FI91757C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli/amino/-2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli/amino/-2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91757C FI91757C FI875159A FI875159A FI91757C FI 91757 C FI91757 C FI 91757C FI 875159 A FI875159 A FI 875159A FI 875159 A FI875159 A FI 875159A FI 91757 C FI91757 C FI 91757C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- preparation
- oxy
- dimethyl
- Prior art date
Links
- -1 2-amino-4-thiazolyl Chemical group 0.000 title claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims description 10
- UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L diethyl-methyl-[2-(1,1,6-trimethylpiperidin-1-ium-2-carbonyl)oxyethyl]azanium;diiodide Chemical class [I-].[I-].CC[N+](C)(CC)CCOC(=O)C1CCCC(C)[N+]1(C)C UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 title 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 9
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 2-(Trimethylammonio)ethanolate Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XGYMKYQKIUWFJD-YZPBMOCRSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;hydra Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XGYMKYQKIUWFJD-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XOIGLKQYHOLFRY-QJOMJCCJSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)iminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C(O)=O)=C1 XOIGLKQYHOLFRY-QJOMJCCJSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOIGLKQYHOLFRY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)iminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 XOIGLKQYHOLFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CCO KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- YYLFOSHTWXBTAJ-SNVBAGLBSA-N CC1(N(C([C@H]1NC(O)=O)=O)OCC1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC1(N(C([C@H]1NC(O)=O)=O)OCC1=CC=CC=C1)C YYLFOSHTWXBTAJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIHSVHSQBNKQAE-GSVOUGTGSA-N ON1C([C@@H](C1=O)NC(O)=O)(C)C Chemical compound ON1C([C@@H](C1=O)NC(O)=O)(C)C XIHSVHSQBNKQAE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- QXLIDAUGZSAHQC-RXMQYKEDSA-N [(3S)-3-amino-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-3-yl] hydrogen sulfate Chemical compound CC1([C@](C(=O)N1)(N)OS(=O)(=O)O)C QXLIDAUGZSAHQC-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QGHHJZPONFYJRZ-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Mg+2].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Na+].[Mg+2].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O QGHHJZPONFYJRZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
91757
Menetelma terapeuttisesti kåyttGkelpoisten, [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[2,2-dimetyyli-4-okso-l-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli]amino]-2-oksoetylideeni]amino] oksi]etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja diko-5 liinisuolojen valmistamiseksi
KeksintG koskee uusien, [3S(Z)]-2-[[[1—(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[2,2-dimetyyli-4-okso-l-(sulfo-oksi)- 3-atsetidinyyli)]-amino]-2-oksoetylideeni]amino]oksi]-10 etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolo-jen valmistusta, joiden kaava on
S- O
I I 11 I C-NH H CH3
i c ^ Ξ I
15 h2n n cx ^ c-c-ch3 m
N I
\> c-N-oso3^y^ / // ch2 o
NC02^P
20 jossa vP on erytromysiini tai koliini.
Kaavan I mukaiset dierytromysiini- (wP = erytromysiini. I#) ja dikoliinisuolat (&P = HOCH2CH2N®( CH3 )3 ovat 25 aktiivisia monosulfaktaamiantibiootteja, joilla on kitei-nen rakenne ja siten parempi stabiilisuus. Kiteinen ra-kenne antaa n&ille yhdisteille hyvSn kemiallisen stabii-lisuuden. NSillS suoloilla on lisaksi hyvS aktiivisuus suurta gram-negatiivisten bakteerien joukkoa vastaan. Li-30 sSksi dierytromysiinisuolalla on hyvS aktiivisuus gram-positiivisia bakteereita vastaan. Nåiden ja muiden teki-jGiden vaikutuksesta nyt kuvatut antibiootit ovat erit-tåin kSyttOkelpoisia léåkeaineita.
