UA126870C2

UA126870C2 - Безперервний спосіб одержання тразодону

Info

Publication number: UA126870C2
Application number: UAA202004708A
Authority: UA
Inventors: Томмазо Якоанджелі; Томмазо Якоанджели; Леонардо Маріо Моро; Леонардо Марио Моро; Торкяроло Джуліано Караччоло; Торкяроло Джулиано Караччоло; Клаудія Каваріск'я; Клаудия Каварискья; Гвідо Фурлотті; Гвидо Фурлотти
Original assignee: Ацьєнде Кіміке Ріуніте Анджеліні Франческо А.Чі.Р.А.Ф. С.П.А.; Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date: 2018-02-07
Filing date: 2019-02-05
Publication date: 2023-02-15
Also published as: ES2916406T3; CA3089552A1; CN111886235B; HUE058990T2; BR112020015885A2; SG11202006948XA; DK3749668T3; EP3749668B1; EP3749668A1; WO2019154770A1; MD3749668T2; AU2019217490A2; US12221438B2; IL276483B1; IL276483A; SI3749668T1; JP2021512888A; MX2020008241A; SMT202200277T1; PT3749668T

Abstract

Даний винахід належить до покращеного способу одержання тразодону. Зокрема, даний винахід належить до безперервного способу одержання тразодону. Особливо, даний винахід належить до нового способу одержання тразодону, де зазначений спосіб включає щонайменше один етап, який складається з безперервного способу, що проводять у проточному реакторі.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

Даний винахід відноситься до покращеного способу одержання тразодону, який виконують у безперервному режимі у проточному реакторі.

ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Тразодон, або 2-І(3-(4-(З-хлорфеніл)-1-піперазинілпропіл|-1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)- он, являє собою багатофункціональний та комбінований антидепресант, що діє через 5-НТ рецептори та інгібує транспортер 5-НТ.

Тразодон класифікується як "комбінований" антидепресант (Зйцісома А., Рзуспіайівє, 2015, 19 (1), 49-52), що має сумарний фармакологічний профіль, який відрізняється від профілю селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (З9КІ) та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину (ЗМК).

З моменту введення у 1970-х роках тразодон довів свою антидепресантну еквівалентність іншим відомим антидепресантам, що належать до різних класів, таких як трициклічні антидепресанти (трициклики) (Вгуапі ЗО еї аї., доигпаї! ої Сіїіпіса! Рзуспіайгу, 1990, 51, 27-29),

ЗОКІ, включаючи флуоксетин (Веазієу СМ еї аї!., Уоигпаї ої Сіїпіса! Рзуспіаїгу, 1991, 52, 294-299), пароксетин (Казрег 5. еї аІ., Ситепі Меаїса! Кезеагсп апа Оріпіоп, 2005, 21 (8), 1139-1146), сертралін (Мипі27а С. єї аІ., Ситепі Меаїса! Кезеагсп апа Оріпіоп, 2006, 22 (6), 1703-1713) та

ЗМК, такі як венлафаксин (Сиппіпдйат І А еї аї., дошигпаї ої Сііпіса! Рзуспорпагтасоїоду, 1994, 14 (2), 99-106).

У цілому тразодон вважається ефективним та добре переноситься, при цьому найчастішими побічними ефектами (ПЕ) є сонливість/седативний ефект, головний біль, запаморочення та сухість у роті (Радіоїпі А. еї а!., 2012, 26, 1033-1049).

О- о- чо с с, 0,

М очах чл т Жо/т

І Ж що - - Неї о о

ТРАЗОДОН ОСНОВА ТРАЗОДОН Г ІДРОХЛОРИД

На даний час тразодон випускається у формі вільної основи та як фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, як зображено вище. Кращою формою є гідрохлоридна сіль, отримана при обробці вільної основи соляною кислотою.

У даній галузі відомо декілька способів синтезу тразодону.

О5З3381009, представлена Заявником, розкриває різні синтетичні шляхи синтезу тразодонової основи (ІМ), серед яких реакція між М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазином

Зо (ІЇ) та 5-триазоло-|4,3-а|-піридин-3-оном (ПІ), як зображено на першому етапі схеми нижче.

О- шт М, М ит С ІН і й й сх Ж М

Ш о ---Ж-. жк й М /-7

М м им

СІ Ж о

Не

О-

М

Неї ( )

М брат

М

ХУ Ж

У о

Тразодонова основа (ІМ) може бути легко перетворена у гідрохлорид тразодону (М) шляхом обробки соляною кислотою, як описано, наприклад, у ЕР1108722 того ж Заявника. сСМ105777745 розкриває одержання високочистого тразодону та гідрохлориду тразодону з

М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину та піридину триазолону у органічних розчинниках та додаванням основи. Сказано, що реакцію слід проводити при температурі зрошення.

Патент НО2013248 описує зображений вище синтез тразодону з М-(З-хлорфеніл)-М'-(3- хлорпропіл)-піперазину (І) та 5-триазоло-І(4,3-а|-піридин-З-ону (І), що здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, такому як диметилацетамід або диметилформамід, шляхом додавання карбонату лужного металу альтернативно гідроксиду натрію та йодиду лужного металу у каталітичній кількості. Цей синтез, як описують, має проводитися впродовж декількох годин та забезпечити хорошу якість тразодонової основи з високим виходом.

З іншого боку, М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазин (І) легко синтезується при введенні у реакцію м-хлорфеніл-піперазину (І) з 1-бромом-3-хлорпропаном (див. схему нижче), як описано, наприклад, у ЕРО027002 або 55900485.

Три

СІ СІ

Способи синтезу, описані у даній галузі техніки, як правило, включають тривалий час реакції (години) та велику кількість токсичних реагентів, з якими доводиться працювати.

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Даний винахід відноситься до синтезу тразодону у безперервному режимі реакцією М-(3- хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (І) та 5-триазоло-(4,3-а|-піридин-З-ону (І), щоб отримати тразодонову основу (ІМ).

Далі тразодонову основу (ІМ) без подальшого очищення перетворюють у гідрохлорид тразодону (У) (Схема 1 нижче), отримуваний з дуже низьким вмістом алкілуючих речовин, при цьому зазначений низький рівень складає не вище 15 ррт, переважно 10 ррт, навіть більш переважно 5 ррт, а більш переважно нижче 2,5 ррт, та щонайменше є порівнянним з тим, що досягається способом очищення, описаним у ЕР2178850 тим же Заявником.

Гн пита щу Етап 1 щу П

І Я ж три -- --- в,

СІ Вг

І

СІ СІ М

СО

МН

ХУ Ж

Етап2

ШІ о о- о-

М (

НС с і

М М

М т дл

Де / т С У /

М Етап З М М

С б о о

Схема 1

Алкілуючими речовинами, що беруть участь у описаних вище реакціях, є, наприклад, 1- бром-3-хлорпропан, використовуваний для отримання сполуки (Ії), та сама сполука (ІІ).

Поширені способи реакції, що застосовуються у так званих процесах "обробки порціями", змушують оператора контактувати з великою кількістю зазначених речовин.

Крім того, тривалий час реакції при високих температурах дає як недолік розпад реагентів, що негативно впливає як на вихід, так і на якість кінцевого продукту.

Заявник відчув, що необхідний більш безпечний та ефективний спосіб одержання тразодону.

Така потреба задовольняється у даному винаході безперервним способом, що здійснюють у проточному реакторі (реакторі для безперервного процесу), що дозволяє отримувати тразодонову основу (ІМ), яку далі перетворюють у гідрохлорид тразодону (У), більш ефективно, з надзвичайно скороченим часом реакції та подібними або більш високими виходами та якістю, ніж ті, що отримані у даний час за допомогою відомих способів "обробки порціями", що призводить до одержання більш ефективного, економічно ефективного та екологічного способу.

