RU2070203C1 - Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, кристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, очищенная форма ii диритромицина, способ получения формы ii) диpиtpomициha, cпocoб bыдeлehия фopmы ii диритромицина, способ получения сольвата - Google Patents
Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, кристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, очищенная форма ii диритромицина, способ получения формы ii) диpиtpomициha, cпocoб bыдeлehия фopmы ii диритромицина, способ получения сольвата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2070203C1 RU2070203C1 SU925011639A SU5011639A RU2070203C1 RU 2070203 C1 RU2070203 C1 RU 2070203C1 SU 925011639 A SU925011639 A SU 925011639A SU 5011639 A SU5011639 A SU 5011639A RU 2070203 C1 RU2070203 C1 RU 2070203C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dirithromycin
- propanol
- dirythromycin
- solvate
- acetone
- Prior art date
Links
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 title claims abstract description 119
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 61
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 17
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 description 4
- -1 2-methoxyethoxy Chemical group 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
Abstract
Использование: в качестве антибиотика эритромицинового типа. Сущность: продукт - ацетоновый, 1-бутаноловый, 1-пропаноловый или 2-пропаноловый сольват диритромицина, состоящий из 1 молекулы растворителя и одной молекулы диритромицина, а также очищенная форма II диритромицина, имеющая порошковую рентгенограмму:
d
- d
14,17 - 4,72
11,96 - 4,50
10,43 - 4,44
9,65 - 4,24
8,86 - 4,20
8,18 - 4,11
7,07 - 4,09
6,99 - 3,92
6,84 - 3,87
6,59 - 3,83
6,24 - 3,73
6,07 - 3,55
5,97 - 3,46
5,77 - 3,42
5,54 - 3,33
5,50 - 3,17
5,45 - 3,11
5,13 - 2,96
5,11 - 2,83
4,84 - 2,74
4,75 - 2,57
Форму II получают суспендированием указанных сольватов в неводном растворителе, содержащем от 40 до 100% воды, причем растворитель соответствует желаемому сольвату, или проводят суспендирование формы I диритромицина в н-гептане, н-октане, этилацетате, содержащем 80-100% воды. Сольват получают контактированием диритромицина с желаемым растворителем, содержащим 0-80% воды. 1 табл.
d
14,17 - 4,72
11,96 - 4,50
10,43 - 4,44
9,65 - 4,24
8,86 - 4,20
8,18 - 4,11
7,07 - 4,09
6,99 - 3,92
6,84 - 3,87
6,59 - 3,83
6,24 - 3,73
6,07 - 3,55
5,97 - 3,46
5,77 - 3,42
5,54 - 3,33
5,50 - 3,17
5,45 - 3,11
5,13 - 2,96
5,11 - 2,83
4,84 - 2,74
4,75 - 2,57
Форму II получают суспендированием указанных сольватов в неводном растворителе, содержащем от 40 до 100% воды, причем растворитель соответствует желаемому сольвату, или проводят суспендирование формы I диритромицина в н-гептане, н-октане, этилацетате, содержащем 80-100% воды. Сольват получают контактированием диритромицина с желаемым растворителем, содержащим 0-80% воды. 1 табл.
Description
Изобретение связано с полусинтетической фармацевтической химией и относится к новым сольватированным формам макролидного антибиотика. Более конкретно изобретением являются ацетоновые, 1-пропаноловые, 2-пропаноловые и 1-бутаноловые сольваты макролидного антибиотика, 9-дезоксо-11-дезокси-9, 11-{ (имино[2-(2-метоксиэтокси)этилиден] окси} -(9S)-эритромицина, далее называемого диритромицином. Стабильные сольваты обеспечивают эффективный метод выделения фармацевтически допустимого диритромицина с отличными чистотой и выходом.
Диритромицин представляет собой макролидный антибиотик, полученный из эритромицина. Этот антибиотик описан в примере 9 патента США U.S.N. 4048306 кл. А 61 К 31/70 of Boehringer Ingelheim. Спектр активности этого антибиотика приблизительно такой же, как и у эритромицина, однако диритромицин имеет преимущественное свойство обеспечения высоких концентраций антибиотической активности в тканях, в то время как уровни этого антибиотика в плазме остаются низкими. До настоящего времени очистка этого антибиотика была сложной и довольно неэффективной.
