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Publication number: BE414217A
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Description


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  Procédé pour la préparation de composés d'hyarogénation de la série cyclopenteno-polyhydro-phénanthrène. 



   Le présente invention est relative à la production de composés d'hydrogénation de la série cyclopentano-polyhydro-phéenenthrène, et plus particulièrement aux composés hydroxy saturés et non saturés de la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène. 



   Un des objets de l'invention présente est la transformation des dicétones saturés et non saturés de la série cyclopentenopolyhydro-phénanthrène, soi-disant l'androsandione et l'androsten -diane ou leurs isomères, de la formule générale C19Hm02 dans 

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 laquelle m équivaut 28 ou 26, en   hydroxy-oétones   correspondants, les soi-disant   androstanolones,   de la formule générale C19H3002, Cette transformation est effectuée en soumettant la matière de départ à l'action d'agents d'hydrogénation, sous des   Conditions   dans lesquelles un groupe cétone seulement des   dicétones   est réduit au groupe d'alcool   secondaire,   cependant que la double liaison de carbone à carbone,

   quand   Elle  est présente dans la molécule de la matière de départ, se trouve seturé. 



   Les agents et   conditions   d'hydrogénation convenables sont, par exemple, de l'hydrogène activé catelytiquement en présence de catalyseurs à action relativement faible et/ou à des températures relativement basses.   Afin   de produire des androstanolones, il est à conseiller de proporzionner également la quantité d'hydrogène employée en réduction, d'une manière telle que pour la réduction de l'androstandione une molécule seulement d'hydrogène, et pour la réduction de   l'androstendione   deux mo-   lécules   seulement d'hydrogène sont mises en réaction. 



   Dans l'hydrogénation des dicétones saturés et non saturés en hydroxy-cétones saturés, il convient de tenir compte du fait qu'il existe une possibilité de formation de modifications isomères différentes et que le degré dans lequel on obtient les différentes formes isomères est   lui-même   dépendant de la méthode de réduction et de la concentration en ions hydrogène de la solution de réduction. conformément aux règles de   Auwers   et Ski-   ta,   principalement les trans-modifications sont formées par hydrogénation en milieu neutre et alcalin, cependant que, d'autre part, en solution acide, on obtient les cie-modificetione. 



   La matière de départ,   c'est-à-dire   les dicétonee saturés et non saturés, androstandione et androstendione ou leurs isomères employés pour la mise en pratique de ce procédé d'hydrogénation, peuvent être obtenus de toute manière appropriée, par exem- 

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 ple par oxydation d'hydroxy-cétones saturés ou non saturés de la formule générale C19Hm02 dans laquelle m équivaut 30 ou 28. 



  Cette oxydation peut 'être effectuée de la manière ordinaire, 
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 o' est-,-dire avec de l'acide chromique à température ordinaire, cependant que la double liaison carbone à carbone, quand elle est présente dans la molécule de la matière de départ, peut être protégée   intermédiairement   contre l'oxydation par   l'addi-   halogènes 
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 tion d'halogènes ou d'halidesft mais d'autres agents d'oxydation connus par l'homme de   méuier   peuvent également être employés, par exemple de l'oxyde de cuivre ou autre substance similaire. 



   Le progrès réalisé par hydrogénation des dits androstandiones saturés et non saturés en androstanolones saturés correspondants, consiste dans le fait que l'on peut obtenir des 
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 hydroxy-cétones qui possèdent des qualités physiologiques de valeur similaire' ou égale: à celle ' des hormones sexuelles mâles.

   Ainsi, par exemple, en oxydant les hydroxy-cétones saturés et non saturés de la trans..modifioaiion, soi-disant le transandrostérone et le déhydro.-androstérone,en dicétones correspon- dents. androstandione et   androstendione,   et en hydrogénant ces dicétones en un milieu acide en hydroxy-aétone saturé de la 
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 ais-mo(iifi.oa,uîon, les Soi-disant épl-8nàToS%8nOloneS ou androdes stérones,aomposés,que l'on peut obtenir facilement de façon synthétique, de la série csyalcpentano-polyhydro-phénanthr8ne et très n'ayant qu'une activité   physiologique/basse   de 1,4 mg. ou 0,6 mg. respectivement par unité de   chapon,   sont transformés en andro- stérone d'hormone sexuelle: mâle naturel ayant une activité physiologique élevée, notamment 0,2 mg. par unité de chapon. 



  Ce produit n'a pu être obtenu jusqu'à présent que très diffi- cilement, par extraction de l'urine d'individus mâles. 



   Le procédé décrit ci-devant peut être illustré, par exem- ple, par les formules suivantes : 

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Les exemples ci-après peuvent illustrer le procédé mentionné ,sans cependant limiter l'invention à ceux-ci : Exemple 1:
4 grammes de trans-androstérone, obtenu d'après Ruzicke, (Helv. Chim.act., vol.17, pages 1389 et 1395, 1934) sont dissous dans 400 cm3 d'acide acétique glacial, traités avec la quantité d'acide chromique correspondant   à   1,5 atome d'oxygène et laissés au repos pendant un jour à température de chambre , La solution est alors évaporée jusqu'à ce que la cristallisation commence, et le dicétone androstendion est précipité du résidu avec de l'eau, purification par cristallisation d'alcool; P.F. 



    129 0.   



   0,5 gr. de noir de platine sont   p réalablement   réduits avec de l'hydrogène dans 25 cm3 d'acide acétique glacial, à 50-60 C et mélangés avec une solution de 1,5 gr. d'androstan- 

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 dione dans 50 cm3   d'acide   acétique glacial, cette solution étant traitée avec 1,2 cm3 diacide bromhydrique aqueux à   48%.   on lais- se se produire la réduction à 70-75 C et après enlèvement d'une molécule d'hydrogène elle est à sa fin. Le tout est versé dans de l'eau, le produit séparé enlevé dans l'éther, l'éther lavé avec un alcali dilué et, après séchage, le solvant est éliminé par évaporation.

   La substance est purifiée du trens-androstérone simultanément produit en faible quantité, par précipitation de cette substance avec une saponine, tel la   digitonine.   Recristalli   -sé   d'alcool dilué, le produit final fond à 178 C., L'unité, dans l'expérience à la crête de Chapon évaluée conformément à la méthode de   Schoeller   et   Gehrke, Archives   Viennoises pour   Médeci-   ne intérieure,   21,     328,   1931, s'élève à 150-200 . 



     Au   lieu d'exécuter l'hydrogénation en acide acétique gla- cial comme solvant à une température de 70 - 75  0, l'andro- standione peut 'être hydrogéné en solution alcoolique à une température de 50-60 C.. 



    Exemple 2 ;    
Aune solution de 2,9 gr. de   déhydro-androstérone   dans   100   cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute consécutivement en agitant et réfrigérant, une solution de 1,6 gr. de brome dans 50 cm3 d'acide acétique glacial et une solution de d'acide 0,732 gr. d'anhydride/chromique dans 40 cm3 d'acide acétique glacial,   Après   repos d'une nuit, on ajoute 20 gr. de zinc et le tout est agité pendant 10 minutes à 100 C., on laisse re- froidir rapidement et on verse dans de   l'eau.   Le produit sépa- ré est enlevé dans l'éther et lavé avec une   lessive   de soude caustique diluée, Par évaporation de l'éther il reste   l'andro-   stendione, lequel est recristallisé d'alcool dilué.

   P.F.163 C., 
Une solution de 1.5 gr.   d'androstendione   dans 50 cm3 d'a- aide acétique glacial, est traitée, après addition de 0,5 gr. de noir de platine, à température de chambre, avec de l'hydro- gène, de sorte qu'après addition d'une molécule d'hydrogène avec saturation de la double liaison, le réaction cesse. 

