[go: up one dir, main page]

CN112047815A - 一种大麻二酚类化合物的制备方法 - Google Patents

一种大麻二酚类化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112047815A
CN112047815A CN202011077272.3A CN202011077272A CN112047815A CN 112047815 A CN112047815 A CN 112047815A CN 202011077272 A CN202011077272 A CN 202011077272A CN 112047815 A CN112047815 A CN 112047815A
Authority
CN
China
Prior art keywords
imidazolone
compound
chiral
imid
salt catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202011077272.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112047815B (zh
Inventor
卓国清
夏鸿
林波
程海婷
冯世成
李英富
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Haibowei Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Chengdu Haibowei Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Haibowei Pharmaceutical Co ltd filed Critical Chengdu Haibowei Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202011077272.3A priority Critical patent/CN112047815B/zh
Publication of CN112047815A publication Critical patent/CN112047815A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112047815B publication Critical patent/CN112047815B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/50—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions decreasing the number of carbon atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开一种通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物的制备方法，包括：(1)以化合物A和(1S,4R)‑1‑甲基‑4‑(1‑甲基乙烯基)‑2‑环己烯‑1‑醇为原料，在手性咪唑酮盐催化剂作用下发生偶联，经亚硫酸钠脱卤素、碱洗后得到中间体1；(2)中间体1在DMSO、氯化锂和抗氧化剂作用下加热至80‑100℃反应，再经重结晶得到通式为Ⅰ的化合物；

Description

一种大麻二酚类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种大麻二酚类化合物的制备方法。
背景技术
大麻二酚(CBD)和四氢大麻酚(THC)是大麻中含有的主要化学成分，THC具有神经活性，可用于治疗癌症引起的呕吐，THC具有致幻和成瘾性。与THC不同，CBD是大麻中的非成瘾性成分，具有阻断某些多酚对人体神经系统的不利影响，有阻断乳腺癌转移、治疗癫痫、抗类风湿关节炎、抗失眠等一系列生理活性功能。英国GW制药公司研制的药物Epidiolex(主要成分为CBD)已在欧美市场销售，主要用于治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet)和儿童期弥漫性慢棘-慢波癫痫性脑病(Lennox-Gastaut)。此外，CBD在食品、化妆品和保健品等方面均有广阔的应用前景。
目前工业生产CBD的方法主要是通过从天然植物大麻的花叶中提取，但该方法工业规模化生产的局限性较大，且提取得到的CBD中均有不同含量的THC，影响CBD的开发使用。
现阶段已有报道通过化学方法合成CBD的案例，主要通过两种途径制备得到。一种路线是以橄榄醇和薄荷二烯醇为原料，Lewis酸为催化剂，通过一步傅克烷基化反应合成。例如US2009036523A1用对甲苯磺酸催化，通过柱纯化后得到24％的CBD；WO2006053766以氯化锌为催化剂，纯化前通过GC测定CBD含量为51.8％，后处理通过蒸馏纯化后再结晶可以得到纯度为97％的CBD，纯化收率为22％；Baek等在《Tetrahedron Letters》(1985,26,1083-1086)上报道了用三氟甲磺酸银为催化剂，可以得到纯度为42％的CBD，14％的未知异构体以及6％的二聚体。
