CN115368317A - 一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法 - Google Patents
一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115368317A CN115368317A CN202110531826.0A CN202110531826A CN115368317A CN 115368317 A CN115368317 A CN 115368317A CN 202110531826 A CN202110531826 A CN 202110531826A CN 115368317 A CN115368317 A CN 115368317A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- piperazine hydrochloride
- impurity compound
- substantially free
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title abstract description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 45
- CYQFNNSFAGXCEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC1=CC=CC(N2CC[NH2+]CC2)=C1Cl CYQFNNSFAGXCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000005185 salting out Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- BRPSAOUFIJSKOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl BRPSAOUFIJSKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical class C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及阿立哌唑合成技术领域，具体涉及一种制备基本上不含以下二聚体杂质化合物(I)的1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，该杂质结构的确定明确了杂质的产生机理，为更好地控制该杂质提供了思路并对该杂质后续衍生的杂质做出相应判断，对后续中间体和成品质量研究提供了帮助；本发明通过过滤和盐析的手段取代现有的多次重结晶工艺，可以有效简化操作，大大减少有机溶剂的使用。
Description
技术领域
本发明涉及阿立哌唑合成技术领域，具体涉及一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法。
背景技术
阿立哌唑是一种新二聚体型的非典型抗精神分裂症药物，结构如下所示：
在合成阿立哌唑过程中，需要首先合成中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，反应方程式如下：
其中中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐合成中会引入杂质，相关杂质会影响产品的质量，为了更加准确控制1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐产品质量，确保以其起始原料或中间体制备的最终药物阿立哌唑的质量，有必要对1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐合成工艺中的杂质进行研究。
发明内容
本发明解决的问题是提供一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法，所述方法使得可以制备具有低含量二聚体杂质的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
具体地，在第一方面中，本发明提供一种制备基本上不含以下二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，该方法包括以下步骤：
1)粗品制备：
向烧瓶中加入2,3-二氯苯胺，NMP，双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，搅拌，加热反应，反应结束后，一次冷却，加入无水乙醇，二次冷却，搅拌2小时，过滤，无水乙醇洗涤得滤饼；
2)水溶过滤：
取步骤1)中反应得到的含有二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，加水溶解，然后过滤得到滤液；
3)氯化钠盐析：
向步骤2)中所得的滤液中加入氯化钠进行盐析，析晶，然后进行过滤，得到基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
进一步地，其中所述步骤1)中2,3-二氯苯胺:NMP:双-(2-氯乙基)胺盐酸盐的重量比为90:450:144。
进一步地，其中所述步骤1)中2,3-二氯苯胺与无水乙醇的重量体积比g/ml为3:10。
进一步地，其中所述步骤1)中加热反应的温度为135℃，加热反应时间为29小时。
进一步地，其中所述步骤1)中一次冷却的温度为75～80℃。
进一步地，其中所述步骤1)中二次冷却的温度为0-5℃。
进一步地，其中所述步骤2)中水的体积用量(ml)为含有二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐重量(g)的1-4倍，优选为3倍。
进一步地，其中所述步骤2)中的溶解温度为常温或者加热至50℃。
进一步地，其中所述步骤3)中盐析氯化钠质量浓度＞5％，优选为5％-10％，所述步骤3)中的盐析温度为0-10℃。
进一步地，其中所述步骤3)中析晶时间为2-3小时。
另一方面，本发明提供作为新化学实体的式(I)化合物。
另一方面，本发明提供分离的式(I)二聚体杂质在确定阿立哌唑的样品或其前体中所述杂质的身份和/或量的方法中作为“参考标志物”和/或“参考标准物”的用途。
本发明的有益效果：
1)该杂质结构的确定明确了杂质的产生机理，为更好地控制该杂质提供了思路并对该杂质后续衍生的杂质做出相应判断，对后续中间体和成品质量研究提供了帮助。
2)通过过滤和盐析的手段取代现有的多次重结晶工艺，可以有效简化操作。
3)该杂质去除方法简单方便，大大减少有机溶剂的使用，该方法对于其它产品杂质的去除也是一种很好的借鉴。
4)相关杂质的确定以及去除，为控制以其起始原料或中间体制备的最终药物如阿立哌唑的质量提供有力保障。
附图说明
图1为实施例1中二聚体杂质化合物(I)的质谱图。
具体实施方式
本发明通过以下实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，该说明并不能用于限制本发明的保护范围。
本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。
实施例1
取大生产过程中的二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐100g，然后加入400ml水，25℃下溶解，过滤，烘干即得二聚体杂质化合物(I)，液相检测其纯度为96.6％，图1为二聚体杂质化合物(I)的质谱图。
实施例2
取100ml水，温度25℃，边搅拌边加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，直到不能溶清为止，测得1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的溶解度为227mg/ml；取100ml水，温度25℃，边搅拌边加入二聚体杂质化合物(I)，直到不能溶清为止，测得二聚体杂质化合物(I)的溶解度＜0.01mg/ml。
实施例3
向500ml三口烧瓶中加入18g 2,3-二氯苯胺，90g NMP，28.8g双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，开搅拌，加热至135℃，反应29小时，反应结束后，冷却至75～80℃，加入60ml无水乙醇，冷却至0-5℃，搅拌2小时，过滤，无水乙醇洗涤得滤饼29.7g，然后加入160ml水，25℃下溶解，过滤，滤液加入55ml饱和氯化钠溶液，控制温度0℃下析晶3小时过滤，烘干即得20.8g1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，收率70％，纯度99.6％，二聚体杂质化合物(I)的含量0.20％。
实施例4
向500ml三口烧瓶中加入18g 2,3-二氯苯胺，90g NMP，28.8g双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，开搅拌，加热至135℃，反应29小时，反应结束后，冷却至75～80℃，加入60ml无水乙醇，冷却至0-5℃，搅拌2小时，过滤，无水乙醇洗涤得滤饼31.4g，然后加入160ml水，25℃下溶解，过滤，滤液加入60ml饱和氯化钠溶液，控制温度10℃下析晶3小时过滤，烘干即可19.3g1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，收率65％，纯度99.6％，二聚体杂质化合物(I)的含量0.23％。
对比例1
分别向500ml三口烧瓶中加入18g 2,3-二氯苯胺，90g NMP，28.8g双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，开搅拌，加热至135℃，反应29小时，反应结束后，冷却至75～80℃，加入60ml无水乙醇，冷却至0-5℃，搅拌2小时，过滤，无水乙醇洗涤得滤饼27.8g。加入200ml无水乙醇加热到75-80℃下溶清，然后降温到0℃下析晶3小时，过滤，滤饼再用200ml无水乙醇重结晶一次，过滤得17.2g 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，收率58％，纯度96.6％，二聚体杂质化合物(I)的3.39％。
Claims (10)
1.一种制备基本上不含以下二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
1)粗品制备：
向烧瓶中加入2,3-二氯苯胺，NMP，双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，搅拌，加热反应，反应结束后，一次冷却，加入无水乙醇，二次冷却，搅拌2小时，过滤，无水乙醇洗涤得滤饼；
2)水溶过滤：
取步骤1)中反应得到的含有二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，加水溶解，然后过滤得到滤液；
3)氯化钠盐析：
向步骤2)中所得的滤液中加入氯化钠进行盐析，析晶，然后进行过滤，得到基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
2.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤1)中2,3-二氯苯胺:NMP:双-(2-氯乙基)胺盐酸盐的重量比为90:450:144。
3.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤1)中2,3-二氯苯胺与无水乙醇的重量体积比g/ml为3:10。
4.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤1)中加热反应的温度为135℃，加热反应时间为29小时。
5.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤1)中一次冷却的温度为75～80℃；
6.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤1)中二次冷却的温度为0-5℃。
7.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于步骤2)中水的体积用量(ml)为含有二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐重量(g)的1-4倍，优选为3倍。
8.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤2)中的溶解温度为常温或者加热至50℃。
9.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤3)中盐析氯化钠质量浓度＞5％，优选为5％-10％，所述步骤3)中的盐析温度为0-10℃。
10.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤3)中析晶时间为2-3小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110531826.0A CN115368317A (zh) | 2021-05-17 | 2021-05-17 | 一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110531826.0A CN115368317A (zh) | 2021-05-17 | 2021-05-17 | 一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115368317A true CN115368317A (zh) | 2022-11-22 |
Family
ID=84059761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110531826.0A Pending CN115368317A (zh) | 2021-05-17 | 2021-05-17 | 一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115368317A (zh) |
-
2021
- 2021-05-17 CN CN202110531826.0A patent/CN115368317A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2669293B1 (en) | Preparation method of rocuronium | |
| CN112679498B (zh) | 磺酸季铵盐化合物及其制备方法和用途 | |
| CN115368317A (zh) | 一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法 | |
| CN114195712B (zh) | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN115872906A (zh) | 一种乐伐替尼杂质及其制备方法 | |
| CN114213343B (zh) | 一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法 | |
| CN112028849A (zh) | 一种帕瑞昔布钠杂质化合物的制备方法 | |
| CN114105872B (zh) | 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| WO2023122868A1 (zh) | 泊沙康唑杂质对照品及其制备方法 | |
| CN105566429B (zh) | 一种奥贝胆酸1型的制备方法 | |
| CN118271291B (zh) | 一种高纯度盐酸氮卓斯汀的制备方法及其应用 | |
| CN109265407B (zh) | 一种双利奈唑胺的合成方法 | |
| JP6571497B2 (ja) | ミルタザピンの製造方法 | |
| JP7623802B2 (ja) | ビオチン及びその製造方法、並びに、ビオチン・アミン類塩の製造方法 | |
| CN114213323B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 | |
| CN111848583B (zh) | 一种别嘌醇杂质c及其制备方法 | |
| CN110105371B (zh) | 一种多拉达唑原料药中的杂质及其制备方法 | |
| CN118994016A (zh) | 一种替格列汀的杂质及其制备方法 | |
| CN116444385A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺的晶体、制备方法及应用 | |
| CN110128336A (zh) | 一种阿立哌唑的制备方法 | |
| CN119350150A (zh) | 一种4-丁氧基苯丙烯酮及其制备方法与应用 | |
| CN113387792A (zh) | 一种洛索洛芬钠工艺杂质的合成方法 | |
| CN116063303A (zh) | 一种他达拉非的合成方法 | |
| CN106957311B (zh) | 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法 | |
| WO2024062310A1 (en) | Co-crystals derived from empagliflozin and dapagliflozin with l-proline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |