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"PROC.tIDE POUR PREPARER ET ISOLER LES COI.ZPOSDS SATURES OU NON SATuRES DE LA SERIE DES ACIDES HIS.OI2ß r,T BTIO-CHOLAUIQUE ET LEURS PRODUITS DE SUBSTITUTION."
On sait que l'oxydation appropriée des stérines et des dérivés des stérines qui portent une chaîne latérale en position 17, le cas éohéant en protégeant temporairement les doubles liaisons nucléaires et les groupes hydroxyles fixés aux noyaux, donne des mélanges qui contiennent des composants neutres et des composants acides. Jusqu'à présent seules les fractions neutres ont trouvé un emploi pratique.
On a aussi isolé dans
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certains cas des produits homogènes contenant le squelette nu-
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cléaire intact du cyclopentanopolyhydrophénar2thrne, à partir des mélanges des produits acides qui se forment également dans
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cette oxydation (of.L.Ruzicka & A.Wettstein, Hslv.Chim.cta, vol. 18, pages 992-993 /1935/, Dalmer & collaborateurs, Berichte der deutschen chenischen Gesellschaft, vol. 68, page 1814 [1935]). Suivant le produit initial employé ces produits sont des acides de la série de l'acide cholanique ou de l'acide norcholanique ; ce sont donc des composés qui contiennent au minimum 4 atomes de carbone dans la chaîne latérale. Ces acides n'ont pas d'intérêt pratique.
On n'a pas encore réussi jusqu'à présent à préparer des composés de la série des acides bis-nor- et étio-cholanique à partir de ces mélanges d'oxydation.
La demanderesse a trouvé qu'on peut préparer et isoler des composés saturés ou non saturés de la série des acides bis-noret étio-cholanique, ou leurs produits de substitution, à partir des produits d'oxydation acides mentionnés plus haut, lorsqu'on les soumet à un fractionnement approprié.
On obtient par exemple à partir de la cholestérine (I) l'aci-
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de 3-oµy-étio-cholénique (II) et l'acide 3-oxy-bianor-choléni- que (III), puis, comme on l'a déjà indiqué, l'acide 3-oxycholénique (IV).
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aCide'3-oxy-bisnor-cholénique acide 3-oxy--chôlénique.
Parmi les modes opératoires de fractionnement qui entrent en ligne de compte on peut mentionner en particulier les suivants l'estérification fractionnée, la saponification fractionnée des éthers-sels, la cristallisation fractionnée, le cas échéant en passant par des dérivés appropriés tels que les sels, les éthers-sels, les éthers-oxydes, les produits d'addition d'halogènes et d'acides halogènehydriques, ainsi que la distillation fractionnée dans le vide, le cas échéant de dérivés de ces acides. Une méthode d'enrichissement qui s'est montrée particulièrement efficace est l'estérification fractionnée et la saponification fractionnée des éthers-sels.
Les acides qu'on peut isoler se rassemblent dans la fraction difficilement estérifiable ou difficilement saponifiable et peuvent être séparés à l'état pur. Les traitements fractionnés mentionnés peuvent être le cas échéant répétée ou combinés les uns avec les autres.
Les acides ou leurs dérivés, olatenus par le procédé de la présente invention, ne pouvaient être isolés jusqu'à présent que très difficilement. Ce procédé est donc une amélioration notable de leur préparation rationnelle. Ces acides ont une grande importance technique, par exenple comme produits intermédiaires pour la synthèse de composés de la série de la progestérone ainsi que des hormones cortico-surrénales.
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Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
On oxyde la cholestérine de manière usuelle sous forme du dibromure de son aoétate, avec de l'acide chromique, on débrome les produite d'oxydation formés, puis on les sépare en fraction neutre et fraction aoide. On estérifie complètement 30 parties de la fraction acide ainsi obtenue, par exemple avec une solution de diazo-méthane dans de l'éther. Après avoir distillé l'éther, on dissout le résidu dans 300 parties d'alcool méthylique, ajoute 300 parties d'une solution à 10% d'hydroxyde de potassium dans de l'alcool méthylique et chauffe le mélange 15 minutes à l'ébullition au réfrigérant à reflux. On évapore l'alcool méthylique dans le vide puis on sépare le résidu de manière usuelle en fraction neutre et fraction acide.
