MXPA04010587A - [2r-(2r*, 3s*, 4r*, 5r*, 8r*, 10r*, 11r*, 2s*, 3s*, 14r*)]- 13-[(2 6-d deoxi-3-c- metil- -l- ribo- hexopiranosil) oxi]-2-etil-3], 4, 10- trihidroxi-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-heptametil- 11-[[3, 4, 6-trideoxi- 3-(dimetilamino)- -d-xilo-5 hexopiranosil] o - Google Patents

Abstract

Se ha inventado un nuevo proceso de fabricacion de la forma cristalina anhidra del compuesto [2R-(2R*, 3S*, 4R*, 5R*, 8R*, 10R*, 11R*, 12S*, 13S*, 14R*)] -13-[(2, 6- Dideoxy-3-C -metil-3-O -metil-a-L-ribo -hexopiranosil) oxy]-2 -etil-3, 4, 10-trihidroxi-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-heptametil-11 -[(3, 4, 6-trideoxi -3-(dimetilamino)-b- D-xilo-hexopiranosil] oxi]-1-oxa-6 -azaciclopentadecan- 15-ona o con nombre de IUPAC 9-desoxo -9a-aza-9a- metil-9a-homoeritromicina A; donde le proceso para su obtencion es a partir de la amina 9-deoxo -9a-aza -9a-homoeritromicina tambien denominada 11-aza-10- deoxo-10 dihidroeritromicina.

Description

[2R-(2R*, 3S*, 4R*, 5R*, 8R*, 10R*, 11R*, 12S*, 13S*,14R*)]-13-[(2,6-DIDEOXI-3-C-METIL-3-0-METIL-a-L-RIBO- HEXOPIRANOSIL) OXIJ-2-ETIL-3] ,4, 10- TRIHIDROXI-3,5,6,8, 10,12,14- HEPTAMETIL-ll-[[3, 4,6- TRIDEOXI-3- (DIMETILAMINO)-P-D-XILO- 5 HEXOPIRANOSIL]OXI]-l-0XA-6- AZACICLOPENTADEGAN-15-??? UN NUEVO PROCESO DE FABRICACION CAMPO DE LA INVENCION Un nuevo proceso para la fabricación del nuevo compuesto [2R-(2R*, 3S*, 4R*, 5R*, 8R*. 10R*, 11 R*, 12S*, 13S*,14R*)]-13-[(2,6-D¡deoxi-3-C-metil-3-0-metil- -L-r/ 5o-hexopiranosil)oxi]-2-etil-3] 4,10-trih¡drox¡-3,5,6,8,10,12,14-heptametil- 11 -[[3, 4, 6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-x/7o-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6 azaciclopentadecan-15-ona, cuyas propiedades físicas lo hacen útil para la fabricación de preparaciones farmacéuticas estables en contra de infecciones bacterianas, y que corresponde con la forma cristalina anhidra +ANTECEDENTES DE LA INVENCION En la patente PCT/MXOO/00030 se reporta el nuevo compuesto [2R-(2R\ 3S*, 4R*, 5R*, 8R*, 10R*, 1 1 R*. 12S*. 13S*, 14R*)]-13-[(2, 6-Dideoxy-3-C-metil-3-O-metil-a-L-róo-hexopiranosil) oxi]-2-etil-3 ], 4, 10-trihidroxi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-H -p, 4, 6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-x/7o-hexopiranosil]oxi]-1 -oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona o con el nombre IUPAC 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A y nombre genérico Azitromicina, el cual por diferentes métodos fisicoquímicos se elucidó que corresponde con la forma cristalina anhidra, con un sistema cristalino tetragonal, con grupo espacial P422Í2, constantes de celda a= 14.452 A°, b = 14.452 A°, c = 41.645 A° y volumen 8698 A03. Este compuesto fue sintetizado a partir de Eritromicina A y fue identificado por Resonancia Magnética Nuclear y por Espectrometría de Masas.

La Azitromicina difiere estructuralmente de la Eritromicina A en la inserción de un grupo nitrógeno metilado en la posición 9a en el anillo de la lactona, para crear un macrólido de 15 miembros. La modificación estructural 5 mejora significativamente la efectividad del antibiótico especialmente en contra de bacterias gram-negativas y alcanza mayores concentraciones en el organismo que su precursor. La Azitromicina actúa a través de inhibir la ^™síntesis~'deeproteínas^en=bacter¡as^ Chlamidia trachomatis, Chlamidia pneumoniae, el complejo Mycobacteria 10 avium, etc.

