SK18922001A3 - Difosfátová soľ 4''substituovaného 9-deoxo-9-aza- 9a-homoerytromycínového derivátu a farmaceutické kompozície s jej obsahom - Google Patents
Difosfátová soľ 4''substituovaného 9-deoxo-9-aza- 9a-homoerytromycínového derivátu a farmaceutické kompozície s jej obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK18922001A3 SK18922001A3 SK1892-2001A SK18922001A SK18922001A3 SK 18922001 A3 SK18922001 A3 SK 18922001A3 SK 18922001 A SK18922001 A SK 18922001A SK 18922001 A3 SK18922001 A3 SK 18922001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- diphosphate
- water
- diphosphate salt
- salt
- methyl
- Prior art date
Links
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 13
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims abstract description 11
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 METHYL- Chemical class 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 239000004990 Smectic liquid crystal Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAUZNYGRSNDEAL-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.O.OP(O)(=O)OP(=O)(O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.OP(O)(=O)OP(=O)(O)O QAUZNYGRSNDEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004689 octahydrates Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka novej kryštalickej difosfátovej soli (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-dideoxy-3-Cmetyl-3-O-metyl-4-C~[ (propylamino)metyl]-alfa-L-ribohexopyranosyl]oxy]-2-etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexametyl-ll[[3,4,6-trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylo-hexapyranozyl]oxy] -l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-ónu (ďalej popisovaná ako difosfátová soľ), ktorá je vhodná ako antibakteriálny a antiprotozoálny prostriedok pre cicavcov. Vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutické kompozície obsahujúce voľnú bázu uvedenej difosfátovej soli a spôsoby liečby bakteriálnych a protozoálnych infekcií cicavcov podávaním voľnej báze uvedenej difosfátovej soli cicavcom, ktoré je potreba liečiť. Voľná báza uvedenej difosfátovej soli podľa vynálezu je účinná pri parenterálnom podaní cicavcom proti rôznym bakteriálnym a protozoálnym infekciám.
Doterajší stav techniky
Makrolidové antibiotiká sú známy vhodný prostriedok k liečbe širokého spektra bakteriálnych a protozoálnych infekcií cicavcov, rýb a vtákov. Medzi tieto antibiotiká patria rôzne deriváty erytromycínu A ako je azitromycín, ktorý je obchodne dostupný a je popísaný v US patentoch č. 4,474,768 a 4,517,359, ktoré sú celkom včlenené do tohoto popisu odkazom.
r f
- 2 Vynález sa týka dvoch polymorfných foriem (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-dídeoxy3-C-metyl-3-O-metyl-4-C-[(propylamino)metyl]-alfa-L-ribohexopyranosylJoxy]-2-etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexametyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylo-hexapyranozyl]oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-on-difosfátu (v tomto spise ďalej iba difosfátová soľ) nižšie uvedeného vzorca
.(Ha0)n kde n značí 0 až 8.
Podľa jedného uskutočnenia vynálezu je difosfátová soľ vo forme tekutého kryštálu, ktorý má latovitý vzhľad a pozdĺžnu štiepateľnost, ale žiadnu laterálnu štiepateľnosť. Rentgenová difrakcia zodpovedá malému alebo žiadnemu usporiadaniu.
Ďaľšie uskutočnenie vynálezu zahrnuje difosfátovú soľ v kryštalickej forme. Mikroskopicky je badateľný doskovítý alebo prizmatický vzhľad, kde obidve formy vykazujú významný dvojlom.
Táto difosfátová soľ tvorí dokonale usporiadaný kryštál charakterizovaný nasledujúcimi hodnotami rentgenovej difrakčnej analýzy :
pik č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 d vzdialenosť 16,2 12,4 10,8 9,0 6,9 6,5 6,2 5,4 5,1 4,9
Kryštalická difosfátová soľ postupne absorbuje vodu na asi 13 % pri 87 % relatívnej vlhkosti s rýchlym príjmom vody na asi 48 % pri asi 90 % relatívnej vlhkosti. Podľa výsledkov termogravimetrickej analýzy ku strate troch molekúl vody dochádza pri asi 75° C, k úbytku štvrtej molekuly vody dochádza pri asi 120° C, piatej molekuly vody pri asi 170° C a posledných troch molekúl vody pri asi 200° c. Maximálny počet molekúl vody nutných pre stabilizáciu kryštalickej mriežky sa tak javí asi osem. Sušenie difosfátovej soli pri asi 70° C na vzduchu alebo pri asi 45° C vo vákuu vedie k odstráneniu vody a tvorbe pseudomorfnej formy. Rozpustnosť kryštalickej difosfátovej soli vo vode je asi 280 mg/ml.
