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CN1675233A - 选择性制备芳基5－硫代－β－D－吡喃己醛糖苷的方法 - Google Patents

选择性制备芳基5－硫代－β－D－吡喃己醛糖苷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种制备式(III)所表示的芳基5－硫代－β－D－吡喃己醛糖苷衍生物的方法。该方法按照下述反应过程，通过使式(I)的5－硫代－D－吡喃己醛糖衍生物和式(II)的Ar－OH，在PR11R12R13表示的膦类以及R21－N＝N－R22表示的偶氮试剂的存在下发生反应而进行制备。

Description

选择性制备芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷的方法
技术领域
本发明涉及通过β-选择性糖基化制备5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷的方法。
背景技术
慢性高血糖症在使胰岛素分泌降低的同时使胰岛素感受性降低，从而引起血糖进一步升高而导致了糖尿病恶化。目前作为糖尿病的治疗药有双胍类药物、磺酰脲类药物、糖苷酶抑制剂、胰岛素抵抗性改善剂等。但是有双胍类药物引发乳酸酸中毒、磺酰脲类药物引发低血糖、糖苷酶抑制剂引发腹泻等副作用的报道。因此有待开发出不同于现有药物的、具有新的作用机理的糖尿病治疗药。
从天然分离的葡萄糖衍生物根皮苷具有抑制过剩的葡萄糖在肾脏被重吸收、促进葡萄糖排泄以降低血糖的作用(J.Clin.Invest.，第80卷，1037期，1987年，同第87卷，1510期，1987年)。之后，发现该葡萄糖的重吸收是通过肾脏近端肾小管的S1段中存在的钠依赖性葡萄糖转运体2(SGLT2)进行的(J.Clin.Invest.，第93卷，397期，1994年)。
在此背景下，基于SGLT2抑制作用的糖尿病治疗药的研究日益盛行，报道了大量的根皮苷衍生物(欧洲专利公开EP0850948号、国际专利公开WO0168660号、WO0116147号、WO0174834号、WO0174835号、WO0253573号、WO0268439号、WO0228872号、WO0268440号、WO0236602号、WO0288157号、WO0228872号、WO0244192号、WO0264606号、WO0311880号、WO0320737号、WO0300712号等)。另外，根皮苷衍生物口服给药时，糖苷键在小肠中糖苷酶的作用下发生加水分解，使原物质的吸收效率变差，对血糖的作用效果减弱。由此，开始采用将根皮苷衍生物制成前药给药以提高吸收效率，或者合成将糖苷键转换成碳的化合物以防止分解等方法(美国专利US20010041674号、US2002137903号、US20031143号、国际专利公开WO0127128号、WO0283066号、Tetrahedron Lett.，第41卷，9213期，2000年)。
本发明人等着眼于作为葡糖类似物的将吡喃醛糖环内的氧原子替换成硫原子的5-硫代吡喃醛糖。5-硫代吡喃醛糖具有与吡喃醛糖不同的生物化学性质。
但是还没有任何关于葡萄糖环内的氧原子转换成硫原子的5-硫代葡萄糖和芳基结合形成β-糖苷键的报道。因此也没有关于5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物具有SGLT抑制作用的报道。
已有报道提出，为研制糖苷酶抑制剂，在合成非还原性末端具有5-硫代吡喃岩藻糖或5-硫代吡喃葡糖的二糖类时，三氯乙酰亚胺酯(trichloroacetimidate)法对形成糖苷键较为有效(Tetrahedron Lett.，第25卷，212期，1993年，同第33卷，7675期，1992年)。一般而言，已知当糖供体的2位具有酰基时，有助于发挥邻近基团的参与效果，非常有利于形成1，2-反式糖苷。但有趣的是，发现对5-硫代吡喃醛糖而言，即使采用同样的方法，也只能优先得到1，2-顺式糖苷而不能选择性地得到1，2-反式糖苷(Tetrahedron Assymm.，第5卷，2367期，1994年；J.Org.Chem.，第62卷，992期，1997年；Trends in Glycoscience and Glycobiology，第13卷，31期，2001年)。关于目前所知糖类的选择性1，2-反式糖苷的合成，只报道了利用糖转移酶和UDP-5’-硫代半乳糖合成5’-硫代-N-乳糖胺(J.Am.Chem.Soc.，第114卷，5891期，1992年)和利用苯(甲)酰基保护的5-硫代吡喃葡糖基三氯乙酰亚胺酯的方法(Chem.Lett.，626期，2002年)。
另外，关于以酚为糖受体形成5-硫代糖苷键的反应，已有例如通过4-硝基酚和5-硫代-L-阿拉伯吡喃糖进行的光延反应(Mitsunobu反应)(Carbohydr.Res.，第311卷，191期，1998年)。或者，苯硫酚(Tetrahedron，第49卷，8977期，1993年)或苯基硒醇(Tetrahedron Assymm.，第5卷，2367期，1994年)和5-硫代-D-吡喃葡糖利用路易斯酸发生缩合反应的报道。但是上述反应的产物也是1，2-顺式糖苷和1，2-反式糖苷的混合物。总之，对芳基1，2-反式-5-硫代糖苷键(β-5-硫代糖苷)进行选择性化学合成的方法还全然不知。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型选择性制备芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物的方法。特别是期待芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷通过抑制与葡萄糖在肾脏进行重吸收相关的钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT2)的活性，促进尿糖排泄，以表现出降低血糖的作用。
本发明人等利用后述参考例中所示各种公知的糖基化反应条件未能实现上述目的，但意外地发现将5-硫代-L-阿拉伯糖不发生β-选择性糖基化的光延反应(mitsunobu反应)(Carbohydr.Res.，第311卷，191期，1998年)条件用于硫代吡喃己醛糖时，发生了β-选择性糖基化，能够选择性地合成5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物，从而完成了本发明。
本发明提供一种制备用作SGLT2抑制剂的芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物或其合成中间体的方法，该方法使5-硫代-D-吡喃己醛糖衍生物和羟芳基衍生物在膦类和偶氮试剂存在下发生反应而得以制备。
详细地说，本发明提供一种制备式(III)所示芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物的方法，通过下述反应过程，使式(I)所示的5-硫代-D-吡喃己醛糖衍生物和式(II)所示的Ar-OH在PR11R12R13表示的膦类以及R21-N＝N-R22表示的偶氮试剂存在下发生反应而得以制备。
Figure A0381914200111
上述式(I)以及(III)中，波纹线是指包括D型、L型、以及混合物中的任一种立体异构体，Y为-O-或者-NH-，R1、R2、R3以及R4相同或者不同，可为氢原子、C2-10酰基、C1-6烷基、C7-10芳烷基、C1-6烷氧基C7-10芳烷基、烯丙基、三(C1-6烷基)甲硅烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基，或者当Y为-O-时，R1和R2、R2和R3、或者R3和R4相互作用，能够形成-C(RA)(RB)-((RA及RB相同或者不同，可表示氢原子、C1-6烷基或苯基)，上式(II)中，Ar表示能够由任何取代基取代的芳基(此处，取代基是指不影响反应的取代基)，PR11R12R13中，R11～R13相同或不同，表示可由C1-6烷基取代的苯基、吡啶基或C1-6烷基，R21-N＝N-R22中，R21、R22相同或者不同，表示C2-5烷氧基羰基、N，N-二C1-4烷基氨基羰基或者哌啶子基羰基。
具体实施方式
本发明提供的优选方法为，
在上述方法中，式(II)由上述式(II)’表示，式(III)由上述式(III)’表示(Y、R1、R2、R3、及R4的定义同上)，上述式(II)’以及式(III)’中，A1为可由相同或者不同的1～4个取代基取代的芳基，所述取代基可以从下列组中选择：卤原子、羟基、-+NH3、-+N(CH3)3、可由选自卤原子和羟基的1～4个取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m为0～4的整数，Q为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4个卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二C1 -6烷基氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、可由1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或者4～6元杂环烷基(此处，取代基从卤原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组中选择)、以及-X-A2[式中X表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n为0～3的整数)、-COCH＝CH-、-S-或者-NH-，A2为可由相同或者不同的1～4个取代基取代的芳基、杂芳基或者4～6元杂环烷基，所述取代基可以从下列组中选择：卤原子、羟基、可由选自卤原子和羟基的1～4个取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’为0～4的整数，Q’为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4个卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基；氨基甲酰基、N-(C1 -6烷基)氨基羰基、或者N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、以及可由1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或者4～6元杂环烷基(此处，取代基从卤原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组中选择)]。
