HU197568B - Process for producing crystalline salts of square brackets open 3siz square brackets closed-2-brackets open square brackets open square brackets open 1-/2-amino-4-thiazolyl/-2-square brackets open square brackets open 2,2-dimethyl-4-oxo-1-sulfoxy-3-azetidinyl square brackets closed-amino square brackets closed-2-oxoehtylidene square brackets closed-amino square brackets closed-oxy brackets closed acetic acid and pharmaceuticals comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing crystalline salts of square brackets open 3siz square brackets closed-2-brackets open square brackets open square brackets open 1-/2-amino-4-thiazolyl/-2-square brackets open square brackets open 2,2-dimethyl-4-oxo-1-sulfoxy-3-azetidinyl square brackets closed-amino square brackets closed-2-oxoehtylidene square brackets closed-amino square brackets closed-oxy brackets closed acetic acid and pharmaceuticals comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU197568B HU197568B HU875866A HU586687A HU197568B HU 197568 B HU197568 B HU 197568B HU 875866 A HU875866 A HU 875866A HU 586687 A HU586687 A HU 586687A HU 197568 B HU197568 B HU 197568B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- square brackets
- closed
- open
- amino
- brackets
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 2
- -1 2,2-dimethyl-4-oxo-1-sulfoxy-3-azetidinyl Chemical group 0.000 title description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 claims 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims 1
- UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L diethyl-methyl-[2-(1,1,6-trimethylpiperidin-1-ium-2-carbonyl)oxyethyl]azanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].CC[N+](C)(CC)CCOC(=O)C1CCCC(C)[N+]1(C)C UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- YMGPQLQONLLWJR-UHFFFAOYSA-N diethyl-methyl-[2-(1,1,6-trimethylpiperidin-1-ium-2-carbonyl)oxyethyl]azanium Chemical class CC[N+](C)(CC)CCOC(=O)C1CCCC(C)[N+]1(C)C YMGPQLQONLLWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- XGYMKYQKIUWFJD-YZPBMOCRSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;hydra Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XGYMKYQKIUWFJD-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CCO KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- CDGJTKZKKHLQQN-GSVOUGTGSA-N [(3s)-3-amino-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound CC1(C)[C@H](N)C(=O)N1OS(O)(=O)=O CDGJTKZKKHLQQN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ZJWYRRRUDWGVEC-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl n-[(3s)-1-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1C(=O)N(O)C1(C)C ZJWYRRRUDWGVEC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Találmányunk tárgya eljárás ]3S(Z)] -2-{((1 - (2-amino-1,3,4-tiazolil) -2- ( [2,2-dimetil-4-οχο-1 -szulfonildioxi-3-azetidinil] -amino ]-2-oxo-etilidén] -amino] -oxi}-ecetsav kristályos sóinak előállítására. A (I) általános képletű sók a következők: dieritromicinsó (M+ = = eritromicin x H+) és dikolinsó (M+ = = HOCH2CH2N+(CH3)3).
A (I) általános képletű ]3S(Z)]-2-{ ] [1- (2-amino-1,3-tiazolil)-2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-1 -szulfonildioxi-3-azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén]-amino]-oxij-ecetsav — az (1) általános képletben M+ = H+ — dieritromicinsóját és- dikolinsóját kifejezett kristályszerkezet jellemzi, amelynek következtében ezeknek a sóknak jő a kémiai stabilitásuk. Ezeknek a sóknak nagy az aktivitásuk a Gramm-negatív baktériumok széles skálájával szemben. A dieritromicinsónak ezenkívül jó az aktivitása a Gramm pozitív baktériumokkal szemben is. Az említett tulajdonságaik és más sajátosságaik teszik ezeket a sókat nagyon jól alkalmazható, gyógyászati szempontól rendkívül értékes vegyületekké.
A szakirodalomban korábban már általánosan említették az (I) általános képletű savM+ = H+ — gyógyászati szempontból elfogadható sóit, a dieritromicln- és dikolinsókról azonban nem esett szó. A feltételezések szerint a kifejezetten kristályos sóktól várható el, hogy szilárd állapotban a legnagyobb legyen a kémiai stabilitásuk. Ezért, minthogy a szakirodalomban korábban ismertetett, gyógyászati szempontból elfogadható sói az (I) általános képletű savnak (M+ = H+) amorf szerkezetűek voltak, nem volt várható, hogy abban az esetben, ha eritromicin-hidroxidot vagy kolin-bidroxidot vegyítünk (I) általános képletű savval (M+ = H+), stabil, kristályos szerkezetű vegyületeket kapunk. Az (I) általános képletű savnak (M+ — H+) valóban amorf mind a monoeritromicinsója, mind a monoeritromicin-mononátrium-sója, mind a monokolinsója. A dieritromicin- és a dikolinsó azonban meglepetésre határozottan kristályos szerkezetü,és így ezek a vegyületek — amellett, hogy széleskörűen fejtik ki mikrobaellenes hatásukat — nagyobb stabilitásúak mint az eddig ismert sók.
