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WO2002058664A1 - Utilisation d'un isothiocyanate, d'un thiocyanate ou de leur melange en tant que depigmentant - Google Patents

Utilisation d'un isothiocyanate, d'un thiocyanate ou de leur melange en tant que depigmentant Download PDF

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Publication number
WO2002058664A1
WO2002058664A1 PCT/FR2002/000288 FR0200288W WO02058664A1 WO 2002058664 A1 WO2002058664 A1 WO 2002058664A1 FR 0200288 W FR0200288 W FR 0200288W WO 02058664 A1 WO02058664 A1 WO 02058664A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
isothiocyanate
general formula
carboxylic acid
advantageously
Prior art date
Application number
PCT/FR2002/000288
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Jean
Original Assignee
Lmd
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Filing date
Publication date
Application filed by Lmd filed Critical Lmd
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Priority to HU0303018A priority patent/HUP0303018A2/hu
Priority to CA002435942A priority patent/CA2435942A1/fr
Priority to EP02700395A priority patent/EP1353644A1/fr
Priority to JP2002558998A priority patent/JP2004520371A/ja
Priority to SK961-2003A priority patent/SK9612003A3/sk
Priority to US10/470,079 priority patent/US20040077715A1/en
Priority to KR10-2003-7009921A priority patent/KR20030086256A/ko
Priority to MXPA03006731A priority patent/MXPA03006731A/es
Publication of WO2002058664A1 publication Critical patent/WO2002058664A1/fr

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    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the present invention relates to depigmentants and in particular the use of isothiocyanates or thiocyanates as depigmentants.
  • melanocytes Skin pigmentation in humans comes from a complex series of cellular processes that take place in a single population of cells called melanocytes.
  • Melanocytes are located in the lower part of the epidermis, and their function is to synthesize a brown pigment, melanin, which protects the body from the damaging effects of ultraviolet radiation.
  • Melanin is deposited in the melanosomes, vesicles present inside the melanocytes. Melanosomes are expelled from melanocytes and transported to the surface of the skin by keratinocytes, which assimilate the melanin contained in the melanosomes.
  • the dark shade of the skin is proportional to the amount of melanin synthesized by the melanocytes and transferred to the keratinocytes. In some cases, it is better to reduce or inhibit melanogenesis, for example, to lighten the skin, to remove age spots or to reduce the hyperactivity of melanocytes.
  • kojic acid has been used effectively as a substance that inhibits the formation of melanin in human skin. Consequently, various cosmetic preparations intended for depigmenting the skin and containing kojic acid (Japanese patent publication No. 56-18569) or an ester of kojic acid with an aromatic carboxylic acid such as cinnamic acid or l benzoic acid (Japanese Patent Publication No.
  • kojic acid diesters Japanese patent publications Nos. 61-60801 and 60-17961 have been described. These kojic acids and esters of kojic acid are therefore known to be substances capable of inhibiting melanogenesis. However, kojic acid has variable efficacy depending on the individual and on average insufficient.
  • Isothiocyanates can be extracted from various cruciferous plants, including broccoli, Lepidium dabra and radishes, such as sulforaphane and sulforaphene.
  • Sulforaphane and some of its synthetic analogues are known to protect against the mutagenic effect of chemicals such as those found in tobacco smoke, for example. This effect goes through the induction of enzyme systems involved in the evacuation of mutagenic molecules out of the body. It would also seem that these molecules also act directly on the mechanism of mutagenesis (WO 94/19948, Carcinogenesis, 8, 12, 1987, pages 1971-1973; Cancer Research, 51, 13, 1991, pages 2063-2068).
  • the present invention therefore relates to the use of an isothiocyanate of general formula I below:
  • R 2 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acety
  • alkyl group in the sense of the present invention any alkyl group of 1 to 10 carbon atoms, linear or branched substituted or not, in particular the group CH.
  • alkenyl group is meant in the sense of the present invention any alkenyl group of 2 to 10 carbon atoms, linear or branched, substituted or not, in particular the vinyl group.
  • alkynyl group is meant within the meaning of the present invention any alkynyl group of 2 to 10 carbon atoms, linear or branched, substituted or not, in particular the ethynyl group.
  • alkylcarbonyl group is meant in the sense of the present invention any alkyl group as defined above linked via a carbonyl group.
  • An example of an alkylcarbonyl group is the acetyl group.
  • alkoxy group is meant within the meaning of the present invention any alkoxy group of 1 to 10 carbon atoms, linear or branched substituted or not, in particular the OCH group.
  • cycloalkyl group in the sense of the present invention any cycle composed of alkyl group of 1 to 10 carbon atoms, substituted or not, in particular, the cyclohexyl group.
  • aryl group is meant within the meaning of the present invention one or more aromatic rings having 5 to 8 carbon atoms, which can be joined or fused, substituted or not.
