[go: up one dir, main page]

TWI787201B - 抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用套組 - Google Patents

抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用套組 Download PDF

Info

Publication number
TWI787201B
TWI787201B TW106129543A TW106129543A TWI787201B TW I787201 B TWI787201 B TW I787201B TW 106129543 A TW106129543 A TW 106129543A TW 106129543 A TW106129543 A TW 106129543A TW I787201 B TWI787201 B TW I787201B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
salt
paclitaxel
antitumor
compound
prodrug
Prior art date
Application number
TW106129543A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201811323A (zh
Inventor
岩木義英
北橋宗
美馬伸治
Original Assignee
日商富士軟片股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商富士軟片股份有限公司 filed Critical 日商富士軟片股份有限公司
Publication of TW201811323A publication Critical patent/TW201811323A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI787201B publication Critical patent/TWI787201B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本發明的課題在於提供一種與吉西他濱、紫杉醇及它們的併用療法相比抗腫瘤效果優異的抗腫瘤劑及抗腫瘤用套組、以及抗腫瘤效果增強劑。依本發明，提供一種包含紫杉醇或其鹽、及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥之抗腫瘤劑。

Description

抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用套組
本發明係有關一種抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用套組。
已知1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(以下，有時稱為“化合物A”。)具有優異的抗腫瘤活性，且作為抗腫瘤劑有用(專利文獻1)。並且已知化合物A對小鼠口服給藥時亦具有較強的抗腫瘤活性(非專利文獻1、2)。並且亦已知化合物A的鹽及其製造方法(專利文獻2~4)。
在惡性腫瘤的化學療法中，紫杉醇及奈米顆粒白蛋白結合紫杉醇(nanoparticle albumin-bound paclitaxel)等紫杉烷系抗腫瘤劑亦可用作有用的藥劑。然而，已知藉由紫杉烷系抗腫瘤劑單劑對腫瘤之奏效率較低為10~25%，並且癌患者的存活時間較短(存活時間為12~15個月)(非專利文獻3)。
臨床實踐中，以補充各抗腫瘤劑對腫瘤的敏感性的差異而增強藥效等為目的，進行多劑併用療法，亦已知有紫杉醇與其他藥劑組合而成之醫藥(專利文獻5)。例如，藉由吉西他濱與奈米顆粒白蛋白結合紫杉醇的併用對胰臟癌患者的奏效率為23%，中位數存活時間為8.5個月(非專利文獻4)，作為治療效果不能說充分高。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 國際公開第1997/038001號小冊子
專利文獻2 國際公開第2013/146833號小冊子
專利文獻3 國際公開第2011/074484號小冊子
專利文獻4 國際公開第2014/027658號小冊子
專利文獻5 國際公開第2013/100014號小冊子
非專利文獻
非專利文獻1 Cancer Letters、1999年、第144卷、p177-182
非專利文獻2 Oncology reports、2002年、第9卷、p1319-1322
非專利文獻3 Journal of Clinical Oncology、2005年、第23卷、p7794-7803
非專利文獻4 New England Journal of Medicine、2013年、369卷、p1691-1703
發明之概要
近年來，並不單獨供給抗腫瘤劑，而是廣泛進行併用療法。然而，組合使用任意抗腫瘤劑時，關於它們的抗腫瘤效果是增強還是效果相互抵消的情況完全不清楚。
本發明的課題在於提供一種與吉西他濱、紫杉醇及它們的併用療法相比抗腫瘤效果優異的抗腫瘤劑及抗腫瘤用套組、以及抗腫瘤效果增強劑。
因此，本發明者等對各種藥劑的併用進行了研究之結果，發現藉由併用紫杉醇及化合物A，發揮顯著的抗腫瘤效果，從而完成了本發明。
亦即，本發明提供下述。
(1)一種抗腫瘤劑，其包含紫杉醇或其鹽、及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。
(2)如(1)所述之抗腫瘤劑，其中上述1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的使用量為上述紫杉醇或其鹽的0.01~100倍莫耳。
(3)如(1)或(2)所述之抗腫瘤劑，其中上述抗腫瘤劑用於胰臟癌。
(4)如(1)~(3)中任一項所述之抗腫瘤劑，其中上述紫杉醇為包含紫杉醇及白蛋白之奈米粒子。
(5)如(1)~(4)中任一項所述之抗腫瘤劑，其中上述紫杉醇為奈米顆粒白蛋白結合紫杉醇。
(6)一種抗腫瘤效果增強劑，其包含與紫杉醇或其鹽併用之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。
(7)一種抗腫瘤用套組，其包括包含紫杉醇或其鹽之製劑、及包含1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥之製劑。
(8)一種抗腫瘤劑，其包含與紫杉醇或其鹽併用之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。
(6-1)如(6)所述之抗腫瘤效果增強劑，其中上述紫杉醇為包含紫杉醇及白蛋白之奈米粒子。
(6-2)如(6)或(6-1)所述之抗腫瘤效果增強劑，其中上述紫杉醇為奈米顆粒白蛋白結合紫杉醇。
(7-1)如(7)所述之抗腫瘤用套組，其中上述紫杉醇為包含紫杉醇及白蛋白之奈米粒子。
(7-2)如(7)或(7-1)所述之抗腫瘤用套組，其中上述紫杉醇為奈米顆粒白蛋白結合紫杉醇。
(8-1)如(8)所述之抗腫瘤劑，其中上述紫杉醇為包含紫杉醇及白蛋白之奈米粒子。
(8-2)如(8)或(8-1)所述之抗腫瘤劑，其中上述紫杉醇為奈米顆粒白蛋白結合紫杉醇。
