BE424905A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Procédé de préparation de produits d'oxydation de stérines ou d'acides biliaires saturés ou non saturés" 
On sait qu'on peut obtenir des cétones cycliques, poly- nucléaires, substituées, saturées ou non.saturées, lorsqu'on traite avec des agents oxydants soit les stérines ou les acides biliaires, soit leurs dérivés et leurs produits de dégradation saturés ou non saturés dans le noyau, dont les groupes oxhydriles fixés à leurs noyaux sont soustraits à l'action des oxydants par 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 substitution et dont les doubles liaisons de leurs noyaux éventuellement présentes sont temporairement soustraites à l'action des oxydants, qu'on sépare les cétones cycliques polynucléaires contenues dans les produits d'oxydation neu- tres, non volatils,

   et qu'on retransforme les fonctions éthers- sels éventuellement présentes ou les fonctions analogues en groupes oxhydriles. 



   On a déjà oxydé des stérines ou des acides biliaires dont les groupes oxhydriles ne sont pas protégés, mais on n'a pas isolé des produits d'oxydation des composés dont le sque- lette cyclique initial est inchangé et dont la chaîne latérale est partiellement ou complètement scindée. 



   La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir des pro- duits d'oxydation de stérine ou d'acides biliaires saturés ou non saturés à chaîne latérale partiellement ou complètement scindée, lorsqu'on fait agir des agents oxydants   paxemple   de l'acide chromique, du permanganate, des peroxydes, du tétra- acétate de plomb, etc., soit sur les stérines ou les acides biliaires, soit sur leurs dérives, leurs produits de dégrada- tion ou leurs produits de transformation qui contiennent des groupes carbinoliques ou carbonyliques libres dans leurs noyaux, le cas échéant en protégeant temporairement les doubles liaisons nucléaires éventuellement présentes, ou qu'on effectue lbxydation par voie catalytique, le cas échéant en présence d'oxygène ou de composés susceptibles de céder de l'oxygène tel que le peroxyde de plomb,

   et qu'on sépare du mélange d'oxy- dation les produits d'oxydation non volatils, formés par scis- sion complète ou partielle de la chaine latérale. La protec- tion temporaire des doubles liaisons éventuellement présentes dans les noyaux peut avoir lieu par exemple par addition d'halo- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 gènes ou d'acides halogènehydriques. Pour régénérer les doubles liaisons lorsque l'oxydation a eu lieu, on fait agir sur les produits d'oxydation dans n'importe quelle phase de la purification, des agents susceptibles de détacher les halo- gènes ou les acides halogènehydriques, par exemple d'une part de la poudre de zinc et de l'acide acétique, de la poudre de zinc et du méthanol, des iodures alcalins ou de l'hydrogène activé catalytiquement et d'autre part des bases tertiaires telles que la pyridine, la diméthylaniline ou des alcalis. 



   Du mélange des produits d'oxydation   on'   retire les aci- des carboxyliques contenant des groupes carbonyliques dans leurs noyaux, dont le groupe carboxylique se 'trouve dans la chaîne latérale ou à la place de celle-ci, formés par scission oxydante partielle des stérines ou des acides biliaires, par exemple au moyen de substances alcalines, sous forme de leurs sels, et on purifie les acides mis en liberté par exemple en passant de nouveau par leurs sels, par recristallisation, par préparation d'éthers-sels, d'amides, de dérivés avec des ré- actifs cétoniques, par sublimation fractionnée, ou par des opé- rations analogues en les combinant éventuellement les unes avec les autres. 



   De ces mélanges on sépare les composés polycarbonyliques neutres, non volatils, formés par scission partielle ou complè- te de la chaîne latérale des stérines ou des acides biliaires, par exemple les polycétones, les cétones-aldéhydes, etc., les uns des autres Qu des composés monocarbonyliques éventuellement présents, par exemple après élimination des composants acides et facilement volatils, par des méthodes de séparation physique ou chimique ou par ces deux genres de méthodes, par exemple au 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 moyen de réactifs cétoniques, ou en extrayant les composés polycarbonyliques avec des solutions concentrées d'agents aci- des, par cristallisation fractionnée, par sublimation sous vi- de élevé, etc..

