FR2589469A1

FR2589469A1 - Procede de preparation de l'acide valproique

Info

Publication number: FR2589469A1
Application number: FR8615076A
Authority: FR
Inventors: Toshio Yamanoto; Akira Yamashita; Noriyoshi Numoto
Original assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1985-10-30
Filing date: 1986-10-29
Publication date: 1987-05-07
Anticipated expiration: 2006-10-29
Also published as: FR2589469B1; DE3636818A1; DE3636818C2; JPS62106041A; JPH0662489B2

Abstract

PROCEDE DE PREPARATION DE L'ACIDE VALPROIQUE. ON PREPARE UN ESTER 2,2-DIPROPYLACETYLACETIQUE A PARTIR D'UN ESTER ACETYLACETIQUE, ON SOUMET L'ESTER 2,2-DIPROPYL-ACETYLACETIQUE A DESACETYLATION SOUS L'ACTION D'UN ALCOOL, CE QUI DONNE UN ESTER VALPROIQUE QU'ON HYDROLYSE. ON OBTIENT L'ACIDE VALPROIQUE AVEC UN RENDEMENT NON INFERIEUR A 85 MOLES , EXEMPT D'IMPURETES DIFFICILES A SEPARER.

Description

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de l'acide valproique qui possède des applications variées, y compris des applications médicinales.

On a déjà décrit antérieurement, pour la préparation de L'acide valproique, (a) un procédé partant du 4-hydroxy-heptane (b) un procédé partant d'un ester cyanacétique, (c) un procédé partant d'un ester malonique. Aucun de ces procédés ne peut être considéré comme satisfaisant à l'échelle industrielle car les rendements en acide valproique, pour tous ces procédés, sont d'environ 70 moles %. D'autre part, dans le procédé (a), il faut utiliser des réactifs tels qu'un réactif de Grignard et le prussiate de sodium qui sont coûteux et doivent être manipulés avec soin; dans le procédé (b), les conditions de réaction sont très sévères et, dans le procédé c), on utilise des produits de départ coûteux.

Dans la demande de brevet japonais publiée sous le n" 156 638/1985, on décrit un perfectionnement des procédés (a) à (c) ci-dessus pour la préparation de L'acide vaîproique. Le procédé décrit comprend les stades opératoires suivants :
(1) on fait réagir un ester acétylacétique avec un halogénure d'allyle, formant ainsi un ester 2,2-diallylacetylacetique,
(2) on fait réagir avec l'ester 2,2-diallylacétyl- acétique un alcool, la réaction donnant un ester diallytacétique, et
(3) (a) on hydrolyse L'ester diallylacétique, ce qui donne L'acide diallylacétique qu'on réduit, ou bien
(b) on réduit L'ester diallylacétique en un ester valproique qu'on hydrolyse.

Le procédé décrit dans la demande de brevet japonais publiée sous le n 156 638/1985 présente des avantages : on peut préparer facilement l'acide valproique à partir de matières premières peu coûteuses mais, dans les stades spératoires (3) ou (3)' on forme en produit secondaire un ester a-propyl-B-éthyl-acrylique.

Quoique la proportion de ce produit secondaire soit faible, elle abaisse la qualité du produit, spécialement pour les applications médicinales, et ce produit secondaire ne peut pas être séparé facilement par les techniques habituelles de purification. En d'autres termes, l'acide valproSque obtenu par ce procédé exige une operation supplémentaire pour élimination du produit secondaire.

La présente invention vise à ta mise au point d'un procédé applicable à L'échelle industrielle pour la préparation de
L'acide valproique, procédé qui éviterait les inconvénients décrits ci-dessus.

D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la Lecture de la description ci-après.

Conformément à L'invention, on a trouvé un procédé de préparation de l'acide valproique, ce procédé se caractérisant en ce que :
(I) on prépare un ester 2,2-dipropylacétylacétique à partir d'un ester acétylacétique,
(II) on soumet l'ester 2,2-dipropylacétylacétique à désacétylation sous l'action d'un alcool, ce qui donne un ester valproique, et
(III) on hydrolyse L'ester valproique.

L'invention sera maintenant décrite en détail ci-après.

Stade opératoire (I)
Dans le premier stade opératoire du procédé selon
L'invention, on prépare un ester 2,2-dipropylacétylacétique. On dispose de deux procédés à cet effet :
(1)(a) on prépare un ester 2,2-diallylacétylacétique en faisant réagir un ester acétylacétique avec un halogénure d'allyle.