(9)一種方法，其為將紫杉醇或其鹽、及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥用於腫瘤的處置，用於胰臟癌的處置為較佳的方法，前述方法包括將治療有效用量供給於需要該種處置的對象(包括人之哺乳動物)之製程。
(10)一種腫瘤的治療方法，其特徴為，組合將1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥用於併用治療時的治療有效用量、及將紫杉醇或其鹽用於併用治療時的治療有效用量，並供給於對象。
(11)一種腫瘤的治療方法，其特徴為，將將1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥用於併用治療時的治療有效用量、及將紫杉醇或其鹽用於併用治療時的治療有效用量，同時、分別、連續或者隔開間隔地供給於對象。
(12)一種1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的用於製造與紫杉醇或其鹽組合而成之抗腫瘤劑的用途。
(13)一種1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的用於與紫杉醇或其鹽組合而成之抗腫瘤劑的用途。
(14)一種1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥，其用於藉由與紫杉醇或其鹽作為一劑型的製劑形態或個別的製劑形態而進行供給來治療腫瘤。
化合物A或其鹽或者前驅藥藉由與紫杉醇併用，發揮顯著的抗腫瘤效果。亦即，本發明的抗腫瘤劑及抗腫瘤用套組與吉西他濱單劑、紫杉醇單劑或吉西他濱與紫杉醇的併用相比，具有優異的腫瘤退化及腫瘤增殖抑制效果。本發明的抗腫瘤效果增強劑藉由與紫杉醇或其鹽組合而併用供給而能夠增強抗腫瘤效果。
圖1係表示人胰臟癌細胞株Capan-1皮下移植荷瘤模型小鼠中的腫瘤體積的變化之圖表。
圖2係表示人胰臟癌細胞株Capan-1皮下移植荷瘤模型小鼠中的體重變化之圖表。
圖3係表示人胰臟癌細胞株Capan-1皮下移植荷瘤模型小鼠中的腫瘤增殖抑制中的併用效果之圖表。
用以實施發明之形態
本發明中由“%”表示之數值，除了特別記載之情況，以質量為基準。並且由“~”表示之範圍，除了特別記載之情況，包含兩端的值。
“對象”係指需要其預防或者治療之人、小鼠、猴子、家畜等哺乳動物，需要其預防或者治療之人為較佳。
“預防”係指發病的阻礙、發病風險的降低或發病的延遲等。
“治療”係指成為對象之疾病或狀態的改善或者進行的抑制(維持或延遲)等。
“處置”係指對各種疾病的預防或治療等。
“腫瘤”係指良性腫瘤或惡性腫瘤。
“良性腫瘤”係指取腫瘤細胞及其排列接近其來源的正常細胞的形態，且沒有浸潤性或轉移性的腫瘤。
“惡性腫瘤”係指腫瘤細胞的形態或其排列與其來源的正常細胞不同，且顯示浸潤性或轉移性之腫瘤。
以下，對本發明進行詳細說明。
本發明為包含紫杉醇或其作為醫藥可容許之鹽(以下，有時稱為“其鹽”。)、及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(化合物A)或其鹽或者前驅藥之 抗腫瘤劑。並且本發明為組合紫杉醇或其鹽及化合物A或其鹽或者前驅藥而成之抗腫瘤劑。
首先，對化合物A或其鹽或者前驅藥進行說明。
作為鹽，可舉出藥學上容許之鹽，具體而言，可舉出礦酸鹽、有機羧酸鹽及磺酸鹽。作為較佳的鹽，可舉出礦酸鹽及磺酸鹽。
作為礦酸鹽，例如可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及硫酸鹽，鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽為較佳，鹽酸鹽為更佳。作為有機羧酸鹽，例如可舉出甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、天冬胺酸鹽、三氯乙酸鹽及三氟乙酸鹽。作為磺酸鹽，例如可舉出甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽及萘磺酸鹽，甲磺酸鹽為較佳。
化合物A的鹽可以係酐、水合物或溶劑化物。本說明書中僅稱為“鹽”時，其形態可為酐、水合物或溶劑化物。本說明書中稱為“酐”時，除了特別記載之情況，指處於既不係水合物亦不係溶劑化物之狀態之情況。即使係本來不形成水合物或溶劑化物之物質，不具有結晶水、水合水及相互作用之溶劑之化合物A的鹽亦包含於本發明中所謂之“酐”。酐有時亦稱為“無水物”。當化合物A的鹽為水合物時，水合水的數並無特別限定，可為一水合物、二水合物等。作為溶劑化物的例子，可舉出甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物及2-丙醇化物。
尤為佳的化合物A的鹽的具體例如下述。
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸鹽；1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的鹽酸鹽；1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的1/2硫酸鹽；1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的硝酸鹽；及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的氫碘酸鹽；以及上述鹽中的任一個的酐。
前驅藥係指，供給後，作為前驅藥發揮功能之官能基因由體內的酵素或胃夜等引起之反應而被切斷，並轉換為表示目標藥理活性之化合物之化合物或其鹽。
作為形成前驅藥之基團，例如可舉出Stella VJ等、Prodrugs：Challenges and Rewards.Parts 1 and 2、2007年、American Association of Pharmaceutical Scientists中記載之基團。
化合物A的前驅藥係指，在活體內的生理條件下藉由因酵素或胃夜等引起之反應而轉換為化合物A或其磷酸化合物之化合物或其鹽。
作為化合物A的前驅藥，能夠援用及參考國際公開第2016/068341號公報的說明，並將該等內容編入本申請說明書中。
更具體而言，例如，國際公開第2016/068341號公報中記載的由通式[1]表示之硫代核苷衍生物或其鹽編入本申請說明書中，且其較佳的範圍亦與記載於國際公開第2016/068341號公報者相同。
本發明中，化合物A或其鹽或者前驅藥可以僅使用一種，或者亦可以含有兩種以上。
接著，對化合物A或其鹽或者前驅藥的製造法進行說明。化合物A例如能夠利用專利文獻1及Journal of Organic Chemistry(有機化學學報)、1999年、第64卷、p7912-7920中記載的方法來製造。化合物A的鹽或其水合物或者溶劑化物例如能夠利用專利文獻4中記載的方法來製造。化合物A的前驅藥例如能夠利用國際公開第2016/068341號公報中記載的方法來製造。
本發明之化合物A或其鹽或者前驅藥能夠作為抗腫瘤劑，並且作為醫藥組成物的有效成分而使用。
本發明中，紫杉醇或其鹽可以僅使用一種，或者亦可以含有兩種以上。作為紫杉醇或其鹽，除了紫杉醇或其鹽以外，亦可以係包含它們之組成物。
作為鹽，可舉出藥學上可容許之鹽，具體而言，能夠舉出通常已知之胺基等鹼性基團、羥基及羧基等酸性基團中的鹽。