本发明提供的优选的方法为，
在上述记载的方法中，式(I)由上述式(IV)表示(R1、R2、R3、及R4的定义同上)，式(III)’由上述式(V)表示(A1、R1、R2、R3、及R4的定义同上)。
优选使A1为由-X-A2(X及A2的定义同上)取代的苯基，该苯基可进一步由相同或者不同的1～3个取代基取代，所述取代基为卤原子、羟基、可由选自卤原子和羟基的1～4个取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q(m及Q的定义同上)、或者可由1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或者4～6元杂环烷基(此处，取代基从卤原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组中选择)]。
A1更优选为由下式表示的基团，
Figure A0381914200132
[式中X表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n为0～3的整数)、-COCH＝CH-、-S-或者-NH-；R30、R21、R32、及R33相同或者不同，表示氢原子、卤原子、羟基、可由选自卤原子和羟基的1～4个取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m为0～4的整数，Q为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4个卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或者N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或者可由1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或者4～6元杂环烷基(此处，取代基从卤原子、羟基、C1-6烷基以及C1 -6烷氧基组中选择)；R40、R41、R42、R43及R44相同或者不同，表示氢原子、卤原子、羟基、可由选自卤原子和羟基的1～4个取代基取代的C1-6的烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’为0～4的整数，Q’为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4个卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或者N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或者可由1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或者4～6元杂环烷基(此处，取代基从卤原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组中选择)]。
上述方法中A1更优选为下式表示的基团，
Figure A0381914200141
[式中X的定义同上，R30A、R31A、R32A、及R33A相同或者不同，表示氢原子、卤原子、羟基、可由选自卤原子和羟基的1～4个取代基取代的C1-6的烷基、-(CH2)mA-QA{式中，mA为0～4的整数，QA为甲酰基、羧基、可由1～4个卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1 -6烷基磺酰基、或C2-10酰基氨基}、或者可由1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基(此处，取代基从卤原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组中选择)；R40、R41、R42、R43及R44的定义同上]。
式(V)的化合物更优选为下式表示的化合物，
(式中，R30B～R33B可相同或者不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基或者羟基C1-4烷基；RC为氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、被卤原子取代的C1-6烷基或者C1-6烷基硫基；R4A为氢原子、C2-6烷氧羰基、或者C2-6烷酰基；R1A～R3A相同或者不同，为氢原子、C2-8烷酰基或者苯甲酰基)。
式(V)的化合物更优选为下式表示的化合物，
(式中RD为氢原子、卤原子、C1-6烷基、或者羟基C1-4烷基；RE为氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或者羟基C1-4烷基)。
本发明中，Ar(及A1)优选为由1～4个吸电子基团取代的芳基。当A1由式(VI)(以及式(VII)、式(VIII))表示时，优选使R30～R33(以及R30A～R33A、R30B～R33B)中至少一个是吸电子基团。
所述“吸电子基团”是指，比氢原子更容易从结合原子侧吸引电子的取代基，也即意味着在诱导效应或者中介效应(共振效应)等取代基效应的共同作用下产生吸引电子的效果。
作为代表性基团有甲酰基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、-+NH3、-+N(CH3)3、-CF3、-CCl3、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C2H5、-COPh、-SO2CH3以及卤原子。
优选-CF3、-CCl3、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C2H5、-COPh(Ph表示苯基)或者卤原子。
取代的位置优选相对于芳基醇的OH基为邻和/或对位。
通过使用被糖基化的芳基醇经吸电子基团取代得到的化合物，能够进行高收率的糖基化反应。
这是因为本反应中糖基化的芳基醇的酸度极大地提高了反应收率。
因此，通过在糖基化的芳基中引入吸电子基团进行糖基化反应，之后进行接触氢化、加水分解、脱碳酸等反应以除去吸电子基团，或者利用本领域专业人员公知的方法(例如还原)转换成其它取代基，能够高收率地得到作为目标物质的芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物。
例如，当利用引入了溴原子等卤原子吸电子基团的芳基醇进行糖基化反应时，可以通过其后的接触氢化反应除去卤原子。
本反应所使用的“由PR11R12R13表示的膦类”中，R11～R13相同或者不同，表示可由C1-6烷基取代的苯基(例如，苯基、甲苯偶酰基)、吡啶基、C1-6烷基(表示例如，甲基、正丁基、叔丁基)。作为膦类的优选例，可以举出三苯基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦、三甲苯偶酰基膦或二苯基-2-吡啶基膦等。其中更优选三苯基膦、二苯基-2-吡啶基膦，进一步优选三苯基膦。
“R21-N＝N-R22表示的偶氮试剂”中，R21、R22相同或者不同，表示C2-5烷氧基羰基、N，N-二C1-4烷基氨基羰基，或者哌啶子基羰基。作为偶氮试剂的优选例，例如，可以举出二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯或者二叔丁基偶氮二羧酸酯、1，1’-偶氮二(N，N’-二甲酰胺)或者1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。其中，优选二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、二异丙基偶氮二羧酸酯等。
本反应所使用的溶剂为四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二甲亚砜、N，N’-二甲基甲酰胺等，优选四氢呋喃、甲苯，更优选甲苯。
反应温度优选为-20℃～室温。
本发明所使用的初始原料可以用市售品也可以用如下方法进行合成。
对于式(I)表示的5-硫代-D-吡喃己醛葡糖衍生物，如果以5-硫代-D-吡喃葡糖(IV)为例来说明，则可以按照以下的方法进行制备。
Figure A0381914200171
五-O-乙酸酯衍生物(B)(Tetrahedron Lett.，第22卷，5061期，1981年，J.Org.Chem.，第31卷，1514期，1966年)可以从D-呋喃葡糖-3，6-内酯(A)出发经8个步骤进行合成。
然后，将化合物(B)在适当的溶剂(DMF、THF、甲醇、乙醇等)中，与肼乙酸酯(Tetrahedron，Lett.，第33卷，7675期，1992年)或者苄基胺、优选甲基肼和醋酸的1∶1混合物发生反应，可以选择地将1位乙酰基脱保护，制备出化合物(C)。
反应温度为室温～80℃，反应时间为20分钟～24小时。
然后，将化合物(C)的1位羟基保护后(例如以四氢吡喃基保护)除去乙酰基，例如，使C2-6烷酰氯或者苯甲酰氯在碱性条件下发生反应时，能够衍生出5-硫代-D-吡喃葡糖衍生物(IV)，其中R1、R2、R3以及R4相同或者不同，表示C2-6烷酰基或者苯甲酰基(Chem.Lett.，626项，2002年)。
相当于糖苷配基的式(II)表示的Ar-OH以及式(II)’表示的A1-OH为酚衍生物时，可以参考以下的文献进行合成：国际专利公开WO0168660号、WO0174834号、WO017483 5号、WO0228872号、WO0244192号、WO0264606号、WO0311880号。
A1-OH的A1为由式(VI)表示的基团、且其中的X为-CH2-的化合物可以通过使酚衍生物和苄基醇衍生物在酸性条件下发生缩合反应进行制备。
作为缩合时所使用的酸，例如有甲磺酸、对甲苯磺酸等，使用溶剂时，优选例如硝基苯等高沸点溶剂。反应温度为100℃～200℃，反应时间为10～150分钟。
本反应结束后，可以再根据需要将糖羟基的保护基脱保护。
脱保护时，可以使用甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铈、三乙胺等碱。反应适用的溶剂有甲醇、乙醇、含水甲醇等。
本发明所使用的用语定义如下(定义中，“Cx-y”表示其后连接的基团具有x-y个碳原子)。