   Parmi les agents acides on emploie en parti- culier les acides forts tels que l'acide chlorhydrique, l'aci- de bromhydrique, les acides perhalogéniques (acide perchlorique), l'acide sulfurique, les acides alcoylsulfuriques, l'acide phos- phorique, l'acide formique, et les composés analogues. Au moyen de ces agents on arrive à séparer les produits initiaux et les produits accessoires des produits finaux qui possèdent un groupe cétonique et d'autre part au minimum un autre groupe contenant de l'oxygène, étant donné que seuls ces derniers com- posés se dissolvent dans les agents acides définis ci-dessus. 



  On peut les retirer de ces solutions à l'état pur sous for- me concentrée, en diluant les solutions avec de l'eau et en ex- trayant ces corps avec des dissolvants organiques non miscibles à l'eau tels que l'éther, l'éther isopropylique, le benzène, l'héxane, l'éther de pétrole ou les dissolvants analogues. Comme réactif cétonique on emploie avantageusement l'hydrazine, l'hy- droxylamine ou leurs dérivés, par exemple la sémicarbazide, la thiosémicarbazide, l'aminoguanidine, la phénylhydrazine, les acylhydrazides substituées neutres ou basiques, par exemple le chlorhydrate de la triméthylamino-acétylhydrazide, puis les bisulfites alcalins, etc.. On peut naturellement aussi combi- ner ces méthodes de séparation les unes avec les autres. 



   Les produits initiaux propres à. la dégradation oxydante du procédé de la présente invention sont par exemple le chole- sténone, le sitosténone, le cinchone, le stigmasta-diène-one, le cholestanone, le coprostanone, la cholestérine, l'allo-cho- lestérine, la sitostérine, la stigmastérine, le cinchol, la 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 dihydro-cholestérine, la coprostérine, la dibromo- ou la di- chloro-cholestérine, le dibromo- ou le dichloro-cholesténone, le chloro- ou le bromo-cholestanone, les acides 3-oxy- ou 3-céto-choléniques, l'acide lithocholique, l'acide désoxycho- lique ou apocholique. En outre on peut aussi employer les dé- rivés ou les produits de transformation des acides biliaires tels que leurs éthers-sels ou leurs amides, ou les composés dont le groupe carboxylique est remplacé par un groupe carbi- nolique.

   A la place des composés 3-cétoniques précités on, peut aussi employer leurs éthers-sels énoliques correspondants. 



  Il est évident qu'on peut aussi employer des mélanges des dif- férentes stérines ou des différents acides biliaires qui con- tiennent des groupes carbinoliques ou carbonyliques dans leurs noyaux, pour autant que la structure de leur squelette nucléai- re est la même, puis les produits de dégradation des stérines et des acides biliaires tels qu'ils sont obtenus par le procédé de la présente invention par une scission seulement partielle des chaînes latérales. 



   Lorsqu'on opère à partir de composés saturés tels que la cholestanone, la dihydrocholestérine ou la dihydrositosté- rine on obtient des produits saturés tels que l'androstandione, l'alloprégnandione, le nor-cholestandione-(3,25), l'acide 3-céto- allo-cholanique ou l'acide 3-céto-allo-étiocholanique. Par contre lorsqu'on part de composés non saturés tels que le cho- lesténone, la cholestérine ou la stigmastérine, on obtient des produits non-saturés par exemple les androstènediones, les prégnènediones, les nor-cholestènediones-(3,25), les 3-céto-   bisnorcholènealdehydes,   les acides 3-cétocholéniques ou 3-céto- étiocholéniques. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Sauf indications spéciales, les parties indiquées s'entendent en poids. 



   Exemple 1 
A un mélange de 1 partie de cholesténone dans 30 par- ties d'acide acétique glacial on ajoute lentement, en 4 heures, en remuant énergiquement, à 20 , 1,4 partie de trioxyde de chrome dissous dans de l'acide acétique à   90%.   On continue de remuer encore 24 heures à cette température, puis on détruit l'acide chromique en excès en ajoutant du méthanol et concen- tre fortement la solution dans le vide. On dilue le résidu avec de l'eau et le soumet pendant 1 heure à une distillation à la vapeur d'eau dans le vide. On extrait ensuite complète- ment à l'éther et lave la solution éthérée plusieurs fois avec de l'acide sulfurique à 10%, avec une solution normale d'hydro- xyde de sodium puis avec de l'eau.