Заявители открыли, что диритромицин существует в двух формах, которые различимы при рентгеновской порошковой дифрактометрии. Эти две формы обозначают, как форма I и форма II. Форма I имеет по существу следующую порошковую рентгенограмму, где d представляет собой межплоскостное расстояние и I/Io относительную интенсивность:
d
I/Io
11,28 1,00
9,81 0,35
8,53 0,76
7,67 0,23
7,12 0,02
6,94 0,02
6,66 0,10
6,39 0,09
d
I/I0
5,97 0,21
5,65 0,69
5,42 0,67
5,18 0,23
4,98 0,08
4,83 0,31
4,64 0,07
4,43 0,40
4,26 0,17
4,14 0,05
4,06 0,15
3,86 0,15
3,76 0,17
3,62 0,10
3,50 0,08
3,43 0,03
3,35 0,07
3,04 0,07
2,95 0,02
2,88 0,02
2,84 0,02
2,71 0,03
2,66 0,02
2,58 0,03
В противоположность этому форма II диритромицина имеет по существу следующую порошковую рентгенограмму, где d представляет собой межплоскостное расстояние и I/Io относительную интенсивность:
d
I/Io
14,17 0,02
10,43 0,11
9,65 1,00
8,86 0,84
8,18 0,54
7,07 0,33
6,99 0,10
6,84 0,21
6,59 0,03
6,24 0,05
6,07 0,29
5,97 0,19
5,77 0,06
5,54 0,36
5,50 0,47
5,45 0,26
5,13 0,22
5,11 0,29
4,84 0,29
4,75 0,47
4,72 0,42
4,50 0,62
4,44 0,31
4,24 0,20
d
I\I0
4,20 0,05
4,11 0,17
4,09 0,18
3,92 0,14
3,87 0,12
3,83 0,12
3,73 0,06
3,55 0,08
3,49 0,15
3,46 0,07
3,42 0,11
3,33 0,05
3,17 0,04
3,11 0,02
2,96 0,04
2,83 0,02
2,74 0,04
2,57 0,03
Кристалл формы I можно выделить через ацетонитрильный сольват диритромицина и подвергая этот сольват воздушной и вакуумной осушке. Метод приготовления формы I диритромицина описан в патенте США U.S. N 4048306 кл. А 61 К 31/70 of Boehringer Ingelheim, и этот метод включается в описание изобретения путем ссылки на указанный источник. Недостаток формы I состоит в том, что она метастабильна. Удивительно, что тип кристалла формы II является стабильным при температуре окружающей среды. Нужно выделять чистый кристалл формы II диритромицина, чтобы гарантировать однородность продукта. Данным изобретением является способ выделения формы II диритромицина сильно улучшенного качества посредством удобного, эффективного и экологически чистого процесса.
d
11,28 1,00
9,81 0,35
8,53 0,76
7,67 0,23
7,12 0,02
6,94 0,02
6,66 0,10
6,39 0,09
d
5,97 0,21
5,65 0,69
5,42 0,67
5,18 0,23
4,98 0,08
4,83 0,31
4,64 0,07
4,43 0,40
4,26 0,17
4,14 0,05
4,06 0,15
3,86 0,15
3,76 0,17
3,62 0,10
3,50 0,08
3,43 0,03
3,35 0,07
3,04 0,07
2,95 0,02
2,88 0,02
2,84 0,02
2,71 0,03
2,66 0,02
2,58 0,03
В противоположность этому форма II диритромицина имеет по существу следующую порошковую рентгенограмму, где d представляет собой межплоскостное расстояние и I/Io относительную интенсивность:
d
14,17 0,02
10,43 0,11
9,65 1,00
8,86 0,84
8,18 0,54
7,07 0,33
6,99 0,10
6,84 0,21
6,59 0,03
6,24 0,05
6,07 0,29
5,97 0,19
5,77 0,06
5,54 0,36
5,50 0,47
5,45 0,26
5,13 0,22
5,11 0,29
4,84 0,29
4,75 0,47
4,72 0,42
4,50 0,62
4,44 0,31
4,24 0,20
d
4,20 0,05
4,11 0,17
4,09 0,18
3,92 0,14
3,87 0,12
3,83 0,12
3,73 0,06
3,55 0,08
3,49 0,15
3,46 0,07
3,42 0,11
3,33 0,05
3,17 0,04
3,11 0,02
2,96 0,04
2,83 0,02
2,74 0,04
2,57 0,03
Кристалл формы I можно выделить через ацетонитрильный сольват диритромицина и подвергая этот сольват воздушной и вакуумной осушке. Метод приготовления формы I диритромицина описан в патенте США U.S. N 4048306 кл. А 61 К 31/70 of Boehringer Ingelheim, и этот метод включается в описание изобретения путем ссылки на указанный источник. Недостаток формы I состоит в том, что она метастабильна. Удивительно, что тип кристалла формы II является стабильным при температуре окружающей среды. Нужно выделять чистый кристалл формы II диритромицина, чтобы гарантировать однородность продукта. Данным изобретением является способ выделения формы II диритромицина сильно улучшенного качества посредством удобного, эффективного и экологически чистого процесса.
Известно, что образование сольватов является очень индивидуальным явлением. Диритромицин, как известно, кристаллизуют в виде сольватированного кристалла из ацетонитрила, однако ацетонитрильный сольват диритромицина, как известно, является нестабильным. См. P. Lugar, R. Maier Molecular Structer of 9-deoxy-11-deoxy-9-11-imino(2-(2-methoxyhoxy)ethylidene)oxy)-(9S)- erythomycin, 9 Journal of Crystal and Molecular Structure 329 (1979).
Одним аспектом изобретения являются ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые и 2-пропаноловые сольватированные формы диритромицина. Изобретением является способ выделения чистой формы II диритромицина, который включает суспендирование одного из сольватов по изобретению в растворителе, состоящим от примерно 40% до около 100% из воды, при размешивании, чтобы получить твердый, фармацевтически чистый диритромицин. Чистая форма II диритромицина существенно свободна от формы II диритромицина.
Дополнительным аспектом этого изобретения является способ выделения формы II диритромицина, который включает суспендирование формы I диритромицина в растворителе, состоящем от примерно 80% до около 100% из воды, при температуре растворителя от примерно 40oС до примерно 80oС с размешиванием для получения твердого, фармацевтически чистого диритромицина. Другим аспектом изобретения является способ получения формы II диритромицина, который включает растворение промежуточного диритромицина в виде сольвата или формы I в этилацетате при температуре этилацетата примерно от температуры окружающей среды до примерно 80oС. Одним дополнительным аспектом является чистая форма II диритромицина.