Un método de obtención de la Azitromicina fue patentado por Slobodan Dokic y Gabriela Kobrehel en Yugoeslavia con el número P 592/81. Con este método se obtuvo la forma amorfa del sólido Azitromicina, el cual presenta la 15 desventaja de ser muy higroscópico y por lo tanto no es apropiada para la elaboración de preparaciones farmacéuticas estables. Posteriormente, Gene M. Bright en la patente estadounidense 4,474,768 reporta una nueva forma cristalina de Azitromicina correspondiente con la forma monohidratada, la cual aún presenta la característica de ser higroscópica y por lo tanto no es útil para 20 la elaboración de preparaciones farmacéuticas estables. Por consiguiente, D.J.M. Alien y K.M. Nepveux reportan en la patente PCT/US87/01612 una nueva forma cristalina de Azitromicina correspondiente con la forma dihidratada, la cual no es higroscópica y por lo tanto resulta adecuada para la elaboración de preparaciones farmacéuticas estables. En esta última patente, 25 para obtener la forma dihidratada se parte de la forma amorfa reportada por Dokic y Kobrehel o bien de la monohidratada, reportada por Bright, mismas que se recristalizan en un medio liquido adecuado para obtener la forma dihidratada. En la solicitud de patente Estadounidense US 2003/0162730 se reportan 30 15 nuevos compuestos cristalinos, los cuales se agrupan en dos familias de grupos espaciales. La familia I agrupa las formas cristalinas F, G, H, J, M, N, O ! > \ i y P correspondientes al grupo espacial monoclínico P2i y con dimensiones de celda a = 16.3 A°, b = 16.2 A° y c = 18,4 A° y ángulo 109.2°. La familia II agrupa las formas cristalinas C, D, E y R y corresponden con el grupo espacial Ortorombico P2-|2-i2i con dimensiones de celda a = 8.9 A°, b = 12.3 A°, c = 45.8 5 A°. Además se reportan las formas cristalinas L, K que son formas metaestables del dihidratado detectadas a alta temperatura y la forma Q cuyo grupo espacial es diferente a la de las dos familias. Sin embargo todos estos «^«^compuestos'son'hidratos.o solvatos, poralo que le acuerdo con las definiciones existentes son pseudopolimorfos del compuesto cristalino anhidro inventado en 10 la patente PCT/MX00/00030.

El propósito de la presente invención es aportar un nuevo proceso para la fabricación de la nueva forma sólida del compuesto 9-desoxo-9a-aza-9a- metil-9a-homoeritromic¡na A, valiosa para elaborar preparaciones 15 farmacéuticas estables obtenida por un proceso diferente al reportado previamente en la patente PCT/MX00/00030 y que a continuación se describe.

DESCRIPCION DE LA INVENCION 20 Para obtener la nueva forma cristalina anhidra del compuesto [2R-(2R*, 3S*, 4R*, 5R*, 8R*, 10R*, 11 R*. 12S*. 13S*. 14R*)]-13-[(2, 6-Dideoxy-3-C-metil- 3-O-metil-a-L-n'bo-hexopiranosil) oxi]-2-etil-3 ], 4, 10-trihidroxi-3,5,6,8,10,12,14- heptametil-1 1-[[3, 4, 6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-x/7o-hexopiranosil]oxi]-1- oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona se metila reductivamente la amina 9-deoxo- 25 9a-aza-9a-homoeritromicina también denominada 11-aza-10-deoxo-10 dihidroeritromicina o conocida por los nombres comunes azaeritromicina o azitromicina amina, al través del siguiente procedimiento. Este precursor se disuelve en acetona y se metila usando formaldehído en solución acuosa al 37% y ácido fórmico al 88%. La reacción ocurre rápidamente por calentamiento 30 y con magníficos rendimientos dé alrededor del 96%, obteniéndose una pureza del 97%. El producto metilado se aisla por precipitación en agua. La forma sólida cristalina se separa por filtración en centrífuga y se disuelve en Hexano caliente. Esta solución se pone a reflujo usando una trampa de Dean Stark, durante cierto tiempo durante el cual se deshidrata y al cabo del cual empieza a precipitar la "Azitromicina Cristalina Anhidra". Se filtra el precipitado y se seca 5 al vacío a 40° C hasta quedar libre de disolvente orgánico y obtener un sólido cristalino anhidro.

