UA77300C2

UA77300C2 - 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and pharmaceutical composition for treating diabetes

Info

Publication number: UA77300C2
Application number: UA20041210074A
Authority: UA
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-08-09
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2006-11-15
Also published as: EP1541578A1; KR100588457B1; AU2003254903A1; JPWO2004014930A1; CN1312165C; PL375298A1; TW200409778A; EP1528066A1; CN1639180A; TWI274055B; NO20043733L; PL372865A1; AU2003254903B9; EP1528066A4; WO2004014930A1; KR20050056194A; HK1079532A1; US7414072B2; MXPA04009265A; CA2478889A1

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до похідних 5-тіо- ВД-ЮО-глюкопіранозиду, здатних інгібувати активність залежного 9 від натрію переносника 2 глюкози (501 12), який вибірково знаходиться у нирках і бере участь у ресорбції глюкози. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних препаратів, зокрема, терапевтичних засобів при діабеті, які містять дану сполуку як активний інгредієнт.

Вважають, що при хронічній гіперглікемії відбувається зменшення секреції інсуліну і чутливості до інсуліну, що. у свою чергу, викликає підвищення концентрації глюкози у крові і приводить до загострення діабету. Препарати, які звичайно застосовують як терапевтичні засоби при діабеті, включають бігуаніди, сульфонілсечовини, інгібітори глікозидази і засоби, що підвищують резистентність до інсуліну. Однак повідомлялося про побічні ефекти даних препаратів, наприклад, про молочнокислий ацидоз - для бігуанідів, гіпоглікемію - для сульфонілсечовин і діарею - для інгібіторів глікозидази. Отже, бажано розробити терапевтичні засоби при діабеті, які мали б новий механізм дії, відмінний від такого для засобів, що звичайно т пропонуються.

Було встановлено, що флоридзин, природне похідне глюкози, володіє гіпоглікемічною дією за допомогою інгібування надмірної ресорбції глюкози у нирках з посиленням виділення глюкози |. Сіїп. Іпмеві., мої.80, р.1037, 1987; У. Сп. Іпмеві,, моІ.87, р.1510, 1987). Є докази того, що дана ресорбція глюкози опосередковується залежним від натрію переносником 2 глюкози (ЗОЇ 12), що знаходиться у 51-ділянці ниркових проксимальних канальців І. Сііп. Іпмеві., моіІ.93, р.397, 1994).

На основі даних передумов проводилася все зростаюча кількість досліджень з метою розробки терапевтичних засобів при діабеті, які залежали б від інгібування 501 12, і повідомлялося про велике число похідних флоридзину. в Як приклад повідомлялося про похідне арил р-О-глюкопіранозиду наступної формули: с стояк ре ось з «КМ шо ща о

ВН ей сс ре Др Я ТИ 1 н в, ще г о ро Енн ча ж ОТ (публікація Європейського патенту МЕЕРО850948). На додаток до цього також розкриті інші відповідні сполуки с (публікації міжнародних патентів МоМо УУОО0168660, УУО0116147, УуУОО174834, МУОО174835, У/00253573,

УО0268439, УУ00268440, УУО00236602 УУО0288157. У/00228872, 00244192, УУ00264606, УУОО0311880, ге

МО00320737, МУО0300712 і т.д. -

При пероральному введенні похідні флоридзину гідролізуються по глікозидних зв'язках під дією глікозидази, присутньої у тонкому кишечнику, приводячи таким чином до низької ефективності всмоктування незміненої форми і слабкої гіпоглікемічної дії. З цієї причини здійснювалися різні спроби, наприклад, підвищити « ефективність всмоктування введенням похідних флоридзину у вигляді проліків і/або попередженням розщеплення шляхом синтезу сполук із заміщенням глікозидних зв'язків на вуглець-вуглецеві зв'язки (патенти - с США Мо 0520010041674, 0052002137903 і 0520031143, публікація міжнародного патенту Мо УУ00127128 і а публікація міжнародного патенту Мо МУО02830661. ,» Однак, оскільки не розроблений хімічний синтетичний спосіб р-вибіркового глікозилювання похідних

Б-тіоглюкози, при якому атом кисню у кільці глюкози заміщався б на атом сірки, відсутні повідомлення про похідні 5-тіо-Д-Ю-глюкопіранозиду. Таким чином, також не повідомлялося про інгібуючу дію похідних - о-тіо-Д-О-глюкопіранозиду у відношенні ЗО 12. -І Задачею даного винаходу є створення нових сполук, які володіють гіпоглікемічною дією шляхом інгібування активності ЗО Т2, який бере участь у ресорбції глюкози у нирках, для прискорення виділення цукру з сечею. о Внаслідок численних та інтенсивних досліджень, направлених на подолання згаданих вище проблем, о 20 заявники даного винаходу виявили спосіб вибіркового синтезу 5-тіо- Д-О-глюкопіранозидів. З використанням даного способу заявники також синтезували похідні арил 5-тіо- Д-Ю-глюкопіранозиду або їх фармацевтично с прийнятні солі (у подальшому відноситься до "сполуки за даним винаходом") і встановили, що дані сполуки володіють інгібуючою дією у відношенні 50172. Результати даних досліджень дозволили здійснити даний винахід. 29 Тобто даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- Д-О-глюкопіранозиду наступної формули або його

ГФ) фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату:

Ли з іх хо ПЕ я І "о

ПН ие СОН в якій бо У являє собою -О- або -МІН-,

2", в2, ві в, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, С 2.40 ацил, С7.10 аралкіл, Со. є алкоксикарбоніл, С..6 алкокси - Со.4о ацил або С..6 алкокси - Со.6 алкоксикарбоніл,

Аг являє собою арил, заміщений -Х-А", де арил може бути додатково заміщений 1-4 однаковими або різними замісниками, вибраними з: атома галогену; гідроксилу;

С..в алкілу, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу; 70 групи, представленої формулою: «СНао)т-О, в'якій т являє собою ціле число від 0 до 4, і С являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, Сі.6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену, Сі46 алкокси -

Сів алкокси, Соло ацилокси, Соло ацил, Сов алкоксикарбоніл, С.-в алкілтіо, Сів алкілсульфініл, С4.6 75 алкілсульфоніл, -МНО(-О)Н, Соло ациламіногрупу, Сі8 алкілсульфоніламіногрупу, Сів алкіламіногрупу,

М,М-ді(С 4-6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл, М-( С..6 алкіл)амінокарбоніл або М,М-ді(С.4.6 алкіл)амінокарбоніл: або

Сз37 циклоалкілу, Сз циклоалкілокси, арилу, Со аралкілу, арилокси, Со аралкілокси, С7419 аралкіламіногрупи, гетероарилу або 4-6--ленного гетероциклоалкілу, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, яка складається з атома галогену, гідроксилу, С 4.6 алкілу і С. 6 алкокси,

Х являє собою -(СН 2)п-, - СО(СНо)п-, -«СН(ОНУ(СН»)п-, -О-(СНао)п-, -«СОМН(СН»)п-, -МНСО(СН»)п-, де п являє собою ціле число від 0 до 3, -СОСН-СН-, -5- або -МН.-, і

А! являє собою арил, гетероарил або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений 1-4 однаковими або різними замісниками, вибраними з: с атома галогену; о гідроксилу;

С..в алкілу, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу; групи, представленої формулою: о «СНожо, о в якій т" являє собою ціле число від 0 до 4, і С" являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, сульфокислоту групу, Сі.в алкокси, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, ме) що складається з атома галогену і гідроксилу, С 1-6 алкокси - Сі-6 алкокси, Соло ацилокси, Соло ацил, Сов ра алкоксикарбоніл, С..6 алкілтіо, С4.6 алкілсульфініл, С..6 алкілсульфоніл, -МНО(-О)Н, С»о.4о ациламіногрупу, С4.6 3о алкілсульфоніламіногрупу, Сів алкіламіногрупу, М,М-ді(С4-6 о алкіл)аміногрупу, карбамоїл. М-(С4. в ї- алкіл)амінокарбоніл або М,М-ді(С. 6 алкіл)амінокарбоніл; або

С37 циклоалкілу, Сз7 циклоалкілокси, арилу, Со аралкілу, арилокси, Со аралкілокси, С7140 аралкіламіногрупи, гетероарилу або 4-6-членного гетероциклоалкілу, за умови, що кожна з даних груп може бути «Ф заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, яка складається з атома галогену, гідроксилу, С 4.6 алкілу і Сі. 6 алкокси. З с За іншим втіленням даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- Д-О-глюкопіранозиду наступної формули з» або його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату: сто: Мк ца ще 45 їй в їй кров о осн

Ш- а а: м Іс о Ес й р: ке І о ЕК твесим чик о ш о. Я й Я 2 Ц у» з а і:

Бк й й Й хай в якій

ГФ) У являє собою -О- або -МН-, ко 2", 2, Ві в, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, С 2.40 ацил, С7.10 аралкіл, Со.в6є алкоксикарбоніл, С..6 алкокси - Со.4о ацил або С..6 алкокси - Со. 6 алкоксикарбоніл, і во щонайменше, один з В?, ВЗ, В", ВЗ ї Е? являє собою -Х-А ", де Х і А" мають значення, визначені вище, та інші, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою: атом водню; атом галогену; гідроксил; 65 С..в алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу;

групу, представлену формулою: «СНа)т о, в якій т і О мають значення, визначені вище; або

Сз7 циклоалкіл, Сз, циклоалкілокси, арил, Со аралкіл, арилокси, Со аралкілокси, С740 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, яка складається з атома галогену, гідроксилу, С 4.6 алкілу і Сі. 6 алкокси.

Відповідно до іншого втілення даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- Д-ЮО-глюкопіранозиду згаданої 7/0 вище формули, в якій У являє собою -О-, або його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату.

За іншим втіленням даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- Д-О-глюкопіранозиду згаданої вище формули, в якій КЕ? являє собою -Х-А", або його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату.

За іншим втіленням даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- Д-О-глюкопіранозиду згаданої вище формули, в якій Х являє собою -(СН 2)п-, де п являє собою ціле число від 0 до 3, або його фармацевтично 75 прийнятної солі, або його гідрату.

За іншим втіленням даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- Д-О-глюкопіранозиду згаданої вище формули, в якій Х являє собою -СО(СН 2)п-, де п являє собою ціле число від 0 до 3, або його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату.

За іншим втіленням даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- Д-Ю-глюкопіранозиду наступної формули або його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату:

Ес: п ко р век вк у чек

Ба сов Не Квас

Нм. ее й ле с 2

ЕД Є . ЦЕ ЗЛ с сій сіни НК ВЕ на ЯК Ме С Ех щі ей Го)

ЕЕ д ку не: З птн кс. МН и пе чи щ ше о

Що Й СЕ кі зо ЖЕ Пр шк о

СК

Ж, поле о

КЕ х ї т ж ій в якій м

Х являє собою -(СН 2)п-, - СО(СНо)п-. -«СН(ОНУСН»)п-, -О-(СНао)п-, -«СОМН(СН»)п-, -МНСО(СН»)п-, де п являє собою ціле число від 0 до З, -СОСНАСН-, -5- або -МН-, ч- 2", 2, Ві в, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, С 2.40 ацил, С7.10 аралкіл, Со. є алкоксикарбоніл, С..6 алкокси - Со.4о ацил або С..6 алкокси - Со.6 алкоксикарбоніл, 25, в, ве, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою: « атом водню; З атом галогену; с гідроксил; "» С..в алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену " і гідроксилу; групу, представлену формулою: «Снудто, ш- в якій т являє собою ціле число від 0 до 4, і ОО являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, -І карбоксил, сульфокислотну групу, Сі.6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену, Сі46 алкокси -

Сів алкокси, Соло ацилокси, Соло ацил, Сов алкоксикарбоніл, С.і6 алкілтіо, Сів алкілсульфініл, С4.6 о алкілсульфоніл, -МНО(-О)Н, Со ациламіногрупу, С.-6 алкілсульфоніламіногрупу, С-6 алкіламіногрупу, о 20. М,М-ді(С4.в алкіл)аміногрупу, карбамоїл, М-(С- 6 алкіляламінокарбоніл або М,М-ді(С-.в алкіл)амінокарбоніл; або Сз.7 циклоалкіл, Са циклоалкілокси, арил, Со аралкіл, арилокси, Со аралкілокси, Со аралкіламіногрупу, ме, гетероарил або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С..в алкілу і С. 6 алкокси, і

В, в", в, ВЗ ве які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою: 29 атом водню; і

ГФ) атом галогену; кю гідроксил; і

С..в алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу; 60 групу, представлену формулою: «СНао)т-О, в'якій т являє собою ціле число від 0 до 4, і С являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, Сі.6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену, Сі46 алкокси -

Сів алкокси, Соло ацилокси, Соло ацил, Сов алкоксикарбоніл, С.-в алкілтіо. Сів алкілсульфініл, С4.6 бо алкілсульфоніл, -МНО(-О)Н, Со ациламіногрупу, С.-в алкілсульфоніламіногрупу, Сів алкіламіногрупу,

М,М-ді(С4-6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл, М-(С..в6 алкіл)амінокарбоніл або М,М-ді(С..в алкіл)амінокарбоніл; або

В іншому втіленні даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- ВД-Ю-глюкопіранозиду формули (ІІ), в якій Х являє собою -СН»о-, або його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату.

В іншому втіленні даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- ВД-Ю-глюкопіранозиду формули (ІІ), в якій Х 70 являє собою -О- або -МН-, або його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату.

В іншому втіленні даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- Д-Ю-глюкопіранозиду наступної формули або його фармацевтично прийнятної солі: сквех "ія КН ДАК и зй У їсї ще ох Я: тов в ее пани тя п де іще Ех тес яка свв щей ке й ет есе, си

ТА Гу кс я «ЕВ 2 БМ -

Мне Шк в якій ВОА-ВА, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, атом галогену, С4.6 алкіл, С4-6 алкокси, Сі. 6 алкокси - С.4.6 алкокси, карбоксил, Со 6 алкоксикарбоніл, гідроксил або гідрокси - С. алкіл, КО являє собою атом водню, атом галогену, С 46 алкіл, Сів алкокси, гідрокси - Сі4 алкіл, СМ 25 галогензаміщений С.і.6 алкіл або С. 6 алкілтіо, КБ"? являє собою атом водню, С 26 алкоксикарбоніл або С» 6 о алканоїл, і В'Я-ЗА, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, С 28 алканоїл або бензоїл.

В іншому втіленні даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- Д-О-глюкопіранозиду наступної формули або його фармацевтично прийнятної солі: о 30 ст ся вись. сити а В З ЗИ озаден: с ведена я й, є са Цех ріс рок з Я и АН дв А з Осо - же -д тр. се Гн ті й Я ре я з дис г ГК: 4 : : п рРЕ в якій К являє собою атом водню, атом галогену, С 4.6 алкіл або гідрокси - С..4 алкіл,і К- являє собою атом водню, атом галогену, С..в6 алкіл, С4.6 алкокси або гідрокси - С. алкіл. «

В іншому втіленні даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- Д-ЮО-глюкопіранозиду наступної формули або 3 с його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату: лекс певні

АН й й сс: си ВЗ ч се М і КО

ІЙ -Н З З щі З на жи ро дюн и. МИ. сл зооісні Ше вн. ія г ін в щи ла ТЯ не 45 ЩЕ Же М й тт. в: -І з ца ла с Уяв й й я і р, й дев квт ок ан щ

Га Злі і МЕЕнни ба да 5 е 7 си й юю в якій В", 2, З і В, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє . собою атом водню, Соо ацил, о С о аралкіл, Со 6 алкоксикарбоніл, С. 6 алкокси - Со 49 ацил або С. 6 алкокси - Со 6 алкоксикарбоніл, КУ? являє собою атом водню, атом галогену, гідроксил, Соло ацилокси, переважно Со алканоїлокси, або Сів алкіл, або С. в алкокси, які можуть бути заміщені 1-4 атомами галогену, і КЗЗ являє собою атом водню, атом галогену або С. в алкіл, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену.

ГФ) В іншому втіленні даний винахід відноситься до фармацевтичного препарату, який містить будь-яке одне зі кю згаданих вище похідних 5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрат, як активний інгредієнт.

За іншим втіленням даний винахід відноситься до інгібітору активності натрій-залежного переносника 2 60 глюкози (ЗО 12), який містить будь-яке одне зі згаданих вище похідних 5-тіо- Д-ЮО-глюкопіранозиду або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрат, як активний інгредієнт.

За іншим втіленням даний винахід відноситься до профілактичного або терапевтичного засобу при діабеті, пов'язаних з діабетом захворювань або ускладнень при діабеті, який містить будь-яке одне зі згаданих вище в похідних 5-тіо-Я-ЮО-глюкопіранозиду або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрат, як активний інгредієнт.

За іншим втіленням даний винахід відноситься до фармацевтичного препарату, який містить будь-яке одне зі згаданих вище похідних 5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрат, у комбінації, щонайменше, з одним препаратом, вибраним з групи, яка складається з сенсибілізатора інсуліну (який вибраний з групи, що складається з агоніста РРАК у, агоніста РРАК о/у, агоніста РРАК5 і агоніста

РРАКо/у/б), інгібітору глікозидази, бігуаніду, засобу, що стимулює секрецію інсуліну, препарату інсуліну та інгібітору дипептидилпептидази ІМ.

За іншим втіленням даний винахід відноситься до фармацевтичного препарату, який містить будь-яке одне зі згаданих вище похідних 5-тіо-ДЙ-О-глюкопіранозиду або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати у 70 комбінації, щонайменше, з одним препаратом, вибраним з групи, яка складається з інгібітору гідро ксиметилглутарил-коензим А-редуктази, фібрату, інгібітору скваленсинтази, інгібітору ацил-коензим

А:холестерин-ацилтрансферази, промотору рецепторів ліпопротеїнів низької щільності, інгібітору мікросомальних білків-переносників тригліцеридів та аноректика.

Крім того, даний винахід відноситься до похідного 5-тіо- Д-Ю-глюкопіранозиду наступної формули, яке є 75 синтетичною проміжною сполукою для одержання сполуки формули (І), або його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату: пе ге я нон - вень ох В шва Ще с-г ща:

Бо се я й й У 5) с

БА І ї я в якій ав зо В, в, в ЇВ, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або Со 45 ацил, о 25 являє собою аміногрупу, С о6 алканоїл, карбоксил, форміл, атом галогену, Сов алкоксикарбоніл або гідроксил, і со 226 ї в?" які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, атом галогену, ї- гідроксил, С..в6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома 3о галогену і гідроксилу, або С. 6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену. ї-

Терміни і вирази, використані в описі, визначаються наступним чином.

У тому значенні, в якому цей термін тут використовується, визначення "С ху призначене для позначення групи, що містить від х до у атомів вуглецю. «

Термін "С»4о ацил" призначений для позначення нормального або розгалуженого аліфатичного ацилу (переважно Сов алканоїлу) або ароматичного ацилу, який містить 2-10 атомів вуглецю. Приклади включають З с ацетил, пропіоніл, півалоїл, бутирил, ізобутирил, валерил і бензоїл, переважною групою є ацетил. "» Термін "Со аралкіл" відноситься до арилалкілу, що містить 7-10 атомів вуглецю. Приклади включають " бензил і фенілетил.

Термін "Сі.6 алкокси" призначений для позначення нормального або розгалуженого алкокси, що містить 1-6 атомів вуглецю. Переважними групами є С. алкокси, включаючи метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, ш- н-бутокси, ізобутокси і трет-бутокси. -І Термін "Со. алкоксикарбоніл" призначений для позначення структури, що складається з нормального або розгалуженого алкокси і карбонілу. Переважними групами є Сов алкоксикарбонільні групи, включаючи о метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і бутоксикарбоніл. Серед них о 20 переважною групою є метоксикарбоніл.

Термін "С..6 алкокси - Со.4о ацил" призначений для позначення структури, що складається з нормального або о розгалуженого С..в6 алкокси і Со.4о ацилу. Переважною групою є С..в6 алкокси - Со б алканоїл і тому подібне.

Термін "Сі.6 алкокси - Сов алкоксикарбоніл" призначений для позначення структури, що складається з нормального або розгалуженого С. в алкокси і Сов алкоксикарбонілу. 59 Термін "атом галогену" включає атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду і тому подібне.

ГФ) Термін "С.і.6 алкіл" призначений для позначення нормального або розгалуженого алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю. Приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил. ізобутил, трет-бутил, вторинний о бутил, н-пентил, трет-аміл, З3-метилбутил і неопентил.

Вираз "С..65 алкіл, заміщений 1-4 атомами галогену" відноситься до С..6 алкілу, атоми водню якого заміщені 60 1-4 атомами галогену (переважно атомами фтору). Приклади включають трифторметил, 1,1,1-трифторетил, 1,1.1-трифторпропіл і 1,1,1-трифторбутил, переважними групами є трифторметил і 1,1,1-трифторетил.

Вираз "С..6 алкіл, заміщений 1-4 гідроксилами" відноситься до алкілу, атоми водню якого заміщені 1-4 гідроксильними групами. Переважною групою є гідрокси - Сів алкіл (тобто С..в8 алкіл, заміщений однією гідроксильною групою), і більш переважною групою є гідрокси - С4.4 алкіл. Приклади включають гідроксиметил, бо гідроксіетил (наприклад, 1-гідроксіетил), гідроксипропіл і гідроксибутил.

Вираз "Сі. 6 алкокси. заміщений 1-4 атомами галогену" відноситься до алкокси, атоми водню якого заміщені атомами галогену. Приклади включають трифторметокси, 1,1,1-трифторетокси, 1,1,1-трифторпропокси і 1,1,1-трифторбутокси, переважними групами є трифторметокси і 1,1,1-трифторетокси.

Термін "С..6 алкокси - С.і.6 алкокси" призначений для позначення, наприклад, групи метоксиметокси.

Термін "Со. ацилокси" призначений для позначення структури, що складається з С 5.49 ацилу і групи -О-.

Переважними групами є С».вб алканоїлокси (наприклад, ацетилокси) і бензоїлокси.

Термін "С..6 алкілтіо" призначений для позначення структури, що складається з нормального або розгалуженого С. в алкілу і однієї тіогрупи (-5-), переважно відноситься до С 4.4 алкілтіогрупи. Приклади Сі. /о алкілтіогрупи включають метилтіогрупу, етилтіогрупу і пропілтіогрупу.

Термін "С..6 алкілсульфініл" призначений для позначення структури, що складається з С 46 алкілу і сульфінілу (-50-). Переважними групами є метансульфініл і етансульфініл.

Термін "С.і.6 алкілсульфоніл" призначений для позначення структури, що складається з Со 46 алкілу і сульфонілу (-505). Переважними групами є метансульфоніл і етансульфоніл.

Термін "Со ациламіногрупа" призначений для позначення структури, що складається з С 540 ацилу і аміногрупи. Переважною є ацетиламіногрупа.

Термін "Сі. алкілсульфоніламіногрупа" призначений для позначення структури, що складається з С 146 алкілсульфонілу і аміногрупи. Приклади включають метансульфоніламіногрупу і етансульфоніламіногрупу.

Термін "С..6 алкіламімогрупа" призначений для позначення структури, що складається з С 46 алкілу і 2о аміногрупи. Приклади включають метиламіногрупу і етиламіногрупу.

Термін "М,М-ді(С-.в алкіл)яаміногрупа" призначений для позначення структури, що складається з двох С 1.6 алкільних груп і аміногрупи. Приклади включають диметиламіногрупу і діетиламіногрупу.

Термін "М-(С4.6 алкіл)амінокарбоніл" призначений для позначення структури, що складається з М-(С 46 алкіл)уаміногрупи і карбонілу. Переважними є М-(С4-4 алкіл)амінокарбонільні групи, включаючи сч

М-метиламінокарбоніл.

Термін "М,М-ді(С4.в6 алкіл)амінокарбоніл" призначений для позначення структури, що складається з М,М-ді(С 4.6 і) алкіл)аміногрупи і карбонілу. Переважними є М,М-(С4.4 алкіл)амінокарбонільні групи, включаючи

М,М-диметиламінокарбоніл.

Приклади груп -«"СНо)т-О і ««СНо)т-О, де т і т" кожний являє собою ціле число від 1 або більше, будуть о зо наведені нижче.

У випадку, коли СО і С кожний являє собою С..65 алкокси, приклади включають метоксиметил. о

У випадку, коли О і С кожний являє собою аміногрупу, приклади включають амінометил. со

У випадку, коли С і С кожний являє собою С 540 ацилокси, приклади включають ацетилоксиметил і бензоїлоксіетил. -

У випадку, коли С) і С кожний являє собою Со.4оу ациламіногрупу, приклади включають ацетил аміном етил. ча

У випадку, коли 0 і С кожний являє собою М,М-ді(С 46 алкіл)аміногрупу, приклади включають

М,М-диметиламинометил.

Термін "Сз.; циклоалкіл" призначений для позначення циклічного алкілу, що містить 3-7 атомів вуглецю.

Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, переважною групою є циклопропіл. «

Термін "С3.7 циклоалкілокси" призначений для позначення структури, що складається з Си з, циклоалкілу і плв) с групи -О-. Приклади включають циклопропілокси і циклопентилокси.

Термін "арил" включає феніл і нафтил (включаючи 1-нафтил і 2-нафтил), переважно він відноситься до ;» фенілу.

Термін "арилокси" призначений для позначення структури, що складається з арилу і групи -О. Приклади

Включають фенокси і нафтокси. -І Термін "С7.4о аралкілокси" призначений для позначення структури, що складається з С 740 аралкілу і групи -0-, Приклади включають бензилокси і феніл етилокси.

Ш- Термін "С7.4о аралкіламіногрупа" призначений для позначення структури, що складається з С 7.40 аралкілу і 2) групи -МН-. Приклади включають бензиламіногрупу і феніл етил аміногрупу.

Термін "гетероарил" включає піридил, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, імідазоліл, фурил о (включаючи 2-фурил і З-фурил), тієніл (включаючи 2-тієніл і З-тієніл), оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл о (включаючи 1-піроліл, 2-піроліл і З-піроліл, переважно 1-піроліл), триазоліл, ізоксазоліл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, хінолініл, ізохінолініл, бензофураніл, бензотіазоліл і бензотієніл.

Термін "4-6--ленний гетероциклоалкіл" відноситься до 4-6--ленного гетероциклоалкілу, що містить у кільці, щонайменше, один гетероатом (атом кисню, атом азоту або атом сірки). Наприклад, подібна група може являти собою циклічну аміногрупу, яка містить у кільці один або більше атомів азоту і може додатково містити один

Ф) або більше атомів кисню і/або атомів сірки. Приклади включають морфоліно, піперидиніл, піпсразиніл і ка 1-піролідиніл.

Відносно прикладів гетероарилу, заміщеного 1-4 замісниками, то будуть наведені пояснення випадку, коли бор Кожний із замісників являє собою С 4.6 алкіл. "Тіазоліл, заміщений С..6 алкілом(ами)" призначений для позначення тіазолілу, в якому, щонайменше, один атом водню у кільці заміщений С..6 алкілом, переважно Сі. алкілом і більш переважно метилом. Приклади включають 4-метилтіазоліл-2-іл. "Піридил, заміщений С..65 алкілом(іами)" призначений для позначення піриділу, в якому, щонайменше, один 65 атом водню у кільці заміщений С.і.6 алкілом, переважно Сі. алкілом і більш переважно метилом. Приклади включають 2-метилпіридин-5-іл.

"Піразоліл, заміщений С..6 алкілом(іами)" призначений для позначення піразолілу, в якому, щонайменше, один атом водню у кільці заміщений С..6 алкілом, переважно Сі. алкілом і більш переважно метилом або етилом. Приклади включають 1-метилпіразол-4-іл і 1-етилпіразол-4-іл. "Піроліл, заміщений С..5 алкілом(іами)" призначений для позначення піролілу, в якому, щонайменше, один атом водню у кільці заміщений С.і.6 алкілом, переважно Сі.6 алкілом і більш переважно метилом. Приклади включають 1-метилпіроліл.

Відносно прикладів гетероциклоалкіл у, заміщеного 1-4 замісниками, будуть наведені пояснення випадку, коли кожний із замісників являє собою С..в алкіл. 70 "4-С..в6 алкілпіперазиніл" призначений для позначення 1-піперазинілу, в якому атом водню при одному атомі азоту заміщений С..6 алкілом. Приклади включають 4-метилпіперазин-1-іл і 4-етилпіперазин-1-іл.

Крім того, термін "фармацевтично прийнятна сіль" призначений для позначення, наприклад, солі лужного металу, лужноземельного металу, амонію або алкіламонію або солі мінеральної кислоти або органічної кислоти.

Приклади включають сіль натрію, сіль калію, сіль кальцію, сіль амонію, сіль алюмінію, сіль триетиламонію. /5 ацетат, пропіонат, бутират, форміат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, етилсукцинат, лактобіонат, глюконат, глюкогептат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, 2-гідроксіетансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, лаурилсульфат, малат, аспартат, глутамат, адипат, сіль цистеїну, сіль

М-ацетилцистеїну, гідрохлорид, гідробромід. фосфат, сульфат, гідройодид, нікотинат, оксалат, пікрат, тіоціанат, ундеканаоаї, акрилат і сіль карбоксивінілового полімеру. 20 Переважні сполуки за даним винаходом будуть наведені нижче.

Переважними прикладами Х є- -(СН»е)п-, де п є цілим числом від 0 до З, переважно п-1, -«СО(СНао)п-, де п є цілим числом від 0 до З, переважно п-2 і -СОМН(СН»)п-, де п є цілим числом від 0 до 3, переважно п-1.