Все вышеуказанные порошковые рентгенограммы получали, используя порошковый дифрактомер Николета 12 V, оснащенный графитовым монохроматором с излучением меди I 1,5418/ангстрем. Следует понимать, что значения интенсивностей могут варьироваться в зависимости от приготовления образца и инструментальных изменений.
Изобретением является эффективный процесс приготовления формы II диритромицина. Форму II диритромицина можно приготовить, используя ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, либо из формы I. Сольваты диритромицина, представляющие собой новые соединения, облегчают выделение фармацевтически допустимого диритромицина путем удаления примесей, как показано изучение хроматограмм, полученных с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Cольваты можно получать растворением диритромицина в растворителе, состоящем примерно от 0 до 80% из воды и примерно от 20 до 100% из неводного растворителя. Неводный растворитель соответствует нужному сольвату диритромицина. Таким образом, если нужен ацетонат, то растворитель должен представлять собой смесь воды и ацетона. Температура смеси должна быть от температуры окружающей среды до примерно 90oС. Смесь следует размешивать в течение примерно 20 мин или более. Требуемое время реакции будет меняться с температурой реакции, давлением и с желаемым завершением реакции. Развитие реакции можно отслеживать методами порошковой рентгеновской дифракции. Предпочтительными условиями для протекания реакции являются: температура реакции от примерно 50 до примерно 92oС и время реакции около 30 мин или более. Твердую сольватированную форму диритромицина можно выкристаллизовывать из раствора известными способами, включая охлаждение или замораживание, посев кристаллов, выпаривание части раствора, или путем добавления воды или органических веществ, таких как гексан, для того чтобы ускорить кристаллизацию. Твердую фазу можно выделить известными способами, включая фильтрацию и центрифугирование. Выделенную фазу можно промыть растворителем, для того чтобы улучшить чистоту. Сольват можно высушить или использовать в виде влажного брикета в последующих реакциях или процедурах выделения.
Альтернативно образование сольвата можно достигнуть во время образования диритромицина. Этот процесс включает растворение 2-(2-метоксиэтокси)-уксусного альдегида или его эквивалента в форме гидрата или гемиацеталя в ацетоне, 1-бутаноле, 1-пропаноле или 2-пропаноле. Растворитель выбирают исходя из нужной сольватированной формы диритромицина. 9(S)-эритромициламин добавляют к реакционной смеси при помешивании. Предпочтительная концентрация эритромициламина лежит в диапазоне от примерно 0,2 до примерно 0,7 моль/л. Концентрацию уксусного альдегида и эритромициламина можно значительно варьировать, однако, реакция будет более эффективной, если молярное отношение больше чем 1,1 молей альдегида на 1 моль эритромициламина. Реакционную смесь размешивают от примерно 30 мин до примерно 20 ч. Время реакции должно зависеть от желаемой степени завершенности реакции, и реакция может длиться в течение длительного промежутка времени. Реакция может протекать в атмосфере азота. Кристаллизацию сольвата можно завершить известными методами, включая, но не ограничиваясь, охлаждение, посев кристаллов и выпаривание растворителя. Процент регенерации можно увеличить путем продолжения кристаллизации в течение всей ночи и путем размешивания в бане со льдом. Твердую фазу можно выделить известными методами. Выделенную твердую фазу можно промыть охлажденным растворителем, для того чтобы улучшить чистоту. Твердую фазу можно высушить или использовать в виде влажного брикета, как было указано выше.
Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые и 2-пропаноловые сольватированные формы диритромицина можно использовать для выделения формы II диритромицина. Сольват, выбранный из четырех вышеуказанных, суспендируют в растворителе, состоящем из воды от 80 до 100% и из неводного растворителя от 0 до 20% Неводный растворитель соответствует сольватированной форме продукта и его следует выбирать из ацетона, 1-бутанола, 1-пропанола и 2-пропанола. Наиболее предпочтительный состав содержит воды примерно от 95 до 100% Суспензию размешивают при температуре примерно от температуры окружающей среды до примерно 80oС в течение примерно 2,5 ч или более. Температуру можно менять в зависимости от давления и нужной скорости реакции. Завершение реакции можно регистрировать методом рентгеновской порошковой дифрактометрии и дифференциальным термическим анализом. Твердую форму II диритромицина можно выделить известными методами, включая вакуумную фильтрацию, простую фильтрацию или центрифугирование. Твердую фазу можно промыть водой или раствором одного из четырех растворителей с водой и высушить.
Альтернативно форму II диритромицина можно приготовить из формы I диритромицина. Форму I диритромицина суспендируют и нагревают, и форму II выделяют, как и в вышеописанном способе, с использованием сольватированной формы диритромицина. Предпочтительный диапазон температур составляет примерно от 45 до примерно 80oС. Твердый продукт этого процесса представляет собой стабильную форму II диритромицина, которую можно высушить в вакуумной печи или другими известными методами.
Альтернативно форму II можно приготовить из несольватированного диритромицина, сольватированного диритромицина либо из формы I диритромицина растворением в этилацетате или толуоле. Предпочтительная концентрация диритромицина составляет от около 0,10 до около 0,28 моль/л. Концентрация может варьироваться в зависимости от температуры, давления, времени и степени перемешивания. Кристаллизацию формы II диритромицина можно завершить известными методами, включая выпаривание растворителя, внесение затравки, охлаждение и добавление антисольвента, такого как н-гептан или н-октан. Твердую фазу можно выделить известными методами. Выделенную твердую фазу можно промыть антисольвентом для улучшения чистоты.