   En extrayant la solution éthérée avec une solution d'hydroxyde de sodium on obtient les sels de sodium difficilement solubles   à   partir desquels on re- tire en acidulant puis extrayant plusieurs fois avec une solu- tion d'hydroxyde de sodium ainsi que par recristallisation dans l'acide acétique ou l'acétone, l'acide ¯4-3-céto-cholénique, fondant à 186 , de formule I. Dans les eaux mères se trouvant des quantités plus faibles d'acide ¯4-3-céto-étiocholénique de formule II. 
 EMI6.1 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Après avoir évaporé la solution éthérée on remue le ré- sidu avec de l'alcool méthylique et sépare ainsi la plus grande partie du produit initial inchangé. On concentre le filtrat al- coolique et traite le résidu avec de l'éther de pétrole. On extrait plusieurs fois la solution ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir séparé la solution acide, on la dilue avec une grande quantité d'eau et extrait cette so- lution diluée avec de l'éther isopropylique. On lave la solu- tion éthérée de manière connue, on la sèche et chasse complète- ment le dissolvant. Puis on fait réagir le résidu contenant les composés polycarbonyliques, directement ou après distillation dans le vide, en solution alcoolique, en ajoutant un peu d'acide acétique glacial, avec un sel de la   triméthylamino-acétyl-hydra-   zide.

   Après avoir fortement dilué avec de l'eau on extrait avec de l'éther, ajoute une certaine quantité d'un acide minéral à la solution aqueuse, abandonne le tout quelque temps à lui-même, puis extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, l'évapore et opère une cristallisation fractionnée du résidu dans l'hexane ou l'alcool dilué en traitant la solution avec un peu de noir animal. On put séparer ainsi deux dicétones, en effectuant le cas échéant en outre une sublimation fraction- née sous un vide poussé, l'androstènedione de formule III, fon- dant à 173-174 , et le ¯4-prégnènedione-(3.20) de formule IV, fondant à 1290. 
 EMI7.1 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



   Lorsqu'on examine   l'androstènedione   au point de vue de son activité sexuelle mâle dans le test de la croissance de la crête du chapon, on constate qu'elle est très active, tandis que le ¯4-prégnènedione-(3,20) est identique à l'hormone du corps jaune. 



   A la place d'un sel d'une acétylhydrazide à substituants basiques on peut employer aussi bien d'autres réactifs cétoni- ques, par exemple l'acétate de la sémicarbazide. On peut aussi employer une autre méthode de purification ou de séparation, par exemple la cristallisation ou la sublimation fractionnée. 



   L'oxydation décrite ci-dessus peut aussi avoir lieu après addition d'halogène à la cholesténone, par exemple de chlore ou de brome ; on obtient alors des rendements particulièrement bons. 



   On peut aussi effectuer de la même manière l'oxydation de la cholestérine, le cas échéant en protégeant la double liai- son. Dans ce cas il est avantageux d'effectuer l'oxydation par degré, le groupe 3-carbinolique étant oxydé dans la première phase en un groupe carbonylique. 



   Lorsqu'on oxyde de manière analogue par exemple la sito- sténone, la cinchone ou la stigmasta-diène-one, on obtient les même produits finaux. 



   Exemple 2 
On chauffe à 25 , en remuant énergiquement, 1 partie de dibromocholestérine avec 32 parties d'acide acétique glacial, ajoute lentement, en 4 heures, 1,2 partie de trioxyde de chrome dans une solution d'acide acétique glacial, ou à l'état solide, et remue encore 16 heures cette température. On détruit l'excès d'acide chromique en ajoutant du méthanol et/concentre fortement la solution dans le vide. On dilue le résidu avec de l'eau et on le soumet pendant 1 heure à une distillation à la vapeur d'eau dans le vide. Puis on extrait à fond à l'éther et lave 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 la solution éthérée plusieurs fois avec de l'acide sulfurique à 10%, avec une solution aqueuse, saturée, de bicarbonate de sodium et avec de l'eau.