Більш переважним Х є -СН»о-. 25, 85 ве, Ве Су формулі (ІЇ) можуть бути однаковими або різними, і кожний переважно являє собою: с 25 атом водню; атом галогену; і) гідроксил;

С..в алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу; ав! 30 групу, наведену формулою: «СНо)тоО, о в якій т являє собою ціле число від 0 до 4, і С) являє собою аміногрупу, ціаногрупу, карбоксил, Си у 6 алкокси, «З який може бути заміщений 1-4 атомами галогену. С.4.6 алкокси - С4.6 алкокси. Со.о ацилокси (переважно С» 4 алканоїлокси), Соло ацил, Сов алкоксикарбоніл, Соло ациламіногрупу, М,М-ді(С-. 5 алкіл)аміногрупу або - 35 карбамоїл; або ча

Сз циклоалкіл або С 40 аралкіл, кожний з яких може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С. 6 алкілу і Сі в алкокси.

Більш переважно 29 являє собою атом водню; атом галогену; гідроксил; С 4.6 алкіл або С..6 алкокси, які « можуть бути заміщені 1-4 атомами галогену; Со.4 алканоїлокси або Сз циклоалкіл, який може бути заміщений 40 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С..в алкілу і Св алкокси. Ще - с більш переважно, коли 2? являє собою атом водню; атом галогену або гідроксил. "» Більш переважно, коли В являє собою атом водню; атом галогену; гідроксил; С 4.6 алкіл, який може бути " заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу, або групу, представлену формулою: «СНа)т о, - в якій т являє собою ціле число від 0 до 4, і 0) являє собою карбоксил, Со Ж)46алкокси, який може бути -І заміщений 1-4 атомами галогену, Соло ацилокси, Соло ацил, Сов алкоксикарбоніл або карбамоїл. Ще більш переважно, коли К' являє собою атом водню; атом галогену; С 46 алкіл, який може бути заміщений 1-4 о замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу; карбоксил або С 5.6 ав! 250 алкоксикарбоніл. Ще більш переважно, коли К/ являє собою атом водню або атом галогену. о Більш переважно, коли ЕЗ являє собою атом водню; атом галогену; гідроксил; С 4.6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу, або групу, представлену формулою:

ЧОНо)то, , , , , , в якій т являє собою ціле число від 0 до 4, і 0) являє собою аміногрупу, ціаногрупу, карбоксил, С 4.6 алкокси,

ГФ) який може бути заміщений 1-4 атомами галогену, Си4.6 алкокси - Сі 6 алкокси, Соло ацилокси, Соло ацил, 7 Со в алкоксикарбоніл, Со. ациламіногрупу, М,М-ді(С4-6 алкіл)аміногрупу або карбамоїл. Ще більш переважно, коли ВЗ являє собою атом водню; атом галогену; гідроксил; С 3.6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 во замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу, або групу, представлену формулою: «СНадтО, в якій т являє собою ціле число від 0 до 4, і С) являє собою карбоксил, С 4.6 алкокси - С. в алкокси, Со. алканоїлокси або Со б алкоксикарбоніл: 65 Більш переважно, коли КЗ являє собою атом водню; атом галогену; С 41.6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену, або Со аралкіл, який може бути замішений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С. .6 алкілу і С4.6 алюокси. Ще більш переважно, коли Е? являє собою атом водню або атом галогену.

В, в" в», ВЗ в у формулі (ІЇ) можуть бути однаковими або різними, і кожний переважно являє собою: атом водню; атом галогену; гідроксил;

С..в алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу; групу, представлену формулою: «СНо)т-О, в якій т являє собою ціле число від 0 до 4, і С являє собою аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, Сі.в алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену, С 4.6 алкокси - Соло алкокси, Со 10 ацилокси, Соло ацил, Сов алкоксикарбоніл, Сі6 алкілтіо, Сів алкілсульфініл, Сів алкілсульфоніл, 75 -МНО(О)Н, С».49 ациламіногрупу, Сі-6 алкілсульфоніламіногрупу, М,М-ді(С-.6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл або

М,М-ді(С4-6 алкіл)амінокарбоніл; або

Сз7 циклоалкіл, Сз, циклоалкілокси, арил. С7,3о аралкіл, арилокси, Со аралкілокси, С740 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, яка складається з атома галогену, гідроксилу, С 4.в алкілу і Св алкокси.

Більш переважно, коли тільки 2"? являє собою будь-який замісник, вибраний з переважних прикладів, наведених вище, и інші позначення КУ, В, КЗ | К Я кожний являє собою атом водню; атом галогену або Сі 6 алкіл, або С. б алкокси, які можуть бути заміщені 1-4 атомами галогену.

Переважними сполуками є будь-які з перерахованих нижче: с 2-(4-етилбензил)фенід 5-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозид (сполука 1); Ге) 4 -хлор-2-(4-етилбензил)феніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 2); 2'-(4:-метилбензил)феніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 3); 2-(4-метоксибензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкотранозид (сполука 4); о зо 2-(4-етоксибензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 5); 2(4-трифторметилбензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 6); о 2'-(4-етилбензил)-4-метилфеніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 7); со 2'-(4-етилбензил)-4-фторфеніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 8); 2-(4-фторбензил)феніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 9); - 4 -бром-2'-(4-етилбензил)феніл 5-тіо-Д-Ю-глюкопіранозид (сполука 10); - 2-бензилфеніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 11); 2'-(4-етилбензил)-4-(гідроксиметил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 13); 2-(4-етилбензил)-3-гідроксифеніл 5-тіо-В-О-глюкопіранозид (сполука 14); « 2-(4-етилбензил)-4-метоксикарбонілфеніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 15); 10 4 -карбокси-2-(4-етилбензил)феніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 16): не с 4,6'-дибром-2'-(4"-етилбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 17); :з» 2'-(4-гідроксибензил)феніл 5-тіо-л-О-глюкопіранозид (сполука 18); 2-(4-гідроксіетилбензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 19); 2-(4-етилбензил)-5-(метоксиметилокси)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 20); -І 2'-(4-етилбензил)-5-гідроксифеніл 5-тіо-рД-О-глюкопіранозид (сполука 21); 2'-ІЗ'(бензофуран-5 -іл)-1-оксопропіл|-3-гідрокси-5'-метилфеніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 22); ї 2-(4-етилбензил)феніл 6-О-метоксикарбоніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 23); (95) 4,6'-дихлор-2-(4"-етилбензил)феніл 5-тіо-Д-Ю-глюкопіранозид (сполука 31); о 50 46'-дифтор-2-(4-етилбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 32); 2'-(4-етилбензил)-5'-(гідроксиметил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 39); ме, 4 -хлор-2-(4"-метоксикарбонілбензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 40); 4 -хлор-2-(4-нітробензил)феніл 5-тіо-Д-Ю-глюкопіранозид (сполука 41); 2-(4"-амінобензил)-4 -хлорфеніл 5-тіо-Д-Ю-глюкопіранозид (сполука 42); 2'-(4-піразол-1-ілбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 43); (Ф) 4 -хлор-2-(2'-фторбензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 44); ка 2-(4-бутоксибензил)-4-хлорфеніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 45); 2-(4-бутилбензил)-4-хлорфеніл 5-тіо-8-ЮО-глюкопіранозид (сполука 46); 60 2-(4--ацетиламінобензил)-4-хлорфеніл 5-тіо-г-О-ппокопіранозид (сполука 47); 2'-(4-етилтіобензил)феніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 48); 4-хлор-2-(4"-метилсульфоніламінобензил)феніл 5-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозид (сполука 51); 4-хлор-2-(42-М,М-диметиламінобензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 52); 2'-(4-гідроксиметилбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 56); б5 2'-(2'-хлор-6'-фторбензил)-4-хлорфеніл 5-тіо-3-ЮО-глюкопіранозид (сполука 59);

4 -хлор-2-(2'4-дифторбензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 60); 4 -хлор-2-(3-фторбензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 61); 4 -хлор-2-(4-ізопропілбензил)феніл 5-тіо-р-ЮО-глюкопіранозид (сполука 63); 2'-(4-етилбензил)-5'-фторфеніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 64); 2-(2'4,6'і-триметоксибензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 65); 4 -хлор-2'-(2,3,5,6'-тетрафторбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 66); 4 -хлор-2-(4-фенілбензил)феніл 5-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозид (сполука 567); 4 -хлор-2-(3-трифторметоксибензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 69); 70 4 -хлор-2'-(2',4"-дихлорбензил)феніл. 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 70); 4 -хлор-2-(4"-пентилоксибензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 72); 2(4-морфолінобензил)феніл 5-тіо-8-ЮО-глюкопіранозид (сполука 73); 2'-(4-піперидинобензил)феніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 74): 2'-(4-трет-бутилбензил)-4-хлорфеніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 75); 4-хлор-2'-(3'-фтор-5--трифторметилбензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 76); 5-(ацетоксиметил)-2'-(4-етилбеизил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 77); 4 -хлор-2'-(2',4"-диметоксибензил)феніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 80); 4 -хлор-2'-(2'-етоксибензил)феніл 5-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозид (сполука 81); 4-хлор-2-(2'і-метилбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 82); 2'-(-(4-етилпіперазил-1"-іл)бензил|феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 83);

З-гідрокси-2'-(4-метоксибензиламіпокарбоніл)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 84); 2'-(4-карбамоїлбензил)феніл 5-тіо-л-О-глюкопіранозид (сполука 85); 2'-(4-М,М-диметиламінокарбонілбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 86); с 29 2-(4-ацетилбензил)феніл 5-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозид (сполука 88); Ге) 2'-ІФ-(1-гідроксіетил)бензилі|феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 89); 2'-(4-циклопропілбензил)феніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 90) і 2'-(4-ціанобензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 91). о зо Більш переважними сполуками є перераховані нижче: 2'-(4-етилбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 1); о 4 -хлор-2-(4"-етилбензил)феніл 5-тіо-ВД-О-глюкопіранозид (сполука 2); с 2-(4-метилбензил)феніл 5-тіо-4-ЮО-глюкопіранозид (сполука 3); 2'-(4-метоксибензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 4); - 2'-(4-етоксибензил)феніл 5-тіо-л-О-глюкопіранозид (сполука 5); ї- 2-(4-трифторметилбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 6); 2-(4-етилбензил)-4-метилфеніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 7): 2-(4-етилбензил)-4-фторфеніл 5-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозид (сполука 8); « 2-(4-фторбензил)феніл 5-тіо-л-О-глюкопіранозид (сполука 9); 70 4 -бром-2-(4-етилбензил)феніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 10); 8 с 2'-бензилфеніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 11); :з» 2-(4-гідроксибензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 18); 2'-(4-гідроксіетилбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 19); 2'-(4-етилбензил)-5'(метоксиметилокси)феніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 20); -І 2'-(4-етилбензил)-5-гідроксифеніл 5-тіо-рД-О-глюкопіранозид (сполука 21); 2'-ІЗ'«(бензофуран-5'-іл)-1-оксоїїЇропіл)|-3'-гідрокси-5'-метилфеніл 5-тіо-Д-Ю-глюкопіранозид (сполука 22); 2-(4-етилбензил)-5-(гідроксиметил)феніл 5-тіо-8-ЮО-глюкопіранозид (сполука 39); (95) 2'-(4-піразол-1-ілбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 43); о 50 2'-(4-етилтіобензил)феніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 48); 5-(ацетоксиметил)-2'-(4-етилбензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 77); с З'-гідрокси-2'-(4"-метоксибензиламінокарбоніл)феніл 5-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозид (сполука 84); 2'-(4-карбамоїлбензил)феніл 5-тіо-л-О-глюкопіранозид (сполука 85); 2'-(4-М,М-диметиламінокарбонілбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 86); 99 2'-(4-ацетилбензил)феніл 5-тіо-р-О-глюкопіранозид (сполука 88);

ГФ) 2'-ІФ-(1-гідроксіетил)бензилі|феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 89);

Ге 2-(4-циклопропілбензил)феніл 5-тіо-8-О-глюкопіранозид (сполука 90) і 2'-(4-ціанобензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозид (сполука 91). 60 Сполука за даним винаходом дозволяє інгібувати натрій-залежний переносник 2 глюкози (ЗО 12), що бере участь у ресорбції глюкози у нирках |У. Сіїп. Іпмеві, моІ.93, р.397, 1994).

За допомогою інгібування 501 Т2 сполука за даним винаходом запобігає ресорбції цукру і видаляє надлишок цукру з організму для лікування таким чином діабету. Таким чином, сполука за даним винаходом усуває гіперглікемію без навантаження на р-клітини підшлункової залози і позитивно змінює резистентність до інсуліну. 65 Таким чином, даний винахід забезпечує фармацевтичний препарат для профілактики або лікування діабету або станів, які можна ослаблювати інгібуванням активності ЗОЇ Т2, наприклад, діабету, пов'язаних з діабетом захворювань і ускладнень при діабеті.

Термін "діабет", що використовується в описі, включає діабет типу І, діабет типу ІІ та інші типи діабету специфічної етіології.

У тому значенні, в якому він тут використовується, термін "пов'язані з діабетом захворювання" включають ліпоматоз, гіперінсулінемію, аномальний вуглеводний обмін, гіперліпідемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, аномальний ліпідний обмін, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, набряк, гіперурицемію і подагру.

Використовуваний в описі термін "ускладнення при діабеті" можна поділити на гострі ускладнення і хронічні 7/о ускладнення.

Термін "гострі ускладнення" включає гіпергліцемію (наприклад, кетоацидоз), інфекції (наприклад, інфекції шкіри, м'яких тканин, жовчної системи, дихальної системи і сечових шляхів) і т.д.

Термін "хронічні ускладнення" включає мікроангіопатію (наприклад, нефропатію, ретинопатію), артеріосклероз (наприклад, атеросклероз, інфаркт міокарда, інсульт, оклюзію артерій нижніх кінцівок), /5 Невропатію (наприклад, чутливих нервів, моторних нервів, вегетативних нервів), гангрену кінцівок і т.д.

Основними ускладненнями є ретинопатія при діабеті, нефропатія при діабеті і невропатія при діабеті.

Сполуку за даним винаходом можна також використовувати у комбінації з будь-яким терапевтичним засобом при діабеті, ускладненнях при діабеті, гіперліпідемії або гіпертензії, який залежить від іншого механізму дії, ніж інгібування активності ЗО 12. У комбінації з іншими препаратами можна очікувати, що сполука за даним 2о винаходом буде володіти адитивною дією відносно даних захворювань, яка буде вище, ніж при застосуванні однієї сполуки.

Приклади "терапевтичного засобу при діабеті або ускладненнях при діабеті", придатного для комбінованого застосування, включають, наприклад, сенсибілізатори інсуліну (наприклад, агоністи РРАК у, аюністи РРАКо/у, агоністи РРАК5, агоністи РРАКо/у/5), інгібітори глікозидази, бігуаніди, засоби, що сприяють секреції с гр; інсуліну, препарати інсуліну, антагоністи рецепторів глюкагону, стимулятори рецепторних кіназ інсуліну, інгібітори трипептидилпептидази ІЇ, інгібітори дипептидилпептидази ІМ, інгібітори о протеїн-тирозин-фосфатази-1В, інгібітори глікогенфосфорилази, інгібітори глюкоза-б6-фосфатази, інгібітори глюконеогенезу, інгібітори фруктоза-бісфосфатази, інгібітори піруватдегідрогенази, активатори глюкокінази,

О-хіроїнозит, інгібітори глікоген-синтази-кінази-3, глюкагонподібний пептид-ї, аналоги глюкагонподібного «3 пептиду-1ї, агоністи глюкагонподібного пептиду-1ї, амілін, аналоги аміліну, агоністи аміліну, антагоністи глюкокортикоїдних рецепторів, інгібітори 11р-гідрокси-стероїддегідрогенази, інгібітори альдозоредуктази, о інгібітори протеїнкінази С, антагоністи рецепторів у-аміномасляної кислоти, антагоністи натрієвих каналів, со інгібітори фактору транскрипції МЕ-кВ, інгібітори ІККр, інгібітори пероксидази ліпідів, інгібітори м

М-ацетильованої-о-зв'язаної-кислої дипептидази, інсулінподібний фактор-! росту, тромбоцитарні фактори росту

Зо (РОСРЕ), аналоги тромбоцитарних факторів росту (РОСЕ), епідермальні фактори росту (ЕСЕ), фактори росту в. нервів, похідні карнітину, уридин, 5-гідрокси-1-метилгідантоїн, ЕСВ-761, бімокломол, сулодексид, У-128 і

ТАК-428.

Показовими прикладами терапевтичного засобу при діабеті або ускладненнях при діабеті є наступні. « "Бігуаніди" включають метформін гідрохлорид і фенформін. "Стимулятори секреції інсуліну" включають такі типу сульфонілсечовини, такі як глібурид (глібенкламід), о) с гліпізид, гліклазид і хлорпропамід, а також такі, що не відносяться до типу сульфонілсечовини, такі як "» натеглінід, репаглінід і мітиглінід. " "Препарати інсуліну" включають як рекомбінантний людський інсулін, так і інсулін тваринного походження.

Подібні препарати можна поділити на три групи в залежності від тривалості їх дії: препарати короткої дії (наприклад, людський інсуліну. людський нейтральний інсулін); препарати із середньою тривалістю дії - (наприклад, водна суспензія ізофан-інсуліну на основі людського інсуліну, водна суспензія ізофан-інсуліну на -І основі людського нейтрального інсуліну, водна суспензія людського цинк-інсуліну, водна суспензія цинк-інсуліну) і препарати тривалої дії (наприклад, суспензія людського кристалічного цинк-інсуліну). і "Інгібітори глікозидази" включають акарбозу, воглібозу і міглітол. о 20 "Підсилювачі чутливості до інсуліну включають агоністи РРАКу, такі, як троглітазон, піоглітазон і розиглітазон, подвійні агоністи РРАКо/у такі, як МК-767 (ККР-297), тезаглітазар, І М4156, І У510929, ОКЕ-4823 і мк ТУ-51501, а також агоністи РРАК»5 такі, як 3УУ-501516. "Інгібітори трипептидилпептидази ІІ" включають ОСІ -139, "Інгібітори дипептидилпептидази ІМ", включають ММР-ОРР7284А, І АБ-237, РЗ2/98 і Т51 -225. 99 "Інгібітори альдозоредуктази" включають аскорбілгамоленат, толрестат, епалрестат, фідарестат, сорбініл,

ГФ) поналрестат, ризарестат і зенарестат. т "Антагоністи рецепторів у-аміномасляної кислоти" включають топірамат. "Антагоністи натрієвих каналів" включають мексилетин гідрохлорид. "Інгібітори фактора транскрипції МЕ-КВ" включають дексліпотам. бо "Інгібітори пероксидази ліпідів" включають тирилазад мезилат. "Інгібітори М-ацетильованої-о-зв'язаної-кислої дипептидази" включають РІ-5693. "Похідні карнітину" включають карнітин і левацекарнін гідрохлорид.

Приклади "терапевтичного засобу при гіперліпідемії або гіпертензії, придатні для комбінованого б5 Застосування, включають, наприклад, інгібітори гідроксиметилглутарил-коензим А-редуктази, фібрати, агоністи ру-адренергічних рецепторів, активатори АМРК, інгібітори ацил-коензим А:холестеринацилтрансферази,

пробукол, агоністи рецепторів гормону щитовидної залози, інгібітори всмоктування холестерину, інгібітори ліпази, інгібітори мікросомальних білків-переносників тригліцеридів, інгібітори ліпоксигенази, інгібітори карнітинпальмітоїлтрансферази, інгібітори скваленсинтази, промотори рецепторів ліпопротеїнів низької щільності, похідні нікотинової кислоти, полімери, що зв'язують жовчні кислоти, інгібітори залежного від натрію переносника жовчних кислот, інгібітори транспортних білків ефірів холестерину, інгібітори ферменту перетворення ангіотензину, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, інгібітори ферменту перетворення ендотеліну, антагоністи рецепторів ендотеліну, діуретики, антагоністи кальцію, судинорозширювальні гіпотензивні засоби, симпатолітичні засоби, гіпотензивні засоби центральної дії, агоністи оо-адренергічних 7/0 рецепторів, антитромбоцитарні засоби, інгібітори продукції сечової кислоти, стимулятори виділення сечової кислоти, підлуговувачі сечі, аноректики, інгібітори АСЕ, агоністи рецепторів адипонектину, агоністи СРК4ЯО і антагоністи ОРКЯ0О.

Показовими прикладами терапевтичного засобу при гіперліпідемії або гіпертензії є наступні. "Інгібітори гідроксиметилглутарил-коензим-А-редуктази" включають флувастатин, ловастатин, правастатин, 7/5 Церивастатин і пітавастатин. "Фібрати" включають безафібрат, беклобрат і бініфібрат. "Інгібітори скваленсинтази" включають ТАК-475 і похідні х-фосфоносульфонату (ЗРБ712396). "Інгібітори ацил-коензим А:холестерин-ацилтрансферази" включають СіІ-1011, МТЕ-122, ЕСЕ-27677,

КР-73163, МОС-147 ії ОРО-129, "Промотори рецепторів ліпопротеїнів низької щільності" включають МО-700 і І -295427. "Інгібітори мікросомальних білків-переносників тригліцеридів (інгібітори МТР) включають сполуки, описані, наприклад, у патентах США ОБР5739135, О5БР5712279 і ОБР5760246. "Аноректикиї включають агоністи адреналіну/норадреналіну (наприклад, мазиндол, ефедрин), агоністи серотоніну (вибіркові інгібітори захоплення серотоніну, такі як флувоксамін), агоністи адреналіну/серотоніну Га (наприклад, сибутрамін), агоністи рецепторів меланокортину 4 (МС4К), гормони, що концентрують о-меланоцити (0-МУН), лептин, а також регульовані кокаїном і амфетаміном транскрипти (САКТ). о "Агоністи рецепторів гормону щитовидної залози" включають натрієву сіль ліотироніну і натрієву сіль левотироксину. "Інгібітори всмоктування холестерину" включають езетиміб. (ав) "Інгібітори ліпази" включають орлістат. о "Інгібітори карнітинпальмітоїлтрансферази" включають етомоксир. "Похідні нікотинової кислоти" включають нікотинову кислоту, нікотинамід, нікомол і нікорандил. со "Полімери, що зв'язують жовчні кислоти" включають холестирамін, колестилан і колесевелам гідрохлорид. м "Інгібітори ферменту перетворення ангіотензину включають капторил, еналаприл малеат, алацеприл і кілазаприл. - "Антагоністи рецепторів ангіотензину І" включають кандесартан цилексетил, калієву сіль лозартану і епрозартан мезилат. "Інгібітори ферменту перетворення ендотеліну" включають СО5-31447 і СО5-35066. « "Антагоністи рецепторів ендотеліну" включають І .749805, ТВО3214 і ВМ5-182874.

Як приклад при лікуванні діабету або тому подібного буде переважним використовувати сполуку за даним т с винаходом у комбінації, щонайменше, з одним препаратом, вибраним з групи, яка складається з сенсибілізатора ч» інсуліну (наприклад, агоніста РРАКу, агоніста РРАКо/у, агоніста РРАКб5, агоніста РРАКо/у/р), інгібітору " глікозидази, бігуаніду, засобу, що посилює секрецію інсуліну, препарату інсуліну та інгібітору дипептидилпептидази ІМ.

Альтернативно буде переважним використовувати сполуку за даним винаходом у комбінації, щонайменше, з - одним препаратом, вибраним з групи, яка складається з інгібітору гідроксиметилглутарил-коензим А-редуктази, -І фібрату, інгібітору скваленсинтази, інгібітору ацил-коензим А:холестерин-ацилтрансферази, промотору рецепторів лінопротеїнів низької щільності, інгібітору мікросомальних білків-переносників тригліцеридів і і аноректика. о 20 Фармацевтичний препарат за даним винаходом можна вводити системно або застосовувати місцево пероральним або парентеральним (наприклад, ректальним, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним, с черезшкірним) шляхом.

Для застосування як фармацевтичного препарату сполуку за даним винаходом можна включати до складу бажаної лікарської форми, вибраної з твердих композицій, рідких композицій та інших композицій, придатних для 22 визначеної мети. Фармацевтичний препарат за даним винаходом можна одержувати змішуванням сполуки за

Ге) даним винаходом з фармацевтично прийнятним носієм(іями). Конкретніше до сполуки за даним винаходом можна додавати звичайно застосовувані наповнювачі, розріджувачі, в'яжучі речовини, розпушувачі, речовини о для покриття, речовини для покриття з включенням цукру, регулятори рН, солюбілізатори, водні або неводні розчинники і так далі і потім формувати з використанням звичайних методів у таблетки, пілюлі, капсули, 60 гранули, порошки, розчини, емульсії, суспензії, ін'єкційні розчини і т.д. Приклади наповнювачів і розріджувачів включають, наприклад, лактозу, стеарат магнію, крохмаль, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, оливкову олію, кунжутну олію, какао-олію, етиленгліколь та інші звичайно використовувані речовини.

Також сполуки за даним винаходом можна модифікувати з утворенням сполуки включення, наприклад, за допомогою с-, р- або у-циклодекстрину або метильованого циклодекстрину перед приготуванням препарату. бо Доза сполуки за даним винаходом буде варіювати в залежності від захворювання або симптому, які лікуються, маси тіла, віку, статі, шляху введення і т.д. Доза для дорослої людини переважно знаходиться у межах від 0,1 до 100Омг/кг маси тіла/день, більш переважно від 0,1 до 20Омг/кг маси тіла/день у вигляді однієї дози або розділених доз.

Сполуку за даним винаходом можна синтезувати, наприклад, відповідно до схеми одержання, наведеної нижче.

Ключову проміжну сполуку 5-тіо-Д-О-глюкопіранозу (МІЇ) можна одержати як приклад наступним чином. п зи з бра: й М дон дер й тя панії не Ш ці зд Ще вк і м росте й р ще з ут ж поз их вк я УТИИИХ с те. речах ж ЕЙ в зЙ : вищ дир ЩА :чи Бо со КУ ЗНИЩ ся

Ко» - ч ай еї р с ер г пе І: тече з Ки яті х ех са ри ВИ: с ее Бнтіганнія іди Я ай

ГОЖКЕЕ с ПЕконіне се У як До м мен з де м т 20 здуває ній іх шини реа ЯКО ОКО жив М сій щі: о сжод не Йти тод

Есттннни і тео дені дев ВЕ и. А.

НИ тт ЗВ

З Я т колеіркр раї; плен 25 ТИЖ й неон В: о

Похідне пента-О-ацетату (М) |Гейапейдгтоп ей, моіЇ.22, р.5061, 1981; 9. Огд. Спет., мої.31, р.1514, 1966) можна синтезувати восьмистадійним способом з О-глюкофурано-3,6б-лактону (ІМ).

Потім сполуку (М) можна обробити у відповідному розчиннику (наприклад, ДМФА, ТГФ, метанолі, етанолі) з використанням гідразину ацетату |Гейгапедгоп, Гей., моІ.33, р.7675, 1992) або бензиламіну, переважно суміші о 30 метилгідразин-оцтова кислота 1:11 для проведення вибіркового зняття захисту з ацетильної групи у 1-му ав положенні з одержанням таким чином сполуки (МІ). Температура реакції знаходиться у межах від кімнатної температури до 802С при часі реакції від 2Охв. до 24 годин. о

Після захисту гідроксильної групи у 1-му положенні сполуки (МІ) (наприклад, тетрагідропіранілом) можна їч- зняти захист з ацетильних груп і обробити С 5430 ацилхлоридом (наприклад, Сов алканоїлхлоридом або м 35 . й й й бензоїлхлоридом) у лужних умовах з одержанням таким чином похідного 5-йо-О-глюкопіранози (МІ), де В 7,

В, З Я, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою С 540 ацил (наприклад, Сов алканоїл або бензоїл) |Спет. І ей., р.626, 20021.

Відносно проміжної сполуки Аг-УН, що відповідає аглікону, тО сполуку наступної формули: « еВ 40 ДЕ ї -

Ж нях п Ше стен: СН и КН их и св з де: Еуводе ях в ще 45 -- ря ЖастЕь, й що -І ДЯК Ме де ВО, 89, в", 8, в ї М мають значення, визначені вище, яка с проміжною сполукою для сполуки формули (95) (І), можна синтезувати при зверненні до офіційних публікацій: міжнародні публікації патентів МоМо М/О0168660. о 50 .МО0174834, М/О0174835, МУ00228872, МО00244192, МУО00264606 і МУ/О0311880.

У випадку проміжної сполуки для сполуки формули (І), де Х є -СН 5-, то. наприклад, фенол (ІХ) можна 62 конденсувати з бензиловим спиртом (Х) у кислих умовах з одержанням сполуки (ХІ). сь плеч т, ЧИ хіс-си- 55 дв г УК я

ЗК: 5 Б рев ях ся що ке вки пт дроти; дизйи Еф си Ме Я, о снів дя лк ДЕ БЕ рас В т едпаичнии я з Кай пе СНД й пи т ЗШ рос шиї ше днк я я 5 Не І-Ей зджа спреле, т де 1 Я к.е з цех хи Ей: 0 же іх пе них МИ: 0 Блейк 0 пз Кт толк

Й Мей десь Мт ЕКЕлня хо : і І пий ще ще МЕВИИХ нан вх бо ЖК Е й в: ЩЕ у Що ее, «в Бе т Кк али: Й ний т. і ів з заникьЯ дк Бим акне 2: во У 65 де КЗ? і КЗЗ, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, атом галогену або С. в алкіл, і КО, В", В"?, ВЗ ї В" мають значення, визначені вище.

Придатною кислотою для застосування при конденсації може бути, наприклад, метансульфонова кислоту або п-толуолсульфонова кислота. Якщо використовується розчинник, то переважним є висококиплячий розчинник, такий як нітробензол. Температура реакції знаходиться у межах від 1002С до 2002 при часі реакції

Від ТОхв. до 150хв. Шо жа; я реа а, Шк кнай ще Те ск з ск пет ДИ з ЗК я 7170 Не ; с нЕЖЗ Ен з НШЕ я я Не й шт таз її а й Е т: вне З ЕК В з нд М я з ШКХ. щ са стр су - як че іл сту я ли о Щ й 5-9 кекс. ох кос щі : В я В

Не с дин о т нн гей хх Авітя Щ. те

ПВНБГЕКЯ ЗА ХНЕЖУ АЕН се бен шолифіслн у рен ї.

КЕНЕ Я и я ля сч де хвиляста лінія означає будь-який наявний стереоізомер, вибраний з ЮО-форми, І -форми та їх сумішей, і кожний замісник має значення, визначені вище. о

Потім похідне 5-тіо-Ю-глюкопіранозиду (МІ) або (МІЇ) можна конденсувати з Аг-УН в умовах реакції Міцунобу з використанням азореагенту і фосфінів (Огод. Кеасііопв, моі!.42, р.335) з одержанням сполуки (ХІЇ).

Придатні розчинники для застосування у реакції Міцунобу включають тетрагідрофуран, діоксан, толуол, Га») метиленхлорид, хлороформ, ацегонітрил, етилацетат, диметилсульфоксид і /М,М-диметилформамід.

Переважними є тетрагідрофуран і толуол, і більш переважним є толуол. Фосфіни, придатні для застосування, - включають трифенілфосфін, три-н-бутилфосфін, три-трет-бутилфосфін, тритолілфосфін ії «з дифеніл-2-піридилфосфін. Серед них переважними є трифенілфосфін і дифеніл-2-піридилфосфін, і більш переважним є трифенілфосфін. Азореагенти, придатні для застосування, включають діетилазодикарбоксилат, - діізопропілазодикарбоксилат і ди-трет-бутилазоди-карбоксилат, а також 1,1'-азобіс(М,М-диметилформамід) і ї- 1,1-«азоди-карбоніл)дипіперидин. Серед них переважними є діетилазодикарбоксилат і діізопропілазодикарбоксилат. Температура реакції переважно знаходиться у межах від -209С до кімнатної температури. «

Якщо необхідно, потім зі сполуки (ХІЇ) можна зняти захист для видалення захисних груп для гідроксильних 420 груп цукру і/або необов'язково модифікувати у проліки з одержанням таким чином сполуки(ї) за даним - с винаходом. ц Зняття захисту можна проводити з використанням основи, такої як метилат натрію, гідроокис натрію, "» гідроокис літію, карбонат калію, карбонат цезію або триетиламін. Придатні розчинники для реакції включають метанол, етанол і і водний розчин метанолу.

Аналогічним чином модифікацію у проліки можна проводити з використанням захисних агентів для -І гідроксильних груп, добре відомих фахівцям у даній галузі (наприклад, ангідридів кислот, хлорформіату) з - перетворенням від -ОБ 2! до -ОБ2Я (де К2!-К2Я мають значення, визначені вище) у від -ОВ! до -ОВ7 (де В!-27 кожний являє собою групу, що складає проліки). Розчинники, придатні для згаданої вище реакції, включають (95) колідин, піридин і М,М-диметилформамід. о 50 Приклади "групи, що складає проліки" включають захисні групи для гідроксильних груп, які звичайно можна використовувати у проліках, такі як С».4о ацил, наприклад, Сов алканоїл (переважно Сов алканоїл) або бензоїл, (42) Сов алкоксикарбоніл, Сі.6 алкокси - Со 4о ацил (переважно С..6 алкокси - Сов алканоїл) і Сів алкокси - Сов алкоксикарбоніл.

Альтернативно при контролюванні умов реакції тільки -ОБ?? може вибірково піддаватися реакції і 22 перетворюватися в -ОК7. У цьому випадку переважним як 7 є Со 6 алканоїл, Сов алкоксикарбоніл або тому

ГФ) подібне. з Альтернативно сполуку (ХМ) за даним винаходом можна одержати наступним чином. 60 б5

Крона -ек ес с я Ще сен КМ ера рн І мод ик З ЧНХ т «о ик я Се ОО Мк й

ЗБ осв ї

ВИ Кок р: т Є сит і і хз Н ШИ: й Я йди сіни скаонерє ОН Кох: Вади ОВ

Чан ВЕ ш-е Я Яни перен иеть. кН і й

М Ж НИК щи с не сх ПАН Но я: вн Т. в МмелиднЕни Ед ЕЕ А се ці вки ; я Но Ма Я ОБ С с лов кції шах й й ие репо ; о з Му ОО де К!-27, В2!-К27, Х і А" мають значення, визначені вище.

Сполуку (МІЇ) можна конденсувати зі сполукою (ХІІ!) у реакції Міцунобу з одержанням сполуки (ІІ). Потім можна створити групу Х-А" за допомогою реакції поєднання Сузукі, реакції поєднання Штілє, конденсацією з о дегідратацією, альдольною конденсацією або тому подібного з одержанням таким чином сполуки (ХІМ). о

Наприклад, у випадку, коли К?? являє собою аміногрупу, гідроксил або атом галогену, дані групи можна поєднувати з необов'язково заміщеною арилборною кислотою (наприклад, фенілборною кислотою) або о необов'язково заміщеною гетероарилборною кислотою у присутності каталізатора паладію (наприклад, ча

РаХ(ОАС)», Ра(ара)», аба:дибензиліденапетон, Ра(РРИз)х) або каталізатора міді (наприклад, СщОАс)») з одержанням похідного, в якому А" являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил, і Х являє собою - -МН-, -О- або простий зв'язок. У даній реакції каталізатор мідь, такий як СЩОАс)», є переважним.

Альтернативно у випадку, коли БК?» являє собою атом галогену, дану групу можна поєднувати з необов'язково заміщеним арилтрибутилоловом (наприклад, фенілтрибутилоловом) або з необов'язково « 20 заміщеним гетероарилтрибутилоловом у присутності каталізатора паладію (наприклад, РахОАс)», Ра(ара)», 7 с РЯ(РРАз)4) з одержанням похідного, в якому А" являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил, і Х

Й являє собою простий зв'язок. и"? Альтернативно у випадку, коли 225 являє собою С 2-в алканоїл, то дану групу можна піддати альдольній конденсації з А-СНО (де А" має значення, визначені вище) (наприклад, формілбензофуран). Альтернативно у випадку, коли БК?» являє собою форміл, то дану групу можна обробити А "-МоВг або А"їі з одержанням - синтетичної проміжної сполуки, в якій Х являє собою -СНОН-. -І Альтернативно у випадку, коли ЕК? являє собою аміногрупу або карбоксил, то дані групи можна конденсувати з А"4СНо)пСОоН або А!-(СНо)пМН»о, де п являє собою ціле число від 0 до З у присутності агента для о конденсації з дегідратацією, наприклад, М,М-дициклогексилкарбодіміду (ОСС), водорозчинного карбодіїміду ав | 20 гідрохлориду (МУЗС.НСЇ), карбонілдіїмідазолу (01), з одержанням сполуки, в якій Х являє собою -МНСО(СН 2)п або -СОМН(СН»)п-, де п являє собою ціле число від 0 до 3. с Якщо необхідно, то потім зі сполуки (ХІМ) можна зняти захист для видалення захисних груп для гідроксильних груп цукру і/або необов'язково модифікувати у проліки з одержанням таким чином сполуки (ХМ) за даним винаходом. 25 Посилальні приклади

ГФ) Нижче буде наведене одержання проміжних сполук, необхідних для одержання сполук за даним винаходом т при зверненні до подальших посилальних прикладів 1-11.

Посилальний приклад 1

Одержання 4-хлор-2-(4-етилбензил)фенолу 60 Суміш 4-хлорфенолу (2,0г, 15,б6ммоль), 4-етилбензилового спирту (2,12г, 15,б6ммоль) і метансульфонової кислоти (8Омг, 0,8З3ммоль) нагрівали і перемішували при 16092 протягом 25хв. Реакційну суміш очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 9:1) з одержанням 4-хлор-2-(4-етилбензил)фенолу (1,78г, 46905) у вигляді світло-жовтого масла.

Посилальний приклад 2 65 Одержання 4-бром-2-(4-етилбензил)фенолу

Той же спосіб, що наведений у посилальному прикладі 1, повторювали з одержанням 4-бром-2-(4-етилбензил)фенолу (35905) у вигляді коричневого масла.

Посилальний приклад З

Одержання 2,4-дибром-6-(4-етилбензил)фенолу

Той же спосіб, що наведений у посилальному прикладі 1, повторювали з одержанням 2,4-дибром-6-(4-етилбензил)фенолу (46905) у вигляді безбарвного порошку.

Т.пл. 90,0-91,596.

Альтернативно до суміші 2-(4-етилбензил)фенолу (1,01г, 4,7бммоль) і ДМФА (5мл) додавали по краплях 7/0 розчин М-бромсукциніміду (1,86г, 10,5ммоль) у ДМФА (5мл) на льоді. Через 1 годину реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і насиченим розчином Ма»з2О»з і потім висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарювання розчинника при зниженому тиску одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 80:20) з одержанням 2,4-дибром-6-(4-етилбензил)фенолу (85960).

Т.пл.90,0-91,526.

Посилальний приклад 4

Одержання метил 3-(4-етилбензил)-4-гідроксибензоату

До суміші метил 4-гідроксибензоату (20г, 131ммоль) і метансульфонової кислоти (8Омл) додавали невеликими порціями гексаметилентетрамін (20г, 144ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування при 1002С протягом 3,5 годин додавали концентровану соляну кислоту (1Омл) і воду (ЗООмл). Реакційну суміш двічі екстрагували етилацетатом і органічну фазу висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарювання розчинника при зниженому тиску одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 80:20-65:35) з одержанням метил 3-форміл-4-гідроксибєнзоату (7,24г, 3190, т.пл. 87,5-89,022) у вигляді безбарвного порошку. Ге

До суміші метил 3-форміл-4-гідроксибензоату (4,0г, 22,2ммоль) і тетрагідрофурану (10О0мл) при -709С (5) додавали 4-етилфеніллітій, який готували перемішуванням трет-бутиллітію (ббммоль) у суміші 1-бром-4-етилбензолу (12,3г, ббммоль) і тетрагідрофурану (200мл) при -702С протягом ЗОхв., і перемішували протягом 1 години. Після додавання насиченого водного розчину хлориду амонію реакційну суміш екстрагували етилацетатом і органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і потім висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарювання розчинника при зниженому тиску одержаний залишок о очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан: етилацетат - 65:35-50:50) з одержанням метил 3-(4-етилфеніл)гідроксиметилі|бензоату (2,92г, 4690) у вигляді світло-жовтої смоли. і

Одержаний таким чином метил о 3-(4-етилфеніл)гідроксиметил|бензоат (2,88г, 10,Оммоль), 1090 ча паладій-на-вугіллі (200мг), концентровану соляну кислоту (0,5мл) і метанол (15мл) змішували і перемішували в

Зо атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 14 годин. Після фільтрування для видалення нерозчинних в. речовин розчинник випарювали при зниженому тиску і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш сгексан: оетилацетат - 80:20) з одержанням метил 3-(4-етилбензил)-4-гідроксибензоату (2,38г, 8890) у вигляді безбарвного порошку. «

Т.пл. 134,0-137,026.

Посилальний приклад 5 в) с Одержання 2-(4-етилбензил)резорцину "з До суміші 1,3-диметоксибензолу (6,9г, 5ХОммоль) і тетрагідрофурану (7Омл) додавали н-бутиллітій (1,57М у " гексані, Зб5мл) на льоді і перемішували протягом 1,5 години. Потім додавали на льоді 4-етилбензилбромід (10Гг, 5Оммоль) і перемішували ще протягом 3,5 годин. Після додавання насиченого водного розчину хлориду амонію реакційну суміш екстрагували етилацетатом і органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду - натрію і потім висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарювання розчинника при зниженому -І тиску одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексантетилацетат - 95:5-85:15) з одержанням 1,3-диметокси-2-(4-етилбензил)бензолу (6,37г, 4995, т.пл. 62,5-66,50 22) у вигляді о світло-жовтого порошку. ав! 20 Суміш 1,3-диметокси-2-(4-етилбензил)бензолу (6б,0г, 23,4ммоль) і піридину гідрохлориду (21,6г, 187ммоль) нагрівали і перемішували при 1802С протягом 15 годин. Після додавання води реакційну суміш екстрагували с етилацетатом і органічну фазу промивали розбавленим водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію і потім висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарювання розчинника при зниженому тиску одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш 99 гексан'етилацетат - 80:20) з одержанням 2-(4-етилбензил)резорцину (5,2г, 9795) у вигляді світло-коричневого

ГФ) масла. т Посилальний приклад 6

Одержання 2-(4-трифторметилбензил)фенолу

До суміші магнію (3,44г, 142ммоль) і тетрагідрофурану (1Омл) додавали 4-бромбензотрифторид (2-Змл) при 60 кімнатній температурі. Після підтвердження початку реакції додавали по краплях додаткову кількість 4-бромбензотрифториду (в цілому 20,9г, 93,1ммоль) у тетрагідрофурані (5бмл) і перемішували протягом ЗОхв. у тих же умовах. Після охолоджування реакційної суміші на льоді додавали 2-бензилоксибензальдегід (16,4г, 77,2ммоль) у тетрагідрофурані (20мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу бо промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і потім висушували над безводним сульфатом магнію.

Після випарювання розчинника при зниженому тиску одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на нейтральному силікагелі (суміш гексан'етилацетат ж 90:10-85:15) з одержанням 2-бензилокси-(4-трифторметил)дифенілметанолу.

Одержаний таким чином 2-бензилокси-(4-трифторметил)дифенілметанол, 1095 паладій-на-вугіллі (1,68Гг), концентровану соляну кислоту (З,4мл) і метанол (З33ЗОмл) змішували і перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 14,5 годин. Після фільтрування для видалення нерозчинних речовин розчинник випарювали при зниженому тиску і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 93:7-85:15) з одержанням 2-(4-трифторметилбензил)фенолу (17,5г, 9095) у вигляді 7/0 безбарвного масла.

Посилальний приклад 7

Той же спосіб, що наведений у посилальному прикладі б, повторювали з одержанням 2-(4-фторбензил)фенолу (99905) у вигляді безбарвного масла.

Посилальний приклад 8

Той же спосіб, що наведений у посилальному прикладі б, повторювали з одержанням 2-(4-етилбензил)-4-метилфенолу (88905) у вигляді жовтого масла.

Посилальний приклад 9

Одержання 2-(4-етилбензил)-4-фторфенолу

До суміші 2-бром-4-фторфенолу (24,7г, 129ммоль), йодиду тетрабутиламонію (4,8г, 13,О0ммоль), карбонату го Калію (35,97, 26б0ммоль) і М,М-диметилформаміду (39Омл) додавали бензилбромід (23,5г, 137ммоль) при кімнатній температурі і перемішували протягом 1,5 години. Реакційну суміш виливали у суміш етилацетату і насиченого водного розчину хлориду натрію і потім екстрагували етилацетатом. Органічну фазу двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і потім висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарювання розчинника при зниженому тиску одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на с ов силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 90:10-80:20) з одержанням 1-бензилокси-2-бром-4-фторбензолу (33,Ог, 9096). і)

До суміші магнію (3,2г, 13З3ммоль) і тетрагідрофурану (1Омл) додавали 1-бензилокси-2-бром-4-фторбензол (2-Змл) при кімнатній температурі. Після нагрівання для початку реакції додавали по краплях додаткову кількість розчину 1-бензилокси-2-бром-4-фтор бензолу (в цілому З0,0г, 10бммоль) у тетрагідрофурані (бОмл) і о зо перемішували протягом ЗОхв. у тих же умовах. Після охолоджування реакційної суміші на льоді додавали розчин 4-етилбензальдегіду (16,4г, 77,2ммоль) у тетрагідрофурані (2О0мл) і перемішували при кімнатній температурі о протягом З годин. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин хлориду амонію і екстрагували с етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і потім висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарювання розчинника при зниженому тиску одержаний залишок -

Зз5 очищали колонковою хроматографією на нейтральному силікагелі (суміш гексан: етилацетат - 90:10-80:20) з ї- одержанням 2-бензилокси-5-фтор-(4'-етил)дифенілметанолу.

Одержаний таким чином 2-бензилокси-5-фтор-(4-етил)дифенілметанол, 1095 паладій-на-вугіллі (1,77г), концентровану соляну кислоту (3З,5мл) і метанол (З5Омл) змішували і перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 13 годин. Після фільтрування для видалення нерозчинних речовин розчинник « випарювали при зниженому тиску і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі с (суміш гексан'етилацетат - 90:10-80:20) з одержанням 2-(4-етилбензил)-4-фторфенолу (21,0г, 85905) у вигляді жовтого масла. з Посилальний приклад 10

Одержання 2-(4-ацетилбензил)фенолу

Суміш 2-(4-метоксикарбонілбензил)уфенолу (25О0мг, 1,03ммоль), метанолу (1О0мл) і 2М Маон (4,Омл) -І перемішували при 752С протягом 1 години. Після охолоджування на льоді рН реакційної суміші доводили до 3,0 1М соляної кислоти. Одержаний осад екстрагували етилацетатом і органічну фазу промивали насиченим водним

Ше розчином хлориду натрію і потім висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарювання розчинника

Ге) при зниженому тиску одержаний залишок (23Омг) розчиняли у тетрагідрофурані (1Омл) з подальшим додаванням

М-О-диметилгідроксіаміну гідрохлориду (ЗО1мг), триетиламіну (0,456бмл), води (0,5мл), МУЗС НС (296мг) і НОВТ о (210мг). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, до реакційної суміші додавали о насичений водний розчин МанНсСоО»з. Суміш екстрагували двічі етилацетатом і об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і висушували над безводним сульфатом магнію.

Після концентрування розчинника одержаний залишок очишали колонковою хроматографією на силікагелі 5Б (суміш гексан'етилацетат - 1:2) з одержанням 4-(2-гідробензил)-М-метокси-М-метилбензаміду (250г, 8990). У вигляді безбарвного масла. іФ) Потім 4-(2-гідроксибензил)-М-метокси-М-метилбензамід (250мг, 0,921ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані ко (1Омл) з подальшим додаванням броміду метилмагнію (1295 у ТГФ, 2,вмл) при -202С. Через 15хв. другий раз додавали бромід метилмагнію (1295 у ТГФ, 2,5мл) з подальшим третім додаванням броміду метилмагнію (1295 у бо ТГФ, 2,Омл). Через 10хв. насичений водний розчин хлориду амонію додавали до реакційної суміші, яку потім екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і висушували над безводним сульфатом магнію. Після концентрування розчинника одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексангетилацетат - З3:1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (110Омг, 53905) у вигляді безбарвного порошку. 65 Е5І (електроюнізація) т/2-249 (Маі-Ма)

Посилальний приклад 11

Одержання 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-ЮО-глюкопіранози

До розчину 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-5-тіо-0-глюкопіранози (34,0г, 0,0837моль) у М.М-диметилформаміді (З0О0мл) додавали суміш метилгідразину (6б,/Омл, 0,120ммоль), оцтової кислоти (1бмл, 0,120ммоль) і

М,М-диметилформаміду (1Омл) на льоді. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2,5 годин 0,5М НС (З00Омл) додавали на льоді до реакційної суміші, яку потім екстрагували двічі етилацетатом (25О0мл).

Об'єднані органічні фази послідовно промивали водою (200мл), насиченим водним розчином МансСо»з (100мл), водою (100 л) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл) з подальшим додаванням Мозо , і активованого вугілля (1 ). Після фільтрування для видалення нерозчинних речовин фільтрат концентрували при /0 Зниженому тиску. Одержаний залишок кристалізували з ізопропілового ефіру (7Омл) з одержанням 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-О-глюкопіранози (26,9г, 8895) у вигляді безбарвних кристалів.

Приклади

Далі сполуки за даним винаходом будуть описані більш детально у наступних прикладах, які не призначені для обмеження об'єму винаходу.

Приклад 1

Одержання 2'-(4-етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-0-глюкопіранозу / (10Омг, 0,274ммоль), 2-(4-етилбензил)фенол (117мг, 0,551ммоль), трифенілфосфін (144мг, О0,548ммоль) і ТГФ (Змл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по краплях додавали діетилазодикарбоксилат (40956 у толуолі, 0,24мл) при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 7:3) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (12мг, 11905) у вигляді безбарвного порошку. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІя): 5 1,20 (т, 9-7,6Гц, ЗН), 1,90 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 2,60 (кв, 9У-7,6ГЦ, 2Н), 3,20-3,30 (м, 71Н), 3,88 (с, 2Н), 4,08-4,17 (м, 71Н), 4,25-4,35 (м, 71Н), 516 (дд, Є 4-8,9, 9,3ГЦ, 71Н), 5,33 (д, У-86ГЦ, 1Н), 5,39 (дд, -9,3, 104ГЦ, 71Н), 5,62 (дд, --8,6, 8,9ГцЦ, 1Н), о 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,04-7,14 (м,6Н), 7,17-7,24 (м, 1Н).

ЕБІ т/2-557 (М-Н).

Т.пл. 114,0-119,026.

Приклад 2 (ав)

Одержання 2'-(4"-етилбензил)-4-хлорфеніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо- ВД-Ю-глюкопіранозиду о

Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, повторювали з одержанням вказаної у заголовку сполуки з виходом 2895 у вигляді світло-жовтої смоли. со "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІя): 5 1,21 (т, 9-7,6Гц, ЗН), 1,92 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), ч- 2,61 (кв, У-7,6ГцЦ, 2Н), 3,23-3,30 (м, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 4,13 (дд, 9У-3,7 і 81Гц, 71Н), 4,25-4,36 (м, 1),

БА (дд, 9-90 і 9,5ГЦ, 1Н), 528 (д, 9-8,7Ггц, 1Н), 5,37 (дд, 959,5 їі 10,2Гц, 1Н), 5,60 (дд, 9-87 їі 9,0гц, 1Н), 7,00-7,20 (м, 7Н).

ЕБІ т/2-615 (М-Ма).

Приклад З «

Одержання 2'-(4"-метилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо- Д-ЮО-глюкопіранозиду - 70 Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, повторювали з одержанням вказаної у заголовку сполуки з с виходом 1495 у вигляді безбарвного порошку. "з ЕБІ т/2-567 (МаіМа).

Т.пл. 109,0-113,026.

Приклад 4 - 15 Одержання 2'-(4-метоксибензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо- рД-О-глюкопіранозиду 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо--глюкопіранозу (2,00г, 5,48ммоль), 2-(4-метоксибензил)фенол (5,88Гг, -і 27 дммоль), трифенілфосфін (2,88г, 10,Оммоль) і ТГФ (20мл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по о краплях додавали діетилазокарбоксилат (4095 у толуолі, 4,79г, 10,9ммоль) на льоді. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали («в») колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 65:35). Одержаний неочищений продукт о перекристалізовували з метанолу з одержанням вказаної у заголовку сполуки (457мг, 1595) у вигляді безбарвного порошку.

ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІв): 5 1,93 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,23-3,28 (м, 1Н), вв ЗТ (с, ЗН), 3,85 (с, 2Н), 4,09-4,14 (м, 1Н), 4,28-4,33 (м, 71Н), 5,16 (дд, 4-91, 9,93ГЦ, 71Н), 5,33 (д, 9уЕ8,7ГЦ, 1Н), 5,39 (дд, У-9,6, 10,2Гц, 1Н), 5,62 (дд, У-8,7, 9,0Гц, 1Н), 6,79-6,82 (м, 2Н), 6,95-7,21 (м, 6Н).

Ф) ЕВ Іт/2-583 (М'Ма). ко Т.пл. 87,0-89,096.

Приклад 5 во Одержання 2'-(4-етоксибензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-Ю-глюкопіранозу (2,0г, 5,48мМмоль), 2-(4-етоксибензил)фенол (6,25г, 27 дммоль), трифенілфосфін (2,88г, 10,9ммоль) і тетрагідрофуран (2Омл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по краплях додавали діетилазокарбоксилат (4095 у толуолі, 4,79г) на льоді. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 17 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали 65 кКолонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 65:35). Одержаний порошок перекристалізовували з метанолу з одержанням вказаної у заголовку сполуки (598мг, 1995) у вигляді безбарвного порошку.

ЕБІ т/2-597 (МаіМа).

Т.пл. 93,0-94,596.

Приклад 6

Одержання 2'-(4-трифторметилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо--глюкопіранозу (2,00г, 548ммоль), 2-(4-трифторметилбензил)фенол (6,91г, 27 дммоль), трифенілфосфін (2,88г, 10,Оммоль) і ТГФ (20мл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по краплях додавали діетилазокарбоксилат (4095 у толуолі, 4,79г, 10,9ммоль) на льоді. Після перемішування при 70 кімнатній температурі протягом 20 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексантеетилацетат - 65:35). Одержаний неочищений продукт перекристалізовували з метанолу з одержанням вказаної у заголовку сполуки (бЗ3Омг, 1995) у вигляді безбарвного порошку.

ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 1,90 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,05 (с, 6Н), 3,23-3,30 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 75 4.07-4,13 (м, 1Н), 4,27-4,32 (м, 1Н), 5,16 (дд, 9У-9,0, 9,5ГцЦ, 1), 5,34-5,41 (м, 2Н), 5,57 (дд, 9У-8,5, 91Гц. 1Н), 7,01-7,29 (м, ЄН), 7,50-7,53 (м, 2Н).

ЕБІ т/2-621 (МаіМа).

Т.пл. 144,0-145,026.

Приклад 7

Одержання 2'-(4-етилбензил)-4-метилфеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду

Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, повторювали з одержанням вказаної у заголовку сполуки з виходом 1895 у вигляді безбарвного порошку.

ЕБІ т/2-595 (М.іМа).

Т.пл. 77,0-79,502С. с

Приклад 8 Го)

Одержання 2-(4"-етилбензил)-4"-фторфеніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо- Д-Ю-глюкопіранозиду

Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, повторювали з одержанням вказаної у заголовку сполуки з виходом 2395 у вигляді жовтої аморфної речовини. 7ТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІя): 5 1,22 (т, 9-7,6Гц, ЗН), 1,94 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), о 2,61 (кв, 9У-7,6ГЦ, 2Н), 3,21-3,28 (м, 71), 3,86 (с, 2Н), 4,10-4,15 (м, 1), 4,31-4,34 (м, 1Н), 515 (дд, (2 39,0 і 9,5ГЦ, 1Н), 5,25 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 5,39 (дд, 359,6 і 10,3ГЦ, 1Н), 5,61 (дд, У-8,7 і 9,0Гц, 1Н), 6,71-7,13 (м, 7Н). с

ЕБІ т/2-599 (М.іМа).

Приклад 9 -

Одержання 2'-(4-фторбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду М 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-Ю-глюкопіранозу (2,00г, 5,48мМмоль), 2-(4-фторбензил)фенол (5,54г, 27 дммоль), трифенілфосфін (2,88г, 10,9ммоль) і толуол (20мл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по краплях додавали діетилазокарбоксилат (4095 у толуолі, 4,79г, 10,9ммоль) на льоді. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали «

Копонковою хроматографією (суміш гексан'етилацетат - 90:10). Одержаний неочищений продукт 73 с перекристалізовували з метанолу з одержанням вказаної у заголовку сполуки (751мг, 25905) у вигляді безбарвного порошку. ;» ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІв): 5 1,93 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 3,23-3,30 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 4,09-4,14 (м, 1Н), 4,27-4,33 (м, 1Н), 5,16 (дд, 9У-9,0, 9,4Гц, 1Н), 5,33-5,41 (м, 2Н), 5,59 (дд, 8,7, 9,ОГцЦ, 1Н), 6,91-7,26 (м, 8Н). -І ЕБІ т/2-571 (МаіМа).

Т.пл. 99,0-103,096. їв. п риклад 10 (95) Одержання 4-бром-2-(4-етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду о 50 Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, повторювали з одержанням вказаної у заголовку сполуки з виходом 3695 у вигляді жовтої аморфної речовини. «2 "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІя): 5 1,21 (т, 9-7,6ГцЦ, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,61 (кв, 9У-7,6ГЦ, 2Н), 3,25-3,30 (м, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 4,10-4,15 (м, 1Н), 4,27-4,33 (м, 71Н), 5,15 (дд, 98,5 і 8,7Гц, 1Н), 5,38 (т, У-8,9Гц, 1Н), 5,60 (дд, 9У-8,7 і 8,9Гц, 1Н), 6,98-7,32 (м, 7Н). 59 ЕБІ т/2-639 (М.іМа).

Ф! Приклад 11

Одержання 2'-бензилфеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду о Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, повторювали з одержанням вказаної у заголовку сполуки з виходом 1895 у вигляді безбарвного порошку. 60 ЕВІ т/2-553 (М.-Ма).

Т.пл. 124,5-125,596.

Приклад 12

Одержання 3'-ацетокси-2'-(4-етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-О-глюкопіранозу / (1,29Г, З,54мМмоль), 2-(4-етилбензил)резорцин (2,42г, бо 10, бммоль), трифенілфосфін (1,86г, 7,09ммоль) і толуол (1Змл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (4095 у толуолі, З3,58г) на льоді. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 24 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 65:35-50:50) з одержанням неочищеного продукту З-гідрокси-2-(4-етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-р-О-глюкопіранозиду (3З38мг). До суміші даного неочищеного продукту (338мг) і піридину (2мл) додавали оцтовий ангідрид (0,5мл) при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 годин додавали воду до реакційної суміші, яку потім екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і потім висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарювання розчинника при зниженому 7/0 тиску одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 2:1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (134мг, бо) у вигляді світло-жовтої смоли.

ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 1,18 (т, 9-7, Гу, ЗН), 1,83 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,06 (с,

ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,57 (кв, У-7,6ГЦ, 2Н), 3,24-3,30 (м, 1Н), 3,75-3,90 (м, 2Н), 4,10 (дд, У-3,8 і 12,0Гц, 1Н), 4,29 (дд, 95,2 і 12,0ГЦ, 71), 5,14 (дд, уУ-8,8 і 99Гц, 1Н), 5,32 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 5,36 (дд, 9-9,5 і 75. .10,0ГЦ, 1), 5,58 (дд, У-8,7 і 9.1Гу, 1Н), 6,82 (д, У-8,2Гц, 1Н), 6,98-7,07 (м, 5Н), 7,20-7,30 (м, 1Н).

ЕБІ т/2-639 (М.іМа).

Приклад 13

Одержання 2'-(4-етилбензил)-4-метоксикарбонілфеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо- Д-Ю-глюкопіранозиду 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-О-глюкопіранозу (1,0г, 2,74ммоль), метил 3-(4-етилбензил)-4-гідроксибензоат (2,23г, 8,25ммоль), трифенілфосфін (1,44г, 5,48ммоль) і толуол (5мл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (4095 у толуолі, 2,77г) на льоді. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 17 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 65:35-50:50) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (64бмг, 38905) у вигляді безбарвної аморфної речовини. с 7ТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 5 1,20 (т, 9У-7,6Гц, ЗН), 1,88 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), ге) 2,59 (кв, У-7,6ГЦ, 2Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,89 (с, 2Н), 4,13 (дд, 9У-3,9 і 12,0Гц, МН), 4,30 (дд, 9-5,4 і 12,0Гц, 1), 5,17 (дд, У-8,8 і 9,3Гц, 1), 540 (дд, 9У-9,3 і 10,3Гц, 1), 5,40 (д, У-8,5Гц, 1Н), 5,61 (дд, У-8,5 і 8,8Гц, 1Н), 7,03-7,11 (м, 4Н), 7,13 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,83 (д, 9У-2,2Гц, 1Н), 7,92 (д, У-2,2 1 8,7Гц, 1Н).

ЕЗВІ т/2-639 (М-еМа). о

Приклад 14 о

Одержання 4",6'-дибром-2'-(4"-етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-Ю-глюкопіранозид (510мг, 1,4ммоль), 4,6-дибром-2-(4-етилбензил)фенол (1,05г, і. 2,8ммоль), трифенілфосфін (55О0мг, 2,ммоль) і толуол (8мл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по ра краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (4095 у толуолі, 1,06г, 2, ммоль) на льоді. Після перемішування

Зо при кімнатній температурі протягом 12 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали - колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 7:3) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (55Омг, 5590) у вигляді безбарвного порошку. 7ТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 5 1,23 (т, 9-7,5Гц, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), « 20 2,63 (кв, 9У-7,5ГцЦ, 2Н), 2,95 (м, 1Н), (м, 71Н), 3,92 (д, У-5,6ГЦ, 71Н), 4,02 (дд, 9У-3,3, 12,1ГЦ, 1Н), 4,12 (д, з

У-15,6ГЦ, 1Н), 4,31 (дд, 9-51, 12,1ГЦ, 71Н), 5,11 (т, 9-9,2ГЦ, 71Н), 5,34 (дд, 9-9,2, 10,7ГЦ, 71), 5,52 (д, с 5-9,2ГЦ, 1Н), 5,71 (т, У-9,2Гц, 1Н), 7,07-7,17 (м, 5Н), 7,56 (д, У-2,4Гц, 1Н). :з» ЕБІ т/2-737, 739, 740, 742 (М--Ма).

Т.пл. 152,0-155,026.

Приклад 15 -І Одержання 2'-(4-бензоїлоксибензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду

Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, повторювали з одержанням вказаної у заголовку сполуки з

Ш- виходом 1695 у вигляді безбарвної аморфної речовини.

Ге) "НА-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв): 5 1,94 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,26-3,30 (м, 1Н), 50о 3,94 (с, 2Н), 4,10-4,16 (м, 1Н), 4,29-4,534 (м, 71Н), 5,18 (дд, У-8,7 і 9,0ГЦ, 1Н), 5,34-5,40 (м, 2Н), 5,62 о (дд, 9У-8,5 і 9,0Гцу, 1Н), 7,00-7,27 (м, 8Н), 7,47-7,63 (м, ЗН), 8,17-8,20 (м, 2Н). с ЕБІ т/2-673 (М.іМа).

Приклад 16

Одержання 2-(2-(2'-бензоїлоксіетил)бензилі|феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-тіо- дД-0-О-глюкопіранозиду

Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, повторювали з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді о жовтого масла. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ): 5 1,90 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,04 (т, 9У-7,0Гц, 2Н), о 3,28-3,30 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,10-4,17 (м, 1Н), 4,28-4,47 (м, 1Н), 4,50 (т, 9-7,0ГЦ, 2Н), 5,13-5,19 (м, 1Н), 5,32-539 (м, 2Н), 5,62 (дд, У-8,7 і 8,9Гц, 1Н), 6,97-7,27 (м, 8Н), 7,40-7,55 (м, ЗН), 7,99-8,03 (м, 2Н). 60 ЕБІ т/2-701 (МаіМа).

Приклад 17

Одержання 2'-(4-етилбензил)-5'(метоксиметилокси)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо- Д-ЮО-глюкопіранозиду

Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, повторювали з одержанням вказаної у заголовку сполуки з виходом 2395 у вигляді безбарвної смоли. бо "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІя): 5 1,20 (т, 9-7,6Гц, ЗН), 1,90 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН),

2,59 (кв, У-7,6ГЦ, 2Н), 3,21-3,31 (м, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 3,81 (с, 2Н), 4,13 (дд, 9У-3,7 і 11,8Гц, 1Н), 4,31 (дд, 9У-5,1 і 11,8ГЦ, 1Н), 5,12-5,20 (м, 71), 5,15 (с, 2Н), 528 (д, 9-8,7ГЦ, 1Н), 5,38 (дд, 9У-9,5 і 10,3Гц, 1Н), 5,60 (дд, 9У-8,7 і 9,0Гц, 1Н), 6,68 (дд, 9У-2,3 і 8,4ГЦ, 71Н), 6,83 (д, 9У-2,3Гц, 1Н), 6,96 (д, 9У-8.4Гц, :50001НУ, 7,02-7,11 (м,4Н).

ЕБІ т/2-641 (МаіМа).

Приклад 18

Одержання 4-бром-2'-бензоїлфеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-Ю-глюкопіранозу (200мг, 0О,549ммоль), 4-бром-2-бензоїлфеніл (77Змг, 70. 2,тУммоль), трифенілфосфін (191мг, 1,1Оммоль) і толуол (1,бмл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по краплях додавали діетилазодикарбоксилат (4095 у толуолі, 0,48мл, 1,10ммоль) на льоді. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 7:3) з одержанням вказаної у заголовку сполуки. "НА-ЯМР (З00МГЦ, СОС): 5 1,89 (с, ЗН), 1,94 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,23 (м, 1Н), 4,08-4,14 (м, 2Н), 5,16-5,25 (м, ЗН), 7,19 (д, У-8,9ГцЦ, 1Н), 7,43-7,48 (м, ЗН), 7,57-7,61 (м, 2Н), 7,74-7,77 (м, 2Н).

ЕБІ т/2-645, 647 (М.-Ма).

Приклад 19

Одержання 4'-хлор-2'-бензилфеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-З-О-глюкопіранозиду 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-Ю-глюкопіранозу (200мг, 0О,549ммоль), 4-хлор-2-бензилфеніл (601мг, 2,75ммоль), трифенілфосфін (191мг, 1,1Оммоль) і толуол (1,бмл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по краплях додавали діетилазодикарбоксилат (4095 у толуолі, 0,48мл, 1,10ммоль) на льоді. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 7:3) з одержанням вказаної у заголовку се сполуки (17Змг, 5695). о 7ТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ): 5 1,91 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,28 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,14 (дд, 93,7, 12,0Гц, 7Н), 4,30 (дд, 9-53, 12,0ГЦ, 7Н), 5,16 (дд, 9У-8,8, 9,5Гц, 1Н), 5,31 (д,

УЕ8,бГЦ, 1Н), 5,39 (дд, У-9,5, 10,3Гц, 1Н), 5,60 (дд, У-8,6, 8,8Гц, 1Н), 7,03-7,35 (м, 8Н).

ЕБІ т/2-587, 589 (М.-Ма). -

Т.пл. 111,0-114,05С. о

Приклад 20

Одержання 2'-(4-етилбензил)феніл 2,4,6-три-О-півалоїл-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду о 2,4,6-Три-О-півалоїл-5-тіо-О-глюкопіранозу (200мг, 0,44бммоль), 2-(4-етилбензил)фенол (473мг, 2,23мМмМоль), |Їч« трифенілфосфін (155мг, 0,892ммоль) і ТГФ (1,бмл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по краплях додавали діетилазодикарбоксилат (4095 у толуолі, О,39мл) при кімнатній температурі. Після перемішування при - кімнатній температурі протягом 10 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 9:11) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (9Імг, 3295). « 20 ТНА-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв): 85 1,16 (с, 9Н), 1,19 (с, 9Н), 1,23 (с, 9Н), 2,60 (кв, 9-7,7Гц, 2Н), 3,25 (м, з с 1Н), 3,62 (дд, уУ-8,6, 9,2ГЦ, 1Н), 3,83 (д, 9У-15ГЦ, 1Н), 3,93 (д, 9У-15ГЦ, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 5,27 (дд, 9-92, 10,6ГцЦ, 1Н), 5,37 (д, У-8,6ГЦ, 1Н), 5,49 (т, У-8,6ГцЦ, 1Н), 6,92-7,20 (т, 8Н). :з» ЕВІ т/2-665 (М--Ма),

Приклад 21

Одержання 2'-(4-етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-бензоїл-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду -І 2,3,4,6-Тетра-О-бензоїл-5-тіо-О-глюкопіранозу (200мг, О,ЗЗммоль), 2-(4-етилбензил)фенол (347мг, 1,63ммоль), трифенілфосфін (171мг, О,б5ммоль) і толуол (2мл) змішували і потім до одержаної суміші позільно

Ш- по краплях додавали діетилазодикарбоксилат (4095 у толуолі, 284мг) при кімнатній температурі. Після оо перемішування при кімнатній температурі протягом 16,5 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 4:11) з одержанням о вказаної у заголовку сполуки (41мг, 1595) у вигляді безбарвної аморфної речовини. о ТНА-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв): 85 1,16 (т, 9У-7,6Гц, ЗН), 2,53 (кв, У-1,6Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, ІН), 3,76 (д,

У15,5ГцЦ, 1Н), 3,87 (д, 9У-15,5ГЦ, 1Н), 4,54 (дд, 9У-5,1 і 12,0Гц, 1), 4,65 (дд, 9У-4,5 і 12,0Гц, 1Н), 5,65 (д,

У8,4АГЦ, 1Н), 5,84 (дд, 9-91 і 9,5Гц, 71Н), 6,03 (дд, 9У-9,5 і 10,0Гц, 1Н), 6,17 (дд, У-8,4 і 91Гц, 1Н), 6,85-7,60 (м, 20ОН), 7,70-8,05 (м, 8Н).

ЕБІ т/2-829 (М.іМа). о Приклад 22 ко Одержання 5'-ацетилоксиметил-2'-(4-етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо- Д-О-глюкопіранозиду 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо--глюкопіранозу (1,0г, 2,7ммоль), 5-ацетилоксиметил-2-(4-етилбензил)фенол 60 (1,5, 5,3ммоль), трифенілфосфін (941мг, 5,4ммоль) і толуол (бмл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по краплях додавали діїззопропілазодикарбоксилат (4095 у толуолі, З,2мл) на льоді. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 22 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан'етилацетат - 6:4) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (67Омг, 39905) у вигляді безбарвної аморфної речовини. 65 "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІ8): 5 1,20 (т, 9-7,7Гц, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,60 (кв, 9У-7,7Гц, 2Н), 3,29 (ддд, 9-4,0, 5,2, 10,1Гц, 71Н), 3,86-3,92 (м, 2Н), 4,13 (дд, 9-40,

12,0ГЦ, 71), 4,31 (дд, 9У-5,2, 12,0ГЦ, 1Н), 5,05-5,07 (м, 2Н), 5,17 (дд, У-8,8, 9,4ГцЦ, 1Н), 5,33 (д, У-8,8Гц, 1Н), 5,40 (дд, 9-94, 10,1ГЦ, 1Н), 5,61 (д, У-8,8Гц, 1Н), 6,95-7,15 (м, 7Н).

ЕБІ т/2-653 (М.іМа).

Приклад 23 (сполука 1)

Одержання 2,-(4-етилбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду

До суміші 2(4-еталбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду (З1Омг, 0,555ммоль) і метанолу (5мл) додавали метилат натрію (ЗОмг, О0,555ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом годин. Після додавання іонообмінної смоли Юоуех-50 МУх8 реакційну суміш нейтралізували і фільтрували. 70 Одержаний фільтрат концентрували і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш хлороформ:метанол - 20:1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (17О0мг, 7895) у вигляді безбарвного порошку. "Н-ЯМР (З00МГц, МеОН-ад: 5 1,19 (т, 9-7,3ГцЦ, ЗН), 2,58 (кв, 9У-7,3ГЦ, 2Н), 2,88-2,95 (м, 1Н), 3,29-3,31 (м, 7), 3,55-3,60 (м, 1Н), 3,74-3,83 (м, 2Н), 3,90-3,93 (м, 1Н), 3,97-3,99 (м, 2Н), 5,17 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 6,91 (дт, 9У-1,2, 7, 4Гц, 1Н), 7,10-7,19 (м, 6Н), 7,27 (д, 9У-7,9Гц, 1Н).

ЕБІ т/2-389 (М-Н).

Т.пл. 154,0-160,026.

Приклад 24 (сполука 1)

Одержання 2-(4"-етилбензил)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду 4,6-Дибром-2'-(4"-етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозид (41Омг, 0,572мМмоль), карбонат калію (158мг, 1,15ммоль), 1095 паладій-на-вугіллі (5095 вологий, 200Омг) і метанол (20мл) змішували і перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт для видалення нерозчинних речовин і фільтрат концентрували. Одержаний залишок перекристалізовували з суміші метанол/вода з одержанням вказаної у заголовку сполуки (177мг, 7990) у вигляді с безбарвного порошку. ге) "Н-ЯМР (З00МГц, МеОН-ад: 5 1,19 (т, 9-7,3ГцЦ, ЗН), 2,58 (кв, 9У-7,3ГЦ, 2Н), 2,88-2,95 (м, 1Н), 3,29-3,31 (м, 7), 3,55-3,60 (м, 1Н), 3,74-3,83 (м, 2Н), 3,90-3,93 (м, 1Н), 3,97-3,99 (м, 2Н), 5,17 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 6,91 (дт, 9У-1,2, 7,4Гц, 1Н), 7,10-7,19 (м, ЄН), 7,27 (д, У-7,9Гц, 1Н). о

ЕБІ т/2-389 (М-Н).

Т.пл. 156,5-157,596. | «в)

Приклад 25 (сполука 13) с

Одержання 2'-(4-етилбензил)-4-(гідроксиметил)феніл 5-тіо- Д-Ю-глюкопіранозиду

До суміші алюмогідриду літію (9Омг, 2,37ммоль) і тетрагідрофурану (Бмл) додавали розчин /ї- 2-(4-етилбензил)-4-(метоксикарбоніл)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-ВД-ЮО-глюкопіранозиду (293Змг, їм 0,475ммоль) у тетрагідрофурані (1Омл) на льоді і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Після додавання невеликої кількості етилацетату і води реакційну суміш перемішували, екстрагували хлороформом і потім висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарювання розчинника при зниженому тиску одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш « Хлороформ:метанол - 9:11) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (55мг, 28790) у вигляді безбарвного шщ с порошку. й "Н-ЯМР (ЗО0МГц. СО500): 5 1,19 (т, 9У-7,6Гц, ЗН), 2,57 (кв, 9У-7,6ГЦ, 2Н), 2,87-2,95 (м, 1Н), 3,28-3,33 "» (м, 71), 3,57 (дд, У-8,9 і 10,3ГЦ, 1Н), 3,73-3,83 (м, 2Н), 3,88-4,03 (м, ЗН), 4,47 (с, 2Н), 5,17 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1Н), 7,04-7,19 (м, ЄН), 7,25 (д, У-8,4Гц, 1Н).

ЕБІ т/2-443 (МаіМа). -І Т.пл. 202,5-205,026. - Приклад 26 (сполука 21)

Одержання 2'-(4-етилбензил)-5-гідроксифеніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду і Суміш 2!-(4"-етилбензил)-5'(метоксиметилокси)феніл 5-тіо-Д-Ю-глюкопіранозиду (115мг, 0,255ммоль) і о 20 п-толуолсульфонової кислоти моногідрату (15мг, О0,09ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і потім при 502 протягом 1 години з подальшим додаванням п-толуолсульфонової кислоти моногідрату с (23мг, 0,1Зммоль) і додатковим перемішуванням при 502 протягом 5 годин. Після додавання триетиламіну (О,5мл) реакційну суміш упарювали при зниженому тиску для видалення розчинника і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш хлороформ:метанол - 20:1-9:1) з одержанням 59 вказаної у заголовку сполуки (85 мг, 82905) у вигляді безбарвного порошку. (Ф) "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО500): 5 1,19 (т, 9У-7,6Гц, ЗН), 2,57 (кв, 9У-7,6ГЦ, 2Н), 2,85-2,94 (м, 1Н), 3,24-3,33

ГІ (м, 71), 3,56 (дд, 9У-9,0 і 10,3ГЦ, 1Н), 3,73-3,90 (м, 4Н), 3,92 (дд, 9У-3,7 і 7,8Гц, 71Н), 5,08 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 6,37 (дд, У-2,311 8,2ГцЦ, 1Н), 6,76 (д, У-2,9ГцЦ, 1Н), 6,83 (д, У-8,2Гц, 1Н), 7,00-7,10 (м, 4Н). во ЕБІ т/2-429 (МаіМа).

Т.пл. 172,0-173,596.

Приклад 27 (сполука 23)

Одержання 2-(4-етилбензил)феніл 6-О-метоксикарбоніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду

До суміші 2-(4-етилбензил)феніл 5-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозиду (500мг, 1,3З3ммоль) і 2,4,6-колідину (5мл) 65 додавали розчин метилхлорформіату (151мг, 1,6ммоль) у метиленхлориді (О0,5мл) при -40920. Потім реакційну суміш підігрівали до -109С протягом 1 години і перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин.

Реакційну суміш виливали в охолоджений на льоді 1095 водний розчин соляної кислоти і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію і потім висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарювання розчинника при зниженому тиску одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш хлороформ:метанол - 30:1-20:1-10:1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (34Омг, 59905) у вигляді безбарвного порошку. "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО500): 5 1,19 (т, 9У-7,6ГЦц, ЗН), 2,58 (кв, 9У-7,6ГЦ, 2Н), 3,04-3,14 (м, 1Н), 3,26-3,34 (м, 71), 3,57 (дд, 9У-9,2 і 10,3ГЦ, 71), 3,74 (с, ЗН), 3,76-3,85 (м, 1Н), 3,92 (д, 9У-14,0ГЦ, 1Н), 3,99 (д, 70. 4-14,0ГЦ, 1Н), 4,35 (дд, У-6,2 і 11,3Гц, 1Н), 4,48 (дд, У-3,3 їі 11,3ГЦ, 1Н), 5,19 (д, У-8,7Гц, 1Н), 6,88-6,95 (м, 1Н), 7,02-7,28 (м, 7Н).

ЕБІ т/2-471 (МаіМа).

Т.пл. 102,0-104,526.

Приклад 28 (сполука 39)

Одержання 2 1-(4-етилбензилуУ5'-(гідроксиметил)феніл о-тіо-Я-ЮО-глюкопіранозиду

Суміш 5-ацетилоксиметил-2'-(4"-етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо--О-глюкопіранозиду (6бОмг, 1,05ммоль) і суміші метанол:триетиламін:вода (5:1:1, бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш хлороформ:метанол - 8:1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (120мг, 27905) у вигляді безбарвного порошку. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 1,19 (т, У-7,6Гц, ЗН), 2,57 (кв, 9У-7,6Гц, 2Н), 2,92 (ддд, У-3,6, 6,2, 102ГЦ, 1Н), 3,57 (дд, 59,0, 10,2Гц, 1Н), 3,76 (дд, 9-6,2, 11,93Гц, 71Н), 3,81 (т, 9У-8,9Гц, 1Н), 3,90-4,01 (м, ЗН), 4,57 (с, 2Н), 5,19 (д, У-8,7ГЦ, 1Н), 6, 91, (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 7,06 (м, Удв-8,3Гц, 2Н), 7,10 (м, Уадв-8,3ГЦ, 2Н), 7,29 (с, 1Н). сч 729. ЕВІ ту/г-443 (Мама). о

Т.пл. 206,0-211,026.

Приклад 29 (сполука 22)

Одержання 2-І3'(бензофуран-5'-іл)-1"-оксопропіл/|-3'-гідрокси-5'-метилфеніл 5-тіо- Д-Ю-глюкопіранозиду о зо 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-о-тіо-ВД-О-глюкопіранозу (200мг, 0,55ммоль), 2-ацетил-о-меїилрезорцин (182мгГ, 1,1О0ммоль), трифенілфосфін (288мг, 1,10ммоль) і толуол (2мл) змішували і потім до одержаної суміші повільно о по краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (4095 у толуолі, 555мг) на льоді. Після перемішування при с кімнатній температурі протягом 18 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш огексан'етилацетат - 70:30-50:50) з одержанням - 2-ацетил-З-гідрокси-5-метилфеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-Ю-глюкопіранозиду (82мг, 2890) у вигляді ї- світло-жовтого порошку. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ. СОСІя): 5 2,00 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,61 (с,

ЗН), 3,30-3,38 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 4,15 (дд, 9У-3,4 і 12,0Гц, 1Н), 4,35 (дд, 9У-5,0 і 12,0Гц, 1Н), 5,20 (дд, « 35-9,1 ії 94ГЦ, 1), 5,39 (дд, 9-94 і 9,6ГЦ, 1Н), 5,52 (д, 9У-8,9ГЦ, 1Н), 5,63 (дд, 9У-8,9 Її 91ГЦц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 13,14 (с, 1Н). - с ЕБІ т/2-535 (М.іМа). а Т.пл. 162,5-164,596. -» Потім до суміші 2'-ацетил-3-гідрокси-5'--метилфеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-о-тіо-ВЯ-ЮО-глюкопіранозиду (400Омг, 0О,7бммоль) і етанолу (4мл) додавали 5095 водний розчин гідроокису калію (45О0мкл) при кімнатній температурі.

Після перемішування при кімнатній температурі протягом бхв. додавали 5-форміл-бензофуран (125мг, - О,в8бммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ще 22 години -1 додавали 4-(М,М-диметиламіно)піридин (9Змг, 0,7бммоль) і 1095 паладій-на-вугіллі (Л0Омг) і перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 17,5 годин. Після фільтрування для видалення о нерозчинних речовин фільтрат нейтралізували 1095 соляною кислотою і знову фільтрували для видалення о 50 нерозчинних речовин, що утворилися. Фільтрат екстрагували етилацетатом і висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарювання розчинника при зниженому тиску одержаний залишок очищали м) колонковою хроматографією на силікагелі (суміш хлороформ:метанол - 10:11) з одержанням 2-ІЗ-(бензофуран-5-іл)-1-оксо-2-пропенілі|-З-гідрокси-о-метилфеніл и 5-тіо-Д-Ю-глюкопіранозиду (11бмг, 3395) у вигляді світло-жовтого порошку. 59 Т.пл. 170,5-177,596.

Ф! До суміші одержаного таким чином 2-І3'«бензофуран-5'-іл)-1-оксо-2-пропеніл|-3'-гідрокси-5'-метилфеніл 5-тіо-Д-Ю-глюкопіранозиду (105мг, 0,2Зммоль) і метанолу (5мл) додавали 1095 паладій-на-вугіллі (10Омг) і о перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 19 годин. Після фільтрування для видалення нерозчинних речовин фільтрат упарювали при зниженому тиску і одержаний залишок очищали 60 колонковою хроматографією на силікагелі (суміш хлороформ:метанол - 20:1-9:1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (47мг, 43965). "НА-ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО-йдв): 5 2,27 (с, ЗН), 2,90-3,02 (м, 2Н), 3,08-3,18 (м, 1), 327-340 (м, ЗН), 3,52-3,60 (м, 2Н), 3,75-3,85 (м, 71Н), 4,06-4,13 (м, 1Н), 4,73 (т, 9-54ГЦ, 1Н), 5,04 (д, 2-4,8Гц, 1Н), 5,09 б (д, 9У-4,5ГЦ, 1Н), 5,36 (д, У-8,9ГЦ, 1Н), 5,44 (д, 9-4,7ГЦ, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,88 (дд, У-0,9 і 2,2ГЦ, 1Н), 7,21 (дд, 9У-1,7 і 84ГЦ, 1), 7,47 (д, 9у-84ГуЦ, 1), 7,52-7,56 (м, 1Н), 7,94 (д, 9У-2,2ГЦ, 1Н),

11,88 (ушир,с, 1Н).

ЕБІ т/2-497 (МаіМа).

Т.пл. 171,0-175,026.

Приклад З0 (сполука 34)

Одержання 2-(п-Толуідино)феніл 5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-Ю-глюкопіранозу (500мг, 1,37ммоль), 2-нітрофенол (382мг, 2,74мМмоль), трифенілфосфін (477мг, 2,74ммоль) і толуол (2,5мл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (4095 у толуолі, 1,62мл) на льоді. Після перемішування при кімнатній 70 температурі протягом 5,5 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексанеетилацетат - 70:30) з одержанням 2-нітрофеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-тіо-Д-О-глюкопіранозиду (445мг, 6790) у вигляді світло-жовтого порошку.

ЕБІ т/2-508 (М.іМа).

Т.пл. 170,0-171,596.

Потім 2-нітрофеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-р-О-глюкопіранозид (445мг, 0,917ммоль), метанол (4мл) і 10965 паладій-на-вугіллі (40мг) змішували і перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 24 годин. Після фільтрування для видалення нерозчинних речовин фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням 2-амінофеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо- р-ЮО-глюколіранозиду (281мг, 8290) У вигляді світло-коричневої аморфної речовини.

ЕБІ т/2-478 (МіМа).

Потім 2'-амінофеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-л-О-глюкопіранозид (б5мг, 0,14Зммоль), 4-метилфенілборну кислоту (19мг, 0,14Зммоль), СЩОАс)» (2бмг 0,14З3ммоль), молекулярні сита 4А (1г) і толуол (мл) змішували і перемішували протягом Зхв. з подальшим додаванням триетиламіну (78мкл, 0,715ммоль) і піридину (5бмкл, 0,715ммоль). Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 21 години. Після фільтрування с 29 для видалення нерозчинних речовин фільтрат упарювали при зниженому тиску і одержаний залишок очищали г) колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан: етил ацетат - 2:1) з одержанням 2-(п-толуїдино)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо- Д-ЮО-глюкопіранозиду (б7мг, 8675).

ЕБІ т/2-568 (М.іМа).

Т.пл. 112,0-115,026. о

Потім до суміші 2(п-толуїдино)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Д-О-глюкопіранозиду (б7мг, 0,12З3ммоль)і «з метанолу (1,0мл) додавали 1М МаОМе (12мкл, 0,012ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом

З годин. Реакційну суміш/нейтралізували сухим льодом і концентрували. Одержаний залишок очищали о колонковою хроматографією на силікагелі (суміш хлороформ:метанол - 10:1) з одержанням вказаної у ї- заголовку сполуки (24мг, 53965). м

ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО3О0): 5 2,27 (с, ЗН), 2,89 (м, 1Н), 3,27 (т, 9-9,0Гц, 1Н), 3,57 (т, 9У-9,0, 102Гц, 1Н), 3,80 (м, 71), 3,84 (т, 9У-9,0ГЦ, 1Н), 3,93 (м, 71Н), 4,96 (д, 9У-9,0Гц, 1), 6,74 (м, 1Н), 6,90 (м, тн), 7,05 (м, 4Н), 7,17 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н).

ЕБІ т/2-400 (М.іМа). « 20 Т.пл. 152,0-153,026. - с З використанням відповідних вихідних речовин і реагентів повторювали ті ж способи, що наведені у згаданих . вище прикладах, з одержанням наступних сполук за даним винаходом, які підсумовані у таблиці 1 нижче, поряд и? зі сполуками, одержаними у згаданих вище прикладах. -І -І (95) о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5 гадити ЖИ

ПЕ дит в о файна ЗНМ Сенеки Я суеусувнтт нен ітд рі оф р п ЕК й ні рес ЕН «ОК Ватні оф В сток р тфЕт Кн а фр в Нр одн фотон в З фей кеннй

Я нок Й о Денне -неветняення ЗИ зн Я Зно АК -«вдечея Кто о НЯНЯ й т Ки в и Оу Й ібн вве прое Ж

СН нови сови ВИТ Ак КЗ З пенот ИН пет т Я В ік НО фін спв тні ивот р нук н н В

ШК ИМЯ; р НВ НИ Не ЖЕ НЕ а КИ о ММ о В "Бк, ЦІ

З ЗШ в МУ В г У Б " в вай Ж "ЖЕ ре гей КО тд гі у вия ВЕ З З. хм че пек, МНЕ . Я симках ші, и СБОДАЄ. хдіссйнев я ее с-.. сш Зноофднасне Я з хсафне: : Мак аке ЗН ах Ще Б в; з Вовна Я АН с За йо : у ЯЯ ЗаСВВ фр В півонія: при ОН кино: ЗЕ КО а МОСК У пек сянсвтя ШЕ ЕН ВН ще ТИ НД ни НЕ ШУ УАНМ пит «ТК І ВК я ПЗПЄНЕ СЕС ий М таж ЗЛЕ янв ВИ з що ООН БАНЯ пре БЕК МеВ Же адек : Же ПН ве ЯКО прое БИК ЕЖЕЕКЕТ ВН ЛИНЕ ВЕТОНЕСИМЄ те и и

І їй й Сриж ШУ. еру бнеех річну ши: нання зи шен сжд цен зон Мруншнея с ! я Вк Де йде я с ЦЯ «ЩЕ ВЕУ: пет: ВШЄЧЕИХ НКИ ЯКОС РЕК Ме ЛЕНОБИЄ СУС елек сЕеежте

С: Ні їй ЗБЕ си. систе: собою веж сення; св соми Зсхенахню Сови житя пяти: сожвах ЩІ 170 щі Ще ЕК ия а Б Б й ГА. з я На: а о МН ух Я

ЩА те ВЕ о о с Всовея М М З ВИ Я З Зр зій З УЖ нивужи зако зл свмссяща й й ЕЕ ай ТЕ а в зе

Ше "Не нн иа Не КІ

Шо щу ит У о

Я: КД. с з пвс Я

ЩЕ: Шк Ек й ОБ тпоьавиє ДЕ Ех ле Бі; щу: Й Ж ВЕН ИН і

Ши и В ТОН Ко НВ ни нах кет ік Ж М и и і ій ПМК В Но Ян в т сн о ЕН тів тане

У ДНИНИ о пи прое вний ен и ВЖИ и А си НИ ВН МЕ ММ се. о і не ЗВ і Ки сао КН

ОМ : коми Мона Бій еЯ «Я НЕ НИЙ и иа ди Див Ва о ВЕС

Й їй ДВ ще т

Я Я от етан вай ТВ срок таж й МИ нс двнню вд сни 2-2 крддканнья й свдрниндвух т Що юделедчи 0 жепаковота НИ

З З ЕЕ Дні сек; сд. пишне З и ВВ ЗНйне ІІ г Ві т М Зк Й ЖАН іх ОД ва ОДНАК ЗИ Й ла: Вели КІ ЗОН ен Сну 2 С печі ль МИС там ти Ах З 1 ач. м ї о и ек В й : дей і Май

Її. а по жшкианекс МН силжи х ТІВ сонне снення с пек нн Смак: певне а ов : бен Сфреяавнютіє мети а я ЯН. ЯН о АД на Як Борн ев МІВ Ж УИЦА ЕК тонн ЯнЕ нс» «а ан ча: УНК 5 ІВ з: И-- - ні СУ ре и ПИ лЕоль т Бе тону

ЕК Я. Кон я Да . РИ - м - - ї я і 2: ІН же ЕН. я о ЩЕ вв В ЗИ «ни пами

Е Щ сш «Шини і Пре инан Маші З завн к ання і р ВМД

З Тв ТБ 4 м те г. Й ШИ. ЕЕ

І Ся Би, Я я дра шк пит вах Ресто М о я М ; ій ЕК й. МЕЖ. ОБНЯ БО, НЖЯЮ ЯН Б ШИ. НН Вії

Е ре З, ще щі

Бог ха ВІ т древа: Й

І із Бе ВЕ у ре те сі з

Кт зе Я Ї

ЯК: з я: зі

М З МІ есен діонюнсвнениоя вето Елескпааддвотх ВІ й

І се Я дахи я ге я Ви ху ше ї я Я В

Б: З ВО сто писк Лю ві: се сх. сів гі ЩЕ

З) Е Вер ж, псоріазі рівна сан и: їх Е рова ЧЕ я пит г ше ви . і

ПЕК в Я о Ме осі Во і одні КО ПКЕЕ Тс Ин в ПК КН Папи а ий СЕ і ва іі я НЕ НК ЗВИК т аа В ет ат В т и Но й ЕВ ещи пе и кс дян Ка вн ід най СЯ МАК ТО У а т тет Код ов МК АН МКК ЛК: ер о лЯвкеи ЖИВ о в КЕ ти с ри

ЯМИ, фо По двсв Н НН жа; ШИ р я и ВН ВАН ви ЗМУ Бсоі

Ех Не Й ще: е А п о а АЕН ж: рей я тм

Я е ВНУ вий з; Я ЕК:

ЩЕ ВИННА ЩИХ пі "ВІК син Б. ня: МН дну пф я с сна СД вк,

Ех І ке й ге З Й Бтжх- ЕВ Е ки ПН ВИМИ КА и с и ми В о й ІД пане пише кв сне ТЕ Котов ка з пе мо т ик а м пу ерети пи ж СП Пи с М зе В В ще ой; ЕЕ Я лик, р І Зай п НИКИ я лк т на А В и ак т тіщи Ж

З: : Я се, КЕ ЯМИ ЗбУх ді я ; ен СД ше лег ї дуже Як яке й А рес КЕН: Овес

ЗЕ Зп ожщеті ж: ЯЙЙ я ВЕ вв о ЗОИКкоє КОН: С ОНИ НЯ ЗАМ АЙ В віх "й ри Я ЯМ вч НЕ Й ід

Ся й що сени Я МВ В як Ї; дя ню жнив В

Б ї Я 7 З

Ге й ДЯ кре вне уккеиевщь. І (зе)

Й ой ща ква ЗИМА ї й 15 де УА УНИИ ВОК Ї

ВІ Я Фіеутонжи с келожи Я кити Е. ч-

Я зій ПР НИ п З з Й, Іржа МИМО К: ЖЕН б: яр о ср т НИК В р р Ди НИ НН о

З Жоларнай а Й й си НИ ВИ Ов ине ра ан маш сна Нр: менших: ПЕ і Шкали Зеневі щ ря ж Я ЗЕНННКЕя ННН Мо БИ МАС ННЙН я МИМО ВИ Вин БЖ 4 ТК Мо се веди: вк: шині Вже й. ; НЯ: ВИСО Е КО з я ж лися с В г ода с й ведякн Зара пе з з щи й и Ще. шо сват каб, штекер 'ювктькх ау ї З вади У ми яв ОКО а Ск ВВЕ ЖЕ нав ові БЕ ій : ірон ПН сни Ї пр Каву У Бога ЩЕ ей я дж БЕНеаа п ИясВ

В Я р за е.. рок с пр Ок. ' З Гоа я т с-ія ж Ок Е с ї ж Я Я; ке зі й и Я її 40. хай Я ВН 3 -

І с ЕН І і! - й ще Ясне рен жкеійщюць, ня с ЦЕ че Її. Вдишина БИ Е хз 7 с ДА А Ще СДН екс КЕ » щк Я ЯН ЕН ВВ. ; й Мами полк решение КІ АЧС ве рівний ти сист пл. люстт сю. - З "Есе отв ста Пані ск нт Нд ік ки В іж коківкньт: вл Зк ідскофрсьово еоокісватвні стен В в Фобдноги «ОБ ти ит онгй сир пкт енерго о спон и З НКТ кот вверху о моти ут дю ниж ут РЕАК ВЕ для тих отит я и лит аж ше ти АЖ КУТ ою кі ЗНИК "В то Ов но и п ни сн и З Ин КН в в Я

ЦО Знж Ж вн ВИН ЕН НАЦІ ШИК й а ВИ ЗИ ВА МО Й а Др НК сні реж св З і 45. Ж ЕВ я Шойй ПИШИ сдікжнох то шик зляшнютюи: свв МЕ -І Не дя Ше ббрлие н, -жу ех У 2Я й Я ПОН п ти й шин ший ніна т ин З ще оре ур ерчед Ина ВЕ офея. Ше дення Яр З: ие я кое ян ис, во: пе В, з лящ) зе й ху Бора тд с й ОА АН дан а с Ки АКНЕ В ще ра Тест ща ня Кен МК: ЗЕ ЕВ КаНВН Ж ЯК НМ; ПУ ЗУ МНН -і ще ЩО СоКЩЕ т й ДА - є я тот ал В хе хо, Я В осли Н зх з лона ла г;

З ". р: гл ІНН дей рено во пот серія г. й о Ко їЕ Кей ДО я НИ КИ НІ

В М зай й З июня ї

Ще Не зі яд; п рен: В кое В, у

У: Н ВИ МЕН ПЕ ВВ и : «2 Ярило зеЦ зніс смів на р ванній ай пи я У ан ання теж сти В ВИ НИМИ Шк ВІ інь комі піп ітові іа тс міарті ВИ КО ВАД ЯКУ потові іль рев ПТЕЕТАКНК І ит НЕ А М

Пкадени в ЕН ох Кент ЕЕ ВУ СЕ о КЕ ТИ ТЕ Ех ЗЕ КИЕВЕ перш тре п; сс сус СИС іще Дрю рних --ж р. Івеи вс. тив На НН Яни КН НН ее Не и Я

Я а не: ВІК сн Мові вні она ання пе МЕ ЖИ: у их Й

Й ї дах шшю Р з: я лікоть БЕ кг. к. ше і й ій З У се я Що сода коих скік -- ат, са зрдваф. и р ря нд ре. як : «В зок: ШИН ЗНАКИ ВИН; «КН. ВАНЯ А ЛЬ Я п БАНЯ

Ж їв їх й ЦЕЙ хід ЩО ЯН вже о Те поруки ЦИ нору Аж Мам

КО «рн м на ЕЕ и нення ше - то ЯМИ же но яи нки і

Ей ІЗ я внески жи пью ЕЙ Бк вт - Дер не ітсяссеттаж дже НЕЮ СВ Ро;с пудтнанродсеуерви нев ! І очи ВШ я І БЕ а; ЗОН: В

К Й Ес не й межа семан: и а ВАНЕ я ВД Й

Я 328 НН: ий тах : КИ» р. а Б З ї

І НЕ фе я Я стей Ку шо ЩІ

Ж І Що гія х. Я я ще й ке й

З ще Я А

Е щ Тфресних сотве дек: Ме теікещих : ї ще ЗІ НК В козі Х р щк ДОД ля СИЛ ВИТ їй нн синя оВяКоЕ, ре спрдтен

Б лет я Сірники вен в нан ний це КАсеи ее Кия са В

МН мех: пи вт в 4 ЗЕ, вае еко Ку нях ЯК я піз стос ок Бек що ех де ЕЕЖКИ в: сві -Я «Нв ВО Не КН А ИЙ КН Б: ИН ами ДНЯ

ЗЕ ях Я р. у ЖД КУА ВА, А ХКОВНА: МИЛИ пе ситне НА Я т се а ТВ лавчкнов В я т ще й -к п ЩІ ря нен иа и ЯН Б Мая сойлесекев зе реве, с рів тез сення: палав Зонти

Ще е ЖИ х Б. Га СЕН ЯК САН РЕА НЕК с ЕЕ ВИН в МИ ЕНН де ї : (й НЕ де ТЕЩІ ПМК ИЙ ИНА сік я І ом кемн злак еВ ЕОЗАВН

Як т! т "Я як ся и ло п Ко т її поси М г Ж Зеоднєтьк шле: фея пив сквкнни саадякО спред Б д «ВАК Же о зерое З

З Е ання ШАНай бе пе с в т НЕ знеріннх ІВІ-ЖНИ пре, ї. Е. нини ВН НИ БАНЯ шо Й; Інь Бех 0 Ку

ЩЕ ЩЕ и БТ нащо Оу ЖИ т же ще ВяИЕ з Не. Он Де ше» ВЕНУ КН К.В Я Щи кніе. ИН МВ ЗВИВНАВН пон їх не ее Я БНО" ВН ВИ ЖЕН БНВО се ЗК й --В ри щи с: КИ, Е Шейк хе КО ТВМАО СЕ 2 8Ж. рн

З, дво В екю -Й г. В Ме: "НЯ Б. ооо ве Б КІ В 20. Бе Ля Е я

Ех Ко «КВ ків мой єси й де. Й

Е а На ма мин щй

КЕ "В Кржст КН НОТИ З я З пнлаесвнх МУК ЕК Я нев ноти тнсо кювети сперески - дали о я поко кт тити слі фер кп - ле Й сне ня ііі вас нанні ннвониня найк ВЕВОЙ стен сов. Мав нет, ти планет лізин Ех ВН ж іатв он овен но

М т сон есисв: війни війна ніванна нання Вон о т во са ПЕ и р не ВЕ. Корнєв ВР ба ст вес во ов ДКС іони

ЩЕ Ненеания, ї- нн ни п НН ни ор в КИ ще Ка: й зді он М В Ст вх нен Ве В ав ян тн вв я с це як що, зе нна и Ей ин КАН ОН Ніно МАМИ т Й УЖ ШІ МАВ т й: Я ЕЕ ПКЕЕ КИ ЯК ж ОМ ПИ БК У се ще - скін МНН Пивні ве ж: КИНЕ. Весни, ЖИ ак: «й хвилин у 0 сек оре ей

КІ ля ЗЕ іш р НК БОЖУВОЄ МЕ ВАТЕИНЕКИХ СВОЮ ЗЕКННХ ПОУЮЖХ ня ЛЕК ПКЕЕ ще їй до Те 4 з; Й ЩЕ. зіаштюоо сткачєю М пит одн жд сти сія М: ще 2 ЯВкс о ЗД б Ве 000 желе й жк МА ст рілихобджнотяя Шт: чде опти сссдж теж сккожо хо ЯН я ї ее ГТ, жив, НН аа ЩЕ кот ТЕЖ Ярі 1 в неви Кен - дося МИКЖИВН НН ЗБИВ В ПИ яНИ- ЖЕ я ов НБК о ке я Ж Я ; я ПЕНЖНк Ж Е ко ВККС МЕН

В т : Несе : МІЩАН в : СНИ Ж Сея пове по жедевк мет дику; очиевІ ЗМ ЗужИтМКо ЗНЖІлійеюкашхя сженре: З

Ес: ТО я о діри «ен. ЗК ЗрИев Уа Вес. ЗІ. ЗІ ю в ВЕ Її де, ЖЕ фо ян, ни, ви: пива ня о - т и - "бл т ач т я- аб т

Же СЕН сад сер: с фіни фест фен НС: с бенейй" паці тарт: же т Б

Роса т Коса Ще: роса овен Керн я Ше 1 о

З КІ, що ен ніде: А рот ДЕ ни п рН ї л ЛЕ щ НН Це я г? сь Ви а В 2 мо Е: З ек: л т В ДЕ з

Ж -Я. ПЕ тн о МК К нк НЕ: ДЕН ким КАМИ Нии Бо

Б: «Щ: Я ще

З Я "Ж Я. Зк гх У З Її зви: сойка порив сів, зд їх І. Ен сою с т квиткі стикових ря юс Крикун діа вола мк в, в: опи о о. Ні

Е | нен нн ненні ств ав т сви СЯ ер ке п снеки в СИсйне Ди ДН А НИ НЕ ско, ВЕ пил ПОНАД ЕВ Кк Зв НОЕ удо КУ поко війн ін - МНЕ ч- роя сс ве НІ стві ЖЕ НІ СИ КЕ ВАНЯ ЕН БИ ШМК ТА В АН

ЩЕ. я кий т, Я й, еВ ТЕ нев к щ, Е й я АКА

Я «Я р ни В в. КЯ КК Як» й Ко З й; Пеня я нн - ПеИОнишу ще пушневи зздивежеве снах 0 Лема евнеєтувонх сзневки знжень ЯН

Щ . я. ки БЕ ОН я БЖ Без у са ЕК БОНН ях Пе й пе ЕЕ ни РЕК За Я КА УК ЕЕРМИ ЗнеаНЕ Сади Я Ж КК р Е ся Якої ато і; д то ел ТЖАМІ ап ВУ ся я и УМО ем их ЗПЛХ жк ие сії

Ж її Ан й р в я А с 5 а МАЄ донна Ге ен ЕВ в на цк є | - ї Е тт ж МИ а и КН ї ; ЩІ с і Бе СЯ Бе З КА ПЕВБКМ З 1 п ОО ЗНАК з п 8 Я Кс сяк ОКВИ ЕЙ Т з» ї я ї 7 Не п Я ЗаНе с. стю ол НЕ І г: -: и, КИ ін іх В

Е Гой СТЕКТИ КИТ й, и п и Ко Ва Їде й М і,

ВВЕ СВІД Ва ет ВК квт к-ЗАЯ кс нік окт пор З КН КВ ЕК ке КЕ ВЕ ВИК и тріо Ко ЕН ТЯ вертати сатани АЙ : ЦИ е Чон ун а ян Еш Ж ЖіНни ан вка. ее Ж Я

НАВИ В. суфле ВАК НА, прали ЗА Пер ку он МОВА В нм ЗМ КН я ; ї і ЩЕ. СК я ВШ іонні мон: Жан вано і: Пак ванн нан Вінн Я ЖК Е - сі ай С : й ДО р ЕОУНИ ЕТ ще : на ж їй. їх ща жа Я: г

Б; зей Е: ЦО св, 0000 ВЕНИ ЦЕ дев сиве: днк сзавоюютькуемун коге Цшям зсж. сешкстивуєите Бджтс смежжеь. нею Мер й

Ще Яр Код щи шани а и я но в а. в -І Б Говиене ди МАКИ КК ит ЩИХ НИ їй «ов З ЗВ. ЗМ я іх Є |і ше КВК ев сі: й 5. вес ійя све НЕЮ се, рі піно еим ев ейсу: МОХ "й СйКоре ВЕЖ ї тя |. з Де: пек Кана а ЕВ и о ВК ом я ОН В анк 7 (95) ще фо й пи Я. пе ка НИ а ше ; ся КЕ: ЗОВ 5: УМ КИ ня в о пил: Й с за ще СІВ : я Я

Я З Внесено й сс Трест 0 РАЕКЬЯЄ КО пути Я жк: ЗВ З ою 1 КЕ и шо с і Й, ке Я овавнн нв нанін інн нн інши Іс ЗІИНО си МЖ р

ЩЕ о щ З

ЧЕ Е Я Я ср пах є й а й

Й Ех Пен ск ре ЯВНІ п ЕВ МОВНЕ сторо яв : ий Й о ГЕ «Я ДО в вд КИ у я аЕдае ЇЇ

З І р ЩЕ ях

Б ГЯ Ко: 5 Я т

Зк Я У ЧЕК р с повні с МЕНЯ ас В в ЗШ Ді аа в УНН ке ія май г ій ге они пу ВАК ян

Я І ін іс трне ння НИ в 2 Я Е.В о ян ЗО КА а се : чй «й ЦІ Й дере кни снстжннвьакя С. Би

ДЕД и і Я ЕНН я сер Кн сад лреві: ше ви ФМ Ко корон пок трнаннвоя оре вну тов о в нон рів па НН и А НН ик пн иа кл в п в У рев:

ГФ) ОНИ КЕ "В й рай ни кн ИН а вл (и Б ув

Де вет і ча сет в ВТ С сіні іні ЕК ств орі тео вві свй івкснь най екс сві ви сіння нс ий й

ЗЕ: З Б ЯН Тане те ЗСЖ ШАТИ ни ОЕМ Й т ТАНЯ ЗІ т: рда: зро Прак сх Ви сення: нар ПН с ер а А НЕаеетк в ЕН, ре

Я чі ву с джает ж синю МКС: ОТ ЖЕК КДЖ ки вок НК пеки нкнся ЗВУ МКК: НК ИН РАНКУ т Б кан А с ИЙ ; ЗЕ й с.с-ощуос зи ; т тт в

Яе НК: адек сок с ик тей 55, іх В. Міри пяжох со ВН: ЕВ СНх МНдИ ен ЕК і діжа Я ще НН ж Й ДОН Те рисам ра Я не За ви пис ЗВ во . КІ Я в кож те ка нн "о И а УНІ Ки ин ИН и ВЕН Щщ 1-й Е ЗД и АН В; зву по І Я же: Як Ка. В В КЕ ВОВНИ їж. й Ії сов І с ІВ ува т ТАУИДЕ КУТ ЯАКЕВНИХ а с гі.

ЩЕ: а : -е х Ця ІЙ

Щі ве ІЯ вна остео реяОУВСгти Ні

ЩЕ: й ЕН ее ЗНЯВ Ч зві ЩІ У З Я

ЩЕ ще - ЗНИЩ З тай що Троя «й ев : ей Я пана Ин Я З

І. пр ДСК К. НИ зон коні ! бБЕ І я з ення : Я ай ані оо а о ів В ки за он В НИ нок нот іх рі і ко А Ов на іл со окон ши о и і То а шо ші і а ю БУд

З А: В т Кескк тн а о сс ква В пе свт: М хо -З Керівна ; сна Ми и о, Кн ств пресі ні В кн ні

Я в СУ й Неон ца Ійд, НК ах о в У ВЕ ШЕ ВН ве

З й й р ой: І ее ЕМЛАТЯ ре: БЖН Не не ее ву шви

ШИК кссвінй щи ОА: ВН. ЗИ ан чи ОКА ІНЕ НЕ ек ж: би

Я і песни ЇЙ хан. 0 й кас г Вика сивим: ДКНС: ЗЕ : й ЖЕ, й яння швре ке Певне ен кт ке «Бкщ й зисьєх фо бета є полян ЕІ

Ж ет овижели МеВ НИ нав ві осві Яви ВЩНИС Дяк аа ЗАН ВУ: вн го роя СІ Ек: Й Я вк цю права вна есе дня с їн Мет ІС К Й

Ї ; й я 1 Ван зі Винар пе о сето Щ то МИ шо ЛЕК

ХЕ й - Нв сенс ВЕН Б не и У ЗЕ зав ИН чих і . її у: ово А: ПИШНН Б и не х дай ря з

Я й ІП пуп. і-й а нн З се ен ж ЗЯВЕВ: Б НЯ і ЕЕ Яков рн не ва: ле я- рія щео1- М їх г рІОв інн вищ сій і З р ки НК шен сват Зеяья рек обла шо шо ОО «Є Ще В х я ах в "На Я з Шк. ними Я Я жу В ле. Ж

Ен Яд з Ве ТАМ пи ПТ меле НИЖ МЕНЕ ен

Е ей Жесєш. с шен фе. своя ЖК п з ШЕ «ХЕ ре їя сні в й ше о КВАря; ярсфя Уж: ост: шеБНе шу в. Я СД: ої нен вн о: НВ Кая сети: ШОЄДНУЖИ ев іянсе Кв це що ЯЕ пінки Весь йон я Є ЕК ТИНА ТК Ся Сх З 70 як ще Ще. вх сек: схупвеюютьсюю:: ешве Гек нн с Имь ван: вим ща СОМИ де й: Я Вдранх Не: Як ІДЕ І й М шк!

Ж Я Я ол пото сю Ди з оз пк омк о В: З зве вини пи шВ Вк я т в інокркик іти тиву ни МИ Й!

ЗЕ де ееа нки Ес кн Коста у Й фен ик сх ШЕ НЕ за

Вс во с: ск нев коса онов і ор онов в інв й І

ДОК її І я нт о на рн екв однин ан ї. ре и Ям НИ МКУ В в вен Кен ман та і: я У Шия Я зна них, БІМОВк я ж ме Ши ОН ще ЕК Не

У Я ЕК я т й ЗЕ ман ЖИби тей Я ВЕ пи Кон З

З Кі ж праг се Яй ПЕ еф ХоЕуж с 7 ко Б В ЧК 75 3 ся Зк «НОВІЙ зн Ех НИ «Мирне ен ср: жу ДІ т. у я ж Я и с фея ння щі - вуишах опори фовеи ние ек --Е г: сон НАЙК ЧК ще я З 5 Ес і: ЗВ: зни: и ке ах ВИ кН: ЗАВ: свой й ЕЕ а ге Щ шооосож й я ща. сх Ше: кни нин ЖЕ З ар: ей г ЗЯ в шесной ек, уча З Жести сивая: зедяЧ кати Щаюх: поонсжек і Що й тя Ук ще В тт ет ще Я НИ аа ення НЯ: МеВ вд доз: з ен: фуга А ще М й оо Еоя КИ бу віх Бушеханим ве є шо й ект в

Ех й Н Мк зве шо вант шо ТЕ й СЕК ВИНИ ж ТК

С» В Не в В чи Як М с і ВЕ ав: сш Пов в і З ян дня ЗБ: чна ши Кт пдадщи швгвенч й т зе Ж 1 ЗД ЕБАНККИ ї Бі ШЕ вс В сс -: Мр ВН Ж Ше у г є ву ти ЕН ОХ з Не аква Ж я: в. ПЕ зна тв, ві потжх м я шви КК Му

Рой |; КВ ОТ с: вно в Я зеана ин

Це. Е р НИ я пан у;

За. р. Мронасещіья і. М бік ля ма і

Кі Ен ї він ння й і с г Ж явьсюжи: ВИЙ В НИДа се скит КІ ЕСХНАВННЕ ВЕК ЗБЕ НЯНЯ і іван сс роеткнни ве ВН й

Е нот тр ие Ве ШЕ я бе ЕВ Все ік ті ЕН ; и вих пив В св кан в ши р с ян ока а В кап лані о ок в ї і шок ес й ШОСТА я кінні ші Ек БЦ Ко дкстн анрсв ема ОК и пом ори ій с руш ше вен й в в оНЕНЕ дк і КН КН Ка вне сна поні сени карасі

З г Й, не дк сснй Во ав при Я НН Кі У Ук ек СН де ння знан

Ж ще пре віку они СИВИ ВЕ ПедиКу ни вояк еко др ник, НВК, дн ан

Е він ун я фаиснк ве зних прі» вітань ОМ КИ В я М ЕЕ

Ен Мн МН РЕиме и Сея Кон пеня ЗА С ніжна й: ПЕД піс я М:

Е НІЙ т висо, Тане інкх ей Бзднеій ода ЖЕ Я а опір й ска жтьв Зв «Й і ль ни МЕ: їх ВН ДУМА ПЕТЯ БУ п ВИ с вини з с з НЯ і своя

Ї Ж же я и ; й юрунюта пути М я и ж ВОМ ИСЬ Ге)

Ще и янно ана ох шви М ТЕН М Не ЩО САНЯ х

Ї я ах: есе па Нв но -Б ее ДЕ шов шйюньс гоьи реа ОМ КИ Я -Е з Я а я Зк се ща ЖАН ЖЕК т -Нс: Шина УК г. Я Фа й. інт діння б косо недо зо. З пух НЕ аг т ще М дві вдсх с нкрствсннвь ТК МК. Бо см: Ж сте ок г. ще шо пра де: о

ТЕ ще : Я яд енд ОО 0НЕ еще ; Як й шя ЖИЖЕ Я якеве АК ще З Ж он о нн ден - ЯКЕ Бл вх НВ й ощійне ЖЕ о і Я ЕЕ й ЕЕ На ЕН ЙК . зале. рий 5. жк ЗВ сій Е д: реє НК Ей еле ср ЕНН : ие: ї . ї її су друкю сен: й кЯККИ- НАМ В, крає Ав НЯ

Пе З Я ивею Е й т " нан Я УКВ І «в

Ї фнерви расових ше: ве ин ра У З Тк "ож еле жа ше. Вл «Гл зеленню ві. ї ; ї їх їе» ща ме в 151 ен М х Кз преалае дде СЕ ще Й Такней а НИ. КО фе вве В ж а изани вшаз ши Мр вжи я Во Ї

Я я ОН сан Ко ть й в: г. я КИМ ВИ Кук кант: ї ве й щ Конт ПИКА ою З " т тя шт сте пово ше Кі і сшнит ев в сн з звесе Б на ко М пр Ан іно Бере в З Кудін Ес о Я я Е тет Пеня ня А а й тету ев КВ піженей седсіат дей кітвйройх серн! ЗАМ пижжфтнеий У з Є З Ще щен щи -ЖКНХ Ж ее ИН ен В днк То ЕЕ шле поки ни ТРК клі зр КЗ ро Ем, СЯ ДОН сна кави я У Я НОЮ: де ТИН яд дв с В іх НИ шк спо! Я СЯ гі й С БИЙ ВАК ЛИТНК НВК, ЕД і знай я ек Е «

Же о іа Я ов: Пн сжжсвжсни: ЗЕМ нині. тк с З й ера КА с на: ЗАНЕ іст да: ЩЕ ї ЩЕ

ЗИ У нини ЕВ Тв ие: ення нсреа рваний ем ке С Кр ДЕК ЗЕ ДЕКЯ А с ех вен. з» МИ з бі Ен лижнвия дв ней З зі ЕХ | се Ех сп; п г вся У Я ще навч й кВ : ИН МА р :ї ї и Бо де ет ЕЕ МИ Най вини юшевеВ я Е З : Я Кн су ние дос сени п; ще Я 1 ке оо Ке і: в іш НН ан шо. урни 2

Е.О Кк я ех о в се В вис Ж сі ЗШ а а А У - Кв НВ г КВЕсірнія г урклювавкИ р. Е. В щи шок ОО и М ява ща ке ЗУ

Ж Ж Ян: ви вена. ово вв в нон в Пий нов,

Ж З лен нн - ВВЕ: пра Й 7 ши в КЕ Яра аа М с ЯК зн ЯН ре й

З Е; фа СНО ЧЕМИХ ве НН Я ениния в х! ЩЕ: Е : НЯ й ПЕК АНН КТК ЕЕ Я ПНТ ПЕ

НЕ. щ В нави Б сви вже, Я

Я "й В сиві ен нен Вих Бе я і ії й. Си а КИ т -І Не Й В УАТЯ ЗК 2 Ве: З г й їй Фекннк.- зазна знане р.

ДЕ пенні ннитин ін п пі но вдо пон ак е й Кл у, ее Ч с яд ви КА От Ж ще и Д ця м я и їх о В У а "а о 50 й вк з ки п мисую в Кия ум АТ ТЕ В і

ЗОН лен ВО НЕЕ НВ Вк ут вту інн ст Ж ме ев о ін он і р ЖЕКу Го суден свт ви теля

Ди о ни ни Ку ки й БІЛ то июня а ЩЕТлш що Мр сл рев сотих пЕоокоаето .

