BE511314A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR :LA PREPARATION 'DE .PRODUITS DE :DEGRADATION   DE .TRITERPENES   
TETRACYCLIQUES. 
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  Les nombreux triterpènes têtracycl.ques9 deux ou plusieurs fois non saturés  se trouvant dans différents produits naturels  par exemple le lanostadienol et l8agnostér.ne tirés du suint de mouton l9euphol de diver- ses euphorbiacées, le tirucallol de l9Euphorbium. tix ucalli9 les acides élémadié- nol- et élémadiénone-carboxyliques de la résine djélémi de Manille  et autres, peuvent être dégradés par oxydation  avec perte de 3 atomes de carbone., en acides à 27 atomes de carbonée d'un jaune intense  dont la molécule renferme le groupement        O.   
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  . -c-6=d-G- Ces acides peuvent être transformés par réduction en dérivés di-hydrogénés corres- pondants renfermant le groupement- 
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 9 y r'   -C-CH-CH-G-.   



   La présente invention concerne un procédé de dégradation des 
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 acides à 27 atomes de carbone obtenus à partir de triterpènes tëtracycliques, caractérisé par le fait qu'on transforme des dérivés de ces acides,. par réac- tion avec des composés organo-métalliques9 en carbinols correspondants., puis qu9on effectue  â, partir de ces derniers  les transformations suivantes s de- part direct ou indirect d9eau,, introduction d'un atome d'halogène en position c( de la double liaison formée., scission d'hydracide halogène de ces composés, traitement des diènes ainsi obtenus par des oxydants,, le cas échéant avant ou après l'oxydation, introduction   d'un   atome d'halogène en position± du groupe diénique ou   cétonique,

     et  si on le désire  remplacement de cet atome   d'halogè-   ne par un groupe hydroxyle libre ou   substitué,,,   puis éventuellement dégradation du reste acyle des cétones obtenues en groupe   carboxylique,,   hydroxylique ou cétonique. 

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   On utilise comme produits de départ les dérivés des acides à 27 atomes de carbone obtenus par dégradation oxydante de trois atomes de carbone 
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 de triterpènes tétracycliques  particulièrement leurs esters., leurs nitrilésj, leurs halogénures ou leurs anhydrides. Ces acides sont, par exempleles aci- des à 27 atomes de carbone correspondant aux triterpènes tétracycliques plu- 
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 sieurs fois non-saturés  tels que le lanost adié*nol 1'agnostérine9 l'euphol.. le tirucallol,,,, les acides êlêmadîënol- et élémadiénone-carboxyliques. Un groupe hy- droxyle présent peut être protégé des réactions à effectuer., entre autres par 
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 transformation en groupe hydroxyle estérifié ou alaoxyléD par exemple en groupe acétoxy9 propionyloxys benzoyloxy  méthoxy, benzyloxy ou tétrahydropyranylQx.

   Dans ces produits de départe les doubles liaisons peuvent être en'partie ou to- talement saturées par de l'hydrogène. On peut également employer comme dérivés 
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 des acides cités, ceux dans lesquels le groupement dicétonique se trouve modi- fié. 



  On fait réagir lès dérivés des-acides carboxyliques'avec des .composés organo-me- talliques comme les oompOss'du.magnésium, particulièrement lei,halogénures d' aryl-magnesiom tels que .les .halogénures de #hényl*na±nésium 0nJobtient ainsi=- des carbinols tertiaires;'on des cétones, ces dernières pouvant être transformées envcarbinols par nï.râutretraiter3.ent..à. i,9aidede¯ co¯mposs o:ggnu6%94-talliques ou Ces carbinols formés on scinde directement de   l'eau..   ou bien l'on remplace d'abord le groupe hydroxyle par un halogène ou par un groupe hydroxy- 
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 le sUbsituéo On,peut finalement éliminer le groupe hydroxyle ainsi modifié, par exemple par décomposition thermique ou par traitement avec des agents per- mettant de scinder des acides ou des alcools de ces composes. 



  Il est également possible de former la double liaison directementpar l'action des composes organo-métalliques à température élevée. 



   Pour les diverses halogénations selon le présent procédé, on emploie les halogènes, comme le brome ou les imides ou les amides halogénées à l'azo- te, par exemple par le brome ou le chlore, spécialement les succinimides ou les 
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 phtalimides N-ha1 génées  ou encore les acétamidea  les propionamides9 les dia- cetajnides N-halogénées  ou les acétanilides ou les benzanilides halogénées ou nitrées sur le noyau et N-halogénées.. L'halogénation est avantageusement con- duite avec exposition aux radiations lumineuses et/ou avec addition d'un cata- 
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 lyseurp par exemple de peroxyde de benzoyle, au sein d'un solvant indifférent comme le tétrachlorure de carbone ou les hydrocarbures aliphatiques ou alicycli- quesp éventuellement en chauffant la solution réactiorme2lé.

   On peut se servir pour l'irradiation d'une source intense de lumière artificielle ou naturelle. 



