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" Perfectionnements à et relatifs à la préparation de 7-dehy- drostérels ".
La présente invention concerne des perfectionnements à et relatifs à la préparation de 7-dohydrostérols,et est relative plus particulièrement à. la préparation de 7-dohydre dérivés de stérols du type ayant entre les positions 5 et 6 une double liaison, en position 3 un groupe hydroxylé ou un groupe hydroxyle estérifié et en position 17 un résidu d'hydrocarbure saturé à chaîne ouverte . Des stérol$ de ce type sont représentés par la formule générale :
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dans laquelle R est un résidu d'hydrocarbure saturé à chaîne ouverte.
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On désignera, dans le texte de ce brevet, par 7-dehydresté- relu ou 7-dohydro dérivés de stérols des stérols ou dérivés de
7 stérols déshydrogénés en position/et qui ont, par conséquent une double liaison entre les positions 7 et 8. De même, un
3-ester de stérol désignera un stérol estérifié en position 3.
On a convenu également d'appeler amine, amide ou imide
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Nlhalogénée ou ]1' substituée une amine, amide ou une imide dans laquelle l'atome d'halogène ou le groupe substituant est fixé à l'atome ci'azote du groupe amine, amide ou imide. Ainsi
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la lf-bromo8ucciniaide est l'imide succinique bromée dans laquel- le l'atome de brome est substituée à l'atome d'hydrogène du groupe imide. De même, la 1i ,I diétlc7cl.huylaaine est la eyclohoxylaaine dans laquelle les deux atomes d'hydrogène du groupe amine sont substitués par deux groupes éthyles.
Certains parmi les 7-déhydrodérirée de atérola du type mentionné constituent des provitamines, et par irradiation au moyen de lumière ultra-violette, forment des composés ayant une activité vitaminique D.
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Le cholestérol et le (-? aitentéral constituent des exemples du type de stérols mentionné.
Le précédé, qui constitue l'objet de la présente invention, comprend deux stades. dans le premier stade Un dérivé approprié d'un stérol du type mentionné réagit avec une amide ou une imide
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d'acide h-halogénée appropriée, comme par exemple la 1i-1trGaQ- suceinimide qui est le réactif d'halogénation préféré, pour obtenir un produit halogéné qui, dans le second stade, est déshydrohalogéné, de mniére à obtenir entre autres le composé déshydrogéné en 7 correspondant, ayant des doubles liaisons entre les positions 5 et 6 et entre les positions 7 et 8.
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Dans une revue, Annalon, 851 80-119 (194S) , Ziegler et consorts se sont étendus longuement sur 1'halogénation dans la
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position allyle 4t1D1 grand nombre de eemposés non saturés, et
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ils ont fait observer brièvement que des esters du cholestérol
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peuvent être bromes au moyen de -oromosuooini#id.
iàais 11 aa décrivent pas la nature ou les propriétés des produits obtenue,
La présente invention a cependant pour objet de fournir un
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procédé pour la préparation de 7-déhydroàérivée de stérols du type mentionné dans lequel un 3-ester approprié de stérol du type mentionné réagit avec une amide ou une imide d'acide N-halogénée appropriée, le produit d'halogénation obtenu étant
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déabydrohalogéné, va l'aide d'une base organique appropriée et le groupe ester étant hydrolyse si on le désire.
Le terme "approprié" tel qu'il est appliqué aux réactifs mentionnée dans le paragraphe précédent a les significations suivantes : a) Un "ester approprié- signifie un ester d'acide carboxy-
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lique à. lexclunion de tout ester dont le groupe oxyaeide con- tient un élément qui réagit soit avec l'agent d'halogénation
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soit avec le stérol balogén4,&, étant entendu que le terme wozyacideu est employé dans son sens le plus large et ne com- prend pas uniquement des dérivés d'acides aliphatiques.
Il est à signaler ici que l'on préfère utiliser un ester de l'acide acétique.