-^,^.^ ^ ÷*^EI=cr¡stal-obtenido-se identificó 13C, protónica, y por Espectrometría de Masas como el compuesto 9-desoxo- 10 9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Los desplazamientos químicos característicos del espectro de 13C (CDC ) fueron localizados en: 178.54 ppm, 102.89 ppm, 94.82 ppm, 83.68 ppm, 77 ppm, 49.36 ppm, 45.04 ppm, 40.32 ppm (el espectro se presenta en la Figura 1 ). El peso molecular, determinado por Espectrometría de Masas/FAB+, fue de 748 siendo el patrón de 15 fragmentación congruente con el de la molécula 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a- homoeritromicina A (el espectro de masas correspondiente se muestra en la Figura 2).

El punto de fusión del cristal obtenido, tal como se determina por el 20 método de Fisher Jones, es de 188° C a 189° C. Por Análisis Térmico Diferencial de Barrido se obtiene una endoterma a 187.7° C. La gráfica correspondiente se muestra en la Figura 3. La determinación de la rotación específica da un valor de {a} = - 38.0 (1% en CHCI3). Estos parámetros obtenidos son claramente diferentes a los valores encontrados para otras 25 formas hasta ahora patentadas de Azitromicina. Así se tiene que la Azitromicina reportada por Dokic y Kobrehel (patente yugoslava 592/81 , patente belga 892357, patente estadounidense 4,517,359, patente mexicana 9100364) tiene un punto de fusión de 113° C a 115° C y su rotación específica es de -37.0 (1% en CHCI3). La Azitromicina patentada por Bright (patente 30 estadounidense 4,474,768), tiene un punto de fusión de 142° C (la forma recristalizada) y la Azitromicina cristalina dihidratada tiene un punto de fusión de 125° C y una rotación específica de -41 .4 (1 % en CHCI3) (patente PCT/ US87/01612 y patente mexicana 176627).

El espectro de infrarrojo del nuevo cristal tiene seis señales de mediana intensidad en la región de 2900 cm'1 a 3700 cm"1 situadas aproximadamente a 3595 cm'1 , 3553 cm"1, 3375 cm"1, 3075 cm'1y dos alrededor de 2965 cm'1. A diferencia del espectro reportado para la forma dihidratada, no muestra la señal 'intensa'situada en 3488.cmj.ini.las situadas en.2089 cm"_1,v_ 1664 cm'1 (patente PCT/US87/01612). En cambio, el espectro del nuevo cristal, muestra una señal aallrreeddeeddoorr ddee 11726 cm'1. El espectro de infrarrojo del cristal obtenido se muestra en la Figura 4.

La determinación de agua del nuevo cristal por el método de Karl Fisher, da un valor de 0.65%. Por análisis termogravimétrico, por calentamiento hasta 200° C a una velocidad de 30° C/minuto, se observa una pérdida de peso igual a 0.6%. En la Figura 5 se muestra la gráfica obtenida por este método. Estos resultados indican que el agua presente en la muestra corresponde con humedad absorbida del ambiente, pero no con agua de hidratación (definida esta como moléculas de agua que forman parte de la red cristalina), ya que el mínimo teórico correspondiente con una molécula de agua de hidratación sería de 2.35% del peso total. Esta conclusión, de que el incremento de peso sea solo de humedad, se corrobora con el análisis elemental realizado sobre esta muestra, obteniéndose la relación: C 60.59 %, H 10:06 %, N 3.65 %, O 25.77%, que corresponde con la fórmula condensada C38H72 2012.

Con base en las características físicas determinadas para el nuevo cristal se concluye que la nueva forma física es claramente diferente en sus propiedades físicas de las formas hasta ahora patentadas de Azitromicina. Con propósito de confirmar esta conclusión se procedió a elucidar la estructura por Difracción de Rayos X de monocristal, obteniéndose que el compuesto corresponde con la forma cristalina anhidra, con sistema cristalino tetragonal y un grupo espacial P422i2. Estos y otros datos cristalinos del análisis de difracción realizado se comparan en la Tabla 1 con los datos reportados para la forma cristalina dihidratada (J. Chem. Res.152-153 (1988)). En la Figura 6 se muestra la estructura molecular de la Azltromicina cristalina anhidra y en la Figura 7 se ilustra la red cristalina correspondiente.