Эффективные методы осушки включают осушку в вакуумной печи, в воздушной печи или в простой вакуумной сушилке. Сольваты стабильны при температуре окружающей среды и выдержат вакуумную осушку. Если используют осушку в вакуумной печи, то необходимо принять меры предосторожности, чтобы избежать дробления сольвата. Предпочтительными условиями осушки являются: для ацетонового сольвата температура осушки в вакуумной печи примерно от 400 до примерно 50oС, и для изопропанолового сольвата температура осушки в вакуумной печи примерно от 30 до примерно 40oС. Предпочтительными условиями осушки для формы II диритромицина являются температура осушки в вакуумной печи в диапазоне примерно от 45 до примерно 55oС.
Следует понимать, что концентрация диритромицина не представляет собой критический параметр в приготовлении сольвата или в приготовлении формы II диритромицина. Предпочтительная концентрация диритромицина при образовании сольвата лежит в диапазоне примерно от 0,1 до примерно 0,2 моль/л. Диапазон предпочтительной концентрации сольвата, который следует использовать при выделении формы II диритромицина, составляет примерно от 0,1 до примерно 0,2 моль/л.
Сольваты по изобретению представляют собой правильные сольваты, имеющие фиксированный состав около 1 молекулы растворителя на молекулу диритромицина. Сольваты по изобретению очень полезны, поскольку они стабильны при условиях окружающей среды. Было найдено, что они очень полезны при очистке диритромицина, а также как промежуточные соединения для последующих реакций.
Следующие примеры дальше иллюстрируют изобретение. Значения эффективности, сообщаемые в следующих примерах, означают чистоту продукта по отношению к безводному стандарту. Из-за 5-10%-ного содержания растворителя сообщаемые значения эффективности меньше, чем действительная эффективность, если образцы сравнивали со стандартом с аналогичным содержанием растворителя. Величины полного связанного вещества (TRS) определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя УФ регистрацию на длине волны 205 нм.
В таблице собраны параметры 12C ЯМР для диритромицина (форма I) и для четырех сольватов. ЯМР спектры сольватов диритромицина с концентрацией 100 мг/мл в дейтерированном хлороформе регистрировали на частоте 75,4 МГц. Сдвиги относили к дейтерированному с содержанием 77,00 ррm (в миллионных долях). Спектры диритромицина с концентрацией 50 мг/мл в дейтерированном хлороформе с 1% тетраметилзилана регистрировали на частоте 75,4 МГц. Химические сдвиги относили к дейтерированному хлороформу с содержанием 77,00 ррm (в миллионных долях). Отметим, что нумерация соответствует таблице ЯМР спектров.
Пример 1. Ацетоновый сольват диритромицина
4,9 г 2-(2-метоксиэтокси)-уксусного альдегида растворяли в 60 мл чистого ацетона. К реакционной смеси при размешивании добавляли 20 г (9S)-эритромицинамина А. Смесь размешивали в течение 2 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь затравляли кристаллами диритромицина и размешивали в течение всей ночи при комнатной температуре.
Реакционную смесь размешивали в течение 1 ч в бане со льдом. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 20 мл холодного ацетона. Твердую фазу в виде влажного брикета ресуспендировали в 40 мл ацетона. Ресуспендированную смесь размешивали в течение 1 ч при температуре примерно от 0 до примерно 5oС. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 20 мл холодного ацетона. Твердую фазу сушили в вакуумной печи при температуре 50oС всю ночь. Продукт идентифицировали как ацетоновый сольват диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и ЯМР спектроскопии. Полный выход продукта составлял 17,68 г (77,8%).
Эффективность: 91,6% Полное количество связанного вещества: 2,9% (до ресуспендирования было 12,2%).
Пример 2. Ацетоновый сольват диритромицина
10 г диритромицина добавляли к 30 мл смеси растворителя, содержащей 90% ацетона и 10% воды. Реакционную смесь нагревали до флегмы и добавляли дополнительно 10 мл растворителя, для того чтобы растворить оставшуюся твердую фазу. Чистый бесцветный раствор размешивали во время добавления 68 мл воды температурой 58-60oС. Реакционную смесь размешивали в течение 0,5 ч при температуре примерно 58oС. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры (около 2 ч). Охлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 2 ч. Твердую фазу выделяли фильтрацией и полоскали 20 мл охлажденной смеси, состоящей из 67% воды и 33% ацетона. Выделенную твердую фазу сушили в условиях вакуума при температуре 40oС в течение всей ночи. Продукт идентифицировали, как ацетоновый сольват диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
10 г диритромицина добавляли к 30 мл смеси растворителя, содержащей 90% ацетона и 10% воды. Реакционную смесь нагревали до флегмы и добавляли дополнительно 10 мл растворителя, для того чтобы растворить оставшуюся твердую фазу. Чистый бесцветный раствор размешивали во время добавления 68 мл воды температурой 58-60oС. Реакционную смесь размешивали в течение 0,5 ч при температуре примерно 58oС. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры (около 2 ч). Охлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 2 ч. Твердую фазу выделяли фильтрацией и полоскали 20 мл охлажденной смеси, состоящей из 67% воды и 33% ацетона. Выделенную твердую фазу сушили в условиях вакуума при температуре 40oС в течение всей ночи. Продукт идентифицировали, как ацетоновый сольват диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Полный выход 87,1% Эффективность 87,3% Полное количество связанного вещества 1,92% (в первоначальном диритромицине было 4,51%).