Таким чином, Заявник розробив новий спосіб одержання тразодону, згідно зі Схемою 1 вище, при цьому зазначений спосіб включає щонайменше один етап, що складається з безперервного процесу, який виконується у проточному реакторі.

Зокрема, Заявник розробив безперервний процес одержання тразодону, де зазначений безперервний процес, що включає етап підготовки тразодонової основи (ІМ) у проточному реакторі, починаючи з ключової проміжної речовини - М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)- піперазину (ІІ) та 5-триазоло-І4,3-а|-піридин-3-ону (ІІІ) (етап 2, Схема 1 вище).

Потім отриману таким чином тразодонову основу (ІМ) перетворюють у відповідний гідрохлорид (У) за способами, відомими у даній галузі (етап 3, Схема 1 вище).

Нарешті, Заявник також розробив безперервний процес одержання тразодону, починаючи з м-хлорфеніл-піперазину (І) та 1-бромо-З-хлорпропану, який включає безперервний процес, описаний вище (етапи 1 та 2, Схема 1 вище).

Згідно з кращим варіантом здійснення, М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазин (І), ключову проміжну сполуку у синтезі тразодону, отримують з високими виходами та чистотою та лише за декілька хвилин часу реакції, виконуючи цю реакцію також шляхом безперервного процесу, у лужному водному середовищі та при температурі вище 70 "С, у проточному реакторі.

Ключову проміжну сполуку (ІІ) перетворюють у тразодонову основу (ІМ) з високим виходом та чистотою та лише за декілька хвилин часу реакції, здійснюючи реакцію безперервним процесом, у лужному водному середовищі та при температурі вище 90 "С, у проточному реакторі, як описано вище.

Цей результат є ще більш дивовижним через те, що у цій галузі відомо, що алкіл-галогеніди, такі як М-(Зз-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазин (Ії), є нестійкими у лужних водних розчинах при підвищеній температурі, як розкрито, наприклад, у США 4,254,124, НИ 201324, та у 9. Магспй,

Адуапсей Огдапіс Спетівігу, ІМ видання, 1992, стор. 370.

Таким чином, даний винахід дозволяє отримувати М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)- піперазин (ІІ) та тразодонову основу (ІМ) з високим виходом та чистотою, з короткими часом реакції, різко зменшуючи потребу у кількості та роботу з реагентами, що суттєво покращило безпеку та ефективність виробничого процесу порівняно з класичними методами "обробки порціями".

Отриману таким чином тразодонову основу (ІМ) безпосередньо перетворюють шляхом простої обробки концентрованою соляною кислотою у гідрохлорид тразодону (М) з якістю, порівнянною з викладеною у ЕР217885081, без подальшого очищення.

Отже, згідно з основним аспектом, даний винахід забезпечує безперервний спосіб одержання тразодонової основи (ІМ) та гідрохлориду тразодону (У), виходячи з М-(З-хлорфеніл)-

М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (ІІ) та 5-триазоло-І4,3-а|-піридин-3-ону (ІІІ), відповідно до етапу 2

Схеми 1 вище, що включає безперервне перемішування у проточному реакторі лужного водного розчину 5-триазоло-І4,3-а|-піридин-З-ону (І) та органічного розчину М-(З-хлорфеніл)-М'-(3- хлорпропіл)-піперазину (Ії) та постійне відведення тразодонової основи (ІМ), переважно з виходом перетворення щонайменше 7095, більш переважно принаймні 8095, ще більш переважно 90 95. Ще більш переважно вихід перетворення дорівнює або перевищує 95 95, 97 р, 98 95 або є кількісним.

Даний винахід додатково забезпечує безперервний процес одержання тразодонової основи (ІМ), виходячи з м-хлорфеніл-піперазину (І) та 1-бром-З-хлорпропану, при цьому процесу вищевказаного Етапу 2 передує одержання М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (І), відповідно до Етапу 1 Схеми 1 вище, що здійснюють у безперервному режимі у проточному реакторі.

Згідно з додатковим аспектом, винахід відноситься до отримання М-(З-хлорфеніл)-М'-(3- хлорпропіл)-піперазину (ІІ), починаючи з т-хлорфеніл-піперазину (І) та 1-бром-3-хлорпропану, згідно з Етапом 1 Схеми 1 вище, у безперервному режимі у проточному реакторі.

Зо КОРОТКИЙ ОПИС МАЛЮНКІВ

Даний винахід буде краще зрозумілим за допомогою наступних прикладів, наведених для ілюстрації, а не обмеження, які потрібно розглядати з доданими малюнками, у яких:

На Фіг. 1 показане схематичне зображення кращого варіанту здійснення безперервного процесу отримання М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (Ії) (див. Етап 1, Схема 1), що здійснюють у проточному реакторі.

На Фіг. 2 показане схематичне зображення кращого варіанту здійснення безперервного процесу отримання тразодонової основи (ІМ) (див. Етап 2, Схема 1), що здійснюють у проточному реакторі.

На Фіг. 3 показаний кращий варіант здійснення безперервного процесу для отримання тразодону НСІ (У), де Етап 1 та Етап 2 здійснюють у безперервному режимі у різних проточних реакторах (Схема 1), а Етап З здійснюється у режимі обробки партіями.

На Ффіг.4 показаний альтернативний варіант здійснення безперервного процесу отримання тразодону НСІ (МУ), де Етап 1 та Етап З (Схема 1) проводять у режимі обробки партіями. Етап 2 здійснюють у безперервному режимі у проточному реакторі, відповідно до основного аспекту даного винаходу.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Визначення

Як використано у цьому описі, термін "проточний реактор" означає систему, у якій хімічна реакція протікає у потоці, що постійно протікає, та отримана реакційна суміш постійно збирається, на відміну від реактора обробки партіями.

Як використано у цьому описі, термін "безперервний спосіб" означає процес, при якому щонайменше одна синтетична реакція проводиться у проточному реакторі у безперервному режимі.

Як використано у цьому описі, терміни "безперервно" означають операції, що виконуються на основі постійного потоку (матеріалів або часу), на відміну від обробки партіями, переривчастих або послідовних операцій. У варіантах цього винаходу терміни "безперервний", "безперервно" тощо можуть означати спосіб додавання розчину, що включає один або більше реагентів таким чином, щоб підтримувати ефективну концентрацію зазначеного одного або більше реагентів у реакційній суміші по суті безперервно. Поступове додавання розчину, який бо істотно не впливає на природу продукту, все ще залишається "безперервним", як цей термін використовується у цьому описі.

Як використано у цьому описі, термін "час перебування" означає середню тривалість часу, яку частинка реагенту витрачає всередині реакційної посудини (як визначено на сторінці 458

Меатгам-Нії! Оісіопагу ої Епдіпеегіпо, 2Е, Соругідчні (С) 2003 Тне Мсастгам-НІЇЇ Сотрапієв, Іпс.).

Як використано у цьому описі, терміни "флюїдний пристрій" або "флюїдний модуль" та подібні означають пристрій, який функціонує шляхом взаємодії потоків рідини (як визначено на сторінці 228 МесОгам'-НІЇЇ Оісіопагу ої Епдіпеегіпу, 2Е, Соругідні (С) 2003 Те Мсатгам-НІіЇ

Сотрапіев, Іпс.).

Як використано у цьому описі, термін "приблизно" призначений для позначення діапазону, коли задається точкове значення, причому діапазон містить щонайменше 2 95 -/- заданого значення.

Як застосовується у цьому описі, термін "канал" призначений для позначення будь-якої точки входу у реактор, такої як трубка, впускний отвір тощо.