   La scission d'hydracide halogéné de ces composés peut être effectuée par chauffage, ou surtout à l'aide de substances basiques,,, par exemple d'amines 
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 tertiaires comme la pyridine, la conidie  la quinoléine, la diméthylaniline ou la cyclohexylamine-0 
Le remplacement   d'un   atome d'halogène par un hydroxyle libre ou substitué en position  [alpha]   par rapport au groupement diénique ou au groupe   cétoni-   que a lieu, par exemple  au moyen d'agents   hydrolysants,   comme les solvants 
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 aqueux., notamment au moyen de mélanges d'eau et de solvants 6tgàniq'Ues irrlifYérents te1 que l'acétone ou le   dioxane   dilués, ou au moyen d'agents permettant de trans- former un ester en un autre ester,

   par exemple au moyen de sels diacides carbo- xyliques ou sulfoniques comme les sels des acides acétique., propionique, ben- 
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 zoïque9 méthane-sulfonique ou toluène-sulfonique.. ou encore au moyen d'agents d9ethér.fication9 par exemple d'alcools ou de phénols comme le méthanol  le éthanol. lalcool benzyl.que9 les tétra-acylglucoses ou leslepta-acyllactoses ou bien   d'alcoolates   ou de phénolates correspondant. 



   Pour l'oxydation des diènes suivant l'invention, on emploie princi- palement un composé du chrome trivalent comme l'acide chromique  ou du perman- 
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 ganate, de 19ozone, des peroxydes comme les acides perbenzoïque et monoperphtali- que ou l'eau oxygénée, avantageusement en présence de   tétra-oxyde   d'osmium. 



  Selon les oxydants utilisés, la structure diénique est directement scindée ou l'on obtient d'abord des ozonides, des glycols ou des oxydes. Les ozonides peu- vent être scindés par hydrolyse,, par réduction ou par oxydation, et les -oxydes 

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 transformes en glycols par hydrolyse. La scission de ces glycols est effectuée par exemple au moyen diacide chromique  de   tétra-acétate   de plomb ou d'acide périodique. Si les diènes obtenus suivant l'invention, leurs composés ou leurs dérivés   ±%Çhalogénés   dans lesquels l'atome d'halogène a été transformé en un groupe hydroxyle   substitué.,   sont soumis à l'oxydation, on obtient alors des cétones.

   Mais   si,   dans les diènes halogénés.. l'halogène a été remplacé par un groupe hydroxyle libreil se forme des acides. On peut dans les cétones ob- tenues, qui contiennent 6 atomes de carbone de moins que les triterpènes tétra-   cycliques.,   en opérant selon des méthodes en elles-mêmes connues pour la dégra- 
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 dation des alcoyl-cétones9 remplacer le reste acyle par un carboxyle, un hydro- xyle ou un groupe oxo, ce qui permet d'obtenir des produits de dégradation con- tenant 7 à 8 atomes de carbone de moins.

   Le dernier procédé cité consiste., par 
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 exemple., à transformer l9alcoylcétone9 par réaction avec un aldéhyde.. en compo- sé   méthylénique,   à traiter ce dernier, après réduction du groupe   cétonique..   par un agent permettant d'éliminer de   l'eau..   et à oxyder les composés diéniques ob- tenus, ce qui conduit à la formation de cétones et d'aldéhydes non saturées 
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 en c,./9, 
La présente invention comprend aussi toutes variantes du   procédé,   dans lesquelles on peut soit arrêter le procédé à un stade quelconque, soit partir d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un certain stade du 
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 procédé.. et accomplir tous les stades restants""cî'#':seulement .una partie- de. ceux-ci. 



  Les produits de la présente invention peuvent être employés dans leinddstrie comme produits intermédiaires pour la préparation de composés uti-   lisables,   notamment. en thérapeutique. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits in- dustriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé dé- fini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet en eux-mêmes.. en tant qu'ils seraient eraployés en thérapeutique humai- ne. 



   L'invention est décrite dans les exemples suivants. 



  Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume existe le même rap- port qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont données en degrés centigrades. 



   Exemple 1. 



   1,4 partie en poids de l'ester méthylique de l'acide trisnorlanos- 
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 tane-dione-carboxylique C2SH4404" (F = 124 - 126 )9 sont dissoutes dans 50 parties en volume de benzène sec, et après distillation de 20 parties en vo- lume de benzène.. ajoutéea lentementà une solution bouillante de bromure de 
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 phenyl-magnesium préparée à partir de 1,5 partie en poids de magnésium pur, 9J172 parties en poids de bromobenzène et 42 parties en volume d'éther. On fait bouillir le mélange environ 8 h   1/2  on verse dans un mélange   d'eau..   de glace 
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 et de chlorure d'ammonium.. sépare le diphényle forme, par entraînement à la vapeur   d'eau..-reprend   les produits non volatils de la réaction par un mélan- ge éther-chloroforme, et isole le produit réactionnel de manière habituelle. 