Я нки в и А ЕК Вт а ак ніс нн КК інет дн нік в ВЕ епі ги ЕЕ ян подЛЕСТТсвх СЛ ошейх лефсшх о су ли Бе тео ве ше Кв - Ж Пі ук рі т ня Кн идя пи ся лик хі сети ЗШ теж Он с вяеих ер Ж Ева Б с пет,

Оу ЕНН ЧЕ -й осв и ери ее М ер Ве чек ня а и и Я їй СПЕ. У земне ЗБК а Ка НН БА М ЯНА Я пе пу сни ат

Я ще «БД ре БТ ЕМВНТЬХ БМ СХ ОСЛНЮМЙ ПОЯ Ж ДК.

Я . Кі самих шо с МНЕ я Я ся як в в ока ота В МИ Я Зола ВОМ і ве; ЛЕО И и севяй повар 5. совквнаннко й

Е ЧЕ БНО МИ ер п-осо живе 0 фа-гкодетсид . -

Е Но Ду У КЯх ніх: рі. ефе уоВк. Бі; ЗК НЄ фер рони, ВНУ Я

Е з Щек тн пхцшЕі пеуНе "У Каши Ве чЧа ре до на. ЧК а

Е ч Де ся ЕНЕНЕК АЕН: ВАК схра нку З ЯН ЗАЯВ: елек - НЕ ж

Ж В Бен В то мн Ел. Я ши БНО БОМ ОЙ ОО ПИТ

Ж я «Ше айва о сій. ОН бе. сич но 00 Ле пішки тож

І Бі би жаняя ШИ! Ай ОБОВ БІ ЗЕРОЯ І Же тю ШК ель ї На г ДЕ на МИТ ОО Ух ШЕ М ОЗОН в СЖІАЙ Ля Ж

Й с: не ЩЕ давні. ЖеБнЯ. СА. вк сь, орли МО февлю тету Ступки Й як Як до НЕ НЕЧИІ Жеберистєня ж, ВБОЯВКХ МОВА ОНКНЄ «НОВО :

У ІЗ ДЕ, са - вк -е й --Я тр ін: МЕ ноту, снінві як ві ча тик щ ПЕВ ев нене сни ве

З Я зі яв НА В: ря іх р щ- ре: ТИ Як: ЕХ

Б ще ВЕ сист пі воскненндатерк всв вве Н ще Ж: у г Вовка: НАЦ тс Ще.

ОА Май пі двсюіеть. К.. ори ЖЖ ЗМ аю В ой екс на «ІЙ в зшинннй ша о ши ше ве Спок НЕК КД би кре сінссівт, ЗВ зр ее ТЕ; Кт, Я й СОНЯ НО Али а В рен ЖК: ли Копфенннй. Ей ЗК НВ Я рес Бі о я сто. Я ЕОМ Етлкви МЩІ п: як сних В МЕН я іконі ен ввннви рий «р: СЯ я, ов абтоти т НЕО Н Тл . те пе А і з й ше Й З . сових 0 пп п: ПИ НишУ Не : Кс

Ме в ке а: Де ві: сні Яке у ШЕ, ши: АЖ, ас ж пен Б ка сне, ЗРеКИВ ее др:

ХВ а. за ОН ов ЗИ Я не ми НЕ ни Он и ее ре втра в ще род з Дей Ел ТО БО Ж ДУЖКИ КОННМЙ ЗЕБЯИЛЯ ВЕК СНИ М и СЯ Я АНЯ КН Я ще РЕНО 00 ваний ДАЙ їх «вет уврчнадтюі 3й пщодк ще ве Пани п ПАМ р тя Бо: есте Я й, ВСЕ: Мислезек нале: НЯ» Ве пек айотьх ше скелю, ко: У і НЕ: ДЕ со Р рин це Ме Ди ШИ КНЯННА слини. ней СН с АР рани: ЗЕри НКИ в. Ви Бево В Вняк с тан МК СВК я КрисЯюН се. НА СЖЖКИМНИ, ЗМЕН САНИ КУ ВВЕ

Я а Бе речах п. ша У

Як! ПК С зн Зжняе ЗМАВ стрес лоді щі сет тактугсанх: вае речи Я

ЩЕ щі ща пе ЗВ ствняе ДАН: пердровиенк: зар я ЗпЕствлтее в савекее дев я ЩА лін ри нс Микити МИС В тд ВЕ я Я МОВ АЖ Її - з | свй Мт С.Й Е БО ИЖ Ї НН ве ї їз Ме Я Я Н.Я р: и : -В

ЩЕ : Й ЩО сук ЩІ г гвинт 1 авоенкяє-т вжвженще сжря С ків я 1

В. ще в: "В ще Й Шо: : Мр: орден жена. Васю саун їх;

Є Ян ВИ ок НН В Ем я -й н. ; те ПоЕ ни Ес ес су ок І ОН щі

НЕ п з Й пси СУМИ Я тт свв т МЕН 4 ще НЕ Укл тватуне ранки ВІВ ТУ

Як. "й ее НК В р; , ник ОН ее и п що:

Нав копів с ри ТК КК ІМ в о о я ння яв китай і АС НЕ РИН й в УК ВВА Вени вс онов па рівня й КА КА тр і в и ер тво п ін пи ще т й и ее кв Ко ой в сн здє ев Ей ВК кунтекца тнє Кр ини я нн рЕНЕ КН ОК КИ сни ЗЕ ОБ фе ;

Я ок в сен і. ДСО Пара ля, и а Не ан Ж Аа ОК

З ти г ГК Е Ева о ОЗ Х е тк по Дт (а

В о за: і нших нів мінні й пн ли Ме и и яна КМ

Ще й ЯЕти осв Й. З

По Я с, Ти с ж Ясен» зх: сао. зриви о воленокв в й ї;

С ов сит: свв КН: сом пра: ЕЕ. Який певіжесявя вовоюве вит; жене: бек ел ті: дан згори хі

ЕВ Пед КЕ ше МНЕ я Не пет ТНК М ВН ; ВИИВЕ о) рих с Ж ЖК: Кн; "ПУ У пс їи таки М й ро я р ння БІНИНЄ са

М и А, в, Я Й иреялевуя ті ти 0 поса Де нш Й Ти з , У ее ля Куля ті Па снення с видри шви аж ср; врекор, ше ди Я пре НІ. вкрай Я Я я ва Я о: сне ШИН Я секрети свои МБЕАЖ З ї І тв о фе Гі ур: кое и ДИКА ВІ Кинь ка ЗА Нка З оо ОВ КЗ ЕВ вх МК

ЩЕ опе ЕК; Я гі - до дюедее вка веде пр пр вав во й рт у і ЩІ. Песах: : зас панда ЖЕ і ЗНО. ЗЕВС КН шй нішею В

КІ ще ЗЕ ЗЕ ян ЯН ек и ек Ка ря: з ВЕ й як в Щ "Б Й ЕІ КИ кни ЗА СНРЛЕКЮЄ СЛИРМЕМЄ БАНК Я ніс ойх (ав) в З щ: я ше й

ГХ Я. пера і Я Вк КЕ с НЯ пі й Я Я м Я: ДН Вин ВЕ ей З -е ще Я и и: ЯЕОЮХ рокла Е: Гео) г: й ше проноси физнеи а хз й Новини: А; Ве З г: 3 Пр ЕНН й у

ЕРА С анеь дев ве о вок мес кн Хеловін натр: ! яти кн ни сив мак Ян п в ОА Кк р А Б й реч ЕЕ бр ус В Ка ЕЕ ХП ТНМК Ов - те ий Ж ОЧЕлери й р ин А Мк КА а пк ли НН Ам свв нний

З, пи Жлайи гй тео пайсізавой ЦИ М ЯСНИХ фижаа НЯ ЩИХ ВИК Де не в Пе - р ДА Ж ре: ур кея ЗРК нини Ел СЕ пери ую НТ я ТКУ Я щит рен шви

Я ЩЕ сво в овен Я: Мей: ВЕБ НН ве М: НИ Що ші них клен нашім рі і зи НН Зк юну Мр: ВАК ах. В ан ЗК І

КІ цій Ж ЕК БЮ В В проекейи СЧЕЯННИ фея - АН ам ЖУК ЕКОН ВЕС КК, Я з Ки соски В г с. тоне Яни ОРЕ ЖЕЧК. т. ЛИКАЯ СИ Се и | ть ВВ Осо сяйНЙ ся МН Я я, ее не. ек: ум ДОБ, фе ж пк Етап,

ЩІ роя Я, кс пане ан ад: ск в о я ій ф й вроанеченааникие ЛНКУТЬЕЕНН ТННИИн: МАНКИ: ВАЗИ СЕНЕКА У "КНЕ Я

БІК В : В і дриндя ит ди. кіт звати тил Й Й й ле мадяої те Я Янь Би йнке Т: тра зачьнях ой где Іво цотмре тю одежі; свдщьсо мя ще що М)

Щ Ж і ж, ЯН нання Мей СЯ сш Як Мушк Сосни: ЗИМ НО

Я ї ТОН кю З ев, НОЯ ле п Кока Вей я: МН ВО НН -в

ЩЕ 5 в ТУЯ п т Я 9 ери есте ВН овен й й с рн І те с Теле зи ИН з ін Ї "що .

Е пли : Я І Ще З ихх тат тат т нем пеяКа З : Й Гі че й НЕ Мел нос ТЕ ин, ЖИВ

Щф ж зії т ід я нан ІЬ -І Пд в о аск Й мно оК ра рет ня на БИТИ корек ть я нт зббння кт усьетю пефт сь а ІЕ и нене а врвееннь ся . ри

Ева нар ЕЕ ес ВТО нія нж они о вв пон в корка Д шень ік ем еВ водневий Кові в кн в бі вільно.

ЩО с ем Х; окр ся ста сор од ДВК пов водій : че зн тва ЕКО вирн паст В МК ВИК

Бо ясне: уч скаци ЯН с не птіні з коіШеюнк

Г» ср. в по у жо ШК ване пк ЕВ з ківі вд

Й ри іже в га : нев -сдЕй СІЙ я ВН бе аж чАКЯ У хи ПЕ яв ЗК пси підніс

Я ЕД. й нти КА - УМ й Як Є вжи МИ ОЯЖОТя я НОЯ ее Й, КІН, порта ШЕ ле ви зіше р Вр КАК: І знаю: як В не. З я у рделютту ми т Ле і: ан і сова ас ий Я і пс 2 ; ще Е «НИК НЕ Я; ДЕК БА ЖЕ, Бі ще денне шк: Ме хо Шй й: нику зи БЕЗ)

ІЗ зі: ЗД Я МК с Ше огиллювя АКЕКНХ Я КЗ а ав я СНИ пу ще гій сег. ВЙ я В з й шен. Ж ож реррсзу пам сс о ВС и ве ІЙ и Я що Кай ВАНН лей снеки срАктня й о М, Бк елек Я З шк З хі; чит и Те: СОЯ МОЙ Кос еВ екв хх МКК С У Се КК їй БЕ М ДН щення СЕН ДИ Мел ве Я Ураши сіємо еп щої Я

Я У. з о Бе УКХ ше ев вени Й "Не я песен НЕК Свв сикетеєв БЖ

Ме НЯ ЗК ук слямнхс Ех рн ВН СМАК В ЕвткІшкий, Бах с Ве їде ЩА. НО ще ЖУК пеки АЕН, ай

ВЕ Я. ХДНКНЯ свя «ДМЕ зуктауввре рат туя ВЧ ЗМК ре Я Пежо: сети з Е яке й пана ДЮ Ле : я г: Я ПВ: «ав ИН и М зда Бе я ТУ:

ВЕ вк я р Я Ї. ра п ще места сер Д

ЩЕ ЩЕ р ВАВНІЯ ВЕ ек й і щи Би пияо. ни вне А їЕ що 2 сесій еВ ТАН» ВЕ

Я З с Дан іст і о Й тнитісь о жу КН тий ЗИ Я. ПНО. ет тк У

Цен я Ж: с: СЗВя тов й в

Петя не ся іч ПЕ до еще сен: її реа пі Авє С унвнннни ій трете зіян жк до Ед ще нені Її 75 КОЖНА ; кн тод сек Еш стя п о ові Їх р ї, ПеМЙНННІ Й В стнлвн екв Те рук ета оку : Б!

Б Я й сн ера ЗА. ВЕ т Ко пре я, КК нн данини ке. іхух ВУ

ЕЙ я Що: І ЯНЕЕ КЕ еВ а но В су е В

МЕ Ї сливи у Я ие я Я ре, МА Я педа ет я: кі:

Я С ню ман Саня Вл пули сумо я ДОН ех оре ств Ж

Е: Вени ве ПЕ А нена діви нннЙ Кн ту Бек пи я с ШЕ З ффрвес овен а нн ї Я ПО Я ШО: ай ЖЕК, НЯ ЕЕ ША З ех ст ве бек тн, поли ноя А ра В ісевон: т Як Я ЯН. КН Я, ТЕН ТА 7 ї. ее пал: ее: ще ЯНВ

В й " ЗВКНАЙ. У р сти В Сини СЕН кл ех НЕ ЕН жи арен па

В ї й; а Міжн. : ЕЕ яке де На ще ре їй М Я Ба ЖК й Я : ман ун ссвшннтяря свке о Шк ше ши яку п З й ж; в ін: нн 0 рій кош зе й Б ВЕН Ах нн 0) г Я Нь с ле яна ок АН ях сет: Ве контр вввн а Се 2 Ж й сн Я сн я М ; ДЕ щ Бекасти --ЯЖК АН Ше ЕЕ Баш ко т ЛЮАНЕ МУЛТА ЯК ПИ Елен й г. ЩО Я Я Я НИ. Вр МН пн; Аж ко Са міння х

З : ЇК о врнтетнтнии дез: я і. Пн ванних МДЕ: сфе Ді енно св Я й с, й Ек Б їн яке т А ЯКО НЕ: мно е ЕВ: Зх Ї

Дерек це рт Щ ЗНесскреї пек ЖЕК ИТУИ ке р ре се ке Ша М ММА Жи зн ШЕ НЕ піаніст рівні нема РЕМ КУТИ Х й Я я В М кн вс Й нав знак М нор НИ лек с ос насінні лані дикі Ге)

Її яв рана ТЕ, яті Я у ндресковворзнтя І» кіш нан м ее ЗВЕНН вве сен сан . Еф, в ВАМ о тн ібн ЗБК -- Мп: секуурювекх й і НИ й тан ре Я Ж ї: МЕ ше Б З ік КІН КН ой Я я : КВН. Вих ня т 7 | : вк МИЙ яра Келикні, 1: ЗЕ с. В .. шу Ера щі т. МК я тем. «й кер г ЗІ. ше Его Бк ЗИ ВАН си о я ЖК; х Ме, й С й ВЕЯКЄЯК їй "Я Нева кьея тож о Я тя ТИЖ МЕ БАНК вати «т ЖВій. як ще Фен ЦВИННке ки Нічне :. ВЮсше Кей МД . т ск яСянІ УНН роя Я І, - Не дай ваш пл, СИРЯЯНК, ТЕЛ ост ро хе Ме

ЧЕ ЖЕ Як аа ня се ЩЕ ЯЩИ ід чно сяк: и жи лей (ав) ше ке Б о ся ьенЕ т СИИННеЙ Бест ой, здох Й Сл

Ні й М іютлрдови колод СЕК же СНО оз паса пе

Зо ЩЕ І Яд шо шо з кни дн лЕренхнЕ. ЗИ МИ НН СНИ С, В Ге)

УН: : Цк осн Ві к-т вн хто си вн вади чр Ерос ен здо й петля

ЗИ Кі Я 1 й М Кесеін я стей ся ї: й Аа дл: «3ВЕБе ЗНУ ще В т Бик ва злоганв: й пили Не 5 ен ИБЛ ОМ» як

Ж ща Х У Пенн ВИННА УА ния СБ МР рана: ЛЯ у и КО й Яся Й й КА ЕМ, ІН аиш тк НВ НІНІА Й

ЩО УРЕ вно кн СВИНЯ я а ЖЖ

В й ЕН МА Я НЕ а КИ: 5 сх, : ДЕ ДЕ ЗАЦЖЕНВх :

ЕК: З Ж Це КУН. ан; в: я: р. щк. ЖОІЖВОТьх ти За

І Где фета, на ЗБ: Мрат «ій тен т ІК ЕЕ т вир с іфрнтоснттю вним ж Бо хз кока ве и БАК ла с І ера ПЕК ВН тн дефелеенех гостеві Бі то у сини ме ре «

С Кр ахое в плсьй ши плн. ОО ТК нн ИН ПТБ МК: пакети КИ й

ТЕ НЯ й пи тет ств рот ВЕ НЯНИ т

КЗ Я Ева ЕХ Я Кот авт я Інни УРЕ с і чу З й щщя ШЕ 5 Яна Рі ж кВА Я КНУ ПЕК ВА сс ан, ке їй я :::з ИЩ ока: пд ПЕ ОБО и ЗМ ж НИ т вант сту пекарка З "и Н. «тех війн В И в люк СЕМ ояем Ол кас НЕ ЕЕ не А нат днк пив - 2 ЗИ сосок 5 З ере ни вень, В ТОД тк ЗД чИ пе в І Не ар: Шок

В; ї і ня й ДЖ ува: - й нее іеоюв: В т Я Че ЗАДИН КЕ : -Е Неон тич ВК ЕТ свв косо з ДНО, не здавай ОКО овлкнОли в. ї ди | где вв. Ж ви жк: Яна БОКИ ДЕННИ се нави: в

Ж В! щу - й тя я о З рн ПОВНЕ в Е ЗНУ сю: Верн 5) ше В и МАЕ се ші

Я КУ зе я Ех --- пк СЛИВ в ім п, па: й й З - й З б знояя: СОДИ т вс, п КЕ ПАС В Нерона я Ян, Може. «А ї В "ДВ Ей пд тег діти До: ЗА М, ДИКО Га В Ми

Ж 4. ЗВ тої РЕ си Ве Вени «Ки Яд пен: си смішна вел Милий (95) З Ї І ееваятетя мож а АЙ КУН мине. вв кА Яр ик. р Ж Таню ярах МД; Ай срят й ЖИ. ЖК; КВ НІ ру ЩЕ Р: інн ЯЕЧЕНОЕ де неиктв. Ше, те ЕК БМК (ав) 20 з зн вс ЗНУ зи шен п: Ка - ек. ру Я; Іра Я. по сс Е Ре. сімоклвцівня ВКБЕКВ дак НК

Е К; ОБ: ВАД НЕ ие нина і, ї сій ій ік ЗЕНИК ЕК ВИ Ве Гк Й 2 Ж пні та г; ЗЕД не інн ші акт вопоюл Й й ех й ні іа я нас плин клен. я в ка кв ерц, рий ЕІ Кен

ТК НІХ шо й

В ват я ПАМ уко ня ОК ДЯ ДН с В ЕН ЗИ ВВІВ сон ті і ІОН ати ЕН МсАтя "Й Я буки ВЕН вий діне ев ВИН и де А и Я т сти нн ві в-во р. Ен пі ту зарі ная: ЗОНИ а ЯН А: таня Ен; пи ЧЕ, ї десни ьЯ ІВ ОД р ДЕ ВЕКАЕК НК р: ще оте. п-: ЕН т Не г: а й й Во фе чі З БК: п кн мннснтсися Шсетаодвюетет Ще»

Ве г х: З денс ня и Ин ки СДН, ще

Ще з ДК НИ Я НИК, ноя а МОНЕ Нисе з

Ж М. Викл зи в МЕН во щі; ЯТІ пшшн «Не ТММ Мети "

НІ | нс шк Зк З Що 1

Ти! БУ Ех В Є МЕН НИХ ох ря с З і

ІН Яр СЯ яд й ре СЯ 2 Го Пн сш Бр Ж

Це т; Мосс ЕЕ я ще ДГ -к ЕІ. бокова сок і скат п кров Гкь ві Ь. си сети - я ТУКЕТРИТ, держа с СЯ че сво доли с прсллну -- - І ня ШІ ШЕ В М КН КЕ о и ех Вр

Пити М я ЕН Серж и и них й нік: оніми ванн ся

НЕ нь яр ЗТ сни ее ИН І НН НН Я. ЗІ «ЩЕМИх ти т че ни с КВ їй р «Ще Щ Бенц С Й Ї ой БМ те Де ов в ОМ с швед жЕ ин ці ще ик тв Я и и ЗЕ ія НЯ а т ню тв М ОБУ Е І ИМю те аое Б; 55 сс Не й ЗАЗ ще РЕЯ

ЧЕ х она Не ЩЕ Я кр ДЕ нн Шл ві Не ре сій ЯН го р

Зк СН нн хі г

Др: Ми о й «І. ре «Ще, 2

Каплан тер Дно: зорллае ермеврюжтси слюе ЯЖінин: спречшуювт і зооплевию ве тіцядоє УНК сода свкТсМЖИХ влжетіхЕ ЗКфоіме: мевкетевитя ще

Дб а р ин В НН ЯН Зо КН ЖЕ ЗВя Кс ви ре ри о ре ай: "У ПВ ср ВЕН ЯН М: ВОНИ М» пеня еВ М Вк да АНЯ МВ ре ен еВ я їй ТК вро я Й НЕ ШК ЕЕ ПИ КИ ЛКК : " СИНЯ. хЕаией шаснже Ж пса вай: ее дека: ен фтдажи Здсеве Же: Менсинкннай СВ рен в Я ПЕ я нен них ния ее НН ке фе АЖ ее НКУ орки ре НІ. ред ді певна панна СИ й ня МАК ЖИ: ЖЕ ЯО ЗБИСЯЯНЯ НЕ БАСАЙ Ка я

Же ТЕ він ИЙ ояя; а ОЗ ПК в ян ст;т. МИХ ЧЙС НИКИ: ЖАБ 0СЧАНЕЖ Я іжтеж ФЄЕАЄ тб п й. МТМО ЯН Е с ше СН п ен. ОВ «В

З ЦО ся як: в М-ВО і М, ЩЕ ак и в а В ШИ

Х. и ї НЯ ВАЗ с УНН ТЕН з шко сеахке персні и стві: ее пураетрев я т їй. все 7 ВИННУ МЕНЕ ек: пн ШИК ще Я и ва ЧАН

Б й Е: Бе трі т зіудтиюу бум ня тлЕВКНТ добу вро ета йо лижня ї

Ед: ВЕ ДИ и Ж хе НЕ щі. .лияян й р. Манія п ої: я: А КИ у Ж У ВНЗ ре ер: І й НЕ Ва п и Кт у НЯ ЗИ ой

Ще В: но г ший ки п

Че. Не і ВВ НА Не 8

ІІІ. с ж періо ДБН сан: Б с НИ .. ша ши й реал А Пр ДЦ Ні

БО не те я в в АН ЗАННННННЙ ПОМ ДИН сту ис нанні ий нвск ик стут вк іт ВИДИХ З дов в А АН ДАН в НИ и и я ДНЯ І Керол с В і се й БВ хо: З во ова УЖЕ не: нини мли Щ Б Зо прин МИНА Я шах Е

НЕ ее осо т ТТ що р

З МЕ ана си 0000 СБЕВКАШИК ТИНИ Кен -Ф тя вес Мю е дАЯ Кевін т й п ій «В

ЕТ г! нак Яся КІ ЕЗюран зт: УК ук таті - ІЗ

Я ді ек с: КИЙ І зех В Е а НД ле: я ЖЕ Я с

Я Я об кА рі т в! ї: тег Бу р хі Ії россрія Я Ге) її Ці. й - в Б. і Й «я

ГІ т - ЕН лід ще ПОМИДАЧ ЕЗНАШ ЧИИНЧ ИН -

ПЕС ак ко ЕН ри у МЕ ре ку В и о ЕЕ ле ет и о ек ЕК они рн

ТлЕананй. З "отра. НН В КК и Ше НН жк ВШ З ОК БаНееИ еВ : нан данний З дико Я ОЧКА, ОТАК тА ЖЕНЕ ЖК ЛЕННЯ: НЕК ЖАКА ЯНОМ нев: МОЇ :; Й З Й КЕ М сн Де Не сан вк п. пи НА НИ и. М . нт ії :й Я Я Ес пастух Бон: зникне | с шок ва НК я п В Ех Б ТЯ. зо В г. ід ВХ нК, МКОох Жаще ХВ В КМ Ши й і пн ни вн: в ся гі ння ПЕ о хг оке сп: С с Я и са ой на, ЖК. ни ЯЙ ОЕанеасивки,, НК ЗБ ай сани: КИМ

Ц, ! ості як ся Ікеа Тк НН ВАМ е. ой ТА пан ЕІЯ НІ (ав)

Й ; кіс Ж "- Шо де г Вррзанащи спеки, я ші - 0 пудрі "Й ій ЦЕ ПЕ с: КО НВ В я лк Пн і Б

Я Й ГЯНу ко НК На: : шо; 13 Її Ще жо 0 й НБН В ще: Е пише ня НАТЯК ІЙ

Е рве ен ВИСВИНИ ї те

ПДооеюрісишя преп ки Кв тив НОВ Ия днтеюк ЖЕ стю Ст: ор як т ЕТ КК ть в ввогонсти ОП М іт МЕ кияни ти З Кіото нтсьсь Косяк с ся

Дн и у и КИ о ЗК ет о он и НН Яе сс ван си в ие ди ОК Я І СТА пен ее А ЯН п и ех риси СЕ жи рон й КА ННтАЯ у

Мем: : й с ДЕ КМ Ех:

ЩО ення; я ДЕ ок. ШЕ Но по- Шо й:

Я я ща Ії їв ія

Ж Її; сх ох Й Зіна. ин ЖОВ. й

Ж я ка ск Яни ша жк Е

З КУ вет я МИ ж Кв

Я Я нн: ва т Я ще « ще й Кт КВ ч

Чо рніша Лесі овй я тон а що я БІ жи срельяР Мету ли плат пе. оо Жаотмо зайде: петве: ДИНЯ П, сей сенат дош з ІК зо З Шрот ктів сін Повни нов ТЯ діти ШЕ ТИ ОВ КК ою о у КЕ рф о Ех вс я ож нка ЕІ З шщ де- ЯНА ПОС ИН. Ж лщьт . ри: лек р В Ди о рах ТА У А -

Др па ие Я ДК НЕ: ШЕ Я, соня на МЕ й ї В УК се СВ: Вон ЖИМУ РА Я с Ж ИН Ве ре свв ес я зі 7 с Де ве ТЕ Ж ЗЕ З 3 тв еви т пови МК о З "» | р ін ї їх; й фев ном нани. я Ні я Я ЕОМ ЯКНЄ Кі й; 13 ей З ІЙ ї « ЩЕ Я ІД т я КЕ ій

ОК с іі в осв п КВК сем зер іо в ості носії пксаней Ат трде ВЕ осв аа кв очі ха оферти Хосе ср в Нр ЗКрЕ етос ен -тй

ТІ, Кі кін Тр АВ АКОННАВК орер нн кі у МН ек ВИН о ок Ва в о я Я щ ренти пани ен плн сиві пав о рн. НК А я ННЯ Ї: З ЕОР ЛЬ в НК, Я ВИН Д - І ЦП РАК т я 0 ее На Ж і ї

Я і; ДИ, оо ЖИ: ех УНН Й "а ще Вени ВВЕ КА МАК калакних Вей ттнняє майя І їй З са ЦЮ КЕКВ ші: Щ: -І Чу. я ие р. НЯ. У - у й Есе ВЕ ВН | Й ї.. у кн : Кі

Я їх | ЦЕ

ВЕ: тен ке 7 "с; пили тей с Кн КН и и о, вки З ОДН Шен с ши ст ТВТ. ВЛ в вна ще ра ЕНН МН Он Мері НАВ ж Сб МБ ЩЕ «а Про стели ЛЯ ж в:

Е ЩО сей Я як во пита: вв

Ц г СК Ин, г ЩЕ Я дек НИ ле я ПРИН С ша Й "У Кс дви шо і р о НН пат ло відь Ба ас -е оре -- 8 їЕ рук сушка сел М КІ: Же я: Вени шнає Б: ан с и що вже 5 й У се ЗІ 5. її Ка клює ПАМ і. НА: рн Наше ни ЗМО аШКИ в: Я

РО нео сит раю ЗАД В Б дк коня а веквнн на с Шен о М: зв В

Я Пе вх фАЯиит, т- писуте Ко битт у бах ато огмнїошжнй о а М вій з . У ДОННА ФЕН: ЖЕ М НВВНКНМХ МЕЧА ФОН З ЖК ет ке, шен:

Восседа ЕЕ В: днини спр На: СН пе « Зак: 0 вкла ан ян Те ! ТТ БИКА НИ Яр ОБМАН АИкі вУвевеН зад Ве . ЕЕ фошенних Мн вва «В ї г: КІ човтгтндетянткятя у стеведвня «фагеірювтани: й

Е ї нові нн ов не зей нн й г у ДИНІ пиши шнек К

Ме НН ан Й и ИН сок Я

Р Еарлкваие ЕЕ ГВ щен ЕК. азу ане Яке її Пн Ніна: СН нн ве нанні о мквіннаноння їх кни інеанех СН Ки нн З бах Вау не АЙ т "Ж й Не НА З Е аа їх ех с-г ж інн ши г: е Де І ее Е

Е юр: ЖК КЕ За Я Е сувдаса: "кисті. ск ей еде ишфак с фжмринх пфркісоанецьвяк ран. : бе уаи: ваш г ре і и с ТВ, и ян сок НИ ня НИ ЕН БЕ ня ДК ке ПИЛА г ше дичні ЕІ сито вдови КБ нс й еще йиесвнявях Ж: Шев ще пре М г "в пл ДЕННИЙ нео ник Ав КМ ня стьій Еш у я Я Бе елек сли Пак: Ж С КВТ АТ ЛИ зе ие Ак дян ЗИ КА ві р Гесаеменст мем, пов «ЯКІ сотні тя ре фетидине ий певен зи ми. Здея: я щі 2

Й г р жах я плен еаей т я НЯ рЕНОЄ ВИШ кв лова Яте: Ле

З т змій І ахе днк л- в пери тя, «УТ їі. Жвчся хі сне ІЗ

Я 1 Б он ан и ет ев уя том о а а А -а й І я пд я о КК Я и А Я кН ДАК 7 К. кс и. ти Ж Бек ща Яетве Я Її

Е ів Е но ТЕ

Я Е В рненрестй ек кс ства: попала» КІ ' тр ОЧКИ НН ас НА ИН ши ет: Ка ос Ха ІЧ пиво и пі ЕН сх Ес і с ПЕ м ший ШО со оо ДК и ві ж ак Шон ЯЯйИ не, ШО І ВО Бон що ВН. БОЮ зов нн вн :: заани ОНе НИ ідея НАСЕ еДИННИЄЕ НН сек Бр же: НК ЗК ЗАИАЕД

І. Ко зи шок фа. БОБИ; ери. А «. БОЯЯЄ Бо реє. ЖК. НИ. ЩЕВХ йШЕ-Є сч -. НИ С хе ЯК , ана п пивний на опо і п а св і У Ге)

ЦІ Ще хх кот с глеА й Де поет нов Ов ши ке КН.

