JP2511083B2 - ［３ｓ（ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］酢酸の結晶塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オ
キソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミ
ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸の
結晶塩、更に詳しくは、結晶性構造を有することにより
安定性を改良した経口投与でも活性を示すモノスルフア
クタム抗生物質である新規化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る経口活性モノスルフアクタム抗生物質
は、下記式〔Ｉ〕において、M がH である遊離酸、す
なわち、〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミ
ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸の
ジエリスロマイシン塩（M ＝エリスロマイシン・H ）
またはジコリン塩（M ＝HOCH₂CH₂N (CH₃)₃)化合物で
ある。

かかる本発明化合物は、明瞭な結晶性構造によつて特
徴づけられる。結晶性構造は良好な化学的安定性を付与
する。また本発明のジエリスロマイシンまたはジコリン
塩化合物は、広範囲のグラム陰性菌に対して良好な活性
を有する。加えて、ジエリスロマイシン塩はグラム陽性
菌に対しても良好な活性を有する。本発明抗生物質はこ
れらの特性および他の特性によつて、極めて有用な薬剤
として利用することができる。

なお、従来において式〔Ｉ〕のM がH である遊離酸
の一般的に医薬的許容しうる塩の記載は見られるが、現
在のところ、そのジエリスロマイシン塩やジコリン塩は
知られていない。明瞭な結晶性構造を有するこれらの塩
が、最も高い固体状態の化学的安定性を示すものであ
る。すなわち、従来公知の式〔Ｉ〕の遊離酸（M ＝
H ）の医薬的に許容しうる塩のほとんどはその構造が
非晶質であるので、式〔Ｉ〕の遊離酸（M ＝H ）にエ
リスロマイシンまたは水酸化コリンを組合せて、この安
定な結晶性構造を得ることは予期しえないことである。
事実、式〔Ｉ〕の遊離酸（M ＝H ）のモノエリスロマ
イシン、モノエリスロマイシンモノナトリウムおよびモ
ノコリン塩の全ては非晶質である。意外にも、ジエリス
ロマイシン塩およびジコリン塩は明瞭な結晶性構造を有
しており、該構造によつて安定性が高められ、更に抗菌
スペクトルの範囲が広くなる。

式〔Ｉ〕の遊離酸（M ＝H ）は、式： の化合物を公知の方法に従い、式： の化合物（その保護および活性化誘導体、たとえばカル
ボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物を含む）でアシ
ル化することにより、製造することができる。

式〔Ｉ〕の遊離酸を溶媒（たとえばメタノールまたは
エタノール）中、エリスロマイシンまたはコリンと反応
させて所望の塩を得る。たとえば、上記反応において、
遊離酸をエリスロマイシン・モノ水和物または水酸化コ
リン〔すなわち、水酸化トリメチル（２−ヒドロキシエ
チル）アンモニウム〕と反応させてよい。

別法として、該遊離酸の塩を出発物質とする場合に
は、そのカチオン部を公知の方法、たとえば強カオチン
交換樹脂による処理で脱離することができる。かかる脱
離で形成した式〔Ｉ〕の遊離酸をエリスロマイシンまた
はコリンと反応させて、所望の目的塩化合物を得る。

本発明化合物は、哺乳動物の広範囲の細菌感染に対抗
するため、これを必要とする哺乳動物に対して約1.4〜3
50mg/Kg/日、好ましくは約14〜100mg/Kg/日の量で投与
することができる。

本発明の新規なβ−ラクタム化合物を使用する場合、
これまでペニリシン類やセフアロスポリン類を感染部位
に与えるのに用いられていた投与型式の全てが意図され
る。かかる投与方法としては、経口投与、静脈内投与、
筋肉内投与および坐薬投与が包含される。本発明のジコ
リン塩はグラム陰性菌に対して有効で、ジエリスロマイ
シンはグラム陰性およびグラム陽性菌に対して有効であ
る。

式〔Ｉ〕の遊離酸（M ＝H ）のジエリスロマイシン
およびジコリン塩は結晶性化合物として使用するのが好
ましいが、非晶質のこれらの塩も新規な有効抗菌剤であ
る。このように非晶質のジエリスロマイシンおよびジコ
リン塩も本発明の技術的範囲に属すると思われる。

次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する
が、本発明はこれらの実施例によつて制限されるもので
はない。