  On obtient ainsi 1,9 partie en poids d'un produit faiblement jaune fondant 
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 entre 206 et 215 9 que l'on soumet à la chromatographie dans une colonne con- tenant 50 parties en poids d'oxyde   d'aluminium.   A l'aide d'un mélange d'éther 
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 de pétrole et de benzène (1.*1); puis à l'aide de benzène, on isole au total 1,7 parties en poids d'un   diphényl-carbinol   cristallisant dans un mélange de chlorure de méthylène-hexane en aiguilles fondant avec décomposition à 232 - 
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 237 . 



   Ce   diphényl-carbinol     C39H5203   est dissouspour lui scinder de 1' eau, dans 75 parties en volume de benzène, puis on fait bouillir 1 heure la 
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 solution après addition de 0.,02 partie en poids d2iodgD. Après avoir isolé le produit de la scission d'eau de manière usuelle, on le chromatographie 

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 avantageusement sur une colonne de 45 parties en poids d'oxyde d'aluminium. 
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 Le benzène permet d'eluer 19 1 partie en poids d'un produit cristallin qui, dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ou de chlorure de méthylène et   d'hexane    donne de petites lamelles brillantes, fondant à 268 - 
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 271 .

   La scission d'eau peut aussi être effectuée avec l'oxychlorure de phos- phore et la pyridine. 
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 Le dérivé diphényl-éthénique ainsi obtenu, de formule C39H5002$ est alors traité comme suit par la N-bromosuccinimide: 
9,1 parties en poids de ce dérivé sont dissoutes en chauffant dans 600 parties en volume de tétrachlorure de carbone; la solution chaude est additionnée de 3,2( parties en poids de N-bromosucci- nimide à 90%, puis est maintenue 1/4 d'heure à l'ébullition à reflux., avec irradiation par des lampes de 750 watts. On laisse refroidir le mélangefil- 
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 tre le succinimide, évapore le tétrachlorure de carbone et chauffe le résidu avec 100 parties en volume de pyridine, pendant 3/4 d'heure.

   En isolant le produit reaëtionnelcomme-à l'ordinaire.. on obtient 990 parties en'poids d'un produit-brut brun que   l'on   purifie avantageusement'par chromatographie sur une colonne de 300 parties en poids d'oxyde d'aluminium. Le mélange éther de pétro- 
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 le-benzène (1x1) et le benzène permettent d9e luer au total 7p6 parties en poids de cristaux fondant à 206-207 .Après cristallisation dans un mélange chlorure de méthylènenéthano191e produit cristallisé en petitexllamelles ou en aiguilles brillantes  fond à   207-213 ..La   réaction au   tétra-nitro-méthane   montre   que-%   
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 dérivé diphényl-butadiénique C39H4802 aisni obtenu  est très insaturé (colora- fion'brune) o 4S 2 
Pour continuer la dégradations on dissout 4,

  2 parties en poids de ce diène dans 75 parties en volume de chlorure de méthylène et 75 parties en vo- lume d'acide acétique à 80%,et additionne la solution, à la température or- 
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 dinaires de 3 1 parties en poids diacide chromique dissoutes dans 75 parties en volume diacide acétique à   80%.   Après deux heures de repos à la température ordinaire.. l'excès d'oxydant est détruit par addition de méthanol et les pro- duits d'oxydation isolés de façon habituelle. On obtient ainsi 4 parties en poids de produits d'oxydation neutres comprenant la tricétone de formule brut 
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 CUHi60j et la,/; diphényl-acroléine9 connue.

   Ces deux composés sont avanta- geusement séparés l'un de l'autre par digestion avec 10 parties en volume de pentane froide dans lequel seule pratiquement est soluble ladiphényl-acro- léine La solution de pentane fournit 1 5 partie en poids deÂ.-4-diphénYl-acro- léineo ' Les produits d'oxydation insolubles dans le pentane (2J15 parties en poids) four- nissent par cristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol des petites lamelles fondant à 267-270 .

   La réaction au tétra-nitro méthane montre que cette tricètone de formule brute C. 2 603 est saturée; elle présente dans l'ultraviolet un spectre d'absorption caractéristique des groupes carbonyles isolés,, avec un maximum à 290 mm9 logez 2g0 D'une manière semblable l'ester méthylique de 19acide trisnor-acê- toxy-lanostanedione-carboxylique (F = 203 - 205 ) fournit une acétoxy-trieéto- ne fondant à 244 - 247  de formule brute C26H305 
Si les réactions de dégradation décrites plus haut sont effectuées sur l'acide à 27 atomes de carbone présentant le groupement O 0 
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 it s s n   -C-C=C-C-=   obtenu à partir de   l'euphol,   on obtient une tricétone de formule 
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 brute C24H3603" cristallisant en aiguilles dans un mélange chlorure de méthylè- ne-hexane, et fondant à 226-228 . 



   La tricétone décrite ci-dessus., fondant à 267-270 , de formule brute C24H36O3, obtenue à partir de l'ester méthylique de l'acide trisnorlanosta-   nedione-carboxylique,   est elle-même dégradée comme suit : 
2 parties en poids de cette cétone sont dissoutes en chauffant légèrement dans 300 parties en   volume   de   dioxane.   La solution claire est addi- 

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 tionnée à la température ordinaire d'une solution de 20 parties en poids d'i- odure de potassium, 10 parties en poids d'iode et 8 parties en poids d'hydro- xyde.de potassium dans 80 parties en volume d'eau. On abandonne le mélange 1 heure à la température ordinaire, acidifie avec de l'acide sulfurique dilué et détruit l'excès d'iode par addition de bisulfite de sodium.

   En isolant le produit réactionnel de manière habituelle, on obtient 0,45 partie en poids d'un produit neutre et 2 parties en poids d'un produit acide. Le premier est   sublimé à 90  dans le vide d'une trompe à eau ; fond à 110 - 112  et il est   identique au   iodoforme.Le   produit acide de l'oxydation ci-dessus avec la solu- tion d'iode, cristallise à partir du mélange chlorure de méthylène-hexane en fines aiguilles fondant à 260-265  avec décomposition., La réaction au tétrani-   trométhane montre que cet acide, de formule brute C23H34O4, est saturé ; ilne donne aucune réaction colorée avec une solution alcoolique de chlorure ferri-   que.

   Par estérification au diazométhane et cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol, on obtient l'ester méthylique de formule brute C24H36O4, fondant entre 217 et 228 . 



   On arrive-également à l'acide nommé plus haut par halogénation du diphényl-butadiène de formule brute C39H48O2, par exemple à l'aide de N- bromosuccinimide, remplacement de l'halogène, dans le composé halogéné obtenu, par un hydroxyle, et oxydation du produit obtenu par l'acide chromique. 



   Exemple 2. 



   La tricétone décrite à l'exemple 1, de formule brute   C24H3603   et fondant à 267 - 270 , peut être dégradée de la façon suivantes 
0,5 partie en poids de tricétone sont dissoutes dans 24 parties en volume d'un mélange à volumes égaux de chloroforme, de benzène et d'étha- nol, et la solution, après addition de 0,3 partie en volume de benzaldéhyde ainsi que de l'éthylate de sodium préparé à partir de 0,3 partie en poids de sodium et de 7,5 parties en volume dethanol, est   abandonnée   2 jours à 20 . 



  Après avoir procédé comme d'habitude, on recristallise le produit cristallin de la réaction, fondant à 252 - 254 , au moyen de chlorure de méthylène et de méthanolo On obtient ainsi 0,53 partie en poids de petites lamelles fon- dant à 258-260 , donnant une coloration jaune clair avec le   tétranitrométhane;   ce produit est le dérivé mono-benzylidénique de la tricétone ci-dessus, de formule brute C31H40O3. 



   0,5 parties en poids de ce dérivé benzylidénique sont mises en suspension dans 100 parties en volume d'alcool isopropylique absolu puis, après addition de 2 parties en poids d'isopropylate d'aluminium, on distil- le lentement, penant 7 heures, une partie du   solvant.-Selon   le mode opératoi- re usuel, on obtient des cristaux qui, après deux cristallisations dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol, fondent à 222 -   2240   (légère aggluti- nation à 210 ) et sont constitués par l'hydroxydicétone de formule brute C31H42O3. 



   On dissout 0,5 partie en poids de cette hydroxy-di-cétone, non purifiée, de formule C31H42O3, dans 20 parties en volume d'acide acétique cristallisable et chauffe la solution 6 heures à   refluxo   Par refroidissement, le produit de la réaction cristallise en petites lamelles fondant à 265-267 . 



  Après une cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol, on obtient des aiguilles fondant à 269-270 . Il s'agit du dérivé phényl-butadié- nique de formule brute C31H40O2. 



   0,3 partie en-poids de dérivé phényl-butadiénique de formule brute C31H40O2 sont dissoutes dans 50 parties en volume d'éther absolu et 50 parties en volume de benzène absolu, et après addition de 2 parties en poids d'hydrure de lithium-aluminium, la solution est chauffée 14 heures à re- 

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 fluxo En isolant le produit réactionnel comme à l'ordinaire, on obtient avec un rendement quantitatif un produit cristallin qui est acétylé en le traitant pendant 20 heures à la température ambiante avec 6 parties en volume d'un mé- lange 1:1 d'anhydride acétique et de pyridineo Après avoir isolé le produit réactionnel, on obtient 0,31 partie en poids d'un produit fondant à 199 - 203 . 



   Après 3 cristallisations dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol, les fines aiguilles obtenues possèdent un point de fusion constant de 208 - 209 . 



   Il s'agit du monoacétate de diol de formule brute C33H46O3. 



   0,5 partie en poids de ce composé de formule brute C33H46O3 sont dissoutes dans 350 parties en volume d'acétate d'éthyle anhydre, puis on fait passer dans la solution, pendant 30 minutes et à environ -25 , un courant d' ozone sec à 3%. La solution est alors additionnée à la température ambiante de 50 parties en volume d'acide acétique cristallisable et de 1 partie en poids de poudre de zinc, et le mélange est bien agité pendant 1 heure à cette même   températureo   Après le traitement habituel, on obtient 0,5 partie en poids d'un produit brut amorphe que l'on dissout dans un mélange éther de pé- trole-benzène (3:1) et chromatographie sur une colonne de 15 parties en poids d'oxyde d'aluminium.

   Les éluats réunis d'éther de pétrole-benzène (3 si) et d' éther de pétrole-benzène (1:1) sont recristallisés chacun deux fois dans le mélange chlorure de méthylène-hexane, ce qui fournit des aiguilles prismati- ques fondant à 220 - 225  avec une forte décompositiono Ce produit est l'al-   déhyde#, non-saturé   de formule brute C26H38O4. 



   Les solutions mères de la cristallisation ci-dessus sont réunies et à nouveau chromatographiées sur une colonne de 4 parties en poids d'oxyde d'aluminium. Les éluats d'éther de pétrole-benzène   (9gl),   (5:1) et   (31)   sont réunis et recristallisés deux fois dans le mélange chlorure de méthylène-hexa- ne. 



  Après sublimation à 150  sous un vide poussé, l'acétoxy-dicétone de formule    brute C24H36O4 fond à 212 - 213 o On peut aussi l'obtenir par ozonisation de l'aldéhyde [alpha], ss-non-saturé de formule brute C26H38O4 décrit plus haute   
Par saponification au moyen d'une solution éthanolique d'hydroxy- de de potassium, l'acétoxydicétone donne l'hydroxy-dicétone de formule brute   C22H3403,   qui fond à 228 - 230  après cristallisation au moyen de chlorure de   méthylène-hexane.   



   Exemple 3. 



   8 parties en poids d'ester méthylique de l'acide trisnor-acé- toxy-lanostanedione-carboxylique sont dissoutes dans 12 parties en volume de chloroforme absolu et 8 parties en volume d'éthylène-dithioglycol, puis on fait passer dans la solution un fort courant de gaz chlorhydrique sec. Après élimination sous vide et à froid de l'acide chlorhydrique et du solvant, on fait cristalliser le résidu dans le méthanol et dans un mélange de chlorofor- me et de méthanol. On obtient 8,2 parties en poids de mono-éthylènedimercaptol de formule brute   C32H5005S2,   F = 206 - 208 ,  ([alpha])D   =   +   22  dans le chlorofor- me.

   Par un nouveau traitement des eaux-mères à l'éthylène-dithioglycol et au gaz chlorhydrique, on peut obtenir une nouvelle quantité de   monoéthylène-di-   mercaptolo 
42 parties en poids de mono-éthylène-dimercaptol brut sont dis- soutes dans 800 parties en volume de dioxane absolu et chauffées 6 heures à reflux avec un catalyseur au nickel préparé avec 400 parties en poids d'al- liage   Raney.   Après refroidissement, on filtre le nickel et lave bien au ben- zène. Par évaporation du filtrat, on obtient 38 parties en poids d'ester méthy- lique de l'acide trisnor-acétoxy-lanostanone-carboxylique brut, de formule bru- te C30H48O5.

   Par cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-métha- nol, on obtient des aiguilles suintant à   155 , ,puis   se solidifiant à nouveau 

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 et fondant à 173 - 174 .  Aprés   sublimation à 160  sous un vide poussé, ce produit fond à 176 - 177 o   ([alpha])D   = + 45  dans le chloroformeo 
Par saponification alcaline, on obtient l'acide trisnor-lanos- tanolone-carboxylique de formule brute C27H44O4, qui après recristallisa- tion dans l'acétate d'éthyle fond à 155 - 157 0   ([alpha])D   =   +   58  dans le chloroforme.

   Par traitement au diazométhane il se forme l'ester méthylique correspondant de l'acide trisnor-lanostanolone-carboxylique de formule brute   C28H46O4, fondant à 160 - 161  (([alpha]) = + 56  dans le chloroforme), que l'on peut recristalliser dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.   



  Par acétylation de l'acide trisnorlanostanolone-carboxylique à l'aide de pyridine et d'anhydride acétique, on arrive à   l'acétoxy-acide   de formule brute C29H46O5, fondant à 171 - 172 ,   ([alpha])D = +   53 . 



