TWI821748B - 使用抗pd-1抗體與抗ctla-4抗體之組合以治療肺癌 - Google Patents
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Abstract
本發明提供用於治療罹患肺癌之個體的方法，該方法包含投予該個體治療有效量之：(a)特異性結合程序性死亡-1(PD-1)受體並抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分；及(b)特異性結合細胞毒性T淋巴球抗原-4(CTLA-4)並抑制CTLA-4活性之抗體或其抗原結合部分。
Description
本發明關於治療個體之肺癌的方法，其包含投予該個體抗程序性死亡-1(PD-1)抗體和抗細胞毒性T淋巴球抗原-4(CTLA-4)抗體之組合。
人類癌症庇藏許多遺傳和表觀遺傳學的改變，產生可能被免疫系統識別之新抗原(Sjoblom et al.(2006)Science 314：268-74)。適應性免疫系統(由T和B淋巴球所組成)具有強大之抗癌潛力，有廣大的能力和顯著之特異性來回應各種腫瘤抗原。此外，該免疫系統顯示出相當大之可塑性和記憶組分。成功利用所有這些適應性免疫系統的屬性將使免疫療法在所有癌症治療模式中成為無可匹敵的。
PD-1為由經活化之T和B細胞表現的關鍵免疫檢查點受體並介導免疫抑制。PD-1為CD28受體家族之
成員，該CD28受體家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。現已鑑定出PD-1之二種細胞表面糖蛋白配體，程序性死亡配體-1(PD-L1)和程序性死亡配體-2(PD-L2)，其表現在抗原呈遞細胞及許多人類癌症上，且已被證明當與PD-1結合時可下調T細胞活化及細胞因子分泌。
尼魯單抗(Nivolumab)(以前稱為5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)為全人類IgG4(S228P)PD-1免疫檢查點抑制劑抗體，其選擇性地阻止與PD-1配體(PD-L1和PD-L2)交互作用，從而阻斷抗腫瘤T細胞功能之下調(美國專利案第8,008,449號；Wang et al.,2014 Cancer Immunol Res.2(9)：846-56)。
易普利姆單抗(YERVOY®)為完整之人IgG1單株抗體，其阻斷CTLA-4與其B7配體結合，從而刺激T細胞活化並改善罹患末期黑色素瘤之患者的總體存活期(OS)(Hodi et al.(2010)N Engl J Med 363：711-23)。在第一期臨床試驗中以尼魯單抗和易普利姆單抗進行之同步治療在相當比例之罹患末期黑色素瘤的患者中造成腫瘤快速且強烈的消退並較任一單獨之抗體明顯有效(Wolchok et al.(2013)N Engl J Med 369(2)：122-33；WO 2013/173223)。然而，目前為止還不知道此種免疫調節抗體之組合在其他腫瘤類型中是否同樣有效。
NSCLC為美國和全世界癌症死亡的主要原因(NCCN GUIDELINES®，版本3.2014-NSCLC，可查閱：
www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf，最後一次造訪是在2014年5月14日)。NSCLC對化療相對不敏感，但擁有良好體能狀態(PS)之患有第IV期疾病之患者可受益於以化療藥物進行之治療，包括鉑類藥劑(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin))、紫杉烷類藥劑(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel))、長春瑞濱(vinorelbine)、長春鹼(vinblastine)、依托泊苷(etoposide)、培美曲塞(pemetrexed)和吉西他濱(gemcitabine)及這些藥物之各種組合。
本發明之揭示內容關於用於治療罹患肺癌之個體的方法，其包含投予該個體(a)和(b)之組合物：(a)特異性結合程序性死亡-1(PD-1)受體並抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分，其中該PD-1抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每二週投予一次約0.1mg/kg至約5.0mg/kg體重之劑量；和(b)特異性結合細胞毒性T淋巴球抗原-4(CTLA-4)並抑制CTLA-4活性之抗體或其抗原結合部分，其中該CTLA-4抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每6或12週投予一次約1mg/kg至約5.0mg/kg體重之劑量。於某些實施態樣中，該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。於其他實施態樣中，該NSCLC具有鱗狀細胞癌組織學。再於其他實施態樣中，該NSCLC具有非鱗狀
細胞癌組織學。
於一些實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分與尼魯單抗交叉競爭結合人PD-1。於實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分為嵌合型、人化或人單株抗體或其部分。於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分包含一為人IgG1或IgG4同種型之重鏈恆定區的重鏈恆定區。於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體為尼魯單抗。於一實施態樣中，該抗PD-1抗體為培美曲賽(pembrolizumab)。
於某些實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分為嵌合型、人化或人單株抗體或其部分。於一些實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分包含一為人IgG1同種型之重鏈恆定區的重鏈恆定區。於某些實施態樣中，該抗CTLA-4抗體為易普利姆單抗(ipilimumab)。於其他實施態樣中，該抗CTLA-4抗體為曲美利姆單抗(tremelimumab)。於一些實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分與易普利姆單抗交叉競爭結合人CTLA-4。
於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每2週投予一次約1mg/kg或約3mg/kg體重之劑量。於某些實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約1mg/kg體重。於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每2週投予一次約3mg/kg體重之劑量，而該抗
CTLA-4抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每12週投予一次約1mg/kg體重之劑量。於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每2週投予一次約1mg/kg體重之劑量，而該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每6週投予一次約1mg/kg體重之劑量。
於某些實施態樣中，以本發明揭示之方法治療的個體顯現至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約1年、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年之無進展存活期。於一些實施態樣中，該個體在初次投藥後顯現至少約8個月之無進展存活期。
於某些實施態樣中，與藉由每2週投予一次1mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量及每6週投予1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量治療(“方案B”)的個體相比較，當該個體係藉由每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量及每12週投予1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量治療(“方案A”)時，該個體具有較長之無進展存活期。於一些實施態樣中，經投予方案A之個體的無進展存活期較經投予方案B之個體的無進展存活期長至少約1週、至少約2週、至少約3週、至少約1個月、至
少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月或至少約6個月。於實施態樣中，該經投予方案A之個體的無進展存活期較該經投予方案B之個體的無進展存活期長至少約3個月。
於某些實施態樣中，與藉由每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量治療(“方案C”)的個體相比較，當該個體係藉由每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量及每12週投予1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量治療(“方案A”)個體時，該個體具有較長之無進展存活期。於實施態樣中，該經投予方案A之個體的無進展存活期較該經投予方案C之個體的無進展存活期長至少約1週、至少約2週、至少約3週、至少約4週、至少約5週、至少約6週、至少約7週、至少約8週、至少約9週、至少約10週、至少約11週、至少約12週、至少約13週、至少約14週、或至少約15週。於一些實施態樣中，該經投予方案A之個體的無進展存活期較該經投予方案C之個體的無進展存活期長至少約3個月。
於某些實施態樣中，該個體具有肺腫瘤，且該肺腫瘤具有
1% PD-L1、
5% PD-L1、
10% PD-L1、
25%PD-L1、或
50%PD-L1表現。於某些實施態樣中，投予該組合達觀察到臨床益處或直到疾病進展或發生無法處理之毒性。於一實施態樣中，該抗PD-1和抗CTLA-4抗體係經配製以供靜脈內投予。於某些實施態樣中，該抗
PD-1抗體或其抗原結合部分及抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係依序投予該個體。於一些實施態樣中，該抗PD-1和抗CTLA-4抗體係彼此在30分鐘內投予。於一實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分係在抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分之前投予。於另一實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係在抗PD-1抗體或其抗原結合部分之前投予。於一些實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分和抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係經分開之組成物同時投予。於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分和抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係經單一組成物同時投予。
於一實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分係以亞治療劑量投予。於某些實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係以亞治療劑量投予。於一些實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分和抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係各自以亞治療劑量投予。
本發明之揭示內容亦關於用於治療罹患肺癌之個體的套組，該套組包含：(a)約4mg至約500mg之量的抗PD-1抗體或抗原結合部分；(b)約40mg至約500mg之量的CTLA-4抗體或其抗原結合部分；及(c)用於在任何揭示之方法中使用PD-1抗體或其抗原結合部分和CTLA-4抗體或其抗原結合部分的說明書。
本發明之其他特性和優點將從下列詳細描述
和實施例顯明，這些描述和實施例不應被解釋為用於限制本發明。所有引用之參考資料，包括本申請案全文中所列舉之科學文章、報紙報告、GenBank項目、專利案和專利申請案的內容明確地以引用方式併入本文。
第1圖顯示尼魯單抗和易普利姆單抗之給藥時間表。
第2A至2D圖顯示治療臂尼魯單抗1mg/kg+易普利姆單抗1mg/kg Q3W(第2A圖)；尼魯單抗1mg/kg Q2W+易普利姆單抗1mg/kg Q6W(第2B圖)；尼魯單抗3mg/kg Q2W+易普利姆單抗1mg/kg Q12W(第2C圖)；和尼魯單抗3mg/kg Q2W+易普利姆單抗1mg/kg Q6W(第2D圖)中靶的損害從基線開始之百分比變化。
第3圖顯示藉由基線腫瘤PD-L1表現評估之靶的損害腫瘤負荷中的最佳百分比變化。
第4圖顯示nivo+ipi在第一線NSCLC中的反應持續時間。
第5圖顯示nivo+ipi對所有腫瘤PD-L1表現水準之功效。
第6A和6B圖顯示藉由吸煙(第6A圖)和EGFR突變(第6B圖)狀態評估nivo+ipi在第一線NSCLC中的功效。
第7A至7D圖顯示病理性CR之病例。
本發明關於用於治療肺癌患者之方法，其包含投予患者抗PD-1抗體和另一抗癌劑之組合。於某些實施態樣中，另一抗癌劑為抗CTLA-4抗體。
為了可更容易地理解本發明之揭示內容，首先定義某些術語。除非本文另有明確規定，如本申請案中所使用之下列各術語應具有下文中闡述之含義。另外之定義闡述於本申請案之全文中。
“投予”係指利用本技藝之技術熟習人士已知之各種方法和遞送系統的任一者將包含治療劑之組成物物理引入個體中。用於投予抗PD-1抗體之途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊柱或其他腸胃道外投予途徑，例如藉由注射或輸注。如本文所使用之短語“腸胃道外投予”意指除了腸內和局部投予外之投予模式，通常係藉由注射，且包括，但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴內、病灶內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外和胸骨內注射和輸注，以及體內電穿孔。於一些實施態樣中，該組合物係經由非腸胃道外途徑投予，於一些實施態樣中，經由口服投予。其他非腸胃道外
途徑包括局部、表皮或黏膜投予途徑，例如鼻內、陰道、直腸、舌下或局部。投予亦可執行，例如一次、多次及/或在一或多個延長之期間內執行。
本文所使用之“不良事件”(AE)為與使用醫學治療相關之任何不利的，且通常為無意的或不期望之跡象(包括異常之實驗室結果)、症狀或疾病。例如，不良事件可能與免疫系統回應治療之活化或免疫系統細胞(例如T細胞)擴增相關。醫學治療可能具有一或多種相關之AE且各AE可具有相同或不同之嚴重程度。當提及能夠“改變不良事件”之方法時其意指可降低一或多種與使用不同治療方案相關之AE的發生率及/或嚴重性的治療方案。
