TWI274055B - Aryl-5-thio-beta-D-glucopyranoside derivatives and remedies for diabetes containing the same - Google Patents

Description

1274055 ⑴ 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於，阻礙與特異性地存在於腎臟之葡 再吸收有關的鈉依賴性葡萄糖供輸送體2 ( S GLT2 ) 性的5-硫雜-石-D-吡喃葡糖苷化合物及以該化合物作 效成份之醫藥，特別爲有關糖尿病之醫藥。 【先前技術】 慢性高血糖被認爲爲降低胰島素的同時降低胰島 受性’此時因更提高血糖而引起糖尿病的惡化。至今 糖尿病治療藥劑可使用雙胍類（biguanides)藥、磺 尿素藥劑、糖苷酶阻礙劑、胰島素抵抗性改善藥劑 而’雙胍類藥劑會產生乳酸中毒、磺醯基尿素藥劑則 低血糖、糖苷酶阻礙劑則會有腹瀉等副作用產生。因 期待一種與現今相異的全新作用機制之糖尿病治療藥 開發。 由天然界單離出的葡萄糖衍生物之血鮮紅質，會 腎臟之過剩葡萄糖的再吸收，可促進葡萄糖的排泄而 低血糖之作用（J· Clin. Invest.，第 80卷，1037 1987 年，J· ciin. Invest·，第 87 卷，1510 項， 年）。其後，已知該葡萄糖的再吸收，爲依據存在於 附近的尿細管S1位置的鈉依賴性葡萄糖供輸送 (SGLT2 ) ( J. Clin· Invest•，第 93 卷，3 97 項， 萄糖 之活 爲有 素感 作爲 醯基 。然 會有 此， 劑的 阻礙 有降 項， 1987 腎臟 體2 1994 1274055 (2) 由如此背景來看，已有多數基於SGLT2阻礙作用之 糖尿病治療藥劑的硏究，且有多數有關血鮮紅質衍生物之 報告。 例如，

OH HO Ϊ

上述式所示的芳基5-硫雜·石-D-吡喃葡糖苷化合物已 被揭示（歐洲專利公開ΕΡ0 8 5 0 94 8號）。亦已公開與上述 化合物相關之化合物（國際專利公開 W Ο 0 1 6 8 6 6 0號、 WO0 1 16 147 號' wool 74 8 3 4 Wl 、 WO0 1 74 8 3 5 號、 WO 02 5 3 5 7 3 號、 W00268439 號、 W00268440 號、 W 0 0 2 3 6 6 0 2 號' WO 02 8 8 1 5 7 號、 WO022 8 8 72 Prfe m 、 WO0244 1 92 號、 W00264606 號、 WO0 3 1 1 8 8 0 號、

W00320737 號、W00300712 號等）。 又，經口投予血鮮紅質衍生物時，糖苷鍵結被存在於 小腸的糖苷酶水解，未變化體下的吸收率較爲差，血糖效 果作用亦較弱。已進行此血鮮紅質衍生物作爲前驅藥物 (prodrug )投予而提升吸收效率、或合成糖苷鍵結轉換 成碳素之化合物進而防止其分解之方法（美國專利US 20010041674 號、US2002137903 號、US20031 1 43 號、國 際專利公開 WO0 1 27 1 2 8號、國際專利公開 W00283066 號）。 1274055 (3) 然而〃有關葡萄糖的環內氧原子轉換成硫原子之5-硫雜葡萄糖之衍生物，因無Θ -選擇性糖苷化之化學合成 法，故並無任何有關5 -硫雜- f-D -卩比喃葡糖甘化合物之報 告例。因此，亦無有關5 -硫雜-- D -吡喃葡糖苷衍生物之 SGLT2 P且礙作用之報告。 【發明內容】 本發明係以提供一種有關阻礙腎臟中葡萄糖再吸收之 SGLT2活性，促進尿糖排泄而顯示血糖下降之新穎化合物 爲目的。 本發明者以解決前述課題爲目的進行詳細硏究結果， 發現5-硫雜-冷吡喃葡糖苷之選擇性合成方法，經由此 方法可合成方基5 -硫雜-/5 -卩比喃葡糖音衍生物或宜製藥 學上可被接受之鹽（以下稱爲「本發明化合物」），這& 化合物具有SGLT2阻礙作用而完成本發明。 即，本發明爲一種5 ·硫雜-/5 · D ·吡喃葡糖苷化合物或 其製藥學可被接受之鹽或這些水合物，其爲如下所示：

〔式中，Y表示-0-或-NH-， R1、R2、R3及R4表示相同或相異的 *7 1274055 (4) 氨原子、C2.I()醯基、c7.1G芳烷基、C2_6烷氧基羰 基、c卜6《完氧基c2 醯基或Ci 6烷氧基C2 6烷氧基羰 基，

Ar表不’由-Χ-Αι取代之芳基，該芳基可再由相同或 相異的1〜4個取代基取代， 該取代基爲鹵素原子、羥基、可由1〜4個選自鹵素 原子及經基所成群之取代基取代的C 1 . 6院基；

-(CH2 ) m-Q {式中，m表示0〜4的整數，Q表示甲醯基、胺基、硝 基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子取代之 <3】-6院氧基、匚1.6院氧基〇；1-6院氧基、匚2-】0醯氧基、 C2-10醯基、^2·6院氧基鑛基、C!_6院硫基' 院基亞磺 酿基、Ci-6院基礦酿基、-NHC ( = 0) H、C2.1G釀fee基、 Cu烷基磺醯胺基、c】.6烷基胺基、N，N-二（C】，6烷基） 胺基、胺基甲醯基、N- (C!-6院基）胺基類·基、或N，N-二（Cm烷基）胺基羰基丨、或 可由1〜4個取代基取代的^3·7環院基、C3·7環院氧 基、芳基、C7-l〇芳烷基、芳氧基、C7.1G芳烷氧基、C7-10 芳院基胺基、雜芳基或4〜6員雜環丨完基（其中’取代基 爲選自鹵素原子、羥基、Cl.6烷基及C】4烷氧基所成 群）， X 表示-(CH2 ) n-、-CO ( C H2 ) π -、- C ( Ο Η ) 1274055 (5) (CH2 ) η-、-Ο- ( CH2 ) η-、-CONH ( CH2) η-、-NHCO (01^2):〇-(11表示0〜3的整數）、-COCH=CH-、-S -或-ΝΗ·， A 1表示可由相同或相異的1〜4個取代基取代之芳 基、雜芳基或4〜6員雜環烷基，該取代基爲鹵素原子、 羥基、可由1〜4個選自鹵素原子及羥基所成群之取代基 取代的C^6烷基； -(CH2 ) m，-Q，

{式中，m表示0〜4的整數，Q ’表示甲醯基、胺基、硝 基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子及羥基 取代之Ci-6院氧基、Ci.6院氧基Ci_6院氧基、C2.10釀氧 基、C2_1()醯基、C2.6烷氧基羰基、（^_6烷硫基、C^.6烷基 亞磺醯基、Ch6烷基磺醯基、-NHC ( = Ο ) Η、Cy。醯胺 基、Cm烷基磺醯胺基、Cm烷基胺基、Ν,Ν-二（Ci.6烷 基）胺基、胺基甲醯基、N- ( C μ烷基）胺基羰基、或 Ν，Ν-二（C^烷基）胺基羰基}、及 可由1〜4個取代基取代的C3.7環烷基、C3-7環烷氧 基、芳基、C7_1G芳烷基、芳氧基、C7.]G芳烷氧基、C7.10 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、羥基、C!.6烷基及<^.6烷氧基所成 群）〕。 1274055 (6) [實施方式】 本發明的其他型態爲，一種5-硫雜-yS 吡喃葡糖苷 化合物或其製藥學可被接受之鹽或這些水合物，其爲如下 所示： R7

〔式中，Y表示-〇-或-NH-， R1、R2、R3及R4表示相同或相異的 氫原子、C2.]G醯基、C7_1G芳烷基、C2.6烷氧基羰 基、Ci-6院氧基C2.10釀基或Ci.6院氧基C2.6院氧基鑛 基， R5、R6、R7、R8及R9至少1個表示- X-A】（X及A1 如申請專利範圍第1項所定義）， 其他表示可相同或相異的鹵素原子、羥基、可由1〜 4個選自鹵素原子及羥基所成群之取代基取代的 C ! .6烷 基；

-(CH2 ) m-Q (m及Q如申請專利範圍第]項所定義）、或 -10- 1274055 (7) 可由1〜4個取代基取代的C3.7環烷基、C3.7環烷氧 基、芳基、C7.IG芳烷基、芳氧基、C7.]G芳烷氧基、C7_10 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、羥基、C^6烷基及 Ci.6烷氧基所成 群）〕。

本發明的其他型態爲，Y表示-Ο -之上述5 -硫雜-冷· D-吡喃葡糖苷化合物或其製藥學可被接受之鹽或這些水合 物。 本發明的其他型態爲，R5表示-X-A1之上述5-硫雜-/9 -D-吡喃葡糖苷化合物或其製藥學可被接受之鹽或這些 水合物。 本發明的其他型態爲，X表示-(CH2 ) η- ( η表示0 〜3的整數）之上述5-硫雜-yS-D-吡喃葡糖苷化合物或其 製藥學可被接受之鹽或這些水合物。

本發明的其他型態爲，X表示-CO ( CH2 ) η- ( η表 示0〜3的整數）之上述5-硫雜-^ 吡喃葡糖苷化合物 或其製藥學可被接受之鹽或這些水合物。 本發明的其他型態爲，一種5-硫雜-石-D·吡喃葡糖苷 化合物或其製藥學可被接受之鹽或這些水合物，其爲如下 所示： -11 - 1274055 (8) R13

〔式中，x 表示-(CH2) n-、-c〇(CH2) η-、

-C ( OH) ( CH2 ) n- ' ( CH2) n- ^ -CONH ( CH2) n- 、-NHCO(CH2) n-(n 表示 〇〜3 的整數）、-COCH = CH-、-S-或-NH- R1、R2、R3及R4表示相同或相異的 氫原子、C^o醯基、Ci1()芳烷基、C2 6烷氧基羰 基、Cu院氧基Cno醯基或q·6烷氧基C2 6烷氧基羰 基， R6、R7、R8及R9可表示相同或相異的

氫原子、鹵素原子、羥基、可由〗〜4個選自鹵素原 子及羥基所成群之取代基取代的Cl.6gs ;

-(CH2 ) m-Q {式中，m表示0〜4的整數，Q表示甲醯基、胺基、硝 基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子取代之 匸1.6丨兀氧基、〇!].6院氧基（^1.6院氧基、〔2】(）醣氧基、 C2-]G·基、Cm院氧基鑛基、c】.6烷硫基、烷基亞磺 -12- 1274055 Ο) 醯基、Cm烷基磺醯基、-NHC( = 0) Η、（：2·1()醯胺基、 Cb6烷基磺醯胺基、Cm烷基胺基、Ν，Ν、二（Cm烷基） 胺基、胺基甲醯基、N- ( C^6烷基）胺基羰基、或N，N-二（C!.6院基）胺基鑛基}、或 可由1〜4個取代基取代的C3.7環烷基、C3.7環烷氧 基、芳基、C7.1G芳烷基、芳氧基、C7.1G芳烷氧基、C7.10 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、羥基、烷基及（^.6烷氧基所成 群）， R]()、R11、R12、R13及R14可表示相同或相異的 氫原子、鹵素原子、羥基、可由1〜4個選自鹵素原 子及羥基所成群之取代基取代的匕_6烷基； -(CH2 ) m、Q， {式中，m’表示0〜4的整數，Q’表示甲醯基、胺基、硝 基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子及羥基 取代之Cu烷氧基、C】_6烷氧基（：】·6烷氧基、C2_〗0醯氧 基、C2.IG醯基、C2_6烷氧基羰基、Cm烷硫基、（^.6烷基 亞磺醯基、Cm烷基磺醯基、-NHC ( = Ο ) Η、C2.1G醯胺 基、Cm烷基磺醯胺基、Cm烷基胺基、N，N-二（Cm烷 基）胺基、胺基甲醯基、N- ( Cu烷基）胺基羰基、或 N，N-二（Cu烷基）胺基羰基}、及 可由1〜4個取代基取代的C3.7環烷基、C3_7環烷氧 -13- 1274055 (10) 基、芳基、Cm芳烷基、芳氧基、Cuo芳烷氧基、C7-1〇 芳烷基胺基、雜芳基或4^6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、經基、c] _6燒基及Ch院氧基所成 群）〕。 本發明的另一型態爲，X表示- 之上述5 -硫雜_ 冷-D·卩比喃葡糖音化合物或宜製藥學可被接支之鹽或适些 水合物。 本發明的另一型態爲，X表示-0-或-NH-之上述5-硫 雜-/3 吡喃葡糖苷化合物或其製藥學可被接受之鹽或這 些水合物。。 本發明的另一型態爲種5-硫雜-D-吡喃葡糖苷化合 物或其製藥學上可被接受之鹽或這些水合物，其爲如下所 示.：

R7A

(式中’ R“〜，可表示相同或相異的氫原子、齒素原 子、Cl·6院基、C】·6院氧基、c].6院氧基Cm院氧基、竣 基、c“院氧基羰基 '經基或_ Cl“院基，rC表示氫 原子、_素原子、院基、C“院氧基、經基Cm院 基、齒素原子所取代之Cl.6燒基或k㈣基，…表示 氫原子、C2.6院氧基簾基或C2_6 _基，r1a〜r3A表示 !274〇55 (11) 才目R或相異的氫原子、c2.8垸醯基或苯醯基）。 本發明的另一型態爲，一種5-硫雜· /9 -D-吡喃葡糖苷 化合物或其製藥學上可被接受之鹽或這些水合物，其爲如 下所示：

(式中，RD表示氫原子、鹵素原子、Ci·6院基或經基 院基，re表示氫原子、鹵素原子、C〗·6燒基、 氧基或羥基C]_4烷基）。 本發明的另一型態爲，一種5-硫雜·吡喃葡糖苷 化合物或其製藥學上可被接受之鹽或這些水合物，其爲如 下所示.·

(式中，R1、R2、R3及R4可表示相同或相異的氫原子、 C2-10酿基、C7-IO芳院基、C2-6院氧基類基、C]-6院氧基 cn〇醯基、C^6烷氧基C2.6烷氧基羰基， -15- 1274055 (12) r6B表不氫原子、鹵素原子、經基、c2.]G醯氧基、或 可由1〜4個鹵素原子取代之Cl.6烷基或Cl 6烷氧基·， R8B表示氫原子、鹵素原子或由1〜4個鹵素原子取代之 c】-6烷基）。 本發明的另一型態爲，提供一種醫藥，其特徵爲含有 上任一之5·硫雜-冷-D-吡喃葡糖苷化合物或其製藥學上可 被接受之鹽或這些水合物作爲有效成份者。 本發明的另一型態爲，提供一種鈉依賴性葡萄糖供輸 送體2之活性阻礙劑’其含有上述任_之5 -硫雜-/? · D - 口比 喃葡糖苷化合物或其製藥學上可被接受之鹽或這些水合物 作爲有效成份者。 本發明的另一型態爲，提供一種糖;尿病、糖尿病關連 疾病或糖尿病倂發症之預防或治療藥，其含有上述任一之 5 -硫雜-D-1]比喃葡糖苷化合物或其製藥學上可被接受之 鹽或這些水合物作爲有效成份者。 本發明的另一型態爲，提供一種醫藥，其特徵爲組合 上述任一·之5-硫雜-石吡喃葡糖苷化合物或其製藥學上 可被接受之鹽或這些水合物、及至少1種選自於p p A r 7 興奮劑、PPAR a / r興奮劑、PPAR (5興奮劑、及ppAR α / 7 / (5興奮劑所成群之胰島素感受性增強藥、糖劳：酶阻石凝 劑、雙胍類（biguanides )藥、胰島素分泌促進藥、膜島 素製劑及二肽基肽酶IV阻礙劑所成群之藥劑。 本發明的另一型態爲，提供一種醫藥，其特徵胃,組$ 上述任一之5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖苷化合物或其製藥學上 -16 - 1274055 (13) 可被接受之鹽或這些水合物、及至少1種選自於羥基甲基 戊二基輔酶 A還原酶阻礙藥、纖維脂（fib rate )系化合 物、角鯊烯合成酵素阻礙藥、醯基輔酶A ··膽固醇醯基轉 移酵素阻礙藥、低密度脂蛋白受體促進藥、微粒體三酸甘 油酯轉移蛋白質阻礙劑及食慾抑制劑所成群之藥劑。 本發明更提供一種5 -硫雜-々-D -吡喃葡糖苷化合物或 其製藥學上可被接受之鹽或這些水合物，其爲如下所示：

(式中，H21、R22、R23及R24可表示相同或相異的氫原 子、C2. i 〇醯基， R25表示醯基、C2_6烷醯基、羧基、甲醯基、鹵素原 子、c 2 - 6烷氧基羰基或羥基， R 及R 可表不相同或相異的氫原子、鹵素原子、 羥基、或可由1〜4個選自鹵素原子及羥基所成群之取代 基取代之C】.6烷基、或可由1〜4個鹵素原子取代之 烷氧基）。 本發明中所使用的用語如下定義。 本發明中「Cx.y」表示其後的基爲具有x_y個碳原 子。 -17 - 1274055 (14) 所謂「ο醯基」表示直鏈狀或支鏈狀的碳數2〜10 之脂肪族醯基（較佳爲C2.6烷醯基）及芳香族醯基。例 如可舉出乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、丁醯基、異丁 醯基、戊醯基、苯醯基等，其中以乙醯基爲佳。 所謂「C7_1G芳烷基」，可舉出碳數爲7〜10的芳基 烷基，例如可舉出苯甲基、苯基乙基。 所謂「（^-6烷氧基」，表示具有碳數1〜6個直鏈或 支鏈狀之烷氧基，以 C!.4烷氧基爲佳。作爲 Cle4烷氧 基，例如可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等。 所謂「C2-6烷氧基羰基」爲具有直鏈狀或支鏈狀的 Ch5烷氧基與羰基之複合型態者，較佳爲 C2_5烷氧基羰 基，例如可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、丁氧基羰基等，其中以甲氧基羰基爲佳。 所謂「Ci-6院氧基C2_1G醯基」爲具有直鏈狀或支鏈 狀的C 1 - 6院氧基與C 2 · 1 〇醯基之複合型態，較佳可舉出 Ch6烷氧基C2.6烷醯基。 所S胃「Cm院氧基C2-6院氧基幾基」表示具有直鏈狀 或支鏈狀的C^6烷氧基與C^6烷氧基羰基之複合型態 者。 所謂「鹵素原子」可舉出氟原子、氯原子、溴原子或 碘原子等。 所謂「C!.6烷基」表示具有碳數爲1〜6個直鏈或支 鏈狀的烷基’例如可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、 -18- 1274055 (15) 正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、第三戊 基、3 -甲基丁基、壬基戊基等。 所謂「可田1〜4個鹵素原子取代之C i ·6烷基」表示 基團上的氫原子可由1〜4個鹵素原子取代之C!.6烷基。 例如，三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、1，1，卜三氟丙基、 1，1，卜三氟丁基等。其中以三氟甲基、1，1，卜三氟乙基爲 佳。 「可由1〜4個羥基取代之Cb6烷基」表示基團上的 氫原子可由1〜4個鹵素原子取代之C! -6烷基，較佳爲經 1個羥基取代之C^.6烷基之羥基Ci.6烷基、更佳爲羥基 C! -4烷基。例如羥基甲基、羥基乙基（卜羥基等）、羥基 丙基、羥基丁基等。 所謂「可由1〜4個鹵素原子取代之烷氧基」表 示基團上的氫原子可由1〜4個鹵素原子取代之C!-6烷氧 基。例如，三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基、1，1，卜三氟丙 氧基、1，151-三氟丁氧基等。其中以三氟甲氧基、：1，1，1-三 氟乙氧基爲佳。 所謂「c!.6烷氧基Cu烷氧基」，例如可舉出甲氧基 甲氧基等。 所謂「ChlG醯氧基」表示具有C2.10醯基與成複 合型態者，較佳爲C2.6烷醯氧基（例如乙醯基氧基）、 苯醯基氧基。 所謂「c!.6烷基硫基」表示具有碳數爲1〜6個直鏈 或支鏈狀之烷基與1個硫基（-s -)成複合型態者’以 -19- 1274055 (16)