TABLA 1.- DATOS CRISTALINOS DE LA FORMA CRISTALINA ANHIDRA DE ANHIDRA DIHIDRATADA SISTEMA CRISTALINO TETRAGONAL ORTOROMBICO GRUPO ESPACIAL P422i2 P2i2i2i CONSTANTES DE CELDA a = 14.452 A° a = 17.86 A° b = 14.452 A° b = 16.889 A° c = 41.645 A° c = 14.752 A° Volumen 8698 A03 4449.8 A03 Densidad Calculada 1.144 g/cm3 1.177 g/cm3 ? (Cu-Ka) 1.5418 A° 1.5418 A° Número de Reflexiones 3412 3846 R 0.0546 · 0.077 Conforme a las definiciones existentes (ver por ejemplo J.P. Glisker, Crystal Structure Analysis for Chemists and Biologists, VCH publishers, 1994, pag. 657 y H.G. Brittain, Physical Characteristics of Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker,; Inc., 1995, pag. 108), las formas físicas hidratadas de Azitromicina, reportadas en la patente estadounidense 4474768 y en la PCT/US87/016 2, son formas pseudopolimorficas de la forma cristalina anhidra aquí obtenida, mientras que la forma física reportada por Kobrehel y i colaboradores (patente yugoslava 592/81 , patente belga 892357, patente estadounidense 4,517,359, pajente mexicana 9100364), de acuerdo la patente PCT/US87/01612, corresponde con la forma amorfa.

La forma física aquí obtenida además de ser novedosa tiene características físicas que la hacen útil y valiosa para la preparación de formulaciones farmacéuticas, con ventajas importantes frente a las formas hastaj^^ stentes. AS?l en la patente PCT/US87/0612 se indica que las formas reportadas por Kobrehel y colaboradores (patente yugos]ava~5927817 patente belga 892357, patente estadounidense 4,517,359, patente mexicana 9100364) y por Brigth (patente estadounidense 4474768) son altamente higroscópicas, lo que dificulta seriamente la elaboración de preparaciones farmacéuticas. En cambio, la forma cristalina anhidra aquí obtenida, cuando se expone al medio ambiente a una humedad relativa de 45%, durante diez días, incrementa su contenido de humedad solo en 0.55%; mientras que una muestra de referencia de la Azitromicina dihidratada, durante el mismo Japso de tiempo, incrementa su humedad en 1 %. Estos datos indican la gran estabilidad de la Azitromicina cristalina anhidra frente a la humedad, la cual la hace útil y valiosa para la elaboración de preparaciones farmacéuticas y ventajosa frente a las otras formas más higroscópicas.

Con propósito de probar el comportamiento de la Azitromicina cristalina anhidra en la elaboración de preparaciones farmacéuticas, se formularon y se elaboraron tabletas de 500 miligramos de Azitromicina, con un peso total de un gramo. A estas tabletas se les determinó su perfil de disolución, el cual se En consecuencia, las propiedades antes descritas para la forma cristalina anhidra, de ser poco higroscópica, de ser más estable y más soluble en agua que las otras formas existentes y de que sus preparaciones 5 farmacéuticas tengan una disolución adecuada, hacen que la nueva forma cristalina aquí reportada tenga una utilidad ventajosa frente a las formas de Azitromicina hasta ahora existentes. Por ejemplo su mayor solubilidad en c-..^^medio»polafrhace.que^ de utilidad superiores a las de la forma dihidratada, ya que una mayor 10 solubilidad de la preparación farmacéutica generalmente implica una mayor biodisponibilidad del fármaco y por lo tanto mayor eficacia terapéutica, lo cual se puede lograr con la preparación farmacéutica adecuada. 4 El método de obtención empleado para obtener el compuesto [2R-(2R*, 15 3S*. 4R*, 5R*, 8R*, 10R*. 11 R*, 12S*, 13S*, 14R*)]-13-[(2, 6-D¡deoxy-3-C-metil- 3-0-met¡l-a-L-rí£>o-hexop¡ranosil) oxi]-2-etil-3 ], 4, 10-trihidrox¡-3,5,6,8,10,12,14- heptametil-11-[[3, 4, 6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-x/Vo-hexop¡ranosil]oxi]-1- oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona cristalino anhidro se puede ilustrar a través del siguiente ejemplo: 20 Ejemplo Se parte de 25 kilogramos de la amina 9-deoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina también denominada 11-aza-10-deoxo-10 dihidroeritromicina o conocida por los nombres comunes azaeritromicina o azitromicina amina. 25 Este precursor se disuelve en 250 litros de acetona y se le agregan 6 litros de formaldehído y ácido fórmico. La mezcla se calienta a reflujo y se monitorea el avance de la reacción por cromatografía. Con propósito de eliminar pequeños sólidos suspendidos en el medio de reacción la solución se filtra en línea y se descarga en otro reactor de volumen suficiente. Se concentra la solución y se 30 alcaliniza con una solución de hidróxido de sodio hasta pH 10. Se precipita el compuesto con agua y el precipitado se separa por centrifugación. El compuesto obtenido se disuelve en Hexano y se pone en reflujo durante cuatro horas, usando una trampa de Dean Stark, hasta lograr la completa deshidratación de la solución. Una vez obtenidos cristales suspendidos en el disolvente orgánico se concentra la solución y posteriormente se filtran los cristales, por ejemplo con un filtro Sparklet. La azitromicina cristalina anhidra obtenida se pone en una estufa al vacío a 40°C. Una vez que se tenga el producto completamente seco, libre del disolvente orgánico, se procede a su

