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JP2017515859A - 抗pd−1抗体と他の抗癌剤の組み合わせを使用する肺癌の処置 - Google Patents

抗pd−1抗体と他の抗癌剤の組み合わせを使用する肺癌の処置 Download PDF

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JP2017515859A
JP2017515859A JP2016567719A JP2016567719A JP2017515859A JP 2017515859 A JP2017515859 A JP 2017515859A JP 2016567719 A JP2016567719 A JP 2016567719A JP 2016567719 A JP2016567719 A JP 2016567719A JP 2017515859 A JP2017515859 A JP 2017515859A
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デイビッド・フェルトクェイト
アラン・シー・チェン
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

本開示は、肺癌に罹患している対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の(a)プログラム細胞死1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤;および(b)他の抗癌剤を投与することを含む方法を提供する。他の抗癌剤は、プラチナダブレット化学療法、EGFR標的化チロシンキナーゼ阻害剤、抗VEGF抗体、抗細胞毒性Tリンパ球抗原−4(CTLA−4)抗体または当分野で肺癌の処置に使用されるまたはここに開示するあらゆる他の治療剤であり得る。

Description

本明細書をとおして、多数の刊行物が、著者名および発行日または特許または特許公開番号と共に括弧内に記載されている。これらの刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲直前の本明細書の最後に記載されている。これらの刊行物をここに記載し、本発明をした当時の、当業者に知られている技術水準をより完全に説明するために、引用によりその全体を本明細書に包含させる。しかしながら、ここでの参考文献の引用は、このような参考文献が本発明の先行技術であることを認めるものであると解釈してはならない。
発明の分野
本発明は、対象に抗プログラム細胞死1(PD−1)抗体である抗癌剤と、抗細胞毒性Tリンパ球抗原−4(CTLA−4)抗体、標的化チロシンキナーゼ阻害剤、抗VEGF抗体またはプラチナダブレット化学療法剤のような抗癌剤を投与することを含む、対象における肺癌を処置する方法を提供する。
発明の背景
ヒトの癌は、多数の遺伝的および後成的変化を含み、免疫系により認識される可能性があるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al., 2006)。Tリンパ球およびBリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を備えた、強力な抗癌潜在力を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性と記憶能力を発揮する。適応免疫系のこれらの潜在力の全てを利用することに成功すれば、あらゆる癌治療法の中で、免疫療法を特別なものとするであろう。
最近まで、癌免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子移植、適切な抗原に対する免疫化またはサイトカインのような非特異的免疫刺激剤の提供による、抗腫瘍免疫応答を増強する試みに実質的に注力されてきた。しかしながら、過去10年、特異的免疫チェックポイント経路阻害剤を開発する集中的な取り組みにより、進行型黒色腫を有する患者の処置のために、CTLA−4に結合し、阻害する抗体(Ab)、イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))の開発(Hodi et al., 2010)およびプログラム細胞死1(PD−1)受容体に特異的に結合し、阻害性PD−1/PD−1リガンド経路を遮断する(Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013)ニボルマブおよびペンブロリズマブ(以前はランブロリズマブ; USAN Council Statement, 2013)のようなAbの開発を含む、癌処置のための新規免疫療法が提供され始めている。
PD−1は、活性化T細胞およびB細胞により発現され、免疫抑制に介在する、重要な免疫チェックポイント受容体である。PD−1は、CD28、CTLA−4、ICOS、PD−1およびBTLAを含む受容体のCD28ファミリーのメンバーである。PD−1に対する2つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム細胞死リガンド−1(PD−L1)およびプログラム細胞死リガンド−2(PD−L2)が同定されており、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌に発現され、PD−1への結合によりT細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。PD−1/PD−L1相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性に介在し(米国特許8,008,449号および7,943,743号)、癌処置のためのPD−1/PD−L1相互作用のAb阻害剤の使用は、臨床試験に入っている(Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013)。
ニボルマブ(以前は5C4、BMS−936558、MDX−1106またはONO−4538と呼ばれた)は、PD−1リガンド(PD−L1およびPD−L2)との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍T細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトIgG4(S228P)PD−1免疫チェックポイント阻害剤Abである(米国特許8,008,449号; Wang et al., 2014)。ニボルマブは、腎細胞癌(腎腺癌またはグラヴィッツ腫瘍)、黒色腫および非小細胞肺癌(NSCLC)を含む多様な進行型固形腫瘍において活性を示している(Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013;WO2013/173223号)。
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、進行型黒色腫を有する患者においてCTLA−4のそのB7リガンドへの結合を阻止し、それによりT細胞活性化を刺激し、全生存(OS)を改善する、完全ヒト、IgG1モノクローナルAbである(Hodi et al., 2010)。フェーズI臨床試験におけるニボルマブおよびイピリムマブでの現在の治療は、進行型黒色腫を有する患者の相当な割合において急速かつ著しい腫瘍退縮を生じ、いずれかのAb単独より有意にはるかに有効であった(Wolchok et al., 2013;WO2013/173223)。しかしながら、免疫調節性Abのこの組み合わせが、他の腫瘍タイプに同様に有効であるか否かは、これまでに知られていなかった。
NSCLCは、米国および世界で癌死の主因である(NCCN GUIDELINES(登録商標), 2013 - Non-Small Cell Lung Cancer)。NSCLCは、化学療法に比較的非感受性であるが、良好な活動指標(PS)を有するステージIV疾患の患者は、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、タキサン剤(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル)、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセドおよびゲムシタビンおよびこれらの医薬の多様な組み合わせを含む化学療法剤での処置による恩恵を受けている。
特異的標的化治療剤も進行型肺癌の処置のために開発されている。例えば、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))は、血管内皮細胞増殖因子A(VEGF−A)を遮断するmAbである。エルロチニブ(タルセバ(登録商標))は、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)の小分子TKIである。クリゾチニブ(ザーコリ(登録商標))は、ALKおよびMETを標的とし、変異ALK融合遺伝子を有する患者におけるNSCLCの処置に使用される、小分子TKIである。セツキシマブ(アービタックス(登録商標))は、EGFRを標的とするmAbである。
ここに記載するように、プラチナダブレット化学療法剤、TKIエルロチニブ、VEGF−A mAbベバシズマブまたは抗CTLA−4 mAbイピリムマブと組み合わせたニボルマブの顕著な抗腫瘍活性が臨床試験で示されている。
発明の概要
本発明は、対象に(a)PD−1に特異的に結合し、阻害するAbまたはその抗原結合部分;および(b)プラチナダブレット化学療法剤、(c)EGFR標的化TKIまたは(d)CTLA−4に特異的に結合し、阻害するAbまたはその抗原結合部分のいずれかの組み合わせの治療有効量を投与することを含む、肺癌に罹患している対象を処置する方法を提供する。ある態様において、肺癌は非小細胞肺癌(NSCLC)である。ここに開示する治療法のいずれかのある態様において、抗PD−1 Abはニボルマブである。他の態様において、抗PD−1 Abはペンブロリズマブである。ここに開示する治療法のいずれかのある他の態様において、抗CTLA−4 Abはイピリムマブである。他の態様において、抗CTLA−4 Abはトレメリムマブである。
ある態様において、対象は、肺癌について先に処置をされている。他の態様において、肺癌は、進行型、転移および/または難治性癌である。ある態様において、Abまたはその抗原結合部分と他の抗癌剤の組み合わせの投与は、対象に持続性の臨床応答を誘発する。
本発明はまた肺癌に罹患している対象を処置するためのキットを提供し、該キットは、(a)PD−1受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤の0.1〜10mg/kg体重範囲の用量;(b)(i)プラチナダブレット化学療法;(ii)EGFR標的化チロシンキナーゼ阻害剤;(iii)ベバシズマブ;または(iv)CTLA−4と特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分の0.1〜10mg/kg体重範囲の用量である他の抗癌剤の用量;および(c)対象を処置するために抗PD−1抗体と他の抗体を使用するための指示を含む。
本発明の他の特性および利点は、以下の詳細な説明および実施例から明らかであり、当該説明および実施例は本発明を限定すると解してはならない。本明細書において引用する学術論文、新聞記事、GenBankエントリー、特許および特許出願を含む、全ての引用した文献は、引用により明示的に本明細書に包含させる。
CA209−012試験デザインを示す:プラチナダブレット化学療法と組み合わせたニボルマブ。
ニボルマブとプラチナベースの化学療法で処置されたNSCLC患者における処置アームによるORの特徴を示す。
ニボルマブとプラチナベースの化学療法で処置されたNSCLC患者における標的病巣のベースラインからの変化パーセントを示す。
ニボルマブとプラチナベースの化学療法で処置されたNSCLC患者における標的病巣腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化パーセントを示す。
ニボルマブとプラチナベースの化学療法で処置されたNSCLC患者におけるPFSおよびOSを示す。
CA209−012試験デザインを示す:エルロチニブと組み合わせたニボルマブ。
ニボルマブとエルロチニブで処置されたNSCLC患者におけるORの特徴を示す。
ニボルマブとエルロチニブで処置されたNSCLC患者における標的病巣腫瘍負荷の変化パーセントを示す。A)病巣腫瘍負荷のベースラインからの変化パーセント;B)標的病巣腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化パーセント。
ニボルマブとエルロチニブで処置されたNSCLC患者におけるPFSおよびOSを示す。mPFS=中央PFS。mOS=中央OS
CA209−012試験デザインを示す:イピリムマブと組み合わせたニボルマブ。
ニボルマブとイピリムマブで処置されたNSCLC患者における処置アームによるORの特徴を示す。
ニボルマブとイピリムマブで処置されたNSCLC患者における標的病巣腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化パーセントを示す。
ニボルマブとイピリムマブで処置されたNSCLC患者における標的病巣のベースラインからの変化パーセントを示す。
ニボルマブとイピリムマブで処置されたNSCLC患者におけるPFSおよびOSを示す。
ニボルマブとイピリムマブで処置されたNSCLC患者におけるPD−L1状態による応答を示す:A)標的病巣腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化パーセントおよびB)PFS。
NSCLC患者におけるニボルマブ用量によるOSを示す。
NSCLC患者における組織型によるOSを示す。
ニボルマブで処置されたNSCLCを有する患者における組織型による応答の特徴を示す。
EGFRおよびKRAS変異状態による標的病巣腫瘍負荷における最良の変化を示す。
腫瘍PD−L1発現による標的病巣腫瘍負荷における最良の変化を示す。
NSCLCを有する患者における腫瘍PD−L1発現によるPFSを示す。
NSCLCを有する患者における腫瘍PD−L1発現によるOSを示す。
化学療法未処置ステージIVまたは再発性非小細胞肺癌(NSCLC)を有する対象における、ニボルマブ対プラチナダブレット化学療法およびニボルマブ+イピリムマブ対プラチナダブレット化学療法の非盲検、無作為化フェーズIII治験の試験デザイン概略図を示す。
発明の詳細な記載
本発明は、患者に抗PD−1 Abと他の抗癌剤の組み合わせを投与することを含む、肺癌患者を処置する方法に関する。
用語
本発明がより容易に理解できるように、ある用語をまず定義する。本明細書で使用する場合、他に明示的にここに提供されない限り、次の用語の各々は、下記の意味を有する。さらなる定義は、明細書をとおして示す。
“投与する”は、当業者に知られる多様な方法および送達システムを使用する、対象への治療剤を含む組成物の身体への導入をいう。抗PD−1 Abのための投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語“非経腸投与”は、通常注射により、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない、経腸および局所投与以外の投与方法を含む。TKIは、一般に非経腸ではない経路、ある態様において、経口で投与される。他の非経腸ではない経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与は、例えば、1回、複数回および/または1以上の長期間にわたり実施できる。
ここで使用する“有害事象”(AE)は、医学的処置の使用と関係する、あらゆる好ましくない、一般に意図されないまたは望ましくない徴候(異常検査所見を含む)、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に対する応答における免疫系の活性化または免疫系細胞(例えば、T細胞)の拡大と関係し得る。医学的処置は、1以上のAEを伴い得て、各AEの重症度レベルは同一または異なり得る。“有害事象を変える”ことができる方法の記載は、異なる処置レジメの使用と関係する1以上のAEの発生率および/または重症度を低減する、処置レジメを意味する。
“抗体”(Ab)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続した少なくとも2個の重(H)鎖および2個の軽(L)鎖またはその抗原結合部分を含む、糖タンパク質免疫グロブリンを含むが、これに限定されない。各H鎖は、重鎖可変領域(ここではVと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3定常ドメイン、CH1、CH2およびCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではVと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1定常ドメイン、Cを含む。VおよびV領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる、はるかに保存性の領域が点在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる高頻度可変性の領域にさらに細分できる。各VおよびVは、アミノ末端からカルボキシ末端で次の順に配置される、3CDRおよび4FRを含む:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。Abの定常領域は、免疫グロブリンの、免疫系の多様な細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(C1q)を含む宿主組織または因子への結合を仲介できる。
免疫グロブリンは、IgA、分泌型IgA、IgGおよびIgMを含むが、これらに限定されない、一般に知られるアイソタイプのいずれかに由来し得る。IgGサブクラスも当業者に周知であり、ヒトIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を含むが、これらに限定されない。“アイソタイプ”は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされるAbクラスまたはサブクラス(例えば、IgMまたはIgG1)をいう。用語“抗体”は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しないAb;モノクローナルおよびポリクローナルAb;キメラおよびヒト化Ab;ヒトまたは非ヒトAb;完全合成Ab;および一本鎖Abを含む。非ヒトAbは、ヒトにおける免疫原性を減らすために、組み換え法によりヒト化できる。明示しない限りかつ文脈から他のことが示されない限り、用語“抗体”はまた前記免疫グロブリンのいずれかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖Abを含む。
“単離抗体”は、異なる抗原特異性を有する他のAbを実質的に含まないAbをいう(例えば、PD−1に特異的に結合する単離Abは、PD−1以外の抗原に特異的に結合するAbを実質的に含まない)。PD−1に特異的に結合する単離Abは、しかしながら、異なる種からのPD−1分子のような他の抗原に交差反応性を有し得る。さらに、単離Abは、他の細胞物質および/または化学物質を実質的に含まないことがあり得る。
用語“モノクローナル抗体”(“mAb”)は、単一分子組成のAb分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに単一結合特異性および親和性を示すAb分子の天然に存在しない調製物をいう。mAbは単離Abの一例である。mAbは、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技術により産生できる。
“ヒト”抗体(HuMAb)は、フレームワークおよびCDR領域の両者がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有するAbをいう。さらに、Abが定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒトAbは、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、インビトロでランダム変異誘発もしくは部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体性変異により導入された変異)。しかしながら、ここで使用する用語“ヒト抗体”は、マウスのような他の哺乳動物種の生殖系列由来のCDR配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されているAbを含むことを意図しない。用語“ヒト”Abおよび“完全ヒト”Abは、同義的に使用される。
“ヒト化抗体”は、非ヒトAbのCDRドメインの外側のアミノ酸のいくつか、大部分または全てが、ヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられたAbをいう。Abのヒト化形態のある態様において、CDRドメインの外側のアミノ酸のいくつか、大部分または全てがヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置き換えられており、一方、1以上のCDR領域内のアミノ酸のいくつか、大部分または全ては変わらない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、特定の抗原に結合するAbの能力を妨げない限り、許容される。“ヒト化”Abは、元のAbに類似する抗原性特異性を保持する。
“キメラ抗体”は、可変領域がマウスAbに由来し、定常領域がヒトAbに由来するAbのような、可変領域がある種に由来し、定常領域が他の種に由来するAbをいう。
“抗抗原”Abは、抗原に特異的に結合するAbをいう。例えば、抗PD−1 AbはPD−1に特異的に結合し、抗CTLA−4 AbはCTLA−4に特異的に結合する。
Abの“抗原結合部分”(“抗原結合フラグメント”とも称する)は、Ab全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持したAbの1以上のフラグメントをいう。
“癌”は、体内の異常細胞の未制御な増殖により特徴付けられる、広い群の多様な疾患をいう。未制御の細胞分裂および増殖分裂ならびに成長は、隣接組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って体の遠い部分に転移もできる、悪性腫瘍の形成に至る。
“細胞毒性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)は、CD28ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。CTLA−4は、インビボでT細胞に排他的に発現され、2リガンド、CD80およびCD86(それぞれB7−1およびB7−2とも呼ばれる)に結合する。ここで使用する用語“CTLA−4”は、ヒトCTLA−4(hCTLA−4)、hCTLA−4の変異体、アイソフォームおよび種相同体ならびにhCTLA−4と少なくとも一つの共通エピトープを有する類似体を含む。完全hCTLA−4配列は、GenBank Accession No. AAB59385に見ることができる。
用語“免疫療法”は、免疫応答を誘発、増強、抑制または他に修飾することを含む方法による、疾患を有するまたは疾患の再発に罹患するリスクのあるもしくは有する対象の処置をいう。対象の“処置”または“治療”は、症状、合併症もしくは状態または疾患と関係する生化学的兆候の発症、進行、発生、重症度または再発を逆転させる、軽減する、回復させる、阻止する、減速させるまたは予防する目的で、対象に行われるあらゆるタイプの介入もしくは仮定または活性剤の投与をいう。
“プログラム細胞死1(PD−1)”は、CD28ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。PD−1は、インビボで以前に活性化されたT細胞に主に発現し、2リガンド、PD−L1およびPD−L2に結合する。ここで使用する用語“PD−1”は、ヒトPD−1(hPD−1)、変異体、アイソフォームおよびhPD−1の種相同体ならびにhPD−1と少なくとも一つの共通エピトープを有する類似体を含む。完全hPD−1配列は、GenBank Accession No. U64863に見ることができる。
“プログラム細胞死リガンド−1(PD−L1)”は、PD−1への結合によりT細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、PD−1の2つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方(他方はPD−L2である)である。ここで使用する用語“PD−L1”は、ヒトPD−L1(hPD−L1)、変異体、アイソフォームおよびhPD−L1の種相同体ならびにhPD−L1と少なくとも一つの共通エピトープを有する類似体を含む。完全hPD−L1配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7に見ることができる。
“対象”は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語“非ヒト動物”は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌおよびマウス、ラットおよびモルモットのような齧歯類のような脊椎動物を含むが、これらに限定されない。ある態様において、対象はヒトである。用語“対象”および“患者”は、ここでは、相互交換可能に使用する。
薬物または治療剤の“治療有効量”または“治療有効用量”は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、疾患の発症から対象を保護し、または疾患症状の重症度の低下により明らかなように疾患退縮を促進する、無疾患症状期間の頻度および長さの増加または疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の予防をする薬物の全量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、臨床治験において、ヒトにおける効果の予測である動物モデル系において、またはインビトロアッセイで薬剤の活性をアッセイすることによるような、当業者に知られる多様な方法を使用して、評価できる。
例として、“抗癌剤”は、対象における癌退縮を促進するかまたはさらなる腫瘍増殖を予防する。ある態様において、治療有効量の薬物は、癌を排除する点まで癌退縮を促進する。“癌退縮の促進”は、有効量の薬物の、単独または抗新生物剤と組み合わせた投与が、腫瘍増殖またはサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも一つの疾患症状の重症度の軽減、無疾患症状期間の頻度および期間の増加または疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置と関連した用語“有効”および“有効性”は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両者を含む。薬理学的有効性は、薬物の患者における癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物の投与に起因する、細胞、臓器および/または生物レベルでの毒性または他の有害生理作用(有害作用)をいう。
腫瘍の処置に関する例として、治療有効量の抗癌剤は、細胞増殖または腫瘍増殖を、未処置対象に対して少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約60%または少なくとも約80%阻止できる。本発明の他の態様において、腫瘍退縮が、観察でき、少なくとも約20日、少なくとも約40日または少なくとも約60日継続する。治療有効性のこれらの最終的測定にかかわらず、免疫療法剤の評価は、“免疫関連”応答パターンも考慮に入れなければならない。
“免疫関連”応答パターンは、癌特異的免疫応答の誘発または自然の免疫仮定の修飾により、抗腫瘍効果を生じる免疫療法剤で処置される癌患者でしばしば観察される臨床応答パターンである。この応答パターンは、伝統的化学療法剤の評価では、疾患進行と分類され、薬物不成功と同義である、腫瘍負荷増加または新規病巣出現後の有利な治療効果を特徴とする。したがって、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。
治療有効量の薬物は、癌を発症するリスクのある(例えば、前悪性状態を有する対象)または癌が再発するリスクのある対象に、単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて投与したとき、癌の発生または再発を阻止する、薬物のすべての量である、“予防有効量”を含む。ある態様において、予防有効量は、癌の発生または再発を完全に阻止する。癌の発生または再発の“阻止”は、癌が発生または再発する可能性の軽減または完全な癌の発生または再発の阻止を意味する。
選択肢(例えば、“または”)の使用は、当該選択肢の一方、両者またはその任意の組み合わせを意味すると解釈すべきである。ここで使用する単数表現は、すべての引用したまたは列挙された要素の“1以上”をいうと解釈すべきである。
用語“約”または“本質的に含む”は、一部、どのような数値または組成が測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界に依存する、当業者により決定される、特定の数値または組成の許容される誤差範囲内である数値または組成をいう。例えば、“約”または“本質的に含む”は、当分野における慣行あたり1内または1を超える標準偏差を意味する。あるいは、“約”または“本質的に含む”は、最大10%または20%(すなわち、±10%または±20%)の範囲を意味し得る。例えば、約3mgは、2.7mg〜3.3mg(10%について)または2.4mg〜3.6mg(20%について)のあらゆる数字を含み得る。さらに、特に生物学的系または系において、本用語最大1桁または最大5倍の数値を意味し得る。特定の数値または組成が本明細書および特許請求の範囲に記載されるとき、特に断らない限り、“約”または“本質的に含む”の意味は、当該特定の数値または組成について、許容される誤差範囲内であると推定されるべきである。
ここで使用する用語“週に約1回”は、近似数を意味し、“週に約1回”は、7日±2日毎、すなわち、5日毎〜9日毎を含み得る。“週に1回”の投薬頻度は、それゆえに、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎または9日毎であり得る。
ここに記載するように、すべての濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に断らない限り、記載範囲内のすべての整数の数値および、適切であるとき、その分数(例えば整数の1/10および1/100)を含むと解釈すべきである。
本発明の多様な面を、以下の段落でさらに詳細に記載する。
抗PD−1抗体および抗PD−L1抗体
高親和性でPD−1に特異的に結合するHuMAbは、米国特許8,008,449号に開示されている。他の抗PD−1 mAbは、例えば、米国特許6,808,710号、7,488,802号、8,168,757号および8,354,509号およびPCT公開番号WO2012/145493号に記載されている。米国特許8,008,449号に開示されている抗PD−1 HuMAbの各々は、次の特徴の1以上を示すことが証明されている:(a)Biacoreバイオセンサー系を使用する表面プラズモン共鳴により測定して、1×10−7M以下のKでヒトPD−1と結合する;(b)ヒトCD28、CTLA−4またはICOSに実質的に結合しない;(c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖を増加する;(d)MLRアッセイでインターフェロン−γ産生を増加する;(e)MLRアッセイでIL−2分泌を増加する;(f)ヒトPD−1およびカニクイザルPD−1に結合する;(g)PD−L1および/またはPD−L2のPD−1への結合を阻害する;(h)抗原特異的記憶応答を刺激する;(i)Ab応答を刺激する;および(j)インビボで腫瘍細胞増殖を阻止する。本発明において使用可能な抗PD−1 Abは、ヒトPD−1に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも一つ、ある態様において、少なくとも五つを示す。ある態様において、抗PD−1 Abはニボルマブである。ある態様において、抗PD−1 Abはペンブロリズマブである。
ある態様において、抗PD−1 Abはニボルマブである。ニボルマブ(“オプジーボ(登録商標)”としても知られる;以前は5C4、BMS−936558、MDX−1106またはONO−4538と称した)は、PD−1リガンド(PD−L1およびPD−L2)との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍T細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトIgG4(S228P)PD−1免疫チェックポイント阻害剤Abである(米国特許8,008,449号; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
他の態様において、抗PD−1 Abはペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(“KEYTRUDA(登録商標)”、ランブロリズマブおよびMK−3475としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体PD−1(プログラム死1またはプログラム細胞死1)に対するヒト化モノクローナルIgG4抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許8,354,509号および8,900,587号に記載される;またhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789(最終アクセス:2014年12月14日)もまた参照のこと。ペンブロリズマブは、再発または難治性黒色腫の処置についてFDAにより承認されている。
他の態様において、抗PD−1 Abは、モノクローナル抗体であるMEDI0608(以前はAMP−514)である。MEDI0608は、例えば、米国特許8,609,089B2号またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス2014年12月14日)に記載される。
ある態様において、抗PD−1抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるピディリズマブ(CT−011)である。ピディリズマブは、米国特許8,686,119B2号またはWO2013/014668A1号に記載される。
開示した方法において使用可能な抗PD−1 Abは、ヒトPD−1に特異的に結合し、ヒトPD−1への結合についてニボルマブと交差競合する単離Abである(例えば、米国特許8,008,449号および8,779,105号;WO2013/173223号参照)。抗原への結合についてAbが交差競合する能力は、これらのAbが抗原の同じエピトープ領域に結合し、当該特定のエピトープ領域への他の交差競合Abの結合を、立体障害することを示す。これらの交差競合Abは、PD−1の同じエピトープ領域への結合により、ニボルマブと、極めて類似する機能特性を有することが予測される。交差競合Abは、Biacore分析、ELISAアッセイまたはフローサイトメトリーのような標準PD−1結合アッセイにおいてニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定できる(例えば、WO2013/173223号参照)。
ある態様において、ニボルマブと、ヒトPD−1への結合について交差競合するまたはヒトPD−1の同じエピトープ領域に結合するAbは、mAbである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合AbはキメラAbまたはヒト化もしくはヒトAbである。このようなキメラ、ヒト化またはヒトmAbは、当分野で周知の方法により製造および単離できる。
開示する発明の方法において使用可能な抗PD−1 Abは、上記Abの抗原結合部分を含む。Abの抗原結合機能が、完全長Abのフラグメントにより実施されることは、十分に証明されている。Abの“抗原結合部分”なる用語に包含される結合フラグメントの例は、(i)V、V、CおよびCH1ドメインからなる一価フラグメントであるFabフラグメント;(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された2個のFabフラグメントからなる二価フラグメントであるF(ab’)フラグメント;(iii)VおよびCH1ドメインからなるFdフラグメント;および(iv)Abの単一アームのVおよびVドメインからなるFvフラグメントを含む。
開示した方法または組成物における使用に適する抗PD−1 Abは、高特異性および親和性でPD−1に結合し、PD−L1および/またはPD−L2の結合を遮断し、PD−1シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻止するAbである。ここに記載する組成物または方法のいずれかにおいて、抗PD−1“抗体”は、PD−1受容体に結合し、リガンド結合阻害および免疫系上方制御においてAb全体に類似する機能特性を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分は、ヒトPD−1への結合についてニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナルAbまたはその一部である。ある態様において、Abはヒト化Abである。他の態様において、AbはヒトAbである。IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプのAbを使用できる。
ある態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分は、ヒトIgG1またはIgG4アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分のIgG4重鎖定常領域の配列は、IgG1アイソタイプ抗体の対応する位置で通常見られるヒンジ領域におけるセリン残基をプロリン残基に置き換える、S228P変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型IgG4抗体と関係するFc受容体を活性化する低親和性を保持しながら、Fabアームが内因性IgG4抗体と交換するのを阻止する(Wang et al., 2014)。さらに他の態様において、Abは、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分はmAbまたはその抗原結合部分である。抗PD−1 Abの投与を含むここに記載する治療法のいずれかのある態様において、抗PD−1 Abはニボルマブである。他の態様において、抗PD−1 Abはペンブロリズマブである。他の態様において、抗PD−1 Abは、米国特許8,008,449号に記載されたヒト抗体17D8、2D3、4H1、4A11、7D3および5F4から選択される。さらに他の態様において、抗PD−1 AbはMEDI0608(以前はAMP−514)、AMP−224またはピディリズマブ(CT−011)である。
ある態様において、本方法において使用する抗PD−1抗体は、他のPD−1または抗PD−L1アンタゴニストで置き換え得る。例えば、抗PD−L1抗体がPD−1とPD−L1の相互作用を阻止し、それによりPD−1のシグナル伝達経路に類似する効果を発揮するため、ある抗PD−L1抗体は、ここに開示する方法における抗PD−1抗体の使用に取って代わり得る。それゆえに、ある態様において、本発明は、対象に(a)プログラム細胞死リガンド1(PD−L1)受容体に特異的に結合し、PD−L1活性を阻害する抗体(抗PD−L1抗体)またはその抗原結合部分である抗癌剤;および(b)他の抗癌剤(例えば、プラチナダブレット化学療法、抗VEGF抗体、EGFR標的化TKIまたは抗CTLA4抗体)の治療有効量を投与することを含む、肺癌に罹患している対象を処置する方法に関する。ある態様において、抗PD−L1 AbはBMS−936559(以前は12A4またはMDX−1105)(例えば、米国特許7,943,743号;WO2013/173223号参照)である。他の態様において、抗PD−L1 Abは、MPDL3280A(RG7446としても知られる)(例えば、Herbst;米国特許8,217,149号参照)、MEDI4736(デュルバルマブとも呼ばれる;Khleif, 2013、米国特許8,779,108号またはUS2014/0356353号(2014年5月6日出願)参照)またはMSB0010718C(アベルマブとも呼ばれる;US2014/0341917参照)である。
抗CTLA−4抗体
本発明の抗CTLA−4抗体は、CTLA−4とヒトB7受容体の相互作用を妨害するようにヒトCTLA−4に結合する。CTLA−4とB7の相互作用が、CTLA−4受容体を有するT細胞の活性化を引き起こすシグナルを伝達するため、相互作用の妨害は、このようなT細胞の活性化を有効に誘発、増強または延長し、それにより免疫応答を誘発、増強または延長する。
高親和性でCTLA−4に特異的に結合するHuMAbは、米国特許6,984,720号および7,605,238号に開示されている。他の抗PD−1 mAbは、例えば、米国特許5,977,318号、6,051,227号、6,682,736号および7,034,121号に記載されている。米国特許6,984,720号および7,605,238号に開示されている抗PD−1 HuMAbは、次の特徴の1以上を示すことが証明されている:(a)Biacore分析で測定して、少なくとも約10−1または約10−1または約1010−1〜1011−1以上の平衡結合定数(K)により反映される結合親和性でヒトCTLA−4に特異的に結合する;(b)少なくとも約10、約10または約10−1−1の動力学的結合定数(k);(c)少なくとも約10、約10または約10−1−1の動力学的解離定数(k);および(d)CTLA−4のB7−1(CD80)およびB7−2(CD86)への結合を阻害する。本発明において使用可能な抗CTLA−4 Abは、ヒトCTLA−4に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも一つ、ある態様において、少なくとも三つを示す、mAbである。臨床用抗CTLA−4 Abの例は、米国特許6,984,720号に開示されているヒトmAb 10D1である(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として市販)。イピリムマブは、ここに開示する方法において使用するための抗CTLA−4である。本方法において使用可能な他の抗CTLA−4 Abはトレメリムマブである。
臨床用抗CTLA−4 Abの例は、米国特許6,984,720号に開示されているヒトmAb 10D1(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として市販)である。イピリムマブは、ここに開示する方法において使用するための抗CTLA−4 Abである。イピリムマブは、進行型黒色腫を有する患者において、CTLA−4のそのB7リガンドへの結合を遮断し、それによりT細胞活性化を刺激し、全生存(OS)を改善する、完全ヒト、IgG1モノクローナルAbである。
本方法に有用である他の抗CTLA−4 Abは、トレメリムマブ(CP−675,206としても既知)である。トレメリムマブは、ヒトIgG2モノクローナル抗CTLA−4抗体である。トレメリムマブは、WO/2012/122444号、米国公開2012/263677号またはWO公開2007/113648A2号に記載されている。
開示した方法において使用可能な抗CTLA−4 Abはまた、ヒトPD−1に特異的に結合し、イピリムマブもしくはトレメリムマブとヒトCTLA−4への結合について交差競合するかまたはヒトCTLA−4のイピリムマブもしくはトレメリムマブと同じエピトープ領域に結合する単離Abである。ある態様において、イピリムマブまたはトレメリムマブと、ヒトCTLA−4への結合について交差競合するまたはヒトPD−1の同じエピトープ領域に結合するAbは、ヒトIgG1アイソタイプの重鎖を含むAbである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合AbはキメラAbまたはヒト化もしくはヒトAbである。使用可能な抗CTLA−4 Abはまた、Fab、F(ab’)、FdまたはFvフラグメントのような上記Abの抗原結合部分も含む。
抗VEGF抗体
血管内皮細胞増殖因子(“VEGF”)は、内皮細胞特異的マイトジェンであり、血管形成のインデューサーである。VEGFは、血管形成ならびに腫瘍増殖および発達に顕著な役割を有する。本発明のある態様において、抗PD−1抗体を、抗VEGFアンタゴニストと組み合わせて投与する。ある態様において、抗VEGFアンタゴニストは抗VEGF抗体、抗原結合分子またはそのフラグメントである。ある態様において、抗VEGF抗体は、ベバシズマブ(米国特許7,169,901号に記載)またはラニビズマブ(米国特許7,297,334号)、VGX−100(米国特許7,423,125号)、r84(米国特許8,034,905号)、アフリベルセプト(米国特許5,952,199号)、IMC−18F1(米国特許7,972,596号)、IMC−1C11(PCT/US2000/02180号)およびラムシルマブ(米国特許7,498,414号)を含む当分野で知られる任意の他のVEGF抗体である。
化学療法およびプラチナベースの化学療法
ある態様において、抗PD−1抗体を、当分野で知られる任意の化学療法と組み合わせて投与する。ある態様において、化学療法はプラチナベースの化学療法である。プラチナベースの化学療法は、白金の配位錯体である。ある態様において、プラチナベースの化学療法は、プラチナダブレットである。ある態様において、化学療法を、特定の適応症について承認された用量で投与する。他の態様において、化学療法を、ここに開示する任意の用量で投与する。ある態様において、プラチナベースの化学療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、リポプラチンまたはこれらの組み合わせである。ある態様において、プラチナベースの化学療法は、当分野で知られる任意の他のプラチナベースの化学療法である。ある態様において、化学療法は、ヌクレオチド類似体ゲムシタビンである。ある態様において、化学療法は、葉酸代謝拮抗剤である。ある態様において、葉酸代謝拮抗剤はペメトレキセドである。ある態様において、化学療法はタキサンである。他の態様において、タキサンは、パクリタキセルである。ある態様において、化学療法は、当分野で知られる任意の他の化学療法である。ある態様において、少なくとも一つ、少なくとも二つまたはそれ以上の化学療法剤を、抗PD−1抗体と組み合わせて投与する。ある態様において、抗PD−1抗体を、ゲムシタビンおよびシスプラチンと組み合わせて投与する。ある態様において、抗PD−1抗体を、ペメトレキセドおよびシスプラチンと組み合わせて投与する。ある態様において、抗PD−1抗体を、ゲムシタビンおよびペメトレキセドと組み合わせて投与する。ある態様において、抗PD−1抗体を、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて投与する。ある態様において、抗CTLA4抗体をさらに投与する。
チロシンキナーゼ阻害剤
ある態様において、抗PD−1抗体を、チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。ある態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、これらの組み合わせまたは当分野で知られる任意の他のチロシンキナーゼ阻害剤である。ある態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)に作用する。ある態様において、抗CTLA4抗体をさらに投与する。
肺癌の標準治療
種々のタイプの癌についての標準治療は、当業者に周知である。例えば、米国の21の主要癌センターの協定である、米総合がん情報ネットワーク(NCCN)は、多種多様な癌の標準治療処置の詳細な最新情報を提供する、腫瘍学におけるNCCN診療ガイドライン(NCCN GUIDELINES(登録商標))を公開する(NCCN GUIDELINES(登録商標), 2014参照)。
NSCLCは、米国および世界で、乳癌、結腸癌および前立腺癌を合わせたものを超える、癌死の主因である。米国において、概算で228,190の肺および気管支の新規例が米国において診断され、約159,480例の死亡は、当該疾患により起こる(Siegel et al., 2013)。患者の大部分(約78%)は、進行型/再発性または転移疾患と診断される。肺癌から副腎への転移は一般的であり、患者の約33%がこのような転移を有する。NSCLC治療は、徐々にOSを改善しているが、利益はプラトーに達している(後期患者の中央OSは、わずか1年である)。1L治療後の進行は、これらの対象のほとんど全てで生じ、5年生存率は、難治性状況でわずか3.6%である。2005年から2009年まで、米国における肺癌の全体的5年相対生存率は15.9%であった(NCCN GUIDELINES(登録商標), 2014 − 非小細胞肺癌)。
手術、放射線療法(RT)および化学療法が、NSCLC患者の処置に一般に使用される3つのモダリティーである。クラスとして、NSCLCは、小細胞癌と比較して、化学療法およびRTに相対的に非感受性である。一般に、ステージIまたはII疾患を有する患者に対して、外科的切除が、治癒する最良の確率を提供し、化学療法は、手術前および手術後の両方で使用されることが増えている。RTはまた、切除可能NSCLCを有する患者のアジュバント治療、一次局所処置または不治のNSCLCを有する患者の対症的治療としても使用できる。
良好な活動指標(PS)を有するステージIV疾患を有する患者は、化学療法の恩恵を受ける。白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、タキサン剤(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル)、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセドおよびゲムシタビンを含む多くの薬物が、ステージIVのNSCLCに有用である。これらの薬物の多くの使用する組み合わせは30%〜40%の1年生存率を生じ、単剤より優れる。特異的標的化治療剤も、進行型肺癌の処置に開発されている。例えば、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))は、血管内皮細胞増殖因子A(VEGF−A)を遮断するmAbである。エルロチニブ(タルセバ(登録商標))は、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)の小分子TKIである。クリゾチニブ(ザーコリ(登録商標))は、ALKおよびMETを標的とし、変異ALK融合遺伝子を有する患者におけるNSCLCの処置に使用される、小分子TKIである。セツキシマブ(アービタックス(登録商標))は、EGFRを標的とするmAbである。
扁平上皮細胞NSCLC(全NSCLCの最大25%を占める)を有する患者に、第一選択(1L)治療後、ほとんど処置選択肢がないため、特定の満たされない要求がある。単剤化学療法は、プラチナダブレット化学療法(Ptダブレット)での進行後の標準治療であり、約7ヶ月の中央OSをもたらす。ドセタキセルは、この一連の治療における基準処置のままであるが、エルロチニブも低頻度ながら使用できる。ペメトレキセドも、進行型NSCLCを有する患者の第二選択(2L)処置において、ドセタキセルと比較して、臨床上同等な有効性転帰を生じ、しかし、有意に少ない副作用を伴うことが示されている(Hanna et al., 2004)。第三選択(3L)設定を超える治療は、現在肺癌で使用が承認されていない。ペメトレキセドおよびベバシズマブは、扁平上皮NSCLCに承認されておらず、分子的に標的化した治療剤は適用が制限されている。進行型肺癌における満たされない要求は、最近、OncothyreonおよびMerck KgaAのスティミュバックス(登録商標)がフェーズIII治験でOS改善に失敗し、ArQuleおよび第一三共のc−Metキナーゼ阻害剤、チバンチニブが生存エンドポイントを満たせず、Eli Lillyのアリムタ(登録商標)とRocheのアバスチン(登録商標)の組み合わせが後期試験においてOS改善に失敗し、Amgenおよび武田薬品が、後期治験において小分子VEGF−Rアンタゴニスト、モテサニブで臨床エンドポイントを満たすことに失敗したことで悪化している。
