JP2017515859A - 抗pd−1抗体と他の抗癌剤の組み合わせを使用する肺癌の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、対象に抗プログラム細胞死1(PD−1)抗体である抗癌剤と、抗細胞毒性Tリンパ球抗原−4(CTLA−4)抗体、標的化チロシンキナーゼ阻害剤、抗VEGF抗体またはプラチナダブレット化学療法剤のような抗癌剤を投与することを含む、対象における肺癌を処置する方法を提供する。
ヒトの癌は、多数の遺伝的および後成的変化を含み、免疫系により認識される可能性があるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al., 2006)。Tリンパ球およびBリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を備えた、強力な抗癌潜在力を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性と記憶能力を発揮する。適応免疫系のこれらの潜在力の全てを利用することに成功すれば、あらゆる癌治療法の中で、免疫療法を特別なものとするであろう。
本発明は、対象に(a)PD−1に特異的に結合し、阻害するAbまたはその抗原結合部分;および(b)プラチナダブレット化学療法剤、(c)EGFR標的化TKIまたは(d)CTLA−4に特異的に結合し、阻害するAbまたはその抗原結合部分のいずれかの組み合わせの治療有効量を投与することを含む、肺癌に罹患している対象を処置する方法を提供する。ある態様において、肺癌は非小細胞肺癌(NSCLC)である。ここに開示する治療法のいずれかのある態様において、抗PD−1 Abはニボルマブである。他の態様において、抗PD−1 Abはペンブロリズマブである。ここに開示する治療法のいずれかのある他の態様において、抗CTLA−4 Abはイピリムマブである。他の態様において、抗CTLA−4 Abはトレメリムマブである。
本発明は、患者に抗PD−1 Abと他の抗癌剤の組み合わせを投与することを含む、肺癌患者を処置する方法に関する。
本発明がより容易に理解できるように、ある用語をまず定義する。本明細書で使用する場合、他に明示的にここに提供されない限り、次の用語の各々は、下記の意味を有する。さらなる定義は、明細書をとおして示す。
高親和性でPD−1に特異的に結合するHuMAbは、米国特許8,008,449号に開示されている。他の抗PD−1 mAbは、例えば、米国特許6,808,710号、7,488,802号、8,168,757号および8,354,509号およびPCT公開番号WO2012/145493号に記載されている。米国特許8,008,449号に開示されている抗PD−1 HuMAbの各々は、次の特徴の1以上を示すことが証明されている:(a)Biacoreバイオセンサー系を使用する表面プラズモン共鳴により測定して、1×10−7M以下のKDでヒトPD−1と結合する;(b)ヒトCD28、CTLA−4またはICOSに実質的に結合しない;(c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖を増加する;(d)MLRアッセイでインターフェロン−γ産生を増加する;(e)MLRアッセイでIL−2分泌を増加する;(f)ヒトPD−1およびカニクイザルPD−1に結合する;(g)PD−L1および/またはPD−L2のPD−1への結合を阻害する;(h)抗原特異的記憶応答を刺激する;(i)Ab応答を刺激する;および(j)インビボで腫瘍細胞増殖を阻止する。本発明において使用可能な抗PD−1 Abは、ヒトPD−1に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも一つ、ある態様において、少なくとも五つを示す。ある態様において、抗PD−1 Abはニボルマブである。ある態様において、抗PD−1 Abはペンブロリズマブである。
本発明の抗CTLA−4抗体は、CTLA−4とヒトB7受容体の相互作用を妨害するようにヒトCTLA−4に結合する。CTLA−4とB7の相互作用が、CTLA−4受容体を有するT細胞の活性化を引き起こすシグナルを伝達するため、相互作用の妨害は、このようなT細胞の活性化を有効に誘発、増強または延長し、それにより免疫応答を誘発、増強または延長する。
血管内皮細胞増殖因子(“VEGF”)は、内皮細胞特異的マイトジェンであり、血管形成のインデューサーである。VEGFは、血管形成ならびに腫瘍増殖および発達に顕著な役割を有する。本発明のある態様において、抗PD−1抗体を、抗VEGFアンタゴニストと組み合わせて投与する。ある態様において、抗VEGFアンタゴニストは抗VEGF抗体、抗原結合分子またはそのフラグメントである。ある態様において、抗VEGF抗体は、ベバシズマブ(米国特許7,169,901号に記載)またはラニビズマブ(米国特許7,297,334号)、VGX−100(米国特許7,423,125号)、r84(米国特許8,034,905号)、アフリベルセプト(米国特許5,952,199号)、IMC−18F1(米国特許7,972,596号)、IMC−1C11(PCT/US2000/02180号)およびラムシルマブ(米国特許7,498,414号)を含む当分野で知られる任意の他のVEGF抗体である。
ある態様において、抗PD−1抗体を、当分野で知られる任意の化学療法と組み合わせて投与する。ある態様において、化学療法はプラチナベースの化学療法である。プラチナベースの化学療法は、白金の配位錯体である。ある態様において、プラチナベースの化学療法は、プラチナダブレットである。ある態様において、化学療法を、特定の適応症について承認された用量で投与する。他の態様において、化学療法を、ここに開示する任意の用量で投与する。ある態様において、プラチナベースの化学療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、リポプラチンまたはこれらの組み合わせである。ある態様において、プラチナベースの化学療法は、当分野で知られる任意の他のプラチナベースの化学療法である。ある態様において、化学療法は、ヌクレオチド類似体ゲムシタビンである。ある態様において、化学療法は、葉酸代謝拮抗剤である。ある態様において、葉酸代謝拮抗剤はペメトレキセドである。ある態様において、化学療法はタキサンである。他の態様において、タキサンは、パクリタキセルである。ある態様において、化学療法は、当分野で知られる任意の他の化学療法である。ある態様において、少なくとも一つ、少なくとも二つまたはそれ以上の化学療法剤を、抗PD−1抗体と組み合わせて投与する。ある態様において、抗PD−1抗体を、ゲムシタビンおよびシスプラチンと組み合わせて投与する。ある態様において、抗PD−1抗体を、ペメトレキセドおよびシスプラチンと組み合わせて投与する。ある態様において、抗PD−1抗体を、ゲムシタビンおよびペメトレキセドと組み合わせて投与する。ある態様において、抗PD−1抗体を、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて投与する。ある態様において、抗CTLA4抗体をさらに投与する。
ある態様において、抗PD−1抗体を、チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。ある態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、これらの組み合わせまたは当分野で知られる任意の他のチロシンキナーゼ阻害剤である。ある態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)に作用する。ある態様において、抗CTLA4抗体をさらに投与する。
種々のタイプの癌についての標準治療は、当業者に周知である。例えば、米国の21の主要癌センターの協定である、米総合がん情報ネットワーク(NCCN)は、多種多様な癌の標準治療処置の詳細な最新情報を提供する、腫瘍学におけるNCCN診療ガイドライン(NCCN GUIDELINES(登録商標))を公開する(NCCN GUIDELINES(登録商標), 2014参照)。
複数回の標的化治療を進んでいる患者に対する有効な薬剤ならびに現在の標準処置を越える長期間生存を伸ばす治療に対して、明らかな要求がある。免疫療法、特にCTLA−4、PD−1およびPD−L1阻害性経路を含む免疫チェックポイントの遮断を含む新しい試みは最近有望であることが示されている(Creelan et al., 2014)。例えば、化学療法剤と組み合わせたイピリムマブは、小細胞および非小細胞肺癌に同様に有望な結果を示している。さらに、抗PD−1と抗CTLA−4を組み合わせるようなデュアルチェックポイント遮断戦略は、黒色腫の処置に極めて有効であることが示されており(Wolchok et al, 2013;WO2013/173223号)、抗PD−L1、抗LAG−3または抗KIRを含む他の組み合わせは、腫瘍応答の比率および持続性の増加について試験されている。黒色腫と同様、NSCLC患者は、異なる免疫療法剤の組み合わせまたはこのような薬物と標的化薬剤または手術、放射線、標準癌化学療法剤もしくはワクチンを含む他の処置の組み合わせの恩恵を受け得る。しかしながら、免疫療法剤を他の抗癌剤と組み合わせて使用したとき、驚くべきかつ予想外の合併症がときどき観察されている。それゆえに、免疫療法剤(抗CTLA−4または抗PD−1 Abのような免疫チェックポイント阻害剤を含む)と他の抗癌剤の組み合わせは予測不可能であり、臨床試験において安全性ならびに有効性を注意深く評価しなければならない。ニボルマブとイピリムマブの組み合わせが、管理可能な毒性で黒色腫に極めて有効であることが証明されているが(Wolchok et al., 2013)、この組み合わせが、個々の薬剤でのNSCLCおよび他の癌の処置よりも、ヒト対象において有意に有効であるか否かはこれまでに知られていなかった。