Vaikka aikaisemmin onkin esitetty yleisesti kaavan 35 I mukaisen hapon (N^=H®) farmaseuttisesti hyvåksyttSvia 91757 2 suoloja, ei sen dierytromysiini- ja dikoliinisuoloja ole aikaisemmin esitetty. Uskotaan, etta sellaisilla suoloil-la, joilla on selva kidemainen rakenne, on paras kiintean olomuodon kemiallinen stablllisuus. Siten koska useimmil-5 la kaavan I mukaisen hapon {vP=lfi) farmaseuttisesti hy-vaksyttavilia suoloilla, jotka on aikaisemmin esitetty, on amorfinen rakenne, ei ollut odotettavissa, etta yhdis-tamålia erytromysiini tai koliinihydroksidia kaavan I hapon (M®=H®) kanssa saataisiin tama stabiili kiteinen ra-10 kenne. Itse asiassa kaavan I hapon monoerytromy- siini-, monoerytromysiinimononatrium- ja monokoliini-suo-lat olivat kaikki amorfisia. Yllåttavasti dierytromysii-nisuolalla ja dikoliinisuolalla on selva kiteinen rakenne, joka antaa yhdisteille paremman stabiilisuuden niiden 15 laajan mikrobeja vastustavan spektrin lisaksi.
Kaavan I mukaiset kiteiset suolat valmistetaan siten, etta kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa happo, jossa saatetaan reagoimaan erytromysiinin tai koliinin kanssa liuottimen lasnåollessa.
20 Kaavan I mukainen vapaa happo (M®=H®) voidaan val- mistaa asyloimalla yhdiste, jolla on kaava NH2 H ch3 V= I c-c-ch3 • 25 I I (ii>
c-N-0S03(^P
yhdisteelia, jolla on seuraava kaava
S- O
30 I I II
JL L /c'oh
H2N N C
II
N
\
O
/ CH2 •« i.
35 3 91757 (mukaan lukien sen suojatut ja aktivoidut muodot kuten esimerkiksi karboksyylihappohalogenidi tai karboksyyli-happoanhydridi) kayttaen alalla tunnettuja menetelmia.
Kaavan I mukaisen vapaan hapon reaktiolla liuotti-5 messa, kuten metanolissa tai etanolissa, erytromysiinin tai koliinin kanssa saadaan haluttuja suoloja. Esimerkiksi edelia olevassa reaktiossa vapaa happo saa reagoida erytromysiinimonohydraatin tai koliinihydroksidin (siis trimetyyli-(2-hydroksietyyli)ammoniumhydroksidi) kanssa.
10 Vaihtoehtoisesti, kun lahdetaan liikkeelle vapaan hapon suolamuodosta, voidaan suolan kationinen osa pois-taa tunnetuilla menetelmilia kuten kasittelemaiia vahval-la kationinvaihtohartsilla. Nain muodostettu kaavan I mu-kainen vapaa happo reagoi sitten erytromysiinin tai ko-15 liinin kanssa, jolloin muodostuu haluttu tuote.
Kaavan I mukaisia suoloja voidaan kayttaa baktee-ri-infektioiden laajaa spektria vastaan nisakkailia, jolloin kyseisia suoloja annetaan nisakkaaile maarana noin 1,4 mg/kg/paiva - 350 mg/kg/paiva, edullisesti noin 20 14 mg/kg/paiva - 100 mg/kg/paiva. Kaikki annostelutavat, joita on kaytetty aikaisemmin vapauttamaan penisilliineja tai cephalosporiineja infektiopaikkaan, voidaan kayttaa mytts uusilla kaavan I mukaisten β-laktaamien suvulla. Tållaisia annostelumenetelmia ovat suun kautta, laskimon-*. 25 sisaisesti, lihaksensisaisesti ja perasuolen kautta ta-pahtuva annostelu. Dikoliinisuola on tehokas gram-nega-tiivisia bakteereita vastaan ja dierytromysiinisuola on tehokas gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereita vastaan.
30 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintoa.
