CN118162064B - 一种美罗培南母核中间体的连续化生产装置及方法 - Google Patents

Abstract

一种美罗培南母核中间体的连续化生产装置及方法，属于杂环类化合物绿色合成技术领域，其特征在于：以4‑AA与溴螺环作为起始物料，连续进入填充锌粉与催化剂的流化床反应器发生Reformatsky反应，再经过洗涤得到培南类药物母核中间体溶液，用于下一步培南类药物母核4‑BMA的合成，实现了培南类药物母核中间体的连续化生产。本发明方法具有传热与传质效果好，反应时间短，安全系数高，产品收率和质量好等优点，可显著降低美罗培南母核的生产成本。

Description

一种美罗培南母核中间体的连续化生产装置及方法

技术领域

本发明属于杂环类化合物绿色合成技术领域，具体涉及一种美罗培南母核中间体的连续化生产装置及方法。

背景技术

培南类药物是目前抗菌谱最广和抗菌活性最强的一种新型β-内酰胺类抗菌药物，主要用于治疗重症感染，对厌氧菌和革兰氏阳性菌以及阴性菌都具有良好的抗菌作用。

美罗培南母核中间体（下称中间体F3）的工业化合成路线主要为：

其中TBDMS为叔丁基二甲基硅基。

培南类药物是全合成的手性药物，含有多个手性中心，合成难度很大。从化学结构上看，其手性中心主要集中在β-内酰胺母核上。培南类药物母核的合成一般从氮杂环丁酮（即4-AA）出发，关键步骤是经手性诱导反应在1-位引入β构型甲基得到培南类药物母核4-BMA，目前多采用手性辅基3-(2-溴丙酰基)螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1'-环己基]-4-酮（即溴螺环）与4-AA发生Reformatsky反应构建β型甲基，得到中间体F3，再经水解等后续反应得到4-BMA。Reformatsky反应对水敏感，反应溶剂、原料及空气中的微量水分会影响反应，造成收率降低。

当前工业化合成中间体F3采用间歇式釜式反应装置。采用该技术合成中间体F3过程中，锌粉密度较大容易沉底，物料混合不均匀导致反应引发困难，造成反应能量积聚，该反应放热量较大，反应极易失控而发生安全事故；同时对制冷设备要求较高，能耗高；后处理过程复杂繁琐，占用设备多，生产效率低下；受限于反应设备和冷却系统的局限，产能放大比例受到严重限制。

发明内容

本发明的目的在于克服间歇生产存在的缺点，提供一种简单、高效、安全的一种美罗培南母核中间体的连续化生产装置及方法。

本发明所述的一种美罗培南母核中间体的连续化生产装置，其特征在于，包括供料系统、流化床反应器和洗涤分离组件，所述供料系统出口与流化床反应器底部入口相连，用于将4-AA溶液、溴螺环溶液连续通入流化床反应器；所述的流化床反应器顶部入口连接有用于连续加入锌粉的螺旋进料装置；流化床反应器顶部出料口与洗涤分离组件相连，洗涤分离组件与储罐相连。

本发明的美罗培南母核中间体的连续化生产装置中，供料系统用于将4-AA溶液和溴螺环溶液连续地输入到流化床反应器中。这两种溶液是合成美罗培南母核中间体所需的原料。流化床反应器是进行反应的主要设备，反应前首先用一定量的锌粉、催化剂、THF（四氢呋喃）将流化床反应器填充满。顶部入口连接有螺旋进料装置，用于连续加入锌粉。在反应器内，原料溶液和锌粉会发生反应，产生美罗培南母核中间体。流化床反应器顶部出料口与洗涤分离组件相连。这个组件用于从反应混合物中提取目标产物中间体F3，并将其分离出来。洗涤分离组件连接到储罐，可能用于存储或进一步处理提取的产物。本连续化生产装置的设计实现了美罗培南母核中间体的持续生产，通过流程的连续化，提高了生产效率和产物质量的稳定性。