Як застосовується у цьому описі, терміни "вихід(виходи) перетворення", "показник(и) перетворення" та "перетворення" означають кількість продукту, що утворюється у реакційній суміші, що обчислюється за допомогою ВЕРХ відносно стандартного розчину.

Докладний опис

Згідно з головним аспектом, даний винахід відноситься до безперервного способу отримання тразодонової основи (ІМ), виходячи з М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (ІІ) та 5-триазоло-|4,3-а|-піридин-3-ону (ІП)відповідно до схеми реакцій, наведеної нижче (схема 2), що включає безперервне перемішування у проточному реакторі лужного водного розчину 5- триазоло-І4,3-а|-піридин-3-ону (І) та органічного розчину М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)- піперазину (ІЇ) та безперервне відведення тразодонової основи (ІМ), переважно з виходом перетворення щонайменше 70 95, більш переважно щонайменше 80 95, ще більш переважно 90 95. Ще більш переважно вихід перетворення дорівнює або вище 95 95, 97 95, 98 Фо, 99 95 або є кількісним.

Переважно, співвідношення зазначеного органічного та зазначеного лужного водного розчину у реакторі становить приблизно від 2: 1 до приблизно 1: 2.

О- с чи /

М що " - С Уно Етап? У /-

І ху пе -- ж ко - м с " о Схема 2 о

Зокрема, винахід відноситься до безперервного способу одержання тразодону відповідно до вищевказаної схеми реакції (Схема 2), що включає: () безперервне подавання у перший канал проточного реактору водного розчину 5- триазоло-І4,3-а|-піридин-3-ону (ІІІ) та щонайменше однієї основної сполуки; (і) безперервне подавання у другий канал зазначеного проточного реактору органічного розчину М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (ІІ) щонайменше у одному органічному розчиннику; (ії) безперервне проведення реакції між зазначеним 5-триазоло-(4,3-а|-піридин-3-оном (ПІ) та зазначеним М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазином (І) шляхом безперервного перемішування зазначеного лужного водного розчину та зазначеного органічного розчину у згаданому проточному реакторі при температурі щонайменше 90 "С, переважно із часом перебування не довше 180 секунд та щонайменше 70 секунд; та (ім) безперервне збирання зазначеної реакційної суміші з зазначеного проточного реактору та виділення тразодонової основи (ІМ).

Переважно співвідношення зазначеного органічного та зазначеного лужного водного розчину на етапі ії) становить приблизно від 2: 1 до приблизно 1: 2.

Зібрану реакційну суміш можна проаналізувати, наприклад, методом ВЕРХ для того, щоб визначити швидкість перетворення, та тразодонову основу (ІМ) потім виділяють із суміші за стандартними способами, наприклад, шляхом розділення органічної та водної фаз, та концентрування, наприклад, шляхом випарювання або дистиляції, органічної фази з отриманням оранжевого маслянистого залишку, який обробляють, наприклад, ізобутанолом, що приводить до одержання тразодонової основи (ІМ) шляхом осадження після охолодження.

О- о-

Щі М і Етап З НСІ ( і

М - - - - - ь-- М

ІМ М хх Ж Ж У о )

Схема З

У відповідності з кращим варіантом здійснення даного винаходу, тразодонову основу (ІМ) потім перетворюють у відповідну сіль - гідрохлорид тразодону (У) (етап 3, Схема 3), відповідно до етапу м), що здійснюється шляхом розчинення тразодонової основи (ІМ) щонайменше у одному органічному розчиннику та обробки соляною кислотою для отримання осадження кристалів гідрохлориду тразодону (М).

Осад гідрохлориду тразодону (М) потім фільтрують, промивають та сушать згідно з методиками, відомими фахівцю у даній галузі.

Таким чином, тразодонова основа (ІМ), отримана безперервним способом даного винаходу, характеризується якістю, яка дозволяє пряме перетворення у гідрохлорид тразодону (М), без необхідності подальших етапів очищення, необхідних, коли тразодонову основу отримують за загально відомими способами обробки партіями.

Тразодон НСІ (М) отримують з високою чистотою та з надзвичайно низьким рівнем алкілуючих речовин, причому зазначений низький рівень не перевищує 15 ррт, переважно 10 ррт, ще більш переважно 5 ррт, та більш переважно нижче 2,5 ррт, та принаймні порівняний з тим, що розкритий у ЕР217885081, без необхідності подальшого очищення.

Тому, відповідно до етапу ї) способу, 5-триазоло-(4,3-а|-піридин-3-он (І) розчиняють у лужному водному розчині при концентрації від 0,3 М до 1,5 М, переважно від 0,5 М до 1,0 М, ще більш переважно від 0,6 М до 0,8 М.

У кращому варіанті здійснення зазначений 5-триазоло-(4,3-а|-піридин-3-он (ІІІ) розчиняють у зазначеному лужному водному розчині при концентрації приблизно 0,6-0,8 М.

Переважно, розчин зазначеного 5-триазоло-(4,3-а|-піридин-3-ону (ІІІ) готують для досягнення у ії) молярного співвідношення від 0,8 до 2,0 моль на моль М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)- піперазину (І), більш переважно від 1,0 до 1,6 моль на моль М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)- піперазину (Ії), а ще більш переважно від 1,2 до 1,4 моль на моль М-(З-хлорфеніл)-М'-(3- хлорпропіл)-піперазину (ІІ).

У кращому варіанті здійснення зазначений 5-триазоло-І4,3-а|-піридин-3-он (ІІ) додають у молярному співвідношенні приблизно 1 моль на моль М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-

Зо піперазину (І).

Переважно, водний розчин 5-триазоло-(І4,3-а|-піридин-3-ону (ІІІ) містить щонайменше одну основну сполуку, вибрану з групи, що включає щонайменше одну неорганічну основу, принаймні одну органічну основу, та їх суміші.

Переважно, неорганічну основу вибирають із групи, що включає гідроксид натрію, гідроксид калію, гідрид натрію, амід натрію, карбонат натрію, карбонат калію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, фосфат натрію, фосфат калію, гідроксид амонію, оксид магнію та їх суміші.

Переважно, органічну основу вибирають із групи, що включає аліфатичні та ароматичні аміни, переважно, триметиламін, триетиламін, М, М-діізопропілетиламін, триетаноламін, М, М- диметилетаноламін, М-метилетаноламін та їх суміші.

Переважно, зазначена основна сполука є неорганічною основою та вибрана із групи, що включає: гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію та їх суміші.

У більш кращому варіанті здійснення основними сполуками є гідроксид натрію та гідроксид калію.

Переважно, основну сполуку додають у молярному співвідношенні від 1,0 до 1,5 моль на моль 5-триазоло-(4,3-а|-піридин-3-ону (ІІ), більш переважно від 1,0 до 1,3 моль на моль 5- триазоло-І4,3-а|-піридин-3-ону (ПП).

У кращому варіанті здійснення зазначену основну сполуку додають у молярному співвідношенні приблизно 1 моль на моль 5-триазоло-(|4,3-а|-піридин-3-ону (ІП).

Переважно, вказану основну сполуку розчиняють у зазначеному водному розчині при концентрації від 0,3 М до 3,0 М, переважно від 0,5 М до 1,5 М, ще більш переважно від 0,6 М до 1,0 мМ.

У кращому варіанті здійснення зазначену основну сполуку розчиняють у зазначеному водному розчині при концентрації приблизно від 0,6 до 0,8 М.

Відповідно до етапу ії) способу, М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазин (Ії) розчиняють щонайменше у одному органічному розчиннику при концентрації від 0,3 М до 1,5 М, переважно від0,5 М до 1,0 М.

У кращому варіанті здійснення зазначений М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазин (ІІ) розчиняють у зазначеному щонайменше одному органічному розчиннику при концентрації приблизно 0,6-0,8 М.