另一种路线是以甲酸乙酯或甲酸甲酯保护的橄榄醇和薄荷二烯醇为原料，Lewis酸为催化剂的傅克烷基化和脱酯两步反应合成CBD。WO2017194173A1报道了第一步以三氟化硼乙醚为催化剂进行傅克烷基化反应，经氢氧化钾水解脱羧得到的粗品，需要通过高温减压蒸馏后再结晶一次才能得到纯度为99％的CBD产品；US2007093665A1报道了以三氟甲磺酸钪为催化剂，终产品通过结晶即可得到纯度为99.8％的CBD产品，但两步收率仅为46.7％。
中国专利文献CN201611245047.X公开了一种大麻二酚的合成方法，所述方法以2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为原料，在氢氧化钾催化下与N,N-二烷基醇胺进行酯交换，然后与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇在Lewis酸催化下发生偶连反应，经酸碱萃取和重结晶后得到高纯度的关键中间体产品，再经过水解脱羧获得粗品大麻二酚，再次重结晶后获得产品。
上述现有技术虽然都能通过化合方法合成CBD，但是经过本发明技术人员验证经过上述方法得到的CBD中或多或少都含有人体成瘾性杂质△8-THC和△9-THC生成。为了解决传统化学合成方法这一的缺陷，本发明提供一种通过手性催化剂咪唑酮盐类化合物提高产物手性选择性，制备得到不含成瘾性杂质且纯度高于99.9％的CBD产品。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种大麻二酚类化合物的制备方法；本发明的另一个目的是提供一种大麻二酚的制备方法；本发明还有一个目的是提供一种手性咪唑酮盐催化剂及其制备方法和用途。
第一方面，本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物的制备方法，反应路线如下：
Figure BDA0002717710560000031
其中，R1选自-COOC0-10烷基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)；R2选自-(CH2)nCH3，n为1-9的任意整数；R3选自Cl、Br、I；
所述制备方法包括如下步骤：
(1)以化合物A和(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇为原料，在手性咪唑酮盐催化剂作用下发生偶联，经亚硫酸钠脱卤素、碱洗后得到中间体1；
(2)中间体1在DMSO、氯化锂和抗氧化剂作用下加热至80-100℃反应，再经重结晶得到通式为Ⅰ的化合物。
本发明所述的手性咪唑酮盐催化剂是咪唑酮类化合物与三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的任意一种成盐得到的化合物，所述咪唑酮类化合物为通式为Ⅱ所示的化合物，
Figure BDA0002717710560000032
R1’、R2’独立的选自H、-CH3、-C2H5、叔丁基，苯基、苄基，或R1’、R2’与其之间的C原子形成杂环C3-8的环烷基；
R3’选自-CH3、-C2H5、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基。
优选的，R1’、R2’独立的选自H、-CH3、-C2H5，或R1’、R2’与其之间的C原子形成杂环C5-7的环烷基；R3’选自-CH3、异丙基、叔丁基、苯基、苄基。
在本发明的优选实施方式中，所述咪唑酮类化合物具体结构式如下：
Figure BDA0002717710560000041
优选的，所述步骤(1)中手性咪唑酮盐催化剂与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的摩尔比为1:60-70。
优选的，所述步骤(2)的抗氧化剂选自维生素C、维生素C酯、BHT、巯基乙醇中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述步骤(2)中重结晶温度为-5～0℃，且仅进行一次结晶。
当R3选自Cl、Br、I时，所述步骤(2)还包括所述中间体化合物先与亚硫酸钠和三乙醇胺反应除去卤素后，再进行步骤(2)所述的反应。
在最优选实施方式中，所述R1选自-COOC2H5、R2选自-(CH2)4CH3、R3选自Br，最终合成产物为大麻二酚。
第二方面，本发明提供一种大麻二酚的制备方法，反应路线如下：
Figure BDA0002717710560000042
所述制备方法包括如下步骤：