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto [2R-(2R*, 3S*, 4R*, 5R*, 8R*, 10R*, 11 R*, 12S*, 13S*, 14R*)]-13-[(2, 6-Dideoxy-3-C-metil-3-0-metil-a-L-r/ jo-hexopiranosil) oxi]-2-etil-3, 4, 10-trihidrox¡-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-11-[[3, 4, 6- trideox¡-3-(d¡met¡lam¡no)-p-D-x/o-hexop¡ranosil]oxi]-1-oxa-6- azaciclopentadecan-15-ona o con el nombre de la IUPAC 9-desoxo- ^9a aza-9a-"metil-9a-homoentromicinatA;que¿tiene-la.forma.cristalina anhidra. Conforme a la cláusula 1 el compuesto tiene las siguientes propiedades: a) Las principales desviaciones químicas determinadas por Resonancia Magnética Nuclear de 13C se localizan en 178.9 ppm, 102.8 ppm, 94.3 ppm, 83.18 ppm, 77 ppm, 49.36 ppm, 45.04 ppm, 40.32 ppm b) El punto de fusión es de 188°C a 189°C c) La endoterma del análisis térmico diferencial está en 187.7°C. d) La rotación específica es {a} =: -35° (c= 1% en CHCI3) . e) Las señales de espectroscopia de Infrarrojo se localizan ¡ azaeritromicina o azitromicina amina. Este precursor se disuelve en acetona y se metila usando formaldehído en solución acuosa al 37 % y ácido fórmico al 88 %. La reacción ocurre por calentamiento rápidamente y con magníficos rendimientos de alrededor del 96 %, obteniéndose una pureza del 97 %. Posteriormente el producto obtenido se refluja en Hexano y se deshidrata, empleando una trampa de Dean Stark. La solución se concentra por destilación de Hexano y ^^elfrecipitado^se,sepaGa;por.(^ntrjfuga^nJ?y;,se^seca .en^na estufajai presión reducida. 4. Conforme a las cláusulas 1 y 2, un procedimiento para la preparación de 9-desoxo-9a-aza-9a- metil-9a-homoeritromicina A en su forma cristalina anhidra a partir de sus sales o de sus derivados, después de la regeneración de la forma base y consistente en la recristalización de la forma regenerada, aislada o ¡n situ del medio de la regeneración de la forma base, en un disolvente orgánico no polar adecuado como Hexano, a reflujo, usando una trampa de Dean Stark. 5. Conforme a las cláusulas 1 , 2, 3, 4, 5, 6, composiciones farmacéuticas como tabletas, suspensión, inyectables, polvos para reconstituir, etc. usando como sustancia activa al compuesto 9- desoxó-9a-aza-9a- m"etil-9a-homoeritromicina A. 6. Conforme a las cláusulas 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, el uso de la preparación farmacéutica actúa como un medicamento eficaz en enfermedades de transmisión sexual, respiratorias e infecciones de la piel y de tejidos blandos. " 7. Conforme a las clá 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, el uso de la preparación farmacéutica actúa un medicamento eficaz en otitis media. 8. Conforme a las cláusulas 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, el uso de la preparación farmacéutica actúa como un medicamento antibacteriano de amplio espectro. 10 15 ¡ 20 ·