本発明の治療剤は、組成物、例えば、AbまたはTKIおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を構成し得る。ここで使用する、“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。ある態様において、Abを含む組成物用の担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴による)に適し、一方TKIを含む組成物用の担体は、非経腸ではない、例えば、経口、投与に適する。本発明の医薬組成物は、1以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および/またはアジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。
本発明は、肺癌に罹患している対象を処置する方法を提供し、該方法は、対象に(a)PD−1受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害するAbまたはその抗原結合部分である抗癌剤;および(b)他の抗癌剤の治療有効量の組み合わせを投与することを含む。NSCLCが肺腫瘍の85%超を占めるため、ある態様において、肺癌はNSCLCである。他の態様において、対象はヒト患者である。ある態様において、対象は化学療法未処置患者(例えば、先に化学療法を何ら受けていない患者)である。他の態様において、対象は他の癌治療(例えば、化学療法)を受けているが、このような他の癌治療に耐性または難治性である。ある具体的態様において、対象は、EGFR遺伝子またはKRAS遺伝子の変異型を発現する癌細胞を有する。ある態様において、対象は、PDL1+である癌細胞を有する。ある態様において、対象は、PDL1−である癌細胞を有する。ある態様において、対象は、扁平上皮である癌細胞を有する。ある態様において、対象は、非扁平上皮である癌細胞を有する。
開示した方法における使用に適する抗PD−1 Abは、高特異性および親和性でPD−1に結合し、PD−L1および/またはPD−L2の結合を遮断し、PD−1シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻止するAbである。ここに開示する治療方法のいずれにおいても、抗PD−1または抗CTLA−4“抗体”は、それぞれPD−1またはCTLA−4受容体に結合し、リガンド結合の阻害および免疫系の上方制御においてAb全体に類似する機能特性を示す抗原結合部分またはフラグメントである。ある態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分は、ヒトPD−1への結合についてニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナルAbまたはその一部である。ヒト対象の処置のためのある態様において、Abはヒト化Abである。ヒト対象の処置のための他の態様において、AbはヒトAbである。IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプのAbを使用できる。
本開示は、また、抗PD−1 Abを、CTLA−4に特異的に結合し、CTLA−4活性を阻害するAbまたはその抗原結合部分である他の抗癌剤と組み合わせることによる、RCCを処置するための組み合わせ治療方法も提供する。抗PD−1 Ab、ニボルマブと抗CTLA−4 Ab、イピリムマブの組み合わせが、NSCLC患者における早期の、持続性の抗腫瘍活性を生じることが、ここで示されている(実施例4参照)。したがって、ある態様において、抗PD−1 Abと組み合わせて使用される抗CTLA−4 Abはイピリムマブである。ある態様において、抗CTLA−4 Abはトレメリムマブである。他の態様において、抗CTLA−4 Abまたはその抗原結合部分は、ヒトCTLA−4への結合についてイピリムマブと交差競合するAbまたはその一部である。ある他の態様において、抗CTLA−4 Abまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトmAbまたはその一部である。さらに他の態様において、抗CTLA−4 Abまたはその抗原結合部分は、ヒトIgG1またはIgG4アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある態様において、抗CTLA−4 Abは、ヒトIgG1アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。
治療用途のための抗PD−1 Abおよび他の抗癌剤を含むキットも、本発明の範囲内である。キットは、一般にキットの中味の意図される使用および使用指示を示すラベルを含む。用語ラベルは、キット上にまたはキットと共に供給されるまたは他の方法でキットに付随するあらゆる書面または記録材料を含む。したがって、本開示は、肺癌に罹患している対象を処置するためのキットを提供し、キットは、(a)PD−1受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害するAbまたはその抗原結合部分である抗癌剤の約0.1〜約10mg/kg体重範囲の用量(b)(i)プラチナダブレット化学療法;(ii)EGFR標的化チロシンキナーゼ阻害剤;(iii)ベバシズマブ;または(iv)CTLA−4と特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分の約0.1〜約10mg/kg体重の範囲の用量である他の抗癌剤の用量;および(c)ここに開示する組み合わせ治療方法のいずれかで抗PD−1 Abと他の抗癌剤を使用するための指示を含む。ある態様において、抗PD−1、抗CTLA−4 Abおよび/またはTKIは、単位投与形態に共包装され得る。ヒト患者を処置するためのある態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトPD−1 Ab、例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブを含む。他の態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトCTLA−4 Ab、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブを含む。
プラチナダブレット化学療法(PT−DC)と組み合わせたニボルマブでの非小細胞肺癌(NSCLC)の処置
第一選択PT−DCは、NSCLCで最大54%の1年全生存(OS)率を示しているが、しかしながら、長期全生存(OS)を改善する治療に対する要求がまだある。進行型NSCLCを有する化学療法未処置患者(pts)の第一選択処置としてのPT−DCと組み合わせたニボルマブを評価する、フェーズI多コホート治験(CA209-012; NCT01454102)の結果を報告する。
進行型NSCLC(例えば、ステージIIIBまたはIV NSCLC)を有する化学療法未処置患者(N=56)を、フェーズI用量段階的縮小治験における4コホートの一つに、組織型により割り当てた(試験デザインについて図1参照)。具体的には、患者は、用量規制毒性(DLT)を評価するために、ニボルマブ10mg/kg IV Q3W(N10)に加えて同時のIVゲムシタビン(gem)1250mg/m2+シスプラチン(cis)75mg/m2(扁平上皮[sq;n=12])もしくはペメトレキセド(pem)500mg/m2+cis 75mg/m2(非扁平上皮(非sq);n=15)またはニボルマブ10mg/kg(N10、n=15)もしくはニボルマブ5mg/kg(N5、n=14)IV Q3WとIVパクリタキセル(pac)200mg/m2+カルボプラチン(carb)AUC6(sqおよび非sq)を受けた。PT−DCをニボルマブと同時に4サイクル、続いて進行または許容されない毒性までニボルマブ単独(10mg/kgまたは5mg/kg、IV Q3W)を与えた。患者は、治験医により臨床上の利益がもたらされ、治験処置に耐容性であると判断されたならば、固形癌効果判定基準(RECIST)規定進行を越えて治験処置を継続することが許可された。治験は、改変毒性蓋然性区間法に基づく用量段階的縮小設計を使用し、ニボルマブ関連用量規制毒性(DLT)は、治療の最初の2サイクル(6週間)評価した。ニボルマブ5mg/kg+パクリタキセル(Pac)/カルボプラチン(Carb)アームの追加は、プロトコール補正に基づき、プロトコールあたりの観察されるDLT用量段階的縮小に基づかなかった。
患者集団および性質
この解析は、2014年9月のデータベースロックに基づく。計56患者が、4アームで処置された(表1)。全体的中央フォローアップ期間は82.6週(範囲13.9、152.6週)であった。アーム全体の中央フォローアップ期間は、50.5〜114.9週の範囲であった。解析時、53患者(95%)が治験処置を中止していた:39名(70%)は疾患進行のために中止し;12名(21%)は、いずれかの治験薬物に関係するAEにより中止し;残り2患者は、最大の臨床上の利益(n=1)によりおよび処置する腫瘍内科医が患者の治験処置の中止を選択したため(n=1)、中止した。
腫瘍応答率を表2に要約する。処置アーム全体で、ORRは33〜47%の範囲であり、扁平上皮患者および非扁平上皮患者の両者で観察された。ORRは、2ニボルマブ+Pac/Carbアーム間で類似した。最良総合効果としての疾患進行(PD)は稀であった(ニボルマブ10mg/kg+Gem/Cis、ニボルマブ10mg/kg+Pem/Cis、ニボルマブ10mg/kg+Pac/Carbおよびニボルマブ5mg/kg+Pac/Carbでそれぞれ0%、0%、27%および7%)。ニボルマブ5mg/kg+Pac/Carbアームにおける1患者が、非通常性の“免疫関連”応答を示し、新規病巣の存在下、標的病巣の59%減少を示した(免疫関連効果判定基準[irRC]使用せず)。