Az (I) általános képletű szabad sav (M+= = H+) úgy állítható elő, hogy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel — M+ mindkét képletben H+ — vagy annak védőcsoporttal ellátott, illetve aktív származékaival — például karbonsav-halogenidjével vagy karbonsavanhidridjével — acilezzük, ismert módon.
Ha az (I) általános képletű szabad savat (M+ = H+) oldószeres közegben — például metanolban vagy etanolban — reagáltatjuk eritromicinnel vagy kolinnal, megkapjuk a kívánt sókat. így a szabad savat reagáltathatjuk eritromicin-monohidráttal vagy kolin-hidroxiddal (vagyis: trimetil-(2-hidroxi-etiI) -ammónium-hidroxiddal).
Ügy is eljárhatunk, hogy a szabad savnak valamilyen sójából indulunk ki, amelynek a kationját ismert módon eltávolítjuk, például olyan módon, hogy a sót erős kationcserélő gyantával kezeljük. Az így képződött (I) általános képletű szabad savat — M+ = H+ — ezután eritromicinnel vagy kolinnal reagáltatjuk, hogy megkapjuk a kívánt terméket.
Emlősállatoknak a legkülönbözőBb baktériumokkal való fertőzöttsége esetén a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeket mintegy 1,4 mg/kg x nap — 350 mg/ /kg x nap (célszerűen mintegy 14 mg/kg x nap — 100 mg/kg x nap) dózisban alkalmazzuk. Ha a béta-laktámoknak a találmányunk szerint előállított új vegyületcsaládját alkalmazzuk, az összes olyan módszer megfelelő, amellyel eddig penicillinszármazékokat vagy cefaloszporinszármazékokat juttattak a fertőzési helyekre. Alkalmazhatjuk tehát ezeket a vegyületeket szájon keresztül, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpok alakjában. A dikolinsó hatásos Gramm-negatív baktériumok ellen, a dikolinsó nemcsak Gramm-negatív, hanem Gramm-pozitív baktériumok ellen is hatásos.
Annak ellenére, hogy az (I) általános képlett sav (M+ = H+) dieritromicin- és dikolinsóját egyaránt célszerűen kristályos formában alkalmazzuk, a megfelelő amorf vegyületek is újszerűén hatásos baktériumellenes anyagok. így az amorf dieritromicinsók és dikolinsók is találmányunk oltalmi körébe tartoznak, az előállításukra vonatkozó eljárás1 illetően.
\ következő példákkal részletesebben ismertetjük a találmányunk szerinti eljárást, bemutatunk megvalósítási módokat ezeknek az új antibiotikumoknak az előállítására, azzal a megjegyzéssel, hogy találmányunk természetesen nem korlátozódik a példák szerinti megvalósítási módokra.
:. példa:
[3S(Z)] -{[ [l-( 2-amino-1,3-tiazolil )-2-2I [2,2-dimetil-4-oxo-l-szulfonildioxi-3-azer id ini I ] -amino] -2-oxo-etilidén] -amino] oxi}-ecetsav-dikolinsó előállítása Λ) 2-amino-a- [ [2-(difenil-metoxi)-2-oxo-etoxi] -imino] -l,3-tiazol-4-il-ecetsav-l H-benzotriazol-1 -il-észter előállítása 30 ml dimetil-formamidban lehütünk —5’C-ra 6,165 g (15,0 mmól) (Z)-2-amino-a - í [2- (difenil-metoxi) -2-oxo-etoxi] -imino] -1,3 tiazol - 4 - il - ecetsavat és 2,115 g (15,0 mmól) mennyiségű, előzőleg 80°C-on 18 cra hosszat vákuumban szárított 1-hidroxi-berztriazolt, majd erős keverés mellett 3,708g (18,0 mmól) dieiklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez. Az így kapott elegyet 5 órai keverés után szűrjük és a szilárd anyagot 10 ml jéghideg dimetil-formamiddal mossuk. A szürlete· ezután jégfürdőn hütjük és 150 mi etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot ezt követőleg 5 x 40 ml, adagonként 2 ml telített sóiét (NaCl) tartalmazó jéghideg vízzel mossuk,
-219756/ magnézium-szulfát felett (vízmentes) szárítjuk és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk és a szilárd maradékot 50 ml dietil-éterrel trituráljuk, nuccson szűrjük, 20 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 6,48 g A) vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 97°C.