Cj.4烷基硫基爲佳。作爲CU6烷基硫基，例如可舉出甲基 硫基、乙基硫基、丙基硫基等。 ， 所謂「C! -6烷基亞磺醯基」表示具有C^6烷基與亞磺 醯基（-S 0 -)的複合型態者，以甲亞磺醯基、乙亞磺醯基 爲佳。 所謂「c 1 - 6院基磺醯基」表示具有C 1 · 6院基與磺醯基 (-so2-)的複合型態者，以甲磺醯基、乙磺醯基爲佳。 所謂pC2d()醯基胺基」表示具有C2-1G醯基與胺基複 合型態者，以乙醯基胺基爲佳。 所謂「Cb6烷基磺醯基胺基」表示具有Cu烷基磺醯 基與胺基的複合型態者。例如可舉出甲基磺醯基胺基或乙 基磺醯基胺基等。 所謂^ c^6烷基胺基」表示具有C^.6烷基與胺基的複 合型態者。例如可舉出甲基胺基或乙基胺基等。 所謂「N，N-二（Cu烷基）胺基」表示具有2個C]_6 烷基與胺基的複合型態者。例如可舉出二甲基胺基或二乙 基胺基等。 所謂「N- ( C】.6烷基）胺基羰基」表示具有N- ( (^.6 烷基）胺基與羰基的複合型態者，可舉出較佳的N- ( C^4 院基）胺基羰基、N -甲基胺基撰基等。 所謂所謂「N，N-二（C!.6烷基）胺基羰基」表示具有 N，N-二（C】.6烷基）胺基與羰基的複合型態者，可舉出較 佳的N，N-二（Cy烷基）胺基羰基、N，N-二甲基胺基羰 基等。 -20- 1274055 (17) 對於-(CH2) m-Q 及-(CH2) m’-Q’中’ m 及 m’表示 1以上的整數時可舉出下例。 Q及Q，表示Cu烷氧基時，可舉出甲氧基甲基等。 Q及Q，表示胺基時，可舉出胺基甲基等。 Q及Q，表示Cno醯氧基時，可舉出乙醯氧基甲基、 苯醯基氧基乙基等。 Q及Q，表示C2-1()醯基胺基時，可舉出乙醯胺基甲基 等。 Q及Q5表示N，N -二（Cu烷基）胺基時’可舉出 N，N-二甲基胺基甲基等。 所謂「C3.7環烷基」表示具有3〜7個碳原子之環狀 烷基，例如可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 其中以環丙基爲佳。 所謂「C3.7環烷基氧基」表示具有C3_7環烷基與-〇-的複合型態者，可舉出環丙基氧基、環戊基氧基。 所謂「芳基」可舉出苯基、萘基（含卜萘基、2-萘 基），較佳爲苯基。 所謂「芳氧基」表示具有芳基與-0-的複合型態者， 例如可舉出苯氧基、萘氧基。 所謂「C7_1G芳烷基氧基」表示具有C7.]G芳烷基與-〇·的複合型態者，例如可舉出苯甲氧基、苯基乙基氧基。 所謂「C7^()芳院基胺基」表不具有芳院基與-ΝΗ-的複合型態者，例如可舉出苯甲胺基、苯基乙基胺 基。 -21 - 1274055 (18) 所謂「雜芳基」，可舉出吡啶基、噻唑基、異噻唑 基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基（含 2 -呋喃 基、3 -呋喃基）、噻吩基（含2 -噻吩基、3 -噻吩基）' 哼 唑基、異Df唑基、吡咯基（含1 -吡咯基、2 -吡咯基、3 -吡 咯基，以 1-卩比咯基爲佳）、咪唑基、三唑基、異卩署唑 基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并 呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基等。 所謂「4〜6員雜環烷基」表示環內至少含有1個雜 原子（氧原子 '氮原子或硫原子）之4〜6員雜環烷基， 例如環內可具有1個以上的氮原子，又1個以上的氧原 子、硫原子之環狀胺基等。例如可舉出嗎啉代基、哌啶 基、哌嗪基、1 -吡咯烷基等。 作爲由1〜4個取代基取代之雜芳基的例子，以下說 明取代基爲C!-6烷基時的情況。 所謂「C ! -6烷基所取代之噻唑基」表示其環上至少1 個氫原子由C!.6烷基、較佳爲Ci.4烷基、更佳爲甲基所 取代之噻唑基，例如可舉出4 ·甲基噻唑-2 -基。 所謂^ Cb6烷基所取代之吡啶基」表示其環上至少1 個氫原子由烷基、較佳爲Cb4烷基、更佳爲甲基所 取代之吡啶基，例如可舉出4-甲基吡啶-2-基。 所謂^ C ! _6烷基所取代之吡唑基」表示其環上至少1 個氫原子由G.6烷基、較佳爲烷基、更佳爲甲基、 乙基所取代之吡唑基，例如可舉出卜甲基吡唑· 4 -基、卜 乙基吡唑-4 -基。 -22 - 1274055 (19) 所謂「Ci_6烷基所取代之吡咯基」表示其環上至少1 . 個氫原子由C 1 - 6院基、較佳爲C 4院基、更隹爲甲基所 取代之吡咯基，例如可舉出卜甲基吡咯基。 作爲由1〜4個取代基取代之雜環烷基的例子，以下 說明取代基爲C 烷基時的情況。 所謂「4-〇ι·6院基嚒嗪基」表不1個氮原子上的氫原 子被（^-6烷基取代之1-哌嗪基，例如可舉出4-甲基哌嗪-1-基、4 -乙基哌嗪-1 -基。 又，所謂「製藥學上被接受的鹽」，可舉出鹼金屬 類、鹼土類金屬類、銨、烷基銨等鹽、無機酸或有機酸之 鹽，例如可舉出鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鋁鹽、三乙基 銨鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、 馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、 乙基琥珀酸鹽、乳糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、安息 酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2 -羥基乙磺酸鹽、苯甲基磺 酸鹽、對甲苯磺酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、天冬胺酸 鹽 '谷胺酸鹽、己二酸鹽、半胱胺酸鹽、N-乙醯基半胱酸 鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、碘酸鹽、煙酸 鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、氰硫酸鹽、十一烷酸鹽、與丙烯 酸聚合物之鹽，與羧基乙烯基聚合物之鹽等。 本發明的較佳化合物型態可舉出如下。 X的較佳例子爲-(CH2 ) η- ( η表示0〜3的整數，較 佳爲 n=l) 、-CO(CH2) π-(η表不 0〜3的整數，較佳 爲η = 2) 、-CONH(CH2) n-(n表示0〜3的整數，較佳 1274055 (20) 爲 n=1 )。 X的較佳例子爲-CH2-。 式（II )中，R6、R7、R8及R9可表示相同或相異的 氫原子、鹵素原子、羥基 '可由1〜4個選自鹵素原 子及羥基所成群之取代基取代的C ! .6烷基；

-(CH2) m-Q {式中，m表示0〜4的整數’Q表示胺基、氰基、殘 基、可由1〜4個鹵素原子取代之Cu院氧基、院氧 基Ci·6院氧基、Cno醯氧基（較佳爲Cm院醯氧基）、 C2-10釀基、〇2·6院氧基鑛基、C2-1G酿胺基、ν,Ν -二（ CL6烷基）胺基或胺基甲醯基、或 可由1〜4個取代基取代的C3-7環烷基或C3 7芳烷基 (其中’取代基選自鹵素原子、羥基、（:烷基及Ci6烷 氧基所成群）。 且，R6較佳爲表示氫原子、鹵素原子 '羥基、可由1 〜4個鹵素原子取代之Cl·6烷基或Ci6烷氧基、C24烷醯 基氧基、或可由1〜4個取代基取代之（^巧環烷基（其 中，取代基選自鹵素原子、羥基、Cl_6烷基及Ci 6烷氧基 所成群）’較佳爲氫原子、鹵素原子、或經基。 且’R7較佳爲表示氫原子、鹵素原子、經基、可由1 〜4個選自鹵素原子及羥基所成群之取代基取代之。^烷 基、或 -24 - (21) 1274055

• ( C Η 2 ) m Q {式中，m表示0〜4的整數，Q表示羧基、可由1〜4個 鹵素原子取代之Cm烷氧基、C2-]G醯氧基、C2_1G醯基、 C2-6烷氧基羰基或胺基甲醯基}，較佳爲氫原子、鹵素原 子、可由1〜4個選自鹵素原子及羥基所成群之取代基取 代之烷基、羧基或C2.6烷氧基羰基，更加爲氫原子 或鹵素原子。 且，R8較佳爲表示氫原子、鹵素原子、羥基、可由1 〜4個選自鹵素原子及羥基所成群之取代基取代之C^6烷 基、或

-(CH2) m-Q {式中，m表示 0〜4的整數，Q表示胺基、氰基、羧 基 '可由1〜4個鹵素原子取代之C^6烷氧基、Cm烷氧 基院氧基、C2-10酿氧基、C2-10釀基、C2.6院氧基嫉 基、C2-10醯胺基、N，N-二（c】-6烷基）胺基或胺基甲醯 基丨，較佳爲氫原子、鹵素原子、羥基、可由1〜4個選 自鹵素原子及羥基所成群之取代基取代之G.6烷基、或

-(CH2 ) m-Q -25- (22) 1274055 {式中，m表示0〜4的整數，q表示羧基、c 烷氧基、C2·4烷醯基氧基或C2_6烷氧基羰基

且，R9較佳爲表示氫原子、齒素原子、可E 鹵紊原子取代之C !·6烷基、或可由1〜4個取# 芳烷基：（其中，取代基選自鹵素原子、男 ^基及Cm烷氧基所成群），較佳爲氫原子 子。 式（II)中 ’ R10、R11、Rl2、及 r14 司 或相異的 氫原子、鹵素原子、經基、可由1〜4個逶 子及羥基所成群之取代基取代的c] 6院基； {式中，m’表示〇〜4的整數，Q，表示胺基、 基、羧基、可由1〜4個鹵素原子取代之Ci 6烷兰 Ci-6院氧基C!.6院氧基、C2·]^醯氧基、c2 ]〇酉 院氧基類基、Cm院硫基、Cu6烷基亞磺醯基、 礦釀基、-NHC ( =〇) H、c2 iQ醯胺基、c】6院 基、N，N-— ( C】-6烷基）胺基、胺基甲醯基 (烷基）胺基羰基} 、$ 可由1〜4個取代基取代的c 3 7環烷基、ε 基、方基、C7-1()方烷基、芳氧基、c?·】。芳烷氧 芳院基胺基、雜芳基或4〜6員雜環院基（其中 1.6烷氧基 } ° 3 1〜4個 :基取代之 ^基、C】·, 或鹵素原 ‘表示相同 :自鹵素原 硝基、氰 紙基、 盘基、C2.( 烷基 :基磺醯胺 、〜 一 3·7環烷氧 基、c7 , 7 ' 1 c ，取代基 (23) 1274055 爲選自鹵素原子、羥基、C μ烷基及 Cu •烷氧基所成 群）。 較佳爲僅R12爲選自上述較佳例子之取代基，其他 R]G、R11、R13及R14表示氫原子、鹵素原子、或可由1〜 4個鹵素原子取代之C i _6烷基或C ! _6烷氧基。 以下舉出具體較佳化合物。 2’- (4’-乙基苯甲基）苯基 5-硫雜- /3-D-吡喃葡糖 苷（化合物1 ) 45-氯- 2’- (45-乙基苯甲基）苯基 5-硫雜- /9-D-吡喃 葡糖苷（化合物2 ) 2’- (4’-甲基苯甲基）苯基 5 -硫雜-石-D -吡喃葡糖 苷（化合物3 ) 2’- (4’ -甲氧基苯甲基）苯基 5 -硫雜- 石-D -吡喃葡 糖苷（化合物4 ) 2’- (4’-乙氧基苯甲基）苯基 5-硫雜- /3-D-吡喃葡 糖苷（化合物5 ) 2’- (4’-三氟甲基苯甲基）苯基 5-硫雜- yS-D-吡喃 葡糖苷（化合物6 ) 2’- ( 4’ -乙基苯甲基）-4’ -甲基苯基 5-硫雜-y3 -D-吡喃葡糖苷（化合物7 ) 2’- (4’-乙基苯甲基）-4’-氟苯基 5-硫雜- 吡 喃葡糖苷（化合物8 ) 2’- (45-氟苯甲基）苯基 5-硫雜- /3-D-吡喃葡糖苷 (化合物9 ) -27 - (24) 1274055 4’-溴- 2’- ( 4’-乙基苯甲基）苯基 5-硫雜-点-D-吡喃 葡糖苷（化合物1 〇 ) 2’-苯甲基苯基 5-硫雜-冷-D-吡喃葡糖苷（化合物 11 ) 2’-(45-乙基苯甲基）-4’-(羥基甲基）苯基 5-硫 雜-/3-D-吡喃葡糖苷（化合物13) (4’-乙基苯甲基）-3’-羥基苯基 5-硫雜- yS-D-吡喃葡糖苷（化合物1 4 ) 2’- ( 4’-乙基苯甲基）-4’-甲氧基羰基苯基 5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖苷（化合物15 ) 4’-羧基- 2’- (4^乙基苯甲基）苯基 5-硫雜- y5-D-吡喃葡糖苷（化合物1 6 ) 4’，6’-二溴- 2’- ( 4’-乙基苯甲基）苯基 5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖苷（化合物1 7 ) 2’- ( 4’-羥基苯甲基）苯基 5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖 苷（化合物1 8 ) 2’- (45-羥基乙基苯甲基）苯基 5-硫雜-石-D-吡喃 葡糖苷（化合物1 9 ) 2’- (45-乙基苯甲基）-5’-(甲氧基甲基氧基）苯基 5-硫雜-/3 吡喃葡糖苷（化合物20 ) 2’- (4’ -乙基苯甲基）-5’·羥基苯基 5 -硫雜- /3-D-吡喃葡糖苷（化合物2 1 ) 2 ’ -〔 3 5 -(苯并呋喃-5 ’ -羥基苯基 5 -硫雜-冷-D -吡喃 葡糖苷（化合物22 ) - 28- (25) 1274055 2’- (4’ -乙基苯甲基）本基 6-0 -甲氧基羯基 5 -硫 雜-yS -D-吡喃葡糖苷（化合物23 ) 4’，6’-二氯-2’- ( 4’-乙基苯甲基）苯基 5-硫雜-yS-D-吡喃葡糖苷（化合物3 1 ) 4’，6’-二氟-2’- ( 45-乙基苯甲基）苯基 5-硫雜-yS-D-吡喃葡糖苷（化合物32) 2^(4’-乙基苯甲基羥基甲基）苯基 5-硫 雜-/3 -D-吡喃葡糖苷（化合物39 ) 45-氯- 2’- (45 -甲氧基羰基苯甲基）苯基 5-硫雜- /3-D -吡喃葡糖苷（化合物4 0 ) 4’-氯- 2’- ( 4’-硝基苯甲基）苯基 5-硫雜-yS -D-吡喃 葡糖苷（化合物4 1 ) 2’- ( 4’-胺基苯甲基）-45-氯苯基 5-硫雜-/3-D-吡喃 葡糖苷（化合物42 ) 2 5 ·( 4 ’ -吡唑-1 ’ -基苯甲基）苯基 5 -硫雜-/3 - D -毗喃 葡糖苷（化合物4 3 ) 4’-氯-2’-(2^氟苯甲基）苯基 5-硫雜-冷-D-吡喃葡 糖苷（化合物44) 2’- ( 4’-丁氧基苯甲基）-4’-氯苯基 5-硫雜-yS -D-吡 喃葡糖苷（化合物45) 2’- ( 4’-丁基苯甲基）-4’-氯苯基 5-硫雜-/3-D-吡喃 葡糖苷（化合物46) 2’-(4’-乙醯基胺基苯甲基）-4’-氯苯基 5 -硫雜- yS-D -毗喃葡糖苷（化合物4 7 ) (26) 1274055 2’- (4’-乙基硫基苯甲基）苯基 5-硫雜-冷-D-吡喃葡. 糖苷（化合物4 8 ) 氯-2’- ( 4’ -甲基磺醯基胺基苯甲基）苯基 5-硫 雜-/3 -D-吡喃葡糖苷（化合物51 ) 4’-氯-2’- ( 4’-Ν，Ν·二甲基胺基苯甲基）苯基 5-硫 雜-/3 吡喃葡糖苷（化合物52 )

2~(4’-羥基甲基苯甲基）苯基 5-硫雜- /3-D-吡喃葡 糖苷（化合物5 6 ) 25- ( 2’-氯-6’-氟苯甲基）-4’-氯苯基 5-硫雜-石-D-吡喃葡糖苷（化合物5 9 ) 4’-氯-2’-(2’，4’-二氟苯甲基）苯基 5-硫雜-/3 -D·吡 喃葡糖苷（化合物6 0 ) 4’-氯- 2’- ( 3’-氟苯甲基）苯基 5-硫雜-/3 -D-吡喃葡 糖苷（化合物6 1 )