処置の最初の6週の間、DLTは観察されなかった。全体的に、何らかのグレードの処置関連AEが、全4処置アームにまたがり、患者の93%で生じた(表5)。疲労、悪心、食欲減退および脱毛症を含む最も一般的な処置関連AE(患者の>30%で観察)は、化学療法に一般的に付随する。処置関連グレード3/4 AEは、患者の45%で報告された(表5)。全体的に、最も一般的な処置関連グレード3/4 AEは、間質性肺炎(4患者、7%;プロトコールアルゴリズムにより管理)、疲労および急性腎不全(各3患者、5%)であった。ニボルマブ10mg/kg+Pac/Carbアームの処置関連グレード3/4 AE(11患者、73%)は最高頻度であり、それらの多くは、各1患者で報告された検査値異常(ヘモグロビン減少、リパーゼ増加、好中球減少症、好中球数減少、白血球数減少であった。処置アーム全体で、何らかのグレードの処置関連間質性肺炎が7患者(13%)で報告され、グレード3/4が4患者(7%)であった。選択したAE(より頻繁なモニタリングおよび/または特有の介入を必要とする、免疫学的病因の可能性のあるAEとして定義)の最もしばしば観察されたカテゴリーは、皮膚(あらゆるグレード34%;グレード3/45%)、消化器(あらゆるグレード23%;グレード3/44%)、点滴反応(あらゆるグレード23%;グレード3/42%)、腎臓(あらゆるグレード14%;グレード3/45%)および肺(あらゆるグレード13%;グレード3/47%)であった。
進行型NSCLCを有する化学療法未処置患者において、種々のプラチナダブレット化学療法レジメンと組み合わせたニボルマブでの第一選択処置は、先に標準プラチナダブレット化学療法レジメンについて報告されたものに類似する抗腫瘍活性を示した。これらの結果は、ニボルマブ+プラチナダブレット化学療法が、ニボルマブおよび化学療法の相加毒性を反映する安全性プロファイルと関係したことを示唆する。
エルロチニブと組み合わせたニボルマブを使用する、上皮細胞増殖因子受容体変異体(EGFRMT)NSCLCを有する患者の処置
前臨床試験は、EGFRMT NSCLCにおけるEGFRシグナル伝達が腫瘍PD−1リガンド1(PD−L1)の上方制御および抗腫瘍免疫の抑制に至ることを示す。EGFRMTマウスNSCLCモデルにおける抗PD−1抗体での処置は、免疫阻害を軽減し、腫瘍増殖を減らし、腫瘍細胞アポトーシスを促進する。EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)エルロチニブは、EGFRMT NSCLCの第一選択処置としてFDAで承認されており、10.4ヶ月の中央無増悪生存(PFS)をもたらす。EGFRMT、化学療法未処置、進行型NSCLCコホートにおけるエルロチニブと組み合わせたニボルマブの安全性および活性を評価するフェーズI治験(CA209−003;NCT00730639)からの中間結果を、ここに報告する。
ステージIIIBまたはIV NSCLCを有する化学療法未処置患者は、エルロチニブ150mg PO連日と組み合わせて、ニボルマブ3mg/kg IV Q2Wを、進行するまでまたは許容されない毒性まで受けた(試験デザインについて図6参照)。患者は、非扁平上皮組織型およびEGFRMT NSCLCを有した(部位決定的EGFR変異試験に基づく)。EGFR TKIの予めの使用は許容された。有効性を、固形癌効果判定基準(RECIST)1.1を使用し、11週目、17週目、23週目および疾患進行までその後3ヶ月毎に評価した。時間−事象エンドポイントを、カプラン−マイヤー法を使用して概算した。有害事象(AE)を、米国国立癌研究所(NCI)有害事象共通用語規準(CTCAE)バージョン4.0により段階分けした。AEは、治験医が組み合わせ中のいずれかの薬物と関係すると評価したならば、治験処置と関係すると見なした。ニボルマブ投薬中止に対するプロトコール指定基準に合う高度AEは、全治験処置の中止を必要とした。エルロチニブ関連毒性によりエルロチニブ関連毒性中止後、患者はニボルマブ単剤療法の治験を継続できた。エルロチニブの用量修飾は、ラベルにおける推奨に基づいた。
患者集団および性質
この解析は、2014年9月のデータベースロックに基づく。ニボルマブおよびエルロチニブで処置した21患者のベースライン特徴を表6に示す。
腫瘍応答を表7に示す。ORRは、19%(中央奏功期間[DOR]70週;範囲60.1〜83.7+週)であった。最良総合効果としてのSDは9患者(43%)で見られた。後天性エルロチニブ耐性を有した20患者のうち、3名(15%)は部分応答を達成した(表7)。9患者(45%)は、最良総合効果としてSDを有した。7患者は、≧21週SDを有した。1患者は、非通常性の“免疫関連”応答を示し(継続中;免疫関連効果判定基準[irRC]使用せず)、非標的病巣における進行後、標的病巣の50%減少を伴った(ここでは疾患進行を有するとして包含)。
処置関連AEは全21患者で報告された(表10)。最も共通処置関連AEは発疹、疲労、爪囲炎、下痢および皮膚亀裂であった。患者の大部分は、グレード1または2AEしか報告しなかった(16/21患者、76%)。間質性肺炎(あらゆるグレード)は観察されなかった。処置関連グレード3 AEは、患者の24%で起こった(グレード4 AEは報告されず)。これらは、アスパラギン酸アミノ基転移酵素上昇(AST;n=2)、下痢(n=2)、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇(ALT;n=1)および体重減少(n=1)であった。処置関連選択AE(より頻繁なモニタリングおよび/または特有の介入を必要とする、免疫学的病因の可能性のあるAEとして定義)は、大部分皮膚(あらゆるグレード71%;0 グレード3/4)、消化器(あらゆるグレード24%;10%グレード3/4)、内分泌疾患(あらゆるグレード19%;0 グレード3/4)および肝臓(あらゆるグレード14%;10%グレード3/4)カテゴリーであった。
EGFR TKIに後天性耐性を有する進行型EGFRMT NSCLCの化学療法未処置患者において、エルロチニブと組み合わせたニボルマブでの処置は持続性の臨床上の利益を提供できる。一エルロチニブ未処置患者のデータは、ニボルマブとエルロチニブの組み合わせが、EGFRMT 進行型NSCLCを有する患者のための第一選択治療として可能であることを示唆する。これらの中間結果は、エルロチニブと組み合わせたニボルマブが、両剤の相加的毒性を反映する、管理可能な安全性プロファイルと関連したことを示す。
単剤療法またはベバシズマブ(BEV)と組み合わせたニボルマブ維持での化学療法で前処置されたNSCLC患者の処置
ニボルマブは、NSCLCを有する化学療法未処置および多種類の抗癌剤前治療歴を有する患者(pts)で持続性の応答および耐容性が示されている。BEVは、黒色腫において、CTLA−4免疫チェックポイント抗体イピリムマブと組み合わせて耐容性および活性増強が示されている。第一選択プラチナ(PT)ベースの化学療法に対して応答しているまたは疾患安定である進行型NSCLCを有する患者における、単剤療法またはBEVとの組み合わせとしてのニボルマブ維持治療への切り替えの安全性および有効性を評価する、フェーズI治験からの中間結果を報告する。
≧4サイクル第一選択PTベースの化学療法(±BEV)完了42日以内に進行しなかった患者を、進行/許容されない毒性(プロトコール指定基準に基づき進行を超える処置が許容された)まで、ニボルマブ(N) 5mg/kg IV Q3W+BEV 15mg/kg IV Q3W(非扁平上皮[非sq]患者のみ;n=12)またはN 3mg/kg IV Q2W単剤療法(sqアーム[n=8]または非sqアーム[n=13])に割り当てた。ORRは、RECIST 1.1を使用して評価した。
結果
単剤療法または+BEVのいずれかとしてのニボルマブへの切り替えは、進行型NSCLCにおけるPTベースの化学療法後の維持治療として承認されている他剤で見られるものに類似するPFSを示した。これらの予備的データは、化学療法処置患者におけるニボルマブ維持治療への切り替えの安全性および有効性のさらなる評価を支持する。
イピリムマブと組み合わせたニボルマブでのNSCLCの処置
ニボルマブ(抗PD−1)およびイピリムマブ(抗CTLA−4)は、各々、進行型NSCLCにおける活性を示しており、黒色腫における臨床データは、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせ使用によるPD−1およびCTLA−4免疫チェックポイント経路の遮断を用いる応答改善、有望な2年生存率および管理可能な安全性プロファイルを示している(Wolchok et al., 2013)。現在のフェーズI治験は、進行型NSCLCを有する化学療法未処置患者(pts)における第一選択ニボルマブ+イピリムマブ(N+I)の安全性および有効性を評価した。
ステージIIIBまたはIV NSCLCを有する化学療法未処置患者を、組織型に基づき、異なる組み合わせ用量の4アームの一つに割り当てた(試験デザインについて図10参照)。具体的には、患者(n=49)は、N+Iを、1+3mg/kgまたは3+1mg/kg組み合わせ用量IV Q3Wを4サイクル(用量レベルあたり1扁平上皮[sq]および1非sqコホート)、続く進行/許容されない毒性までN 3mg/kg IV Q2Wを受けた。組み合わせ薬物用量は、進行型黒色腫を有する患者におけるイピリムマブと組み合わせたニボルマブのフェーズI CA209−004治験からの安全性および活性データに基づいた(Wolchok et al., 2013)。プロトコール補正後、1+1mg/kg用量組み合わせコホートを登録した(n=31;この解析時データ未完)。有効性を、固形癌効果判定基準(RECIST)1.1を使用して、10週目、17週目、23週目および疾患進行までその後3ヶ月毎に評価した。時間−事象エンドポイントを、カプラン−マイヤー法を使用して概算した。有害事象(AE)を、米国国立癌研究所(NCI)有害事象共通用語規準(CTCAE)バージョン4.0により段階分けした。AEは、治験医が組み合わせ中のいずれかの薬物と関係すると評価したならば、治験処置と関係すると見なした。イピリムマブまたはニボルマブの患者内用量減少は許容されなかった。ニボルマブおよびイピリムマブでの免疫療法関連AEは、プロトコール安全性で管理した。