B) ( S)-(1 -hidroxi-2,2-dimetiI-4-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-l,l-dimetil-etil-észter előállítása
100 ml 15%-os etil-acetátos etanololdatban feloldunk 14,77 g (S)-(2,2-dimetil-4-oxo-1) -fenil-metoxi- (3-azetidinil) - karbamidsav -1,1 -dimetil-etil-észtert. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,75 g 5%-os szénhordozós palládiumot és az elegyen át l'5 órán keresztül vezetünk finom eloszlásban hidrogént. A reakcióelegyet Celite-tölteten szűrjük át, majd 35 ml t%-os etil-acetátos etanololdattal és 50 ml etil-acetáttal öblítjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 10,6 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet 10 perc alatt 85°C-on feloldunk 25 ml forró etil-acetátban. Az így kapott színtelen oldatot 30 percen át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd — kristályosítás céljából — 1,5 óra hosszat jeges fürdőn tartjuk. A kristályokat összegyűjtjük, 10 ml hideg etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 8,82 g B) vegyületet kapunk. A maradék anyalúgból átkristályosítással még 1,6 g anyagot, 8 ml etil-acetátból pedig további 0,87 g anyagot (B) kapunk a második átkristályosítás után. fgy összesen 9,69 g B) vegyületet állítunk elő.
C) (S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxo-l-azetidinil-szulfát előállítása
210 ml diklór-metánban feloldunk 7 ml klór-szulfonsavat, majd egy 500 ml-es, felső keverővei ellátott edényben argongáz atmoszférában lehűtjük a kapott oldatot —40°C-ra és beadagolunk 10 perc alatt cseppenként
20,8 ml piridint. A sűrű, fehér szuszpenziót 10 percen keresztül keverjük 0°C-On, majd 10 percig szobahőmérsékleten. Ezt követően beadagoljuk a B) vegyületet (11,5 g), 20 ml metilén-kloriddal öblítjük, majd az elegyet 3,5 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután beadagolunk 250 ml vizet és 17 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, és az elegyet keverjük, majd rétegekre hagyjuk elkülönülni. A vizes réteget ismét extraháljuk kétszer 50 ml diklór-metánnal, majd az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet ezután szűrjük és vákuumban szárítjuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban és 1 óra hosszat állni hagyjuk 5°C-on. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot kétszer 25 ml etil-acetáttal átöblítjük. A teljes szürletet vákuumban bepároljuk és így kapjuk meg a szulfátot nyerstermékként.
A 30 g nyers szulfátot feloldjuk 125 ml diklór-metánban és az elegyhez 10 ml anizolt adunk, majd az így kapott elegyet argon4 atmoszférában —5°C-ra hűtjük és beadagolunk 10 perc alatt 50 ml trifluor-ecetsavat. A keletkezett oldatot 2,5 óra hosszat keverjük —5°C és 0°C közötti hőmérsékleten, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és argonatmoszférában szűrjük. A szilárd anyagot kétszer 50 ml diklór-metánnal, majd négyszer 50 ml etil-acetáttal mossuk, majd 1 óra_ hosszat szárítjuk vákuumban 35—50°C hőmérsékleten és 18 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ilyen módon 9,4 g mennyiségben kapunk meg fehér, szemcsés anyag formájában a C) vegyületet.
0,5 g nyersterméket 15 ml abszolút etanolban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 6 ml vizet. Az elegyet 1 percig keverjük 50°C-os fürdőn, majd szűrjük és a szűrőt 5 ml etanollal öblítjük. A szűrletet vákuumban 25°C alatti hőmérsékleten bepároljuk mintegy 10 ml-re. A keletkezett zagyot 15 percen át 0°C-ra hűtjük és szűrjük. A kivált kristályokat 2 ml hideg etanollal mossuk, majd vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk. Ilyen módon 0,317 g C) vegyületet kapunk fehér színű tükristályok formájában. Az olvadáspont: 140—142°C.