Пример 3. Ацетоновый сольват диритромицина.
10,0 г диритромицина добавляли к 55 мл смеси растворителя, состоящей из 90% ацетона и 10% воды. Реакционную смесь нагревали и 23 мл растворителя выводили из смеси. Чистый бесцветный раствор размешивали в течение 0,5 ч при температуре 58-60oС. Добавляли 52 мл воды небольшими порциями в течение 30 мин при размешивании с нагревом. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 0,75 ч. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 20 мл охлажденной смеси, состоящей из 67% воды и 33% ацетона. Выделенную твердую фазу сушили в условиях вакуума при температуре 40oС всю ночь. Продукт идентифицировали как ацетоновый сольват диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Полный выход 92,6% Эффективность 89,0% Полное количество связанного вещества 1,93% (в первоначальном диритромицине было 4,51%)
Пример 4. Ацетоновый сольват диритромицина.
Пример 4. Ацетоновый сольват диритромицина.
9 г формы I диритромицина добавляли к 27 мл ацетона. Реакционную смесь нагревали до 50oС и размешивали в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 5oС и размешивали в течение 40 мин при температуре 5oС. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 20 мл ацетона с температурой 5oС. Образец сушили в вакуумной печи при температуре 50o. Продукт идентифицировали, как ацетоновый сольват диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Выход 77%
Пример 5. 1-Пропаноловый сольват диритромицина
5 г диритромицина добавляли к смеси растворителя, состоящей из 5 мл воды и 23 мл 1-пропанола. Раствор нагревали до кипения и кипятили, пока реакционный объем не становился равным 10 мл. К смеси при размешивании добавляли для затравки кристаллы диритромицина. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к образцу при размешивания 20 мл воды. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 3 порциями воды по 50 мл каждая. Образец сушили в вакуумной сушилке. Продукт идентифицировали, как 1-пропаноловый сольват, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и ЯМР спектроскопии.
Пример 5. 1-Пропаноловый сольват диритромицина
5 г диритромицина добавляли к смеси растворителя, состоящей из 5 мл воды и 23 мл 1-пропанола. Раствор нагревали до кипения и кипятили, пока реакционный объем не становился равным 10 мл. К смеси при размешивании добавляли для затравки кристаллы диритромицина. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к образцу при размешивания 20 мл воды. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 3 порциями воды по 50 мл каждая. Образец сушили в вакуумной сушилке. Продукт идентифицировали, как 1-пропаноловый сольват, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и ЯМР спектроскопии.
Пример 6. 1-Пропаноловый сольват диритромицина
10 г диритромицина растворяли в смеси растворителя, состоящей из 18 мл 1-пропанола и 12 мл воды. Растворитель нагревали до температуры примерно 50oС, чтобы растворить оставшуюся твердую фазу. Раствор размешивали в течение 0,5 ч при температуре примерно 50oС. Медленно добавляли 30 мл дополнительной порции воды в течение 30 мин при размешивании с нагревом. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 1,0 ч. Твердую фазу выделяли фильтрацией и ополаскивали 20 мл охлажденной смеси, состоящей из 67% воды и 33% 1-пропанола. Выделенную твердую фазу сушили в условиях вакуума при температуре 35oС всю ночь. Твердую фазу идентифицировали как пропаноловый сольват диритромицина с помощью 1Н ЯМР спектроскопии.
10 г диритромицина растворяли в смеси растворителя, состоящей из 18 мл 1-пропанола и 12 мл воды. Растворитель нагревали до температуры примерно 50oС, чтобы растворить оставшуюся твердую фазу. Раствор размешивали в течение 0,5 ч при температуре примерно 50oС. Медленно добавляли 30 мл дополнительной порции воды в течение 30 мин при размешивании с нагревом. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 1,0 ч. Твердую фазу выделяли фильтрацией и ополаскивали 20 мл охлажденной смеси, состоящей из 67% воды и 33% 1-пропанола. Выделенную твердую фазу сушили в условиях вакуума при температуре 35oС всю ночь. Твердую фазу идентифицировали как пропаноловый сольват диритромицина с помощью 1Н ЯМР спектроскопии.
Полный выход 77,6% Эффективность 89,9%
Пример 7. 2-Пропаноловый сольват диритромицина
5 г диритромицина добавляли к смеси растворителя, состоящей из 5 мл воды и 23 мл 2-пропанола. Раствор нагревали до 55oС, чтобы растворить твердую фазу. Реакционную смесь нагревали до 83oС и кипятили, пока реакционный объем не становился равным 10 мл. К смеси добавляли при размешивании затравочные кристаллы диритромицина. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к образцу при размешивании 3 мл воды. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 3 порциями воды по 50 мл каждая. Продукт сушили и идентифицировали, как 2-пропаноловый сольват, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и ЯМР спектроскопии.
Пример 7. 2-Пропаноловый сольват диритромицина
5 г диритромицина добавляли к смеси растворителя, состоящей из 5 мл воды и 23 мл 2-пропанола. Раствор нагревали до 55oС, чтобы растворить твердую фазу. Реакционную смесь нагревали до 83oС и кипятили, пока реакционный объем не становился равным 10 мл. К смеси добавляли при размешивании затравочные кристаллы диритромицина. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к образцу при размешивании 3 мл воды. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 3 порциями воды по 50 мл каждая. Продукт сушили и идентифицировали, как 2-пропаноловый сольват, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и ЯМР спектроскопии.
