JP2003503506A - ４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン誘導体の二リン酸塩及びその医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳類において抗菌及び抗原虫剤として有用な（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−［［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｃ−［（プロピルアミノ）メチル］−α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ヘキソプリアノシル］オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−ｂ−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オンの新規な結晶性二リン酸塩に関する。本発明はまた、本二リン酸塩の遊離塩基を含む医薬組成物と、哺乳類において細菌及び原虫感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に本二リン酸塩の遊離塩基を投与することによる方法とに関する。本発明の二リン酸塩の遊離塩基は、非経口的適用によって哺乳類に投与された場合、様々な細菌及び原虫感染に対する強力な活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、哺乳類において抗菌及び抗原虫剤として有用な（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ
，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−［［２，６
−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｃ−［（プロピルアミノ
）メチル］−α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ヘキソプリアノシル］オキシ］−２−エチル−
３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル
−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−ｘ
ｙｌｏ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカ
ン−１５−オンの新規な結晶性二リン酸塩（下文で二リン酸塩）に関する。本発
明はまた、本二リン酸塩の遊離塩基を含む医薬組成物と、哺乳類において細菌及
び原虫感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に本二
リン酸塩の遊離塩基を投与することによる方法とに関する。本発明の二リン酸塩
の遊離塩基は、非経口的適用によって哺乳類に投与された場合、様々な細菌及び
原虫感染に対する強力な活性を有する。

【０００２】 マクロライド系抗生物質は、哺乳類、魚類及び鳥類において、広いスペクトル
の細菌及び原虫感染の治療において有用なことが周知である。このような抗生物
質としては、エリスロマイシンＡの様々な誘導体の例えばアジスロマイシンが挙
げられ、これは市販されており、米国特許第4,474,768号、同第4,517,359号（そ
の両方とも、本明細書において参考のためにその全体を引用する）に言及されて
いる。

【０００３】 発明の要約 本発明は、下記：

【０００４】

【化２】 ［式中、ｎは０〜８である。］ に示す、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，
１４Ｒ）−１３−［［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−
４−Ｃ−［（プロピルアミノ）メチル］−α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ヘキソプリアノシ
ル］オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０
，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジ
メチルアミノ）−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ
−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン二リン酸塩（下文で本二リン酸塩）
の２つの多形体に関する。

【０００５】 本発明の１実施例においては、本二リン酸塩は、ラス状晶癖を有し、縦方向の
劈開は示すが、横方向の劈開は示さない液晶である。Ｘ線回折は、規則性をほと
んど示さないかまたは示さない。

【０００６】 別の実施例においては、本二リン酸塩は結晶性である。この二リン酸塩の顕微
鏡検査は、板状またはプリズム状の晶癖を示し、この両方とも高度に複屈折性で
ある。この二リン酸塩は、下記のＸ線回折図形を特徴とするよく規則化された結
晶である。

【０００７】

【表２】 本結晶性二リン酸塩は、相対湿度８７％で水を徐々に約１３％吸収し、相対湿
度約９０％で約４８％の急速な水の捕捉が起きる。本二リン酸塩に関する熱重量
分析は、約７５℃までに３個の水が失われ、約１２０℃までに第４の水が失われ
、約１７０℃までに第５の水が失われ、約２００℃までに最後の３個の水が失わ
れることを明らかにする。結晶格子の安定化のために必要な水分子の最大数は、
約８個のようである。本二リン酸塩を、約７０℃、空気中で、または、約４５℃
、真空中で乾燥させると水が除去され、仮像が残った。本結晶性二リン酸塩は、
水への溶解度約２８０mg/mLを有する。