4^氯-2’- ( 45 -異丙基苯甲基）苯基 5 -硫雜-yS -D -吡 喃葡糖苷（化合物63 ) 2’- ( 4’-乙基苯甲基）-5’-氟苯基 5 -硫雜-yS -D -吡喃 葡糖苷（化合物64) 2’- ( 三甲氧基苯甲基）苯基 5-硫雜-石-D- 吡喃葡糖苷（化合物65 ) 4、氯-2、（2’53’，5’，6’-四氟苯甲基）苯基 5-硫雜· 点吡喃葡糖苷（化合物66) 45-氯- 2’- ( 4’-苯基苯甲基）苯基 5-硫雜-/3 -D-吡喃 葡糖苷（化合物6 7 ) -30- (27) 1274055 4’-氯-2’-(3’-三氟甲氧基苯甲基）苯基 5-硫雜- /3-D-吡喃葡糖苷（化合物69 ) 4’-氯- 2’- ( 2’，4’-二氯苯甲基）苯基 5-硫雜-石-D-吡 喃葡糖苷（化合物70) 4’-氯- 2’- ( 4’-戊基氧基苯甲基）苯基 5-硫雜-D-吡喃葡糖苷（化合物7 2 ) 2’- ( 45-嗎啉代苯甲基）苯基 5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖 苷（化合物73 ) 2’- ( 4’-六氫吡啶苯甲基）苯基 5-硫雜-/3 -D-吡喃葡 糖苷（化合物74) 2、（4、第二丁基苯甲基）-4’-氯本基 5~硫雑- /3-D· 吡喃葡糖苷（化合物7 5 ) 4’-氯-2’- ( 3’-氟-5’-三氟甲基苯甲基）苯基 5-硫雜-yS 吡喃葡糖苷（化合物76 ) 5’-(乙氧基甲基）-2’- (4’-乙基苯甲基）苯基 5-硫 雜· /9 -D-吡喃葡糖苷（化合物77 ) 4’-氯-2’- ( 2’，4’-二甲氧基苯甲基）苯基 5-硫雜-石-D-吡喃葡糖苷（化合物80 ) 4氯-2’-(2’-乙氧基苯甲基）苯基 5-硫灘-冷-D-吡 喃葡糖苷（化合物8 1 ) 4氯- 2’- (25 -甲基苯甲基）苯基 5-硫雜- /3-D-吡喃 葡糖苷（化合物82) 2’·〔 4’- ( 4’-乙基哌嗪-1’-基）苯甲基〕苯基 5-硫 雜-点毗喃葡糖苷（化合物83 ) -31 - (28) 1274055 3羥基( 4’-甲氧基苯甲基胺基羰基）苯基 5»硫 雜-;S -D-吡喃葡糖苷.（化合物84 ) 25-(45-胺基甲醯基苯甲基）苯基 5-硫雜- 吡喃 葡糖苷（化合物8 5 ) 2’-(4’-Ν，Ν·二甲基胺基羰基苯甲基）苯基 5-硫雜-/3 吡喃葡糖苷（化合物86 ) 2’- (4’-乙醯基苯甲基）苯基 5-硫雜- /3-D-吡喃葡糖 苷（化合物8 8 ) 2’-〔4’-(I’-羥基乙基）苯甲基〕苯基 5-硫雜-冷-D-吡喃葡糖苷（化合物89 ) 2’- (45-環丙基苯甲基）苯基 5-硫雜-石-D-吡喃葡 糖苷（化合物90 ) 2’- (4’-氰基苯甲基）苯基 5-硫雜- /5-D-吡喃葡糖 苷（化合物9 1 ) 以下舉出更佳具體例子， 2’·（4’-乙基苯甲基）苯基 5-硫雜-石-D-吡喃葡糖 苷（化合物1 ) 4’-氯- 2’- ( 4’-乙基苯甲基）苯基 5-硫雜-冷-D-吡喃 葡糖苷（化合物2 ) 2’- (4’-甲基苯甲基）苯基 5-硫雜- 石-D-吡喃葡糖 苷（化合物3 ) 2’- (45-甲氧基苯甲基）苯基 5-硫雜- yS-D-吡喃葡 糖苷（化合物4 ) 2 ’ - ( 4 ’ -乙氧基苯甲基）苯基 5 -硫雜-yS -D -吡喃葡 -32 - (29) 1274055 糖苷（化合物5 ) 2^(4’-三氟甲基苯甲基）苯基 5-硫雜-万-D-吡喃 葡糖苷（化合物6 ) 2’- (4’-乙基苯甲基）-4’-甲基苯基 5-硫雜-々-D-吡喃葡糖苷（化合物7 ) 2’- (4’-乙基苯甲基）-4’-氟苯基 5-硫雜- yg-D-吡 喃葡糖苷（化合物8 ) 2’- (4’-氟苯甲基）苯基 5 -硫雜-万-D -吡喃葡糖苷 (化合物9 ) 4’-溴- 2’- ( 4’ -乙基苯甲基）苯基 5 -硫雜-万-D -吡喃 葡糖苷（化合物1 〇 ) 25- (4’-羥基苯甲基）苯基 5-硫雜- /3-D-卩比喃葡糖 苷（化合物1 8 ) 2’- ( 4’-羥基乙基苯甲基）苯基 5-硫雜-石-D-吡喃 葡糖苷（化合物1 9 ) 2’- (4’ -乙基苯甲基）-5’-(甲氧基甲基氧基）苯基 5-硫雜· /3 吡喃葡糖苷（化合物20 ) 2’- (4’-乙基苯甲基）-5’-趨基苯基 5 -硫雜- /3-D-吡喃葡糖苷（化合物2 1 ) 2’-〔 35-(苯并呋喃- 5’-羥基苯基 5-硫雜-/3 -D-吡喃 葡糖苷（化合物22) 2 ’ - ( 4 ’ -乙基苯甲基）-5 5 -(羥基甲基）苯基 5 -硫 雜-/3 -D-吡喃葡糖苷（化合物39 ) 2 ’ - ( 4 ’ -吡唑-1 ’ -基苯甲基）苯基 5 -硫雜-冷-D -吡喃 -33- (30) 1274055 葡糖苷（化合物4 3 ) (4’·乙基硫基苯甲基）苯基 5 -硫雜-/3 -D·卩比喃葡-糖苷（化合物4 8 ) 5’-(乙氧基甲基）-2’- (4’-乙基苯甲基）苯基 5·硫 雜1 吡喃葡糖苷（化合物77 ) 3’·羥基-2’- ( 4’-甲氧基苯甲基胺基羰基）苯基 5_硫 雜-/3 吡喃葡糖苷（化合物84 ) 2’- ( 4’-胺基甲醯基苯甲基）苯基 5-硫雜-石卩比喃 葡糖苷（化合物8 5 ) 25- ( 4’-N，N-二甲基胺基羰基苯甲基）苯基 5-硫雜-冷-D-吡喃葡糖苷（化合物86 ) 25-(45-乙醯基苯甲基）苯基 5-硫雜-石-D-吡喃葡糖 苷（化合物8 8 ) 2’-〔4’-(1’-羥基乙基）苯甲基〕苯基 5-硫雜-D -吡喃葡糖苷（化合物8 9 ) 2’- ( 4’-環丙基苯甲基）苯基 5-硫雜-石-D-吡喃葡 糖苷（化合物9 0 ) 25- (4’-氰基苯甲基）苯基 5-硫雜·石-D-吡喃葡糖 苷（化合物9 1 ) 本發明化合物可阻礙與特異性地存在於腎臟之葡萄糖 再吸收有關的鈉依賴性葡萄糖供輸送體2 ( SGLT2 ) ( J.

Clin. Invest.,第 9 3 卷，3 9 7 項，1 9 9 4 年）。 本發明化合物可藉由S G L T 2的阻礙，抑制糖的再吸 收而將多餘的糖排泄出體外進而治療糖尿病’故不會帶給 -34 - (31) 1274055 胰臟的β細胞負擔而調整高血糖，又可改善胰倒素抵抗 性。 因此’本發明爲阻礙S G L Τ 2的活性而改善疾病或狀 態，例如可提估可預防或治療糖尿病、糖尿病相關疾病及 糖尿病倂發症之醫藥。 其中，所謂「糖尿病」表示包含1型糖尿病、2型糖 尿病、因特定原因之其他類型之糖尿病。 其中所謂「糖尿病關連疾病」可舉出肥胖、高胰島素 血症、糖代謝異常、高脂質血症、高膽固醇血症、高三酸 甘油酯血症、脂質代謝異常、高血壓、充血性心力衰竭、 浮腫、高尿酸血症、痛風等。 其中，「糖尿病倂發症」可分爲急性倂發症及慢性併： 發症。 所謂「急性倂發症」可舉出高血糖（酮酸中毒等）、 感染症（皮膚、軟部組織、膽道系統、呼吸系統、尿道g 染等）等。 所謂「慢性倂發症」可舉出微小血管病症（腎臟g 病、網膜症）、動脈硬化症（動脈粥樣硬化、心肌梗塞、 腦梗塞、下肢動脈閉塞等）、神經障礙（感覺神經、運_ 神經、自律神經等）、足壞疽等。 主要的倂發症爲糖尿病網膜症、糖尿病腎臟病、糖尿 病神經障礙。 又，本發明化合物可與S GLT2活性阻礙藥以外的作 用機制之糖尿病治療藥劑、糖尿病倂發症治療藥劑、高脂 (32) 1274055 血症治療藥劑、高血壓治療藥劑等並用。本發明化合物與 他藥劑組合後可期待比對上述疾病使用單劑時的效果更高 之並用時的相乘效果。 作爲可並用的「糖尿病治療藥、糖尿病倂發症治療藥 劑」，例如可舉出胰島素感受性增強藥（PPAR 7興奮 劑、PPAR α / τ 興奮齊U、PPAR 5 興奮齊!1、及 PPAR a / r / (5興奮劑等）、糖苷酶阻礙劑、雙胍類（biguanides ) 藥、胰島素分泌促進藥、胰島素製劑、胰高血糖受體拮 劑、胰島素受體激酶促進藥劑、及三肽基肽酶II阻礙 劑、二肽基肽酶IV阻礙劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1B阻 礙劑、糖原磷酸化酶阻礙藥、葡萄糖-6-磷酸酶阻礙藥、 糖新生阻礙藥、果糖雙磷酸酶阻礙藥、D-chiro-inositol (IN S - 1 )、糖原合成酵素激酶3阻礙劑、胰高血糖樣肽-1、胰高血糖樣肽-1類似體、胰高血糖樣肽-1興奮劑、香 樹素、香樹素類似物、香樹素興憤劑、糖化皮質類固醇受 體拮抗劑、1 1 /3 -羥基類固醇脫氫酶阻礙劑、醛糖還原酵 素阻礙劑、蛋白質激酶c阻礙劑、r -胺基酪酸受體拮抗 劑、鈉通道拮抗劑、轉錄因子NF- /C B阻礙劑、IKK B阻 礙劑、脂質過氧化酵素阻礙劑、N-acetylated- a -linked-acid-dipeptidase阻礙劑、擬胰島素成長因子」、來自血 小板成長因子（PDGF )、來自血小板成長因子（pdGF ) 類似物、上皮增殖因子（EGF )、神經成長因子、卡尼丁 (Carnitine)、尿苷、5·羥基- ；!·甲基乙內醯、EGB-761、 bimokuromol、surodexide、Y-128、ΤΑΚ-42 8 等 〇 -36- (33) 1274055 作爲糖尿病治療·藥、糖尿病倂發症治療藥劑可舉出下 述例舉之藥劑。 作爲「雙胍類（biguanides)藥」可舉出 metformine HC1、fenformine 等。 作爲「胰島素分泌促進藥」中的磺醯尿素系，例如可 舉出 glyburide ( glibenclamide ) 、glypizide、格列齊特 (Gliclazide )、氯磺丙（Chlorpropamide )等，非磺醯尿 素系可舉出那格列奈（nateglinide)、諾和隆銳 (Repaglinide ) 、m i t i g 1 y n i d e 等。 「胰島素製劑」爲含有基因重組人類胰島素與來自動 物胰島素。有，依據作用時間可分爲3種類，即效型（人 類胰島素、人類中性胰島素）、中間型（胰島素-人類伊 索芬（i s 〇 p h e η )胰島素水性懸浮液、人類中性胰島素-人 類伊索芬胰島素水性懸浮液、人類胰島素鋅水性懸浮液、 胰島素鋅水性懸浮液）、持續型（人類結晶型胰島素鋅懸 浮液）等。 作爲「糖苷酶阻礙劑」可舉出醣祿錠（Acarbose)、 voglibose、miglitol 等。 「胰島素感受性增強藥」之中，作爲p p A R 7興奮劑 可舉出曲格列酮 （troglitazone )、羅格列酮 (roseglitazone )、匹格列（pioglitazone )等，作爲 PPAR a / 7 dual 興奮劑，可舉出 Μ K - 7 6 7 ( K RP - 2 9 7 )、 tesaglitazar、LM4156、LY5 1 0 929、DRF-4823 > TY-5 1501 等，作爲P P A R (5興憤劑可舉出G W - 5 0 1 5 1 6等。 -37 - (34) 1274055 作爲「三肽基肽酶11阻礙劑」可舉出u C L -1 3 9等。 作爲「二肽基肽酶IV阻礙劑」可舉出 NVP-DPP728A、LAF-237、P32/98 , TSL_225 等。 作爲「醛糖還原酵素阻礙劑」可舉出加蒙酸壞血酯、 托瑞司他（tolrestat)、依帕司他（epairestat) 、 fidarestat、 索比尼爾（sorbinil)、泊那司他（ponalrestat)、力沙司他、 傑納司他等。 作爲「7-胺基酪酸受體拮抗劑.」可舉出脈律定鹽酸 等。 作爲 「轉錄因子 NF- /c B 阻礙劑」可舉出 dexlipoam 〇 作爲「脂質過氧化酵素阻礙劑」可舉出甲磺醯酸 thirlazade 等。 作爲「N-acetylated - a -linked-acid-dipeptidase 阻礙 劑」可舉出GPI- 5 6 9 3等。 作爲「卡尼丁（ Carnitine )衍生物」可舉出卡尼丁、 雷伯卡尼丁鹽酸等。 作爲可並用的「高脂血症治療藥、高血壓治療藥」， 例如可舉出羥基甲基戊二基輔酶 A還原酶阻礙藥、纖維 脂.（fibrate )系化合物、沒3-腎上腺素受體興奮劑、 AMPK活性化藥、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酵素阻礙 藥、丙丁酚、甲狀腺素受體興奮劑、膽固醇吸收障礙藥 劑、脂肪酶阻礙藥劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質阻礙 劑、脂氧合激酶阻礙劑、肉鹼棕櫚醯轉移酶阻礙劑、角鯊 - 38 - (35) 1274055 醯合成酵素阻礙藥、低密度脂蛋白受體促進藥劑、煙酸衍 生物、膽汁酸吸附藥劑·、鈉共軛膽汁酸運輸子阻礙劑、膽 固醇酯輸送蛋白阻礙藥、高血壓蛋白寧轉換酵素阻礙藥、 高血壓蛋白寧II受體拮抗藥、內絲胺酸轉換酵素阻礙 劑、內絲胺酸受體拮抗劑、中樞性降壓藥、α 2-腎上腺素 受體興奮劑、抗血小板藥、尿酸生成阻礙劑、尿酸排泄促 進藥劑、尿鹼化藥、食慾抑制劑、AGE阻礙劑、脂網素 (adiponectin )受體興奮劑、GPR40興奮劑、GPR40拮抗 劑等。 作爲高血脂治療藥劑、高血壓治療藥劑，可舉出以下 之藥劑。 作爲「羥基甲基戊二基輔酶A還原酶阻礙藥」可舉 出 Fluvastatin、羅瓦斯達汀（lovastatin)、普伐他汀 (Pravastatin )、西拉伐他汀（Cerivastatin)、皮塔伐他 汀(P itavastatin )等。 作爲「纖維脂（fibrate )系化合物」可舉出 Bezafibrate、Becloburate、Binifibrate 等。 作爲「角鯊醯合成酵素阻礙藥」可舉出TAK-4 7 5 > α-磷磺酸酯衍生物（USP5712396)等。 作爲「醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酵素阻礙藥」’ 可舉出 CI-1011、NTE-122、FCE-2 7677、RP-73163 ' MCC-147、DPU-129 等。 作爲「低密度脂蛋白受體促進藥劑」可舉出MD_ 700、 LY-295427 等。 (36) 1274055 作爲「微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質阻礙劑（MTP 阻礙劑）」可舉出 USP 5 73 9 1 3 5 、 USP 5 7 1 2279、 USP5 760246等所記載的化合物。 作爲「食慾抑制劑」可舉出腎上腺素·降腎上腺素作 用藥劑（Mazindol、麻黃鹼 Ephedrine等）、血淸素作用 藥（選擇性血淸素再吸收阻礙劑，例如 Fluvoxamine 等）、腎上腺素·血淸素作用藥（Sibutramine等）、 melancortin4受體（MC4R)興憤劑、α-色素生成細胞激 素（a -MCH )、痩身蛋白 （leptin ) 、cocaine-及 amphetamine-regulated transcript(CART)等 ° 作爲「甲狀腺素受體興奮劑」可舉出liothyronine、 levothyroxine 等。 作爲「膽固醇吸收阻礙劑」可舉出Ezetimibe等。 作爲「脂肪酶阻礙劑」可舉出使你酷（Orlistat)等。 作爲「肉鹼棕櫚醯轉移酶阻礙劑」可舉出 etomoxyl

作爲「煙酸衍生物」可舉出煙酸、鹽酸醯胺、 Nicomol、Nicor 及 il 等。 作爲「膽汁酸吸收劑」可舉出 Colestyramine、 Colestilan、Coleseberam 等。 作爲「高血壓蛋白寧轉換酵素阻礙藥」可舉出 Captoril、enalapril maleate、阿拉普利 （Alacepril)、 Cilazapril 等。 作爲「高血壓蛋白寧II受體拮抗藥」可舉出C及 -40- (37) 1274055 e s art an Cilexetil 、 Los art an potassium 、甲擴酸 Eprosartan 等。 , 作爲「內絲胺酸轉換酵素阻礙劑」可舉出 CGS-31447、 CGS-35066 等 。 作爲「內絲胺酸受體拮抗劑」可舉出 L-749 8 0 5、 TBC-3214、BMS- 1 828 74 等。 例如，對於糖尿病等治療，本發明化合物與至少一種 選自胰島素感受性增強藥（PPAR7興奮劑、PPARa/r興 奮劑、PPAR (5興奮劑、及pp AR 興奮劑等）、糖 苷酶阻礙劑、雙胍類（bigxianides )藥、胰島素分泌促進 藥、胰島素製劑及二肽基肽酶IV阻礙劑所成群藥劑並用 爲佳。 或本發明化合物與至少1種選自於羥基甲基戊二基輔 酶A還原酶阻礙藥、纖維脂（fibrate )系化合物、角鯊烯 合成酵素阻礙藥、醯基輔酶A:膽固醇醯基轉移酵素阻礙 藥、低密度脂蛋白受體促進藥、微粒體三酸甘油酯轉移蛋 白質阻礙劑及食慾抑制劑所成群之藥劑並用爲佳。 本發明的醫藥，可進行全身性或局部性之經口或直腸 內、皮下、肌肉內、靜脈內、經皮等非經口性投予。 本發明化合物作爲醫藥使用時，可以固體組成物、液 體組成物及其他任意組成物的型態亦可，可配合需要選擇 最適合者。本發明的醫藥爲本發明化合物中添加藥學上被 許可的載體而製造。具體而言，常用的賦形劑、增量劑、 結合劑、崩壞劑、包覆劑、糖衣劑、酸鹼調整劑、溶解 -41 - 1274055 劑、或水性或非水性溶劑等，·.依據常用的製劑技術可調製 出錠劑、藥九、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液劑、乳 劑、懸浮劑、注射劑等。作爲賦形劑、增量劑例如可舉出 乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、洋菜、果膠、阿拉 伯橡膠、橄欖油、麻油、可可亞油、乙二醇等或其他常用 者。 又，本發明化合物爲，與α、/3或7-環糊精或甲基 化環糊精等形成包合物而製劑化。 本發明化合物的投予量依疾病、症狀、體重、年齡、 性別、投予途徑等而相異，對於成人而言，較佳爲〇. 1〜 1 000mg/kg體重/日，更佳爲0.1〜200mg/kg體重/日，此 可1天1次或分成數次投予。 本發明的化合物例如可由下述製造方法合成而得。 鍵中間物之5-硫雜吡喃葡糖（VII )，例如可由以 下製造而得。 流程圖1

(39)1274055 五-〇-乙 卷，5061項 項，1 9 6 6年 合成。 其次， 醇、乙醇等： 卷，7675項 酸之1 : 1读 製造出化合I 間爲20分鐘 又，保I 喃基保護） C 2 . 6院釀基: 衍生出 5 -硫 R2] ' R22、ί C 2 » 6院釀基 年）。 相當於: 之中間物之’ 古 酸酯衍生物（V) (Tetrahedron Lett·，第 22 ’ i98l 年，J· 〇rg· Chem·，第 31 卷，，1514 )可由D -吡喃葡糖-6 -內酯（IV )之8步驟所 化合物（V )於適當溶劑（DMF、THF、甲 中與聯氨乙酸醋（Tetrahedron Lett·，第 33 ’ 1992年）或苯甲胺、較佳爲甲基聯氨與乙 ^合物作用，選擇性地脫保護第1位乙醯基而 勿（VI )。反應溫度爲室溫至80°C，反應時 至2 4小時。 I化合物（VI)的第1位羥基（例如以四氫吡 後，除去乙醯基後，c2.1()乙醯氯化物（例如 &化物或苯醯基氯化物）於鹼性條件下作用， 雜-/3 -D-吡喃葡糖苷衍生物（VII) {式中的 、23、R24可爲相同或相異，C2_10醯基（例如 或苯醯基）} ( Chem. Lett·，626 項，2002 元之中間物：Ar-YH係例如式（I )化合物 述式化合物：

YH (VIII) (40) 1274055 (式中，R5、R6、R7、R、8 ' R9及 Y與前述同意義）可參 考以下的文獻合成：國際專利公開 WO168660號、 WO0174834 號、WO0174835 號、WO0228872 號、 WO0244192 號、W00264606 號、W00311880 號。 對於式（Π )化合物的中間物，X表示-CH2-的化合物 時，其中一例子爲酚（IX )與苯甲醇（X )於酸性條件下 進行縮合製造化合物（XI)。 流程圖 2 R32 R13 R32 R13 A r14Vyr12 H+ f Λ R14 ,R12 V H〇^>y!kRii > R33^ 、R11 OH R10 OH R10 (IX) (X) (XI) 中， R32、R33可表示 相同或相異的氫原子、 鹵素原子 * ] -6 烷基，R1G、R h 、R12、R” 1、R]4 與上 述意義相 同 作爲縮合時所使用的例如可使用甲磺酸、對甲苯磺酸 等，使用溶劑時可使用硝苯等高費點溶劑爲佳。反應溫度 爲loot〜20(TC ’反應時間爲10分鐘〜15〇分鐘。 -44 - (XII)1274055 (41) 流程圖