Spôsob prípravy difosfátovej soli zahrnuje rozpustenie bezvodej voľnej báze v absolútnom etanole pri izbovej teplote miešaním za použitia magnetického miešadla, prídavok roztoku kyseliny fosforečnej v absolútnom etanole v priebehu asi 2 až 5 minút, ktorým dôjde k tvorbe zrazeniny a nasledovné čiastočné rozpustenie vzniknutého tuhého podielu v malom množstve vody. Miešaním po niekoľko hodín pri izbovej teplote dôjde k tvorbe kryštálov, ktoré sa odfiltrujú a potom sa premyjú niekoľkými malými podielmi zmesi rozpúšťadiel etanol-voda v pomere asi 10/1 (obj./obj.). Pokiaľ je potrebné previesť pripravenú difosfátovú soľ späť na farmaceutický prijateľnú voľnú bázu, použije sa spôsob zahrnujúci rozpustenie produktu vo vode, prídavok dichlórmetánu, zvýšenie pH na asi 8,5 až 10, oddelenie a zahustenie organickej fáze a kryštalizáciu amofrnej voľnej báze z uhľovodíkového rozpúšťadla.
Farmaceutická kompozícia, ktorá má antibakteriálnu a antiprotozoálnu účinnosť u cicavcov obsahuje voľnú bázu uvedenej difosfátovej soli v množstve účinnom pre liečbu bakteriálnej a protozoálnej choroby a farmaceutický prijateľný nosič. Spôsob liečby bakteriálnych a protozoálnych infekcií zahrnuje podávanie antibakteriálne účinného množstva voľnej báze uvedenej difosfátovej soli cicavcom, ktorých je potrebné liečiť. Uvedené antibakteriálne účinné množstvo voľnej báze sa cicavcom podáva parenterálne.
Podrobný popis vynálezu
Vynález sa týka dvoch polymorfných foriem (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-dldeoxy3-C-metyl-3-0--metyl-4-C-[ (propylamino)metyl]-alfa-L-ribohexopyranosylJoxy]-2-etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexametyl-ll-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylo-hexapyra nozyl]oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-on-difosfátu (v tomto spise ďalej iba difosfátová soľ) nižšie uvedeného vzorca
O (H3 poJa
kde n značí 0 až 8.
r * ŕ r r e e γγ - *· r
Podľa jedného uskutočnenia vynálezu je difosfátová soľ vo forme tekutého kryštálu, ktorý ma latovitý vzhľad a pozdĺžnu štiepateľnosť, ale žiadnu laterálnu štiepateľnosť. Rentgenová difrakcia zodpovedá malému alebo žiadnemu usporiadaniu.
Ďaľšie uskutočnenie vynálezu zahrnuje difosfátovú soľ v kryštalickej forme. Mikroskopicky je badateľný doskovítý alebo prizmatický vzhľad, kde obidve formy vykazujú významný dvojlom. Táto difosfátová soľ tvorí dokonale usporiadaný kryštál charakterizovaný nasledujúcimi hodnotami rentgenovej difrakčnej analýzy :
pik Č. 123456789 10 d vzdialenosť 16,2 12,4 10,8 9,0 6,9 6,5 6,2 5,4 5,1 4,9
Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby prípravy kvapalného kryštálu a kryštalickej . difosfátovej soli a taktiež na farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu voľnú bázu uvedenej difosfátovej soli, ako je znázornené nižšie v schéme 1 :
Schéma 1
kde n je 0-8.
Diferenčný scanning kalorimetri! kryštalickej difosfátovej soli môže zistiť jednu zmenu pri asi 119° C, ktorá zodpovedá uvoľneniu vody a taktiež rozpustenie, soli v uvoľnenej vode. Nasledovne už nedochádza k žiadnej kryštalizácii.
Sušenie vo VTI pri 20 - 25° C indikuje úbytok hmotnosti 10 %; vysušená soľ postupne absorbuje vodu na 15 % pri relatívnej vlhkosti 85 % s nasledovným rýchlym príjmom vody na 48 % pri 90 % relatívnej vlhkosti. Pri 90 % relatívnej vlhkosti sa zlúčenina rozpúšťa v pohltenej vlhkosti.·
Difosfátová soľ bola taktiež analyzovaná termogravimetricky (TGA). Vzorky rehydratované v 87 % relatívnej vlhkosti (metódou podľa Karí Fischera (KF) bolo zistené 13 % vody) vykazujú štyri zreteľné skoky. Pri asi 75° C dochádza k úbytku troch molekúl vody; 4 pri asi 120“ C, 5 pri asi 170° C, a 8 pri asi 200° C. Maximálny počet molekúl vody nutných pre stabilizáciu kryštalickej mriežky je tak podľa tejto skúšky 8. Zníženie obsahu vody v hydráte nespôsobí zmenu v hodnotách rentgenovej difrakčnej analýzy, ktorá by indikovala tvorbu pseudomorfnej formy hydrátu.
Mobilita vody v kryštálovej mriežke má priamu súvislosť s relatívnou vlhkosťou prostredia, s difosfátovou soľou. Napríklad pri ktoré je v styku asi 87 % relatívnej vlhkosti zlúčenina obsahuje asi 13 % vody; pri asi 60 % relatívnej vlhkosti zlúčenina obsahuje asi 8 % vody; a pri asi 40 % relatívnej vlhkosti difosfátová soľ obsahuje asi 5 % vody (všetky údaje sú na základe stanovenia metódou KF).
Vysušením difosfátovej soli pri 70“ C na vzduchu alebo pri 45“ C vo vákuu sa odstráni všetka voda a získa sa pseudomorfná forma. Rehydratáciou takto získanej soli pri asi 87 % r r relatívnej vlhkosti sa získa oktahydrátová forma.
Spôsoby a zlúčeniny podľa vynálezu ďalej znázorňujú nižšie uvedené príklady. Uvedené špecifické príklady však vynález nijako nebomedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tekuté kryštály difosfátovej soli (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-4-C-[(propylamino)metyl]-alfa-Lribohexopyranosyl]oxy]-2-etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14hexametyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylohexapyranozyl]oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-on (7,5 g, 97 %, 9,0 mmol) sa rozpustí v absolútnom izbovej teplote. Potom fosforečnej v absolútnom H PO sa zriedi
4 vytvorí biekla izbovej teploty mieša 6 dní, nálevke a dvakrát i ml) pri kyseliny dostupnej Ihneď sa hodinu za sa potom «*
Buchnerovej absolútneho etanole (190 ml roztoku g obchodne 1,03 ekv.). zrazenina. Suspenzia sa mieša 1 a potom sa pridá voda (10 ml). Zmse nato sa tuhé podiely oddelia na sa premyjú malými podielami na 100 sa pridá 15 etanole (7,15 ml, 9,3 mmol, etanolu. Vlhký filtračný koláč sa potom vysuší za vysokého vákua pri izbovej teplote. Získané tuhé podiely vykazujú v priečne polarizovanom svetle dvojlom, ale nevykazujú charakteristický rentgenogram.
Podľa analýzy tekutých kryštálov metódou podľa KF obsahujú 5,5 % vody. Vyrátané a nájdené hodnoty elementárnej analýzy sú uvedené nižšie :
% (vyrátaná) % (nájdená) •e ···r p ·
C
H
N
P
46,44
48,15
8,69
3,96
5,84
9,22
4,11
5,83
Tiež bolo uskutočnené stanovenie účinnosti metódou HPLC. Predpokladaná účinnosť difosfátovej soli obsahujúca 5,5 .% vody je 76,4 %; zistená hodnota je 76,9 %.
Nasledujúce vzorky, ktoré boli iba vysušené na vzduchu, taktiež nevykazujú charakteristické rentgenogramy. Malý podiel tekutých kryštálov sa vnesie do skúmavky a rozpustí sa (za zohriatia) v propán-l-ole (obsahujúcom malý podiel vody) a potom sa skúmavka ponechá v komore s odťahom k pomalému odpareniu. Získaný tuhý produkt z tohoto pokusu sa použije ako kryštály k naočkovaniu v príklade 2.
Príklad 2
Kryštalická oktahydrátová forma difosfátu
Voľná báza (10 g, 98,8 %, 12,3 mmol) sa za miešania s magnetickým miešadlom rozpustí v absolútnom etanole (180 ml) pri izbovej teplote. Potom sa počas asi 3 minút pridá roztok kyseliny fosforečnej v absolútnom etanole [18 ml, 11,2 mmol, 0,9 ekv. (7,15 g Η3ΡΟλ zriedenej na 100 ml)], čo vyvolá tvorbu bielej, priľnavej zrazeniny. Potom sa pridá voda (10 ml) a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Vzniklé kryštály sa odfiltrujú na Buchnerovej nálevke a tuhé podiely sa trikrát premyjú malými podielmi zmesi rozpúšťadiel etanol-voda 10/1 obj./obj.). Po vysušení na vzduchu sa získa výťažok 2,09 g tuhej hmoty. Rentgenografická analýza získanej tuhej hmoty indikuje prítomnosť zlúčeniny vo forme tekutých kryštálov.
kryštálov o hmotnosti ml zmesi etanol-voda
Vzorka tekutých zohriatia) v roztok sa ochladí na izbovú zložkami pripravenými vo vyššie použitím vlhkého propán-l-olu. izbovej teplote. Získané tuhé Buchnerovej nálevky, premyjú etanol-voda 10:1 (obj./obj.) a vysušením
500 mg sa rozpustí (za 10:1 (obj./obj.). Získaný teplotu a naočkuje sa tuhými uvedenom dielčom uskutočnení s Zmes sa mieša cez noc pri zložky sa oddelia pomocou sa malým podielom zmesi na vzduchu sa získa
370 mg produktu. Z rentgenografickej analýzy vyplýva, že pripravený produkt už je v dokonale usporiadanej forme a vykazuje charakteristický práškový rentgenogram charakterizovaný nižšie :
pik č.
3 4
9 10 kryštáli cká f orma i v hydrofilných (obj./obj.) vody k forme oktahydrátu. dôvod, že sa môže tak
Ako forma tekutých kryštálov, difosfátu sú hygroskopické. Pri pokusoch rozpúšťadlách, vedie prípravok 4 % až 5 % amorfnej kaši ku kryštalizácii zlúčeniny vo : Pri kryštalizácii zo zmesi etanol/voda je < tvoriť etanolový solvát.
Príklad 3
Prečistený kryštalický difosfát oktahydrát
Podiel amorfného difosfátu oktahydrátu o hmotnosti 1,18 g sa spojú s 18,5 ml absolútneho etanolu a s 1,05 ml vody.
Získaná zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku 15 minút za tvorby zakaleného roztoku. Zdroj zohrievania sa potom odstráni a miešaná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, aby sa podporila kryštalizácia. Po dvoch hodinách granulácie sa produkt ochladí, sfiltruje a vysuší sa na vzduchu za izbových podmienok a získa sa tak čistá difosfátová oktahydrátová soľ.
Príklad 4 (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-dldeoxy3-C-metyl-3-O-metyl-4-C-[(propylamíno)metyl]-alfa-L-ribohexopyranosyl]oxy]-2-etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexametyl11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylo-hexapyranozyl] oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-on ako voľná báza
Difosfátová soľ (225 g) sa rozdelí medzi vodu (1200 ml) a dichlórmetán (500 ml). Hodnota pH vodnej fáze sa zvýši z 5,9 na 8,6 prídavkom tuhého uhličitanu draselného. Potom sa oddelí organická fáza, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustením do sucha sa získa amorfná pena (170 g).
Príklad 5
Z amorfnej voľnej báze (170 g) sa kryštalizáciou z heptánu (700 ml) získa čistá kryštalická voľná báza (115 g), ktorá sa potom spracuje do roztoku obsahujúceho z časti vodu určeného na parenterálne použitie pre dobytok.
Vyšše uvedený spôsob a získaná difosfátová soľ majú cenné a nezvyčajné vlastnosti. Uvedená príprava difosfátovej soli umožňuje, že veľké množstvo nečistôt prechádza do matečného roztoku. Rekonverzia na voľnú bázu potom vedie k produktu, ktorý má veľmi nízke hodnoty zákalu pri spracovaní s čiastočne vodným médiom. Tým sa získa farmaceutický veľmi výhodný roztok na parenterálnu aplikáciu.
Aktívne zlúčeniny je možné podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo r f * r - 11 riedidlami spôsobami popísanými vyššie, pričom podanie je možné uskutočniť v jednej alebo vo viacerých dávkach. Konkrétnejšie, účinné zlúčeniny sa môžu podávať v rôznych liekových formách, tj. je možné ich kombinovať s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičami do formy tabliet, toboliek, pastiliek, piluliek, bonbónov, práškov, sprejov, krémov, balzámov, čípkov, želé, gélov, pást, omývadiel, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, tinktúr, sirupov a podobne. Uvedené nosiče zahrnujú tuhé riedidlá alebo plnivá, sterílne vodné média a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Okrem toho farmaceutické kompozície pre orálne podanie môžu byť vhodným spôsobom osladené alebo chuťovo a čuchovo korigované. Všeobecne sú účinné zlúčeniny v uvedených liekových formách obsiahnuté v koncentráciách od asi 5 % do asi 70 % hmotnostných.
Pre parenterálnu aplikáciu sa môžu použiť roztoky účinné v oleji, v čiastočne vodnom vehikuli alebo vo vodnom vehikuli. Vhodný olej sa zvolí zo skupiny faramceuticky prijateľných olejov : dá sa použiť napríklad sezamový alebo arašídový olej. Nevodná zložka čiastočne vodného vehikula sa zvolí zo skupiny farmaceutický prijateľných prostriedkov : dá sa použiť napríklad propylénglykol alebo polyetylénglykol. Vodné roztoky by mali byť vhodne pufrované (výhodne na pH menšie ako 8), pokiaľ je to potrebné. Vodné a čiastočne vodné roztoky sú vhodné pre intravenózne injekčné podanie. Vodné, čiastočne vodné a olejové roztoky sú vhodné pre intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podanie. Príprava všetkých uvedených roztokov za sterilných podmienok sa dá uskutočniť štandardnými spôsobmi známymi v obore.
Claims (15)
1. Dve polymorfné formy (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-dídeoxy3-C-metyl-3-O-metyl-4-C-[(propylamino)metylJ-alfa-L-ribohexopyranosyl]oxy]-2-etyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexametyl11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimetylamino)-beta-D-xylo-hexapyranozyl] oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-on-difosfátu nižšie uvedeného vzorca :
-CH3P0Ja
-(HaO)„ kde n znamená 0 až
2. Difosfátový tekutý kryštál podľa nároku 1 majúci latovitý vzhľad a vykazujúci pozdĺžnu štiepateľnosť.
3. Difosfátový tekutý kryštál podľa nároku 2, ktorý v prostredí 87 % relatívnej vlhkosti získa asi 15 % hmotnosti a potom prestane vykazovať dvojlom.
4. Difosfátová soľ podľa nároku 2, kde tekutý kryštál obsahuje asi 5 až 6 % vody.
4 5 6 7 8
5. Difosfátová soľ podľa nároku 1, kde uvedená soľ obsahuje asi 48 % C, asi 9 % H, asi 4 % N, asi 6 % P a asi 5,5 % H 0.
6. Difosfátová polymorfná forma podľa nároku 1 má dobre usporiadaný doskovítý alebo prizmatický vzhľad kryštálu.
7. Difosfátová soľ podľa nároku 6, kde uvedené doskovíté alebo prizmatické usporiadanie vykazuje vysoký dvojlom.
8. Kryštalická difosfátová soľ podľa nároku 1, kde zlúčenina pri asi 87 % relatívnej vlhkosti postupne absorbuje asi 13 % vody.
8 a uvedené polymorfné formy sú zo skupiny zahrnujúcej :
a) smektickú kryštalickú mezofádzu tekutého kryštálu; a
b) kryštalický difosfát majúci práškovej rentgenovej difrakčnej analýzy nasledujúce hodnoty pik č.
9. Difosfátová soľ podľa nároku 8, kde zlúčenina pri asi 90 % relatívnej vlhkosti rýchlo prijme až asi 48 % vody.
9 10 d vzdialenosť 16,2 12,4 10,8 9,0 6,9 6,5 6,2 5,4 5,1 4,9
10. Difosfátová soľ podľa nároku 9, kde difosfátová soľ sa pri 90 % relatívnej vlhkosti rozpustí v pohltenej vlhkosti.
11. Difosfátová soľ podľa nároku 1, kde podľa výsledkov termogravimetrickej analýzy pri asi 170°l C dochádza ku strate 3 molekúl vody, ku strate štvrtej molekuly vody dochádza pri asi 120° c, ku strate piatej molekuly vody pri asi 170° C a ku strate troch posledných molekúl vody pri asi 200° C.
12. Difosfátová soľ podľa nároku 1, kde maximálny počet molekúl vody potrebných pre stabilizáciu kryštálovej mriežky je osem.
12 3
13. Difosfátová soľ podľa nároku 1, kde odstránenie vody sušením pri asi 70°C na vzduchu alebo pri 45°C vo vákuu vedie k tvorbe pseudomorfnej formy.
Y
14. Difosfátová soľ podľa nároku 1, ktorej rozpustnost’ vo vode je asi 280 mg/ml.
15. Spôsob prípravy difosfátovej soli vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpustenie voľnej báze v absolútnom etanole za izbovej teploty miešaním s použitím magnetického miešadla; prídavok roztoku kyseliny fosforečnej v absolútnom etanole počas asi 2 až 3 minút; rozpustenie získanej tuhej hmoty vo vode; oddelenie kryštálov vzniklých pri izbovej teplote; ich premytie niekoľkými malými podielmi zmesi etanol-voda 10/1 (obj./obj.).
16. Spôsob konverzie difosfátovej soli podľa nároku 15 na bázu bez nečistôt, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozdelenie uvedenej soli medzi dichlórmetán a vodu; zvýšenie hodnoty pH na asi 8 až 10, a oddelenie a odparenie organickej fáze.
17. Farmaceutická kompozícia majúca antibakteriálnu a antiprotozoálnu účinnosť u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje voľnú bázu difosfátovej soli podľa nároku 1 v množstve účinnom na liečbu bakteriálnych a protozoálnych ochorení a farmaceutický prijateľný nosič.
18. Spôsob vyznačujúci sa množstva voľnej liečby bakteriálnych a protozoálnych infekcií tým, že zahrnuje podávanie antibakteriálneho báze difosfátovej soli podľa nároku 1 rožnému statku alebo ošípaným, ktoré je potrebné liečiť.
- 15 19. Spôsob podľa nároku 18 vyznačujúci sa tým, že uvedené antibakteriálne množstvo sa podá parenterálne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14168199P | 1999-06-30 | 1999-06-30 | |
| PCT/IB2000/000785 WO2001002414A1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-13 | Diphosphate salt of a 4''-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18922001A3 true SK18922001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| SK286243B6 SK286243B6 (sk) | 2008-06-06 |
Family
ID=22496734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1892-2001A SK286243B6 (sk) | 1999-06-30 | 2000-06-13 | Dve polymorfné formy difosfátovej soli 4''-substituovaného-9- deoxo-9-aza-9a-homo-erytromycínového derivátu, spôsob ich prípravy, čistenie a použitie, farmaceutické kompozície s ich obsahom |
Country Status (42)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6791660B1 (en) * | 2002-02-12 | 2004-09-14 | Seiko Epson Corporation | Method for manufacturing electrooptical device and apparatus for manufacturing the same, electrooptical device and electronic appliances |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| EP2736915A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Farma GRS, d.o.o. | New crystalline forms of tulathromycin |
| CN106008622A (zh) * | 2016-08-02 | 2016-10-12 | 海门慧聚药业有限公司 | 泰拉霉素新晶型及其制备 |
| CN110885351A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-17 | 海门慧聚药业有限公司 | 泰拉霉素磷酸盐的晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| JP2003512290A (ja) * | 1997-09-10 | 2003-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| NZ514765A (en) * | 1999-05-18 | 2004-05-28 | Pfizer Prod Inc | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
-
2000
- 2000-05-18 US US09/574,160 patent/US6465437B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-01 HN HN2000000090A patent/HN2000000090A/es unknown
- 2000-06-06 PA PA20008496901A patent/PA8496901A1/es unknown
- 2000-06-13 PT PT00931491T patent/PT1189913E/pt unknown
- 2000-06-13 KR KR10-2001-7016939A patent/KR100442508B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 AU AU49439/00A patent/AU772277B2/en not_active Ceased
- 2000-06-13 CN CN00809635A patent/CN1358188A/zh active Pending
- 2000-06-13 HU HU0201693A patent/HUP0201693A3/hu unknown
- 2000-06-13 JP JP2001507850A patent/JP2003503506A/ja active Pending
- 2000-06-13 EE EEP200100699A patent/EE05068B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 OA OA1200100329A patent/OA11965A/en unknown
- 2000-06-13 ES ES00931491T patent/ES2233380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-13 CZ CZ20014571A patent/CZ20014571A3/cs unknown