肺癌の免疫療法
複数回の標的化治療を進んでいる患者に対する有効な薬剤ならびに現在の標準処置を越える長期間生存を伸ばす治療に対して、明らかな要求がある。免疫療法、特にCTLA−4、PD−1およびPD−L1阻害性経路を含む免疫チェックポイントの遮断を含む新しい試みは最近有望であることが示されている(Creelan et al., 2014)。例えば、化学療法剤と組み合わせたイピリムマブは、小細胞および非小細胞肺癌に同様に有望な結果を示している。さらに、抗PD−1と抗CTLA−4を組み合わせるようなデュアルチェックポイント遮断戦略は、黒色腫の処置に極めて有効であることが示されており(Wolchok et al, 2013;WO2013/173223号)、抗PD−L1、抗LAG−3または抗KIRを含む他の組み合わせは、腫瘍応答の比率および持続性の増加について試験されている。黒色腫と同様、NSCLC患者は、異なる免疫療法剤の組み合わせまたはこのような薬物と標的化薬剤または手術、放射線、標準癌化学療法剤もしくはワクチンを含む他の処置の組み合わせの恩恵を受け得る。しかしながら、免疫療法剤を他の抗癌剤と組み合わせて使用したとき、驚くべきかつ予想外の合併症がときどき観察されている。それゆえに、免疫療法剤(抗CTLA−4または抗PD−1 Abのような免疫チェックポイント阻害剤を含む)と他の抗癌剤の組み合わせは予測不可能であり、臨床試験において安全性ならびに有効性を注意深く評価しなければならない。ニボルマブとイピリムマブの組み合わせが、管理可能な毒性で黒色腫に極めて有効であることが証明されているが(Wolchok et al., 2013)、この組み合わせが、個々の薬剤でのNSCLCおよび他の癌の処置よりも、ヒト対象において有意に有効であるか否かはこれまでに知られていなかった。
医薬組成物および用量
本発明の治療剤は、組成物、例えば、AbまたはTKIおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を構成し得る。ここで使用する、“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。ある態様において、Abを含む組成物用の担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴による)に適し、一方TKIを含む組成物用の担体は、非経腸ではない、例えば、経口、投与に適する。本発明の医薬組成物は、1以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および/またはアジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。
投与レジメンは、最適な所望の応答、例えば、最大治療応答および/または最小有害作用を提供するために調節する。特に他の抗癌剤と組み合わせた抗PD−1 Abの投与のために、用量は、約0.01〜約20mg/kg、約0.1〜約10mg/kg、約0.1〜約5mg/kg、約1〜約5mg/kg、約2〜約5mg/kg、約7.5〜約12.5mg/kg、または約0.1〜約30mg/kg対象体重の範囲である。例えば、用量は、約0.1mg/kg、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約5mg/kgまたは約10mg/kg体重または、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kgまたは約5mg/kg体重であり得る。投薬スケジュールは、一般にAbの典型的薬物動態特性に基づき、持続した受容体占有率(RO)をもたらす暴露を達成するように設計する。処置レジメの例は、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約月に1回、約3〜6ヶ月毎に1回またはそれより長い間隔での投与を伴う。ある態様において、ニボルマブのような抗PD−1 Abを、対象に約2週間に1回投与する。他の態様において、Abを、約3週間に1回投与する。用量およびスケジューリングは、処置経過中に変わってよい。例えば、抗PD−1単剤療法の投薬スケジュールは、Abを(i)約6週間サイクルで約2週毎;(ii)約4週毎に約6回、その後約3ヶ月毎;(iii)約3週毎;(iv)約3〜約10mg/kgを1回、続いて約1mg/kgを約2〜3週毎投与することを含み得る。IgG4 Abが一般に2〜3週間の半減期を有することを考慮して、本発明の抗PD−1の投与レジメンは、約0.3〜約10mg/kg体重、1〜5mg/kg体重または約1〜約3mg/kg体重を静脈内投与により投与することを含み、Abは、完全応答または疾患進行確認まで、約14〜21日毎に、最大約6週間または約12週間サイクルで投与する。ある態様において、ここに開示する抗体処置または組み合わせ処置のいずれかを、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約1年、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約24ヶ月、少なくとも約3年、少なくとも約5年または少なくとも約10年継続する。
他の抗癌剤と組み合わせて使用するとき、抗PD−1 Abの用量は、単剤療法用量と比較して低減され得る。例えば、典型的な3週毎に約3mg/kg約よりはるかに低い、例えば約3週または4週毎に約0.1mg/kg以下のニボルマブの用量は、治療量以下の用量と考えられる。ニボルマブの0.3mg/kg〜10mg/kg投薬を受けた15対象からの受容体占有率データは、PD−1占有率が、この用量範囲で用量非依存的であるように見えることを示した。全用量をとおして、平均占有率は85%(70%〜97%範囲)であり、平均プラトー占有率72%(59%〜81%範囲)であった(Brahmer et al., 2010)。それゆえに、0.3mg/kg投薬は、最大生物活性を起こすのに十分な暴露を可能にできる。
約10mg/kg2週毎までの高ニボルマブ単剤療法投薬が最大耐量(MTD)に到達せずに達成されているが、チェックポイント阻害剤+抗血管形成治療剤の他の治験において報告されている顕著な毒性(例えば、Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011参照)が、10mg/kgより低いニボルマブ用量の選択を支持する。
ある態様において、抗PD−1抗体(または抗PD−L1抗体)の用量は、医薬組成物中で固定された用量である。他の態様において、本発明の方法は、均一用量(患者の体重と無関係に、患者に与える用量)で使用することができる。例えば、ニボルマブの均一用量は約240mgであり得る。例えば、ペンブロリズマブの均一用量は約200mgであり得る。
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、黒色腫の処置に、3週間に1回、静脈内で3mg/kgの4回投与が承認されている。それゆえに、ある態様において、約3mg/kgが、抗PD−1 Abと組み合わせて使用するイピリムマブの最高用量であるが、ある態様において、イピリムマブのような抗CTLA−4 Abを、ニボルマブと組み合わせたとき、約0.3〜約10mg/kg、約0.5〜約10mg/kg、約0.5〜約5mg/kgまたは約1〜約5mg/kg体重の範囲で、約2週または3週毎に投与してよい。他の態様において、イピリムマブを、ニボルマブと異なる投与スケジュールで投与する。ある態様において、イピリムマブを、約毎週、約2週毎、約3週毎、約4週毎、約5週毎、約6週毎、約7週毎、約8週毎、約9週毎、約10週毎、約11週毎、約12週毎または約15週毎に投与する。承認されている約3mg/kg約3週毎よりはるかに低いイピリムマブの用量、例えば約0.3mg/kg以下を約3週または4週毎は、治療量以下の用量と考えられる。3mg/kgのニボルマブと3mg/kgのイピリムマブの組み合わせ投薬が、黒色腫集団におけるMTDを超えることが示されているが、1mg/kgのニボルマブと3mg/kgのイピリムマブまたは3mg/kgのニボルマブと1mg/kgのイピリムマブの組み合わせは、黒色腫患者において許容できることが判明した(Wolchok et al., 2013)。したがって、ニボルマブは、2週毎に静脈内で最大10mg/kgの投与が耐容性であるが、ある態様において抗PD−1 Abの用量は、イピリムマブと組み合わせたとき約3mg/kgを超えない。ある態様において、リスク−ベネフィットおよびPK−PD評価に基づき、使用する用量は、約1mg/kgのニボルマブと約3mg/kgのイピリムマブ、約3mg/kgのニボルマブと約1mg/kgのイピリムマブまたは約3mg/kgのニボルマブと約3mg/kgのイピリムマブの組み合わせが使用され、各々約2〜4週毎に1回、ある態様において、約3週毎に1回の投薬頻度で投与する。ある他の態様において、ニボルマブを、約2週毎に1回、約3週毎に1回または約4週毎に1回、約0.1、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kgまたは約5mg/kgの用量で投与するイピリムマブと組み合わせて、約0.1、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kgまたは約5mg/kgの用量で投与する。
ある態様において、抗PD−1 Abと抗CTLA−4 Abの組み合わせを、対象に誘導期に約2週または3週毎に1回、2回、3回または4回静脈内投与する。ある態様において、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせを、誘導期に約3週毎に4回静脈内投与する。誘導期の後維持期が続き、その間抗PD−1 Abのみを、対象に2週または3週毎に約0.1mg/kg、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約5mg/kgまたは約10mg/kgの用量で、処置の有効性が証明されるか、管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで投与する。ある態様において、ニボルマブを、維持期の間、約2週毎に約3mg/kg体重の用量で投与する。
ある態様において、抗PD−1抗体および抗CTLA−4抗体を、単一組成物として製剤し、ここで、抗PD−1抗体の用量および抗CTLA04抗体の用量を、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:5、1:3、1:1、3:1、5:1、10:1、20:1、30:1、40:1または50:1の比で合わせる。他の態様において、抗CTLA−4抗体の用量は、固定用量である。ある態様において、抗CTLA−4抗体の用量は、体重と無関係に患者に与える均一用量である。具体的態様において、均一抗CTLA−4抗体の用量は約80mgである。
ニボルマブと他の抗癌剤の組み合わせに関して、これらの薬剤は、それらの承認された用量で投与する。臨床上の利益が観察されるかまたは許容されない毒性または疾患進行が生じるまで処置を継続する。それにも関わらず、ある態様において、投与するこれらの抗癌剤の用量は、承認された用量よりはるかに低く、すなわち、薬剤の治療量以下の用量を、抗PD−1 Abと組み合わせて投与する。抗PD−1 Abを、臨床試験において単剤療法として最高の有効性を生じることが示されている用量で投与してよく、例えば、約3mg/kgのニボルマブを約3週毎に1回投与し(Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2012)または顕著に低い用量、すなわち、治療量以下の用量で投与してよい。
用量および頻度は、対象におけるAbの半減期により変わる。一般に、ヒトAbが最長半減期を示し、ヒト化Ab、キメラAbおよび非ヒトAbが続く。投与の用量および頻度は、処置が予防または治療的かによって変わり得る。予防適用において、比較的低用量が、一般に長期間にわたり、比較的低頻度の間隔で投与される。生涯処置を継続して受ける患者もいる。治療的適用において、疾患の進行が低減するかまたは停止するまでまたは患者が疾患の症状の部分的または完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高用量がときどき必要である。その後、患者は、予防レジメを投与され得る。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、患者に過度に毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方法について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために、変わり得る。選択する用量レベルは、用いる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与の時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物および/または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および病歴ならびに当業者に周知のこのような因子を含む、多様な薬物動態因子による。本発明の組成物は、当分野で周知の多様な方法の1以上を使用する、1以上の投与経路により投与できる。当業者には認識されるとおり、投与経路および/または方法は、所望の結果により変わる。
本発明の方法
本発明は、肺癌に罹患している対象を処置する方法を提供し、該方法は、対象に(a)PD−1受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害するAbまたはその抗原結合部分である抗癌剤;および(b)他の抗癌剤の治療有効量の組み合わせを投与することを含む。NSCLCが肺腫瘍の85%超を占めるため、ある態様において、肺癌はNSCLCである。他の態様において、対象はヒト患者である。ある態様において、対象は化学療法未処置患者(例えば、先に化学療法を何ら受けていない患者)である。他の態様において、対象は他の癌治療(例えば、化学療法)を受けているが、このような他の癌治療に耐性または難治性である。ある具体的態様において、対象は、EGFR遺伝子またはKRAS遺伝子の変異型を発現する癌細胞を有する。ある態様において、対象は、PDL1+である癌細胞を有する。ある態様において、対象は、PDL1−である癌細胞を有する。ある態様において、対象は、扁平上皮である癌細胞を有する。ある態様において、対象は、非扁平上皮である癌細胞を有する。
ある態様において、本発明の組み合わせ治療(例えば、抗PD−1抗体と他の抗癌剤の投与)は、対象の生存期間を効果的に延ばす。例えば、対象の生存期間は、一治療剤のみ(例えば、抗PD−1抗体または他の抗癌剤)で処置された他の対象と比較したとき、少なくとも約2ヶ月伸びる。ある態様において、本発明の組み合わせ治療(例えば、抗PD−1抗体と他の抗癌剤の投与)は、対象の無増悪生存期間を効果的に延ばす。例えば、対象の無増悪生存期間は、一治療剤のみ(例えば、抗PD−1抗体または他の抗癌剤)で処置された他の対象と比較したとき、少なくとも約2ヶ月伸びる。ある態様において、本発明の組み合わせ治療(例えば、抗PD−1抗体と他の抗癌剤の投与)は、対象群における奏効率を効果的に増加させる。例えば、対象群における奏効率は、一治療剤のみ(例えば、抗PD−1抗体または他の抗癌剤)で処置された他の対象群と比較したとき、少なくとも約10%、少なくとも約9%、少なくとも約8%、少なくとも約7%、少なくとも約6%、少なくとも約5%、少なくとも約4%、少なくとも約3%、少なくとも約2%または少なくとも約1%増加する。ある態様において、奏効率は、一治療剤のみで処置された他の対象群と比較したとき、少なくとも約2%増加する。
開示した方法に適する抗PD−1および抗PD−L1抗体
開示した方法における使用に適する抗PD−1 Abは、高特異性および親和性でPD−1に結合し、PD−L1および/またはPD−L2の結合を遮断し、PD−1シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻止するAbである。ここに開示する治療方法のいずれにおいても、抗PD−1または抗CTLA−4“抗体”は、それぞれPD−1またはCTLA−4受容体に結合し、リガンド結合の阻害および免疫系の上方制御においてAb全体に類似する機能特性を示す抗原結合部分またはフラグメントである。ある態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分は、ヒトPD−1への結合についてニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナルAbまたはその一部である。ヒト対象の処置のためのある態様において、Abはヒト化Abである。ヒト対象の処置のための他の態様において、AbはヒトAbである。IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプのAbを使用できる。
ある態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分は、ヒトIgG1またはIgG4アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分のIgG4重鎖定常領域の配列は、IgG1アイソタイプ抗体の対応する位置で通常見られるヒンジ領域におけるセリン残基をプロリン残基に置き換える、S228P変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型IgG4抗体と関係するFc受容体を活性化する低親和性を保持しながら、Fabアームが内因性IgG4抗体と交換するのを阻止する(Wang et al., 2014)。さらに他の態様において、Abは、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分はmAbまたはその抗原結合部分である。抗PD−1 Abの投与を含むここに記載する治療法のいずれかのある態様において、抗PD−1 Abはニボルマブである。他の態様において、抗PD−1 Abはペンブロリズマブである。他の態様において、抗PD−1 Abは、米国特許8,008,449号に記載されたヒト抗体17D8、2D3、4H1、4A11、7D3および5F4から選択される。さらに他の態様において、抗PD−1 AbはMEDI0608(以前はAMP−514)、AMP−224またはピディリズマブ(CT−011)である。抗PD−1および抗PD−L1が同じシグナル伝達経路を標的とし、RCC(Brahmer et al., 2012; Topalian et al., 2012a;WO2013/173223号参照)を含む多様な癌において臨床試験で類似するレベルの有効性を示すことが示されているため、抗PD−L1 Abは、ここに開示する治療方法のいずれにおいても抗PD−1 Abに置き換わり得る。ある態様において、抗PD−L1 AbはBMS−936559(以前は12A4またはMDX−1105)(例えば、米国特許7,943,743号;WO2013/173223号参照)である。他の態様において、抗PD−L1 Abは、MPDL3280A(RG7446としても知られる)(例えば、Herbst et al. 2013;米国特許8,217,149号)またはMEDI4736(Khleif, 2013)である。
NSCLCを処置するための抗PD−1 Abと抗CTLA−4 Abの組み合わせ
本開示は、また、抗PD−1 Abを、CTLA−4に特異的に結合し、CTLA−4活性を阻害するAbまたはその抗原結合部分である他の抗癌剤と組み合わせることによる、RCCを処置するための組み合わせ治療方法も提供する。抗PD−1 Ab、ニボルマブと抗CTLA−4 Ab、イピリムマブの組み合わせが、NSCLC患者における早期の、持続性の抗腫瘍活性を生じることが、ここで示されている(実施例4参照)。したがって、ある態様において、抗PD−1 Abと組み合わせて使用される抗CTLA−4 Abはイピリムマブである。ある態様において、抗CTLA−4 Abはトレメリムマブである。他の態様において、抗CTLA−4 Abまたはその抗原結合部分は、ヒトCTLA−4への結合についてイピリムマブと交差競合するAbまたはその一部である。ある他の態様において、抗CTLA−4 Abまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトmAbまたはその一部である。さらに他の態様において、抗CTLA−4 Abまたはその抗原結合部分は、ヒトIgG1またはIgG4アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある態様において、抗CTLA−4 Abは、ヒトIgG1アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。
抗PD−1と抗CTLA−4 Abの組み合わせについて、投薬レジメンは、抗PD−1と抗CTLA−4 Abの1以上、ある態様において、約4回の組み合わせ用量が患者に投与される誘導期間(ここでは誘導期とも呼ぶ)、続く抗PD−1 Ab単独の投薬を含む、すなわち、抗CTLA−4 Abを含まない、維持期間または維持期を含む。ある態様において、方法は、(a)抗PD−1および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が、約2回、約4回、約6回、約8回または約10回組み合わせて投与され、各投与が少なくとも約2週毎に1回、約3週毎に1回または約4週毎に1回の約0.1〜約10.0mg/kg体重の範囲内である誘導期、続く(b)抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が投与されず、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が、少なくとも約2週毎に1回、約3週毎に1回または約4週毎に1回、約0.1〜約10mg/kg、約1〜約10mg/kg、約0.1〜約5mg/kg、約1〜約5mg/kgまたは約2.5〜約12.5mg/kgの用量範囲で反復投与される維持期を含む。
ある態様において、(a)誘導期は、3週間間隔で少なくとも約4回の投与を含み、ここで、抗PD−1 Abと抗CTLA−4 Abを、次の用量で投与する:(i)約0.1mg/kg抗PD−1 Abと約3mg/kgの抗CTLA−4 Ab;(ii)約0.3mg/kg抗PD−1 Abと約3mg/kgの抗CTLA−4 Ab;(iii)約1mg/kg抗PD−1 Abと約3mg/kgの抗CTLA−4 Ab;(iv)約3mg/kg抗PD−1 Abと約3mg/kgの抗CTLA−4 Ab;(v)約5mg/kg抗PD−1 Abと約3mg/kgの抗CTLA−4 Ab;(vi)約10mg/kg抗PD−1 Abと約3mg/kgの抗CTLA−4 Ab;(vii)約0.1mg/kg抗PD−1 Abと約1mg/kgの抗CTLA−4 Ab;(viii)約0.3mg/kg抗PD−1 Abと約1mg/kgの抗CTLA−4 Ab;(ix)約1mg/kg抗PD−1 Abと約1mg/kgの抗CTLA−4 Ab;(x)約3mg/kg抗PD−1 Abと約1mg/kgの抗CTLA−4 Ab;(xi)約5mg/kg抗PD−1 Abと約1mg/kgの抗CTLA−4 Ab;または(xii)約10mg/kg抗PD−1 Abと約1mg/kgの抗CTLA−4 Ab、そして(b)維持期は、約2週毎に約3mg/kgの用量での抗PD−1 Ab反復投与を含む。
免疫チェックポイントの阻害による免疫療法で先に示された臨床効果の持続性のために(例えば、WO2013/173223号参照)、維持期は、他の態様において、有限の回数、例えば、約1〜10回を含んでよくまたは長い間隔、例えば、約3〜6ヶ月毎に1回または約1〜2年に1回またはそれより長い間隔での投薬を含んでよい。維持期は、臨床上の利益が得られる限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで続け得る。
過去12週のイピリムマブが黒色腫における臨床上の利益に寄与しているか否かの不確実性ならびにヤーボイ(登録商標)の米国食品医薬品局(FDA)および欧州医薬品庁(EMA)承認スケジュールが3週毎に計4回であるとの事実から、ある態様において、抗CTLA−4 Abを、誘導期の間、約3週間に1回、約4回投与する。したがって、ある態様において、方法は、(a)約3週間間隔で約4回の組み合わせ投与からなり、ここで、(i)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を約3mg/kg体重で投与し、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を約1mg/kg体重で投与する;(ii)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を約1mg/kg体重で投与し、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を約3mg/kg体重で投与する;(iii)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を約1mg/kg体重で投与し、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を約1mg/kg体重で投与する;または(iv)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を約3mg/kg体重で投与し、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を約3mg/kg体重で投与する誘導期;および(b)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分の、約2週毎の約3mg/kgの用量での反復投与を含む維持期を含む。これらの方法のさらなる態様において、維持期は、臨床上の利益が得られる限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで続ける。
本方法のある態様において、抗PD−1 Abはニボルマブである。他の態様において、それはペンブロリズマブである。さらに他の態様において、抗CTLA−4 Abはイピリムマブである。さらなる態様において、抗CTLA−4 Abはトレメリムマブである。一般に、抗PD−1 Abと抗CTLA−4 Abは、静脈内投与用に製剤される。ある態様において、抗PD−1 Abと抗CTLA−4 Abを組み合わせて投与するとき、それらは互いに30分以内に投与する。いずれのAbを最初に投与してもよく、すなわち、ある態様において、抗PD−1 Abを抗CTLA−4 Abの前に投与し、一方、他の態様において、抗CTLA−4 Abを抗PD−1 Abの前に投与する。一般に、各Abを、60分間にわたる静脈内点滴により投与する。ある態様において、抗PD−1 Abと抗CTLA−4 Abは、同時投与のための薬学的に許容される製剤に単一組成物として混合されてまたは薬学的に許容される製剤中に各Abを有する別の組成物として同時にのいずれかで、同時に投与される。
本方法のある態様は、(a)約3週毎に約4回の組み合わせ投与の静脈内点滴によるニボルマブの投与と続く静脈内点滴によるイピリムマブの投与からなる誘導期、続く(b)誘導治療の4回目の投与の3週間後または誘導治療の4回目の投与が処置遅延により投与されていないならば113日後から開始する、約2週毎の静脈内点滴により投与されるニボルマブでの維持投薬を含む。
ある態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分を、治療量以下の用量で投与する。ある他の態様において、抗CTLA−4 Abまたはその抗原結合部分を、治療量以下の用量で投与する。さらなる態様において、抗PD−1 Abまたはその抗原結合部分および抗CTLA−4 Abまたはその抗原結合部分の両者を、各々治療量以下の用量で投与する。
キット
治療用途のための抗PD−1 Abおよび他の抗癌剤を含むキットも、本発明の範囲内である。キットは、一般にキットの中味の意図される使用および使用指示を示すラベルを含む。用語ラベルは、キット上にまたはキットと共に供給されるまたは他の方法でキットに付随するあらゆる書面または記録材料を含む。したがって、本開示は、肺癌に罹患している対象を処置するためのキットを提供し、キットは、(a)PD−1受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害するAbまたはその抗原結合部分である抗癌剤の約0.1〜約10mg/kg体重範囲の用量(b)(i)プラチナダブレット化学療法;(ii)EGFR標的化チロシンキナーゼ阻害剤;(iii)ベバシズマブ;または(iv)CTLA−4と特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分の約0.1〜約10mg/kg体重の範囲の用量である他の抗癌剤の用量;および(c)ここに開示する組み合わせ治療方法のいずれかで抗PD−1 Abと他の抗癌剤を使用するための指示を含む。ある態様において、抗PD−1、抗CTLA−4 Abおよび/またはTKIは、単位投与形態に共包装され得る。ヒト患者を処置するためのある態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトPD−1 Ab、例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブを含む。他の態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトCTLA−4 Ab、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブを含む。
本発明を、さらに限定するとして解釈してはならない次の実施例により、さらに説明する。本明細書をとおして引用する全ての参考文献の内容は、引用により本明細書に明示的に包含させる。
実施例1
プラチナダブレット化学療法(PT−DC)と組み合わせたニボルマブでの非小細胞肺癌(NSCLC)の処置
第一選択PT−DCは、NSCLCで最大54%の1年全生存(OS)率を示しているが、しかしながら、長期全生存(OS)を改善する治療に対する要求がまだある。進行型NSCLCを有する化学療法未処置患者(pts)の第一選択処置としてのPT−DCと組み合わせたニボルマブを評価する、フェーズI多コホート治験(CA209-012; NCT01454102)の結果を報告する。
方法
進行型NSCLC(例えば、ステージIIIBまたはIV NSCLC)を有する化学療法未処置患者(N=56)を、フェーズI用量段階的縮小治験における4コホートの一つに、組織型により割り当てた(試験デザインについて図1参照)。具体的には、患者は、用量規制毒性(DLT)を評価するために、ニボルマブ10mg/kg IV Q3W(N10)に加えて同時のIVゲムシタビン(gem)1250mg/m+シスプラチン(cis)75mg/m(扁平上皮[sq;n=12])もしくはペメトレキセド(pem)500mg/m+cis 75mg/m(非扁平上皮(非sq);n=15)またはニボルマブ10mg/kg(N10、n=15)もしくはニボルマブ5mg/kg(N5、n=14)IV Q3WとIVパクリタキセル(pac)200mg/m+カルボプラチン(carb)AUC6(sqおよび非sq)を受けた。PT−DCをニボルマブと同時に4サイクル、続いて進行または許容されない毒性までニボルマブ単独(10mg/kgまたは5mg/kg、IV Q3W)を与えた。患者は、治験医により臨床上の利益がもたらされ、治験処置に耐容性であると判断されたならば、固形癌効果判定基準(RECIST)規定進行を越えて治験処置を継続することが許可された。治験は、改変毒性蓋然性区間法に基づく用量段階的縮小設計を使用し、ニボルマブ関連用量規制毒性(DLT)は、治療の最初の2サイクル(6週間)評価した。ニボルマブ5mg/kg+パクリタキセル(Pac)/カルボプラチン(Carb)アームの追加は、プロトコール補正に基づき、プロトコールあたりの観察されるDLT用量段階的縮小に基づかなかった。
有効性を、固形癌効果判定基準(RECIST)1.1を使用して、10週目、16週目、22週目およびその後3ヶ月毎に疾患進行まで評価した。奏効率(ORR)、無増悪生存(PFS)率および奏功期間(DOR)を、処置アームおよび用量レベルにより計算した。時間−事象エンドポイントを、カプラン−マイヤー法を使用して概算した。有害事象(AE)を、米国国立癌研究所(NCI)有害事象共通用語規準(CTCAE)バージョン4.0により段階分けした。AEは、治験医が組み合わせ中のいずれかの薬物と関係すると評価したならば、治験処置と関係すると見なした。化学療法と関係する高度AEは、化学療法剤の中止が必要となる前の化学療法剤の最大2用量減少で管理した。毒性により化学療法剤を中止した患者は、ニボルマブ単独での治験処置継続が可能であった。ニボルマブ投薬中止に対するプロトコール指定基準に合う高度AEは、全治験処置の中止を必要とした。
結果
患者集団および性質
この解析は、2014年9月のデータベースロックに基づく。計56患者が、4アームで処置された(表1)。全体的中央フォローアップ期間は82.6週(範囲13.9、152.6週)であった。アーム全体の中央フォローアップ期間は、50.5〜114.9週の範囲であった。解析時、53患者(95%)が治験処置を中止していた:39名(70%)は疾患進行のために中止し;12名(21%)は、いずれかの治験薬物に関係するAEにより中止し;残り2患者は、最大の臨床上の利益(n=1)によりおよび処置する腫瘍内科医が患者の治験処置の中止を選択したため(n=1)、中止した。
有効性
腫瘍応答率を表2に要約する。処置アーム全体で、ORRは33〜47%の範囲であり、扁平上皮患者および非扁平上皮患者の両者で観察された。ORRは、2ニボルマブ+Pac/Carbアーム間で類似した。最良総合効果としての疾患進行(PD)は稀であった(ニボルマブ10mg/kg+Gem/Cis、ニボルマブ10mg/kg+Pem/Cis、ニボルマブ10mg/kg+Pac/Carbおよびニボルマブ5mg/kg+Pac/Carbでそれぞれ0%、0%、27%および7%)。ニボルマブ5mg/kg+Pac/Carbアームにおける1患者が、非通常性の“免疫関連”応答を示し、新規病巣の存在下、標的病巣の59%減少を示した(免疫関連効果判定基準[irRC]使用せず)。
ORの特徴を図2に示す。最初の腫瘍評価(10週)までの応答が、ニボルマブ10mg/kg+Gem/Cis、ニボルマブ10mg/kg+Pem/Cis、ニボルマブ10mg/kg+Pac/Carbおよびニボルマブ5mg/kg+Pac/Carbアームにおいて、それぞれ、3/4患者、3/7患者、7/7患者および4/6患者で観察された。24応答者中17名(71%)が、最初の腫瘍評価で応答を示した。疾患進行以外の理由で治療を中断し、治療終了後応答し続けている6名の応答患者について、治療期間および応答を表3に示す。
標的病巣のベースラインからの経時的変化パーセントを、各処置アームについて図3に示す。標的病巣腫瘍負荷における最良の変化パーセントを図4に示す。18週目までに、ニボルマブ10mg/kg+Pem/Cisアームの1患者およびニボルマブ10mg/kg+Pac/Carbアームの患者は、>80%の腫瘍負荷減少を有していた。処置アーム全体のPFSおよびOS転帰を表4および図5に示す。処置アーム全体の24週でのPFS率は38〜71%の範囲であり、中央PFS21.0〜31.0週であった。1年OS率は、50〜87%の範囲であった。18ヶ月OS率は、33〜86%の範囲であった。24ヶ月OS率は、25〜62%の範囲であった。ニボルマブ5mg/kg+Pac/Carbアームにおける中央OSは、NRであった。
安全性
処置の最初の6週の間、DLTは観察されなかった。全体的に、何らかのグレードの処置関連AEが、全4処置アームにまたがり、患者の93%で生じた(表5)。疲労、悪心、食欲減退および脱毛症を含む最も一般的な処置関連AE(患者の>30%で観察)は、化学療法に一般的に付随する。処置関連グレード3/4 AEは、患者の45%で報告された(表5)。全体的に、最も一般的な処置関連グレード3/4 AEは、間質性肺炎(4患者、7%;プロトコールアルゴリズムにより管理)、疲労および急性腎不全(各3患者、5%)であった。ニボルマブ10mg/kg+Pac/Carbアームの処置関連グレード3/4 AE(11患者、73%)は最高頻度であり、それらの多くは、各1患者で報告された検査値異常(ヘモグロビン減少、リパーゼ増加、好中球減少症、好中球数減少、白血球数減少であった。処置アーム全体で、何らかのグレードの処置関連間質性肺炎が7患者(13%)で報告され、グレード3/4が4患者(7%)であった。選択したAE(より頻繁なモニタリングおよび/または特有の介入を必要とする、免疫学的病因の可能性のあるAEとして定義)の最もしばしば観察されたカテゴリーは、皮膚(あらゆるグレード34%;グレード3/45%)、消化器(あらゆるグレード23%;グレード3/44%)、点滴反応(あらゆるグレード23%;グレード3/42%)、腎臓(あらゆるグレード14%;グレード3/45%)および肺(あらゆるグレード13%;グレード3/47%)であった。
結論
進行型NSCLCを有する化学療法未処置患者において、種々のプラチナダブレット化学療法レジメンと組み合わせたニボルマブでの第一選択処置は、先に標準プラチナダブレット化学療法レジメンについて報告されたものに類似する抗腫瘍活性を示した。これらの結果は、ニボルマブ+プラチナダブレット化学療法が、ニボルマブおよび化学療法の相加毒性を反映する安全性プロファイルと関係したことを示唆する。
実施例2
エルロチニブと組み合わせたニボルマブを使用する、上皮細胞増殖因子受容体変異体(EGFRMT)NSCLCを有する患者の処置
前臨床試験は、EGFRMT NSCLCにおけるEGFRシグナル伝達が腫瘍PD−1リガンド1(PD−L1)の上方制御および抗腫瘍免疫の抑制に至ることを示す。EGFRMTマウスNSCLCモデルにおける抗PD−1抗体での処置は、免疫阻害を軽減し、腫瘍増殖を減らし、腫瘍細胞アポトーシスを促進する。EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)エルロチニブは、EGFRMT NSCLCの第一選択処置としてFDAで承認されており、10.4ヶ月の中央無増悪生存(PFS)をもたらす。EGFRMT、化学療法未処置、進行型NSCLCコホートにおけるエルロチニブと組み合わせたニボルマブの安全性および活性を評価するフェーズI治験(CA209−003;NCT00730639)からの中間結果を、ここに報告する。
方法
ステージIIIBまたはIV NSCLCを有する化学療法未処置患者は、エルロチニブ150mg PO連日と組み合わせて、ニボルマブ3mg/kg IV Q2Wを、進行するまでまたは許容されない毒性まで受けた(試験デザインについて図6参照)。患者は、非扁平上皮組織型およびEGFRMT NSCLCを有した(部位決定的EGFR変異試験に基づく)。EGFR TKIの予めの使用は許容された。有効性を、固形癌効果判定基準(RECIST)1.1を使用し、11週目、17週目、23週目および疾患進行までその後3ヶ月毎に評価した。時間−事象エンドポイントを、カプラン−マイヤー法を使用して概算した。有害事象(AE)を、米国国立癌研究所(NCI)有害事象共通用語規準(CTCAE)バージョン4.0により段階分けした。AEは、治験医が組み合わせ中のいずれかの薬物と関係すると評価したならば、治験処置と関係すると見なした。ニボルマブ投薬中止に対するプロトコール指定基準に合う高度AEは、全治験処置の中止を必要とした。エルロチニブ関連毒性によりエルロチニブ関連毒性中止後、患者はニボルマブ単剤療法の治験を継続できた。エルロチニブの用量修飾は、ラベルにおける推奨に基づいた。
結果
患者集団および性質
この解析は、2014年9月のデータベースロックに基づく。ニボルマブおよびエルロチニブで処置した21患者のベースライン特徴を表6に示す。
全患者はEGFRMT NSCLCを有した。1患者は、エルロチニブでの先の処置を受けていなかった。中央フォローアップ期間は83.7週(範囲10.7、110.3週)であった。解析時、17患者(81%)が治験処置を中止していた:12名(57%)は疾患進行のために中止し;4名(19%)は何らかの治験投薬と関係するAEにより処置を中止し;1患者は、悪い/非コンプライアンスにより中止した。7患者がエルロチニブを中止し、ニボルマブ単独を継続した。
有効性
腫瘍応答を表7に示す。ORRは、19%(中央奏功期間[DOR]70週;範囲60.1〜83.7+週)であった。最良総合効果としてのSDは9患者(43%)で見られた。後天性エルロチニブ耐性を有した20患者のうち、3名(15%)は部分応答を達成した(表7)。9患者(45%)は、最良総合効果としてSDを有した。7患者は、≧21週SDを有した。1患者は、非通常性の“免疫関連”応答を示し(継続中;免疫関連効果判定基準[irRC]使用せず)、非標的病巣における進行後、標的病巣の50%減少を伴った(ここでは疾患進行を有するとして包含)。
応答患者の特徴を表8および図7に示す。複数回のEGFR阻害剤治療を先に受けている患者ならびにT790M変異を有する患者において応答が見られる。解析時、2患者で応答は継続中であった。最初の腫瘍評価(11週目)までの応答が、3応答者(75%)で見られた。標的病巣腫瘍負荷におけるベースラインからの変化パーセントは経時的に示され、標的病巣腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化パーセントによる(図8)。PFSおよび全生存(OS)転帰を表9および図9に示す。24週でのPFS率は50%であり、中央PFSは29.4週であった。1年OS率は73%であった。18ヶ月OS率は60%であった。24ヶ月OS率は45%であった。中央OSは19.3ヶ月であった。
安全性
処置関連AEは全21患者で報告された(表10)。最も共通処置関連AEは発疹、疲労、爪囲炎、下痢および皮膚亀裂であった。患者の大部分は、グレード1または2AEしか報告しなかった(16/21患者、76%)。間質性肺炎(あらゆるグレード)は観察されなかった。処置関連グレード3 AEは、患者の24%で起こった(グレード4 AEは報告されず)。これらは、アスパラギン酸アミノ基転移酵素上昇(AST;n=2)、下痢(n=2)、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇(ALT;n=1)および体重減少(n=1)であった。処置関連選択AE(より頻繁なモニタリングおよび/または特有の介入を必要とする、免疫学的病因の可能性のあるAEとして定義)は、大部分皮膚(あらゆるグレード71%;0 グレード3/4)、消化器(あらゆるグレード24%;10%グレード3/4)、内分泌疾患(あらゆるグレード19%;0 グレード3/4)および肝臓(あらゆるグレード14%;10%グレード3/4)カテゴリーであった。
処置関連AEは、4患者(19%)で何らかの治験薬物療法中止に至り、3患者(14%)においてグレード3/4事象であった。個々のAEは、下痢(n=2、グレード3/4両者)、AST上昇(n=1、グレード3/4)および潮紅および尿細管間質性腎炎(各n=1、グレード1/2)であった。1患者は、グレード3下痢およびグレード2潮紅の両者を有した。解析時、8患者が死亡していた(全て疾患進行による)。
結論
EGFR TKIに後天性耐性を有する進行型EGFRMT NSCLCの化学療法未処置患者において、エルロチニブと組み合わせたニボルマブでの処置は持続性の臨床上の利益を提供できる。一エルロチニブ未処置患者のデータは、ニボルマブとエルロチニブの組み合わせが、EGFRMT 進行型NSCLCを有する患者のための第一選択治療として可能であることを示唆する。これらの中間結果は、エルロチニブと組み合わせたニボルマブが、両剤の相加的毒性を反映する、管理可能な安全性プロファイルと関連したことを示す。
実施例3
単剤療法またはベバシズマブ(BEV)と組み合わせたニボルマブ維持での化学療法で前処置されたNSCLC患者の処置
ニボルマブは、NSCLCを有する化学療法未処置および多種類の抗癌剤前治療歴を有する患者(pts)で持続性の応答および耐容性が示されている。BEVは、黒色腫において、CTLA−4免疫チェックポイント抗体イピリムマブと組み合わせて耐容性および活性増強が示されている。第一選択プラチナ(PT)ベースの化学療法に対して応答しているまたは疾患安定である進行型NSCLCを有する患者における、単剤療法またはBEVとの組み合わせとしてのニボルマブ維持治療への切り替えの安全性および有効性を評価する、フェーズI治験からの中間結果を報告する。
方法
≧4サイクル第一選択PTベースの化学療法(±BEV)完了42日以内に進行しなかった患者を、進行/許容されない毒性(プロトコール指定基準に基づき進行を超える処置が許容された)まで、ニボルマブ(N) 5mg/kg IV Q3W+BEV 15mg/kg IV Q3W(非扁平上皮[非sq]患者のみ;n=12)またはN 3mg/kg IV Q2W単剤療法(sqアーム[n=8]または非sqアーム[n=13])に割り当てた。ORRは、RECIST 1.1を使用して評価した。
結果
中央フォローアップは、N+BEV、sq患者のN単剤療法および非sq患者のN単剤療法でそれぞれ80.4週、25.6週および35.1週であった。何らかのグレードの処置関連有害事象(AE)が、N+BEVに切り替えた11/12患者(92%)およびN単剤療法に切り替えた13/21患者(62%)で生じた(標準アルゴリズムで管理した)。処置関連グレード4 AEは報告されず、グレード3 AEは、N+BEVで間質性肺炎(n=2)および咳嗽および尿細管間質性腎炎(各n=1)ならびにN単剤療法で間質性肺炎(n=2)および胸水(n=1)であった。N+BEVおよびN単剤療法(非sq)アームの各4患者が、処置関連AEにより中止した。N+BEVでのORRは8%であった(1/12、継続中;期間11.1+週)。N単剤療法でのORRは10%であった(2/21;両非sq、範囲15.7〜18.3週)。中央無増悪生存(PFS)は、N+BEVで37.1週、sq N単剤療法で16.0週および非sq N単剤療法で21.4週であった。疾患安定は、N+BEVの50%およびN単剤療法の48%(50%sq、46%非sq)で最良総合効果であった。中央OSは、N+BEV(範囲33.3、86.7+週)またはN単剤療法(範囲2.1+、56.3+週)で到達せず、1年OS率はN+BEVで75%であった(N単剤療法について計算していない[不十分なフォローアップ])。
結論
単剤療法または+BEVのいずれかとしてのニボルマブへの切り替えは、進行型NSCLCにおけるPTベースの化学療法後の維持治療として承認されている他剤で見られるものに類似するPFSを示した。これらの予備的データは、化学療法処置患者におけるニボルマブ維持治療への切り替えの安全性および有効性のさらなる評価を支持する。
実施例4
イピリムマブと組み合わせたニボルマブでのNSCLCの処置
ニボルマブ(抗PD−1)およびイピリムマブ(抗CTLA−4)は、各々、進行型NSCLCにおける活性を示しており、黒色腫における臨床データは、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせ使用によるPD−1およびCTLA−4免疫チェックポイント経路の遮断を用いる応答改善、有望な2年生存率および管理可能な安全性プロファイルを示している(Wolchok et al., 2013)。現在のフェーズI治験は、進行型NSCLCを有する化学療法未処置患者(pts)における第一選択ニボルマブ+イピリムマブ(N+I)の安全性および有効性を評価した。
方法
ステージIIIBまたはIV NSCLCを有する化学療法未処置患者を、組織型に基づき、異なる組み合わせ用量の4アームの一つに割り当てた(試験デザインについて図10参照)。具体的には、患者(n=49)は、N+Iを、1+3mg/kgまたは3+1mg/kg組み合わせ用量IV Q3Wを4サイクル(用量レベルあたり1扁平上皮[sq]および1非sqコホート)、続く進行/許容されない毒性までN 3mg/kg IV Q2Wを受けた。組み合わせ薬物用量は、進行型黒色腫を有する患者におけるイピリムマブと組み合わせたニボルマブのフェーズI CA209−004治験からの安全性および活性データに基づいた(Wolchok et al., 2013)。プロトコール補正後、1+1mg/kg用量組み合わせコホートを登録した(n=31;この解析時データ未完)。有効性を、固形癌効果判定基準(RECIST)1.1を使用して、10週目、17週目、23週目および疾患進行までその後3ヶ月毎に評価した。時間−事象エンドポイントを、カプラン−マイヤー法を使用して概算した。有害事象(AE)を、米国国立癌研究所(NCI)有害事象共通用語規準(CTCAE)バージョン4.0により段階分けした。AEは、治験医が組み合わせ中のいずれかの薬物と関係すると評価したならば、治験処置と関係すると見なした。イピリムマブまたはニボルマブの患者内用量減少は許容されなかった。ニボルマブおよびイピリムマブでの免疫療法関連AEは、プロトコール安全性で管理した。
結果
患者集団および性質
この解析は、2014年3月データベースロックに基づく。合計49患者を、4アームにまたがり処置した。ベースライン特徴を表11に示す。患者性質を表12に示す。
有効性
処置アーム全体で、ORRは11〜33%(表13)であった。ORRは、ニボルマブ1mg/kg+イピリムマブ3mg/kg処置アームと比較して、ニボルマブ3mg/kg+イピリムマブ1mg/kgで高かった。中央奏功期間(DOR)は、ニボルマブ3mg/kg+イピリムマブ1mg/kg処置アームのみ到達した(21週;範囲12、21)。最良総合効果としての疾患安定(SD)は、患者全体の33%(患者処置アームにわたり22〜56%)で報告され、7患者が、≧24週継続するSDを有した。アーム全体で、最良総合効果としての疾患進行の率は0〜44%であった。3患者は、非通常性の“免疫関連”応答を示した(免疫関連効果判定基準[irRC]使用せず)。1患者(ニボルマブ1mg/kg+イピリムマブ3mg/kg扁平上皮アーム中)は、標的病巣減少(最大減少55%、直近の減少32%)と同時の非標的病巣の進行と新規病巣の発生を有した。2患者(ニボルマブ3mg/kg+イピリムマブ1mg/kgアーム;1扁平上皮および1非扁平上皮)は、新規病巣出現の状況において、それぞれ標的病巣が56%および64%減少した。
客観的腫瘍縮小(OR)の特徴を図11に示す。全体的、応答は、解析時6患者(75%)で継続中であった。最初の腫瘍評価(10週)までの応答は、8応答者中6名(75%)で生じた。標的病巣腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化パーセントを図12に示す。全体的、ベースライン標的病巣を有し、少なくとも一つのベースライン後標的病巣評価をした患者の大部分が腫瘍負荷減少を経験した(24/40;60%)。18週目までに、>80%の腫瘍負荷減少が1患者(ニボルマブ3mg/kg+イピリムマブ1mg/kgアーム;非扁平上皮)で観察された。標的病巣のベースラインからの経時的変化パーセントを図13に示す。
処置アーム全体のPFSおよびOS転帰を表14および図14に示す。24週でのPFS率は、20〜51%の範囲であった。中央PFSは、ニボルマブ1mg/kg+イピリムマブ3mg/kgアームで16.1週およびニボルマブ3mg/kg+イピリムマブ1mg/kgアームで14.4週であり(図14)、中央OSは、ニボルマブ1mg/kg+イピリムマブ3mg/kg扁平上皮アームでのみ到達した(44.3週)。
予備PD−L1解析
1. 処置前腫瘍生検からのPD−L1発現
49名の処置患者のうち、38名が、データ解析時までにPD−L1発現について試験する処置前腫瘍サンプルを有した。5%PD−L1発現アッセイカットオフ値に基づき、16名はPD−L1+であり、22名はPD−L1−であった。16名のPD−L1+患者のうち、9名は非扁平上皮組織型および7名は扁平上皮組織型を有した。49名の処置患者のうち11名は、データ解析時までにPD−L1発現について試験した腫瘍サンプルを有しなかった。
2. PD−L1状態による応答および転帰
ORRは、PD−L1+患者とPD−L1−患者で類似した(表15)。応答は2PD−L1+患者および3PD−L1−患者で継続中であった。中央PFSは、PD−L1+患者とPD−L1−患者で類似し、中央OSは、両サブグループでNRであった。PD−L1状態によるベースラインからの標的病巣腫瘍負荷の最良の変化およびPFSを図15に示す。
安全性
全体的に、患者の88%が何らかのグレードの処置関連AEを経験した(表16)。AEを、プロトコール安全性ガイドラインを使用して管理した。毒性の大部分は、維持期(進行までニボルマブ3mg/kg Q2W)と比較して、誘導期(ニボルマブ+イピリムマブQ3Wを4サイクル)で起きた。グレード3/4 AEが、組み合わせ投与全体で患者の36〜54%で誘導期に起こり、それに対し、維持期は患者の21〜27%であった。グレード3/4処置関連AEが患者処置アーム全体で49%で報告された(表16)。処置関連グレード3/4間質性肺炎が3患者(6%)で観察され、全症例ともコルチコステロイドおよび薬物中止で可逆性であった。何らかのグレードの処置関連重篤AE(SAE)が29患者(36%)で報告され、グレード3/4が22患者(28%)であった。最も一般的なのグレード3/4 SAEは間質性肺炎(3患者、6%)、各4患者(8%)の下痢および大腸炎ならびに各3患者(6%)のALTおよびAST上昇であった。
処置関連選択AE(より頻繁なモニタリングおよび/または特有の介入を必要とする、免疫学的病因の可能性のあるAEとして定義)を表17に示す。処置関連AEは、17患者(35%)で何らかの治験薬中止に至り、間質性肺炎(n=4)、ALTまたはAST上昇(各n=3)、大腸炎(n=3)、下痢(n=3)およびアレルギー性腎炎、潰瘍性大腸炎、胃排出不全、ミラー・フィッシャー症候群および肺出血(各n=1)を含んだ。グレード3/4 AEによる中止の割合は、他のアーム(11〜31%)と比較して、ニボルマブ1mg/kg+イピリムマブ3mg/kg非扁平上皮アーム(6患者、40%)が最高であった。中止に到った処置関連AEの大部分(n=16)は、同時ニボルマブ+イピリムマブ投薬中に起こった(処置サイクル1〜4)。合計で、3患者が薬物関連毒性のために死亡し、以下の各々が1患者で報告された:潰瘍性大腸炎の病歴のある患者においてグレード3大腸炎後の呼吸器不全;肺出血;および中毒性表皮壊死症。
結論
これらの結果は、ニボルマブ+イピリムマブ免疫療法での処置が、進行型NSCLCと診断された化学療法未処置患者の実現可能な組み合わせレジメンを提供し得ることを示唆する。ニボルマブ+イピリムマブレジメンは、組織型と無関係に、NSCLCを有する化学療法未処置患者のための第一選択処置として持続性のORRを提供した。腫瘍PD−L1状態と無関係にニボルマブ+イピリムマブで活性が見られ、本組み合わせが、PD−L1−またはPD−L1+患者に適し得ることを示唆する。
実施例5
ニボルマブでのNSCLCの処置
フェーズI CA209−003治験において、ニボルマブでの処置は、進行型NSCLC10を有する患者で持続性の客観的腫瘍縮小(OR)および長期疾患安定(SD)をもたらした(Topalian SL, et al.)。本治験は、全体的NSCLCコホートおよび異なるNSCLCサブグループにわたるOS転帰および臨床活性、ニボルマブ臨床活性と関係する潜在的予測マーカーを探索するための予備解析からの結果および>1年のフォローアップの全患者における安全性を報告する。
方法
治験設計
2008年10月から2012年1月の間に登録したNSCLCを有する患者は、ニボルマブ1mg/kg、3mg/kgおよび10mg/kg静脈内(IV)2週毎(Q2W)を8週間処置サイクルで受け(最大12サイクルまで4回/サイクル;96週)、各4回サイクル後、腫瘍評価(固形癌効果判定基準[RECIST]1.0)をした(Topalian SL, et al.)。OSデータを集めるため、プロトコールを補正した(2012年1月)。現在の有効性解析は、2013年9月データベースロックに基づく。安全性結果は、2013年3月データベースロックに基づく。
サブグループ解析
奏効率(ORR)を、選択した患者特徴により解析した(年齢、性別、米国東海岸癌臨床試験グループ活動指標[ECOG PS]、組織型、先の治療数、先のチロシンキナーゼ阻害剤[TKI]治療、上皮細胞増殖因子受容体[EGFR]およびカーステン・ラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ[KRAS]変異状態)。
予備PD−L1解析
記録した腫瘍サンプルにおけるPD−L1発現は、Dako免疫組織化学(IHC)アッセイを使用してアッセイした。このアッセイでの陽性染色は、何らかの強度の腫瘍膜染色として定義され、PD−L1陽性を評価するために1%および5%発現のカットオフ値で解析した(Butte MJ, et al.)。腫瘍PD−L1発現は、臨床エンドポイントとの関係の可能性を評価した。
結果
鍵となる患者特徴
NSCLCコホートにおける129患者の特徴を表18に示す。この多種類の抗癌剤前治療歴を有するNSCLC集団において、54%が≧3の前の治療を受けていた。合計で、33患者がニボルマブ1mg/kgを受け、37患者がニボルマブ3mg/kgを受け、59患者がニボルマブ10mg/kgを受けた。
有効性
NSCLCコホートにおいて、1年および2年OS率はそれぞれ42%(95%CI 34〜51)および24%(95%CI 16〜32)であった。ニボルマブ用量によるOSを図16に示す。3mg/kgニボルマブ用量で、1年および2年OS率はそれぞれ56%および45%であった。1年および2年OS率は、組織型間で類似した(図17)。
用量全体の中央OSは9.9ヶ月であり、中央フォローアップは27ヶ月であった(解析時に35患者がなお生存していたことに基づく;範囲21〜54ヶ月)。中央OSは3mg/kgニボルマブ用量で14.9ヶ月であった(現在フェーズIII登録試験で評価中;表19)。中央OSは、扁平上皮および非扁平上皮NSCLCの患者でそれぞれ9.2ヶ月および10.1ヶ月であった(表20)。ORRは、用量全体で17%であり、ニボルマブ3mg/kgで24%であった(表19)。中央奏功期間は74週(17ヶ月)であった。用量全体にわたり、患者の10%が≧24週のSDを有し、これらの患者の5%がSDを≧48週維持した。6患者が非通常性“免疫関連”応答を有し、応答者として包含しなかった;これらの患者のOSは、7.3ヶ月、11.2ヶ月、12.4ヶ月、23+ヶ月、26.7ヶ月および44.4+ヶ月であった。ORRは全組織型で類似した(表20)。応答は持続性であり、早期に生じた(図18)。ORを有した患者の50%(11/22)が、最初の評価時に応答を示した(8週)。応答は、解析時患者の45%(10/22)で継続中であった。疾患進行以外の理由で中止した6/16(38%)応答者は、最後のニボルマブ投与後>30週応答した;これらの患者の6名中5名(83%)の応答は、報告時継続していた。
患者サブグループにおける有効性
選択患者サブグループ全体のORRを表21に示す。応答は、解析した全患者サブグループにわたり見られた。標的病巣腫瘍負荷における最良の変化とEGFRまたはKRAS変異状態の間に明確な関係は示されなかった(図19)。
予備解析:処置前腫瘍生検からのPD−L1発現
129処置患者のうち、68名(53%)は、PD−L1発現について測定した評価可能な記録した腫瘍組織サンプルを有した(29扁平上皮、39非扁平上皮)。これら68患者のうち、38名(56%)は1%カットオフを使用してPD−L1+であり、33名(49%)は5%カットを使用してPD−L1+であった(表22)。61患者は、解析用に提供された組織がなかったため、PD−L1発現状態未知であった。
予備解析:PD−L1発現と臨床転帰の関係
ニボルマブ活性はPD−L1+腫瘍を有する患者(表22および図20)ならびにPD−L1−腫瘍を有する数名の患者で観察され(表22);PD−L1−腫瘍よりPD−L1+腫瘍を有する患者の多くが、腫瘍負荷の減少があった(図20)。ORRと腫瘍組織型に明確な関係はなかった(表23)。PD−L1発現は、PFS(図21)またはOS(図22)と明確な関係を有しないように見えた。中央PFSは、PD−L1+腫瘍およびPD−L1−腫瘍を有する患者でそれぞれ3.6ヶ月および1.8ヶ月であった。中央OSは、PD−L1+腫瘍およびPD−L1−腫瘍を有する患者でそれぞれ7.8ヶ月および10.5ヶ月であった。
安全性
最大耐量は、10mg/kgまでの最大計画した用量で到達しなかった。処置関連有害事象(AE)のスペクトル、頻度および重症度は、合計集団(全腫瘍タイプにわたる)と比較して、NSCLCコホートで類似した。グレード3〜4処置関連AEの率:NSCLCコホート(n=129)および全体的研究患者集団(N=306)でそれぞれ14%および17%であった。全体的治験集団と類似して、NSCLCコホートにおける最も一般的なAEは、疲労(24%)、食欲減退(12%)および下痢(10%)を含んだ。より頻繁なモニタリングおよび/または特有の介入を必要とする、免疫学的病因の可能性のあるAEとして定義する選択したAEを表24に示す。12(9%)患者は事象を有した。4(3%)患者はグレード3〜5処置関連間質性肺炎を有した。毒性は、全身性グルココルチコイドおよび/または他の免疫抑制剤を使用して管理可能であった。3処置関連死亡が起こり、全て間質性肺炎と関係した。2死亡は治験早期に起こり、3番目の死亡はデータベースロック後に起こった。間質性肺炎の早期同定および管理を助けるために、アルゴリズムを整える。
結論
この多種類の抗癌剤前治療歴を有する、進行型NSCLC集団において、ニボルマブは持続性の応答および有望な生存プロファイルを生じ、治療中止後に応答を示し、プロトコールアルゴリズムにより管理される安全性プロファイルを示し、>1年のフォローアップの全患者で新規安全性シグナルは生じなかった。ニボルマブに対する応答は、多種類の抗癌剤前治療歴を有する患者および高齢患者を含む、組織型またはKRASまたはEGFR変異状態と無関係に、広範囲のNSCLC患者集団にわたり観察された。NSCLCにおけるバイオマーカーとニボルマブ活性の関係の可能性の予備解析において、ニボルマブ臨床活性が、腫瘍PD−L1+およびPD−L1−発現を有する患者で観察された。
実施例6
ニボルマブでのNSCLCの処置
治験設計
このデータは、2015年3月データベースロックに基づく。1アームは、NSCLCに対するニボルマブ単剤療法の効果を試験するために拡張させた。患者を、3mg/kgニボルマブ(nivo)q2w(2週間に1回)で処置した。患者のベースライン特徴を表25に示す。
各患者の変異状態および先の全身治療を表26に見ることができる。中央フォローアップ期間および対象性質概要を表27に見ることができる。
患者の5%を越えて報告される最も一般的な処置関連有害事象を表28に示す。
治験の各アームの総合効果の概要を表29に示す。
奏功期間、80%標的病巣減少、無増悪生存および全生存概要を表30に示す。
実施例7
ニボルマブでのNSCLCの処置単剤療法またはニボルマブ+イピリムマブ対プラチナダブレット化学療法
フェーズIII CA209−227治験において、ステージIVまたは再発性NSCLCを有する化学療法未処置対象でニボルマブ単剤療法またはイピリムマブと組み合わせたニボルマブでの処置を試験して、プラチナダブレット化学療法と比較して、全生存(OS)の改善があるか否かを決定する。実験アーム間のOSの正式なペアワイズ比較を実施する。
本治験はまた、ニボルマブ単剤療法およびイピリムマブと組み合わせたニボルマブの盲検下独立中央評価(BICR)の評価に基づき、先に未処置のステージIVまたは再発性NSCLCを有する対象における無増悪生存(PFS)および奏効率(ORR)を、プラチナダブレット化学療法とも比較する。ステージIVまたは再発性NSCLCを有する対象におけるイピリムマブと組み合わせたニボルマブおよびニボルマブ単剤療法の間のPFSおよびORRの差を評価する。
本治験はまた、PD−L1発現が、OSまたはPFSの予測バイオマーカーであるか否かも評価する。そして、ニボルマブ単剤療法、イピリムマブと組み合わせたニボルマブを受けた対象およびプラチナダブレット化学療法を受けた対象における、肺癌症状スコア(LCSS)で測定した12週までに疾患関連症状改善を示す患者の比率を評価する。
治験の他の目標は、1)プラチナダブレット化学療法と比較したニボルマブおよびイピリムマブと組み合わせたニボルマブの全体的安全性および耐容性の評価;2)イピリムマブと組み合わせたニボルマブの薬物動態の特徴付けおよび曝露−安全性および曝露−有効性相関の探索;3)イピリムマブと組み合わせたニボルマブの免疫原性の特徴付け;4)ニボルマブ、イピリムマブと組み合わせたニボルマブおよびプラチナダブレット化学療法の免疫相関の特徴付け;5)ニボルマブおよびイピリムマブと組み合わせたニボルマブに対する臨床応答の予測腫瘍および末梢バイオマーカーの評価;および6)イピリムマブと組み合わせたニボルマブおよびプラチナダブレット化学療法で処置されている対象におけるEQ−5D指数および視覚的アナログスケールを使用した全体的健康状態の評価を含む。
方法
治験設計
治験は、進行型疾患について先に未処置の、PD−L1陽性または陰性のステージIVまたは再発性非小細胞肺癌(NSCLC)を有する、成人(18歳以上の年齢)男性および女性対象における非盲検4アーム、無作為化、フェーズIII治験である。
鍵となる包含基準は、1)1以上のECOG活動指標;2)進行型または転移疾患のための一次治療として先の全身抗癌治療(EGFRおよびALK阻害剤を含む)を投与されていない、組織学的に確認されたステージIVまたは再発性NSCLC(肺癌分類の治験のための第7回国際学会による扁平上皮または非扁平上皮組織型)を有する患者;および3)RECIST 1.1基準によるCTまたはMRIにより測定可能な疾患を含む。
鍵となる除外基準は、1)利用可能な標的化阻害剤治療に感受性である既知EGFR変異を有する対象;2)利用可能な標的化阻害剤治療に感受性である既知ALK転座を有する対象;3)未処置CNS転移を有する対象;4)活動性の、既知のまたは疑わしい自己免疫性疾患を有する対象(I型糖尿病、ホルモン補充療法のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身処置を必要としない皮膚障害(例えば白斑症、乾癬または脱毛症)を有するまたは外部トリガーの非存在下で再発が予測されない状態を有する対象は、参加可能である);および5)無作為化の14日以内にコルチコステロイド(1日>10mgプレドニゾン相当)または他の免疫抑制性薬物療法での全身処置を必要とする状態を有する対象(吸入または局所ステロイドおよび副腎補充ステロイド1日>10mgプレドニゾン相当は、活動性自己免疫性疾患の非存在下で可能である)。
対象を1:1:1:1に無作為化し、組織型(扁平上皮対非扁平上皮)およびPD−L1状態により層別化する。PD−L1状態を、無作為化に先立ち提供された腫瘍サンプルにおけるPDL−1タンパク質の免疫組織化学(IHC)染色により決定する。対象を、最低100評価可能腫瘍細胞において5%以上で腫瘍細胞膜染色が観察されたならばPD−L1陽性と特定し、または最低100評価可能腫瘍細胞において5%未満で腫瘍細胞膜染色が観察されたならばPD−L1陰性と特定する。
対象は、4治験アームのうち一つの非盲検処置を受ける。投薬スケジュールを表31に示す。ニボルマブ(アームB)および任意的なペメトレキセド(アームD)についての維持スケジュールを表32に示す。
治験中腫瘍評価は、無作為化後6週目(±7日)に開始し、48週目まで6週毎(±7日)に行う。48週目後、腫瘍評価を、進行または処置中止のどちらか遅く生じるほうまで12週毎(±7日)に行う。治験医評価RECIST 1.1規定進行を超えるニボルマブまたはニボルマブ+イピリムマブを受ける対象も、腫瘍評価を、このような処置が中止されるまで続ける。約1200対象が無作為化された後登録を終了する。本治験の主要エンドポイントは全体的生存(OS)である。登録開始から主要OSエンドポイント解析までの治験期間は約48ヶ月であると予測される。
治験デザイン概略図を図23に示す。
治験アーム
ニボルマブ単剤療法(アームA)
ニボルマブ240mgを、疾患進行、許容されない毒性、同意の撤回または治験閉鎖による中止まで、2週毎に各サイクルの1日目に30分にわたり静脈内(IV)投与する。初期治験医評価RECIST 1.1規定進行を超える処置が、対象が、治験医が評価して臨床上の利益を受け、処置に耐容性であるならば許容される。投薬完了後、対象はフォローアップ相に入る。
治験評価を表33に概説するように回収する。
ニボルマブ1mg/kgを、3週毎に4回30分にわたりIV投与されるイピリムマブ1mg/kgと組み合わせて、30分にわたりIVで投与し、続いてニボルマブ3mg/kgを2週毎にIVで30分にわたり投与する。ニボルマブ1mg/kgおよびイピリムマブ1mg/kgの両者とも、4回の各3週処置サイクルの1日目に投与する。4回目の処置サイクル後、ニボルマブ3mg/kgを、疾患進行、許容されない毒性、同意の撤回または治験閉鎖まで2週毎に投与する。初期治験医評価RECIST 1.1規定進行を超える処置が、対象が、治験医が評価して臨床上の利益を受け、処置に耐容性であるならば許容される。投薬完了後、対象はフォローアップ相に入る。
研究評価を表34に概説するように回収する。
ニボルマブ+イピリムマブ(アームC)
ニボルマブ3mg/kgを、2週毎に30分にわたるIVで投与し、イピリムマブ1mg/kgを、6週毎に1mg/kgで30分にわたるIVで投与し、続いて進行、毒性、同意の撤回または治験閉鎖による中止までニボルマブを投与する。対象は、ある状況にあるならば、一方の治験薬を中止し、他方での処置を継続してよい。初期治験医評価RECIST 1.1規定進行を超える処置が、対象が、治験医が評価して臨床上の利益を受け、処置に耐容性であるならば許容される。投薬完了後、対象はフォローアップ相に入る。
研究評価を表35に概説するように回収する。
プラチナダブレット化学療法および任意的な継続維持(アームD)
プラチナダブレット化学療法を、最大6サイクルの化学療法まで3週間サイクルでIV投与する。化学療法処置を、疾患進行、許容されない毒性または4〜6サイクルの、どれか早いほうまで継続する。プラチナダブレット化学療法レジメンはNSCLC組織型に依存する。混合型組織型の対象は、優勢組織型により分類する。
扁平上皮組織型対象は、ゲムシタビン(1250mg/mg)とシスプラチン(75mg/m);またはゲムシタビン(1000mg/mg)とカルボプラチン(AUC 5)を受ける。ゲムシタビンは、各サイクルの1日目および8日目にのみ投与する。
