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La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de composés stéroïdes utilisables dans la synthèse à partir d'hécogénine de la cortisone et de composés apparentés à celle-ci.
Dans la synthèse de la cortisone et de composés apparentés à celle- ci à partir de l'hécogénine, il est possible de procéder par conversion d' un ester d'hécogénine en un diester de 3 ss: 12 ss-dihydroxy-11-oxo-5 Ó: 22a-spirostano Une suite de réactions pour effectuer cette conversion a été décrite par Djerassi et autres (J. Org.
Chem. 1951,16,303),cette suite ton- sistant à bromer de l'acétate d'hécogénine dans de l'acide acétique, à chauf- fer le produit brut au reflux avec de l'hydroxyde de potassium méthanolique et à chasser l'halogène de la position 23 par traitement avec du zinc et de l'acide acétique; le rendement en 3 ss: 12 ss-dihydroxy-11-oxo-5 Ó: 22a- spirostane a été indiqué comme étant de 65-69%. L'efficacité réelle du pro- cédé ne peut cependant pas être affirmée,car le produit des auteurs en question fondait à 202-207 C, alors que, selon ces mêmes auteurs, le point de fusion du composé pur est de 215-217 C.
La suite de réactions mentionnée plus haut peut être représentée schématiquement comme suit:
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(R étant un groupe hydroxy estérifié, en particulier un groupe acétoxy, comme dans l'exemple spécifique décrit par Djerassi; loc.cit.).
Plus tard, Mueller et autres (J.A.C.S. 1953, 75, 4892) ont éxécu- té une séquence similaire de réactions., en bromant de l'acétate de 23- bromo-hécogénine dans du chloroforme, de manière à former le composé II, le stade b de la séquence de réactions étant exécuté dans de la potasse caustique éthanolique plutôt que méthanolique.
Ces derniers auteurs ont également acétylé le produit IV à l'aide d'anhydride acétique, de manière à former le diacétate correspondant de formule V, donnée ci-après:
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dans laquelle R1 est un groupe hydroxy estérifié, en particulier un groupe acétoxy dans l'exemple particulier donné par Mueller et ses collaborateurs (loc.cit.). Le rendement en diacétate à partir du composé II était d'envi- ron 48% et à partir d'acétate de 23-bromo-hécogénine d'environ 17%.
Des recherches ont été effectuées en vue d'améliorer le rendement de diester (V) produit dans la suite de réactions décrite plus haut à par - tir d'esters d'hécogénine. On a constaté qu'un rendement étonnamment meilleur peut être obtenu pour le stade b, en utilisant du tert. butanol aqueux ou du dioxane aqueux comme solvants pour l'hydrolyse, au lieu de méthanol ou d'éthanol, comme proposé précédemment.
L'utilisation de dioxane est également avantageuse, en ce sens que, ce solvant peut également servir comme solvant lors de la bromuration de l'ester d'hécogénine, en sorte qu'il est inutile d'isoler l'intermédiaire bromé (II); ains par exemple, après bromuration du composé (I) dans du dioxane, il suffit d'ajouter un alcali aqueux et de procéder directement à l'hydrolyse et au re-arrangement.
Conformément à la présente invention, on prépare du 3 ss: 12 ss-di- hydroxy-11-oxo-23-bromo-5 Ó:22a-spirostan, en hydrolysant un ester de 11:23- dibromo-hécogénine à l'aide d'un alcali caustique en solution dans du tert, butanol aqueux ou du dioxane aqueux.
On a constaté également que les températures les plus favorables pour la conduite du stade b sont comprises entre 70 C et le point d'ébulli- tion du solvant utilisé; il convient des mieux d'opérer au point d'ébullition du solvant. La concentration en alcali au cours du stade b est avantageuse- ment comprise entre 0,5 et 15% en poids, et, de préférence, entre 2,5 et 10% en poids. Le temps nécessaire pour achever le stade b varie évidemment selon la concentration en alcali et selon la température de réaction. Le mieux est de déterminer le temps optimum par des essais préalables.
Lorsqu'on uti- lise des matières de départ pures, ceci peut se faire en traitant de temps
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à autre le produit de la réaction à l'aide du réactif de Girard P en vue de déterminer la présence d'un groupe carbonyle réactif, l'absence d'un tel groupe, trouvée de cette manière, indiquera que la réaction est complè- teo Toutefois, on constate ordinairement que la matière de départ pour le stade b, à savoir l'acétate de 11:23-dibromohécogénine est contaminée par de l'acétate d'hécogénine, qui n'est évidemment pas affecté par le traite- ment à l'alcali et donnera une réaction positive avec le réactif P de Girard.
Lorsque la matière de départ est ainsi contaminée, l'essai décrit plus haut, en vue de déterminer si la réaction est complète, n'est par conséquent, pas sûr.
On a constaté, au surplus, qu'il est préférable d'estérifier le produit (III) avant de procéder à l'élimination de l'atome de brome occu- pant la position 23, par traitement avec du zinc et de l'acide acétique, car un produit de meilleure qualité peut ainsi être obtenu. L'estérifica- tion affecte avantageusement la forme d'une acétylation, par exemple à l'aide d'anhydride acétique dans de la pyridine.
Il est également avanta- geux de chauffer à nouveau les liqueurs-mères résultant de la production du composé (V), avec un alcali en solution dans du dioxane aqueux ou du terto-butanol aqueux, puis de procéder à une nouvelle estérification; de cette manière, une nouvelle récolte du composé V peut souvent être obtenueo En variante, ou en plus de ce traitement alcalin, il est avantageux de puri- fier les liqueurs-mères résultant de la production du composé V, par traite- ment avec le réactif P de Girard, de façon à éliminer tout acétate d'hécogé- nine présent ; cette manière de procéder rend la purification du composé V résiduel considérablement plus aisée.
Pour que l'invention puisse être bien comprise, les exemples sui- vants sont donnés à seul titre illustratif.
EXEMPLE 1.
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Préparation du 3 : 12 -diacéto -11-oxo- a : 22a-spirostan à partir d'acétate d'hexogénine.- (a) u;]ili!!2!L,,â±12:ili9.Yur 1a bromvrat on etdemthanol0ur-le ]m-!2â!!¯(cfr. Djerassi, Martinez et Rosenkranz, J.Or. Chem.
1951, 16, 303).
De l'acétate d'hécôgénine (20,0 gr) dissous dans de l'acide acéti- que (600 ce) contenant 2 gouttes d'acide bromhydrique en solution acétique 4 N a été chauffé à 35 et la solution résultante a été additionnée goutte à goutte d'une solution de brome (12,4 cc) dans de l'acide acétique glacial (200 ce), en l'espace de 10 minutes. Après être restée pendant 1 1/2 heures à température ambiante, la solution a été diluée à l'eau (environ 5 litres) et le précipité a été recueilli et séché. Rendement: 26,5 gr.
L'acétate de dibromohécogénine brut (1325 gr; provenant de 10 gr d'acétate d'hécogénine) a été chauffé au reflux pendant deux heures avec de l'hydroxyde potassique (77 gr) dans du méthanol (400 ce); le produit a été ' versé dans de l'eau et le précipité a été recueilli et bien lavé à l'eau.
La matière solide séchée a été débromée par chauffage au reflux pendant 2,5 heures, en.l'agitant avec du zinc (75 gr) dans de l'acide acétique (420 ce).
Le zinc a été séparé par filtration de la solution chaude et lavé à l'acide acétique glacial chaud (100 ce). Le filtrat a été dilué avec un grand volume d'eau (environ 4 litres) et le précipité a été recueilli et séché. Rendement: 8,5 gr.
Le produit brut a été acétylé par chauffage au reflux dans de 1' anhydride acétique (75 ce) et de la pyridine (75 cc) pendant une heure. Le mélange d'acétylation a été extrait par distillation sous pression réduite
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et le résidu a ensuite été chauffé au reflux avec de l'alcool éthylique (200 ce) afin de détruire l'anhydride acétique restant éventuel.
L'alcool a été chassé sous pression réduite et le résidu a été cristallisé dans
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l'éthanol (240 ce), en sorte que l'on a obtenu du 3 Fit 12 µ-diacétoxy-11- oxo-5 Ó: 22a-spirostan, sous forme de cristaux fondant à 222-225 , [Ó]D = - 78 c=1 dans CECI ) - Rendement: 5,4 gr (48%). b) utilisation d'acide acétique pour la bromuration et de tert.-butanol pour le traitement à l'alcali-.
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L'acétate de dibromohéoogénine brut (13e25 gr) préparé de la ma- nière décrite plus haut sous (a), a été chauffé au reflux en agitant dans du terto-butanol (125 cc) et de l'eau (125 ce) contenant de l'hydroxyde sodique (6,25 gr)o Après 6 heures, le tert.-butanol a été chassé par dis- tillation sous pression réduite. La suspension résultante a été filtrée et la matière solide recueillie a été lavée à l'eau. Elle a été débromée comme en (a), en sorte qu'on a obtenu un produit brut (9,2 gr). Ce produit a été acétylé comme en (a) et le produit acétylé a été cristallisé dans
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de l'éthanol (250 ce), en sorte qu'on a obtenu du 3: 12p-diacétoic-11- oo-5c:22a-spirostan' sous forme de cristaux fondant à 222-225 ; [0:¯7n= - 'j8 (c=l dans Choc1 ). Rendement: 8,05 gr (71,5jÉ).
(c) Bromuration et traitement à l'alcali dans du dioxane aqueux.
On a bromé de l'acétate d'hécogénine (25,0 gr) dans du dioxane (250 oc) par addition de brome (6,0 cc). Toute la matière solide est passée en solution en quelques minutes. Après agitation pendant 40 minutes à gem- pérature ambiante, une solution d'hydroxyde de sodium (25,0 gr) dans de 1' eau (250 cc) a été ajoutée et le mélange a été chauffé au reflux pendant 6 heures. Le dioxane a ensuite été chassé sous pression réduite et le rési- du aqueux a été dilué à l'eau (1 litre). L'huile, qui s'est séparée, s'est solidifiée en une nuite et la matière solide a été recueillie par filtra- tion. Cette matière a été acétylée et débromée comme en 2 (a) plus loin.
Le produit brut a été cristallisé dans de l'éthanol (environ 600 ce), en
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sorte qu'on a obtenu du 3P:12p-diacétoiqr-11-oxo-5a : 22a-spirostan (19,6 gr; bzz) fondant à 221-225 ; /oc7= - 78 Cc=l dans CHC13).
EXEMPLE 20= Préparation de 3Tt 12p-diacétoiçy-11-oxo-5-0: : 22a-spirostan à partir d'acé- tate de 11 a; 23-dibromohécogénine pur.m (a) utilisation de terto#butanol 2,ux.-
De l'acétate de 11 a: 23-dibromohécogénine purifié (10,0 gr) a été chauffé au reflux en agitant dans du tert.-butanol (250 cc) et de l'eau (250 cc) contenant de l'hydroxyde de sodium (12,5 gr). Après 6 heures de chauffage sous reflux, le tert.-butanol a été distillé sous pression réduite,
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en sorte qu'il restait une suspension de 23-bromo-eétol. Ce dernier a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Rendement : 8,34 gr (quan- titatif). Ce produit a donné moins de 1% de matière formant un dérivé de Girard.
La partie, qui ne formait pas de dérivé de Girard, a été acétylée, par chauffage pendant 1 heure à 100 dans la pyridine (30 ce) et de l'anhy- dride acétique (30 ce).
Après avoir chassé le mélange d'acétylation par distillation sous pression réduite (les traces d'anhydride acétique étant détruites par chauf- -age au reflux avec du méthanol, suivi d'une élimination du solvant), le produit total a été débromé par chauffage au reflux pendant deux heures dans
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de l'acide acétique glacial (100 cc avec de la poudre de zinc (40 gr) lavée à l'acide. Le produit a été séparé par filtration à chaud et la poudre de zinc a été lavée à l'aide d'acide acétique chaud (25 cc).
Les filtrats combinés ont été dilués à l'eau (2,5 litres) et le produit a été recueilli par filtration/ Rendement : 7,37 gro
Cette matière a été cristallisée dans de l'éthanol (environ 200 cc),
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en sorte qu'on a obtenu du 3P- 12p- diacétoxy-11-ozo-5 o(-22a-spirostan (65%) fondant à 223226 ; cxD = - 79 ( c=l dans CHC13)o (b) utilisation de dioxane aqueux.-
De l'acétate de 11 Ó: 23-dibromohéoogénine purifié (20,0 gr) a été chauffé au reflux, en agitant, pendant 6 heures dans du dioxane (100 oc) et de l'eau (100cc) contenant de l'hydroxyde de sodium (20 gr). Le produit a été versé dans de l'eau (1000 ce) et après repos pendant une nuit le dé- pôt originellement gommeux s'est solidifié et a été recueilli par filtration.
Après traitement avec le réactif P de Girard( qui a enlevé moins de 1%), la partie n'ayant pas réagi (97%) a été acétylée, puis débromée comme en 2(a)o Le produit brut (91%) a donné, après cristallisation dans l'éthanol
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(320 ce), du (3 12fi-àiacétoxy-11-oxo-5 : 22a- spirostan (65,7 gr) fondant à 223-2250; . D - 77 (c=l dans CHCi3)o La seconde récolte (4,2 gr) obtenue par dilution des-liqueurs- mères de cristallisation avec de l'eau fondait à i60180 ; [q7D- - 550.
Ce produit a été chauffé au reflux dans du dioxane (80 oc) et de l'eau (80 cc) contenant de l'hydroxyde de sodium (4,0 gr) pendant 20 heures. Le produit a été obtenu par dilution à l'eau, suivie d'une filtration. Ce pro- duit a été re-acétylé dans de l'anydride acétique et de la pyridine à 100 , puis cristallisé dans de l'éthanol (environ 100 cc), ce qui a permis d'obte-
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nir une nouvelle quantité de 3: 12p-diaoétoxy-ll-oxo-5 c: 22a-spirostan; P.F. 218-223 ; ioe? = - 78 (c=l dans CHCL3).
Rendement: 1,7 gr (10)0
Rendement global: 76%; EXEMPLE 3.-
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Préparation de 3P:12 diacêto 11-oxo- tx; 22a-spirostan à partir d'acé- tate de lia s 23-dibromohéoogénine.- (a) De l'acétate de dibromohécogénine brut a été chauffé au reflux, en agitant, pendant 6 heures, dans du tert-butanol (267 cc) et de l'eau
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(2670 ce) contenant de l'hydroxyde de sodium (133,5 gr). Le terts-butanol a été chassé par distillation sous pression réduite et après addition d'eau (environ 3 litres), à la suspension aqueuse résultante; la matière solide a été recueillie par filtration, lavée à l'eau et séchée.
Rendement : 112,5 gr.
La matière brute a été acétylée par chauffage au reflux pendant 1 heure dans de 1, anhydride acétique (670 ce) et de la pyridine 670 cc) et le mélange d'acétylation a ensuite été chassé par distillation sous pres- sion réduite. Le produit a été chauffé au reflux pendant 30 minutes dans du méthanol (1000 ce), après quoi ce solvant a été chassé sous pression ré- duite. On a ensuite ajouté de l'acide acétique (300 cc), après quoi cet a- cide a également été distillé sous pression réduite.
Le résidu a été dissous dans de l'acide acétique glacial (1200 cc) et de la poudre de zinc (400 gr) a été ajoutée à la solution chaude. Le mélange a été agité sous reflux pendant 2 1/2 heures et le zinc a ensuite été séparé par filtration de la solution chaude et lavé avec de l'acide acé-
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tique bouillant (3 x 200 ce).
Les filtrats combinés ont été graduellement dilués à chaud avec de l'eau (environ 4 volumes) et, après refroidissement, le diacétate de cé- tol cristallin à été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
Rendements 105 gr.
Ce produit brut a été cristallisé ensuite dans du méthanol (envi-
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ron 2.700 ce), en sorte qu'on a obtenu du 3: 12p-diacétoxy-ll=-oxo-5 a: 22a-spirostan (86,6 gr; 77,1%); Polo : 223-226 ; = - 79Q (CRC13)o . Les liqueurs-mères de la cristallisation ont été concentrées jus- qu'à environ 200 cc et diluées à environ 1 litre au moyen d'eau. Le pré- cipité a été recueilli par filtration et séchée Rendement : 17,5 gr. Après cela, le produit a été chauffé au reflux pendant 1 heure, dans du méthanol (175 ce) et de l'acide acétique (17,5 ce) avec du réactif de Girard P (9 gr).
Après refroidissement, on a versé dans une solution de bicarbonate de sodium (28 gr) dans de l'eau (700 ce) recouverte d'une couche dU éther La phase aqueuse a été extraite à l'éther' et l'extrait éthéré a été lavé à l'eau. Après élimination du solvant de l'extrait séché, on a obtenu un résidu qui, après deux cristallisations dans du méthanol a donné du 3ss:
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I2 diacétox lmoxom5a:22asp.rostan (6,85 gr; bzz fondant à 221-225 ; qfD= = 780 (CRCI3)o Rendement total :
bd (b) Le 3s.2hdroy=l,moo=23 Iromo=5s22a=spirostan obtenu du pre- mier stade [' premier paragraphe de (a)] a été chauffé à 120 pendant une heure dans de l'anhydride acétique (590 ce) et de la pyridine (8 ce) et maintenu à cette température pendant 90 minutes. On a ajouté avec précau- tion de l'eau (110 cc) à la solution et le mélange a été chauffé au re- flux pendant 1 1/2 heure.
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A la solution résultante refroidie de 3: 12ê.iacétor al.mogo 23-bromo-5Ó: 22a-spirostan brut dans de l'acide, acétique, on a ajouté de la poudre de zinc (90 gr) et on a chauffé le mélange au reflux, en agitant, pendant 2 heures Le diacétate de cétol (V) a été isolé comme décrit dans l'exemple précédent, et, après cristallisation (avec traitement de Girard)
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une première récolte de 3i: I2diacêtoxr: 1=oxo05a:22a sp.rostan a été obtenue;P.F. 224-229 ;
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7D= - 79 (CRC13); ( 67,3 gr; bzz REVENDICATIONS.- 1. Procédé pour la préparation de 3i:i2dihdroy iogo23-bro mo-5a:22a-spirostan, dans lequel un ester de 1l:23-dibromo-hécogénine est hydrolysé à l'aide d'un alcali caustique en solution dans du tert.-butanol aqueux ou du dioxane aqueux.