Пример 8. 1-Бутаноловый сольват диритромицина
5 г диритромицина добавляли к смеси раствоpителя, состоящей из 5 мл воды и 40 мл 1-бутанола. Раствор нагревали до кипения и кипятили, пока реакционный объем не становился равным 15 мл. Реакционную смесь охлаждали при помешивании до комнатной температуры. К размешиваемой смеси добавляли затравочные кристаллы диритромицина. Реакционную смесь размешивали в течение 10 мин и добавляли 40 мл гексана, чтобы выкристаллизовать сольват. Смесь размешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 3 порциями деионизованной воды по 50 мл каждая. Образец сушили в вакуумной сушилке. Продукт идентифицировали, как 1-бутаноловый сольват, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и ЯМР спектроскопии.
5 г диритромицина добавляли к смеси раствоpителя, состоящей из 5 мл воды и 40 мл 1-бутанола. Раствор нагревали до кипения и кипятили, пока реакционный объем не становился равным 15 мл. Реакционную смесь охлаждали при помешивании до комнатной температуры. К размешиваемой смеси добавляли затравочные кристаллы диритромицина. Реакционную смесь размешивали в течение 10 мин и добавляли 40 мл гексана, чтобы выкристаллизовать сольват. Смесь размешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 3 порциями деионизованной воды по 50 мл каждая. Образец сушили в вакуумной сушилке. Продукт идентифицировали, как 1-бутаноловый сольват, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и ЯМР спектроскопии.
Пример 9. Выделение формы II диритромицина из ацетона.
20 г несольватированного диритромицина добавляли к смеси растворителя, состоящей из 81 мл ацетона и 9 мл воды. Раствор нагревали примерно до 60oС. Температуру раствора поддерживали равной 60oС, пока реакционный объем не становился равным 35 мл. Медленно добавляли в течение 1 ч 100 мл дополнительной порции воды. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 1 ч. Твердую фазу выделяли фильтрацией и ополаскивали 25 мл охлажденного растворителя, состоящего из 67% воды и 33% ацетона. Твердую фазу ополаскивали 40 мл воды при температуре окружающей среды. Ацетоновый сольват диритромицина в виде влажного брикета оставляли на всю ночь при условиях окружающей среды.
К ацетоновому сольвату в виде влажного брикета добавляли 180 мл воды. Смесь нагревали до 70oС и размешивали при 70oС с продувкой азотом в течение 4 ч. Твердую фазу немедленно выделяли фильтрацией и ополаскивали 30 мл воды, которая была предварительно нагрета до температуры 70oС. Выделенную твердую фазу сушили в условиях вакуума при температуре 40oС всю ночь. Твердую фазу идентифицировали как форму II диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Полный выход 90,9% Эффективность 96,05% Полное количество связанного вещества 3,04% (в несольватированном диритромицине было 4,53%).
Пример 10. Выделение формы II диритромицина.
10 г ацетонового сольвата диритромицина добавляли при размешивании к 100 мл воды с продувкой азотом. Температуру реакционной смеси увеличивали до 74oС и размешивали при температуре примерно 72-75oС в течение 4 ч. Теплую смесь фильтровали в условиях вакуума и промывали примерно 35 мл воды с температурой 60oС. Твердую фазу сушили в условиях вакуума при 50oС всю ночь. Твердую фазу идентифицировали, как форму II диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Полный выход реакции составлял 8,74 г (87,4%). Эффективность 90,7% Ацетон <0,03%
Процесс примера 8 был повторен со следующими результатами:
Полный выход 8,77 г (87,7%). Эффективность 93,2% Ацетон <0,03%
Пример 11. Выделение формы II диритромицина.
Процесс примера 8 был повторен со следующими результатами:
Полный выход 8,77 г (87,7%). Эффективность 93,2% Ацетон <0,03%
Пример 11. Выделение формы II диритромицина.
15 г формы II диритромицина добавляли к 150 мл воды. Реакционную смесь нагревали до температуры 74oC и размешивали в течение 4 ч при температуре 74oС. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали двумя порциями воды, каждая по 40 мл с температурой 70oС. Образец сушили в вакуумной печи при температуре 25oС в течение 68 ч. Продукт идентифицировали, как форму II диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Выход 97,5% Эффективность 96,0% Полное количество связанного вещества 3,8%
Пример 12. Выделение формы II диритромицина.
Пример 12. Выделение формы II диритромицина.
5 г формы I диритромицина добавляли к 25 мл этилацетата. Раствор нагревали до 76oС и кипятили, пока реакционный объем не становился равным примерно 15 мл. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к образцу при размешивании добавляли 20 мл воды. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали тремя порциями воды по 20 мл каждая. Образец промывали один раз гептаном. Продукт идентифицировали как форму II диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Пример 13. Выделение Формы II диритромицина.
3,01 г формы I диритромицина добавляли к этилацетату. Реакционную смесь нагревали примерно до 76oС и смесь кипятили, пока реакционный объем не становился равным примерно 10 мл. Добавляли 20 мл н-октана. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердую фазу выделяли фильтрацией. Образец сушили при комнатной температуре. Продукт идентифицировали, как форму II диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Полный выход 95%
Claims (7)
1. Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, состоящие из одной молекулы растворителя и одной молекулы диритромицина.
2. Кристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, состоящие из одной молекулы растворителя и одной молекулы диритромицина.
3. Ацетоновый сольват диритромицина по п. 1 или 2.