術語“抗體”(Ab)應包括，但不限於特異性結合抗原且包含藉由二硫鍵相互連接之至少二個重(H)鏈和二個輕鏈(L)之糖蛋白免疫球蛋白，或其抗原結合部分。各H鏈包含重鏈可變區(本文縮寫為V H )和重鏈恆定區。該重鏈恆定區包含三個恆定結構域C H1、C H2及C H3。各輕鏈包含一個輕鏈可變區(本文縮寫為V L )和輕鏈恆定區。該輕鏈恆定區包含一個恆定結構域C L 。V H 和V L 區可進一步細分為高度可變區(稱為互補決定區(CDR))，其間穿插較被保留之區域，稱為框架區(FR)。各V H 和V L 包含三個CDR和四個FR，從胺基端至羧基端之排列順序如下：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。該重鏈和輕鏈之可變區含有與抗原交互作用之結合結構域。抗體之恆定區可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統之
各種細胞(例如效應細胞)和經典補體系統之第一組分(C1q))結合。
免疫球蛋白可源自任何普遍為人所知之同種型，包括，但不限於IgA、分泌型IgA、IgG及IgM。IgG子類亦為本技藝之技術人士所熟知，包括，但不限於人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同種型”係指由重鏈恆定區基因編碼之Ab類別或子類(例如IgM或IgG1)。術語“抗體”包括，例如天然產生和非天然產生之抗體；單株和多株抗體；嵌合型和人化抗體；人或非人抗體；全合成抗體；及單鏈抗體。非人抗體可藉由重組方法人化以降低其在人體之免疫原性。當未明確指出且除非上下文另有說明，術語“抗體”亦包括任何上述免疫球蛋白之抗原結合片段或抗原結合部分且包括單價和二價片段或部分及單鏈抗體。
“經分離之抗體”係指基本上不含其他具有不同抗原特異性之抗體的抗體(例如特異性結合PD-1之經分離的抗體基本上不含特異性結合除PD-1外之其他抗原的抗體)。然而，特異性結合PD-1之經分離的抗體與其他抗原(諸如來自不同物種之PD-1分子)可具有交叉反應性。再者，經分離之抗體可基本上不含其他細胞性物質及/或化學品。
術語“單株抗體”(“mAb”)係指具單一分子組成的抗體分子(即，其一級序列基本上相一致之抗體分子)之非天然製劑，且其對特定抗原決定部位顯示出單一結合特
異性和親和力。mAb為經分離之抗體的實例。單株抗體可藉由雜交瘤、重組、轉基因或本技藝之技術熟習人士已知之其他技術產生。
“人”抗體(HuMAb)係指所具有之可變區中該框架區和CDR區二者均源自人種系免疫球蛋白序列之抗體。此外，若該抗體含有恆定區，則該恆定區亦源自人種系免疫球蛋白序列。本發明之人抗體可包括非由人種系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如在玻管內藉由隨機或定點誘變或在體內藉由體細胞突變引入之突變)。然而，本文所使用之術語“人抗體”並不意圖包括其中源自另一哺乳動物物種(例如小鼠)種系之CDR序列已被移植在人框架序列上的抗體。術語“人”抗體和“全人”抗體在使用上為同義。
“人化抗體”係指其中在非人抗體之CDR結構域外的一些、大部分或全部胺基酸被源自人免疫球蛋白之對應胺基酸替代的抗體。於一人化形式之抗體的實施態樣中，在該CDR結構域外的一些、大部分或全部胺基酸已被來自人免疫球蛋白之胺基酸替代，然而在一或多個CDR區內的一些、大部分或全部胺基酸為未經改變的。少量添加、缺失、插入、取代或修飾胺基酸是可允許的，只要它們不會消除抗體與特定抗原結合之能力。“人化”抗體保留類似於原始抗體所具有之抗原特異性。
“嵌合型抗體”係指其中該可變區係源自一物種，而該恆定區係源自另一物種的抗體，諸如其中該可變
區係源自小鼠抗體且該恆定區係源自人抗體的抗體。
“抗-抗原”抗體係指特異性結合抗原之抗體。例如抗PD-1抗體特異性結合PD-1，而抗CTLA-4抗體特異性結合CTLA-4。
抗體之“抗原結合部分”(亦稱為“抗原結合片段”)係指抗體之一或多個片段，其保留特異性結合該與整個抗體所結合之抗原的能力。
“癌症”係指特徵為異常細胞在體內失控生長的一大群各種疾病。不受調節之細胞分裂和生長導致形成侵入鄰近組織且亦可透過淋巴系統或血流轉移到身體之遠端部位的惡性腫瘤。
“細胞毒性T淋巴球抗原-4(CTLA-4)係指屬於CD28族之免疫抑制受體。CTLA-4在體內只表現在T細胞上並結合二種配體，CD80和CD86(亦分別稱為B7-1和B7-2)。本文所使用之術語“CTLA-4”包括人CTLA-4(hCTLA-4)、hCTLA-4之變體、同種型和物種同源物，以及具有至少一個與hCTLA-4共通之抗原決定部位的類似物。完整之hCTLA-4序列可在GenBank登錄編號AAB59385下找到。
術語“免疫療法”係指藉由包含誘導、增強、抑制或以其他方式修飾免疫反應的方法對受疾病折磨、或處於染病或疾病復發之風險中的個體進行之治療。個體之“治療(treatment)”或“療法(therapy)”係指為了逆轉、緩解、改善、抑制、減緩或預防症狀、併發症或病症、或與
疾病相關之生化指標發作、進展、發展、嚴重化或復發而對個體執行之任何類型的干預或過程或投予活性劑。
本文所使用之“PD-L1陽性”可與“至少約1%之PD-L1表現”互換使用。於一實施態樣中，PD-L1表現可藉由本技藝已知之任何方法使用。於另一實施態樣中，該PD-L1表現係藉由自動化IHC測量。因此，當藉由自動化IHC測量時，PD-L1陽性腫瘤可具有至少約1%、至少約2%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、或約100%之表現PD-L1的腫瘤細胞。於某些實施態樣中，“PD-L1陽性”意指至少有100個在該細胞之表面上表現PD-L1之細胞。
“程序性死亡-1(PD-1)”係指屬於CD28族之免疫抑制受體。PD-1在體內主要表現在先前被活化的T細胞上，並結合二種配體PD-L1和PD-L2。本文所使用之術語“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)、hPD-1之變體、同種型和物種同源物，及與hPD-1具有至少一個共通之抗原決定部位的類似物。完整之hPD-1序列可在GenBank登錄編號U64863下找到。
“程序性死亡配體-1(PD-L1)”為PD-1之二種細胞表面糖蛋白配體之一(另一種為PD-L2)，其在結合PD-1時會下調T細胞活化及細胞因子分泌。本文所使用之術語“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)、hPD-L1之變體、同種型
和物種同源物，以及與hPD-L1具有至少一個共同抗原決定部位的類似物。完整之hPD-L1序列可在GenBank登錄編號Q9NZQ7下找到。
“個體”包括任何人或非人動物。術語“非人動物”包括，但不限於脊椎動物，例如非人靈長類動物、綿羊、狗和囓齒動物，諸如小鼠、大鼠和天竺鼠。於一些實施態樣中，該個體為人。本文中，術語“個體”和“患者”可互換使用。
藥物或治療劑之“治療有效量”或“治療有效劑量”為當單獨使用或與另一種治療劑組合使用時可保護個體對抗疾病發作或促進疾病消退之任何藥物量，該保護個體對抗疾病發作或促進疾病消退之作用可由疾病症狀之嚴重性降低、疾病無症狀期之頻率和持續時間增加或防止由疾病痛苦造成之損傷或殘疾證明。該治療劑促進疾病消退之能力可使用技術熟習之從業人員已知的多種方法來評估，諸如在臨床試驗期間在人類個體中、在用於預測在人體中之功效的動物模型系統中、或在玻管內分析中藉由分析該藥劑之活性來評估。
如本文中所使用之“亞治療劑量”係指治療化合物(例如抗體)之劑量低於當單獨投予該治療化合物以治療過度增殖性疾病(例如癌症)時所使用之平常或典型劑量。
舉例而言，“抗癌劑”促進個體中之癌症消退或防止腫瘤進一步生長。於某些實施態樣中，該藥物之治
療有效量促進癌症消退至排除癌症的點。“促進癌症消退”意指投予有效量之藥物(單獨或與抗腫瘤劑組合)導致腫瘤生長或大小減少、腫瘤壞死、至少一種疾病症狀之嚴重性降低、疾病無症狀期之頻率和持續時間增加、或防止由於疾病折磨引起之損傷或殘疾。此外，關於治療之術語“有效”和“有效性”包括藥理學效力和生理學安全性二者。藥理學效力係指藥物在患者中促進癌症消退的能力。生理學安全性係指由投予藥物所導致之細胞、器官及/或生物體層級的毒性水準或其他不利的生理效果(不良效果)。
在治療腫瘤之實例方面，相對於未經治療之個體，治療有效量之抗癌劑可抑制細胞生長或腫瘤生長達至少約20%、至少約40%、至少約60%、或至少約80%。於本發明之其他實施態樣中，可觀察到腫瘤消退並持續至少約20天、至少約40天或至少約60天之期間。雖然有這些治療效果之最終測量，免疫治療藥物之評估亦必須考量“免疫相關的”反應模式。
“免疫相關的”反應模式係指經常在以免疫治療劑治療之癌症患者中觀察到的臨床反應模式，該免疫治療劑係藉由誘導癌症特異性免疫反應或藉由修飾天然免疫過程來產生抗腫瘤效果。該反應模式之特徵為跟隨在腫瘤負荷開始增加或出現新的損傷之後的有利之治療效果，該腫瘤負荷開始增加或出現新的損傷在傳統化療劑的評估中將被歸類為疾病進展且將與藥物失效同義。因此，免疫治療劑之適當評估可能需要長期監測這些藥劑對靶的疾病的效
果。
藥物之治療有效量包括“預防有效量”，此預防有效量為當單獨投予或與抗腫瘤劑組合投予處於發展癌症之風險中的個體(例如具有惡化前病症之個體)或苦於癌症復發之個體時能抑制癌症發展或復發的任何量。於某些實施態樣中，該預防有效量完全防止癌症發展或復發。“抑制”癌症發展或復發意指減少癌症發展或復發的可能性，或完全防止癌症發展或復發。
替代詞(例如“或”)之使用應理解為意指該替代項之一、或二者、或其任何組合。當用於本文中時，不定冠詞“一(a或an)”應被理解為係指“一或多個”任何列舉或歷數之組分。
術語“約”或“基本上由...組成”係指在由本技藝之一般技術人士所測定之特定數值或組成之可接受的誤差範圍內之數值或組成，這將部分取決於該數值或組成是如何測量或測定的，即，該測量系統之限制。例如，“約”或“基本上由...組成”可意指經由本技藝中之實行在1個標準差之內或超過1個標準差。或者，“約”或“基本上由...組成”可意指高達10%或20%(即，±10%或±20%)之範圍。例如，約3mg可包含介於2.7mg和3.3mg(10%)之間或介於2.4mg至3.6mg(對於20%)之間的任何數目。此外，尤其是關於生物系統或過程，該術語可意指高達數值之數量級或高達5倍。當在申請案和申請專利範圍中提供特定之數值或組成時，除非另有說明，“約”或“基本上由...組成”的
意義應被認為係在該特定數值或組成之可接受的誤差範圍內。
如本文所使用之術語“約每週一次”、“約每二週一次”或任何其他類似之給藥間隔術語意指近似數。“約每週一次”可包括每7天±1天，亦即，每6天至每8天。“約每二週一次”包括每14天±3天，亦即，每11天至每17天。類似之近似值適用於，例如約每3週一次、約每4週一次、約每5週一次、約每6週一次、約每12週一次。於一些實施態樣中，約每6週一次或約每12週一次的給藥間隔意指第一劑量可在第一週之任何一天投予，然後下一個劑量可分別在第6或第12週之任何一天投予。於其他實施態樣中，約每6週一次或約每12週一次的給藥間隔意指第一劑量可在第一週的特定一天(例如星期一)投予，然後下一個劑量可分別在第6或第12週之同一天(即，星期一)投予。
如本文所指之術語“基於重量之劑量”意指該投予患者之劑量係根據該患者之體重計算。例如，當60公斤體重之患者需要3mg/kg之抗PD-1抗體時，個人可計算並使用適量之抗PD-1抗體(即，180mg)來投予。
關於本發明之方法所使用的術語“固定劑量”意指在單一組成物中之二或多種不同抗體(例如抗PD-1抗體和第二抗體，例如抗CTLA-4抗體)彼此以特定(固定)的比率存在於該組成物中。於一些實施態樣中，該固定劑量係基於該抗體之重量(例如mg)。於某些實施態樣中，該
固定劑量係基於該抗體之濃度(例如mg/ml)。於一些實施態樣中，該比率為至少約1：1、約1：2、約1：3、約1：4、約1：5、約1：6、約1：7、約1：8、約1：9、約1：10、約1：15、約1：20、約1：30、約1：40、約1：50、約1：60、約1：70、約1：80、約1：90、約1：100、約1：120、約1：140、約1：160、約1：180、約1：200、約200：1、約180：1、約160：1、約140：1、約120：1、約100：1、約90：1、約80：1、約70：1、約60：1、約50：1、約40：1、約30：1、約20：1、約15：1、約10：1、約9：1、約8：1、約7：1、約6：1、約5：1、約4：1、約3：1、或約2：1之第一抗體(例如抗PD-1抗體)mg數對第二抗體(例如抗CTLA-4抗體)mg數。例如比例為3：1之抗PD-1抗體和抗CTLA-4抗體可意指小瓶內可含有約240mg之抗PD-1抗體和80mg之抗CTLA-4抗體或約3mg/ml之抗PD-1抗體和1mg/ml之抗CTLA-4抗體。
關於本發明之方法和劑量所使用的術語“平坦劑量”意指不考慮患者之體重或體表面積(BSA)所投予患者之劑量。因此，平坦劑量並不以mg/kg劑量之形式提供，而是以該藥劑(例如抗PD-1抗體)之絕對量提供。例如，60公斤的人和100公斤的人將接受相同劑量之抗體(例如240mg之抗PD-1抗體)。
除非另有說明，如本文所描述之任何濃度範圍、百分比範圍、比例範圍或整數範圍應理解為包括在所列舉之範圍內的任何整數值，且當適當時候，包括其分數
(諸如整數的十分之一和百分之一)。
本發明之各種態樣進一步詳細描述於下列分段中。
本發明之揭示內容提供治療罹患肺癌之個體的方法，該方法包含投予該個體治療有效量之(a)和(b)的組合：(a)抗癌劑，其為特異性結合PD-1受體並抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分；和(b)抗CTLA-4抗體。由於NSCLC佔肺腫瘤之85%以上，於實施態樣中，該肺癌為NSCLC。於其他實施態樣中，該個體為人患者。於某些實施態樣中，該個體為初次接受化療之患者(例如先前未接受任何化療之患者)。於其他實施態樣中，該接受本聯合療法之個體已接受另一癌症治療(例如化療)，但對該等另一癌症療法有耐藥性或沒反應。於某些特定之實施態樣中，該接受本聯合療法之個體具有表現突變形式之EGFR或KRAS基因的癌細胞。於某些實施態樣中，該個體具有為PD-L1+之癌細胞。於某些實施態樣中，該個體具有為PD-L1-之癌細胞。於一些實施態樣中，該個體從不吸煙。於某些實施態樣中，該個體以前吸煙。於一實施態樣中，該個體目前吸煙。於某些實施態樣中，該個體具有鱗狀癌細胞。於某些實施態樣中，該個體具有非鱗狀癌細胞。
於某些實施態樣中，本發明之療法(例如投予
抗PD-1抗體和CTLA-4抗體)有效地增加個體之存活期間。於一些實施態樣中，本發明之抗PD-1抗體聯合療法增加個體之無進展存活期。於某些實施態樣中，與標準護理療法相比較，本發明之抗PD-1抗體聯合療法增加該個體之無進展存活期。於一些實施態樣中，與單獨之抗PD-1抗體相比較，本發明之抗PD-1抗體聯合療法增加該個體之無進展存活期。於一些實施態樣中，與其他抗PD-1抗體組合相比較，本發明之抗PD-1抗體聯合療法增加該個體之無進展存活期。投予抗PD-1抗體聯合療法之後，該具有肺癌腫瘤之個體可在投予後顯現至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約13個月、至少約14個月、至少約15個月、至少約16個月、至少約17個月、至少約18個月、至少約19個月、至少約20個月、至少約21個月、至少約22個月、至少約23個月、至少約2年、至少約3年、至少約4年、或至少約5年之總體存活期。