患者集団および性質
この解析は、2014年3月データベースロックに基づく。合計49患者を、4アームにまたがり処置した。ベースライン特徴を表11に示す。患者性質を表12に示す。
処置アーム全体で、ORRは11〜33%(表13)であった。ORRは、ニボルマブ1mg/kg+イピリムマブ3mg/kg処置アームと比較して、ニボルマブ3mg/kg+イピリムマブ1mg/kgで高かった。中央奏功期間(DOR)は、ニボルマブ3mg/kg+イピリムマブ1mg/kg処置アームのみ到達した(21週;範囲12、21)。最良総合効果としての疾患安定(SD)は、患者全体の33%(患者処置アームにわたり22〜56%)で報告され、7患者が、≧24週継続するSDを有した。アーム全体で、最良総合効果としての疾患進行の率は0〜44%であった。3患者は、非通常性の“免疫関連”応答を示した(免疫関連効果判定基準[irRC]使用せず)。1患者(ニボルマブ1mg/kg+イピリムマブ3mg/kg扁平上皮アーム中)は、標的病巣減少(最大減少55%、直近の減少32%)と同時の非標的病巣の進行と新規病巣の発生を有した。2患者(ニボルマブ3mg/kg+イピリムマブ1mg/kgアーム;1扁平上皮および1非扁平上皮)は、新規病巣出現の状況において、それぞれ標的病巣が56%および64%減少した。
1. 処置前腫瘍生検からのPD−L1発現
49名の処置患者のうち、38名が、データ解析時までにPD−L1発現について試験する処置前腫瘍サンプルを有した。5%PD−L1発現アッセイカットオフ値に基づき、16名はPD−L1+であり、22名はPD−L1−であった。16名のPD−L1+患者のうち、9名は非扁平上皮組織型および7名は扁平上皮組織型を有した。49名の処置患者のうち11名は、データ解析時までにPD−L1発現について試験した腫瘍サンプルを有しなかった。
ORRは、PD−L1+患者とPD−L1−患者で類似した(表15)。応答は2PD−L1+患者および3PD−L1−患者で継続中であった。中央PFSは、PD−L1+患者とPD−L1−患者で類似し、中央OSは、両サブグループでNRであった。PD−L1状態によるベースラインからの標的病巣腫瘍負荷の最良の変化およびPFSを図15に示す。
全体的に、患者の88%が何らかのグレードの処置関連AEを経験した(表16)。AEを、プロトコール安全性ガイドラインを使用して管理した。毒性の大部分は、維持期(進行までニボルマブ3mg/kg Q2W)と比較して、誘導期(ニボルマブ+イピリムマブQ3Wを4サイクル)で起きた。グレード3/4 AEが、組み合わせ投与全体で患者の36〜54%で誘導期に起こり、それに対し、維持期は患者の21〜27%であった。グレード3/4処置関連AEが患者処置アーム全体で49%で報告された(表16)。処置関連グレード3/4間質性肺炎が3患者(6%)で観察され、全症例ともコルチコステロイドおよび薬物中止で可逆性であった。何らかのグレードの処置関連重篤AE(SAE)が29患者(36%)で報告され、グレード3/4が22患者(28%)であった。最も一般的なのグレード3/4 SAEは間質性肺炎(3患者、6%)、各4患者(8%)の下痢および大腸炎ならびに各3患者(6%)のALTおよびAST上昇であった。
これらの結果は、ニボルマブ+イピリムマブ免疫療法での処置が、進行型NSCLCと診断された化学療法未処置患者の実現可能な組み合わせレジメンを提供し得ることを示唆する。ニボルマブ+イピリムマブレジメンは、組織型と無関係に、NSCLCを有する化学療法未処置患者のための第一選択処置として持続性のORRを提供した。腫瘍PD−L1状態と無関係にニボルマブ+イピリムマブで活性が見られ、本組み合わせが、PD−L1−またはPD−L1+患者に適し得ることを示唆する。
ニボルマブでのNSCLCの処置
フェーズI CA209−003治験において、ニボルマブでの処置は、進行型NSCLC10を有する患者で持続性の客観的腫瘍縮小(OR)および長期疾患安定(SD)をもたらした(Topalian SL, et al.)。本治験は、全体的NSCLCコホートおよび異なるNSCLCサブグループにわたるOS転帰および臨床活性、ニボルマブ臨床活性と関係する潜在的予測マーカーを探索するための予備解析からの結果および>1年のフォローアップの全患者における安全性を報告する。
治験設計
2008年10月から2012年1月の間に登録したNSCLCを有する患者は、ニボルマブ1mg/kg、3mg/kgおよび10mg/kg静脈内(IV)2週毎(Q2W)を8週間処置サイクルで受け(最大12サイクルまで4回/サイクル;96週)、各4回サイクル後、腫瘍評価(固形癌効果判定基準[RECIST]1.0)をした(Topalian SL, et al.)。OSデータを集めるため、プロトコールを補正した(2012年1月)。現在の有効性解析は、2013年9月データベースロックに基づく。安全性結果は、2013年3月データベースロックに基づく。
奏効率(ORR)を、選択した患者特徴により解析した(年齢、性別、米国東海岸癌臨床試験グループ活動指標[ECOG PS]、組織型、先の治療数、先のチロシンキナーゼ阻害剤[TKI]治療、上皮細胞増殖因子受容体[EGFR]およびカーステン・ラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ[KRAS]変異状態)。
記録した腫瘍サンプルにおけるPD−L1発現は、Dako免疫組織化学(IHC)アッセイを使用してアッセイした。このアッセイでの陽性染色は、何らかの強度の腫瘍膜染色として定義され、PD−L1陽性を評価するために1%および5%発現のカットオフ値で解析した(Butte MJ, et al.)。腫瘍PD−L1発現は、臨床エンドポイントとの関係の可能性を評価した。
鍵となる患者特徴
NSCLCコホートにおける129患者の特徴を表18に示す。この多種類の抗癌剤前治療歴を有するNSCLC集団において、54%が≧3の前の治療を受けていた。合計で、33患者がニボルマブ1mg/kgを受け、37患者がニボルマブ3mg/kgを受け、59患者がニボルマブ10mg/kgを受けた。
NSCLCコホートにおいて、1年および2年OS率はそれぞれ42%(95%CI 34〜51)および24%(95%CI 16〜32)であった。ニボルマブ用量によるOSを図16に示す。3mg/kgニボルマブ用量で、1年および2年OS率はそれぞれ56%および45%であった。1年および2年OS率は、組織型間で類似した(図17)。
選択患者サブグループ全体のORRを表21に示す。応答は、解析した全患者サブグループにわたり見られた。標的病巣腫瘍負荷における最良の変化とEGFRまたはKRAS変異状態の間に明確な関係は示されなかった(図19)。
129処置患者のうち、68名(53%)は、PD−L1発現について測定した評価可能な記録した腫瘍組織サンプルを有した(29扁平上皮、39非扁平上皮)。これら68患者のうち、38名(56%)は1%カットオフを使用してPD−L1+であり、33名(49%)は5%カットを使用してPD−L1+であった(表22)。61患者は、解析用に提供された組織がなかったため、PD−L1発現状態未知であった。
ニボルマブ活性はPD−L1+腫瘍を有する患者(表22および図20)ならびにPD−L1−腫瘍を有する数名の患者で観察され(表22);PD−L1−腫瘍よりPD−L1+腫瘍を有する患者の多くが、腫瘍負荷の減少があった(図20)。ORRと腫瘍組織型に明確な関係はなかった(表23)。PD−L1発現は、PFS(図21)またはOS(図22)と明確な関係を有しないように見えた。中央PFSは、PD−L1+腫瘍およびPD−L1−腫瘍を有する患者でそれぞれ3.6ヶ月および1.8ヶ月であった。中央OSは、PD−L1+腫瘍およびPD−L1−腫瘍を有する患者でそれぞれ7.8ヶ月および10.5ヶ月であった。
最大耐量は、10mg/kgまでの最大計画した用量で到達しなかった。処置関連有害事象(AE)のスペクトル、頻度および重症度は、合計集団(全腫瘍タイプにわたる)と比較して、NSCLCコホートで類似した。グレード3〜4処置関連AEの率:NSCLCコホート(n=129)および全体的研究患者集団(N=306)でそれぞれ14%および17%であった。全体的治験集団と類似して、NSCLCコホートにおける最も一般的なAEは、疲労(24%)、食欲減退(12%)および下痢(10%)を含んだ。より頻繁なモニタリングおよび/または特有の介入を必要とする、免疫学的病因の可能性のあるAEとして定義する選択したAEを表24に示す。12(9%)患者は事象を有した。4(3%)患者はグレード3〜5処置関連間質性肺炎を有した。毒性は、全身性グルココルチコイドおよび/または他の免疫抑制剤を使用して管理可能であった。3処置関連死亡が起こり、全て間質性肺炎と関係した。2死亡は治験早期に起こり、3番目の死亡はデータベースロック後に起こった。間質性肺炎の早期同定および管理を助けるために、アルゴリズムを整える。
この多種類の抗癌剤前治療歴を有する、進行型NSCLC集団において、ニボルマブは持続性の応答および有望な生存プロファイルを生じ、治療中止後に応答を示し、プロトコールアルゴリズムにより管理される安全性プロファイルを示し、>1年のフォローアップの全患者で新規安全性シグナルは生じなかった。ニボルマブに対する応答は、多種類の抗癌剤前治療歴を有する患者および高齢患者を含む、組織型またはKRASまたはEGFR変異状態と無関係に、広範囲のNSCLC患者集団にわたり観察された。NSCLCにおけるバイオマーカーとニボルマブ活性の関係の可能性の予備解析において、ニボルマブ臨床活性が、腫瘍PD−L1+およびPD−L1−発現を有する患者で観察された。
ニボルマブでのNSCLCの処置
治験設計
このデータは、2015年3月データベースロックに基づく。1アームは、NSCLCに対するニボルマブ単剤療法の効果を試験するために拡張させた。患者を、3mg/kgニボルマブ(nivo)q2w(2週間に1回)で処置した。患者のベースライン特徴を表25に示す。