“5-硫代-D-吡喃己醛糖衍生物”是指吡喃醛糖的5位氧原子、即环内氧原子由硫原子取代得到的糖类似物。例如，5-硫代-D-吡喃葡糖、5-硫代-D-吡喃半乳糖(Carbohydr.Res.，第76卷，165期，1979年)、5-硫代-D-吡喃甘露糖(J.Carbohydr.Chem.，第8卷，753期，1989年)、2-脱氧-2-氨基-5-硫代-D-吡喃葡糖、2-脱氧-2-氨基-5-硫代-D-吡喃半乳糖(Bioorg.Med.Chem.Lett.，第7卷，2523期，1997年)、5-硫代-D-吡喃阿洛糖(allopyranose)、5-硫代-D-吡喃阿卓糖(altropyranose)、5-硫代-D-吡喃艾杜糖(idopyranose)、5-硫代-D-吡喃塔罗糖(talopyranose)，其中优选5-硫代-D-吡喃葡糖。
式(I)中，R1、R2、R3及R4为氢原子、C2-10酰基(例如，乙酰基、三甲基乙酰基、苯甲酰基等)、C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、C7-10芳烷基(例如苄基)、C1-6烷氧基C7-10芳烷基(例如，对甲氧基苄基)、烯丙基、三(C1-6烷基)甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、C1-6烷氧基C1-6烷基(例如，甲氧基甲基)。
或者，当Y为-O-时，R1和R2、R2和R3、或者R3和R4相互作用，能够形成-C(RA)(RB)-((RA及RB相同或者不同，表示氢原子、C1-6烷基或苯基)，例如可以举出乙缩醛基、异亚丙基、以及苯亚甲基。
“芳基”可以举出苯基、萘基(含1-萘基、2-萘基)，优选苯基。
“C2-10酰基”指碳原子数为2～10的直链或者支链脂肪族酰基，(优选C2-6烷酰基)以及芳香族酰基，例如，乙酰基、丙酰基、三甲基乙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、苯甲酰基，其中优选乙酰基。
“C1-6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或者支链的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、3-甲基丁基、新戊基等。
“C7-10芳烷基”指碳原子数为7～10的芳基烷基，例如可以举出苄基、苯乙基。
“C1-6烷氧基”指具有1～6个碳原子的直链或者支链的烷氧基，优选C1-4烷氧基。作为C1-4烷氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“C1-6烷氧基C7-10芳烷基”是指具有C1-6烷氧基和C7-10芳烷基复合的形态的基团，例如可以举出对甲氧基苄基。
“三(C1-6烷基)甲硅烷基”表示所述基团上的氢原子被3个C1 -6烷基取代的甲硅烷基。例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指具有C1-6烷氧基和C1-6烷基复合的形态的基团，例如可以举出甲氧基甲基等。
“卤原子”可以举出氟原子、氯原子、溴原子、或者碘原子等。
“由1～4个卤原子取代的C1-6烷基”表示该基团上的氢原子由1～4个卤原子(优选氟原子)取代的C1-6烷基。例如，三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、1，1，1-三氟丙基、1，1，1-三氟丁基等。其中优选三氟甲基、1，1，1-三氟乙基。
“由1～4个羟基取代的C1-6烷基”表示该基团上的氢原子由1～4个羟基取代的烷基，优选作为被1个羟基取代的C1-6烷基的羟基C1-6烷基，更优选羟基C1-4烷基。例如，可以举出羟甲基、羟乙基(1-羟基乙基等)、羟丙基、羟丁基等。
“由1～4个卤原子取代的C1-6烷氧基”表示该基团上的氢原子被卤原子取代的烷氧基。例如三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基、1，1，1-三氟丙氧基、1，1，1-三氟丁氧基等。其中优选三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基等。
“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”例如可以举出甲氧基甲氧基等。
“C2-10酰氧基”是指具有C2-10酰基和-O-复合的形态的基团，优选C2-6烷酰氧基(例如，乙酰氧基)、苯甲酰氧基。
“C2-6烷氧基羰基”是指具有直链或者支链状的C1-5烷氧基和羰基复合的形态的基团，优选C2-5烷氧基羰基，例如可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基等，其中优选甲氧基羰基。
“C1-6烷基硫基”是指具有直链或者支链状的具有1～6个碳原子的烷基和1个硫基(-S-)复合的形态的基团，优选C1-4烷基硫基。作为C1-6烷基硫基，例如可以举出甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
“C1-6烷基亚磺酰基”指具有C1-6烷基和亚磺酰基(-SO-)复合的形态的基团，优选甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基。
“C1-6烷基磺酰基”指具有C1-6烷基和磺酰基(-SO2-)复合的形态的基团，优选甲基磺酰基、乙基磺酰基。
“C2-10酰基氨基”指具有C2-10酰基和氨基复合的形态的基团，优选乙酰氨基。
“C1-6烷基磺酰基氨基”指具有C1-6烷基磺酰基和氨基复合的形态的基团。例如可以举出甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基等。
“C1-6烷基氨基”指具有C1-6烷基和氨基复合的形态的基团，例如可以举出甲基氨基或乙基氨基等。
“N，N-二(C1-6烷基)氨基”指具有2个C1-6烷基和氨基复合的形态的基团。例如可以举出二甲基氨基或二乙基氨基等。
“N-(C1-6烷基)氨基羰基”指具有N-(C1-6烷基)氨基和羰基复合的形态的基团，优选N-(C1-4烷基)氨基羰基，可以举出N-甲基氨基羰基等。
“N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基”指具有N，N-二(C1-6烷基)氨基和羰基复合的形态的基团，优选N，N-二(C1-4烷基)氨基羰基，可以举出N，N-二甲基氨基羰基等。
当-(CH2)m-Q、-(CH2)m’-Q’以及-(CH2)mA-QA中m、m’、mA为1或1以上的整数时，可以举例如下。
Q、Q’及QA为C1-6烷氧基时，可以举出甲氧基甲基等。
Q及Q’为氨基时，可以举出氨基甲基等。
Q、Q’及QA为C2-10酰氧基时，可以举出乙酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等。
Q、Q’及QA为C2-10酰基氨基时，可以举出乙酰氨基甲基等。
Q及Q’为N，N-二(C1-6烷基)氨基时，可以举出N，N-二甲基氨基甲基等。
“C3-7环烷基”是指具有3～7个碳原子的环状烷基，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，其中优选环丙基。
“芳氧基”是指具芳基和-O-复合的形态的基团，例如可以举出苯氧基、萘氧基。
“C3-7环烷氧基”是指具有C3-7环烷基和-O-复合的形态的基团，可以举出环丙氧基、环戊氧基。
“C7-10芳烷基氧基”指具有C7-10芳烷基和-O-复合的形态的基团，例如可以举出苄氧基、苯乙氧基。
“C7-10芳烷基氨基”指具有C7-10芳烷基和-NH-复合的形态的基团，例如可以举出苄基氨基、苯乙基氨基。
“杂芳基”是指吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基(包括2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(包括2-噻吩基、3-噻吩基)、恶唑基、异恶唑基、吡咯基(包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基，优选1-吡咯基)、咪唑基、三唑基、异恶唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基。
“4～6元杂环烷基”指环内至少含有1个杂原子(氧原子、氮原子或者硫原子)的4～6元杂环烷基，例如可以举出环内具有1个或1个以上氮原子、还可以存在1个或1个以上氧原子、硫原子的环状氨基等。例如可以举出吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、1-吡咯烷基等。
对于被1-4个取代基取代的杂芳基的例子，下面以C1-6烷基为取代基进行说明。
“被C1-6烷基取代的噻唑基”，是指其环上的至少一个氢原子被C1-6烷基所取代的噻唑基，优选被C1-4烷基、更优选被甲基所取代的噻唑基，例如4-甲基噻唑-2-基等。
“被C1-6烷基取代的吡啶基”，是指其环上的至少一个氢原子被C1-6烷基所取代的吡啶基，优选被C1-4烷基、更优选被甲基所取代的吡啶基，例如2-甲基吡啶-5-基等。
“被C1-6烷基取代的吡唑基”，是指其环上的至少一个氢原子被C1-6烷基所取代的吡唑基，优选被C1-4烷基、更优选被甲基、乙基所取代的吡唑基，例如1-甲基吡唑-4-基、1-乙基吡唑-4-基等。
“被C1-6烷基取代的吡咯基”，是指其环上的至少一个氢原子被C1-6烷基所取代的吡咯基，优选被C1-4烷基、更优选被甲基所取代的吡咯基，例如1-甲基吡咯基等。
作为被1-4个取代基取代的杂环烷基的例子，下面以C1-6烷基作为取代基进行说明。
“4-C1-6烷基哌嗪基”，是指1个氮原子上的氢原子被C1-6烷基所取代的1-哌嗪基，例如4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基等。
本发明化合物更优选的方式如下。
X的优选例为-(CH2)n-(n为0-3的整数)、-CO(CH2)n-(n为0-3的整数)、-CONH(CH2)n-(n为0-3的整数)。
X更优选为-CH2-、-CO(CH2)n-(n为0-2的整数)。
式(VI)及式(VI)’中R40、R41、R42、R43以及R44的优选例可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、可以被1-4个从卤素原子和羟基组成的组中选择的取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示0-4的整数，Q’表示硝基、可以被1-4个卤素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或可以被1-4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷氧基、C7-10芳烷氨基、杂芳基或者4～6元杂环烷基(此处的取代基从卤素原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组成的组中选择)。
R40、R41、R42、R43以及R44的更优选例，可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、可以被1-4个从卤素原子和羟基组成的组中选择的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示0-4的整数，Q’表示硝基、可以被1-4个卤素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧羰基、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、或氨基甲酰基}、或者可以被1-4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷氧基、或者杂芳基(此处的取代基从卤素原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组成的组中选择)。
用下述反应过程1以及2所示的具体例对本发明的5-硫代-β-D-糖基化反应进行说明。
另外，与以下参考例所示的利用各种公知的糖基化反应条件进行的5-硫代糖基化反应相比，本发明的反应被证明是更加优良的β选择性反应。
使2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(7)和2-(4-乙基苄基)酚(9)在三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)的存在下发生反应，能够以8～10％的收率选择性地得到2’-(4’-乙基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(10)。
反应过程-1
应予说明，R1、R2、R3、R4为其它取代基(例如，苯甲酰基或者三甲基乙酰基)时也同样能够得到目标产物。
另外，利用被卤素原子、硝基等吸电子基团取代了的芳基醇时，能够显著提高收率。
反应过程-2
Figure A0381914200242
例如，当利用在2-(4-乙基苄基)酚的酚环中引入溴原子等吸电子基团的酚11时，能够将糖基化反应的收率提高至50～60％(实施例2)。应予说明，可以在光延反应后除去苯环上的吸电子基团，也可以将化合物12的卤原子用接触加氢等方法除去，衍生成为化合物10。
相对于此，利用以下的硫代糖衍生物、在公知的糖基化反应条件下进行的5-硫代-糖基化反应如下所示。
芳基β-D-吡喃葡糖苷的合成中，可以采用以D-吡喃葡糖基溴化物作为糖供给体、以碳酸钾等物质作为碱、使用相转移催化剂进行的反应(Synth.Commun.，第20卷、2095期、1990年，Synth.Commun.，第29卷、2775期，1999年)。将该方法用于缩合5-硫代-β-D-吡喃葡糖基溴化物(1)(Tetrahedron，第49卷，8977期，1993年)和2-(4-乙基苄基)酚，但未能得到目标产物，以回收原料结束(参照参考例1)。
使用糖基化中最常用的2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖基三氯乙酰亚胺酯(2)和作为路易斯酸催化剂的TMSOTf，进行2-(4-乙基苄基)酚的糖基化。但是未能得到作为目标物质的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷[2-(4-乙基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷](10)(参照参考例2)。
尝试了葡糖基磷化物和不溶性酸催化剂(蒙脱石K-10)的组合，据报道该组合有利于β-O-葡糖苷的合成(Tetrahedron Lett.，第43卷，847期，2002年)。利用二乙基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-α/β-D-吡喃葡糖基磷化物(3)和K-10进行2-(4-乙基苄基)酚的糖基化。但是完全未得到目标产物。另外，也尝试用Yb(OTf)2、Sn(OTf)2、Sc(OTf)3等路易斯酸催化剂进行了同样的反应，未能得到目标产物(参照参考例4)。
对糖基化反应中被广泛报道的、以路易斯酸活化1-O-乙酰化糖供给体以进行糖基化相同的反应条件进行了研究(Chem.Ber.，第66卷，378期，1933年，Can.J.Chem.，第31卷，528期，1953年，J.Carbohydr.Res.，第59卷，261期，1977年，Carbohyde.Res.，第72卷，C15期，1979年，Carbohyde.Res.，第114卷，328期，1983年，Carbohyde.Res.，第93卷，C6期，1981年，Chem.Lett.，145期，1989年，Chem.Lett.，533期，1991年、Chem.Lett.，985期，1991年)。以上述文献中记载的各种路易斯酸对1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(4)进行2-(4-乙基苄基)酚的糖基化，但是未能得到目标产物(参照参考例5)。
Tietze等报道了以TMSOTf为催化剂，使1-O-三甲基甲硅烷基葡糖和苯基三甲基甲硅烷基醚选择性地生成苯基β-D-吡喃葡糖苷的方法(Tetrahedron Lett.，第23卷，4661期，1982年)。因而虽然调整为使2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-O-三甲基甲硅烷基-5-硫代-D-吡喃葡糖(5)和2-(4-乙基苄基)苯基三甲基甲硅烷基醚发生反应，但完全未得到目标产物(参照参考例6)。
考虑到受动力学控制的SN2取代反应对形成5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷较为有利，利用与经由1-O-磺酰基衍生物或者1，2-环状硫化物(Tetrahedron Lett.，第35卷，6279期，1994年)的糖基化反应相同的反应条件，试验了使1-O-对甲苯磺酰基衍生物(6)或者1，2-环状硫化物(8)和2-(4-乙基苄基)酚进行反应，但未能得到目标产物(参照参考例7及8)。
试验了将1位羟基直接脱水缩合的方法。将2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(7)和2-(4-乙基苄基)酚在蒙脱石K-10存在下加热回流。未能得到作为目标物质的糖苷，得到的主产物为噻吩衍生物(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2763期，1990年)(参照参考例9)。
另外，也使用了对合成呋喃核糖苷有效的二磷盐的反应(Chem.Lett.，1143期，1990年)，用于(7)和2-(4-乙基苄基)酚的糖基化反应，但仅以回收原料结束。
参考例1.
将2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖基溴化物(1)(Tetrahedron，第49卷，8977期，1993年)和2-(4-乙基苄基)酚(9)、碳酸钾、苄基三正丁基氯化铵与氯仿的混合物在60℃下加热。但是完全不能得到糖基化产物。得到副产物2-(4-乙基苄基)苯基乙酸酯。
参考例2.
-78℃下，在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖基三氯乙酰亚胺酯(2)、2-(4-乙基苄基)酚(9)、MS4A和CH2Cl2的混合物中加入TMSOTf。该反应未得到作为目标物质的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(10)，得到了芳基α-C-葡糖苷(16)(收率30％)。
反应过程4
Figure A0381914200271
参考例3.
-78℃下在2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖基三氯乙酰亚胺酯(17)、2-(4-乙基苄基)酚(9)、MS4A和CH2Cl2的混合物中加入BF3·Et2O。该反应分别以1 6％和18％的收率得到作为目标物质的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(18)和5-硫代-α-D-吡喃葡糖苷(19)，主产物为芳基α-C-葡糖苷(20)(收率57％)。
反应过程5
Figure A0381914200272
参考例4.
使二乙基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-α/β-D-吡喃葡糖基磷化物(3)、2-(4-乙基苄基)酚(9)、和蒙脱石K-10的混合物在CH3CN中、-20℃下发生反应。但是未能得到目标产物(10)，与亚胺酯(Imidate)法同样只得到极少量的芳基α-C-葡糖苷(16)。
参考例5
使1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(4)、2-(4-乙基苄基)酚(9)、和路易斯酸(K-10、Yb(OTf)3、Yb(OTf)3、Sc(OTf)2、SnCl4)在溶剂中(DMF、DMSO、甲苯)进行反应。但是，未能得到目标产物(10)。
参考例6
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-O-三甲基甲硅烷基-5-硫代-D-吡喃葡糖(5)、2-(4-乙基苄基)苯基三甲基甲硅烷基醚、MS4A和CH2Cl2的混合物中，在0℃下加入TMSOTf。未得到目标产物(10)，得到副产物2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(7)，收率为54％。
参考例7
将2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(7)制备成1-O-磺酰基衍生物，使之与2-(4-乙基苄基)酚(9)发生反应，但未得到目标产物(10)。
参考例8.
将3，4，6-三-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖制备成1，2-环状硫化物(8)，使之与2-(4-乙基苄基)酚(9)发生反应，但未得到目标产物(10)。
参考例9.
将2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(7)、2-(4-乙基苄基)酚(9)、蒙脱石K-10在溶剂(CH2Cl2、CCl4、ClCH2CH2Cl、CHCl2CHCl2、CCl2＝CCl2、甲苯、氯苯、邻二氯苯、三氟甲苯)中加热回流。未得到目标产物(10)，得到的主产物为噻吩衍生物(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2763期，1990年)。
制备例
通过下述制备例1～7说明本发明制备方法中所使用的初始原料。
制备例1
4-氯-2-(4-乙基苄基)苯酚的制备
将4-氯苯酚(2.0g，15.6mmol)、4-乙基苄基醇(2.12g，15.6mmol)以及甲磺酸(80mg，0.83mmol)的混合物在160℃下加热搅拌25分钟。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化反应液，得到淡黄色油状的4-氯-2-(4-乙基苄基)苯酚(1.78g，46％)。
制备例2
3-(4-乙基苄基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
在4-羟基苯甲酸甲酯(20g，131mmol)以及甲磺酸(80ml)的混合物中，室温下一点点加入六亚甲基四胺(20g，144mmol)。在100℃下搅拌3.5小时后，添加浓盐酸(10ml)和水(300ml)。用乙酸乙酯萃取2次后，有机相用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20-65∶35)纯化，得到无色粉末状的3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(7.24g，31％，mp 87.5-89.0℃)。
-70℃下，向3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(4.0g，22.2mmol)和四氢呋喃(100ml)的混合物中添加4-乙基苯基锂[在1-溴-4-乙基苯(12.3g，66mmol)以及四氢呋喃(200ml)的混合物中在-70℃下加入叔丁基锂(66mmol)，搅拌30分钟进行制备]，搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35-50∶50)纯化，得到淡黄色胶状的3-[(4-乙基苯基)羟甲基]苯甲酸甲酯(2.92g，46％)。
将3-[(4-乙基苯基)羟甲基]苯甲酸甲酯(2.88g，10.0mmol)、10％钯碳(200mg)、浓盐酸(0.5ml)以及甲醇(15ml)的混合物在氢气氛围下于室温搅拌14小时。过滤不溶物后，减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)纯化，得到无色粉末状的3-(4-乙基苄基)-4-羟基苯甲酸甲酯(2.38g，88％)。
mp 134.0-137.0℃
制备例3
2-(4-乙基苄基)间苯二酚的制备
在1，3-二甲氧基苯(6.9g，50mmol)以及四氢呋喃(70ml)的混合物中，冰浴冷却下加入正丁基锂(1.57M己烷溶液，35ml)，搅拌1.5小时后，冰浴冷却下添加4-乙基苄基溴化物(10g，50mmol)，再搅拌3.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5-85∶15)纯化，得到淡黄色粉末状的1，3-二甲氧基-2-(4-乙基苄基)苯(6.37g，49％，mp62.5-66.5℃)。
将1，3-二甲氧基-2-(4-乙基苄基)苯(6.0g，23.4mmol)以及吡啶盐酸盐(21.6g，187mmol)的混合物在180℃下加热搅拌15小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用稀盐酸水溶液以及饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)纯化，得到淡茶色油状的2-(4-乙基苄基)间苯二酚(5.2g，97％)。
制备例4
2-(4-三氟甲基苄基)苯酚的制备
室温下在镁(3.44g，142mmol)以及四氢呋喃(10ml)的混合物中加入4-溴三氟甲苯(2-3ml)。确认反应开始后滴加剩余的4-溴三氟甲苯(总量为20.9g，93.1mmol)的四氢呋喃(56ml)溶液，直接搅拌30分钟。将反应液用冰浴冷却后，加入2-苄基氧苯甲醛(16.4g，77.2mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，室温下搅拌1小时。将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用中性的硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-85∶15)纯化，得到2-苄基氧-(4’-三氟甲基)二苯基甲醇。
将上述得到的2-苄基氧-(4’-三氟甲基)二苯基甲醇、10％钯碳(1.68g)、浓盐酸(3.4ml)以及甲醇(330ml)的混合物在氢气氛围下于室温搅拌1 4.5小时。过滤不溶物后，减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝93∶7-85∶15)纯化，得到无色油状的2-(4-三氟甲基苄基)苯酚(17.5g，90％)。
制备例5
2-(4-乙基苄基)-4-氟苯酚的制备
在2-溴-4-氟苯酚(24.7g，129mmol)、碘化四丁基铵(4.8g，13.0mmol)、碳酸钾(35.9g，260mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(390ml)的混合物中加入苄基溴(23.5g，137mmol)室温下搅拌1.5小时。将反应液注入乙酸乙酯和饱和食盐水的混合物中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-80∶20)纯化，得到1-苄基氧-2-溴-4-氟苯(33.0g，90％)。
室温下在镁(3.2g，133mmol)以及四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1-苄基氧-2-溴-4-氟苯(2-3ml)。加热，在确认反应开始后滴加剩余的1-苄基氧-2-溴-4-氟苯(总量为30.0g，106mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液，直接搅拌30分钟。将反应液冰浴冷却后，加入4-乙基苯甲醛(16.4g，77.2mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，室温下搅拌3小时。将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用中性的硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-80∶20)纯化，得到2-苄基氧-5-氟-(4’-乙基)二苯基甲醇。
将上述得到的2-苄基氧-5-氟-(4’-乙基)二苯基甲醇、10％钯碳(1.77g)、浓盐酸(3.5ml)以及甲醇(350ml)的混合物在氢气氛围下室温下搅拌13小时。过滤不溶物后，减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-80∶20)纯化，得到黄色油状的2-(4-乙基苄基)-4-氟苯酚(21.0g，85％)。
制备例6
2-(4-乙酰基苄基)苯酚的制备
将2-(4-甲氧基羰基苄基)苯酚(250mg，1.03mmol)、甲醇(1.0ml)、2M NaOH(4.0ml)的混合物在75℃下搅拌1小时。冰浴冷却后，将反应液的pH值用1M盐酸调整至3.0。析出的沉淀物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣(230mg)中加入四氢呋喃(10ml)，然后添加盐酸N-O-二甲基羟基胺(301mg)、三乙胺(0.456ml)、水(0.5ml)、WSC HCl(296mg)、HOBT(210mg)。室温下搅拌2小时后，在反应液中加入NaHCO3水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥。
浓缩溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到无色油状的4-(2-羟基苄基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(250mg，89％)。
然后，于-20℃下在4-(2-羟基苄基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(250mg，0.921mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入甲基溴化镁(12％in THF，2.8ml)。15分钟后第二次加入甲基溴化镁(12％in THF，2.5ml)。然后第三次加入甲基溴化镁(12％inTHF，2.0ml)。10分钟后在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。浓缩溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到无色粉末状的标题化合物(110mg，53％)。
ESI m/z＝249(M+Na)
制备例7
2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖的制备
在1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(34.0g，0.0837mol)的N，N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液中，冰浴冷却下添加甲基肼(6.70ml，0.120mmol)、乙酸(15ml，0.120mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物。将反应液在室温下搅拌2.5小时后，在冰浴冷却下向反应液中添加0.5M HCl(300ml)，然后用乙酸乙酯(250ml)萃取2次。合并的有机相依次用水(200ml)、饱和NaHCO3水溶液(100ml)、水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，添加MgSO4、活性炭(1g)。过滤不溶物后，减压下浓缩滤液。将得到的残渣用异丙基醚(70ml)进行结晶化，得到2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(26.9g，88％)的无色结晶。
实施例
以下通过实施例进一步详细说明本发明的制备方法，但本发明并不受限于下述记载。另外，下述实施例中的收率可能受到初始原料的纯度等影响。通过选择制备各种化合物的最适条件，可以进一步提高收率。
实施例1
2’-(4’-乙基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(100mg，0.274mmol)、2-(4-乙基苄基)苯酚(117mg，0.551mmol)、三苯基膦(144mg，0.548mmol)以及THF(3ml)的混合物中，室温下缓慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液、0.24ml)。室温下搅拌20小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化，得到无色粉末状的标题化合物(12mg，11％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.90(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.88(s，2H)，4.08-4.17(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，5.16(dd，J＝8.9，9.3Hz，1H)，5.33(d，J＝8.6Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.3，10.4Hz，1H)，5.62(dd，J＝8.6，8.9Hz，1H)，6.94-7.00(m，1H)，7.04-7.14(m，6H)，7.17-7.24(m，1H).
ESI m/z＝557(M-H)
mp 114.0-119.0℃
实施例2
4’，6’-二溴-2’-(4’-乙基苄基)苯基  2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(510mg，1.4mmol)、4，6-二溴-2-(4-乙基苄基)苯酚(1.05g，2.8mmol)、三苯基膦(550mg，2.1mmol)以及甲苯(8ml)的混合物中，冰浴冷却下缓慢滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1.06g，2.1mmol)。室温下搅拌12小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化，得到无色粉末状的标题化合物(550mg，5 5％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.02(s，3H)，2.03(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，2.95(m，1H)，(m，1H)，3.92(d，J＝15.6Hz，1H)，4.02(dd，J＝3.3，12.1Hz，1H)，4.12(d，J＝15.6Hz，1H)，4.31(dd，J＝5.1，12.1Hz，1H)，5.11(t，J＝9.2Hz，1H)，5.34(dd，J＝9.2，10.7Hz，1H)，5.52(d，J＝9.2Hz，1H)，5.71(t，J＝9.2Hz，1H)，7.07-7.17(m，5H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H).
ESI m/z＝737、739、740、742(M+Na).
mp 152.0-155.0℃.
实施例3
2’-(4’-乙基苄基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
将4’，6’-二溴-2’-(4’-乙基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(410mg，0.572mmol)、碳酸钾(158mg，1.15mmol)、10％钯碳(50％wet，200mg)、甲醇(20ml)的混合物在氢气氛围下于室温搅拌20小时。用硅藻土过滤反应液中的不溶物，浓缩滤液。将得到的残渣用甲醇-水重结晶，得到无色粉末状的标题化合物(177mg，79％)。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，2.58(q，J＝7.3Hz，2H)，2.88-2.95(m，1H)，3.29-3.31(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.74-3.83(m，2H)，3.90-3.93(m，1H)，3.97-3.99(m，2H)，5.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(dt，J＝1.2，7.4Hz，1H)，7.10-7.19(m，6H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H).
ESI m/z＝389(M-H).
mp 156.5-157.5℃.
实施例4
4’-溴-2’-苯甲酰基苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.549mmol)、4-溴-2-苯甲酰基苯酚(773mg，2.79mmol)、三苯基膦(191mg，1.10mmol)以及甲苯(1.6ml)的混合物中，冰浴冷却下缓慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.48ml，1.10mmol)。室温下搅拌12小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化，得到标题化合物(282mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.89(s，3H)，1.94(s，3H)，2.01(s，3H)，2.06(s，3H)，3.23(m，1H)，4.08-4.14(m，2H)，5.1 6-5.25(m，3H)，7.19(d，J＝8.9Hz，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.57-7.61(m，2H)，7.74-7.77(m，2H).
ESI m/z＝645、647(M+Na).
实施例5
4’-氯-2’-苄基苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.549mmol)、4-氯-2-苄基苯酚(601mg，2.75mmol)、三苯基膦(191mg，1.10mmol)以及甲苯(1.6ml)的混合物中，冰浴冷却下缓慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.48ml，1.10mmol)。室温下搅拌12小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化，得到标题化合物(173mg，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ.91(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，3.28(m，1H)，3.88(s，2H)，4.14(dd，J＝3.7，12.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.3，12.0Hz，1H)，5.16(dd，J＝8.8，9.5Hz，1H)，5.31(d，J＝8.6Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.5，10.3Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.6，8.8Hz，1H)，7.03-7.35(m，8H).
ESI m/z＝587、589(M+Na).
mp 111.0-114.0℃.
实施例6
2’-(4’-乙基苄基)-4’-甲氧基羰基苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(1.0g，2.74mmol)、3-(4-乙基苄基)-4-羟基苯甲酸甲酯(2.23g，8.25mmol)、三苯基膦(1.44g，5.48mmol)以及甲苯(5ml)的混合物中，冰浴冷却下缓慢滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，2.77g)。室温下搅拌17小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35～50∶50)纯化，得到无色无定形的标题化合物(646mg，38％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.88(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，3.27-3.35(m，1H)，3.86(s，3H)，3.89(s，2H)，4.13(dd，J＝3.9 and 12.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.4 and 12.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝8.8 and 9.3Hz，1H)，5.40(dd，J＝9.3and 10.3Hz，1H)，5.40(d，J＝8.5Hz，1H)，5.61(dd，J＝8.5 and 8.8Hz，1H)，7.03-7.11(m，4H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(d，J＝2.2 and 8.7Hz，1H).
ESI m/z＝639(M+Na).
实施例7
2’-乙酰基-3’-羟基-5’-甲基苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.55mmol)、2-乙酰基-5-甲基间苯二酚(182mg，1.10mmol)、三苯基膦(288mg，1.10mmol)以及甲苯(2ml)的混合物中，冰浴冷却下缓慢滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，555mg)。室温下搅拌18小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30-50∶50)纯化，得到淡黄色粉末状的标题化合物(82mg，28％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.00(s，3H)，2.03(s，3H)，2.05(s，3H)，2.07(s，3H)，2.34(s，3H)，2.61(s，3H)，3.30-3.38(m，1H)，3.86(s，3H)，4.15(dd，J＝3.4 and 12.0Hz，1H)，4.35(dd，J＝5.0 and 12.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝9.1 and 9.4Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.4 and 9.6Hz，1H)，5.52(d，J＝8.9Hz，1H)，5.63(dd，J＝8.9 and 9.1Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.50(s，1H)，13.14(s，1H).
ESI m/z＝535(M+Na).
mp 162.5-164.5℃.
实施例8
3’-乙酰氧基-2’-(4’-乙基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(1.29g，3.54mmol)、2-(4-乙基苄基)间苯二酚(2.42g，10.6mmol)、三苯基膦(1.86g，7.09mmol)以及甲苯(13ml)的混合物中，冰浴冷却下缓慢滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，3.58g)。室温下搅拌24小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35-50∶50)纯化，得到3-羟基-2-(4-乙基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的粗产物(338mg)。在该粗产物(338mg)和吡啶(2ml)的混合物中于室温下添加乙酸酐(0.5ml)，室温下搅拌20小时后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到淡黄色胶状的标题化合物(134mg，6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，1.83(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.16(s，3H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，3.24-3.30(m，1H)，3.75-3.90(m，2H)，4.10(dd，J＝3.8 and 12.0Hz，1H)，4.29(dd，J＝5.2 and 12.0Hz，1H)，5.14(dd，J＝8.8 and 9.3Hz，1H)，5.32(d，J＝8.7Hz，1H)，5.36(dd，J＝9.5 and 10.0Hz，1H)，5.58(dd，J＝8.7 and 9.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98-7.07(m，5H)，7.20-7.30(m，1H).
ESI m/z＝639(M+Na).
实施例9
2’-(4’-甲氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(2.00g，5.48mmol)、2-(4-甲氧基苄基)苯酚(5.88g，27.4mmol)、三苯基膦(2.88g，10.9mmol)以及THF(20ml)的混合物中，冰浴冷却下缓慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，4.79g，10.9mmol)。室温下搅拌20小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35)纯化。将得到的粗产物用甲醇重结晶，得到无色粉末状的标题化合物(457mg，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.93(s，3H)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，3.23-3.28(m，1H)，3.77(s，3H)，3.85(s，2H)，4.09-4.14(m，1H)，4.28-4.33(m，1H)，5.16(dd，J＝9.1，9.3Hz，1H)，5.33(d，J＝8.7Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.6，10.2 Hz，1H)，5.62(dd，J＝8.7，9.0Hz，1H)，6.79-6.82(m，2H)，6.95-7.21(m，6H).
ESI m/z＝583(M+Na).
mp 87.0-89.0℃.