优选的，上述连续化生产装置中，所述的供料系统包括第一供料系统和第二供料系统，第一供料系统包括第一供料罐和第一供料罐底部连接的第一出料管路，第一出料管路上设有第一恒流泵；第二供料系统包括第二供料罐和第二供料罐底部连接的第二出料管路，第二出料管路上设有第二恒流泵，第一出料管路和第二出料管路并联连接至流化床反应器底部入口处。4-AA溶液和溴螺环溶液分别通过第一供料系统和第二供料系统连续稳定的实现定量供料。

优选的，上述连续化生产装置中，所述的洗涤分离组件包括第一洗涤萃取机、第二洗涤萃取机、第一洗涤剂供料系统和第二洗涤剂供料系统，所述的流化床反应器顶部出料口与第一洗涤萃取机的入口相连，同时第一洗涤剂供料系统与第一洗涤萃取机进料口相连；第一洗涤萃取机出料口与第二洗涤萃取机的入口相连，同时第二洗涤剂供料系统与第二洗涤萃取机进料口相连；第二洗涤萃取机出料口与储罐相连。实现不同洗涤剂的连续稳定洗涤。

优选的，上述连续化生产装置中，所述的第一洗涤剂供料系统包括第一洗涤剂供料罐和第一洗涤剂供料罐底部连接的第一洗涤剂供料管路，第一洗涤剂供料管路上设有第三恒流泵；所述的第二洗涤剂供料系统包括第二洗涤剂供料罐和第二洗涤剂供料罐底部连接的第二洗涤剂供料管路，第二洗涤剂供料管路上设有出第四恒流泵，第一洗涤剂供料管路连接至第一洗涤萃取机进料口处，第二洗涤剂供料管路连接至第二洗涤萃取机进料口处。

一种美罗培南母核中间体的连续化生产方法，其特征在于，利用上述装置进行，操作步骤包括：

1）反应前首先用一定量的锌粉、催化剂、THF将流化床反应器填满，再利用供料系统分别将4-AA溶液、溴螺环溶液连续通入流化床反应器，锌粉通过螺旋进料装置连续加入流化床反应器，物料在流化床反应器内发生Reformatsky反应形成中间体F3的溶液；

2）中间体F3的溶液利用洗涤分离组件先后进行HCl-NaCl溶液洗涤和NaCl溶液洗涤，所得有机相进入储罐得到中间体F3。

一种进行美罗培南母核中间体的连续化生产方法，将4-AA溶液和溴螺环溶液通过供料系统连续地输入到流化床反应器中。同时，利用螺旋进料装置将锌粉连续加入流化床反应器。在流化床反应器内，这些原料将进行Reformatsky反应，形成中间体F3溶液。中间体F3溶液经过洗涤分离组件进行处理。首先，通过HCl-NaCl溶液的洗涤处理，然后再通过NaCl溶液的洗涤处理，有助于提取目标产物并将其分离出来。有机相部分将进入储罐，从而得到中间体F3。该方法结合了连续化生产装置的各项功能，通过操作步骤和设备配置，实现了美罗培南母核中间体的高效生产。该连续生产方法可以提高生产效率和安全性，减少生产过程中的人为干预，同时有助于确保产品的质量和稳定性。

优选的，上述连续化生产方法，步骤1）中所述的流化床反应器中的反应温度设定为0°C~40°C，压力设定为0.15±0.02MPa。设定的温度和压力范围是为了优化美罗培南母核中间体的合成反应条件，以确保反应的进行和产物的质量。在该温度和压力条件下，保证了反应速率和选择性，同时保持反应系统的稳定性和安全性，对于连续化生产过程的顺利进行至关重要。

优选的，上述连续化生产方法，步骤1）中所述的溴螺环溶液为溴螺环的四氢呋喃溶液，浓度为20wt%~50wt%；所述溴螺环溶液的进料速度为20.0g/min~200.0g/min。