ニボルマブでのNSCLCの処置単剤療法またはニボルマブ+イピリムマブ対プラチナダブレット化学療法
フェーズIII CA209−227治験において、ステージIVまたは再発性NSCLCを有する化学療法未処置対象でニボルマブ単剤療法またはイピリムマブと組み合わせたニボルマブでの処置を試験して、プラチナダブレット化学療法と比較して、全生存(OS)の改善があるか否かを決定する。実験アーム間のOSの正式なペアワイズ比較を実施する。
治験設計
治験は、進行型疾患について先に未処置の、PD−L1陽性または陰性のステージIVまたは再発性非小細胞肺癌(NSCLC)を有する、成人(18歳以上の年齢)男性および女性対象における非盲検4アーム、無作為化、フェーズIII治験である。
ニボルマブ単剤療法(アームA)
ニボルマブ240mgを、疾患進行、許容されない毒性、同意の撤回または治験閉鎖による中止まで、2週毎に各サイクルの1日目に30分にわたり静脈内(IV)投与する。初期治験医評価RECIST 1.1規定進行を超える処置が、対象が、治験医が評価して臨床上の利益を受け、処置に耐容性であるならば許容される。投薬完了後、対象はフォローアップ相に入る。
ニボルマブ3mg/kgを、2週毎に30分にわたるIVで投与し、イピリムマブ1mg/kgを、6週毎に1mg/kgで30分にわたるIVで投与し、続いて進行、毒性、同意の撤回または治験閉鎖による中止までニボルマブを投与する。対象は、ある状況にあるならば、一方の治験薬を中止し、他方での処置を継続してよい。初期治験医評価RECIST 1.1規定進行を超える処置が、対象が、治験医が評価して臨床上の利益を受け、処置に耐容性であるならば許容される。投薬完了後、対象はフォローアップ相に入る。
プラチナダブレット化学療法を、最大6サイクルの化学療法まで3週間サイクルでIV投与する。化学療法処置を、疾患進行、許容されない毒性または4〜6サイクルの、どれか早いほうまで継続する。プラチナダブレット化学療法レジメンはNSCLC組織型に依存する。混合型組織型の対象は、優勢組織型により分類する。
対象の全処置の中止が決定したときから処置後フォローアップが始まり、これは任意的な継続維持治療を含む。疾患進行以外の理由で処置を中止した対象は、進行または何らかの引き続く治療の開始のいずれか早いほうまで、表37のスケジュールにより腫瘍評価する(臨床的に可能ならば)。対象は、薬物関連毒性について、これらの毒性が解消されるか、ベースラインに戻るかまたは不可逆的と考えられるまで追跡する。全有害事象を、治験薬物の最後の投薬から最小100日後まで文書化する。最初の2回のフォローアップ来院後、対象は、3ヶ月毎に生存について追跡する。研究評価を表37に概説するように回収する。
サンプルサイズを、各比較について、0.0167(両側)の第一種過誤レベルおよび90%検定力でニボルマブとプラチナダブレット化学療法のOSを比較し、イピリムマブと組み合わせたニボルマブおよびプラチナダブレット化学療法のOSを比較するために計算する。事象数および検定力を、プラチナダブレット化学療法アームにおける指数分布および実験処置アームの各々における区分的混合分布を仮定して、計算する。
OSは、この治験の主要エンドポイントである。OS優位性が少なくとも1比較で示されないならば、統計解析プランに記載されるように、鍵となる副次エンドポイントの門番機能検査方法を、さらなる実験対対照比較のために適用する。鍵となる副次エンドポイントは、BICR評価に基づくPFSおよびORRを含む。
PD−L1発現の解析は記述的である。PD−L1発現の分布は、全体的集団に基づき試験する。PD−L1発現と有効性測定値(ORR、OSおよびPFS)の関係の可能性を評価する。意味のある関係の指標があれば、さらなる評価を行い、PD−L1発現と処置の間の相互作用効果を概算することにより、予測バイオマーカーとしてのPD−L1発現を探索する。
Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28:3167-75.
Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65.
Butte MJ, et al. Immunity 2007;27:111-22.
Creelan et al. (2014) Cancer Control 21(1):80-89.
Drake et al. (2013) BJU Int 112(Supplement 3):1-17.
Escudier et al. (2010) J Clin Oncol 28(13):2144-50.
Flies et al. (2011) Yale J Biol Med 84:409-21.
Hamid and Carvajal (2013) Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61.
Hamid et al. (2013) N Engl J Med 369:134-144.
Hanna et al. (2004) J Clin Oncol 22:1589-97.
Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract.
Hipp et al. (2008) Blood 111:5610-20.
Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23.
Houben et al. (2009) Mol Cancer Ther 28:433-40.
Johnson et al. (2013) Cancer Immunol Res 1:373-77.
Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802.
Ko et al. (2009) Clin Cancer Res 15:2148-57.
Ko et al. (2010) Cancer Res 70:3526-36.
McDermott and Atkins (2013) Cancer Med 2(5):662-73.
Molhoek et al. (2009) Cancer Immunol Immunother 58:867-76.
Motzer et al. (2007) N Engl J Med 356:115-24.
Motzer et al. (2009) Clin Genitourin Cancer 7(1):28-33
Motzer et al. (2013) N Engl J Med 369:722-31.
NCCN GUIDELINES(登録商標) (2014), http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.aspで利用可能、最終アクセス2014年5月14日.
NCCN GUIDELINES(登録商標), Version 3.2014 - Non-Small Cell Lung Cancer, http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfで利用可能、最終アクセス2014年5月14日.
Ozao-Choy et al. (2009) Cancer Res 69:2514-22.
Pardoll (2012) Nat Rev Cancer 12:252-64.
PCT公開2007/113648号(2007年10月11日公開)、PFIZER PRODUCTS INC.
PCT公開WO2012/122444号(2012年9月13日公開)、PROVECTUS PHARMACEUTICALS, INC. et al.
PCT公開WO2012/145493号(2012年10月26日公開)、Amplimmune, Inc.
PCT公開WO2013/173223号(2013年11月21日公開)、Bristol-Myers Squibb Co.
PCT公開WO2013/014668号(2013年1月31日公開)、CURETECH LTD. et al.
PCT公開WO2000/044777号(2000年8月3日公開)、IMCLONE SYSTEMS INCORPORATED et al.
Rini et al. (2010) J Clin Oncol 28(13): 2137-43.
Rini et al. (2011) Cancer 117:758-67.
Siegel et al. (2014) CA Cancer J Clin 64(1):9-29.
Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74.
Sonpavde et al. (2008) Expert Opin Investig Drugs 17(5):741-8.
Sternberg et al. (2010) J Clin Oncol 28(6):1061-8.
Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54.
Topalian et al. (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12.
Topalian et al. (2014) J Clin Oncol 32(10):1020-30.
USAN Council Statement (2013) Pembrolizumab: Statement on a nonproprietary name adopted by the USAN Council (ZZ-165), November 27, 2013.
米国特許5,952,199号(1999年9月14日発行)、DAVIS-SMYTH et al.
米国特許5,977,318号(1999年11月2日発行)、Linsley et al.
米国特許6,051,227号(2000年4月18日発行)、Allison et al.
米国特許6,682,736号(2004年1月27日発行)、Hanson et al.