於其他實施態樣中，當與另一僅以標準護理療法(例如多西紫杉醇)、單獨之抗PD-1抗體或該聯合療法之不同給藥時間表治療的個體相比較，該個體之存活持續時間或總體存活期增加至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約6個月、或至少約1年。例如，當與另一僅以標準護理療法(例如多西紫杉醇)、單獨之抗PD-1抗體或該聯合療法之不同給藥時間表治療的個體相比較，以本文所揭示之抗PD-1抗體組合
治療之個體的存活持續時間或總體存活期增加至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、或至少約75%。
於某些實施態樣中，本發明之療法有效地增加該個體之無進展存活期的持續時間。於一些實施態樣中，該個體顯現至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約1年、至少約18個月、至少約2年、至少約3年、至少約4年、或至少約5年之無進展存活期。
於一些實施態樣中，與以每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量治療之個體相比較，每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量及每6至12週(例如每6週或12週)投予一次1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量給予個體時，該個體具有較長之無進展存活期。於一些實施態樣中，該以每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量及每6或12週投予一次1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量治療的個體之無進展存活期較該以每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量治療之個體長至少約1週、至少約2週、至少約3週、至少約1
個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、或至少約1年。於一些實施態樣中，與以每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量治療之個體相比較，該以每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量及每6或12週投予一次1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量治療的個體之無進展存活期長至少約3個月。於一些實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係每6週投予。於其他實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係每12週投予。
於一些實施態樣中，與以每2週投予一次1mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量及每6週投予1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量治療之個體相比較，該以每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量及每6或12週投予1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量治療的個體之無進展存活期較長。於某些實施態樣中，與以每2週投予一次1mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量及每6週投予1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量治療之個體相比較，該以每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量及每6或12週投予1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗
原結合部分劑量治療的個體之無進展存活期長至少約1週、至少約2週、至少約3週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、或至少約6個月。於一些實施態樣中，與以每2週投予一次1mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量及每6週投予1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量治療，或以標準護理療法治療之個體相比較，該以每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量及每6或12週投予1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量治療的個體之無進展存活期長至少約3個月。於一些實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係每6週投予。於其他實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係每12週投予。
個體之腫瘤的PD-L1狀態可在投予任何組成物或使用本發明揭示之任何方法之前測量。於一實施態樣中，該腫瘤之PD-L1的表現水準為至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約11%、至少約12%、至少約13%、至少約14%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、或約100%。於另一實施態樣中，該腫瘤之PD-L1狀態為至少約1%。於其他實施態樣中，該個體之PD-L1
狀態為至少約5%。於某些實施態樣中，該腫瘤之PD-L1狀態為至少約10%。於一實施態樣中，該腫瘤之PD-L1狀態為至少約25%。於一特定之實施態樣中，該腫瘤之PD-L1狀態為至少約50%。
於一些實施態樣中，其腫瘤之PD-L1表現
1%的個體之中位無進展存活期較其腫瘤之PD-L1表現<1%的個體之中位無進展存活期長至少約1週、至少約2週、至少約3週、至少約4週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、或至少約1年。於一些實施態樣中，其腫瘤之PD-L1表現
1%的個體之無進展存活期為至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約1年、至少約18個月、至少約2年、至少約3年、至少約4年、或至少約5年。
為了評估PD-L1表現，於一實施態樣中，可從需要該療法之患者取得測試組織樣本。於另一實施態樣中，可不需取得測試組織樣本而達成評估PD-L1表現。於一些實施態樣中，選擇合適之患者，包括(i)可選擇地提供從具有該組織之癌症的患者取得之測試組織樣本，該測試組織樣本包含腫瘤細胞及/或腫瘤浸潤炎性細胞；和(ii)基於在該測試組織樣本中，在細胞表面上表現PD-L1之細
胞的比例高於預定臨界值的估計來評估在該測試組織樣本中，在細胞表面上表現PD-L1之細胞的比例。
然而，應理解的是，在任何包含測量在測試組織樣本中之PD-L1表現的方法中該包含提供從患者取得之測試組織樣本的步驟為可選擇之步驟。亦應理解的是，於某些實施態樣中，該用於鑑定或測定在該測試組織樣本中在細胞表面上表現PD-L1之細胞的數目或比例之“測定”或“評估”步驟係藉由用於分析PD-L1表現之變革法進行，例如藉由逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析或IHC分析進行。於某些其他實施態樣中，未涉及變革步驟，而PD-L1表現係藉由，例如審查實驗室之測試結果的報告評估。於某些實施態樣中，該參與且包括評估PD-L1表現之方法步驟提供可提供給醫生或其他健康照護人員之中間結果以用於選擇用於抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體療法之合適候選物。於某些實施態樣中，提供中間結果之步驟係由醫生或在醫生指導下的某人執行。於其他實施態樣中，這些步驟係由獨立的實驗室或由獨立的人，諸如個實驗室技術員執行。
於任何本發明方法之某些實施態樣中，表現PD-L1之細胞的比例係藉由執行用於測定是否存有PD-L1RNA之分析來評估。於進一步之實施態樣中，該PD-L1RNA之存在係藉由RT-PCR、原位雜交或RNase保護來測定。於其他實施態樣中，該表現PD-L1之細胞的比例係藉由執行測定是否存有PD-L1多肽之分析來評估。於進一步
之實施態樣中，是否存有PD-L1多肽係藉由免疫組織化學(IHC)、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、體內成像或流式細胞術測定。於一些實施態樣中，PD-L1表現係藉由IHC來分析。在所有這些方法之其他實施態樣中，細胞表面之PD-L1表現係使用，例如IHC或體內成像測定。
成像技術已為癌症研究和治療提供重要的工具。最近在分子成像系統的發展(包括正電子發射斷層攝影(tomography)(PET)、單光子發射電腦斷層攝影(SPECT)、螢光反射成像(FRI)、螢光介導之斷層攝影(FMT)、生物發光成像(BLI)、雷射掃描共焦顯微鏡(LSCM)和多光子顯微鏡(MPM))將很可能預示這些技術在癌症研究中有更好的用途。這些分子成像系統中有些允許臨床醫生不僅看到腫瘤在體內的位置，亦可目視特定分子、細胞之表現和活性，及影響腫瘤行為之生物過程及/或對治療藥物之反應(Condeelis and Weissleder,"In vivo imaging in cancer,"Cold Spring Harb.Perspect.Biol.2(12)：a003848(2010))。抗體特異性，結合PET之敏感度和解析，使immunoPET成像對監控和分析組織樣本中之抗原表現而言特別有吸引力(McCabe and Wu,"Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother.Radiopharm.25(3)：253-61(2010)；Olafsen et al.,"ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers(diabodies)," Protein Eng.Des.Sel.23(4)：243-9(2010))。於任何本發明方法的某些實施態樣
中，PD-L1表現係藉由immunoPET成像分析。於任何本發明方法的某些實施態樣中，在測試組織樣本中之表現PD-L1的細胞之比例係藉由執行測定該測試組織樣本中之細胞表面上是否存有PD-L1多肽的分析來評估。於某些實施態樣中，該測試組織樣本為FFPE組織樣本。於其他實施態樣中，該PD-L1多肽之存在係藉由IHC分析測定。於進一步之實施態樣中，該IHC分析係使用自動化過程執行。於一些實施態樣中，該IHC分析係使用抗PD-L1 mAb結合PD-L1多肽來執行。
於本方法之一實施態樣中，使用自動化IHC方法來分析在FFPE組織檢體中之細胞表面上的PD-L1表現。本發明之揭示內容提供用於檢測在測試組織樣本中是否存有人PD-L1抗原、或定量人PD-L1抗原之水準、或在該樣本中表現該抗原之細胞比例的方法，該方法包含將該測試樣本和陰性對照樣本與特異性結合人PD-L1之mAb在允許形成抗體或其部分與人PD-L1之間的複合物之條件下接觸。於某些實施態樣中，該測試和對照組織樣本為FFPE樣本。然後，檢測複合物之形成，其中在該測試樣本和陰性對照樣本之間的複合物形成差異指明該樣本中存有人PD-L1抗原。使用各種方法來定量PD-L1表現。
於一特定之實施態樣中，該自動化IHC方法包含：(a)將經封固之組織切片在自動染色儀中脫石蠟和再水化；(b)使用去封閉室(decloaking chamber)和pH 6
緩衝液，加熱至110℃，10分鐘來取回抗原；(c)在自動染色儀上設立試劑；及(d)使自動染色儀運行以包括下列步驟：中和該組織檢體中之內源性過氧化物酶；阻斷在玻片上之非特異性蛋白結合位點；將玻片與初級抗體一起溫育；與後初級阻斷劑一起溫育；與NovoLink聚合物一起溫育；加入色原受質並發展反應；以蘇木精進行對比染色。
為了評估腫瘤組織樣本中之PD-L1表現，病理學家在顯微鏡下檢查每個視野中之膜PD-L1+腫瘤細胞的數目，並在腦中估計陽性細胞的百分比，然後將它們平均以得到最終的百分比。不同的染色強度被定義為0/負、1+/弱、2+/中度、3+/強。通常，先將百分比值分配到0和3+群組，然後再考慮中間之1+和2+強度。在高度異質性組織方面，檢體被分成不同區域，將各個區域分開評分，然後合併成單套百分比值。不同染色強度之陰性和陽性細胞的百分比係從各區域測定並結予每個區域中位值。給予各染色強度類別之組織一個最終百分比值：陰性、1+、2+和3+。所有染色強度之和必須為100%。於一實施態樣中，成為PD-L1陽性所需要的臨界細胞數目為至少約100、至少約125、至少約150、至少約175、或至少約200個細胞。於某些實施態樣中，成為PD-L1陽性所需要的臨界細胞數目為至少約100個細胞。
亦評估腫瘤浸潤之炎性細胞(諸如巨噬細胞和淋巴球)中的染色。在大多數情況中，巨噬細胞作為內部
陽性對照組，因為在很大比例之巨噬細胞中可觀察到染色。雖然不需要具有3+強度之染色，無巨噬細胞之染色應列入考慮以排除任何技術失誤。評估巨噬細胞和淋巴球之漿膜染色並且將將所有樣本之各細胞類別記錄為陽性或陰性。亦根據外部/內部腫瘤免疫細胞指定來決定染色待徵。“內部”係指該免疫細胞係在腫瘤組織內及/或在腫瘤區域之邊界上，並未生理上穿插在腫瘤細胞之間。“外部”意指與腫瘤無生理聯結，該免疫細胞係在與結締組織聯結的周邊或任何聯結之相鄰組織中找到。
於這些評分方法的某些實施態樣中，該樣本係由二個獨立操作之病理學家評分，隨後再合併該評分。於某些其他實施態樣中，該陽性和陰性細胞之鑑別係使用適當的軟體評分。
histoscore係作為IHC數據之更量化的測量值。該histoscore之計算如下：Histoscore=[(%腫瘤×1(低強度))+(%腫瘤×2(中等強度))+(%腫瘤×3(高強度)]
為了測定histoscore，病理學家估計檢體內之各強度類別中的染色細胞之百分比。因為大多數生物標記之表現為異質性，該histoscore為整體表現之較真實的表示。最終histoscore範圍為0(無表現)至300(最高表現)。
定量測試組織樣本IHC中之PD-L1表現的另一方式為測定經調整之發炎評分(AIS)，該評分係定義為發炎密度乘以由腫瘤浸潤炎症細胞表現之PD-L1表現百分
比(Taube et al.,"Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci.Transl.Med.4(127)：127ra37(2012))。
本發明之方法可治療任何期別之非鱗狀細胞癌。用於NSCLC之分期至少有七期：隱匿(隱藏)期、第0期(原位癌)、第I期、第Ⅱ期、第ⅢA期、第ⅢB期和第IV期。在隱匿期，使用成像或支氣管鏡不能觀察到癌症。在第0期，癌症細胞係在氣道內層中找到。
於一實施態樣中，本發明方法治療第I期非鱗狀細胞癌。第I期NSCLC係分成第IA和IB期。在第IA期，腫瘤僅在肺且為3厘米或更小。在第IB期，癌症尚未擴散到淋巴結且下列之一或多項為真：1)腫瘤大於3厘米，但不超過5厘米；2)癌症已擴散到主支氣管且至少低於氣管與支氣管接合處2厘米；3)癌症已擴散到覆蓋肺之膜的最內層；或4)肺的一部分已經塌陷或在氣管與支氣管接合之區域中發展出肺炎(肺部發炎)。