.OH r24(T r23〇、'、^Y^、〇R21 OR22 (VII)

Ar 一 YH 光延反應 个『 R24〇-^S 丫Y R23〇N'f Y^^OR21 OR22 --- 闩40^|^丫丫 脫保護、 若必要進行 R3Ov%* y^^OR1 前驅藥物化 OR2 (0

(式中，波線表示含有D異構物、L異構物及混合物之任 意立體異構物’取代基之定義與前述相同）。 其次，5 -硫雜-冷-d -吡喃葡糖苷衍生物（VI )或 (VII)與Ar-YH經由使用偶氮試藥及膦類之光延反應條 件（Org· Reactions,第4 2卷，第3 3 5項）進行縮合製造 出化合物（XII)。 使用於光延反應的溶劑可爲四氫呋喃、二鸣烷、甲 苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二甲基亞碼' N，N -二甲基甲醯胺等，較佳爲四氫呋喃、甲苯，更佳爲甲 苯。作爲膦類可使用三苯基膦、三正丁基膦、三第三丁基 膦、二甲苯基膦或二苯基-2 -吡啶基膦爲佳，更佳爲三苯 基膦。作爲偶氮試藥可使用二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙 基偶氮殘酸酯或二第三丁基偶氮二羧酸酯、I，！，—偶氮雙 (N，N-二甲基甲醯胺）或M，-(偶氮羰基）二哌啶等。 其中以二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯爲 >45- (42) l274〇55 佳。反應溫度爲-20 °C至室溫爲佳。 且，若必要可進行糖羥基之保護基的脫保護，或若必 要進行前驅藥物化而製造本發明化合物（i )。 對於脫保護可使用甲氧化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鉀、碳酸鉋、三乙胺等鹼基。適合反應的溶劑爲甲 醇、乙醇、含水甲醇等。 又，對於前驅藥物化，使用斯業者熟悉的羥基的保護 劑（例如酸酐、氯化甲酸酯等），可將- OR2】〜24 ( R21〜 R24如上述定義）至轉變成- OR1〜4 ( R1〜R4表示構成前驅 藥物之基）。適合上述反應的溶劑爲三甲基吡啶、N，N-二 甲基甲醯胺等。 「構成前驅藥物之基」可舉出C2-1G醯基{例如c2.8 院醯基（較佳爲c2_6烷醯基）或苯醯基} 、C2.6烷氧基羰 基、Cu烷氧基醯基（較佳爲Cu烷氧基C2_6烷醯 基）、Cul兀氧基c2-6j：完氧基幾基等之前驅藥物的一般經 基的保護基。 又’經由調整反應條件，可僅選擇_OR24反應成-OR4。此時作爲R4的較佳基爲C：2·6烷醯基、C26烷氧基

Mm 甘 振卷。 或本發明化合物（XV )可如以下方法製造。 -46 - Ϊ274055 (43) 逸jg圖4

(式中的R]〜R4、R21〜R27、X及A]與上述意義相同） 化合物（VII )與化合物（XIII )以光延反應進行縮 合’製造出化合物（III )。其次，經由Suzuki偶合反 應，S t i 11 e偶合反應〜脫水縮合反應〜醛醇縮合等構築^^ A]部分，製造出化合物（XIV )。 例如，R2 5表示胺基、羥基或鹵素原子時，對於這些 基可被取代的芳基硼酸（例如苯基硼酸）或可被取代的雜 芳基硼酸於觸媒（例如 Pd2(〇Ac)2、Pd(dba)2、 dba:dibenzyliden acetone、Pd(PPh3)4 等）存在下偶合後， 製造出可被A1取代之芳基或雜芳基，X爲-NH-、-0·或 單鍵之衍生物。該反應物的觸媒爲銅觸媒，例如以 Cu(OAc)2等爲佳。 或，R25表示鹵素原子時，對於這些可被取代的芳基 三丁錫（例如苯基三丁錫）或可被取代的雜芳基三丁錫於 -47 - (44) 1274055 鈀觸媒（例如 Pd2(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4 等）存在 下偶合後，製造出可被A1取代之芳基或雜芳基，X爲單 鍵之衍生物。 或R25表示C2.6烷醯基時，對於此基可將A^CHO (A1表示與前述意義相同）（例如甲醯基苯并呋喃）進 行醛醇縮合。又，R25表示甲醯基時，對於該基使 Α]· ^^31«或八11^作用製造出）（=<11011-之合成中間體。 或R25表示胺基或羧基時，對於這些基A1- ( CH2 ) nC02H或A、（CH2) nNH2(n表示0〜3的整數）於脫水 縮合劑{例如，N，N二環己基碳化二亞胺（DCC )、水溶 性碳化二亞胺鹽酸（W S C · H C 1 )、羰基二咪唑（C D I ) 等}存在下，分別進行縮合製造出X = -NHCO ( CH2 ) 或-CONH ( CH2 ) η- ( η表示〇〜3的整數）之化合物。 且右必要可除去糖幾基的保護基’且右必要可進彳了目IJ 驅藥物化而製造本發明化合物（XV )。 參考例 以下參考例1〜1 1表示製造本發明化合物時的中間體 之製造例。 參考例1 4-氯-2· (4·乙基苯甲基）酌之製造 將 4 -氯酚（2.0g，l5.6mmo1) 、乙基苯甲醇 (2.12g，15.6mmol)及甲磺酸（80mg，0.83mmole)之混 -48- (45) 1274055 合物於1 60 °C下加熱攪拌25分鐘。反應液以矽膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 )進行純化，得到淡黃色油狀 的4-氣-2-(4-乙基苯甲基）酌（1.78§，46%)。 參考例2 4-溴-2-(4-乙基苯甲基）酚之製造 與參考例1相同之方法製造出茶色油狀的4-溴-2-(4-乙基苯甲基）酚（35%)。 參考例3 2,4-二溴-6-(4-乙基苯甲基）酚的製造

與參考例1相同方法製造出無色粉末之2,4-二溴-6-(4-乙基苯甲基）酚（46% )。 mp 90.0 〜91.5〇C 或2-(4-乙基苯甲基）酚（1.018，4.76111111〇1)與 DMF ( 5mL )混合物中將N -溴化琥珀銑酵亞胺（1 · 8 6 g， 1 0.5mmol )之DMF ( 5mL )溶液於冰冷下滴入。經1小時 後反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水與飽和Na2S203 溶液洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。溶劑以減壓飽去得到的 殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯==8 0 : 2 0 )進行純 化，得到2,4-二溴-6- (4-乙基苯甲基）酚（85%)。 mp 90.0 〜91.5〇C 參考例4 ~ 49 - (46) 1274055 3- ( 4-乙基苯甲基）-4-羥基安息香酸甲酯之製造 於4-羥基安息香酸甲酯（20g，131mmol)及甲磺酸 (8 OmL )之混合物中室溫下徐徐加入六亞甲基四胺 (2 0g，144mmol) 。l〇〇°C下攪拌3·5小時後，加入濃鹽 酸（10mL)及水（300mL)。以乙酸乙酯萃取2次，有機 相以無水硫酸鎂乾燥。溶劑經減壓下餾去所得之殘渣以石夕 膠柱層析法（己院：乙酸乙醋= 80: 20〜65: 35)進行純 化，得到無色粉末之3 -甲醯基-4 -羥基安息香酸甲酯 (7.24g， 3 1 % ， mp87.5 〜89.0°C)。 於 3-甲醯基-4-羥基安息香酸甲酯（4.〇g， 22.2mmol)及四氫呋喃（lOOmL)之混合物中加入4··乙基 苯基鋰〔1 -溴_ 4 -乙基苯（1 2 · 3 g，6 6 m m ο 1 )及四氫呋喃 (200mL )之混合物中於-70 °C下加入地三丁基鋰 (66mmoL)中進行30分鐘攪拌而調整〕攪拌1小時。反 應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機相 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。溶劑經減壓餾 去所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=65 : 3 5 〜5 0 : 5 0 )進行純化，得到淡黃色膠狀的3-〔（ 4-乙基苯 基）羥基甲基〕安息香酸甲酯（2.92g，46% )。 將 3-〔（ 4-乙基苯基）羥基甲基〕安息香酸甲酯 (2.88g，lO.Ommol) 、10% 銷碳（ 200mg)、濃鹽酸 (0.5mL)及甲醇（15mL)之混合物於氫氣環境下，室溫 中攪拌1 4小時。過濾不溶物後，減壓餾去溶劑所得之殘 渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯二80 : 2 0 )進行純 -50- (47) 1274055

化，得到無色粉末之3 - ( 4 -乙基苯甲基）-4 -羥基安息香 酸甲酯（2.38g，88%>)。 mp 134.0 〜137.0 〇C 參考例5 2- (4-乙基苯甲基）間苯二酚之製造 1，3 -二甲氧基苯（6.9g，50mmol)及四氫呋喃 (7 0 m L )之混合物，冰冷下力Π入正丁基鋰（丨.5 7 Μ己烷溶 液，3 5 m L )後攪拌1 · 5小時後，冰冷下加入4 ·乙基苯甲 基後溴化物（l〇g，50mmol )再攪拌3.5小時。反應液中 加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。溶劑經減壓餾去所得 之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=9 5 : 5〜8 5 : 1 5 )進行純化，得到淡黃色粉末的1，3 -二甲氧基-2 - ( 4 -乙 基苯甲基）苯（6.37g，49%，mp62.5 〜66.5°C )。 153-一甲氧基-2-(4-乙基苯甲基）苯（6.(^， 23.4mmol)及吡啶鹽酸鹽（21.6g，187mmol)之混合物於 1 8 0 °C下加熱攪拌1 5小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯 萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑經減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷··乙酸 乙酯=8 0 : 2 0 )進行純化，得到淡茶色油狀之2 - ( 4 -乙基 苯甲基）間苯二酚（5.2g，97%) 。 參考例6 一 51 - (48) 1274055 2- (4-三氟甲基苯甲基）酚之製造 鎂（3.44g，142mmol)及四氫呋喃（10mL)之混合 物，室溫下加入4 -溴苯并三氟化物（2〜3 m L )。確認反 應開始後滴入剩餘的 4-溴苯并三氟化物（共 20.9g， 93.〗mmol)之四氫呋喃（56mL)溶液，直接攪拌30分 鐘。反應液冰冷後，加入 2-苯甲基氧基苯甲醛（16.4g， 77.2mmol )之四氫呋喃（20mL )溶液，室溫下攪拌1小 時。反應液中注入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取， 有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。溶劑經 減壓餾去所得之殘渣以中性矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=90 : 10〜85 : 15 )進行純化，得到2-苯甲氧基-(4’-三氟甲基）二苯基甲醇。 2-苯甲氧基-(4’-三氟甲基）二苯基甲醇、10%鈀/碳 (1.68g )、濃鹽酸（3.4mL )及甲醇（3 3 0mL )之混合物 於氫氣環境下，室溫攪拌14.5小時。過濾不溶物後，溶 劑經減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=9 3 : 7〜8 5 : 1 5 )進行純化，得到無色油狀之2 ·( 4 -三氟甲基苯甲基）酚（17.5g，90%)。 參考例7 與參考例6相同得到無色油狀的2- ( 4_氟化苯甲基） 酚（99% )。 參考例8 -52- (49) 1274055 與參考例 6相同得到黃色油狀的2 - ( 4 -乙基苯甲 基）-4-甲基酚（88% )。 參考例9 2-(4-乙基苯甲基）-4-氟化酚之製造 於 2 -溴-4-氟/化酌（24.7g，129mmol)、四丁基錢姚 化物（4.8g’ 13.0mmol)、碳酸狎（35.9g，260mmol)及 N，N-二甲基甲醯胺（ 3 90mL)之混合物中於室溫下加入苯 甲基溴化物（23.5g，137mm 〇1 )後攪拌1.5小時。反應液 灌入乙酸乙酯及飽和食鹽水之混合物，以乙酸乙酯萃取之 有機相以飽和食鹽水洗淨2次後，以無水流酸鎂乾燥。溶 劑經減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=90 : 1 0〜8 0 : 20 )進行純化，得到 1-苯甲基氧基-2· 溴-4-氟化苯（33.0g，90% )。 鎂（3.2g，133mm〇l)及四氫呋喃（l〇mL)之混合 物，室溫下加入 1-苯甲基氧基-2-溴-4 -氟化苯（2〜 3mL)。加熱反應開始後滴入剩餘的1-苯甲基氧基-2-溴-4-氟化苯（共 30.0g，106mmol)之四氫呋喃（60mL)溶 液’直接攪拌3 0分鐘。反應液冰冷後，加入4 -乙基苯甲 酉荃（16.4g，77.2mmol)之四氣卩夫喃（20mL)溶液，室溫 下攪拌3小時。反應液中注入飽和氯化銨水溶液，以乙酸 &酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾 _ °溶劑經減壓餾去所得之殘渣以中性矽膠柱層析法（己 院：乙酸乙酯=90 : 10〜80 : 20 )進行純化，得到 2-苯 -53 - (50) 1274055 甲氧基-5-氟-(4’-乙基）二苯基甲醇。 上述所得之 2 -苯甲氧基-5-氟-(4，-乙基）二苯基甲 醇、10 %鈀/碳（1.77g )、濃鹽酸（3.5mL )及甲醇 (3 5 0mL )之混合物於氫氣環境下，室溫攪拌13小時。 過濾不溶物後’溶劑經減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=90 : 10〜8 0 : 2 0 )進行純化，得到 無色油狀之2-(4-乙基苯甲基）-4-氟化酚（21.(^，85 % )。 參考例1 〇 2- (4-乙醯基苯甲基）酚之製造 將 2- ( 4-甲氧基羰基苯甲基,.）酚（2 5 0mg， 1 .03mmol )、甲醇（l.OmL) 、2M NaOH(4.0mL)之混 合物於7 5 °C下攪拌1小時。冰冷後，反應液的酸鹼値以 1 Μ鹽酸調製3 · 0。析出的沈澱物以乙酸乙酯萃取，有機相 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑 後所得之殘渣（2 3 0 m g )中加入四氫呋喃（1 〇 m L )，再加 入 N-0-二甲基羥基胺鹽酸（301mg)、三乙胺 (0.45 6mL )、水（0.5mL) 、WSCHCl( 296mg)、 HOBT ( 2 1 Omg )。室溫下攪拌2小時後，反應液中加入 飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取2次，加在 一起的有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濃 縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯二1 : 2 ) 進行純化，得到無色油狀之4 ·( 2 -羥基苯甲基）-N ·甲氧 -54 - (51) 1274055 基-N-甲基苯甲醯胺（250mg，89%)。 其次，於4-(2-羥基苯甲基）-1^甲氧基-1^甲基苯甲 醯胺（ 250mg，0.921mmol)的四氫呋喃（10mL)溶液中 於- 2(TC下加入甲基鎂溴化物（12% in THF，2.8mL ) 。15 分鐘後第 2次加入甲基鎂溴化物（12 % in THF， 2.5mL )。再第 3次加入甲基鎂溴化物（12% in THF， 2.0mL) 。10分鐘後，反應液中加入飽和氯化銨水溶液， 以乙酸乙酯萃取2次，加在一起的有機相以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鎂乾燥。濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法 (己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )進行純化，得到無色粉末之標 題化合物（llOmg，53%)。 ESI m/z = 249 ( M + Na) 參考例1 1 2,3，4,6-四- Ο-乙醯基-5-硫雜-D-吡喃葡糖之製造

1，2535456 -五-0-乙釀基-5-硫雜-D -卩比喃葡糖（34.0g， 0.0837mol)的N，N-二甲基甲醯胺（ 300mL)溶液中，於 冰浴下力口入甲基聯氨（6.70mL，0.120mmol )、乙酸 (15mL，0.120mmol)及 N，N -二甲基甲醯胺（i〇mL)之 混合物。反應液於室溫下攪拌2 · 5小時後，反應液於冰浴 下加入0·5Μ HC1，將此以乙酸乙酯（250mL)萃取2次。 加在一起的有機相以水（200mL )、飽和碳酸氫鈉水溶液 (1 OOmL )、水（1 〇〇mL )、飽和食鹽水（1 0 0 mL )的順 序洗淨，加入硫酸鎂，活性炭（1 g )。過濾不溶物後減壓 -55 - (52) 1274055 下濃縮濾液。所得之殘渣由異丙酯（70mL )結晶化後得 到無色結晶的 2，3，4，6 -四· 〇 -乙醯基-5 ·硫雜-D -卩比喃葡糖 (26.9g，88% ) 〇 實施例 以下舉出實施例對本發明化合物做更詳細的說明，但 本發明不受限定於這些記載內容。 實施例1 2’- ( 4、乙基苯甲基）苯基2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-冷吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-〇-吡喃葡糖（1〇〇1!^， 0.274mmol ) 、2_(4-乙基苯甲基）酣（1171!1£， 0.551mmol)、三苯基膦（l44mg，〇.548mmol)及 THF (3 m L )之混合物中，於室溫下慢慢滴入二乙基偶氮二竣 酸酯（4 0 %甲苯溶液，〇 · 2 4 m L )。室溫下攪拌2 0小時 後’將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=7 : 3 )進行純化，得到無色粉末之標題化合物 (12mg，11% )。 ]H^NMR (3 00MHz5 CDC13)： 61.20 (t? J = 7.6Hz? 3H)? 1.90 (s? 3H)5 2.01 (s5 3H)5 2.04 (s? 3H)? 2.05 (s? 3H) 5 2.6 0 (q5 J= 7.6Hz5 2H)? 3.20^3.30 (m5 1H) 5 3.8 8 (s? 2H)? 4.08-4.17 (m? 1H) 5 4.2 5 -4.35 (m? 1H)5 5.16 (dd? J= 8.9? 9.3Hz5 1H)? 5·33 (d5 J = 8.6Hz，1H)5 5·39 (dd5 J = 9·35 10·4Ηζ，1H)， (53) 1274055 5.62 (dd5 J - 8.6? 8.9Hz5 1H)，6.94 -7.00 (m? 1H)? 7.04 7.14 (m5 6H), 7.17-7.24 (m? 1H).

E S I m/ z = 5 5 7 (M-H) mp 114.0-119.0 °C 實施例2

2’- ( 4’-甲基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-Ο-乙醯基-5-硫雜-冷-D-吡喃葡糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，得到收率爲2 8 %的淡 黃色膠狀之標題化合物。 】H-NMR (3 00MHz，CDC13): δ 1.21 (t 5 J = 7.6Hz，3 Η) 5

1.92 (s5 3Η)5 2.01 (s? 3Η)? 2.04 (s5 3Η)5 2.0 6 (s5 3Η)? 2.61 (q5 J =7·6Ηζ，2Η)5 3.2 3 - 3.3 0 (m， 1Η)，3.84 (s5 2Η)5 4.13 (dd，J = 3.7 及 8. 1Ηζ51Η)5 4.25-4.3 6 (m5 1Η)5 5·14 (dd5 J = 9.0 及 9·5Ηζ，1Η)5 5·28 (d，J = 8.7Ηζ5 1Η)，5.37 (dd5 J = 9·5 及 10.2Hz，1Η)，5.60 (dd5 J = 8·7 及 9·0Ηζ5 1 Η) 7.00 -7.20 (m，7 Η). ESI m/z = 615 (M + Na) 實施例3 2’- ( 45 -甲基苯甲基）苯基 253,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-石-D-吡喃葡糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，得到收率爲1 4 %的無 色粉末標題化合物。 -57- (54) 1274055

ESI m/Z = 5 67 (M + Na) Mp 109.0-113.0 °C 實施例4 25- (4’-甲氧基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫 雜-/3 吡喃葡糖苷之製造 253,456·四-0 -乙醯基-5-硫雜-D-吡喃葡糖（2.00g， 5.48mmol ) 、2 - ( 4 -甲氧基苯甲基）酚（5 · 8 8 g， 27.4mmol )、三苯基膦（2 · 8 8 g，1 0 · 9 m m ο 1 )及 THF (2 OmL )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二乙基偶氮羧 酸酯（40%甲苯溶液，4.79g，10.9mmol)。室溫下攪拌 20小時後，將反應液濃縮所得之殘渣以砂膠柱層析法 (己烷：乙酸乙酯=6 5 : 3 5 )進行純化，得到粗生成物再 以甲醇再結晶，得到無色粉末之標題化合物（4 5 7mg，15 % )。

]H-NMR (3 00MHz5CDC13): δ 1.93 (s5 3H)，2.02 (s，3H)， 2.04 (s? 3H)5 2.0 6 (s5 3H)? 3.2 3 -3.2 8 (m5 1H)? 3.77 (s5 3H)5 3.85 (s5 2H)5 4.09 -4.1 4 (m5 1H)? 4.2 8 -4.3 3 (m? 1H)? 5.16 (dd5 J = 9.1，9·3Ηζ，1H)，5.33 (d5 J = 8·7Ηζ，1H)，5.39 (dd，J = 9.6，10·2Ηζ5 1H)，5.62 (dd5 J = 8.7，9·0Ηζ，1H)， 6.79-6.82 (m5 2H)5 6.9 5 - 7.2 1 (m5 6H). ESI m/ z = 5 8 3 (M + Na). mp 87.0-89.0〇C . -58- (55) 1274055 實施例5 2，-(4、乙氧基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四〜〇-乙醯基-5-硫. 雜-/9 -D-吡喃葡糖苷之製造 2,3545 6 -四-0 -乙醯基-5 -硫雜-D -吡喃葡糖（2· 〇g， 5.48mmol ) 、2-(4-乙氧基苯甲基）酚（6.2 5§， 27.4mmol )、三苯基膦（2.8 8 g，1 0.9 mm ο 1 )及 T H F (2 OmL )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二乙基偶氮羧 酸酯（4 0 %甲苯溶液，4 · 7 9 g )。室溫下攪拌1 7小時後， 將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=65 : 3 5 )進行純化，得到粗生成物再以甲醇再結晶， 得到無色粉末之標題化合物（ 5 9 8mg，19%)。 ESI m/z = 5 9 7 (M + Na) mp 93.0〜94.5〇C 實施例6 2，- (4、三氟甲基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-yS -D-吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-5-硫雜-〇-吡喃葡糖（2.0§， 5.48mmol ) 、2· ( 4-三氟甲基苯甲基）酚（6.91g， 2 7.4 m m ο 1 )、二本基鱗（2.88g，l〇.9mmol)及 THF (2 OmL )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二乙基偶氮羧 酸酯（40%甲苯溶液，4.79g，l〇.9mmol)。室溫下攪拌 20小時後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法 (己院··乙酸乙酯=6 5 : 3 5 )進行純化，得到粗生成物再 -59- 1274055 (56) 以甲醇再結晶，得到無色粉末之標題化合物（63 〇mg ’ 19 % ) 0 W-NMR (3 00MHz，CDC13): δ 1.90 (s5 3H)， 2.01 (s， 3H)， 2.05 (s，6H)5 3.2 3 - 3.3 0 (m，1H)5 3·96 (s，2H)，4.07-4.13 (m，1H)5 4.27-4.32 (m5 1H)，5.16 (dd，J = 9.0，9·5Ηζ, 1H), 5.34-5.41 (m? 2H) 5 5.5 7 (dd5 J = 8.5? 9.1Hz, 1H)? 7.01« 7.29 (m? 6H) 5 7.5 0 - 7.5 3 (m5 2H).

ESI m/ z = 621 (M+Na). mp 144.0-145.0°C 實施例7 2，- ( 4，-乙基苯甲基>-4、甲基苯基 2,3.，4,6-四-〇-乙醯基- 5-硫雜-yS -D-吡喃葡糖苷之製造 進行與貧施例1相同的操作，以收率1 8 %得到無色 粉末之標題化合物。

ESI m/z = 5 95 (M + Na) mp 7 7.0〜79.5〇C 實施例8 2，- ( 4、乙基苯甲基）-4、氟化苯基2,3,4,6-四-〇-乙醯基-5-硫雜-yS -D-吡喃葡糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，以收率23 %得到黃色 非結晶.狀之標題化合物。 ]H^NMR (3 0 0MHz5 CDC13)： δ 1.22 (t? J = 7.6Hz5 3H)5 -60- (57) 1274055 1.94 (s? 3H)? 2.02 (s? 3H)? 2.04 (s5 3H)5 2.0 6 (s? 2.61 (q? J= 7.6Hz? 2H)5 3.2 1 - 3.2 8 .(m5 1H)? 3.86 (s? 4.10-4.15 (m? 1 H) 5 4.3 1 - 4.3 4 (m5 1K)5 5.15 (dd? J = 9 9.5Hz? 1H)5 5.2 5 (d? J = 8.7Hz? 1H)? 5.39 (dd5 J = 9 10·3Ηζ，1H)，5·61 (dd5 J = 8.7 及 9·0Ηζ，1H)，6.71. (m? 7H) ESI m/z = 5 9 9 (M + Na) 實施例9 2’·（ 4’-氟化苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-O-乙醯基- 5-δ ^ -D-吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-Ο-乙醯基-5-硫雜吡喃葡糖“ 2· 5.4 8 mmol ) 、 2- ( 4-氟化苯甲基）酚（6.9] 2 7.4 mmol )、三苯基膦（2 · 8 8 g，1 0 · 9mmol )及 (2 OmL )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二乙基偶 酸酯（40%甲苯溶液，4.79g，l〇.9mmol)。室溫下 20小時後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層 (己烷：乙酸乙酯=9 0 ·· 1 0 )進行純化’得到粗生成 以甲醇再結晶，得到無色粉末之標題化合物（75 1 mg % )。 ^-NMR (3 00MHz5CDC13)： δ 1.93 (s5 3H) 5 2.02 (s? 2.04 (s5 3H)? 2.05 (s? 3H)5 3.2 3 -3.30 (m5 1H)5 (s5 .2H)? 4.09-4.14 (m? 1H)? 4.2 7 -4.3 3 (m; 1H)5 5.16 J = 9.05 9.4Hz; 1H)5 5.33-5.41 (m, 2H)5 5.59 (dd5 J = 3H)， 2H)? .〇及 • 6及 -7.13 荒雜- 〇g， g ， THF 氮竣 攪拌 析法 物再 ，25 3H)5 3.87 (dd， - 61 - (58) 1274055

9.0Hz5 1H)? 6.91-7.2 6 (m5 8H). ESI m/ z = 571 (M + Na). mp 99.0-1G3.0 °C 實施例1 〇 4’-漠-2’-( 4’·乙基本甲基）苯基 2535456 -四-〇-乙釀基- 5· 硫雜-yS -D-吡喃葡糖苷之製造

進行與實施例1相同的操作，以收率3 6 %得到黃色 非結晶狀之標題化合物。 JH-NMR (3 0 0MHz5CDC13)： δ 1.21 (t5 J = 7.6Hz? 3H)5 1.91 (s5 3H)，2.01 (s5 3H)，2.04 (s5 3H)，2.06 (s5 3H)5 2·61 (q, J = 7.6Hz? 2H) 5 3.2 5 -3.30 (m5 1H)? 3.84 (s5 2H), 4.10-4.15 (m， 1H), 4.2 7-4.33 (m， 1H)5 5.15 (dd5 J = 8.5 及 8·7Ηζ， 1H)5 5·38 (t5 J = 8·9Ηζ，1H) 5 5.6 0 (dd，J = 8.7 及 8·9Ηζ5 1H)5 6·98 -7.32 (m，7H)·

ESI m/z = 65 9 (M + Na). 實施例1 1 2’-苯甲基苯基 2,3,4,6 -四乙醯基-5-硫雜·石-D -吡喃葡 糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，以收率1 8 %得到無色 粉末之標題化合物。

ESI m/z = 5 5 3 (M + Na) mp 124.5〜125.5〇C -62- (59) 1274055 實施例1 2 3’-乙氧基-2、（ 4，-乙基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯 基-5-硫雜-yS -D-吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四乙醯基-5-硫雜吡喃葡糖（1.29g， 3.54mmol ) 、2- (4 -乙基苯甲基）間苯二酚（2.42g， 10.6mmol )、三苯基膦（1 . 8 6 g，7 · 0 9 m m ο 1 )及甲苯 (1 3 mL )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二異丙基偶氮 二羧酸酯（40%甲苯溶液，3.5 8g )。室溫下攪拌24小時 後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=6 5 : 3 5〜5 0 : 5 0 )進行純化，得到 3 -羥基-2 -(4 -乙基苯甲基）苯基 2 5 3，4，6 -四-Ο -乙醯基-5 -硫雜-点-D-吡喃葡糖苷粗生成物（23 8mg )。該粗生成物 (3 3 8 mg )及卩比Π定（2m L )之混合物中於室溫下加入乙酸 乙酯萃取，有跡象已飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾 燥。減壓餾去溶劑所得之殘渣矽膠柱層析法（己烷：乙酸 乙酯=2 : 1 )進行純化，得到淡黃色膠狀之標題化合物 (1 34mg，6% ) 〇 】H-NMR (3 00MHz，CDC13): δ 1.18 (t5 J = 7.6Hz5 3H)，1·83 (s? 3H)? 1.99 (s? 3H)? 2.04 (s? 3H)5 2.06 (s? 3H)5 2.16 (s5 3H) 5 2.5 7 (q5 J = 7.6Hz5 2H)? 3.24-3.3 0 (m5 1H)? 3.75-3.90 (m，2H)，4.10 (dd，J = 3.8 及 12.0Hz，1H)，4.29 (dd5 J = 5·2 及 12.0Hz5 1H)5 5.14 (dd，J = 8.8 及 9·3Ηζ5 1H)5 5.32 (d，J = 8·7Ηζ，1H) 5 5.3 6 (dd5 J = 9.5 及 10.0Hz，1H)， (60) 1274055 5·58 (dd5 J = 8.7 及 9.1Hz，1H)5 6.8 2 (d5 J = 8.2Hz，1H)5 6.9 8 -7.07 (m5 5H)5 7.2 0 - 7.3 0 (m? 1H). ESI m/z = 63 9 (M + Na). * 實施例1 3 2’- ( 4’-乙基苯甲基）甲氧基羰基苯基 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四_0-乙醯基-5-硫雜-D-吡喃葡糖（1. 0g， 2.74 mmol) 、3- (4-乙基苯甲基）-4-羥基安息香酸甲酯 (2.23g，8.25mmol )、三苯基膦（l_44g，5.48mmol)及 甲苯（5 m L )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二異丙基偶 氮二羧酸酯（4〇%甲苯溶液，2.77g)。室溫下攪拌17小 時後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷： 乙酸乙酯=65 : 3 5〜5 0 : 5 0 )進行純化，得到無色非結晶 狀之標題化合物（64 6 mg，38% )。 】H-NMR (300MHz，CDC13): δ 1 · 2 0 (t 5 J = 7 · 6 Η ζ 5 3 Η)， 1.88 (s，3Η)，2·01 (s5 3Η)，2·04 (s，3Η)，2·05 (s5 3Η)， 2.59 (q? J = 7.6Ηζ? 2Η)? 3.2 7 - 3.3 5 (m? 1Η)? 3.86 (s5 3Η)? 3.89 (s，2Η)? 4.13 (dd? J = 3·9 及 12·0Ηζ，1Η)，4.30 (dd，J =5·4 及 12·0Ηζ，1Η) 5·17 (dd5 J = 8.8 及 9·3Ηζ5 1Η)5 5·40 (dd，J = 9·3 及 10·3Ηζ，1Η)，5.40 (d5 J = 8·5Ηζ，1Η)，5·61 (dd5 J = 8.5 及 8·8Ηζ，1Η)，7.03-7.11 (m5 4Η)5 7·13 (d5 J = 8·7Ηζ，1Η)，7·83 (d5 J = 2·2Ηζ5 1Η)5 7·92 (d5 J = 2·2 及 8·7Ηζ5 1Η)· -64 > (61) 1274055 ESI m/z = 63 9 (M + Na).

實施例M 4’，6、二溴-2、（ 4、乙基苯甲基）苯基2,3,4,“四·〇_乙醯 基-5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6 -四-0 -乙醯基·5·硫雜-0-吡喃葡糖（510mg， 1.4mmol ) 、4,6 -二溴·2· ( 4 -乙基苯甲基）酚（1〇5g，

2.8mmol )、三苯基膦（55〇mg，2.1mmol)及甲苯 (8 m L )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二異丙基偶氮二 殘酸酯（40%甲苯溶液，1.06g，2.1mmol)。室溫下攪拌 1 2小時後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法 (己烷··乙酸乙酯=7 : 3 )進行純化，得到無色粉末狀之 標題化合物（5 5 0mg，55% )。

'H-NMR (200MHz5CDC13)： δ 1.23 (t5 J = 7.5Hz5 3H)5 2.02 (s，3H)，2.03 (s，3H)，2.05 (s，3H)，2.06 (s5 3H)，2.63 (q5 J = 7·5Ηζ，2H)，2.95 (m，1 H) ，（m，1H)，3.92 (d，J = 15.6Hz，1H)? 4.0 2 (dd? J = 3.3? 1 2.1 Hz, 1 H) 5 4.12 (d5 J = 15.6Hz, 1H)? 4.31 (dd5 J = 5. 15 12.1Hz, 1H)5 5.11 (t5 J = 9·2Ηζ，1H) 5 5.3 4 (dd5 J = 9.2，10.7Hz, 1H) 5 5.5 2 (d5 J = 9.2Hz? 1H)? 5.71 (t5 J = 9.2Hz? 1H)? 7.07-7.17 (m? 5H)? 7.56 (d，J = 2·4Ηζ5 1H).

ESI m/ z = 7 3 7、7 3 9、740、742 (M + Na). mp 1 5 2.0- 1 5 5.0 °C -65- (62) 1274055 實施例1 5 2’、（ 4’-苯醯基氧基苯甲基）苯基 2,3,4,6,四-0-乙醯基-5-硫雜- /3-D-吡喃葡糖苷之製造 · 進行與實施例1相同的操作，以收率1 6 %得到無色 非結晶狀之標題化合物。

]H-NMR (3 00MHz? CDC13)： δ 1.94 (s? 3Η)? 2.03 (s? 3Η)? 2.06 (s5 3Η)5 2.0 8 (s5 3Η)5 3.2 6 - 3.3 0 (m5 1Η)5 3.9 4 (s? 2Η)5 4.10-4.16 (m，1Η)，4·29-4·34 (m，1Η)5 5·18 (dd5 J = 8.7 及 9.0Hz，1H)，5.3 4- 5.40 (m5 2H)，5.62 (dd5 J = 8·5 及 9·0Ηζ5 1H)，7.00- 7.27 (m5 8H)，7.4 7-7.63 (m，3H)，8.17-8.20(m5 2H). ESI m/z = 67 3 (M + Na). 實施例1 6

2’·〔 4’- ( 2’-苯醯基氧基乙基）苯甲基）苯基 2，3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，得到黃色油狀之標題化 合物。 ]H-NMR (3 00MHz，CDC13): δ 1.90 (s，3H)，2.01 (s5 3H)， 2.05 (s? 3Η)? 2.08 (s5 3Η)? 3.04 (t? J = 7.0Hz5 2H) 5 3.2 8 - 3·30 (m，1H) 5 3.9 0 (s5 2H)5 4.10 -4.17 (m5 1H)5 4.2 8 -4.4 7 (m? 1H)5 4.5 0 (t? J = 7.0Hz5 2H)5 5.13-5.19 (m5 1H)? 5.32- 5.39 (m5 2H)，5.62 (dd5 J = 8.7 及 8.9Hz5 1H)5 6.9 7 - 7.2 7 (m5 8H), 7.4 0- 7.5 5 (m5 3H)5 7.99- 8.03 (m; 2H). -66- (63) 1274055 ESI m/z = 701 (M + Na). 實施例1 7 2’- ( 4’ -乙基苯甲基）-5’-(甲氧基甲基氧基）苯基 2,3,4,6·四-0-乙醯基-5-硫雜吡喃葡糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，以收率23 %得到無色 膠狀之標題化合物。 】H-NMR (3 00MHz，CDC13): δ 1.20 (t5 J = 7.6Hz，3H)， 1.90 (s? 3H) ? 2.00 (s5 3H)? 2.04 (s? 3H)? 2.06 (s5 3H)5 2·59 (q，J = 7·6Ηζ，2H)，3·21·3·31 (m5 1H)，3.48 (s，3H)5 3.81 (s5 2H)5 4.13 (dd5 J = 3.7 及 11.8Hz，1H)，4.31 (dd， J= 5.1 及 11.8Hz，1H)，5.12-5. 20 (m，1H)，5·15 (s，2H)， 5.28 (d5 J = 8.7Hz5 1H) 5 5.3 8 (dd5 J = 9.5 及 10.3Hz，1H)， 5.60 (dd，J = 8.7 及 9.0Hz，1H)，6.68 (dd5 J = 2·3 及 8·4Ηζ， 1H), 6.83 (d5 J = 2.3Hz，1H)5 6.96 (d5 J = 8.4Hz5 1H) 5 7.0 2-7.11 (m5 4H). ESI m/z = 641 (M + Na). 實施例1 8 4’ -溴·2、苯醯基苯基 2,3,4,6-四-O-乙醯基硫雜-yS-D- 吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜吡喃葡糖（ 200mg， 0.549 mmol) 、4-溴-2-苯醯基酚（7 731^，2.79111111〇1)、 三苯基膦（191mg，l.lOmmol )及甲苯（1.6mL )之混合 - 67 - (64) 1274055 物中，於冰浴下慢慢滴入二異丙基偶氮二羧酸酯（40 %甲 苯溶液，〇.48mL，1 .lOmmol )。室溫下攪拌12小時後’ 將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸Z 酯=7 : 3 )進行純化，得到標題化合物。 ]H-NMR (3 00MHz5CDC13)： δ 1.89 (s5 3H)5 1.94 (s5 3H)? 2.01 (s? 3H)? 2.06 (s5 3H)? 3.23 (m5 1H)? 4.08-4.14(m? 2H)5 5.16-5.25 (m，3H)，7.19 (d，J = 8·9Ηζ，1H)5 7.43 -7.4 8 (m，

3H)? 7.57- 7.61 (m? 2H)? 7.74 -7.77 (m5 2H). ESI m/ z = 645、647 (M + Na)· 實施例1 9 4，-氯- 2，-苯甲基苯基 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-5-硫‘雜-0-〇- 吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6 -四-0-乙醯基-5-硫雜-D-吡喃葡糖（2〇〇mg， 0.5 4 9 m m ο 1 ) 、4 -氯-2 -苯甲基酚（6 Ο 1 m g，2 · 7 5 mm ο 1 )、 三苯基膦（191mg，l.lOmmol)及甲苯（1.6mL)之混合 物中，於冰浴下慢慢滴入二異丙基偶氮二羧酸酯（40 %甲 苯溶液，〇.48mL，1 .lOmmol )。室溫下攪拌 12小時後’ 將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：Z Z 酯=7 : 3 )進行純化，得到標題化合物（173 mg ’ 56 % )。 ]H-NMR (3 00MHz?CDC13)： δ 1.91 (s5 3H)5 2.01 (s5 3H)? 2.05 (s5 3H)，2.06 (s5 3H)，3.28 (m，1H)，3.88 (s5 2H)， 4.14 (dd5 J = 3.7，12.0Hz，1H)，4.30 (dd5 J = 5.3，12.0Hz， -68- (65) 1274055 1H)? 5.16 (dd5 J = 8.8? 9.5Hz5 1H)5 5.31 (d5 J = 8.6Hz5 1H) 5 5.3 9 (dd5 J = 9.5，10.3Hz，1H)，5.60 (dd，J = 8.6, 8.8Hz5 1H)5 7.03 -7.3 5 (m5 8H). ESI m/z = 5 8 7、5 89 (M + Na). mp 111.0 -114.0 〇C · 實施例20

2’- (4、乙基苯甲基）苯基 2，4,6 -酸- Ο-三甲基乙醯基- 5-硫雜一 吡喃葡糖苷之製造 2，4,6 -三三甲基乙醯基-5 -硫雜-D -卩比喃蔔糖 (200mg， 0.446mmol ) 、2- (4-乙基苯甲基）酚 ( 473mg，2.23mmol )、三苯基膦（15 5mg，0.892mmol)

及THF ( 1.6mL )之混合物中，於室溫下慢慢滴入二異丙 基偶氮二羧酸酯（40%甲苯溶液，〇.39mL)。室溫下攪拌 1 〇小時後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法 (己烷：乙酸乙酯=9 : 1 )進行純化，得到標題化合物 (91mg，32% )。 】H-NMR (3 00MHz5CDC13): δ 1.16 (s5 9H)，1.19(s，9H)， 1.23 (s? 9H)? 2.60 (q? J = 7.7Hz5 2H) 5 3.2 5 (m, 1H)? 3.62 (dd5 J = 8.6，9.2Hz，1H)，3.83 (d，J= 15Hz，1H)，3.93 (d5 1 = 15Hz5 1H)，4.22 (m，2H) 5 5.2 7 (dd，J = 9.2，10.6Hz，1H)， 5.37 (d，J = 8.6Hz，1H) 5 5.4 9 (t，J = 8·6Ηζ，1H)，6.92-7.20 (m，8H)· ESI m/ z = 665 (M + Na). -69 - (66) 1274055 實施例2 1 2 (4-乙基本甲基）苯基 2,3,4,6 -四-0 -苯釀基-5-硫雑_ /3 -D-D比喃葡糖苷之製造 2,3,4,6 -四苯醯基-5-硫雜吡喃葡糖（200mg， 0.33mmol ) 、4·氯-2-苯甲基酚（601mg，2.75mmol )、三 苯基膦（171mg，〇.65mmol)及甲苯（2mL)之混合物 中’於室溫下慢慢滴入二異丙基偶氮二羧酸酯（40%甲苯 溶液，2 84mg)。室溫下攪拌16.5小時後，將反應液濃縮 所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷··乙酸乙酯=4 : 1 )進 行純化，得到無色非結晶狀標題化合物（4 1 mg，1 5 % ) W-NMR (3 00MHz, CDC13): δ1·16 ( t 5 J = 7·6Ηζ5 3H)， 2.53 (q? J = 7.6Hz, 2H)5 3.70-3.8 0 (m5 1H)? 3.76 (d? J = 15_5Hz，1H) 5 3.8 7 (d5 J= 15·5Ηζ5 1H)，4.54 (dd，J = 5·1 及 12·0Ηζ，1H)，4·65 (dd，J = 4·5 及 12·0Ηζ5 1H)，5.65 (d5 J =8·4Ηζ，1H)，5.84 (dd5 J = 9.1 及 9·5Ηζ，1H)，6.03 (dd5 J =9.5 及 10.0Hz，1H)，6·17 (dd5 J = 8·4 及 9.1Hz5 1H)， 6.85 -7.60 (m，20H)，7.7 0 8·05 (m，8H). ESI m/z = 829 (M + Na) · 實施例2 2 5^乙醯基氧基甲基-2’- ( 4’-乙基苯甲基）苯基 四乙醯基-5-硫雜-冷-D-吡喃葡糖苷之製造 -70 - (67) 1274055 2,3,4,6-四-0_乙醯基-5-硫雜，0-吡喃葡糖（1.(^， 2.7mmol ) ，5·乙醯基氧基甲基·2·(4 -乙基苯甲基，）酚

(1.5g 5 5.3mmol)、二苯基鱗（941mg，5.4mmol)及甲 苯（5mL )之混合物中，於室溫下慢慢滴入二異丙基偶氮 二羧酸酯（40%甲苯溶液，3.2mL )。室溫下攪拌22小時 後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=6 : 4 )進行純化，得到無色非結晶狀之標題化合 物（670mg，3 9%) 0

j-NMR (200MHz，CDC13): δ 1.20 (t5 J= 7·7Ηζ5 3H)，1·99 (s，3H)5 2.01(s，3H)，2.05 (s5 3H) 5 2.0 6 (s5 3H)，2.11 (s5 3H)? 2.60 (q5 J = 7.7Hz，2H) 5 3.2 9 (ddd, J = 4.0，5.2, 10.1 Hz? 1 H)5 3.8 6- 3.92 (m5 2H)5 4.13 (dd? J = 4.05 12.0Hz5 1H)，4.31 (dd5 J = 5.2，12.0Hz，1H) 5 5.0 5 - 5.0 7 (m，2H) 5.17 (dd，J = 8.8，9·4Ηζ5 1H) 5 5.3 3 (d5 J = 8·8Ηζ5 1H)， 5.40 (dd5 J = 9.4，10.1 Hz, 1H)5 5_61 (d，J = 8·8Ηζ5 1H)， 6.95-7.15 (m? 7H). ESI m/z = 65 3 (M + Na). 實施例23 ( 化合物1 ) 2’- (4’_乙基苯甲基）苯基 5-硫雜- /9-D-吡喃葡糖苷之製 造 2’（45·乙基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫 雜-/3 -D-吡喃葡糖苷（310mg，0.5 5 5mmol ) 與甲醇 (5 mL ) 之混合物中力□入甲氧化鈉 （30mg ， -71 - (68) 1274055 0.5 5 5 m m ο 1 )，室溫下攪拌1 〇小時。反應液中加入 D 〇 w e X - 5 0 W X 8離子交換樹脂進彳7中和’過濾混合物。所 得的反應液經濃縮，殘渣以矽膠柱層析法（氯仿：甲醇二 20 : 1 )進行純化，得到無色粉末狀的標題化合物 (1 70mg，78% )。 ]H-NMR (3 00MHz5 MeOH-d4)： δ 1.19 (t? J = 7.3Hz5 3H)5 2.58 (q，J = 7 ·3Ηζ5 2H)，2.88-2.95 (m，1H)，3.29-3.31 (m5 1H)5 3.5 5 - 3.6 0 (m5 1H)，3.74 -3.83 (m5 2H)5 3.9 0 - 3.9 3 (m， 1H)5 3.9 7 3.9 9 (m? 2H)5 5.17 (d? J = 8.5Hz? 1H)? 6.91- (dt? J = 1.2，7·4Ηζ5 1H)，7.10 -7.19 (m5 6H)，7.27 (d，J = 7·9Ηζ，1H)· ESI m/ z = 3 8 9 (M-H). mp 154.0 -160.0 °C. 實施例24 ( 化合物1 ) 2’- (45-乙基苯甲基）苯基 5-硫雜- /S-D-吡喃葡糖苷之製 造 4’，6、二漠- 2’- ( 4、乙基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-0· 乙醯基-5-硫雜-yS -D-吡喃葡糖苷 （410mg ， 0.572 mmol )、碳酸鉀（158mg，1.15mmol) 、10% 紀活 性炭（50% wet，2 00mg )、甲醇（20mL )之混合物於氫 氣環境下，室溫中攪拌2 0小時。反應液中的不溶物以氟 鎂石過濾，濃縮該過濾液。所得之殘渣以甲醇水再結晶得 到無色粉末狀的標題化合物（1 77mg，79% )。 - 72- (69) 1274055 ^H-NMR (3 0 0MHz5 Me〇H-d4): δ 1.19 (t5 J= 7.3Hz5 3H)， 2.58 (q? J = 7.3Hz? 2H)? 2.88-2.95 .(m9 1H)5 3.29-3.31 (m5 1H)5 3.5 5 - 3.6 0 (m? 1H)? 3.74^3. 8 3 (m5 2H)? 3Γ90-3.93 (m? 1H)? 3.97 -3.99 (m5 2H)5 5.17 (d? J = 8.5Hz? 1H)5 6.91 (dt5 J = 1.25 7.4Hz5 1H)，7.10 -7.19 (m，6H) 5 7.2 7 (d，J = 7.9Hz， 1 H).

ESI m/ z = 3 8 9 (M-H)· mp 156.5-157.5 °C . 實施例2 5 ( 化合物3 ) 2’- (4’-乙基苯甲基）-4’-(羥基甲基）苯基 5-硫雜-石-D-吡喃葡糖苷之製造

氫氧化鋰銘（90mg，2.37mmol)及四氫呋喃（5mL) 之混合物於冰浴下，加入2 ’ - ( 4 ’ -乙基苯甲基）-4 5 -(甲 氧基羰基）苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-/5 -D-吡喃 s葡糖（ 293mg，0.475mmol)的四氫呋喃（10mL)溶 液，於室溫下攪拌2小時。反應液中加入少量的乙酸乙酯 與水先稍微攪拌後，以氯仿萃取，以無水硫酸鎂乾燥。溶 劑於減壓下餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法（氯仿：甲醇 =9 : 1 )進行純化，得到無色粉末之標題化合物 (55mg，28%) ° JH-NMR (3 00MHz? CD3〇D): δ 1 · 1 9 (t，J = 7 · 6 Η ζ 5 3 Η)， 2.57 (q? J = 7.6Ηζ? 2Η)5 2.8 7 -2.9 5 (m5 1Η)? 3.28-3.33 (m5 1 Η)，3.57 (dd，J = 8.9 及 10.3Ηζ5 1Η)，3.73-3.83 (m，2Η)， -73- (70) 1274055 3.8 8,4.03 (m5 3H)，4.47 (s5 2H)5 5.17 (d5 J= 8·7Ηζ，1H)， 7.04-7.19 (m5 6H)? 7.25 (d5 J = 8.4Hz5 1H). ESI m/z = 443 (M + Na). mp 2 0 2.5 -205.0 °C . 實施例26 ( 化合物21 ) 2’- ( 65-乙基苯甲基）羥基苯基 5-硫雜-万-D-吡喃 葡糖苷之製造 2’（4，-乙基苯甲基）-5’-(甲氧基甲基氧基）苯基 5-硫雜- /3-D-吡喃葡糖苷（115mg，0.255mmol)及對甲苯 磺酸一水合物（15mg，0.09mmol )之混合物於室溫下50 °C中攪拌 1小時後，再加入對甲苯磺酸一水合物 (2 3 m g，0 . 1 3 m m ο 1 )，再於5 0 °C中攪拌5小時。反應液 中加入三乙胺（0.5 mL )，溶劑經減壓餾去後所得之殘渣 以矽膠柱層析法（氯仿：甲醇=20 : 1〜9 : 1 )進行純 化，得到無色粉末狀的標題化合物（85mg，82% )。 】H-NMR (3 00MHz，CD3OD): δ 1.19 (t5 J = 7.6Hz，3H) 5 2·5 7 (q，J = 7·6Ηζ5 2H)5 2.8 5 -2.94 (m5 1 H), 3.24-3.3 3 (m5 1 H) 5 3、5 6 (d d，J = 9.0 及 1 0 · 3 H z，1 H)，3 · 7 3 · 3 · 9 0 (m，4 H)， 3·92 (dd，J = 3.7 及 7·8Ηζ，1H)，5.08 (d，J = 8·7Ηζ，1H)， 6.37 (dd5 J = 2.3 及 8·2Ηζ5 1H)，6.76 (d，J = 2.3Hz5 1H)5 6.83 (d? J = 8.2Hz5 1H)? 7.00^7.10 (m? 4H). ESI m/z = 429 (M + Na). mp 17 2.0-173.5 °C. -74 - (71) 1274055 實施例2 7 ( 化·合物2 3 ) . 2’- (4’·乙基苯甲基）苯基 6-0 -甲氧基羰基 5 -硫雜- /3-D -吡喃葡糖苷之製造 2’（4’-乙基苯甲基）苯基5-硫雜- /3-D-吡喃葡糖苷 (5 00mg，1.33mmol)及 2 5 4，6 -三甲基吡啶（5 m L )之混 合物中於-4 0 °C下加入氯化甲酸甲酯（ 1 5 1 mg，1.6 mm ο 1 ) 之二氯甲烷（0 · 5 mL )溶液後，經1小時慢慢攪拌1小時 升溫到· 1 0 °C，其後至室溫攪拌2.5小時。反應液中瞎入 冰冷的1 〇 %鹽酸水，以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑經減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法（氯仿：甲醇 =3 0 : 1〜20 : 1〜1 0 : 1 )進行純化，得到無色粉末狀的 標題化合物（340mg，59% )。 】H-NMR (3 00MHz，CD3OD): δ 1.19 (t5 J = 7·6Ηζ，3H)， 2.58 (q5 J = 7.6Hz5 2H)5 3.04-3.1 4 (m? 1H)5 3.26- 3.3 4 (m? 1H)5 3.5 7 (dd5 J = 9.2 及10.31^，111)53.74(55311) 5 3.7 6 -3.85 (m5 1H) 5 3.9 2 (d5 J = 14.0 Hz5 1H) 5 3.9 9 (d5 J = 14.0Hz，1H)5 4.35 (dd，J = 6.2 及 11.3Hz，1H)，4.48 (dd5 J =3 . 3 及 1 1 · 3 H z 5 1 H)，5 · 1 9 (d，J = 8.7 H z 5 1 H)，6 · 8 8 - 6 · 9 5 (m，1H)，7·02·7·28 (m5 7H)· ESI m/z = 471 (M + Na). mp 102.0-104.5 °C. (72) 1274055 實施例2 8 ( 化合物3 9 ) 2乂（45-乙基苯甲基）-5，-(羥基甲基）苯基 5-硫雜· 冷-D-吡喃葡糖苷之製造 5，-乙醯基氧基甲基-2’- (4’ -乙基苯甲基）苯基 2,3,4,6 -四-0 -乙醯基-5-硫雜-/3-吡喃葡糖苷（660mg， 1 .0 5mmol )與甲醇：三乙胺：水（5 : 1 : 1 ; 6mg )之混 合物於室溫下攪拌1 2小時。反應液濃縮後所得之殘渣以 矽膠柱層析法（氯仿：甲醇=8 : 1 )進行純化，得到無色 粉末狀的標題化合物（120mg，27% )。 ]H-NMR (300MHz，CD3OD): δ 1.19 (t5 J = 7.6Hz5 3H)5 2.57 (q5 J = 7·6Ηζ，2H)，2.92 (ddd，J = 3.6，6·2，10·2Ηζ5 1H)， 3.57 (dd5 J = 9.0， 10·2Ηζ， 1H)V 3.76 (dd? J = 6.2, 11.3Hz，1H)，3.81 (t5 J = 8·9Ηζ5 1H)5 3.9 0 -4.0 1 (m，3H)， 4.57 (s? 2H)5 5.19 (d? J = 8.7Hz5 1H)5 6.91 (m? 1H)5 7.01 (m，1H)5 7.0 6 (m，JAB= 8·3Ηζ5 2H)，7.10 (m，JAB = 8.3Hz5 2H)? 7.29 (s5 1H). ESI m/z = 44 3 (M + Na). mp 206.0 -211.0°C . 實施例29 ( 化合物22 ) 2’-〔 3’-(苯并呋喃- 基）-1’-乙基丙基〕羥基- 5’-甲基苯基5-硫雜-/3 吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-0-乙酿基，5-硫雜-0-吡喃葡糖，（20〇111邑， 0.5 5 mm ο 1 ) 、2.乙酿基-5-甲基間苯二 (182mg， >76- (73) 1274055 1 . 1 Ommol )、三苯基膦（ 288mg，l.i〇mm〇l )及甲苯 (2 m L )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二異丙基偶氮二 羧酸酯（40%甲苯溶液，555mg)。室溫下攪拌18小時 後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=7 0 : 3 0〜5 0 : 5 0 )進行純化，得到淡黃色粉末狀 的2-乙醯基-3-羥基-5-甲基苯基2,3,4,6·四-0-乙醯基-5-硫 雜-D-吡喃葡糖苷（82mg，28% )。 W-NMR (3 00MHz，CDC13): δ 2.00 (s，3H)，2.03 (s，3H)， 2.05 (s? 3Η)5 2.07 (s5 3Η)? 2.34 (s5 3Η)? 2.61 (s5 3Η), 3.3 0 -3.3 8 (m5 1Η) 5 3.8 6 (s5 3Η)，4·15 (dd，J = 3·4 及 12·0Ηζ5 1H)5 4.35 (dd5 J = 5.0 及 12.0Hz，1H)5 5.2 0 (dd，J = 9.1 及 9.4Hz，1H) 5 5.3 9 (dd，J = 9.4 及 9·6Ηζ，1H)5 5.52 (d5 J = 8·9Ηζ，1H)，5.63 (dd5 J = 8.9 及 9·1Ηζ5 1H), 6·42 (s? 1H)? 6.50 (s? 1H)? 13.14 (s? 1H). ESI m/z = 5 3 5 (M + Na). mp 1 62.5- 1 64.5 °C . 其次，2、乙醯基-3’-羥基-5’-甲基苯基 2,3,456 -四-〇-乙醯基-5-硫雜-yS-D-吡喃葡糖（ 400mg，0.76mmol)及 乙醇（4mL)之混合物於室溫下加入50%氫氧化鉀水溶液 ( 4 5 0 // 1 )。室溫下攪拌5分鐘後，室溫下加入5 -甲醯基 苯并呋喃（125mg，0.86mmol)。室溫下再攪拌22小時 後加入 4·(Ν5Ν·二甲胺）吡啶（93mg，〇.76mmol)及 10 %鉑-碳素（lOOmg )，氫氣環境下，室溫下攪拌17·5小 -77- (74) 1274055 時。過濾不溶物後，以· l 〇 %鹽酸中和，過濾所生成的不 溶物。濾液以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。溶劑經 減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法（氯仿：甲醇=10 :

1 )進行純化，得到淡黃色粉末之 2-〔 3_ (苯并呋喃_5-基）-1-氧代-2-丙條基〕-3 -淫基-5-甲基苯基 5 -硫雜-D -吡喃葡糖苷（116mg，33%)。 mp 170.5〜177.5〇C 上述所得之2’-〔 3’-(苯并呋喃- 5’·基）-1 氧代-2-丙烯基〕-3’-羥基-5’-甲基苯基 5-硫雜--D-吡喃葡糖苷 (105mg，0.23mmol )及甲醇（5mL)之混合物中加入10 %鉑-碳素（1⑽Π1 g )，氫氣環境下，室溫下攪拌1 9小 時。過濾不溶物後，濾液經減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱 層析法（氯仿：甲醇=2 0 : 1〜9 : 1 )進行純化，得到標 題化合物（47mg，43%)。 ]H-NMR (3 00MHz5 DMSO-d6)： δ 2.27 (s? 3Η)? 2.90-3.02 (m? 2Η), 3.08-3.18 (m5 1H) 5 3.2 7 - 3.40 (m5 3H)? 3.52-3.60 (m? 2H) 5 3.7 5 -3.85 (m5 1H)? 4.06- 4.13 (m? 1H)? 4.73 (t5 J= 5·4Ηζ，1H)5 5.0 4 (d，J = 4.8Hz，1H)，5·09 (d5 J = 4.5Hz， 1H) 5 5.3 6 (d5 J = 8.9Hz5 1H)5 5.44 (d? J = 4.7Hz? 1H)5 6.38 (s5 1H)5 6.71 (s5 1H)，6.88 (dd，J = 0.9 及 2·2Ηζ，1H)5 7.21 (dd5 J = 1.7 及 8·4Ηζ5 1H)5 7·47 (d，J = 8·4Ηζ5 1H)， 7.5 2- 7.5 6 (m5 1H) 5 7.9 4 (d? J = 2.2Hz? 1H')5 11.88 (brs? (75) 1274055 ESI m/z = 497 (M + Na) · - mp 171.9-175.0 °C. 實施例3 0 (化合物3 4 ) 2’ -(對甲苯胺基）苯基5 -硫雜-石-D -吡喃葡糖苷 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-〇-吡喃葡糖（50〇11^， 1.37mmol ) 、2-硝基酚（ 382mg，2.7 4mmol)、三苯基膦 (4 77 mg，2.74mmol)及甲苯（2.5mL)之混合物中，於 冰浴下慢慢滴入二異丙基偶氮二羧酸酯（4 〇 %甲苯溶液， l，62mL)。室溫下攪拌5·5小時後，將反應液濃縮所得之 殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=7 0 : 3 0 )進行純 化，得到淡黃色粉末狀的2，-硝基苯基α，3，·4,6-四-0-乙醯 基-5-硫雜-冷-D-吡喃葡糖苷（ 445mg，67%)。

ESI m/z = 5 08 (M + Na) mp 170.0 〜171.5〇C 其次，將2’-硝基苯基 2,3,4,6-四-Ο-乙醯基-5-硫雜-yS -D-卩比喃葡糖苷 （445mg ， 0.91 7 mm ο 1 )、 甲醇 (4 m L ) 、：10%銷碳（40mg)之混合物，於氫氣環境下室 溫中攪拌24小時。過濾不溶物後，將濾液減壓餾去後得 到淡褐色非結晶狀之2，-胺基苯基 2,3,4,6·四-0-乙醯基· 5-硫雜_々-D_毗喃葡糖苷（281mg，82%)。 ESI m/z = 4 7 8 (M + Na) -79- (76) 1274055 其次，將2’··胺基苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-冷-D-吡喃葡糖苷（281mg，0.143mmol) 、4-甲基，苯基硼 酸（19mg ， 0. 1 4 3 mm ο 1 ) 、 Cu(OAc)2 ( 2 6 m g ，

0.143mmol )、分子篩 4A ( lg )、甲苯（lmL )之混合物 經 3分鐘攪拌後，加入三乙胺（78ul，0.71 5mmol )及吡 啶（56ul，0.7 15mm〇l )，於室溫下攪拌21小時。過濾不 溶物後減壓餾去濾液後之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=2 : 1 )進行純化，得到2，-(對甲苯胺基）苯基 2,3,4,6-四·0-乙醯基·5-硫雜-冷-D-吡喃葡糖苷（6 7mg，86 % )。

ESI m/z = 5 6 8 (M + Na) m p 1 1 2 · 0 〜1 1 5 · 0 〇C

其次，將2’·（對甲苯胺基）苯基 253,4 56-四-〇_乙_ 基-5-硫雜-冷-D-吡喃葡糖苷（67mg，0.123mm〇l)、甲醇 (l.OmL ) 之混合物中瞎入 1M NaOMe ( ]2ul , 0.0 12mmol )於室溫下攪拌3小時。加入乾冰後中和，濃 縮反應液得到之殘渣以矽膠柱層析法（氯仿：甲醇=i 〇 : 1 )進行純化，得到標題化合物（24mg，53% )。 1H-NMR (3 00MHz，CD3OD): δ 2·27 (s，3H)，2·89 (m，1H) 3 · 2 7 (t，J = 9.0 Η ζ5 1 Η)，3 · 5 7 (t，J = 9.0，1 〇 . 2 Η ζ ιη) 3·80 (m，1Η)，3.84 (t5 J = 9·0Ηζ5 1Η)，3.93 (m5 ιΗ)，4 96 (d5 J = 9·0Ηζ5 1Η)5 6.74 (m5 1Η)，6.90 (m，1Η)，7·〇5 (m 4Η) ; 7.17 (m5 1Η) 5 7.2 4 (m5 ΙΗ). -80- (77) 1274055 ESI m/z = 400 (M + Na). mp 1 5 2.0- 1 5 3.0 °C . 使用相當於起始原料與反應物，進行與實施例相同的 操作，得到下述表所示本發明化合物。上述實施例所得之 本發明化合物合倂於表1表示。 -81 - 1274055 (78)

ο, OQ ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.19 (t, J = 7.3Hz, 3H), 2.58 (q, / = 7.3Hz, 2H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 5.17 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.91 (dt, / = 1.2, 7.4Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.9Hz, 1H). ESI m/z = 389 M) ' 即 154. 0-169· (TC 4-NMR (300MHz, CD30D) : (5 1.20 (t, / = 7.6Hz, 3H), 2.60 (q, / = 7.6Hz, 2H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.27-3. 33 (m, 1H), 3.57 (dd, / = 9.1, 10. 1Hz, 1H), 3.73-3.84 (m, 2H), 3.87-4.00 (m, 3H), 5.16 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2. 6Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 4H), 7.15 (dd, / = 2.6, 8.9Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.9Hz, 1H) ' ESIm/z = 423 (M-H) 即 173. 5-177. 5T： 4-MR (300MHz, CD30D) : δ 2.27 (s, 3H), 2.88 — 2.95 On, 1H), 3.28-3.31 On, 1H), 3.57 (dd, / = 9.2, 10.4Hz, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 3H), 5.16 (d, / = 8.5Hz, 1H), 6.88-7.20 (m, 8H). ESI m/z = 399 (M+Na) 即 184. 0-186, Ot： ^H-NMR (300MHz, CD30D) : δ 2.91-2.93 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.58 (dd, J 二 9·2, 10··4Ηζ, 1H), 3.74 (s, 3H), 3· 77-3.81 (in, 2H), 3.84-3.95 (in, 3H), 5.17 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.78-7.28 (m, 8H). ESI m/z = 415 (M+Na) 即 166. 0-167· 5T： 構造式 〇 〇 c2>g· §x 〇 〇 工 CO )-0 n §x o o coH-g gx o 〇 g X 化合物 號碼 —! 化合物 1 An cm 化合物 3 <0 Λ3 -82- 1274055

XH-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.35 (t, / = 7.0Hz, 3H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.57 (dd, / = 9.2, 9.8Hz, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 5H), 5.17 (d, / = 8.7Hz, 1H), 6.77-7.28 (m, 8H) ESI m/z = 429 (M+Na) mp i82.(M83.5°C ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 2.88-2.95 (m, 1H), 3.29-3.3Z (m, 1H), 3.56 (dd, / =9.0, 10.3Hz, 1H), 3.72-3.89 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 2H), 5.20 (d, / = 8.9Hz, 1H), 7.10-7.32 (m, 3H), 7.39-7.53 (in, 4H). ESI m/z = 454 (M+Na) 即 164.0-165· 0oC ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.19 (t, / = 7.6Hz, 3H), 2.21 (δ, 3H), 2.58 (q, I =7.6Hz, 2H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.55 (dd, / = 9.2,10.4Hz, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.88-3.95 (m, 3H), 5.11 (d, / = 8.7Hz, 1H), 6.85 (d, / = 1.8Hz, 1H), 6.97 (dd, / 二 1·8, 8.6Hz, 1H), 7.05 -7.16 (m， 3H) ESI m/z = 427 (M+Na) mp 154.(M56.0°C ^-MR (300MHz, CD30D) : δ 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.59 (q, / = 7. 6Hz, 2H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.57 (dd, / = 9.0, 10.2Hz, 1H), 3.74-3.90 (m, 2H), 3.91-3.96 (m, 3H), 5.12 (d, / = 8.7Hz, 1H), 6.71 (dd, / = 3. 1, 9.5Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 4H), 7.25-7.29 (m, 1H). ESI m/z = 431 (M+Na) 即 163.0-165. 5°C OH o 〇 §x o o gx 0 〇 gx 化合物 5 <D CD Λ3 化合物 8 -83 - 1274055 ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 2.88-2.95 (in, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.57 (dd, J =9.0, 10.1Hz, 1H), 3.73-3.84 (m, 2H), 3.84-4.06 (m, 3H), 5.19 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 3H), 6.89-6.98 (di, 3H), 7.05-7.19 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H) ESI m/z = 403 (M+Na) mp 157.(M58.5°C ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.59 (q, J = 7. 6Hz, 2H), 2.90-2.93 (in, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.57 (dd,. / = 9. 1, 10.3Hz, 1H), 3.78-3.84 (m, ZH), 3.90-3.95 (m, 3H), 5.15 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.11-7.12 (m, 5H), 7.21 (d, / = 8.8Hz, 1H), 7.28 (dd, / = 2.4, 8.8Hz, 1H). ESI m/z = 493 (M+Na) mp 172· 0-173· 5°C ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 2.88-2.95 (m, 1H), 3.26-3.32 (in, 1H), 3.57 (dd, / =9.2, 10. 1Hz, 1H), 3. 74-3.84 (m, 2H), 3.90-4.07 (m, 3H), 5.18 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.11-7.30 (m, 7H). ESI m/z = 385 (M+Na) mp .171· 0-174· 0°C ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.27 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.73 (q, J = 7. 6Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.47 (dd, / 二 9.0, 10. 1Hz, m), 3.54 (t, / = 8.7Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 6.2, 11.4Hz, 1H), 3.92 (dd, / = 3.9, 11.4Hz, 1H), 5.20 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 1.4, 6.8Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.48-7.58 (m, 丨2H), 7.71 (d, / = 847Hz, 2H). ESI m/z = 427 (M+Na) o 〇 cM-g §1 ^5： 〇 〇 § o o g1 〇 〇 蓉 <Q 0) AD AJ 2- -84 - 1274055

^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.19 (t, / = 7.6Hz, 3H), 2.57 (q, / = 7.6Hz, 2H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.28-3.33 (in, 1H), 3.57 (dd, / = 8,9, 10.3Hz, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.88-4.03 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 5.17 (d, / = 8.7Hz, 1H), 7.04-7.19 (m, 6H), 7.25 (d, J = 8.4Hz, 1H). ESI m/z = 443 (M+Na) 即 202.5-205. (TC ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.17 (t, / = 7.6Hz, 3H), 2.55 (q, / = 7. 6Hz, 2H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.57 (dd, / = 9.2, 9.9Hz, 1H), 3,71-3.82 (m, 2H), 3.89 (d, / = 14.3Hz, 1H), 3.90 (dd, 3.7, 11.2Hz, 1H), 4.04 (d, / = 14.3Hz, 1H), 5.17 (d, / = 8.7Hz, 1H), 6.50 (d, / = 8·0Ηζ, 1H), 6.78 (d, / = 8.4Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 6.99 (d, / = 8.1Hz, 2H), 7.15 (d, / = 8.1Hz, 2H). ESI m/z = 429 (M+Na) 即 238. 0-242· 5°C ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.59 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.93-3.03 (m, 1H), 3.54-3.64 (in, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.75-4.08 (m, 1H), 5.30 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.75 (d, / = 2.2Hz, 1H), 7.87 (dd, / = 2.2, 8.8Hz, 1H). ESI m/z = 471 (M+Na) 即 196. 0-198. 0°C ^H-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.20 (t, J = 7.7Hz, 3H), 2.59 (q, / = 7.7Hz, 2H), 2.93-3.03 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.74-4.08 (m, 1H), 5.30 (d, / = 8.7Hz, IH), 7.07-7.17 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.74 (d, / = 2.0Hz，1H)，7.88 (dd, / 二 2.0， 8.5Hz, 1H). ESI m/z = 457 (M+Na) 即 219.0-220. 5°C V o o §1 〇 o §x < \ 〇 o K gx o 〇 <ln^2 Ιϋ? <!〇i? AJ -85- 1274055 ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.21 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.54-2.64 (m, 3H), 3.19 (t, J = 8.9Hz, 1H), 3.54 (dd, / = 9.0, 10.4Hz, 1H), 3.72 (dd, / = 6. 2, 11.5Hz, 1H), 3.87 (dd, / = 3.6, 11.3Hz, 1H), 3.92 (t, J = 8.9Hz), 4.05 (d, / =15.7Hz，2H), 4· 21 (d, / = 15.7Hz, 2H), 5· 35 (d, / = 9.0 Hz, 1H), 7· 09-7. 15 (m, 5H), 7.59 (d, J = 2.5Hz, 1H). ESI m/z = 429 (M+Na) ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 2.85-2.95 (m, 1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.57 (dd, J =9.2, 10.4Hz, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.88-3.97 (m, 3H), 5.16 (d, / = 8.5Hz, 1H), 6.63-6.70 (m, 2H), 6.86-6.93 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 3H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H). ESI m/z = 401 (M+Na) mp 189· 5. 0-191.0°C ^-NMR (300MHz, CD30D) :6 2.76 (t, / = 7.0Hz, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.56 Cdd, / = 9.1, 10.2Hz, 1H), 3.71 (t, / = 7.0Hz, 2H), 3.73-3. 83 (m, 2H), 3.88-4.05 (m, 2H), 5.16 (d, / = 8.7Hz, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 6H), 7.24-7.30 (m, 1H). ESI m/z = 429 (M+Na) mp 154.5. 0-156. 5°C ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7. 6Hz, 2H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.56 (dd, / = 9.0, 10.3Hz, 1H), 3.72-3.82 (m, 2H), 3.83-3.96 (m, 3H), 5.12-5.17 (m, 3H), 6.62 (dd, / = 2.4, 8.4Hz, 1H), 6.93 (d, J ^ 8.4Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.03-7.12 (m, 4H). ESI m/z = 473 (M+Na) mp 175.5-180. 0°C b § x 〇 〇 § 1 g o o Μ-g §1 〇 〇 cM-g g1 AD 1 ^ 2- -86 - 1274055 Ρ9·Ε 丨 O.HclE Qi ΰ π • (H寸aor卜丨〇〇 ·卜 ) /HI drooH /scooo.9 /ΗΙ4Π = /39Γ9 /HIJHroo-z Η / *pp) 83乂 HI 萏·8 = /sooo.s卜 vco= / sg.coa「曰)06*00-s .s ^.T -s- J ”(HZJH9 ·ζ = /c?) A9-./HcoJHrA = / Ί) 6ΓΙ g "(QQ1Q3 SHWQQICO) eg丨 Ηχ airteTo.uicxe- QN+S Z6 寸=VSIS3 •(HIdq)oo.II*(HI*2Hrz = /3t6.A*(HIs)99〒s.OnNrH2 =/s卜 r 卜/HIJH 寸·OOVI = / Iz·卜乂HIJHrz v〇 = / 宫)C50OO 乂 Hldud *(HI^)οοοο·9 乂 HIJHr 了 /s^Lri/H1JH6.8 = /39CO *(HI^H9^ = /s60.LO*(HI^H3 = /3Kr「(HIJHrT/*l)coI>-•(ΗΙ3οο.τ90‘*(ΗΙε)9οο·?^·οο*(ΗΖ309·?ζ1-ο·ε*(ΗεΒ)5·7ΑΖ·ε*(HIs)oo「?ooo.oo*(HZs) Ζ0·?06·ζ *(He^)Ι>-Ζ·Ζ ρ : (aoQoJiooco) Hi—H- ρ9·§-ϋ·§ 旨 QN+S UK= ve IS3 •(HiaoorTZO.A 乂 HIag.9 丨oos.9 *(HIJHroo= / 36Ι·9 乂 HlGHrllTT / *pp)oo3 *(ΗΙΚΓΗοο·ιΙ V9 = / *ΡΡΜ3/ΗΙ *ι·Η " /SS..S * (HI ·ΖΗ0·Η " Γ3Ζ6·「(HIas.79zcvi· (H「s) 寸 z.co乂 HI JH2I V6 = / 言)卜 scvi/ms)寸 Γ79Γοο*(ΗΙ3Η·εέ·ε*(Η「2Η9·Ζ = /cf)oo9.z /He *2Η9·卜=/ *1) 6.1 : (αοΩο *2S) ρο·οοοτο·6ΖΙ dm (IN), = 2>IS3

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ESI m/z = 401 (M+Na) mo 148. 0-150. 0°C ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 2.87 (ddd, / = 3.6, 6.0, 10.1Hz, ΊΗ), 3.26 (dd, J =8.7, 9.0Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 9.0, 10.1Hz, 1H), 3.67 (t, / = 8.7Hz, 1H), 3.73 (dd, / = 6.0, 11.3Hz, 1H), 3.89 (dd, / = 3.6, 11.3Hz, 1H), 5.25 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.08 (m, 1H ), 7.25-7.41 (m, 6H), 7.53-7.56 (m, 2H) ESI m/z = 371 (M+Na) ESI m/z = 448, 459 (M+Na) mp 96. 0-105. 0°C ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 2.95-3.08 (m, 3H), 3.29-3.40 (m, 3H), 3.56 (t, J = 8·9Ηζ, 1H), 3.78-3.85 On, 2H), 3.94 (dd, / = 3.9, 11.8Hz, 1H)，5.33 (d, / = 8.9Hz, 1H), 7.05-7.25 (m, 6H ), 7.45-7.55 Cm, 3H). ESI m/z = 427 (M+Na) ? 〇 o 〇 o )-(X )-0 P， m 〇 〇 K o 〇 cM-g g1 2" 蓉 衮〜 1¾ -88- 1274055

ESI m/z = 413 (M+Na) mp 82.0-86.0°C ESI m/z = 429 (M+Na) ESI m/z = 481, 483 (M+Na) 即 72.0-80.0°C ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.21 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.61 (q, / = 7.6Hz, 2H), 2.68-2.70 (m, 1H), 3.20-3.30 (in, 1H), 3.45 (dd, / = 1.2, 10.3Hz, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 1H), 4.00 (d, J = 15.5Hz, 1H), 4.13 (d, / = 15.5Hz, 1H), 5.18 (d, / = 8.9Hz, 1H), 6.49-6.61 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 7.12 (bs, 4H). ESI m/z = 449 (M+Na) 〇 o g x % i〇 o §x HCT^S 丫0 ηοΎ'οη OH § ； UL CO )-〇 g X . 1 1 化合物 29 ! 'i . 化合物 30 _i 化合物 31 化合物 32 ►89- 1274055 4-NMR (300MHz, CD30D) : δ 2.86 (ddd, / = 3.7，6.2，11.5Hz，1H), 3·26 (t, / 二 8·9Ηζ，1H)，3.53 (t, / = 8·9Ηζ, 1H), 3.71 (t, / = 8·9Ηζ, 1H), 3.75 (dd, / = 6.2, 11.5Hz, 1H), 3.90 (dd, / = 3.7, 11.5Hz, 1H), 5·18 (d, / : 8.9Hz，1H)， 6.82 On, 2H), 6.89 (dd，/ = 1.6, 8.2Hz, 1H)，6.99 (dt, / 二 1.6，8.2Hz，1H)， 7.07-7.13 (m, 3H), 7.37 (dd, / = 1.6, 8.2Hz, 1H). ESI in/z = 401 (M+Na) ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 2.27 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.27 (t, / = 9.0Hz, 1H), 3.57 (t, / = 9.0, 10.2Hz, 1H), 3.80 (m,. 1H), 3.84 (t, / = 9.0Hz, 1H), 3.93(m, 1H), 4.96 (d, / = 9.0Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.17 (in, 1H), 7.24 (m, 1H). ESI m/z = 400 (M+Na) 即 152.(M53.0°C a mixture of a anomer : β anomer = 9 : 5 ESI m/z = 384 (M+Na) 即 144.0-151. 0°C ESI m/z = 400 (M+Na) mp 177· 0-180. 0°C 。夂 o 〇 gx OH 工:z 〇 chyg s1 xr OH 化合物 33 化合物 34 化合物 35 化合物 36 -90- 1274055 87) ~ UD 卜 II 卜 LO Η-ϊ-Η · · 0¾ CO CO 寸 ^ Ρ0·00ζέ6ι dm QN+S 95= VSIS3 Ρ0 7ΗΙ0·0Η dm QN+W) Alt = V曰 IS3 ·〇〇0 ·ΙΙΖΙ0·90ζο.ε•QN+sst寸=vEIsa •(HI ·00) 6Z.A -(HZJHe ·00= ^730ΓΖ *(HZJHroo a9°卜，(ΗΙε) 10 ·Ζ ·απ3Ι6·9 /ΗΙΚΓΗΑ ·00=/36Γ9 •(Hzs) /Ηεε)Ι0‘ι06·οο*(ΗΙ^Η6·οο=/^Ιοο·ε《(ΗΙ^ΗΓΠ ν9=/·ρρ) •(HIJHZ.OI V6 = / *pp) iLO.co*(ΗΙ*2ΗΖ·0Ι V9 vco= / (ppp) Z6 7 •i.i =/cr)^.z · (Hi ·!>-= / J)6rl ? : (aosJ_oco) ΜΗΙχ P0.9 卜丨0·寸 A dm Q1 3 " VSIS3

0>/s

HO Χ〇、..Λ」〇x r-co b,

HO xp· bH οοε _

6CO f

HO 0吋 f - 91 - 1274055

-92- 1274055

-93 - 1274055

Q -a： sp C=5 CO . <r~H 寸 寸CO v 11 H 11 ^ £S3 · "ε co H-H ESI m/z = 413 (M+Na) mp 137.(M38.5°C ESI m/z = 680, 682 (M+Na) 即 151.0-153. 0°C ESI m/z = 462, 464 (M+Na) 即 183.0-184. 0°C o 〇 co V-o n §x \ o o Vyl g x o j J3:。 o o Vys 71 §1 Xr" Η〇"^δγ°γ^| , OH 化合物 49 化合物 50 化合物 51 化合物 52 -94 - 1274055