作為鹼性基團中的鹽，例如可舉出與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等礦酸的鹽；與甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天冬胺酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機羧酸的鹽；以及與甲磺酸、 苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的鹽。
作為酸性基團中的鹽，例如可舉出與鈉及鉀等鹼金屬的鹽；與鈣及鎂等鹼土類金屬的鹽；銨鹽；以及與三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N、N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環己胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺及N、N'-二芐基乙二胺等含氮有機鹼的鹽。
作為包含紫杉醇或其鹽之組成物，例如可舉出包含紫杉醇及白蛋白(人血清白蛋白為較佳)之奈米粒子(用白蛋白封入紫杉醇之奈米粒子製劑的白蛋白結合紫杉醇注射用懸浮液(奈米顆粒白蛋白結合紫杉醇、商品名“ABRAXANE”))、使紫杉醇內包於聚乙二醇與聚天冬胺酸的嵌段共聚物之高分子微胞體(NK105)、使脂肪酸的二十二碳六烯酸(DHA)與紫杉醇結合而成之前驅藥(Taxoprexin)、使聚谷氨酸與紫杉醇結合而成之前驅藥(商品名“Opaxio”)、以及使將腫瘤細胞作為靶點之單克隆抗體與紫杉醇結合而成之前驅藥。
作為紫杉醇，包含紫杉醇及白蛋白之奈米粒子為較佳，奈米顆粒白蛋白結合紫杉醇為更佳。
化合物A為具有優異的DNA合成阻礙作用之抗腫瘤劑。將化合物A與紫杉醇併用時，預想到具有不顯示顯著的毒性惡化，而增強紫杉醇的抗腫瘤效果之作用。
(抗腫瘤劑)
依本發明，提供：包含紫杉醇或其鹽、及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥之抗腫瘤劑；以及包含與紫杉醇或其鹽併用之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥之抗腫瘤劑。
本發明的抗腫瘤劑可以包含通常用於製劑化之賦形劑、結合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、乳化劑、界面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定化劑及吸收促進劑等添加劑。
包含紫杉醇或其鹽及化合物A或其鹽或者前驅藥之本發明的抗腫瘤劑可以係包含紫杉醇或其鹽及化合物A或其鹽或者前驅藥之1劑型的製劑，亦可以係包含紫杉醇或其鹽及化合物A或其鹽或者前驅藥之2劑型的製劑。將紫杉醇或其鹽及化合物A或其鹽或者前驅藥作為個別的製劑之2劑型的製劑為較佳。
當紫杉醇或其鹽及化合物A或其鹽或者前驅藥用作個別的製劑時，各製劑能夠同時、分別、連續或者隔開間隔地供給於對象。並且，包含紫杉醇之組成物的給藥方式與包含化合物A之組成物的給藥方式可以相同，亦可以不同(例如，口服給藥與注射)。
作為本發明的抗腫瘤劑的給藥路徑，可舉出注射於靜脈內、動脈內、直腸內、腹腔內、筋肉內、腫瘤內或膀胱內之方法、口服給藥、透皮給藥及/或栓劑等方法。
作為給藥路徑，非口服給藥為較佳。例如，能夠舉出點滴等靜脈內注射(靜注)、筋肉內注射、腹腔內注射、皮下注射、眼內注射及/或髓腔內注射。作為給藥方法，可舉出藉由注射器或點滴進行之給藥。
本發明的抗腫瘤劑中所含之紫杉醇或其鹽及化合物A或其鹽或者前驅藥的給藥量或配合量只要在發揮抗腫瘤效果的增強效果之範圍內，則並無特別限制，相對於紫杉醇1莫耳，將化合物A或其鹽或者前驅藥設為0.01~100倍莫耳，0.1~50倍莫耳為較佳，1~40倍莫耳為進一步較佳即可。
關於紫杉醇或其鹽的給藥量及給藥次數，例如，對於成人，藉由口服或非口服(例如，注射、點滴及向直腸部位的給藥)給藥，每天例如能夠分為1次至數次而供給1~1000mg/m2。
關於化合物A或其鹽或者前驅藥的給藥量及給藥次數，每天能夠分為1次至數次而供給1~2000mg/m2。但是，並不限制於該等給藥量及給藥次數。
作為本發明的抗腫瘤劑的劑形的例子，可舉出片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、栓劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、貼劑、軟膏劑及注射劑，但注射劑為較佳。該等給藥劑形能夠分別藉由所屬技術領域中具有通常知識者所公知慣用的製劑方法來進行製造。
本發明的抗腫瘤劑例如能夠有效地使用於包含黑色素瘤、肝癌、神經膠瘤、神經胚細胞瘤、肉瘤及 肺、結腸、乳房、膀胱、卵巢、精巢、前列腺、頸部、胰臟、胃、小腸、其他器官的腫瘤之多種類型的腫瘤的處置。本發明的抗腫瘤劑係抗惡性腫瘤劑為較佳，能夠用作抗癌劑，尤其對胰臟癌的處置有效。
(抗腫瘤用套組)
本發明的抗腫瘤用套組為包含(a)紫杉醇或其鹽及(b)化合物A或其鹽或者前驅藥的組合之套組。
並且，上述套組中，(a)紫杉醇或其鹽及(b)化合物A或其鹽或者前驅藥分別能夠設為公知的各種製劑形態，且根據其製劑形態，收容於通常使用之各種容器中。
而且，上述套組中，(a)紫杉醇或其鹽及(b)化合物A或其鹽或者前驅藥分別可以收容於不同的容器中，亦可以混合而收容於相同的容器中。(a)紫杉醇或其鹽及(b)化合物A或其鹽或者前驅藥分別收容於不同的容器中為較佳。
(抗腫瘤效果增強劑)
本發明的抗腫瘤效果增強劑為包含與紫杉醇或其鹽併用之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥之抗腫瘤劑。
本發明的抗腫瘤效果增強劑可以包含通常用於製劑化之賦形劑、結合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、乳化劑、界面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定化劑及吸收促進劑等添加劑。
本發明的抗腫瘤效果增強劑能夠與紫杉醇或其鹽同時、分別、連續或者隔開間隔地供給於對象。
作為本發明的抗腫瘤效果增強劑的給藥路徑，非口服給藥為較佳。例如，能夠舉出點滴等靜脈內注射(靜注)、筋肉內注射、腹腔內注射、皮下注射、眼內注射及髓腔內注射。作為給藥方法，可舉出藉由注射器或點滴進行之給藥。
本發明的抗腫瘤效果增強劑中所含之化合物A或其鹽或者前驅藥的給藥量或配合量只要在發揮抗腫瘤效果的增強效果之範圍內，則並無特別限制，相對於紫杉醇1莫耳，將化合物A或其鹽或者前驅藥設為0.01~100倍莫耳，設為0.1~50倍莫耳為較佳，設為1~40倍莫耳為進一步較佳即可。
關於在本發明的抗腫瘤效果增強劑中所含之化合物A或其鹽或者前驅藥的給藥量及給藥次數，每天能夠分為1次至數次而供給1~2000mg/m2。但是，並不限制於該等給藥量及給藥次數。
本發明的抗腫瘤效果增強劑例如能夠有效地用於包含黑色素瘤、肝癌、神經膠瘤、神經胚細胞瘤、肉瘤及肺、結腸、乳房、膀胱、卵巢、精巢、前列腺、頸部、胰臟、胃、小腸、其他器官的腫瘤之多種類型的腫瘤的處置。本發明的抗腫瘤效果增強劑係抗惡性腫瘤效果增強劑為較佳，尤其對胰臟癌的處置有效。
本發明提供一種方法，其為將紫杉醇或其鹽、及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶 或其鹽或者前驅藥用於腫瘤的處置，用於胰臟癌的處置為較佳之方法，前述方法包括將治療有效用量供給於需要該種處置的對象(包含人之哺乳動物)之製程。
並且，本發明提供腫瘤的治療方法，其特徴為，組合將1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥用於併用治療時的治療有效用量、及將紫杉醇或其鹽用於併用治療時的治療有效用量，並供給於對象。
而且，本發明提供腫瘤的治療方法，其特徴為，將將1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥用於併用治療時的治療有效用量、及將紫杉醇或其鹽用於併用治療時的治療有效用量，同時、分別、連續或者隔開間隔地供給於對象。
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥能夠用於製造與紫杉醇或其鹽組合而成之抗腫瘤劑。
可用於1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥用以與紫杉醇或其鹽組合而成的抗腫瘤劑之用途。
依本發明，能夠得到一種1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥，其用於藉由與紫杉醇或其鹽作為一劑型的製劑形態或個別的製劑形態而進行供給來治療腫瘤。
並且，依本發明，能夠得到包含與紫杉醇或其鹽併用之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥之抗腫瘤劑。
[實施例]
以下示出實施例及試驗例，對本發明進一步進行詳細說明，但本發明並不限制於該等實施例等。並且，關於以下試驗例中所示之增強抗腫瘤效果之各種抗腫瘤劑的用量設定，使用了藉由論文報告等所示之最大耐用量(Maximum tolerated dose；MTD)。
(實施例1)
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(化合物A)的甲磺酸鹽藉由在國際公開第2013/146833號小冊子中記載的方法進行了合成。
(試驗例1)
用Capan-1皮下移植荷瘤模型小鼠進行的併用效果試驗
作為被驗物質，使用了吉西他濱(以下，亦稱為Gem)、ABRAXANE(以下，亦稱為Abx)及化合物A的甲磺酸鹽。
吉西他濱使用了使吉西他濱鹽酸鹽(TEVA公司製)溶解於生理鹽溶液而成者。ABRAXANE使用了使ABRAXANE(Celgene公司製)溶解於生理鹽溶液而成者。
將人胰臟癌細胞株亦即Capan-1細胞皮下注射於生後5~6週齡的雌性BALB/cA Jcl-nu小鼠的後部側腹。移植腫瘤後測定腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm)，並計算出腫瘤體積(tumor volume：TV)。以各組群的平均TV成為均等之方式將小鼠分配於各組群中，將實施了該分組(n=8)之日設為第1天(day 1)。
ABRAXANE單獨組群的被驗液製備成作為給藥用量成為30mg/kg/day。並且化合物A單獨組群的被驗液製備成480mg/kg/day。化合物A從第1天開始1週1次，總計3次從小鼠尾靜脈進行供給，ABRAXANE亦相同地，從第1天開始1週1次，總計3次從小鼠尾靜脈進行了供給。併用給藥組群中，將化合物A以480mg/kg/day，將ABRAXANE以30mg/kg/day進行了供給。
作為比較實驗，作為對照藥使用了吉西他濱。吉西他濱單獨組群的被驗液製備成240mg/kg/day。吉西他濱從第1天開始1週1次，總計3次從小鼠尾靜脈進行了供給，在併用給藥組群中，將吉西他濱以240mg/kg/day，將ABRAXANE以30mg/kg/day進行了供給。
本試驗中，化合物A及吉西他濱的用量設定使用了各藥劑的MTD。ABRAXANE在與各藥劑的併用中使用了可耐用的最大用量。關於抗腫瘤劑，顯示最大藥效之用量與發現毒性用量非常接近，為了用動物模型評價該藥劑所具有之最大抗腫瘤效果，一般在MTD附近進行評價，在本試驗例中，MTD與最大效果發揮用量的定義幾乎相同。
作為抗腫瘤效果的指標，在各藥劑給藥組群中測定第33天(day 33)的TV，並藉由下述式，計算相對於第1天的相對腫瘤體積(relative tumor volume：RTV)及T/C(%)，從而對抗腫瘤效果進行了評價。關於併用效果的評價判定，當併用給藥組群的平均RTV值與各個單獨給藥組群的平均RTV值相比在統計學上顯著(Welch’s IUT，over all maximum p<0.05)地小時，判定為具有併用效果。在表1及圖1中示出結果。表中，*標記表示對對照(亦記為Control)組群以及Gem或化合物A單獨組群觀察到統計學上的顯著性差異。
TV(mm3)=(長徑×短徑2)/2
RTV=(第33天的TV)/(第1天的TV)
T/C(%)=[(被驗液給藥組群的平均RTV值)/(對照組群的平均RTV值)]×100
化合物A顯著地增強了ABRAXANE的抗腫瘤效果。藉由以裸鼠中的高用量(最大效果發揮用量)亦即480mg/kg/day進行併用，誘導了顯著的腫瘤縮小。認為其效果大於作為現有藥的吉西他濱。更加詳細的說明將在後面進行敘述。
並且作為毒性的指標隨著時間的推移測定體重(body weight：BW)，並藉由下述式計算出相對於第1天的至第33天為止的平均體重變化率[body weight change：BWC(%)](n為體重測定日，最終測定日相當於最終評價日亦即第33天)。在圖2中示出結果。
BWC(%)=[(第n天(Day n)的BW)-(第1天的BW)]/(第1天的BW)×100
併用給藥中未觀察到體重減少的惡化。
關於本發明的併用效果，表示使用成為併用效果的定量性指標之併用係數(Combination Index：CI)來進行評價之結果。關於CI，能夠根據Cancer Research、2010年、70卷、440~446頁，藉由以下式進行計算。
亦即，若將併用之藥劑設為藥劑1及藥劑2，則 CI=(併用時的T/C)÷100/{[(藥劑1的T/C)÷100]×[(藥劑2的T/C)÷100]}
CI=1：相加效果
CI>1：拮抗效果
CI<1：相乘效果
併用ABRAXANE與吉西他濱時的CI為0.80，併用ABRAXANE與化合物A時的CI為0.32。由於CI<1，因此觀察到由併用產生之相乘效果，化合物A的相乘效果可以說比作為現有藥的吉西他濱更加顯著。
並且，關於本發明的併用效果，表示使用腫瘤增殖抑制效果(growth of control：GC)來進行評價之結果。評價方法使用了與Molecular Cancer‧Therapeutics、2013年、12卷、2585~2696頁的圖(Figure)5的B相同的方法。
如上述文獻中記載那樣，GC能夠藉由以下式進行計算。
[1]當RTV>1時
GC(%)=[(該藥劑的RTV-1)/(對照的RTV-1)]×100
[2]當RTV
Figure 106129543-A0305-02-0022-1
1時
GC(%)=(該藥劑的RTV-1)×100
根據ABRAXANE與化合物A或吉西他濱單劑中的藥效並藉由以下計算式推定出併用效果。在圖3及表2中示出其結果。
所推定之併用的GC(%)=[ABRAXANE的GC(%)×單劑GC(%)]÷100
例如，本試驗例中，根據表1，關於ABRAXANE單劑的GC(%)，由於RTV>1，因此為[(2.03-1)/(4.01-1)]×100=34.2(%)，關於吉西他濱的GC(%)，由於RTV>1，因此為[(2.74-1)/(4.01-1)]×100=57.8(%)。
因此，所推定之併用GC(%)為(34.2×57.8)÷100=19.8(%)。
另一方面，關於ABRAXANE與吉西他濱的併用的實際GC(%)，由於RTV>1，因此為[(1.11-1)/(4.01-1)]×100=3.7(%)。
由此，相對於所推定之併用GC(%)為19.8(%)，實際併用的GC(%)為3.7(%)，因此認為具有大於所假定之併用效果之顯著的併用效果。
在化合物A中亦進行相同的計算時，關於單劑，由於RTV>1，因此為[(1.29-1)/(4.01-1)]×100=9.6(%)。
因此，所推定之併用GC(%)為(34.2×9.6÷100=3.3(%)。
關於實際的GC(%)，由於RTV
Figure 106129543-A0202-12-0021-7
1，因此為(0.21-1)×100=-79.0(%)。圖3中的實線箭頭表示吉西他濱的併用效果，虛線箭頭表示化合物A的併用效果。
由此，在化合物A中，亦相對於所推定之併用GC(%)為3.3(%)，實際併用的GC(%)為-79.0(%)，認為具有大於所假定之併用效果之顯著的併用效果。可以說其程度比作為現有藥的吉西他濱更加顯著。
產業上之可利用性
本發明作為顯示顯著的抗腫瘤效果之抗腫瘤劑及抗腫瘤用套組、以及抗腫瘤效果增強劑而有用。

Claims (11)

  1. 一種抗腫瘤劑，其用於哺乳動物，包含：紫杉醇或其鹽；及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽。
  2. 如請求項1項之抗腫瘤劑，其中該1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽的使用量為該紫杉醇或其鹽的0.01~100倍莫耳。
  3. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中該抗腫瘤劑用於胰臟癌。
  4. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中該紫杉醇為包含紫杉醇及白蛋白之奈米粒子。
  5. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中該紫杉醇為奈米顆粒白蛋白結合紫杉醇(nanoparticle albumin-bound paclitaxel)。
  6. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中該紫杉醇或其鹽、及該1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽係個別的製劑，且分別地進行給藥。
  7. 如請求項6之抗腫瘤劑，其中該個別的製劑係藉由點滴分別地進行給藥。
  8. 一種1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽之用途，其與紫杉醇或其鹽併用，用以製造用於哺乳動物的抗腫瘤效果增強劑。
  9. 如請求項8之用途，其中該抗腫瘤效果增強劑為胰臟癌用。
  10. 一種抗腫瘤用套組，其用於哺乳動物，包含：包含紫杉醇或其鹽之製劑；及包含1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽之製劑。
  11. 如請求項10之抗腫瘤用套組，其為胰臟癌用。
TW106129543A 2016-08-31 2017-08-30 抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用套組 TWI787201B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016-169167 2016-08-31
JP2016169167 2016-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201811323A TW201811323A (zh) 2018-04-01
TWI787201B true TWI787201B (zh) 2022-12-21

Family

ID=61301073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106129543A TWI787201B (zh) 2016-08-31 2017-08-30 抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用套組

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11369625B2 (zh)
EP (1) EP3508205B1 (zh)
JP (2) JP7008025B2 (zh)
KR (1) KR102198656B1 (zh)
CN (1) CN109641009B (zh)
AU (1) AU2017319260B2 (zh)
BR (1) BR112019003946A2 (zh)
CA (1) CA3035334C (zh)
IL (1) IL265044B2 (zh)
MX (1) MX2019002430A (zh)
RU (1) RU2752172C2 (zh)
SG (1) SG11201901815WA (zh)
TW (1) TWI787201B (zh)
WO (1) WO2018043530A1 (zh)
ZA (1) ZA201901563B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201932119A (zh) 2018-01-29 2019-08-16 日商富士軟片股份有限公司 膽道癌用抗腫瘤劑和膽道癌的處理方法
TW202002988A (zh) * 2018-03-13 2020-01-16 日商富士軟片股份有限公司 抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用試劑盒
CA3093794C (en) * 2018-03-13 2023-03-14 Fujifilm Corporation Antitumor enhancer agent comprising 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-b-d-arabinofuranosyl)cytosine and an antitumor platinum complex
CN117794548A (zh) 2021-07-29 2024-03-29 富士胶片株式会社 针对bap1及pbrm1中的至少一个的功能下降的肿瘤的药物组合物及抗肿瘤剂
CN118141747B (zh) * 2024-03-07 2024-09-27 广东医科大学 一种治疗黑色素瘤的凝胶型微针贴片

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US3243425A (en) 1962-10-29 1966-03-29 Purdue Research Foundation Novel sulfur-containing compounds
JPS53119810A (en) 1977-03-25 1978-10-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of aldehyde chloride
US4211773A (en) 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4220774A (en) 1978-10-26 1980-09-02 Omnium Chimique Vincadifformine synthesis process
JPS5692239A (en) 1979-12-27 1981-07-25 Sagami Chem Res Center Preparation of 5-oxohexyl compound
US4803272A (en) 1987-02-24 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives
IE74701B1 (en) 1989-10-04 1997-07-30 Univ Birmingham Further antiviral pyrimidine nucleosides
SE9003151D0 (sv) 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
JP3138834B2 (ja) 1991-12-26 2001-02-26 生化学工業株式会社 フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物
GB9218810D0 (en) 1992-09-04 1992-10-21 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
US5811408A (en) 1994-07-12 1998-09-22 Yamasa Corporation 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted)methylidene-4'-thionucleosides
JPH0853490A (ja) 1994-08-09 1996-02-27 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド
EP0839813A1 (en) 1996-04-09 1998-05-06 Yamasa Corporation 9-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-d-arabinofuranosyl)purine derivatives
JP3657008B2 (ja) * 1996-04-09 2005-06-08 ヤマサ醤油株式会社 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
JP4202327B2 (ja) 1996-04-09 2008-12-24 ヤマサ醤油株式会社 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
HUP9601756A3 (en) 1996-06-25 1999-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them
US7452538B2 (en) * 1997-01-28 2008-11-18 Human Genome Sciences, Inc. Death domain containing receptor 4 antibodies and methods
JP4087471B2 (ja) 1997-03-31 2008-05-21 大日本印刷株式会社 表面プラズモン共鳴バイオセンサー用測定チップ及びその製造方法
HUP9702348A3 (en) 1997-12-04 2000-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical conew anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them mpositions containing them
WO1999043690A1 (fr) 1998-02-25 1999-09-02 Rational Drug Design Laboratories Compose de l-4'-arabinofuranonucleoside et composition medicinale le contenant
EP2332551B1 (en) 1998-07-23 2013-01-09 Southern Research Institute Use of thioarabinofuranosyl compounds
AU2001240098A1 (en) 2000-03-08 2001-09-17 Southern Research Institute 4'-thio-l-xylo furanosyl nucleosides, precursors thereof, preparation and use thereof
KR100426030B1 (ko) 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
TWI247609B (en) 2001-01-23 2006-01-21 Nihon Mediphysics Co Ltd Agent for diagnosis of tissue proliferation activity or the treatment of proliferative disease
RU2284184C2 (ru) 2001-03-06 2006-09-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способ лечения рака
JP2005503358A (ja) 2001-06-22 2005-02-03 フアーマセツト・リミテツド β−２’−または３’−ハロヌクレオシド
JP2003172990A (ja) 2001-08-03 2003-06-20 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀乳剤及びハロゲン化銀写真感光材料
AU2002352048A1 (en) 2001-11-23 2003-06-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for identification of tumor targeting enzymes
CN1312165C (zh) 2002-08-09 2007-04-25 大正制药株式会社 芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷衍生物以及含有其的糖尿病治疗药
