UA71013C2 - Дифосфатна сіль похідної 4''-заміщеної-9-деоксо-9а-аза-9а-гомоеритроміцину та її фармацевтична композиція - Google Patents
Дифосфатна сіль похідної 4''-заміщеної-9-деоксо-9а-аза-9а-гомоеритроміцину та її фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA71013C2 UA71013C2 UA2001129148A UA2001129148A UA71013C2 UA 71013 C2 UA71013 C2 UA 71013C2 UA 2001129148 A UA2001129148 A UA 2001129148A UA 2001129148 A UA2001129148 A UA 2001129148A UA 71013 C2 UA71013 C2 UA 71013C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- water
- diphosphate
- methyl
- salt
- crystalline form
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 13
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims abstract description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 20
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims description 13
- -1 (propylamino)methylyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims 1
- 239000004990 Smectic liquid crystal Substances 0.000 claims 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000004689 octahydrates Chemical group 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAUZNYGRSNDEAL-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.O.OP(O)(=O)OP(=O)(O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.OP(O)(=O)OP(=O)(O)O QAUZNYGRSNDEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 101150115538 nero gene Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується нової кристалічної дифосфатної солі (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-4-С-[(пропіламіно)метил]--L-рiбо-гексопіраносил]оксі]-2-етил-3,4,10-тригідрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламіно)--D-ксилогексопіраносил]оксі]-1-окса-6-азациклопентадекан-15-ону, яка корисна як протибактеріальний та протипротозойний засіб для ссавців. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять вільну основу дифосфатної солі, та способів лікування бактеріальних та протозойних інфекцій у ссавців, що полягають у введенні вільної основи дифосфатної солі ссавцям, які потребують такого лікування. Вільна основа дифосфатної солі даного винаходу проявляє сильну активність проти різних бактеріальних та протозойних інфекцій, якщо вона призначається парентерально ссавцям.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нової кристалічної дифосфатної солі (2к,35,4К,5К, Кк 1ОК,11кК,125,13514К)-13-((2,6-дідеокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-|((пропіламіно)метилі|- с, -І-рібо-гексапіранозилі|окси|-2-етил-3,4,10-тригідрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-|((3,4,6-тридеокси-3-(димет иламіно)-8-О-ксило-гексапіранозилі|окси |-1-окса-б6-азациклопентадекан-15-ону (далі - дифосфатної солі), яка, корисна як протибактеріальний та протипротозойний засіб для ссавців. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять вільну основу дифосфатної солі, та способів лікування бактеріальних та то протозойних інфекцій у ссавців, що полягають у введенні вільної основи дифосфатної солі ссавцям, які потребують такого лікування. Вільно основа дифосфатної солі даного винаходу проявляє сильну активність проти різних бактеріальних та протозойних інфекцій, якщо вона призначається парентерально ссавцям.
Відомо, що макролідні антибіотики корисні в лікуванні широкого спектру бактеріальних та протозойних інфекцій у ссавців, риб та птахів. Такі антибіотики ; включають різні похідні еритроміцину А, такі як т азитроміцин, який є комерційно доступним та згадується у Патентах США 4,474,768 та 4,517,359, які включені у якості посилання у всій своїй повноті.
Даний винахід стосується двох поліморфних форм дифосфату (2к,35,4К,5К, Кк 1ОК,11кК,125,13514К)-13-((2,6-дідеокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-|((пропіламіно)метилі|- с, -І-рібо-гексапіранозилі|окси|-2-етил-3,4,10-тригідрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-|((3,4,6-тридеокси-3-(димет иламіно) ДВ-Ю-ксило-гексапіранозиліокси |-1-окса-б-азациклопентадекан-15-ону (далі - дифосфатної солі) зображеної нижче: йно ж
Я "(НеРО,); с
НЯ он о но, и Не но " (но
З Ос Ай» о... 7, М (в) " "он о о 7 «- де п є 0-8 о
В одному варіанті здійснення цього винаходу дифосфатна сіль є рідким кристалом, що має лейстовидну -- форму кристалів та має подовжню, а не бічну спайність. Дифракція рентгенівських променів зображує невеликий 3о порядок, або його відсутність. в
В іншому варіанті здійснення цього винаходу дифосфатна сіль є кристалічною. Мікроскопія дифосфатної солі вказує на пластинчату або призмоподібну форму кристалів. Дифосфатна сіль є цілком упорядкованим кристалом, який характеризується наступною рентгенограмою: « то пкю 13123 4 5 6789 10 - с 4 відстань 16,2 |12,4 10,816,0 6,9 6,5 6.2 |в БИ о . я Кристалічна дифосфатна сіль поступово адсорбує воду приблизно до 1395 при відносній вологості 87905 із швидким поглинанням води приблизно до 4895, що відбувається при відносній вологості 90905.
Термогравіметричний аналіз дифосфатної солі виявив, що три молекули води втрачаються приблизно при 757С, - четверта молекула води втрачається приблизно при 1207С, п'ята молекула - приблизно при 1702С, та останні - три молекули води втрачаються приблизно при 2007С. Максимальна кількість молекул води, необхідних для стабілізації кристалічної решітки, сягає приблизно восьми. Під час висушування дифосфатної солі приблизно («в») при 70"С на повітрі або приблизно при 45"7С під вакуумом втрачали воду, і утворювалась псевдоморфна форма. шо 20 Кристалічна дифосфатна сіль має розчинність у воді приблизно 280мг/мл.
Спосіб приготування дифосфатної солі полягає у розчиненні безводної вільної основи за допомогою со магнітної мішалки в абсолютному етанолі при кімнатній температурі, додаванні розчину фосфорної кислоти в абсолютному етанолі приблизно протягом 2-5 хвилин до отримання осаду, потім частковому розведенні отриманої твердої речовини у невеликій кількості води. В результаті розмішування протягом декількох годин при кімнатній температурі одержують кристали, які збирають фільтрацією, потім промивають декількома невеликими о порціями (об/об) етанолу та води в співвідношенні приблизно 10/1. Після синтезування дифосфатної солі, її перетворюють на фармацевтично прийнятну вільну основу у спосіб, який включає розчинення у воді, додавання іме) метиленхлориду, збільшення рН приблизно до 8,5-10, збирання та концентрацію органічної фази та кристалізацію некристалічної вільної основи з вуглеводневого розчинника. 60 Фармацевтична композиція, яка проявляє протибактеріальну та протипротозойну активність у ссавців, включає вільну основу дифосфатної солі у кількості, ефективній для лікування бактеріальних та протозойних хвороб, та фармацевтично прийнятний носій. Спосіб лікування бактеріальних та протозойних інфекцій, який полягає у введенні ссавцям, що потребують такого лікування, протибактеріальної кількості вільної основи дифосфатної солі. Протибактеріальна кількість вільної основи призначається парентерально ссавцям. 65 Даний винахід стосується двох поліморфних форм дифосфату (2к,35,4К,5К, Кк 1ОК,11кК,125,13514К)-13-((2,6-дідеокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-|((пропіламіно)метилі|- о,
-І-рібо-гексапіранозилі|окси|-2-етил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-|((3,4,6-тридеокси-3-(димет иламіно)-Д-ЮО-ксило-гексапіранозилі|окси|-1-окса-6-азациклопентадекан-15-ону (далі - дифосфатної солі), зображеної нижче:
Й ра " Ж вн,
НМ он у "(НО,),
НО, ке) но. ши "(ноу
І; сн, 70 4 о. Оеє о " "он ; 7 де п є 0-8
В одному варіанті здійснення цього винаходу дифосфатна сіль є рідким кристалом, що має лейстовидну форму кристалів та має подовжню, а не бічну спайність. Дифракція рентгенівських променів зображує невеликий порядок, або його відсутність.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу дифосфатна сіль є кристалічною. Мікроскопія дифосфатної солі вказує на пластинчату або призмоподібну форму кристалів. Дифосфатна сіль є цілком упорядкованим кристалом, який характеризується наступною рентгенограмою: "лює (11215 14|5І51т1818р0 4 відстань 16,2 |12,4 10,816,0 6,9 6,5 6.2 |в БИ о с
Цей винахід також стосується способів одержання рідкого кристалу та кристалічної дифосфатної солі, а (5) також фармацевтичної композиції вільної основи дифосфатної солі, як зображено на наступній Схемі 1:
Схема 1.
Схема 1
ОО, й ак й їй ні ев іде з : 2 . 7 . -
З а Ге! Ос»
Її ча ). чо ч-
НА, «вно; ше « де п є 0-8 - с Диференціальна скануюча калориметрія кристалічної дифосфатної солі вказує на одну подію приблизно при и 1197С, яка співпадає з втратою води, а також розчиненням солі х у виділеній воді. Після події кристалізація "» не відбулася.
Висушування у МТІ при 20-257С виявило втрату ваги в 1095; висушена сіль поступово адсорбувала воду до 1595 при 8595 ВВ (відносна вологість) з наступним швидким поглинанням води до 4895 при 9095 ВВ. При 9095 ВВ -і сполука перейшла у рідкий кристал. - Дифосфатну сіль також вивчали за допомогою термогравіметричного аналізу (ТГА). На пробах, регідрованих при ВВ 8795 (1395 води за допомогою титрування Кагї! Різпеег (КЕ)), помітили чотири виразних розломи. Три (ав) молекули води втрачали приблизно при 757С; 4 - приблизно при 1207С, 5 - приблизно при 170"С та восьму щу 20 втрачали приблизно при 200"С. Максимальна кількість молекул води, необхідних для стабілізації кристалічної решітки, сягає восьми. Відновлення рівня води гідрату не викликало змін даних дифракції рентгенівських сю променів, вказуючи на утворення псевдоморфної форми гідрату.
Рухливість води у кристалічній решітці безпосередньо стосується відносної вологості середовища, з яким контактує дифосфатна сіль. Наприклад, приблизно при відносній вологості 8795 сполука містить приблизно 1390 води; при відносній вологості 6095 сполука містить приблизно 895 води; та при відносній вологості 4095 о дифосфатна сіль містить приблизно 595 води (всі розрахунки зроблено за КЕ).
Висушуванням дифосфатної солі приблизно при 70 "С на повітрі та приблизно при 45"С під вакуумом іме) втрачали воду, і утворювали псевдоморфну форму. Регідрування солі приблизно при відносній вологості 8790 дало форму октагідрату. 60 Наступні приклади зображують способи та сполуки цього винаходу. Буде зрозуміло, що винахід не обмежується певними прикладами.
Приклад 1
Рідким кристал дифосфатної солі (2к,35,4К,5К, Кк 1ОК,11кК,125,13514К)-13-((2,6-дідеокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-|((пропіламіно)метилі|- о, 65 -І -рібо-гексапіранозилі|окси|-2-етил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-І((3,4,6-тридеокси-3-(димет иламіно)-Д-О-ксило-гексапіранозиліокси|-1-окса-6-азациклопентадекан-15-ону (7,5г, 9790, 9,О0ммоль) розчиняли в абсолютному етанолі (19Омл) при кімнатній температурі. Потім додавали 15мл розчину фосфорної кислоти в абсолютному етанолі (7,15г технічної НзРО), розчиненої до 100мл, 9,Зммоль, 1,0Зек), після чого відразу утворився білий осад. Після розмішування суспензії при кімнатній температурі протягом 1 години, додавали воду (1Омл) Потім суміш перемішували протягом 6 днів, після чого тверді речовини збирали на воронці Бюхнера та двічі промивали невеликою кількістю абсолютного етанолу. Вологий осад на фільтрі сушили під високим вакуумом при кімнатній температурі. Отримані тверді речовини показали подвійне променезаломлювання під перехресним поляризованим світлом, але не показали рентгенограму.
Аналіз КЕ рідким кристалів показав, що вони містили 5,595 води. Розрахункові фактичні величини /о елементного аналізу вказані нижче:
Уо розраховано 95 знайдено с 46,44 48,15
Н 8,69 9,22
М 3,96 Ал
Р Б,ВА 5,83
Також проводили аналіз ефективності дифосфатної солі за допомогою ВЕРХ. Очікувана ефективність дифосфатної солі, що містила 5,595 води, була 76,495; знайдена величина була 76,995.
Одержані маси, які сушили на повітрі, також не показали рентгенограми. Невелику кількість рідких кристалів поміщали у пробірку та розчиняли (нагріваючи) в 1-пропанолі (що містив невелику кількість води), потім залишали під витяжним ковпаком для повільного випарювання. Тверді речовини, отримані в цьому дослідженні, використовували як затравку в Прикладі 2.
Приклад 2
Кристалічна дифосфатна сіль октагідрату сч
Вільну основу (10г, 98,895, 12,3ммоль) розчиняли за допомогою магнітної мішалки в абсолютному етанолі Го) (180мл) при кімнатній температурі. Розчин фосфорної кислоти в абсолютному етанолі (1вмл, 11,2ммоль, 0,9ек (7,15г НзРО,, розведена до 100мл) додавали приблизно протягом З хвилин, в результаті чого утворився білий, липкий осад. Додавали воду (1Омл) та нагрівали суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Кристали с збирали на воронці Бюхнера та тверді речовини промивали трьома невеликими порціями 10/1 (об/об) етанола/води. Відновлені, висушені в повітрі тверді речовини важили 2,09г. Рентгенографічний аналіз твердих 7 речовини виявив присутність рідкого кристалу. 500мг зразку рідкого кристалу розчиняли (нагріваючи) в 2мл 10:1 о (об/об) етанола:води. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури та вносили затравку, отриману в маломасштабному дослідженні, використовуючи вологий 1-пропанол. Суміш перемішували при кімнатній ж температурі протягом ночі. Отримані тверді речовини збирали на воронці Бюхнера, промивали невеликою м кількістю (об/об) етанола та води в пропорції 10:11 та сушили на повітрі до одержання З370г. Рентгенографічний аналіз виявив, що матеріал був тепер правильно впорядкований та мав чітку дебаеграму, як вказано нижче: пс 123 4|5 в (89 о « 4 відстань 16,2112,4 1089.0.6,9 6,5 /6.2|Б Би Ав - с Як рідкий кристал, так і кристалічна форма дифосфату були гідроскопічними. Під час проведення проб на "» гідрофільних розчинах, додавання 495-595 (06/06) води до некристалічної суспензії спричинило кристалізацію " сполуки як октагідрату. Кристалізація в етанолі/воді вказувала, що може утворитися метастійкий сольват етанолу.
Приклад З - Очищений кристалічний октагідрат дифосфату - 1,18г аморфного октагідрату дифосфату об'єднували з 18,5мл абсолютного етанолу та 1,05мл води. Суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 15 хвилин до отримання мутного розчину. Нагрівання припиняли о та суміш охолоджували, помішуючи, до кімнатної температури, спричиняючи кристалізацію. Після 2 годин -щ 20 кристалоутворення, продукт охолоджували, фільтрували, сушили на повітрі при кімнатній температурі до одержання чистої дифосфатної солі октагідрату. бю» Приклад 4
Вільна основа (2к,35,4К,5К, Кк 1ОК,11кК,125,13514К)-13-((2,6-дідеокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-|((пропіламіно)метилі|- о, 59 -І-рібо-гексапіранозилі|окси|-2-етил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-|((3,4,6-тридеокси-3-(димет
Ф! иламіно)-Д-О-ксило-гексапіранозиліокси|-1-окса-6-азациклопентадекан-15-ону
Дифосфатну сіль (225г) розподіляли між водою (1200мл) та метиленхлоридом (500мл). Рівень рН водної о фази підвищували від 5,9 до 8,6 за допомогою додавання твердого карбонату калію. Органічну фазу збирали, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували до сухої аморфної піни (170ОГ). бо Приклад 5
Аморфну вільну основу (170г) кристалізували з гептану (/бОмл) до утворення чистої кристалічної вільної основи (115г), яку потім перетворювали на частково водний розчин для парентерального використання для худоби.
Вищезгаданий спосіб та отримана дифосфатна сіль мають корисні та приховані властивості. Утворення бо дифосфатної солі дозволяє видалити велику кількість домішків з отриманого маточного розчину. Після зворотного перетворення вільної основи це призводить до появи лікарської субстанції, що утворює дуже низькі мутні шари під час формулювання в частково водному середовищі. Це призводить до утворення фармацевтично ефективнішого розчину для парентерального застосування.
Активні сполуки цього винаходу можуть призначатися самостійно або в поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будь-яким із вищезгаданих способів застосування, та можуть застосовуватися одноразово або в багатьох дозах. Особливо, нові активні сполуки можуть призначатися у різних формах дозування, тобто, їх можна комбінувати з різними фармацевтично прийнятними інертними носіями у формі таблеток, капсул, пастилок, пілюль, льодяників, порошків, спреїв, кремів, мазей, супозиторіїв, желе, 70 гелів, паст, лосьйонів, помад, водних суспензій, ін'єккгуємих розчинів, еліксирів, сиропів, та інше. Такі носії включають тверді розріджувачи або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники, та ін. Крім того, фармацевтичні композиції для орального застосування можуть бути відповідним чином підсолоджені та/або ароматизовані. Взагалі, активні сполуки цього винаходу існують в таких формах дозування з рівнем концентрації приблизно від 5,095 до 7095 за вагою.
Для парентерального застосування, розчини активної сполуки цього винаходу можна використовувати в олії, або у частково зв'язувальній речовині або у зв'язувальній речовині. Масло можна обрати з тих, що є фармацевтично прийнятними: наприклад можна використати сезамову або арахісову олію. Безводний компонент або частково водний зв'язувальний матеріал можна обрати серед тих, що є фармацевтично прийнятними; наприклад, пропіленгліколь або поліетиленгліколь. Водні розчини слід відповідним чином забуферити (краще рН менше ніж 8), якщо необхідно, Водні, частково водні розчини прийнятні для внутрішньовенних ін'єкцій. Водні, частково водні та масляні розчини прийнятні для внутрішньосуглобних, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій. Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах легко здійснити, використовуючи загальні фармацевтичні способи, добре відомі спеціалістам цієї галузі. с
Claims (20)
1. Рідкий кристал дифосфату (2к,35,4К,5К, Кк 1ОК,11кК,125,13514К)-13-((2,6-дідеокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-|((пропіламіно)метилі- їх со -І-рібо-гексопіранозиліоксі|-2-етил-3,4,10-тригідрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-|((3,4,6-тридеокси-3-(димет - иламіно)- Я -О-ксило-гексопіранозиліоксі)-1-окса-6-азациклопентадекан-15-ону формули сн, Но," ОН , о ою, - зво ню НМ сн, ,е; "(НРУ ї- но ко о- 2 сно "нюх, нс" 0. Зо М Ми сн» « сно сн іон з 5 нео З с сн, :з» де п є 0-8, у вигляді смектичної кристалічної мезофази.
2. Рідкий кристал дифосфату за п. 1, що має лейстовидну форму кристалів та має подовжню спайність.
3. Рідкий кристал дифосфату за п. 2, що збільшується приблизно на 15956 за масою з наступною втратою - 15 подвійного променезаломлювання при відносній вологості приблизно 8790.
4. Рідкий кристал дифосфату за п. 2, який містить приблизно 5-69о5 води.
- 5. Рідкий кристал дифосфату за п. 1, який складається приблизно з 4895 С, приблизно з 995 Н, приблизно з о 495 М, приблизно з 695 Р та приблизно 5,595 Н2О.
б. Кристалічна поліморфна форма дифосфату - 70 (2к,35,4К,5К, Кк 1ОК,11кК,125,13514К)-13-((2,6-дідеокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-|((пропіламіно)метилі- й се» -І-рібо-гексопіранозиліоксі|-2-етил-3,4,10-тригідрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-((3,4,6-тридеокси-3-(димет иламіно)- 4 -О-ксило-гексопіранозил|)оксі)|-1-окса-6-азациклопентадекан-15-ону формули не , сн но з м" Он» Ф) всім он, ,е; " (НіРО,) ка НО ке о Но сн. На 7 бою бо нс х 0. Сувт сно "о усон сн» Що о не т сн, де п є 0-8, що має рентгенограму: б5 пов ГОР ОВ р Б в 7 Вр ро відстань 62240906 6562545 49.
7. Кристалічна форма за п. 6, що має добре впорядковану пластинчату або призмоподібну форму кристалів.
8. Кристалічна форма за п. 7, в якій пластинчаті або призмоподібні кристали мають високе двопроменезаломлювання.
9. Кристалічна форма за п. 6, де сполука поступово адсорбує воду приблизно до 1395 при відносній вологості приблизно 8790. 70
10. Кристалічна форма за п. 9, де швидке поглинання води приблизно до 4895 відбувається при відносній вологості приблизно 90965.
11. Кристалічна форма за п. 10, де дифосфатна сіль легко поглинає вологу при відносній вологості приблизно 90905.
12. Кристалічна форма за п. 6, де згідно з термогравіметричним аналізом приблизно при 75 С втрачаються З /5 Молекули води, четверта молекула води втрачається приблизно при 120 оС, п'ята молекула води втрачається приблизно при 1702С, а три останні молекули води втрачаються приблизно при 20026.
13. Кристалічна форма за п. б, де максимальна кількість молекул води, необхідних для стабілізації кристалічної решітки, сягає восьми.
14. Кристалічна форма за п. 6, де висушування приблизно при 702С на повітрі або приблизно 452 у вакуумі призводить до втрати води та утворення псевдоморфної форми.
15. Кристалічна форма за п. 6, розчинність якої у воді становить приблизно 280 мг/мл.
16. Спосіб одержання дифосфатної солі, який полягає у розчиненні вільної основи за допомогою магнітної мішалки в абсолютному етанолі при кімнатній температурі; додаванні розчину фосфорної кислоти в абсолютному етанолі протягом приблизно 2-3 хвилин; розчиненні отриманої твердої речовини у воді; збиранні Га Кристалів при кімнатній температурі; промиванні декількома порціями 10/1 (об/об) етанола/води. о
17. Спосіб перетворення дифосфатної солі за п. 16 на бездомішкову вільну основу, що полягає у розподіленні солі між метиленхлоридом та водою; підвищення рН до приблизно 8-10, збирання та випарювання органічної фази.
18. Фармацевтична композиція, що має протибактеріальну та протипротозойну активність у ссавців, що со Містить вільну основу дифосфатної солі за п. 1 або 6 в кількості, ефективній для лікування бактеріальних та протозойних захворювань, та фармацевтично прийнятний носій. --
19. Спосіб лікування бактеріальних та протозойних інфекцій, який полягає у введенні великій рогатій ав худобі або свиням, що потребують такого лікування, протибактеріальної кількості вільної основи дифосфатної солі за п. 1 або 6. -
20. Спосіб за п. 19, де протибактеріальна кількість вільної основи дифосфатної солі вводиться - парентерально. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2004, М 11, 15.11.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. - . и? -і - («в) - 70 сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14168199P | 1999-06-30 | 1999-06-30 | |
| PCT/IB2000/000785 WO2001002414A1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-13 | Diphosphate salt of a 4''-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71013C2 true UA71013C2 (uk) | 2004-11-15 |
Family
ID=22496734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001129148A UA71013C2 (uk) | 1999-06-30 | 2000-06-13 | Дифосфатна сіль похідної 4''-заміщеної-9-деоксо-9а-аза-9а-гомоеритроміцину та її фармацевтична композиція |
Country Status (42)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6791660B1 (en) * | 2002-02-12 | 2004-09-14 | Seiko Epson Corporation | Method for manufacturing electrooptical device and apparatus for manufacturing the same, electrooptical device and electronic appliances |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| EP2736915A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Farma GRS, d.o.o. | New crystalline forms of tulathromycin |
| CN106008622A (zh) * | 2016-08-02 | 2016-10-12 | 海门慧聚药业有限公司 | 泰拉霉素新晶型及其制备 |
| CN110885351A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-17 | 海门慧聚药业有限公司 | 泰拉霉素磷酸盐的晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43006B (en) * | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| JP2003512290A (ja) * | 1997-09-10 | 2003-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| CA2372206C (en) * | 1999-05-18 | 2006-01-10 | Pfizer Products Inc. | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
-
2000
- 2000-05-18 US US09/574,160 patent/US6465437B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-01 HN HN2000000090A patent/HN2000000090A/es unknown
- 2000-06-06 PA PA20008496901A patent/PA8496901A1/es unknown
- 2000-06-13 IL IL14640888A patent/IL146408A0/xx unknown
- 2000-06-13 SK SK1892-2001A patent/SK286243B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 EE EEP200100699A patent/EE05068B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 CN CNA200710199182XA patent/CN101220067A/zh active Pending
- 2000-06-13 BR BR0012091-0A patent/BR0012091A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 JP JP2001507850A patent/JP2003503506A/ja active Pending
- 2000-06-13 PT PT00931491T patent/PT1189913E/pt unknown
- 2000-06-13 AP APAP/P/2001/002370A patent/AP2001002370A0/en unknown
- 2000-06-13 MX MXPA02000058A patent/MXPA02000058A/es active IP Right Grant
- 2000-06-13 PL PL352900A patent/PL201891B1/pl unknown
- 2000-06-13 EA EA200101178A patent/EA004235B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 EP EP00931491A patent/EP1189913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-13 OA OA1200100329A patent/OA11965A/en unknown
- 2000-06-13 HU HU0201693A patent/HUP0201693A3/hu unknown
- 2000-06-13 KR KR10-2001-7016939A patent/KR100442508B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 DE DE60017399T patent/DE60017399T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 CA CA002376748A patent/CA2376748C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 TR TR2001/03834T patent/TR200103834T2/xx unknown
- 2000-06-13 WO PCT/IB2000/000785 patent/WO2001002414A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-13 AT AT00931491T patent/ATE286906T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 CN CN00809635A patent/CN1358188A/zh active Pending
- 2000-06-13 AU AU49439/00A patent/AU772277B2/en not_active Ceased
- 2000-06-13 CZ CZ20014571A patent/CZ20014571A3/cs unknown
- 2000-06-13 UA UA2001129148A patent/UA71013C2/uk unknown
- 2000-06-13 YU YU88701A patent/YU88701A/sh unknown
- 2000-06-13 ES ES00931491T patent/ES2233380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 CO CO00045176A patent/CO5190679A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-26 UY UY26221A patent/UY26221A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 PE PE2000000645A patent/PE20010287A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 TN TNTNSN00143A patent/TNSN00143A1/fr unknown
- 2000-06-28 MY MYPI20002923 patent/MY133360A/en unknown
- 2000-06-28 MA MA26011A patent/MA26745A1/fr unknown
- 2000-06-28 AR ARP000103255A patent/AR035551A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 GT GT200000105AK patent/GT200000105AA/es unknown
- 2000-06-28 GT GT200000105A patent/GT200000105A/es unknown
- 2000-06-30 EC EC2000003555A patent/ECSP003555A/es unknown
-
2001
- 2001-11-13 IS IS6159A patent/IS6159A/is unknown
- 2001-11-20 BG BG106123A patent/BG65587B1/bg unknown
- 2001-12-11 HR HR20010919A patent/HRP20010919B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 NO NO20016221A patent/NO20016221D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 ZA ZA200110453A patent/ZA200110453B/xx unknown
-
2002
- 2002-08-12 US US10/218,154 patent/US6861412B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-06 US US10/840,529 patent/US7297682B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2125850T3 (en) | MACROCYCLIC POLYMORPHS, COMPOSITIONS INCLUDING SUCH POLYMORPHS, PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF | |
| EP1280535B1 (en) | Processes for preparing clarithromycin polymorphs | |
| KR20010099806A (ko) | 아지트로마이신의 에탄올레이트, 이것의 제조 방법 및약학 조성물 | |
| IL127833A (en) | Preparation of the crystalline form II of clarithromycin | |
| UA71013C2 (uk) | Дифосфатна сіль похідної 4''-заміщеної-9-деоксо-9а-аза-9а-гомоеритроміцину та її фармацевтична композиція | |
| WO2005090361A1 (en) | Trihemihydrate, anhydrate and hydrate forms of cefdinir | |
| SU668608A3 (ru) | Способ получени -кристаллической формы натриевой соли 7-( -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| PL199434B1 (pl) | Kryształ wodzianu czterosodowej soli P¹ P⁴-di(urydyno-5'-)czterofosforanu i sposób jego wytwarzania | |
| RU2070203C1 (ru) | Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, кристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, очищенная форма ii диритромицина, способ получения формы ii) диpиtpomициha, cпocoб bыдeлehия фopmы ii диритромицина, способ получения сольвата | |
| DE2116066C3 (de) | 7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung | |
| NL193639C (nl) | Farmaceutisch aanvaardbare zouten van [3S(Z)]-2[[[1-(2-aminothiazolyl-4)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy) -3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylideen]amino]-oxy]azijnzuur. | |
| WO2018067805A1 (en) | Solid state forms of sotagliflozin | |
| EP0145395A2 (en) | Crystals of sodium cephemcarboxylate | |
| US2698821A (en) | Method for the recovery of neomycin | |
| MXPA04010587A (es) | [2r-(2r*, 3s*, 4r*, 5r*, 8r*, 10r*, 11r*, 2s*, 3s*, 14r*)]- 13-[(2 6-d deoxi-3-c- metil- -l- ribo- hexopiranosil) oxi]-2-etil-3], 4, 10- trihidroxi-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-heptametil- 11-[[3, 4, 6-trideoxi- 3-(dimetilamino)- -d-xilo-5 hexopiranosil] o | |
| MXPA04010586A (es) | Un nuevo compuesto 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a cristalino anhidro y proceso para su fabricacion. | |
| AU2008209580B2 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof | |
| JPH0196190A (ja) | ６−０−アルキル−エリスロマイシンａ サイクリック１１，１２−カーボネート | |
| PL163938B1 (pl) | Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/Z/- metoksyiminoacetamido] -cefalosporanowego w postaci krystalicznej | |
| GB2129429A (en) | B-lactam antibiotics |