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 on ajoute maintenant au mélange de réaction 25 cm (Ilscide acétique glacial, avec 1 cm3 d'acide sulfurique   concen-   tré et l'hydrogénation subséquente se produit à 70-75 C.. Après enlèvement d'une autre molécule d'hydrogène, on poursuit l'opération finale tout comme dans l'exemple 1, pour obtenir le même produit final. 



  Exemple 3 :
0,5 gr.   d'oxyde   de platine sont   d'abord     réduits   dans 25 cm3 d'alcool éthylique. on ajoute à cette solution un mélange de 60 cm3 d'alcool éthylique contenant 0.7 gr. de   sodium,   et 2,88 gr d'androstendion préparé, par exemple, à partir d'androstérone selon Butenandt, Zeitschrift fûr   physiologische   chemie 229, page 189   (1954).   Les solutions combinées sont agitées avec de   l'hydro-   gène à   tempera-cure   de chambre, jusqu'à ce qu'une molécule d'hydrogène soit enlevée.

   Le catalyseur est alors séparé par filtrage et le filtrat est versé dans de l'eau, le précipité est enlevé avec de l'éther, la solution éthérée est séohée et l'éther est éliminé par   évaporation.   Le résidu est   rearistallisé   d'alcool à   90 .     On   obtient ainsi 2,5 gr. de trans-andro-stérone à point de fusion 171-172 C. un autre objet de la présente invention est la transformation des dicétones non saturés de la série cyclopentano-polyhydro -phénanthrène, le soi-disant androstendione ou ses isomères, ayant la formule générale C19H2602.

   en dialcools non saturés, les soi-disant   # 4,5-endrostendioles   ou leurs isomères, ayant la formule générale C19H3002 cette transformation est effectuée en soumettant la matière de départ à l'action d'agents d'hydrogène -tion et à des conditions d'hydrogénation qui provoqueront l'hydre -génation des deux groupes cétone uniquement, mais laissent   inattaquée   la double liaison carbone à carbone présente dans la molécule de ladite matière de départ. 



   Des agents d'hydrogénation appropriés sont, par exemple, les alcoolats métalliques, tels que les alcoolats d'aluminium et similaires. 

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   Le progrès réalisé par le procédé d'hydrogénation, conformément à cette invention, consiste dans le fait que l'on obtient des   dialcools   non saturés de valeur, qui, par   exemplet   peuvent servir comme produits intermédiaires à la production de substances à activité physiologique, ayant des qualités similaires ou équivalentes des hormones sexuelles mâles. 



   Le procédé d'hydrogénation   d'androstendiones   en androstendioles correspondants, peut 'être illustré par les formules suivantes: 
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 , 4, 5-e nd ro stendi o1 
Les exemples suivants servent à illustrer le procédé men-   tionné   ci-devant, sans cependant se limiter à oeux-oi :

   Exemple 4 :
Une solution de 3,4 gr.   d'androstendione   et de 4,7 gr. d'isopropylate d'aluminium dans 100 cm3 d'alcool isopropylique absolu, est chauffée à ébullition, de façon qu'au cours d'une durée de 7 heures, 70 cm3 d'un mélange d'alcool isopropylique et d'acétone sont éliminés par distillation au moyen   d'une   co- 

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 lonne   fractionnaire.   Après" refroidissement de la solution de réaction, on ajoute 70 cm3 d'alcool   isopropylique   absolu et de nouveau 30 cm3 de solvant sont éliminés par distillation, La quantité d'acétone formée est déterminée par réaction avec de l'hydroxyle-amine-chlorhydrique et en titrant l'acide   ahlorhy-   drique ainsi libéré. On trouve plus de 90% de la quantité thé- orique d'acétone. 



   Apres refroidissement du mélange de réaction, il est versé dans de l'acide chlorhydrique dilué, à température de glace et, après repos de deux heures, il est extrait avec de l'éther. En évaporant l'éther, on obtient un mélange de   dialeools   non satu- rés, à point de fusion de 150-155 C avec rendement quantitatif à peu près; on peut en séparer deux dialcools isomères saturés au moyen de digitonine. 



   Un autre objet de la présente invention consiste dans la transformation de   diétones   saturés et non saturés, de la série cyclopentano-polyhydro-phénenthrène, les soi-disant androstandio- nes et androstendiones ou leurs isomères, ayant la formule géné- rale C19Hm02 dans laquelle m équivaut 28 ou 26, en dialcools sa- turés correspondants, les soi-disant androstandioles ou leurs isomères, ayant la formule générale C19H3202. Cette transforma- tion est effectuée en soumettant la matière de départ à l'action d'agents d'hydrogénation et à des conditions d'hydrogénation qui provoqueront l'hydrogénation des deux groupes cétone aussi bien que de la double liaison de carbone à carbone, quand elle est présente dans la molécule de la matière de départ. 



   Des agents et conditions d'hydrogénation convenables , par exemple, sont de l'hydrogène activé oatalytiquement en présence de catalyseurs d'activité relativement forte et/ou des températu- res d'hydrogénation plus ou moins élevées proportionnellement; l'emploi d'hydrogène à l'état naissant, sous des conditions con-   venables,   fut également prouvé comme présentant de la valeur. 

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   Dans l'hydrogénation des dicétones saturés et non saturés en dialcool saturé, il convient de prendre en considération le fait qu'il existe une possibilité de formation des différentes modifications isomères et que la proportion dans laquelle on obtient les différentes formes isomères est elle-même dépendante des méthodes de réduction et de la concentration de   l'ion   hydrogène dans la solution de réduction, conformément aux règles de Auwers et   Skita,   les trans-modifications sont principalement formées par hydrogénation en milieu neutre et alcalin, cependant que, d'autre part, on obtient en solution acide les cis-modificetions. 



   Le progrès réalisé par ce procédé d'hydrogénation consiste dans le fait que l'on obtient des dialcools saturés de valeur, que l'on peut transformer pour obtenir des substances ayant une activité physiologique élevée, similaire à. celle des hormones sexuelles mêles, ou qui présente ellee-,êmes une activité physiolo- gique élevée remarquable, tel , par exemple, le cis-androstan- diol, dont l'activité est trois ou quatre fois aussi élevée que celle de l'androstérone de l'hormone sexuelle mâle. ce procédé d'hydrogénation des dicétones saturés ou non saturés correspondants, conformément à la présente invention, peut être illustré par les formules suivantes : 
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 Exemple 5 : 
1 gr. d'androstandione est dissous dans 200 cm3 d'alcool. 



  On ajoute à cette solution, en portions, 2 gr. de sodium métal -lique. Après dissolution du sodium, la solution alcoolique est versée dans de   l'eau   et extraite à   l'éther.   Après évapora- tion de l'éther on obtient un résidu qui peut être libéré de la matière de départ qui n'a pas subi ou subi incomplètement la réaction, au moyen d'une solution semi-carbazide ou similaire. 



  Après épuration du résidu avec de l'alcool, on obtient un cristallisât à point de fusion 160-162 C, représentant un trena-androstandiol. 



  Exemple 6: 
1 gr.   d'androstandione   est hydrogéné dans un mélange de 40 cm3 d'alcool et 1,3 gr. d'acide sulfurique concentré en pré- de 0,5 gr. sence/d'cxyde de platine jusqu'à ce que l'enlèvement   d'hydro-   gène ait cessé. Le catalyseur est enlevé par   filtrage,le   fil- trat est dilué avec de   l'eau   et le précipité est enlevé avec de l'éther. La solution éthérée est lavée avec une solution de soude caustique et évaporée   jusqu'à,   séchage. Après recristal -lisetion du résiau à partir d'alcool dilué, on obtient un di- alcool saturé à point de fusion de 219  C représentant un cie-   androstandiol .    



  Exemple 7: 
1 gr. d'androstendion est chauffé avec   40   gn- de déce-   hydronsphthalène   et 0,5 gr. de nickel catalyseur sur gel de si- lice dans une atmosphère d'hydrogène et sous une pression éle- vée   jusqu'à.   200  C. Après titrage du catalyseur et distilla- tion du décehydronsphthalène, on obtient un résidu qui consiste en un mélange d'androstandiols. Après cristallisation à par- tir d'alcool dilué, on obtient des aiguilles incolores qui fondent. sans précision, à environ   160 0.   



   Il est évident que des   modifications   et changements varié$ peuvent   *âtre   introduits par l'homme de métier dans les   condi-   

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 tions de réaction etc., en concordance avec les principes exposés et les revendications ci-après
Revendications. -
1. - Procédé de prépa ration de composés d'hydrogénation 
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 de le série ayalopentano-polyhydro-phénanthrène, consistant à soumettre les dicétones de la série cyclopentano-polyhyaro- phénanthrène ayant la formule générale C19Hm02 dans   laquelle   m équivaut 28 ou 26, à l'action d'agents d'hydrogénation.

Claims

2.- Procédé selon la revendication 1, consistant a trans- EMI11.2 former les dioétones de la série cyolopenteno-polyhydro-phénanthrène, ayant la formule générale elgEM02 , dans laquelle m équi -vaut 28 ou 26t en hyciroxy-nétones saturés de la série cyclopen -teno-polyhyclro-phémenthrène ayant la formule générale 19H:.?002 en faisant réagir sur les dits dicétones un agent d'hydrogénation. EMI11.3

5. - Procédé selon la revendiCB'tiion 2, consistant à utiliser comme matière de départ un dicézone saturé de la série ayalopentano-polyhyàro-phénanthrène, ayant la formule générale 1928 : ' 4.- Procédé selon la revendice-uion 2, comportant comme matière de départ un àiaétone non saturé, de la série cyclopentanopolyhydro-phénanth$8n.e,. ayant la formule générale C19H2ôOa .

5.- Procédé selon les revendications 2 à 4. consistant à. utiliser comme agent à'hyàrogéoezion,àe l'hydrogène en présence de catalyseurs à activité relativement faible EMI11.4 6.- procéaë selon les revendications 2 à , consistant à effectuer l'hydrogénation à des températures relus-vivement basses.

7.- procédé selon les revendications 3, 5 et 6, consistant à mettre en réaction à peu près une molécule seulement d'hydrogène pour l'hydrogénation d'une moléculedu dicétone saturé employé comme matière de départ. <Desc/Clms Page number 12>

8. - procédé selon les revendications 4, 5 et 6, consistant à mettre en réaction environ deux molécules seulement d'hydrogène pour l'hydrogénation d'une molécule du dicétone non saturé employé comme matière de départ.

9.- procédé selon les revendications 2 à 8, consistant à EMI12.1 effectuer la formation s8leecive de diverses moalfiesmions isomères des produits dfhydrogénat10n par un réglage variable de la concentration en ions d'hydrogène de la solution dthyclrogé- nation.

10.- procède selon la revendication 9, consistant à. effectuer la formation sélective des cis-modifications des produits d'hydrogénation,en exécutant cette hydrogénation en milieu acide.

11.- procédé selon les revendications 3, 5 à 7 et 10, con- EMI12.2 sistant à oxyder lthyclroxy-cézone trans-androstérone saturé de la formule générale 19HsoOa . en dicétone androstandione saturé de la formule générale 0 19%8118 et à soumettre ce dicé- tone, en un milieu acide, à l'action d'environ 1 molécule d'hydro- gène en présence de catalyseurs d'hydrogénation.

12.-procédé selon les revendications 4 à 6,8 et 10, consis- EMI12.3 tant en l'oxydation de l'hy&roxy-cémone déhydro-androstérone non saturé de la formule générale C15H2803 .en dicétone non saturé de la formule générale C19H2602 en soumettant ce dicétone, en EMI12.4 un milieu acide, à l'action d'environ 2 molécules d.Thyclrogène, en présence de catalyseurs d'hydrogénation.

13.- Procédé selon la revendication 1, consistant à trans- EMI12.5 former un dicétone non saturé de la série cyclopentano-polyhydrophénanthrène, ayant la formule générale t}lgH2602 ' en dialcools non saturés ayant la formule générale cEj0z , en met- tant ce dicétone en réaction avec un agent d'hydrogénation.

14.- Procédé selon la revendication 13, consistant en l'oxy EMI12.6 -ration de l'bydroxy-oétone déhydro-androstérone non saturé, de la formule générale 01 9 H 28 02 en dicétone non saturé de la <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 la formule générale ClsH2S02 ' et a soumettre ce aioe*one a l'action d'agents d'hydrogénation.

15.- Procédé selon les revendications 13 et 14, consistant à employer comme agents d'hydrogénation, des alcoolats métalliques.

16.- procédé selon les revendications 13 à 15, consistant EMI13.2 à employer comme agents d'hydrogéna-cion, des alooolats d'slumi- nium.

17- procède selon la revendication 1, consistant à trans- EMI13.3 former les dicétones de la série eyelopentano-polyhydro..phénan- thrène, ayant la formule générale C19Hm02. dans laquelle m é- EMI13.4 quivaut 28 ou 26, en dialcools saturés de la série cyclopentgnopolyhydro-phénanthréne ayant la formule générale 0-)gEggO , en faisant réagir ces dicétones avec des agents d'hydrogénation. EMI13.5

18.-erocéaé selon la revendication 17, consistant à employer comme matière de départ un dicétone saturé de la série cyolopenteno-polyhyàro-phénsnthrène, ayant la formule générale C1SH2802 .

19.- Procédé selon la revendication 17, consistant à employer comme matière de départ un dicétone non saturé de la série EMI13.6 cyolopent8no-polyhyàro-phénanthréne, ayant la formule générale C19H2602 EMI13.7 20.- procédé selon les revenaieations 17 à 1V, consistant à employer comme agent d'hydrogénation,de l'hydrogène en pré- senne de catalyseurs d'activité relativement forte.

31.- procédé selon les revendications 17 à 20.- consistant EMI13.8 à effectuer .l'hydrogénstlon à'des températures relativement éle- vées.

AU MINISTER DES AFFARES ECONOMIQUES 19, rue de la Loi BRUXELLES. Messieurs, Nous réfèrent à la demande de brevet ci-dessus, nous nous per- mettons de vous signaler que des erreurs se eont glissées dans le texte déposé à son appui et notamment les suivantes: Page 3 ligne 4 les mots "ciest-à-dire" sont à remplacer par "par exem- ple" ; même page ligne 8 le mot "halogène" après/! ou d'halides doit être "hydrogènes".

Page 5 ligne 1/2 les mots "cette solution étant traitée avec" doivent être remplacés par "auquel on a ajouté". même page ligne 3, il y a lieu d'ajouter après le mot "réduction" les mots suivants: "en atmosphère d'hydrogène".

Page S ligne 13 il y a lieu d'ajouter entre "isomères" et"saturés" le mot "non" de sorte qu'il a lieu de lire : "isomères non saturés".

Etant donné qu'il n'y a pas moyen de faire ces corrections dans le texte déposé, nous vous serions très obligés, Messieurs, si vous vouliez bien faire joindre la présente lettre au dossier de la de- mande pour valoir éventuellement comme de droit.

L'Administration est autorisée à délivrer copie de la lettre rectificative en même temps que toute autre copie du brevet corres- pondant, en vertu de la lettre Ministérielle du 15 mai 1935 no; 4052/5899/ Nous vous remettons en même temps une copie timbrée de la let- tre rectificative et vous prions de bien vouloir nous retourner celle- ci dument certifiée conforme pour qu'elle puisse servir à notre client comme pièce justificative de cette affaire.

En vous remerciant, nous vous présentons, Messieurs, l'assurance de notre haute considération.