La fraction neutre oomporte environ 10 parties; on la distille dans le vide. Sous une pression de 0,02 mm. et une température du bain qu'on fait monter lentement jusqu'à 240 , il passe 7 à 8 parties de distillat. On dissout le distillat dans deux fois sa quantité d'éther, ajoute de l'éther de pétrole jusqu'à ce que la solution se trouble, puis on amorce la cristallisation avec une trace d'éther-sel méthylique de l'acide 3-oxy-étiocholénique et laisse cristalliser. On filtre les cristaux qui se sont séparés et les lave avec un mélange de 1 partie d'éther et de 2 parties d'éther de pétrole.
Ils forment l'éther-sel méthylique presque pur de l'acide 3-oxy-étio-cholénique qu'on obtient par une recristallisation dans de l'alcool méthylique à l'état pur, fondant à 183-186 (corrigé), après transformation en aiguilles à environ 170 .
On chauffe 16 heures à l'ébullition au réfrigérant à reflux 6 parties du mélange d'éthers-sels méthyliques difficilement
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saponifiables (obtenu par évaporation des eaux-mères des oris- taux précités) avec 100 parties d'une solution à 10% d'hydroxy- de de potassium dans de l'alcool méthylique. On sépare comme de coutume en fraction neutre et fraotion acide. On abandonne la fraction neutre. On chauffe les acides obtenus (environ 4 parties) 20 minutes à l'ébullition avec trois fois leur poids d'anhydre acétique, concentre dans le vide, chauffe le résidu 3 heures à l'ébullition avec trois fois son poids d'acide acé- tique à 90% pour détruire les anhydrides formés.
Après avoir concentré dans le vide on dissout dans de l'éther et secoue à fond aveo une solution concentrée de carbonate de sodium. On filtre les sels de sodium difficilement solubles qui se sont séparés dans une couche intermédiaire, les lave avec de l'éther et du carbonate de sodium, puis on les décompose de manière usuelle. Les acides libres obtenus sont séparés par cristalli- sation fractionnée, soit directement, soit après estérifica- tion. A côté d'une nouvelle quantité d'acide 3-oxy-éto-cho- lénique, on obtient l'acide bis-nor-3-oxycholénique à l'état pur.
On peut aussi tout d'abord désaoétyler les sels de sodium difficilement.solubles des acides acétylés qui se sont séparés en les ohauffant avec une solution alcoolique d'un hydroxyde alcalin, puis isoler tout d'abord l'acide bis-nor-3-oxycholéni- que du mélange sous forme d'un de ses sels.
La fraction acide du produit d'oxydation peut aussi être estérifiée par exemple avec un alcool en présence d'acide sul- furique.
Exemple 2
On dissout 100 parties de la fraction acide, obtenue de ma- nière connue par oxydation du dibromure de l'acétate de sites- térine, dans 6 fois son poids d'alcool concentré contenant 3% d'acide chlorhydrique gazeux, puis on abandonne le tout à lui-
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même ou on le chauffe jusqu'à ce qu'environ les 2/3 de la quan- tité totale soient estérifiés. On distille ensuite la majeure partie du dissolvant et décompose le résidu en fraction neutre et fraction acide. On obtient environ 30 parties d'un mélange d'acides. On dissout ce mélange dans la quantité double d'acétone et laisse cristalliser. Pour compléter la précipitation on ajoute de l'éther de pétrole.
Les cristaux obtenus sont un mélange formé essentiellement d'acide oxy-bis-nor- et d'acide étio-cholénique. Ces acides sont séparés par cristallisation fractionnée, le cas échéant à l'état d'éthers-sels.
Revendications.
La présente invention a pour objet : 1.) Un. procédé pour préparer et isoler les composés saturés et non saturés de la série des acides bis-nor- et étio-cholanique et leurs produits de substitution, consistant à soumettre à un fractionnement le mélange d'acides qu'on obtient de manière connue par oxydation des stérines et des dérivés des stérines, saturés ou non saturés, qui portent une chaîne latérale en po- sition 17, le cas échéant en protégeant temporairement les dou- bles liaisons nucléaires et les groupes hydroxyles fixés aux noyaux, ou à transformer les acides de ce mélange en dérivés appropriés, puis à effectuer le fractionnement.
2.) On soumet le mélange d'acides à une estérification fractonnée et on isole les acides des fractions difficiles à esté- rifier..
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