CN111875595A

CN111875595A - 一种唑类抗真菌药物的制备方法

Info

Publication number: CN111875595A
Application number: CN202010826759.0A
Authority: CN
Inventors: 于晓琳; 张蕴仪; 高雅; 胡雨群
Original assignee: Shanghai Fule Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Fule Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2020-08-17
Filing date: 2020-08-17
Publication date: 2020-11-03

Abstract

本发明公开了一种唑类抗真菌药物的制备方法，包括：(a)(S)‑2‑氯‑1‑(2,4‑二氯苯基)乙醇与甲磺酰氯反应，经结晶得式(III)化合物晶体；(b)咪唑与氯乙腈反应，经结晶得1‑(氰甲基)咪唑晶体；(c)1‑(氰甲基)咪唑与二硫化碳在碱性条件下反应得式(VIII)化合物；(d)式(III)与式(VIII)化合物在碱性条件下反应得卢立康唑油状物；(e)将卢立康唑油状物溶解到乙腈中，向溶液中滴加水，析出晶体后趁热过滤得卢立康唑纯品。本发明选取工业上常见、廉价的原料，高效的制备符合药用的卢立康唑纯品，解决了卢立康唑纯化收率低，1‑(氰甲基)咪唑易吸水、易潮解，(S)‑2‑氯‑1‑(2,4‑二氯苯基)乙基甲磺酸酯常温下不稳定、易分解的技术问题。

Description

一种唑类抗真菌药物的制备方法

技术领域

本发明属于药物的制备领域，涉及一种唑类抗真菌药物的制备方法，特别是涉及一种唑类抗真菌药物卢立康唑的工业化制备方法。

背景技术

卢立康唑(C₁₄H₉C₁₂N₃S₂)(luliconazole)，化学名为(-)-(E)-(4R)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈，如下通式(IX)所示：

卢立康唑是日本农药株式会社开发的咪唑类抗真菌药物，2005年首次在日本上市，乳膏及洗剂规格均为1％，是一种临床广泛使用的唑类抗真菌药物，通过抑制Lanosteroldemethylase而干扰Ergosterol的合成。

卢立康唑目前已在多个国家上市(国内商品名为路利特)，2013年被FDA批准用于红色毛癣菌、絮状表皮癣菌等真菌感染引起的趾间型足癣、股癣、体癣。

专利US2017/0362212提供一种卢立康唑盐酸盐的制备方法，具体为向乙酸乙酯的有机相中加盐酸乙酸乙酯溶液，得到卢立康唑盐酸盐。本领域的正常理解，可以通过盐酸盐的中和得到卢立康唑。该方法存在步骤较长、酸气污染以及有较多的溶剂和废酸水后处理等缺陷。该专利还报道了一种卢立康唑晶体的结晶方法，但专利文献未报道被结晶卢立康唑的纯度。

专利JP2015063566、US2015368233和US2016168136研究了卢立康唑的晶型，采用低级醇(如甲醇，乙醇等)加热溶解卢立康唑后加入水，再降温，在降温过程中需要加入晶种，得到专利卢立康唑晶型。专利文献未报道被结晶卢立康唑的纯度，主要公开报道了卢立康唑晶型以及晶型的制备方法。

卢立康唑原料药的顺式异构体含量要求非常严格，市场标准为反式异构体含量为99％以上。卢立康唑制备工艺所得到的卢立康唑粗品的反式、顺式比例大约为70:30；现有技术通过成盐把卢立康唑盐酸盐从反应液中纯化，再通过中和的方法得到卢立康唑。通过两步酸碱反应得到卢立康唑，导致卢立康唑收率低和成本高昂等缺点，无法实现商业化应用。现有技术还包括卢立康唑晶型的结晶技术，但未报道被结晶卢立康唑的纯度，本领域的正常理解，用于晶型制备的卢立康唑应该为卢立康唑纯品，而不是从反应液中直接获得的卢立康唑溶液。现有技术中，没有关于卢立康唑纯品从反应液中直接结晶出来的方法。

1-(氰甲基)咪唑和(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯是制备卢立康唑的关键原料。现有1-(氰甲基)咪唑制备工艺得到的1-(氰甲基)咪唑极易吸水、潮解变质，不适合工业上应用，需要得到更稳定适合商业化生产的晶体。(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯是一种在常温下容易分解的活性酯，现有工艺没有关于制备稳定(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯晶体的报道，需要开发一种适合商业化应用的晶体的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种唑类抗真菌药物的制备方法；具体是提供卢立康唑的工业化制备方法。该方法解决了1-(氰甲基)咪唑极易吸水、极易潮解，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯常温下不稳定、易分解的技术问题；解决了卢立康唑结晶转化率低、操作复杂的技术问题。本发明提供的工艺，得到的卢立康唑产品纯度达到99.7％以上，顺式(Z式)异构体含量小于0.3％，ee值大于99％等优点，解决了卢立康唑的工业化生产技术问题。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明涉及一种卢立康唑的制备方法，制备路线如下：

所述方法包括如下步骤：

(a)(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与甲基磺酰氯反应，得到式(III)所示的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯，经正己烷和二氯甲烷结晶，得到稳定的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯晶体；

(b)咪唑与氯乙腈在氢氧化钠粉末、硫酸钠作用下反应，得到1-(氰甲基)咪唑，经甲苯和二氯甲烷萃取，二氯甲烷和甲基叔丁基醚重结晶，得到1-(氰甲基)咪唑晶体；

(c)1-(氰甲基)咪唑晶体与二硫化碳在碱性条件下反应，得到式(VIII)所示化合物二巯基盐的溶液；

(d)式(III)化合物(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯晶体与式(VIII)所示化合物二巯基盐的溶液反应，反应液加入到水中，经过萃取、浓缩得到卢立康唑油状物；

(e)卢立康唑油状物溶解乙腈中，油状物与乙腈的质量比为1:2.0～1:3.0；经活性炭脱色、过滤；溶液加热至温度为40～60℃，搅拌下加水，水的用量与乙腈的质量比为1:1.0～1:2.0，卢立康唑晶体析出，趁热过滤，得到卢立康唑纯品。

步骤(a)中，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯：正己烷：二氯甲烷的质量比＝1:(0.7～2.0):(0.05～0.2)。

步骤(a)中，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.0～1:1.1。

步骤(a)的具体操作如下：

i)向式(I)化合物的二氯甲烷溶液加入一定量的三乙胺；

ii)向i)得到的溶液中滴加甲基磺酰氯，滴加时间为0.5～1小时，滴加过程中反应温度控制在0～5℃，滴加完毕后继续搅拌反应10～20分钟；

iii)加水终止反应，分出有机相，有机相依次用盐酸水溶液洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗；

iv)分出有机相，有机相加入无水硫酸钠干燥20～40分钟，蒸馏浓缩有机相；

v)产品(即蒸馏浓缩得到的有机相)与二氯甲烷剩余量的质量比是1：(0.05～0.2)，加入正己烷，滴加时间为0.5～1小时，产品与正己烷加入量的质量比是1：(0.7～2.0)；

vi)降温至10～20℃，过滤得到式(III)所示(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯晶体。

步骤(b)中，萃取步骤中甲苯：二氯甲烷质量比＝1:1.0～1:2.0，重结晶步骤中萃取得到的1-(氰甲基)咪唑油状物：二氯甲烷：甲基叔丁基醚的质量比＝1:(2.0～3.0):(1.0～2.0)。更优选为1:(2.0～2.2):(1.0～2.0)。

步骤(b)中，咪唑与氯乙腈的摩尔比为1:1.0～1:1.2，咪唑与氢氧化钠粉末的摩尔比为1:1.0～1:1.2；咪唑与硫酸钠的质量比为1:0.2～1:1.0。

步骤(b)的具体操作如下：

i)向咪唑的乙腈溶液加入一定量的无水硫酸钠固体和氢氧化钠粉末，控制内温在-5～5℃，搅拌10～15分钟；

ii)向i)得到的溶液中滴加氯乙腈，滴加时间为1～1.5小时，滴加过程中反应温度控制在-5～5℃；

iii)滴加完毕后，继续搅拌反应10～30分钟，过滤除去不溶物，蒸馏浓缩得到油状物；

iv)加入甲苯和二氯甲烷的混合溶液萃取油状物，甲苯与二氯甲烷的质量比为1:(1.0～2.0).，搅拌10～15分钟，静置10～15分钟后分出有机相；

v)浓缩有机相，将有机相转移至配好的二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶液中，1-(氰甲基)咪唑：二氯甲烷：甲基叔丁基醚的质量比＝1:(2.0～3.0):(1.0～2.0)；

vi)搅拌下降温至0～5℃，过滤干燥得到1-(氰甲基)咪唑晶体。本工艺得到的晶体不易吸水、不易潮解，适合商业化应用。

步骤(c)中，式(VI)化合物1-(氰甲基)咪唑晶体与二硫化碳的摩尔比为1:1.0～1:1.1；式(VI)化合物1-(氰甲基)咪唑晶体与氢氧化钾的摩尔比为1:2～1:6；

步骤(c)的具体操作如下：

i)在溶剂中，式(VI)所示的1-(氰甲基)咪唑晶体和二硫化碳在10～35℃并在碱性条件下作用(作用时间0.3～1小时)，得到二巯基盐溶液；其中，碱性条件选择氢氧化钾，溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)。

步骤(d)中，反应液加入到水中淬灭。经过乙酸乙酯萃取、浓缩得到卢立康唑油状物。

步骤(d)中，式(III)化合物(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯晶体与式(VIII)所示化合物二巯基盐的溶液的摩尔比为1:1.0～1:1.5。

步骤(d)的具体操作如下：

i)将式(III)化合物溶解至乙腈中，加入步骤(c)得到的二巯基盐溶液，在-10～10℃下反应(反应时间可为0.5～2.0小时)；

ii)加入水中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，有机相用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥；

iii)蒸发浓缩有机相，得到卢立康唑油状物。

步骤(e)中，加热的温度优选为适合卢立康唑结晶的温度，优选为40～60℃。

步骤(e)中，活性炭与卢立康唑油状物的质量比为1:10～1:100。

步骤(e)中，加水的方法为滴加，滴加时间为0.5～3.0小时。

步骤(e)中，趁热过滤的温度为40～60℃。

步骤(e)得到卢立康唑纯品，顺反总纯度大于99％，顺反比为反式(E式)：顺式(Z式)大于95:5。

在一些实施例中，将步骤(e)得到的卢立康唑晶体再溶解到乙腈中，重复步骤(e)得到卢立康唑，顺反总纯度大于99.7％，顺反比为反式(E式)：顺式(Z式)大于99.7:0.3。

在一些实施例中，步骤(d)所得到的卢立康唑油状物的反式、顺式比例大约为70:30。

步骤(e)油状物与乙腈的质量比为1:2.0～1:3.0；水的用量与乙腈的质量比为1:1.0～1:2.0；滴加水的时间为0.5～3.0小时；卢立康唑晶体析出，趁热过滤，得到卢立康唑纯品。现有技术中，没有通过乙腈和水在确定比例、条件下结晶，并趁热过滤得到卢立康唑纯品，实现从卢立康唑反应液直接得到卢立康唑纯品的方法。在一些实施例中，当卢立康唑油状物、乙腈和水的比例超出本发明所述的范围，不能实现从卢立康唑油状物直接得到卢立康唑纯品；在一些实施例中，当加水的时间超出本发明所述的范围，不能实现从卢立康唑油状物直接得到卢立康唑纯品；在一些实施例中，当降温析晶时，也不能实现从卢立康唑油状物直接得到卢立康唑纯品。

本发明所述的方法中，通过溶剂组合结晶，直接从油状物得到卢立康唑纯品，其收率和产品纯度优于现有文献的报道，采取本发明的方法合成卢立康唑，得到的卢立康唑有更高的收率。

本发明所述的方法中，还解决了1-(氰甲基)咪唑极易吸水、极易潮解，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯常温下不稳定、易分解的技术问题。

本发明具有提升转化率、提高收率、降低成本、可实现工业化放大、可在商业中应用等优点，具体如下：

1)采用二氯甲烷和正己烷体系直接把(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯从蒸馏母液中结晶为高纯度、常温下稳定、不易分解的固体，适合商业化应用；

2)采用二氯甲烷和甲苯体系萃取，二氯甲烷和甲基叔丁基醚体系结晶1-(氰甲基)咪唑，得到了结晶状的1-(氰甲基)咪唑，不易吸水、潮解，适合商业化应用；

3)通过乙腈与水体系，直接从油状物得到卢立康唑纯品，以高收率得到卢立康唑，降低了成本；避免使用硅胶层析法，避免先成盐再水解，避免先结晶粗品再结晶等方法，简化了工艺，降低了成本，提高了收率；

4)通过乙腈和水组合结晶，得到高纯度卢立康唑(如纯度达到99.7％以上)，顺式(Z式)异构体含量小于0.3％，ee值大于99％，满足药用需求。

附图说明

通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：

图1为实施例8制得的卢立康唑纯品的HPLC测试结果图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例中一些专业术语以及化合物名称用直接用英文或者是英文缩写表示。

缩写

HPLC 高效液相色谱

¹H NMR 核磁共振氢谱

DMSO 二甲亚砜

CDCl₃-d1 氘代氯仿

HPLC检测条件如下：

1)戴安高效液相色谱仪Ultimate 3000；

2)正相色谱柱：大赛璐手性色谱柱，4.6×250MM；

3)反相色谱柱：戴安C18色谱柱，4.6×250MM，波长298nm。

实施例1、合成(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯

向20升的四口烧瓶中加入6公斤的二氯甲烷，搅拌状态下加入2公斤的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，内温2℃，加入0.96公斤的三乙胺后，保持内温0～5℃，滴加1.06公斤的甲磺酰氯，控制滴加时间为0.7小时，滴加完毕后继续搅拌反应20分钟。

向反应瓶中加入2公斤的水终止反应，分出水相，用二氯甲烷萃取水相一次，合并有机相，有机相用2摩尔/升的盐酸溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗后，加入无水硫酸钠干燥30分钟。

有机相蒸馏收集二氯甲烷馏分5.6公斤，向浓缩的油状物中加入正己烷3公斤，滴加时间1小时，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯晶体析出，降温至10℃过滤得到(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯晶体2.5公斤，收率93％，纯度99.9％，ee值99.9％。

实施例2、合成1-(氰甲基)咪唑

向5升的反应瓶内加入1900克的乙腈，230克的无水硫酸钠固体，508克的咪唑和320克的氢氧化钠粉末；保持内温-5～5℃，搅拌10分钟。

控温-5～5℃，将608克的氯乙腈滴加至上述5升反应瓶中，滴加时间控制在1.2小时，滴加完毕，继续搅拌反应10分钟。搅拌反应结束后，过滤除去不溶物，母液蒸馏浓缩得到1070克油状物，向油状物中加入1500克的二氯甲烷和850克的甲苯，搅拌10分钟，并静置10分钟后分出有机相，蒸馏浓缩得到670克1-(氰甲基)咪唑油状物，该油状物用1400克二氯甲烷和1000克甲基叔丁基醚结晶，降温至0～5℃后过滤得到496克晶体，收率62％，纯度98％。晶体在常温下不易吸水，不易潮解，可以长期保存和正常商业化使用。

实施例3、合成中间体(VIII)

向10升的反应瓶内加入450克1-(氰甲基)咪唑，加入5公斤DMSO，搅拌至均一溶液；向体系中加入325克二硫化碳；保持内温10～35℃，向反应瓶内分批加入480克氢氧化钾，加完后保温搅拌0.5小时。

实施例4、合成卢立康唑

向20升的反应瓶内加入950克(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯晶体，加入乙腈3公斤，搅拌至溶液澄清。反应体系保持内温-10～10℃。

将实施例3中的10升反应瓶内的反应液加入到上述20升反应瓶中，反应体系保持内温-10～10℃，搅拌1.0小时直至原料基本消失，反应完成。将反应液加入10升水中淬灭反应，控制温度不超过40℃。

乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。蒸馏有机相除去乙酸乙酯等溶剂，得到卢立康唑油状物1012克，收率91％。卢立康唑油状物HPLC测试结果为反式：顺式＝73：27。

实施例5、卢立康唑油状物的结晶

向1升的反应瓶内加入实施例4制备的卢立康唑油状物35.4克，加入乙腈72克，加热至50℃直至产品全部溶解，向反应体系内加入活性炭2克，搅拌30分钟后，趁热过滤，得到澄清透明溶液，继续加热搅拌，温度60℃，向反应体系内滴加水37克，体系内逐渐产生卢立康唑固体，滴加时间1小时，滴加完毕控温搅拌30分钟，趁热过滤，得到卢立康唑纯品20.8克，收率58.7％。

卢立康唑纯品的HPLC测试结果为反式：顺式＝95.8:4.0，顺式+反式＝99.8％。

实施例6、卢立康唑油状物的结晶

向1升的反应瓶内加入实施例4制备的卢立康唑油状物35.4克，加入乙腈72克，加热至50℃直至产品全部溶解，向反应体系内加入活性炭2克，搅拌30分钟后，趁热过滤，得到澄清透明溶液，继续加热搅拌，温度60℃，向反应体系内滴加水37克，体系内逐渐产生卢立康唑固体。滴加时间1小时，滴加完毕后体系降温至10℃，过滤，得到卢立康唑27.2克，收率76.8％。

所得卢立康唑的HPLC测试结果为反式：顺式＝76.3:23.4，顺式+反式＝99.7％。

实施例7、卢立康唑油状物的结晶

向1升的反应瓶内加入实施例4制备的卢立康唑油状物35.4克，加入乙腈40克，加热至50℃直至产品全部溶解，向反应体系内加入活性炭2克，搅拌30分钟后，趁热过滤，得到澄清透明溶液，继续加热搅拌，温度60℃，向反应体系内滴加水100克，体系内产生卢立康唑固体。滴加时间1小时，滴加完毕控温搅拌30分钟后趁热过滤，得到卢立康唑26.1克，收率73.7％。

卢立康唑纯品的HPLC测试为反式：顺式＝73.2:26.4，顺式+反式＝99.6％。

实施例8、卢立康唑的再精制——乙腈与水体系

向反应瓶内加入实施例5制备的卢立康唑17.7克，加入乙腈40克，加热至55℃直至产品全部溶解，加热搅拌，温度60℃，向反应体系内滴加水22克，体系内产生卢立康唑固体。滴加完毕搅拌1小时，趁热过滤，得到卢立康唑纯品16克，收率90％。

卢立康唑纯品的HPLC测试结果如下(见附图1)：

反式：顺式＝99.6：0.2，顺式+反式＝99.8％

ESI:[M+1]＝354

核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz,氘代氯仿CDCl3-d1)：δ7.63(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.06(s,1H),5.70(dd,J1＝7.2Hz,J2＝5.6Hz,1H),3.89(dd,J1＝12Hz,J2＝5.2Hz,1H),3.66(dd,J1＝12Hz,J2＝7.2Hz,1H)。

通过本发明的实施例可知，本发明所述的工艺选取工业上常见、廉价的物料，能够得到稳定的1-(氰甲基)咪唑晶体，解决了1-(氰甲基)咪唑极易吸水、极易潮解的技术问题。

通过本发明的实施例可知，本发明所述的工艺选取工业上常见、廉价的物料，能够得到稳定的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯晶体，解决了(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯常温下不稳定、易分解的技术问题。

通过本发明的实施例可知，本发明所述的工艺选取工业上常见、廉价的物料，能以高收率得到符合药用需求的卢立康唑纯品，解决了卢立康唑结晶除去顺式异构体、结晶转化率低、操作复杂的技术问题。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims

1.一种卢立康唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(a)(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与甲基磺酰氯反应，得到(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯，经正己烷和二氯甲烷结晶，得到(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯晶体；

(c)1-(氰甲基)咪唑晶体与二硫化碳在氢氧化钾存在下反应，得到式(VIII)

所示化合物二巯基盐的溶液；

(d)(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯晶体与式(VIII)所示化合物二巯基盐的溶液反应，反应液加入到酸水中，经过萃取、浓缩得到卢立康唑油状物；

2.如权利要求1所述的卢立康唑的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯：正己烷：二氯甲烷的质量比＝1:(0.7～2.0):(0.05～0.2)。

3.如权利要求1所述的卢立康唑的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，萃取步骤中甲苯：二氯甲烷质量比＝1:1.0～1:2.0，重结晶步骤中萃取后得到的1-(氰甲基)咪唑油状物：二氯甲烷：甲基叔丁基醚的质量比＝1:(2.0～3.0):(1.0～2.0)。

4.如权利要求1所述的卢立康唑的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述步骤(b)中，咪唑与氯乙腈的摩尔比为1:1.0～1:1.2，咪唑与氢氧化钠粉末的摩尔比为1:1.0～1:1.2；咪唑与硫酸钠的质量比为1:0.2～1:1.0。

5.如权利要求1所述的卢立康唑的制备方法，其特征在于，步骤(e)中，活性炭与卢立康唑油状物的质量比为1:10～1:100。

6.如权利要求1所述的卢立康唑的制备方法，其特征在于，步骤(e)中，加水的方法为滴加，滴加时间为0.5～3.0小时。

7.如权利要求1所述的卢立康唑的制备方法，其特征在于，步骤(e)中，趁热过滤的温度为40～60℃。

8.如权利要求1所述的卢立康唑的制备方法，其特征在于，将步骤(e)得到的卢立康唑晶体再溶解到乙腈中，重复步骤(e)得到的卢立康唑的顺反比为反式：顺式大于99.7:0.3。