(1)以3-溴-4,6-二羟基-2-戊烷基-苯甲酸异丙酯与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇为原料，在手性咪唑酮盐催化剂作用下，于5-10℃氮气保护下进行偶联反应；
(2)抽滤除去无机盐，减压浓缩除去溶剂，得到淡黄色油状物；
(3)黄色油状物溶于乙醇和水中，在亚硫酸钠的条件下脱掉溴；
(4)减压浓缩除去乙醇后，用烷烃类溶剂萃取，经碱洗、饱和食盐水洗涤后干燥、浓缩得到中间体2；
(5)将中间体2在抗氧化剂、DMSO和氯化锂条件下脱除甲酸异丙酯，控制温度在80-100℃；
(6)加水稀释后用正庚烷萃取产物，经水洗干燥浓缩得到棕色油状物；
(7)将棕色油状物在烷烃溶剂中结晶一次后得到大麻二酚。
所述步骤(1)中使用的手性咪唑酮盐催化剂具体如上述所示，优选的，所述手性咪唑酮盐催化剂是IMID-4、IMID-5、IMID-6中的任意一种与三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的任意一种成盐得到的化合物。
更优选的，所述手性咪唑酮盐催化剂是IMID-4、IMID-5、IMID-6中的任意一种与三氟甲磺酸成盐得到的化合物。
在本发明的最优选实施方式中，所述手性咪唑酮盐催化剂是IMID-4与三氟甲磺酸成盐得到的化合物。
优选的，所述步骤(1)偶联反应使用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、乙腈中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述步骤(4)和(7)中的烷烃溶剂选自环戊烷、环己烷、正己烷、正庚烷中的一种或两种以上的组合。
本发明提供的大麻二酚制备方法以手性咪唑酮盐作为催化剂，能够显著提高原料偶联反应中的手性选择性。所述步骤(4)得到的中间体化合物中△9-THC前体不大于0.10％，△8-THC前体不大于0.10％，桥环杂质前体不大于0.10％。另外，采用DMSO、氯化锂和抗氧化剂的条件脱酯能够有效抑制氧化杂质和二聚体杂质的生成，终产品通过结晶即可得到纯度高于99.9％的CBD产品，其中桥环杂质含量小于0.01％，△8-THC和△9-THC小于2ppm。
第三方面，本发明提供一种通过上述方法制备得到的大麻二酚。
第四方面，本发明提供一种手性咪唑酮盐催化剂，所述手性咪唑酮盐催化剂是咪唑酮类化合物与三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的任意一种成盐得到的化合物，所述咪唑酮类化合物为通式为Ⅱ所示的化合物，
Figure BDA0002717710560000061
R1’、R2’独立的选自H、-CH3、-C2H5、叔丁基，苯基、苄基，或R1’、R2’与其之间的C原子形成杂环C3-8的环烷基；
R3’选自-CH3、-C2H5、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基。
优选的，R1’、R2’独立的选自H、-CH3、-C2H5，或R1’、R2’与其之间的C原子形成杂环C5-7的环烷基；R3’选自-CH3、异丙基、叔丁基、苯基、苄基。
在本发明的优选实施方式中，所述咪唑酮类化合物具体结构式如下：
Figure BDA0002717710560000062
第五方面，本发明提供一种手性咪唑酮盐催化剂的制备方法，所述制备方法包括将咪唑酮类化合物溶于溶剂中，再将三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的任意一种缓慢滴加至体系中，收集上层悬浮物，洗涤、干燥后获得产物。
所述咪唑酮类化合物如上所示，在本发明中，咪唑酮类化合物可通过商业途径购买或自行合成得到。所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或两种以上的组合。
第六方面，本发明提供一种手性咪唑酮盐催化剂在合成通式为Ⅰ所述的大麻二酚类化合物中的用途。
本发明首次提供了一种以手性咪唑酮盐作为催化剂合成大麻二酚类产物的方法，手性咪唑酮盐催化剂HX-IMID-Y分子中的NH能够和卤代橄榄醇酯分子中的酚羟基和酯上的羰基形成氢键，使得(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇只能从其中一个方向进攻，从而提高了手性选择性，同时较大的空间位阻也阻碍了酚羟基进一步反应关环形成THC。其次，在脱酯步骤中，在DMSO和氯化锂的体系中加入抗氧化剂能够有效避免碱法脱脂中氧化杂质和聚合杂质的生成，一次结晶后以高收率得到纯度高于99.9％且不含致幻成分THC的大麻二酚。如其他证明文件所示，按照本发明提供的方法合成得到的大麻二酚纯度为99.99％，且未检测到THC。
本发明中所述的术语C0-10烷基，C0烷基是指H，因此，C0-10烷基包括H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基。
附图说明
图1制备例获得的产物IMID-4H1核磁共振谱图
图2实施例1获得的大麻二酚H1核磁共振谱图