Переважно, зазначений органічний розчинник на етапі ії) вибирають із групи, що включає полярні апротонні розчинники, переважно диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетон, тетрагідрофуран, ацетонітрил, діоксан; аполярні розчинники, переважно толуол, діетиловий ефір; полярні протонні розчинники, переважно метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутиловий спирт, ізобутиловий спирт, бензиловий спирт; та їх суміші.

Переважно, зазначений органічний розчинник вибирають з групи, що включає ізобутиловий спирт, ізопропанол, діоксан, ацетонітрил та їх суміші.

У кращому варіанті здійснення зазначений органічний розчинник вибирають з ізобутилового спирту та ацетонітрилу.

Співвідношення зазначеного органічного та зазначеного лужного водного розчину у реакторі є змінним та може становити приблизно від 2: 1 до приблизно 1: 2.

Переважно, зазначений лужний водний розчин та зазначений органічний розчин безперервно подають та змішують у зазначеному проточному реакторі з часом перебування щонайменше 70 секунд, переважно від 70 до 300 секунд, більш переважно від 100 до 150 секунд.

У кращому варіанті здійснення зазначений лужний водний розчин та зазначений органічний розчин безперервно подають та змішують у зазначеному проточному реакторі із часом

Зо перебування приблизно від 110 до 130 секунд.

Переважно, зазначений лужний водний розчин та зазначений органічний розчин постійно подають та змішують у зазначеному проточному реакторі при температурі щонайменше 90 "с, переважно від 90 "С до 170 "С, більш переважно від 130 "С до 160 "С, ще більш переважно 13570 -15576.

У кращому варіанті здійснення зазначений лужний водний розчин та зазначений органічний розчин постійно подають та змішують у зазначеному проточному реакторі при температурі щонайменше 130 "С.

У іншому варіанті здійснення зазначений лужний водний розчин та зазначений органічний розчин безперервно подають та змішують у зазначеному проточному реакторі при температурі не вище 160 "С.

Для прикладу, із співвідношенням 1:11 між сполукою (Ії) та сполукою (ІІ), коли реакцію проводять при 125 "С, потрібен час перебування близько 290 секунд для отримання оптимальних виходів перетворення, з іншого боку, коли реакцію проводять при 150 с, оптимальні виходи перетворення отримують із часом перебування близько 115 секунд.

Читаючи дану специфікацію, разом із доданими робочими прикладами, фахівці зі звичайними знаннями у даній галузі зможуть зрозуміти, як адаптувати умови реакції, такі як температура та час перебування тощо, для подальшого поліпшення виходів перетворення.

Переважно, безперервний спосіб одержання тразодонової основи (ІМ) даного винаходу призводить до отримання виходу перетворення, виміряного за допомогою ВЕРХ, щонайменше 70 95, більш переважно, щонайменше, 80 95, ще більш переважно 90 95. Ще більш переважно вихід перетворення дорівнює або перевищує 95 95, 97 Фо, 98 95 або є кількісним.

Переважно, безперервний спосіб даного винаходу призводить до отримання тразодонової основи (ІМ) з виходом щонайменше 65 95, переважно щонайменше 75 95, ще більш переважно щонайменше 85 95.

Переважно, безперервний спосіб даного винаходу призводить до отримання тразодонової основи (ІМ) з чистотою, виміряною за допомогою ВЕРХ, щонайменше 9095, переважно щонайменше 9595, більш переважно з чистотою, рівною або вище 96 95, 97 95, 9895 та підходить для його безпосереднього перетворення у фармацевтично активний інгредієнт.

Згідно з кращим варіантом здійснення, безперервний спосіб даного винаходу призводить до бо отримання тразодонової основи (ІМ) з чистотою принаймні 99 95, що визначають за допомогою

ВЕРХ.

Гідрохлорид тразодону (М), отриманий за допомогою способу даного винаходу, характеризується низьким вмістом алкілуючих речовин, як визначено вище, та переважно нижче 2,5 ррт, таким чином, відповідає вимогам фармакопеї, передбаченим ОБР 40 МЕ 35 (1 грудня 2017 р.).

Переважно, етап м) способу даного винаходу є високоефективним та призводить до отримання гідрохлориду тразодону (М) з виходом щонайменше 70 95, переважно щонайменше 80 95, ще більш переважно щонайменше 85 95.

У кращому варіанті здійснення етап м) способу даного винаходу призводить до отримання гідрохлориду тразодону (У) з виходом близько 90 95.

Переважно, етап м) способу даного винаходу призводить до отримання гідрохлориду тразодону (М) з чистотою, щонайменше, 90 95, що вимірюють за допомогою ВЕРХ, ще більш переважно, щонайменше, 95 95. Ще більш переважно чистота дорівнює або вище 96 95, 97 95, 98 Фо, 99 Ор.

Згідно з кращим варіантом здійснення, безперервний спосіб даного винаходу призводить до отримання гідрохлориду тразодону (М) з чистотою принаймні 99,595, що визначають за допомогою ВЕРХ.

Готтн Же що Етап 1 с і ! бовиттмиттьв 037 ФІ

СІ СІ

Схема 4

Згідно з кращим варіантом здійснення, спосіб даного винаходу додатково включає та починається безперервним способом одержання М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (І), ключової проміжної сполуки у синтезі тразодону, відповідно до схеми реакцій, описаної вище (етап 1, Схема 4), що включає або складається з наступних етапів: (а) безперервне подавання у перший канал проточного реактору м-хлорфеніл-піперазину (І) та водного розчину щонайменше однієї основної сполуки для отримання лужної водної фази; (р) безперервне подавання у другий канал зазначеного проточного реактору органічної фази 1-бром-3З-хлорпропану, необов'язково у комбінації щонайменше з одним органічним розчинником; (с) безперервне проведення реакції між зазначеним м-хлорфеніл-піперазином (І) та зазначеним 1-бром-3-хлорпропаном шляхом безперервного перемішування зазначеної лужної

Зо водної фази та зазначеної органічної фази у зазначеному проточному реакторі при температурі щонайменше 70 "С, переважно з часом перебування не вище 180 секунд та не менше 40 секунд; та (4) безперервне відведення зазначеної реакційної суміші із зазначеного проточного реактору та виділення отриманого продукту М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазинової основи (І).

Продукт можна виділити за наступною процедурою: органічну та водну фази розділяють та до органічної фази додають воду. рН суміші нейтралізують кислотою. Водну фазу відкидають, та випаровування органічного розчиннику у вакуумі забезпечує одержання сполуки (Ії) у вигляді маслянистого залишку.

Потім отриманий М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазин (Ії) використовують як такий, без необхідності перетворювати його у гідрохлоридну форму, для подальшого приготування тразодонової основи (ІМ) (Схема 1, етап 2).

готун па м Етап 1 щу ЇЇ я ТИ - 5 5 - лб- ь2 н. сі Вг І Ї !