AU2003200960B2 (en) 2002-09-18 2005-01-06 Mackinnon, Sebastian Mr System for Ordering, Tracking and Payment of Goods and Services
EP1617849B1 (en) * 2003-04-07 2008-06-18 Prospect Therapeutics, Inc. Composition and uses of galectin antagonists
AU2004238329A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Purdue Research Foundation Cytotoxic indeno and isoindoloisoquinolones
JPWO2004106280A1 (ja) 2003-05-28 2006-07-20 日本たばこ産業株式会社 ＣａＳＲアンタゴニスト
WO2004106352A1 (ja) 2003-05-29 2004-12-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. アルドヘキソピラノース中間体の製造法
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005027962A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4’-thionucleosides and oligomeric compounds
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
CN103169729A (zh) 2005-02-18 2013-06-26 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗
JP5317257B2 (ja) 2005-02-21 2013-10-16 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
JP2006335737A (ja) 2005-06-03 2006-12-14 Ihara Nikkei Kagaku Kogyo Kk ベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法
WO2007056596A2 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Wayne State University Phosphoramidate derivatives of fau
US20090069263A1 (en) 2005-12-16 2009-03-12 Damha Masad J 4'-thioarabinonucleotide-containing oligonucleotides, compounds and methods for their preparation and uses thereof
CN100513395C (zh) 2006-04-17 2009-07-15 中国科学院化学研究所 一种制备多羟基环状硝酮的方法
WO2007130783A2 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
CN101200463B (zh) 2007-12-11 2011-06-22 复旦大学 全酰化-4-硫代-d-核糖及其制备方法
KR20100103819A (ko) 2007-12-13 2010-09-28 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 치료제의 조합물
US8859589B2 (en) 2008-03-12 2014-10-14 Southern Research Institute Use of 4′-thio-2′-deoxynucleosides as anti orthopoxvirus agents
CN101880287B (zh) 2009-05-05 2012-07-25 上海医药工业研究院 一类四氢噻吩核苷类似物的中间体化合物及其制备方法
PH12012501205A1 (en) 2009-12-18 2016-07-15 Libramedicina Inc Process for preparing substituted 1-o-acyl-2-deoxy-2-fluoro-4-thio-ãŸ-d-arabinofuranoses
GB201016855D0 (en) 2010-10-06 2010-11-17 Nucana Biomed Ltd Chemical compounds
CN102166190B (zh) 2011-04-14 2013-04-10 上海市肺科医院 一种双重靶向肿瘤的紫杉醇纳米脂质体及其制备方法
TWI594986B (zh) 2011-12-28 2017-08-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antineoplastic agent effect enhancer
JP5776564B2 (ja) 2012-01-20 2015-09-09 日本精工株式会社 ワーク処理装置、及びワーク処理方法
KR20170082650A (ko) * 2012-03-28 2017-07-14 후지필름 가부시키가이샤 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염
EA031986B1 (ru) * 2012-04-04 2019-03-29 Галозим, Инк. Способ и комбинация для лечения солидной раковой опухоли и набор, содержащий комбинацию
US20140029864A1 (en) 2012-07-30 2014-01-30 Dror Reif Compression encoding and decoding method and apparatus
SG10201701063WA (en) 2012-08-10 2017-04-27 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Stable oxaliplatin-encapsulating liposome aqueous dispersion and method for stabilizing same
TWI603966B (zh) 2012-08-13 2017-11-01 富士軟片股份有限公司 １－（２－去氧－２－氟－４－硫－β－Ｄ－阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶之合成中間體、及硫核苷之合成中間體以及彼等之製造法
HRP20220911T1 (hr) 2013-09-11 2022-10-28 Emory University Sastav nukleotida i nukleozida i njihova uporaba