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明使用的化合物缩写
Figure BDA0002717710560000071
制备例1手性催化剂TfOH-IMID-4的合成
S1：向MeNH2乙醇溶液(8.0M，50ml)中加入L-缬氨酸甲酯盐酸盐(8.4g，100mmol)，室温搅拌下反应直到TLC监控L-缬氨酸甲酯反应完全。减压浓缩除去乙醇和甲胺得到8.5g无色油状物(S)-2-氨基-3-甲基丁酰甲胺。将该油状物溶于甲醇(100mL)中，并加入丙酮(59mL，800mmol)和三乙胺(11.1mL，80mmol)，升温回流反应24h，减压浓缩得到的粗品经过柱纯化后得到无色油状物IMID-4(8.3g)；
S2：将得到的IMID-4溶于EA(50mL)中，并将TfOH(15g，100mmol)用EA(20mL)稀释后缓慢滴加到反应中，过滤收集上面的悬浮物，并用EA冲洗滤饼，烘干得到14.6g白色固体TfOH-IMID-4产品。
制备例2手性催化剂TFA-IMID-4的合成
IMID-4的制备方法同制备例1，将得到的IMID-4溶于EA(50mL)中，并将TFA(9.4g，100mmol)用EA(20mL)稀释后缓慢滴加到反应中，过滤上面的悬浮物，并用EA冲洗滤饼，烘干得到12.1g白色固体TFA-IMID-4产品。
制备例3手性催化剂TsOH-IMID-4的合成
IMID-4的制备方法同制备例1，将得到的IMID-4溶于EA(50mL)中，并将TsOH(18g，100mmol)用EA(20mL)稀释后缓慢滴加到反应中，过滤上面的悬浮物，并用EA冲洗滤饼，烘干得到15.2g白色固体TsOH-IMID-4产品。
实施例1大麻二酚的合成
S1：250mL的三口瓶中依次加入3-溴-4,6-二羟基-2-戊烷基-苯甲酸异丙酯(13.8g，40mmol)、无水硫酸镁(14.5g，120mmol)，氮气置换三次，加入二氯甲烷(100mL)冰浴降温到5℃后将TfOH-IMID-1(369mg，1mmol)加入到反应体系中，随后将(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇(9.14g，60mmol)用30mL二氯甲烷稀释后缓慢滴加到反应体系中，控制反应温度在5-10℃，滴加完毕后继续在5-10℃下保温反应1h；抽滤除去无机盐，于30℃下减压浓缩除去二氯甲烷，得到黄色油状；向黄色油状物中加入50mL乙醇、50mL水、亚硫酸钠(10.1g，80mmol)、三乙胺(4.1g，40mmol)和抗坏血酸(1.7g)，升温回流反应3h后，降温减压浓缩除去乙醇，加入50mL正庚烷，并依次用水洗、10mLⅹ2的1M氢氧化钠溶液洗涤、饱和食盐水洗、干燥、浓缩得到中间体化合物14.3g油状物。HPLC对该油状物分析，纯度为92.4％，原料残余7％，未检出△9-THC前体△8-THC，桥环杂质前体为0.22％；
S2：将油状物加入到250mL三口瓶中，并加入60mL的DMSO、BHT(264mg，1.2mmol)和氯化锂(5.1g,120mmol)，升温到80-100℃反应直到LC-Ms显示原料小于0.5％，加入200mL水稀释后用2ⅹ100mL的正庚烷萃取产物，合并有机相经水洗和饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥浓缩除去150mL正庚烷后，冷却降温到-5～0℃结晶，并加入3％的饱和氯化钾的溶液作为晶型诱发剂，过滤得到9.5g白色结晶固体，收率75％，HPLC测定纯度99.91％，其中不含有△8-THC和△9-THC，桥环杂质为0.05％。
实施例2大麻二酚的合成
步骤S1同实施例2，区别仅在于手性催化剂为TfOH-IMID-2(394mg，1mmol)，结果得到中间体化合物12.3g油状物，HPLC对该油状物分析，纯度为70％，原料残余27％，未检出△9-THC前体△8-THC，桥环杂质前体为0.5％。
步骤S2同实施例2，结果过滤得到6.9g白色结晶固体，收率55％，HPLC测定纯度99.92％，其中不含有△8-THC和△9-THC，桥环杂质为0.06％。
实施例3大麻二酚的合成
步骤S1同实施例2，区别仅在于手性催化剂为TfOH-IMID-3(408mg，1mmol)，结果得到中间体化合物12.8g油状物，HPLC对该油状物分析，纯度为72％，原料残余25％，未检出△9-THC前体△8-THC，桥环杂质前体为0.5％。
步骤S2同实施例2，结果过滤得到7.1g白色结晶固体，收率56％，HPLC测定纯度99.90％，其中不含有△8-THC和△9-THC，桥环杂质为0.06％。
实施例4大麻二酚的合成
步骤S1同实施例2，区别仅在于手性催化剂为TfOH-IMID-4(320mg，1mmol)，结果得到中间体化合物14.7g油状物，HPLC对该油状物分析，纯度为97.5％，原料残余0.5％，未检出△9-THC前体△8-THC，桥环杂质前体为0.2％。
步骤S2同实施例2，结果过滤得到11.7g白色结晶固体，收率93％，HPLC测定纯度99.99％，其中不含有△8-THC和△9-THC，桥环杂质为0.01％。
实施例5大麻二酚的合成
步骤S1同实施例2，区别仅在于手性催化剂为TfOH-IMID-5(292mg，1mmol)，结果得到中间体化合物13.8g油状物，HPLC对该油状物分析，纯度为93.5％，原料残余3％，未检出△9-THC前体△8-THC，桥环杂质前体为0.3％。
步骤S2同实施例2，结果过滤得到11.0g白色结晶固体，收率87％，HPLC测定纯度99.93％，其中不含有△8-THC和△9-THC，桥环杂质为0.02％。
实施例6大麻二酚的合成
步骤S1同实施例2，区别仅在于手性催化剂为TfOH-IMID-6(334mg，1mmol)，结果得到中间体化合物13.6g油状物，HPLC对该油状物分析，纯度为95.6％，原料残余2.5％，未检出△9-THC前体△8-THC，桥环杂质前体为0.2％。
步骤S2同实施例2，结果过滤得到11.2g白色结晶固体，收率89％，HPLC测定纯度99.90％，其中不含有△8-THC和△9-THC，桥环杂质为0.02％。
实施例7大麻二酚的合成
步骤S1同实施例2，区别仅在于手性催化剂为TFA-IMID-4(267mg，1mmol)，结果得到中间体化合物14.1g油状物，HPLC对该油状物分析，纯度为96.3％，原料残余1.5％，未检出△9-THC前体△8-THC，桥环杂质前体为0.2％。
步骤S2同实施例2，结果过滤得到11.1g白色结晶固体，收率88％，HPLC测定纯度99.93％，其中不含有△8-THC和△9-THC，桥环杂质为0.02％。
实施例8大麻二酚的合成
步骤S1同实施例2，区别仅在于手性催化剂为TsOH-IMID-4(342mg，1mmol)，结果得到中间体化合物13.6g油状物，HPLC对该油状物分析，纯度为93.3％，原料残余4.5％，未检出△9-THC前体△8-THC，桥环杂质前体为0.3％。
步骤S2同实施例2，结果过滤得到10.5g白色结晶固体，收率83％，HPLC测定纯度99.92％，其中不含有△8-THC和△9-THC，桥环杂质为0.02％。
对比实施例1参照US2007093665A1合成大麻二酚
S1：500mL的三口瓶中依次加入2,4-二羟基-6-戊烷基-苯甲酸异丙酯(25g，90mmol)、二氯甲烷(250mL)无水硫酸镁(25g，1wt)和Sc(OTf)3(4.88g，9.9mmol)，随后将(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇(24.5g，1.6eq)用125mL二氯甲烷稀释后经过1.5h滴加到反应体系中，滴加完毕后继续反应3h；垫硅藻土过滤除去无机盐，减压浓缩除去二氯甲烷，得到黄色油状；HPLC对该油状物分析，纯度为77％，原料残余3％，△9-THC前体为4.2％，△8-THC前体为5.7％，桥环杂质前体为10.2％；将黄色油状物溶于正庚烷中，并通过125g硅胶过滤，依次用500mL正庚烷、6X500 mL的10％的二氯甲烷/正庚烷、2X500 mL的15％的二氯甲烷/正庚烷和2X500 mL的20％的二氯甲烷/正庚烷冲洗浓缩干后得到29.3g，76.7的收率，纯度为83％，无原料残余，△9-THC前体为3.8％，△8-THC前体为4.2％，桥环杂质前体为8.2％。
S2：将上述得到的29.3g油状物溶于310mL甲醇中，氩气置换后，将NaOH(64.8g)用310mL去离子水稀释并经氩气脱气后加入到反应中，氩气保护下回流反应3.5h后，HPLC监控原料反应完全，将反应液倒入到432g的30％醋酸水溶液，用310mL的正庚烷萃取，水相再用150mL的正庚烷萃取一次，合并有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩到250mL后，降温到-16～-17℃，加入少量晶种，缓慢升温到-1.5℃，维持此温度20h，过滤，滤饼用冷冻正庚烷洗涤，烘干得到13.2g棕黄色固体，42％的收率，HPLC测定纯度为98.3％，其中△8-THC为0.58％和△9-THC为0.68％，桥环杂质为0.32％；将该固体再次在正庚烷中结晶一次，HPLC测定纯度为99.7％，△8-THC仍有0.08％，△9-THC仍有0.13％。
对比实施例2参照US2015336874A1合成大麻二酚
S1：500mL的三口瓶中依次加入氯苯(200mL)、(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇(30g，1.0eq)和2,4-二羟基-6-戊烷基-苯甲酸甲酯(47.6g，90mmol)，将9.4g三氟化硼乙醚用90mL氯苯稀释后，缓慢滴加到反应中控制温度在22℃左右反应，低加完毕继续反应5min后，加入100mL碳酸氢钠溶液搅洗30min，分去水相，减压浓缩除去氯苯得到棕色油状物，HPLC分析该油状物，纯度为43.5％，其中原料残余35.1％，△9-THC前体为7.2％，△8-THC前体为8.7％，桥环杂质前体为4.8％，将油状物溶于240mL的甲苯中用4X120mL的1％的氢氧化钠洗涤除去未反应的2,4-二羟基-6-戊烷基-苯甲酸甲酯，有机相干燥浓缩后得到67g棕色油状物中间体；
S2：将上述油状物中间体溶于60g乙二醇中，随后将8.5g氢氧化钾用30g乙二醇溶解后加入到反应中，升温到120℃并将生成的副产物甲醇蒸馏出来。随后升温到150℃反应脱脂，反应2h后降温到40℃，加入50mL水和50mL正庚烷，并用硫酸调节pH到中性，分液浓缩，并在220～230℃下减压蒸馏得到28g油状物，向油状物中加入20mL正庚烷，并于-5℃下结晶，得到13g淡黄色固体，17％的收率，HPLC测定纯度为97.3％，其中△8-THC为1.05％和△9-THC为1.22％，桥环杂质为0.81％；将该固体再次在正庚烷中结晶一次，HPLC纯度提高到99.6％，△8-THC仍有0.10％，△9-THC仍有0.13％。
综合分析上述实施例结果发现，催化剂的种类和加料量在提高反应的转化率中起作非常关键的作用，当手性咪唑酮盐催化剂为TfOH-IMID-4时催化效果最佳。当催化剂为TfOH-IMID-2和TfOH-IMID-3时原料残余较多分别是27％和25％，当催化剂为TfOH-IMID-4反应转化率最高可以达到99.5％，但无论使用哪一组类型的催化剂都能够完全抑制THC的生成。而参照专利文献(US2007093665A1和US2015336874A1)公开的技术方案合成的CBD中均有一定量的THC生成，且终产物即使结晶两次也很难完全清除THC。另外，本发明以DMSO、抗氧化剂和氯化锂的条件脱酯，可以避免传统碱法工艺中氧化杂质和二聚体杂质的生成。在终产物结晶过程中加入饱和氯化钾溶液能够得到稳定性更好的晶型产品。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (16)

1.一种通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)以化合物A和(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇为原料，在手性咪唑酮盐催化剂作用下发生偶联，经亚硫酸钠脱卤素、碱洗后得到中间体1；
(2)中间体1在DMSO、氯化锂和抗氧化剂作用下加热至80-100℃反应，再经重结晶得到通式为Ⅰ的化合物；
Figure FDA0002717710550000011
其中，R1选自-COOC0-10烷基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)；R2选自-(CH2)nCH3，n为1-9的任意整数；R3选自Cl、Br、I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性咪唑酮盐催化剂是咪唑酮类化合物与三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的任意一种成盐得到的化合物，所述咪唑酮类化合物为通式为Ⅱ所示的化合物，
Figure FDA0002717710550000012
其中，R1’、R2’独立的选自H、-CH3、-C2H5、叔丁基，苯基、苄基，或R1’、R2’与其之间的C原子形成杂环C3-8的环烷基；
R3’选自-CH3、-C2H5、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，R1’、R2’独立的选自H、-CH3、-C2H5，或R1’、R2’与其之间的C原子形成杂环C5-7的环烷基；R3’选自-CH3、异丙基、叔丁基、苯基、苄基。
4.根据权利要求3所示的制备方法，其特征在于，所述咪唑酮类化合物具体结构式如下：
Figure FDA0002717710550000021
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中手性咪唑酮盐催化剂与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的摩尔比为1:60-70；所述步骤(2)的抗氧化剂选自维生素C、维生素C酯、BHT、巯基乙醇中的一种或两种以上的组合。
6.一种大麻二酚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)以3-溴-4,6-二羟基-2-戊烷基-苯甲酸异丙酯与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇为原料，在手性咪唑酮盐催化剂作用下，于5-10℃氮气保护下进行偶联反应；
(2)抽滤除去无机盐，减压浓缩除去溶剂，得到淡黄色油状物；
(3)黄色油状物溶于乙醇和水中，在亚硫酸钠的条件下脱掉溴；
(4)减压浓缩除去乙醇后，用烷烃类溶剂萃取，经碱洗、饱和食盐水洗涤后干燥、浓缩得到中间体2；
(5)将中间体2在抗氧化剂、DMSO和氯化锂条件下脱除甲酸异丙酯，控制温度在80-100℃；
(6)加水稀释后用正庚烷萃取产物，经水洗干燥浓缩得到棕色油状物；
(7)将棕色油状物在烷烃溶剂中结晶一次后得到大麻二酚。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的手性咪唑酮盐催化剂具体如权利要求2-4所示，优选为IMID-4、IMID-5、IMID-6中的任意一种与三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的任意一种成盐得到的化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述手性咪唑酮盐催化剂是IMID-4、IMID-5、IMID-6中的任意一种与三氟甲磺酸成盐得到的化合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述手性咪唑酮盐催化剂是IMID-4与三氟甲磺酸成盐得到的化合物。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)偶联反应使用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、乙腈中的一种或两种以上的组合；所述步骤(4)和(7)中的烷烃溶剂选自环戊烷、环己烷、正己烷、正庚烷中的一种或两种以上的组合。
11.一种通过权利要求6-10任一所述的方法制备得到的大麻二酚。
12.一种手性咪唑酮盐催化剂，所述手性咪唑酮盐催化剂是咪唑酮类化合物与三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的任意一种成盐得到的化合物，所述咪唑酮类化合物为通式为Ⅱ所示的化合物，
Figure FDA0002717710550000031
R1’、R2’独立的选自H、-CH3、-C2H5、叔丁基，苯基、苄基，或R1’、R2’与其之间的C原子形成杂环C3-8的环烷基；
R3’选自-CH3、-C2H5、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基。
13.根据权利要求12所述的手性咪唑酮盐催化剂，其特征在于，R1’、R2’独立的选自H、-CH3、-C2H5，或R1’、R2’与其之间的C原子形成杂环C5-7的环烷基；R3’选自-CH3、异丙基、叔丁基、苯基、苄基。
14.根据权利要求12所述的手性咪唑酮盐催化剂，其特征在于，所述咪唑酮类化合物具体结构式如下：
Figure FDA0002717710550000041
15.一种权利要求12-14任一所述的手性咪唑酮盐催化剂的制备方法，所述制备方法包括将咪唑酮类化合物溶于溶剂中，再将三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的任意一种缓慢滴加至体系中，收集上层悬浮物，洗涤、干燥后获得产物。
16.一种权利要求12-14任一所述的手性咪唑酮盐催化剂在合成通式为Ⅰ所述的大麻二酚类化合物中的用途。
CN202011077272.3A 2020-10-10 2020-10-10 一种大麻二酚类化合物的制备方法 Active CN112047815B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011077272.3A CN112047815B (zh) 2020-10-10 2020-10-10 一种大麻二酚类化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011077272.3A CN112047815B (zh) 2020-10-10 2020-10-10 一种大麻二酚类化合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112047815A true CN112047815A (zh) 2020-12-08
CN112047815B CN112047815B (zh) 2023-01-31

Family

ID=73605093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011077272.3A Active CN112047815B (zh) 2020-10-10 2020-10-10 一种大麻二酚类化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112047815B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113603568A (zh) * 2021-07-19 2021-11-05 厦门朝阳生物工程有限公司 一种大麻二酚的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106810426A (zh) * 2016-12-29 2017-06-09 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种大麻二酚的合成方法
CN109734591A (zh) * 2018-12-26 2019-05-10 江苏暨明医药科技有限公司 一种大麻二酚中间体及其制备方法与及应用
CN111183135A (zh) * 2017-08-16 2020-05-19 悉尼大学 包括脱羧步骤的植物大麻素的合成

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106810426A (zh) * 2016-12-29 2017-06-09 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种大麻二酚的合成方法
CN111183135A (zh) * 2017-08-16 2020-05-19 悉尼大学 包括脱羧步骤的植物大麻素的合成
CN109734591A (zh) * 2018-12-26 2019-05-10 江苏暨明医药科技有限公司 一种大麻二酚中间体及其制备方法与及应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOLLAND等: ""Aromatic Interactions in Organocatalyst Design: Augmenting Selectivity Reversal in Iminium Ion Activation"", 《CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113603568A (zh) * 2021-07-19 2021-11-05 厦门朝阳生物工程有限公司 一种大麻二酚的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112047815B (zh) 2023-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2751741C (en) Process for the preparation of (-) -delta 9-tetrahydrocannabinol
RU2725888C2 (ru) Способ получения ценикривирока и родственных аналогов
CN112661736B (zh) 一种泰格列净中间体的合成方法
CN113603568A (zh) 一种大麻二酚的制备方法
CN112047815B (zh) 一种大麻二酚类化合物的制备方法
CN109928926B (zh) 一种化学发光物aps-5关键中间体的制备工艺改进
CN102584848B (zh) 一种环己基二酮乙二醇单缩酮的制备方法
CN102875340A (zh) 一种沙格雷酯中间体及其制备方法
CN106905358B (zh) 一种制备维生素d3类似物中间体的方法
CN110128246B (zh) 一种羟基酪醇的制备方法
CN111269149B (zh) 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN113929575A (zh) 一种(1r,2s)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法
CN114890894A (zh) 一种2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯的合成方法
AU2008358758A1 (en) A process for preparing atovaquone and associate intermediates
CN102964212B (zh) 一种1,2,4-丁三醇的合成方法
EP1574509A1 (en) Process for the production of 1-acetoxy-3-(substituted phenyl)propenes
CN107325122B (zh) 制备贝前列腺素的新中间体及其制备方法
CN111072450A (zh) 一种烯丙醇类衍生物的合成方法
CN119143590B (zh) 一种布帕伐醌的制备方法
CN109265311B (zh) 一种苯基芴衍生物及其制备方法与应用
CN113262816B (zh) 一种催化体系及其用于合成苯并[1,2-b:4,5-b’]二苯并呋喃的方法
CN100999449B (zh) 一种脂肪环苄基醚的制备方法
CN112125793B (zh) 2,4-二正辛氧基二苯甲酮及其合成方法与应用
US20240308963A1 (en) Low-temperature continuous-flow preparation method of bedaquiline

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant