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On sait déjà que les aglucones de la plupart des substances cardio-toxiques présentent comme marque distinctive, sur l'atome de carbone 17 du squelette du stérol, un reste de lac- tone Ó . ss non saturé, comme le montre la formule partielle I an- nexée.
Bien que l'on ait réussi (cf.par exemple Ruzicka, Reichstein & Fürst, ". Helv. Chim.Acta " 24 (1941), 76; Torrey, Kuck et Elderfield, " J.Org.Chem. 6(1941), 289) à synthétiser quelques
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stéroides portant un reste de lactone non saturée en positiono(. fl (formule I), on n'avait pu arriver à des substances douées d'ac- @ tivité physiologique, c'est-à-dire cardio-vasculaire (cf.Fieser and Fieser, " Natural Products related to Phenanthrene ", troisième édition, (1949), page 559, ligne 7 à partir du bas ; Burger " Me- dicinal Chemistry ", Vol.I (1951), page 231, lignes 3/4 à partir du haut).
Or, la demanderesse a trouvé qu'il était possible d'obtenir industriellement,de manière très simple et avec de bons rendements, des lactones de la série des stéroïdes en estérifiant de la manière habituelle des stéroides en C-21 portant en position 20 un groupe cétone et en position21 un groupe hydroxylique (c'est cette hydroxyle que l'on estérifie) avec des acides correspondant à la formule générale
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HOOC - CH 2 - CO - R dans laquelle R représente un groupe hydroxylique ou un groupe al. hydroxy-alcoylique,
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coylique, arylique, aralcoylique,/carbalcoxylique ou aminé, ou av. leurs dérivés réactifs, et en traitant les esters obtenus par des agents de condensation basiques.
La réaction se fait par exemple selon le schéma annexé.
Les stéroides en C-21 utilisés, portant en position
20 un groupe cétone et en position 21 un hydroxyle, ' peuvent être saturés ou non saturés et porter encore d'autres sub- stituants, par exemple des groupes hydroxyliques et cétoniques.
En particulier, on peut se servir de composés des séries de l'allo- prégnane, du prégnane et du prégnène. On mentionnera par exemple :
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la a -prégnène-dione-(3*20)-ol-(21), l'alloprégna- ne-dione-(3.20)-ol-(21), la A 5-prégnëne-one-(20)-diol.-(3.21), la prégnane-one-(20)-diol-(3-21), l'alloprégnane-one-(20)-diol,-(3.21), la à -prégnéne-trione-(3èll*20)-diol-(17 .21), la A -prégnène
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dine-(3.20)-trio1-(11.17 .21)9 la A 1 '-prégnadiëne--trione- ( 3 . .l . 20 ) -diol- ( 17 ot, . 21 ) , la L1 1 '-prégnadiëne-dione-. ( 3 2 ) -triol- (11.17 o!... .21), la prégnane-t rione- ( â .11. 20 ) .-diol- ( l'7 . 21 ) , la pré, .gnane-dione- ( 3 20 ) -triol- ( 1.. l' 0',- .21), l' alloprégnane-trione- (3.Il 20 ) -diol- ( l'7 .. 21 ) , l' alloprégnane-dione- ( 0 ) -triol- ( 3.1 l'7 .
21), la. !S '-prégnëne-dione-( 3 .20 ) md.ol-( 17 > B 21 j , 1a 5-prëgné- ne-one-( ;O)-triol-(.3.l? 0<..21), la prégnane-dione-(3.20)-diol- (17 o( .21), l' allopégnane-d.one-( 3 .2C ) diol-( 1" ..21 ) , la prégna- ne-one-(20)-triol-( 3.17 c:f-.21), 1!alloprégnane-one-(20)-triol- (3.17 ..21,, la '=prégnène-trione-{3 lï20)-0l(21), la ±± - prégnène-dione-(11 z0)-diol-(.:1)s la .prégnëne-dione-(3.0)- diol-(11.21), la prégnane-tr.one-(331.20).-al-(21), l'alloprégnane- trione-(3.11.20)-ol-(21), la prégnane-dione-(.1.20)-dial-(3 21), l'alloprégnane-dione-(11.z0)-àiol-(3.21), la prégnane-dione-(3.20)... diol-(11.2l), l'alloprégnane-dione-(3e2a)-d..al-(1..21. Au lieu d'être en position 3, 11 ou 17 du squelette de stérol,, 'les groupes hydroxyliques peuvent aussi se trouver en position 5 et 14 de 21- hydroxy-20-céto-stéroïdes.
Comme acides correspondant à la formule générale in- diquée,on utilisera des composés ayant un groupe méthylénique actif en position 0( par rapport au groupe carboxylique. Les restes liés
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au groupe méthylénique doivent être capables d f act,i ver les atomes d'hydrogène de ce groupe. Dans la formule indiquée, R peut être un
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'groupe hydroxylique, alcoylique, aralcoyliqtze, alcoxylique, carbal.. coxylique ou aminé. Les restes alcoyliques peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et contenir d'autres substituants, par exemple des atomes d'halogène et des hydroxyles. De préférence on utilise des acides à groupes alcoyliques à bas poids moléculaire, mais on peut cependant se servir d'acides contenant des restes à poids molé culaire plus élevé.
Comme restes alcoyliques, on mentionnera, par exemple, les groupes méthylique, éthylique, propylique, butylique, etc. Comme reste arylique, on préfère le reste phénylique et,,comme reste aralcoylique le reste benzylique. Pour les restes alcoyliques
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hydroxy- des groupes/alc o yliques ou carbalcoxyliques, les indications déjà données restent valables. Comme exemples de tels acides, on men- tionnera les acides acétyl-acétique, malonique, acétone-dicarboxy- lique, oxalacétique, butyryl-acétique et benzoyl-acétique. Au lieu des acides libres,on peut aussi utiliser les esters correspondants ou encore les anhydrides, les halogénures, les azides et autres dé- rivés fonctionnels.
L'estérification à effectuer dans la première phase se fait de manière usuelle, par exemple par alcoolyse, traitement de l'alcool stéroide avec des chlorures d'acides ou des anhydrides d'acides en présence ou en absence de bases organiques tertiaires ou avec du dicétène.
La cyclisation en lactone dans la deuxième phase constitue une réaction particulière et .inconnue jusqu'ici. Etant donné les conditions stériques compliquées des stéroides et les possibilités de substituants et de liaisons non saturées, il est surprenant que cette réaction ait lieu facilement. La cyclisation se fait par l'action d'agents de condensation basiques. On utilise dans ce but de préférence des alcoolates, des hydroxydes ou des oxydes de métaux. Il est favorable d'opérer dans des solvants orga- niques, de préférence des alcools ou mélanges d'alcools et d'eau, à la température ambiante ou à chaud, la température la plus favo- rable se situant entre 20 et 100 .
On peut ajouter l'ester stéroïde @ par exemple en solution ou suspension alcoolique, à une solution ou suspension de l'agent de condensation, ou bien faire l'inverse, c'est-à-dire ajouter en agitant, l'agent de condensation à une so- lution ou suspension de l'ester stéroïde On peut chauffer le mélan ge de réaction à l'ébullition, avec ou sans reflux, mais il suffit aussi de l'abandonner à basse température. Dans quelques cas, la cyclisation se fait déjà par le contact avec de l'oxyde d'aluminium (par exemple en chromatographiant l'ester sur de l'oxyde d'aluminium)
Les substituants ou doubles liaisons dans lesquelet-
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te'du stérol n'influencent pas la cyclisation.
Dans la préparation des esters, d'autres groupes hydroxyliques ou aminés présents sont également simultanément estérifiés ou transformés en groupes amides mais on peut ensuite les hydrolyser, s'ils ne le sont pas déjà à la cyclisation en lactone, sans modifier le noyau lactonique non saturé.
Le procédé de la présente invention permet de pro- duire,sur une échelle industrielle et par une réaction aisée,des stéroides portant sur l'atome de carbone 17 du squelette du stérol un reste de buténolide substitué en position Ó et non saturé en G o fi et qui, contrairement aux buténolides stéroides synthétisés jusqu'ici et non substitués en position Ó , montrent une forte ac- tion cardio-vasculaire identique à celle des glucosides naturels d la digitale et des digitaloides. Par exemple, la ¯4-androstène- one-(3)- ¯ Ó.ss -(Ó -acétyl)-buténolide-(17) à une concentration de 5 à 10 'pour 40cm3 de solution de tyrode, sur l'oreillette iso- lée du coeur de lapins et de cobayes,
exerce un effet inotrope posi- tif. La fréquence ne change pas ou diminue légèrement. La digitoxi- ne à une concentration de 5 @ pour 40 cm3 est d'une efficacité é- quivalente.
La toxicité de la ¯4-androstène-one-(3) ¯ Ó.ss -(Ó -acétyl)-buténolide- (17) est inférieure à celle de la digito- xine.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement la limiter.
EXEMPLE 1. a) ¯4-androstène-one-(3)- ¯Ó . ss -( or.... -acétyl)- buténolide-(17).
On chauffe pendant 6 heures et demie au bain-marie, avec réfrigérant descendant, 20 g de ¯4=prégnène-dione-(3.20)-ol- (21) avec 140 cm3d'acétyl-acétate d'éthyle fraîchement distillé, sous un pression d'environ 100-150 mm, puis on évapore le mélange
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de,réaction à siccité au bain-marie sous préssion réduite et pour terminer dans un vide poussé. On triture l'huile résiduaire encore chaude avec un peu d'acétone et on fait cristalliser en ajoutant de l'éther et de l'éther de pétrole. On obtient ainsi 20,25 g d'acé-
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ty3acétate-(1) de G1 -prégnène-dine-3.20-0l-l) de point de fusion 13-106 (dépendant de la vitesse du chauffage).
On dissout à chaud 20,15 g de 4¯prégnène-dione- (3.20)-ol-(2l)-acétylacétate-(21) dans 60 cm3 de méthanol absolu, on refroidit la solution à 30 et on l'additionne immédiatement de 11,7 cm3 de solution de méthylate de sodium (à 96 mg de sodium par cm3). Le mélange de réaction s'échauffe spontanément. Après un re- pos de 9 misa,on ajoute 25 cm3 d'acide chlorhydrique deux fois normal et on verse le tout dans 1,5 litre d'eau. On filtre à la trompe le précipité formé et on le fait recristalliser dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. On obtient 16 g de ¯4-andro stène-one-(3)- ¯ Ó. ss -acétyl)-buténolide-(17). Point de fusion 235 .
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b) D. 4- -androstène-one- (3) - Il oC fi - ( 0( -acétyl)- buténolide-(17).
On additionne une solution de 3 g de ¯4-prégnène- dione-(3.20)-ol-(21) dans 10 cm3 de benzène de 0,5 cm3 de triéthyl- amine,puis on ajoute en agitant, à 60 , pendant 20 minutes, une so- lution de 1,2 cm3 de dicétène dans 155 cm3 de benzène. Après avoir 'agité pendant encore 10 minutes le mélange de réaction à 60 , on le refroidit, on le lave avec de l'acide chlorhydrique deux fois normal puis à l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'é vapore à siccité dans le vide. On ajoute au résidu huileux (acétyl- acétate brut), sans autre purification, 9 cm3 de méthanol absolu et 2,93 cm3 de solution de méthylate de sodium à 71,3 mg de sodium par cm3 et on chauffe pendant 10 minutes à 50 en agitant. La dissolu- tion est rapidement tôtale.
On précipite au moyen d'acide chlorhy- drique deux fois normal, on filtre et on fait recristalliser dans
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le,mélange chlorure de méthylène/méthanol. On obtient 3,15 g de
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. -androstène-one-(3)- c.. -(oC. -acétyl)-buténolide-(1?).