CH3CO-CH2-COOR + 2CH2=CH-CH2-X

Dans Le schéma ci-dessus, R représente un groupe alkyle en C1-C6 et X un atome d'halogéne.

Les acétylacétates d'alkyle qu'on préfère sont, par exemple, I'acétylacétate de méthyle, l'acétylacétate d'éthyle et les esters analogues.

Les halogénures d'allyle qu'on préfère sont, par exemple, Le bromure d'allyle, le chlorure d'allyle et Les halogénures analogues.

La réaction entre l'ester acétylacétique et l'halogénure d'allyle est effectuée en général en présence d'un catalyseur, de préférence en présence d'un catalyseur basique et d'un catalyseur à transfert de phase.

Parmi les catalyseurs à transfert de phase, on citera, par exemple, des sels d'ammonium quaternaires comme le chlorure de benzyltriméthylammonium, le bromure de benzyltrimethylammonium, le chlorure de benzyltriéthylammonium, le bromure de benzyltriéthylammonium, le chlorure de tétraméthylammonium, le bromure de titra- méthylammonium, le chlorure de tétraéthylammonium, le bromure de tétraéthylammonium, le chlorure de tétrapropylammonium, le bromure de tétrapropylammonium, le chlorure de tétrabutylammonium, le bromure de tétrabutylammonium, le chlorure de dodécyltriméthylammonium, le bromure de dodécyltriméthylammonium, le chlorure de dodécyltriéthylammonium, le bromure de dodécyltriéthylammonium, le chlorure de cétyltriméthylammonium, le bromure de cétyltriméthylammonium, le chlorure de cétyltriéthylammonium, le bromure de cétyltriéthylammonium et les sels d'ammonium analogues.

Parmi les catalyseurs basiques qui conviennent, on citera, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, un alcoolate de métal alcalin tel qu'un alcoolate de sodium ou de potassium, un hydroxyde de métal alcalino-terreux tel que l'hydroxyde de calcium, un carbonate de métal alcalino-terreux tel que le carbonate de calcium et les composés analogues. La combinaison du chlorure ou bromure de tétrabutylammonium et d'un hydroxyde de métal alcalin (solution aqueuse) a donné les meilleurs résultats : elle permet de préparer
L'acide valproSque avec des rendements élevés; l'approvisionnement de ces catalyseurs est facile et ils peuvent être manipulés sans difficultés.

On peut opérer ou non avec un solvant. Parmi les solvants qui conviennent, on citera, par exemple, le toluène, le benzène, le xylène, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et les solvants analogues.

L'halogénure d'allyle est utilisé en quantité de 2 à 50 moles par mole de l'ester acétylacétique.

Le catalyseur basique est utilisé en quantité supérieure à 2 moles et, de préférence, de 2 à 3 moles, par mole de
L'ester acétylacétique.

Le catalyseur à transfert de phase est utilisé en quantité non inférieure à 0,01 mole et, de préférence, de 0,05 à 0,5 mole, r - mole de l'ester acétylacétique.

Le rapport molaire entre le catalyseur à transfert de phase et le catalyseur basique se situe de préférence entre 0,01 et 0,5.

Dans la pratique, on utilisera le solvant en quantité inferieure à 50 fois le poids de L'ester acétylacétique.

Les composants de la réaction peuvent être introduits d'une manière quelconque; ils peuvent être, par exemple, introduits en une fois, par intermittence ou en continu.

La température de réaction se situe entre 00C et le point d'ébullition du solvant ou de l'halogénure d'allyle, mais elle est de préférence de 10 à 40 C. La durée de réaction va de 2 à 24 h.

Lorsque laréaction est terminée, on refroidit le mélange de reaction. On filtre les composants non dissous et on concentre le filtrat; on obtient ainsi le produit recherché. Si c'est nécessaire, on ajoute de l'eau au mélange de réaction, on separe la couche organique et on la concentre pour obtenir le produit recherché. Celui-ci est purifié Lorsque c'est nécessaire.

On obtient l'ester 2,2-diallylacétylacétique avec un rendement élevé qui n'est pas inférieur à 90 moles %, par rapport à l'ester acétylacétique.

(1)(b) On prépare ensuite un ester 2,2-dipropylacétylacétique par réduction de l'ester 2,2-diallylacétylacétique.

Dans l'équation ci-dessus, R a les significations déjà indiquées.

On peut appliquer à la réduction de L'ester 2,2-diallylacétylacétique toutes les techniques de réduction connues, telles que L'hydrogénation catalytique ou la réduction à l'aide d'agents réducteurs; industriellement, L'hydrogénation catalytique constitue le mode opératoire préféré.

Pour l'hydrogénation catalytique, on peut utiliser ou non un solvant. Parmi les solvants utilisables, on citera, par exempLe, les alcools inférieurs en C1-C6 comme le méthanol, les acides gras inférieurs en C1-C5 comme l'acide acétique, L'acide propionique ou l'acide butyrique et les solvants analogues. De préférence, on utilise le méthanol ou l'acide acétique. Ces solvants peuvent contenir une petite proportion d'eau. La quantité de solvant représente au moins 2 fois et de préférence de 3 à 20 fois le poids de L'ester 2,2-diallylacétylacétique.

Le catalyseur utilisé consiste de préférence en un catalyseur au nickel comme Le nickel de Raney, mais on peut également utiliser un catalyseur au palladium, par exemple du palladium sur charbon,ou un catalyseur au platine. La quantité de cata lyseur n'est pas inférieure à 0,5% en poids et représente, de préférence, de là 6% du poids de l'ester 2*2-diallylacétylacétique.

La réaction de réduction peut être effectuée à pression normale ou sous pression. La température de réaction dépend de la nature du solvant. En général, elle est comprise entre la température ambiante et 2000C et, de préférence, entre 40 et 600C.

Le point final de la réaction est indiqué par le fait que l'hydrogène n'est plus absorbé et, en général, la durée de réaction est de 1 à 10 h.

L'ester 2,2-diallylacétylacétique peut également être réduit à L'aide d'un agent réducteur, par exemple la combinaison lithium/ammoniac, le triphényl-étain hydrogéné.

Le rendement en ester 2,2-dipropylacétylacétique représente près de 100 moles %, par rapport à l'ester 2,2-diallylacétylacétique et il n'y a aucupe formation d'autres produits.

(2) Au stade opératoire (I), on peut préparer L'ester 2,2-dipropylacétylacétique en faisant reagir L'ester acétylacétique avec un halogénure de propyle et non un halogénure d'allyle.

CH3CO-CH2-COOR + 2CH3CH2CH2X

Dans l'équation ci-dessus, R et X ont les significations déjà indiquées.

La réaction entre l'halogénure de propyle et l'ester acétylacétique peut être effectuée pratiquemént comme décrit pour le stade opératoire (I) (1). Ainsi donc, on fait réagir l'ester acétylacétique et l'halogénure de propyle en présence du catalyseur basique et du catalyseur à transfert de phase à une température allant de O à 90 C environ pendant plusieurs heures. Lorsque la réaction est terminée, on sépare la couche organique du mélange de réaction et on recueille le produit recherché à partir de ta couche organique.

Stade opératoire (II)
Le deuxième stade opératoire du procédé selon
L'invention consiste à preparer un ester valproïque par désacétylation de L'ester 2,2-dipropylacetylacetique sous L'action d'un alcool.

Dans l'équation ci-dessus, R a les significations déjà indiquées et R' représente un groupe alkyle.

L'alcool utilisé au stade opératoire (II) peut consister en un alcool en C1-C6, tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol et l'hexanol. Dans ce stade opératoire (II), l'alcool fait fonction de solvant et de réactif pour l'ester 2,2-dipropylacétylacétique, de sorte que, dans ce stade, il n'est pas nécessaire d'utiliser un autre solvant.

On peut utiliser au stade opératoire (II) le même catalyseur basique qui a servi au stade opératoire ( On préfère les alcoolates de sodium et de potassium. La quantité de catalyseur n'est pas inférieure à 0,01 mole et va de préférence de 0,05 à 1,0 mole, par mole de L'ester 2,2-dipropylacétylacétique.

La quantité de L'alcool représente de 1 à 50 moles, par mole de l'ester 2,2-dipropylacétylacétique.

Comme dans le stade opératoire (I), les composants de la réaction peuvent être introduits par des moyens variés. La durée de réaction va de 0,5 à 10 h et la température de réaction se situe entre 50 C et la température de reflux.