优选的，上述连续化生产方法，步骤1）中所述的4-AA溶液为4-AA的四氢呋喃溶液，浓度为10wt%~40wt%溶液；4-AA溶液的进料速度为17.0g/min~170.0g/min；所述4-AA与溴螺环的摩尔比为1：1.2~2。

优选的，上述连续化生产方法，步骤1）中，所述催化剂为分子筛，催化剂与4-AA质量比为0.01~0.1：1。

优选的，上述连续化生产方法，步骤1）中，所述锌粉的进料速度为1.5g/min~15.0g/min。

优选的的进料条件确保了反应物料的比例和浓度在适当范围内，促进Reformatsky反应。通过精确控制进料速度和摩尔比，优化了反应条件，提高了产物的产率和纯度。

优选的，上述连续化生产方法，步骤2）中所述的HCl-NaCl溶液为HCl、NaCl和水按质量比0.3：2.4~3.0：7~13配成的溶液，进料速度为25.0g/min~250.0g/min；所述的NaCl溶液为20wt%~26wt%的NaCl水溶液，进料速度为15.0g/min~150.0g/min。

优选的进料条件有助于在洗涤分离过程中更有效地处理F3溶液，确保所需的分离和提取步骤顺利进行。通过控制HCl-NaCl溶液和NaCl溶液的配比和进料速度，优化分离过程，提高产品的纯度和产率。

与现有技术相比本发明的一种美罗培南母核中间体的连续化生产装置及方法具有的有益效果如下：(1)本发明的美罗培南母核中间体的连续化生产装置及方法，在全封闭的系统内完成，大幅度降低VOC的排放，对环境友好；且单位时间内实际参与反应的物料量较釜式生产大幅度减少，从而大大降低了生产安全风险。（2）本发明的连续化方法，反应阶段采用流化床反应器，提高了反应物的传热与传质的效果，提高了反应的选择性，有效的降低了反应时间和副反应的发生，从而提高了产品收率和质量，简化了后处理流程。（3）本发明所涉及的管道反应器是一种连续式反应器，具有安全系数高、传质传热效率高，设备占地面积小，节能、高效的优点。（4）本发明的连续化方法加入了催化剂，避免了反应溶剂、原料及空气中的微量水分对该反应造成的不良影响，提高了收率。

附图说明

图1为本发明的一种美罗培南母核中间体的连续化生产装置的示意图。

图2为实施例1所得产品的HPLC图谱。

其中，1、第一供料系统，2、第二供料系统，3、流化床反应器，4、螺旋进料装置，5、过滤器，6、第一洗涤萃取机，7、第二洗涤萃取机，8、第一洗涤剂供料系统，9、第二洗涤剂供料系统，10、储罐；

P1、第一恒流泵，P2、第二恒流泵，P3、第三恒流泵，P4、第四恒流泵。

具体实施方式

为进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供一种美罗培南母核中间体的连续化生产装置及方法，进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。

参照附图1：本发明的一种美罗培南母核中间体的连续化生产装置，第一供料系统1、第二供料系统2出口与流化床反应器3底部入口相连，用于将4-AA溶液、溴螺环溶液连续通入流化床反应器3；螺旋进料装置4出口与流化床反应器3顶部入口相连，用于将锌粉连续加入流化床反应器3；流化床反应器3顶部出料口与第一洗涤萃取机6的入口相连，同时第一洗涤剂供料系统8与第一洗涤萃取机6进料口相连，连续通入HCl-NaCl溶液，对反应液进行洗涤；第一洗涤萃取机6出料口与第二洗涤萃取机7的入口相连，同时第二洗涤剂供料系统9与第二洗涤萃取机7进料口相连，连续通入NaCl溶液，对反应液进行洗涤；第二洗涤萃取机7出料口与储罐10相连，用于储存培南类药物母核中间体的储存进行下一步反应。

反应以4-AA和溴螺环为原料，依次经过流化床反应器3、第一洗涤萃取机6、第二洗涤萃取机7，经历Reformatsky反应、两次洗涤分液，得到产品中间体F3溶液。

其中流化床反应器3，进行Reformatsky反应，4-AA溶液和溴螺环溶液使用第一恒流泵P1和第二恒流泵P2经混合器混合后从流化床反应器3底部进入流化床，锌粉通过顶部的螺旋进料装置4连续加入流化床反应器3，混合液在一定温度下与锌粉发生Reformatsky反应，形成F3溶液，经流化床反应器3顶部的过滤器5过滤后进入下一步工序。

第一洗涤萃取机6内进行一次洗涤操作，HCl-NaCl溶液经第三恒流泵P3和F3溶液分别经两个进料口进入第一洗涤萃取机6，经混合、洗涤、分离后，水相从重相出口排出进入废水处理系统，有机相从轻相出口排出进入第二洗涤萃取机7。

第二洗涤萃取机7内进行二次洗涤操作，NaCl溶液经第四恒流泵P4和F3溶液分别经两个进料口进入第二洗涤萃取机7，经混合、洗涤、分离后，水相从重相出口排出进入废水处理系统，有机相从轻相出口排出进入储罐10得到中间体F3。

流化床反应器3，夹套内通入-7℃~0℃的冰盐水作为冷媒，反应温度设定为0℃~40℃，压力设定为0.15±0.02MPa。溴螺环溶液为溴螺环与四氢呋喃配成的20wt%~50wt%溶液，溴螺环溶液的进料速度为20.0g/min~200.0g/min；4-AA溶液为4-AA与四氢呋喃溶解配成的10wt%~40wt%溶液，4-AA溶液的进料速度为17.0g/min~170.0g/min；4-AA与溴螺环的摩尔比为1：1.2~2；催化剂为分子筛，催化剂与4-AA质量比为0.01~0.1：1，锌粉的进料速度为1.5g/min~15.0g/min。

第一洗涤萃取机6和第二洗涤萃取机7，萃取机转速为30Hz~50Hz，HCl-NaCl溶液为30wt%HCl、NaCl、纯化水按质量比1：2.4~3.0：7~13配成的溶液；HCl-NaCl溶液进料速度为25.0g/min~250.0g/min，NaCl溶液为20wt%~26wt%的NaCl水溶液，进料速度为15.0g/min~150.0g/min。

另外，各原料的投料量根据设计产能而定，不局限于某一特定流量。

本发明方法解决了Reformatsky反应放热量大难控制的难题，提高了反应的传热与传质效果，提高了反应的选择性，减少了反应时间和副反应的发生，从而提高了产品收率和质量。具有操作简便、安全系数高、反应效率高、设备要求低、产品收率高等优点，可显著降低美罗培南母核的生产成本。

作为具体优选，一种美罗培南母核中间体的连续化生产装置及方法，包括以下步骤：

提前备好所需物料，首先向流化床反应器3内加入锌粉1kg、分子筛催化剂0.1kg，加入THF填满流化床，第一供料系统1、第二供料系统2、第一洗涤剂供料系统8和第二洗涤剂供料系统9分别准备好所需4-AA溶液、溴螺环溶液、HCl-NaCl溶液、NaCl溶液，螺旋进料装置4准备好所需锌粉。2）待反应器温度、压力稳定后，同时开启第一恒流泵P1、第二恒流泵P2，溴螺环和4-AA溶液进入流化床反应器3，开启螺旋进料装置4加入锌粉，在流化床内发生Reformatsky反应，生成F3；