Point de fusion 235 (au bloc Kofler).
EXEMPLE 2.
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-androstène-ol ( 3 ) - & OL -( eX.., l-acétyl ) -buté, nolide-(17).
On verse sur 6,19 g de '-prégnène-diol-(321)-onep (20) 64 cm3 d'acétyl-acétate d'éthyle fraîchement distillé et on chauffe le tout pendant 4 heures au bain-marie avec réfrigérant des, cendant, sous une pression de 150-200 mm. On évapore ensuite le mé- lange à siccité à une température du bain de 70 , d'abord sous près, sion réduite puis dans un vide élevé (durée une heure). On met le résidu en suspension à chaud dans 25 cm3 d'acétone environ, on re- froidit et on essore les cristaux à la trompe. On fait recristalli-
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ser le produit brut, à savoir le 5-prégnène¯diol-(3.21)-one-(20) acétylacétate-(21) dans une petite quantité d'un mélange de chloru- re de méthylène et d'acétone.
Point de fusion 190 (au bloc Kofler) a) On met en suspension 4,1 g de .-prégnène-diol=
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(3.21) -one- (20) -acétylacéta te- ( 21) dans 20 cm3 de méthanol absolu et on mélange avec 7,4 cm3 de solution de méthylate de sodium (à 74,3 mg de sodium par cm3). La dissolution est immédiate. On chauf- fe le mélange de réaction pendant 25 minutes à l'ébullition au re- flux, après refroidissement, on acidifie avec 12,5 cm3 d'acide chlor 'hydrique deux fois normal, on essore à la trompe les cristaux formés, on sèche dans le vide et on fait recristalliser dans un mélange d'a-
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cétone et d'éther.
On obtient 3,1 g de ,,,5-androstène-ol-(3)A<* /$-( c,-acétyl)-buténolide-(1?) Point de fusion ( en chauffant lentement) : 174 ( au bloc Kofler). b) On verse 5 cm3 de méthanol sur 0,35 g de ¯5-pré gnène-diol-(3.21)-one-(20)-acétylacétate-(2l). Après avoir ajouté 5 cm3 d'hydroxyde de sodium deux fois normal, il se forme une solu- tion. On chauffe cette solution pendant 25 minutes à l'ébullition
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à reflux au bain-marié,puis on l'acidifie avec 5,5 cm3 d'acide chlorhydrique deux fois normal. Le précipité formé cristallise bien,- tôt ; on le sépare par filtration. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, on obtient 250 mg de ¯ 5-androstène.
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01-(3)- A cJ.. fi -( -acétyl)-buténolide-(17) fondant à 174 (au hloc Kofler(.
Le point de fusion du mélange avec le composé obtenu selon a) n'est pas abaissé.
EXEMPLE 3.
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Androstane-one-(3)- . -(c( -acétyl)-buténoli, de-(17).
On chauffe pendant 20 heures au bain d'huile, à 110-
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115 , 4 g de prégnane-dione-(3.20)'ol-'(21) avec 25 cm 3 d'acétyl-acé- tate d'éthyle,puis on évapore.le mélange à siccité dans le vide. On dissout le prégnane-dione-(3.20)-ol-(2l)-acétoacétate-(21) obtenu dans 10 cm3 de méthanol et on ajoute une solution de méthylate de sodium contenant 197 mg de sodium. Après un certain repos, on versa. la solution dans 100 cm3 d'eau et on amène la.solution limpide à pH 5 au moyen d'acide acétique deux fois normal. On sépare par fil, tration le précipité volumineux formé et on le fait recristalliser
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dans de l'acétone. On obtient 2,5 g d'anérostane-one-(3)- à c± . fi , (o -acétyl)-buténolide-(17). Point de fusion : 250-252 .
EXEMPLE 4.
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'-androstène-dione-( 3.11 ) -ol-( 17 0" ) - A, D( . (J ..
(Ó -acétyl)-buténolide- (17).