   Pour préparer le dérivé acétoxy-diphényléthénique, on chauffe' 3 heures à reflux 15 parties en poids d'ester méthylique de l'acide trisnor-acétoxy la- nostanone-carboxylique avec 1500 parties en volume d'une solution normale d' hydroxyde de potassium dans de l'éthanol, on verse la solution dans l'acide sulfurique dilué et extrait au chloroforme l'hydroxy-acide précipitée La so- lution chloroformique lavée à l'eau jusqu'à neutralité est additionnée d'un excès d'une solution de diazométhane dans l'éther, l'hydroxy-ester brut, obte- nu après évaporation du solvant, est dissous dans 450 parties en volume de benzène absolu, et la solution complètement débarrassée de son eau par dis- tillation de 150 parties en volume de solvanto On fait alors couler la so- lution encore chaude, en 30 minutes,

   dans une solution de Grignard bouillante obtenue à partir de 15 parties en poids de magnésium, 260 parties en volume d'éther absolu et 68 parties en volume de   bromobenzèneo   On distille ensuite environ 200 parties en'volume d'éther, fait bouillir le mélange restant en- core 7 heures à reflux en agitant., puis le verse dans un mélange de 800 par- ties en poids de glace et de 45 parties en poids de chlorured'ammonium. Le diphényle formé est séparé par entraînement à la vapeur d'eauo 'Les produits de la réaction cristallins restants, peu volatils, sont essorés, dissous dans 400 parties en volume de benzène, et la solution filtrée est évaporée.

   Le ré- sidu cristallin est acétylé 3 heures au bain-marie avec 125 parties en vo- lume d'anhydride acétique et 125 parties en volume de pyridine, l'excès d' anhydride acétique est détruit par de l'eau, le produit acétylé précipité est repris par le chloroforme et la solution chloroformique est lavée à 1' acide chlorhydrique dilué, à une solution saturée de bicarbonate de soude et enfin à l'eau.

   Après évaporation du chloroforme, on dissout le résidu dans 450 parties en volume de benzène et chauffe la solution 1 heure à reflux après addition de 0,15 partie en poids   d'iode.   La solution encore chaude, de couleur foncée, est alors additionnée   de.   450 parties en volume d'éther de pétrole et d'un peu de charbon actif, portée à nouveau 45 minutes à l'ébullition à re- flux, puis filtrée sur une colonne de 150 parties en poids d'oxyde d'aluminium. 



  Après développement du chromatogramme à l'aide de 1000 parties en volume d'un mélange éther de pétrole-benzène   (lgl),   250 parties en volume de benzène et 350 parties en volume d'un mélange benzène-éther (1:1), on obtient au total 16,8 parties en poids de cristaux faiblement jaunâtres fondant entre 160 et 180 . Après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de mé-   thanol, on obtient 10,9 parties en poids du dérivé acétoxy-diphényléthénique en petites lamelles fondant à 190 -191 , de formule brute C41H54O3, ([alpha])D   =   + 74    dans le chloroforme. 



   Par saponification alcaline de l'acétate, on obtient, après cris- tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, le dérivé hydroxy-diphényléthénique, en fines aiguilles réunies en faisceaux, fondant de façon peu nette entre 243 et 250 ;   ([alpha])D   = + 72  dans le chloroforme. 



   4,3 parties en poids de ce dérivé acétoxy-diphényléthénique sont dissoutes dans 120 parties en volume de tétrachlorure de carbone absolu, et après addition de 1,38 partie en poids de N-bromosuccinimide à 94%, la solu- 

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 tion est portée 20 minutes à l'ébullition sous un fort éclairage, de-façon que 40 parties en volume de solvant distillento Déjà au bout d'environ 4 mi- nutes on peut constater dans le distillat la présence d'acide bromhydrique. 



  Après refroidissement, on filtre le succinimide et le lave avec 40 parties en volume de tétrachlorure de carboneo 
Les solutions dans le tétrachlorure de carbone provenant de trois opérations semblables sont réunies et chauffées 5 heures à reflux pour achever la scission d'acide bromhydrique, après addition de 23 parties en vo- lume d'acide acétique cristallisable et de 2 parties en volume d'anhydride acétique. Après évaporation du mélange de solvants, le résidu est dissous dans un peu de benzène et le solvant évaporé sous vide, ce qui permet d'éliminer les dernières traces d'acide acétiqueo Le produit brut est purifié par chroma- tographie sur une colonne contenant 150 parties en poids d'oxyde d'aluminium. 



  Avec 900 parties en volume d'un mélange éther de pétrole-benzène (1:1) et 500 parties en volume de benzène, sont éluées au total 11 parties en poids de cristaux suintant à environ 180  puis fondant à 204 - 211 o Après une cris- tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient 7,8 parties en poids du dérivé acétoxy-diphényl-butadiénique de formule brute C41H52O3, en aiguilles réunies en éventails, fondante à 221 - 222 ,   ([alpha])D   =   +   52  dans le chloroformeo On peut isoler de la solution-mère des cristaux fon- dant un peu plus   baso   
L'hydrolyse alcaline conduit au dérivé hydroxylé libre,hydroxy- diphényl-butadiénique, cristallisant dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane en courtes aiguilles réunies en étoiles, fondant à 250 - 251 . 