  • the aryl groups can be phenyl or naphthyl groups and the substituents of the halogen atoms, alkoxy groups as defined above, alkyl groups as defined above or the nitro group.
  • aryloxy group in the sense of the present invention any aryl group as defined above, linked via an alkoxy group as defined above.
  • aralkyl group is meant in the sense of the present invention any aryl group as defined above, linked via an alkyl group as defined above.
  • an aralkyl group is a benzyl group.
  • arylcarbonyl group in the sense of the present invention any aryl group as defined above, linked via a carbonyl group.
  • An example of an arylcarbonyl group is the benzoyl group.
  • carboxylic acid in the sense of the present invention any alkyl group as defined above to which is linked a carboxy group (-COOH).
  • sulfonyl group is meant in the sense of the present invention any alkyl, cycloalkyl or aryl group as defined above, linked via an SO 2 group.
  • sulfinyl group is meant within the meaning of the present invention any alkyl, cycloalkyl or aryl group as defined above, linked via an SO group.
  • alkylthio group in the sense of the present invention any alkyl group as defined above linked via a sulfur atom.
  • the present invention also relates to the use of an isothiocyanate of general formula I, of a thiocyanate of general formula II or of their mixtures for the manufacture of a medicament or of a cosmetic composition intended to lighten or depigment the epidermis. or to remove age spots.
  • the thiocyanate is a thiocyanate of general formula II in which R 2 represents the aralkyl group, even more advantageously, it is benzylthiocyanate.
  • the thiocyanate of general formula II is in the form of a salt, even more advantageously of sodium or potassium.
  • Thiocyanates can be obtained in parallel with isothiocyanates during the breakdown of cruciferous glucosinolates by myrosinase
  • the isothiocyanate of general formula I is a synthetic isothiocyanate, in particular wherein R i represents a group, aryl, acetyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl, arylalkyl or arylcarbonyl.
  • R i represents a group, aryl, acetyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl, arylalkyl or arylcarbonyl.
  • the isothiocyanate is chosen from the group consisting of cyclohexylisothiocyanate, benzylisothiocyanate, acetylisothiocyanate and benzoylisothiocyanate.
  • Synthetic isothiocyanates are commercially available.
  • cyclohexylisothiocyanate, benzylisothiocyanate and benzoylisothiocyanate are available from the company Aldrich (ref. Cl 0-540-6; 25,249-2 and 26,165-
  • the isothiocyanate of general formula I is obtained by extraction of a cruciferous plant, advantageously chosen from the group consisting of broccoli, Lepidium dabra and radish. Even more advantageously, it is chosen from the group consisting of sulforaphane or sulforaphene.
  • the cruciferous extraction process comprises the following stages: treatment of the cruciferous plant, advantageously lyophilized, with a water-miscible solvent or a water-solvent mixture, advantageously acetone,
  • the suspension obtained is then extracted into a separatory funnel with six times 50 ml of an ethyl ether-chloroform mixture (8/2 v / v).
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure. 32 mg of crude sulforaphane are obtained.
  • the residue is deposited on a preparative chromatography plate of silica gel and eluted with a mixture of isopropanol and methanol (7/3 v / v).
  • the plaque is revealed by ammoniacal silver nitrate on a small part in order to determine the migration zone of the sulforaphane. This area is scratched and the sulforaphane is extracted from the silica with chloroform. The chloroform is evaporated and 9 mg of sulforaphane are obtained. Sulforaphane is identified by gas chromatography coupled to a mass spectrometer.
  • Example 2 preparation of sulforaphene: The procedure is the same as on broccoli but using radish seeds (raphanus sativus).
  • a suspension of 25 g of lithium aluminum hydride in 400 ml of ethyl ether is prepared.
  • the solution of 4-methylthiobutyronitrile is gradually added to the suspension of lithium aluminum hydride, then the mixture is brought to reflux for 2 h 30 min.
  • the suspension is then neutralized by slowly adding 80 ml of distilled water under reflux. When boiling ceases, 120 ml of distilled water are then added to complete the neutralization of the remaining hydride. Filter on sintered glass. The insoluble material is washed on the filter with 200 ml of ethyl ether. The ethereal fractions are combined and evaporated to dryness. 26.9 g of methylthiobutylamine are obtained. The product obtained is taken up in 80 ml of acetone to which 23 ml of 35% hydrogen peroxide is added little by little. One night is placed in a water bath at 50 ° C.
  • Inhibitor solutions The inhibitor molecules are dissolved directly in the pH 6.5 buffer, in 50% methanol (methanol-distilled water) or in pure methanol depending on their solubility.
  • the weight-by-volume concentrations of the various inhibitor solutions are: 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.025%, 0.0125%, 0.00625% and 0.00312%.
  • tyrosinase The action of tyrosinase is evaluated by the initial speed of the reaction measured on the D.O.
  • the inhibitory power of a molecule is defined as the concentration which reduces the action of tyrosinase by 50%.