実施例１ 〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−
（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸のジコリン塩
の製造：− A.2−アミノ−α−〔〔２−（ジフエニルメトキシ）−
２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸・
1H−ベンゾトリアゾール−１−イルエステル ジメチルホルムアミド（30ml）中の（Ｚ）−２−アミ
ノ−α−〔〔２−（ジフエニルメトキシ）−２−オキソ
エトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸（6.165g、1
5.0ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（2.115g、15.0ミリモル、80℃で18時間減圧乾燥）を
−５℃に冷却し、激しく攪拌し、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（3.708g、18.0ミリモル）を加える。５時間
後、混合物を過し、固体を氷冷ジメチルホルムアミド
（10ml）で洗う。次いで液を氷浴で冷却し、酢酸エチ
ル（150ml）で希釈する。溶液を塩水（2ml）を含有する
40ml部の氷冷水で５回洗い、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、過する。液を減圧濃縮し、固体残渣をエー
テル（50ml）でトリチユレートし、吸引過し、エーテ
ル（20ml）で洗い、減圧乾燥して6.48gの標記Ａ化合物
を得る。m.p.97＋℃。

B.（Ｓ）−（１−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−４−オ
キソ−３−アゼチジニル）カルバミン酸・1,1−ジメチ
ルエチルエステル （Ｓ）〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−（フエニ
ルメトキシ）−３−アゼチジニル〕カルバミン酸・1,1
−ジメチルエチルエステル（14.77g）を、100mlの15％
エタノール／酢酸エチルに溶解する。この溶液に５％パ
ラジウム／カーボン（0.75g）を加え、混合物を水素で
1.5時間スパーグする（sparg）。反応混合物をセライト
パツドで過し、15％エタノール／酢酸エチル（35ml）
および酢酸エチル（50ml）でリンスする。液を減圧濃
縮して10.6gの白色固体を得る。固体を温酢酸エチル（2
5ml、85℃浴で10分）に溶解して、無色溶液を得る。溶
液を室温で30分、氷浴で1.5時間静置させて、晶出せし
める。結晶を集め、10mlの冷酢酸エチルで洗い、減圧乾
燥して8.82gの標記Ｂ化合物を得る。母液残渣1.6gを酢
酸エチル8mlより再結晶して、別途0.87gの標記Ｂ化合物
を得る。再結晶生成物の合計収量は9.69gである。

C.（Ｓ）−３−アミノ−2,2−ジメチル−４−オキソ−
３−アゼチジニルスルフエート クロロスルホン酸（7ml）をジクロロメタン（210ml）
に溶解し、頭上に攪拌機を具備する容器（500ml）中、
アルゴン下で−40℃に冷却する。ピリジン（20.8ml）を
10分にわたつて滴下する。どろつとした白色懸濁液を０
℃浴で10分間、室温浴で10分間攪拌する。標記Ｂ化合物
（11.5g）を加え、塩化メチレン（20ml）でリンスし、
混合物を室温で3.5時間攪拌する。水（250ml）および酸
性硫酸テトラブチルアンモニウム（17g）を加え、混合
物を攪拌し、各層に分離する。水性層をジクロロメタン
（50ml×２）で再抽出する。集めたジクロロメタン抽出
物を硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、混
合物を過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（50m
l）に溶解し、５℃で１時間放置する。混合物を過
し、固体を酢酸エチル（25ml×２）でリンスする。全
液を減圧濃縮して粗スルフエートを得る。

粗スルフエート（30g）をジクロロメタン（125ml）に
溶解する。混合物にアニソール（10ml）を加え、次いで
アルゴン下−５℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（50m
l）を10分にわたつて加え、溶液を−５℃〜０℃で2.5時
間攪拌する。混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、ア
ルゴン下で過する。固体を50ml部のジクロロメタンで
２回、50ml部の酢酸エチルで４回洗う。次いで固体を35
〜50℃で１時間、室温で18時間減圧乾燥して、粗標記Ｃ
化合物9.4gを白色粒状固体で得る。

この粗固体0.5gを無水エタノール（15ml）に懸濁し、
水（6ml）を加える。混合物を50℃浴で１分間攪拌し、
過し、エタノール（5ml）でリンスする。液を25℃
以下で減圧濃縮して約10mlとする。得られるスラリーを
０℃に15分間冷却し、過する。結晶を冷エタノール
（2ml）で洗い、室温で減圧乾燥して0.317gの標記Ｃ化
合物を微細な白色針状晶で得る。m.p.140〜142℃。

D.〔3S（Ｚ）〕−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−
（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジフエニル
メチルエステル・テトラブチルアンモニウム塩 ジクロロメタン（10ml）中の標記Ｃ化合物（0.213g、
1.0ミリモル）の氷冷懸濁液に、トリエチルアミン（0.1
4ml、1.0ミリモル）を加える。標記Ａ化合物（0.547g、
1.0ミリモル）を加え、次いで２当量のトリエチルアミ
ン（0.14ml、1.0ミリモル）を加える。氷浴を除去し、
混合物を周囲温度で6.5時間攪拌する。反応混合物を氷
浴で再冷却し、水（15ml）中の酸性硫酸テトラブチルア
ンモニウム（0.339g、1.0ミリモル）の氷冷溶液と混和
する。ジクロロメタン相を酸性炭酸ナトリウム溶液（0.
126g、1.5ミリモル、水10mlの溶液）で洗い、硫酸マグ
ネシウムと共に10分間攪拌し、過し、溶媒を減圧除去
する。生成物を五酸化リン上で２日間減圧乾燥して、標
記Ｄ化合物（0.80g）をガラス状固体で得る。

E.〔3S（Ｚ）〕−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−
（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸 標記Ｄ化合物（4.101g、５ミリモル以下）およびアニ
ソール（1ml）の溶液を−15℃に冷却し、極めて激しく
攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（15ml）で処理する。
−10℃以下で１時間後、反応フラスコを氷浴へ移す。滴
下漏斗により15分にわたつて酢酸エチル（150ml）を加
え、攪拌を周囲温度で15分間続ける。混合物を過し、
固体を酢酸エチル（25ml）で洗い、減圧乾燥して2.34g
の標記Ｅ化合物を得る。

F.〔3S（Ｚ）〕−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−
（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸のジコリン塩 200mlの95％エタノール中の標記Ｅの遊離酸（7.60g、
13.7ミリモル）の過溶液に、水酸化コリンの無水エタ
ノール溶液（0.465M溶液53ml、24.6ミリモル、理論量の
90％）を６分にわたつて滴下する。得られる溶液は淡黄
色で少し濁つているが、これに攪拌下イソプロパノール
（250ml）を８分にわたつて加え、得られる溶液に幡種
する。20分攪拌後、イソプロパノール（82ml）を10分に
わたつて加える。更に25分攪拌後、混合物を氷浴で冷却
する。20分攪拌後、イソプロパノール（82ml）を10分に
わたつて加える。更に15分攪拌後、イソプロパノール
（82ml）を10分にわたつて加える。更に20分攪拌後、イ
ソプロパノール（82ml）を10分にわたつて加える。更に
０℃で１時間攪拌後、混合物を窒素下で過し、50ml部
のイソプロパノールで２回洗い、減圧乾燥して7.08gの
標記目的化合物を得る。Ｘ線回折で結晶度を確認する。

実施例２ 〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１
−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸のジエリス
ロマイシン塩の製造：− A.〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１
−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸 2.5mlの水中の実施例１のジコリン塩（250mg、0.383
ミリモル）の溶液を、2mlカラムのDowex 50W−X₂（H⁺）
（200〜400メツシユ）に適用し、流出液が中性になるま
でカラムを溶離する（中和点の流出液は標記Ａ化合物を
含有する）。

B.〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１
−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸のジエリス
ロマイシン塩 5mlのメタノール中のエリスロマイシン・モノ水和物
（575mg、0.765ミリモル）の溶液に、攪拌しながら上記
Ａの流出液8.4mlを加える。得られる透明溶液を減圧濃
縮して、メタノールを除去し、5.6gのどろつとした水性
ペーストを得る。このペーストを水（10ml部で１回、5m
l部で２回）と共に遠心分離に付して洗い、室温で一定
重量まで減圧乾燥して、369mgの固体を得る。周囲湿気
で36時間平衡状態として、393mgの標記化合物を固体で
得る。Ｘ線粉末回折で結晶度を確認する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィリアム・ヘンリー・コスター アメリカ合衆国ニュージャージー、ペニ ングトン、マラード・ドライブ 10番 (54)【発明の名称】 ［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［２，２−ジメチル −４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン ］アミノ］オキシ］酢酸の結晶塩

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミ
   ノ−４−チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−
   オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕ア
   ミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸
   のジエリスロマイシンまたはジコリン塩。
2. 【請求項２】結晶状である前記第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】有効量の〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−
   （２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメ
   チル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチ
   ジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
   キシ〕酢酸のジエリスロマイシンまたはジコリン塩から
   成る哺乳動物の細菌感染治療用組成物。
4. 【請求項４】式、 〔式中、M はエリスロマイシンまたはコリンである〕 で示されるジエリスロマイシンまたはジコリン塩化合物
   の製造法であつて、式〔Ｉ〕においてM がH である遊
   離酸を溶媒の存在下、エリスロマイシンまたはコリンと
   反応させて、ジエリスロマイシンまたはジコリン塩化合
   物〔Ｉ〕を得ることを特徴とする製造法。