D) ]3S(Z)] -{[(l-(2-amíno-1,3-tiazolil)-2-(2,2-dimetil-4-oxo-l-szuffonildioxi-3-azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén] -amino] -oxi)-ecetsav-difenil-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsó előállítása
0,213 g (1,0 mmól) C) vegyületet szuszpendáiunk 10 ml diklór-metánban, a szuszpenziót jeges fürdőn lehűtjük majd beadagolunk 0,14 ml (1,0 mmól) trietil-amint. Ezt követően először 0,547 g (1,0 mmól) A) vegyületet, majd mégegyszer ekvivalens mennyiségű (0,14 ml, 1,0 mmól) trietil-amint adagolunk be. A jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet 6,5 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén, majd jeges fürdővel ismét lehűtjük, összekeverjük 15 ml víz és 0,339 g (1,0 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jéghideg oldatával. A diklór-metános fázist 10 ml vízből és 0,126 g készített oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal keverjük 10 percen keresztül. Az elegyet leszűrtük és az oldószert eltávolítjuk vákuumban. Az anyagot vákuumban szárítjuk foszfor-pentoxid felett két napon keresztül. Üveges szilárd anyag formájában kapjuk meg ilyen módon a D) vegyületet, 0,80 g menynyiségben.
E) ]3S(Z)] -{[(l-(2-amino-l ,3,4-tiazolil)-2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-l-szulfonildioxi-3-azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén] -amino]-oxij-ecetsav előállítása
4,101 g (mintegy 5 mmól) D) vegyület és 1 ml anizol oldatát lehűtjük —15°C-ra, majd trifluor-ecetsavval (15 ml) kezeljük, nagyon intenzív keverés mellett. A reakcióelegyet 1 óra hosszat — 10°C alatti hőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióedényt áthelyezzük jeges fürdőbe és belevezetünk 150 ml etil-acetátot 15 perc alatt egy adagolótölcséren keresztül. A keverést a környezet hőmér3 sékletén 15 percen át folytatjuk, majd leszűrjük a reakcióelegyet és a szilárd anyagot 25 ml etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 2,34 g mennyiségben kapjuk meg az E) vegyületet.
F) [3S( Z)j -{[(1-(2-amino-l,3,4-tiazolil)-2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-l -szulfonildioxi-3-azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén] -amino] -oxi]-ecetsav-dikolinsó előállítása 200 ml 95%-os etanolban feloldunk 7,60 g (13,7 mmól) szabad savat (E) vegyületet), az oldatot megszűrjük, majd 6 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 24,6 mmól kolin-hidroxid 53 ml mennyiségű, 0,465 mólos, abszolút etanollal készített oldatát; vagyis az elméletileg szükséges mennyiségnek a 90%-át, A keletkezett halványsárga és kissé fátyolos oldathoz 8 perc alatt erős keverés közben hozzáadunk 250 ml izopropanolt és a keletkező oldatot beoltjuk, majd 20 percig keverjük és 10 perc alatt 82 ml izopropanolt adunk hozzá. További, 25 percen keresztül folytatott keverés után az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, 20 percen keresztül keverjük és 10 perc alatt 82 ml izopropanolt adunk hozzá. A keverést 15 percig folytatjuk, majd 10 perc alatt 82 ml izopropanolt adagolunk be. A keverést további 20 percen keresztül folytatjuk, majd 10 perc alatt megint beadagolunk 82 ml izopropanolt. Az elegyet egy óra hosszat kevertetjük 0°C-on, majd nitrogénatmoszférában leszűrjük és kétszer 50 ml izopropanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 7,08 g mennyiségben kapjuk meg a cim szerinti vegyületet, amelynek a kristályossága röntgendiffrakciós vizsgálattal igazolható.
Olvadáspontja: 170°C (bomlik).
2. példa:
[3S(Z)] 2-( [ [ 1 -(2-amino-l ,3,4-tiazolil )-2-[ [2,2-dimetil-4-oxo-l -szulfonildioxi-3-azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén] -amino] -oxil-ecetsav-dieritromicinsó előállítása
A) [3S(Z)]-2-{[ [l-(2-amino-l,3,4-tiazolil)-2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-l -szulfonildioxi-3-azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén] -amino]-oxi)-ecetsav előállítása
Feloldunk 250 mg-ot (0,383 mmól-t) az 1. példa szerint előállított dikolinsóból és a kapott oldatot rávisszük egy 2 ml-es Dowex-oszlopra (50W-X2/H+), 200—400 mesh) és az oszlopot addig eluáljuk, amíg az elvezetett folyadék semleges nem lesz. Ez az időpont, amikor az elfolyó folyadék tartalmazza az A) vegyületet.