З 2 т Бі ЗЛИЙ я й

Б - з п " и ДК еНАя шо іще отже ТНШНВАН зи: СЕК У іш му у их п КЕ Пес на Пр сосен У вра: РК ДЕ Люсі ід роти

Ж я Іден ст пса Б. ж пе лози Зх : НАХ ія "Ве Щк "ВВ Е

Ес хі ВЕ й че т ЕЙ ї» К. ! 4 й В Ток | НИК о)

А . КЗ А и са ан се

Ї Зк ве: й : ач сн ха тео в: і З ДЕ І нати: НК НЕ, Ко. і.

ЩЕш- спеужснетитантю сур Же азюуь, пбсік птитвся піеднасеняюхтвєьсхен Жооеанюанитьсяя звивиштє: кулю сдмууснмлиєюютх ші іцулдаютьенк лає з. се жловк ер ук кр тв

ДО ен Кр ЕЕ ВЕК ей и кт не ки я и нн я а в рак НЕ : ЕМ чі о Па ОТ УВІ ПЕТ ЛО НК ли с фе Е ще я жкйк ше о | у ой. Ще ДИМ ЯРИ Ї

НІ. "Волт, ЗИ ха ЖЕ ДОН КОЖ сісти р;

Тай Шо дин я На ій ши З

ЩІ Е: ЗЕ У З СЯЕи не ес вет Й З р я вро Ву ле с, Ждеотвоити с порізів секти черв р: Я

І що ДЕ на НК у НИ Оса щк

З ТОН фр ин роти щі і; лк еВ ї г: З «

Й Н г З

Д- ЩЕ й Е й

Кік и 0 Нд ія ин оре остео кдд іже ЕКО КЕ КТ жо ів ер пісної, з

Пн АН Ж в А и КН ВКА нн ЯК и Ше я Й зво, й Ен ян ж и ВИН ЩА : сидить ще зійти дж ж с є зв кн в З У В ЖЕ н я ще р Ве Есе еВ ее, : "» т НЕ пен яки я Я с ДВА В й й аа й КУН й В 7 ; Е Не дих сс "й З Е

Ж рн и В В Ж че т "Бр Я з п де Песня ій й

У й: Ж са сф іа Я ніс ніки ЯН ВЕ НЯ-С сік і о нт і НІ НІЙ В Нр ст В ні НО осв сів Вб орі нні нн НВ КН нн дні новой свв ння сіння

Ди раз сни - ДНК ЯН ж ке СЕБЕ сіток я Сл ТЕ и нанниу и ТК НВ ; п й що й Мел навкх ана

Ще. Бі кт вяк й правд Прут окр оон ЗИ ге ОН ти я лих Й Н г ту Е Не віє КУА

Ж. "Ж все оев ВЯ Я т с З о сени: ВИ РЯДІ КО СВЙ ї їе

ЖК. ак ВЕ Я Ц

Я ! ТТ юри щ 7 , я те й ІЗ ф: йо Я са ї

Всю сут го спджт: МЕН. підт дрлюуоютню спдотепєкюкстм о Ж ЗЕ дк ки М не и ШЕ п в ро ав НАР поза оввя ле шина и тай Я ре она ДЕ ЯН ЗБЕ ну

Ще ЮК У Бе 0 р Не 70 В не ИЙ НК я гі ш ін АЙ і: В

В бах ЗНИК З Без ще м: Й ЩЕ й

Не: й. с хе се ! :

Ще. ЦИ ЩЕ дея ній ох во й ЩІ: ВЕ до | Пс г. я

ДК, й т й й ре

Н ЗА ся ЩІ: й палка, - х НКИ БІЛ денно, СН не Ак ИН Я сі

Фе: СІЯ срооихи. 00 І9Ж срок с гово курди лімадлнь ЕК Кр іа В св кс ча НН он НАЗВ в ВН нн нотні Сід В ЕТ парну сіні

ІК р и КО п ни нн о и й т М Я т: едвякіні рн о ШИ салі несе ко орав ян а Моска ЕВ А Я Ва ТЕН аа Я: КОВНЖ ВАННИ г дід Но: дк а б : ГИ "НН ШЕ, я х р с еоладкж ле сніскодасія - Ян сенкан Нр кчн у. іди кт фіічаа Я тю Ж се нене гекива а З. БИ НВ: ання не. МИШЕ. НТ й ей

Що: "Я : шаг г : ККУ БВННАЕх ЗБИВ НК КЕ СИ С ик ни йо. Е Е соло дсп - Я ге Яйннк с вджжес ява. а т ММ и Ж ОМ ВН. НВ ТК : Ж Кс й :З здо ша кети шк дсшйвшє пд: к- іррни вве сметані сфе, З

З ОН 2 з ВК сі ду бе ші Сбжо вн. ЗИ їн. Вау тону ЗК. -ОВНЙ А аа. СМ і с у ВИН

Вк. Ша НИ Фійжане: ВЕ я Яра: А СОС: ЛЕОЖМ в як Вл

Я х М Ор І лк У а Ки й ' ін о текти ЗМИТИ бен ЗАМІЖ "яо -Н

Це Не Я Бі: Бай : ДЕД сІЕ бддсарчтою спрошнни бро аневігодоюеию ти де хо ще дк с З ин Манн Й во Ж ав В лях КН Я. водою і се Са Зк т Я

ЩІ - потен; Це ет Ба КБ З ик ЧК СИНЯК СНИ ох ЯЗИК:

НЯ НЕ: ік нів ект й й ТЯ пре арт ЗБАсея ПК за ЯК. жахи як : я. Сер С

ЩЕ, "ще Й ЕН Ве: Я я На Б Ва ЕЙ й УВА я МАЕ я

З ЩЕ Я е Я ся - Ек ЧА ія

В. НЕ ро у ПВ із ЯИЩ я рі дюрок БЕ КМИНОМ бю сужаукваєтакхє ЖК хежнименЕ сс о худдатвь ж Ще пк ЯНА а о ОН у МАМІ ТОНЯ щей : ККЗ ху "и КН ЗНМ я КИМ ВН днь те А а Яни ца ія їй ж екв тло М ще с, Й ЩО В й е я, "У КІ: й Ножі зе «У ГО ори свй

Не цін ж 2РИДИ В ШК сиди

Ще. я иа АН я. сені я : на. Сенін кое и ЖЕКи се . І сере тан: пустот ре: вон сток це. щі ШК. 1 -- нт м вон пи т жать; шечинкн с чешки ях

Фсянетвносюосйьис Аа свити Мод: бо слудрв я отенвтеонєннн с сльота ме сіро рено рр т Сук пи пі кн КС В оо о и ВЕ В и т в НН ЕН т вит нн са ВН ет НЕ ін отя А з амнтав НК ОрАн Н Н ОНЯ с оо ер т внтввсьиик ко З зв нн кійвіііня сел він нтя ке тяІ оман ко а жк ЗМ Це.

Не сонеті з М Ноя аа: ПН і ин ОА та де Й В ШИ пе ння БИ 7 г інн пан фе: прань ЗЕ і:

Ж: Що «НЕ: се в КЗ "р 1 ЯН : Я Я АСК Чан еВ совки ВН: «Й п зх Ді р те дм и На. В ав) й «ЕН ї і: 1 КН он нн а: ї "п

В НУ, Ше. мсек а не Я: в ря І: А Я: ві со іх ЯК. г; ЗйН В ще прис зи и ин: пра кути: лоа йймсяж нер ношите Жифии-счннно. коня се гтлвареттка ме поь тів нин Кей - ПТН Кс Яніс п НН пт тн тст- ЗК ей о ВН яки екв сто ЗА еві роз стевн пи сви Яни м ех А еле В: і -

Мед яі Я ГИ: - Я кран Ор и ее ов Ви Ж; фс вето НІ: 3 р Ку піно НН: НК а шОтОлюти - З аик нки и у : В НЕ ек: Ц ЕЕ. «зник фежх і прожи Те че БЕ ки а. я сне ни яр ди. КК - Не

ВЕ ТЕ припи вм й Ж пе Ве На» ЩІ в. д В СКК ви ВИ "Венсаніни ні веди ср Кок ій Вис АЖ ее З й МІ

ІЧ Ж Ко сен :й ЩІ рен а о В нен ЗУБ ВНИНКЯ Сов ун у НЕ АХ яр КИ

Во ин и зей Дерев еко юка пдв и не а МО МЕН. ся Гая МКК т я ново прес» тома каверни Я ВЕК; в

Я. й ШЙИЙЕН 3 фшщнеє стук ввів 1 0 КЕ В Чи у ний НОВЕ ЗІ

Щі. ЕЖ фр вве ІЕЕ кольки Кс и ЕВ ні т слізні коки Щ с Ж: жо як БО нний ж ке рек з Я о !

Й; й Ез НИ фе 7 Я я . : нс ША в Не: З ІЙ з сі І : пш В ТИ СН и » Ж яр. я з, | І ц й й і: Й пи и сн-: УрнсдннвЕсстьї УЖнерияй ват: ПО Запиши: здени ЗУКИ

НК нд Не тен і Кн о я Афіни фі рені тн нний в НК НН ЩЕ: ЩО ефе іойх ВИ гі Ко сви Я и ЕСЕ ЕЕ УМ те и и ж ех М На нн Шк Й У

МАО ше у Не о Ве Ол «І р ШЕ пох Ще: зр: т я

Ж 1-й СВК Се пня вдос Ен та - Ж щ я ТВ й, тА зх ее Мф ДЕ КОКИВИ КИ КИТИ Е:

ЩІ. "ВЕ суковнє ок ха "Й

ГНЕ: ав он БАН дн Ж Н -І "р ЛИ хну. рт й Не

Я. МЕ. БЕ ве Ж М з В бе 0 кока КВ КК е- й "НЕ на тарет НАЙя - Це вк ик феї ЩЕ НЕ. оз І Ц її В: Нк. ре:

НЕ, іще він НН: БЕ: і ЩЕ: сестер сшяно фрліхижь шеЙК от свхо вет едуввлвсятим Фадюх пнДиНВО а слю ню ние сек, соя отв Кіста у нт: ЗБ

Б дк і ан ЦІ а МН нгшьяк ДИВ. ОС ЕНЯНВОСЬНЕ -о пив ти ки ев ЕКО й дет пекла нн как вн тні тІЕ Кк г ве ведення то, зник кн насінні нив ік звірі:

НКИ БЕ; зако: ЯЙЕКННИВ ВЛЯКН Б БАНЯ; з

БО ему але Не в яй КЗ І ле СЕТ. ЩЕ З мч . т з ; ЕЕ Бе МЕ сеенеть г СТЕ сс бу вх и ї НЯ здо за СВТ ЕЄ 0 Ве ВВ В А Мови» й

Е Й рин пн кох су і «и й Бан кла ють подих З ї ООН бе з вен. З В їв

Е «4. БЕ: НК 27 й: Кл с ЕН с ї

Щ; Ко й Щ: :

Кк пев В ле дане в еру хр А з Ен А нн і ПЕ нн ВО па й й ки сннсгяйні дно юн с дво і нд вет нт о ор КЕ ЕН АН сн нти НИ фор нин ДОЩ Дт НК зді оо іні ки вні с те их нн и я КВ Ех ні ов й по

Шо ще ще. Я їй г де ееаюнтє ил юх ЖК Фет В Ядра й ; БІК: сопел кро: сю те Й КО Я В 1 70 ЕЕ г ення ВН сь що ЕЕ и сне с нс В Я

Я Но зн сяне с-лиййн ЛІ :З З

ОТ ДЯ ЕАТННю ; Й "ДЕ ло В : Щ і ет нате рон ЗБІШнйший ЕНН ви ис савію онко: ощн: йон: же: ПАМ ДАНЬ! під нКвкс вх Ки віаки. фев:

Не тет ІН с: - В кн р и ин и хв дощ Есе дві с: й "ИН Я Ве ке й кднтсяеттьдя: ЧАК ОВИ з Ж ПЕ МИНА ї-к ї

Що поем Я Ї. з ії и «В

ЩА Б т Я Щвалітнихх, Сфелрвн ом зон: ревконе -й - "о ско хе КА доза. Кр Ов я: ря ж ВС Ск АН Ж вн р ! й ПН ся 1я В ща ПЕ ро хЕ ться шо Я В

ЕВ ня пл п дя во га в й ія З

Пи ИН у ЧИ ВИНИ НН ее ДЕН о ви а сну дише пед

Бод рн А Я. А АМАКА Ко В наиІсо М а и КВМА ЗКЛТАТАДАН ТЯЖКОЇ Етно есе ікс 4 - ПИ н или ЯН Я АНА І фе ин ще вин ОЦ ати тка ЗТ Киев. В : «В т ія В це хх с и ка т й стер ЩЕ Й. ан т и ї

ЦІ ; ФЕОоооссшеох дено ше ВЕЖА ЕВ я ЛВ: ІК

Ш сі ге ттасет Яр: а: ЗЕ

В ТВ 7 Бе ее ввм нс тя ; ; ї: Кора ОО З ик :Ій г. с: що и Же Ж й щ Пк я ЗЕ як

Ще -Ж. щен А

Шасі сим Кк ОКО :: віття вики. НИ от ждуть Не Її язати. и т от М в З

Я: ди ет анна ин дих и і В ев нн іні и в в т Ек ти повно пише ас зн а ни і З о ее тах п ее Ідея стен фр о фін ит о де фен а о ні В ск ніс в

Кві ша ЩЕ си МА Пе ери ЖевСТНЕНКу І ше! г Що Бо. з ан СЕ що

Вк я ге о Пеня МНЕ лек омквь втняв те : "ДІ тк о шо сх дж Й КІ «а зок як: ЖЕ

Б писк «ВО т говевжя Н і В дея м ТВ) Ї

ЦЕ. ; бе. КВК. ЕЕ З

ЩЕ Я й пий З щі т

З в і Е. й

Ясно іа рушія рити Ти пі сти ріж: нн у ЕЕ інв ев МВт (ав)

Ми Як СА 0 ДАСТЬ ес М і ЕТ ТЕН рол ск нкквоов ЕК. я о век кан - Нр рр и вана ЗАААИН Щ-

ЕКОН й Ї

ЕД й ЕЕ шарах ОПН І «в г Я Я опо ВОНО й ож йде: ! й їв Ї Бо "МЕ нов ан й й 5 сс педа ср ЩІ ; п че ІЙ ; ШЕ ее) г Н | Мо Що Я ЖК ЗК. ЗЕ Не:

З Що БІ дна у ие прекф веттия М МН пе ії т З нк оо соя и. ї т -

Ш Як лет. р Й ще то и -НІ й | ЇЇ В ин ШИЮ ен НІМ ИН ин и аж нн

Ява в ож и А НА Ая Яра ит СЕК ПУТІНУ сит я ЕРУДИТ в МЕТ

ЛАН ЦЕ Ци и лен 0 ЗАНІЙК Усндтьнл МЕ рченвя оД Ра ТКА ТЯ вит івана В, а кн назовні 2: ДІ ЗВ; З ЗІ ЕЕ: ик: я, і ж І

Е ос сих лу сови: Ще ЯКА в ЩЕ 1 те тя тк і. п ай 00 Ме; шо деле сенс ною Ці щу 5; "ша ТЕ Ежен и и ІВ ! я пон М В, Й «

ЩЕ ще ША . : Р . ов ЩО ЦЯ І

ТЕ вв ер са ко: ї Ні еЕ нн ке ЕЕ сені ен фея ікс нь Й Н

ЇЇ А, НЕ ЗК і, шо ЩЕ рнийя Шрйвн

НЗ СА: А Вся ЗНА В с іє ЛЕ Вс З ІСее ж и: сій Босак но кре Що "7 і, х з» ЩД ЩЕ ее. МД МИ сх 1

В. рок а онов | . (Я росла РО В:

Я. сг с Ж р ЧИ ИНА Ще: спа ем ик. - обро. Етно у шия дет сл се А ЕЙ

КННИЛУЖКА ак п сані нн Тит фея

ІН Ні Б.Я Пи п В доски сс осно ен сяй

Е ре В ще я С пре т ЯНОМ ие у; К й Єр рів ік не зейни ну

Е - о. Ще, прог бОЯИКЧЕ С ЕКареЧНи й на, г 1 БООтЕ, єврея КЕ ак

З Що сен В їж ЗР айс Нори пі г тіней о. 1 Ер ж их М сли й г Вес ее ЗЕ ЕЙ В.

Я 15 а ОК ней ж ї МЕ що м ння Ша й тій

КЕ ис сіб пішки шо 17 й я дк шар вд я Йо ння, пирнох І: ее інв дн і Явно ння хлор ту с В ства лнян ри вин Ів сов -й щі се дання заснтустькнькя - Ек ви и те по інт й ВВ фен з т, ЇЇ с. -Я она ДЕ ИНА ЧКН М тен и ни У ав їх Як тю Її Ж сви ва нен о 000 : й ни род УТ : ЕР ск но І 7 - й ща 1 ВЕС Теавеіневвине. ій ЕЙ воші ж й І вреня а ен ре и Я лоогеейВй

Бо осле т ще й ще сг, Й хи И КВ НІ е ЗЕ ре сві я

Ї. доня я в з ш ше з ІЙ Що

Н.Я ре: "НІ

Мсзати ШБ-йн й ТВ че з па дн тв ня - шжелни «ЗВ

Пфшнни 0 етан пив .

ДА ва РОКЖЯАЕЖяНИ Ат ре п М ЕН т упасти пет сіднлюсттьв яю» до парне Пннинни зла КН ТВА Я Нлтж; пис Дт де Ен кет зо жо обіеюнос лагу я і оц ДИ я ЕВ и ів вписав ай сек лртарни есе

ЩЕ Ше Як дека анкет. Й що й 1 2 о НБН ЧЕ не ЖЕ КИ Тит ЖЕ ї Не У зей «мае 0 НУ КИ Ен 2 В стеж вн не Панна не сно вет

Е: чі их:

Я БЕ з ва НА ки:

ДЩю З ! ши й ї га і: З сш Це. що що ке тортик охавН Веди ТЯ «нн НЯ а. маш НН В я

РЕА ре ТШХ Со НЕНОК Алена ЕН ТТ т ле овнвннвв

ФОНИ їв ній ПК В В д-ви ні сив

БЕ: ще. КВ і: : т у Е-: УНІ спе сн. НДР Пешноня 0 ев їй ї ри ШЕ Аж пт: з І он и яв: й ВИ ШЕ се спра у їі ее ЯК, КЕ: 2 й ЧО Не кі сбкі: р. в КЕ: нн сеть

ЗИ зай ІЙ жор иа і: тк де |, яв вн її Ге

Я Б: Я тосту Ше

Ж Я ле |: 4й сЗ зад Її - В о

З ТЕНи соте Кт тів нні тами ЇЇ

ЗНИК ж ис с ефорркест ту ЕН зані вне: не н

Й га «а ИН и я й Бе он несе, Надя

Ж І: М я; ІЙ й Що ин дк ЯН. й се :

М: ік р ше ЦЯ ТЕ; ся Ед Ти я, пера жіии, р,

Ї Е й вс ей Я: Я що: ваше Я : ЦІ Га») ! Ї сс ШИ ЩІ. ІЇ ша анти дася Ще ЩІ ' їй вн лій ЩО Мк сснаноні-сой З хо и тів вен я ц

В се Я па НН ВЖИ Не о со ки ав ват р: с й Кос НК, й и НИ ДЕ пк пі на млн ех п п донорства

Й Ж дконер ве Сіли | Мах хдсначах ти рснню фо Шк

Й ЩЕ Ку. В Ето ще КІ ! ій Од Не й

Її: зн : 9 Щ ї

Но І ня заяв коми ВІ. ЇЕ КІ

Зорею си р спла ни М пд Ж ват АЙ шо и й Нв рН ее фіни Ве ЗВО СЕ щі ро!

Явна с вт ісвЙЙ Я то тип Но й ет Ба ШЕ; Ех - ОО спілджви: деп всі : ше й ПАтья не «Ві. Іс ви в ВД а КУ шт ана свв чЧщє/! Ї Кк и пиищищ -- з фе НИХ ПВ десни» З пдв ння, ц ї ри Що т Дука Ве ня ДЕ я. шщ : г аа 'нй і.

З ; КЕ |; -І ан ес с Вам с ов нео ве зва сіж с з

Ст ме сг: Й З Я Ж пс З осі о ке

Вест ване Т зе з НИК ДП на МО. Ед В кіно Ел я ж ї Бкі и Ж ее й СЕ ви В Па ее є ІК па вт кінні -І Ж Ж ва й ВАКЕВКУАНИНя :

З В о ок 0 ВИНА жу тю. Яни

Ї Ж золокераж с асо о шо Ї нених па Няя

В | тони ев ВН Пре мжя КЕАЖТЯ ТЯ :

Я | й й а: Греки зв ВЕНИ й рос З с Ж 0 грн з я ВИ Е

Я ї пу рних - о 50 х нн ан Е с : З і ЗЕ ще г ть нерв | й сані і; ї

На і ря ке НИ па Не, КЕ я- нір й фани ен ЗК ря Бо

Пед йи ійв- ВЕ іі в Ви НК р ж ре пес іннова піну ід, ви ЗЕ житт Ес: сіни нен Ван ав НА й ТВ СП св ЕСЕ ер в отЕенх з св він ваті ак ПИ акне кіски я айкииі и: рессвсснів ВЕ Б а МБ НА що ф що о. й НЕ ги : НЯ я

Ї Їй Де ЗВ ИН як ; й шосе ОБЩЕ 0ПВОДНев В С , яИ

Тк М спнпеквювех еф Я АНУ А и и їх ; ї о піна Кві ку о ще. пе З Ї ;й МИ с ее М : Ой а н, К, не

З і Я. заведе Ї ій Як

Ї І. няння ержия «Я 0 і,

Я Ж я Ку вх

Петі ад р лих й ню ви р Дер се ЗК КВ КЕ КЕЕ рутини коники свои ть-уер оон со ов Зк Й Ек фе інн у р В Кф натерті

ПК ї пе ле нддев Ві Я МНК є я. о. її й. Ми Са М МП А І;

Це Щ. сні. Я й Ц я Е. в сс т ЗЕ СВИНИНИ : х Я ре: Де пн ува рве п ма |! Д т Ж ай З конк НК Не «І ій т-к сажки НН 1 Тк одн кот. т ї о ї Ж сон Ок М!

Я і: ов аж о Бак: ВІ ве: з :В р ЕМ Есе Ї ЗЕ

Я Я ор ИН ЕК г (Я и ій І Я с: се: І Ж

Я ДВ Го фі

Я Я як: 1. Е

Ну в А Нв ПН ри МИ кас я ДН ек На ОДИН.

Сесія М МНН Аж ИН ЕП йо НЕ ЕЕ ТЕЖ АК с пак ки Я гади Я Пивна ВВЕ АЕН т5 Ж ; яажй | | і ше щ ве: АЙ Незнвевати, - корка: ок я рій ЗИ а Ве

І Щ за: й яр ї же Я що ПЕН: они І Но : дя г; КЕ ни и з МС ЩІ р з

ІЙ г НГ ни о З т: й ак

Ц. І | се || ке

ЩІ : ЇЇ і нд фе екс с нки то тв ЕН синя од пе р ЦІЙ ана В сан они я акти т ВИМИ ВИ - ті: КН НН я ой За ОРЕ АК пи отр Пи сат я оон пов ан щі ій Б пи інсе те сн кв я НІ р! Кран ІН М " й Оу кан; ВН. «Н Ж оси рин, Інв й фан явна: р шк а що с І! | а; в вже

КЕ ї охо Явщо ща ОТИХ Фр: А: ет ин ЕД .

ЩЕ Ж рн я: Іі п і оо я Ше 1 с р: Й ЩЕ Ос ЩІ К. щи Ф Шк ій І 2 їз Ж ЕМ Яр Бій с-- Б Ен, не Нсренн: ЕК аг Вт но рт НАШ ПО впадіння М НЯХ вана т ект Ге) тт ср війні іні інн КЕ ДА КО КН ЕР ВВ Бут тт ДНК УК тв о КМ ВО ий КК Кк о корінна нання ВЕ й т нина м ек Вон сно стос

Ш: Гн: й НН Ще Я ха яь НЯ: Бенуа Сюлосшедетюхх снивиостт ібн

Ї І; там ща ВО ЯВИ В ! гВ й "В тав ких й І ав ще ВЕ ВО сне кан в; вн Е кліше ми 3. Бий дике З

Шини "й ї ! І іди нкя ЩО шк С ОКУ На ие НИХ т пи

Ж Не пен ріс - І"

М ї "ри ах Ще

Е Я Бен стей. рвав Я угжЕ лек а: ККЖЯ ряд Кк едни ксе кавввю р: і

Є й ке Ще Веб й. ТІ

Ж Ії су фін. а НН в ки ІВ ча

Я зво Кене Ме КЕ

Ще о Бе. з . о ой с:

В : В ен СЕ ; жд СВЕНЕ т-ва доза Гана сі и и п вс п ен НН, рн ; пед кеату Ів: зи пхЦИ я х ще ЕК аку: СКДеу ри Іо ТЕМІ вів КАР ота іт Пат я п : З НЯ я КИШЯ секти сом. ДІБЖХа-, «В с ї КЕ ож т Ї ння в ке | Злі янн ВЕ дет: аа йо Е ч з» де ще и сНИЕ ТА: Я ся КМ ТЕ Е щі ТИ вер се вс ле З п | ЩЕ: я р СІ: й

І ск ле ТК зт зи г її я Ч

Ж Меса прі СИ | МИНЕ БО стінні Я нку ко пи о ан ДНК пий Я рі в пре і ді іони ак ік -І Як; ЗВАНІ Є це Во рев явні Я Бк НЕ мів а

Цент ли ють «пра Я ЯН ЕЕ СЖЕВІЗАНИХ т ТАЙ СТЕ ХНУ Яка 1

Ж й ак ще . ; г хейшкние Пере: сзрвеса она ву. -і В сю ДНЯХ ВУ Те м

Я НК В й. ЗМИНЙ ИН ут

Я Го Й ав! ж УА ще НиЕКлАНЯ ван ок. кдд. а вх о атак тя Іво з що найк пк - Кс Ж - Янв

В ие ект ж іевдій І й іт ЕК, он то с щ Ко я орати 7 ме ттй т і і те ох скл - вн ди Ан п шт анти квт и СМЕЕМ

Деу х Б ща роя СЕАНС Мане ЛИС ВИЖЕТевеЯ

Я: й Не У Ге З...

Йе -Ж ЕН я юю вда спе спри жанр

К Я ние я кни ЕК пінні нні пііннаінннйй

ЯК. ВО |! ни Е. | у це - ЕТ ек бер, ни

ЩЕ Но р ат з Й йон

Не а вра Др их нов кн тн А КН нн ре снтеттит пиниду я інннр тт оц

Ї детрввоя ГО ан й | ни АЖ в нн нн реве ше вх 2 ЯК т / щ хо. сти зе І Не ТеБАМНЯ. ВАН

В гі зе на ЯН я ос: саней ПНТ пместютьья МАК ИКТННХх

І хі ин зи: п зар ее БІ ша Я,

Ще нан ша ниж; й

Е е ЩЕ йо р вляти о сс аку ст син ва НА ВЕ ТЕКИ Я и в да спе ен вин кад і п "реа нд па ве Му А ВН нанаіннани й ХК; сенунсвюю: ЗНА я | неваваяя Яни»

І СН иа Анд и вдвннк вас пишних ен пнів ніна ща Не: 7 ви З; ше 2: ЗВ НЯ їй

Ї у ох я с; Як Ей | - й З ще ї т З шин ЕЕ

ДА -В дея! ЩІ | ЕК КІ З Бе НВ ди З Я ПКНИА; і. ОК пе и и я ее ке сан Ме МН: м; я дев ВИ ВН - ро КВ яву :

І Й КО: Болт ГИ пе КЕ і

ЖК уж Кф ак и

Ще яко Й С сх ШИЯ ї й | Що «В. і та ча й асткіенм ст не со кемтнтнимя Дія Же. -й га й ня РОМА іх сн вт лллл л л л« ле пола ати си і ві с і знан звивини дане я МЕ БОНН Й ЖК БАНК Бе Я

З по в С. паній й Н я ! ве іа ак са: ЩІ

Ж Ї що НК ОО Чжеьшня 0 запремкстиво» влвиях 2

Й. З ск мі ра: в щі в. ій Я Свв СО ще с

ТЕ сій вва тих во ІС я 7 НИ с: СВК ВК Бе А Но ав

Я р В ос ранки зерня и НИ авт скожуввнк тн, п о. Ще:

Жан ВВ Яд і в і ів ін-т пі гі рн фін іі Ки р в дн

Бе В й Бе ни ТИ св МАН а всі писане кни тий З -

З й Н дб Кт - гір це і: ш е Псков ке КК Б:

Це ЩЕ я своей ст в нин зе еКАВЯ ве що Воре З ва ня ще : В ль

Кз зо про М Яра ча й я

Я: ДО есатрая т» ЗЙЙ ще у

ТВ Й зі зв: Са то ст в й. ви у ИН Я: 5 ї і 5 с. вЇ й

Я ПОЕТ інестан сей д тони іо св жа Й БВ плов 5 півнів кн зокре З сплю ота скан я ел а яй Ж й -й 5 МИ Ди в С АЕН т тя ЕОМ НЯ АНКЕТ

Ко ие Я М 4 . Вод вжи ОЛЯ вЕНЯПИЯВеНЯ Х

БУКА Й у, жк 5 УК Й Де. с Б ВО. Зв НО СЯВлмн н

З Ще - і: Ве 27 ДОБ той МДЦ пу В З і по В: в во ЕК ча і «й жна 1 н! - Нева Ое- Ех З Я щ І дув я в: і

Я. У п-- ВЕДУ с и ре

ГЧ с | покиня ше 5 тиск вик: спинний ойнйнь Сн ОК джут ВЕ тато Ки оаИ ВОВНА ВЕН ан

В ще ВИ ЕЕ і тт про ДЕННЕ Вище веду ак Вк Не СТ ан з ж

НН М зані пк АНА Я З

Б й ЗИ Й сне ряєтьтюви висять Ж | ї Пк ВВ Не у й "жав ГЕ Я реве с АК НН Ух в -І Й полк рр ква «НД жу Я антів р ий ви НЯ 5 а НИ Ей -і я Я Ки й: Бк з й Оз ВН СА хай Ж

Фо | Щі ї Й

А ан "Р ННЯ Ру ВИ б шо КАН КУ У зляроощоже вер

Ва НК ох садно Панно с с ЕЕ СІК шт ТК р: задані атак ні нн вдос тввенкс

НЯ мене Не ІВ й Я й І їв яка Ва Ах НЕ св Еге Я звань ше В; МИНЕ фресок Ме ЗВ ЗК» ; й 'й ех ж. І г НЕ ів Пеня сни Ви то З й | НЕ, ПЕНЮ пис НН МИ Е

І ріс сови, Я сія: ТАЙ ей їй

І В й п ас ер я витяг ІЙ ЩІ : п хі Ку

Ї - В У іс,

М ста ЕНН | | ЛИЧИЦУН сш: спосо В. 1 ДЕ види у спори ДОВ Ко Вмйінй печу нер Аж ж внаняй

Менні ЗК К- ЕВ Енн інків Кран зей НОВ Соні у нн нн нен нан ення

Пт а то Ї і ОО НЕМА З Не На й й роя ЩІ зання ЩО ІТАНо АВ

І «ВК й | Е "В 70 ! -В | иа і: де Щ:

КЕ са бю ех ЗИ т ікій і

В: «В ортіданкко м ни о евх НЕ -И ї З БА А красне ЧИ: т й Б Мене реве 5 Я Т.В йе

ІЙ СН іп ЗВ: ва ав ть НЕ; У ч що ум Тео Це

Ї ЧО Кривой з: «ві я її Шакл Ес Вві Гея й

ЇЇ й г п ІЙ І!

Е аск М зннве нектар ЩІ. дж ороркрявіь зн ніас вав і, ннащкрі со он орні кедах ерероє вні рен р сан е кн - пня ШК ве свссвасаня т аншинниннии Осо Не с ства оте пз пивна накнй нс ссен тв ск воли, свв велеетьнясі

ЕЕ ет, зак: НЕ нн ж ВИК НИХ

Е пдв ДАЛО чИ на Вся Вид и "В

Е В рей с НІ кі Ще ї

Й 12 ци Янка ВЕН | НЕ: й НЕ М Ехалии МНК ЖЕ КК ОЙ НІ 7 ї; ТК «ес же Це - й

Не ок Ве ЕЙ: Б Що

Е В ен о с Не й. 1

І: НЕ Міші Ж К:

Я сон о вв ні Зіка с свй ів зок на вес ов ера фе і і пенні пара кисла тканин и Тв совки ТЯ НА в по в и ВЕ. сту и и в І ви, - віз ен висо в НН МНН сани Е киян ен а ВИНИ ВО

Її ї ТОЩО неодяесвв фени вве та

Н с: р реак. й сл: А і ч ж Б сені ие и я щи

Ї «еД ЗА п веве сінс ня Ве

З Ї 7 Ії ака оз свтв вашій Я й:

Е па о й : ие СН Св КК 1: ї

І Ж о; сх НЕ МК ЩО. ве Ні: і се в ! сей сиві» ШИЯ й. й я Й Я о ото с ву дірок. «Неон сні, жо В СОНЯ п-во сажофи- я ПАН стилі шик ІН

КИЙ ФК я орав Не ЕМ ВИН 5: ня тилу клі Кн. щі 2

КЕ й МОН; рела, В ев

Я: і я Як: кн ОВК ав г: ва я й м всі кий і СЕ Я: ЩЕ ЯК: й - пом в | лев пасе з» З ЩА

А Ах ЕЕ сосни в Міс кн й ав)

ІВ | та в ес р Каннах їй і: і а зи, а тела ск й й

Ж Не СН зго ВЙ г? с

Як Й " Т птн М вия яв и АН пвінньашйі о ніша; Інни

ЛЕВ я як «НАВИ В Не МАК ЯН Які М

КО же т Й о. Я ще ЕЕ: МЕ й ШЕ сс сі т: Ве о. ЗЕ Свв о я с М св: В г! Вісн «нер яні ВЕ: 0 Ще

Кі М: жа ож сою З. ШЕ г ! ІА совок КІ

КЕ: ех ри Я

Несе зв р В: 1. т її с с. сен С

Ж. ТН А сей ю з й Ї о с і песо ОЙ р р НИ НЄ сс ній

Б фік ле винен Не. фа Не В НИ п ВН

Б: вд Й й Ще оса о Й й й пи Й ч Я сб НІ ПЕК Б: і Ж ст рон. " Її и ів ие МИ ук а Кт и т Ще . МІ. и я КЕКВ г: ТЕ р вве йно 1 й й

Як. ЛЕ Да ЧЕ КВ у де Й і ані УК ек В УНК й Я. ие 0 фЕевНИЙИ сі: - І в Ж Ех В з й сві УВІ НЕ. з Я

КК ссатсое Як окре ИН КН КН КОН ал кий Ж ЗБфн жБийх нак ин сш Ж Ще с ЖИ арочних й ЯКО нн хви т ій ей ЖИ о З -З Ай і НИ Н- .- ИН явне. б са 0 НА КВН ов, ЖК; КЕ

Ж Я ул сх: ДИН ПЕН ЖК ВИК папа еряККо БІДИ У ВИ жо Ко шення ВНІС Ко. Е ле св а ах о ен ; ШИ зро шен пе ОЗ СЯ ОБОВ УЖ рес ВВЕ сстся клем! Важ Ан щ ще І сікшай К-т о урюеевілт. бан Сб УМХ вед ХелІ. ро по соло ес Де ВАХ й ї Що ЗЕ ер: Й ої Віа в ре у не НН: ур ор ПН: г:З Я янв с ИН ра Ро КА КИНЕ: Я З о Дж КС СИНЯ

Г с Її КЕ орди мои чим ЕНАКО: ВД дек зе пи есте: - тест ти ЩО ! Я й Ервін фра ек ийювя З зсйсдніжст: ЗА хНН с : критих: зрадів ю З і ий не Не Ні бр ЯН яв

В. ГЕ я у ТИЛ Ки тик А

М. вка сопанаквх знов о спеювь не бітів ій тт рот ванн іі тв -- ЛВС Пі с пдв виь паща щи ие о портрет спі ит с ет с Бишнани яти КИ о и Нв кишки ненКя біонініх да УТ

В СУ - ОЦЯ та Коси Ен ЕІ Ве пінні інн Е и ста Й Вася Вс со вві

Е з) Ше ее ЖИ сх з М М ОВ

Н її СОС ЗЕлконінди и ес і-й М: Бреннин пи фе и СН

Ж сту -Х; ша ди вессо ші: ня що я св її | Ки жна вва І

Я Ї НшкЯ ке Бе "В ва

Ж ! лих ті і

ЕЕ. їй ШЕ Й с. ц мк. Му Но - ве А сієвиь я Це Б ин т й ін Я ск Я рлі ше З пт ай пні зо сл швю з Ж БО СКМ нари МОН ВТ

Ї : в м | и ПК РИН іо жк зи Я

Ки. ДІ КН в.о Не й Бере з

НН дае: ТАК | а

ЦЕ ше я й ще вної : 7 се

НІ и інн и М В р р и інсти В о

Гени 2 КН Кеевнкеос ПН чав: те нн дж ТЕРИ пи Ну ТИКИ ад ня т

Е Е о зле цк й «Ж ПО гм 15 о сервант усвн Я ї Б: селедіс ія Бізе дв й рік Як ВА ікра не в В : в. рен с НЯ Не Й І ше;

У пох В НН г Ї

Е пе ОЗИже ен с Ов

Є ГАК В І ЗЕ в п и ти ДК ЕЕ с Зо кодек рів о сині оф ук

ЦЕ вний Ше Мт де САД ВАВ аНнин ЛАВИ ня а: и Мав ЯН со

Же": св ДЕ ІЙ рда ех по інн піц ЖЖ сне" спр. вкевкх Вес: «ВН Б Я тини у й Знає. фра с ліан. я Ето Ї с кН: ЯН і Ср паси й "В Межих Трах ЗДебо: НЕК СМ НН СКАН щі

Е ЗИ ще тех неви УК Я К ее с васння А, ин п панки НИЖНЯ сов Тл НЕ ни В у т нд : і; ві п БИ й Ще дк р інелі о М ' зу, б є 1 А ас Гете, Заст вию тен «око: КРИВІ ВЕДЕ з Б ЗВ ; силове ще. А Бена Кн. ситу середзв вежжх щи ше т ї Е, ко З ніж Я ПЕ Я з: МИ г ви «пкіх ін Кс ск іти ле пд 12 Ж З практ ння «ЕК ск кис к

Й, р й жен еще ВБІК: ЩЕ і вежа І 5 а ЯМ МЕ щу Не а Б ВК ши шви с І се сот ссвзе І ШКО АЩИЙ й цу ж а я КИ, й ій п Я 5 ще о ВР фе А сук, ЗБЕ КД Нет рат дв ЗЕД та свя Б ПА: дл ЦЕ п у аа я а ДЕ ВАН и з. НВ ЯН пс нс Й

З "а р и. ЖК п "» й арк фиксшин ис ся пбрни: ТЕН Ж сажки й бокше поси й М пев ЯК й сошник ШИ й са ян Кон нон нь,

Ту: пре НЕ 1ЙЩИК ее у Ниви: ШЕ НН МАК ВЕК ВЕНИ ЗИ ИН ЖУК а кан В - но с а св Н ще ни п;

Ще Же УКАду сяк сни: наг Ж о. ЗшЯк Ж Не що. Мсеаеоя жу Мсжети рай. вйючке кс; ся

Чі ха ДАВ Яна й кН січе ее БЕ НЕ; ЕН З ЩО; т тя у БА г вик РУКИ Здте бдеУе ЕЕ: пла З ПОСТІ хан 0 КВ з 4- зх, в НЕ сіней ТЕБЕ даних: дя ітане: сви юки ня рис М спід стю. с з в ї пава й ей є й Мн М и И ЖОКОР ЗНОВ ХЕЯЖЕХ ВАЖКЕ АИОКИ Ям ВІ - Й рудних А дю г. ул; 7 банан лесост вдннеь ржусрєтях Довідки: ля варюєтнехть ЗИ. - І Шк: та Як» " ЗДНИМ : ня ВН ще Я В « Шен КВ

Що г вай я ж ж, му ОМ пенісеній ЯН ОМ. Як Жака Ом й Й Й свдвніеь сек се я ПІ в ати ще

Й як Дом ую яти З ВМ ЕК ТТБ У кот кт ов Б. Інна оо НЕ я 1 І : у - Ї5 й па аа о пак в сі кйй Кат Ка ся х- ВИХ Ані Ав, діру мур пвитевюн Кн гони ден жни Би лЕ й: З ї В ссашвнв Жести оо бите Б Збрня. нею. Біне шо хист: З ВЕ КИ

Бе жи» ШІ що йо ЕВ ЧН зер ввнв,

ЩЕ жк; Дт ви й ГКІ. МИКНЯ ЩО пудтатмнс т де ке АК КИ 7, ЯК

Ї Е й Я сна ре. зай вк я ши лей де в че й І й Й Я з нів ВАВ пад «А «ЛО одеоивна ет ЩІ М. ща кн ть ті ву. ВЕ енет

Бер тив и ння нині Й СЕТ ВЕ од тре ввів ВОВК й ин Фе Е тони е

Ж М ЛК Кк | Оу | М

Ти яя | Оу рн ин НН КК НК НОЮ СИМ СЕК КОДАК Я

З | "ШИ зви рю тВЯе це пе Ще» й кір ВИХ ше Ка

Х | тя ой ож ме шк: ши щі іс ВИ Я зе: не: НЕ НИ Я ТК Я

Е вв ня 1ВОВНО. я ша ща, На. ВОВК 201 рос ода и о а а тва но ан М -- кит Ся пасивна г НВ пн ВИК КН, Е з | ке | веде» о

К. . киш вне я й Ба ор В и й пд р й | не для ве пил. зд шко и - Ди РАН я посівів пар рад ! ДН О ниянияю: зелвдовк вк васвно , (ав) ї Я те (й Я ті аа - Я т г ще А Е

КОН З

Ї Ц 77 і

Ера ла нов ват Дт ДЕ тт Я пбіввяу. ВК АСВ фін но НВ З ен АВ аря нин дв ч-

Експериментальний приклад

Відповідно до опублікованої методики (АпаїЇ. Віоспет., моІЇ.201, р.301, 1984| готували суспензію - переносників щіткової облямівки щурячих нирок (ВВММУ) (з концентрацією білка: 4мг/мл). Дану суспензію (5Омкл) заздалегідь інкубували при 372 протягом 2хв. з подальшим додаванням 15Омкл реакційного розчину, що містить випробовувану сполуку, розчинену у ДМСО (кінцевий вміст ДМСО: 195), а також 100мММ маніту, 100ММ « мМазсмМм або КЗСМ, 10мММ Нерез/Грис (рН 7,4), О-глюкозу (кінцева концентрація: 0,1мММ) і їІмкКюрі 0О-І6 ЗН|І З глюкози (Атегепат). Після проведення реакції при 37 "С протягом Бсек. до реакційної суміші додавали їмл с охолодженого на льоді розчину, що зупиняє реакцію (150мМ Масі, ї0мМ Нерез/Трис (рН 7,4), 03ММ з» флоридзину), для зупинки реакції. Реакційну суміш відразу ж фільтрували швидким фільтруванням з використанням мембранного фільтра (розмір пор: 0,45мкм, НАУУРО2500, Міїроге) для відділення ВВМУ. Даний мембранний фільтр промивали три рази 4,5мл охолодженого на льоді розчину, що зупиняє реакцію, у достатній - 45 мірі висушували і визначали радіоактивність з використанням рідинного сцинтиляційного лічильника (ВесКтап) для визначення міченої глюкози у ВВММ на мембранному фільтрі. -І Вважаючи, що кількість міченої глюкози за відсутності випробовуваної сполуки складає 10095, визначали о концентрацію, необхідну для того, щоб випробовувана сполука привела до 5095 інгібування кількості міченої глюкози (значення ІСво). ав | 20 Одержані дані наведені у таблиці 2 нижче. «2 Таблиця 2 стопа (охо їнкм) о іме) 60

Сполука мо б5 п : ромислова застосовність

Даний винахід відноситься до похідних 5-тіо- Д-Ю-глюкопіранозиду або їх фармацевтично прийнятних солей, які володіють високою інгібуючою дією відносно активності ЗІ 12. Сполуки за даним винаходом ефективні як профілактичні і терапевтичні засоби при діабеті, пов'язаних з діабетом захворюваннях або ускладненнях при діабеті.

Claims

Формула винаходу 70 1. Похідне 5-тіо- хек «-О-глюкопіранозиду наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль, або В його гідрат: шк ви я й ен уекови й ро снейу їй її Щи . Е З ел зе ви й в якій У являє собою -О- або -МІН-, сч 2", 2, Ві в, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, С 2.40 ацил, С7.10 аралкіл, Со. б алкоксикарбоніл, Сі. 6 алкоксі-Со.14о ацил або С..6 алкоксі-Со.вє алкоксикарбоніл, і) Аг являє собою арил, заміщений -Х-А", де арил може бути додатково заміщений 1-4 однаковими або різними замісниками, вибраними з атома галогену; Га») гідроксилу;

С..в алкілу, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену о і гідроксилу; со групи, представленої формулою: я й зе Піни я | | | | | | м в якій т являє собою ціле число від 0 до 4, і ОО являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, Сів алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену,

С..в алкоксі-С..в алкокси, Со.4о ацилокси, Со.4о ацил, Сов алкоксикарбоніл, С..в алкілтіо, Сі. 6 алкілсульфініл, С..6 алкілсульфоніл, -МНО(-О)Н, Со ациламіногрупу, С.-6 алкілсульфоніламіногрупу, С-6 алкіламіногрупу, « 20 М,М-ді(С4-в алкіл)аміногрупу, карбамоїл, ІМ-(С4.в алкіл)амінокарбоніл або М,М-ді(С4.-в6 алкіл)амінокарбоніл; або -в с Сз7 циклоалкіл, Сз, циклоалкілокси, арил, Со аралкіл, арилокси, Со аралкілокси, С740 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути :з» заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С 4.6 алкілу і Св алкокси, Х являє собою -(СН 2)п-, -«СО(СНо)д-, "«СН(ОНХСН)-, -О-(СНао)в-, -«СОМН(СНао)-, -«МНСО(СНо)д-, де п являє -1 собою ціле число від 0 до З, -СОСНАСН-, -5- або -МН-, і А! являє собою арил, гетероарил або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений 1-4 Ш- однаковими або різними замісниками, вибраними з с атома галогену; гідроксилу;

о С..в алкілу, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену о і гідроксилу; групи, представленої формулою: 59 в якій т являє собою ціле число від 0 до 4, і С являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, ГФ) карбоксил, сульфокислотну групу, Сі.6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, 7 що складається з атома галогену і гідроксилу, С 4.6 алкоксі-С-8 алкокси, Соло ацилокси, Соло ацил, Сов алкоксикарбоніл, С..в алкілтіо, С4.6 алкілсульфініл, Сі.6є алкілсульфоніл, -МНО(-О)Н, С».4о ациламіногрупу, Сч.в алкілсульфоніламіногрупу, Сів алкіламіногрупу, М,М-ді(С4-6 о алкіл)аміногрупу, карбамоїл, М-(С4. в бо алкіл)амінокарбоніл або М,М-ді(С. 6 алкіл)амінокарбоніл; або Сз37 циклоалкіл, С, циклоалкілокси, арил, Со аралкілу, арилокси, Со аралкілокси, С740 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С 4.6 алкілу і Св алкокси. бо 2. Похідне 5-тіо-(В-О-глюкопіранозиду за п.1 наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат: тає хн Біне планках он Я ан рес я Не Ь, її ТАКИ пре: Нео т Гу с ни й и Ше 70 Кен ар ке ще р рт види че ех ЕЕ Год ЕЕЯ ее МИ ВИШНЕ г ля як Щі ПИлаке | сн КЕ : в якій У являє собою -О- або -МІН-, 2", 2, Ві в, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, С 2.40 ацил, С7.10 аралкіл, Со.вє алкоксикарбоніл, С..6 алкоксі-Со.4оу ацил або С..6 алкоксі-Со в алкоксикарбоніл, і щонайменше, один з КЕ, 5, КЕ", 8 ї 9 являє собою -Х-А " (де Х і А" мають значення, визначені вище), та інші, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою: с атом водню; о атом галогену; гідроксил;

С..в алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу; о групу, представлену формулою: о рекет в я-- КЛ -я ' - ій в якій т і 0) мають значення, визначені у п. 1; або м Сз7 циклоалкіл, Сз, циклоалкілокси, арил, Со аралкіл, арилокси, Со аралкілокси, С740 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути їх. заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С 4.6 алкілу і Св алкокси.

З. Похідне 5-тіо-В-Ю-глюкопіранозиду за п. 2, де М являє собою -О-, або його фармацевтично прийнятна « сіль, або його гідрат.

4. Похідне 5-тіо-В-Ю-глюкопіранозиду за п. 2 або 3, де ВЕ? являє собою -Х-А "7, або його фармацевтично - с прийнятна сіль, або його гідрат.

ч 5. Похідне 5-тіо-В-Ю-глюкопіранозиду за п. 4, де Х являє собою -(СН 5),-, де п являє собою ціле число від 0 з» 2/п " до З, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат.

6. Похідне 5-тіо-8-ЮО-глюкопіранозиду за п. 4, де Х являє собою -СО(СН 2)4-, де п являє собою ціле число від 0 до 3, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат.

- 7. Похідне 5-тіо-8В-О-глюкопіранозиду за п.1 наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат: -і пр дах ре тс МО ОО я Я з н прав -е М | шетнка о поМщею ср пониНК 5 У вже вер м іде ВК сх ДІ вики, т з ХЕ шт ЕЕ ИН дане дк сне ЖЕ 25 атонія ЕЙ: Зі Я ст Я ее : ОК няя не як ВБИ пив Й а зви коноии бо шимх Нд роки КК Я й Е; те Не ОН й 65 в якій Х являє собою -(СН 2)п-, -«СО(СНо)д-, -«СН(ІОНХСН»)-, -О-(СНо)в-, -«СОМН(СНо)в-, -«МНСО(СНо)д-, де п являє собою ціле число від 0 до З, -СОСНАСН-, -5- або -МН-, 2", 2, Ві в, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, С 2.40 ацил, С7.10 аралкіл, Со. б алкоксикарбоніл, Сі. 6 алкоксі-Со.14о ацил або С..6 алкоксі-Со.вє алкоксикарбоніл, 25, в'їв8 в, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою: атом водню; атом галогену; гідроксил;

С..в алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену 70 і гідроксилу; групу, представлену формулою: шо що в якій т являє собою ціле число від 0 до 4, і ОО являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, /5 Ккарбоксил, сульфокислотну групу, Сі алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену,

С..в алкоксі-С..в алкокси, Со.4о ацилокси, Со.4о ацил, Сов алкоксикарбоніл, С..в алкілтіо, Сі. 6 алкілсульфініл, С..6 алкілсульфоніл, -МНО(-О)Н, Со ациламіногрупу, С.-6 алкілсульфоніламіногрупу, С-6 алкіламіногрупу, М,М-ді(С4-6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл, М-(С..в6 алкіл)амінокарбоніл або М,М-ді(С..в алкіл)амінокарбоніл; або Сз7 циклоалкіл, Сз, циклоалкілокси, арил, Со аралкіл, арилокси, Со аралкілокси, С740 2о аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6--ленний гетеро-циклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, яке складається з атома галогену, гідроксилу, С.4.6 алкілу і С-.в6 алкокси, і ВВ" в, ВЗ В ніякі можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою: атом водню; с атом галогену; гідроксил; о

С..в алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу; групу, представлену формулою: ав баксег хе ї ю «-ФНк--яй 4 о в якій т являє собою ціле число від 0 до 4, і С являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, с карбоксил, сульфокислотну групу, Сів алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену,

С. в алкоксі-С4 6 алкокси, Со.4о ацилокси, Со.4о ацил, Со.б алкоксикарбоніл, С. 6 алкілтіо, С- 6 алкілсульфініл, Сі6 ї- алкілсульфоніл, -МНОС(-О)Н, Соло ациламіногрупу, Сі6 алкілсульфоніламіногрупу, Сів алкіламіногрупу, їч- М,М-ді(С4-6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл, М-(С..в6 алкіл)амінокарбоніл або М,М-ді(С..в алкіл)амінокарбоніл; або Сз7 циклоалкіл, Сз, циклоалкілокси, арил, Со аралкіл, арилокси, Со аралкілокси, С740 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С 4.6 алкілу і Св « 70 ВЛлКОКСИ. -о

8. Похідне 5-тіо-8В-Ю-глюкопіранозиду за п. 7, де Х являє собою -СН 5-, або його фармацевтично прийнятна с сіль, або його гідрат. :з» 9. Похідне 5-тіо-В-О-глюкопіранозиду за п. 7, де Х являє собою -О- або -МН-, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат.

10. Похідне 5-тіо-В-ЮО-глюкопіранозиду за п.1 наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль: Яке -І А знай сю т я то Не ЕТ ся ще тес ск НА ра о Й щ щен? ше ЩА Се о во жо Я ов Шо ЗБІЙ Котов й основ дон, си еще Ме во в якій ВЗА-В2А які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, атом галогену, С. 6 алкіл, Сів алкокси, Сів алкокси Сів алкокси, карбоксил, Сов алкоксикарбоніл, гідроксил або гідроксі-С4 у алкіл, В являє собою атом водню, атом галогену, С ..в6 алкіл, С4-6 алкокси, гідроксі-С.4.4 алкіл, галогензаміщений Сів алкіл або С. 6 алкілтіо, БК"? являє собою атом водню, С 2.6 алкоксикарбоніл або Со в алканоїл, і В'-В, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, Со.в алканоїл або бензоїл. 65 11. Похідне 5-тіо-8В-О-глюкопіранозиду за п.1 наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль:

ві т до м ук ов унтве па дкввни ЩО т ож Ц-ЯЯ і ЯН Кола Кая ес щі -й їУ як ЗЕ ЗНКИ в'я кран Й я слой ещае . ей ся ЕТ КУ ДЕ тн асс ев с. В . Ук то м, М ов щі. й: з зе В зЕнх М кое: Кеш (В) тні що в якій ВО являє собою атом водню, атом галогену, С 4.6 алкіл або гідроксі-С..4 алкіл, і ВЕ являє собою атом 75 водню, атом галогену, С..в алкіл, Сі.6 алкокси або гідроксі-С.4.4 алкіл.

12. Похідне 5-тіо-В-Ю-глюкопіранозиду за п.1 наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сгідрат: (о шк не ий па м Гу ен п ца сайт сно ет мди т А сх Ян Ся НЕ пи ей же с з ж їе яЕ нн а ей Я ще | во нях яка ная вні. ОЯНн ВоеоНКеНх я вКсе я: ше ша ся ще пра ших р-н с сс св ща й пені Не нний с Не Шо й: . їх останки с ї х хх це ПТМ : їй т | «в) ою Ко роя Я і ще я о не Я Я . - (зе) в якій БК, КК, КЗ їв", які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню,

С. 4о ацил, С7.4о аралкіл, Со. 6 алкоксикарбоніл, С..6 алкоксі-Со.4о ацил або С..6 алкоксі-Со 6 алкоксикарбоніл, дов в. Зв ЯВЛЯЄ собою атом водню, атом галогену, гідроксил, С 2.49 ацилокси або С. 6 алкіл, або С. 6 алкокси, які можуть ї- бути заміщені 1-4 атомами галогену, і З? являє собою атом водню, атом галогену або С 4.6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену.

13. Фармацевтичний препарат, який містить похідне 5-тіо-В-Ю-глюкопіранозиду за одним з пп. 1-12 або його « фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрат, як активний інгредієнт.

14. Фармацевтичний препарат за п. 13, який є інгібітором активності залежного від натрію переносника 2 - с глюкози.

15. Фармацевтичний препарат за п. 14, який є профілактичним або терапевтичним засобом при діабеті,

"з . . . я пов'язаних з діабетом захворюваннях або ускладненнях при діабеті.

16. Фармацевтичний препарат за п.13, який додатково містить, щонайменше, один препарат, вибраний з групи, що складається з сенсибілізатора інсуліну, вибраного з групи, що складається з агоніста РРАКГ, -І агоніста РРАКА/Г, агоніста РРАК5У і агоніста РРАКА/Г/5, інгібітору глікозидази, бігуаніду, засобу, що -1 стимулює секрецію інсуліну, препарату інсуліну та інгібітору дипептидил-пептидази ІМ.

17. Фармацевтичний препарат за п.13, який додатково містить, щонайменше, один препарат, вибраний з (95) групи, що складається з інгібітору гідроксиметилглутарилкоензим А-редуктази, фібрату, інгібітору о 50 скваленсинтази, інгібітору ацилкоензим А:холестерин-ацилтрансферази, промотору рецепторів ліпопротеїнів низької щільності, інгібітору мікросомальних білків-переносників тригліцеридів і аноректика. 2 18. Похідне 5-тіо-В-Ю-глюкопіранозиду наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат: іме) 60 б5 чі І Ге: лу чотет ян Куля Но пока р й Ї лайка -е- я Кан МУ ой ОК? ка Кр. ЕЕ ся г тва окис хі пла ре ЩЕ пат ва скелета не ПЕКИ рани дав Км щи ні щей ще сиг шле І А Б "В - Но ща Ту й й в якій В, в, в ЇВ, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або Со 45 ацил, 70 в б і с ї б і с боніл аб являє собою аміногрупу, С 2.6 алканоїл, карбоксил, форміл, атом галогену, Сов алкоксикарбоніл або гідроксил, і 226 ї в?" які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, атом галогену, гідроксил, С..в6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома сч ов Талогену і гідроксилу, або С. 6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 11, 15.11.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. о «в) (зе) у і -

- . и? -і -і (95) («в) (42) іме) 60 б5