СІ сі СО

Мн ж Ж

Етап2 п, о- о-

М (

Не с) і

М М т Я т тк С х

М Етап З М М

С М -- -- і Ж

Я о

Схема 1

Згідно з цим кращим варіантом здійснення безперервний спосіб включає етапи Її) - ім) та, необов'язково, етап у), як визначено вище, таким чином, що повний процес одержання тразодонової основи (ІМ) та/або гідрохлориду тразодону (М), виходячи з м-хлорфеніл-піперазину () та 1-бром-3-хлорпропану, які виконують згідно зі Схемою 1 вище, включає наступні фази: (а) безперервне подавання у перший канал проточного реактору м-хлорфеніл-піперазину (І) та водного розчину щонайменше однієї основної сполуки для отримання лужної водної фази; (р) безперервне подавання у другий канал зазначеного проточного реактору органічної фази 1-бром-3З-хлорпропану, необов'язково у комбінації щонайменше з одним органічним розчинником; (с) безперервне проведення реакції між зазначеним м-хлорфеніл-піперазином (І) та зазначеним 1-бром-3-хлорпропаном шляхом безперервного перемішування зазначеної лужної водної фази та зазначеної органічної фази у зазначеному проточному реакторі при температурі щонайменше 70 "С, переважно з часом перебування не вище 180 секунд та не менше 40 секунд; та (4) безперервне відведення зазначеної реакційної суміші із зазначеного проточного реактору та виділення отриманого продукту М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (І), який додатково змішують з щонайменше одним органічним розчинником; () безперервне подавання у перший канал проточного реактору 5-триазоло-І4,3-а|-піридин-

З-ону (ІІ) та щонайменше однієї основної сполуки; (і) безперервне подавання у другий канал зазначеного проточного реактору органічного розчину М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (І) та щонайменше одного органічного розчиннику; (ії) безперервне проведення реакції між зазначеним 5-триазоло-(4,3-а|-піридин-3-оном (ПІ) та зазначеним М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазином (І) шляхом безперервного перемішування зазначеного лужного водного розчину та зазначеного органічного розчину у зазначеному проточному реакторі при температурі щонайменше 90 "С, переважно із часом перебування не довше 180 секунд та щонайменше 70 секунд; та (ім) безперервне відведення зазначеної реакційної суміші з зазначеного проточного реактору

Зо та виділення отриманого продукту - тразодонової основи (ІМ), яку потім переважно перетворюють у її відповідну сіль - гідрохлорид тразодону (М) (етап 3, Схема 1), відповідно до етапу м), де реагенти, взаємодіючі речовини та органічні розчинники є такими, як визначено вище для етапів Її) - їм) та м).

Переважно, згідно з етапом а) способу, водний розчин містить щонайменше одну основну сполуку, вибрану з групи, що включає щонайменше одну неорганічну основу, щонайменше одну органічну основу та їх суміші.

Переважно, неорганічну основу вибирають із групи, що включає гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, фосфат натрію, фосфат калію, гідроксид амонію, оксид магнію, гідразин, гідроксиламін та їх суміші.

Переважно, органічну основу вибирають з групи, що включає, переважно, триметиламін, триетиламін, М, М-діїзопропілетиламін, триеєтаноламін, М, М-диметилетаноламін, хінолін, піридин, морфолін, М-метилморфолін та їх суміші.

Переважно, зазначену основну сполуку вибирають з групи, що включає гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, М, М-діззопропілетиламін та їх суміші.

У кращому варіанті здійснення зазначеною основною сполукою є гідроксид натрію.

Переважно зазначену основну сполуку додають у молярному співвідношенні від 0,8 до 3,0 моль на моль м-хлорфеніл-піперазину (І), більш переважно від 0,9 до 2,0 моль на моль м- хлорфеніл-піперазину (І) та навіть більш переважно від 1,0 до 1,5 моль на моль м-хлорфеніл- піперазину (1).

У кращому варіанті здійснення зазначену основну сполуку додають у молярному співвідношенні приблизно 1,1 моль на моль м-хлорфеніл-піперазину (1).

Переважно, зазначену основну сполуку розчиняють у згаданому водному розчині при концентрації від 1,0 М до 11,0 М, переважно від 1,3 М до 10,5 М, ще більш переважно від 8,0 М до 10,0 М.

У кращому варіанті здійснення зазначену основну сполуку розчиняють у згаданому водному розчині при концентрації близько 9,5 М.

Згідно з етапом Б), як визначено вище, переважно додають 1-бром-З-хлорпропан у молярному співвідношенні від 1,0 до 5,0 моль на моль м-хлорфеніл-піперазину (І), більш переважно від 1,5 до 4,0 моль на моль м-хлорфеніл-піперазину (І), а ще більш переважно від 2,5 до 3,5 моль на моль м-хлорфеніл-піперазину (1).

У кращому варіанті здійснення зазначений 1-бром-З-хлорпропан додають у молярному співвідношенні, що становить приблизно від 3,0 до приблизно 4,0 моль на моль м-хлорфеніл-

Зо піперазину (1).

У зв'язку з цим заявник визначив, що оптимальне молярне співвідношення алкілуючого агенту на моль м-хлорфеніл-піперазину (І) коливається приблизно від 1,5 до 4,0 моль, а ще більш переважно від 2,5 до 3,5 моль.

Переважно, органічний розчинник, необов'язково поєднаний з 1-бром-З-хлорпропаном у органічній фазі, як визначено на етапі Б) процесу, використовується у кількості від 10 95 до 20 95 за масою відносно загальної маси зазначеної органічної фази.

У кращому варіанті здійснення зазначений органічний розчинник використовують у кількості від 15 95 до 20 95 за масою відносно загальної маси згаданої органічної фази.

Переважно, зазначений органічний розчинник вибирають із групи, що включає полярні апротонні розчинники, переважно М-метилпіролідон, диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетон, етилацетат, тетрагідрофуран, ацетонітрил; та аполярні розчинники, переважно толуол, бензол, діеєтиловий ефір; та їх суміші.

У кращому варіанті здійснення зазначеним органічним розчинником є М-метилпіролідон.

Переважно, зазначену лужну водну фазу та зазначену органічну фазу безперервно подають та змішують у зазначеному проточному реакторі з часом перебування щонайменше 40 секунд, переважно від 50 до 120 секунд, більш переважно від 55 до 90 секунд.

У кращому варіанті здійснення згадану лужну водну фазу та згадану органічну фазу безперервно подають та змішують у згаданому проточному реакторі з часом перебування близько 60 секунд.

Переважно, зазначену лужну водну фазу та зазначену органічну фазу безперервно подають та змішують у зазначеному проточному реакторі при температурі щонайменше 70 с, переважно від 80 "С до 100 "С, більш переважно від 85 "С до 95 76.

У кращому варіанті здійснення згадану лужну водну фазу та згадану органічну фазу безперервно подають та змішують у зазначеному флюїдному модулі згаданого проточного реактору при температурі близько 88 "С.

Відповідно до етапу а), як визначено вище, переважно М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)- піперазин (Ії), отриманий шляхом безперервного процесу даного винаходу та виділений, як описано вище, використовують як такий, без попереднього перетворення у його НСІ-сіль, у наступному безперервному процесі для приготування тразодону. бо Це являє собою додаткову перевагу, оскільки продукт реакції, М-(З-хлорфеніл)-М'-(3-

хлорпропіл)-піперазин (І), сам по собі є алкілуючим агентом, та обмеження обробки є безпечнішим та забезпечує кращу відповідність до завжди більш обмежувальних промислових стандартів щодо роботи з токсичними речовинами.

Переважно, безперервний процес даного винаходу приводить до отримання М-(3- хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (І) з виходом щонайменше 6095, переважно щонайменше 70 95, навіть більше переважно щонайменше 80 95.

У кращому варіанті здійснення безперервний процес даного винаходу приводить до отримання М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (ІЇ) з виходом близько 85 95.

Переважно, безперервний процес даного винаходу приводить до отримання М-(3- хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (ІІ) з чистотою не менше 80 9о, як визначено методом

ВЕРХ, переважно, щонайменше 85 95, ще більш переважно щонайменше 90 95.

У кращому варіанті здійснення безперервний процес цього винаходу приводить до отримання М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазину (І) з чистотою 9595, як визначено методом ВЕРХ.

Проте, М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазин (І) може бути отриманий за загальноприйнятими способами "обробки партіями", як описано для прикладу у 5 5900485, або його можна отримати комерційно.