实施例10
2’-(4’-三氟甲基苄基)苯基  2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(2.00g，5.48mmol)、2-(4-三氟甲基苄基)苯酚(6.91g，27.4mmol)、三苯基膦(2.88g，10.9mmol)以及THF(20ml)的混合物中，冰浴冷却下缓慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，4.79g，10.9mmol)。室温下搅拌20小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35)纯化。得到的粗产物用甲醇重结晶，得到无色粉末状的标题化合物(630mg，19％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.90(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，6H)，3.23-3.30(m，1H)，3.96(s，2H)，4.07-4.13(m，1H)，4.27-4.32(m，1H)，5.16(dd，J＝9.0，9.5Hz，1H)，5.34-5.41(m，2H)，5.57(dd，J＝8.5，9.1Hz，1H)，7.01-7.29(m，6H)，7.50-7.53(m，2H).
ESI m/z＝621(M+Na).
mp 144.0-145.0℃.
实施例11
2’-(4’-氟苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(2.00g，5.48mmol)、2-(4-氟苄基)苯酚(5.54g，27.4mmol)、三苯基膦(2.88g，10.9mmol)以及甲苯(20ml)的混合物中，冰浴冷却下缓慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，4.79g，10.9mmol)。室温下搅拌20小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10)纯化。得到的粗产物用甲醇重结晶，得到无色粉末状的标题化合物(751mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.93(s，3H)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，3.23-3.30(m，1H)，3.87(s，2H)，4.09-4.14(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，5.16(dd，J＝9.0，9.4Hz，1H)，5.33-5.41(m，2H)，5.59(dd，J＝8.7，9.0Hz，1H)，6.91-7.26(m，8H).
ESI m/z＝571(M+Na).
mp 99.0-103.0℃.
实施例12
2’-(4’-乙基苄基)苯基2，4，6-三-O-三甲基乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，4，6-三-O-三甲基乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.446mmol)、2-(4-乙基苄基)苯酚(473mg，2.23mmol)、三苯基膦(155mg，0.892mmol)以及THF(1.6ml)的混合物中，室温下缓慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.39ml)。室温下搅拌10小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化，得到标题化合物(91mg，32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.16(s，9H)，1.19(s，9H)，1.23(s，9H)，2.60(q，J＝7.7Hz，2H)，3.25(m，1H)，3.62(dd，J＝8.6，9.2Hz，1H)，3.83(d，J＝15Hz，1H)，3.93(d，J＝15Hz，1H)，4.22(m 2H)，5.27(dd，J＝9.2，10.6Hz，1H)，5.37(d，J＝8.6Hz，1H)，5.49(t，J＝8.6Hz，1H)，6.92-7.20(m，8H).
ESI m/z＝665(M+Na).
实施例13
2’-(4’-乙基苄基)苯基  2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.33mmol)、2-(4-乙基苄基)苯酚(347mg，1.63mmol)、三苯基膦(171mg，0.65mmol)以及甲苯(2ml)的混合物中，室温下缓慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，284mg)。室温下搅拌16.5小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到无色无定形的标题化合物(41mg，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.16(t，J＝7.6H2，3H)，2.53(q，J＝7.6Hz，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.76(d，J＝15.5Hz，1H)，3.87(d，J＝15.5Hz，1H)，4.54(dd，J＝5.1 and 12.0Hz，1H)，4.65(dd，J＝4.5 and 12.0Hz，1H)，5.65(d，J＝8.4Hz，1H)，5.84(dd，J＝9.1 and 9.5Hz，1H)，6.03(dd，J＝9.5 and 10.0Hz，1H)，6.17(dd，J＝8.4 and 9.1Hz，1H)，6.85-7.60(m，20H)，7.70-8.05(m，8H).
ESI m/z＝829(M+Na).
实施例14
2’-(4’-甲基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
按与实施例1同样的操作，得到无色粉末状的标题化合物。
收率14％
ESI m/z＝567(M+Na)
mp 109.0-113.0℃
实施例15
2’-(4’-乙氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(2.0g，5.48mmol)、2-(4-乙氧基苄基)苯酚(6.25g，27.4mmol)、三苯基膦(2.88g，10.9mmol)以及四氢呋喃(20ml)的混合物中，冰浴冷却下缓慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，4.79g)。室温下搅拌17小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35)纯化。得到的粉末用甲醇重结晶，得到无色粉末状的标题化合物(598mg，19％)。
ESI m/z＝597(M+Na)
mp  93.0-94.5℃
实施例16
2’-(4’-乙基苄基)-4’-甲基苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
按与实施例1同样的操作，得到无色粉末状的标题化合物。
收率18％
ESI m/z＝595(M+Na)
mp 77.0-79.5℃
实施例17
2’-(4’-乙基苄基)-4’-氟苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
按与实施例1同样的操作，以23％的收率得到黄色无定形的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.94(s，3H)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21-3.28(m，1H)，3.86(s，2H)，4.10-4.15(m，1H)，4.31-4.34(m，1H)，5.15(dd，J＝9.0 and9.5Hz，1 H)，5.25(d，J＝8.7Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.6 and 10.3Hz，1H)，5.61(dd，J＝8.7 and 9.0Hz，1H)，6.71-7.13(m，7H)
ESI m/z＝599(M+Na)
实施例18
4’-溴-2’-(4’-乙基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
按与实施例1同样的操作，得到黄色无定形的标题化合物，收率为36％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.91(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.84(s，2H)，4.10-4.15(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，5.15(dd，J＝8.5 and8.7Hz，1H)，5.38(t，J＝8.9Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.7 and 8.9Hz，1H)，6.98-7.32(m，7H).
ESI m/z＝659(M+Na).
实施例19
2’-苄基苯基 2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
按与实施例1同样的操作，得到无色粉末状的标题化合物，收率为18％。
ESI m/z＝553(M+Na).
mp 124.5-125.5℃.
实施例20
2’-(4’-苯甲酰基氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
按与实施例1同样的操作，以16％的收率得到无色无定形的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.94(s，3H)，2.03(s，3H)，2.06(s，3H)，2.08(s，3H)，3.26-3.30(m，1H)，3.94(s，2H)，4.10-4.16(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，5.18(dd，J＝8.7 and 9.0Hz，1H)，5.34-5.40(m，2H)，5.62(dd，J＝8.5and 9.0Hz，1H)，7.00-7.27(m，8H)，7.47-7.63(m，3H)，8.17-8.20(m，2H).
ESI m/z＝673(M+Na).
实施例21
2’-[4’-(2’-苯甲酰基氧基乙基)苄基]苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
按与实施例1同样的操作，得到黄色油状的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.90(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，2.08(s，3H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，3.28-3.30(m，1H)，3.90(s，2H)，4.10-4.17(m，1H)，4.28-4.47(m，1H)，4.50(t，J＝7.0Hz，2H)，5.13-5.19(m，1H)，5.32-5.39(m，2H)，5.62(dd，J＝8.7 and 8.9Hz，1H)，6.97-7.27(m，8H)，7.40-7.55(m，3H)，7.99-8.03(m，2H).
ESI m/z＝701(M+Na).
实施例22
2’-(4’-乙基苄基)-5’-(甲氧基甲基氧)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
按与实施例1同样的操作，以23％的收率得到无色胶状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.90(s，3H)，2.00(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21-3.31(m，1H)，3.48(s，3H)，3.81(s，2H)，4.13(dd，J＝3.7 and 11.8Hz，1H)，4.31(dd，J＝5.1 and 11.8Hz，1H)，5.12-5.20(m，1H)，5.15(s，2H)，5.28(d，J＝8.7Hz，1H)，5.38(dd，J＝9.5 and 10.3Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.7 and 9.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.3 and 8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝2.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02-7.11(m，4H).
ESI m/z＝641(M+Na).
实施例23
2’-(4’-乙基苄基)-4’-氯苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
按与实施例1同样的操作，得到淡黄色胶状的标题化合物，收率为28％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.92(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，3.23-3.30(m，1H)，3.84(s，2H)，4.13(dd，J＝3.7 and 8.1Hz，1H)，4.25-4.36(m，1H)，5.14(dd，J＝9.0 and 9.5Hz，1H)，5.28(d，J＝8.7Hz，1H)，5.37(dd，J＝9.5 and 10.2Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.7 and 9.0Hz，1H)，7.00-7.20(m，7H).