   Une solution de 10,9 parties en poids du dérivé acétoxy-diphé- nyl-butadiénique dans un mélange de 240 parties en volume de chlorure de mé- thylène, 240 parties en volume d'acide acétique glacial et 48 parties en vo- lume d'eau, est additionnée en 1 heure, à 0 - 3  et en agitant, d'une solu- tion de 9 parties en poids de trioxyde de chrome dans 144 parties en volume d' acide acétique à 80%.

   Le mélange est abandonné 2 heures 3/4 à 0 , porté en 30 minutes à 18 , puis abandonné encore 2 heures 1/2 à cette températureo L'ex- cès d'acide chromique est détruit en ajoutant prudemment du méthanol,le mé- lange réactionnel est introduit dans de l'eau en agitant et le précipité repris par un mélange d'éther et de chlorure de méthylèneo Pour en séparer la ssss-diphényl-acroléine, le produit d'oxydation neutre isolé de façon habi- tuelle est traité avec de l'éther de pétrole, et l'on recristallise le résidu fondant à 218 - 223  dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol.    



  On obtient l'acétoxy-dicétone de formule brute C26H40O4, F = 232 - 233 , ([alpha])D = + 109  dans le chloroformeo   
Par saponification alcaline et après recristallisation dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène, on obtient l'hydroxy-dicéto- ne de formule brute C24H38O3, suintant légèrement à 231  et fondant de façon peu nette et avec décomposition à 241 -   247 o   
27 parties en poids de cette hydroxy-dicétone C24H38O3 sont dis- soutes dans   120   parties en volume de benzène, 120 parties en volume de chloru- re de méthylène et 40 parties en volume d'acide acétique cristallisable, et la solution, après avoir été additionnée de 40 parties en volume d'une solution d'acide chromique préparée selon Kiliani, est fortement agitée   1/4   d'heure à température ambiante.

   En isolant le produit réactionnel de manière usuelle, on obtient un produit brut cristallin, fondant à 256- 259  qui, après 3 re- cristallisations dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, fournit la dicétone de formule brute C24H36O3, en aiguilles plates à point de fusion constant 265 - 267 ,   ([alpha])D   = + 112 ' dans le chloroforme. 



   1 partie en poids d'acétoxy-dicétone de formule brute C26H40O4 est dissoute dans 21 parties en volume d'un mélange   à   volumes égaux de chloroforme, de benzène et d'éthanol, et la solution, après addition de 0,6 partie en volume de benzaldéhyde pure et d'une solution de 1,5 partie en 

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 poids d'éthylate de sodium dans 15 parties en volume d'éthanol absolu, est abandonnée à elle-même 24 heures à 20 o Après avoir isolé le produit réac- tionnel de manière usuelle, le produit brut partiellement cristallin est soumis à une acétylation complémentaire par dissolution dans 10 parties en volume de pyridine et 10 parties en volume d'anhydride acétique, et abandon au repos, une nuit, à la température ambianteo En isolant le produit réac- tionnel, on obtient 1,

  45 partie en poids d'un'produit brut légèrement   jaunâ-   tre et souillé de bénzaldéhyde, cristallisant dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane en petites lamelles bien formées, fondant à 200 - 202 . 



  Après deux cristallisations, le dérivé monobenzylidénique de formule brute   C33H4404   présente un point de fusion constant F = 204 -   206 0   
0,8 partie en poids de ce dérivé monobenzylidénique est mise en suspension dans 100 parties en volume d'alcool isopropylique absolu. 



  Après addition de 2 parties en poids d'isopropylate d'aluminium, on distille lentement, en 7 heures, une certaine quantité du solvant (environ 50 parties en volume). 



  En isolant le produit réactionnel de manière usuelle, on obtient une masse blanche écumeuse que l'on dissout dans 40 parties en volume d'acide acéti- que cristallisable et chauffe 5heures 1/2 à reflux pour effectuer la scis- sion d'eauo Après addition de 40 parties en volume d'anhydride acétique, on fait encore bouillir 30 minutes à reflux ;

   après refroidissement on dé- truit l'anhydride acétique par addition de méthanol, et concentre en partie la solution, le dérivé phénylbutadiénique de formule brute   C33H4403   cris- tallisant alors en fines aiguilles plates fondant à 277 - 278  (léger suin- tement à 225 )0 
0,5 partie en poids de cette substance est dissoute dans 170 parties en volume d'acétate d'éthyle absolu et la solution traitée entre -20 à -25  par un excès d'ozoneo Après addition de 40 parties en volume d' acide acétique cristallisable, on agite fortement une heure à la températu- re ordinaire et 1 heure à 50 , en ajoutant par petites portions de la poudre de zinco Le traitement habituel fournit un produit brut, amorphe et neutre, que l'on chromatographie sur 15 parties en poids d'oxyde d'aluminiumo Au moyen de mélanges benzène-éther de pétrole et de benzène,

   on peut obtenir, à coté d'une fraction fondant un peu plus bas, des éluats (0,2 partie en poids), fondant à 210 -   221 o  A l'aide de mélanges benzène-éther, on obtient, à côté de deux fractions intermédiaires fondant à environ 172 - 185 , des traces d' un produit fondant entre 229 et 241 . Celui-cifournit, avec les produits des éluats obtenus au moyen de benzène-éther de pétrole, un mélange fondant à 172 - 180 .