  • Sulforaphane inhibits tyrosinase about 1.5 times more than hydroquinone. It is therefore found that all the isothiocyanates used in the table are superior to hydroquinone and that the most active of them, the benzoylisothiocyanate is approximately 24 times more active than hydroquinone. Thiocyanates have an activity similar to that of hydroquinone.
  • the results are expressed in mg / ml of melanin insofar as the cells are seeded at the same concentration.
  • Type 6 pigmented epidemics (corresponding to black skin), three samples per test were treated daily for 5 days with a control cream with the following composition (in% by weight):
  • kojic acid inhibits the synthesis of melatonin by 8% and sulforaphane by 30% although its concentration is ten times lower than that of kojic acid.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'un isothiocyanate de formule générale I suivante : R1-N=C=S dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, acétyle, alkylcarbonyle, alcoxy, cycloalkyle, aryloxy, arylcarbonyle, acide carboxylique, ester carboxylique ou un groupe - (CH2)nR3 dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 5 et R3 représente un groupe fonctionnel polaire, avantageusement un atome d'halogène, un groupe sulfoxyde, carbonyle, nitro, thioester, thioéther, sulfonyle, sulfinyle, nitrile, acide carboxylique, ester carboxylique, alkylthio ou hydroxyde, d'un thiocyanate de formule générale II suivante : R2-S=C=N dans laquelle R2 représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, acétyle, alkylcarbonyle, alkoxy, cycloalkyle, aryloxy, arylcarbonyle, acide carboxylique, ester carboxylique ou un groupe -(CH2)nR3 dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 5 et R3 représente un groupe fonctionnel polaire, avantageusement un atome d'halogène, un groupe sulfoxyde, carbonyle, nitro, thioester, thioéther, sulfonyle, sulfinyle, nitrile, acide carboxylique, ester carboxylique, alkylthio ou hydroxyle, ou de leur mélanges pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition cosmétique destinée à inhiber la tyrosinase.

Description

Utilisation d'un isothiocyanate, d'un thiocyanate ou de leur mélange en tant que dépigmentant
La présente invention concerne les dépigmentants et en particulier l'utilisation d'isothiocyanates ou de thiocyanates en tant que dépigmentant.
La pigmentation de la peau chez les humains provient d'une série complexe de processus cellulaires qui s'effectue dans une unique population de cellules appelées mélanocytes. Les mélanocytes sont situés dans la partie inférieure de l'épiderme, et leur fonction est de synthétiser un pigment brun, la mélanine, qui protège le corps des effets dommageables des radiations ultra violettes. La mélanine est déposée dans les mélanosomes, vésicules présentes à l'intérieur des mélanocytes. Les mélanosomes sont expulsés des mélanocytes et véhiculés vers la surface de la peau par les kératinocytes, qui assimilent la mélanine contenue dans les mélanosomes. La teinte foncée de la peau est proportionnelle à la quantité de mélanine synthétisée par les mélanocytes et transférée aux kératinocytes. Dans certains cas, il est préférable de réduire ou d'inhiber la mélanogénèse, par exemple, pour éclaircir la peau, pour éliminer les taches de vieillesse ou pour réduire l'hyperactivité des mélanocytes.
Pendant longtemps, les compositions cosmétiques contenant un peroxyde tel que le peroxyde d'hydrogène ou le peroxyde de zinc ont été utilisées dans le but d'enlever les taches, telles que les taches de rousseur, qui apparaissent sur la peau. Toutefois, les peroxydes sont extrêmement instables et, en conséquence, leur stockage est problématique. De plus, l'incorporation stable de ces peroxydes dans des bases cosmétiques est difficile et les peroxydes eux-mêmes n'ont pas un effet suffisamment blanchissant.
D'un autre côté, des préparations cosmétiques comprenant de la vitamine C, de la cistéine ou du soufre colloïdal ont commencé à être utilisées dans le but de blanchir la peau. Toutefois, les effets de ces substances ne sont pas satisfaisants. Pendant longtemps, l'hydroquinone a été la molécule dépigmentante de référence et employée dans de nombreuses préparations de dermo-cosmétique. Toutefois, ce produit n'est pas sans danger et présente une cytotoxicité importante pour les mélanocytes susceptibles de provoquer des dépigmentations irréversibles.
Récemment, l'acide kojique a été utilisé efficacement en tant que substance inhibant la formation de la mélanine dans la peau humaine. En conséquence, différentes préparations cosmétiques destinées à dépigmenter la peau et contenant de l'acide kojique (publication de brevet japonais n°56-18569) ou un ester de l'acide kojique avec un acide carboxylique aromatique telle que l'acide cinnamique ou l'acide benzoïque (publication de brevet japonais N°
60/100005) ou des diester de l'acide kojique (publications des brevets japonais N°61-60801 et 60-17961) ont été décrites. Ces acides kojiques et esters d'acide kojique sont donc connus comme étant des substances capables d'inhiber la mélanogénèse. Toutefois, l'acide kojique présente une efficacité variable selon les individus et en moyenne insuffisante.