於另一實施態樣中，本發明方法治療第Ⅱ期非鱗狀NSCLC。第Ⅱ期NSCLC分為第ⅡA和ⅡB期。在第ⅡA期，該癌症已經或尚未擴散到淋巴結。若該癌症已經擴散到淋巴結，則該癌症只能擴散到與腫瘤同側之胸部的淋巴結，該具有癌症之淋巴結係在肺內或靠近支氣管，且下列之一或多項為真：1)該腫瘤不大於5厘米；2)癌症已擴散到主支氣管且至少低於氣管與支氣管接合處2厘
米；3)癌症已擴散到覆蓋肺之膜的最內層；或4)肺的一部分已經塌陷或在氣管與支氣管接合之區域中發展出肺炎(肺部發炎)。若該癌症尚未擴散到淋巴結且下列之一或多項為真，則該腫瘤亦被認為是第ⅡA期：1)該腫瘤大於5厘米，但不超過7厘米；2)該癌症已擴散到主支氣管且至少低於氣管與支氣管接合處2厘米；3)癌症已擴散到覆蓋肺之膜的最內層；或4)肺的一部分已經塌陷或在氣管與支氣管接合之區域中發展出肺炎(肺部發炎)。在第ⅡB期，該癌症已經或尚未擴散到淋巴結。若該癌症已經擴散到淋巴結，則該癌症只能擴散到與腫瘤同側之胸部的淋巴結，該具有癌症之淋巴結係在肺內或靠近支氣管且下列之一或多項為真：1)該腫瘤大於5厘米，但不超過7厘米；2)該癌症已擴散到主支氣管且至少低於氣管與支氣管接合處2厘米；3)癌症已擴散到覆蓋肺之膜的最內層；或4)肺的一部分已經塌陷或在氣管與支氣管接合之區域中發展出肺炎(肺部發炎)。若該癌症尚未擴散到淋巴結且下列之一或多項為真，則該腫瘤亦被認為是第ⅡB期：1)該腫瘤大於7厘米；2)癌症已擴散到主支氣管(且至少低於氣管與支氣管接合處2厘米)、胸壁、橫隔膜或控制橫隔膜的神經；3)癌症已擴散到心臟周圍的膜或沿著胸壁；4)整個肺已經塌陷或發展出肺炎(肺部發炎)；或5)同一肺葉中有一或多個單獨的腫瘤。
於其他實施態樣中，本發明之任一方法係治療第Ⅲ期非鱗狀NSCLC。第ⅢA期分為3個部分。這3
個部分係根據1)腫瘤大小；2)腫瘤被發現的位置，及3)那一個(若有的話)淋巴結有癌症。在第一類型之第ⅢA期NSCLC中，該癌症已經擴散到與腫瘤同側之胸部的淋巴結，且該具有癌症的淋巴結係接近胸骨或在支氣管進入肺的地方。此外：1)該腫瘤可為任何尺寸；2)肺的一部分(氣管和支氣管之接合處)或整個肺可能已經塌陷或發展出肺炎(肺部發炎)；3)同一肺葉中可能有一或多個單獨的腫瘤；及4)癌症可能已擴散到下列任一者：a)主支氣管，但不是氣管和支氣管接合之區域，b)胸壁，c)橫隔膜及控制橫隔膜的神經，d)肺周圍或沿著胸壁的膜，e)心臟周圍的膜。在第二類型之第ⅢA期NSCLC中，該癌症已經擴散到與腫瘤同側之胸部的淋巴結，且該具有癌症之淋巴結係在肺內或靠近支氣管。此外：1)該腫瘤可為任何尺寸；2)整個肺可能已經塌陷或發展出肺炎(肺部發炎)；3)在具有癌症的任一肺葉中可能有一或多個單獨的腫瘤；及4)癌症可能已擴散到下列任一者：a)主支氣管，但不是氣管和支氣管接合的地方，b)胸壁，c)橫隔膜及控制橫隔膜之神經，d)肺周圍或沿著胸壁的膜，e)心臟或心臟周圍的膜，f)通往或離開心臟的大血管，g)氣管，h)食道，i)控制喉部(音箱)的神經，j)胸骨(胸部骨頭)或背骨，或k)隆突(氣管與支氣管接合處)。在第三類型之第ⅢA期NSCLC中，該癌症尚未擴散到淋巴結，該腫瘤可為任何尺寸且癌症已擴散到下列任一者：a)心臟，b)通往或離開心臟的大血管，c)氣管，d)食道，e)控制喉部(音箱)之神經，f)胸骨(胸部
骨頭)或背骨，或g)隆突(氣管與支氣管接合處)。第ⅢB期係根據下列項目分為2部分：1)腫瘤尺寸，2)發現該腫瘤的位置，和3)那一個淋巴結有癌症。在第一類型之第ⅢB期NSCLC中，該癌症已擴散到腫瘤對側之胸部的淋巴結。此外：1)該腫瘤可為任何尺寸；2)肺的一部分(氣管和支氣管之接合處)或整個肺可能已經塌陷或發展出肺炎(肺部發炎)；3)具有癌症之任一肺葉中可能有一或多個單獨的腫瘤；及4)癌症可能已擴散到下列任一者：a)主支氣管，b)胸壁，c)橫隔膜及控制橫隔膜的神經，d)肺周圍或沿著胸壁的膜，e)心臟或心臟周圍的膜，f)通往或離開心臟的大血管，g)氣管，h)食道，i)控制喉部(音箱)的神經，j)胸骨(胸部骨頭)或背骨，或k)隆突(氣管與支氣管接合處)。在第二類型之第ⅢB期NSCLC中，該癌症已經擴散到與腫瘤同側之胸部的淋巴結。該具有癌症的淋巴結係接近胸骨或在支氣管進入肺之處。此外：1)該腫瘤可為任何尺寸；2)相同肺之不同肺葉中可能有單獨的腫瘤；及3)癌症已擴散到下列任一者：a)心臟，b)通往或離開心臟的大血管，c)氣管，d)食道，e)控制喉部(音箱)的神經，f)胸骨(胸部骨頭)或背骨幹，或g)隆突(氣管與支氣管接合處)。
於一些實施態樣中，本發明之方法係治療第IV期非鱗狀NSCLC。在第IV期NSCLC中，該腫瘤可為任何尺寸且該癌症可能已擴散到淋巴結。在第IV期NSCLC中，下列之一或多項為真：1)二個肺中均有一或多個腫瘤；2)在肺或心臟周圍的流體中發現癌症；及3)癌症
已擴散到身體的其他部位，諸如腦、肝、腎上腺、腎或骨頭。
本發明之揭示內容提供用於治療肺癌之聯合療法，其中係將抗PD-1抗體與另一種抗癌劑組合，該另一種抗癌劑為特異性結合CTLA-4並抑制CTLA-4活性之抗體或其抗原結合部分。本文中(見實施例1)已證實該抗PD-1抗體(尼魯單抗)與抗CTLA-4抗體(易普利姆單抗)之組合可在NSCLC患者中產生早期、持久之抗腫瘤活性，尤其是以特定之給藥時間表投予時。因此，於某些實施態樣中，該與抗PD-1抗體組合使用之抗CTLA-4抗體為易普利姆單抗。於實施態樣中，該抗CTLA-4抗體為曲美利姆單抗。於其他實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分為與易普利姆單抗交叉競爭結合人類CTLA-4之抗體或其部分。於某些其他實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分為嵌合型、人化或人mAb或其部分。再於其他實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分包含為人IgG1或IgG4同種型之重鏈恆定區的重鏈恆定區。於一些實施態樣中，該抗CTLA-4抗體包含為人IgG1同種型之重鏈恆定區的重鏈恆定區。
由於先前藉由抑制免疫檢查點，以免疫療法證明該臨床效果之持久性(參見，例如WO2013/173223)，於替代之實施態樣中，該聯合治療可包括限定數目之劑量，例如約1至10個劑量，或可能涉及在長的時間間隔給藥，例如約每3至6個月一次或約每1至2年一次或為
更長的間隔。
於本方法之某些實施態樣中，該抗PD-1抗體為尼魯單抗。於其他實施態樣中，其為培美曲賽。再於其他實施態樣中，該抗CTLA-4抗體為易普利姆單抗。於進一步之實施態樣中，該抗CTLA-4抗體為曲美利姆單抗。通常，該抗PD-1和抗CTLA-4抗體係配製成用於靜脈內投予。於某些實施態樣中，當該抗PD-1和抗CTLA-4抗體係組合投予時，它們係彼此在30分鐘內投予。可先投予任一抗體，即，於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體係在抗CTLA-4抗體之前投予，而於其他實施態樣中，該抗CTLA-4抗體係在抗PD-1抗體之前投予。通常，各抗體係藉由靜脈內輸注在60分鐘之期間內投予。於某些實施態樣中，該抗PD-1和抗CTLA-4抗體係經同時投予，其係以單一組成物形式混合在醫藥上可接受之調製劑中以供同時投予，或是使各抗體在醫藥上可接受之調製劑中各以單獨之組成物形式同時投予。
於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分係以亞治療劑量投予。於某些其他實施態樣中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係以亞治療劑量投予。於進一步之實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分和抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分二者係各自以亞治療劑量投予。
以高親和力特異性結合PD-1之HuMAb已揭示於美國專利案第8,008,449號中。其他抗PD-1單株抗體已描述於，例如美國專利案第6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509，及PCT刊物編號WO 2012/145493中。美國專利案第8,008,449號中所揭示之各抗PD-1 HuMAb已被證明顯現下列之一或多種特徵：(1)當使用Biacore生物傳感器系統藉由表面等離子體共振測定時，以1×10-7M或更小之KD結合人PD-1；(b)基本上不與人CD28、CTLA-4或ICOS結合；(c)在混合之淋巴球反應(MLR)分析中增加T細胞增殖；(d)在MLR分析中增加干擾素-γ製造；(e)在MLR分析中增加IL-2分泌；(f)結合人PD-1和食蟹猴PD-1；(g)抑制PD-L1及/或PD-L2與PD-1結合；(h)刺激抗原特異性記憶反應；(i)刺激抗體反應；及(j)抑制體內腫瘤細胞生長。本發明中可使用之抗PD-1抗體包括特異性結合人PD-1且顯示至少一種，於一些實施態樣中，至少五種前述特徵之單株抗體。於一些實施態樣中，該抗PD-1抗體為尼魯單抗。於一實施態樣中，該抗PD-1抗體為培美曲賽。
於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分與尼魯單抗交叉競爭結合人PD-1。於一實施態樣中，該抗PD-1抗體為尼魯單抗。尼魯單抗(亦稱為“OPDIVO®”；先前定名為5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)為完整的人IgG4(S228P)PD-1免疫檢查點抑制劑抗體，其選擇性地防止與PD-1配體(PD-L1和PD-L2)
交互作用，從而阻斷抗腫瘤T細胞功能下調(美國專利案第8,008,449號；Wang et al.,2014 Cancer Immunol Res.2(9)：846-56)。於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體或其片段與尼魯單抗結合至相同的抗原決定部位。於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體具有與尼魯單抗相同的CDR。
於另一實施態樣中，該抗PD-1抗體或其片段與培美曲賽交叉競爭。於一些實施態樣中，該抗PD-1抗體或其片段與培美曲賽結合至相同的抗原決定部位。於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體具有與培美曲賽相同的CDR。於另一實施態樣中，該抗PD-1抗體為培美曲賽。培美曲賽(亦稱為“KEYTRUDA®”、藍布洛利珠單抗(lambrolizumab)和MK-3475)為針對人細胞表面受體PD-1(程序性死亡-1或程序性細胞死亡-1)之人化單株IgG4抗體。培美曲賽描述於，例如美國專利案第8,354,509和8,900,587號中；亦參見www.cancer.gov/drugdictionary？cdrid=695789(上次造訪時間：2014年12月14日)。培美曲賽已被FDA核准用於治療復發或難治性黑色素瘤。
於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體或其片段與MEDI0608交叉競爭。再於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體或其片段與MEDI0608結合至相同的抗原決定部位。於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體具有與MEDI0608相同的CDR。於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體為MEDI0608(先前為AMP-514)，其為一種單株抗體。MEDI0608描述於，例如美國專利案第8,609,089B2
號中。
於某些實施態樣中，該免疫檢查點抑制劑為AMP-224，其為B7-DC Fc融合蛋白。AMP-224之討論參見US刊物第2013/0017199號或www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug？cdrid=700595(最後一次造訪時間為2015年7月8日)。
於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體或其片段與BGB-A317交叉競爭。於一些實施態樣中，該抗PD-1抗體或其片段與BGB-A317結合至相同的抗原決定部位。於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體具有與BGB-A317相同的CDR。於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體為BGB-A317，其為人化單株抗體。BGB-A317描述於US刊物第2015/0079109號中。
可用於所揭示之方法中的抗PD-1抗體亦包括特異性結合人PD-1並與尼魯單抗交叉競爭結合人PD-1之經分離的抗體(參見，例如美國專利案第8,008,449和8,779,105號；WO 2013/173223)。抗體交叉競爭結合抗原之能力指明這些抗體結合該抗原之相同抗原決定部位區，並在空間上阻礙其他交叉競爭抗體與該特定抗原決定部位區域的結合。鑑於它們結合PD-1之相同抗原決定部位區域，這些交叉競爭抗體後預期具有非常類似尼魯單抗所具者之功能屬性。交叉競爭抗體可根據其在標準PD-1結合分析(諸如Biacore分析、ELISA分析或流式細胞術)中與尼魯單抗交叉競爭之能力很容易地被鑑別(參見，例如WO
2013/173223)。
於某些實施態樣中，與人PD-1抗體尼魯單抗交叉競爭與結合人PD-1，或結合至相同抗原決定部位區域之抗體為單株抗體。在用於投予人類個體方面，這些交叉競爭抗體為嵌合型抗體，或人化或人抗體。該等嵌合型、人化或人單株抗體可藉由本技藝熟知之方法製備並分離。
可用於本發明所揭示之方法中的抗PD-1抗體亦包括上述抗體之抗原結合部分。抗體之抗原結合功能已被充分證明可由全長抗體之片段執行。包含在術語抗體之“抗原結合部分”內的結合片段之實例包括(i)Fab片段，由V L 、V H 、C L 和C H1結構域所組成之單價片段；(ii)F(ab')2片段，包含由鉸鏈區之二硫鍵連接的二個Fab片段的二價片段；(iii)由V H 和C H1結構域所組成之Fd片段；及(iv)由抗體單臂之V L 和V H 結構域所組成之Fv片段。
適合用於所揭示之方法或組成物中之抗PD-1抗體為以高特異性和親和力結合PD-1，阻斷PD-L1和或PD-L2之結合並抑制PD-1信號傳導途徑之免疫抑制作用的抗體。在本文所揭示之任何組成物或方法中，抗PD-1“抗體”包括結合該PD-1受體並顯現類似於完整抗體在抑制配體結合及上調免疫系統之功能的功能屬性之抗原結合部分或片段。於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分與尼魯單抗交叉競爭結合人PD-1。於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分為嵌合型、
人化或人單株抗體或其部分。於某些實施態樣中，該抗體為人化抗體。於其他實施態樣中，該抗體為人抗體。可使用IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的抗體。