4. 1-Бутанодовый сольват диритромицина по п. 1 или 2.
5. Очищенная форма II диритромицина, отличающаяся тем, что она имеет следующую порошковую рентгенограмму:
d (
) d (
)
14,17 4,72
11,96 4,50
10,43 4,44
9,65 4,24
8,86 4,20
8,18 4,11
7,07 4,09
6,99 3,92
6,84 3,87
6,59 3,83
6,24 3,73
6,07 3,55
5,97 3,46
5,77 3,42
5,54 3,33
5,50 3,17
5,45 3,11
5,13 2,96
5,11 2,83
4,84 2,74
4,75 2,57
6. Способ получения формулы II диритромицина по п. 5, отличающийся тем, что проводят суспендирование сольвата по пп. 1 4 в растворителе, содержащем от 40 до 100 мас. воды и от 0 до 60 мас. неводного растворителя, причем этот неводный растворитель соответствует молекуле растворителя сольвата.
d (
14,17 4,72
11,96 4,50
10,43 4,44
9,65 4,24
8,86 4,20
8,18 4,11
7,07 4,09
6,99 3,92
6,84 3,87
6,59 3,83
6,24 3,73
6,07 3,55
5,97 3,46
5,77 3,42
5,54 3,33
5,50 3,17
5,45 3,11
5,13 2,96
5,11 2,83
4,84 2,74
4,75 2,57
6. Способ получения формулы II диритромицина по п. 5, отличающийся тем, что проводят суспендирование сольвата по пп. 1 4 в растворителе, содержащем от 40 до 100 мас. воды и от 0 до 60 мас. неводного растворителя, причем этот неводный растворитель соответствует молекуле растворителя сольвата.
7. Способ выделения формы II диритромицина по п. 5, отличающийся тем, что проводят суспендирование формы I диритромицина в растворителе, содержащем примерно от 80 до 100 мас. воды и от 0 до 20 мас. растворителя, выбираемого из группы, состоящей из H-гептана, н-октана или этилацетата, при этом температура составляет от 40 до 80oC.
8. Способ получения соединения по пп. 1 4, отличающийся тем, что проводят контактирование диритромицина с растворителем, содержащим от 0 до 80 мас. воды и от 20 до 100 мас. неводного растворителя, причем неводный растворитель соответствует получаемому сольвату.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69284291A | 1991-04-29 | 1991-04-29 | |
| US07/692.842 | 1991-04-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2070203C1 true RU2070203C1 (ru) | 1996-12-10 |
Family
ID=24782254
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011642A RU2045953C1 (ru) | 1991-04-29 | 1992-04-27 | Антибактериальная композиция |
| SU925011639A RU2070203C1 (ru) | 1991-04-29 | 1992-04-27 | Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, кристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, очищенная форма ii диритромицина, способ получения формы ii) диpиtpomициha, cпocoб bыдeлehия фopmы ii диритромицина, способ получения сольвата |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011642A RU2045953C1 (ru) | 1991-04-29 | 1992-04-27 | Антибактериальная композиция |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0511800B1 (ru) |
| JP (2) | JP3333545B2 (ru) |
| KR (2) | KR100194307B1 (ru) |
| CN (2) | CN1069197C (ru) |
| AT (2) | ATE138924T1 (ru) |
| AU (2) | AU655978B2 (ru) |
| BR (2) | BR9201540A (ru) |
| CA (2) | CA2067274C (ru) |
| CY (2) | CY1946A (ru) |
| CZ (2) | CZ282021B6 (ru) |
| DE (2) | DE69214710T2 (ru) |
| DK (2) | DK0511800T3 (ru) |
| ES (2) | ES2093779T3 (ru) |
| FI (2) | FI921876L (ru) |
| GR (2) | GR3020439T3 (ru) |
| HK (2) | HK153696A (ru) |
| HU (2) | HU215917B (ru) |
| IE (2) | IE74885B1 (ru) |
| IL (2) | IL101705A (ru) |
| MX (2) | MX9201944A (ru) |
| MY (2) | MY109498A (ru) |
| NO (2) | NO180450C (ru) |
| NZ (2) | NZ242505A (ru) |
| RU (2) | RU2045953C1 (ru) |
| TW (2) | TW315371B (ru) |
| YU (2) | YU44492A (ru) |
| ZA (2) | ZA922777B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW271400B (ru) * | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| IL127833A (en) * | 1996-07-29 | 2004-06-20 | Abbott Lab | Preparation of the crystalline form II of clarithromycin |
| WO1998013027A1 (en) * | 1996-09-24 | 1998-04-02 | Eli Lilly And Company | Coated particle formulation |
| US6390690B1 (en) | 2000-05-17 | 2002-05-21 | 3M Innovative Properties Company | Fiber optic connector for coupling devices on intersecting planes |
| NZ576719A (en) * | 2006-12-05 | 2012-01-12 | Pfizer | Motilide polymorphs |
| CN102145008B (zh) * | 2010-12-29 | 2013-06-05 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种地红霉素药物组合物及其制备方法 |
| CN107151261B (zh) * | 2017-06-09 | 2020-06-12 | 广州大光制药有限公司 | 一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2515075C2 (de) * | 1975-04-07 | 1985-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Erythromycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| AT342770B (de) * | 1975-04-07 | 1978-04-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| DE3524572A1 (de) * | 1985-07-10 | 1987-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-04-15 ZA ZA922777A patent/ZA922777B/xx unknown
- 1992-04-15 ZA ZA922776A patent/ZA922776B/xx unknown
- 1992-04-24 YU YU44492A patent/YU44492A/sh unknown
- 1992-04-24 IL IL10170592A patent/IL101705A/en active IP Right Grant
- 1992-04-24 YU YU44392A patent/YU44392A/sh unknown
- 1992-04-27 MY MYPI92000719A patent/MY109498A/en unknown
- 1992-04-27 CZ CS921276A patent/CZ282021B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 CY CY194692A patent/CY1946A/xx unknown