   Il doit s'agir vraisemblablement d'un   aldéhyde #, #-non-saturé   formé comme produit secondaire au cours de l'ozonisationo La cristallisation des éluats de benzène-éther de pétrole et de benzène dans un mélange de chlo- rure de méthylène et d'hexane fournit l'acétoxy-dicétone de formule brute C24H36O4,sous forme d'aiguilles plates réunies en éventails, fondant à 220-   222 ,     ([alpha])D =     +   84  dans le chloroforme. 



   On dissout 1,4 partie en poids de l'acétoxy-dicétone fondant à 220 - 222 , dans 200 parties en volume d'une solution 0,5 normale d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol, puis on chauffe cette solution pendant 2 heu- res au réfrigérant à refluxo Le produit d'hydrolyse cristallin, obtenu de manière usuelle à partir de la solution réactionnelle, de formule brute C22H34O3, fondant à 235 - 240 , est mis en solution dans 100 parties en volume de chlorure de méthylène et 30   parties en volume d'acide acétique cristallisable ; ajoute 30 parties en   volume d'une solution de trioxyde de chrome, préparée selon Kiliani, et se- coue énergiquement pendant 1/4 d'heure à 20 0 On détruit l'excès- de trioxyde de chrome en ajoutant 20 parties en volume de méthanol, puis isole le produit réactionnel, de manière usuelle ;

   on obtient ainsi la tricétone C22H32O3 qui, après recristallisation au moyen de chloru- 

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 re de méthylène et d'hexane, donne de fines aiguilles fondant à 174 -   176 0     REVENDICATIONS.-   

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Claims (1)

1.) Un procédé pour la préparation de produits de dégradation de triterpènes tétracycliques, remarquable, notamment, par les caractéristiques suivantes, considérées séparément ou en combinaison : a) Il consiste à transformer, à l'aide de composés organométal- liques, des dérivés d'acides à 27 atomes de carbone, obtenus à partir de tri- terpènes tétracycliques, en carbinols correspondants, à scinder de l'eau, di- rectement ou indirectement de ces carbinols, à introduire un halogène en posi- tion [alpha]de la double liaison formée, à scinder l'hydracide halogéné des halo- génures obtenus, à traiter par des oxydants les diènes ainsi produits, éventuellement à introduire, avant ou après l'oxydation, un halogène,

en position [alpha] du groupe diénique ou de la fonction cétonique, et, si on le désire, à rem- placer cet halogène par un hydroxyle libre ou substitué, et à dégrader le res- te acyle des cétones obtenues, le cas échéant, en groupe carboxyle, hydroxyle ou oxo.

b) On transforme, à l'aide d'un aldéhyde, le reste acyle de la cétone obtenue en composé méthylidénique correspondant, ce dernier étant, après réduction de la fonction cétone, traité par un agent permettant de scin- der de l'eau, puis les composés diéniques obtenus étant oxydés, ce qui con- duit à la formation de cétones et d'aldéhydes [alpha], ss-non-saturés. c) On utilise des dérivés de l'acide trisnorlanostanedione-car- boxylique comme produit de départe d) On utilise des dérivés de l'acide trisnor-acétoxylanostane- carboxylique comme produit de départ. e) On emploie des.dérivés de l'acide trisnor-lanostanolone-car- boxylique comme produit de départ. f) On interrompt le procédé à l'un quelconque de ses stades, ou l'on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un certain stade du.

procédéo 2.) A titre de produits industriels nouveaux et en tant qu'ils ne sont pas employés en thérapeutiques humaines g) Les composés obtenus par le procédé ci-dessuso h) Les composés que l'on peut obtenir comme produits intermédiai- res ou finals par le procédé ci-dessuso i) Les composés décrits dans les exempleso j) Les produits de dégradation de triterpènes tétracycliques, ayant 6-8 atomes de carbone en moins dans la chaîne latérale initiale. k) Les cétones et les aldéhydes obtenus par dégradation de triter- pènes tétracycliques, ayant 6 atomes de carbone en moins dans la chaîne laté- râle initiale.

1) Les acides obtenus par dégradation de triterpènes tétracycli- ques, ayant 7 atomes de carbone en moins dans la chaine latérale initiale. m) Les carbinols et les cétones obtenus par dégradation de tri- terpènes tétracycliques, ayant 8 atomes de carbone en moins dans la chaîne latérale initiale. n) Les cétones de la série des triterpènes tétracycliques à <Desc/Clms Page number 11> chaine latérale dégradée, de f ormule brute C24H36O3. o) Les cétones de la série des triterpènes tétracycliques à chaine latérale dégradée, de formule brute C22H32O3. p) Les acides-de la série des triterpènes tétracycliques à chai- ne latérale dégradée, de formule C23H34O4.