» · 4 91757
Esimerkki 1 [3S(Z)]-[[[1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[2,2-dimetyyli- 4-okso-l-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli]-amino-2-oksoetyli- deeni]amino]oksojetikkahappo, dikolllnisuola_ 5 A. 2-amino-a-[[2-(difenyylimetoksi)-2-oksoetoksi]imino]-4-tiatsolietikkahappo, lH-bentsotriatsol-1-yyli esteri (Z)-2-amino-a-[[2-(difenyylimetoksi)-2-oksoetok-si]imino]-4-tiatsolietikkahappo (6,165 g, 15,0 mmol) ja 10 1-hydroksibentsotriatsoli (2,115 g, 15,0 mmol, kuivattuna tyhjbssa 80°C:ssa 18 tuntia) dimetyyliformamidissa (30 ml) jSShdytettiin -5°C:een, sekoitettiin voimakkaas-ti ja lisåttiin disykloheksyylikarbodi-imidiS (3,708 g, 18,0 mmol). Viiden tunnin kuluttua seos suodatettiin, 15 pestiin kiinteat aineet jaakylmaiia dimetyyliformamidil-la (10 ml). Suodos jaahdytettiin jSShauteessa ja laimen-nettiin etyyliasetaatilla (150 ml). Liuos pestiin viidel-ia 40 ml:n annoksella jaakylmaa vetta, jossa oli kylias-tettya suolaliuosta (2 ml), kuivattiin vedettbmaiia mag-20 nesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin tyhjOssa ja kiintea jaannfis hierrettiin eetterin kanssa (50 ml), suodatettiin imulla, pestiin eetterilia (20 ml) ja kuivattiin tyhjOssa, jolloin saatiin 6,48 g otsikon A yhdistetta, sp. 97°C.
25 B. (S)-(l-hydroksi-2,2-dimetyyli-4-okso-3-atsetidinyy- « li)karbamiinihappo, 1,1-dimetyylietyyliesteri_ (S)-[2,2-dimetyyli-4-okso-l-(fenyylimetoksi)-3-atsetidinyyli]karbamiinihappo, 1,1-dimetyylietyyliesteri (14,77 g) liuotettiin 100 ml:aan 15 %:sta etanolia etyy-30 liasetaatissa. Tahan liuokseen lisattiin palladiumia hii- lelia (0,75 g) ja seokseen johdettiin vetya 1,5 tuntia.
» · I, 5 91757
Reaktioseos suodatettiin Celite-kerroksen lapi ja huuh-deltiin 15 %:lla etanolilla etyyliasstaatissa (35 ml) ja etyyliasetaatilla (50 ml). Suodos konsentroitiin tyhjossa, jolloin sætiin 10,6 g valkoista kiinteaa ainetta.
5 Kiintea aine liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin (25 ml, 10 minuuttia, 85°C kylpy), jolloin saatiin våri-ton liuos. Liuoksen annettiin seisoa 30 minuuttia huo-neen lampotilassa ja 1,5 tuntia jaåhauteessa kiteytymis-ta vårten. Kiteet otettiin talteen, pestiin 10 ml:11a 10 kylma etyyliasetaattia ja kuivattiin tyhjossa, jolloin saatiin 8,82 g otsikon B tuotetta. Uudelleenkiteyttamal-la emaliuoksen jaannos, 1,6 g, 8 mlrsta etyyliasetaattia, saatiin lisaksi 0,87 g otsikon B tuotetta. Uudelleenkitey-tyksen yhdistetty saanto oli 9,69 g.