   Après avoir évaporé la solution éthérée on reprend le résidu dans de l'acide acétique, abandonne quel- que temps la solution avec de la poudre de zinc pour scinder le brome, puis on la chauffe'en remuant énergiquement pendant   1/4   d'heure au bain-marie bouillant. On essore, dilue la solution dans l'acide acétique avec une grande quantité d'eau, extrait à l'éther et lave la solution éthérée avec de l'eau et une so-   lution normale d'hydroxyde de sodium ; sels sodiques diffici-   lement solubles des acides carboxyliques décrits à l'exemple 1, de l'acide ¯4-3-céto-cholénique et de l'acide ¯4-3-céto-étio- cholénique se séparent.

   On lave encore la solution éthérée avec beaucoup d'eau, on la concentre, on remue le résidu avec de l'alcool méthylique et sépare ainsi la plus grande partie de la cholesténone formée à partir du produit initial, dont la chaîne latérale n'a pas été transformée. On chasse le dissolvant du filtrat par distillation dans le vide et reprend l'huile rési- duelle dans du benzène. On extrait les composés polycarbonyli- ques de la solution dans le benzène, de préférence au moyen d'une solution concentrée d'un agent acide. Après avoir dilué la so- lution obtenue avec de l'eau, on l'extrait avec de l'éther et évapore la solution éthérée. Puis on fait réagir le résidu soit directement, soit après distillation sous un vide élevé avec une solution alcoolique d'acétate de semicarbazide. 



   On traite ensuite le précipité formé comme on l'a indi- qué à l'exemple 1 et obtient de nouveau les deux dicétones dé- crites dans cet exemple. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



   Au lieu d'opérerpartir de dibromure de la cholestérine, on peut aussi partir de la cholestérine et effectuer la bromu- ration, l'oxydation et l'élimination du brome en une seule opé- ration. 



   On obtient aussi les mêmes produits finaux en partant de la dibromositostérine, de la dibromostigmastérine, du dibromu- re de cholesténone, du dibromure du   sitosténone,   etc.. 



   Lorsqu'on scinde le brome non pas avec du zinc et de l'acide acétique glacial, mais en milieu neutre, par exemple avec du zinc et du benzène ou du méthanol, au lieu d'obtenir des com- posés non saturés en position ¯4, on obtient les composés non saturés en position ¯5 
Exemple 3. 



   On oxyde la dihydrocholestérine comme on l'a indiqué à l'exemple 1 et obtient ainsi l'acide 3-céto-allo-cholanique et l'acide   3-céto-allo-étiocholanique   de formules V et VI. On ob- tient de plus un mélange brut de sémicarbazones   partir   duquel on peut isoler l'androstandione étio-allo-cholane-dione-(3.17) de formule VII fondant à 133-134 , ainsi que l'allo-prégnandione- (3. 20) de formule VIII fondant à 204-204,5 . 
 EMI10.1 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 



     R é   s u mé La présente invention a pour objet : 1.) Un procédé de préparation de produits de dégradation de stérines ou d'acides biliaires saturés ou non saturés, consi-   stant   faire agir des agents oxydants soit sur les stérines ou les acides biliaires soit sur leurs dérivés, leurs produits de dégradation et de transformation, qui contiennent des groupes carbinoliques ou carbonyliques libres dans leurs noyaux, le cas échéant en protégeant temporairement les doubles liaisons nuclé- aires éventuellement présentes, et à séparer du mélange d'oxy- dation les produits d'oxydation non volatils, formés par dégra- dation partielle ou complète de la chaîne latérale. 



  2. ) Un procédé suivant 1, consistant à retirer du mélange des produits d'oxydation les acides carboxyliques contenant des groupes carbonyliques dans leurs noyaux, dont le groupecarboxy- lique se trouve soit dans la chaîne latérale soit à la place de la chaîne latérale, et à les séparer les uns des autres par fractionnement. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 3.) Un procédé suivant 1, consistant à séparer les uns des autres les composés polycarbonyliques neutres formés, non vola- tils, par exemple après élimination des composants acides et des composants facilement volatils, et à les séparer des composés monocarbonyliques éventuellement présents, par des méthodes de séparation physiques ou chimiques. **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.