非扁平上皮組織型対象は、各サイクルの1日目に投与するペメトレキセド(500mg/m)とシスプラチン(75mg/m);または各サイクルの1日目に投与するペメトレキセド(500mg/m)とカルボプラチン(AUC 6)を受ける。
サイクル4の後疾患安定または応答している非扁平上皮組織型を有する対象は、疾患進行または許容されない毒性までの維持治療としてペメトレキセド単独が可能である。化学療法完了後、対象はフォローアップ相に入る。
研究評価を表36に概説するように回収する。
処置後フォローアップ
対象の全処置の中止が決定したときから処置後フォローアップが始まり、これは任意的な継続維持治療を含む。疾患進行以外の理由で処置を中止した対象は、進行または何らかの引き続く治療の開始のいずれか早いほうまで、表37のスケジュールにより腫瘍評価する(臨床的に可能ならば)。対象は、薬物関連毒性について、これらの毒性が解消されるか、ベースラインに戻るかまたは不可逆的と考えられるまで追跡する。全有害事象を、治験薬物の最後の投薬から最小100日後まで文書化する。最初の2回のフォローアップ来院後、対象は、3ヶ月毎に生存について追跡する。研究評価を表37に概説するように回収する。
サンプルサイズ
サンプルサイズを、各比較について、0.0167(両側)の第一種過誤レベルおよび90%検定力でニボルマブとプラチナダブレット化学療法のOSを比較し、イピリムマブと組み合わせたニボルマブおよびプラチナダブレット化学療法のOSを比較するために計算する。事象数および検定力を、プラチナダブレット化学療法アームにおける指数分布および実験処置アームの各々における区分的混合分布を仮定して、計算する。
約1200対象を、1:1:1:1比で4処置群に無作為化する。257事象が対照群で生じた後最終解析を行い、これらの事象がDMCを支持する非盲検無所属統計学者によりモニターされる。20%スクリーニング失敗率を仮定して、約1500対象が、無作為化する1200対象を得るために登録されると概算される。区分的一定集積率(1〜2ヶ月目の間は8対象/月、3〜4ヶ月目の間は40対象/月、5〜6ヶ月目の間は85対象/月、7〜8ヶ月目の間は138対象/月、8ヶ月以降170対象/月)を仮定して、最終OS解析のための必要な死亡数を得るために約48ヶ月かかる(受け入れ期間14ヶ月および生存フォローアップ34ヶ月)。
エンドポイント
OSは、この治験の主要エンドポイントである。OS優位性が少なくとも1比較で示されないならば、統計解析プランに記載されるように、鍵となる副次エンドポイントの門番機能検査方法を、さらなる実験対対照比較のために適用する。鍵となる副次エンドポイントは、BICR評価に基づくPFSおよびORRを含む。
3主要OS解析の各々を、多様性に対処するためにHochberg法を使用して全無作為化対象における組織型およびPD−L1状態により層別化した両側ログランク検定を使用して行う。ハザード比(HR)および対応する両側(1調整済みα)%信頼区間(CI)を、上記因子により層別化した、単一共変数として処置群を用いて、コックス比例ハザードモデルを使用して概算する。OS曲線、95%CIを伴うOS中央値および12ヶ月および24ヶ月の95%CIを伴うOSを、カプラン−マイヤー法を使用して概算する。OS優位性が少なくとも1比較で示されないならば、統計解析プランに記載されるように、鍵となる副次エンドポイントの門番機能検査方法を、さらなる実験対対照比較のために適用する。鍵となる副次エンドポイントは、次の階層的順番で試験する。
1)PFS(BICR評価に基づく)解析は、3実験処置の各々と対照群を比較するために、全無作為化対象における組織型およびPD−L1状態により層別化した両側ログランク検定を使用して行う。HRおよび対応する両側(1調整済みα)%CIは、上記因子により層別化した、単一共変数として処置群を用いて、コックス比例ハザードモデルを使用して概算する。PFS曲線、95%CIを伴うPFS中央値および6ヶ月および12ヶ月の95%CIを伴うPFS率を、カプラン−マイヤー法を使用して概算する。
2)ORR(BICR評価に基づく)解析を、3実験処置の各々と対照群を比較するために、組織型およびPD−L1状態により層別化した両側コクラン・マンテル・ヘンツェル(CMH)検定を使用して行う。関連オッズ比および(1調整済みα)%CIも計算する。さらに、ORRおよびその対応する95%直接CIを、4処置群の各々についてクロッパー・ピアソン法を使用して計算する。
3)実験アーム間のOSの一対比較を、組織型およびPD−L1状態により層別化した両側ログランク検定を使用して。HRおよび対応する両側(1調整済みα)%CIは、上記因子により層別化した、単一共変数として処置群を用いて、コックス比例ハザードモデルを使用して概算する。
PFSおよびORRの記述的解析は、ニボルマブ単剤療法群とイピリムマブと組み合わせたニボルマブ群の差異を評価するために行う。これらは、PFSについて対応する両側95%CIを伴うHRおよび中央ならびに対応する95%CIを伴うORRオッズ比を含む。
解析
PD−L1発現の解析は記述的である。PD−L1発現の分布は、全体的集団に基づき試験する。PD−L1発現と有効性測定値(ORR、OSおよびPFS)の関係の可能性を評価する。意味のある関係の指標があれば、さらなる評価を行い、PD−L1発現と処置の間の相互作用効果を概算することにより、予測バイオマーカーとしてのPD−L1発現を探索する。
結果は、ステージIVまたは再発性NSCLCを有する化学療法未処置対象において、ニボルマブまたはイピリムマブと組み合わせたニボルマブの投与が、プラチナダブレット化学療法と比較して全生存(OS)を改善するか否かを示す。
本出願は、米国仮出願61/993,917号(2014年5月15日出願);62/005,640号(2014年5月30日出願);および62/152,669号(2015年4月24比出願)の利益を主張し、これらは引用によりその全体を本明細書に包含させる。
参考文献
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Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65.
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Claims (48)

  1. 肺癌に罹患している対象の処置方法であって、対象に治療有効量の
    (a)プログラム細胞死1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤;および
    (b)他の抗癌剤
    の組み合わせを投与することを含む、方法。
  2. 肺癌が非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項1に記載の方法。
  3. NSCLCが扁平上皮組織型を有する、請求項2に記載の方法。
  4. NSCLCが非扁平上皮組織型を有する、請求項2に記載の方法。
  5. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が、ヒトPD−1への結合についてニボルマブと交差競合する、請求項1に記載の方法。
  6. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項1に記載の方法。
  7. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が、ヒトIgG1またはIgG4アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
  8. 抗PD−1抗体がニボルマブである、請求項1に記載の方法。
  9. 抗PD−1抗体がペンブロリズマブである、請求項1に記載の方法。
  10. 他の抗癌剤がプラチナダブレット化学療法(PT−DC)である、請求項1に記載の方法。
  11. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、2週、3週または4週毎に1回0.1〜10.0mg/kg体重の用量範囲で投与する、請求項10に記載の方法。
  12. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、3週間に1回5mg/kg体重または10mg/kg体重の用量で投与する、請求項11に記載の方法。
  13. PT−DCを抗PD−1抗体またはその抗原結合部分と同時に抗PD−1抗体またはその抗原結合部分の4回について投与し、続いて抗PD−1抗体またはその抗原結合部分単独の反復投与をした、請求項10〜12のいずれかに記載の方法。
  14. PT−DCがゲムシタビンとシスプラチンの組み合わせである、請求項13に記載の方法。
  15. ゲムシタビンを、1250mg/mの用量で、シスプラチンの75mg/mの用量の投与と組み合わせて投与する、請求項14に記載の方法。
  16. PT−DCがペメトレキセドとシスプラチンの組み合わせである、請求項13に記載の方法。
  17. ペメトレキセドを、500mg/mの用量で、シスプラチンの75mg/mの用量の投与と組み合わせて投与する、請求項16に記載の方法。
  18. PT−DCがパクリタキセルとカルボプラチンの組み合わせである、請求項10に記載の方法。
  19. パクリタキセルを、200mg/mの用量で、カルボプラチンの標的曲線下面積6mg/mL/最小用量(AUC6)の用量の投与と組み合わせて投与する、請求項18に記載の方法。
  20. 他の抗癌剤がEGFR標的化チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)である、請求項1に記載の方法。
  21. EGFR標的化TKIがエルロチニブである、請求項20に記載の方法。
  22. ルロチニブを、150mg連日の用量で経口投与する、請求項21に記載の方法。
  23. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、2週間に1回3mg/kg体重の用量で投与する、請求項22に記載の方法。
  24. 抗PD−1抗体または抗原結合部分とエルロチニブの組み合わせを、臨床上の利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで投与する、請求項20〜23のいずれかに記載の方法。
  25. 他の抗癌剤がベバシズマブである、請求項1に記載の方法。
  26. ベバシズマブを、3週間に1回15mg/kgの用量で静脈内投与する、請求項21に記載の方法。
  27. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、3週間に1回5mg/kg体重の用量で投与する、請求項26に記載の方法。
  28. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、2週間に1回3mg/kg体重の用量で投与する、請求項26に記載の方法。
  29. 抗PD−1抗体または抗原結合部分とベバシズマブの組み合わせを、臨床上の利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで投与する、請求項25〜28のいずれかに記載の方法。
  30. 他の抗癌剤が、細胞毒性Tリンパ球抗原−4(CTLA−4)に特異的に結合し、CTLA−4活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である、請求項1に記載の方法。
  31. 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が、ヒトCTLA−4への結合についてイピリムマブと交差競合する、請求項30に記載の方法。
  32. 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項30に記載の方法。
  33. 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分がヒトIgG1アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項30〜32のいずれかに記載の方法。
  34. 抗CTLA−4抗体がイピリムマブである、請求項30に記載の方法。
  35. 抗CTLA−4抗体がトレメリムマブである、請求項30に記載の方法。
  36. (a)抗PD−1および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が2回、4回、6回、8回または10回組み合わせて投与され、各投与が少なくとも2週、3週または4週毎に1回の0.1〜10.0mg/kg体重の範囲内である誘導期;続く
    (b)抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が投与されず、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が少なくとも2週、3週または4週毎に1回0.1〜10mg/kgの用量範囲で反復投与される維持期を含む、
    請求項30に記載の方法。
  37. (a)誘導期が3週間間隔での4回の組み合わせ投与を含み、ここで
    (i)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が3mg/kg体重で投与され、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が1mg/kg体重で投与される;
    (ii)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が1mg/kg体重で投与され、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が3mg/kg体重で投与される;
    (iii)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が1mg/kg体重で投与され、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が1mg/kg体重で投与される;または
    (iv)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分が3mg/kg体重で投与され、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が3mg/kg体重で投与される;そして
    (b)維持期が、臨床上の利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで2週毎3mg/kgの用量での抗PD−1抗体またはその抗原結合部分の反復投与を含む、
    請求項36に記載の方法。
  38. 抗PD−1および抗CTLA−4抗体が静脈内投与用に製剤される、請求項36に記載の方法。
  39. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を、誘導期の間逐次的に対象に投与する、請求項36に記載の方法。
  40. 抗PD−1および抗CTLA−4抗体を互いに30分以内に投与する、請求項39に記載の方法。
  41. (a)抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分の前に投与する;または
    (b)抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を抗PD−1抗体またはその抗原結合部分の前に投与する、
    請求項39に記載の方法。
  42. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を同時に別々の組成物で投与する、請求項36に記載の方法。
  43. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を、同時投与の単一組成物として混合する、請求項36に記載の方法。
  44. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、治療量以下の用量で投与する、請求項36に記載の方法。
  45. 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を、治療量以下の用量で投与する、請求項36に記載の方法。
  46. 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を、各々治療量以下の用量で投与する、請求項36に記載の方法。
  47. 維持期の抗PD−1抗体の投与を臨床上の利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで継続する、請求項36に記載の方法。
  48. 肺癌に罹患している対象を処置するためのキットであって、
    (a)PD−1受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤の0.1〜10mg/kg体重範囲の用量;
    (b)
    (i)プラチナダブレット化学療法;
    (ii)EGFR標的化チロシンキナーゼ阻害剤;
    (iii)ベバシズマブ;または
    (iv)CTLA−4と特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分の0.1〜10mg/kg体重範囲の用量
    である他の抗癌剤の用量;および
    (c)請求項1、10、20、25または30のいずれかに記載する方法で抗PD−1抗体と他の抗癌剤を使用するための指示を含む、
    キット。
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