ESI m/z＝615(M+Na)
实施例24
5’-乙酰基氧基甲基-2’-(4’-乙基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(1.0g，2.7mmol)、5-乙酰氧基甲基-2-(4-乙基苄基)苯酚(1.5g，5.3mmol)、三苯基膦(941mg，5.4mmol)以及甲苯(5ml)的混合物中，于室温冰浴冷却下滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，3.2ml)。室温下搅拌22小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)纯化，得到无色无定形的标题化合物(670mg，39％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.7Hz，3H)，1.99(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，2.11(s，3H)，2.60(q，J＝7.7Hz，2H)，3.29(ddd，J＝4.0，5.2，10.1Hz，1H)，3.86-3.92(m，2H)，4.13(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，4.31(dd，J＝5.2，12.0Hz，1H)，5.05-5.07(m，2H)，5.17(dd，J＝8.8，9.4Hz，1H)，5.33(d，J＝8.8Hz，1H)，5.40(dd，J＝9.4，10.1Hz，1H)，5.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95-7.15(m，7H).
ESI m/z＝653(M+Na).
实施例25
2’-硝基苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备
在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(500mg，1.37mmol)、2-硝基苯酚(382mg，2.74mmol)、三苯基膦(477mg，2.74mmol)以及甲苯(2.5ml)的混合物中，冰浴冷却下缓慢滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1.62ml)。室温下搅拌5.5小时后，浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30)纯化，得到淡黄色粉末状的标题化合物(445mg，67％)。
ESI m/z＝508(M+Na)
mp 170.0-171.5℃
可以进行与上述实施例同样的操作，合成下表所示的化合物。
Figure A0381914200461
Figure A0381914200501
Figure A0381914200521
Figure A0381914200531
#表示乙酰基脱保护后的收率
产业上的应用
本发明能够提供芳基1，2-反-5-硫代糖苷键(β-5-硫代糖苷)的选择性化学合成方法。利用本发明能够提供用作SGLT2抑制剂的芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物或者其合成中间体的制备方法。

Claims (14)

1.一种制备下式III所表示的芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物的方法，是利用下述反应过程，使式I表示的5-硫代-D-吡喃己醛糖衍生物和式II表示的Ar-OH，在PR11R12R13所表示的膦类以及R21-N＝N-R22所表示的偶氮试剂的存在下发生反应而进行制备，
Figure A038191420002C1
上述式I以及III中，波纹线是指包含D型、L型、及其混合物的任何一种立体异构体；
Y为-O-或者-NH-；
R1、R2、R3及R4可相同或者不同，为氢原子、C2-10酰基、C1-6烷基、C7-10芳烷基、C1-6烷氧基C7-10芳烷基、烯丙基、三(C1-6烷基)甲硅烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基；
或者当Y为-O-时，R1和R2、R2和R3、或者R3和R4能够相互作用而形成-C(RA)(RB)-，其中RA及RB可相同或者不同，表示氢原子、C1-6烷基或苯基；
上式II中，
Ar表示能够被任何取代基取代的芳基；
PR11R12R13中，R11～R13可相同或不同，表示可被C1-6烷基取代的苯基、吡啶基或C1-6烷基；
R21-N＝N-R22中，
R21、R22可相同或者不同，表示C2-5烷氧基羰基、N，N-二C1-4烷基氨基羰基或者哌啶子基羰基。
2.如权利要求1所述的方法，
Figure A038191420003C1
该方法中的式II由上述式II’表示，式III由上述式III’表示，并且Y、R1、R2、R3及R4的定义与权利要求1相同，其特征为，
上述式II’以及III’中，
A1为可被相同或者不同的1～4个取代基取代的芳基，所述取代基可以从下述取代基组中选择：卤原子、羟基、-+NH3、-+N(CH3)3、可由选自卤原子和羟基中的1～4个取代基取代的C1-6烷基、
及-(CH2)m-Q
[式中，m为0～4的整数，Q为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可被1～4个卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基]、
以及可被1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或者4～6元杂环烷基，此处所述的取代基选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组成的组；
以及-X-A2
{式中，X表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n为0～3整数)、及-COCH＝CH-、-S-或者-NH-，A2为可被1～4个相同或者不同的取代基取代的芳基、杂芳基或者4～6元杂环烷基，所述取代基可以从下列组中选择：卤原子、羟基、可由选自卤原子和羟基组中的1～4个取代基取代的C1-6烷基、
及-(CH2)m’-Q’
[式中，m’为0～4的整数，Q’为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4个卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或者N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基]、
以及可由1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或者4～6元杂环烷基，此处所述的取代基选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组成的组}。
3.如权利要求2所述的方法，其中，
Figure A038191420004C1
式I由上述式IV表示，其中的R1、R2、R3及R4的定义与权利要求1相同；式III’由上述式V表示，其中的R1、R2、R3及R4的定义与权利要求1相同，A1的定义与权利要求2相同。
4.如权利要求3所述的方法，其中，A1为被-X-A2取代的苯基，其中X及A2的定义与权利要求2相同，而且该苯基可进一步被1～3个相同或者不同的取代基取代，此处所述的取代基为卤原子、羟基、可由选自卤原子和羟基的1～4个取代基取代的C1-6烷基、及-(CH2)m-Q(m及Q的定义与权利要求2相同)、以及可由1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、杂芳基或者4～6元杂环烷基，此处所述的取代基选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组成的组。
5.如权利要求3所述的方法，其中A1由式VI表示，
Figure A038191420005C1
式中X表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n为0～3的整数)、及-COCH＝CH-、-S-或者-NH-；
R30、R31、R32、及R33可相同或者不同，表示氢原子、卤原子、羟基、-+NH3、-+N(CH3)3、可由选自卤原子和羟基的1～4个取代基取代的C1-6烷基、
及-(CH2)m-Q
{式中，m为0～4的整数，Q为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4个卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或者N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、
或者可由1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或者4～6元杂环烷基，此处所述的取代基选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组成的组；
R40、R41、R42、R43及R44可相同或者不同，表示氢原子、卤原子、羟基、可由选自卤原子和羟基的1～4个取代基取代的C1-6烷基、
及-(CH2)m’-Q’
{式中，m’为0～4的整数，Q’为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4个卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或者N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、
或者可由1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或者4～6元杂环烷基，此处所述的取代基选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组成的组。
6.如权利要求5所述的方法，其中A1由式VI表示，
式中X的定义与权利要求5相同；
R30A、R31A、R32A、及R33A可相同或者不同，表示氢原子、卤原子、羟基、可由1～4个选自卤原子和羟基的取代基取代的C1-6烷基、
及-(CH2)mA-QA
(式中，mA为0～4的整数，QA为甲酰基、羧基、可由1～4个卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、或C2-10酰基氨基)、
或者可由1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、或C7-10芳烷基氨基，此处所述的取代基选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基组成的组；
R40、R41、R42、R43及R44的定义与权利要求5相同。
7.如权利要求3所述的方法，其中式V表示的化合物为由下式VII表示的化合物，
式中R30B、R31B、R32B以及R33B可相同或者不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基或者羟基C1-4烷基，
RC为氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、被卤原子取代的C1-6烷基或者C1-6烷基硫基，
R4A为氢原子、C2-6烷氧羰基或者C2-6烷酰基，
R1A～R3A可相同或者不同，表示氢原子、C2-8烷酰基或者苯甲酰基。
8.如权利要求3所述的方法，其中式V表示的化合物为由下式VIII表示的化合物，
式中RD为氢原子、卤原子、C1-6烷基、或者羟基C1-4烷基，RE为氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或者羟基C1-4烷基。
9.如权利要求1所述的方法，其中Ar为被1～4个吸电子基团取代的芳基。
10.如权利要求2～4中任意一项所述的方法，其中A1为被1～4个吸电子基团取代的芳基。
11.如权利要求5所述的方法，其中R30、R31、R32以及R33中至少一个为吸电子基团。
12.如权利要求6所述的方法，其中R30A、R31A、R32A以及R33A中至少一个为吸电子基团。
13.如权利要求7所述的方法，其中R30B、R31B、R32B以及R33B中至少一个为吸电子基团.
14.如权利要求9～13中任一项所述的方法，其中所述吸电子基团是从甲酰基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、-+NH3、-+N(CH3)3、-CF3、-CCl3、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C2H5、-COPh、-SO2CH3及卤原子中选择的。
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