於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分包含為人IgG1或IgG4同種型之重鏈恆定區的重鏈恆定區。於某些其他實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分之IgG4重鏈恆定區的序列含有S228P突變，該S228P突變以通常在IgG1同種型抗體之對應位置處發現的脯胺酸殘基取代鉸鏈區中之絲胺酸殘基。此突變(其存在於尼魯單抗中)防止Fab臂與內源性IgG4抗體交換，同時保留用於活化與野生型IgG4抗體相關之Fc受體的低親和力(Wang et al.,2014 Cancer Immunol Res.2(9)：846-56)。再於其他實施態樣中，該抗體包含為人κ或λ恆定區之輕鏈恆定區。於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分為mAb或其抗原結合部分。於本文所描述之包含投予抗PD-1抗體的任何治療方法之某些實施態樣中，該抗PD-1抗體為尼魯單抗。於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體為培美曲賽。於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體係選自美國專利案第8,008,449號中描述之人抗體17D8、2D3、4H1、4A11、7D3和5F4。再於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體為MEDI0608(先前為AMP-514)、AMP-224或BGB-A317。
可用於本發明所揭示之方法中的抗PD-1抗體亦包括上述抗體之抗原結合部分。抗體之抗原結合功能已
被充分證明可由全長抗體之片段執行。包含在術語抗體之“抗原結合部分”內的結合片段之實例包括(i)Fab片段，由V L 、V H 、C L 和C H1結構域所組成之單價片段；(ii)F(ab')2片段，包含藉由鉸鏈區之二硫鍵連接的二個Fab片段的二價片段；(iii)由V H 和C H1結構域所組成之Fd片段；和(iv)由抗體單臂之V L 和V H 結構域所組成之Fv片段。
於某些實施態樣中，用於本方法中之抗PD-1抗體可以另一PD-1或抗PD-L1拮抗劑替代。例如，由於抗PD-L1抗體可防止PD-1和PD-L1之間的交互作用，藉此對PD-1之信號傳導途徑施加類似的效果，抗PD-L1抗體可替換本文所揭示之方法中所使用的抗PD-1抗體。因此，於一實施態樣中，本發明針對用於治療罹患NSCLC之個體的方法，其包含投予個體治療有效量之抗PD-L1抗體和抗CTLA-4抗體。
於某些實施態樣中，該有用於本發明方法中之抗PD-L1抗體為BMS-936559(先前為12A4或MDX-1105)(參見，例如美國專利案第7,943,743號；WO 2013/173223)。
於其他實施態樣中，該抗PD-L1抗體為MPDL3280A(亦稱為RG7446)(參見，例如Herbst et al.(2013)J Clin Oncol 31(suppl)：3000.Abstract；美國專利案第8,217,149號)。
於其他實施態樣中，該抗PD-L1抗體為MEDI4736(亦稱為Durvalumab；Khleif(2013)在：
Proceedings from the European Cancer Congress 2013；September 27-October 1,2013；Amsterdam,The Netherlands.Abstract 802，參見2014年5月6日提交之美國專利案第8,779,108號或US 2014/0356353)。
於進一步之實施態樣中，該抗PD-L1抗體為MSB0010718C(亦稱為Avelumab；參見US 2014/0341917)。
由於抗PD-1和抗PD-L1抗體靶向相同之信號傳導途徑且在臨床試驗中被證明在多種癌症(包括RCC)中顯現類似之效力水準(參見Brahmer et al.(2012)N Engl J Med 366：2455-65；Topalian et al.(2012a)N Engl J Med 366：2443-54；WO 2013/173223)，抗PD-L1抗體可取代本文所揭示之任何治療方法中的抗PD-1抗體。於某些實施態樣中，該抗PD-L1抗體為BMS-936559(先前為12A4或MDX-1105)(參見，例如美國專利案第7,943,743號；WO 2013/173223)。於其他實施態樣中，該抗PD-L1抗體為MPDL3280A(亦稱為RG7446)(參見，例如Herbst et al.(2013)J Clin Oncol 31(suppl)：3000.Abstract；美國專利案第8,217,149號)，或MEDI4736(Khleif(2013年)在：Proceedings from the European Cancer Congress 2013；September 27-October 1,2013；Amsterdam,The Netherlands.Abstract 802)。於某些實施態樣中，該與如上述引用之PD-L1抗體交叉競爭結合人PD-L1，或結合至相同之人PD-L1的抗原決定部位區域之抗體為單株抗體。在用於投予人類個體方面，這些交競爭抗體可為嵌合型抗體，或可
為人化或人抗體。該等嵌合型、人化或人單株抗體可藉由本技藝熟知之方法製備並分離。
於一些實施態樣中，本發明所使用之免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1拮抗劑)為PD-1 Fc融合蛋白。
本發明之抗PD-1抗體或其抗原結合部分，或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分可以選自由下列所組成之群組的劑量(或為第一劑量或為第二劑量)投予個體：約0.1mg/kg、約0.2mg/kg、約0.3mg/kg、約0.4mg/kg、約0.5mg/kg、約0.6mg/kg、約0.7mg/kg、約0.8mg/kg、約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、約1.5mg/kg、約2.0mg/kg、約2.5mg/kg、約3.0mg/kg、約3.5mg/kg、約4.0mg/kg、約4.5mg/kg、約5.5mg/kg、約6.5mg/kg、約7.5mg/kg、約8.0mg/kg、約8.5mg/kg、約9.0mg/kg、約9.5mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、或大於約20mg/kg。於其他實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分，或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分可以選自由下列所組成之群組的劑量投予：約0.1至約20.0mg/kg、約0.1至約15.0mg/kg、約0.1至約10.0mg/kg、約0.1至約9.5mg/kg、約0.1至約9.0mg/kg、約0.1至約8.5mg/kg、約0.1至約8.0mg/kg、約0.1至約7.5mg/kg、約0.1至約7.0mg/kg、約0.1至約6.5mg/kg、約0.1至約6.0mg/kg、約0.1至約5.5
mg/kg、約0.1至約5.0mg/kg、約0.1至約4.5mg/kg、約0.1至約4.0mg/kg、約0.1至約3.5mg/kg、約0.1至約3.0mg/kg、約0.3至約10.0mg/kg、約0.3至約9.0mg/kg、約0.3至約6.0mg/kg、約0.3至約3.0mg/kg、約3.0至約10.0mg/kg、約3.0至約9.0mg/kg、或約3.0至約6.0mg/kg。於某些實施態樣中，該個體係經投予0.3mg/kg之抗PD-1抗體(例如尼魯單抗)或抗PD-L1抗體。於其他實施態樣中，該個體係經投予2.0mg/kg之抗PD-1抗體(例如尼魯單抗)或抗PD-L1抗體。於其他實施態樣中，該個體係經投予10mg/kg之抗PD-1抗體(例如尼魯單抗)或抗PD-L1抗體。
本發明之抗CTLA-4抗體結合人CTLA-4從而擾亂CTLA-4與人B7受體交互作用。因為CTLA-4與B7之交互作用轉導可導致攜帶該CTLA-4受體之T細胞去活化，破壞該交互作用能有效地誘導、增強或延長該等T細胞之活化，從而誘導、增強或延長免疫反應。
以高親和力特異性結合CTLA-4之HuMAb已揭示於美國專利案第6,984,720和7,605,238號中。其他抗CTLA-4單株抗體已描述於，例如美國專利案第5,977,318、6,051,227、6,682,736和7,034,121號中。美國專利案第6,984,720和7,605,238號中所揭示之抗CTLA-4 HuMAb已被證明顯現下列之一或多種特徵：(a)當藉由
Biacore分析測定時，以藉由至少約107M-1、或約109M-1、或約1010M-1至1011M-1或更高之平衡結合常數(K a )所反映的結合親和力特異性結合人CTLA-4；(b)至少約103、約104或約105m-1 s-1之動力學結合常數(k a )；(c)至少約103、約104或約105m-1 s-1之動力學解離常數(k d )；及(d)抑制CTLA-4與B7-1(CD80)和B7-2(CD86)結合。可用於本發明中之抗CTLA-4抗體包括特異性結合人CTLA-4且顯示至少一種、至少二種，於一實施態樣中，至少三種前述特徵之單株抗體。一種示例性臨床抗CTLA-4抗體為如美國專利案第6,984,720號中所揭示之人mAb 10D1(現在稱為易普利姆單抗並以YERVOY®在市場銷售)。易普利姆單抗為可用於本文所揭示之方法中的抗CTLA-4抗體。可用於本發明方法中之另一抗CTLA-4抗體為曲美利姆單抗。
示例性之臨床抗CTLA-4抗體為如美國專利案第6,984,720號中揭示之人mAb 10D1(現在稱為易普利姆單抗並以YERVOY®銷售)。易普利姆單抗為用於本文所揭示之方法中的抗CTLA-4抗體。易普利姆單抗為完整人IgG1單株抗體，其阻斷CTLA-4與其B7配體結合，從而刺激T細胞活化並改善具有末期黑色素瘤之患者的總體存活期(OS)。
有用於本方法之另一抗CTLA-4抗體是曲美利姆單抗(亦稱為CP-675,206)。曲美利姆單抗為人IgG2單株抗CTLA-4抗體。曲美利姆單抗描述於
WO/2012/122444、美國刊物編號2012/263677或WO刊物編號2007/113648 A2。
可用於本發明揭示之方法中的抗-CTLA-4抗體亦包括特異性結合人PD-1並與易普利姆單抗或曲美利姆單抗交叉競爭結合人CTLA-4或與易普利姆單抗或曲美利姆單抗結合至人CTLA-4之相同的抗原決定部位區域之經分離的抗體。於某些實施態樣中，該與易普利姆單抗或曲美利姆單抗交叉競爭結合人CTLA-4或與易普利姆單抗或曲美利姆單抗結合至人PD-1之相同之抗原決定部位區域的抗體為包含人IgG1同種型之重鏈的抗體。在用於投予人類個體方面，這些交叉競爭抗體為嵌合型抗體、或人化或人抗體。可用之抗CTLA-4抗體亦包括上述抗體之抗原結合部分，諸如Fab、F(ab")2、Fd或Fv片段。
易普利姆單抗(YERVOY®)為完整之人IgG1單株抗體，其阻斷CTLA-4與其B7配體結合，從而刺激T細胞活化並改善具有末期黑色素瘤之患者的總體存活期(OS)(Hodi et al.(2010)N Engl J Med 363：711-23)。在第1期臨床試驗中以尼魯單抗和易普利姆單抗進行之同步療法在相當大比例之具有末期黑色素瘤的患者中產生快速且強烈之腫瘤消退，且較任一單獨抗體明顯更有效(Wolchok et al.(2013)N Engl J Med 369(2)：122-33；WO 2013/173223)。然而，目前為止還不知道此免疫調節抗體之組合在其他類型的腫瘤中是否同樣有效。
不同類型之癌症的標準護理療法為本技藝之技術熟習人士所熟知。例如，美國國家綜合癌症網(NCCN)(美國21個主要癌症中心的聯盟)出版the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN GUIDELINES®)，其提供多種癌症之標準護理治療的詳細最新信息(參見NCCN GUIDELINES®(2014))，這些信習可在下列網址取得：www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(最後一次造訪係在2014年5月14日)。
NSCLC為美國和全世界癌症死亡的主要原因，超過乳癌、結腸癌和前列腺癌的總和。在美國，估計有228,190個肺和支氣管新病例被診斷出，且估計將有159,480個病例因為該疾病而死亡(Siegel et al.(2014)CA Cancer J Clin 64(1)：9-29)。大部分患者(約78%)被診斷為具有末期/復發或轉移性疾病。從肺癌轉移至腎上腺為常見的事件，約33%之患者具有該等轉移。NSCLC療法已逐步改善OS，但利益已達到停滯期(末期患者之中位OS僅1年)。幾乎所有這些個體在1L療法後均出現進展，且在難治性設置中5年存活率僅3.6%。在美國，從2005年到2009年肺癌的總體5年相對存活率為15.9%(NCCN GUIDELINES®，版本3.2014-Non-Small Cell Lung Cancer，可在下列網址取得：www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/nscl.pdf(最後一次造訪為2014年5月
14日)。
外科手術、放射治療(RT)和化療為常用來治療NSCLC患者的三種模式。與小細胞癌相比較，NSCLC為對化療和RT相對不敏感的一種類別。一般而言，對具有第I或Ⅱ期疾病之患者而言，手術切除提供最佳之治癒機會，而手術前和手術後使用化療的越來越多。RT亦可作為具有可切除之NSCLC的患者之輔助療法、初級局部治療或作為用於具有不可治癒之NSCLC患者的緩和療法。
具有良好體能狀態(PS)之罹患第IV期疾病之患者可受益於化療。許多藥物，包括鉑類藥劑(例如順鉑、卡鉑)、紫杉烷類藥劑(例如太平洋紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、多西紫杉醇)、長春瑞濱、長春鹼、依托泊苷、培美曲塞和吉西他濱對第IV期NSCLC是有用的。使用多種這些藥物之組合可產生30%至40%之1年存活率且優於單一藥劑。特定靶向療法亦已被發展用於治療末期肺癌。例如，貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTIN®)為阻斷血管內皮生長因子A(VEGF-A)之mAb。厄洛替尼(TARCEVA®)為表皮生長因子受體(EGFR)之小分子酪胺酸激酶抑制劑(TKI)。克利柔替尼(Crizotinib)(XALKORI®)為靶向ALK和MET之小分子TKI且係用於治療帶有突變之ALK融合基因的患者之NSCLC。西妥昔單抗(Cetuximab)(ERBITUX®)為靶向EGFR之mAb。
具有鱗狀細胞NSCLC(佔所有NSCLC達
25%)之患者中有特別未被滿足的需求，因為在第一線(1L)療法後的治療選擇很少。單一藥劑化療為使用鉑類雙藥化療(Pt-雙峰)治療進展後的標準護理，導致約7個月之中位OS。多西紫杉醇仍為此治療線之標杆治療，雖然亦可以較低頻率使用厄洛替尼。培美曲塞亦顯示出與罹患末期NSCLC之患者的第二線治療(2L)中所使用之多西紫杉醇相比較，能產生臨床上與多西紫杉醇相等的療效結果，但具有明顯較少之副作用(Hanna et al.(2004)J Clin Oncol 22：1589-97)。目前沒有治療已被核准用於超出第三線(3L)設定之肺癌。培美曲塞和貝伐單抗未被核准用於鱗狀NSCLC且分子靶向療法的應用有限。該末期肺癌之未被滿足的需求已因最近Oncothyreon和默克集團之STIMUVAX®在改善第3期試驗之OS中的失敗、ArQule和Daiichi Sankyo之c-Met激酶抑制劑提凡替尼(tivantinib)不能符合生存端點、禮來公司ALIMTA®與羅氏公司之AVASTIN®的組合未能改善末期研究中之OS及Amgen公司和武田製藥公司未能在末期臨床試驗中以小分子VEGF-R拮抗劑莫替沙尼(motesanib)符合臨床終點而加劇。