CN106061959B (zh) 2014-02-18 2018-11-09 富士胶片株式会社 四氢噻吩骨架型糖化合物的制造方法及四氢噻吩骨架型糖化合物
JP6204223B2 (ja) 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
TWI678373B (zh) 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
CA2975990A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Novel compound of 4'-thionucleoside, as well as preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and application thereof
WO2017109444A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Nucana Biomed Limited Combination therapy
JP6450356B2 (ja) 2016-02-29 2019-01-09 富士フイルム株式会社 液状医薬製剤
TW201932119A (zh) 2018-01-29 2019-08-16 日商富士軟片股份有限公司 膽道癌用抗腫瘤劑和膽道癌的處理方法
CA3093794C (en) 2018-03-13 2023-03-14 Fujifilm Corporation Antitumor enhancer agent comprising 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-b-d-arabinofuranosyl)cytosine and an antitumor platinum complex

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Comparison of 1-(2-deoxy- 2-fluoro-4-thio-beta-d-arabinofuranosyl)cytosine with gemcitabine in its antitumor activity Cancer Letters 144 1999 177-182 *
期刊 MIURA, S. et al. (19990000), vol. 144。 Comparison of 1-(2-deoxy- 2-fluoro-4-thio-beta-d-arabinofuranosyl)cytosine with gemcitabine in its antitumor activity Cancer Letters 144 1999 177-182
期刊 Von Hoff, M.D. et al. , Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine N Engl J Med 369 2013 1691-1703;期刊 MIURA, S. et al. (19990000), vol. 144 *
期刊 Zajchowski et al. Anti-tumor efficacy of the nucleoside analog 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine (4′-thio-FAC) in human pancreatic and ovarian tumor xenograft models Int. J. Cancer 114 2005 1002-1009; *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109641009A (zh) 2019-04-16
EP3508205A4 (en) 2019-09-04
JP7008025B2 (ja) 2022-01-25
BR112019003946A2 (pt) 2019-05-21
KR20190034310A (ko) 2019-04-01
NZ751051A (en) 2021-09-24
IL265044A (zh) 2019-04-30
IL265044B2 (en) 2025-02-01
JPWO2018043530A1 (ja) 2019-07-04
AU2017319260A1 (en) 2019-03-21
CA3035334A1 (en) 2018-03-08
KR102198656B1 (ko) 2021-01-05
JP2021014474A (ja) 2021-02-12
CN109641009B (zh) 2021-12-31
RU2019105574A (ru) 2020-10-01
WO2018043530A1 (ja) 2018-03-08
TW201811323A (zh) 2018-04-01
AU2017319260B2 (en) 2020-01-30
MX2019002430A (es) 2019-07-04
IL265044B1 (en) 2024-10-01
CA3035334C (en) 2022-05-10
RU2752172C2 (ru) 2021-07-23
EP3508205A1 (en) 2019-07-10
EP3508205B1 (en) 2022-05-18
ZA201901563B (en) 2020-09-30
SG11201901815WA (en) 2019-04-29
US20190192546A1 (en) 2019-06-27
RU2019105574A3 (zh) 2020-10-01
US11369625B2 (en) 2022-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI787201B (zh) 抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用套組
AU2002210993B2 (en) Medicinal compositions for concominant use as anticancer agents
CN106470696B (zh) 用于治疗癌症的药物组合
CN106488776B (zh) 包含糖皮质激素和edo-s101的组合
JP2015536986A (ja) 併用療法
JP7183371B2 (ja) 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット
WO2010086964A1 (ja) がん治療のための併用療法
WO2012147901A1 (ja) 抗癌剤副作用改善用組成物
TW202308627A (zh) 伴隨著飢餓素抗性之惡病體質的治療劑或預防劑
WO2019176985A1 (ja) 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット
JPWO2013137433A1 (ja) ３剤を組み合わせた新規な抗腫瘍剤
NZ751051B2 (en) Anti-tumor agent, anti-tumor effect enhancer, and anti-tumor kit