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bj Une *amide ou imide d'acide N-halogénée appropriée* aî- suite un réactif choisi parmi les composés suivante : '1I-brc:uo- eucein111tele, i'broroptaltwr3de, il'-cî:.i.oro- et N-browoaaides non substituées d'acides gras comprenant au maximum six atomes de carbone dans leur molécule,, N-chlore" ou broo-acétaniltde8 dent la position para et ai on le désirs .
l'une ou les deux positions erthe du noyau benzénique sont occupées par des
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substituant empêchant la migration de l'halogène fixé sur l'azote vers les positions para et/ou ortho, ces substituant étant de nature telle qu'ils sont inactifs vis-à-vis des réactifs ou produite intervenant dans le mélange réactionnel,
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L'agent d'halogénatlon préféré est la 9-bremoeuccinîmide et le terme "helegéne" employé ci-dessus signifie le brome ou le,
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chlore. c) Une *base organique appropriée" signifie une aaine ter- tiaire, qui est liquide à température ordinaire ou à la tapé- rature de la.
réaction et qui ne contient aucun autre groupe si ce n'est le groupe Mine tertiaire sapable de réagir, avec l'halogène dans la molécule steroïde ou avec le 7-déhydroste- roïde. Il est préférable d'employer comme aminé tertiaire la diethylaniline ou la dimethylaniline.
Il eat préférable d'effectuer le premier stade eu stade d'halogénation du procédé en ae servant d'un solvant qui dis- sout l'ester de stérol et qui est inactif vis-à-vis des deux composante de la réaction et vis-à-vis des produits de la réaction. Comme solvant, on peut utiliser des fractions légè- res de pétrole, spécialement du pétrole 60-80 C, de l'éther, de l'acétate d'éthyle et du tétrachlorure de carbone. Il a été établi qu'il est généralement désirable d'employer des sol- vants à point d'ébullition relativement cas tels que ceux mentionnés ci-dessus, et d'opérer au point d'ébullition du soldant, bien que l'on puisse, si on le désire, utiliser des températures plus basses.
Il a également été reconnu avantageux, et nécessaire si l'on opère en dessous du point d'ébullition, de maintenir le mélange nous brassage eu sous agitation durant la réaction.
Il a été établi qu'il est désirable d'employer de la N-bromosuccinimide d'un haut degré de pureté et dans un état très fin de division, et de chauffer le mélange au reflux, tout en agitant jusqu'à ce que le solide ne contienne pratique- ment/plus de brome actif.
Il a également été établi que d'autres amides ou imides d'acides N-halogénées appropriées, telles que définies ci- dessus, peuvent être utilisées à la place de N-bromosuccinimide, mais les rendements ont généralement tendance dans ces cas à être moindres.
Dans le second stade du procédé,c'est-à-dire dans le sta-
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de de déshydrohalogénation, on traite le produit obtenu dans le premier stade avec une base organique appropriée telle que définie ci-dessus, de préférence avec de la diéthylaniline ou de la diméthylaniline .
Bien que l'invention ne soit limitée ni à l'emploi d'une proportion déterminée de base organique ni au déroulement de la réaction à une température déterminée, il a été établi qu'en employant soit de la diéthylaniline, soit de la dimétbylaniline, il est à conseiller d'opérer en présence d'un excès franchement élevé de base. Comme exemple dans le cas de diéthylaniline, on peut employer une quantité de une et demi à deux fois le poids de l'ester sttéroïdique original, et effectuer la réaction au bain-marie à environ 95 C. pendant environ 3 heures.
En opé- rant à des températures supérieures à 100 C, il a été reconnu désirable d'employer des quantités plus fortes de l'agent de déshydrohalogénation, ainsi, par exemple, lersqu'on emploie de la diéthylaniline à son point d'ébullition, on doit utiliser une quantité environ égale à 10 fois le poids d'ester sttéroïdi- que original.
Comme dans le cas de l'agent d'halogénation, il a été également établi dans le cas de l'agent de déshydrohalogénation qu'il est avantageux de maintenir le mélange réactionnel sous agitation et de travailler avec un réactif aussi pur que possible, la présence d'impuretés paraissant avoir un effet contraire sur le rendements
Le'procédé décrit ci-dessus fournit un mélange de stérot- des contenant l'ester correspondant du 7-déhydrostérol, ayant des doubles liaisons entre les positions 5 et 6 et entre les positions 7 et 8, le -dehydrostérol correspondant peut être obtenu par hydrolyse du produit de la réaction, ce dernier étant aussi généralement obtenu en mélange avec d'autres stéroïdes.
Si ce dernier composé est une provitamine et si on se @
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propose de le soumettre à l'irradiation, il est généralement préférable d'irradier le aélange dea produits de la réaction, étant donné que la plupart des substances qui accompagnent la previtanine peuvent, si en le désirs, être subséquemment séparées par des méthodes connues,
Si, toutefois, paur une raison quelconque, en désirait obtenir, dans un état de grande pursté, le 7-dehydrostérel lui-même ou un de ses esters, la purification nécessaire pour- rait se faire sur le produit de la réaction non irradié par une méthode connue.
On peut réaliser cette purification par séparation chromatographique, le produit de la réaction étant, si nécessaire, traité de manière à former des esters appro- priés pour cette méthode de séparation, dans ce but il est préférable de préparer les 3,5 dinitrobenzeates. Après la séparation, le produit purifié peut être hydrolysé et, si en le désire, re-cestérifié, de manière à former l'ester désiré.
Pour faciliter une meilleure compréhension de la présente invention, quelques exemples de modes opératoires, à ne consi- dérer que comme illustrations, vent être à présent décrits.
Exemple 1.
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10 g. d'acétate de cholestéryle sont dissous dans 30 ce. d'éther, 4 g. de N-bromosuccinimide sont introduits dans la solution et le tout est chauffé au reflux pendant 8 heures.
Après refroidissement, la solution éthérée est lavée, d'abord à l'eau, ensuite avec une solution à 5% de carbonate sodique, et finalement de nouveau à l'eau . Le mélange réactionnel re- froidi peut être alternativement filtré pour séparer l'insolu- ble solide et ensuite lavé comme décrit ci-dessus. Après avoir séché la solution éthérée lavée sur un agent de dessication ap- proprié tel que le sulfate de magnésium anhydre, l'éther est déplacé par distillation et le résidu est dissous dans 100 ce. de diéthylaniline . Cette dernière solution est chauffée au reflux pendant 15 minutes, puis refroidie et versée dans 350 cc,
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d'acide chlorhydrique a. 10% contenant un peu de glace broyée.
Les esters de stérols qui se séparent sont extraits avec de l'éther et l'extrait éthéré est lavé avec (1) 100 cc. d'acide chlorhydrique à 10%, (2) 100 ce. d'eau, (3) 100 cc. de solu- tion 2N. decarbonate sodique et (4) 100 ce* d' eau.
La solution éthérée est a nouveau séchée sur sulfate de magnésium anhydre et ensuite concentrée à environ 30 co.
A ce résidu, on ajoute 35 ce. d'une solution d'éthylate sodique obtenue en dissolvant 5g. de sodium dans 200 cc. d'alcool - éthylique anhydre. Après avoir laissé reposer pendant une nuit à température ambiante, le mélange est dilué par de l'é- ther et la solution éthérée est lavée trois fois à l'eau.
L'éther est alors déplacé par distillation et le résidu recristallisé dans l'alcool éthylique de manière à obtenir 4,4 g. de matière contenant 30% de 7-déhydrocholestérol, ce qui équivaut à un rendement final de 15% du rendement théorique.
Il est intéressant de noter que dans un autre essai, qui a été effectué en respectant toutes les conditions de l'essai décrit ci-dessus, sauf que la première opération de chauffage au reflux a été interrompue après 3 heures, le rendement final a été de 4 g. de matière contenant seulement 18 % de 7-dehydro- cholestérol.
Exemple 2.
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12 g. de benzoate de cholestéryle sont dissous dans 40 cc. de tétrachlorure de carbone, 4 g. de @ N-bromo- succinimide sont additionnés à cette solution et le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Apres refroidisse- ment, la solution de tétrachlorure de carbone est soumise au mêmes opérations de lavage que la solution éthérée dans le stade correspondant de l'exemple 1.
Après déplacement du téthachlorure de carbone par distil - lation sous pression réduite, le résidu est chauffé au reflux pendant 15 minutes avec 100 ce. de diéthylaniline. La solu-
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tion résiduelle de diéthylaniline est acidifiée et extraite à l'éther etc.... comme dans l'exemple 1 et le résidu de l'ex- traction à l'éther est hydrolyse à température ambiante avec de l'éthylate sodique de manière à obtenir 3 g. de matière contenant 10 % de 7-dehydrocholestérol.
Exemple 3.
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14 g. de 3,5 dinitrobenzoate de cholestéryle sont dissous dans 100 cc. de tétrachlorure de carbone et la solution est chauffée au reflux pendant 15 minutes avec 4 g. de N-bromo- suecinimide. Après refroidissement la solution de tétrachlo- rure de carbone est lavée comme décrit dans l'exemple 1 et le tétrachlorure de carbone est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est soumis au même traitement que le résidu de la solution obtenue après bromuration dans l'exemple 1, de manière à obtenir finalement 3,5 g. de matière contenant 6 % de 7-dehydrocholestérol.
Exemple 4.
300 g. d'acétate de cholestéryle sont dissous dans 1 litre d'éther et la solution est chauffée au reflux pendant 5 heures avec 120 g. de N-bromosuccinimide. La solution éthérée est filtrée, lavée et séchée cornue décrit dans l'exemple 1. Le résidu obtenu après déplacement de l'éther par distillation est chauffé au reflux pendant 15 minutes avec 3 litres de diéthyl- aniline, Environ deux tiers de la diéthylaniline sont ensuite déplacés par distillation nous pression réduite et la solution résiduelle est versée après refroidissement dans 4 litres d'acide chlorhydrique à 10% glacé.
Le solide précipité est dissous dans de l'éther et la solution éthérée est lavée avec (1) 1 litre d'acide chlorhydrique à 10%, (2) avec de l'eau, (3) aveo 1 litre de solution à 10% de carbonate sodique, et (4) avec de l'eau. Après dessiccation sur sulfate de magnésium anhydre, la solution éthérée est concentrée à environ 1 litre et additionnée d'une solution d'éthylate sodique préparée en,
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dissolvant 25 g. de sodium danh 1 litre d'alcool éthylique. Ce mélange peut être laissé à température ambiante pendant 13 heures et alors libéré de l'acétate sodique et de l'alcool éthylique par triple lavage à l'eau.
La solution éthérée rési- duelle est alors distillée pour éliminer le solvant et le rési- du est cristallisé dans l'alcool éthylique de manière à obtenir 145 g. de matière contenant 14% de 7-dehydrocholestérol.
Ce mélange soumis à l'irradiation de la lumière ultra- violette et séparé ensuite de ses composants inactifs donne 25 g. de produit possédant une activité vitaminique D de 5,6 x 106 unités internationales par gramme.
Exemple 5.
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5 g. d'acétate brut de f6 sitoetérol sont dissous dans 15 cc. d'éther et la solution est chauffée au reflux pendant 4 heures avec 2 g. de N=bromosuccinimide * La suite du trai- tement est identique à celle décrite dans l'exemple 1, les volumes des réactifs étant à chaque stade réduits de manière correspondante.
Cet essai fournit 2,3 g. de matière contenant 10% de 7-dehydrositostérol.
Exemple 6.
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10 g, d'acétate de cholesteryle sont dissous dans 25 cc. d'acétate d'éthyle et la solution est chauffée au reflux pendant 15 minutes avec 4 g. de N-bromosuccinimide. Après refroidis- sement, la solution d'acétate éthylique est lavée (1) avec de l'eau, (2) avec une solution à 10 % de carbonate sodique, (3) avec de l'eau. L'acétate d'éthyle est éliminé par distilla- tion sous pression réduite.
Le résidu est alors chauffé au reflux avec de la diéthylaniline et traité de.la manière décri- te dans les exemples précédents en omettant le traitement final à léthylate sodique de manière à obtenir 4 g, de matière contenant 10 % d'acétate de 7-dehydrocholestéryle.
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exemple 7.
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10 g. d'acétate de cholestéryle sont dissous dans 30 cc. d'éther et la solution est chauffée au reflux pendant 8 heures avec 4 g, de N-bromosuccinimide. Après lavage de la solution éthérée et distillation du solvant, comme décrit dans l'esem- ple 1, le résidu est traité pendant 10 minutes par 100 cc. de diméthylaniline bouillante . La suite du traitement est de nouveau semblable à celle décrite dans l'exemple 1, de manière à obtenir 4,3 g. de matière contenant 27 % de 7-déhydrocholesté- rol.
Exemple 8.
10 g. d'acétate de cholestéryle sont dissous dans 30 ce. d'éther et la solution est chauffée au reflux pendant 6 heures avec 5 g. de N-bromophtalimide. Le traitement subséquent est identique à eelui décrit dans l'exemple 1, de manière à obtenir 2*6 C. de matière contenant 21% de 7-dehydrocholestérol. exemple 9.
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10 g, d'acétate de cholestéryle sont brillés comme décrit dans l'exemple 7, le résidu subsistant après élimination par distillation du solvant est dissous dans 100 cc. de diéthylani- line et chauffé au bain-marie bouillant à 95-100 C. pendant 30 minutes, Après refroidissement, la solution est versée dans 300 ce. d'acide chlorhydrique à 10 %, et le produit est ex- trait à l'éther, hydrolyse et cristallisé dans l'alcool comme dans l'exemple 1, de manière à obtenir 3,2 g. de matière conte- nant 24 % de 7-dehydrocholestérel.
Exemple 10.
56 g, d'acétate de cholestéryle sont dissous dans 250 co. d'une fraction légère de pétrole bouillant à 60-80 C, 23 g. de N-bromesuccinimide sont additionnés à cette solution et le mélange ainsi obtenu est chauffé au reflux au bain-marié sous agitation vigoureuse jusqu'à ce que le solide soit pratiquement
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exempt de brome actif. La solution est alors refroidie et filtrée, le filtrat étant additionné de 90 ce. de diéthylanili- ne. Le pétrole est éliminé de la solution par distillation sous pression réduite et la solution résiduelle est chauffée au bain de vapeur (température 95-1000C) pendant 3 heures.
Après cela,, la solution est refroidie et diluée avec 250 ce. de pétrole léger, lavée avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10% , avec une solution de carbonate sodique à 10%, avec de l'eau, et le pétrole est éliminé par distillation sous pres- sion réduite. Le solide résiduel est hydrolysé par ébullition pendant 15 minutes avec une solution de 10 g. d'hydroxyde potassique dans 150 cet d'alcool éthylique. Cette solution est libérée de l'acétate de potasse par filtration après avoir encore ajouté 15 cc. d'eau obaude et le stérol libre peut être cristallisé . Le rendement est de 30,0 g. de matière contenant 35% de 7-dehydrocholestérol. exemple 11.
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56 g. d'acétate de cholestéryle sont dissous dans 250 ce. d'une fraction légère de pétrole bouillant à 60-80 C, et le mélange est chauffé au reflux avec 28 g. de N-bromosuccinimide jusqu'à ce que le brome actif de ce dernier composé soit prati- quement employé. Le produit est ensuite traité exactement de la même manière que dans l'exemple 10, Le rendement est de 29,0 g, de matière contenant 58 % de 7-dehydrocholestérol,
Exemple 12.
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12,4 g. de butyrate normal de cholestéryle sont dissous dans 50 ce* d'une fraction légère de pétrole bouillant à 60-80 C et la solution est chauffée au reflux pendant 15 minutes avec 5,6 g. de N-bromosuccinimide.Après filtration, le produit est traité comme dans l'exemple 10, en utilisant des quantités proportionnelles de réactifs. Le rendement est de 5,0 g. de matière contenant 42 % de 7-dehydrocholestérol.
Exemple 13.
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10,0 g. d'acétate de cholestéryle sont dissous dans 50 cc. d'une fraction légère de pétrole bouillant à 60-80 C et la
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solution est chauffée au reflux avec 5,0 g. de N-bromosucoini- mide jusqu'à ce que le brome actif de ce dernier composé soit pratiquement employé.La solution est filtrée et additionnée
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de 20 oo. de N-éthylpipéridine. Après élimination du pétrole par distillation sous pression réduite, la solution est chauffée pendant 2 heures au bain de vapeur (température 95- 100 C). La suite du traitement est exactement comme décrit dans l'exemple 10. Le rendement est de 1.71 g. de matière contenant 23% de 7-dehydrocholestérol,
Exemple 14.
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.......----..-- 11,0 g. d'acétate de cholestéryle sont dissous dans z5 00.. d'une fraction légère de pétrole bouillant à 60-80- et la solu-
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tion est chauffée au reflux avec 5,5 g. de W..brOID.OS11oo1nia1de jusqu'à ce que le brome actif de ce dernier composé soit pratiquement employé. Après filtration, en ajoute 8,0 cc. de
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¯,lf-cliéthylc7clohexylamlnet le pétrole cet éliminé par distil- lation sens pression réduite et la solution résiduelle est chauffée pendant deux heures au bain de vapeur (température
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t5-1oo0C). m suite du traitement est écorne décrit 4.n8'1exea- ple 10. Le rendement est de 3,6 g. de matière contenant 8% de 7-àehyàrooholes%érol. exemple 15.
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11 g, d'acétate de cholest'éryle réagissant avec 5,5 z,. de ]l'-bromoslcc1n1aid.e coame décrit dans l'exemple 14. On ajoute à la solution 10 oc. de 3, dipropylabiline et après élimina- tion du pétrole par distillation sous pression réduite, cette solution est chauffée pendant 3 heures au bain de vapeur (tem- pérature 95-10000) . La suite du traitement est comme décrit dans l'exemple 10. Le rendement est de 6,2 g. de matière con-
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tenant 27 % de 9-slelydrahmlr,stérel
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Exemple 16.
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10 g. d'acétate de cholestéryle sont dissous dans 30 cc. d'éther diéthylique et la solution est chauffée au reflux
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pendant 6 heures avec 3,5 g. de 1-bromoacétamide. La solution éthérée est alors lavée à l'eau, à une solution à 10 % de carbonate sodique et ensuite de nouveau à l'eau; elle est alors séchée sur sulfate de magnésium anhydre et débarrassée de son éther par distillation. Le résidu est dissous dans 100 co. de diéthylaniline et la solution ainsi obtenue est chauffée au reflux pendant 10 minutes. la suite du traitement est analogue à celle décrite dans l'exemple 1. Le rendement est
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de 3,3 g, de matière contenant 4 , de ?-dehydrooholestérol.
Exemple 17.
----------- 5 g, 8'acétate de cholestéryle sont dissous dans 15 cc. d'éther diéthylique et chauffés au reflux pendant 48 heures avec a
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a7 8, de :r-orthet-para-trichlor.4cétallilide. l* produit est ensuite traité comme décrit dans l'exemple 15. Le rendement est de 0,7 g. de matière contenant 17 % de 7-dehydrooholeaté- rol.
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