在靶向療法的多條線上有進展的患者對有效的藥劑及能將存活期延長至超越目前之標準治療的較長期間之療法有明確的需要。涉及免疫療法，尤其是阻斷免疫
檢查點(包括CTLA-4、PD-1和PD-L1抑制途徑)的較新方法最近已證明是可行的(Creelan et al.(2014)Cancer Control 21(1)：80-89)。因此，伊普利單抗與化療之組合顯現在小細胞和非小細胞肺癌方面同樣具有令人鼓舞的結果。此外，雙重檢查點阻斷策略，諸如那些組合抗PD-1和抗CTLA-4者已證明在治療黑色素瘤中非常有效(Wolchok et al.(2013)N Engl J Med 369(2)：122-33；WO 2013/173223)，而其他組合(包括抗PD-L1、抗LAG-3或抗KIR)正在測試以增加腫瘤反應之比例和耐久性。由於與黑色素瘤類似，NSCLC患者可受益於不同免疫治療法藥物之組合或該等藥物與靶向藥物或其他治療(包括手術、放療、標準癌症化療或疫苗)之組合。雖然尼魯單抗和易普利姆單抗之組合已被證明能以可管理之毒性非常有效地治療黑色素瘤(Wolchok et al.(2013)N Engl J Med 369(2)：122-33)，迄今為止尚不知此組合在人個體中是否將較以個別藥劑治療NSCLC和其他癌症能明顯更有效。
本發明之治療劑可以組成物構成，例如含有一或多種抗體和醫藥上可接受之載體的醫藥組成物。如本文所使用之“醫藥上可接受之載體”包括任何及所有生理上相容之溶劑、分散介質、塗層、抗菌劑和抗真菌劑、等張和吸收延遲劑，等。於一實施態樣中，該用於含有抗體之組成物的載體適合用於靜脈內、肌肉內、皮下、腸胃道
外、脊柱或表皮投予(例如藉由注射或輸注)。本發明之醫藥組成物可包括一或多種醫藥上可接受之鹽、抗氧化劑、水性和非水性載體及/或佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。
本揭示內容提供可提供期望之反應(例如最大治療反應及/或最小不利影響)的劑量方案。在用於投予抗PD-1抗體方面，尤其是與抗CTLA-4抗體組合，該劑量範圍可係約0.01至約20mg/kg、約0.1至約10mg/kg、約0.01至約5mg/kg、約1至約5mg/kg、約2至約5mg/kg、約1至約3mg/kg、約7.5至約12.5mg/kg、或約0.1至約30mg/kg之個體體重。例如，劑量可係約0.1、約0.3、約1、約2、約3、約4、約5、或約10mg/kg體重。該給藥時間表通常係基於抗體之典型藥代動力學性質而設計成取得導致持續之受體佔有(RO)的藥物暴露。示例性治療方案需要約每週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次、約每4週投予一次、約每個月投予一次、約每3至6個月投予一次或更久。於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體(諸如尼魯單抗)係約每2週投予個體一次。投予之抗PD-1抗體劑量可為至少二個劑量，各劑量之量各係約0.01mg/kg至約5mg/kg(例如3mg/kg)，二個劑量之間的給藥間隔為每二週給予一次。於一些實施態樣中，投予之抗PD-1抗體劑量可為至少三、四、五、六或七個劑量(即，多個劑量)，各劑量之量各係約0.01mg/kg至約5mg/kg(例如3mg/kg)，二個接連給予的劑量之間的給藥
間隔為每二週給予一次。在治療的過程中可改變劑量和排程。於一實施態樣中，該用於本發明之抗PD-1抗體的劑量方案包含在高達約6週或約12週之週期內，約每14至21天經由靜脈內途徑投予約0.3-1mg/kg體重、約5mg/kg體重、1-5mg/kg體重、或約1至約3mg/kg體重之抗體，直至完全反應或確認疾病進展。於一些實施態樣中，本文所揭示之抗體治療或任何組合治療係持續至少約1個月、至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、至少約1年、至少約18個月、至少約24個月、至少約3年、至少約5年、或至少約10年。
當與抗CTLA-4抗體組合使用時，該抗PD-1抗體之劑量可能低於單一療法劑量。低於典型之3mg/kg，但不低於0.001mg/kg之尼魯單抗的劑量為亞治療劑量。用於本文所描述之方法中的抗PD-1抗體之亞治療劑量高於0.001mg/kg且低於3mg/kg。於一些實施態樣中，亞治療劑量係約0.001mg/kg至約1mg/kg、約0.01mg/kg至約1mg/kg、約0.1mg/kg至約1mg/kg、或約0.001mg/kg至約0.1mg/kg體重。於一些實施態樣中，該亞治療劑量為至少約0.001mg/kg、至少約0.005mg/kg、至少約0.01mg/kg、至少約0.05mg/kg、至少約0.1mg/kg、至少約0.5mg/kg、或至少約1.0mg/kg體重。來自15名接受0.3mg/kg至10mg/kg之抗PD-1抗體與尼魯單抗之個體的受體佔有數據指明在此劑量範圍內PD-1佔有似乎與劑量無關。在所有劑量下，平均佔有率為85%
(範圍70%至97%)，平均高原佔有率為72%(範圍59%至81%)(Brahmer et al.(2010)J Clin Oncol 28：3167-75)。因此，給予0.3mg/kg劑量可允許充分暴露以導致最大生物活性。
於本發明之一些實施態樣中，該抗PD-1抗體係以3mg/kg之劑量投予。於本發明之其他實施態樣中，該抗PD-1抗體係以1mg/kg之劑量投予。
於某些實施態樣中，該在醫藥組成物中之抗PD-1抗體(或抗PD-L1抗體)的劑量為固定之劑量。於其他實施態樣中，本發明之方法可使用平坦劑量(給予患者之劑量與患者之體重無關)。於實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分之平坦劑量為至少約100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、360mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg或600mg。例如，尼魯單抗之平坦劑量可係約240mg。例如，培美曲賽之平坦劑量可係約200mg。於實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約240mg。於實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約360mg。於實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約480mg。於實施態樣中，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分之平坦劑量係約每週、每二週、每三週、每四週、每五週、或每六週投予一次。於一實施態樣中，360mg之抗PD-1抗體或
其抗原結合片段係每3週投予一次。於另一實施態樣中，480mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段係每4週投予一次。
易普利姆單抗(YERVOY®)被核准經由靜脈內途徑每3週投予一次3mg/kg，共4個劑量以用於治療黑色素瘤。因此，於一些實施態樣中，用於與抗PD-1抗體組合使用之易普利姆單抗的最高劑量係約3mg/kg，雖然，於某些實施態樣中，當與抗PD-1抗體組合時，該抗CTLA-4抗體(諸如易普利姆單抗)之投予劑量的範圍係約每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或20週投予約0.3至約10mg/kg、約0.5至約10mg/kg、約0.5至約5mg/kg、約1至約5mg/kg、約1至約4mg/kg、或約1至約3mg/kg體重。於其他實施態樣中，該抗CTLA-4抗體係在與抗PD-1抗體不同的劑量時間表投予。於一些實施態樣中，易普利姆單抗係約每週、約每2週、約每3週、約每4週、約每5週、約每6週、約每7週、約每8週、約每9週、約每10週、約每11週、約每12週、約每13週、約每14週、約每15週或約每20週投予。低於典型之3mg/kg，但不低於0.001mg/kg之易普利姆單抗劑量為亞治療劑量。本文之方法中所使用之抗CTLA-4抗體的亞治療劑量高於0.001mg/kg且低於3mg/kg。於一些實施態樣中，該亞治療劑量係約0.001mg/kg至約1mg/kg、約0.01mg/kg至約1mg/kg、約0.1mg/kg至約1mg/kg、或約0.001mg/kg至約0.1mg/kg體
重。於一些實施態樣中，該亞治療劑量為至少約0.001mg/kg、至少約0.005mg/kg、至少約0.01mg/kg、至少約0.05mg/kg、至少約0.1mg/kg、至少約0.5mg/kg、或至少約1.0mg/kg體重。現已證明3mg/kg之尼魯單抗與3mg/kg之易普利姆單抗的組合給藥超越黑色素瘤群中之MTD，而1mg/kg之尼魯單抗加3mg/kg之易普利姆單抗或3mg/kg之尼魯單抗加1mg/kg之易普利姆單抗被認為是黑色素瘤患者所能耐受的(Wolchok et al.(2013)N Engl J Med 369(2)：122-33)。因此，雖然，可耐受之尼魯單抗高達每2週經由靜脈內途徑投予10mg/kg，於某些實施態樣中，當與抗CTLA-4抗體組合時，該抗PD-1抗體之劑量不超過約3mg/kg。於某些實施態樣中，該抗CTLA-4抗體之劑量係約1mg/kg。
於某些實施態樣中，基於風險-和益和PK-PD評估，所使用之劑量包含約1mg/kg之尼魯單抗加約1mg/kg之易普利姆單抗的組合或約3mg/kg之尼魯單抗加約1mg/kg之易普利姆單抗的組合。於一些實施態樣中，尼魯單抗係以約每2週給藥一次的頻率投予。於某些實施態樣中，易普利姆單抗係以約每6或12週給藥一次的頻率投予。於某些其他實施態樣中，尼魯單抗係以約1或約3mg/kg之劑量投予並組合投予約1mg/kg之易普利姆單抗劑量，該尼魯單抗係約每2週投予，而易普利姆單抗係每6週或每12週投予。於某些其他實施態樣中，每2週投予1mg/kg之劑量的尼魯單抗，並加上每6週投予約
1mg/kg之劑量的易普利姆單抗。於一些實施態樣中，每2週投予1mg/kg之劑量的尼魯單抗，並加上每12週投予約1mg/kg之劑量的易普利姆單抗。於某些實施態樣中，每2週投予3mg/kg之劑量的尼魯單抗，並加上每6週投予約1mg/kg之劑量的易普利姆單抗。於其他實施態樣中，每2週投予3mg/kg之劑量的尼魯單抗，並加上每12週投予約1mg/kg之劑量的易普利姆單抗。
於某些實施態樣中，該抗PD-1抗體和抗CTLA-4抗體係經配製成單一組成物，其中該抗PD-1抗體之劑量和抗CTLA-4抗體之劑量係以1：50、1：40、1：30、1：20、1：10、1：5、1：3、1：1、3：1、5：1、10：1、20：1、30：1、40：1或50：1之比例組合在固定劑量中。於某些實施態樣中，該抗CTLA-4抗體之劑量為平坦劑量(不考慮體重而給予患者之劑量)。於一些實施態樣中，該抗CTLA-4抗體之平坦劑量為至少約40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg或200mg。於一特定之實施態樣中，該抗CTLA-4抗體之平坦劑量係約80mg。
劑量和頻率根據抗體在個體中之半衰期而有不同。一般而言，人抗體顯示最長之半衰期，其次是人化抗體、嵌合型抗體和非人抗體。投予之劑量和頻率可根據該治療為預防性或治療性而有不同。在預防性應用中，通常在一段長時間內以相對不頻繁之間隔投予相對低之劑量。一些患者在他們的餘生持續接受治療。在治療應用
中，有時需要在相對短之間隔投予相對高之劑量，直至疾病進展減少或停止，或直至患者顯示疾病症狀部分或完全改善。之後，可對患者投予預防性方案。
本發明之醫藥組成物中之活性成分的實際劑量水準可以改變，從而取得能有效取得用於特定患者、組成物和投予模式之令人滿意的治療反應之活性成分的量，而不會對患者有不適當之毒性。所選擇之劑量水準將取決於多種藥代動力學因素，包括本發明所使用之特定組成物的活性、投予途徑、投予時間、所使用之特定化合物的排泄速率、治療持續時間、與所使用之特定組成物組合使用之化合物及/或物質、接受治療之患者的年齡、性別、體重、狀況、一般健康和先前之醫療史及醫學技藝中眾所周知之類似因素。本發明之組或物可使用一或多種本技藝熟知之各種方法，經由一或多種投予途徑投予。本技藝之技術熟習人士將可以理解，該投予途徑及/或模式將根據所期望之結果而有所變化。
包含供治療使用之抗PD-1抗體及另一抗腫瘤劑的套組亦在本發明之範圍內。套組通常包括指示該套組之內容物的預期用途之標籤和用法說明。術語標籤包括提供在套組上或伴隨該套組之任何書寫或記錄材料。因此，本發明提供用於治療肺癌之個體的套組，該套組包含：(a)約4mg至約500mg之量的PD-1抗體或其抗原結合；(b)
約40mg至約500mg之量的CTLA-4抗體或其抗原結合部分；及(c)在本文所揭示之任何方法中使用該PD-1抗體或其抗原結合部分及該CTLA-4抗體或其抗原結合部分的說明。於一些實施態樣中，該套組含有為單獨組成物形式之PD-1抗體或其抗原結合部分及CTLA-4抗體或作為或其抗原結合部分。於一些實施態樣中，該套組含有為單一組成物形式之PD-1抗體或其抗原結合部分及CTLA-4抗體或其抗原結合部分。於某些實施態樣中，該抗PD-1和抗CTLA-4抗體可共同包裝在單位劑型中。於用於治療人類患者之某些實施態樣中，該套組包含本文所揭示之抗人PD-1抗體，例如尼魯單抗或培美曲賽。於其他實施態樣中，該套組包含本文所揭示之抗人CTLA-4抗體，例如易普利姆單抗或曲美利姆單抗。
本發明藉由下列實施例進一步說明，這些實施例不應被解釋為進一步限制。本申請案之全文中所列舉的所有參考文獻之內容以引用方式明確地併入本文。
發展四種不同的臂以測試尼魯單抗(“nivo”)和易普利姆單抗(“ipi”)之劑量和給藥時間表。這些臂經過設計以測試從初步測試nivo+ipi組合治療開始的不同給藥時間表。先前組合治療之結果的概述參見表1。NR=未
達到。
Nivo 3mg/kg Q3W之數據係基於2015年3月之數據庫鎖定。Nivo 1mg/kg+Ipi 3mg/kg Q3W和Nivo 3mg/kg+Ipi 1mg/kg Q3W之數據係基於2015年9月之數據庫鎖定。估計之mDOR為從第一反應到文件記載之進展、最後一個尼魯單抗劑量之100天內的死亡或最後一次腫瘤評估(用於設限+數據)的時間。
測試另外四個臂：1mg/kg ipi和1mg/kgn nivo q3w；1mg/kg nivo q2w和1mg/kg ipi q6w；3mg/kg nivo q2w和1mg/kg ipi q12w；3mg/kg nivo q2w和1mg/kg ipi q6w。患者之人口統計、突變和基線疾病特徵顯示於表2中。
由於捨入的關係，有些百分比總數可能不是100%。PD-L1表現百分比係基於具有已知PD-L1狀態之患者(nivo 1+ipi 1 Q3W，n=25；nivo 1 Q2W+ipi 1 Q6W，n=28；nivo 3 Q2W+ipi 1 Q12W，n=31；nivo 3 Q2W+ipi Q6W，n=30)
表3中為最常見之與治療相關的不良事件(AE)。在分析時，有47%至81%(遍及各臂)之患者已停止研究治療，最常見是由於疾病進展。
1增加之天門冬胺酸胺基轉移酶、皮疹和肺炎(各n=1)
2自體免疫肝炎(=2)，增加之丙胺酸胺基轉移酶和增加之AST(各n=1)
3大腸炎(n=1)
4增加之轉胺酶、腦病變、臉部神經病變、皮疹和肺炎(各n=1)
5易普利姆單抗劑量之中位數為NC，因患者最多接受最多4個劑量。
NC=未計算。與早期之尼魯單抗加易普利姆單抗群(如表1中所見)相比較，使用新的給藥時間表所導致之與治療相關之不良事件較不頻繁且較不嚴重。與早期之尼魯單抗加易普利姆單抗群相比較，新的給藥時間表與低頻率之導致停藥之與治療相關的不良事件有關(表3)。停藥率與尼魯單抗單藥療法相當(參見表1)。沒有與治療相關之死亡。
挑選出之與治療相關的不良事件可參見表4。挑選出之不良事件為那些需要頻繁監測/干預之具有潛在免疫病因者。在所有臂中，最常見之與治療相關之挑選出的不良事件(任何級別
20%)的類別有：皮膚、內分泌、胃腸道和肝。
6所有與治療相關之肺部事件為肺炎。
總體反應、無進展存活期和總存活期總結在表5中。所有臂中之經確認的總體反應率(ORR)係在13%至39%之範圍內，21-42%之患者進一步達到疾病穩定。尼魯單抗3mg/kg Q2W+易普利姆單抗1mg/kg Q12W之臂中有二位患者及尼魯單抗3mg/kg Q2W+易普利姆單抗1mg/kg Q6W之臂中有一位患者具有非傳統的免疫反應，在疾病進展或同時出現新病灶後靶的病灶最多減少42%、47%和44%。任一臂中均未達到中位DOR。所有臂中均可觀察到腫瘤負荷減少(第2A至2D圖)。令人驚訝地，與1mg/kg Q2W之尼魯單抗加1mg/kg Q6W之易普利姆單抗相比較，3mg/kg Q2W之尼魯單抗加1mg/kg Q12W之易普利姆單抗及3mg/kg Q2W之尼魯單抗加1mg/kg Q6W之易普利姆單抗顯示出具有完全反應之患者及無進展存活期顯著增加。
NC=未計算(當審查之患者>25%)；NR=沒有達到NR，因為持續進行之反應的比例高或事件及/或後續追蹤數量不足。符號+表示經審查之數值。DCR=疾病控制率；mOS=中位OS；mPFS=中位PFS。該DCR包括具有確診之CR、PR和SD的患者。
7 2016年2月數據庫鎖定
nivo加ipi在第一線NSCLC中之反應的持續時間可參見第4圖。在Q6W臂中之15位反應者中的12位(80%)和在Q12W臂中之18位反應者中的14位(77%)在第11週±5天的第一次掃描時間之前具有文件記錄之反應。15位反應者中的12位(80%)和18位反應者中的12位(67%)在數據庫鎖定的時間分別在Q6W和Q12W臂中具有持續進行之反應。
藉由基線腫瘤PD-L1表現顯示之治療功效可參見表6。腫瘤PD-L1表現係使用自動化施貴寶/Dako公司免疫組織化學分析在預處理(保存的或新鮮的)之腫瘤樣本中進行評估，並估計ORR和PFS。參見Phillips,T.et al.Appl.Immunohistochem Mol Morphol 23：541-549(2015)。所有患者具有可用之治療前腫瘤樣本，76%(113/148)具有可用於評估PD-L1表現之樣本。此外，無論腫瘤PD-L1表現如何均可觀察到臨床活性(第3圖)，但在
1%表現PD-L1之腫瘤中有活性較高之初步證據。在分析時有85%(35/41)經確認之反應持續進行。沒有任一臂達到中位DOR，無論腫瘤PD-L1表現如何。進一步之評估可參見表7，而nivo加ipi在所有PD-L1表現水準中之功效可參見第5圖。
NR係由於持續進行之反應的百分比高或事件及/或後續追蹤數量不足
目前和先前曾吸煙者之中位PFS和總反應率(ORR)較高。參見表8和第6A圖。在具有非鱗狀NSCLC之患者中，無論EGFR突變狀態為何均可觀察到反應。參見表9和第6B圖。這些數據證明無論吸煙狀態或EGFR突變狀態為何均能觀察到臨床活性。
NR係由於持續進行反應之百分比高或事件及/或後續追蹤數量不足。符號+表示經審查之數值。這些數值包括以nivo 1mg/kg Q2W+ipi 1mg/kg Q6W、nivo 3mg/kg Q2W+ipi 1mg/kg Q12W或nivo 3mg/kg Q2W+ipi 1mg/kg Q6W治療之具有非鱗狀細胞癌組織學的患者。該DCR包括具有經確認之完全反應、部分反應和病情穩定的患者。符號+表示經審查之數值。
雖然以每三週投予1mg/kg尼魯單抗和3mg/kg易普利姆單抗或3mg/kg尼魯單抗和1mg/kg易普利姆單抗進行之研究顯示出臨床活性，該給藥時間表與毒性有關。在此研究中，新的給藥時間表已顯示出乎意料之協同活性和增加之臨床活性，以及可接受之安全性。以尼魯單抗加易普利姆單抗進行之第一線療法證明具有高水準之臨床活性，其特徵為在末期NSCLC患者中有深刻和持續之反應。此外，以尼魯單抗加易普利姆單抗之組合進行之治療與有利的安全性變化形廓有關。導致停藥之與治療相關的3至4級不良事件出現的頻率低且無治療相關之死亡。
以Nivo 3 Q2W+Ipi 1 Q6W治療54歲具有轉移性大細胞肺癌之男性(先前吸煙者，52包/年)(PD-L1<1%；病人被列為具有部分反應且在數據庫鎖定時在分析中之PD-L1表現不明)。藉由RECIST及肺和縱隔淋巴結中之放射攝影殘餘損傷評估，患者之全部腫瘤尺寸共減少53%，無遠端疾病。參見第7A至7D圖。
E1.一種用於治療罹患肺癌之個體的方法，該
方法包含投予該個體(a)和(b)之組合：(a)特異性結合程序性死亡-1(PD-1)受體並抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分，其中該PD-1抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每二週投予一次約0.1至約5.0mg/kg體重之劑量；及(b)特異性結合細胞毒性T淋巴球抗原-4(CTLA-4)並抑制CTLA-4活性之抗體或其抗原結合部分，其中該CTLA-4抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每6或12週投予一次約1至約5.0mg/kg體重之劑量。
E2.如E1之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。
E3.如E2之方法，其中該NSCLC具有鱗狀細胞組織學。
E4.如E2之方法，其中該NSCLC具有非鱗狀細胞組織學。
E5.如E1至E4中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分與尼魯單抗交叉競爭結合人PD-1。
E6.如E1至E5中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分為嵌合型、人化或人單株抗體或其部分。
E7.如E1至E6中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分包含為人IgG1或IgG4同種型之重鏈恆定區的重鏈恆定區。
E8.如E1至E7中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體為尼魯單抗。
E9.如E1至E7中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體為培美曲賽。
E10.如E1至E9中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分為嵌合型、人化或人單株抗體或其部分。
E11.如E1至E10中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分包含為人IgG1同種型之重鏈恆定區的重鏈恆定區。
E12.如E1至E11中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體為易普利姆單抗。
E13.如E1至E11中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體為曲美利姆單抗。
E14.如E1至E13中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分與易普利姆單抗交叉競爭結合人CTLA-4。
E15.如E1至E14中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每2週投予一次約1mg/kg或約3mg/kg體重之劑量。
E16.如E1至E15中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約1mg/kg體重。
E17.如E1至E16中任一項之方法，其中該
抗PD-1抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每2週投予一次約3mg/kg體重之劑量且該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每12週投予一次約1mg/kg體重之劑量。
E18.如E1至E16中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每2週投予一次約1mg/kg體重之劑量且該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分之投予劑量係約每6週投予一次約1mg/kg體重之劑量。
E19.如E1至E18中任一項之方法，其中該個體在初次投予後顯現至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、在至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約1年、至少約18個月、至少約2年、至少約3年、至少4約年、或至少約5年之無進展存活期。
E20.如E19之方法，其中該個體在初次投藥後顯現至少約8個月之無進展存活期。
E21.如E1至E20中任一項之方法，其中當該個體係以約每2週投予一次約3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量和約每12週投予一次約1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量(“方案A”)治療時，該個體之無進展存活期會長於以每2週投予一次1mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量和每6
週投予一次1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量(“方案B”)治療之個體。
E22.如E21之方法，其中該經投予方案A之個體的無進展存活期較經投予方案B之個體的無進展存活期長至少約1週、至少約2週、至少約3週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、或至少約6個月。
E23.如E21或E22之方法，其中該經投予方案A之個體的無進展存活期較經投予方案B之個體的無進展存活期長至少約3個月。
E24.如E1至E22中任一項之方法，其中當以約每2週投予一次約3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量和約每12週投予一次約1mg/kg體重之抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分劑量(“方案A”)治療該個體時，該個體之無進展存活期會長於以每2週投予一次3mg/kg體重之抗PD-1抗體或其抗原結合部分劑量(“方案C”)治療之個體。
E25.如E23之方法，其中該經投予方案A之個體的無進展存活期較經投予方案C之個體的無進展存活期長至少約1週、至少約2週、至少約3週、至少約4週、至少約5週、至少約6週、至少約7週、至少約8週、至少約9週、至少約10週、至少約11週、至少約12週、至少約13週、至少約14週、或至少約15週。
E26.如E21或E22之方法，其中該經投予方
案A之個體的無進展存活期較經投予方案C之個體的無進展存活期長至少約3個月。
E27.如E1至E26中任一項之方法，其中該個體之肺腫瘤具有
1% PD-L1、
5% PD-L1、
10% PD-L1、
25% PD-L1、或
50% PD-L1表現。
E28.如E1至E27中任一項之方法，其中投予該組合達觀察到臨床益處或直到疾病進展或發生無法處理之毒性。
E29.如E1至E28中任一項之方法，其中該抗PD-1和抗CTLA-4抗體係經配製以供靜脈內投予。
E30.如E1至E29中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分和抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係依序投予該個體。
E31.如E1至E30中任一項之方法，其中該抗PD-1和抗CTLA-4抗體係彼此在30分鐘內投予。
E32.如E1至E31中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分係在抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分之前投予。
E33.如E1至E31中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係在抗PD-1抗體或其抗原結合部分之前投予。
E34.如E1至E29中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分和抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係經分開之組成物同時投予。
E35.如E1至E29中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分和抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係經單一組成物同時投予。
E36.如E1至E35中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分係以亞治療劑量投予。
E37.如E1至E36中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係以亞治療劑量投予。
E38.如E1至E37中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分和抗CTLA-4抗體或其抗原結合部分係各自以亞治療劑量投予。
E39.一種用於治療罹患肺癌之個體的套組，該套組包含：(a)約4mg至約500mg之量的抗PD-1抗體或其抗原結合部分；(b)約40mg至約500mg之量的CTLA-4抗體或其抗原結合部分；及(c)在如E1至E38中任一項之方法中使用該PD-1抗體或其抗原結合部分和CTLA-4抗體或其抗原結合部分的用法說明。
Claims (7)
- 一種尼魯單抗(nivolumab)與易普利姆單抗(ipilimumab)之組合於製備供治療罹患非小細胞肺癌(NSCLC)之個體的藥物之用途；其中該尼魯單抗係約每二週投予一次約3mg/kg體重之劑量；且其中該易普利姆單抗係約每12週投予一次約1mg/kg體重之劑量；且其中該非小細胞肺癌之腫瘤細胞的至少50%表現PD-L1。
- 如請求項1之用途，其中該NSCLC為非鱗狀細胞NSCLC。