米国特許6,808,710号(2004年10月26日発行)、Wood et al.
米国特許6,984,720号(2006年1月10日発行)、Korman et al.
米国特許7,034,121号(2006年4月25日発行)、Carreno et al.
米国特許7,169,901号(2007年1月30日発行)、Baca et al.
米国特許7,297,334号(2007年11月20日発行)、Baca et al.
米国特許7,423,125号(2008年9月9日発行)、Alitalo et al.
米国特許7,498,414号(2009年3月3日発行)、Zhu et al.
米国特許7,605,238号(2009年10月20日発行)、Korman et al.
米国特許7,488,802号(2009年2月10日発行)、Collins et al.
米国特許7,943,743号(2011年5月17日発行)、Korman et al.
米国特許7,972,596号(2011年7月5日発行)、Wu et al.
米国特許8,008,449号(2011年8月30日発行)、Korman et al.
米国特許8,034,905号(2011年10月11日発行)、Kavlie et al.
米国特許8,168,757号(2012年5月1日発行)、Finnefrock et al.
米国特許8,217,149号(2012年7月10日発行)、Irving et al.
米国特許8,354,509号(2013年1月15日発行)、Carven et al.
米国特許8,609,089号(2013年12月17日発行)、Langermann et al.
米国特許8,686,119号(2014年4月1日発行)、Rotem-Yehudar et al.
米国特許8,779,105号(2014年7月15日発行)、Korman et al.
米国特許8,900,587号(2014年12月2日発行)、Carven et al.
米国公開2012/263677号(2012年10月18日公開)、Eagle et al.
Yang et al. (2007) J Immunother 30(8):825-30.
Wang et al. (2014) In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, in press.
Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2):122-33.
Claims (48)
- 肺癌に罹患している対象の処置方法であって、対象に治療有効量の
(a)プログラム細胞死1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤;および
(b)他の抗癌剤
の組み合わせを投与することを含む、方法。 - 肺癌が非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項1に記載の方法。
- NSCLCが扁平上皮組織型を有する、請求項2に記載の方法。
- NSCLCが非扁平上皮組織型を有する、請求項2に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が、ヒトPD−1への結合についてニボルマブと交差競合する、請求項1に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項1に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が、ヒトIgG1またはIgG4アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体がニボルマブである、請求項1に記載の方法。
- 抗PD−1抗体がペンブロリズマブである、請求項1に記載の方法。
- 他の抗癌剤がプラチナダブレット化学療法(PT−DC)である、請求項1に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、2週、3週または4週毎に1回0.1〜10.0mg/kg体重の用量範囲で投与する、請求項10に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、3週間に1回5mg/kg体重または10mg/kg体重の用量で投与する、請求項11に記載の方法。
- PT−DCを抗PD−1抗体またはその抗原結合部分と同時に抗PD−1抗体またはその抗原結合部分の4回について投与し、続いて抗PD−1抗体またはその抗原結合部分単独の反復投与をした、請求項10〜12のいずれかに記載の方法。
- PT−DCがゲムシタビンとシスプラチンの組み合わせである、請求項13に記載の方法。
- ゲムシタビンを、1250mg/m2の用量で、シスプラチンの75mg/m2の用量の投与と組み合わせて投与する、請求項14に記載の方法。
- PT−DCがペメトレキセドとシスプラチンの組み合わせである、請求項13に記載の方法。
- ペメトレキセドを、500mg/m2の用量で、シスプラチンの75mg/m2の用量の投与と組み合わせて投与する、請求項16に記載の方法。
- PT−DCがパクリタキセルとカルボプラチンの組み合わせである、請求項10に記載の方法。
- パクリタキセルを、200mg/m2の用量で、カルボプラチンの標的曲線下面積6mg/mL/最小用量(AUC6)の用量の投与と組み合わせて投与する、請求項18に記載の方法。
- 他の抗癌剤がEGFR標的化チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)である、請求項1に記載の方法。
- EGFR標的化TKIがエルロチニブである、請求項20に記載の方法。
- ルロチニブを、150mg連日の用量で経口投与する、請求項21に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、2週間に1回3mg/kg体重の用量で投与する、請求項22に記載の方法。
- 抗PD−1抗体または抗原結合部分とエルロチニブの組み合わせを、臨床上の利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで投与する、請求項20〜23のいずれかに記載の方法。
- 他の抗癌剤がベバシズマブである、請求項1に記載の方法。
- ベバシズマブを、3週間に1回15mg/kgの用量で静脈内投与する、請求項21に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、3週間に1回5mg/kg体重の用量で投与する、請求項26に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、2週間に1回3mg/kg体重の用量で投与する、請求項26に記載の方法。
- 抗PD−1抗体または抗原結合部分とベバシズマブの組み合わせを、臨床上の利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで投与する、請求項25〜28のいずれかに記載の方法。
- 他の抗癌剤が、細胞毒性Tリンパ球抗原−4(CTLA−4)に特異的に結合し、CTLA−4活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である、請求項1に記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が、ヒトCTLA−4への結合についてイピリムマブと交差競合する、請求項30に記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項30に記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分がヒトIgG1アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項30〜32のいずれかに記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体がイピリムマブである、請求項30に記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体がトレメリムマブである、請求項30に記載の方法。
- (a)抗PD−1および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が2回、4回、6回、8回または10回組み合わせて投与され、各投与が少なくとも2週、3週または4週毎に1回の0.1〜10.0mg/kg体重の範囲内である誘導期;続く
(b)抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が投与されず、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が少なくとも2週、3週または4週毎に1回0.1〜10mg/kgの用量範囲で反復投与される維持期を含む、
請求項30に記載の方法。 - (a)誘導期が3週間間隔での4回の組み合わせ投与を含み、ここで
(i)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が3mg/kg体重で投与され、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が1mg/kg体重で投与される;
(ii)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が1mg/kg体重で投与され、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が3mg/kg体重で投与される;
(iii)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が1mg/kg体重で投与され、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が1mg/kg体重で投与される;または
(iv)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が3mg/kg体重で投与され、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が3mg/kg体重で投与される;そして
(b)維持期が、臨床上の利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで2週毎3mg/kgの用量での抗PD−1抗体またはその抗原結合部分の反復投与を含む、
請求項36に記載の方法。 - 抗PD−1および抗CTLA−4抗体が静脈内投与用に製剤される、請求項36に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を、誘導期の間逐次的に対象に投与する、請求項36に記載の方法。
- 抗PD−1および抗CTLA−4抗体を互いに30分以内に投与する、請求項39に記載の方法。
- (a)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分の前に投与する;または
(b)抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を抗PD−1抗体またはその抗原結合部分の前に投与する、
請求項39に記載の方法。 - 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を同時に別々の組成物で投与する、請求項36に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を、同時投与の単一組成物として混合する、請求項36に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、治療量以下の用量で投与する、請求項36に記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を、治療量以下の用量で投与する、請求項36に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を、各々治療量以下の用量で投与する、請求項36に記載の方法。
- 維持期の抗PD−1抗体の投与を臨床上の利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで継続する、請求項36に記載の方法。
- 肺癌に罹患している対象を処置するためのキットであって、
(a)PD−1受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤の0.1〜10mg/kg体重範囲の用量;
(b)
(i)プラチナダブレット化学療法;
(ii)EGFR標的化チロシンキナーゼ阻害剤;
(iii)ベバシズマブ;または
(iv)CTLA−4と特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分の0.1〜10mg/kg体重範囲の用量
である他の抗癌剤の用量;および
(c)請求項1、10、20、25または30のいずれかに記載する方法で抗PD−1抗体と他の抗癌剤を使用するための指示を含む、
キット。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019517507A (ja) * | 2016-06-03 | 2019-06-24 | イムクローン リミテッド ライアビリティ カンパニー | 特定の癌の治療のためのラムシルマブとペンブロリズマブとの組み合わせ |
JP2020533305A (ja) * | 2017-09-08 | 2020-11-19 | フォスプラティン テラピューティクス エルエルシー | 免疫調節剤としてのホスファプラチン化合物およびその治療的使用 |
JP2021510108A (ja) * | 2018-01-08 | 2021-04-15 | ニューマ・リスパイラトリー・インコーポレイテッド | 呼吸により電気的に作動する液滴送達装置を使用した肺癌の治療 |
JP2023511595A (ja) * | 2020-01-27 | 2023-03-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigitアンタゴニスト抗体を用いたがんを処置するための方法 |
JP2024016192A (ja) * | 2017-02-21 | 2024-02-06 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肺癌の処置のための抗pd-1抗体 |
JP7581225B2 (ja) | 2019-03-13 | 2024-11-12 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Ctla-4遮断剤とpd-1遮断剤とを含む抗癌併用療法 |
Families Citing this family (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HK1203971A1 (en) * | 2012-05-15 | 2015-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
WO2015048312A1 (en) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
LT3081576T (lt) | 2013-12-12 | 2019-10-25 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1 antikūnas, antigeną surišantis jo fragmentas ir jų medicininis pritaikomumas |
IL296657A (en) | 2013-12-17 | 2022-11-01 | Genentech Inc | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
CA2974651A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | Smc combination therapy for the treatment of cancer |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
IL311399A (en) | 2014-02-04 | 2024-05-01 | Pfizer | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer |
AU2015229103C9 (en) | 2014-03-14 | 2020-11-26 | Immutep S.A.S | Antibody molecules to LAG-3 and uses thereof |
PT3138555T (pt) | 2014-04-30 | 2020-12-15 | Fujifilm Corp | Composição lipossómica e método de produção da mesma |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
CN105296433B (zh) | 2014-08-01 | 2018-02-09 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途 |
WO2016040882A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of egfr inhibitors |
JP2018501218A (ja) * | 2014-12-02 | 2018-01-18 | セルジーン コーポレイション | 併用療法 |
CN112263677A (zh) | 2015-02-26 | 2021-01-26 | 默克专利股份公司 | 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1抑制剂 |
US20160362489A1 (en) | 2015-04-28 | 2016-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of PD-L1-Positive Melanoma Using an Anti-PD-1 Antibody |
PE20180672A1 (es) | 2015-05-29 | 2018-04-19 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-ctla-4 y metodos de uso de los mismos |
RU2017141448A (ru) * | 2015-06-01 | 2019-07-15 | Зэ Юниверсити Оф Чикаго | Лечение рака путем манипуляций с комменсальной микрофлорой |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
CA2989586A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Pfizer, Inc. | Pd-l1 antagonist combination treatments |
KR102689256B1 (ko) | 2015-06-17 | 2024-07-30 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법 |
US10513558B2 (en) | 2015-07-13 | 2019-12-24 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-PD1 antibodies, activatable anti-PD1 antibodies, and methods of use thereof |
US10007766B2 (en) | 2015-07-13 | 2018-06-26 | Biodesix, Inc. | Predictive test for melanoma patient benefit from antibody drug blocking ligand activation of the T-cell programmed cell death 1 (PD-1) checkpoint protein and classifier development methods |
PE20181151A1 (es) | 2015-07-30 | 2018-07-17 | Macrogenics Inc | Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas |
PT3334763T (pt) | 2015-08-11 | 2024-10-28 | Wuxi Biologics Ireland Ltd | Novos anticorpos anti-pd-1 |
CN107949573B (zh) | 2015-09-01 | 2022-05-03 | 艾吉纳斯公司 | 抗-pd-1抗体及其使用方法 |
WO2017040960A1 (en) * | 2015-09-04 | 2017-03-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Programmed cell death 1 (pd-1 ) inhibitor therapy for patients with pd-1 -expressing cancers |
WO2017087870A1 (en) * | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody |
KR102697026B1 (ko) * | 2015-12-07 | 2024-08-20 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 항-pd-l1 항체 아벨루맙을 포함하는 수성 약학 제형 |
CA3006462C (en) | 2015-12-14 | 2023-10-31 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules having immunoreactivity with pd-1 and ctla-4, and methods of use thereof |
FI3394103T3 (fi) | 2015-12-22 | 2023-08-30 | Regeneron Pharma | Anti-PD-1-vasta-aineiden ja bispesifisten anti-CD20-/anti-CD3-vasta-aineiden yhdistelmä syövän hoitoon |
CN108602892A (zh) * | 2016-01-27 | 2018-09-28 | 百时美施贵宝公司 | 使用抗-pd-1抗体和另一种抗癌剂的组合治疗肺癌 |
US11710539B2 (en) | 2016-02-01 | 2023-07-25 | Biodesix, Inc. | Predictive test for melanoma patient benefit from interleukin-2 (IL2) therapy |
JP7014724B2 (ja) * | 2016-02-06 | 2022-02-01 | エピムアブ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | タンデム型Fab免疫グロブリンおよびその使用 |
EP3213768A1 (en) * | 2016-03-01 | 2017-09-06 | LODOCO CLINICAL Kft | Combination of low dose immune checkpoint blockade with high dose il-2 for treating metastatic cancer |
US11209441B2 (en) | 2016-04-05 | 2021-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytokine profiling analysis |
WO2017176565A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Eli Lilly And Company | Combinations of an anti-b7-h1 antibody and a cxcr4 peptide antagonist for treating a solid tumor |
CN109475709B (zh) | 2016-05-03 | 2022-12-27 | 精呼吸股份有限公司 | 使用液滴输送装置生成液滴并将其输送到肺部系统的方法 |
WO2017192782A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Pneuma Respiratory, Inc. | Systems and methods comprising a droplet delivery device and a breathing assist device for therapeutic treatment |
US11285284B2 (en) | 2016-05-03 | 2022-03-29 | Pneuma Respiratory, Inc. | Methods for treatment of pulmonary lung diseases with improved therapeutic efficacy and improved dose efficiency |
WO2017192774A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Pneuma Respiratory, Inc. | Methods for the systemic delivery of therapeutic agents to the pulmonary system using a droplet delivery device |
TWI822521B (zh) | 2016-05-13 | 2023-11-11 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法 |
AU2017284499A1 (en) * | 2016-06-17 | 2019-01-31 | Osaka University | Intratumoral vein formation promoter |
EP3478315A4 (en) * | 2016-07-01 | 2020-03-25 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE INHIBITOR IMMUNE RECEPTOR |
WO2018035710A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Akeso Biopharma, Inc. | Anti-ctla4 antibodies |
EP3515940A1 (en) | 2016-09-26 | 2019-07-31 | ImClone LLC | Combination therapy for cancer |
KR20190062515A (ko) | 2016-10-06 | 2019-06-05 | 화이자 인코포레이티드 | 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법 |
CN117530948A (zh) | 2016-12-05 | 2024-02-09 | G1治疗公司 | 化疗方案期间免疫反应的保持 |
CA3046082A1 (en) * | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
WO2018106862A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Agenus Inc. | Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof |
KR20190134591A (ko) | 2016-12-15 | 2019-12-04 | 프로젠 피지500 시리즈 피티와이 리미티드 | 조성물 및 그의 용도 |
US11150238B2 (en) | 2017-01-05 | 2021-10-19 | Biodesix, Inc. | Method for identification of cancer patients with durable benefit from immunotherapy in overall poor prognosis subgroups |
AU2018222735B2 (en) | 2017-02-17 | 2023-04-27 | George Todaro | Use of TGF alpha for the treatment of diseases and disorders |
WO2018213834A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Pneuma Respiratory, Inc. | Dry powder delivery device and methods of use |
BR112019018759A2 (pt) * | 2017-05-30 | 2020-05-05 | Bristol-Myers Squibb Company | composições compreendendo uma combinação de um anticorpo anti-lag-3, um inibidor da via pd-1, e um agente imunoterápico |
WO2019023786A1 (en) * | 2017-08-01 | 2019-02-07 | University Health Network | COMBINED THERAPIES FOR THE INHIBITION OF TTK PROTEIN KINASE |
US10927175B2 (en) * | 2017-08-08 | 2021-02-23 | Sun Jet Biotechnology Inc. | Method for treating cancer |
EP3691643A4 (en) * | 2017-09-29 | 2021-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | CANCER COMPOSITIONS AND TREATMENT METHODS |
US11738158B2 (en) | 2017-10-04 | 2023-08-29 | Pneuma Respiratory, Inc. | Electronic breath actuated in-line droplet delivery device and methods of use |
EP4344719A3 (en) | 2017-10-17 | 2024-06-05 | Pneuma Respiratory, Inc. | Nasal drug delivery apparatus and methods of use |
WO2019094628A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Pneuma Respiratory, Inc. | Electronic breath actuated in-line droplet delivery device with small volume ampoule and methods of use |
KR102089241B1 (ko) * | 2018-02-05 | 2020-03-16 | 한국과학기술원 | 암 환자에서 면역 치료 효과를 예측하는 방법 |
US12094587B2 (en) | 2018-03-29 | 2024-09-17 | Biodesix, Inc. | Apparatus and method for identification of primary immune resistance in cancer patients |
EP3788079A4 (en) | 2018-05-03 | 2022-12-21 | Shanghai Epimab Biotherapeutics Co., Ltd. | High affinity antibodies to pd-1 and lag-3 and bispecific binding proteins made therefrom |
JP7364561B2 (ja) * | 2018-06-20 | 2023-10-18 | 富士フイルム株式会社 | ゲムシタビンを内包するリポソーム組成物および免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せ医薬 |
US20200171146A1 (en) * | 2018-07-18 | 2020-06-04 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
KR20210081384A (ko) * | 2018-10-23 | 2021-07-01 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
TWI852977B (zh) | 2019-01-10 | 2024-08-21 | 美商健生生物科技公司 | 前列腺新抗原及其用途 |
CN113747947A (zh) * | 2019-02-28 | 2021-12-03 | 沙塔克实验室有限公司 | 组合疗法 |
CN111617243B (zh) * | 2019-02-28 | 2023-12-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物与抗体的药物组合 |
WO2020186149A1 (en) * | 2019-03-13 | 2020-09-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeting regulatory b cells and their regulators for cancer immunotherapy |
CA3135165A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Sierra Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with chk1 inhibitors |
JP2022526159A (ja) * | 2019-03-29 | 2022-05-23 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 非小細胞肺がんの治療に使用するためのオシメルチニブ |
US20220227815A1 (en) * | 2019-06-21 | 2022-07-21 | University Of Kansas | Compositions and methods useful in treating brain diseases |
BR112022009598A2 (pt) | 2019-11-18 | 2022-08-16 | Janssen Biotech Inc | Vacinas baseadas em calr e jak2 mutantes e uso dos mesmos |
CA3162311A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Philip E. Brandish | Methods for treating cancer using a combination of a pd-1 antagonist, an ilt4 antagonist, and chemotherapeutic agents |
US20230314408A1 (en) * | 2020-07-02 | 2023-10-05 | Gopath Laboratories Llc | Immune profiling and methods of using same to predict responsiveness to an immunotherapy and treat cancer |
WO2022009052A2 (en) | 2020-07-06 | 2022-01-13 | Janssen Biotech, Inc. | Prostate neoantigens and their uses |
BR112023003154A2 (pt) * | 2020-08-28 | 2023-04-04 | Shanghai Junshi Biosciences Co Ltd | Uso de anticorpo anti-pd-1 e de fármaco anticancerígeno citotóxico no tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas |
JP2024525200A (ja) | 2021-06-22 | 2024-07-10 | ニューマ・リスパイラトリー・インコーポレイテッド | プッシュ排出を用いる液滴送達デバイス |
KR20240153603A (ko) * | 2022-03-07 | 2024-10-23 | 메디뮨 엘엘씨 | Ctla-4 및 pd-1 이중특이적 항체를 사용한 치료 방법 |
EP4548929A1 (en) * | 2022-06-28 | 2025-05-07 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising mixed antibody of anti-ctla4 and anti-pd1 and therapeutic use thereof |
US12161795B2 (en) | 2022-07-18 | 2024-12-10 | Pneuma Respiratory, Inc. | Small step size and high resolution aerosol generation system and method |
WO2024040175A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA209012A (en) | 1921-03-01 | L. Lilly Thomas | End gates for autotrucks | |
CA209004A (en) | 1921-03-01 | K. Kronlund Theodore | Mattress | |
CA209003A (en) | 1921-03-01 | Krogman Joseph | Whiffletree connector | |
US5851795A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble CTLA4 molecules and uses thereof |
US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
US7423125B2 (en) | 1995-08-01 | 2008-09-09 | Vegenics Limited | Antibodies to VEGF-C |
US6100071A (en) | 1996-05-07 | 2000-08-08 | Genentech, Inc. | Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production |
DE69836729T2 (de) | 1997-04-07 | 2007-12-13 | Genentech, Inc., South San Francisco | Anti-vefg antibodies |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
EE05627B1 (et) | 1998-12-23 | 2013-02-15 | Pfizer Inc. | CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad |
IL144578A0 (en) | 1999-01-29 | 2002-05-23 | Imclone Systems Inc | Antibodies specific to kdr and uses thereof |
MXPA02001877A (es) | 1999-08-23 | 2002-08-20 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Pd-1, un receptor para b7-4, y usos del mismo. |
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
DE60033530T2 (de) | 1999-08-24 | 2007-10-31 | Medarex Inc. | Humane antikörper gegen ctla-4 und deren verwendungen |
WO2001054732A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Genetics Institute, Llc. | Antibodies against ctla4 (cd152), conjugates comprising same, and uses thereof |
PT1487856E (pt) | 2002-03-04 | 2010-09-29 | Imclone Llc | Anticorpos humanos específicos para kdr e usos destes |
EP1576014B1 (en) | 2002-12-23 | 2011-06-29 | Wyeth LLC | Antibodies against pd-1 and uses thereof |
EP2377555A3 (en) | 2004-11-18 | 2011-11-23 | Imclone LLC | Antibodies against vascular endothelial growth factor receptor-1 |
CN103059138B (zh) | 2005-05-09 | 2015-10-28 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
ME02260B (me) | 2005-07-01 | 2016-02-29 | Medarex Inc | Humana monoklonska antitela za ligand programirane smrti 1 (pd-l1) |
WO2007113648A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Pfizer Products Inc. | Ctla4 antibody combination therapy |
HRP20131167T1 (hr) | 2007-06-18 | 2014-01-03 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antitijela za humani receptor programirane smrti pd-1 |
CA2705152C (en) | 2007-11-09 | 2016-10-11 | Peregrine Pharmaceuticals, Inc. | Anti-vegf antibody compositions and methods |
WO2009114335A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
AU2009288730B2 (en) | 2008-08-25 | 2013-06-20 | Amplimmune, Inc. | Compositions of PD-1 antagonists and methods of use |
MY188826A (en) | 2008-12-09 | 2022-01-06 | Genentech Inc | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
NZ628923A (en) | 2009-11-24 | 2016-02-26 | Medimmune Ltd | Targeted binding agents against b7-h1 |
EP2710137B1 (en) | 2011-03-10 | 2018-09-19 | Provectus Pharmatech, Inc. | A combination of rose bengal and anti-ctla4 antibody for use in the treatment of cancer |
SMT201800294T1 (it) | 2011-04-20 | 2018-07-17 | Medimmune Llc | Anticorpi e altre molecole che legano b7-h1 e pd-1 |
EP2734551B1 (en) | 2011-07-24 | 2018-01-10 | Cure Tech Ltd. | Variants of humanized immunomodulatory monoclonal antibodies |
RS61033B1 (sr) | 2011-11-28 | 2020-12-31 | Merck Patent Gmbh | Antitela na pd-l1 i njihova upotreba |
HK1203971A1 (en) | 2012-05-15 | 2015-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
-
2015
- 2015-05-15 CN CN202211265390.6A patent/CN115590953A/zh active Pending
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- 2015-05-15 EP EP15726468.0A patent/EP3142697A1/en not_active Ceased
- 2015-05-15 BR BR112016026559A patent/BR112016026559A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-05-15 MX MX2016014753A patent/MX2016014753A/es unknown
-
2016
- 2016-11-10 MX MX2022004000A patent/MX2022004000A/es unknown
-
2018
- 2018-06-29 US US16/024,376 patent/US20180319892A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-21 US US17/248,367 patent/US20210324106A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-07-19 US US18/778,430 patent/US20250011466A1/en active Pending
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019517507A (ja) * | 2016-06-03 | 2019-06-24 | イムクローン リミテッド ライアビリティ カンパニー | 特定の癌の治療のためのラムシルマブとペンブロリズマブとの組み合わせ |
JP2021113195A (ja) * | 2016-06-03 | 2021-08-05 | イムクローン リミテッド ライアビリティ カンパニー | 特定の癌の治療のためのラムシルマブとペンブロリズマブとの組み合わせ |
JP7372955B2 (ja) | 2016-06-03 | 2023-11-01 | イムクローン リミテッド ライアビリティ カンパニー | 特定の癌の治療のためのラムシルマブとペンブロリズマブとの組み合わせ |
JP2024016192A (ja) * | 2017-02-21 | 2024-02-06 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肺癌の処置のための抗pd-1抗体 |
JP7656012B2 (ja) | 2017-02-21 | 2025-04-02 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肺癌の処置のための抗pd-1抗体 |
JP2020533305A (ja) * | 2017-09-08 | 2020-11-19 | フォスプラティン テラピューティクス エルエルシー | 免疫調節剤としてのホスファプラチン化合物およびその治療的使用 |
US11439619B2 (en) | 2017-09-08 | 2022-09-13 | Phosplatin Therapeutics Inc. | Phosphaplatin compounds as immuno-modulatory agents and therapeutic uses thereof |
JP7381083B2 (ja) | 2017-09-08 | 2023-11-15 | フォスプラティン テラピューティクス インコーポレイテッド | 免疫調節剤としてのホスファプラチン化合物およびその治療的使用 |
JP2021510108A (ja) * | 2018-01-08 | 2021-04-15 | ニューマ・リスパイラトリー・インコーポレイテッド | 呼吸により電気的に作動する液滴送達装置を使用した肺癌の治療 |
JP7581225B2 (ja) | 2019-03-13 | 2024-11-12 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Ctla-4遮断剤とpd-1遮断剤とを含む抗癌併用療法 |
US12358986B2 (en) | 2019-03-13 | 2025-07-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Anti-cancer combination therapies comprising CTLA-4 and PD-1 blocking agents |
JP2023511595A (ja) * | 2020-01-27 | 2023-03-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigitアンタゴニスト抗体を用いたがんを処置するための方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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