BE561749A

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Publication number: BE561749A
Authority: BE

Description


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   La présente invention concerne, de manière générale) des composés stéroïdes et des procédés pour les préparer. 



  Plus particulièrement, elle est relative à un nouveau procédé pour préparer des ¯16-20-céto-stéroïdes. 



   Les ¯16-20-céto-prégnènes sont des matières premières de valeur pour la préparation d'hormones adréno- corticales substituées en 16 physiologiquement actives et peuvent être représentés par la formule de structure suivante: (dans laquelle 5 peut désigner H, -OH, ou une cétone, ou un dérivé de ceux-ci). 
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   Les tentatives antérieures pour préparer directe- ment des ¯16-20-céto-prégnènes à partir de 17 Ó-hydroxy- 20-céto-prégnanes ont été peu satisfaisantes à cause des rendements globaux médiocres, de l'inaccessibilité des ma- tières de départ et desrécations indésirables en d'autres centres de la molécule de stéroïde. 



   Un des objets principaux de la présente invention e'st un mode opératoire   simplifié   et pratique pour préparer des ¯16-20-cétone-prégnènes à. partir des 17 Ó-hydroxy-20-   céto-prégnanes .   Un autre objet de l'invention est un procédé simple et pratique pour préparer des ¯16 -21-oxygénés-20-céto- 

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 pr( gnènes à partir de 17 d-liyclroxy-21-acyloxy-20-céto-prégnanies La présente invention a l'avantage important de produire des rendements de conversion plus élevés et d'être applicable à une plus grande variété de composés que les procédés connus   jusqutà   présent . 



   Il a été découvert, conformément à l'a présente 
16 
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 invention, que les li -20-céto-nrégnènes sont produits par réaction d'un 17 c-hyd.roxy-20-céto-pré;natxe avec du semi- oarbazide de manière ..à produire la 20-semicarbazone corres-   pondante,   puis par chauffage de ce dernier composé en présen- ce   d'un   acide organique, suivi de l'élimination du résidu de 
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 semicarbazone, de manière à produire. le ./16-20.céto-prégtzène. 



  Ces réactions peuvent être représentées par des formules chi- miques, en ce qui concerne les changements dans la chaîne 
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 latérale de prégtxane, coi.ime suit : 
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Dans les équations   indiouées   ci-avant,   R peut   re- présenter de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou un radical 
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 acyloxy. Suivant une autre p3rticularit( nouvelle de la pré- sente invention, dTautres   substituants   des noyaux   A.,   B et C, tels que des groupes hydroxyle, cétone, acyloxy et des dou- bles liaisons restent inaltérés par les réactions indiquées ci-après . 



   Pour la préparation de la   semicarbazone   requise, dont il est question nlus haut, la méthode de Jonaset Robin- 
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 son IJ. Or-. Chem., ')1 5J (l'7o.%CO.IVieI?'i.. La déshydratation de la semicarbazone est exécutée le nlus av,.zztaeuse;mzt à 

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 une température   comprise   entre 50 et 150 C daas un solvant approprié. Des solvants approvpriés pour la réaction sont les acides aliphatiques inférieurs. La réaction est exécutée le plus avantageusement dans de   l'acide   acétique au reflux.La durée de la réaction peut varier   entre   15 minutes et 24 heures selon le composé. Lorsqu'on applique les conditions préférées la réaction est ordinairement achevée en 1 à   4   heures.

   Le produit peut être avantageusement obtenu par élimination du résidu de semicarbazone par échange avec de   1''acide     pyruvique   ou par hydrolyse acide : ' 
Les exemples spécifiques suivants   illustrent.la   présente invention, sans toutefois limiter celle-ci. 



   EXEMPLE   1. -   
Une solution de 525   mg   de 3 Ó-acétoxy-17   c{-hydroxy-     prégnane-ll,20-dione   dans 30   ml   de méthanol a. été traitée avec une solution de 300 mg de semicarbazide et 200 mg de chlorhydrate de semicarbazide dans un volume minimum d'eau et chauffée au reflux pendant 4 heures. Le mélange réaction- nel a été concentré sous vide, après quoi de   l'eau   a été ajou- tée pour la cristallisation et la 20-semicarbazone de 3 Ó - 
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 acétoxy-17 c( -hyd-roxy-nrt:.gliatle-11¯, ü-dioue (550 me,) a été isolée par filtration. 