- 2000-06-13 WO PCT/IB2000/000785 patent/WO2001002414A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-13 SK SK1892-2001A patent/SK286243B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 CA CA002376748A patent/CA2376748C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 IL IL14640888A patent/IL146408A0/xx unknown
- 2000-06-13 MX MXPA02000058A patent/MXPA02000058A/es active IP Right Grant
- 2000-06-13 CN CNA200710199182XA patent/CN101220067A/zh active Pending
- 2000-06-13 EP EP00931491A patent/EP1189913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-13 UA UA2001129148A patent/UA71013C2/uk unknown
- 2000-06-13 BR BR0012091-0A patent/BR0012091A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 TR TR2001/03834T patent/TR200103834T2/xx unknown
- 2000-06-13 PL PL352900A patent/PL201891B1/pl unknown
- 2000-06-13 YU YU88701A patent/YU88701A/sh unknown
- 2000-06-13 AT AT00931491T patent/ATE286906T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 DE DE60017399T patent/DE60017399T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 EA EA200101178A patent/EA004235B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 AP APAP/P/2001/002370A patent/AP2001002370A0/en unknown
- 2000-06-16 CO CO00045176A patent/CO5190679A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-26 UY UY26221A patent/UY26221A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 PE PE2000000645A patent/PE20010287A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 TN TNTNSN00143A patent/TNSN00143A1/fr unknown
- 2000-06-28 AR ARP000103255A patent/AR035551A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 MY MYPI20002923 patent/MY133360A/en unknown
- 2000-06-28 GT GT200000105A patent/GT200000105A/es unknown
- 2000-06-28 MA MA26011A patent/MA26745A1/fr unknown
- 2000-06-28 GT GT200000105AK patent/GT200000105AA/es unknown
- 2000-06-30 EC EC2000003555A patent/ECSP003555A/es unknown
-
2001
- 2001-11-13 IS IS6159A patent/IS6159A/is unknown
- 2001-11-20 BG BG106123A patent/BG65587B1/bg unknown
- 2001-12-11 HR HR20010919A patent/HRP20010919B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 NO NO20016221A patent/NO20016221L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 ZA ZA200110453A patent/ZA200110453B/xx unknown
-
2002
- 2002-08-12 US US10/218,154 patent/US6861412B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-06 US US10/840,529 patent/US7297682B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100319358B1 (ko) | 신규에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도 | |
| CA2055912C (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus et leur application comme medicaments | |
| DK2125850T3 (en) | MACROCYCLIC POLYMORPHS, COMPOSITIONS INCLUDING SUCH POLYMORPHS, PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF | |
| FR2473525A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| CZ20011886A3 (cs) | Etanolát azitromycinu, postup přípravy a jeho farmaceutické preparáty | |
| FR2727969A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| SK18922001A3 (sk) | Difosfátová soľ 4''substituovaného 9-deoxo-9-aza- 9a-homoerytromycínového derivátu a farmaceutické kompozície s jej obsahom | |
| CA2345624C (en) | Crystal of diuridine tetraphosphate or salt thereof and method for preparing the same, and method for producing said compound | |
| KR910008799B1 (ko) | 에피포도필로톡신 배당체의 4'-아실 유도체 | |
| CA2067274C (en) | Solvates of dirithromycin and a process for isolating form ii dirithromycin | |
| EP0162242A1 (en) | Crystalline dimethyliminothienamycin | |
| AU726147B2 (en) | New derivatives of erythromycin, a method for preparing them, and their use as medicines | |
| GB2327084A (en) | 9a-Aza-3-ketolide antibiotics | |
| MXPA04010587A (es) | [2r-(2r*, 3s*, 4r*, 5r*, 8r*, 10r*, 11r*, 2s*, 3s*, 14r*)]- 13-[(2 6-d deoxi-3-c- metil- -l- ribo- hexopiranosil) oxi]-2-etil-3], 4, 10- trihidroxi-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-heptametil- 11-[[3, 4, 6-trideoxi- 3-(dimetilamino)- -d-xilo-5 hexopiranosil] o | |
| JPH05507485A (ja) | 抗生物質として有用なセファロスポリンエステル | |
| MXPA04010586A (es) | Un nuevo compuesto 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a cristalino anhidro y proceso para su fabricacion. | |
| JPH0196190A (ja) | ６−０−アルキル−エリスロマイシンａ サイクリック１１，１２−カーボネート |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090613 |