15 C. (S)-3-amino-2,2-dimetyyli-4-okso-3-atsetidinyylisul- faatti_
Kloorisulfonihappoa (7 ml) liuotettiin dikloorime-taaniin (210 ml) ja jaåhdytettiin -40°C:een argonissa astiassa (500 ml), jossa oli sekoittaja. Pyridiinia 20 (20,8 ml) lisattiin tipoittain 10 minuutin aikana. Pak- sua valkoista suspensiota sekoitettiin 10 minuuttia 0°C:een kylvysså ja 10 minuuttia huoneen lampotilassa hauteessa. Lisattiin otsikon B yhdiste (11,5 g), huuhdel-len metyleenikloridilla (20 ml) ja seosta sekoitettiin 25 3,5 tuntia huoneen lampotilassa. Lisattiin vetta (250 ml) ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (17 g) ja sekoitettiin seosta ja erotettiin kerroksiksi. Vesikerros uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Yhdistetty dikloorimetaaniuute kuivattiin natriumsulfaatti-30 magnesiumsulfgaatilla ja seos suodatettiin ja konsentroi tiin tyhjossa. Jaannos liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja jatettiin 5°C:een 1 tunniksi. Seos suodatettiin ja kiintea aine huuhdeltiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). Kokonaissuodos konsentroitiin tyhjossa, jol-35 loin saatiin raaka sulfaatti.
• · « 6 91757
Raaka sulfaatti (30 g) liuotettiin dikloorimetaa-niin (125 ml). Seokseen lisattiin anisolia (10 ml), jåah-dytettiin sitten argonissa -5 C:een. Trifluorietikkahap-poa (50 ml) lisattiin 10 minuutin aikana ja liuos>ta se-5 koitettiin 2,5 tuntia -5-0°C:ssa. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja suodatettiin argonissa. Kiintea aine pestiin kahdella 50 ml:n annoksella dikloo-rimetaania ja neljalla 50 ml:n annoksella etyyliasetaat-tia. Tåman jalkeen kiintea aine kuivattiin tyhjossa 10 35-50°C:ssa ja 18 tuntia huoneen lampotilassa, jolloin saatiin otsikon C tuotetta, 9,4 g, valkoisena rakeisena kiinteanå aineena.
Raaka kiintea aine, 0,5 g, suspendoitiin absoluut-tiseen etanoliin (15 ml) ja lisattiin vetta (6 ml). Seos-15 ta sekoitettiin 1 minuutti 50°C:ssa kylvyssa ja suodatet tiin huuhdellen etanolilla (5 ml). Suodos konsentroitiin tyhjossa alle 25°C:ssa noin 10 ml:ksi. Saatu liete jååh-dytettiin 0°C:een 15 minuutiksi ja suodetettiin. Kiteet pestiin kylmallS. etanolilla (2 ml) ja kuivattiin tyhjos-20 så huoneen låmpStilassa, jolloin saatiin 0,317 g otsikon C yhdistetta hienoina valkoisina neulasina, sp.140-142°C.
D. /3S(Z)7-/77T-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyy-li-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino7~2-okso-etylideeni7amino7oksi7etikkahappo, difenyylimetyylieste-25 ri, tetrabutyyliammoniumsuola_
Trietyyliamiinia (0,14 ml, 1,0 mmol) lisattiin jaS-kylmåan suspensioon, jossa oli otsikon C yhdistetta (0,213 g, 1,0 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml). Otsikon A yhdiste (0,547 g, 1,0 mmol) lisåttiin ja ja sitten li-30 sattiin toinen ekvivalentti trietyyliamiinia (0,14 ml, 1,0 mmol). Jåahaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 6,5 tuntia ympariston lampotilassa. Reaktioseos jaahdy-tettiin uudelleen jaHhauteessa ja sekoitettiin jaakylmån liuoksen'kanssa, jossa oli tetrabutyyliammoniumvetysul-35 faattia (0,339 g, 1,0 mmol) vedesså (15 ml). Dikloorime- • · « ti 7 91757 taanifaasi pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella (0,126 g, 1,5 mmol 10 mlsssa vettå) ja sekoitettiin mag-nesiumsulfaatin kanssa 10 minuuttia, suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjossa. Tuote kuivattiin tyhjossa 5 fosforipentoksidilla 2 paivaa, jolloin saatiin otsikon D tuotetta (0,80 g) lasimaisena kiinteåna aineena.
E. /3S(Ζ17-/7/Ϊ-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyy-li-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino/-2-okso- etyylideeni7amino7oksi7etikkahappo_ 10 Liuos, jossa oli otsikon D yhdistetta (4,101 g 5 mmol) ja anisolia (1 ml), jååhdytettiin -15°C:een ja kåsiteltiin trifluorietikkahapolla (15 ml), samalla se-koittaen erittain voimakkaasti. Tunnin kuluttua alle -10°C:ssa reaktiopullo siirrettiin jåahauteeseen. Etyy-15 liasetaattia (150 ml) johdettiin lisåyssuppilon kautta 15 minuutin aikana ja sekoittamista jatkettiin ympåriston lampotilassa 15 minuuttia. Seos suodatettiin ja kiintea aine pestiin etyyliasetaatilla (25 ml) ja kuivattiin tyhjossa, jolloin saatiin 2,34 g otsikon E yhdistetta.
20 F. / 3S(Zi7-/77T- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dime-tyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7~amino7-2-oksoetyylideeni7amino7oksi7etikkahappo, dikoliinisuola Suodatettuun liuokseen, jossa oli osan E vapaata emSsta (7,60 g; 13,7 mmol) 200 ml:ssa 95 % etanolia, : 25 lisattiin koliinihydroksidin seosta absoluuttisessa etanolissa (53 ml 0,465 M liuosta, 24,6 mmol, 90 % tar-vittavasta teoreettisesta maårasta) tipoittain 6 minuutin aikana. Saatuun liuokseen, joka oli vaalean keltais-ta ja hieman sameaa, lisattiin samalla hyvin sekoittaen 30 isopropanolia (250 ml) 8 minuutin aikana ja saatuun liuokseen lisattiin siemen. Sekoitettiin 20 minuuttia, jonka jalkeen lisattiin isopropanolia (82 ml) 10 minuutin aikana. Sekoitettiin edelleen 25 minuuttia, jonka jalkeen seos jaahdytettiin jaåhauteessa. Sekoitettiin 20 minuut-35 tia, jonka jalkeen isopropanolia lisattiin (82 ml) • * i 8 91757 10 minuutin aikana. Sekoitettiin viela 15 rainuuttia, jonka jalkeen lisattiin isopropanolia (82 ml) 10 minuutin aikana. Sekoitettiin viela 20 minuuttia, jonka jalkeen lisattiin isopropanolia (82 ml) 10 minuutin aikana.
5 Sekoitettiin viela yksi tunti 0°C:ssa, jonka jalkeen seos suodatettiin typesså, pestiin kahdella 50 ml:n an-noksella isopropanolia ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 7,08 g otsikon yhdistetta. Kiteysyys maåritettiin rontgendiffraktiolla.
10 Esimerkki 2 /3S (Z)J-2-/Jn-(2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//2,2-dimetyy-li-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino7“2-okso-e tyl ideen i7antino/oksi7etikkahappo, dierytromysiinisuola 15 A /3S(Z)7-2///Ϊ-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyy-li-4-okso-2-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino7-2-okso- etylideeni7amino/oksi7etikkahappo_
Liuosta, jossa oli esimerkin 1 dikoliinisuolaa (250 mg; 0,383 mmol) 2,5 ml:ssa vetta, kaytettiin 2 ml:n 20 pylvåaseen Dowex 50W-X2 (J ), 200-400 meshia, ja pylvas eluoitiin kunnes eluoituva liuos oli neutraali, jolloin eluaatti sisalsi otsikon A yhdistetta.
B. /3S (Z]_7-2///T- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//2,2-dime-: 25 tyyli-4-okso-1-(sulfopoksi)-3-atsetidinyyli7-amino7-2- oksoetylideeni7amino7oksi7etikkahappo, dierytromysiinisuola___
Liuokseen, jossa oli erytromysiinimonohydraattia (575 mg; 0,765 mmol) 5 ml:ssa metnaolia, lisattiin 30 8,4 ml osassa A saatua eluaattia samalla sekoittaen. Saa- tu kirkas liuos konsentroitiin tyhjossa metanolin poista-miseksi, jolloin saatiin 5,6 g paksua vesipitoista jau-hetta. Tama pestiin sentrifugoimalla yhdella 10 ml:n ja kahdella 5 ml:n annoksella vetta ja kuivattiin vakio- i l: 9 91757 painoon tyhjosså huoneen lampotilassa, jolloin saatiin 369 mg kiinteaa ainetta. Tasapainottamalla huoneen kos-teudessa 36 tuntia saatiin 393 mg otsikon yhdistetta kiinteana aineena. Kiteisyys varmistettLin kayttamalla 5 rQntgenpulveridiffraktiota.
t I · i » ·
Claims (4)
10 91757 Patenttivaatimus Menetelmå terapeuttisesti kåyttGkelpoisten, [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[2,2-dimetyyli-5 4-okso-l-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli)]-amino]-2-oksoety-lideeni]amino]oksi]etikkahapon kiteisten dierytromysiini-ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi, joiden kaava on 10. it » I II C-NH H CH3 H2N^ N -C-CH3 (jj N I \> C-N-OSOg^^P / // CH2 O
15 Nco2€^ jossa vP on erytromysiini tai koliini, tunnettu siita, etta kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa happo, jos-20 sa vP-lP, saatetaan reagoimaan erytromysiinin tai kolii-nin kanssa liuottimen lasnaollessa. • 1 l! · u 91757 FGrfarande fGr framstailning av terapeutiskt an-våndbara kristallina dierytromycin- och dikolinsalter av 5 [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[2,2-dimetyl-4- oxo-1-(sulfooxi)3-azetidinyl)]amino]-2-oxoetyliden]amino] oxi]attiksyra med formeln
10. I C-NH H CH3 h2n n c -c-ch3 II II U) N O C-N-0S03^P / // ch2 o
15 NC0 2¾^ dar νΡ Sr erytromycin eller kolin, kénneteck-n a t darav, att en fri syra av fGreningen med formeln I, dar nP=H®, omsatts med erytromycin eller kolin i nar-20 varo av ett lGsningsmedel. i l • 1 1 > ·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94428386 | 1986-12-19 | ||
| US06/944,283 US4751220A (en) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875159A0 FI875159A0 (fi) | 1987-11-23 |
| FI875159L FI875159L (fi) | 1988-06-20 |
| FI91757B FI91757B (fi) | 1994-04-29 |
| FI91757C true FI91757C (fi) | 1994-08-10 |
Family
ID=25481130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875159A FI91757C (fi) | 1986-12-19 | 1987-11-23 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli/amino/-2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4751220A (fi) |
| JP (1) | JP2511083B2 (fi) |
| KR (1) | KR960007534B1 (fi) |
| AU (1) | AU600536B2 (fi) |
| BE (1) | BE1000625A3 (fi) |
| CA (1) | CA1296717C (fi) |
| CH (1) | CH674009A5 (fi) |
| DE (1) | DE3743111C2 (fi) |
| DK (1) | DK671487A (fi) |
| ES (1) | ES2007766A6 (fi) |
| FI (1) | FI91757C (fi) |
| FR (1) | FR2610627B1 (fi) |
| GB (1) | GB2199033B (fi) |
| GR (1) | GR871937B (fi) |
| HU (1) | HU197568B (fi) |
| IE (1) | IE61325B1 (fi) |
| IL (1) | IL84521A (fi) |
| IT (1) | IT1233457B (fi) |
| LU (1) | LU87076A1 (fi) |
| NL (1) | NL193639C (fi) |
| NZ (1) | NZ222599A (fi) |
| PH (1) | PH23170A (fi) |
| PT (1) | PT86403B (fi) |
| SE (1) | SE467782B (fi) |
| ZA (1) | ZA879031B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| US7041650B2 (en) * | 2001-07-09 | 2006-05-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivative salts |
| AU2002359721A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pichia pastoris formate dehydrogenase and uses therefor |
| CN101724000B (zh) * | 2008-10-29 | 2012-05-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种红霉素的结晶方法 |
| CN113754651B (zh) * | 2020-06-02 | 2023-04-18 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法 |
| CN113975396B (zh) * | 2021-11-09 | 2022-11-29 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 包含β-内酰胺类化合物的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES376380A1 (es) * | 1970-01-30 | 1972-04-16 | Roger Lab | Procedimiento de obtencion de un nuevo derivado de eritro- micina. |