   Une solution, de 0,55 g de 20-semicarbazone de 3 Ó 
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 acétoxy-17 c[-hydroxy-prégnane-ll,20-dione dans 30 ml d'acide acétique a été chauffée au reflux pendant 16 heures. Le mé- lange réactionnel a été concentré sous vide jusqu'à un volu- me   d'environ   6 ml et traité avec 3 ml d'eau et 1,5 ml d'acide pyruvique et laissé au.repos à température ambiante pendant 18 heures, puis chauffé à 60  pendant 2 heures. Après   dilu-   
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 tion avec de 1 t oau, le produit a été extrait avec du chloro- forme et la solution   chloroformique   a été lavée avec de   l'eau,   avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium avec de   l'eau.   

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 et a été   finalement   séchée sur du sulfate de Magnésium.

   Le solvant a été chassé sous vide et le résidu a été   chrornato-     graphié   sur de   l'alumine   neutre et élué avec des mélanges   d'éther   de pétrole, de benzène et de   chloroforme.   Les frac- tions correspondant à 50% d'éther de pétrole et de benzène ont donné, après cristallisation dans   l'éther   200 mg de 
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 3 d-acéto xy-/ 16 -prégzzèzze-11, 20-diozze ; .i"*F* 167-169  CH30H OH30H 235 Ir - E 9.500. max .JS lez . 9.500   A   partir des fractions correspondant à 1-5% de chloroforme et de benzène, on a obtenu 155 mg de 3 o(-acétoxy- 
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 17 c(-hydrohy-prégnane-ll,20-dione, qui peut être convertie en 20-semi-carbazone et recyclée . 



   EXEMPLE   2. -   
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 Une solution de 950 mg de 3 c(,21-dïacétaxy-17 c(-   hydroxy-prégnane-ll,20-dione   dans 60 ml de méthanol a été traitée avec une solution de 600 mg de   semicarbazide   et   400   mg de chlorhydrate de semicarba-zide dans un volume   minimum   d'eau, après quoi on a chauffé au reflux pendant 4   heures.   



  Le mélange réactionnel a été concentré sous vide et addition- 
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 né d'eau pour la cristallisation. 1,,0 g de 20-seiiii-carbazone de 3 d,2l-diacétoxy-17ci-hydroxy-ll,20-dione a été isolé par filtration. 



   Une solution de   1, 0   g de   20-semicarbazone   de 3 Ó, 21 
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 diacétqxy-17 d-hydroxy-prégnaue-11,20-dione dans 60 ml dtaci- de acétique a été chauffé au reflux pendant 1 heure. Le mélan- ge   réa-ctionnel   a ensuite été traité de la manière décrite 
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 dans l'exemple 1. On a obtenu 200 mg de 3 c(,21-diacëtoy-' - prc-gnène-11 20 diane; P.Fo 131- 1320C CH 3 OH 237 mu , prbgnène-11,20 dione; P.F. 131-1320 ; \ : : 237 m,u , Max E=   9.900 .   



   EXEMPLE 3. - 
Une solution de 5,0 g d'acétate de cortisone dans 
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 200 ml de méthanol a été traitée avec 3 ; de senricarbazide et 

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 2 g de chlorhydrate de semicarbazide dans un volume minimum   d'eau   et chauffée au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide et la 3,20-bis-semicar-   bazone   d'acétate de cortisone   (6,1   g) a été isolée par fil-   tration.   



   Une solution de 5,0 g de   3,20-bis-semicarbazone   d'a- cétate de cortisone dans 100 ml d'acide acétique a été chauf- fée au reflux pendant 1 heure.   Le   mélange réactionnel a en- suite été traité de la manière décrite dans l'exemple 1. On
4,16 
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 a obtenu 1,37 g de 21-acétoJcy-/# -prégnadiène-3 ,11,20-trione CH OH P.F.: lë6..1ë7 C; max- 237-23& niq >1',=25-200 mex   EXEMPLE   4.- Une solution de 20C mg de 3 Ó-acétoxy-17   d-hydroxy-.   
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 ék-prégnène-?0-one , régnera Reichstein,. Helv.,24eg,"-'8 (1941) dans 15 ml de méthanol a été traitée avec une so-   lution   de 120 mg de semicarbazide et 100 mg de chlorhydrate de semicarbazide dans un volume minimum d'eau et chauffée au reflux pendant   4   heures.

   Le mélange réactionnel a été concentré sous vide et additionné  d'eau   pour la cristallisa,- 
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 tion. La 20-sernicafbazone de 3 c(-acétoxy-17 d..-hydroxy-6.,5 - .   prégnène-20-one,   110 mg, a été isolée par filtration. 



   Une solution de   100   mg de 20-semicarbazone de 3 Ó 
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 acétoxy-17 d-hydroxy-±f-prégnéne-20-one dans 6 ml d'acide acétique a été chauffée au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a alors été traité de la manière décrite dans 
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 l'exemple 1. On a obtenu 37 mg de 3 c(-acêtaxy-/5' f6régtxa-   diène-20-one; P.F. 173-175  .    



   Cette dernière substance a été convertie par l'ac-   tion   de pipéridine et   d'hydroxyde   de potassium aqueux en 16 Ó- 
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 pipéridine-3 d-hydroxy-A -prgnène-20-one, qui constitue un composé présentant une activité hypotensive, de même qu'une a.ction bradycrotique et contre-accélératrice spécifique.

Claims

REVENDICATIONS.- EMI6.1 7777 1. - Procédé pour convertir une 17 d-hydroxy-20-céto- prégnante en Lui /16-2U-céto-prêgt.ène, dans lequel on fait réa- gir le 616¯20-céto-prégnane avec de la semicarbazide, de ma- nière à produire la 20-seinicarbazone correspondante, on combi- ne ensuite la 20-semicarbazone avec un acide organique pour éliminer l'eau et produire la /\ -20-semiearbazone corres- pondante, on fait agir ensuite un agent enleveur de semicarba' zone, de manière à éliminer le résidu de semicarbazone et à obtenir le ¯16 -20-céto-prégnène .

2.- Procédé pour convertir un 17 c(-hydroxy-20-céto- EMI6.2 prégnane en Lui /16-20-céto-prégnène, dans lequel on chauffe, au sein d'un solvan.., le 16¯20-céto-prégl1aJ:1e avec de la se- micarbazide, de manière à produire la 20-semicarbazone cor- respondante, on concentre le mélange et on récupère la 20-se- EMI6.3 micarbazone, on combine ensuite la 20-semiearbazone avec un acide organique et on chauffe pour chasser l'eau et produire la Li 16 -20-semicarbazone correspondante que l'on combine avec un agent enleveur de semicarbazone, t el que l'acide pyruvique, pour séparer ou éliminer le résidu de semicarbazone et obte- EMI6.4 nir ainsi le /1520-céto-prngnène .

3.- Procédé pour convertir un 17 d-hydroxy-20-céto- prégnane en un 616 -20-céto-pr.-- gnène, dans lequel on chauffe, au sein d'un solvant , le /\ -20-ceto-prégnane avec de la se- micarbazide, de manière à produire lu 1±0-seuicarbazone cor- respondante, on concentre le mélange et on ajoute de l'eau EMI6.5 pour amorcer la cristallisation de la 20-seiuicarbazone cor- respondante, on récupère les cristaux et on les chauffe avec un acide organique pour éliminer l'eau et produire la ¯ 16 20-semicarbazone correspondante, on concentre et on ajoute alors de l'eau et de l'acide pyruvique, de manière à éliminer EMI6.6 le résidu de semicarbazone et à produire le 'b-2U-ccto-or:a- gnène.