Отже, згідно з додатковим варіантом здійснення, спосіб згідно з цим винаходом включає спосіб "обробки партіями", при якому м-хлорфеніл-піперазин (І) та 1-бром-3З-хлорпропан вводять у реакцію партіями, отримуючи М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)-піперазин (Ії), який виділяють, переважно перетворюють у його сіль приєднання НОСІ, а потім використовують для подачі у безперервну реакцію згідно з етапами і) - ім), та переважно і) - м).

Переважно, даний винахід може бути здійснений з використанням будь-яких придатних установок для безперервних способів.

Система проточного реактору, де безперервні реакції, зображені на Схемі 1, етапи 1 та 2, проводять окремо, та яка описана у конкретному варіанті, розкритому на Фігурі 3, являє собою мікромасштабний проточний реактор, переважно мікрочиповий реактор, мікрофлюїдний проточний реактор, проточний реактор котушкового типу, трубчастий проточний реактор, пластинчастий реактор, реактор з фільтруючим шаром, реактор з псевдозрідженим шаром,

Зо реактор з нерухомим шаром або являє собою середньомасштабний проточний реактор або великомасштабний проточний реактор.

Системи проточних реакторів можуть бути виготовлені з безлічі матеріалів (скло, кремній, полімери, метали, кераміка), що дозволяє вибрати підходящий для проведення органічних перетворень з урахуванням сумісності реагентів, умов та масштабу виробництва.

Переважно, проточний реактор являв собою мікромасштабний, середньомасштабний або великомасштабний проточний реактор, вибраний із групи, що включає: мікрочипові проточні реактори, мікрофлюїдні проточні реактори, проточні реактори котушкового типу, трубчасті проточні реактори, пластинчасті реактори, реактори з фільтруючим шаром, реактори з псевдозрідженим шаром та реактори з нерухомим шаром.

Ще більш переважно, реактор вибирають із групи, що включає: мікрофлюїдні проточні реактори, середньомасштабні чипові проточні реактори, середньомасштабні проточні реактори котушкового типу, великомасштабні проточні реактори та їх комбінації.

Відповідно до кращого варіанту здійснення, етап 1 виконують у керамічному пластинчастому реакторі безперервного потоку, а етап 2 - у мікро- або середньомасштабному реакторі безперервного потоку чипового типу або чипового та котушкового комбінованого типу.

ПРИКЛАДИ

Загальний опис етапу 1: м-хлорфенілпіперазин (І) та 1-бром-З-хлорпропан безперервно вводили у реакцію у проточному реакторі, як схематично зображено на Фігурі 1, з одержанням М-хлорфеніл-М'- пропіл-піперазину (Ії), ключового проміжного продукту у синтезі тразодону.

Сполуку (І) (канал 2) та лужний водний розчин (канал 3) використовували для подачі у флюїдний модуль 1 (представлений на фігурі 1 як ЕМ1). 1-бром-3-хлорпропан (3,34 еквівалента відносно сполуки (І)) або розчин 1-бром-3-хлорпропану (3,34 еквівалента відносно сполуки (І)) та М-метилпіролідон (ММР) (канал 1) використовували для подачі у флюїдний модуль 2 (представлений на Фігурі 1 як ЕМ2).

Обидва розчини нагрівали, а потім сполуки вводили у реакцію шляхом безперервного змішування двох фаз у наступних модулях (представлених на Фігурі 1 як ЕМ3З) при тій же температурі.

Після збору сполуку (Ії) виділяли з органічної фази наступною обробкою: органічну та водну бо фази відокремлювали та до органічної фази додавали воду. рН суміші нейтралізували кислотою. Водну фазу відкидали та випаровування органічного розчиннику під вакуумом забезпечувало одержання сполуки (ІЇ) у вигляді маслянистого залишку.

Приклад 1-3:

Процедуру, описану у загальному описі етапу 1, використовували для проведення реакцій із використанням різних лужних водних розчинів. Використовуваним реактором був реактор

Адмапсед-Ріом/лм (АРК) (31 компанії Согпіпд, оснащений шістьма флюїдними модулями (внутрішній об'єм 9 мл кожен), двома модулями попереднього нагрівання та флюїдним модулем гасіння.

У Таблиці 1 нижче наведені використані умови реакції та отримані результати.

Таблиця 1

ТЕАРТИ) | - | 65 | 2 щХ 963... | ....юЮюЮюЮюмлррляеб а виміряно за допомогою ВЕРХ;

ЬТЕА: триетиламін

У Таблиці 1 показано, що всі випробувані умови дозволяли отримати виходи, що перевищують або дорівнюють 65 95 з чистотою вище 94 95.

Приклад 4-6:

Процедуру, описану у загальному описі етапу 1, використовували для проведення реакцій при різних середніх температурах (Таблиця 2). Всі реакції проводили із використанням 1,7 М розчину МаонН (1,1 еквівалента відносно м-хлорфенілпіперазину (І)). Використовуваним реактором був реактор Адймапсед-Ріом/"м (АРК) 1 компанії Согпіпд, оснащений шістьма флюїдними модулями (внутрішній об'єм 9 мл кожен), двома модулями попереднього нагрівання та флюїдним модулем гасіння.

З результатів, узагальнених у наведеній вище Таблиці 2, ясно видно, що підвищення температури призвело до збільшення виходів, але до більших кількостей основного побічного продукту та до зниження чистоти.

Приклади 7-9:

Процедуру, описану у загальному описі етапу 1, використовували для проведення реакцій,

Зо де концентрація основи у водному розчині була збільшена до 9,5 М, або ММР варіювався (Таблиця 3) Використовуваним реактором був реактор Адмапсеа-Ріомж"м (АЕК) С1 компанії

Согпіпд, оснащений шістьма флюїдними модулями (внутрішній об'єм 9 мл кожен), двома модулями попереднього нагрівання та флюїдним модулем гасіння.

Реакції проводили з використанням 9,5 М розчину Маон (1,1 еквівалента відносно м- хлорфенілпіперазину (1)).

Таблиця З 8 |88|60| 15 | 84 | -:(ХЖ: 952... | ...ЙЙЙЙюЮюЮюЙМхкИ «5 98 Щ|88|60| 20 | 86 | -ХМх 955 | «5

Результати, узагальнені у Таблиці 3, показують, що у всіх випадках можна було отримати сполуку (ІІ) з виходами, рівними або вищими за 84 95, та чистотою близько 95 95.

Загальний опис етапу 2:

Сполуку (І) та 5-триазоло-(4,3-а|-піридин-3З-он (І) безперервно вводили у реакцію у проточному реакторі, як схематично зображено на фігурі 2, з отриманням тразодонової основи (ІМ).

Лужний водний розчин 5-триазоло-І(4,3-а|-піридин-3-ону (ІІ) використовували для подачі у канал 1 першого флюїдного модуля проточного реактору (зображений як ЕМІ1 на Фігурі 2).

Органічний розчин сполуки (ІІ) використовували для подачі у канал 2 другого флюїдного модуля проточного реактору (зображеного як ЕМ2 на Фігурі 2).

Обидва розчини нагрівали, а сполукам давали можливість реагувати шляхом безперервного змішування двох розчинів у третьому флюїдному модулі проточного реактору (зображеному як

ЕМ3З на Фігурі 2) при тій же температурі.

Після збору, для визначення перетворення у тразодонову основу (ІМ) суміш аналізували методом ВЕРХ, описаним у Фармакопеї ОБР 40 МЕ 35 (1 грудня 2017 р.), та пік, асоційований з тразодоновою основою (ІМ), оцінювали відносно піків кривої титрування стандартного розчину чистої тразодонової основи (ІМ).