-95- 1274055

-96- 1274055

• · -97- 1274055

-98- 1274055

-99- 1274055

-100- 1274055 〇0 〇> d to H Λ oo LO T—t o. ESI m/z = 523, 525 (M+Na) 即 128.0-130. 0°C ESI m/z = 509, 511 (M+Na) mp 150·5-151.5°C ESI m/z = 479, 481 (M+Na) 即 195.5-197. 0°C % Η»°〇ώ〇, OH OH 〇 o § X 化合物 i i 化合物 78 化合物 79 化合物 80 -101 - (98)1274055 οο9·οο6ΙΙ『96Ι 旨 QM+δ 99 寸泛寸=VSIS3 ρ{Γ6?0·5ΐ QN+3 9¾泛寸=2>IS3 •QN+S i6寸=2/曰 Is •(Η「2Ηοο·ζ = /S9Z.「(HTS) 6ΓΖΙΖ0·Ζ 3C06.9IZOO.9 •(HI^Hroo"/39Γ9S2S) 96cvil9oocvisI JHroo1) Ιοο.ε =/ *psiecvi*(HIJHroI V6 =/ *pp) Α9·οο J9ϊ·?π·ε 乂 HI JIi.01 V9 voo"/ *ppp) 06·Ζ©·寸399·ζ 丨 s.z ^Hr卜=/c?) 6KZ *(Ηοο*2Ηοο·Α =/ Ί) Η·一 P : (aoQosii)

P38T58Iou曰 QN+SS寸=VSISH

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OH 0000 蓉如q>| /oxy

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HO XP·卜 bH 寸00 蓉仞^| -102- 1274055 ί I ESI m/z = 428 (M+Na) 、 did 215.5-216. 0°C ESI m/z = 458 (M+Na) 即 193· 5-194. 0°C II — to LTD co to " 〇〇 Λ Ό C<J —忘a S ^ cn s s v • t—h 〇〇 c<j d> OO hg . CO . LO ·* CO S II -〇〇 日 B ^ C75 一-〇⑦ V—/ · — CO 乂 η 〇〇 i·^ · LO CO ^ . · — -a gg^^e CO . CT5 . 8 f ii 2 - C<1 LO ^ LO Λ g Λ一 LO 11 rv> - ^ S3 麵^ ^ 4-. cd 11 »-h ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 2.56 (s, 3H), 2.91 (ddd, / = 3.7, 6.2, 10. 1Hz, 1H), 3.55 (dd, / = 9.0, 10.1Hz, 1H), 3.75 (dd, / = 6.2, 11.5Hz, 1H), 3.79 (dd, / = 8.7, 9.0Hz, 1H), 3.91 (dd, / = 3.7, 11.5Hz, 1H), 4.02 (d, J = 14.8Hz, 1H), 4.15 (d, / = 14.8Hz, 1H), 5.19 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.10 (m, 1Η),·7.20 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (m, Jm = 8.7Hz, 2H), 7.88 (m, JAB = 8.7Hz, 2H). ESI m/z = 427 (M+Na) 〇 o co^yg §x ηοηΧϊ：Ρ OH a) i|r° gs 〇 〇 cM-g n §x. 化合物 85 化合物 86 化合物 87 化合物 88 -103- 1274055 ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 1.40 (d, J = 6.5Hz, 3H), 2.94 (ddd, / = 3. 7, 6.2, 10.1Hz, 1H), 3.56 (dd, / = 9.0, 10.1Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 6.2, 11.3Hz, 1H), 3.80 (t, / = 8.9Hz, 1H), 3.90 (dd, / = 3.7, 11.3Hz, 1H), 3.95 (d, / = 15.2Hz, 1H), 4.03 (d, / = 15.2Hz, 1H), 5.17 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.14-7.29 (m, 6H). ESI m/z = 429 (M+Na) ESI m/z = 425 (M+Na) 即 148. 0-148. 5°C ^-NMR (300MHz, CD30D) : δ 2.81 (ddd, / = 3.7, 6.2, 10.3Hz, 1H), 3.55 (dd, / =8.9, 10.3Hz, 1H), 3.75 (dd, / = 6.Ί, 11.5Hz, 1H)，3.77 (t, / = 8·9Ηζ, 1H)， 3.91 (dd, / = 3.7, 11.5Hz, 1H), 4.02 (d, J = 14.9Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.20 (d, J = 8.9Hz, IH), 6.95 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (m, JAB = 8.7Hz, 2H), 7.59 (in, JAB = 8.7Hz, 2H). ESI m/z = 410 (M+Na) ESI m/z = 464 (M+Na) 即 200. 0-202. 0°C V 〇 〇 §x 〇 〇 §1 & 〇 〇 g x KP o o H ix 蓉a 2- -104 - (101) 1274055 試驗例 依據文獻（Aanal· Biochem·，第 201 卷，301 項， 1 9 8 4年）所記載的方法調製出老鼠腎刷狀緣膜小胞 (brush border membrane vehicle:BBMV)之懸浮液（蛋 白濃度4 mg/m L ) 5 0 // L於3 7 °C下進行2分鐘的平板恒溫 培養後，於此加入混合溶解於 DMSO之被驗化合物 (DMSO終濃度 1 % )及 l〇〇mM甘露糖醇、lOOmM NaSCN 或 KSCN、1 OmM HEPES/Tris pH 7.4、D-葡萄糖 (終濃度 O.lmM ) 、D-〔 6-3H〕葡萄糖（Amersham ) 1 //

Ci之反應液150 μ L。於37°C下反應5秒後，反應混合物 於冰洛下加入1 m L的反應終止液（1 5 0 m Μ N a C 1，1 0 m Μ HEPES/Tris ρΗ7·4，0.3mM根皮苷）使反應停止後，馬 上使用〇·45//ιη的pore size之膜過濾器（HAWP02500， Millipore)，進行急速過濾，分離BBMV。該膜過濾器以 冰冷的反應停止液4 · 5 mL洗淨3次，充分乾燥後使用液體 閃爍計數管（Beckman )測定放射活性，定量出吸收於膜 過濾器上的BBMV之葡萄糖量。 化合物無添加時之葡萄糖吸取量作爲i 〇 〇 %，算出化 合物添加時的葡萄糖吸取量5 0 %被阻礙時之化合物濃度 (I C 5 〇 値）。 其結果如表2所示。 -105- (102) 1274055

_ 化合物· Ι〇5〇(/^ M) 化合物1 0.20 化合物2 0.39 化合物3 0.3 8 _ 化合物4 0.56 化合物5 0.48 化合物6 0.62 化合物7 0.35 化合物8 0.3 8 化合物9 0.16 _ 化合物1 〇 2.40

產業上可利用性 本發明係提供顯示優良SGLT2活性阻礙作用之5-硫 着 雜-々-D -卩比喃葡糖苷化合物或其製藥學上可被接受的鹽。 本發明化合物可作爲糖尿病、與糖尿病相關之疾病或糖尿 病倂發症之預防或治療藥劑使用。 -106-

Claims (1)

1274055

拾、申請專利範圍 第9 2 1 2 1 8 8 6號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 5年1 〇月30日修正 1· 種5 -硫雜-冷-!)-啦喃葡糖音化合物或其製藥學可 被接受之鹽或這些水合物，其爲如下所示：

〔式中，Y表示或-NH-，

R1 ' R2 ' R3及r4表示相同或相異的 氫原子、（：2·1()醯基、（：7·ι〇芳烷基' c2_6烷氧基羰 基、C】_6烷氧基C2_1Q醯基或Ci_6烷氧基c2.6院氧基羰 基， Ar表示’由- 取代之芳基，該芳基可再由相同或 相異的1〜4個取代基取代， 該取代基爲鹵素原子、羥基、可由1〜4個選自鹵素 原子及羥基所成群之取代基取代的烷基； -(CH2 ) m-Q {式中，m表示〇〜4的整數，q表示甲醯基、胺基、硝 基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子取代之 1274055 (2) C 3 _ 6院氧基 C 2 - 1 0釀基、 醯基、Cm C 1 _ 6院基礦 胺基、胺基 二（c】.6烷 可由1 基、芳基、 芳烷基胺基 爲選自鹵素 群）， X表示 -CH ( OH ) 、-NHCO ( CH-、-S-或 A ]表7 基、雜芳基 羥基、可由 取代的Cl-6 -(cn： {式中， 基、氯基、 、C】.6烷氧基Cy烷氧基、c2_1()醯氧基、 Cm烷氧基羰基、c】·6烷硫基、c^6烷基亞磺 烷基磺醯基、-NHC ( =〇) H、c2-1G醯胺基' 醯胺基、c】_6烷基胺基、、N，…二（Ci 6院基） 甲醯基、N-(C】_6烷基）胺基羰基、或Ν，Ν· 基）胺基羰基}、或 〜4個取代基取代的C^7環烷基' C3 7環烷氧 C7_]Q芳院基、芳氧基、C7 i()芳烷氧基、C7 i〇 、雜方基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 $原子、羥基、Cm烷基及Ci 6烷氧基所成 -(CH2 ) n-、-CO ( CH2 ) n-、 (CH2) η- > ( ch2) η ^ .CONH ( CH2 ) η- CH2 ) η- ( η表示0〜3的整數）、-C0CH = -NH-， F可由相同或相異的1〜4個取代基取代之芳 或4〜6員雜環烷基，該取代基爲鹵素原子、 1〜4個選自鹵素原子及羥基所成群之取代基 院基； )m、Q， 表不〇〜4的整數，Q，表示甲醯基、胺基、硝 羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子及羥基

-2- 1274055 (3) 取代基取代之c 1 _ 6院氧基、C 1 _ 6院氧基c 1 . 6院氧基、 C2_】〇醯氧基、C2_】〇醯基、C2.6烷氧基羰基、Cm烷硫 基、C!-6院基亞礦釀基、Ci.6院基礦釀基、 -NHC ( = Ο ) Η、C2·!。醯胺基、C】_6烷基磺醯胺基、C】_6 烷基胺基、N，N-二（烷基）胺基、胺基甲醯基、 (C】.6烷基）胺基羰基、或N，N-二（C】_6烷基）胺基羰 基}、及 可由1〜4個取代基取代的C3-7環烷基、C3-7環烷氧 基、芳基、C7_1G芳烷基、芳氧基、C7.1G芳烷氧基、C7_10 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、羥基、¢:^6烷基及 C! .6烷氧基所成 群）〕， 但，上述芳基或芳氧基之芳基部份爲苯基或萘基，前 述雜芳基爲吡啶基 '噻唑基、吡唑基、苯並呋喃基、呋喃 基、噻吩基、或苯並二噁烷基，前述4〜6員雜環烷基 爲，環內具有1個以上氮原子，亦可存在1個以上的氧原 子之環狀胺基。 2.—種5 -硫雜-/9 -卩比喃葡糖苷化合物或其製藥學可 被接受之鹽或這些水合物，其爲如下所示： 1274055

〔式中，Y表示-〇-或-nh-，

R1、R2、R3及R4表示相同或相異的 氫原子、C2-10醯基、C7-10芳院基、C2-6院氧基幾 基、Cm烷氧基C2_1G醯基或Cm烷氧基C2_6烷氧基羰 基， R5、R6、R7、R8 及 R9 至少 1 個表示-X-A] ( X 及 A1 如申請專利範圍第1項所定義）， 其他表示可相同或相異的

氫原子、鹵素原子、羥基、可由1〜4個選自鹵素原 子及羥基所成群之取代基取代的α_6烷基； -(CH2 ) m-Q (m及Q如申請專利範圍第1項所定義）、或 可由1〜4個取代基取代的C3_7環烷基、C3.7環烷氧 基、芳基、C7-10芳院基、方氧基、C7-10方院氧基、C7-10 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、羥基、C! 烷基及 C^6烷氧基所成 -4- 1274055 (5) 群）〕， 但’上述芳基或芳氧基之芳基部份爲苯基或萘基，前 述雜芳基爲吡啶基、噻唑基、吡唑基、苯並呋喃基、呋喃 基、噻吩基、或苯並二噁烷基，前述4〜6員雜環烷基 爲’環內具有1個以上氮原子，亦可存在1個以上的氧原 子之環狀胺基。 3·如申請專利範圍第2項之5-硫雜吡喃葡糖苷

化合物或其製藥學可被接受之鹽或這些水合物，其中Y 表示-Ο -。 4·如申請專利範圍第2項或第3項之5-硫雜-冷-D-吡 _胃糖音化合物或其製藥學可被接受之鹽或這些水合物， 其中R5表示-X-A]。 5 ·如申請專利範圍第4項之5-硫雜-yS 吡喃葡糖苷 化口物或其製藥學可被接受之鹽或這些水合物，其中X 表示~(<：Η2)η·(η表示〇〜3的整數）。

6·如申請專利範圍第4項之5-硫雜-万吡喃葡糖苷 化口物或其製藥學可被接受之鹽或這些水合物，其中X <^〇(<^2)11-(11表示〇〜3的整數）。 7·一種硫雜- /3-D -吡喃葡糖苷化合物或其製藥學可 被接受之鹽或這些水合物，其爲如下所示： 1274055 ⑹

〔式中，X 表示-(CH2) n-、-c〇(CH2) η·、

-C ( OH) ( CH2 ) n-、-〇· ( CH2) n-、-CONH ( CH2) n-、-NHCO(CH2) n-(n 表示 〇〜3 的整數）、-COCH = CH-、-S-或-NH- R1、R2、R3及R4表示相同或相異的 氫原子、C2-10醯基、C7_1G芳院基' C2-6院氧基羰 基、C]-6烷氧基C2-1()醯基或C^6烷氧基C2-6烷氧基羰 基，

R6、R7、R8及R9可表示相同或相異的 氫原子、鹵素原子、羥基、可由1〜4個選自鹵素原 子及羥基所成群之取代基取代的Cl 院基； • ( CH2 ) m-Q {式中，m表示0〜4的整數，Q表示甲醯基、胺基、硝 基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子取代之 Cm烷氧基、Cm烷氧基Cm烷氧基、醯氧基' C2-1G醯基、C2.6烷氧基羰基、C!_6院硫基、院基亞礦 -6 - 1274055 (7) 醯基、Ci_6院基磺醯基、-NHC ( = 0) H、c2-】0醯胺基、 C^6烷基磺醯胺基、Cw烷基胺基、N，N-二（c】6 !完基） 胺基、胺基甲醯基、N- ( C】_6烷基）胺基羰基、或N,N_ 二（Ci-6烷基）胺基羰基}、或

可由1〜4個取代基取代的C3·7環院基、〇3_7環ί完氧 基、芳基、C7_】〇芳烷基、芳氧基、C7_]G芳烷氧基、c7_10 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、經基、Ci.6院基及 完氧基所成 群）， R10、R11、R12、R13及R14可表示相同或相異的 氫原子 '鹵素原子 '羥基、可由1〜4個選自齒素原 子及羥基所成群之取代基取代的C!_6烷基； -(CH2 ) m，-Q，

{式中，m’表示0〜4的整數，Q’表示甲醯基、胺基、硝 基、氰基、殘基、擴酸基、可由1〜4個鹵素原子取代之 C!_6院氧基、院氧基垸氧基、C2_1Q釀氧|、 ChiG醯基、C2-6院氧基幾基、Ci-6垸硫基、q 6丨完基亞石黃 醯基、Ch6烷基磺醯基、-NHC ( = Ο ) Η、c2_1C)釀胺基、 cu烷基磺醯胺基、c】_6烷基胺基、N，m ( c] 6丨完^ ) 胺基、胺基甲醯基、N- ( C】.6烷基）胺基幾基、或N,N_ —(C!-6院基）胺基羯基}、及 可由1〜4個取代基取代的C3_7環烷基、C3 7環丨完氧 -7- 1274055 (8) 基、芳基、c7-1G芳烷基、芳氧基、c7-]()芳烷氧基、c7-]0 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、羥基、C!烷基及¢:,-6烷氧基所成 群）〕，

但，上述芳基或芳氧基之芳基部份爲苯基或萘基，前 述雜芳基爲吡啶基、噻唑基、吡唑基、苯並呋喃基、呋喃 基、噻吩基、或苯並二噁烷基，前述4〜6員雜環院基 爲，環內具有1個以上氮原子，亦可存在i個以上的氧原 子之環狀胺基。 8·如申請專利範圍第7項之5 -硫雜比喃葡糖苷 化合物或其製藥學可被接受之鹽或這些水合物，其中χ 表不- CH2-。 9·如申請專利範圍第7項之5-硫雜-石-D-吡喃葡糖苷 化合物或其製藥學可被接受之鹽或這些水合物，其中χ 表示或-ΝΗ-。

1〇·—種5-硫雜-々-D-吡喃葡糖苷化合物或其製藥學 上可被接受之鹽或這些水合物，其爲如下所示：

(式中，R6A〜R9A可表示相同或相異的氫原子、鹵素原 子、c]_6烷基、c】_6烷氧基、Cl'6烷氧基烷氧基、 -8- 1274055 Ο) 基、C2_6烷氧基羰基、羥基或羥基C].4燒基’ Re表示氫 原子、鹵素原子、Cu烷基、Cu烷氧基、經基C].4烷 基、鹵素原子所取代之C!_6烷基或G-6病硫基’ R4A表示 氫原子、c2_6烷氧基羰基或C2_6烷醯基’ RlA〜R3A表示 相同或相異的氫原子、c2_8烷醯基或苯醯基）0 H·一種5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖苷化合物或其製藥學 上可被接受之鹽或這些水合物，其爲如下所示：

(B) (式中，RD表示氫原子、鹵素原子、C^6烷基或羥基 Ci-4烷基，RE表示氫原子、鹵素原子、c^6烷基、C】-6烷 氧基或羥基Cb4烷基）。

12.—種5-硫雜-点吡喃葡糖苷化合物或其製藥學 上可被接受之鹽或這些水合物，其爲如下所示：

(C) (式中，R1、R2、及R4可表示相同或相異的氫原子、 -9- 1274055 (10) C2-10醯基、C7-l〇芳院基、Ch6院氧基鑛基、Ci-6院氧基 C2-I0醒基、Ci_6院氧基^2-6院氧基每基’ R6B表示氫原子、鹵素原子、羥基、c2.IG醯氧基、或 可由1〜4個鹵素原子取代之C!-6烷基或（^-6烷氧基， R8B表示氫原子、鹵素原子或由1〜4個鹵素原子取代之 C 1 · 6院基）。

1 3 . —種使用於鈉依賴性葡萄糖供輸送體2之活性阻 礙劑之醫藥組成物，其特徵爲含有以如申請專利範圍第1 項至第12項中任一項之5-硫雜-/5 -D-吡喃葡糖苷化合物 或其製藥學上可被接受之鹽或這些水合物作爲有效成份 者。

14·一種使用於糖尿病、糖尿病關連疾病或糖尿病倂 發症之預防或治療之醫藥組成物，其特徵爲含有以如申請 專利範圍第1項至第12項中任一項之5-硫雜-/3 吡喃 葡糖苷化合物或其製藥學上可被接受之鹽或這些水合物作 爲有效成份者。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中更組 合至少 1種選自於PPARr興奮劑（agonist) 、PPARa/ 7興奮劑、PPAR 6興奮劑、及ppar α / r / 5興奮劑所成 群之胰島素感受性增強藥、糖苷酶阻礙劑、雙胍類 (biguanides )藥、胰島素分泌促進藥、胰島素製劑及二 肽基肽酶IV阻礙劑所成群之藥劑。 16·如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中更 組合至少1種選自於羥基甲基戊二基輔酶A還原酶阻礙 -10- 1274055 (11) 藥、纖維脂（fibrate )系化合物、角鯊燃合成酵素阻礙 藥、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酵素阻礙藥、低密度脂 蛋白受體促進藥、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質P且礙齊彳及 食慾抑制劑所成群之藥劑。 17.—種5-硫雜-yS -D-吡喃葡糖苷化合物或其製藥學 上可被接受之鹽或這些水合物，其爲如下所示：

(式中，R21、R22、R23及R24可表示相同或相異的氫原 子、C2_1G醯基，

R25表不酿基、C2.6院酿基、竣基、甲酿基、鹵素原 子、C2_6烷氧基羰基或羥基， R26及R27可表示相同或相異的氫原子、鹵素原子、 羥基、或可由1〜4個選自鹵素原子及羥基所成群之取代 基取代之C! _6烷基、或可由1〜4個鹵素原子取代之Cl_e 烷氧基）。 -11 -