| AU8364875A (en) * | 1974-08-21 | 1977-02-10 | Hoffmann La Roche | Choline and n-methyl-d-glucamine salts of amoxycillin |
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| US4533660A (en) * | 1980-10-31 | 1985-08-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids |
| US4638061A (en) * | 1985-01-28 | 1987-01-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate |
-
1986
- 1986-12-19 US US06/944,283 patent/US4751220A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-18 NZ NZ222599A patent/NZ222599A/xx unknown
- 1987-11-18 IL IL84521A patent/IL84521A/xx unknown
- 1987-11-19 GB GB8727048A patent/GB2199033B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-23 PH PH36106A patent/PH23170A/en unknown
- 1987-11-23 FI FI875159A patent/FI91757C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 AU AU81857/87A patent/AU600536B2/en not_active Ceased
- 1987-12-01 ZA ZA879031A patent/ZA879031B/xx unknown
- 1987-12-03 CH CH4733/87A patent/CH674009A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-07 IT IT8722908A patent/IT1233457B/it active
- 1987-12-15 FR FR878717487A patent/FR2610627B1/fr not_active Expired
- 1987-12-16 LU LU87076A patent/LU87076A1/fr unknown
- 1987-12-16 BE BE8701443A patent/BE1000625A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 NL NL8703047A patent/NL193639C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 CA CA000554563A patent/CA1296717C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 GR GR871937A patent/GR871937B/el unknown
- 1987-12-18 IE IE344787A patent/IE61325B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 PT PT86403A patent/PT86403B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 SE SE8705068A patent/SE467782B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 DE DE3743111A patent/DE3743111C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-18 JP JP62325098A patent/JP2511083B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 KR KR1019870014447A patent/KR960007534B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 HU HU875866A patent/HU197568B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 ES ES878703633A patent/ES2007766A6/es not_active Expired
- 1987-12-18 DK DK671487A patent/DK671487A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0354583B1 (en) | DC-88A derivatives | |
| EP0340677B1 (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same | |
| KR100189043B1 (ko) | 갈란타민 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US4960931A (en) | Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same | |
| EP0266896B1 (en) | 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins | |
| IE56488B1 (en) | Crystalline cephem-acid addition salts and process for their preparation | |
| FI91757C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli/amino/-2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi | |
| EP0647229B1 (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| US5545654A (en) | Pleuromutilin derivatives | |
| US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
| CA1052810A (en) | .omega.-(N-ACYLAMINO) ALKYLPHOSPHORYL ETHANOLAMINES, PROCESS FOR PREPARING THEM, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR USES | |
| DE69107431T2 (de) | Deacetylcolchicinderivate. | |
| US5821364A (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| EP0327364A1 (en) | Crystalline beta-lactam solvate | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
| US4610986A (en) | Aminonaphthacene derivatives and their production | |
| US6066647A (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
| US4474780A (en) | Crystalline cephalosporin | |
| US5760218A (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| IL37224A (en) | Pharmaceutical preparations containing 3 - acyloxypropyl - 2 - trimethyl ammonium (noble phosphates | |
| EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| KR820001611B1 (ko) | 신규 하이드록시아미노 하이드로 카르본 포스폰산 유도체의 제조방법 | |
| KR820001610B1 (ko) | 신규 하이드록시아미노 하이드로카르본포스폰산 유도체의 제조방법 | |
| EP0499130A1 (en) | DC-89 derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC. |