BE531444A

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Publication number: BE531444A
Authority: BE

Description


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   La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de nouvelles substances   stérotdes   de formule générale : 
 EMI1.1 
 dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié, tel qu'un groupe acétoxy, et X désigne de   l'hydrogène   ou du brome, 
Les substances de formate générale I constituent des   intermédi-   aires précieux dans la synthèse de la   cortisone   et de substances y apparen- tées à partir de   l'hécogénine,   à cause du groupe hydroxyle dans la position 11, qui, si on le désire, peut assez aisément être converti en un groupe cé- to,

   tandis que les noyaux   oxygénés   à 5 et 6 éléments peuvent facilement être   transformes en la chaine latérale en C17 de la cortisone et d'autres stéroîdes d'importance physiologique.   



     L'hécogénine,   qui constitue un stéroîde naturel, peut être pu- rifiée sous forme de son acétate, qui peut être représenté par la formole : 
 EMI1.2 
 
L'hécogénine peut être convertie en un   11:12-époxyde   correspondant par une série de stades décrits par Cornforth, Osbond et Phillipps, J.C.S, 1954, p.   907,   dans lesquels : (a) l'acétate   d'hécogénine   est bromé de façon à donner un compo- sé 12-oxo-11:23-dibromé; 

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 (b) ce composé est réduit en un composé 12-hydroxy-11:23-dibro- mé, et (c) ce dernier composé est traité à l'aide d'une base, de maniè- re à former le   11.:12-époxyde   de formole générale : 
 EMI2.1 
 dans laquelle R a la signification indiquée plus haut. 



  Le composé correspondant, comportant un atome d'hydrogène en position 23, peut être obtenu par un autre stade de débromuration. 



   La conversion du   31:12-époxyde   en composés similaires à ceux de formule générale I, si ce   n'estque   l'halogène occupant la position 12 est du brome, peut s'effectuer par traitement avec du bromure d'hydrogène. 



  Par ailleurs, ces composés peuvent être transformes en 11-oxo-tigogénine par traitement ultérieur. On a, toutefois, constaté à présent que des rende- ments améliorés en acétate de 11-oxo-tigogénine sont obtenus, si des com- posés de formule générale III sont mis en réaction avec du chlorure d'hydro- gène, de façon à produire les nouveaux composes stéroldes de formule géné- rale I, Ces nouveaux composés sont alors traités, de la manière décrite dans la demande de-brevet belge n    417.093   déposée le 27 août 1954 au nom de la demanderesse, de façon à produire l'acétate de 11-oxo-tigogénine dé- sirée. 



   La présente invention concerne, dès lors, à titre de nouveaux composés, les composés de formule générale I, dans laquelle R et X ont les significations données   plrcs   haut. On préfère le composée dans lequel R est un groupe   acétoxy-et X   du brome.   L'invention   concerne donc,   à   titre de   nouveau composé spécifique préféré, le 3 ss -acétoxy-23-bromo-12 [alpha]-chloro-11 ss -hydroxy-5 [alpha]: 22a-spirostane.   



   Pour contribuer à l'identification de ce nouveau composé préfé- ré, on donne ci-après certaines de ses caractéristiques : 
P.F. : 235  C (décomposition);   [[alpha]]D :  -30  (c = 1,0;. CHCl3). 



   Il est évident que les caractéristiques données ci-avant ont été obtenues pour la matière la plus pure que l'on a été à même de prépa- rer et peuvent être sujettes à des variations, selon la pureté d'un échan- tillon particulier du composé. 



   La préparation de ces nouveaux composés est exécutée en faisant réagir l'époxyde de formule générale III avec du chlorure d'hydrogène,en présence d'un solvant inerte. L'époxyde de départ pour le présent procédé peut être "préparéà partir   d'hécogénine   comme indiqué plus haut et comme décrit plus complètement par Cornforth, Osbond et Phillippss   (loc.cit,).   

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   L'invention concerne, dès lors, aussi un procédé pour la production des nouveaux composés stéroïdes de formule générale I, dans lequel un composé époxyde de formule générale III est mis en réaction avec du chlorure d'hydrogène, en présence d'un solvant inerte. 



   Cette réaction est exécutée en mettant le composé époxyde en   con-   tact avec du chlorure d'hydrogène et ceci peut se faire   d'un   certain nombre de manières. Ainsi, le composé époxyde peut, par exemple, être trituré avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré et d'un acide aliphatique liquide, tel que l'acide acétique. Ou bien, on fait passer un courant de chlorure d'hydrogène gazeux dans une solution du composé époxyde dans un solvant organique inerte,tel que le chloroforme ou le benzène. Une solution du compose époxyde dans un solvant inerte peut, par exemple aussi, être mélangée à une solution de chlorure d'hydrogène dans de l'eau ou dans un solvant organique inerte.

   Lorsqu'on utilise une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène, qui n'est pas miscible à la solution d'époxyde, il est préférable d'agiter le mélange réactionnel, de manière à assurer un contact entre les réactifs. 



   La réaction peut avantageusement être exécutée à des   températu-   res comprises entre 0 C et 50 C, mais on préfère exécuter la réaction à une température de 20 C. 



   Après le traitement   à   l'aide de chlorure d'hydrogène de la manière décrite, le produit est isolé et purifié de toute manière convenable. 



  Le solvant peut, par exemple, être chassé sous vide, comme dans le cas de   chloroforme,   ou séparé par filtration, comme dans le cas d'une trituration avec de l'acide chlorhydrique et de l'acide acétique. 



   Pour que l'invention puisse être bien comprise, les exemples suivants sont donnés à seul titre illustratif. 



   EXEMPLES. 
 EMI3.1 
 



  Préparation de 3113 -acétoxy-23-bromo-12 0 -chlvro-11 -hydroxy-5O< : 22a-spirostane. 



    Exemple 1.    



   On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solu- 
 EMI3.2 
 tion de 3 A -a.cétoxy 23 bromo-11 : 12 ./? -époxy-5 -22a-spirostane (10,0 gr) dans du chloroforme exempt d'alcool (100 cc) à raison d'environ
3cc par seconde, pendant une heure. Le chloroforme est chassé sous vide de le solution et le produit cristallin est purifié par dissolution dans du chlo- roforme bouillant (environ 150 cc), suivie par une addition d'alcool méthy-   lique chaud (environ 600 ce). La chlorhydrine se sépare sous forme de pris- âmes allongés (8,8 gr, 83 %) fondant à 235  (décomposition), [[alpha]]D:   
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 30  (c = 1 dans GHCl ) Le spectre infra-rouge du composé révèle la pré- senee d'un groupe hydroxyle (3600 cm-1) et acétate (1716 et 1265) et des bandes de   23-bromoisosapogénine     (1016   947, 916, 863).

   Analyse : trouvé : C = 59,0 %; H = 7,4 %;   14,350   mgr donnent 7,953 mgr d'halogénure d'argent, 
 EMI3.4 
 d H 0 ClBr requiert C = 59,2 %; H-- 7,5 %; 14,350 mgr doit donner 8,10 mgr d'halogenure   d'argent.   



   Après élimination du solvant des   liqueurs-mères   de la cristalli-   sation,   suivie   d'un   lavage du résidu à   l'aidé¯   de méthanol, on obtient une nouvelle récolte-de 0,85 gr (8,0 %) de   chlorhydrine   fondant à 228  (décompo- 
 EMI3.5 
 sition), 7 r) = -31  c = 1 dans CHC13). 



  Exemple 2. 



  On triture du 3 -acétasy-23 bromo 11/.: 12-époxy-5  /-   22a-spirostane   (15,0 gr) dans un mortier avec de 1 acide acétique (75 ce) et on traite l'ensemble avec de l'acide chlorhydrique concentré (6,0 ce) pendant 5 minutes. La   pâte - épaisse   est agitée de temps à autre pendant les 

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 25 minutes suivantes.. Le mélange est dilué à environ 300 cc par addition d'eau et la matière solide est recueillie par filtration et séchée. Rendement   15,70   gr (98 %) de matière fondant à 235  C (décomposition). 



   La matière brute est cristallisée par dissolution dans du chloroforme chaud,suivie d'une addition de méthanol chaud en sorte qu'on obtient la chlorhydrine pure avec un rendement de 71 %; P.F. :235  (décomposition), 
 EMI4.1 
 [0<] D - 300 (c = 1,0 dans GHG13).. 



  Exemple 3. 



  Une solution de 3 113 -acétoxy 23 bromo I1 : 12 j9-éPOXY-5 aé : 22a-spirostane (5 gr) dans du benzène (25 cc) est agitée pendant 1 heure à température ambiante avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré (4 cc). 



  On ajoute de l'eau (4 cc) et la matière solide est séparée par filtration, lavée au méthanol (10 ce)-et séchée à 70  C pendant 7 heures. 



     Rendement :     4,59-gr   (86 %) ;P.E. : 232-3 C (décomposition). 



   Une seconde récolte (0,3 gr) est obtenue par concentration du filtrat. 



   Rendement total en chlorhydrine : 91 % de la   théorie.   



  Exemple 4. 



   Une solution de chlorure d'hydrogène dans de l'éther (2 cc de solution contenant   0,358   gr de HCl) est ajoutée à   du-3,4     -acétoxy-23-bromo-   
 EMI4.2 
 il /3 : 12/S -époxy-50( -22a-spirostane (5 gr) dissous dans du benzène (25 ce). Le mélange est mis en réaction à température ambiante pendant 1/2 heure. Pendant ce temps, le produit se sépare par cristallisation. La matière solide est isolée par filtration et une seconde récolte est obtenue par concentration du filtrat. 



   Rendement en chlorhydrine :   4,8-gr,-   P.F. :   228 C   (décomposition). 



    REVENDICATIONS.   



  1. A titre de nouveaux composés, les composés de formule générale : 
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 dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié et X désigne de l'hydrogène oudu brome.

Claims

2. Nouveaux composés suivant la revendication 1, dans lesquels R est un groupe acétoxy. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 3. 3 113 -acétoxy 23 broe-12 -chloro-11 hydroxy-5 0<: 22a- spirostane.

4. Procédé pour la préparation des composés de formule générale indiquée dans la revendication 1, dans lequel un composé de formule générale : EMI5.2 dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié et X désigne .de l'hydrogène ou du brome, est mis en réaction avec du chlorure d'hydrogène, en'présence d'un solvant inerte.

5. Procédé suivant la revendication 4, dans lequel le composé époxyde est trituré avec un mélange d'acide chlorhydrique et d'un acide aliphatique liquide.

6. Procédé suivant la revendication 5, dans lequel l'acide aliphatique est de l'acide acétique.

7. Procédé suivant la revendication 4, dans lequel on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans une solution du composé époxyde dans un solvant organique inerte.

8. Procédé suivant la revendication 4, dans lequel on met une solu- tion du composé époxyde dans un solvant organique inerte en contact avec une solution de chlorure d'hydrogène dans de l'eau ou un solvant organique inerte.

9. Procédé suivant l'une ou l'antre des revendications 7 et 8, dans lequel le solvant pour le composé époxyde est du chloroforme ou du -benzène.

10. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 et 9, dans lequel le solvant organique inerte pour le chlorure d'hydrogène est de l'éther.

11. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 à 10, dans lequel la réaction est exécutée à une température comprise .entre 0 et 50 C et,de préférence, à 20 C.

12. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 à 11, dans lequel R est un groupe acétoxy et X du brome.

13. Procédé pour la préparation des composés de formule générale indiquée dans la revendication 1, en substance, tel que décrit dans les exemples donnés plus hâtât.