On dissout à chaud 3,7 g de ¯4- prégnène-trione-
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(J.ll.20)-diol-(17o( .21) dans un mélange de 52 cm3 de benzène et 52 cm3 d'acétyl-acétate d'éthyle fraîchement distillé et on chauf- fe à douce ébullition pendant 4 heures au bain-marie avec réfrigé-- rant descendant, sous une atmosphère d'azote. On élimine ensuite le benzène par distillation à 70 dans le vide (durée environ 1 heu- re). On introduit le'résidu dans 17 fois sa quantité d'eau. L'excès d'acétylacétate d'éthyle se dissout à l'aide d'un mélangeur à vi-
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bration et le 4- prégnène-trione-(311.20).diol-(17 .21)-acé- tylacétate-(21) cristallise. On filtre à la trompe et on sèche le composé à 56 dans un.,vide élevé. On obtient 3,99 g.
Point de fu- sion 134-136 (au bloc Kofler).
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On met en'suspension 3,99 g de 4-prégnène-trione-, (j.11.20)-diol-(17 zl)-acétylacétate-(2.) dans 90 cm3 de métha- nol absolu et on additionne la suspension de'2,71 cm3 de solution de méthylate de sodium contenant 208 mg de sodium. La dissolution a, lieu spontanément. Après un repos de 20 minutes à 30 sous atmosphè re d'azote, on élimine le léger insoluble par filtration, puis on additionne le filtrat de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 normal.
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Après un court repos, la "-androstène-dione-(311)-0l-(17 ,)- . -( -acétyl)-buténolide-(17) cristallise à l'état pur (point de fusion exact). En chauffant lentement, ce composé fond à 180 avec décomposition (au bloc Kofler). Le rendement s'élève à 2,2 g. On peut faire recristalliser la substance dans de l'acétone chaud, sans changement du point de fusion.
EXEMPLE 5.
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,Ci '-androstène-one-( 3 ) - aC . -(c. -carboxyl)- buténolide-(17).
On ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroi- dissant avec de la glace, 6,6 g de semi-chlorure de malonate d'é- thyle dans 40 cm3 de.benzène à une solution de 13,2 g de 4-pré-
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gnène-dione-(3.20)-ol-(21) dans 100 em3 de benzène et 16 cm3 de pyridine. On agite d'abord pendant 30 minutes à la' température am- , biante, puis on chauffe le mélange pendant 2 heures à l'ébullition
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à reflux au bain-marie. On ,refroié1:t",. 'ori lave à l'eau, puis deux fois avec de l'acide chlorhydrique dilué et enfin à l'eau jusqu'à réaction neutre. Après séchage sur du sulfate de sodium, on.élimine le'benzène par distillation dans le. vide. On .obtient 18,1 g de ré-
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sidu de malonate-(21)' d'éthyle et de' ."-.prégnène-dione-(3.20)-ol- (21).
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On dissout ces 18,1 g dans 100 cm3 de méthanol abso, lu et on additionne la solution de 32 cm3 d'une solution de méthy- late de sodium (à 100 mg de sodium par cm3). Après un repos de 20 minutes à 30-40 , on ajoute 44 cm3 d'acide chlorhydrique deux-fois normal,puis on arrose avec environ 200 cm3 d'eau. 8,5 g de ¯4-
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androstène-one-(3)- jP -(<. -carboxyl)-buténolide-(17) cris- tallisent. Après recristallisation dans 200 cm3d'alcool isopropry- lique, le point de fusion est à 202-205 .
EXEMPLE 6.
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A '-androstène-one-( 3 )- -( ( eL -carboxyacé- tyl)-buténolider(17).
On dissout 10 g de -prégnène-dione-(320)-0l- (21) dans 240 cm3 d'acétone cf... o!.. '-dicarboxylate d'éthyle et on chauffe cette solution pendant 6 heures à 100 en atmosphère d'azo- te, sous une pression de 100 mm. On élimine l'acétone-dicarboxylate d'éthyle qui n'a pas réagi par distillation sous une pression de 0,05 mm, à une température du bain métallique de-130 . On obtient
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comme résidu 13,6 g de '-prégnène-dione-(3.20)-0l-(21)- . aCt- acétone-dicarboxylate d'éthyle brut.
On dissout 7 g de A4¯ prégnène-dione-(3.20)-0l-(21) ±à. C1'-acétone-dicarboxylate d'éthyle dans un mélange de 100 cm3 de benzène et 100 cm3 d'éther de pétrole et on fait absorber cette , solution sur une colonne de 5 x 15 cm3 d'oxyde d'aluminium. Au bout
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de 2 à 3 heures, on élue le lus '-androstène-one-(3)- À 0( . f> - ( -carboxyacétyl)-buténolide-(17) formé avec un mélange de benzè- ne et d'acétate d'éthyle (proportions 1 :1). Aprèsélimination du solvant par distillation et recristallisation dans du méthanol, on
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obtient 2,5 g de L\-androstène-one-(3)- l:1ot... fi -(c,-carboxyacé tyl)-buténolide-(17) fondant à 153 .
EXEMPLE 7.
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A '-androst ène-one- ( 3 ) - A 0( . P - (t::X.. -butyryl)- buténolide-(17).
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On chauffe pendant 5 heures, à 100 sous une pression 'd'environ 100-150 mm, avec réfrigérant descendant,, 6,6 g de ¯4- prégnène-dione-(3.20)-ol-(21) avec 80 cm3 de butyryl-acétate d'é-, thyle fraîchement distillé. Il est recommandé d'effectuer la réac- tion dans une atmosphère d'azote. On évapore ensuite le mélange de réaction à siccité, à une température du bain de 100 , dans un vi- de poussé. On obtient 8,9 g de résidu de distillation que l'on sou, met immédiatement, sans purification, à la cyclisation en buténoli- de. Pour cela,on dissout l'ester brut dans 40 cm3 de méthanol abso- lu et on ajoute 5,5 cm3 de solution de méthylate de sodium( à 100 mg de sodium par car). Le mélange de réaction s'échauffe spontanément.
Après un repos de 15 minutes, on verse la solution dans un mélange de 200 cm3 d'eau et 8 cm3 d'acide chlorhydrique deux fois normal, formé en agitant. On filtre à la trompe le précipité/et on le fait re- cristalliser dans de l'éthanol. On obtient 5,7 g de ¯4-androstè- ne-one-(3)- ¯Ó .ss-(Ó -butyryl)-buténolide-(17). Point dé fu- sion 133-134 .
EXEMPLE 8.
¯4-androstène-one-(3)- ¯Ó .ss-(Ó -benzoyl)- buténolide-(17).
On chauffe avec réfrigérant descendant pendant 6 heures, sous une pression de 100 mm. à 100 , 6,6 g de ¯4-prégnène. dione-(3.20)-ol-(21) avec 70 cm3 de benzoylacétate d'éthyle (fraî- chement distillé), puis on élimine l'excès de benzoylacétate dans un vide poussé, à une température du bain de 160 . On obtient 10,65 g d'ester brut. On dissout l'ester brut dans 100 cm3 de méthanol ab- solu et on additionne de 5,5 cm3 de solution de méthylate de so- dium (à 100 mg de sodium par cm3). Après un repos de 15 minutes, on ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique deux fois normal et on ver- se le mélange dans 100 cm3 d'eau, en agitant. On essore le précipi- té à la trompe et on le fait recristalliser dans de l'alcool méthy- lique.
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On obtient 5,65 g de A.'-androstène-one-(3)- 0 -benzoyl)-buténolide-(17). Point de fusion 205 .
EXEMPLE 9.
4 hydroxy
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4'-androstène-one- ( 3 ) - Ô 0(. p- 0.,--. -/-acétyl ) , buténolide-(17).
On chauffe pendant 3 heures et demie au bain d'hui- le à 125-130 avec réfrigérant descendant, sous une pression de
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.16 mm, 4,9 g de L'-prégnène-dione-(320)-0l-(21) avec 8,5 g de d-acétoxy-acétylacétate d'éthyle, puis on évapore le mélange à siccité dans un vide poussé. On dissout le prégnane-dione-(3.20)- ol-(21)- j-acétoxy-acétoacétate brut ainsi obtenu (point de fu- sion 115 ) dans 130 cm3 de méthanol absolu et on ajoute, tout en agitant, 7,05 cm3 de solution de méthylate de sodium contenant 80mg de sodium par cm3. Après un repos de 6 minutes à la température du local, on chauffe encore pendant 4 minutes à 60 ,puis on refroidit rapidement et on additionne le mélange de 5,3 cm3 d'un mélange de méthanol et d'eau contenant 0,05 cm3 d'eau par cm3 de méthanol.
Après agitation pendant 3 minutes à la température du locale on ajoute rapidement 12,3 cm3 d'acide chlorhydrique deux fois normal, puis on arrose le mélange d'eau jusqu'à ce que la cristallisation commence. On laisse reposer un certain temps tout en refroidissant avec de la glace, on filtre les cristaux à la trompe, on les lave à l'eau et après séchage on fait recristalliser dans le mélange ' chlorure de méthylène/méthanol.
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On obtient 5,01 g de 6. '-androstène-one-(3)- hydroxy -( oC - /,-acétyl)-buténolide-(17) Point de fusion 2660 (au bloc Kofler).
On obtient comme suit le # -acétoxy-acétyl-acétate d'éthyle utilisé dans cette synthèse :
On chauffe pendant 3 heures et demie à l'ébullition à reflux 260 g de'-bromacétylacétate d'éthyle dans une solution de 200 g d'acétate de potassium dans un mélange de 30 cm3 d'acide
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acétique glacial, 215 cm3 d'eau, 850 cm3 d'acétone et 1000 em3 d'é- thanol,puis on élimine l'acétone et l'alcool par distillation dans le vide. On extrait le résidu deux fois avec 200 cm3 d'éther chaque fois et on épuise les extraits éthérés combinés deux fois avec 100 cm3 d'eau chaque fois en secouant. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore à siccité, puis on soumet le résidu huileux à une distillation fractionnée sous une pression de 0,3 mm.
Le # -acé- toxy-acétyl-acétate d'éthyle distille à 96-98 .
EXEMPLE 10.
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l''-androstadiène-dione-(3.11)-0l-(l? )- A- fi -( --acétyl)-buténolide-(17).
On chauffe pendant 5 heures au bain d'huile à 110 .avec réfrigérant descendant, en atmosphère d'azote, sous une pres-
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sion d'environ 100-150 mm, 3 g de L,1'*-prégnadiène-trione-(3.11 -diol-(17 .21) avec 10 cm3 d'acétylacétate d'éthyle,puis on évapo-, re à siccité dans le vide, finalement dans un vide poussé. On addi- tionne l'ester brut de 30 cm3 d'éthanol absolu et de 2,87 cm3 d'une solution de méthylate de sodium contenant 78,3 mg de sodium par cm3 Le tout est chauffé à l'ébullition à reflux pendant 6 minutes au bain-marie, en agitant ; dissolution est totale.
On maintient en- core la température pendant 7 minutes à 50 ,puis on refroidit rapide, ment, on acidifie faiblement avec de l'acide'chlorhydrique dilué et on arrose avec un peu d'eau jusqu'à ce que la cristallisation com- mence. Après un repos de quelque temps;tout en refroidissant avec de la glace)on sépare par filtration les cristaux formés et on les fait recristalliser dans le mélange chlorure de méthylène/méthanol.
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On obtient 2,04 g de 1''-androstadiène-dione- (311)-0l-(17 )- 6.0<.... fl> -( 01... -acétyl)-buténolide-(17). Point de fusion 225-226 avec décomposition (au bloc Kofler).