En conséquence, la recherche d'autres produits dépigmentants est toujours d'actualité.
De façon surprenante, les déposants ont découvert que certaines molécules appartenant à la famille des thiocyanates et des isothiocyanates avaient un effet inhibiteur très net sur la tyrosinase in vitro.
Les isothiocyanates peuvent être extraites de différentes crucifères, dont le brocoli, Lepidium dabra et les radis, comme le sulforaphane et le sulforaphène.
Le sulforaphane et certains de ses analogues de synthèse sont connus comme protecteur contre l'effet mutagène de substances chimiques comme celles contenues dans la fumée de tabac par exemple. Cet effet passe par l'induction de systèmes enzymatiques impliqués dans l'évacuation des molécules mutagènes hors de l'organisme. Il semblerait également que ces molécules agissent aussi directement sur le mécanisme de la mutagenèse (WO 94/19948, Carcinogenesis, 8, 12, 1987, pages 1971-1973 ; Cancer Research, 51, 13, 1991, pages 2063- 2068).
Toutefois, l'action de ces substances en tant que dépigmentant n'a jamais été décrite.
La présente invention concerne donc l'utilisation d'un isothiocyanate de formule générale I suivante : Rι-N=C=S I dans laquelle Ri représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, acétyle, alkylcarbonyle, alkoxy, cycloalkyle, aryloxy, arylcarbonyle, acide carboxylique, ester carboxylique ou un groupe -(CH2)nR dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 5 et R3 représente un groupe fonctionnel polaire, avantageusement un atome d'halogène, un groupe sulfoxyde, carbonyle, nitro, thioester, thioether, sulfonyle, sulfinyle, nitrile, acide carboxylique, ester carboxylique, alkylthio ou hydroxyle, d'un thiocyanate de formule générale II suivante :
R2-S=C=N π dans laquelle R2 représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, acétyle, alkylcarbonyle, alkoxy, cycloalkyle, aryloxy, arylcarbonyle, acide carboxylique, ester carboxylique ou un groupe -(CH )nR3 dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 5 et R3 représente un groupe fonctionnel polaire, avantageusement un atome d'halogène, un groupe sulfoxyde, carbonyle, nitro, thioester, thioether, sulfonyle, sulfinyle, nitrile, acide carboxylique, ester carboxylique, alkylthio ou hydroxyle, ou de leur mélanges pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition cosmétique destinée à inhiber la tyrosinase.
Par le terme « groupe alkyle », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbones, linéaire ou ramifié substitué ou non, en particulier, le groupe CH . Par le terme « groupe alcényle », on entend au sens de la présente invention tout groupe alcényle de 2 à 10 atomes de carbones, linéaire ou ramifié, substitué ou non, en particulier, le groupe vinyle.
Par le terme « groupe alcynyle», on entend au sens de la présente invention tout groupe alcynyle de 2 à 10 atomes de carbones, linéaire ou ramifié, substitué ou non, en particulier, le groupe éthynyle. Par le terme « groupe alkylcarbonyle», on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle tel que défini ci-dessus lié par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle. Un exemple de groupe alkylcarbonyle est le groupe acétyle.
Par le terme « groupe alkoxy », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 10 atomes de carbones, linéaire ou ramifié substitué ou non, en particulier, le groupe OCH .
Par le terme « groupe cycloalkyle », on entend au sens de la présente invention tout cycle composé de groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbones, substitué ou non, en particulier, le groupe cyclohéxyle. Par le terme « groupe aryle », on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés, substitués ou non. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes phényle ou naphthyle et les substituants des atomes d'halogène, des groupes alkoxy tels que définis ci-dessus, des groupes alkyle tels que définis ci-dessus ou le groupe nitro.
Par le terme « groupe aryloxy », on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkoxy tel que défini ci-dessus.
Par le terme « groupe aralkyle », on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. En particulier un groupe aralkyle est un groupe benzyle.
Par le terme « groupe arylcarbonyle», on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle. Un exemple de groupe arylcarbonyle est le groupe benzoyle.
Par le terme « acide carboxylique », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle tel que défini ci-dessus auquel est lié un groupe carboxy (-COOH).
Par le terme « groupe sulfonyle», on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle tels que définis ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe SO2. Par le terme « groupe sulfinyle», on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle tels que définis ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe SO.
Par le terme « groupe alkylthio», on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle tels que définis ci-dessus lié par l'intermédiaire d'un atome de soufre.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un isothiocyanate de formule générale I, d'un thiocyanate de formule générale II ou de leur mélanges pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition cosmétique destinée à éclaircir ou dépigmenter l'épiderme ou à éliminer les taches de vieillesse.
Avantageusement le thiocyanate est un thiocyanate de formule générale II dans laquelle R2 représente le groupe aralkyle, de façon encore plus avantageuse, il s'agit du benzylthiocyanate. Avantageusement le thiocyanate de formule générale II est sous la forme d'un sel, de façon encore plus avantageuse de sodium ou de potassium.
Les thiocyanates peuvent être obtenus parallèlement aux isothiocyanates lors de la dégradation des glucosinolates des crucifères par la myrosinase
(Pharmacognosie, Phytochimie, Plantes Médicinales, Bruneton, ed . Lavoisier, Paris, 1993, p. 177). Certains sont de synthèse et disponibles commercialement comme le benzylthiocyanate, chez la société Fluka (réf. 13929).
Dans un mode de réalisation particulier, l'isothiocyanate de formule générale I est un isothiocyanate de synthèse, en particulier dans lequel RÏ représente un groupe, aryle, acétyle, alkylcarbonyle, cycloalkyle, arylcarbonyle ou arylalkyle. Avantageusement l'isothiocyanate est choisi dans le groupe constitué par le cyclohéxylisothiocyanate, le benzylisothiocyanate, l'acétylisothiocyanate et le benzoylisothiocyanate.
Les isothiocyanates de synthèse sont disponibles commercialement. Ainsi le cyclohéxylisothiocyanate, le benzylisothiocyanate et le benzoylisothiocyanate sont disponibles auprès de la société Aldrich (réf. Cl 0-540-6 ; 25,249-2 et 26,165-
3 respectivement) et l'acétylisothiocyanate auprès de la société Fluka (réf. 01230). Les autres isothiocyanates peuvent être synthétisés suivant la méthode et les exemples indiqués dans le brevet US 5,411,986.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'isothiocyanate de formule générale I est obtenu par extraction d'une crucifère, avantageusement choisi dans le groupe constitué du brocoli, du Lépidium dabra et du radis. De façon encore plus avantageuse il est choisi dans le groupe constitué par le sulforaphane ou le sulforaphène.
En particulier, le procédé d'extraction des crucifères comprend les étapes suivantes : - Traitement de la crucifère, avantageusement lyophilisée, par un solvant miscible à l'eau ou un mélange eau-solvant, avantageusement de l'acétone,
- Concentration de la solution obtenue, avantageusement sous pression réduite, - Filtration du produit obtenu,
- Traitement avec du nitrate d'argent à 0°C,
- Filtration du précipité complexe argentique ainsi formé,
- Déplacement de ce complexe par le thiosulfate de sodium,
- Extraction de la suspension obtenue avec un solvant organique non miscible à l'eau, avantageusement choisi dans le groupe constitué par le chloroforme, l'éther, l'acétate d'éthyle ou leur mélange, de façon encore plus avantageuse un mélange éther éthylique-chloroforme,
- Séchage de la phase organique,
- Eventuellement purification du produit obtenu, en particulier par chromatographie sur plaque.
Les exemples suivant de préparation du sulphoraphane et sulphoraphène par extraction de crucifères sont donnés à titre indicatif non limitatif.
Exemple 1 .Préparation du sulforaphane :
On traite 90 g de brocoli lyophilisé (Brassica oleracea italica) par trois décoctions à reflux dans de l'acétone à 75 %. Les solutions extractives sont réunies et concentrées sous pression réduite jusqu'à 100 g. On filtre sur papier. Le filtrat est placé à 0°C et on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse à 60 % de nitrate d'argent. On le filtre le précipité sur verre fritte et on rince par trois fois 100 ml d'eau distillée. On traite ensuite le précipité par 100 ml d'une solution aqueuse à 60 % de thiosulfate de sodium et on laisse agir à 0°C en agitant pendant deux heures.
La suspension obtenue est ensuite extraite dans une ampoule à décanter par six fois 50 ml d'un mélange éther éthylique-chloroforme (8/2 v/v). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous pression réduite. On obtient 32 mg de sulforaphane brut. On dépose le résidu sur une plaque de chromatographie préparative de gel de silice et on élue par un mélange d'isopropanol et de méthanol (7/3 v /v).
La plaque est révélée par du nitrate d'argent ammoniacal sur une petite partie afin de déterminer la zone de migration du sulforaphane. On gratte cette zone et on extrait le sulforaphane de la silice par du chloroforme. On évapore le chloroforme et on obtient 9 mg de sulforaphane. Le sulforaphane est identifié par chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse.
Exemple 2 : préparation du sulforaphène : On opère de la même façon que sur le brocoli mais en utilisant des graines de radis (raphanus sativus).
On obtient 7 mg de sulforaphène après purification par chromatographie sur plaque.
Exemple 3 : synthèse du (D,L)-sulforaphane :
On dissout 40 g de 4-chlorobutyronitrile (réf. Aldrich C 3,000-0) dans 800 ml d'alcool éthylique absolu préalablement distillé sur sodium. On ajoute ensuite 27 g de méthane thioate (réf. Fluka 71742) et on laisse sous agitation à 25 °C pendant 15 heures. La suspension est filtrée sur papier et évaporée sous pression réduite. On reprend par 400 ml d' éther éthylique. On filtre à nouveau sur papier. On obtient une solution éthérée contenant 32 g de 4- méthylthiobutyronitrile brut.
On prépare une suspension de 25 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 400 ml d' éther éthylique. On ajoute progressivement la solution de 4-méthylthiobutyronitrile à la suspension d'hydrure de lithium-aluminium, puis on porte à reflux pendant 2 h 30.
La suspension est ensuite neutralisée en ajoutant lentement et sous reflux 80 ml d'eau distillée. Quand l'ébullition cesse, on ajoute ensuite 120 ml d'eau distillée pour achever la neutralisation de l'hydrure restant. On filtre sur verre fritte. L'insoluble est lavé sur le filtre par 200 ml d'éther éthylique. Les fractions éthérées sont réunies et évaporées à sec. On obtient 26,9 g de méthylthiobutylamine. On reprend le produit obtenu par 80 ml d'acétone à laquelle on ajoute petit à petit 23 ml de peroxyde d'hydrogène à 35 %. On place une nuit au bain-marie à 50°C.
On ajoute ensuite un peu de charbon actif, on filtre et on ajoute lentement 200 ml de chloroforme contenant 20 ml de thiophosgène, puis 300 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 %. On laisse agir 30 min. On extrait ensuite le mélange à contre-courant par 8 fois 200 ml de dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchées sur sulfate de sodium et évaporée.
Le résidu est ensuite rectifié à 135 °C sous 7.10"2 Torr. On obtient 12,5 g de D,L- sulforaphane dont l'identité est vérifiée par spectrométrie de masse.
Les exemples suivant de mesure du pouvoir inhibiteur de la tyrosinase sont donnés à titre indicatif non limitatif.
Mesure du pouvoir inhibiteur de la tyrosinase :
On utilise la réaction suivante : la L Dopa (L-3,4-dihydroxyphenylalanine, obtenue chez la société Sigma (ref D-9628)) incolore est oxydée en dopachrome colorée absorbant à 475 nm. Cette réaction est catalysée par de la tyrosinase fongique (EC 1.14.18.1, obtenue chez la société Sigma (réf T-7755)). La cinétique de la réaction est emegistrée par la mesure de la densité optique (D.O.) en fonction du temps à 30° C. Les compositions des différentes solutions utilisées sont les suivantes :
Tampon pH 6,5 :
Phosphate monopotassique 0,70 g
Phosphate disodique 0,69 g
Eau distillée q. s .100 ml
Solution de substrat :
L Dopa à 0,35 % (p/v) dans la solution tampon pH 6,5
Solutions d'inhibiteurs : Les molécules inhibitrices sont dissoutes directement dans le tampon pH 6,5, dans le méthanol à 50 % (méthanol-eau distillée) ou dans le méthanol pur selon leur solubilité.
Les concentrations en poids par volume des différentes solutions d'inhibiteurs sont : 0,2 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,025 %, 0,0125 %, 0,00625 % et 0,00312 %.
Solution d'enzyme :
Tyrosinase à 0,010 % (p / v) dans la solution tampon pH 6,5.
Les quantités de ces différentes solutions utilisées lors des essais sont présentées dans les tableaux 1 et 2 pour chaque réaction étudiée : Tableau 1 .Réaction enzyme-substrat
Figure imgf000012_0001
Tableau 2 .Réaction enzyme-substrat-inhibiteur
Figure imgf000012_0002
L'action de la tyrosinase est évaluée par la vitesse initiale de la réaction mesurée sur les enregistrement de D.O.
On porte sur une courbe les vitesses initiales des réactions sans inhibiteurs (concentration 0) et les vitesses aux diverses concentrations testées.
Le pouvoir inhibiteur d'une molécule est défini comme la concentration qui réduit de 50 % l'action de la tyrosinase.
Les molécules testées en tant qu'inhibiteur ont été acquises auprès des sociétés Aldrich ou Fluka selon les produits, à l'exception du sulforaphane et du sulforaphène préparés de la façon indiquée dans les exemple 1 et 2. Les résultats obtenus sur les molécules testées sont rassemblés dans le tableau suivant :
Figure imgf000013_0001
Le sulforaphane inhibe la tyrosinase environ 1,5 fois plus que l'hydroquinone. On constate donc que tous les isothiocyanates utilisés dans le tableau sont supérieurs à l'hydroquinone et que le plus actif d'entre eux, le benzoylisothiocyanate est environ 24 fois plus actif que l'hydroquinone. Les thiocyanates ont quant à eux une activité analogue à celle de l'hydroquinone.
Essai du pouvoir dépigmentant du benzoylisothiocyanate et du sulforaphane comparativement à l'acide kojique et à l'hydroquinone chez le cobaye pigmenté.
Des cobayes à peau pigmentée préalablement tondus, ont reçu deux fois par jour, 5 jours sur 7, des applications de crème à base de glycérine contenant 5% d'acide kojique (réf. Aldrich 22,046-9) ou 5% d'hydroquinone (réf. Aldrich H 1,790-2) ou 5% de benzoylisothiocyanate (réf. Aldrich 30,818-8) ou 5% de sulforaphane de synthèse préparé selon l'exemple 3 au cours de 1 à 2 mois de traitement. Ces applications ont été réalisées sur des zones circulaires de 2 cm de diamètre repérées par marquage indélébile à l'encre jaune.
Après 4 semaines de traitement et après une période de desquamation de la peau au niveau des spots hydroquinone et benzoylisothiocyanate, on note un blanchiment important de la peau pour tous les produits sauf pour l'acide kojique qui n'a aucun effet.
Essai du pouvoir d'inhibition de la synthèse de la mélanine sur des mélanocytes en culture par le sulforaphane comparativement à l'acide kojique
L'hydroquinone ne peut pas être utilisée comme produit de référence dans ce test à cause de sa trop grande cytotoxicité. Ces tests ont été réalisés sur des lots de cellules différents au cours d'expériences indépendantes et répétées (8 fois).
La synthèse de mélanine en cinétique ou après 6 jours de traitement (une fois par jour) a été testée ; la viabilité des cellules est vérifiée en MTT et/ou en coloration au cristal violet .
Les résultats sont exprimés en mg/ml de mélanine dans la mesure où les cellules sont ensemencées à la même concentration.
A la concentration de 0,00035 %, l'hydroquinone et le sulforaphane inhibent la synthèse de mélanine alors que l'acide kojique et le benzoylisothiocyanate n'ont plus d'effet. Sur l'ensemble des tests (8 tests indépendants), nous avons obtenu à la concentration de 0,00035 % pour tous les produits : 26,22 % d'inhibition pour le sulforaphane, 1 % pour l'acide kojique, 9,5 % pour le benzoylisothiocyanate et 42 % pour l'hydroquinone. Essai du pouvoir d'inhibition de la synthèse de mélanine sur des peaux humaines pigmentées reconstituée en culture :
Des épidémies pigmentés type 6 (correspondant à de la peau noire), à raison de trois échantillons par test ont été traités quotidiennement pendant 5 jours avec une crème témoin de composition (en % en poids) suivante :
Figure imgf000015_0001
de l'acide kojique à une concentration de 3,5.10"5 (p/p) et du sulforaphane à une concentration de 3,5.10"6 (p/p) dans la même crème servant d'excipient. A la fin du traitement, on laisse les peaux en culture pendant encore deux jours et on procède à l'extraction de la mélanine à partir des peaux traitées et des peaux témoins par un mélange de solvants et d'hydroxyde de sodium (Solvable ® de Packard Bioscience B. V.) et on quantifie la mélanine extraite par colorimétrie selon une méthode décrite précédemment (Chemical Characterization of Hoir Melanins in Various Coat-Color Mutants of Mice ; Hiroyuki Ozeki et al, J. Invest. Dermatol.105, 3, 1995 , 361-366).
On constate que l'acide kojique inhibe la synthèse de la mélatonine de 8 % et le sulforaphane de 30 % bien que sa concentration soit dix fois inférieure à celle de l'acide kojique.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un isothiocyanate de formule générale I suivante :
Rι-N=C=S I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, acétyle, alkylcarbonyle, alkoxy, cycloalkyle, aryloxy, arylcarbonyle, acide carboxylique, ester carboxylique ou un groupe -(CH2)nR3 dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 5 et R représente un groupe fonctionnel polaire, avantageusement un atome d'halogène, un groupe sulfoxyde, carbonyle, nitro, thioester, thioether, sulfonyle, sulfinyle, nitrile, acide carboxylique, ester carboxylique, alkylthio ou hydroxyle, d'un thiocyanate de formule générale LT suivante :
R2-S=C=N π dans laquelle R2 représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, acétyle, alkylcarbonyle, alkoxy, cycloalkyle, aryloxy, arylcarbonyle, acide carboxylique, ester carboxylique ou un groupe -(CH )nR dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 5 et R3 représente un groupe fonctionnel polaire, avantageusement un atome d'halogène, un groupe sulfoxyde, carbonyle, nitro, thioester, thioether, sulfonyle, sulfinyle, nitrile, acide carboxylique, ester carboxylique, alkylthio ou hydroxyle, ou de leur mélanges pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition cosmétique destinée à inhiber la tyrosinase
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le thiocyanate de formule générale II est sous la forme d'un sel, avantageusement de sodium ou de potassium.
3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'isothiocyanate de formule générale I est obtenu par extraction d'une crucifère, avantageusement choisi dans le groupe constitué du brocoli, du Lépidium dabra et du radis.
4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'isothiocyanate est choisi dans le groupe constitué par le sulforaphane ou le sulforaphène.
5. Utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'isothiocyanate de formule générale I est un isothiocyanate de synthèse choisi dans le groupe constitué par le cyclohéxylisothiocyanate, le benzylisothiocyanate, l'acétylisothiocyanate et le benzoylisothiocyanate.
6. Utilisation selon l'une des revendications précédentes pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition cosmétique destinée à éclaircir ou dépigmenter l'épiderme ou à éliminer les taches de vieillesse.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2845599A1 (fr) * 2002-10-11 2004-04-16 Lmd Medicament comprenant une thiouree pour son utilisation en tant que depigmentant
FR2880022A1 (fr) * 2004-12-24 2006-06-30 Mayoly Spindler Soc Par Action Nouveaux derives de la n-hydroxy-n'-phenyluree et de la n-hydroxy-n'-phenylthiouree et leur utilisation comme inhibiteurs de la synthese de la melanine
WO2012010644A1 (fr) 2010-07-23 2012-01-26 Auriga International Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci
CN103327957A (zh) * 2010-12-21 2013-09-25 荷兰联合利华有限公司 亮肤组合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2879444B1 (fr) * 2004-12-22 2007-05-18 Oreal Utilisation d'un compose capable d'augmenter le taux de glutathion dans les melanocytes pour le traitement de la canitie
DE102008047362A1 (de) * 2008-09-15 2010-04-15 Henkel Ag & Co. Kgaa Zusammensetzung zur Hautaufhellung
BE1019434A3 (fr) * 2010-07-23 2012-07-03 Auriga Internat Stabilisation du sulforaphane.
DE102012222970A1 (de) * 2012-12-12 2014-06-12 Henkel Ag & Co. Kgaa Wirkstoffkombination zur Hautaufhellung I
WO2015002279A1 (fr) * 2013-07-03 2015-01-08 味の素株式会社 Composition favorisant la production de glutathion

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR8903954A (pt) * 1989-08-01 1991-02-05 Chiaki Ohama Cosmetico inibidor da formacao de melanina
JPH05163135A (ja) * 1991-12-16 1993-06-29 Suntory Ltd 美白用化粧料組成物
JPH05213857A (ja) * 1992-01-31 1993-08-24 Kao Corp メラニン抑制剤
JPH08325130A (ja) * 1995-05-29 1996-12-10 Kyoei Kagaku Kogyo Kk 化粧料
FR2769837A1 (fr) * 1997-10-17 1999-04-23 Bio Sphere 99 Lab Composition pour dietetique ou cosmetique a base d'extraits vegetaux

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR8903954A (pt) * 1989-08-01 1991-02-05 Chiaki Ohama Cosmetico inibidor da formacao de melanina
JPH05163135A (ja) * 1991-12-16 1993-06-29 Suntory Ltd 美白用化粧料組成物
JPH05213857A (ja) * 1992-01-31 1993-08-24 Kao Corp メラニン抑制剤
JPH08325130A (ja) * 1995-05-29 1996-12-10 Kyoei Kagaku Kogyo Kk 化粧料
FR2769837A1 (fr) * 1997-10-17 1999-04-23 Bio Sphere 99 Lab Composition pour dietetique ou cosmetique a base d'extraits vegetaux

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Section Ch Week 199110, Derwent World Patents Index; Class D21, AN 1991-065787, XP002185635 *
DATABASE WPI Section Ch Week 199330, Derwent World Patents Index; Class B04, AN 1993-239913, XP002185636 *
DATABASE WPI Section Ch Week 199338, Derwent World Patents Index; Class B05, AN 1993-299599, XP002185637 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 1997, no. 04 30 April 1997 (1997-04-30) *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2845599A1 (fr) * 2002-10-11 2004-04-16 Lmd Medicament comprenant une thiouree pour son utilisation en tant que depigmentant
WO2004032912A1 (fr) * 2002-10-11 2004-04-22 Lmd Medicament comprenant une thiouree pour son utilisation en tant que depigmentant ou agent antimutagene et anticarcinogene
FR2880022A1 (fr) * 2004-12-24 2006-06-30 Mayoly Spindler Soc Par Action Nouveaux derives de la n-hydroxy-n'-phenyluree et de la n-hydroxy-n'-phenylthiouree et leur utilisation comme inhibiteurs de la synthese de la melanine
WO2012010644A1 (fr) 2010-07-23 2012-01-26 Auriga International Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci
BE1019431A3 (fr) * 2010-07-23 2012-07-03 Auriga Internat Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci.
AU2011281617B2 (en) * 2010-07-23 2015-05-14 Auriga International Process for the synthesis of isothiocyanates and derivatives thereof and uses of same
CN103327957A (zh) * 2010-12-21 2013-09-25 荷兰联合利华有限公司 亮肤组合物
CN103327957B (zh) * 2010-12-21 2015-05-13 荷兰联合利华有限公司 亮肤组合物

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