- 1992-04-27 EP EP92303753A patent/EP0511800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 CN CN92103161A patent/CN1069197C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 KR KR1019920007116A patent/KR100194307B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 CZ CS921277A patent/CZ282218B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 NZ NZ242505A patent/NZ242505A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 IL IL101704A patent/IL101704A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 RU SU925011642A patent/RU2045953C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 CA CA002067274A patent/CA2067274C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 MY MYPI92000718A patent/MY114226A/en unknown
- 1992-04-27 NO NO921616A patent/NO180450C/no unknown
- 1992-04-27 BR BR929201540A patent/BR9201540A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-27 RU SU925011639A patent/RU2070203C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 CN CN92103160A patent/CN1030611C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 IE IE921345A patent/IE74885B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 CA CA002067275A patent/CA2067275C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 DE DE69214710T patent/DE69214710T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 JP JP10732592A patent/JP3333545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 HU HU9203168A patent/HU215917B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 AT AT92303752T patent/ATE138924T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 MX MX9201944A patent/MX9201944A/es unknown
- 1992-04-27 FI FI921876A patent/FI921876L/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-27 BR BR929201541A patent/BR9201541A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-27 HU HU9201398A patent/HU213613B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 JP JP04107514A patent/JP3135672B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 IE IE921346A patent/IE76296B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 NZ NZ242506A patent/NZ242506A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 DK DK92303753.5T patent/DK0511800T3/da active
- 1992-04-27 DK DK92303752.7T patent/DK0511799T3/da active
- 1992-04-27 ES ES92303753T patent/ES2093779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 MX MX9201946A patent/MX9201946A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 EP EP92303752A patent/EP0511799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 NO NO921617A patent/NO179504C/no unknown
- 1992-04-27 AT AT92303753T patent/ATE144425T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 ES ES92303752T patent/ES2088098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 FI FI921877A patent/FI101795B/fi active
- 1992-04-27 DE DE69211220T patent/DE69211220T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 KR KR1019920007117A patent/KR100193742B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-28 AU AU15257/92A patent/AU655978B2/en not_active Ceased
- 1992-04-28 AU AU15255/92A patent/AU646734B2/en not_active Ceased
- 1992-06-09 TW TW081103328A patent/TW315371B/zh active
- 1992-06-09 TW TW081103332A patent/TW216399B/zh active
-
1996
- 1996-07-02 GR GR960401812T patent/GR3020439T3/el unknown
- 1996-08-08 HK HK153696A patent/HK153696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 GR GR960403099T patent/GR3021706T3/el unknown
- 1996-12-12 HK HK215096A patent/HK215096A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 CY CY197597A patent/CY1975A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Патент США N 4048306, кл. 424/180, 1977. 2. J. of Grystal and Molecular Structure, с. 329, 1979. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2126397C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИГИДРАТА (2R, 3S)-3-ТРЕТ-БУТОКСИ-КАРБОНИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИ-3- ФЕНИЛПРОПИОНАТА-4-АЦЕТОКСИ -2α- БЕНЗОИЛОКСИ -5β, 20-ЭПОКСИ -1,7β,10β- ТРИГИДРОКСИ-9-ОКСО- ТАКС-11-ЕН-13α-ИЛА | |
| CA2326930C (en) | Preparation of non-crystalline and crystalline dihydrate forms of azithromycin | |
| KR20010099806A (ko) | 아지트로마이신의 에탄올레이트, 이것의 제조 방법 및약학 조성물 | |
| JP2005508321A (ja) | 結晶形態のエルタペネムナトリウム | |
| RU2070203C1 (ru) | Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, кристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, очищенная форма ii диритромицина, способ получения формы ii) диpиtpomициha, cпocoб bыдeлehия фopmы ii диритромицина, способ получения сольвата | |
| WO2017037608A1 (en) | Solid forms of tenofovir alafenamide and salts thereof, processes for its preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| WO2010039159A1 (en) | Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride | |
| KR100375957B1 (ko) | D4t 동질이상 i 형의 제조방법 | |
| CA2376748C (en) | Diphosphate salt of a 4''-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition | |
| KR20050033525A (ko) | 가바펜틴의 새로운 무수 결정질 형태 | |
| JP6014844B2 (ja) | エピルビシン塩酸塩の結晶化 | |
| RU2124013C1 (ru) | Способ получения кристаллического моногидрата лоракарбефа из кристаллического дигидрата лоракарбефа | |
| HU189645B (en) | Improved process for preparing thio-bis-carbamate derivatives | |
| RU2130942C1 (ru) | Способ получения 3'-азидо-2', 3'-дидезокситимидина | |
| CA2485433C (en) | Preparation of non-crystalline and crystalline dihydrate forms of azithromycin | |
| CA2348021A1 (en) | Crystallization processes for the formation of stable crystals of aspartame derivative | |
| KR20180050451A (ko) | L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정의 제조방법 | |
| EP0548834A1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070428 |
|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20070428 |