Приклади 10-15:

Процедуру, описану у загальному описі етапу 2, застосовували для проведення реакцій, змішуючи 0,6 М водного розчину сполуки (ІІ) та Маон (1 екв.) з 0,6 М розчином сполуки (ІІ) у ізобутанолі, змінюючи час перебування та середню температуру (Таблиця 4).

Використовуваним реактором була система ОКгагБіех ІГарігіхе (ай, тип пристрою 3227 із тримачем для реактора РТЕЕ, зворотними клапанами ЕТЕЕ та трубкою БЕР.

Всі експерименти проводили з молярним співвідношенням сполука (ПІ/сполука (1) 17.

Таблиця 4 1102714111171293 11125 Ї71111111111111111111901ссСс21 0220215. 293 | 150 | (Ж: "8077

У Таблиці 4 показано, що всі випробувані умови дозволяли отримати перетворення, що перевищує або дорівнює 80 95.

Приклад 16-21:

Процедуру, описану у загальному описі етапу 2, застосовували для проведення реакцій, змішуючи 0,6 М водного розчину сполуки (ІІІ) та Маон (1,25 екв.) з 0,6 М розчином сполуки (ІЇ) у ізобутанолі, змінюючи час перебування, середні температури, а також швидкість потоку обох розчинів для того, щоб отримати різні молярні співвідношення сполука (ППІ)/сполука (ІІ) (Таблиця 5). Використовуваним реактором була система ОПгагієх І абігіжеб е(агі, тип пристрою 3227 із тримачем для реактора РТЕЕ, зворотними клапанами ЕТЕЕ та трубкою БЕР.

Таблиця 5

Співвідношення сполука (ЇЇ) / сполука (Ії)

Також провели ряд тестів, підтримуючи молярне співвідношення 1:1 та змінюючи швидкість потоку обох розчинів, щоб отримати співвідношення водна фаза/органічна фаза від 2:1 до 1:2. У всіх випадках отримані результати були порівнянними з точки зору швидкості перетворення (виміряно за допомогою ВЕРХ).

Приклади 22-25:

Процедуру, описану у загальному описі етапу 2, використовували для проведення реакцій з використанням ацетонітрилу як органічного розчиннику.

У Таблиці 6 нижче наведені результати, отримані при реакціях змішування 0,6 М лужного водного розчину сполуки (ІІ) з 0,6 М розчином сполуки (ІІ) (молярне співвідношення сполука (ПО)/сполука (І) 1:1) у ацетонітрилі з часом перебування 117 секунд, змінюючи середню температуру та використовувану основу (

Таблиця 6). Використовуваним реактором була система ШОПгагБіех Іарігіх еагі, тип пристрою 3227 із тримачем для реактору з РТЕЕ, зворотними клапанами ЕТРЕЕ та трубкою БЕР.

Таблиця 6 о Основа Сполука Ма

Приклади 26-29

Також у випадку реакції що проводили у ацетонітрилі, деякі дослідження проводили, підтримуючи молярнеспіввідношення 1:1 та змінюючи концентрацію та швидкість потоку обох розчинів для того, щоб отримати співвідношення водна фаза/органічна фаза від 2:1 до 1:2. У всіх випадках отримані результати були порівнянними з точки зору швидкості перетворення (виміряно за допомогою ВЕРХ).

Крім того, реакції проводили, змішуючи водний розчин сполуки (ІІЇ) при різних концентраціях та Маон або КОН з 0,6 М розчином сполуки (ІЇ) у ацетонітрилі з часом перебування 117 секунд, та змінюючи середню температуру, а також швидкість потоку для того, щоб отримати різне молярне співвідношення сполука (П)/сполука (ІІ) (Таблиця 7). Використовуваним реактором була система ОКгагіех І арігіхе 5іагі, тип пристрою 3227 із тримачем для реактору з РТЕЕ, зворотними клапанами ЕТЕЕ та трубкою ЕЕР.

Таблиця 7

Співвідношення о Основа Конц. (М) Сполука ІМ?

Зразок тео пполука (ПІ) / сполука (екв: сполуки І (об) маон(ї25) | 06 | 967 маон(ї25) | 06 | 983 кон кон а по відношенню до сполуки ЇЇ ь перетворення, виміряне за допомогою ВЕРХ

Приклад 30

Процедуру, описану у Загальному описі етапу 2, застосовували для проведення реакції, змішуючи 0,6 М водного розчину сполуки (ІІ) та Маон (1 екв.) з 0,6 М розчином сполуки (ІЇ) у ізобутанолі при температурі 145 "С та часі перебування 120 секунд, підтримуючи молярне співвідношення сполука (ПП)/ сполука (1)1:1. Цю реакцію проводили у системі БІом/ Зуп ОМІОБІВ, оснащеній двома насосами високого тиску, що доставляють реагенти у 2-канальний статичний змішуючий чиповий реактор з боросилікатного скла для попереднього підігріву та попереднього змішування реагентів, об'єднаний з котушковим (РТЕЕ - політетрафторетилен) реактором, що нагрівають електрично.

Зібраний 300-мілілітровий об'єм після обробки дозволяв одержати тразодонову основу (ІМ).

Коротко, фази розділяли, та органічну фазу концентрували з одержанням оранжевого маслянистого залишку, який розводили у ізобутанолі.

Тразодонову основу (ІМ) виділяли шляхом осадження після охолодження (жовтувата тверда речовина, вихід 66 9б) та її аналізували за допомогою ВЕРХ (чистота: 99,4 р).

Загальний опис етапу 3:

Тразодонову основу (ІМ), одержану як описано у етапі 2, розчиняли у ацетоні. Додавали воду та цю суміш нагрівали до приблизно 50 "С при перемішуванні. Потім додавали соляну кислоту (12 н.), підтримуючи температуру нижче 50 "С, до рН-3-4.

Отриманий розчин повільно охолоджували. Коли досягли температури 5 "С, охолоджену суспензію фільтрували на лійці Бюхнера, промивали двічі ацетоном та розчинник видаляли у вакуумі при 60 "С.

Отриманий гідрохлорид тразодону (М) аналізували за допомогою ВЕРХ.

Приклад 31

Процедуру, описану у Загальному описі етапу 3, застосовували для одержання гідрохлоридної солі тразодонової основи (ІМ), отриманої у прикладі 30 (20 г). Гідрохлорид тразодону (М) виділяли у вигляді брудно-білої твердої речовини, з виходом 90 95, та його аналізували за допомогою ВЕРХ (чистота 99,8 95).

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Безперервний спосіб одержання тразодонової основи (ІМ), виходячи з М-(З-хлорфеніл)-М'-(3- хлорпропіл)піперазину (ІІ) та 5-триазоло-І(4,3-а|-піридин-З-ону (ІІ), відповідно до реакційної 35 схеми 2: О- (7 ча Що, М, с " - Ява УНооЕтап2 Я /,7 хх Ж ВУ8--3- с -К ІМ ШІ о Схема 2 о СІ ;

що включає безперервне перемішування у проточному реакторі лужного водного розчину 5- триазоло-І4,3-а|-піридин-3-ону (1) та органічного розчину М-(З-хлорфеніл)-М'-(3- хлорпропіл)піперазину (Ії) та безперервне відведення тразодонової основи (ІМ).

2. Безперервний спосіб за п. 1, що включає наступні етапи: () безперервне подавання у перший канал проточного реактора водного розчину 5-триазоло- І4,3-а|-піридин-3-ону (Ії) та щонайменше однієї основної сполуки; (і) безперервне подавання у другий канал зазначеного проточного реактора органічного розчину М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)піперазину (ІІ) у щонайменше одному органічному розчиннику; (ії) безперервне проведення реакції між зазначеним 5-триазоло-(4,3-а|-піридин-3-оном (ЇЇ) та зазначеним //М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)піперазином (І) шляхом безперервного перемішування зазначеного лужного водного розчину та зазначеного органічного розчину у зазначеному проточному реакторі при температурі щонайменше 90 "С; та (ім) безперервне збирання зазначеної реакційної суміші з зазначеного проточного реактора та виділення отриманого продукту - тразодонової основи (ІМ).

З. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2, у якому тразодонову основу (ІМ) отримують з виходом перетворення щонайменше 70 95, що визначали за допомогою ВЕРХ.

4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, у якому тразодонова основа (ІМ) має чистоту щонайменше 90 до, що визначали за допомогою ВЕРХ.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 2-4, у якому температура безперервної реакції, відповідно до етапу ії), становить від 130 до 160 "С.

б. Спосіб за будь-яким з пп. 2-5, у якому основна сполука, відповідно до етапу ї), являє собою неорганічну основу, вибрану з групи, що включає гідроксид натрію, гідроксид калію, гідрид натрію, амід натрію, карбонат натрію, карбонат калію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, фосфат натрію, фосфат калію, гідроксид амонію, оксид магнію та їх суміші.

7. Спосіб за п. 6, у якому неорганічну основу вибирають з групи, що включає гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію та їх суміші.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 2-7, у якому основна сполука, відповідно до етапу ї), являє собою органічну основу, вибрану із групи, що включає аліфатичні та ароматичні аміни та їх суміші. Зо

9. Спосіб за п. 8, у якому зазначені аміни вибирають з групи, що включає: триметиламін, триетиламін, М,М-діїізопропілетиламін, триетаноламін, М,М-диметилетаноламін, М- метилетаноламін та їх суміші.

10. Спосіб за будь-яким з пп. 2-9, у якому органічний розчинник, відповідно до етапу ії), являє собою полярний апротонний розчинник, вибраний з групи, що включає: диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетон, тетрагідрофуран, ацетонітрил, діоксан; або являє собою аполярний розчинник, вибраний з групи, що включає: толуол, діетиловий ефір; або являє собою полярний протонний розчинник, вибраний з групи, що включає: метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутиловий спирт, ізобутиловий спирт, бензиловий спирт.

11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, який додатково включає етап м), у якому тразодонову основу (ІМ) перетворюють у тразодону гідрохлорид (МУ) та виділяють, відповідно до схеми реакції 3: О- о- М М с Етап З НОСІ (с) М - -« - М т д- /7 дО М /7 М М М у хх Ж х Ж о о Схема З

12. Безперервний спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який додатково включає попередню реакцію м- хлорфенілпіперазину (І) та 1-бром-3-хлорпропану до М-(З-хлорфеніл)-М'-(3- хлорпропіл)піперазину (ІІ), відповідно до схеми реакції 4:

ге ша: с Етап 1 с " х рю -- -ютхешяттв І СІ Вг СІ СІ Схема 4

13. Спосіб за п. 12, у якому м-хлорфенілпіперазин (І) та 1-бром-3-хлорпропан вводять у реакцію у безперервному режимі.

14. Спосіб за п. 12, у якому м-хлорфенілпіперазин (І) та 1-бром-3-хлорпропан вводять у реакцію партіями.

15. Спосіб за п. 13, що включає наступні етапи: (а) безперервне подавання у перший канал проточного реактора м-хлорфенілпіперазину (І) та водного розчину щонайменше однієї основної сполуки для отримання лужної водної фази; (р) безперервне подавання у другий канал зазначеного проточного реактора органічної фази 1- бром-3-хлорпропану, необов'язково у комбінації щонайменше з одним органічним розчинником; (с) безперервне проведення реакції між зазначеним м-хлорфенілпіперазином (І) та зазначеним 1-бром-3-хлорпропаном шляхом безперервного перемішування зазначеної лужної водної фази та зазначеної органічної фази у зазначеному проточному реакторі при температурі щонайменше 70 "С; та (4) безперервне відведення зазначеної реакційної суміші із зазначеного проточного реактора та виділення отриманого продукту М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)піперазину (І), який додатково змішують з щонайменше одним органічним розчинником; () безперервне подавання у перший канал проточного реактора водного розчину 5-триазоло- І4,3-а|-піридин-3-ону (ІІ) та щонайменше однієї основної сполуки; (і) безперервне подавання у другий канал зазначеного проточного реактора органічного розчину М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)піперазину (ІІ) та щонайменше одного органічного розчинника; (ії) безперервне проведення реакції між зазначеним 5-триазоло-(4,3-а|-піридин-3-оном (ЇЇ) та зазначеним //М-(З-хлорфеніл)-М'-(З-хлорпропіл)піперазином (І) шляхом безперервного перемішування зазначеного лужного водного розчину та зазначеного органічного розчину у зазначеному проточному реакторі при температурі щонайменше 90 "С; та (ім) безперервне відведення зазначеної реакційної суміші з зазначеного проточного реактора та виділення отриманого продукту - тразодонової основи (ІМ), відповідно до схеми реакції 5:

т ше яку ит і : Ї Ї сі т М. й Етапі М Ї ИН ери вро тя а а А й Ї р с ї ра чн Етап 2 щ ; й пої Кк У о шк с Дан сх ми й жк У х К М- М -й Се ки м-н що хо М. й НУ М о Схема 5

16. Спосіб за будь-яким з пп. 12-15, який додатково включає етап м), у якому тразодонову основу (ІМ) перетворюють у тразодону гідрохлорид (М) та виділяють, відповідно до схеми реакції З: Щі ,Я-М ! Етап З НСІ у М що М У М /- дп се /- М ІМ М ваші ЖК о о Схема З ,

17. Спосіб за будь-яким з пп. 15-16, у якому температура безперервної реакції, відповідно до етапу с), становить від 80 до 100 "С.

18. Спосіб за будь-яким з пп. 15-17, у якому основна сполука на етапі а) являє собою неорганічну основу, вибрану з групи, що включає гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, фосфат натрію, фосфат калію, гідроксид амонію, оксид магнію, гідразин, гідроксиламін та їх суміші.

19. Спосіб за будь-яким з пп. 15-18, у якому основна сполука на етапі а) являє собою органічну основу, вибрану з групи, що включає: триметиламін, триетиламін, М,М-дізопропілетиламін, триетаноламін, М,М-диметилетаноламін, хінолін, піридин, морфолін, М-метилморфолін та їх суміші.

20. Спосіб за будь-яким з пп. 15-19, у якому органічний розчинник, відповідно до етапу Б), являє собою полярний апротонний розчинник, вибраний з групи, що включає: М-метилпіролідон, диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетон, етилацетат, тетрагідрофуран та ацетонітрил;

або являє собою аполярний розчинник, вибраний з групи, що включає: толуол, бензол та діетиловий ефір. м: М Й нагрівати ВЯСНИ Кава р еефех 1. з сеімнвіняй и і ї ЕЕ насрнващня; уезчнпенк | ії й їж Яроеенвх реакнії БР БЕЕ: сон. БНрання; вк пе ! ойпробка ; - Ї БЕ о ЕІ Каназ 2 -- ! | КОЖ п ; ї ї ово ший | НН пн Ї БЕ и В чі Е. ЕЇ иа Кана ; Б Як ; ЯМ Емі ен рення / З перемішування

Фіг. 1 ЕМІ1 ;

дя . нагрівання й пнів" -7; о : сн дув Гм

Ява. НОЯ ков зі пий Й , сеноваі і ная ї ер нагрівання; що ще - нравсленнх реакції ко | ооо їку ! , зефігт нення с й | | і "Збирання, знє ОМ" ебробкв

Єва. НН сера фея З фея п НЕ режи : Ух : і ннтнн ї МІ Е ; жхатгрівання

Фіг. 2