- 如請求項1之用途，其中該NSCLC為鱗狀細胞NSCLC。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中投予該組合達觀察到臨床益處或直到疾病進展或發生無法處理之毒性。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該尼魯單抗及該易普利姆單抗係經配製以供靜脈內投予。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該尼魯單抗及該易普利姆單抗係依序投予該個體。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該尼魯單抗及該易普利姆單抗係經分開之組成物同時投予或經單一組成物同時投予。
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| KR20210146349A (ko) * | 2019-03-28 | 2021-12-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
| KR20210146348A (ko) * | 2019-03-28 | 2021-12-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
| AU2021311701A1 (en) * | 2020-07-21 | 2023-02-16 | Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd. | Anti-CTLA-4 antibody and use thereof |
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Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5851795A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble CTLA4 molecules and uses thereof |
| US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US6682736B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-27 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
| BR0013581A (pt) | 1999-08-23 | 2002-07-02 | Dana Faber Cancer Inst Inc | Pd-1, um receptor para b7-4, e usos para isto |
| CA2589418A1 (en) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Medarex, Inc. | Human ctla-4 antibodies and their uses |
| US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
| AU2001233027A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-08-07 | Genetics Institute, Llc | Antibodies against ctla4 (cd152), conjugates comprising same, and uses thereof |
| PT1537878E (pt) | 2002-07-03 | 2010-11-18 | Ono Pharmaceutical Co | Composições de imunopotenciação |
| AU2003288675B2 (en) | 2002-12-23 | 2010-07-22 | Medimmune Limited | Antibodies against PD-1 and uses therefor |
| US8008449B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-08-30 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| CN101248089A (zh) | 2005-07-01 | 2008-08-20 | 米德列斯公司 | 抗程序性死亡配体1（pd-l1）的人单克隆抗体 |
| WO2007113648A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Pfizer Products Inc. | Ctla4 antibody combination therapy |
| ME02093B (me) | 2007-06-18 | 2014-04-30 | N V Organon | Antitijela za humani receptor programirane smrti pd-1 |
| EP2240204A1 (en) * | 2008-02-04 | 2010-10-20 | Medarex, Inc. | Anti-clta-4 antibodies with reduced blocking of binding of ctla-4 to b7 and uses thereof |
| US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
| US8114845B2 (en) | 2008-08-25 | 2012-02-14 | Amplimmune, Inc. | Compositions of PD-1 antagonists and methods of use |
| KR20190069615A (ko) | 2008-12-09 | 2019-06-19 | 제넨테크, 인크. | 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도 |
| BR112012008665A2 (pt) * | 2009-10-12 | 2016-11-22 | Pfizer | tratamento de câncer |
| US20130017199A1 (en) | 2009-11-24 | 2013-01-17 | AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
| RU2706200C2 (ru) | 2009-11-24 | 2019-11-14 | Медиммьюн Лимитед | Специфические связывающие агенты против в7-н1 |
| ES2699965T3 (es) | 2011-03-10 | 2019-02-13 | Provectus Pharmatech Inc | Una combinación de rosa de bengala y anticuerpo anti-CTLA4 para su uso en el tratamiento del cáncer |
| EP2699264B1 (en) | 2011-04-20 | 2018-03-14 | Medlmmune, LLC | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
| CA2856895C (en) | 2011-11-28 | 2021-10-26 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
| EA037351B8 (ru) * | 2012-05-15 | 2021-04-29 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Способ лечения злокачественных опухолей с использованием комбинации антител против pd-1 и ctla-4 |
| US20150190505A1 (en) * | 2012-07-30 | 2015-07-09 | Alex Wah Hin Yeung | Live and in-vivo tumor specific cancer vaccine system developed by co-administration of either at least two or all three of the following components such as tumor cells, an oncolytic virus vector with transgenic expression of gm-csf and an immune checkpoint modulator |
| US20150231241A1 (en) * | 2012-08-14 | 2015-08-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
| EP2912063A1 (en) * | 2012-10-23 | 2015-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-kir and anti-ctla-4 antibodies to treat cancer |
| CN107090041B (zh) | 2013-09-13 | 2018-11-16 | 百济神州有限公司 | 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 |
| MX2016005915A (es) | 2013-11-11 | 2016-12-16 | Armo Biosciences Inc | Metodos de uso de interleucina-10 para tratar enfermedades y trastornos. |
| CN106714839A (zh) * | 2014-05-15 | 2017-05-24 | 百时美施贵宝公司 | 使用抗pd‑1抗体和另一种抗癌剂的组合治疗肺癌 |
| CA2955676A1 (en) * | 2014-08-25 | 2016-03-03 | Pfizer Inc. | Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer |
| ES2861352T3 (es) * | 2015-04-28 | 2021-10-06 | Bristol Myers Squibb Co | Tratamiento del melanoma positivo para PD-L1 utilizando un anticuerpo anti-PD-1 |
| AU2016256455A1 (en) * | 2015-04-30 | 2017-12-07 | Adaptive Biologix, Inc. | Extracellular matrix compositions for the treatment of cancer or immunological diseases |
| US20180155429A1 (en) | 2015-05-28 | 2018-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody |
| HUE053966T2 (hu) * | 2015-07-14 | 2021-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Eljárás rák kezelésére immunellenõrzõpont inhibitorral, antitest, amely köt programozott halál-1 receptorhoz (PD-1) vagy programozott halál ligandum 1-hez (PD-L1) |
| US11072657B2 (en) * | 2015-11-18 | 2021-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of lung cancer using a combination of an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody |
| CN108602892A (zh) | 2016-01-27 | 2018-09-28 | 百时美施贵宝公司 | 使用抗-pd-1抗体和另一种抗癌剂的组合治疗肺癌 |
| MA44483A (fr) * | 2016-03-24 | 2019-01-30 | Millennium Pharm Inc | Procédés pour traiter des événements indésirables gastro-intestinaux d'origine immunitaire dans des traitements oncologiques immunitaires |
| US11209441B2 (en) | 2016-04-05 | 2021-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytokine profiling analysis |
| JP2019517511A (ja) | 2016-06-03 | 2019-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 腫瘍を処置する方法において使用するための抗ｐｄ−１抗体 |
| KR20190015407A (ko) | 2016-06-03 | 2019-02-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 재발성 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체 |
| CN111971306A (zh) * | 2018-03-30 | 2020-11-20 | 百时美施贵宝公司 | 治疗肿瘤的方法 |
| WO2020086724A1 (en) * | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
-
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2024
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|---|
| 期刊 TAYLOR, Matthew, et al. Phase I/II study of nivolumab with or without ipilimumab for treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC): CA209-032. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2015, 3.2: 1-2. Published: 04 November 2015 |
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