Le rendement en l'ester valproique, parrapport à
L'ester 2,2-dipropylacétylacétique, n'est pas inférieur à 95 moles %.

Stade opératoire (III)
Le troisième stade opératoire du procédé selon l'invention consiste à préparer l'acide valpro1que par hydrolyse de l'ester valproïque.

Dans l'équation ci-dessus, R a les significations déjà indiquées.

Après concentration du produit obtenu au stade opératoire (II), on hydrolyse L'ester valproique par chauffage au reflux à une température de 50 à 100"C pendant une durée d'environ 2 à 5 h. On ajuste ensuite le pH de la réaction à un niveau de 9 à 10 et on extrait la solution par le toluène, le benzène ou un solvant analogue. On règle alors le pH de la couche aqueuse à 2 environ et on Laisse reposer puis on sépare la couche organique contenant l'acide valproique. On isole cet acide à partir de la couche organique. Si c'est nécessaire, on Le purifie.

Comme on l'a déjà signalé, le procédé selon
L'invention permet d'empêcher la formation de produits d'accompagnement difficiles à séparer de l'acide valproique, de sorte que
Le procédé selon l'invention présente de très grands avantages à l'échelle industrielle puisqu'il supprime toute opération de séparation de produits d'accompagnement. D'autre part, le rendement en acide valproique par rapport à l'ester acétylacétique utilisé comme produit de départ est élevé, c'est-à-dire qu'il n'est pas inférieur à 85 moles X.

Les exemples qui suivent illustrent L'invention sans toutefois en limiter La portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids, sauf mentions contraires.

EXEMPLE 1
PreDaration du 2,2-dialtvlacétvlacétate de méthyle : Stade CI) C1) (a)
Dans un réacteur équipé d'un condenseur et d'un agitateur, on introduit 64,4 g de bromure de tétrabutylammonium, 140 g de lessive de soude à 40X et 1530 g de chlorure d'allyle et on agite. On ajoute goutte à goutte 232,2 g d'acétylacétate de méthyle à une température de 20 à 30 C en 3 h. Au cours de La réaction, on introduit, au bout de 50 min et au bout de 110 min après le début de L'addition de L'acétylacétate de méthyle, des portions de 140 g chacune de la même lessive de soude. Lorsqu'on a ajouté tous les composants, on agite pendant encore 1,5 h et on introduit 100 g d'eau dans le mélange de réaction. On sépare la couche organique et on la concentre; on obtient 440 g d'un liquide de couleur jaune.

On lave ce concentré à l'eau et on distille La couche organique sous vide; on obtient 372,5 g d'une fraction principale (bouillant de 740C/3,3 mbar à 76 C/3,0 mmbar).

A partir de la couche aqueuse, on récupère le sel de tétrabutylammonium par concentration de cette couche aqueuse; on récupère 95% du sel de tétrabutylammonium mis en oeuvre.

L'analyse quantitative de la fraction principale par chromatographie en phase gazeuse indique qu'elle contient 97% de 2,2-diallylacétylacétate de méthyle, ce qui correspond à un rendement de 92 moles %, par rapport à l'acétylacetate de méthyle.

Préparation du 22-di-n-orooylacétvlacétate de méthyle : Stade opératoire (I) (1) (b)
On introduit dans un autoclave 372,5 g de la fraction principale obtenue ci-dessus, dont le composant principal est le 2,2-diallylacétylacétate de méthyle, 15 g de nickel de Raney (å 50% d'humidité) et 800 g d'alcool méthylique et on introduit de l'hydrogène dans l'autoclave. On réduit à 50-57 C sous une pression d'hydrogène de 1,1 bar sous agitation. On poursuit l'agitation pendant 30 min après la fin de l'absorption d'hydrogène, c'est-à-dire au bout d'environ 5 h, afin de compléter la réaction de réduction. On filtre le catalyseur et on élimine le méthanol du filtrat puis on distille le résidu sous vide; on obtient 361,2 g d'une fraction principale (bouillant de 73 C/1,3 mbar à 77 C/3,3 mbar).

L'analyse de la fraction principale par chromatographie en phase gazeuse confirme que le taux de conversion du 2,2-diallylacétylacétate de méthyle est de 100%; le rendement en 2,2-dipropylacetylacétate de méthyle par rapport au 2,2-diallylacétylacétate de méthyle est de 97 moles % et il n'y a pas d'autres produits de réduction.

Préaratiom du valoroate de méthyle : Stade opératoire (II)
Dans un réacteur équipé d'un condenseur et d'un agitateur, on introduit 142,2 g de 2,2-dipropylacétylacétate de méthyle, 15,1 g d'une solution méthanolique de méthylate de sodium à 28% et 22 g de méthanol et on fait réagir au reflux pendant 2,5 h.

Après avoir séparé du mélange de réaction l'acétate de méthyle formé dans la réaction pendant 2 h, on concentre à pression atmosphérique; on obtint 123,5 g d'un concentré brun sombre.

L'analyse de ce concentré par chromatographie en phase gazeuse montre que la teneur en valproate de méthyle est de 87%, ce qui indique un rendement de 98 moles Z, par rapport au 2,2-dipropylacétylacétate de méthyle.

Préparation de l'acide valproïque : : Stade opératoire (III)
Au concentré obtenu au stade opératoire (Il), on ajoute 106 g d'une lessive de soude à 40% et 44 g d'eau puis on fait réagir à une température de 71 à 88 C pendant 2 h et on concentre le mélange de réaction à pression atmosphérique.

Au concentre obtenu, on ajoute 130 ml d'eau et on lave à deux reprises avec du toluène en quantité égale à la quantité totale du concentré et de l'eau. Après séparation, on ajoute à la couche aqueuse 194 g d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 30% et on sépare la couche huileuse formée. On ajoute à cette couche huileuse 10 g de sulfate de magnésium, on agite avec soin et on filtre; on obtient 105 g de fiLtrat.

L'analyse de ce filtrat par chromatographie en phase gazeuse montre qu'il contient 92,6% d'acide valproïque, ce qui correspond à un rendement de 97 moles X, par rapport au valproate de méthyle.

Par rectification du filtrat obtenu, on recueille une fraction bouillant à 87 C/4 mbar; cette fraction consiste en acide valproique à une pureté de 99,9X. On ne trouve pas dans ce produit d'acide a-propyl-ss-ethylacrylique ni d'ester de cet acide.

EXEMPLES 2 à 4
On répète L'opération de l'exemple 1 pour la préparation de L'acide valproique mais, dans les stades operatoires (I) à (III), on observe les conditions operatoires indiquées dans Le tableau I ci-après.

Dans les stades opératoires (I) à (III), on ne forme aucun produit d'accompagnement difficile à séparer de l'acide valproïque.

Les résultats de ces essais sont rapportés dans le tableau I.

TABLEAU I
Produit de départ Stade opératoire (I)
Nature (quantité) (1) (a) (1) (b)
Ex. 2 AAM*1(2 moles) Catalyseur : bromure de benzyl- Comme dans l'exemple 1 triéthylammonium,
Chlorure d'allyle 91,2 g (20 moles)
Ex. 3 AAM*1 (2 moles) Solvant : benzène Pression d'hydrogène : 700 ml 1,1 bar
Bromure d'allyle
Catalyseur : palladium (20 moles) à 5% sur charbon, 15 g
Ex. 4 AAE*2 (2 moles) Comme dans l'exemple 1 Comme dans l'exemple 1
Chlorure d'allyle (20 moles)
Suite (Notes) AAM*1: Acétylacétate de méthyle
AAE*2: Acétylacétate d'éthyle Suite
Stade Stade Rendement*3 opératoire (III) (moles %)
Ex. 2 Comme dans l'exemple 1 Comme dans l'exemple 1 85%
Ex. 3 Solution éthanolique Comme dans l'exemple 1 86% d'éthylate de sodium
Ex. 4 Solution éthanolique Comme dans l'exemple 1 85% d'éthylate de sodium (Nota) :Rendement*3 : rendement en acide valproïque par rapport à l'ester acétylacétique
EXEMPLE 5
On introduit dans un réacteur 123 g (1 mole de bromure de n-propyle, 32,3 g (0,1 mole) de bromure de tétrabutylammonium et 114 g de lessive de soude à 35%; on ajoute au mélange goutte à goutte en 1 h sous agitation à 70"C environ 58,1 g (0,5 mole) d'acétylacétate de méthyle. On poursuit la réaction à 75-85"C pendant 3 h puis on refroidit. On ajoute au mélange de réaction 100 g d'eau et on sépare en une couche huileuse et une couche aqueuse. On concentre la couche huileuse (environ 133 g) d'où les composants non convertis ont été éliminés et on distille : on obtient ainsi le 2,2-dipropylacétylacétate de méthyle.