3）待F3溶液从流化床顶部流出后，开启第三恒流泵P3，开启第一洗涤萃取机6萃取机，调整萃取机转速，以出液稳定无浊相为目标，得到F3一次洗涤液；

4）待F3一次洗涤液进入第二洗涤萃取机7后，开启第四恒流泵P4，开启第二洗涤萃取机7萃取机，调整萃取机转速，以出液稳定无浊相为目标，得到F3溶液，进入储罐10储存。

本发明所用的原料可从市售渠道获得。

实施例1

将2.0kg 4-AA与6.0kg 四氢呋喃混合，搅拌溶解完全，配制成25wt%的4-AA溶液；将3.7kg 溴螺环与6.0kg THF混合，搅拌溶解完全，配制成38.1wt%的溴螺环溶液；将0.73kg32wt%盐酸、1.97kg氯化钠、7.30kg水混合，搅拌溶解完全，配制成HCl-NaCl溶液；将1.20kg氯化钠、4.80kg水混合，搅拌溶解完全，配制成NaCl溶液。

各物料储罐提前备好所需物料，首先向流化床反应器内加入锌粉1kg、分子筛催化剂0.1kg，使用THF填满流化床反应器；螺旋进料器内备好锌粉0.58kg；洗涤萃取机提前分别用HCl-NaCl溶液、NaCl溶液充满。

4-AA溶液经第一恒流泵P1流量调节为40.5g/min，溴螺环溶液经第二恒流泵P2流量调节为49.2g/min，螺旋进料器进料速度调节为2.94g/min；待反应器温度、压力稳定后，同时开启第一恒流泵P1、第二恒流泵P2，溴螺环溶液与4-AA溶液连续进入流化床反应器，开启螺旋进料器加入锌粉，在流化床内发生Reformatsky反应，反应温度控制在5-10℃，停留时间20min，生成F3反应液。

提前将HCl-NaCl溶液经第三恒流泵P3流量调节为50.7g/min，NaCl溶液经第四恒流泵P4流量调节为30.3g/min，待F3反应液从流化床顶部流出后，开启第三恒流泵P3、第四恒流泵P4，开启洗涤萃取机6、7，调整萃取机转速为40Hz，F3反应液经过两次洗涤，重相从出料口经管道去废水处理，轻相进入储罐10得到F3的THF溶液16.0kg。

外标法测含量为21.2wt%，计算F3摩尔收率为97.4%，HPLC纯度97.4%（积分F3中间体及异构体），所得产品的HPLC图谱见图2；实施例1谱图峰表见表1。

表1：实施例1谱图峰表

峰号	保留时间	面积	高度	面积%
					1	28.150	338.831	1142908	97.41
2	30.317	9.010	30.541	2.59
					总计		347.841	1173.449	100.00

参照实施例1的反应条件，实施例2至5改变溴螺环溶液浓度，从而改变4-AA与溴螺环的摩尔比，所得中间体F3摩尔收率结果见表2。

表2

参照实施例1的反应条件，实施例6至9改变反应保留时间即改变4-AA溶液、溴螺环溶液、锌粉、HCl-NaCl溶液、NaCl溶液进料速度，所得中间体F3摩尔收率结果见表3。

表3

参照实施例1的反应条件，实施例10-13改变反应温度，所得中间体F3摩尔收率结果见表4。

表4

可见本发明的生产装置能够连续化生产美罗培南母核中间体，可以方便的调节物料配比、进料速率，反应时间等工艺条件，更好的保证产品收率和质量。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种美罗培南母核中间体的连续化生产装置，其特征在于，包括供料系统、流化床反应器（3）和洗涤分离组件，所述供料系统出口与流化床反应器（3）底部入口相连，用于将4-AA溶液、溴螺环溶液连续通入流化床反应器（3）；所述的流化床反应器（3）顶部入口连接有用于连续加入锌粉与催化剂的螺旋进料装置（4）；流化床反应器（3）顶部出料口与洗涤分离组件相连，洗涤分离组件与储罐（10）相连；