【０００８】 本二リン酸塩を製造する方法は、マグネティックスターラーで撹拌しながら、
雰囲気温度で本無水遊離塩基を無水エタノール中に溶解させることと、リン酸の
溶液を無水エタノール中に約２〜５分間にわたって加えて沈殿物を与えることと
、次に、得られた固体を少量の水中に部分的に溶解させることとを含む。数時間
、雰囲気温度で撹拌して結晶生成物を与え、これをろ過によって集め、次に少量
の約１０／１（v/v）エタノール−水で数回濯ぐ。本二リン酸塩が合成された後
、これを薬学的に許容可能な遊離塩基に戻すためには、水中に溶解させることと
、塩化メチレンを加えることと、pHを約８．５〜１０に上昇させることと、有機
相を集めて濃縮することと、非晶質の遊離塩基を炭化水素溶媒から結晶化するこ
ととを含む方法を用いる。

【０００９】 哺乳類において抗菌及び抗原虫活性を有する医薬組成物は、細菌及び原虫疾患
の治療において有効な量の本二リン酸塩の遊離塩基と薬学的に許容可能なキャリ
アとを含む。細菌及び原虫感染を治療する方法は、そのような治療を必要とする
哺乳類に、抗菌量の本二リン酸塩の遊離塩基を投与することを含む。抗菌量の本
遊離塩基を、非経口的適用によって哺乳類に投与する。

【００１０】 発明の詳細な説明 本発明は、下記：

【００１１】

【化３】 ［式中、ｎは０〜８である。］ に示す、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，
１４Ｒ）−１３−［［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−
４−Ｃ−［（プロピルアミノ）メチル］−α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ヘキソプリアノシ
ル］オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０
，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジ
メチルアミノ）−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ
−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン二リン酸塩の２つの多形体に関する
。

【００１２】 本発明の１実施例においては、本二リン酸塩は、ラス状晶癖を有し、縦方向の
劈開は示すが、横方向の劈開は示さない液晶である。Ｘ線回折は、規則性をほと
んど示さないかまたは示さない。

【００１３】 別の実施例においては、本二リン酸塩は結晶性の吸湿性塩である。この二リン
酸塩の顕微鏡検査は、板状またはプリズム状の晶癖を示し、この両方とも高度に
複屈折性である。この二リン酸塩は、下記のＸ線回折図形を特徴とするよく規則
化された結晶である。

【００１４】

【表３】 本発明はまた、下記のスキーム１に示すように、本液晶及び結晶性二リン酸塩
並びに本二リン酸塩の遊離塩基の医薬組成物を製造するための方法に関する。

【００１５】 スキーム１

【００１６】

【化４】 ［式中、ｎは０〜８である。］ 本結晶性二リン酸塩の示差走査熱量測定は、水分の損失並びに放出された水中
への塩の溶解と一致する約１１９℃での単一の事象を示す。この事象の後に結晶
化は起きない。

【００１７】 ＶＴＩ中、２０〜２５℃で乾燥させることで、１０％の重量損失が示され；乾
燥済みの塩は８５％ＲＨ（相対湿度）で水を徐々に約１５％吸収し、続いて９０
％ＲＨで４８％の急速な捕捉を生じた。９０％ＲＨで化合物は潮解した。

【００１８】 また本二リン酸塩を、熱重量分析（ＴＧＡ）で調べた。８７％ＲＨで再水和し
た試料［Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ（ＫＦ）滴定で水分１３％］に関して、４つの
別個の急激な変化が認められた。約７５℃までに３個の水が失われ、約１２０℃
までに４個、約１７０℃までに５個、約２００℃までに８個の水が失われた。結
晶格子の安定化のために必要な最高の水分子は、８個のようである。水和物の水
分レベルの低下は、水和物の仮像の形成を示すＸ線回折データの変化を引き起こ
さなかった。

【００１９】 結晶格子内部への水の移動度は、本二リン酸塩が接触する環境の相対湿度に直
接に関連している。例えば、相対湿度約８７％で本化合物は約１３％の水を含み
；相対湿度約６０％で本化合物は約８％の水を含み；相対湿度約４０％で本二リ
ン酸塩は約５％の水を含む（全てＫＦで計算）。

【００２０】 本二リン酸塩を、７０℃、空気中で、または、約４５℃、真空下で乾燥させる
と全ての水が除去され、仮像が残った。塩を相対湿度約８７％で再水和して、八
水和物形態を与えた。

【００２１】 以下の実施例は、本発明の方法及び化合物を説明する。本発明は具体的な例に
限定されるものではないことは理解されよう。 実施例１ 本二リン酸塩の液晶 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ
）−１３−［［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｃ
−［（プロピルアミノ）メチル］−α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ヘキソプリアノシル］オ
キシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２
，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチル
アミノ）−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−
アザシクロペンタデカン−１５−オン（７．５g、９７％、９．０mmol）を、雰
囲気温度で無水エタノール（１９０mL）中に溶解させた。無水エタノール中のリ
ン酸の１５mLの溶液（７．１５gの市販のＨ₃ＰＯ₄を１００mL、９．３mmol、１
．０３eqに希釈した）を次に加えた。白色の沈殿物が直ちに形成された。懸濁液
を雰囲気温度で１時間撹拌した後、水（１０mL）を加えた。混合物を次に６日間
撹拌し、その後、固形物をブフナー漏斗上に集め、少量の無水エタノールで２回
濯いだ。湿ったフィルターケーキを、高真空下、雰囲気温度で乾燥させた。生成
した固形物は、直交偏光下で複屈折を示したが、Ｘ線回折図形を示さなかった。

【００２２】 本液晶に関するＫＦ分析によって、本液晶が５．５％の水を含むことが示され
た。元素分析の計算値及び実測値を下記に示す。 ％計算 ％実測 Ｃ ４６．４４ ４８．１５ Ｈ ８．６９ ９．２２ Ｎ ３．９６ ４．１１ Ｐ ５．８４ ５．８３ ＨＰＬＣ効力検定もまた実行した。５．５％の水を含む二リン酸塩の期待され
る効力は７６．４％であり、実測値は７６．９％だった。

【００２３】 空気乾燥のみを行ったそれに続くロットもまた、Ｘ線図を示さなかった。少量
の液晶を試験管に入れ、１−プロパノール（少量の水を含む）中に溶解させ（温
めながら）、次にドラフト中に露出させておき、徐々に蒸発させた。この試行か
ら得られた固形物を、実施例２において種結晶として使用した。

【００２４】 実施例２ 結晶性二リン酸塩八水和物 遊離塩基（１０g、９８．８％、１２．３mmol）を、マグネティックスターラ
ーで撹拌しながら雰囲気温度で無水エタノール（１８０mL）中に溶解させた。無
水エタノール中のリン酸の溶液［１８mL、１１．２mmol、０．９eq（７．１５g
のＨ₃ＰＯ₄を１００mLに希釈した）］を約３分にわたって加え、白色で粘着性の
沈殿物を形成させた。水（１０mL）を加え、混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した
。結晶生成物をブフナー漏斗上に集め、固形物を少量の１０／１（v/v）エタノ
ール−水で３回濯いだ。回収して空気乾燥させた固形物を秤量したところ２．０
９gだった。固形物のＸ線分析によって、液晶形態が存在することが示された。
５００mgの液晶の試料を、２mLの１０：１（v/v）エタノール−水中に溶解させ
た（温めながら）。生成した溶液を雰囲気温度に冷却し、これに、含水１−プロ
パノールを含み小規模の試行から得られた固形物を結晶種として加えた。混合物
を雰囲気温度で一晩撹拌した。生成した固形物をブフナー漏斗上に集め、少量の
１０：１（v/v）エタノール−水で濯ぎ、空気乾燥して重量３７０mgにした。Ｘ
線分析によって、材料は今やよく規則化されていることが示され、下記に示す明
確な粉末図が示された。

【００２５】

【表４】 本二リン酸塩の液晶形態及び結晶性形態の両方とも吸湿性だった。試行を親水
性溶媒中で行った際には、４〜５％（v/v）の水を非晶質のスラリーに加えるこ
とで、化合物は八水和物として結晶化した。エタノール／水中での結晶化によっ
て、準安定なエタノール溶媒和物を形成し得ることが示された。

【００２６】 実施例３ 精製済み結晶性二リン酸塩八水和物 １．１８gの非晶質の二リン酸塩八水和物を、１８．５mLの無水エタノール及
び１．０５mLの水と合わせた。混合物を加熱して１５分間還流して、曇った溶液
を与えた。加熱を止め、撹拌中の混合物を雰囲気温度に冷却して、結晶化を促進
した。２時間造粒した後、生成物を冷却し、ろ過し、雰囲気条件下で空気乾燥し
て、純粋な二リン酸塩八水和物を与えた。

【００２７】 実施例４ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ） −１３−［［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｃ− ［（プロピルアミノ）メチル］−α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ヘキソプリアノシル］オキ シ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２， １４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルア ミノ）−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−ア ザシクロペンタデカン−１５−オンの遊離塩基 本二リン酸塩（２２５g）を、水（１２００mL）と塩化メチレン（５００mL）
とに分配した。固体炭酸カリウムを加えて、水性相のpHを５．９〜８．６に上昇
させた。有機相を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、乾燥済み
の非晶質の泡状物（１７０g）にした。

【００２８】 実施例５ 非晶質の遊離塩基（１７０g）をヘプタン（７００mL）から結晶化して、清浄
な結晶性の遊離塩基（１１５g）を生成し、これを次に、家畜における非経口用
に部分水溶液として配合した。

【００２９】 上記の方法と得られた二リン酸塩とは、貴重でかつ非自明な特性を有する。本
二リン酸塩の形成によって、多数の不純物が、生成した母液中に追い出される。
遊離塩基に戻すことで、これがもたらす薬剤物質は、部分的に水性の媒質中で配
合した時に非常に低レベルの曇りを生じる。これは、非経口的適用のために薬学
的に優れた溶液をもたらす。

【００３０】 本活性化合物は、単独でまたは薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と組
合せて、先に示した経路によって投与してよく、このような投与を単一または多
数回の投与で実行してよい。より詳細には、本活性化合物を広く様々な剤形で投
与でき、すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンデー
、散剤、噴霧剤、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、パスタ剤、ローション
剤、軟膏剤、水性懸濁液剤、注射可能な溶液、エリキシル剤、シロップ剤、及び
その他同様なものの形態で、様々な薬学的に許容可能な不活性なキャリアと組合
せてよい。このようなキャリアとしては、固体の希釈剤または充填剤、無菌の水
性媒質及び様々な無毒の有機溶媒等が挙げられる。さらに、経口医薬組成物は、
適切に甘味をつける及び／または着香できる。一般に本活性化合物は、上述の剤
形中に約５．０〜約７０重量％の範囲にわたる濃度レベルで存在する。

【００３１】 非経口投与の場合、油、部分的に水性のビヒクル、または水性ビヒクル中の活
性化合物の溶液を用いてよい。油は薬学的に許容可能なものから選択され、例え
ばゴマ油または落花生油を用いてよい。部分的に水性のビヒクルの非水性成分は
薬学的に許容可能なものから選択され、例えばプロピレングリコールまたはポリ
エチレングリコールを用いてよい。水溶液は必要ならば適切に緩衝する（好まし
くはpH８未満）べきである。水溶液及び部分水溶液は静脈注射のために適してい
る。水溶液、部分水溶液、及び油性溶液は、関節内、筋肉及び皮下注射のために
適している。無菌条件下での全てのこうした溶液の製造は、当業者には周知の標
準的な製剤技術によって容易に成し遂げられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 33/02 １７１ Ａ６１Ｐ 33/02 １７１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラガン，コールマン・ブレンダン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・インク，セントラル・リサー チ・ディヴィジョン (72)発明者 アレン，ダグラス・ジョン・メルドラム アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・インク，セントラル・リサー チ・ディヴィジョン Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD03 EE01 KK30 4C086 AA01 AA03 AA04 EA12 GA02 GA09 GA13 MA01 MA04 NA14 ZB35 ZB38 ZC61

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ｎは０〜８である。］ を有する（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，
   １４Ｒ）−１３−［［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−
   ４−Ｃ−［（プロピルアミノ）メチル］−α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ヘキソプリアノシ
   ル］オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０
   ，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジ
   メチルアミノ）−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ
   −６−アザシクロペンタデカン−１５−オン二リン酸塩の２つの多形体であって
   、 ａ．液晶のスメクチック結晶性中間相； ｂ．下記のＸ線粉末回折図形を示す結晶性二リン酸塩； 【表１】 からなる群から選択される多形体。
2. 【請求項２】 ラス状晶癖を有し、縦方向の劈開を示す、請求項１に記載の
   二リン酸塩液晶。
3. 【請求項３】 相対湿度約８７％で、約１５重量％を得、それに続いて複屈
   折を失う、請求項２に記載の二リン酸塩液晶。
4. 【請求項４】 前記液晶は約５〜６％の水を有する、請求項２に記載の二リ
   ン酸塩。
5. 【請求項５】 前記塩は、約４８％のＣ、約９％のＨ、約４％のＮ、約６％
   のＰ及び約５．５％のＨ₂Ｏを有する、請求項１に記載の二リン酸塩。
6. 【請求項６】 よく規則化された結晶性の板状またはプリズム状の晶癖を有
   する、請求項１に記載の二リン酸塩多形体。
7. 【請求項７】 前記板状またはプリズム状の晶癖は高度に複屈折性である、
   請求項６に記載の二リン酸塩。
8. 【請求項８】 前記化合物は相対湿度約８７％で水を徐々に約１３％吸収す
   る、請求項１に記載の結晶性二リン酸塩。
9. 【請求項９】 相対湿度約９０％で約４８％の急速な水の捕捉が起きる、請
   求項８に記載の二リン酸塩。
10. 【請求項１０】 前記二リン酸塩は相対湿度約９０％で潮解性になる、請求
    項９に記載の二リン酸塩。
11. 【請求項１１】 熱重量分析は、約７５℃までに３個の水が失われ、約１２
    ０℃までに第４の水が失われ、約１７０℃までに第５の水が失われ、約２００℃
    までに３個の最後の水が失われることを明らかにする、請求項１に記載の二リン
    酸塩。
12. 【請求項１２】 結晶格子の安定化のために必要な水分子の最大数は、８個
    である、請求項１に記載の二リン酸塩。
13. 【請求項１３】 約７０℃、空気中で、または、約４５℃、真空中で乾燥さ
    せると水が除去され、仮像が残る、請求項１に記載の二リン酸塩。
14. 【請求項１４】 水への溶解度は約２８０mg/mLである、請求項１に記載の
    二リン酸塩。
15. 【請求項１５】 マグネティックスターラーで撹拌しながら、雰囲気温度で
    遊離塩基を無水エタノール中に溶解させることと；リン酸の溶液を無水エタノー
    ル中に約２〜３分間にわたって加えることと；得られた固体を水中に溶解させる
    ことと；雰囲気温度で結晶生成物を集めることと；少量の約１０／１（v/v）エ
    タノール−水で数回濯ぐことと；を含む、二リン酸塩を製造する方法。
16. 【請求項１６】 請求項１５に記載の二リン酸塩を不純物を含まない遊離塩
    基に転換する方法であって、前記塩を塩化メチレンと水とに分配することと、pH
    を約８〜１０に上昇させることと、有機相を集め、蒸発させることと、を含む方
    法。
17. 【請求項１７】 細菌及び原虫疾患の治療において有効な量の請求項１に記
    載の二リン酸塩の遊離塩基と薬学的に許容可能なキャリアとを含む、哺乳類にお
    いて抗菌及び抗原虫活性を有する医薬組成物。
18. 【請求項１８】 細菌及び原虫感染を治療する方法であって、そのような治
    療を必要とするウシまたはブタに、抗菌量の請求項１に記載の二リン酸塩の遊離
    塩基を投与することを含む方法。
19. 【請求項１９】 前記抗菌量の二リン酸塩の遊離塩基は、非経口的適用によ
    って投与される、請求項１８に記載の方法。