L'acide valproique est préparé à partir de cet ester comme décrit dans l'exemple 1.

Le rendement en acide valproique par rapport à l'acétylacétate de méthyle est de 85 moles %. Le produit obtenu ne contient aucun produit d'accompagnement tel que L'acide a-propyl-ss- éthylacrylique ou ses esters.

EXEMPLE 6
Stade opératoire (I) (1) (a)
Dans un réacteur equipé d'un condenseur et d'un agitateur, on introduit 11,6 g d'acétylacétate de méthyle, 100 ml de diméthylformamide, 23,0 g de chlorure d'allyle et 29,0 g de carbonate de potassium et on fait réagir sous agitation à 5O0C pendant 1 h, à 600C pendant 1 h et à 900C pendant 3 h.

Après refroidissement à température ambiante, on filtre et on lave le gâteau de filtration à l'acétone. On mélange
L'acétone de lavage et le filtrat ci-dessus et on concentre le mélange à une température de bain d'environ 70 C sous une pression de 40 mbar; on obtient 50 g d'un concentré auquel on ajoute 250 ml d'eau; on extrait à trois reprises par 50 ml de benzène, on lave les extraits benzéniques combinés à deux reprises par 100 ml d'eau, on élimine le benzène de la solution; on obtient 21,0 g d'un liquide brun clair.

L'analyse quantitative de ce liquide par chromatographie en phase gazeuse indique qu'il contient 85% de 2,2-diallylacétylacétate de méthyle, ce qui correspond à un rendement de 91 moles Z, par rapport à l'acétylacétate de méthyle.

Stade opératoire (I) (1) (b)
On introduit dans un autoclave 21,0 g du liquide brun clair obtenu au stade opératoire (I) (1) (a) et 0,84 g de nickel de Raney (à 50X d'humidité) et on soumet à hydrogénation catalytique comme décrit dans l'exemple 1, puis on distille le produit obtenu sous vide; on obtient 18,4 g d'un liquide incolore.

L'analyse de ce liquide par chromatographie en phase gazeuse montre qu'il contient 95% de 2,2-dipropylacétylacétate de méthyle, ce qui correspond à un rendement de 96 moles %, par rapport à l'acétylacétate de méthyle.

Stades opératoires (II) et (III)
A 18,4 g de 2,2-dipropylacétylacétate de méthyle, on ajoute 2,5 g d'une solution méthanolique d'acétate de sodium à 28% et 3 g de méthanol et on fait réagir comme décrit dans le stade opératoire (II) de l'exemple 1; on obtient 15,9 g d'un liquide brun.

On ajoute à ce liquide 13 g de lessive de soude à 40% et 6 ml d'eau et on prépare l'acide valproique comme décrit dans le stade opératoire (III) de l'exemple 1.

L'analyse par chromatographie en phase gazeuse montre que le produit obtenu contient 95,7% d'acide valproique, ce qui correspond à un rendement de 85 moles %, par rapport à l'acetyl- acétate de méthyle. On ne trouve pas d'acide a-propyl-ss-éthyl- acrylique ni de ses esters dans le produit obtenu.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de L'acide valproique, caractérisé en ce qu'il comprend les stades opératoires suivants :

(I) on prépare un ester 2,2-dipropylacétylacétique à partir d'un ester acide acétylacétique,

(II) on soumet l'ester 2,2-dipropylacétylacétylacétique à désacétylation sous L'action d'un alcool, ce qui donne un ester valproique, et

(III) on hydrolyse cet ester valproïque.

2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on forme L'ester 2,2-dipropylacétique par réaction de l'ester acétylacétique avec un halogénure d'allyle, ce qui donne un ester 2,2-diallylacétylacétique qu'on réduit.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare L'ester 2,2-dipropylacétylacétique par réaction de l'ester acétylacétique avec un halogénure de propyle.

4. Procédé selon la revendication 2 > caractérisé en ce que l'on réduit L'ester 2,2-diallylacétique par hydrogénation catalytique.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que L'on soumet à hydrogénation catalytique en presence de nickel de Raney.

6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'ester acétylacétique avec L'halogénure d'allyle en présence d'un catalyseur basique et d'un catalyseur à transfert de phase.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le catalyseur à transfert de phase est un sel d'ammonium quaternaire.