所述的供料系统包括第一供料系统（1）和第二供料系统（2），第一供料系统（1）包括第一供料罐和第一供料罐底部连接的第一出料管路，第一出料管路上设有第一恒流泵（P1）；第二供料系统（2）包括第二供料罐和第二供料罐底部连接的第二出料管路，第二出料管路上设有第二恒流泵（P2），第一出料管路和第二出料管路并联连接至流化床反应器（3）底部入口处；

所述的洗涤分离组件包括第一洗涤萃取机（6）、第二洗涤萃取机（7）、第一洗涤剂供料系统（8）和第二洗涤剂供料系统（9），所述的流化床反应器（3）顶部出料口与第一洗涤萃取机（6）的入口相连，同时第一洗涤剂供料系统（8）与第一洗涤萃取机（6）进料口相连；第一洗涤萃取机（6）出料口与第二洗涤萃取机（7）的入口相连，同时第二洗涤剂供料系统（9）与第二洗涤萃取机（7）进料口相连；第二洗涤萃取机（7）出料口与储罐（10）相连；

所述的第一洗涤剂供料系统（8）包括第一洗涤剂供料罐和第一洗涤剂供料罐底部连接的第一洗涤剂供料管路，第一洗涤剂供料管路上设有第三恒流泵（P3）；所述的第二洗涤剂供料系统（9）包括第二洗涤剂供料罐和第二洗涤剂供料罐底部连接的第二洗涤剂供料管路，第二洗涤剂供料管路上设有第四恒流泵（P4），第一洗涤剂供料管路连接至第一洗涤萃取机（6）进料口处，第二洗涤剂供料管路连接至第二洗涤萃取机（7）进料口处。

2.一种美罗培南母核中间体的连续化生产方法，其特征在于，利用权利要求1所述连续化生产装置进行，具体操作步骤包括：

1）首先用锌粉、催化剂、THF将流化床反应器（3）填充满，再利用供料系统分别将4-AA溶液、溴螺环溶液连续通入流化床反应器（3），锌粉通过螺旋进料装置（4）连续加入流化床反应器（3），物料在流化床反应器（3）内发生Reformatsky反应生成美罗培南母核中间体溶液；

2）美罗培南母核中间体溶液利用洗涤分离组件先后进行HCl-NaCl溶液洗涤和NaCl溶液洗涤，所得有机相进入储罐（10）得到美罗培南母核中间体。

3.根据权利要求2所述的一种美罗培南母核中间体的连续化生产方法，其特征在于，步骤1）中所述的流化床反应器（3）中的反应温度设定为0°C~40°C，压力设定为0.15±0.02MPa。

4.根据权利要求2所述的一种美罗培南母核中间体的连续化生产方法，其特征在于，步骤1）中所述的溴螺环溶液为溴螺环的四氢呋喃溶液，浓度为20wt%~50wt%；所述溴螺环溶液的进料速度为20.0g/min~200.0g/min。

5.根据权利要求2所述的一种美罗培南母核中间体的连续化生产方法，其特征在于，步骤1）中所述的4-AA溶液为4-AA的四氢呋喃溶液，浓度为10wt%~40wt%溶液；4-AA溶液的进料速度为17.0g/min~170g/min；所述4-AA与溴螺环的摩尔比为1：1.2~2。

6.根据权利要求2所述的一种美罗培南母核中间体的连续化生产方法，其特征在于：步骤1）中所述催化剂为分子筛，催化剂与4-AA质量比为0.01~0.1：1，锌粉进料速度为1.5g/min~15g/min。

7.根据权利要求2所述的一种美罗培南母核中间体的连续化生产方法，其特征在于：步骤2）中所述的HCl-NaCl溶液为HCl、NaCl和水按质量比0.3：2.4~3.0：7~13配成的溶液，进料速度为25g/min~250g/min；所述的NaCl溶液为20wt%~26wt%的NaCl水溶液，进料速度为15g/min~150g/min。