B) ]3S(Z)] -2-{[ [l-amino-1,3,-4-tiazoliI)-2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-l-szulfonildioxi-3-azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén] -amino] -oxi}-ecetsav-dieritromicinsó előállítása 10 5 ml metanolban feloldunk 575 mg (0,765 mmól) eritromicin-monohidrátot, majd ehlez az oldathoz keverés közben hozzáadunk
8,4 ml-t az A) pontban említett elfolyó folyadékból. A keletkező tiszta vákuumban bepá15 roljuk, hogy eltávozzék belőle a metanol. Ilym módon 5,6 g mennyiségben sűrű, vizes pasztaszerű anyagot kapunk, amelyet centrifugálás közben egyszer 10 ml, majd kétszer 5 ml vízzel mosunk, ezután súlyállandóságig szárítunk szobahőmérsékleten, vákuumban. Ily sn módon 369 mg mennyiségű szilárd vegyületet kapunk. Ez a mennyiség — miután az anyag 36 óra alatt egyensúlyba kerül a környezet nedvességtartalmával — 393 mg-ra növekedik; vagyis ilyen mennyiségben kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek a kristályossága a por röntgendiffrakciós vizsgálatával bizonyítható. Olvadáspontja: 20(>°C (bomlik)
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás [3S(Z)]-2-{[[l-(2-amino-4-tic zolil) -2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-1 -szulfoxi-3-azetidini]] -amino] -2-oxo-etilidén] -amino] 35 -oxi]-ecetsav (I) általános képletű kristályos sói iák előállítására — az (I) általános képletber M+ eritromicinből vagy kolinból leszármaztatható kation —, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű szabad savat — az 0 (I) általános képletben M+ hidrogénion — erirromicinnel vagy kolinnal reagáltatunk oldószer jelenlétében.
- 2. Eljárás hatóanyagként (I) általános kéf letű — ahol M+ jelentése az 1. igénypont45 bari megadott — kristályos eritromicin- vagy kolinsót tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagokat gyógyszerkészítményekké dolgoz50 zul, fel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/944,283 US4751220A (en) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45998A HUT45998A (en) | 1988-09-28 |
| HU197568B true HU197568B (en) | 1989-04-28 |
Family
ID=25481130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875866A HU197568B (en) | 1986-12-19 | 1987-12-18 | Process for producing crystalline salts of square brackets open 3siz square brackets closed-2-brackets open square brackets open square brackets open 1-/2-amino-4-thiazolyl/-2-square brackets open square brackets open 2,2-dimethyl-4-oxo-1-sulfoxy-3-azetidinyl square brackets closed-amino square brackets closed-2-oxoehtylidene square brackets closed-amino square brackets closed-oxy brackets closed acetic acid and pharmaceuticals comprising same as active ingredient |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4751220A (hu) |
| JP (1) | JP2511083B2 (hu) |
| KR (1) | KR960007534B1 (hu) |
| AU (1) | AU600536B2 (hu) |
| BE (1) | BE1000625A3 (hu) |
| CA (1) | CA1296717C (hu) |
| CH (1) | CH674009A5 (hu) |
| DE (1) | DE3743111C2 (hu) |
| DK (1) | DK671487A (hu) |
| ES (1) | ES2007766A6 (hu) |
| FI (1) | FI91757C (hu) |
| FR (1) | FR2610627B1 (hu) |
| GB (1) | GB2199033B (hu) |
| GR (1) | GR871937B (hu) |
| HU (1) | HU197568B (hu) |
| IE (1) | IE61325B1 (hu) |
| IL (1) | IL84521A (hu) |
| IT (1) | IT1233457B (hu) |
| LU (1) | LU87076A1 (hu) |
| NL (1) | NL193639C (hu) |
| NZ (1) | NZ222599A (hu) |
| PH (1) | PH23170A (hu) |
| PT (1) | PT86403B (hu) |
| SE (1) | SE467782B (hu) |
| ZA (1) | ZA879031B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| US7041650B2 (en) * | 2001-07-09 | 2006-05-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivative salts |
| AU2002359721A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pichia pastoris formate dehydrogenase and uses therefor |
| CN101724000B (zh) * | 2008-10-29 | 2012-05-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种红霉素的结晶方法 |
| CN113754651B (zh) * | 2020-06-02 | 2023-04-18 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法 |
| CN113975396B (zh) * | 2021-11-09 | 2022-11-29 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 包含β-内酰胺类化合物的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES376380A1 (es) * | 1970-01-30 | 1972-04-16 | Roger Lab | Procedimiento de obtencion de un nuevo derivado de eritro- micina. |
| AU8364875A (en) * | 1974-08-21 | 1977-02-10 | Hoffmann La Roche | Choline and n-methyl-d-glucamine salts of amoxycillin |
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| US4533660A (en) * | 1980-10-31 | 1985-08-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids |
| US4638061A (en) * | 1985-01-28 | 1987-01-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate |
-
1986
- 1986-12-19 US US06/944,283 patent/US4751220A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-18 NZ NZ222599A patent/NZ222599A/xx unknown
- 1987-11-18 IL IL84521A patent/IL84521A/xx unknown
- 1987-11-19 GB GB8727048A patent/GB2199033B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-23 PH PH36106A patent/PH23170A/en unknown
- 1987-11-23 FI FI875159A patent/FI91757C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 AU AU81857/87A patent/AU600536B2/en not_active Ceased
- 1987-12-01 ZA ZA879031A patent/ZA879031B/xx unknown
- 1987-12-03 CH CH4733/87A patent/CH674009A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-07 IT IT8722908A patent/IT1233457B/it active
- 1987-12-15 FR FR878717487A patent/FR2610627B1/fr not_active Expired
- 1987-12-16 LU LU87076A patent/LU87076A1/fr unknown
- 1987-12-16 BE BE8701443A patent/BE1000625A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 NL NL8703047A patent/NL193639C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 CA CA000554563A patent/CA1296717C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 GR GR871937A patent/GR871937B/el unknown
- 1987-12-18 IE IE344787A patent/IE61325B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 PT PT86403A patent/PT86403B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 SE SE8705068A patent/SE467782B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 DE DE3743111A patent/DE3743111C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-18 JP JP62325098A patent/JP2511083B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 KR KR1019870014447A patent/KR960007534B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 HU HU875866A patent/HU197568B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 ES ES878703633A patent/ES2007766A6/es not_active Expired
- 1987-12-18 DK DK671487A patent/DK671487A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6124464A (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulfinyl heterocycle | |
| CA1155444A (en) | Malonamidooxadethiacephem compounds | |
| HU187068B (en) | Process for preparing crystallic benzenesulphonates of sulfamicilline | |
| KR950003612B1 (ko) | 세팔로스포린 염 및 주사용 조성물 | |
| EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| EP0070024B1 (en) | The crystalline anhydrous form of (3s-(3 alpha(z),4 beta))-3-(((2-amino-4-thiazolyl)(1-carboxy-1-methylethoxy)-imino)-acetyl)-amino)-4-methyl-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, method for its preparation, mixture and pharmaceutical composition containing it | |
| IE56488B1 (en) | Crystalline cephem-acid addition salts and process for their preparation | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| US5831086A (en) | Production of cefotaxime and new sodium salts | |
| HU197568B (en) | Process for producing crystalline salts of square brackets open 3siz square brackets closed-2-brackets open square brackets open square brackets open 1-/2-amino-4-thiazolyl/-2-square brackets open square brackets open 2,2-dimethyl-4-oxo-1-sulfoxy-3-azetidinyl square brackets closed-amino square brackets closed-2-oxoehtylidene square brackets closed-amino square brackets closed-oxy brackets closed acetic acid and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| HU194253B (en) | Process for preparing crystalline ceftazidime salts | |
| HU219484B (hu) | Biciklusos béta-laktám-komplexek és eljárás béta-laktámok előállítására e komplexekből | |
| EP0272487A1 (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties | |
| CA1202317A (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2936052B2 (ja) | セファロスポリンの塩の精製 | |
| KR100696422B1 (ko) | 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린 | |
| SK280291B6 (sk) | Kryštalické adičné soli obidvoch diastereomérov 1- | |
| AU605635B2 (en) | Monohydrate and solvates of a new beta-lactam antibiotic | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR900003530B1 (ko) | L 또는 (s)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌 에스테르의 결정성염의 제조 방법 | |
| EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| KR830000376B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| EP0061162A2 (en) | Cephalosporin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and production thereof | |
| JPH01128985A (ja) | 薬物動態学的に改良されたセファロスポリン誘導体、その製法、それを含む医薬組成物、及び成中間体 | |
| JPH04244088A (ja) | セファロスポリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |