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TWI719970B - 針對ｉｃｏｓ之抗體 - Google Patents

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TWI719970B
TWI719970B TW105108884A TW105108884A TWI719970B TW I719970 B TWI719970 B TW I719970B TW 105108884 A TW105108884 A TW 105108884A TW 105108884 A TW105108884 A TW 105108884A TW I719970 B TWI719970 B TW I719970B
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史蒂芬 沙辛史蓋
珍妮佛Ｓ 麥克森
緒利藍 沙西亞那拉亞那
庫特路 高蘇 艾爾佩克
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美商永斯醫療股份有限公司
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Abstract

本文提供與抗體有關之各種實施例。其中一些該等實施例包括結合ICOS之促效劑抗體。該等抗體可用於治療例如：癌症之方法中。

Description

針對ICOS之抗體 相關申請案
本申請案主張2015年3月23日申請之美國臨時申請案第62/137,034號、2015年4月14日申請之美國臨時申請案第62/147,484號、2015年5月4日申請之美國臨時申請案第62/156,588號、2015年10月16日申請之美國臨時申請案第62/242,489號及2015年11月16日申請之美國臨時申請案第62/255,635號之優先權之權益，該等申請案各自出於任何目的以其全文引用之方式併入本文中。
序列表
本申請案含有序列表，其已呈ASCII格式經EFS-Web提交且以全文引用的方式併入本文中。該ASCII複本創建於2016年3月15日，名為2016-03-22_01140-0001-00PCT_ST25.txt且大小為81,925個位元組。
提供結合至可誘導T細胞協同刺激分子(Inducible T-Cell Costimulator；ICOS)之抗體。亦提供治療方法，其包含投與抗ICOS抗體。
ICOS為B7/CD28/CTLA-4免疫球蛋白超家族之成員且特異性表現於T細胞上。不同於CD28，其組成性表現於T細胞上且提供完全活化靜止T細胞所必需的協同刺激信號，ICOS僅在初始T細胞活化之後表現。
ICOS一直參與T細胞反應之不同態樣中(綜述於Simpson等人，2010,Curr.Opin.Immunol.,22：326-332中)。其在形成生髮中心、T/B細胞合作及免疫球蛋白類別轉換方面發揮一定作用。缺乏ICOS之小鼠顯示生髮中心之形成受阻且介白素IL-10之產量減少。此等缺點明確與T濾泡性輔助細胞中之缺陷有關。
ICOS亦在其他T細胞子集(包括Th1、Th2及Th17)之發育及功能方面發揮一定作用。值得注意地，ICOS協同刺激與Th1細胞及Th2細胞兩者相關的T細胞增殖及細胞因子分泌。因此，ICOS KO小鼠在各種疾病模型中展現出自體免疫表型之發展受阻，該等疾病模型包括糖尿病(Th1)、氣道炎症(Th2)及EAE神經炎症模型(Th17)。
除去ICOS在調節T效應(Teff)細胞功能方面之作用，其亦調節T調節細胞(Treg)。ICOS以高含量表現於Treg上，且一直參與Treg穩態及功能。
ICOS為二硫鍵連接的均二聚體，一旦活化，即經由PI3K及AKT路徑誘導信號。後續信號傳導事件引起譜系特異性轉錄因子(例如，T-bet、GATA-3)表現，且譜系特異性轉錄因子表現又影響T細胞增殖及存活。
ICOS配體(ICOSL；B7-H2、B7RP1、CD275、GL50)亦為B7超家族之成員，為ICOS之唯一配體且表現於B細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞之細胞表面上。ICOSL在其與ICOS相互作用時起細胞表面上之非共價連接的均二聚體的作用。已報導人類ICOSL而非小鼠ICOSL結合至人類CD28及CTLA-4(Yao等人，2011,Immunity,34：729-740)。
在一些實施例中，提供結合ICOS之經分離抗體，其中該抗體為CD4 T細胞(諸如CD4 T效應(Teff)細胞)之促效劑。在一些實施例中，提供結合ICOS之經分離抗體，其中該抗體為CD4 T細胞(諸如CD4 Teff 細胞)之促效劑且消耗T調節(Treg)細胞。在一些實施例中，提供結合ICOS之經分離抗體，其中該抗體消耗Treg細胞，但不消耗Teff細胞。在一些實施例中，提供結合ICOS之經分離抗體，其中該抗體誘導pAKT在CD4 T細胞上之信號傳導。在一些實施例中，提供結合ICOS之經分離抗體，其中該抗體誘導pAKT在CD4 T細胞上之信號傳導且消耗Treg細胞。在一些實施例中，提供結合至ICOS之經分離抗體，其中該抗體包含：i)(a)包含SEQ ID NO：12之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列的LCDR3；或ii)(a)包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：45之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：47之胺基酸序列的LCDR3；或iii)(a)包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：63之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：65之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列的LCDR3；或iv)(a)包含選自SEQ ID NO：22、62、72、82、92、102及112之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含選自SEQ ID NO：23、63、73、83、93、103及113之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含選自SEQ ID NO：24、64、74、84、94、104及114之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含選自 SEQ ID NO：25、65、75、85、95、105及115之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含選自SEQ ID NO：26、66、76、86、96、106及116之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含選自SEQ ID NO：27、67、77、87、97、107及117之胺基酸序列的LCDR3；或v)(a)包含選自SEQ ID NO：32、162、172及182之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含選自SEQ ID NO：33、163、173及183之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含選自SEQ ID NO：34、164、174及184之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含選自SEQ ID NO：35、165、175及185之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含選自SEQ ID NO：36、166、176及186之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含選自SEQ ID NO：37、167、177及187之胺基酸序列的LCDR3；或vi)(a)包含選自SEQ ID NO：52、122、132、142及152之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含選自SEQ ID NO：53、123、133、143及153之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含選自SEQ ID NO：54、124、134、144及154之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含選自SEQ ID NO：55、125、135、145及155之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含選自SEQ ID NO：56、126、136、146及156之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含選自SEQ ID NO：57、127、137、147及157之胺基酸序列的LCDR3；或vii)(a)包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：23之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：25之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列的LCDR3；或viii)(a)包含SEQ ID NO：32之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：33之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：34之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含 SEQ ID NO：36之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：37之胺基酸序列的LCDR3；或ix)(a)包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：53之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：55之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列的LCDR3；或x)(a)包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：73之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：75之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：77之胺基酸序列的LCDR3；或xi)(a)包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：83之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：85之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：87之胺基酸序列的LCDR3；或xii)(a)包含SEQ ID NO：92之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：93之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：94之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：95之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：97之胺基酸序列的LCDR3；或xiii)(a)包含SEQ ID NO：102之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：103之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：104之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：105之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含 SEQ ID NO：107之胺基酸序列的LCDR3；或xiv)(a)包含SEQ ID NO：112之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：113之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：114之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：115之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：117之胺基酸序列的LCDR3；或xv)(a)包含SEQ ID NO：122之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：123之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：124之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：125之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：126之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：127之胺基酸序列的LCDR3；或xvi)(a)包含SEQ ID NO：132之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：133之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：134之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：135之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：136之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：137之胺基酸序列的LCDR3；或(a)包含SEQ ID NO：142之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：143之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：144之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：145之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：146之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：147之胺基酸序列的LCDR3；或xvii)(a)包含SEQ ID NO：152之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：153之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：154之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：155之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：156之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：157之胺基酸序列的LCDR3；或 xviii)(a)包含SEQ ID NO：162之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：163之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：164之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：165之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：166之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：167之胺基酸序列的LCDR3；或xix)(a)包含SEQ ID NO：172之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：173之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：174之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：175之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：176之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：177之胺基酸序列的LCDR3；或xx)(a)包含SEQ ID NO：182之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：183之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：184之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：185之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：186之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：187之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，提供結合至ICOS之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中：i)該VH與SEQ ID NQ：10之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：11之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或ii)該VH與SEQ ID NO：20之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：21之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或iii)該VH與SEQ ID NO：30之胺基酸序列至少90%、91%、92%、 93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：31之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或iv)該VH與SEQ ID NO：40之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：41之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或v)該VH與SEQ ID NO：50之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：51之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或vi)該VH與SEQ ID NO：60之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：61之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或vii)該VH與SEQ ID NO：70之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：71之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或viii)該VH與SEQ ID NO：80之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：81之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或ix)該VH與SEQ ID NO：90之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：91之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、 95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或x)該VH與SEQ ID NO：100之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：101之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或xi)該VH與SEQ ID NO：110之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：111之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或xii)該VH與SEQ ID NO：120之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：121之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或xiii)該VH與SEQ ID NO：130之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：131之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或xiv)該VH與SEQ ID NO：140之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：141之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或xv)該VH與SEQ ID NO：150之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：151之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或xvi)該VH與SEQ ID NO：160之胺基酸序列至少90%、91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：161之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或xvii)該VH與SEQ ID NO：170之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：171之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或xviii)該VH與SEQ ID NO：180之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：181之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。
在一些實施例中，提供結合至ICOS之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中：i)該VH包含SEQ ID NO：10之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：11之胺基酸序列；或ii)該VH包含SEQ ID NO：20之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：21之胺基酸序列；或iii)該VH包含SEQ ID NO：30之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：31之胺基酸序列；或iv)該VH包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：41之胺基酸序列；或v)該VH包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：51之胺基酸序列；或vi)該VH包含SEQ ID NO：60之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：61之胺基酸序列；或vii)該VH包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：71之胺基酸序列；或viii)該VH包含SEQ ID NO：80之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：81之胺基酸序列；或ix)該VH包含SEQ ID NO：90之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列；或x)該VH包含SEQ ID NO：100之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：101之胺基酸序列；或xi)該VH包含SEQ ID NO：110之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：111之胺基酸序列；或xii)該VH包含SEQ ID NO：120之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：121之胺基酸序列；或xiii)該VH包含SEQ ID NO：130之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：131之胺基酸序列；或xiv)該VH包含SEQ ID NO：140之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：141之胺基酸序列；或xv)該VH包含SEQ ID NO：150之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：151之胺基酸序列；或xvi)該VH包含SEQ ID NO：160之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：161之胺基酸序列；或xvii)該VH包含SEQ ID NO：170之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：171之胺基酸序列；或xviii)該VH包含SEQ ID NO：180之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：181之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為嵌合抗體或人類化抗體。在一些實施例中，抗體為選自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab')2片段之抗體片段。在一些實施例中，抗體為全長抗 體。
在一些實施例中，提供結合至ICOS之抗體，其中該抗體包含：包含SEQ ID NO：188之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：189之胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施例中，向哺乳動物投與抗體造成哺乳動物中之T效應(Teff)細胞增加。在一些實施例中，向哺乳動物投與抗體造成哺乳動物中之T效應(Teff)細胞活化。在一些實施例中，向哺乳動物投與抗體使Teff細胞：Treg細胞之比率增加。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及CD8+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD8+ T細胞。在一些實施例中，向哺乳動物投與抗體造成哺乳動物中之T調節(Treg)細胞減少。在一些實施例中，Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。
在一些實施例中，提供結合至人類ICOS之經分離抗體，其中該抗體亦結合至小鼠ICOS及/或大鼠ICOS。在一些實施例中，經分離抗體以小於5nM之親和力(KD)結合至人類ICOS。在一些實施例中，經分離抗體以小於10nM之親和力(KD)結合至大鼠ICOS。在一些實施例中，使用生物層干涉量測法測定親和力(參見例如Abdiche等人，2008,Anal Biochem,377：209-217；及ForteBio Octet®系統)。在一些實施例中，抗體結合至人類ICOS、小鼠ICOS及大鼠ICOS。在一些實施例中，抗體結合至食蟹獼猴ICOS。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為嵌合抗體或人類化抗體。在一些實施例中，抗體為選自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab')2片段之抗體片段。在一些實施例中，抗體為全長抗體。在一些實施例中，向哺乳動物投與抗體造成哺乳動物中之T效應(Teff)細胞增加。在一些實施例中，向哺乳動物投與抗體造成哺乳動物中之T效應(Teff)細胞活化。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為 CD4+ FoxP3- T細胞及CD8+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD8+ T細胞。在一些實施例中，向哺乳動物投與抗體造成哺乳動物中之T調節(Treg)細胞減少。在一些實施例中，Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。在一些實施例中，哺乳動物係選自小鼠、大鼠、食蟹獼猴及人類。
在一些實施例中，在用本文所提供之抗體治療肺腫瘤組織之後，選自GZMa、GZMb、CSF2、IL2、CXCL9、CXCL10、CXCL11及CXCL13之趨化因子或細胞因子之含量比用對照抗體治療肺腫瘤組織後趨化因子之含量高至少2倍或至少3倍。在一些實施例中，該含量為mRNA含量。在一些實施例中，該含量為蛋白質含量。在一些實施例中，對照抗體為結合至不相關抗原且預期對趨化因子含量無影響之同型匹配抗體。在一些實施例中，在治療之後1小時、2小時、3小時、4小時、5小時或6小時量測趨化因子之含量。在一些實施例中，趨化因子為CXCL11。在一些實施例中，在治療之後6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時、24小時、36小時或48小時量測趨化因子之含量。在一些實施例中，在治療之後24小時量測趨化因子之含量。在一些實施例中，肺腫瘤組織為人類肺腫瘤組織。
在一些實施例中，本文所提供之抗體使已投與該抗體之哺乳動物中之至少一種選自GZMa、GZMb、CSF2、IL2、CXCL9、CXCL10、CXCL11及CXCL13的趨化因子及/或細胞因子之含量增加至少2倍。在一些實施例中，在投與抗體之後1小時、2小時、3小時、4小時、5小時或6小時量測趨化因子之含量。在一些實施例中，該含量為mRNA含量。在一些實施例中，該含量為蛋白質含量。在一些實施例中，趨化因子為CXCL11。在一些實施例中，在投與抗體之後6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、 22小時、24小時、36小時或48小時量測趨化因子之含量。在一些實施例中，在投與抗體之後24小時量測趨化因子之含量。
在一些實施例中，提供一種抗ICOS促效抗體，其中該抗體使已投與該抗體之哺乳動物中的至少一種選自GZMa、GZMb、CSF2、IL2、CXCL9、CXCL10、CXCL11及CXCL13之趨化因子及/或細胞因子之含量增加至少2倍。在一些實施例中，提供一種抗ICOS促效抗體，其中該抗體使已投與該抗體之哺乳動物中的至少一種選自GZMa、GZMb、CSF2、IL2、CXCL9、CXCL10及CXCL11之趨化因子及/或細胞因子之含量增加至少2倍。在一些實施例中，在投與抗體之後1小時、2小時、3小時、4小時、5小時或6小時量測趨化因子之含量。在一些實施例中，該含量為mRNA含量。在一些實施例中，該含量為蛋白質含量。在一些實施例中，趨化因子為CXCL11。在一些實施例中，在投與抗體之後6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時、24小時、36小時或48小時量測趨化因子之含量。在一些實施例中，在投與抗體之後24小時量測趨化因子之含量。在一些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，此人患有癌症。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)及三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及三陰性乳癌(TNBC)。
在一些實施例中，提供一種結合至ICOS之抗體，其中該抗體使T細胞上之NKp46配體(NKp46-L)之含量增加。在一些實施例中，T細胞上之NKp46-L之該增加的含量係使用可溶性NKp46細胞外域在流動式細胞測量術分析中測定。在一些實施例中，抗體使Treg細胞上之 NKp46-L之含量增加的量超過抗體使Teff細胞上之NKp46-L之含量增加的量。在一些實施例中，抗體使NK細胞上之CD16脫落增加。
在一些實施例中，提供一種編碼本文所述之抗體的經分離核酸。在一些實施例中，提供一種包含該核酸之載體。在一些實施例中，提供一種包含該載體之宿主細胞。在一些實施例中，提供一種產生本文所述之抗體的宿主細胞。在一些實施例中，提供一種用於製造抗ICOS抗體之方法，其包含在適合表現抗體之條件下培養宿主細胞。在一些實施例中，該方法包含回收由宿主細胞產生之抗體。
在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含本文所述之抗ICOS抗體及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，提供治療癌症之方法，其包含投與有效量之本文所述之抗ICOS抗體或本文所述之醫藥組合物。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)及三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及三陰性乳癌(TNBC)。
在一些實施例中，提供一種增加哺乳動物中之T效應(Teff)細胞之數目的方法，其包含投與有效量之本文所述之抗ICOS抗體或本文所述之醫藥組合物。在一些實施例中，該方法進一步包含活化Teff細胞。在一些實施例中，提供一種活化哺乳動物中之T效應(Teff)細胞之方法，其包含投與有效量之本文所述之抗ICOS抗體或本文所述之醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種增加哺乳動物中之Teff細胞：Treg細胞之比率的方法，其包含投與有效量之本文所述之抗ICOS抗體或本文所述之醫藥組合物。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及 CD8+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD8+ T細胞。在一些實施例中，該方法進一步包含減少T調節(Treg)細胞之數目。
在一些實施例中，提供一種減少哺乳動物中之T調節(Treg)細胞之數目的方法，其包含投與有效量之本文所述之抗ICOS抗體或本文所述之醫藥組合物。在一些實施例中，Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。
在一些實施例中，提供一種增加哺乳動物中之至少一種選自GZMa、GZMb、CSF2、IL2、CXCL9、CXCL10、CXCL11及CXCL13的趨化因子及/或細胞因子之含量的方法，其包含向哺乳動物投與本文所提供之抗體。在一些實施例中，至少一種趨化因子之含量增加至少2倍或至少3倍。在一些實施例中，在投與抗體之後1小時、2小時、3小時、4小時、5小時或6小時量測趨化因子之含量。在一些實施例中，該含量為mRNA含量。在一些實施例中，該含量為蛋白質含量。在一些實施例中，趨化因子為CXCL11。在一些實施例中，在投與抗體之後6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時、24小時、36小時或48小時量測趨化因子之含量。在一些實施例中，在投與抗體之後24小時量測趨化因子之含量。在一些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，此人患有癌症。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)及三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及三陰性乳癌(TNBC)。
在一些實施例中，哺乳動物為人類。
在一些實施例中，向哺乳動物投與至少一種其他治療劑。在一些實施例中，其他治療劑係與抗ICOS抗體並行地或依序地投與。在 一些實施例中，其他治療劑為PD-1療法。在一些實施例中，其他治療劑選自抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體。在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與尼沃魯單抗(nivolumab)一起投與。在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與派立珠單抗(pembrolizumab)一起投與。在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與阿特唑單抗(atezolizumab)一起投與。在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與艾維路單抗(avelumab)一起投與。在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與德瓦魯單抗(durvalumab)一起投與。
在一些實施例中，其他治療劑為癌症疫苗。在一些此類實施例中，癌症疫苗係使用新抗原研發。在一些實施例中，癌症疫苗為DNA疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗為包含癌症抗原之經工程改造之病毒，諸如PROSTVAC(瑞利莫近-加伐西瑞維加(rilimogene galvacirepvec)/瑞利莫近-格弗利維格(rilimogene glafolivec))。在一些實施例中，癌症疫苗包含經工程改造之腫瘤細胞，諸如GVAX。
在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與促效性抗OX40抗體一起投與。在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與抗CTLA4抗體一起投與。在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與伊匹單抗(ipilimumab)一起投與。
在一些實施例中，其他治療劑為化學治療劑。非限制性例示性化學治療劑包括卡培他濱(capecitabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、多西他賽(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、表柔比星(epirubicin)、艾瑞布林(eribulin)、5-FU、吉西他濱(gemcitabine)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、甲胺喋呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧沙利鉑 (oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、ABRAXANE®(蛋白質結合型太平洋紫杉醇)、培美曲塞(pemetrexed)、長春瑞濱(vinorelbine)及長春新鹼(vincristine)。在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與ABRAXANE®(Celgene)一起投與。在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與至少一種激酶抑制劑一起投與。非限制性例示性激酶抑制劑包括埃羅替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、吉非替尼(gefitinib)、克唑替尼(crizotinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、維羅非尼(vemurafenib)及卡比替尼(cobimetanib)。
在一些實施例中，其他治療劑為IDO抑制劑。非限制性例示性IDO抑制劑包括因多莫得(Indoximod)(New Link Genetics)、INCB024360(Incyte Corp)、1-甲基-D-色胺酸(New Link Genetics)及GDC-0919(Genentech)。在一些實施例中，其他治療劑為免疫調節藥物(immune-modifying drug；IMiD)。非限制性例示性IMiD包括沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及泊利度胺(pomalidomide)。
在一些實施例中，除投與本文所述之抗ICOS抗體之外，哺乳動物亦接受CAR-T療法。
在一些實施例中，除在存在或不存在其他治療劑之情況下投與本文所述之抗ICOS抗體之外，哺乳動物亦經歷外科手術及/或輻射療法。在一些實施例中，除在存在或不存在其他治療劑之情況下投與本文所述之抗ICOS抗體之外，哺乳動物亦經歷輻射療法。
在一些實施例中，提供本文所述之抗體用於製造用於治療癌症之藥物的用途。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)及三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、胃癌、頭 頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，該藥物與至少一種其他治療劑一起投與。在一些實施例中，其他治療劑選自抗PD-1抗體及抗PD-IL1抗體。
在一些實施例中，提供本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物用於治療癌症之用途。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)及三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及三陰性乳癌(TNBC)。
在一些實施例中，提供本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物及至少一種其他治療劑用於治療癌症之用途。在一些實施例中，其他治療劑選自抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)及三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及三陰性乳癌(TNBC)。
在一些實施例中，提供本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物，其係用於治療癌症。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)及三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，癌症選自黑素瘤、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及三陰性乳癌(TNBC)。
圖1A-B. 多種人類腫瘤中之ICOS mRNA之含量。A)繪製各種適應症中標準化ICOS mRNA含量之平均強度及75%信賴區間。指出強度超出75%信賴全距之樣本(點)。B)各指定腫瘤類型之藉由免疫組織化學(IHC)顯示為0、1+、2+或3+ ICOS染色的百分比。
圖2. ICOS表現與T細胞浸潤之相關性.將來自約450個HNSCC腫瘤之ICOS mRNA含量與12基因T細胞相關趨化因子標籤評分(signature score)或FoxP3 mRNA含量進行比較。在Y軸上繪製各腫瘤之標準化趨化因子標籤或FoxP3 mRNA之含量，在X軸中繪製ICOS之mRNA含量。該關聯之斯皮爾曼相關性(Spearman correlation；R)示出在圖上[Corr(S)]。>0.75之相關性(斯皮爾曼R)視為強相關之截止值。
圖3. 使用TCGA RNA定序資料(NCI)比較約450個HNSCC腫瘤之ICOS mRNA表現。在Y軸上繪製各腫瘤之標準化CTLA-4或PD-1或PD-L1 mRNA之含量，在X軸中繪製ICOS之mRNA含量。該關聯之斯皮爾曼相關性(R)示出在圖上[Corr(S)]。ICOS表現量與檢查點分子CTLA-4、PD-1之表現顯著相關。在ICOS與PD-L1之間觀察到弱相關。>0.75之相關性(斯皮爾曼R)視為強相關之截止值。
圖4. 人類NSCLC腫瘤中不同強度之ICOS染色的代表性影像。
圖5. 來自人類腫瘤之ICOS細胞密度之分佈.測定各人類腫瘤中之ICOS細胞密度，且在Y軸中繪製各腫瘤類型之平均ICOS密度[NSCLC(N=100)；HNSCC(N=102)；乳癌，所有主要亞型(N=94)；乳癌之三陰性亞型，TNBC(N=95)；卵巢癌(N=94)]。使用ANOVA進行統計學分析。
圖6. NSCLC樣本中ICOS細胞密度之多樣性。A)評估一組肺腫瘤樣本(N=98)之ICOS表現密度且基於每平方毫米陽性細胞數的ICOS+密度對腫瘤進行評級。B)第二組獨立NSCLC臨床樣本(N=204)之ICOS表現之多樣性。
圖7. 來自人類癌症之不同T細胞子集中之ICOS細胞密度的分佈。A)描繪不同T細胞區室中之ICOS染色的代表性影像。箭頭指向ICOS+ FOXP3+ Treg細胞或ICOS+ CD8- CD4效應器。B)分析FoxP3陽性CD4 Treg或CD8陽性T細胞或CD8陰性及FoxP3陰性CD4效應細胞中個別腫瘤之ICOS細胞密度。繪製此等腫瘤類型中之每一者之平均ICOS密度及標準差。[肺癌(N=100)；HNSCC(N=102)；乳癌之三陰性亞型，TNBC(N=95)；卵巢癌(N=94)]。
圖8A-B. 在PD-L1高NSCLC腫瘤中觀察到高ICOS表現。藉由利用PD-L1/ICOS/PD-1多重IHC，評估一組NSCLC腺癌(n=150)中之ICOS及PD-L1含量。A)經ICOS、PD-1及PD-L1染色之PD-L1高(左圖)或PD-L1低(右圖)腫瘤的代表性影像。B)PD-L1高(>5%之細胞為PD-L1陽性)或PD-L1低(<5%之細胞為PD-L1陽性)鱗狀細胞癌(左圖)及腺癌(右圖)中之ICOS細胞密度之定量。
圖9A-C. 人類腫瘤TIL分析顯示Treg細胞及CD4效應器中之ICOS表現。A)來自HNSCC患者(N=4)之不同T細胞子集中之PD-1及ICOS表現的代表性等值線圖。B)示出T細胞區室中之ICOS單陽性細胞或ICOS PD-1雙陽性細胞之頻率(HNSCC N=4；NSCLC N=3；卵巢癌，N=4)。C)CD4 Treg細胞及CD4 Teff中之ICOS含量之比較。繪製來自患者腫瘤樣本之CD4 T細胞子集中之ICOS的染色強度，如藉由平均螢光強度(MFI；或ICOS幾何平均值)所量測。
圖10A-C. A)顯示在次佳抗CD3存在下，呈培養盤包被(plate-bound)格式之抗ICOS抗體對初級人類CD4+ T細胞之增殖的影響。已分裂細胞之百分比用圖表示。B)顯示在次佳PMA存在下，呈可溶性格式之抗ICOS抗體對人類CD4+ T細胞之增殖的影響。已分裂細胞之百分比用圖表示。C)在次佳抗CD3存在下，呈培養盤包被格式之抗ICOS抗體37A10S713-hIgG1對初級人類CD4+ T細胞之增殖的影響。
圖11A-B. 顯示抗ICOS抗體在NF-kB報導基因分析中之評估結果。該等圖顯示GFP+細胞之百分比。
圖12. 顯示在超抗原(SEB)刺激下，可溶性抗ICOS抗體在PBMC分析中之評估結果。讀出為IFNg產物。
圖13. 在人類T細胞增殖分析中，在不存在抗CD3之情況下，評估抗ICOS抗體之潛在超級促效作用(superagonism)。此分析中之讀出為增殖百分比。
圖14A-B. 在磷酸化AKT(pAKT)分析中，在存在或不存在二級交聯劑之情況下，評估抗ICOS抗體。讀出為pAKT陽性CD4 T細胞之百分比。A)在不存在二級交聯劑之情況下的結果。B)在存在二級交聯劑之情況下的結果。
圖15A-B. 在Sa1/N纖維肉瘤同基因型腫瘤模型中評估抗ICOS抗體。在y軸上繪製腫瘤生長。A)虛線表示個別小鼠之腫瘤生長；實線表示該組之平均生長曲線。指出每組中無腫瘤小鼠之數目。B)各處理組之平均腫瘤體積。
圖16. 用Sa1/N腫瘤再攻擊預先經抗ICOS 7F12處理之無腫瘤小鼠。在y軸上繪製腫瘤生長。
圖17. 含mG1及mG2a Fc之倉鼠抗ICOS抗體37A10對Sa1/N腫瘤生長之影響。虛線表示個別小鼠之個別腫瘤生長；實線表示該組之平均腫瘤生長曲線。指出每組中無腫瘤小鼠之數目。
圖18. 在CT26同基因型腫瘤模型中評估呈單一藥劑形式或與抗PD1組合之抗ICOS抗體。虛線表示個別小鼠；實線表示該組之平均生長曲線。指出每組中無腫瘤小鼠之數目。
圖19. 在抗ICOS抗體處理之後，Sa1/N腫瘤中FoxP3+ Treg之消耗情況。示出脾臟及腫瘤中之CD8、CD4 Teff及Treg細胞之頻率以及每毫克腫瘤中Treg之數目。各形狀表示個別小鼠。
圖20. 在抗ICOS抗體處理之後，Sa1/N腫瘤中之Treg之消耗情況及Teff細胞之活化情況。上一列：CD8、CD4 Teff及Treg細胞之頻率、CD8：Treg比率及腫瘤中之PD-1+ CD8 T細胞之頻率。下一列：正在分裂的Ki-67+ CD8及CD4 Teff細胞以及腫瘤中CD3+細胞中之Tbet+ CD4 Teff細胞的頻率。各形狀表示個別小鼠。
圖21. 在T細胞之消耗之後，在Sa1/N腫瘤模型中評估抗ICOS抗體。繪製腫瘤生長隨時間推移之圖。指出無腫瘤小鼠之數目。
圖22A-B. A)在PBMC分析中，在用人類化抗ICOS抗體處理之後，Treg細胞減少。B)在IL-2處理五天之後，Treg及Teff細胞表現類似含量之ICOS。
圖23. 在用抗ICOS抗體處理之後再攻擊腫瘤。左圖顯示在投與一個或兩個劑量之抗ICOS抗體後小鼠中之腫瘤體積。右圖顯示在投與抗ICOS抗體後，在腫瘤再攻擊後，對照小鼠或無腫瘤小鼠中之腫瘤體積。
圖24A-B. 攜帶Sa1/N腫瘤且投與抗ICOS抗體之小鼠(A)及食蟹獼猴(B)中之ICOSL表現增加。
圖25. 在用抗ICOS抗體(右圖)或抗PD-1抗體(左圖)處理肺腫瘤組織之後6小時(上圖)或24小時(下圖)，Th-1趨化因子及細胞因子表現量之改變。
圖26. 在用促效性及拮抗性ICOS抗體處理之後，來自三個不同供體之Teff細胞(A、C、E)及Treg細胞(B、D、F)上之NKp46配體含量。
圖27. CD16自經促效性抗ICOS抗體處理之NK細胞丟失(CD16脫落)。
提供結合ICOS之抗體。亦提供能夠形成結合ICOS之抗體的抗體 重鏈及輕鏈。另外，提供包含一或多個特定互補決定區(CDR)之抗體重鏈及輕鏈。提供編碼針對ICOS之抗體的聚核苷酸。亦提供編碼抗體重鏈或輕鏈之聚核苷酸。提供產生及/或純化針對ICOS之抗體的方法。提供使用針對ICOS之抗體的治療方法。該等方法包括(但不限於)治療癌症之方法。提供偵測ICOS之方法。該等方法包括用於鑑別可以得益於用抗ICOS抗體治療之個體的方法、用於監測用抗ICOS抗體治療個體之方法及用於改良抗ICOS抗體在個體中之治療功效的方法。
本文所用之章節標題僅出於組織目的且不應視為限制所述標的物。
本文所引用之所有參考文獻(包括專利申請案、專利公開案及Genbank寄存編號)均以引用方式併入本文中，如同各個別參考文獻具體地且單獨地指出以全文引用的方式併入本文中一般。
本文所述或所引用之技術及程序普遍有充分瞭解且通常由熟習此項技術者使用習知方法採用，諸如在以下各者中所述的廣泛採用的方法：Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual第3版(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(F.M.Ausubel等人編，(2003))；METHODS IN ENZYMOLOGY系列(Academic Press,Inc.)：PCR 2：A PRACTICAL APPROACH(M.J.MacPherson,B.D.Hames及G.R.Taylor編(1995))、Harlow及Lane編(1988)ANTIBODIES,A LABORATORY MANUAL及ANIMAL CELL CULTURE(R.I.Freshney編(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編，1984)；Methods in Molecular Biology,Humana Press；Cell Biology：A Laboratory Notebook(J.E.Cellis編，1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney編，1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather及P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell and Tissue Culture Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths及D.G.Newell編，1993-8)J.Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir及C.C.Blackwell編)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller及M.P.Calos編，1987)；PCR：The Polymerase Chain Reaction,(Mullis等人編，1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan等人編，1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway及P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies：A Practical Approach(D.Catty編，IRL Press,1988-1989)；Monoclonal Antibodies：A Practical Approach(P.Shepherd及C.Dean編，Oxford University Press,2000)；Using Antibodies：A Laboratory Manual(E.Harlow及D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999))；The Antibodies(M.Zanetti及J.D.Capra編，Harwood Academic Publishers,1995)；及Cancer：Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita等人編，J.B.Lippincott Company,1993)；及其更新版本。
I. 定義
除非另外定義，否則結合本發明使用之科學與技術術語將具有一般技術者通常理解之含義。此外，除非情景另有需要或另外明確地指出，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。關於各種來源或參考文獻之間在定義方面的任何衝突，將以本文所提供之定義為準。
應瞭解，本文所述之本發明實施例包括「由」實施例「組成」及/或「基本上由」實施例「組成」。除非另外規定，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。本文術語 「或」之使用並非意謂暗示替代方案為互相排斥的。
在本申請案中，除非明確地敍述或熟習此項技術者所瞭解，否則「或」之使用意謂「及/或」。在多重附屬項之情況下，「或」之使用重新提及一個以上前述獨立項或附屬項。
如熟習此項技術者所瞭解，本文中提及「約」某個值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。舉例而言，涉及「約X」之描述包括「X」之描述。
術語「核酸分子」、「核酸」及「聚核苷酸」可互換使用且係指核苷酸聚合物。此類核苷酸聚合物可含有天然及/或非天然核苷酸且包括(但不限於)DNA、RNA及PNA。「核酸序列」係指構成核酸分子或聚核苷酸之核苷酸的線性序列。
術語「多肽」與「蛋白質」可互換地用於指胺基酸殘基之聚合物，且不限於最小長度。此類胺基酸殘基之聚合物可含有天然或非天然胺基酸殘基且包括(但不限於)肽、寡肽、胺基酸殘基之二聚體、三聚體及多聚體。全長蛋白質及其片段均由該定義涵蓋。該等術語亦包括多肽之表現後修飾，例如糖基化、唾液酸化、乙醯化、磷酸化及其類似修飾。此外，出於本發明之目的，「多肽」係指蛋白質，其包括對天然序列之修飾，諸如缺失、添加及取代(實際上通常保守)，只要該蛋白質保持所要活性即可。此等修飾可為有意的，如經由定點突變誘發；或可為偶然的，諸如經由產生蛋白質之宿主的突變或因PCR擴增所致的錯誤。
如本文所用之「ICOS」及「可誘導T細胞協同刺激分子」係指由細胞中之ICOS之表現及加工產生的任何天然ICOS。除非另外指明，否則該術語包括來自任何脊椎動物來源之ICOS，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類及食蟹獼猴)及嚙齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語亦包括ICOS之天然產生之變異體，例如剪接變異體或對 偶基因變異體。例示性人類ICOS前驅蛋白質之胺基酸序列與信號序列(關於信號序列，胺基酸1-20)示出在SEQ ID NO：1中。例示性成熟人類ICOS之胺基酸序列示出在SEQ ID NO：2中。例示性小鼠ICOS前驅蛋白質之胺基酸序列與信號序列(關於信號序列，胺基酸1-20)示出在SEQ ID NO：3中。例示性成熟小鼠ICOS之胺基酸序列示出在SEQ ID NO：4中。例示性大鼠ICOS前驅蛋白質之胺基酸序列與信號序列(關於信號序列，胺基酸1-20)示出在SEQ ID NO：190中。例示性成熟大鼠ICOS之胺基酸序列示出在SEQ ID NO：191中。例示性食蟹獼猴ICOS前驅蛋白質之胺基酸序列與信號序列(關於信號序列，胺基酸1-20)示出在SEQ ID NO：5中。例示性成熟食蟹獼猴ICOS之胺基酸序列示出在SEQ ID NO：6中。
術語「特異性結合」至抗原或抗原決定基為此項技術中充分瞭解之術語，且用於測定該特異性結合之方法亦為此項技術中熟知。若分子與特定細胞或物質之反應或結合比其與替代性細胞或物質更頻繁、更快速，持續時間更長及/或親和力更大，則稱其展示「特異性結合」或「優先結合」。若抗體與標靶結合比其與其他物質結合親和力/結合力(avidity)更大、更容易及/或持續時間更久，則該抗體「特異性結合」或「優先結合」至標靶。舉例而言，特異性或優先結合至ICOS抗原決定基之抗體為結合此抗原決定基比結合至其他ICOS抗原決定基或非ICOS抗原決定基而言親和力/結合力更大、更容易及/或持續時間更久的抗體。藉由閱讀此定義亦應理解，例如特異性或優先結合至第一標靶之抗體(或部分或抗原決定基)可能或可能不特異性或優先結合至第二標靶。因此，「特異性結合」或「優先結合」未必需要(儘管其可包括)獨佔式結合。提及結合一般但未必意謂優先結合。「特異性」係指結合蛋白選擇性結合抗原之能力。
如本文所用，「基本上純」係指物質至少50%純(亦即，無污染 物)、更佳至少90%純、更佳至少95%純、又更佳至少98%純、且最佳至少99%純。
如本文所用，術語「抗原決定基」係指抗原結合分子(例如抗體、抗體片段或含有抗體結合區之骨架蛋白)所結合之標靶分子(例如抗原，諸如蛋白質、核酸、碳水化合物或脂質)上之位點。抗原決定基常常包括一組表面具有化學活性之分子，諸如胺基酸、多肽或糖側鏈，且具有特定三維結構特徵以及荷質比特徵。抗原決定基可由標靶分子之相鄰及/或併接非相鄰殘基(例如胺基酸、核苷酸、糖、脂質部分)形成。由相鄰殘基(例如胺基酸、核苷酸、糖、脂質部分)形成之抗原決定基通常在曝露於變性溶劑時得以保留，然而藉由三級摺疊形成之抗原決定基通常在用變性溶劑處理時丟失。抗原決定基可包括(但不限於)至少3個、至少5個或8-10個殘基(例如胺基酸或核苷酸)。在一些實例中，抗原決定基之長度少於20個殘基(例如胺基酸或核苷酸)、少於15個殘基或少於12個殘基。若兩個抗體對某個抗原展現競爭性結合，則其可結合該抗原內之同一個抗原決定基。在一些實施例中，可藉由距抗原結合分子上之CDR殘基之某一最小距離鑑別抗原決定基。在一些實施例中，抗原決定基可藉由以上距離鑑別，且進一步限於抗體殘基與抗原殘基之間的鍵(例如，氫鍵)中所涉及的彼等殘基。抗原決定基亦可藉由各種掃描鑑別，舉例而言，丙胺酸或精胺酸掃描可指示一或多個可與抗原結合分子相互作用之殘基。除非明確指出，否則作為某一抗原決定基之一組殘基不排除其他殘基成為特定抗體之抗原決定基的一部分。實際上，該組之存在表示最小的一系列抗原決定基(或一組物質)。因此，在一些實施例中，鑑別為抗原決定基之一組殘基表示該抗原之最小相關抗原決定基，而非抗原上之抗原決定基的排他性殘基清單。
「非線性抗原決定基」或「構形抗原決定基」包含在對抗原決 定基具有特異性之抗體所結合之抗原蛋白質內的非相鄰多肽、胺基酸及/或糖。在一些實施例中，至少一個殘基將與抗原決定基之其他所指出之殘基不相鄰；然而，一或多個殘基亦可與其他殘基相鄰。
「線性抗原決定基」包含在對抗原決定基具有特異性之抗體所結合之抗原蛋白質內的相鄰多肽、胺基酸及/或糖。應注意，在一些實施例中，線性抗原決定基內之殘基並非每一個均需要與抗體直接結合(或在鍵中有所涉及)。在一些實施例中，線性抗原決定基可來自用由線性抗原決定基之序列有效地組成之肽免疫，或來自蛋白質中與蛋白質之其餘部分相對分離(使得抗體可至少基本上相互作用)，僅含有彼序列部分的結構部分。
本文中之術語「抗體」在最廣泛的意義上使用且涵蓋各種抗體結構，包括(但不限於)單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性(諸如雙特異性T細胞接合分子)及三特異性抗體)及抗體片段，只要其展現所要抗原結合活性即可。
術語抗體包括(但不限於)能夠結合至抗原之片段，諸如Fv、單鏈Fv(scFv)、Fab、Fab'、二scFv、sdAb(單域抗體)及(Fab')2(包括以化學方式連接之F(ab')2)。抗體之番木瓜蛋白酶消化產生兩個一致的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，各自具有單一抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，其名字反映其容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生F(ab')2片段，其具有兩個抗原組合位點且仍能夠交聯抗原。術語抗體亦包括(但不限於)嵌合抗體、人類化抗體及各種物種之抗體，諸如小鼠、人類、食蟹獼猴等。此外，對於本文所提供之所有抗體構築體，亦涵蓋具有來自其他生物體之序列之變異體。因此，若揭示人類形式之抗體，則熟習此項技術者應瞭解如何將基於人類序列之抗體轉型成小鼠、大鼠、貓、狗、馬等序列。抗體片段亦包括單鏈scFv、串聯二scFv、雙功能抗體、串聯三sdcFv、微型抗體等之取向。抗體片段亦 包括奈米抗體(sdAb，具有單一單體域之抗體，諸如一對重鏈可變域，不含輕鏈)。在一些實施例中，抗體片段可稱作特定物質(例如人類scFv或小鼠scFv)。這表示非CDR區之至少一部分的序列，而非構築體之來源。
術語「單株抗體」係指基本上均質抗體群體之抗體，亦即，構成該群體之個別抗體除可能少量存在的可能天然存在之突變之外一致。單株抗體為高度特異性的，針對單一抗原位點。此外，與通常包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相反，各單株抗體針對抗原上之單個決定子。因此，單株抗體之樣本可結合至抗原上之同一抗原決定基。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自基本上均質抗體群體獲得，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生該抗體。舉例而言，單株抗體可藉由Kohler及Milstein,1975,Nature 256：495首次描述之融合瘤方法製造，或可藉由諸如美國專利第4,816,567號中所述之重組DNA方法製造。舉例而言，單株抗體亦可自使用McCafferty等人，1990,Nature 348：552-554中所述之技術生成的噬菌體集合庫中分離。
術語「CDR」表示互補決定區，如由熟習此項技術者用至少一種鑑別方式所定義。在一些實施例中，CDR可根據Chothia編號方案、Kabat編號方案、Kabat及Chothia之組合、AbM定義、接觸定義及/或Kabat、Chothia、AbM及/或接觸定義之組合中之任一者定義。例示性CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)出現在L1之胺基酸殘基24-34、L2之胺基酸殘基50-56、L3之胺基酸殘基89-97、H1之胺基酸殘基31-35B、H2之胺基酸殘基50-65及H3之胺基酸殘基95-102處。(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))。AbM定義可包括例如在L1之胺基酸殘基24- 34、L2之胺基酸殘基50-56、L3之胺基酸殘基89-97、H1之胺基酸殘基H26-H35B、H2之胺基酸殘基50-58及H3之胺基酸殘基95-102處之CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)。接觸定義可包括例如在L1之胺基酸殘基30-36、L2之胺基酸殘基46-55、L3之胺基酸殘基89-96、H1之胺基酸殘基30-35、H2之胺基酸殘基47-58及H3之胺基酸殘基93-101處之CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)。Chothia定義可包括例如在L1之胺基酸殘基24-34、L2之胺基酸殘基50-56、L3之胺基酸殘基89-97、H1之胺基酸殘基26-32......34、H2之胺基酸殘基52-56及H3之胺基酸殘基95-102處之CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)。亦可如附圖中之任何一或多者中所示提供CDR。除VH中之CDR1之外，CDR一般包含形成高變環之胺基酸殘基。抗體內之各種CDR可由其合適的編號及鏈類型表示，包括(但不限於)：a)CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；b)CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3；c)LCDR-1、LCDR-2、LCDR-3、HCDR-1、HCDR-2及HCDR-3；或d)LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2及HCDR3；等。術語「CDR」在本文中亦用以涵蓋HVR或「高變區」，包括高變環。例示性高變環出現在胺基酸殘基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)及96-101(H3)處。(Chothia及Lesk,J.Mol.Biol.196：901-917(1987)。)
如本文所用之術語「重鏈可變區」係指包含至少三個重鏈CDR之區域。在一些實施例中，重鏈可變區包括三個CDR及至少FR2及FR3。在一些實施例中，重鏈可變區至少包括重鏈HCDR1、構架(FR)2、HCDR2、FR3及HCDR3。在一些實施例中，重鏈可變區亦包含FR1之至少一部分及/或FR4之至少一部分。
如本文所用之術語「重鏈恆定區」係指包含至少三個重鏈恆定 域CH1、CH2及CH3之區域。當然，除非另外指出，否則在術語「重鏈恆定區」之範疇內涵蓋該等結構域內不更改功能之缺失及更改。非限制性例示性重鏈恆定區包括γ、δ及α。非限制性例示性重鏈恆定區亦包括ε及μ。各重鏈恆定區對應於抗體同型。舉例而言，包含γ恆定區之抗體為IgG抗體，包含δ恆定區之抗體為IgD抗體且包含α恆定區之抗體為IgA抗體。另外，包含μ恆定區之抗體為IgM抗體且包含ε恆定區之抗體為IgE抗體。特定同型可進一步細分為子類。舉例而言，IgG抗體包括(但不限於)IgG1(包含γ1恆定區)、IgG2(包含γ2恆定區)、IgG3(包含γ3恆定區)及IgG4(包含γ4恆定區)抗體；IgA抗體包括(但不限於)IgA1(包含α1恆定區)及IgA2(包含α2恆定區)抗體；且IgM抗體包括(但不限於)IgM1及IgM2。
如本文所用之術語「重鏈」係指多肽至少包含重鏈可變區，含或不含前導序列。在一些實施例中，重鏈包含重鏈恆定區之至少一部分。如本文所用之術語「全長重鏈」係指多肽包含重鏈可變區及重鏈恆定區，含或不含前導序列。
如本文所用之術語「輕鏈可變區」係指包含至少三個輕鏈CDR之區域。在一些實施例中，輕鏈可變區包括三個CDR及至少FR2及FR3。在一些實施例中，輕鏈可變區至少包括輕鏈LCDR1、構架(FR)2、LCDR2、FR3及LCDR3。舉例而言，輕鏈可變區可包含輕鏈CDR1、構架(FR)2、CDR2、FR3及CDR3。在一些實施例中，輕鏈可變區亦包含FR1之至少一部分及/或FR4之至少一部分。
如本文所用之術語「輕鏈恆定區」係指包含輕鏈恆定域CL之區域。非限制性例示性輕鏈恆定區包括λ及κ。當然，除非另外指出，否則在術語「輕鏈恆定區」之範疇內涵蓋該等結構域內不更改功能之缺失及更改。
如本文所用之術語「輕鏈」係指多肽至少包含輕鏈可變區，含 或不含前導序列。在一些實施例中，輕鏈包含輕鏈恆定區之至少一部分。如本文所用之術語「全長輕鏈」係指多肽包含輕鏈可變區及輕鏈恆定區，含或不含前導序列。
出於本文之目的，「接受體人類構架」為包含來源於如以下所定義之人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之輕鏈可變域(VL)構架或重鏈可變域(VH)構架之胺基酸序列的構架。來源於人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之接受體人類構架可包含與其相同的胺基酸序列，或其可含有胺基酸序列改變。在一些實施例中，胺基酸改變之數目為10個或10個以下、9個或9個以下、8個或8個以下、7個或7個以下、6個或6個以下、5個或5個以下、4個或4個以下、3個或3個以下或2個或2個以下。在一些實施例中，VL接受體人類構架之序列與VL人類免疫球蛋白構架序列或人類共同構架序列一致。
「親和力」係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用之總和之強度。分子X對其搭配物Y之親和力一般可由解離常數(KD)表示。親和力可藉由此項技術中已知之常用方法(諸如ELISA KD、KinExA、生物層干涉量測法(BLI)及/或表面電漿子共振裝置(諸如BIAcore®裝置)，包括本文所述之彼等方法)量測。
如本文所用之術語「KD」係指抗體-抗原相互作用之平衡解離常數。
在一些實施例中，抗體之「KD」、「Kd」、「Kd」或「Kd值」係藉由使用表面電漿子共振分析，使用BIACORE®-2000或BIACORE®-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,N.J.)，在25℃下，用固定抗原CM5晶片在約10個反應單位(RU)下量測。簡言之，根據供應商之說明書，用N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基丁二醯亞胺(NHS)活化羧基甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片(CM5, BIACORE,Inc.)。用10mM乙酸鈉(pH 4.8)將抗原稀釋至5μg/ml(約0.2μM)，隨後以5微升/分鐘之流動速率注射，達成約10個反應單位(RU)之偶聯蛋白質。在注射抗原之後，注射1M乙醇胺以阻斷未反應之基團。關於動力學量測，在25℃下以約25μL/min之流動速率注射多肽(例如全長抗體)於PBS與0.05% TWEEN-20TM界面活性劑(PBST)中之連續稀釋液。使用簡單的一對一朗繆爾結合模型(one-to-one Langmuir binding model)(BIACORE®評估軟體3.2版)，藉由同時擬合結合及解離感測器圖譜來計算結合速率(kon)及解離速率(koff)。平衡解離常數(Kd)按比率koff/kon來計算。參見例如Chen等人，J.Mol.Biol.293：865-881(1999)。若藉由上述表面電漿子共振分析得到之結合速率超過106M-1s-1，則結合速率可藉由使用螢光淬滅技術測定，該技術量測PBS(pH 7.2)中之20nM抗抗原抗體(Fab形式)在25℃下、在濃度遞增之抗原存在下之螢光發射強度(激發=295nm；發射=340nm，16nm帶通)的增加量或減少量，如用光譜儀(諸如具有攪拌式比色管之止流裝備型分光光度計(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCOTM分光光度計(ThermoSpectronic))所量測。
在一些實施例中，該兩個值(例如Kd值)之間的差值基本上相同，例如相對於參考/比較值而言小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約20%及/或小於約10%。
在一些實施例中，該兩個值(例如Kd值)之間的差值基本上不同，例如相對於參考/比較分子之值而言大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約40%及/或大於約50%。
「表面電漿子共振」表示允許藉由例如使用BIAcoreTM系統(BIAcore International AB,GE Healthcare公司，Uppsala,Sweden及Piscataway,N.J.)偵測生物感測器基質內之蛋白質濃度的變化來分析即時生物特異性相互作用的光學現象。關於進一步描述，參見Jonsson 等人(1993)Ann.Biol.Clin.51：19-26。
「生物層干涉量測法」係指分析自生物感測器尖端上之固定蛋白質層及內部參考層反射之光的干涉圖案的光學分析技術。結合至生物感測器尖端之分子之數目的改變導致干涉圖案發生位移，該等位移可即時量測。生物層干涉量測法之非限制性例示性裝置為ForteBio Octet® RED96系統(Pall Corporation)。參見例如Abdiche等人，2008,Anal.Biochem.377：209-277。
如本文所用之術語「kon」係指抗體結合至抗原之速率常數。特定言之，使用IgG(二價)與單價ICOS抗原量測速率常數(kon及koff)及平衡解離常數。「Kon」、「kon」、「結合速率常數」或「ka」在本文中可互換地使用。指示結合蛋白與其靶抗原之結合速率或抗體與抗原之間的複合物形成速率之值由以下方程式展示：抗體(「Ab」)+抗原(「Ag」)→Ab-Ag。如本文所用之術語「koff」係指抗體自抗體/抗原複合物解離之速率常數。koff亦表示為「Koff」或「解離速率常數」。此值指示抗體自其靶抗原之解離速率或Ab-Ag複合物隨時間分離成游離抗體及抗原，如由以下方程式所示：Ab+Ag←Ab-Ag。
術語「生物活性」係指分子之任何一或多種生物性質(無論係如活體內發現般天然存在抑或藉由重組方法提供或實現)。生物性質包括(但不限於)結合受體、誘導細胞增殖、抑制細胞生長、誘導其他細胞因子、誘導細胞凋亡及酶促活性。在一些實施例中，ICOS蛋白質之生物活性包括例如協同刺激T細胞增殖及與Th1及Th2細胞相關的細胞因子分泌；調節Treg細胞；影響T細胞分化，包括調節轉錄因子基因表現；經由PI3K及AKT路徑誘導信號傳導；及介導ADCC。
「親和力成熟」抗體係指一或多個CDR相比於親本抗體存在一或多種變化的抗體，親本抗體不存在該等變化，該等變化造成抗體對抗 原之親和力改良。
如本文所用之「嵌合抗體」係指重鏈及/或輕鏈之一部分來源於特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之其餘部分之至少一部分來源於不同來源或物種的抗體。在一些實施例中，嵌合抗體係指包含至少一個來自第一物種(諸如小鼠、大鼠、食蟹獼猴等)之可變區及至少一個來自第二物種(諸如人類、食蟹獼猴等)之恆定區的抗體。在一些實施例中，嵌合抗體包含至少一個小鼠可變區及至少一個人類恆定區。在一些實施例中，嵌合抗體包含至少一個食蟹獼猴可變區及至少一個人類恆定區。在一些實施例中，嵌合抗體之全部可變區來自第一物種且嵌合抗體之全部恆定區來自第二物種。嵌合構築體亦可為如上文所指出之功能片段。
如本文所用之「人類化抗體」係指非人類可變區之構架區中的至少一個胺基酸置換為來自人類可變區之相應胺基酸的抗體。在一些實施例中，人類化抗體包含至少一個人類恆定區或其片段。在一些實施例中，人類化抗體為抗體片段，諸如Fab、scFv、(Fab')2等。術語人類化亦表示含有非人類免疫球蛋白之最小序列的非人類(例如鼠類)抗體形式，其為嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(諸如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗體之其他抗原結合子序列)。人類化抗體可包括人類免疫球蛋白(接受者抗體)，其中來自接受者之互補決定區(CDR)的殘基經具有所要特異性、親和力及能力之來自非人類物種(供體抗體)(諸如小鼠、大鼠或兔)之CDR的殘基取代。在一些情況下，人類免疫球蛋白之Fv構架區(FR)殘基置換為相應非人類殘基。此外，人類化抗體可包含既不存在於接受者抗體中亦不存在於所導入之CDR或構架序列中，但被包括用於進一步改進及最佳化抗體效能之殘基。一般而言，人類化抗體可包含基本上所有可變域，至少一個且通常兩個，其中所有或基本上所有CDR區對應於非人類免疫球蛋白之彼等 CDR區且所有或基本上所有FR區為人類免疫球蛋白共同序列之彼等FR區。在一些實施例中，人類化抗體亦可包含免疫球蛋白恆定區或域(Fc)之至少一部分，通常為人類免疫球蛋白之恆定區或域。其他形式之人類化抗體具有一或多個相對於原始抗體改變之CDR(CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1、CDR H2及/或CDR H3)，亦稱為一或多個「來源於」原始抗體之一或多個CDR的CDR。如將瞭解，人類化序列可藉由其一級序列鑑別且不一定表示創建抗體之過程。
如本文所用之「CDR移植抗體」係指第一(非人類)物種之一或多個互補決定區(CDR)移植至第二(人類)物種之構架區(FR)上的人類化抗體。
如本文所用之「人類抗體」涵蓋在人類中產生之抗體、在非人類動物中產生的包含人類免疫球蛋白基因之抗體(諸如XenoMouse®小鼠)及使用活體外方法選擇之抗體，諸如噬菌體呈現(Vaughan等人，1996,Nature Biotechnology,14：309-314；Sheets等人，1998,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95：6157-6162；Hoogenboom及Winter,1991,J.Mol.Biol.,227：381；Marks等人，1991,J.Mol.Biol.,222：581)，其中抗體譜基於人類免疫球蛋白序列。術語「人類抗體」表示序列之屬為人類序列。因此，該術語並非指示創建抗體之過程，而指示相關序列之屬。
「功能性Fc區」具有天然序列Fc區之「效應功能」。例示性「效應功能」包括Fc受體結合；C1q結合；CDC；ADCC；吞噬作用；下調細胞表面受體(例如B細胞受體；BCR)等。該等效應功能一般需要Fc區與結合域(例如抗體可變域)組合且可使用各種分析評定。
「天然序列Fc區」包含與自然界中存在之Fc區之胺基酸序列一致的胺基酸序列。天然序列人類Fc區包括天然序列人類IgG1 Fc區(非A及A異型)；天然序列人類IgG2 Fc區；天然序列人類IgG3 Fc區；及天然序列人類IgG4 Fc區以及其天然產生之變異體。
「變異Fc區」包含與天然序列Fc區之胺基酸序列相差至少一個胺基酸修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，「變異Fc區」包含與天然序列Fc區之胺基酸序列相差至少一個胺基酸修飾，但保留天然序列Fc區之至少一種效應功能的胺基酸序列。在一些實施例中，變異Fc區相比於天然序列Fc區或相比於親本多肽之Fc區具有至少一個胺基酸取代，例如在天然序列Fc區中或在親本多肽之Fc區中約一個至約十個胺基酸取代，且較佳約一個至約五個胺基酸取代。在一些實施例中，本文中之變異Fc區與天然序列Fc區及/或與親本多肽之Fc區具有至少約80%序列一致性、至少約90%序列一致性、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性。
「Fc受體」或「FcR」描述結合至抗體之Fc區之受體。在一些實施例中，FcγR為天然人類FcR。在一些實施例中，FcR為結合IgG抗體者(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII子類之受體，包括彼等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式。FcγRII受體包括FcγRIIA(「活化受體」)及FcγRIIB(「抑制受體」)，兩者具有主要在其細胞質域方面不同的類似胺基酸序列。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化基元(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制基元(ITIM)。(參見例如Daeron,Annu.Rev.Immunol.15：203-234(1997))。FcR例如在Ravetch及Kinet,Annu.Rev.Immunol 9：457-92(1991)；Capel等人，Immunomethods 4：25-34(1994)；及de Haas等人，J.Lab.Clin.Med.126：330-41(1995)中有所綜述。其他FcR包括將來鑑別之FcR，由本文術語「FcR」涵蓋。
術語「Fc受體」或「FcR」亦包括新生兒受體FcRn，其負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人，J.Immunol.117：587(1976)及Kim等人，J.Immunol.24：249(1994))且調節免疫球蛋白之穩態。與FcRn之結合之量測方法為已知的(參見例如Ghetie及Ward.,Immunol.Today 18(12)：592-598(1997)；Ghetie等人，Nature Biotechnology,15(7)：637-640(1997)；Hinton等人，J.Biol.Chem.279(8)：6213-6216(2004)；WO 2004/92219(Hinton等人))。
「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc區之生物活性，其隨抗體同型變化。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；下調細胞表面受體(例如B細胞受體)；及B細胞活化。
「人類效應細胞」為表現一或多個FcR且執行效應功能之白血球。在一些實施例中，該等細胞至少表現FcγRIII且執行ADCC效應功能。介導ADCC之人類白血球的實例包括周邊血液單核細胞(PBMC)、自然殺傷(NK)細胞、單核細胞、細胞毒性T細胞及嗜中性白血球。效應細胞可自天然來源，例如自血液分離。
「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」或「ADCC」係指某種形式之細胞毒性，其中所分泌的Ig結合至存在於某些細胞毒性細胞(例如NK細胞、嗜中性白血球及巨噬細胞)上之Fc受體(FcR)，使得此等細胞毒性效應細胞能夠特異性結合至攜帶抗原之靶細胞且隨後用細胞毒素殺死靶細胞。用於介導ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。FcR在造血細胞上之表現概述於Ravetch及Kinet,Annu.Rev.Immunol 9：457-92(1991)之第464頁之表3中。為評定相關分子之ADCC活性，可進行活體外ADCC分析，諸如美國專利第5,500,362號或第5,821,337號或美國專利第6,737,056號(Presta)中所述之活體外ADCC分析。適用於該等分析之效應細胞包括PBMC及NK細胞。或者或另外，可活體內評定相關分子之ADCC活性，例如在動物模型中，諸如Clynes等人Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95：652-656(1998)中所揭示之動物模型。Fc區胺基酸序列更改(含變異Fc區之多肽)且ADCC活性增加或降低之其他多肽變異體描述於例如美 國專利第7,923,538號及美國專利第7,994,290號中。
「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指靶細胞在補體存在下溶解。經典補體路徑之活化藉由補體系統(C1q)之第一組分結合至(適當子類之)抗體起始，該等抗體結合至其同源抗原。為評定補體活化，可進行CDC分析，例如如Gazzano-Santoro等人，J.Immunol.Methods 202：163(1996)中所述。Fc區胺基酸序列更改(含變異Fc區之多肽)且C1q結合能力增加或降低之多肽變異體描述於例如美國專利第6,194,551 B1號、美國專利第7,923,538號、美國專利第7,994,290號及WO 1999/51642中。亦參見例如Idusogie等人，J.Immunol.164：4178-4184(2000)。
FcR結合親和力或ADCC活性「更改」之多肽變異體為FcR結合活性及/或ADCC活性相比於親本多肽或包含天然序列Fc區之多肽增強或減弱之多肽。「展示」與FcR之「結合增加」的多肽變異體以優於親本多肽之親和力結合至少一種FcR。「展示」與FcR之「結合減少」的多肽變異體以低於親本多肽之親和力結合至少一種FcR。相比於天然序列IgG Fc區，展示與FcR之結合減少的該等變異體與FcR之結合極少或無明顯結合，例如0-20%結合至FcR。
「在人類效應細胞存在下」比親本抗體「有效地介導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)」的多肽變異體為當分析中所用之多肽變異體及親本抗體之量基本上相同時，在活體外或活體內介導ADCC方面較有效的多肽。一般而言，該等變異體將使用如本文所揭示之活體外ADCC分析鑑別，但涵蓋用於測定ADCC活性的其他分析或方法，例如在動物模型中等。
如本文所用之術語「基本上相似」或「基本上相同」表示兩個或兩個以上數值之間的相似度足夠高，使得在藉由該值量度之生物特徵的情況下，熟習此項技術者將認為這兩個或兩個以上值之間的差異 具有極小或無生物及/或統計顯著性。在一些實施例中，兩個或兩個以上基本上相似的值相差大致不超過以下中之任一者：5%、10%、15%、20%、25%或50%。
如本文所用之短語「基本上不同」表示兩個數值之間的差異程度足夠高，使得在藉由該等值量度之生物特徵的情況下，熟習此項技術者將認為這兩個值之間的差異具有統計顯著性。在一些實施例中，兩個基本上不同的數值大致相差超過以下中之任一者：10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
如本文所用之短語「基本上減小」表示數值與參考數值之間的減小程度足夠高，使得在藉由該等值量度之生物特徵的情況下，熟習此項技術者將認為這兩個值之間的差異具有統計顯著性。在一些實施例中，基本上減小的數值相比於參考值大致減小超過以下中之任一者：10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
術語「前導序列」係指位於多肽N端，有助於自哺乳動物細胞分泌多肽的胺基酸殘基序列。前導序列可在自哺乳動物細胞輸出多肽時裂解，形成成熟蛋白。前導序列可為天然的或合成的，且其可與其所連接之蛋白質異源或同源。
「天然序列」多肽包含與自然界中所存在之多肽具有相同胺基酸序列的多肽。因此，天然序列多肽可具有來自任何哺乳動物之天然產生多肽的胺基酸序列。此類天然序列多肽可從自然界分離或可藉由重組或合成方式產生。術語「天然序列」多肽具體涵蓋多肽之天然產生之截斷或分泌形式(例如細胞外域序列)、多肽之天然產生之變異形式(例如交替剪接形式)及天然產生之對偶基因變異體。
多肽「變異體」意謂在比對序列且必要時引入間隙以達成最大 序列一致性百分比，且不考慮任何保守取代為序列一致性之一部分之後，與天然序列多肽具有至少約80%胺基酸序列一致性的生物學上活性多肽。該等變異體包括例如在多肽之N端或C端添加或缺失一或多個胺基酸殘基的多肽。在一些實施例中，變異體將具有至少約80%胺基酸序列一致性。在一些實施例中，變異體將具有至少約90%胺基酸序列一致性。在一些實施例中，變異體與天然序列多肽將具有至少約95%胺基酸序列一致性。
如本文所用，相對於肽、多肽或抗體序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」及「同源性」定義為在比對序列且必要時引入間隙以達成最大序列一致性百分比，且不考慮任何保守取代為序列一致性之一部分之後，候選序列中與特定肽或多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基的百分比。出於測定胺基酸序列一致性百分比之目的的比對可以此項技術之技能範圍內之多種方式達成，例如使用公開可獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定用於量測比對之適當參數，包括用於達成所比較序列之全長內之最大比對所需的任何算法。
胺基酸取代可包括(但不限於)將多肽中之一個胺基酸替換為另一個胺基酸。例示性取代顯示於表1中。胺基酸取代可引入相關抗體及針對所要活性篩選出的產物中，該活性例如抗原結合保留/改良、免疫原性降低或ADCC或CDC改良。
Figure 105108884-A0202-12-0042-1
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胺基酸可根據共有側鏈性質進行分組：(1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)鹼性：His、Lys、Arg；(5)影響鏈取向之殘基：Gly、Pro；(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代將必然伴有將此等類別中之一者之成員換成另一個類別。
術語「載體」用於描述可經工程改造以含有可在宿主細胞中繁殖之經選殖聚核苷酸的聚核苷酸。載體可包括以下元件中之一或多者：複製起點、一或多個調節相關多肽之表現之調節序列(諸如啟動子及/或強化子)及/或一或多個可選標誌基因(諸如抗生素抗性基因及可用於比色分析(例如β-半乳糖)中之基因)。術語「表現載體」係指用於表現宿主細胞中之相關多肽之載體。
「宿主細胞」係指可為或已為載體或經分離聚核苷酸之接受者的細胞。宿主細胞可為原核細胞或真核細胞。例示性真核細胞包括哺乳動物細胞，諸如靈長類動物或非靈長類動物細胞；真菌細胞，諸如 酵母；植物細胞；及昆蟲細胞。非限制性例示性哺乳動物細胞包括(但不限於)NSO細胞、PER.C6®細胞(Crucell)及293及CHO細胞，及其衍生物，分別諸如293-6E及DG44細胞。宿主細胞包括單個宿主細胞之後代，且後代可能歸因於自然、偶然或故意突變而不一定與原始母細胞完全一致(在形態或基因組DNA補體方面)。宿主細胞包括經本文所提供之聚核苷酸活體內轉染之細胞。
如本文所用之術語「經分離」係指已與自然界中通常存在的或產生的至少一些組分分離的分子。舉例而言，當多肽與產生多肽之細胞的至少一些組分分離時，該多肽稱為「經分離」。若多肽在表現後由細胞分泌，則以物理方式分離含有多肽之上清液與產生其之細胞視為「分離」多肽。類似地，當聚核苷酸不為自然界中其通常存在於其中的較大聚核苷酸(在DNA聚核苷酸的情況中，諸如基因組DNA或粒線體DNA)之一部分或與產生其之細胞的至少一些組分分離(例如在RNA聚核苷酸的情況中)時，聚核苷酸稱為「經分離」。因此，宿主細胞內部之載體中所含的DNA聚核苷酸可稱為「經分離」。
術語「個體(individual)J或「受試者(subject)」在本文中可互換地使用，係指動物，例如哺乳動物。在一些實施例中，提供治療哺乳動物之方法，該等哺乳動物包括(但不限於)人類、嚙齒動物、猿猴、貓科動物、犬科動物、馬科動物、牛科動物、豬科動物、綿羊、山羊、哺乳類實驗室動物、哺乳類農畜、哺乳類運動動物及哺乳類寵物。在一些實例中，「個體」或「受試者」係指需要治療疾病或病症之個體或受試者。在一些實施例中，接受治療之受試者可為患者，指出以下事實：該受試者已鑑別為患有與該治療有關聯之病症，或有極大的風險患上該病症。
如本文所用之「疾病」或「病症」係指需要及/或期望治療之病狀。
如本文所用之「癌症」及「腫瘤」為可互換的術語，係指動物中之任何異常的細胞或組織生長或增殖。如本文所用，術語「癌症」及「腫瘤」涵蓋實體及血液/淋巴癌且亦涵蓋惡性、潛在惡性及良性生長，諸如發育異常。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病。更特定而言，該等癌症之非限制性實例包括鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、垂體癌、食道癌、星形細胞瘤、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、腦癌、子宮內膜癌、睪丸癌、膽管癌、膽囊癌、胃癌、黑素瘤及各種類型之頭頸癌。
如本文所用，「治療」為用於獲得有利的或所期望的臨床結果之途徑。如本文所用之「治療」覆蓋針對疾病對包括人類在內之哺乳動物進行的任何治療方案之投與或施用。出於本發明之目的，有利的或所期望的臨床結果包括(但不限於)以下中之任何一或多者：緩解一或多種症狀，減弱疾病程度，預防或延遲疾病擴散(例如轉移，例如轉移至肺或淋巴結)，預防或延遲疾病復發，延遲或減緩疾病進展，改善疾病病況，抑制疾病或疾病進展，抑制或減緩疾病或其進展，阻滯其發展及緩解(無論部分或完全)。「治療」亦涵蓋增生性疾病之病理後果減少。本文所提供之方法涵蓋此等治療態樣中之任何一或多者。按照以上內容，術語治療不需要百分之一百移除所有病症態樣。
「改善」意謂與未投與抗ICOS抗體相比，一或多種症狀減輕或好轉。「改善」亦包括縮短或減少症狀之持續時間。
在癌症之情況下，術語「治療」包括以下中之任何或所有：抑制癌細胞生長，抑制癌細胞複製，減輕整體腫瘤負荷及改善與疾病相 關的一或多種症狀。
術語「生物樣本」意謂一定量之來自活物或曾經為活物的物質。該等物質包括(但不限於)血液(例如全血)、血漿、血清、尿液、羊水、滑液、內皮細胞、白血球、單核細胞、其他細胞、器官、組織、骨髓、淋巴結及脾臟。
具有「升高含量之ICOS」或「以升高含量表現ICOS」或「ICOS高」之樣本意謂ICOS之含量使得熟習此項技術者將得出以下結論：可用抗ICOS療法，諸如本文所提供之抗體治療癌症。在一些實施例中，「升高含量之ICOS」為腫瘤樣本內1%之細胞顯示ICOS染色的情況。在一些實施例中，關於ICOS而言之「高含量」為1%或1%以上之染色，例如腫瘤樣本內1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%之細胞顯示染色。在一些實施例中，ICOS含量可藉由顯色IHC或免疫螢光IHC(Aqua評分)量測。
「表現ICOS」或具有「陽性ICOS染色」或為「ICOS陽性」之樣本意謂樣本中1%或1%以上之細胞顯示ICOS染色。在一些實施例中，ICOS陽性樣本至少展現弱、中等及/或強細胞染色(基於ICOS之膜表現)。具有中等或強ICOS細胞染色之樣本亦視為「ICOS高」。
具有「低含量之PD-L1」或「以低含量」表現「PD-L1」或「PD-L1低」之樣本意謂PD-L1之含量低於通常指定用PD-1療法治療之癌症的表現臨限值位準。在一些實施例中，「低含量之PD-L1」為腫瘤中小於5%之細胞對PD-L1顯示出膜染色的情況。在一些實施例中，關於PD-L1而言之「低含量」為小於5%染色，例如4%、3%、2%、1%或0%之腫瘤細胞顯示染色。在一些實施例中，PD-L1含量可藉由顯色IHC或免疫螢光IHC(Aqua評分)量測。表現無可偵測PD-L1之樣本亦可稱為「表現低含量之PD-L1」。因此，在術語「低」內涵蓋無可偵測PD-L1。
具有「升高含量之PD-L1」或「以升高含量表現PD-L1」或「PD-L1高」之樣本意謂PD-L1之含量使得熟習此項技術者將得出以下結論：可用PD-1療法治療癌症。在一些實施例中，「升高含量之PD-L1」為5%或5%以上之腫瘤細胞具有PD-L1之膜染色。在一些實施例中，關於PD-L1而言之「高含量」為5%或5%以上之染色，例如5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%之腫瘤細胞顯示染色。在一些實施例中，PD-L1含量可藉由顯色IHC或免疫螢光IHC(Aqua評分)量測。
「表現PD-L1」或具有「陽性PD-L1染色」或為「PD-L1陽性」之樣本意謂1%或1%以上之細胞具有PD-L1之膜染色。在一些實施例中，PD-L1陽性樣本至少展現弱、中等及/或強細胞染色(基於PD-L1之膜表現)。具有中等或強PD-L1細胞染色之樣本亦視為「PD-L1高」。
「缺乏PD-L1表現」或具有「陰性PD-L1染色」或為「PD-L1陰性」之樣本意謂樣本細胞表面上之PD-L1表現藉由IHC，諸如顯色IHC或免疫螢光IHC(Aqua評分)無法偵測。PD-L1陰性樣本亦視為「PD-L1低」。
在一些實施例中，可採用任何用於量測PD-L1含量之方法。在一些實施例中，此方法可包括使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx測試(Dako Inc.,Carpinteria,CA)，其為經臨床驗證且FDA批准之用於評估NSCLC中之PD-L1表現的測試。PD-L1 IHC 22C3 pharmDx為定性免疫組織化學分析，使用單株小鼠抗PD-L1抗體(純系22C3)，其可用於偵測經福馬林(formalin)固定、石蠟包埋(FFPE)之非小細胞肺癌(NSCLC)組織中之PD-L1蛋白質。該分析可在Autostainer Link 48系統上進行且使用EnVision FLEX系統目視觀測。使用腫瘤比例評分(Tumor Proportion Score；TPS)定量PD-L1蛋白質表現，腫瘤比例評分為顯示部分或完全膜染色之活腫瘤細胞的百分比。在一些實施例中，若展現任何強度膜 染色之活腫瘤細胞的TPS
Figure 105108884-A0202-12-0048-253
50%，則樣本視為PD-L1陽性。PD-L1 IHC 22C3 pharmDx指明為鑑別NSCLC患者用KEYTRUDA®(派立珠單抗)治療的輔助裝置。關於評分系統及對派立珠單抗之反應的其他細節描述於Garon等人之文章(N Engl J Med 2015；372：2018-28)中。在一些實施例中，若展現任何強度(亦即
Figure 105108884-A0202-12-0048-254
1+)之膜染色(部分或完全)之活腫瘤細胞的腫瘤比例評分
Figure 105108884-A0202-12-0048-255
50%，則NSCLC患者樣本之PD-L1表現可視為陽性。在一些實施例中，這一點可特別針對抗體純系22C3。在一些實施例中，若展現任何強度膜染色之活腫瘤細胞的TPS=5%至50%，則樣本及/或患者視為PD-L1陽性。在一些實施例中，若展現任何強度膜染色之活腫瘤細胞的TPS
Figure 105108884-A0202-12-0048-256
50%，則樣本及/或患者視為PD-L1高。
術語「對照」係指已知不含分析物之組合物(「陰性對照」)或含分析物之組合物(「陽性對照」)。陽性對照可包含已知濃度之分析物。「對照」、「陽性對照」及「校準劑」在本文中可互換地用於指包含已知濃度之分析物的組合物。「陽性對照」可用於確立分析效能特徵且為試劑(例如分析物)之完整性的適用指示。
「預定截止值」及「預定程度」通常指用於藉由針對預定截止值/程度比較分析結果來評定診斷/預後/治療功效結果的分析截止值，其中該預定截止值/程度已與各種臨床參數(例如疾病之嚴重程度、進展/無進展/好轉等)相聯繫或相關聯。雖然本發明可提供例示性預定程度，但熟知截止值可視免疫分析之性質(例如所採用之抗體等)而改變。此外，針對其他免疫分析調整本文揭示內容以基於本發明獲得彼等其他免疫分析之免疫分析特異性截止值完全屬於熟習此項技術者之一般技術範圍內。儘管預定截止值/程度之精確值可在各分析之間有所不同，但如本文所描述之相關性(若存在)一般可為適用的。
術語「抑制(inhibition)」或「抑制(inhibit)」係指任何表型特徵減少或停止，或彼特徵之發生率、程度或可能性降低或停止。「降 低」或「抑制」為使活性、功能及/或量相比於參考減少、降低或阻滯。在一些實施例中，「降低」或「抑制」意謂整體減少20%或20%以上之能力。在一些實施例中，「降低」或「抑制」意謂整體減少50%或50%以上之能力。在一些實施例中，「降低」或「抑制」意謂整體減少75%、85%、90%、95%或95%以上之能力。在一些實施例中，一段時間內的上文所提及之量相對於同一段時間內之對照劑量(諸如安慰劑)而言受到抑制或減少。如本文所用之「參考」係指出於比較目的使用的任何樣本、標準或程度。參考可自健康及/或無病樣本獲得。在一些實例中，參考可自未經處理之樣本獲得。在一些實例中，參考係自受試者個體之無病未經處理之樣本獲得。在一些實例中，參考係自一或多名並非受試者或患者之健康個體獲得。
如本文所用，「延遲疾病發展」意指延遲、阻礙、減緩、扼止、穩定、抑制及/或推遲疾病(諸如癌症)之發展。此延遲可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體的病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延遲可實際上涵蓋預防，從而使個體不患上疾病。舉例而言，可延遲晚期癌症，諸如轉移之發展。
如本文所用之「預防」包括向可能具有患病傾向，但尚未診斷患有該疾病的受試者提供有關疾病發生或復發方面之預防。除非另外規定，否則術語「降低」、「抑制」或「預防」不表示或不需要在所有時間內完全預防。
如本文所用，「抑制」功能或活性為當與除所關注之條件或參數以外原本相同的條件相比或與其他條件相比時，功能或活性降低。舉例而言，抑制腫瘤生長之抗體使腫瘤生長速率相比於在不存在抗體情況下的腫瘤生長速率減小。
物質/分子(促效劑或拮抗劑)之「治療有效量」可根據以下因素改變：諸如個體之疾病病況、年齡、性別及體重、及物質/分子(促效 劑或拮抗劑)在個體體內引發所要反應之能力。治療有效量亦為物質/分子(促效劑或拮抗劑)之治療學上有利作用超過任何有毒或有害作用的量。治療有效量可按一或多次投藥傳遞。治療有效量係指可有效在所必需的劑量及時間下達成所要治療及/或預防結果之量。
「預防有效量」係指可有效在所必需的劑量及時間下達成所需預防結果之量。由於受試者在患病之前或在疾病早期使用預防劑量，因此預防有效量通常(但不一定)小於治療有效量。
術語「醫藥調配物」及「醫藥組合物」係指所呈形式允許活性成分之生物活性有效，且不含對調配物將投與之受試者具有不可接受毒性之其他組分的製劑。該等調配物可為無菌的。
「醫藥學上可接受之載劑」係指與治療劑一起用於構成向受試者投與之「醫藥組合物」的此項技術中習知的無毒固體、半固體或液體填補劑、稀釋劑、囊封材料、調配助劑或載劑。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒且與調配物之其他成分相容。醫藥學上可接受之載劑適合所用之調配物。
「無菌」調配物無菌或基本上不含活微生物及其孢子。
「PD-1療法」涵蓋調節PD-1結合至PD-L1及/或PD-L2之任何療法。PD-1療法可例如直接與PD-1及/或PD-L1相互作用。在一些實施例中，PD-1療法包括直接結合至PD-1及/或影響其活性之分子。在一些實施例中，PD-1療法包括直接結合至PD-L1及/或影響其活性之分子。因此，結合至PD-1或PD-L1且阻斷PD-1與PD-L1之相互作用的抗體為PD-1治療。當PD-1療法之所要亞型既定時，其將由短語「PD-1特異性」針對涉及直接與PD-1相互作用之分子的療法或適當時「PD-L1特異性」針對直接與PD-L1相互作用之分子指定。除非另外指出，否則本文所含關於PD-1療法之所有揭示內容一般均適用於PD-1療法以及PD-1特異性及/或PD-L1特異性療法。非限制性例示性PD-1療法 包括尼沃魯單抗(抗PD-1抗體；BMS-936558、MDX-1106、ONO-4538；OPDIVO®；Bristol-Myers Squibb)；皮立珠單抗(pidilizumab)(抗PD-1抗體，CureTech)、派立珠單抗(抗PD-1抗體；KEYTRUDA®，MK-3475，拉立珠單抗(lambrolizumab))；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，MEDI-4736；AstraZeneca/MedImmune)；RG-7446；MSB-0010718C；AMP-224；BMS-936559(抗PD-L1抗體；Bristol-Myers Squibb)；AMP-514；MDX-1105；ANB-011；抗LAG-3/PD-1；抗PD-1 Ab(CoStim)；抗PD-1 Ab(Kadmon Pharm.)；抗PD-1 Ab(Immunovo)；抗TIM-3/PD-1 Ab(AnaptysBio)；抗PD-L1 Ab(CoStim/Novartis)；阿特唑單抗(抗PD-L1抗體，Genentech/Roche)；艾維路單抗(抗PD-L1抗體，MSB0010718C，Pfizer)；KD-033，PD-1拮抗劑(Agenus)；STI-A1010；STI-A1110；TSR-042；及針對細胞程式死亡-1(PD-1)或細胞程式死亡配體1(PD-L1)之其他抗體。
術語「IDO抑制劑」係指能夠抑制吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)之活性且從而逆轉IDO介導之免疫抑制的藥劑。IDO抑制劑可抑制IDO1及/或IDO2(INDOL1)。IDO抑制劑可為可逆或不可逆IDO抑制劑。「可逆IDO抑制劑」為在催化位點或在非催化位點可逆地抑制IDO酶活性的化合物且「不可逆IDO抑制劑」為藉由與酶形成共價鍵而不可逆地抑制IDO酶活性的化合物。非限制性例示性IDO抑制劑包括因多莫得(New Link Genetics)、INCB024360(Incyte Corp.)、1-甲基-D-色胺酸(New Link Genetics)及GDC-0919(Genentech)。
「嵌合抗原受體T細胞療法」或「CAR-T療法」係指包含T細胞之治療劑，該T細胞經遺傳修飾以表現可識別由腫瘤細胞表現之抗原的受體。抗原可為由腫瘤特異性表現之抗原或由癌細胞及健康組織表現之抗原。在一些實施例中，CAR-T療法為授受性CAR-T療法，其中將患者T細胞移出且經修飾以表現嵌合抗原受體，且隨後使其返回患 者。參見例如Dai等人，2016,J Natl Cancer Inst,108(7)：djv439,doi：10.1093/jnci/djv439；Gill等人，2015,Blood Rev,pii：S0268-960X(15)00080-6,doi：10.1016/j.blre.2015.10.003；Gill等人，2015,Immunol Rev,263(1)：68-89.doi：10.1111/imr.12243。
與一或多種其他治療劑「組合」投與包括同時(並行)及以任何次序連續或依序投與。
術語「並行地」在本文中用以指兩種或兩種以上治療劑之如下投與：其中該投與之至少一部分在時間上重疊或其中一種治療劑之投與相對於其他治療劑之投與落在一段短時間內。舉例而言，兩種或兩種以上治療劑之投與時間相隔大致不超過規定分鐘數。
術語「依序」在本文中用以指兩種或兩種以上治療劑之如下投與：其中一或多種藥劑之投與在一或多種其他藥劑之投與中斷之後繼續，或其中一或多種藥劑之投與在一或多種其他藥劑之投與之前開始。舉例而言，投與兩種或兩種以上治療劑之投與時間相隔大致超過規定分鐘數。
如本文所用，「結合」係指除一種治療方式以外亦投與另一種治療方式。因此，「結合」係指在向個體投與一種治療方式之前、期間或之後投與另一種治療方式。
術語「藥品說明書」用於指通常包括於治療性產品之商業包裝中之說明書，其含有關於與使用此類治療性產品有關之適應症、用法、劑量、投藥、組合療法、禁忌及/或警告的資訊。
「製品」為包含至少一種試劑的任何製造品(例如包裝或容器)或套組，該至少一種試劑例如用於治療疾病或病症(例如癌症)之藥物，或用於特異性偵測本文所述之生物標誌物的探針。在一些實施例中，製造品或套組係以用於執行本文所述方法之單元形式推銷、分銷或出售。
術語「標籤」及「可偵測標籤」意謂連接至抗體或其分析物以使特異性結合對之成員之間的反應(例如結合)可偵測的部分。特異性結合對之經標記成員稱為「經可偵測地標記」。因此，術語「經標記之結合蛋白」係指併入有標籤以便鑑別結合蛋白之蛋白質。在一些實施例中，標籤為可產生可藉由目視或儀器方式偵測的信號之可偵測標誌物，例如併入經放射性標記之胺基酸或連接至可藉由經標記之抗生物素蛋白(例如含有可藉由光學或比色方法偵測之螢光標誌物或酶促活性的抗生蛋白鏈菌素)偵測之生物素基部分的多肽。用於多肽之標籤的實例包括(但不限於)以下各者：放射性同位素或放射性核素(例如3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho或153Sm)；色素原、螢光標籤(例如FITC、若丹明(rhodamine)、鑭系磷光體(lanthanide phosphor))、酶標籤(例如辣根過氧化酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)；化學發光標誌物；生物素基；由二級報導基因識別之預定多肽抗原決定基(例如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合域、抗原決定基標記)；及磁化劑，諸如釓螯合物。通常用於免疫分析之標籤之代表性實例包括產生光之部分(例如，吖錠化合物)及產生螢光之部分(例如，螢光素)。就此而言，該部分自身可以未經可偵測地標記，但可在與另一部分反應之後變得可偵測。
術語「結合物」係指抗體以化學方式連接至第二化學部分，諸如治療劑或細胞毒性劑。術語「藥劑」包括化合物、化合物之混合物、生物大分子或由生物材料製成之提取物。在一些實施例中，治療劑或細胞毒性劑包括(但不限於)百日咳毒素(pertussis toxin)、紫杉醇、細胞遲緩素B(cytochalasin B)、短桿菌素D(gramicidin D)、溴化乙錠(ethidium bromide)、吐根素(emetine)、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)、特諾波賽(tenoposide)、長春新鹼、長春鹼、秋水仙鹼(colchicin)、小紅莓、道諾黴素、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌、光神黴素(mithramycin)、放線菌素D(actinomycin D)、1-去氫睪固酮(1-dehydrotestosterone)、糖皮質激素(glucocorticoids)、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)及嘌呤黴素(puromycin)及其類似物或同源物。當在免疫分析之情況下使用時，結合抗體可為用作偵測抗體的經可偵測標記之抗體。
II. 抗ICOS抗體
提供針對ICOS之新穎抗體。抗ICOS抗體包括(但不限於)人類化抗體、嵌合抗體、小鼠抗體、人類抗體及包含本文所述之重鏈及/或輕鏈CDR的抗體。在一些實施例中，提供結合至ICOS之經分離抗體。在一些實施例中，提供結合至ICOS之單株抗體。在一些實施例中，抗ICOS抗體為促效性抗ICOS抗體。在一些實施例中，投與本文所述之抗ICOS抗體增加Teff細胞之數目；活化Teff細胞；消耗受試者體內之Treg細胞；及/或增加Teff細胞：Treg細胞之比率。在一些實施例中，Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD8+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及CD8+ T細胞。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之CDR：(a)包含SEQ ID NO：12之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之CDR：(a)包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列的HCDR2；(c)包 含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：45之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：47之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：63之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：65之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之CDR：(a)包含選自SEQ ID NO：22、62、72、82、92、102及112之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含選自SEQ ID NO：23、63、73、83、93、103及113之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含選自SEQ ID NO：24、64、74、84、94、104及114之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含選自SEQ ID NO：25、65、75、85、95、105及115之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含選自SEQ ID NO：26、66、76、86、96、106及116之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含選自SEQ ID NO：27、67、77、87、97、107及117之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之CDR：(a)包含選自SEQ ID NO：32、162、172及182之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含選自SEQ ID NO：33、163、173及183之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含選自SEQ ID NO：34、164、174及184之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含選自SEQ ID NO：35、165、175及185之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含選自SEQ ID NO：36、166、176及186之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含選自SEQ ID NO：37、167、177及187之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之CDR：(a)包含選自SEQ ID NO：52、122、132、142及152之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含選自SEQ ID NO：53、123、133、143及153之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含選自SEQ ID NO：54、124、134、144及154之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含選自SEQ ID NO：55、125、135、145及155之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含選自SEQ ID NO：56、126、136、146及156之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含選自SEQ ID NO：57、127、137、147及157之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區。在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個包含重鏈可變區及至少一部分重鏈恆定區之重鏈，及至少一個包含輕鏈可變區及至少一部分輕鏈恆定區之輕鏈。在一些實施例中，抗ICOS抗體包含兩條重鏈，其中各重鏈包含重鏈可變區及至少一部分重鏈恆定區；及兩條輕鏈，其中各輕鏈包含輕鏈可變區及至少一部分輕鏈恆定區。如本文所用，單鏈Fv(scFv)或包含例如單一多肽鏈(包含全部六個CDR(三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR))的任何其他抗體視為具有重鏈及輕鏈。在一些實施例中，重鏈為抗ICOS抗體中包含三個重鏈CDR之區域。在一些實施例中，輕鏈為抗ICOS抗體中包含三個輕鏈CDR之區域。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：12之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括： (a)包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：23之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：25之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：32之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：33之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：34之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：37之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：45之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：47之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：53之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：55之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：73之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列的 HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：75之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：77之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：83之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：85之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：87之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：92之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：93之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：94之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：95之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：97之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：102之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：103之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：104之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：105之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：107之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：112之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：113之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：114之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：115之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：117之 胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：122之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：123之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：124之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：125之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：126之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：127之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：132之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：133之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：134之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：135之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：136之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：137之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：142之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：143之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：144之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：145之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：146之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：147之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：152之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：153之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：154之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：155之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：156之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：157之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括： (a)包含SEQ ID NO：162之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：163之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：164之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：165之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：166之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：167之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：172之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：173之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：174之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：175之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：176之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：177之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含SEQ ID NO：182之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：183之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：184之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：185之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：186之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：187之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個如上所述之CDR且結合至ICOS。在一些實施例中，抗ICOS抗體包含六個如上所述之CDR，結合至ICOS且在諸如人類之哺乳動物中增加Teff細胞之數目及/或活化Teff細胞及/或減少Treg細胞之數目及/或增加Teff細胞：Treg細胞之比率。在一些實施例中，Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD8+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及/或CD8+ T細胞。
在一些實施例中，提供與本文所述之抗ICOS抗體競爭結合至ICOS之抗ICOS抗體。在一些實施例中，可製造及/或使用與本文所提 供之抗體中之任一者競爭結合的抗體。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：12之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：23之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：32之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：33之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：34之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：53之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：63之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有 三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：73之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：83之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：92之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：93之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：94之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：102之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：103之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：104之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：112之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：113之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：114之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：122之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：123之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：124之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：132之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：133之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含 SEQ ID NO：134之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：142之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：143之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：144之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：152之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：153之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：154之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：162之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：163之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：164之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：172之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：173之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：174之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，其選自(a)包含SEQ ID NO：182之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：183之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：184之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：25之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：37之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：45之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：47之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：55之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：65之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：75之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：77之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：85之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含 SEQ ID NO：87之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：95之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：97之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：105之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：107之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：115之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：117之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：125之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：126之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：127之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：135之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：136之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：137之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：145之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：146之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：147之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：155之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：156之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：157之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：165之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：166之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：167之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：175之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：176之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：177之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：185之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：186之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：187之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，關於構築體中之總共六個CDR，可將本文所提供之六個CDR中之任何CDR作為子部分與本文所提供之其他CDR中之任何CDR組合。因此，在一些實施例中，可將來自第一抗體之兩個CDR(例如HCDR1及HCDR2)與來自第二抗體之四個CDR(HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3)組合。在一些實施例中，可替換CDR中之一或多者中之兩個或兩個以下殘基以獲得其變異體。在一些實施例中，可替換1、2、3、4、5或6個CDR中之兩個或兩個以下殘基。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：12之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列的 HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：23之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：25之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：32之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：33之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：34之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：37之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：45之胺基酸 序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：47之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：53之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：55之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：63之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：65之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：73之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：75之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：77之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：83之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：85之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：87之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：92之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：93之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：94之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：95之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：97之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：102之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：103之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：104之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：105之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：107之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a) 包含SEQ ID NO：112之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：113之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：114之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：115之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：117之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：122之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：123之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：124之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：125之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：126之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：127之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：132之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：133之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：134之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：135之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：136之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：137之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：142之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：143之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：144之胺基酸序列 的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：145之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：146之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：147之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：152之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：153之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：154之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：155之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：156之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：157之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：162之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：163之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：164之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：165之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：166之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：167之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：172之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：173之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：174之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：175之胺 基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：176之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：177之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含SEQ ID NO：182之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：183之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：184之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含SEQ ID NO：185之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：186之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：187之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含與SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170或180之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之重鏈可變域(VH)序列。在一些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含彼序列之抗ICOS抗體保留結合至ICOS之能力。在一些實施例中，在SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170或180中，總共1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR外部區域中(亦即在FR中)。視情況，抗ICOS抗體包含SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170或180中之VH序列，包括彼序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：12之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包 含SEQ ID NO：14之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：23之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：32之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：33之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：34之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：53之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：63之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：73之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：83之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：92之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：93之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：94之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：102之胺基酸序 列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：103之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：104之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：112之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：113之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：114之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：122之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：123之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：124之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：132之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：133之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：134之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：142之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：143之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：144之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：152之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：153之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：154之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：162之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：163之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：164之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：172之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：173之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：174之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含SEQ ID NO：182之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：183之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：184之胺基酸序列的HCDR3。
在一些實施例中，提供一種抗ICOS抗體，其中該抗體包含與SEQ ID NO：11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171或181之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含彼序列之抗ICOS抗體保留結合至ICOS之能力。在一些實施例中，在SEQ ID NO：11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171或181中，總共1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR外部區域中(亦即在FR中)。視情況，抗ICOS抗體包含SEQ ID NO：11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171或181中之VL序列，包括彼序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：25之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：37之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：45之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：47之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：55之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：65之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：75之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：77之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：85之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：87之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：95之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：97之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：105之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：107之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：115之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：117之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：125之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：126之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：127之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：135之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：136之胺基酸序列的LCDR2；及(c) 包含SEQ ID NO：137之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：145之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：146之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：147之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：155之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：156之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：157之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：165之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：166之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：167之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：175之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：176之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：177之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含SEQ ID NO：185之胺基酸序列的LCDR1；(b)包含SEQ ID NO：186之胺基酸序列的LCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：187之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含與SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170或180之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的重鏈可變域(VH)序列及與SEQ ID NO：11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171或181之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，且 具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含彼序列之抗ICOS抗體保留結合至ICOS之能力。在一些實施例中，在SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170或180中，總共1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，在SEQ ID NO：11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171或181中，總共1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR外部區域中(亦即在FR中)。視情況，抗ICOS抗體包含SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170或180中之VH序列及SEQ ID NO：11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171或181中之VL序列，包括一個或兩個序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：12之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：15之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：23之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：25之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：32之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：33之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：34之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：37之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：45之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：47之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：53之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：55之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：63之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：65之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：73 之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：75之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：77之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：83之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：85之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：87之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：92之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：93之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：94之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：95之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：97之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：102之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：103之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：104之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：105之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：107之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：112之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：113之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：114之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：115之胺 基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：117之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：122之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：123之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：124之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：125之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：126之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：127之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：132之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：133之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：134之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：135之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：136之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：137之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：142之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：143之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：144之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：145之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：146之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：147之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：152之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：153之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：154之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：155之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：156之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：157之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：162之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：163之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：164之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：165之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：166之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：167之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：172之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：173之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：174之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：175之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：176之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：177之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含(I)VH域，該VH域包含：(a)包含SEQ ID NO：182之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：183之胺基酸序列的HCDR2；及(c)包含SEQ ID NO：184之胺基酸序列的HCDR3；及(II)VL域，該VL域包含：(d)包含SEQ ID NO：185之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：186之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：187之胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施例中，抗ICOS抗體包含如本文所提供之實施例中之任一者中之VH及如本文所提供之實施例中之任一者中之VL。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：10及SEQ ID NO：11中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：20及SEQ ID NO：21中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：30及SEQ ID NO：31中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：40及SEQ ID NO：41中對應地VH 及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：50及SEQ ID NO：51中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：60及SEQ ID NO：61中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：70及SEQ ID NO：71中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：80及SEQ ID NO：81中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：90及SEQ ID NO：91中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：100及SEQ ID NO：101中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：110及SEQ ID NO：111中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：120及SEQ ID NO：121中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：130及SEQ ID NO：131中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：140及SEQ ID NO：141中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：150及SEQ ID NO：151中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：160及SEQ ID NO：161中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：170及SEQ ID NO：171中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO：180及SEQ ID NO：181中對應地VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，提供與本文所提供之抗ICOS抗體競爭結合至 ICOS之抗體。在一些實施例中，抗體與本文所提供之抗ICOS抗體競爭結合至ICOS上之抗原決定基。
在一些實施例中，可使用競爭分析來鑑別與本文所述之抗ICOS抗體(諸如7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710或35A9S89)競爭結合至ICOS之單株抗體。競爭分析可用於藉由識別一致的或空間上重疊的抗原決定基或競爭性抑制另一抗體結合至抗原的一個抗體來判定兩個抗體是否結合同一個抗原決定基。在一些實施例中，此類競爭性抗體結合至與由本文所述抗體所結合的相同的抗原決定基。例示性競爭分析包括(但不限於)常規分析，諸如在Harlow及Lane(1988)Antibodies：A Laboratory Manual第14章(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.)中所提供之彼等分析。用於定位抗體所結合之抗原決定基的詳細例示性方法提供於Morris(1996)「Epitope Mapping Protocols」,Methods in Molecular Biology第66卷(Humana Press,Totowa,N.J.)中。在一些實施例中，若兩個抗體各自將另一者之結合阻斷50%或50%以上，則該兩個抗體稱為結合至同一抗原決定基。在一些實施例中，與本文所述之抗ICOS抗體競爭之抗體為嵌合抗體、人類化抗體或人類抗體。在一些實施例中，提供一種與如本文所述之嵌合、人類化或人類抗ICOS抗體競爭的抗體。
在一些實施例中，提供結合至本文所提供之抗體之抗原決定基中之任何一或多者的抗體。在一些實施例中，提供與本發明抗體所結合之抗原決定基結合且重疊的抗體。在一些實施例中，提供與本文所提供之抗體中之至少一者競爭的抗體。在一些實施例中，提供與本文所提供之抗體中之至少兩者競爭的抗體。在一些實施例中，提供與本 文所提供之抗體中之至少三者競爭的抗體。在一些實施例中，抗體結合至與本文實例中所述之抗體重疊的抗原決定基。在一些實施例中，競爭性抗體結合及/或阻擋整個抗原決定基。在一些實施例中，競爭性抗體結合及/或阻擋抗原決定基之一部分。在一些實施例中，競爭性抗體之互補位結合至本文所提供之抗體之抗原決定基的至少一部分。在一些實施例中，競爭性抗體之互補位結合標靶，且競爭性抗體結構之不同部分阻擋本文所提供之抗體之抗原決定基的至少一部分。
例示性嵌合抗體
在一些實施例中，本文所提供之抗體為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人，(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81：6851-6855(1984)中。在一個實例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物(諸如猴)之可變區)及人類恆定區。在另一實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類別或子類別已自親本抗體之類別或子類別改變。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
非限制性例示性嵌合抗體包括包含選自以下之抗體之重鏈及/或輕鏈可變區的嵌合抗體：7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710或35A9S89。其他非限制性例示性嵌合抗體包括包含選自以下之抗體之重鏈CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈CDR1、CDR2及CDR3的嵌合抗體：7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710或35A9S89。其他非限制性例示性嵌合抗體包括包含選自以下之抗體之重鏈CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈CDR1、 CDR2及CDR3的嵌合抗體：7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710或35A9S89。在一些實施例中，嵌合抗ICOS抗體包含上文所述之可變區且結合至ICOS。在一些實施例中，嵌合抗ICOS抗體包含上文所述之可變區，結合至ICOS，且增加Teff細胞之數目及/或活化Teff細胞及/或減少Treg細胞之數目及/或增加Teff細胞：Treg細胞之比率。在一些實施例中，Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD8+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及CD8+ T細胞。
在一些實施例中，嵌合抗ICOS抗體包含重鏈，該重鏈包含與選自SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170或180之序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的可變區序列，其中抗體結合ICOS。在一些實施例中，嵌合抗ICOS抗體包含輕鏈，該輕鏈包含與選自SEQ ID NO：11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171或181之序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的可變區序列，其中抗體結合ICOS。在一些實施例中，嵌合抗ICOS抗體包含重鏈，該重鏈包含與選自SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170及180之序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的可變區序列；及輕鏈，該輕鏈包含與選自SEQ ID NO：11、21、31、 41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171及181之序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的可變區序列；其中抗體結合ICOS。
例示性嵌合抗ICOS抗體亦包括與本文所述之抗體或其片段競爭結合至ICOS的嵌合抗體。因此，在一些實施例中，提供一種與選自以下之抗體或其片段競爭結合至ICOS的嵌合抗ICOS抗體：7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710及35A9S89。在一些實施例中，抗體競爭結合至ICOS且增加Teff細胞之數目及/或活化Teff細胞及/或減少Treg細胞之數目及/或增加Teff細胞：Treg細胞之比率。在一些實施例中，Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD8+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及CD8+ T細胞。
在一些實施例中，本文所述之嵌合抗體包含一或多個人類恆定區。在一些實施例中，人類重鏈恆定區具有選自IgA、IgG及IgD之同型。在一些實施例中，人類輕鏈恆定區具有選自κ及λ之同型。在一些實施例中，本文所述之嵌合抗體包含人類IgG恆定區。在一些實施例中，本文所述之嵌合抗體包含人類IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，本文所述之嵌合抗體包含人類IgG4恆定區及人類κ輕鏈。
如上文所指出，效應功能是否合需要可取決於打算用於抗體之具體治療方法。因此，在一些實施例中，當效應功能合需要時，選擇包含人類IgG1重鏈恆定區或人類IgG3重鏈恆定區的嵌合抗ICOS抗體。在一些實施例中，當效應功能不合需要時，選擇包含人類IgG4或IgG2重鏈恆定區之嵌合抗ICOS抗體。
例示性人類化抗體
在一些實施例中，提供結合ICOS之人類化抗體。人類化抗體適用作治療分子，因為相比於非人類抗體，人類化抗體減少或消除人類免疫反應，非人類抗體會對抗體治療產生免疫反應(諸如人類抗小鼠抗體(HAMA)反應)，且降低治療有效性。
在一些實施例中，嵌合抗體為人類化抗體。通常，對非人類抗體進行人類化以降低對人類之免疫原性，同時保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人類化抗體包含一或多個可變域，其中CDR(或其部分)來源於非人類抗體，且FR(或其部分)來源於人類抗體序列。人類化抗體視情況亦包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人類化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如用於獲得CDR殘基之抗體)之相應殘基取代，從而例如恢復或改良抗體特異性或親和力。
人類化抗體及其製造方法綜述於例如Almagro及Fransson,(2008)Front.Biosci.13：1619-1633中，且進一步描述於以下各者中：例如Riechmann等人，(1988)Nature 332：323-329；Queen等人，(1989)Proc.Natl Acad.Sci.USA 86：10029-10033；美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號；Kashmiri等人，(2005)Methods 36：25-34；Padlan,(1991)Mol.Immunol.28：489-498(描述「表面再塑(resurfacing」)；Dall'Acqua等人，(2005)Methods 36：43-60(描述「FR改組」)；及Osbourn等人，(2005)Methods 36：61-68及Klimka等人，(2000)Br.J.Cancer,83：252-260(描述FR改組之「導向選擇」方法)。
可用於人類化之人類構架區包括(但不限於)：使用「最佳擬合(best-fit)」法選擇之構架區(參見例如Sims等人(1993)J.Immunol.151：2296)；來源於具有輕鏈或重鏈可變區之特定子集之人類抗體的 共同序列之構架區(參見例如Carter等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89：4285；及Presta等人(1993)J.Immunol,151：2623)；人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson,(2008)Front.Biosci.13：1619-1633)；及來源於篩選FR集合庫之構架區(參見例如Baca等人，(1997)J.Biol.Chem.272：10678-10684及Rosok等人，(1996)J.Biol.Chem.271：22611-22618)。
非限制性例示性人類化抗體包括本文所述之37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710及35A9S89。非限制性例示性人類化抗體亦包括包含選自37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710及35A9S89之抗體的重鏈可變區及/或選自37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710及35A9S89之抗體的輕鏈可變區的抗體。非限制性例示性人類化抗體包括包含選自SEQ ID NO：60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170及180之重鏈可變區及/或選自SEQ ID NO：61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171及181之輕鏈可變區的抗體。例示性人類化抗體亦包括(但不限於)包含選自7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710及35A9S89之抗體的重鏈CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈CDR1、CDR2及CDR3的人類化抗體。在一些實施例中，人類化抗ICOS抗體包含上文所述之CDR且結合至ICOS。在一些實施例 中，人類化抗ICOS抗體包含上文所述之CDR，結合至ICOS且增加Teff細胞之數目及/或活化Teff細胞及/或減少Treg細胞之數目及/或增加Teff細胞：Treg細胞之比率。在一些實施例中，Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD8+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及CD8+ T細胞。
在一些實施例中，人類化抗ICOS抗體包含選自7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710及35A9S89之抗體的重鏈CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈CDR1、CDR2及CDR3。
在一些實施例中，人類化抗ICOS抗體包含重鏈，該重鏈包含與選自SEQ ID NO：60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170及180之序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的可變區序列，且其中抗體結合ICOS。在一些實施例中，人類化抗ICOS抗體包含輕鏈，該輕鏈包含與選自SEQ ID NO：61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171及181之序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的可變區序列，其中抗體結合ICOS。在一些實施例中，人類化抗ICOS抗體包含重鏈，該重鏈包含與選自SEQ ID NO：60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170及180之序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的可變區序列；及輕鏈，該輕鏈包含與選自SEQ ID NO：61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171及181之序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少 95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的可變區序列；其中抗體結合ICOS。
在一些實施例中，維持本文所提供之CDR序列中之任何一或多者，而其餘重鏈區、輕鏈區或重鏈及輕鏈區(亦即FR1、FR2、FR3及FR4)與選自SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171及181之序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。
在一些實施例中，人類化抗ICOS抗體包含本文所論述之CDR中之至少一者。亦即，在一些實施例中，人類化抗ICOS抗體包含至少一個選自以下之CDR：本文所論述之重鏈CDR1、本文所論述之重鏈CDR2、本文所論述之重鏈CDR3、本文所論述之輕鏈CDR1、本文所論述之輕鏈CDR2及本文所論述之輕鏈CDR3。另外，在一些實施例中，人類化抗ICOS抗體包含至少一個基於本文所論述之CDR的突變CDR，其中突變CDR相對於本文所論述之CDR包含1、2、3或4個胺基酸取代。在一些實施例中，胺基酸取代中之一或多者為保守胺基酸取代。熟習此項技術者可選擇一或多種適於特定CDR序列之保守胺基酸取代，其中適合保守胺基酸取代預測不會顯著改變包含突變CDR之抗體的結合性質。
例示性人類化抗ICOS抗體亦包括與本文所述之抗體或其片段競爭結合至ICOS之抗體。因此，在一些實施例中，提供一種與選自以下之抗體或其片段競爭結合至ICOS的人類化抗ICOS抗體：7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710及 35A9S89。在一些實施例中，提供一種人類化抗ICOS抗體，其與選自7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710及35A9S89之抗體或其片段競爭結合至ICOS，且增加Teff細胞之數目及/或活化Teff細胞及/或減少Treg細胞之數目及/或增加Teff細胞：Treg細胞之比率。在一些實施例中，Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD8+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及CD8+ T細胞。
在一些實施例中，人類化抗ICOS抗體包含：包含SEQ ID NO：188之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：189之胺基酸序列的輕鏈。
例示性人類抗體
在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體為人類抗體。可使用此項技術中已知之各種技術來產生人類抗體。人類抗體大體上描述於van Dijk及van de Winkel,(2001)Curr.Opin.Pharmacol.5：368-374及Lonberg,(2008)Curr.Opin.Immunol.20：450-459中。在一些實施例中，人類抗體並非天然產生之抗體。在一些實施例中，人類抗體為單株抗體；因此，在一些實施例中，一組內之各人類抗體可結合至抗原上之同一抗原決定基。
人類抗體可藉由向已經改造以響應於抗原攻擊而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的轉殖基因動物投與免疫原來製備。此類動物通常含有人類免疫球蛋白基因座的全部或一部分，其置換內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類轉殖基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般不活化。關於自轉殖基因動物獲得人類抗體之方法之綜述，參見Lonberg, (2005)Nat.Biotech.23：1117-1125。此外，參見例如描述XENOMOUSETM技術之美國專利第6,075,181號及第6,150,584號；描述HUMAB®技術之美國專利第5,770,429號；描述K-M MOUSE®技術之美國專利第7,041,870號及描述VELOCIMOUSE®技術之美國專利申請公開案第US 2007/0061900號。由此類動物產生之完整抗體之人類可變區可進一步加以修飾，例如藉由與不同人類恆定區組合來進行修飾。
人類抗體亦可藉由基於融合瘤之方法製得。已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤細胞株。(參見例如Kozbor(1984)J.Immunol,133：3001；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第51-63頁(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987)；及Boerner等人，(1991)J.Immunol.,147：86)。經由人類B細胞融合瘤技術產生的人類抗體亦描述於Li等人，(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103：3557-3562中。其他方法包括例如美國專利第7,189,826號(描述自融合瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)及Ni,(2006)Xiandai Mianyixue,26(4)：265-268(描述人類-人類融合瘤)中所述之彼等方法。人類融合瘤技術(三源融合瘤技術(Trioma technology))亦描述於Vollmers及Brandlein,(2005)Histology and Histopathology,20(3)：927-937(2005)及Vollmers及Brandlein,(2005)Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3)：185-191中。
人類抗體亦可藉由分離選自源自人類之噬菌體呈現集合庫之Fv純系可變域序列產生。此類可變域序列隨後可與所需人類恆定域組合。下文描述用於自抗體集合庫選擇人類抗體之技術。
可藉由篩選組合集合庫中具有所要活性之抗體來分離抗體。舉例而言，此項技術中已知多種方法來產生噬菌體呈現集合庫及篩選此 類集合庫中具有所需結合特徵之抗體。該等方法綜述於例如Hoogenboom等人Methods in Molecular Biology 178：1-37(O'Brien等人編，Human Press,Totowa,NJ,2001)中，且進一步描述於以下各者中：例如McCafferty等人，(1990)Nature 348：552-554；Clackson等人，(1991)Nature 352：624-628；Marks等人，(1992)J.Mol.Biol 222：581-597；Marks及Bradbury,Methods in Molecular Biology 248：161-175(Lo編，Human Press,Totowa,NJ,2003)；Sidhu等人，(2004)J.Mol.Biol.338(2)：299-310；Lee等人，(2004)J.Mol.Biol.340(5)：1073-1093；Fellouse,(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34)：12467-12472；及Lee等人，(2004)J.Immunol.Methods 284(1-2)：119-132及PCT公開案WO 99/10494。
在某些噬菌體呈現方法中，VH及VL基因之譜系分別藉由聚合酶鏈反應(PCR)選殖且在噬菌體集合庫中隨機重組，隨後可針對抗原結合噬菌體對其進行篩選，如Winter等人，(1994)Ann.Rev.Immunol.,12：433-455中所述。噬菌體通常呈現抗體片段，呈單鏈Fv(scFv)片段形式或呈Fab片段形式。來自免疫來源之集合庫提供抗免疫原之高親和力抗體而無需構築融合瘤。或者，可選殖原始譜系(例如來自人類)以在無任何免疫的情況下向各種非自體抗原以及自體抗原提供單一來源之抗體，如Griffiths等人，(1993)EMBO J 12：725-734所述。最終，亦可以合成方式藉由選殖來自幹細胞之未經重排之V基因區段，且使用含有隨機序列以編碼高度可變CDR3區及於活體外進行重排之PCR引子來製造原始集合庫，如Hoogenboom及溫特(1992),J.Mol.Biol,227：381-388所述。描述人類抗體噬菌體集合庫之專利公開案包括例如：美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號及第 2009/0002360號。
在一些實施例中，人類抗ICOS抗體結合至具有SEQ ID NO：1或2之序列的多肽。在一些實施例中，人類抗ICOS抗體結合至ICOS且增加Teff細胞之數目及/或活化Teff細胞及/或減少Treg細胞之數目及/或增加Teff細胞：Treg細胞之比率。在一些實施例中，Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD8+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及CD8+ T細胞。
例示性人類抗ICOS抗體亦包括與本文所述之人類抗體或其片段競爭結合至ICOS之抗體。因此，在一些實施例中，提供一種與選自以下之抗體或其片段競爭結合至ICOS的人類抗ICOS抗體：7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710及35A9S89。在一些實施例中，提供一種人類抗ICOS抗體，其與選自7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710及35A9S89之抗體或其片段競爭結合至ICOS，且增加Teff細胞之數目及/或活化Teff細胞及/或減少Treg細胞之數目及/或增加Teff細胞：Treg細胞之比率。在一些實施例中，Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD8+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及CD8+ T細胞。
在一些實施例中，提供一種嵌合人類抗ICOS抗體，其中抗體包含來自結合ICOS之人類抗體之可變區及來自不同人類抗體之恆定區。在一些實施例中，提供一種嵌合人類抗ICOS抗體，其中抗體包含來自結合ICOS之人類抗體之CDR及來自不同人類抗體之構架。在 一些實施例中，抗體並非天然產生之人類抗體。
在一些實施例中，人類抗ICOS抗體包含一或多個人類恆定區。在一些實施例中，人類重鏈恆定區具有選自IgA、IgG及IgD之同型。在一些實施例中，人類輕鏈恆定區具有選自κ及λ之同型。在一些實施例中，本文所述之人類抗體包含人類IgG恆定區。在一些實施例中，本文所述之人類抗體包含人類IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，本文所述之人類抗體包含人類IgG4恆定區及人類κ輕鏈。
在一些實施例中，當效應功能合需要時，選擇包含人類IgG1重鏈恆定區或人類IgG3重鏈恆定區的人類抗ICOS抗體。在一些實施例中，當效應功能不合需要時，選擇包含人類IgG4或IgG2重鏈恆定區之人類抗ICOS抗體。
如本文中所指出，術語「人類抗體」表示抗體構築體之可能序列之屬，而非抗體來源。
例示性抗體恆定區
在一些實施例中，本文所述之抗體包含一或多個人類恆定區。在一些實施例中，人類重鏈恆定區具有選自IgA、IgG及IgD之同型。在一些實施例中，人類輕鏈恆定區具有選自κ及λ之同型。在一些實施例中，本文所述之抗體包含人類IgG恆定區。在一些實施例中，本文所述之抗體包含人類IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，本文所述之抗體包含人類IgG4恆定區及人類κ輕鏈。
在本說明書及申請專利範圍通篇中，除非明確陳述或熟習此項技術者已知，否則免疫球蛋白重鏈中之殘基之編號為如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)中之EU指數編號，該出版物明確地以引用的方式併入本文中。「Kabat中之EU指數」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。
如上文所指出，效應功能是否合需要可取決於打算用於抗體之具體治療方法。因此，在一些實施例中，當效應功能合需要時，選擇包含人類IgG1重鏈恆定區或人類IgG3重鏈恆定區的抗ICOS抗體。在一些實施例中，當效應功能不合需要時，選擇包含人類IgG4或IgG2重鏈恆定區之抗ICOS抗體。
在一些實施例中，相比於野生型IgG或野生型抗體之Fc區，包含變異Fc區之抗體具有至少一個胺基酸取代。在一些實施例中，變異Fc區在野生型抗體之Fc區中具有兩個或兩個以上胺基酸取代。在一些實施例中，變異Fc區在野生型抗體之Fc區中具有三個或三個以上胺基酸取代。在一些實施例中，變異Fc區具有至少一個、兩個或三個或三個以上本文所述之Fc區胺基酸取代。在一些實施例中，本文中之變異Fc區與天然序列Fc區及/或與親本多肽之Fc區具有至少約80%同源性。在一些實施例中，本文中之變異Fc區與天然序列Fc區及/或與親本多肽之Fc區具有至少約90%同源性。在一些實施例中，本文中之變異Fc區與天然序列Fc區及/或與親本多肽之Fc區具有至少約95%同源性。
在一些實施例中，對本文所提供之抗體進行改變以增加或降低抗體糖基化之程度。向抗體中添加糖基化位點或使抗體缺失糖基化位點可藉由改變胺基酸序列以使得產生或移除一或多個糖基化位點來便利地實現。
在抗體包含Fc區之情況下，可更改連接於其上之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之天然抗體通常包含分支鏈雙觸角寡醣，其一般藉由N鍵連接至Fc區之CH2域的Asn297。參見例如Wright等人TIBTECH 15：26-32(1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及連接至雙觸角寡醣結構之「主幹」中之GlcNAc的海藻糖。在一些實施例中，可對抗體中之寡醣進行修飾以便產生具有某些改良性質之抗體變異體。
在一些實施例中，提供具有缺乏連接(直接或間接)至Fc區之海藻糖之碳水化合物結構的抗體變異體。舉例而言，此類抗體中之海藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。海藻糖之量係藉由計算糖鏈內Asn297處之海藻糖相對於如藉由MALDI-TOF質譜分析量測之連接至Asn 297之所有醣結構(例如複合、雜交及高甘露糖結構)的總和之平均量來確定，如例如WO 2008/077546中所述。Asn297係指位於Fc區中約位置297之天冬醯胺殘基(Fc區殘基之EU編號)；然而，歸因於抗體中微小序列變化，Asn297亦可位於位置297之上游或下游約±3個胺基酸處，亦即介於位置294與300之間。此類海藻糖基化變異體可具有改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta,L.)；第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。關於「去海藻糖基化」或「缺乏海藻糖」抗體變異體之公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人J.Mol.Biol.336：1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87：614(2004)。能夠產生去海藻糖基化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白質海藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249：533-545(1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號，Presta,L；及WO 2004/056312 A1，Adams等人，尤其實例11)，及基因剔除細胞株，諸如α-1,6-海藻糖基轉移酶基因、FUT8、基因剔除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87：614(2004)；Kanda,Y.等人，Biotechnol.Bioeng.,94(4)：680-688(2006)；及 WO2003/085107)。
進一步提供具有平分寡糖之抗體變異體，例如其中連接至抗體Fc區之雙觸角寡醣經GlcNAc平分。此類抗體變異體可具有減少之海藻糖基化及/或改善之ADCC功能。該等抗體變異體之實例描述於例如WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；及US 2005/0123546(Umana等人)中。亦提供寡醣中之至少一個半乳糖殘基連接至Fc區之抗體變異體。此類抗體變異體可具有改良之CDC功能。該等抗體變異體描述於例如WO 1997/30087(Patel等人)；WO 1998/58964(Raju,S.)；及WO 1999/22764(Raju,S.)中。
亦提供含胺基端前導序列延伸之抗體變異體。舉例而言，胺基端前導序列之一或多個胺基酸殘基存在於抗體之任何一或多個重鏈或輕鏈之胺基端。例示性胺基端前導序列延伸包含三個胺基酸殘基VHS或由其組成，該三個胺基酸殘基存在於抗體變異體之一個或兩個輕鏈上。
可例如在投與含變異Fc區之多肽的轉殖基因小鼠、人類或非人類靈長類動物中分析人類FcRn高親和力結合多肽之活體內或血清半衰期。參見例如Petkova等人International Immunology 18(12)：1759-1769(2006)。
在一些實施例中，在人類效應細胞存在下，抗體變異體對ADCC之介導比親本抗體有效。在一些實施例中，當分析中所用多肽變異體及親本抗體之量基本上相同時，抗體變異體在活體外介導ADCC方面基本上更有效。在一些實施例中，當分析中所用多肽變異體及親本抗體之量基本上相同時，抗體變異體在活體內介導ADCC方面基本上更有效。一般而言，該等變異體將使用如本文所揭示之活體外ADCC分析鑑別，但涵蓋用於測定ADCC活性的其他分析或方法，例如在動物模型中等。
例示性抗體結合物
在一些實施例中，抗ICOS抗體結合至其他分子。在一些實施例中，其他分子可為可偵測標誌物，諸如標籤。在一些實施例中，其他分子可為治療分子，諸如細胞毒性劑。在一些實施例中，標籤及/或細胞毒性劑可結合至抗體。如本文所用，標籤為便於偵測抗體及/或便於偵測抗體所結合之分子的部分。非限制性例示性標籤包括(但不限於)放射性同位素、螢光基團、酶基團、化學發光基團、生物素、抗原決定基標記、金屬結合標記等。熟習此項技術者可根據具體應用選擇適合標籤。
如本文所用，細胞毒性劑為降低一或多個細胞之增殖能力的部分。當例如因為細胞發生細胞凋亡或以其他方式死亡，細胞不能通過細胞週期及/或不能分裂、細胞分化等，而使細胞變得較不能增殖時，細胞的增殖能力降低。非限制性例示性細胞毒性劑包括(但不限於)放射性同位素、毒素及化學治療劑。熟習此項技術者可根據預期應用選擇適合細胞毒性。在一些實施例中，細胞毒性劑為以下中之至少一者：抗代謝物、烷基化劑、抗生素、生長因子、細胞因子、抗血管生成劑、抗有絲分裂劑、蒽環黴素(anthracycline)、毒素或凋亡劑。
在一些實施例中，標籤及/或細胞毒性劑使用化學方法活體外結合至抗體。非限制性例示性化學結合方法為此項技術中已知，且包括可購自例如Thermo Scientific Life Science Research Produces(前稱Pierce；Rockford,Ill.)、Prozyme(Hayward,Calif.)、SACRI Antibody Services(Calgary,Canada)、AbD Serotec(Raleigh,N.C.)等之服務、方法及/或試劑。在一些實施例中，當標籤及/或細胞毒性劑為多肽時，標籤及/或細胞毒性劑可由含至少一條抗體鏈之同一個表現載體表現，從而產生包含融合至抗體鏈之標籤及/或細胞毒性劑的多肽。熟 習此項技術者可根據預期應用選擇將標籤及/或細胞毒性劑結合至抗體的適合方法。
在一些實施例中，結合可為共價結合。在一些實施例中，結合可為非共價結合。在一些實施例中，結合可經由特異性結合相互作用，例如經由二級抗體之結合。
例示性前導序列
為使一些分泌蛋白質大量表現及分泌，來自異源蛋白質之前導序列可能合乎需要。在一些實施例中，採用異源前導序列可能有利，因為當在分泌過程期間在ER中移除前導序列時，所得成熟多肽可保持未改變。添加異源前導序列可能適用於表現且分泌一些蛋白質。
某些例示性前導序列描述於例如由新加坡國家大學生物化學系(Department of Biochemistry,National University of Singapore)維護的線上前導序列資料庫(online Leader sequence Database)中。參見Choo等人，BMC Bioinformatics,6：249(2005)及PCT公開案第WO 2006/081430號。
IV. 抗體表現及產生 編碼抗ICOS抗體之核酸分子
本文提供核酸分子，其包含編碼抗ICOS抗體之一或多個鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，核酸分子包含編碼抗ICOS抗體之重鏈或輕鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，核酸分子包含編碼抗ICOS抗體重鏈之聚核苷酸及編碼抗ICOS抗體輕鏈之聚核苷酸。在一些實施例中，第一核酸分子包含編碼重鏈之第一聚核苷酸且第二核酸分子包含編碼輕鏈之第二聚核苷酸。
在一些實施例中，重鏈及輕鏈由一個核酸分子表現，或以兩個各別多肽形式由兩個各別核酸分子表現。在一些實施例中，諸如當抗體為scFv時，單個聚核苷酸編碼包含重鏈及輕鏈連接在一起的單個多 肽。
在一些實施例中，編碼抗ICOS抗體之重鏈或輕鏈之聚核苷酸包含編碼本文所提供之CDR中之至少一者的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼抗ICOS抗體之重鏈或輕鏈之聚核苷酸包含編碼本文所提供之CDR中之至少3個的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼抗ICOS抗體之重鏈或輕鏈之聚核苷酸包含編碼本文所提供之CDR中之至少6個的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼抗ICOS抗體之重鏈或輕鏈的聚核苷酸包含編碼前導序列之核苷酸序列，該序列在轉譯時位於重鏈或輕鏈之N端。如上文所述，前導序列可為天然重鏈或輕鏈前導序列，或可為另一異源前導序列。
在一些實施例中，核酸為編碼本文序列表中之抗體之胺基酸序列中之任一者的核酸。在一些實施例中，核酸為與編碼本文序列表中之抗體之胺基酸序列中之任一者的核酸至少80%一致的核酸，例如至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致。在一些實施例中，核酸為雜交至本文所提供之核酸序列中之任何一或多者的核酸。在一些實施例中，雜交係在溫和條件下。在一些實施例中，雜交係在非常嚴格的條件下，諸如：至少約6×SSC及1% SDS，在65℃下，其中首先在約42℃下用約20%(v/v)甲醯胺/0.1×SSC洗滌10分鐘，且隨後在65℃下用0.2×SSC及0.1% SDS洗滌。
核酸分子可使用此項技術中習知的重組DNA技術構築。在一些實施例中，核酸分子為適於在所選宿主細胞中表現的表現載體。
載體
提供包含編碼抗ICOS重鏈及/或抗ICOS輕鏈之聚核苷酸的載體。亦提供包含編碼抗ICOS重鏈及/或抗ICOS輕鏈之聚核苷酸的載體。此類載體包括(但不限於)DNA載體、噬菌體載體、病毒載體、反轉錄病 毒載體等。在一些實施例中，載體包含編碼重鏈之第一聚核苷酸序列及編碼輕鏈之第二聚核苷酸序列。在一些實施例中，重鏈及輕鏈以兩個各別多肽形式由載體表現。在一些實施例中，重鏈及輕鏈作為單個多肽之一部分表現，諸如當抗體為scFv時。
在一些實施例中，第一載體包含編碼重鏈之聚核苷酸且第二載體包含編碼輕鏈之聚核苷酸。在一些實施例中，第一載體及第二載體以類似量(諸如類似莫耳量或類似質量)轉染至宿主細胞中。在一些實施例中，將莫耳比或質量比介於5：1與1：5之間的第一載體及第二載體轉染至宿主細胞中。在一些實施例中，使用質量比介於1：1與1：5之間的編碼重鏈之載體及編碼輕鏈之載體。在一些實施例中，使用質量比為1：2的編碼重鏈之載體及編碼輕鏈之載體。
在一些實施例中，選擇針對在CHO細胞或源自CHO之細胞中或在NSO細胞中之多肽表現最佳化的載體。例示性此類載體描述於例如Running Deer等人，Biotechnol.Prog.20：880-889(2004)中。
宿主細胞
在一些實施例中，抗ICOS抗體重鏈及/或抗ICOS抗體輕鏈可在諸如細菌細胞之原核細胞中；或在諸如真菌細胞(諸如酵母)、植物細胞、昆蟲細胞及哺乳動物細胞之真核細胞中表現。此類表現可例如根據此項技術中已知的程序進行。可用於表現多肽之例示性真核細胞包括(但不限於)COS細胞，包括COS 7細胞；293細胞，包括293-6E細胞；CHO細胞，包括CHO-S、DG44.Lec13 CHO細胞及FUT8 CHO細胞；PER.C6®細胞(Crucell)；及NSO細胞。在一些實施例中，抗ICOS抗體重鏈及/或抗ICOS抗體輕鏈可在酵母中表現。參見例如美國公開案第US 2006/0270045 A1號。在一些實施例中，基於對抗ICOS抗體重鏈及/或抗ICOS抗體輕鏈進行所要轉譯後修飾之能力選擇特定真核宿主細胞。舉例而言，在一些實施例中，CHO細胞產生多肽，該等多肽 的唾液酸化程度高於293細胞中所產生之相同多肽。
向所要宿主細胞中引入一或多個核酸可藉由任何方法實現，包括(但不限於)磷酸鈣轉染、DEAE-聚葡萄糖介導之轉染、陽離子脂質介導之轉染、電穿孔、轉導、感染等。非限制性例示性方法描述於例如Sambrook等人，Molecular Cloning,A Laboratory Manual，第3版Cold Spring Harbor Laboratory Press(2001)中。可根據任何適合方法在所要宿主細胞中短暫或穩定轉染核酸。
亦提供包含本文所述之聚核苷酸或載體中之任一者的宿主細胞。在一些實施例中，提供包含抗ICOS抗體之宿主細胞。出於分離編碼所關注之抗體、多肽或蛋白質之基因的目的，可使用能夠過度表現異源DNA之任何宿主細胞。哺乳動物宿主細胞之非限制性實例包括(但不限於)COS、HeLa及CHO細胞。亦參見PCT公開案第WO 87/04462號。適合的非哺乳動物宿主細胞包括原核生物(諸如大腸桿菌(E.coli)或枯草桿菌(B.subtillis))及酵母(諸如釀酒酵母(S.cerevisae)、裂殖酵母(S.pombe)或乳酸克魯維酵母(K.lactis))。
抗體之純化
抗ICOS抗體可藉由任何適合方法純化。此類方法包括(但不限於)使用親和力基質或疏水作用層析。適合親和力配體包括結合抗體恆定區之ROR1 ECD及配體。舉例而言，可使用蛋白質A、蛋白質G、蛋白質A/G或抗體親和管柱結合恆定區及純化抗ICOS抗體。疏水作用層析(例如丁基或苯基管柱)亦可適合於純化一些多肽，諸如抗體。離子交換層析(例如陰離子交換層析及/或陽離子交換層析)亦可適合於純化一些多肽，諸如抗體。混合模式層析(例如逆相/陰離子交換、逆相/陽離子交換、親水作用/陰離子交換、親水作用/陽離子交換等)亦可適合於純化一些多肽，諸如抗體。此項技術中已知許多純化多肽之方法。
抗體之無細胞產生
在一些實施例中，抗ICOS抗體產生於無細胞系統中。非限制性例示性無細胞系統描述於例如Sitaraman等人，Methods Mol.Biol.498：229-44(2009)；Spirin,Trends Biotechnol.22：538-45(2004)；Endo等人，Biotechnol.Adv.21：695-713(2003)中。
組合物
在一些實施例中，提供藉由上文所述方法製備之抗體。在一些實施例中，在宿主細胞中製備抗體。在一些實施例中，在無細胞系統中製備抗體。在一些實施例中，純化抗體。在一些實施例中，在宿主細胞或無細胞系統中製備之抗體為嵌合抗體。在一些實施例中，在宿主細胞或無細胞系統中製備之抗體為人類化抗體。在一些實施例中，在宿主細胞或無細胞系統中製備之抗體為人類抗體。在一些實施例中，提供包含抗ICOS抗體之細胞培養基。在一些實施例中，提供包含抗ICOS抗體之宿主細胞培養液。
在一些實施例中，提供包含藉由上文所述方法製備之抗體的組合物。在一些實施例中，組合物包含在宿主細胞中製備之抗體。在一些實施例中，組合物包含在無細胞系統中製備之抗體。在一些實施例中，組合物包含經純化之抗體。在一些實施例中，組合物包含在宿主細胞或無細胞系統中製備之嵌合抗體。在一些實施例中，組合物包含在宿主細胞或無細胞系統中製備之人類化抗體。在一些實施例中，組合物包含在宿主細胞或無細胞系統中製備之人類抗體。
在一些實施例中，提供一種組合物，其以大致超過以下各者中之任一者之濃度包含抗ICOS抗體：10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、225mg/mL或250mg/mL。在一些實施例中，組合物包含在宿主細胞或無細胞系統中製備之嵌合抗體。在一些實施例中，組合物 包含在宿主細胞或無細胞系統中製備之人類化抗體。在一些實施例中，組合物包含在宿主細胞或無細胞系統中製備之人類抗體。
V. 治療組合物及方法 使用抗ICOS抗體治療疾病之方法
提供抗體及包含抗體之組合物，其適用於人類或動物之治療方法。亦提供治療疾病之方法，其包含投與抗ICOS抗體。可用抗ICOS抗體治療之非限制性例示性疾病包括(但不限於)癌症。
在一些實施例中，提供治療腫瘤之方法，其中腫瘤樣本內之細胞表現ICOS。在一些此類實施例中，腫瘤可視為ICOS陽性或表現ICOS。ICOS之表現可藉由IHC測定，例如如本文中所論述。在一些實施例中，當腫瘤樣本藉由IHC顯示出1+、2+或3+ ICOS染色時，腫瘤視為表現ICOS。在一些實施例中，腫瘤樣本藉由IHC顯示出2+或3+ ICOS染色。在一些實施例中，分析受試者之腫瘤樣本之ICOS表現且若腫瘤樣本顯示出ICOS表現，則選擇該受試者用本文所述之抗體治療。在一些實施例中，若腫瘤樣本顯示ICOS表現量升高，則選擇該受試者。
在一些實施例中，若受試者之腫瘤為PD-L1低，則選擇該受試者用本文所提供之抗ICOS抗體治療。在一些實施例中，若受試者之腫瘤為ICOS高/PD-L1低，則選擇該受試者用本文所提供之抗ICOS抗體治療。在一些實施例中，若受試者之腫瘤為ICOS高/PD-L1高，則選擇該受試者用本文所提供之抗ICOS抗體治療。
可視需要向受試者投與抗ICOS抗體。可由熟習此項技術者，諸如主治醫師，基於所治療病狀、所治療受試者之年齡、所治療病狀之嚴重程度、所治療受試者之一般健康狀況及其類似因素的考慮因素來決定投與頻率。在一些實施例中，向受試者投與有效劑量之抗ICOS抗體一或多次。在一些實施例中，向受試者投與有效劑量之抗ICOS 抗體一月一次、少於一月一次，諸如每兩個月或每三個月。在一些實施例中，少於一月一次投與有效劑量之抗ICOS抗體，諸如每三週一次、每兩週一次或每週一次。向受試者投與有效劑量之抗ICOS抗體至少一次。在一些實施例中，有效劑量之抗ICOS抗體可投與多次，包括持續至少一個月、至少六個月或至少一年的時間。
在一些實施例中，以可有效治療(包括預防)癌症之量投與醫藥組合物。治療有效量通常視所治療受試者之體重、其生理或健康狀況、所治療病狀之延伸或所治療受試者之年齡而定。一般而言，可以每次給藥約10微克/公斤體重至約100毫克/公斤體重範圍內的量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約50微克/公斤體重至約5毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約100微克/公斤體重至約10毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約100微克/公斤體重至約20毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約0.5毫克/公斤體重至約20毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。
以可有效增加Teff細胞之數目；活化Teff細胞；消耗Treg細胞；及/或增加Teff細胞：Treg細胞之比率的量投與醫藥組合物。在一些實施例中，Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD8+ T細胞。在一些實施例中，Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及CD8+ T細胞。
在一些實施例中，用抗ICOS抗體治療產生藥效學讀出，諸如ICOS配體(ICOSL)上調。在一些實施例中，在B細胞表面上觀察到ICOSL上調。在一些實施例中，在粒細胞表面上觀察到ICOSL上調。在一些實施例中，在嗜中性白血球表面上觀察到ICOSL上調。可在腫瘤細胞上、在脾臟細胞上、在周邊血液細胞上觀察到ICOSL上調。細 胞表面上之ICOSL上調可例如藉由流動式細胞測量術偵測。在一些實施例中，在用抗ICOS抗體治療之後，血清中之可溶性ICOSL增加。可溶性ICOSL可藉由包括(但不限於)ELISA、MSD及質譜法之方法偵測。在一些實施例中，亦可使用如藉由游離受體之可利用性，藉由抗ICOS抗體所量測之ICOS標靶接合作為藥效學讀出。在一些此類實施例中，在藉由抗ICOS抗體治療之後，可對T淋巴細胞表面上可自由結合其他抗體之ICOS受體的數目進行定量。所觀察到之可用受體減少可作為以下指示：抗ICOS抗體正結合著其標靶分子。
治療有效量通常視所治療受試者之體重、其生理或健康狀況、所治療病狀之延伸或所治療受試者之年齡而定。一般而言，可以每次給藥約10微克/公斤體重至約100毫克/公斤體重範圍內的量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約50微克/公斤體重至約5毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約100微克/公斤體重至約10毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約100微克/公斤體重至約20毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約0.5毫克/公斤體重至約20毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。
醫藥組合物
在一些實施例中，以含各種醫藥學上可接受之載劑之調配物形式提供包含抗ICOS抗體之組合物(參見例如Gennaro,Remington：The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons：Drugfacts Plus，第20版(2003)；Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版，Lippencott Williams and Wilkins(2004)；Kibbe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，Pharmaceutical Press(2000))。可用各種醫藥學上可接受之載 劑，包括媒劑、佐劑及稀釋劑。此外，亦可用各種醫藥學上可接受之輔助物質，諸如pH調整及緩衝劑、張力調整劑、穩定劑、濕潤劑及其類似者。非限制性例示性載劑包括生理食鹽水、緩衝生理食鹽水、右旋糖、水、甘油、乙醇及其組合。
在一些實施例中，提供一種包含抗ICOS抗體之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含嵌合抗體。在一些實施例中，醫藥組合物包含人類化抗體。在一些實施例中，醫藥組合物包含在如本文所述之宿主細胞或無細胞系統中製備之抗體。在一些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，以可有效治療(包括預防)癌症之量投與醫藥組合物。治療有效量通常視所治療受試者之體重、其生理或健康狀況、所治療病狀之延伸或所治療受試者之年齡而定。一般而言，可以每次給藥約0.05毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約10微克/公斤體重至約100毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約50微克/公斤體重至約5毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約100微克/公斤體重至約10毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約100微克/公斤體重至約20毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約0.5毫克/公斤體重至約20毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約0.5毫克/公斤體重至約10毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約0.05毫克/公斤體重至約20毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以每次給藥約0.05毫克/公斤體重至約10毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體。在一些實施例中，可以約5毫克/公斤體重或小 於5毫克/公斤體重範圍內之量投與抗ICOS抗體，例如小於4、小於3、小於2或小於1mg/kg抗體。
在一些實施例中，抗ICOS抗體可以每次給藥約50微克/公斤體重至約5毫克/公斤體重範圍內之量存在。舉例而言，在一些實施例中，對於20kg的人而言，劑量可為在約1mg至約100mg之範圍內。在一些實施例中，劑量可在2mg至200mg抗ICOS抗體之範圍內。在一些實施例中，劑量可在10mg至400mg抗ICOS抗體之範圍內。
投藥途徑
在一些實施例中，抗ICOS抗體可藉由各種途徑活體內投與，該等途徑包括(但不限於)靜脈內、動脈內、非經腸、瘤內、腹膜內或皮下。可根據預期應用選擇適當調配物及投藥途徑。
組合療法
抗ICOS抗體可單獨投與或與其他治療模式一起投與。其可在其他治療模式之前、基本上同時及/或之後提供，其他治療模式例如外科手術、化學療法、輻射療法或投與生物製劑，諸如另一治療抗體。在一些實施例中，抗ICOS抗體與另一抗癌劑一起投與。
在一些實施例中，抗ICOS抗體與第二治療劑並行地給予。舉例而言，兩種或兩種以上治療劑之投與時間相隔不超過約60分鐘，諸如大致不超過以下中之任一者：30、15、10、5或1分鐘。在一些實施例中，抗ICOS抗體與第二治療劑依序投與。舉例而言，投與兩種或兩種以上治療劑之投與時間相隔超過約15分鐘，諸如大致以下中之任一者：20、30、40、50或60分鐘、1天、2天、3天、1週、2週或1個月或1個月以上。
在一些實施例中，投與抗ICOS抗體與第二治療方法進行治療。因此，本文所提供之抗體之投與可與另一治療系統組合。
在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與PD-1療法一起投 與。例示性PD-1療法包括(但不限於)尼沃魯單抗(OPDIVO®；BMS-936558、MDX-1106、ONO-4538)；皮立珠單抗、拉立珠單抗/派立珠單抗(KEYTRUDA，MK-3475)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，MEDI-4736；AstraZeneca/MedImmune)；RG-7446；艾維路單抗(抗PD-L1抗體；MSB-0010718C，Pfizer)；AMP-224；BMS-936559(抗PD-L1抗體)；AMP-514；MDX-1105；ANB-011；抗LAG-3/PD-1；抗PD-1抗體(CoStim)；抗PD-1抗體(Kadmon Pharm.)；抗PD-1抗體(Immunovo)；抗TIM-3/PD-1抗體(AnaptysBio)；抗PD-L1抗體(CoStim/Novartis)；RG7446/MPDL3280A(抗PD-L1抗體，Genentech/Roche)；KD-033，PD-1拮抗劑(Agenus)；STI-A1010；STI-A1110；TSR-042；及針對細胞程式死亡-1(PD-1)或細胞程式死亡配體1(PD-L1)之其他抗體。
在一些實施例中，若受試者之腫瘤表現PD-L1，則選擇該受試者用本文所提供之抗ICOS抗體及PD-1療法治療。在一些實施例中，若受試者之腫瘤為PD-L1高，則選擇該受試者用本文所提供之抗ICOS抗體及PD-1療法治療。在一些實施例中，若受試者之腫瘤表現ICOS及PD-L1，則選擇該受試者用本文所提供之抗ICOS抗體及PD-1療法治療。在一些實施例中，若受試者之腫瘤為ICOS高/PD-L1高，則選擇該受試者用本文所提供之抗ICOS抗體及PD-1療法治療。可例如使用IHC測定PD-L1及/或ICOS之含量。在一些實施例中，當樣本中1%或1%以上、或5%或5%以上之腫瘤細胞藉由IHC顯示PD-L1膜染色時，患者之腫瘤視為表現PD-L1。在一些實施例中，樣本中超過50%之腫瘤細胞藉由IHC顯示PD-L1膜染色。在一些此類實施例中，受試者之腫瘤視為PD-L1高。在一些實施例中，當腫瘤樣本中1%或1%以上之細胞藉由IHC顯示ICOS染色時，患者之腫瘤視為表現ICOS。在一些實施例中，受試者首先用PD-1療法治療，且稍後用本文所提供之抗ICOS抗體治療，繼續用PD-1療法或不用PD-1療法。因此，本文所提供之方 法包括用抗ICOS抗體治療受試者，其中受試者已預先用PD-1療法治療。
在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與促效性抗OX40抗體(諸如Medi6469，MedImmune；MOXR0916/RG7888，Roche)一起投與。在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與抗CTLA4抗體(諸如伊匹單抗，YERVOY®，BMS)一起投與。
在一些實施例中，其他治療劑為化學治療劑。可與本文所提供之抗ICOS抗體組合之例示性化學治療劑包括(但不限於)卡培他濱、環磷醯胺、達卡巴嗪、替莫唑胺、環磷醯胺、多西他賽、小紅莓、道諾黴素、順鉑、卡鉑、表柔比星、艾瑞布林、5-FU、吉西他濱、伊立替康、伊沙匹隆、甲胺喋呤、米托蒽醌、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、ABRAXANE®(蛋白質結合型太平洋紫杉醇)、培美曲塞、長春瑞濱及長春新鹼。在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與至少一種激酶抑制劑一起投與。非限制性例示性激酶抑制劑包括埃羅替尼、阿法替尼、吉非替尼、克唑替尼、達拉菲尼、曲美替尼、維羅非尼及卡比替尼。
在一些實施例中，其他治療劑為IDO抑制劑。非限制性例示性IDO抑制劑描述於例如US 2016/0060237及US 2015/0352206中。非限制性例示性IDO抑制劑包括因多莫得(New Link Genetics)、INCB024360(Incyte Corp)、1-甲基-D-色胺酸(New Link Genetics)及GDC-0919(Genentech)。
在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與免疫調節藥物(IMiD)組合投與。非限制性例示性IMiD包括沙立度胺、來那度胺及泊利度胺。
在一些實施例中，其他治療劑為癌症疫苗。已研究出癌症疫苗作為抗原轉移及樹突狀細胞活化之潛在方法。特定言之，疫苗接種與 用於協同刺激路徑之免疫檢查點或促效劑之組合已顯示出克服耐受性及產生增加的抗腫瘤反應的跡象。已測試一系列癌症疫苗，該等癌症疫苗採用不同方法促進針對腫瘤之免疫反應(參見例如Emens LA,Expert Opin Emerg Drugs 13(2)：295-308(2008))。已設計出增強B細胞、T細胞或專業抗原呈遞細胞對腫瘤之反應的方法。癌症疫苗之例示性類型包括(但不限於)採用靶向不同腫瘤抗原之基於肽之疫苗，其可以肽/蛋白質形式或以經基因工程改造之DNA載體、病毒、細菌或其類似者之形式傳遞；及細胞生物學方法，例如用於針對不太明確的標靶研發之癌症疫苗，包括(但不限於)自源自患者之樹突狀細胞研發之疫苗、自體腫瘤細胞或腫瘤細胞溶解產物、同種異體腫瘤細胞及其類似者。
因此，在某些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體可與癌症疫苗組合使用。例示性癌症疫苗包括(但不限於)樹突狀細胞疫苗、溶瘤病毒、腫瘤細胞疫苗等。在一些實施例中，此類疫苗強化抗腫瘤反應。可與本文所提供之抗ICOS抗體組合使用之癌症疫苗之實例包括(但不限於)MAGE3疫苗(例如用於黑素瘤及膀胱癌)、MUC1疫苗(例如用於乳癌)、EGFRv3(諸如Rindopepimut，例如用於腦癌，包括多形性膠質母細胞瘤)或ALVAC-CEA(例如用於CEA+癌)。
非限制性例示性癌症疫苗亦包括西普魯塞-T(Sipuleucel-T)，其來源於自體性周邊血液單核細胞(PBMC)，包括抗原呈遞細胞(參見例如Kantoff PW等人，N Engl J Med 363：411-22(2010))。在產生西普魯塞-T時，用PA2024離體活化患者之PBMC，PA2024為前列腺酸性磷酸酶(前列腺抗原)與顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(免疫細胞活化劑)之重組融合蛋白。候選癌症疫苗之另一方法為在諸如黑素瘤之腫瘤組織中產生針對特定突變肽之免疫反應(參見例如Carreno BM等人，Science 348：6236(2015))。在一些實施例中，此類突變肽可稱為新抗原。作 為在腫瘤疫苗中使用新抗原之非限制性實例，為患有諸如黑素瘤之癌症的個體患者鑑別腫瘤中經預測結合主要組織相容複合體蛋白質HLA-A*02：01的新抗原。使來自患者之樹突狀細胞離體成熟，隨後與新抗原一起培育。隨後向患者投與經活化之樹突狀細胞。在一些實施例中，在投與癌症疫苗後，可偵測到針對新抗原之強大的T細胞免疫力。
在一些此類實施例中，癌症疫苗係使用新抗原研發。在一些實施例中，癌症疫苗為DNA疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗為包含癌症抗原之經工程改造之病毒，諸如PROSTVAC(瑞利莫近-加伐西瑞維加/瑞利莫近-格弗利維格)。在一些實施例中，癌症疫苗包含經工程改造之腫瘤細胞，諸如GVAX，其為經顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)基因轉染的腫瘤細胞疫苗(參見例如Nemunaitis,2005,Expert Rev Vaccines,4：259-74)。
在一些實施例中，本文所述之抗ICOS抗體在癌症疫苗之前、並行地及/或之後投與。在一些實施例中，使用新抗原研發之癌症疫苗與本文所述之抗ICOS抗體組合使用。在一些此類實施例中，使用該組合治療具有高突變負荷之癌症，諸如黑素瘤、肺癌、膀胱癌或結腸直腸癌。
在一些實施例中，本文所提供之抗ICOS抗體與嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T療法)組合投與。
診斷用途
本文提供使用抗ICOS抗體、多肽及聚核苷酸來偵測、診斷及監測與抗ICOS抗體抗原決定基表現(相對於正常樣本增加或減少，及/或不當表現，諸如在通常缺乏抗原決定基表現之組織及/或細胞中存在表現)相關的疾病、病症或病狀的方法。本文提供判定患者對抗ICOS抗體療法是否有反應的方法。
在一些實施例中，該方法包含使用抗ICOS抗體偵測患者是否具有表現ICOS之細胞。在一些實施例中，偵測方法包含使樣本與抗體、多肽或聚核苷酸接觸且判定結合程度是否不同於參考或比較樣本(諸如對照)之結合程度。在一些實施例中，該方法可適用於判定本文所述之抗體或多肽是否為受試者之適當治療方法。
在一些實施例中，使細胞或細胞/組織溶解產物與抗ICOS抗體接觸且測定抗體與細胞之間的結合。當測試細胞相比於相同組織類型之參考細胞顯示出結合活性時，其可說明，受試者將受益於用抗ICOS抗體治療。在一些實施例中，測試細胞來自人類組織。
可使用此項技術中已知用於偵測特異性抗體-抗原結合的各種方法。可進行的例示性免疫分析包括螢光偏振免疫分析(FPIA)、螢光免疫分析(FIA)、酶免疫分析(EIA)、濁度抑制免疫分析(NIA)、酶聯免疫吸附分析(ELISA)及放射免疫分析(RIA)。指示部分或標籤基團可連接至受試者抗體且經選擇以便滿足該方法之各種用途之要求，該等要求通常由分析設備及相容性免疫分析程序的可獲得性決定。適當標籤包括(但不限於)放射性核素(例如125I、131I、35S、3H或32P)、酶(例如鹼性磷酸酶、辣根過氧化酶、螢光素酶或β-半乳糖糖苷酶)、螢光部分或蛋白質(例如螢光素、若丹明、藻紅素、GFP或BFP)或發光部分(例如由Quantum Dot Corporation,Palo Alto,Calif.供應之QdotTM奈米粒子)。用於執行上文所提及之各種免疫分析的一般技術為一般熟習此項技術者已知的。
出於診斷之目的，包括抗體在內之多肽可用可偵測部分標記，該可偵測部分包括(但不限於)放射性同位素、螢光標籤及此項技術中已知的各種酶-受質標籤。標籤與抗體結合的方法在此項技術中已知。
在一些實施例中，抗ICOS抗體不必標記，且其存在情況可使用 結合至第一抗ICOS抗體的第二經標記抗體偵測。
在一些實施例中，抗ICOS抗體可用於任何已知分析方法中，諸如競爭性結合分析、直接及間接夾心分析，及免疫沈澱分析。Zola,Monoclonal Antibodies：A Manual of Techniques，第147-158頁(CRC Press,Inc.1987)。
抗ICOS抗體及多肽亦可用於活體內診斷分析，諸如活體內成像。一般而言，用放射性核素(諸如111In、99Tc、14C、131I、125I、3H或任何其他放射性核素標籤，包括本文中所概述之彼等標籤)標記抗體或多肽，使得相關細胞或組織可使用免疫閃爍掃描術(immunoscintiography)定位。
亦可在病理學中，使用此項技術中熟知之技術，使用抗體作為染色試劑。
在一些實施例中，第一抗體用於診斷且第二抗體用作治療劑。在一些實施例中，第一及第二抗體不同。在一些實施例中，第一抗體來自非人類，而治療劑來自人類。在一些實施例中，第一及第二抗體可藉由結合至各別抗原決定基而同時結合至抗原。
套組/製品
本文亦提供適用於本文所述方法中之任一者中的套組、藥物、組合物及單位劑型。
套組可包括一或多個容器，該一或多個容器包含抗ICOS抗體(或單位劑型及/或製品)。在一些實施例中，提供一種單位劑量，其中單位劑量含有預定量之組合物，該組合物包含抗ICOS抗體，含或不含一或多種其他試劑。在一些實施例中，此類單位劑量以用於注射之單次用預裝藥品之注射器形式供應。在一些實施例中，單位劑量中所含之組合物可包含生理食鹽水、蔗糖或其類似者；緩衝液，諸如磷酸鹽或其類似者；及/或經調配處於穩定且有效的pH範圍內。在一些實施 例中，組合物可以凍乾粉末形式提供，該凍乾粉末可在添加例如無菌水之適當液體後復原。在一些實施例中，組合物包含一或多種抑制蛋白質聚集之物質，包括(但不限於)蔗糖及精胺酸。在一些實施例中，組合物包含肝素及/或蛋白聚糖。
在一些實施例中，單位劑量中所用之抗ICOS抗體之量可為本文針對各種所述方法及/或組合物提供之量中之任一者。
在一些實施例中，套組進一步包含根據本文所述方法中之任一者治療癌症之使用說明書。套組可進一步包含選擇適合治療之個體的說明。套組中供應之說明書為通常在標籤或藥品說明書(例如，套組中所包括之紙頁)上之書面說明書，但機器可讀說明書(例如，磁化或光學儲存盤上載有的說明書)亦為可接受的。在一些實施例中，套組進一步包含另一治療劑。
套組含於適合包裝中。適合包裝包括(但不限於)小瓶、瓶子、罐、可撓性包裝(例如密封聚酯薄膜(Mylar)或塑膠袋)及其類似者。套組可視情況提供諸如緩衝劑之額外組分及說明性資訊。本申請案因此亦提供製品，其包括小瓶(諸如密封小瓶)、瓶子、罐、可撓性包裝及其類似者。
實例
下文所論述之實例意欲僅為本發明之示範，且不應視為以任何方式限制本發明。該等實例並非表示下述實驗為所進行之所有實驗或唯一實驗。已努力確保關於所用數值(例如量、溫度等)之準確性，但應當說明存在一些實驗誤差及偏差。除非另外指示，否則份數為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度以攝氏度為單位，且壓力為大氣壓或近大氣壓。
實例1：人類腫瘤中之ICOS mRNA表現之生物信息學分析
利用所收集之RNA定序資料作為TCGA之一部分，關於24種不同 適應症比較約7500個腫瘤中之ICOS表現。在頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及三陰性乳癌(TNBC)之子集中發現高ICOS mRNA含量。參見圖1A。
研究T細胞浸潤與ICOS表現量之間的關聯。一組12個趨化因子基因之表現與高含量T細胞浸潤及淋巴結樣結構之形成有關聯(Messina等人，2012,Sci Reports.2：765-771)。基於該12個趨化因子基因之平均表現計算各樣本之趨化因子標籤評分。計算所有頭頸部鱗狀細胞癌樣本(HNSCC)之此標籤評分。趨化因子標籤或Treg細胞標誌物(FoxP3)之含量與HNSCC腫瘤中之ICOS含量相關。參見圖2。在趨化因子標籤與ICOS含量之間存在強相關(R=0.83；斯皮爾曼相關性)或在ICOS與Treg細胞標誌物FoxP3之間存在強相關(R=0.88；斯皮爾曼相關性)。此等資料說明，ICOS表現與T細胞浸潤及Treg細胞密切相關。在NSCLC及TNBC中觀察到類似資料。
在HNSCC腫瘤中，ICOS表現與諸如CTLA-4及PD-1之其他檢查點分子之表現量顯著相關(R分別等於0.93及0.78)。參見圖3。ICOS與PD-L1之相關性弱(R=0.62)。在諸如NSCLC之其他適應症中觀察到類似資料。此等資料表明，ICOS可表現於表現諸如CTLA-4及PD-1之其他檢查點分子的相同T細胞上。PD-L1與ICOS之較弱相關性表明，可能存在可能為PD-L1低或陰性之高ICOS患者子集。此等資料支持ICOS作為PD-L1陰性患者之單一藥劑且亦可作為與抗PD-1或抗CTLA-4療法之組合策略。
實例2：人類腫瘤之IHC分析
使用免疫組織化學(IHC)分析測定ICOS蛋白質表現量。使用兔抗ICOS單株抗體(SP98，Spring Biosciences,Pleasanton,CA)，對此分析之分析特異性、分析準確性(運作期內(intra-run)及運作期間(inter-run)、及批間再現性(lot-to-lot reproducibility))及敏感性加以驗證。使 用福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)之組織切片及對照細胞株(經工程改造以表現人類ICOS之CHO(陽性對照)或表現非ICOS之CHO載體對照細胞株(陰性對照))進行驗證研究。在Leica-Bond Rx自動化染色平台上進行分析且偵測陽性對照CHO細胞中及正常人類扁桃體中之T細胞子集中的ICOS特異性染色。
由受過訓練之病理學家使用以下顯色染色準則給載片評分：
Figure 105108884-A0202-12-0119-3
對來自11種不同腫瘤類型之組織微陣列進行染色且使用此評分系統分類。參見圖1B。IHC資料證實了基於mRNA之資料，即HNSCC、NSCLC及TNBC含有最大百分比之高ICOS+免疫細胞浸潤(亦即，3+)。參見圖1B。除此等腫瘤之外，來自黑素瘤、結腸直腸癌及胃腺癌之患者子集具有中等程度之ICOS陽性細胞浸潤。參見圖1B。
為評估表現ICOS之T細胞的流行率及性質，研發出用於偵測ICOS、FOXP3及CD8之多重免疫螢光IHC分析。採用DNA標誌物(DAPI)對人類腫瘤切片中之細胞核之總數進行計數。
使用免疫組織化學分析，用識別人類ICOS之兔單株抗體純系(Spring Biosciences Inc.Pleasanton,CA)測定ICOS表現。使用人類扁桃體及組成性過度表現ICOS之細胞株證實ICOS IHC分析之特異性及敏感性。由受過訓練之病理學家使用以下準則給染色強度評分。基於至少三分之二之細胞中之膜表現給所有陽性染色評分。
評分概要之代表性影像示出在圖4中。基於以下免疫螢光準則進行評分：0(陰性)=無細胞或小於0.1%之細胞具有膜染色
1+(輕度)=0.1%至5%之細胞為陽性
2+(中等)=5%至10%之細胞為陽性
3+(強)=>10%至50%之細胞為陽性
NSCLC或相鄰正常肺樣本之各種子集中之ICOS表現的流行率概述於表2中。未在癌症患者中之相鄰正常肺組織中觀察到強ICOS表現。在所有主要亞型肺癌中觀察到強ICOS表現。約29-31%之最常見NSCLC亞型(腺癌或鱗狀細胞癌)具有強ICOS染色。
Figure 105108884-A0202-12-0120-4
亦使用影像分析軟體(Strataquest，來自Tissuegnostics Inc.,Tarzana,CA)，採用用於量測ICOS陽性細胞之自動化方法。藉由測定如藉由DAPI染色區限定之活的人類腫瘤組織區中ICOS陽性細胞的數目，來測定腫瘤組織之固定區域中ICOS陽性細胞的密度。自另一組約500名個體患者測定4種主要腫瘤類型[NSCLC(N=100)；HNSCC(N=102)；乳癌，所有主要亞型(N=94)；乳癌之三陰性亞型，TNBC(N=95)；卵巢癌(N=94)]之ICOS細胞密度。分析結果之概述示出在圖5中。與ICOS mRNA分析一致，HNSCC及NSCLC腫瘤之ICOS陽性腫瘤密度明顯高於卵巢癌或乳癌。雖然乳癌中之ICOS表現低，但在TNBC亞型中觀察到高ICOS表現量，TNBC亞型佔乳癌之約10%。參見圖5。乳癌之此TNBC亞型為侵襲性最大的亞型，治療選擇有限且未滿足的醫療需求最高。
在兩組不同的高ICOS表現腫瘤類型(NSCLC)中，ICOS表現的患者間變化性(patient to patient variability)示出在圖6A及圖6B中。在來自98個可獲自商業供應商之肺癌樣本(圖6A)的NSCLC中觀察到一系列ICOS細胞密度。使用NSCLC(N=204)之獨立臨床群組(圖6B)，觀察到ICOS表現之類似多樣性。
使用影像分析軟體(Strataquest，來自Tissuegnostics Inc.,Tarzana,CA)分析且定量來自上文所述人類腫瘤樣本之ICOS、FoxP3(Treg細胞標誌物)及CD8多重IHC。此等T細胞標誌物之多重ICOS染色的代表性影像示出在圖7A中。亦為FOXP3陽性之ICOS陽性細胞稱作ICOS+ CD4 Treg細胞。ICOS陽性且CD8陽性細胞稱作ICOS+ CD8細胞。ICOS陽性但CD8及FoxP3陰性稱作ICOS+ CD4 Teff。使用如上所述之影像分析軟體定量ICOS陽性T細胞之不同子集的密度。在肺(N=100)及TNBC(n=95)樣本中，存在大量ICOS陽性的CD4效應器及CD4 Treg細胞(圖7B)。相比之下，在卵巢癌(n=94)中並未觀察到許多ICOS陽性細胞。HNSCC腫瘤(N=102)具有大量ICOS陽性CD4 Treg細胞。在所檢查之所有腫瘤類型中僅觀察到少量ICOS陽性CD8 T細胞。此等資料表明，相比於CD8 T細胞，ICOS主要表現於CD4區室中，且所有適應症中均可見Treg比Teff之相對比例的差異。
為瞭解ICOS表現是否與PD-L1狀態直接相關，評估PD-L1含量與ICOS表現之間的相關性。生物信息分析表明，PD-L1表現與ICOS含量弱相關(R=0.62)。藉由多重IHC評估PD-L1、ICOS及PD-1含量。顯示PD-L1高及低肺腫瘤之多重IHC的代表性影像。參見圖8。評估NSCLC腫瘤之154種腺癌子類型中之PD-L1及ICOS。基於5%為PD-L1陽性之細胞，將腫瘤細分成PD-L1高或低腫瘤。結果說明，PD-L1陽性腫瘤具有較高密度之ICOS表現。
實例3：流動式細胞測量術分析
為證實藉由IHC獲得之ICOS表現資料及比較ICOS在不同T細胞群體中之相對表現強度，使用多色流動式細胞測量術評估腫瘤浸潤性淋巴細胞中之ICOS表現。分析來自四名HNSCC患者、三名肺癌患者及四名卵巢癌患者之樣本。與IHC資料一致，主要在CD4 T細胞上觀察到ICOS表現。參見圖9(HNSCC)。在大多數此等腫瘤中，CD8群體中之ICOS陽性細胞之頻率極低。亦觀察到，大多數CD4效應細胞協同表現ICOS及PD-1。此等資料支持在臨床上單獨或與抗PD-1療法組合研發ICOS治療劑。ICOS染色之平均螢光強度(MFI)提供不同T細胞群體中之ICOS表現的量度。Treg細胞中之ICOS陽性細胞之MFI為CD4效應器中之2-3倍。參見圖9C。應注意，存在少量具有高ICOS MFI之CD4效應器。確認Teff與Treg中ICOS受體密度之差異，結合正在進行的用於評估差異Teff及Treg消耗敏感性的ADCC分析的資料，將支持研發出具有活性Fc的可能消耗Treg細胞之促效性抗體。
轉譯研究顯示人類腫瘤子集(諸如HNSCC、NSCLC等)中高含量之腫瘤浸潤性ICOS陽性T細胞。ICOS表現與諸如CTLA-4及PD-1之其他檢查點調節因子之表現相關。T細胞子集之分析顯示，ICOS表現主要侷限於CD4 T細胞區室。ICOS表現於FoxP3陽性Treg細胞以及CD4 Teff細胞中。研究顯示，與文獻一致，Treg細胞中之ICOS表現量高於CD4 Teff細胞中。
實例4：抗體產生 試劑
以均二聚Fc融合體(IgG1主鏈)形式產生代表人類、小鼠、大鼠及食蟹獼猴物種之ICOS蛋白質，且使用人類及小鼠ICOS-hFc作為嚙齒動物免疫抗原。人類ICOS-hFc包括人類ICOS胺基酸1至141(成熟構築體中之21至141)；小鼠ICOS-hFc包括小鼠ICOS胺基酸1至142(成熟構築體中之21至142)。
以二價及單價Fc融合分子形式產生ICOS-Fc以分別評定針對ICOS之抗體之結合力及單價結合。
出於篩選目的，以編碼全長食蟹獼猴或大鼠ICOS之構築體形式產生過度表現全長人類或小鼠ICOS之CHO穩定細胞株(ICOS+ CHO細胞，或「CHO-ICOS細胞」)，使得能夠在短暫性轉染之後篩選。
嚙齒動物抗體活動
在Precision Antibody進行嚙齒動物活動。用hICOS-hFc或mICOS-hFc對小鼠(10)、大鼠(6)、敍利亞倉鼠(Syrian hamster)(6)及亞美尼亞倉鼠(Armenian hamster)(6)進行免疫。產生融合瘤，且藉由ELISA針對與hICOS及mICOS之結合篩選上清液，以及藉由FACS針對與CHO-hICOS及CHO-mICOS細胞之結合進行多重篩選。另外評定融合瘤阻斷ICOSL結合至CHO-ICOS細胞之能力。選擇關於結合至小鼠及人類ICOS評為陽性之純系進行蛋白質純化。隨後在結合及阻斷分析中對經純化抗體進行再篩選，且使評為陽性之抗體繼續進行如下文所概述之活體外評定。自免疫方法選出的用於進一步研究的所有抗體源自亞美尼亞倉鼠融合體。
抗體之生物化學表徵
使用生物層干涉(BLI)技術(ForteBio Octet® RED96)進行親和力量測。產生IgG形式之抗體與單價雜二聚形式之ICOS受體的單價親和力。使用全長IgG與均二聚形式之ICOS受體產生結合親和力。所選倉鼠抗體之單體及二價hICOS親和力示出在表3中。
Figure 105108884-A0202-12-0123-5
Figure 105108884-A0202-12-0124-6
亦測定抗體對食蟹獼猴、小鼠及大鼠ICOS之結合親和力，且發現抗體以類似親和力結合所有物種。針對與人類、小鼠及食蟹獼猴ICOS-Fc融合體(均二聚二價形式)之結合篩選出數組抗體，使用BLI技術進行交叉反應性量測。表4顯示若干倉鼠抗體對人類及食蟹獼猴ICOS之代表性結合資料。
Figure 105108884-A0202-12-0124-7
為評定特異性，藉由流動式細胞測量術單獨地分析與人類ICOS+ CHO細胞及小鼠ICOS+ CHO細胞之結合。作為用於篩選出泛反應性抗體之對照，亦檢查缺乏ICOS受體表現之CHO細胞的染色。所有所選抗體結合至人類及小鼠ICOS+ CHO細胞，且不結合至缺乏ICOS表現之CHO細胞。
為進一步評定抗ICOS抗體之特異性，針對結合至CD28蛋白質家族之其他成員(CD28、BTLA、PD-1及CTLA-4)篩選抗體。未觀察到所選抗體與人類或小鼠CD28、BTLA、PD-1或CTLA4之交叉反應性。特定言之，評估與呈二聚形式之(CD28、BTLA、PD-1及CTLA-4之)Fc融合體的結合，且未觀察到結合。關於CD28家族成員之子集，小鼠或人類蛋白質過度表現於HEK293及CHOK1細胞之表面上。未觀察到相 對於未轉導之親本細胞高於背景之抗體結合。
亦發現抗體不結合至豐富的血清蛋白，亦不結合至血小板或紅血細胞。
使用BLI進行抗原決定基框並(epitope binning)。亦針對ICOSL-Fc融合體(均二聚二價形式)對抗體進行框並。發現所有所選抗體處於同一個抗原決定基框組中，且均阻斷ICOS與ICOS配體之結合。
人類化
藉由執行人類及倉鼠來源之抗體可變構架區之間的同源性研究對所選抗體進行人類化。提供一組初級分析設計且隨後產生抗體，用於與野生型抗體(倉鼠或嵌合體形式)比較。產生人類化組之後，基於親和力及活體外活性對前導序列進行表徵且評級。執行其他人類化設計以減少序列缺點及低評分免疫原性位點，產生次要序列變異。所考慮之序列缺點包括存在游離半胱胺酸及潛在化學降解位點(天冬醯胺脫醯胺、天冬胺酸異構化、甲硫胺酸/色胺酸及非酶離胺酸糖基化)。
藉由生物層干涉(BLI)技術(ForteBio Octet® RED96)量測具有37A10S713之可變區的人類化抗體對來自人類、食蟹獼猴及大鼠之單體形式之ICOS的親和力，且KD示出在表5中。當所有物種之KD在2至5倍內時，認為該等KD類似。藉由評定自各物種分離之初級CD4+ T細胞誘導增殖之效能來證實結合功能。
Figure 105108884-A0202-12-0125-8
A親和力，顯示為6個實驗之平均值±SEM；B顯示4固供體之範圍
實例5：抗ICOS抗體之活體外功能表征
使用多個基於細胞之活體外分析來評定抗ICOS mAb之活性。主要目的為篩選具有促效/協同刺激性質之抗體。因為細胞系統(初級細 胞對比經轉染之細胞株)及抗體呈遞方法(可溶性對比培養盤包被或交聯)會影響促效活性，所以採用多種不同的分析格式。另外，亦使用用於偵測不合需要之超促效活性的分析(參見Suntharalingam等人，2006,N.Eng.J.Med.,355：1018-28)。
對下文所概述之細胞類型進行經設計以尋找抗ICOS mAb之促效/協同刺激活性的分析，其中T細胞之第一信號(信號I)使用次佳濃度之抗CD3或PMA提供或在PBMC分析中用超抗原(SEB)刺激：
1. 初級人類CD4+ T細胞分析
a. 經抗CD3協同刺激之培養盤包被/交聯抗體格式
b. 經PMA協同刺激之可溶性抗體格式
2. Jurkat分析(報導細胞株與經轉染之人類或小鼠ICOS構築體)
a. 含抗CD3或PMA之培養盤包被/交聯格式
b. 經PMA協同刺激之可溶性抗體格式
3. 人類PBMC分析
a. 可溶性抗體格式與超抗原(SEB)
在以上分析中篩選出數組倉鼠抗ICOS mAb來鑑別具有促效性質之抗體。關於倉鼠抗ICOS抗體之選擇，在添加培養盤包被抗ICOS抗體之情況下，在使用經次佳抗CD3協同刺激之初級人類CD4+ T細胞的分析中觀察到的促效活性之實例示出在圖10A中。在此分析中，在四種濃度(μg/ml)之培養盤包被倉鼠抗ICOS抗體(7F12、37A10及16G10)存在下，用次佳培養盤包被抗CD3活化自PBMC分離之人類CD4+ T細胞。在抗CD3存在下，使用培養盤包被hICOSL及可溶性抗CD28作為陽性對照。用圖表示已分裂細胞%。在此分析中，多個抗ICOS抗體展現出活性。圖10B顯示使用可溶性抗體且用次佳PMA協同刺激之分析結果。藉由陰性選擇自PBMC分離人類CD4+ T細胞且用CFSE標記。在96孔盤中，藉由單獨的次佳PMA(0.25ng/ml)或在指定濃度(μg/ml) 之不同Fc形式(倉鼠mG1、mG2a、mG1Agly或hG1)之抗ICOS抗體37A10存在下活化細胞。使用可溶性抗CD28抗體作為對照。在第3天，藉由流動式細胞測量術分析增殖。小鼠IgG1及小鼠IgG1-agly形式連同親本完全倉鼠抗體一起在該分析中顯示出活性。至少抗體37A10之可溶性格式及培養盤包被格式均顯示出促效劑活性。參見圖10A及圖10B。
圖10C顯示含人類IgG1之37A10S713抗體在初級人類CD4+ T細胞分析中之促效劑活性結果。自4名健康供體之PBMC分離出CD4+ T細胞，用CFSE染料標記且隨後在塗有次佳濃度之抗CD3及各種濃度之37A10S713-hIgG1或陰性對照人類IgG1抗體(抗呼吸道融合病毒(RSV))的培養盤中培育。3天後，使用流動式細胞測量術測定已分裂細胞之百分比。關於所測試之4個供體，EC50值在4.27-49.75nM之範圍內。增殖情況按已分裂細胞之百分比(藉由CFSE稀釋，使用流動式細胞測量術量測)繪製且為重複測試之平均值。圖10C顯示代表性供體之資料。
倉鼠抗體展示出促效活性之分析的另一實例為Jurkat報導基因分析。Jurkat報導基因分析藉由將hICOS-hCD28嵌合表現構築體轉導至Jurkat NFkB報導細胞株中而內部研發。用PMA及11種濃度(μg/ml)之含不同Fc末端的可溶性倉鼠抗ICOS 37A10抗體活化Jurkat-hICOS-hCD28報導細胞5小時。使用可溶性抗CD28及hICOSL-Fc作為對照。用圖表示GFP+細胞%。使用倉鼠抗ICOS抗體自Jurkat報導基因分析所得之代表性資料示出在圖11中。圖11A顯示指定濃度(μg/ml)之不同Fc形式之抗ICOS抗體37A10(hG1、mG1、mG2a、mG1Agly)的結果。抗ICOS抗體之所有Fc形式，包括mG1-agly形式(亦即最小Fc效應功能)，在此分析中均顯示出活性。圖11B顯示指定濃度(μg/ml)之人類化抗體37A10S713、37A10S715、37A10S716及37A10S718的結果。所測試之 所有四種人類化抗體在該分析中均顯示出促效劑活性。
顯示促效活性之另一分析格式為PBMC分析，其係藉由超抗原葡萄球菌腸毒素B(SEB)，使用細胞因子產物(例如IFNg)作為讀出。此分析通常對細胞因子釋放具有1.5-3倍影響之小窗口。與已公開之抗PD-1資料一致，抗ICOS抗體之細胞因子誘導為約2倍，但可在此分析中在多個供體中再現地觀察到。參見例如Korman等人，2014,Cancer Res.,2：846-856。代表性分析示出在圖12中。來自健康供體之經冷凍PBMC用指定濃度(μg/ml)之SEB及可溶性抗ICOS 37A10抗體(含mG1、mG1-agly或hG1 Fc)刺激3天。收集上清液且藉由細胞因子珠粒陣列，使用流動式細胞測量術量測IFNg含量。使用抗CD28及小鼠IgG1同型抗體作為對照。在可溶性抗ICOS抗體存在下，在用SEB刺激之後，藉由PBMC誘導IFNg。在此分析格式中，37A10之mG1-agly形式顯示活性減小。
為篩選出任何潛在超促效劑，使用已知抗CD28超促效抗體作為陽性對照，採用如下分析：其中在不存在信號1的情況下，將初級人類CD4+ T細胞與可溶性或培養盤包被抗ICOS抗體一起培育。在不存在抗CD3的情況下活化之人類CD4 T細胞將僅在用呈可溶性形式之抗CD28超促效抗體(純系CD28.2/5D10)處理時增殖，但在用ICOSL-Fc或抗ICOS抗體37A10(倉鼠及hG1 Fc形式)或非超促效抗CD28(CD28.2)抗體處理時不增殖。所測試之抗ICOS mAb在此分析中均未展現出超促效活性。代表性資料描繪在圖13中。
已非常確定，ICOS可經由AKT信號傳導路徑傳導信號(綜述於Simpson等人，2010,Curr.Opin.Immunol.,22：326-332中)。評估抗ICOS抗體經由AKT誘導信號傳導之能力作為用於證明抗體之促效活性的附加手段。
自人類PBMC分離之CD4 T細胞用抗CD3/抗CD28刺激24小時，且 隨後在培養基中靜置24小時。隨後在存在或不存在抗小鼠IgG交聯抗體之情況下，將細胞與抗ICOS 37A10-mG2a、hICOSL-mG2a Fc或PBS一起培育2、5、15或30分鐘。在培育之後，將細胞固定，滲透且隨後用抗磷酸化AKT抗體染色。藉由流動式細胞測量術分析pAKT陽性細胞之百分比。
如圖14A-B中所示，在用37A10-mG2a處理之後，以類似於用hICOSL-mG2a處理之動力學在CD4 T細胞上誘導pAKT。僅在二級交聯劑存在下觀察到pAKT信號傳導之誘導。
實例6：抗ICOS抗體之活體內功能表征
使用同基因型腫瘤模型活體內評估選自上文所述之篩選分析的抗體。
可使用Sa1N纖維肉瘤模型(Ostrand-Rosenberg,2001,Curr.Protoc.Immunol.，第20章)活體內評估抗ICOS抗體。Sa1/N小鼠模型之免疫譜顯示，其經CD4 T細胞高度浸潤，且CD4 T細胞表現大量ICOS。此免疫譜類似於NSCLC患者樣本之免疫譜，其中吾人觀察到大量CD4浸潤，且ICOS表現很大程度上侷限於CD4區室。
用於評估抗ICOS抗體功效之第二模型為CT26結腸癌模型(Wang等人，1995,J.Immunol.,9：4685-4692)。CT26小鼠模型之免疫譜顯示出大量CD8浸潤。在此模型中在CD8 T細胞子集中觀察到ICOS表現。一小部分人類NSCLC樣本類似地顯示出CD8 T細胞中之ICOS表現。
用於活體內評估之抗體形式
人類IgG1(hIgG1)可結合多個Fc受體，包括強結合至能夠受體交聯且介導ADCC及CDC之活化Fc受體。鑒於結合活化Fc受體之能力，hIgG1通常能夠消耗表現大量標靶之細胞。等效於hIgG1之最親近小鼠為小鼠IgG2a(mIgG2a)。因此，舉例而言，用於評估ICOS促效抗體之消耗能力的活體內實驗將利用mIgG2a來模擬hIgG1之性質。
在治療情況下採用人類IgG4(hIgG4)，其中消耗並非所要的，儘管hIgG4能夠達成一定程度之消耗。其與幾乎完全結合抑制性FcγRII受體之小鼠IgG1(mIgG1)大致地但不完全地匹配，且因此能夠交聯，但並不特別能勝任消耗。
關於抗ICOS抗體，最初以完全倉鼠Ab形式活體內評估倉鼠抗體。倉鼠Ab具有倉鼠IgG1，其具有類似於mIgG1之FcR結合特徵。以含小鼠Fc區之嵌合體形式選殖相關倉鼠抗體，小鼠Fc區呈mIgG2a或mIgG1形式。
Sa1N纖維肉瘤模型
用於針對功效篩選候選抗ICOS抗體之初級活體內模型為Sa1N纖維肉瘤模型。因此，在Sa1N模型中評定選自上文所述之篩選分析的抗體。在初始研究中，在Sa1N模型中，若干倉鼠抗體(純系7F12、36E10、37A10、16G10及35A9)在以單一藥劑形式以8mg/kg劑量投與時展現出穩固的抗腫瘤活性。參見圖15。將Sa1N纖維肉瘤細胞(1×106個)皮下注射至未處理A/J小鼠(6-8週齡，雌性)之右側腹。當腫瘤體積在第7天達至50-100mm3時，將小鼠隨機分組。在第7天、第10天、第14天及第17天，小鼠腹膜內接受一定劑量之倉鼠抗ICOS(7F12、36E10、37A10、16G10及35A9)或倉鼠IgG同型抗體。監測腫瘤生長，每週兩次。N=10。
癌症免疫治療劑之可能有益的特徵為針對腫瘤建立持續且持久的免疫反應的能力。測定經抗ICOS抗體預處理之小鼠隨後排斥腫瘤之能力。在第7天、第10天、第14天及第17天，用8mg/kg抗體處理小鼠。隨後，在第60天，給無腫瘤小鼠隨後再植入腫瘤。相比於在所有小鼠中生長出腫瘤之未處理小鼠(n=10)，所有經抗ICOS抗體7F12預處理之小鼠(n=7)均排斥新植入之腫瘤。參見圖16。
以含小鼠Fc區(mG1或mG2a)之嵌合抗體形式選殖倉鼠抗體，從 而使得能夠評定Fc效應功能對活體內活性之貢獻。自第11天開始，小鼠每週兩次接受總共4個4mg/kg抗體之劑量。包括抗CTLA-4抗體作為陽性對照。以4mg/kg劑量之劑量進行初始篩選實驗，且在mG1及mG2a形式下均觀察到功效。倉鼠抗體中之一者37A10之代表性資料示出在圖17中。
結腸CT26同基因型腫瘤模型
使用結腸CT26同基因型腫瘤模型來評定單一藥劑活性以及與抗PD-1抗體之組合療法。
在CT26模型中，若干抗ICOS倉鼠抗體(例如7F12、35A9、36E10、37A10)展現出單一藥劑活性。參見圖18。亦使用CT26模型評定與抗PD-1之潛在組合活性。當抗ICOS抗體與抗PD-1抗體組合時，抗腫瘤功效顯著增強。攜帶CT26腫瘤之小鼠用單獨的或與抗PD-1抗體(8mg/kg)組合的倉鼠抗ICOS抗體(8mg/kg)每週兩次地處理(4個劑量，始於第3天)。應注意，抗PD-1與抗ICOS抗體37A10之組合引起9/10小鼠無腫瘤。參見圖18。
實例7：選擇性Treg消耗有助於抗ICOS抗體功效
在給予抗ICOS抗體之後進行離體研究來表徵免疫細胞浸潤狀態。Sa1N模型中之研究顯示，在用7F12處理之後，Treg群體減少。小鼠在第7天及第10天接受兩個8mg/kg劑量之抗ICOS倉鼠7F12、7F12-mG1或7F12-mG2a。在第12天收集且分析腫瘤及脾臟。Treg而非Teff細胞顯著減少，但對諸如脾臟或淋巴結之淋巴器官中之T細胞群體幾乎無影響。參見圖19。
在諸如37A10之其他抗ICOS抗體之情況下亦觀察到類似結果。參見圖20。在第7天及第10天，小鼠接受兩個8mg/kg劑量之抗ICOS抗體。在第12天收集且分析腫瘤。在CT26模型中在給予抗ICOS抗體之後，亦觀察到Treg群體之類似減少。
綜合而言，TIL(腫瘤浸潤性淋巴細胞)研究支持以下假設：本文所述之抗ICOS抗體選擇性消耗Treg細胞，不會相應地消耗Teff細胞群體，且尤其消耗腫瘤中而非其他器官或周邊之Treg細胞。
為正式證明免疫系統對抗ICOS抗體功效之貢獻，在腫瘤模型Sa1N之情況下進行細胞消耗實驗。具體言之，耗盡小鼠之CD8 T細胞、CD4 T細胞或CD4+CD8 T細胞之組合。在腫瘤植入後第6天及第13天，用抗CD8、抗CD4、抗CD4+抗CD8或對照Ig抗體處理小鼠(每組n=10)。在第7天、第10天、第14天及第17天，以8mg/kg抗體投與抗ICOS抗體7F12。監測腫瘤生長，每週兩次。
當小鼠耗盡CD4、CD8或CD4+CD8 T細胞時，觀察到7F12之抗腫瘤功效顯著降低。參見圖21。
實例8：藉由人類化抗ICOS抗體選擇性減少Treg
將人類PBMC在37℃下與100ng/ml重組人類IL-2一起在含5% CO2之含濕氣培育箱中培育48小時。48小時後，添加指定濃度之抗體37A10S713。在含有IL-2之培養基中以10倍連續稀釋液形式製備抗體。使抗體/細胞混合物再培育72小時。在培育之後，將細胞根據標準方法針對CD3、CD4、CD8、CD25及FoxP3進行染色且藉由流動式細胞測量術分析。針對各濃度及處理，對Treg(CD4+ CD25+ FoxP3+)及Teff(CD4+ CD25- FoxP3-)細胞進行定量。針對曲妥珠單抗(trastuzumab)處理組中各濃度之各子集之百分比，將資料標準化。
彼實驗之結果示出在圖22A中。抗體37A10S713造成Treg細胞劑量依賴性減少。如圖22B中所示，在IL-2處理五天後，Teff及Treg細胞之ICOS表現量相似。
實例9：在用抗ICOS抗體處理後之腫瘤再攻擊
使用結核菌素注射器與27號針，在六至八週齡雌性A/J小鼠之右側腹上皮下接種含1×106個Sa1/N細胞之100μl PBS。監測腫瘤生長且 在第7天，在針對各處理組將平均腫瘤體積標準化為100-150mm3之後，將動物再分配至新籠具中。各處理組中包括十隻小鼠。經由腹膜內注射0.25mg/kg抗ICOS抗體(37A10S713 VH及VL(SEQ ID NO：60及61)與小鼠IgG2a)或同型對照，用抗體處理動物。在第7天給予單一劑量或在第7天及第14天給予2個劑量。監測腫瘤生長及動物體重，每週兩次。依照IACUC方案，當腫瘤體積達至約2000mm3時或若存在臨床痛苦跡象(諸如嚴重的潰瘍)，則殺死小鼠。
圖23左圖顯示投與單一劑量抗ICOS抗體(n=10)或兩個劑量抗ICOS抗體(n=10)之小鼠的腫瘤體積。
進行腫瘤再攻擊實驗以評定反應之持久性。在初始腫瘤攻擊之後，在預先用Sa1/N細胞攻擊且用單一劑量或兩個劑量之0.25mg/kg 37A10S713-mIgG2a抗體根除腫瘤之7隻小鼠的對側側腹上用Sa1/N細胞再攻擊10週。作為對照，亦用Sa1/N細胞攻擊未處理小鼠(N=10)。每週兩次地評定動物之腫瘤生長。
如圖23右圖中所示，預先用抗ICOS抗體處理根除腫瘤之小鼠中無一者在再攻擊實驗中顯示出腫瘤生長。
實例10：投與抗ICOS抗體之攜帶Sa1/N腫瘤之小鼠及食蟹獼猴中之ICOS配體(ICOSL)表現
在第零天，給八週齡雌性A/J小鼠接種Sa1/N腫瘤細胞。在第7天，當腫瘤達至約100mm3時，向小鼠投與單一5或100μg腹膜內劑量之抗體37A10與小鼠IgG1或IgG2a，或同型對照抗體。在第10天，向小鼠投與後續劑量之抗體，且在第12天收集組織(血液、脾臟及腫瘤)。在組織處理之後，將細胞與5% Fc阻斷液(5%經復原的正常大鼠、小鼠及人類血清；5%胎牛血清；0.1mg/mL阻斷Ab 2.4G2之Fc；0.01%疊氮化鈉)一起在冰上在流式染色緩衝液(FSB：5% FBS，0.01%疊氮化鈉，於1×PBS中)中培育15分鐘。在Fc阻斷之後，於冰上用FSB 中之細胞外染色混合物(抗CD45-BV510、抗CD19-BV605、抗ICOSL-PE、Fixable Viability Dye eFluor 780)給細胞染色1小時。用FSB洗滌細胞兩次。於冰上，用固定/滲透溶液固定細胞30分鐘。將細胞用1×滲透緩衝液洗滌兩次，隨後於冰上，用含細胞內染色混合物(抗CD3-BUV496)之滲透緩衝液染色1小時。將細胞用滲透緩衝液洗滌兩次，隨後再懸浮於1.5% PFA FSB溶液中。在BD Fortessa上運作細胞且使用FlowJo軟體分析資料。
在BD Fortessa流式細胞儀上分析樣本。關於ICOSL表現之分析，分析活的CD45+ CD3- CD19+ B細胞之ICOSL染色。報導ICOSL平均螢光強度(MFI)。
經由1小時靜脈內輸注，向每劑量組(0.5mg/kg、5mg/kg、75mg/kg及僅媒劑)三隻食蟹獼猴投與抗體37A10S713與人類IgG1。第一次給藥前(第1天)、第一次給藥後48小時(第3天)、第一次給藥後7天(第二次給藥前；第8天)及第二次給藥後48小時(第10天)獲得血液。首先於冰上，用5μL人類TruStain對95μL全血樣本進行Fc阻斷15分鐘。在Fc阻斷之後，添加100μL抗體混合物，其含有抗CD3 FITC、抗CD20 PE、抗CD14 PE/Cy7、viability dye e780及cynoICOS-Fc DyLight 650。將血液及抗體混合物於冰上培育60分鐘。在培育之後，將樣本在500×g下離心5分鐘。傾析掉上清液，且將樣本再懸浮於200μL FACS染色緩衝液中。洗滌步驟重複三次，最終再懸浮於200μL染色緩衝液+0.1%多聚甲醛中。
在BD Fortessa流式細胞儀上分析樣本。關於ICOSL表現之分析，藉由經DyLight 650標記之cynoICOS-Fc分析活的CD3-CD20+ B細胞之ICOSL染色。在各時間點，針對媒劑將ICOSL MFI標準化。
彼等實驗之結果示出在圖24A及圖24B中。在所有抗體處理及劑量中且在所有組織中，觀察到ICOS-L表現相對於同型對照處理小鼠 劑量依賴性增加。參見圖24A。類似地，對於0.5及5mg/kg劑量組而言，在食蟹獼猴中，在所有時間點均觀察到ICOS-L表現相對於媒劑及研究前樣本劑量依賴性增加。參見圖24B。在75mg/kg組中亦觀察到ICOSL之誘導，但所觀察到之表現歸因於潛在藥物干擾而可能表現不足，因為抗ICOS抗體能夠結合染色試劑(cynoICOS-Fc)。
亦可評定ICOS標靶接合，如藉由例如以下受體可用率分析所量測。給未處理小鼠腹膜內注射2.5mg/kg同型對照mIgG2a或2.5mg/kg含小鼠IgG2a之37A10S713。在注射後之各個時間點，經由下頜下採血，將血液收集於塗有EDTA之微管中。
使用小鼠TruStain(BioLegend)，於冰上對全血進行Fc阻斷5分鐘。在培育之後，在4℃下向各樣本中添加100μl 2×經濃縮之細胞外染色抗體混合物，持續30分鐘。將樣本短暫離心且固定，且在Foxp3染色緩衝液(eBioSciences)中在4℃下滲透30分鐘。隨後將樣本短暫離心且在4℃下再懸浮於細胞內抗體染色劑中，持續30分鐘。將樣本短暫離心且再懸浮於0.1% PFA中。於BD LSRII Fortessa上分析樣本。Treg鑑別為活的CD45+ CD3+ CD4+ Foxp3+。Teff細胞鑑別為活的CD45+ CD3+ CD4+ Foxp3-。CD8+細胞鑑別為活的CD45+ CD3+ CD8+。使用經螢光標記之37A10S713-mG2a(結合有DyLight 650)作為ICOS之染色試劑。各時間點之受體可用率使用下式確定：在t時可用之受體%=((37A10S713-mG2aDy650在t時之MFI-同型Dy650在t時之MFI))/((37A10S713-mG2aDy650在研究前之MFI-同型Dy650在研究前之MFI))×100
結果顯示，在投與抗ICOS抗體之後，游離受體之含量不可偵測，說明抗體飽和所有可用的標靶ICOS分子。
實例11：在抗ICOS抗體處理後Th-1趨化因子及細胞因子之誘導
在外科手術後24小時獲得新鮮的患者肺腫瘤。自腫瘤中手動移 除軟組織，且將剩餘實體腫瘤包埋於澆鑄容器中之4%低熔點瓊脂中且使其於冰上固化。藉由振動切片機(vibratome)(Leica)(速度：2，頻率：9)切割經凝膠包埋之腫瘤，產生厚度為300μm之切片。若腫瘤過軟且不能由振盪切片機切片，則用刮刀手動切割組織。
將腫瘤切片置放於40μm Transwell過濾器(Millipore)(約1個切片/孔)中，且將單元移動至6孔盤之孔中，其含有1.5mL組織培養基(完全RPMI 1640/AIM-V)。隨後向相應孔之培養基中添加適當處理。處理包括10μg/mL抗RSV hIgG1(Lake Pharma，批號3086-849598)作為同型對照、10μg/mL含人類IgG1之抗體37A10S713(SEQ ID NO：188及189)或10μg/ml抗PD-1(IgG4)抗體。關於6-72小時範圍內之各個時間點製備複製培養盤。將培養盤置放於培育箱中37℃，5% CO2下。
在所要時間點，收集腫瘤切片且將其浸沒於RNALater(Ambion)中。使用RNeasy微型套組(Qiagen，目錄號74106)，根據製造商之說明書提取RNA。在RNA提取之後，使用1μg RNA，使用Bio-Rad iScript cDNA合成套組(目錄號170-8891)進行反轉錄。將RT產物稀釋1至7次，且各qPCR反應使用3μl。藉由使用來自Thermo Fisher Scientific之TaqMan基因表現主混合物(目錄號4369016)，使用Bio-Rad即時系統進行qPCR。所用TaqMan分析列於表6中。
針對CD45標準化表現，其中倍數變化按以下計算：
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彼實驗之結果示出在圖25中。在肺腫瘤1之情況下，在6小時時間點，抗ICOS抗體造成GZMa、GZMb、CSF2、IL2、CXCL9、CXCL10、CXCL11及CXCL13之表現增加。抗PD-1抗體亦使GZMa、GZMb、CSF2、CXCL9及CXCL10之表現增加，但程度較低，且CXCL11顯示類似增加。關於肺腫瘤2，在24小時時間點，抗ICOS抗體處理顯示CXCL11持久增加，且IL2、CXCL9及CXCL10在一定程度上繼續升高。抗PD-1抗體僅顯示CXCL11在24小時時略微升高。
實例12：在促效性抗ICOS抗體處理後Treg細胞上NKp46配體之誘導
使用Ficoll(GE Life Sciences)離心，自健康的人類供體(Research Blood Components)分離出周邊血液單核細胞，將其冷凍於BamBanker (Wako-Chem)中且儲存在-150℃下直至使用。將PBMC與可溶性抗ICOS抗體及培養盤包被抗人類CD3(1μg/ml包衣，Biolegend，OKT3)一起在37℃下於補充有10%胎牛血清(Sigma-Aldrich)及1%青黴素/鏈黴素(Gibco)之RPMI(Gibco)中培育。在該分析中測試三種抗體：強促效抗體37A10S713、弱促效抗體及弱拮抗抗體。四天後，自培養盤上輕輕刮下PBMC且用含有1%胎牛血清、0.05%疊氮化鈉(Ricco)及2mM EDTA(Ambion)之DPBS(Gibco)洗滌。隨後用人類TruStain FcX(Biolegend)阻斷細胞。為偵測NKp46配體，將細胞與2μg/mL NKp46-hIgG1 Fc(R&D Systems，1850-NK)一起培育。使用結合有PE之抗人類IgG(Biolegned，多株)偵測結合至細胞之NKp46-hIgG1 Fc。用人類TruStain FcX再次阻斷細胞且隨後用抗人類CD56(Biolgend,Brilliant Violet 711,HCD56)、抗人類CD16(Biolegend,Brilliant Violet 785, 3G8)、抗人類CD4(Biolegend,Brilliant Violet 510,OKT4)、抗人類CD8(BD Biosciences,BUV395,RPA-T8)、抗人類CD25(Biolegend,Brilliant Violet 605,BC96)及可固定的細胞活力染料(fixable viability dye)(eBioscience,eFluor 780)染色。在染色之後，將細胞固定且用Foxp3/轉錄因子染色緩衝液套組(eBioscience)滲透。在滲透之後，用抗人類CD3(BD Biosceinces,PE-CF594,UCHT1)及抗人類Foxp3(eBioscience,APC,PCH101)對細胞進行細胞內染色。隨後將細胞固定於多聚甲醛(Alfa Aesar)中。於BD LSRII Fortessa上獲取資料且於FlowJo v10.1軟體上分析資料。
彼實驗之結果示出在圖26及圖27中。用促效性抗ICOS抗體37A10S713處理引起來自三個不同供體之Treg細胞上NKp46配體之強誘導。參見圖26A-F(圖26A-B顯示供體1之資料，圖26C-D顯示供體2之資料，且圖26E-F顯示供體3之資料)。Teff細胞上NKp46配體之誘導不如Treg細胞上強。參見圖26A-F。另外，用促效性抗ICOS抗體37A10S713處理導致NK細胞上之CD16丟失(CD16脫落)，表明NK細胞活化。參見圖27。
不意欲受任何特定理論限制，假定促效性抗ICOS抗體37A10S713顯著增加Treg細胞上之NKp46配體含量且亦活化NK細胞，引起選擇性Treg消耗。
本發明可在不偏離其精神或本質特徵之情況下以其他特定形式來實施。前述實施例因此在所有態樣中均欲視為說明性而非限制本發明。本發明之範疇因此由所附申請專利範圍而非由前述描述來指示，且在申請專利範圍之等效物之含義及範圍內的所有變化因此均意欲包括於本文中。
序列表
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<110> 美商永斯醫療股份有限公司(JOUNCE THERAPEUTICS,INC.)
<120> 針對ICOS之抗體
<140> TW 105108884
<141> 2016-03-22
<150> US 62/137,034
<151> 2015-03-23
<150> US 62/147,484
<151> 2015-04-14
<150> US 62/156,588
<151> 2015-05-04
<150> US 62/242,489
<151> 2015-10-16
<150> US 62/255,635
<151> 2015-11-16
<160> 191
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 199
<212> PRT
<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 小家鼠
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<213> 食蟹猴
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<213> 食蟹猴
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<213> 人工序列
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<223> 37A10S713重鏈可變區
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S713輕鏈可變區
<400> 61
Figure 105108884-A0305-02-0168-91
<210> 62
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S713 VH CDR1
<400> 62
Figure 105108884-A0305-02-0168-92
<210> 63
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S713 VH CDR2
<400> 63
Figure 105108884-A0305-02-0169-93
<210> 64
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S713 VH CDR3
<400> 64
Figure 105108884-A0305-02-0169-94
<210> 65
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S713 VL CDR1
<400> 65
Figure 105108884-A0305-02-0169-95
<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S713 VL CDR2
<400> 66
Figure 105108884-A0305-02-0169-96
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S713 VL CDR3
<400> 67
Figure 105108884-A0305-02-0170-97
<210> 68
<400> 68
000
<210> 69
<400> 69
000
<210> 70
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S714重鏈可變區
<400> 70
Figure 105108884-A0305-02-0170-98
Figure 105108884-A0305-02-0171-99
<210> 71
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S714輕鏈可變區
<400> 71
Figure 105108884-A0305-02-0171-100
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S714 VH CDR1
<400> 72
Figure 105108884-A0305-02-0172-101
<210> 73
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S714 VH CDR2
<400> 73
Figure 105108884-A0305-02-0172-102
<210> 74
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S714 VH CDR3
<400> 74
Figure 105108884-A0305-02-0172-103
<210> 75
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S714 VL CDR1
<400> 75
Figure 105108884-A0305-02-0173-104
<210> 76
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S714 VL CDR2
<400> 76
Figure 105108884-A0305-02-0173-105
<210> 77
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S714 VL CDR3
<400> 77
Figure 105108884-A0305-02-0173-106
<210> 78
<400> 78
000
<210> 79
<400> 79
000
<210> 80
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S715重鏈可變區
<400> 80
Figure 105108884-A0305-02-0173-107
Figure 105108884-A0305-02-0174-11
<210> 81
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S715輕鏈可變區
<400> 81
Figure 105108884-A0305-02-0174-108
Figure 105108884-A0305-02-0175-110
<210> 82
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S715 VH CDR1
<400> 82
Figure 105108884-A0305-02-0175-111
<210> 83
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S715 VH CDR2
<400> 83
Figure 105108884-A0305-02-0175-112
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S715 VH CDR3
<400> 84
Figure 105108884-A0305-02-0176-14
<210> 85
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S715 VL CDR1
<400> 85
Figure 105108884-A0305-02-0176-113
<210> 86
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S715 VL CDR2
<400> 86
Figure 105108884-A0305-02-0176-114
<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 87
Figure 105108884-A0305-02-0176-115
<210> 88
<400> 88
000
<210> 89
<400> 89
000
<210> 90
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S716重鏈可變區
<400> 90
Figure 105108884-A0305-02-0177-116
<210> 91
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S716輕鏈可變區
<400> 91
Figure 105108884-A0305-02-0178-15
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S716 VH CDR1
<400> 92
Figure 105108884-A0305-02-0178-117
<210> 93
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S716 VH CDR2
<400> 93
Figure 105108884-A0305-02-0178-118
Figure 105108884-A0305-02-0179-16
<210> 94
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S716 VH CDR3
<400> 94
Figure 105108884-A0305-02-0179-119
<210> 95
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S716 VL CDR1
<400> 95
Figure 105108884-A0305-02-0179-120
<210> 96
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S716 VL CDR2
<400> 96
Figure 105108884-A0305-02-0179-121
<210> 97
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S716 VL CDR3
<400> 97
Figure 105108884-A0305-02-0180-122
<210> 98
<400> 98
000
<210> 99
<400> 99
000
<210> 100
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S717重鏈可變區
<400> 100
Figure 105108884-A0305-02-0180-123
Figure 105108884-A0305-02-0181-17
<210> 101
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S717輕鏈可變區
<400> 101
Figure 105108884-A0305-02-0181-124
<210> 102
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S717 VH CDR1
<400> 102
Figure 105108884-A0305-02-0181-125
Figure 105108884-A0305-02-0182-18
<210> 103
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 105108884-A0305-02-0182-126
<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S717 VH CDR3
<400> 104
Figure 105108884-A0305-02-0182-127
<210> 105
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 105108884-A0305-02-0182-128
<210> 106
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 106
Figure 105108884-A0305-02-0183-129
<210> 107
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S717 VL CDR3
<400> 107
Figure 105108884-A0305-02-0183-130
<210> 108
<400> 108
000
<210> 109
<400> 109
000
<210> 110
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S718重鏈可變區
<400> 110
Figure 105108884-A0305-02-0183-131
Figure 105108884-A0305-02-0184-20
<210> 111
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S718輕鏈可變區
<400> 111
Figure 105108884-A0305-02-0184-132
Figure 105108884-A0305-02-0185-21
<210> 112
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S718 VH CDR1
<400> 112
Figure 105108884-A0305-02-0185-133
<210> 113
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S718 VH CDR2
<400> 113
Figure 105108884-A0305-02-0185-134
<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S718 VH CDR3
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Figure 105108884-A0305-02-0185-135
<210> 115
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S718 VL CDR1
<400> 115
Figure 105108884-A0305-02-0186-136
<210> 116
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S718 VL CDR2
<400> 116
Figure 105108884-A0305-02-0186-137
<210> 117
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S718 VL CDR3
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Figure 105108884-A0305-02-0186-138
<210> 118
<400> 118
000
<210> 119
<400> 119
000
<210> 120
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S71重鏈可變區
<400> 120
Figure 105108884-A0305-02-0187-139
<210> 121
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S71輕鏈可變區
<400> 121
Figure 105108884-A0305-02-0187-140
Figure 105108884-A0305-02-0188-142
<210> 122
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S71 VH CDR1
<400> 122
Figure 105108884-A0305-02-0188-143
<210> 123
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 123
Figure 105108884-A0305-02-0188-144
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S71 VH CDR3
<400> 124
Figure 105108884-A0305-02-0189-145
<210> 125
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S71 VL CDR1
<400> 125
Figure 105108884-A0305-02-0189-148
<210> 126
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S71 VL CDR2
<400> 126
Figure 105108884-A0305-02-0189-149
<210> 127
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S71 VL CDR3
<400> 127
Figure 105108884-A0305-02-0189-150
<210> 128
<400> 128
000
<210> 129
<400> 129
000
<210> 130
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S72重鏈可變區
<400> 130
Figure 105108884-A0305-02-0190-152
<210> 131
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S72輕鏈可變區
<400> 131
Figure 105108884-A0305-02-0191-153
<210> 132
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S72 VH CDR1
<400> 132
Figure 105108884-A0305-02-0191-154
<210> 133
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S72 VH CDR2
<400> 133
Figure 105108884-A0305-02-0192-155
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S72 VH CDR3
<400> 134
Figure 105108884-A0305-02-0192-156
<210> 135
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S72 VL CDR1
<400> 135
Figure 105108884-A0305-02-0192-157
<210> 136
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S72 VL CDR2
<400> 136
Figure 105108884-A0305-02-0192-158
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S72 VL CDR3
<400> 137
Figure 105108884-A0305-02-0193-159
<210> 138
<400> 138
000
<210> 139
<400> 139
000
<210> 140
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S73重鏈可變區
<400> 140
Figure 105108884-A0305-02-0193-160
Figure 105108884-A0305-02-0194-23
<210> 141
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S73輕鏈可變區
<400> 141
Figure 105108884-A0305-02-0194-161
<210> 142
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S73 VH CDR1
<400> 142
Figure 105108884-A0305-02-0195-162
<210> 143
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S73 VH CDR2
<400> 143
Figure 105108884-A0305-02-0195-163
<210> 144
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S73 VH CDR3
<400> 144
Figure 105108884-A0305-02-0195-165
<210> 145
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S73 VL CDR1
<400> 145
Figure 105108884-A0305-02-0195-166
<210> 146
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S73 VL CDR2
<400> 146
Figure 105108884-A0305-02-0196-167
<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S73 VL CDR3
<400> 147
Figure 105108884-A0305-02-0196-168
<210> 148
<400> 148
000
<210> 149
<400> 149
000
<210> 150
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S83重鏈可變區
<400> 150
Figure 105108884-A0305-02-0196-169
Figure 105108884-A0305-02-0197-24
<210> 151
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S83輕鏈可變區
<400> 151
Figure 105108884-A0305-02-0197-170
Figure 105108884-A0305-02-0198-25
<210> 152
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S83 VH CDR1
<400> 152
Figure 105108884-A0305-02-0198-171
<210> 153
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S83 VH CDR2
<400> 153
Figure 105108884-A0305-02-0198-172
<210> 154
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S83 VH CDR3
<400> 154
Figure 105108884-A0305-02-0198-173
<210> 155
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S83 VL CDR1
<400> 155
Figure 105108884-A0305-02-0199-174
<210> 156
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S83 VL CDR2
<400> 156
Figure 105108884-A0305-02-0199-175
<210> 157
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 16G10S83 VL CDR3
<400> 157
Figure 105108884-A0305-02-0199-176
<210> 158
<400> 158
000
<210> 159
<400> 159
000
<210> 160
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S79重鏈可變區
<400> 160
Figure 105108884-A0305-02-0200-177
<210> 161
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S79輕鏈可變區
<400> 161
Figure 105108884-A0305-02-0200-178
Figure 105108884-A0305-02-0201-26
<210> 162
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S79 VH CDR1
<400> 162
Figure 105108884-A0305-02-0201-179
<210> 163
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S79 VH CDR2
<400> 163
Figure 105108884-A0305-02-0201-181
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S79 VH CDR3
<400> 164
Figure 105108884-A0305-02-0202-182
<210> 165
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S79 VL CDR1
<400> 165
Figure 105108884-A0305-02-0202-183
<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S79 VL CDR2
<400> 166
Figure 105108884-A0305-02-0202-184
<210> 167
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S79 VL CDR3
<400> 167
Figure 105108884-A0305-02-0202-185
<210> 168
<400> 168
000
<210> 169
<400> 169
000
<210> 170
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S710重鏈可變區
<400> 170
Figure 105108884-A0305-02-0203-186
<210> 171
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S710輕鏈可變區
<400> 171
Figure 105108884-A0305-02-0204-187
<210> 172
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S710 VH CDR1
<400> 172
Figure 105108884-A0305-02-0204-188
<210> 173
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S710 VH CDR2
<400> 173
Figure 105108884-A0305-02-0205-191
<210> 174
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S710 VH CDR3
<400> 174
Figure 105108884-A0305-02-0205-192
<210> 175
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S710 VL CDR1
<400> 175
Figure 105108884-A0305-02-0205-193
<210> 176
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S710 VL CDR2
<400> 176
Figure 105108884-A0305-02-0205-194
Figure 105108884-A0305-02-0206-27
<210> 177
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S710 VL CDR3
<400> 177
Figure 105108884-A0305-02-0206-195
<210> 178
<400> 178
000
<210> 179
<400> 179
000
<210> 180
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S89重鏈可變區
<400> 180
Figure 105108884-A0305-02-0206-196
Figure 105108884-A0305-02-0207-28
<210> 181
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S89輕鏈可變區
<400> 181
Figure 105108884-A0305-02-0207-197
<210> 182
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S89 VH CDR1
<400> 182
Figure 105108884-A0305-02-0208-198
<210> 183
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S89 VH CDR2
<400> 183
Figure 105108884-A0305-02-0208-199
<210> 184
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S89 VH CDR3
<400> 184
Figure 105108884-A0305-02-0208-200
<210> 185
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S89 VL CDR1
<400> 185
Figure 105108884-A0305-02-0209-29
<210> 186
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S89 VL CDR2
<400> 186
Figure 105108884-A0305-02-0209-201
<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 35A9S89 VL CDR3
<400> 187
Figure 105108884-A0305-02-0209-202
<210> 188
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S713人類IgG1重鏈
<400> 188
Figure 105108884-A0305-02-0209-203
Figure 105108884-A0305-02-0210-30
Figure 105108884-A0305-02-0211-204
<210> 189
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 37A10S713人類κ輕鏈
<400> 189
Figure 105108884-A0305-02-0211-205
Figure 105108884-A0305-02-0212-32
<210> 190
<211> 200
<212> PRT
<213> 褐家鼠
<400> 190
Figure 105108884-A0305-02-0213-206
Figure 105108884-A0305-02-0214-33
<210> 191
<211> 180
<212> PRT
<213> 褐家鼠
<400> 191
Figure 105108884-A0305-02-0214-207
Figure 105108884-A0305-02-0215-34

Claims (47)

  1. 一種結合至ICOS之經分離抗體，其中該抗體包含：i)(a)包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：63之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：65之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列的LCDR3；或ii)(a)包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含選自SEQ ID NO：63及93之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：65之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含選自SEQ ID NO：66、76及86之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列的LCDR3；或iii)(a)包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：23之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：25之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列的LCDR3；或iv)(a)包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：73之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：75之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：77之胺基酸序列的LCDR3；或v)(a)包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：83之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：84 之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：85之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：87之胺基酸序列的LCDR3；或vi)(a)包含SEQ ID NO：92之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：93之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：94之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：95之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：97之胺基酸序列的LCDR3；或vii)(a)包含SEQ ID NO：102之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：103之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：104之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：105之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：107之胺基酸序列的LCDR3；或viii)(a)包含SEQ ID NO：112之胺基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO：113之胺基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO：114之胺基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO：115之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列的LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO：117之胺基酸序列的LCDR3。
  2. 如請求項1之抗體，其包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中：i)該VH與SEQ ID NO：20之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：21之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或ii)該VH與SEQ ID NO：60之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致， 且該VL與SEQ ID NO：61之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或iii)該VH與SEQ ID NO：70之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：71之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或iv)該VH與SEQ ID NO：80之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：81之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或v)該VH與SEQ ID NO：90之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：91之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或vi)該VH與SEQ ID NO：100之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：101之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或vii)該VH與SEQ ID NO：110之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，且該VL與SEQ ID NO：111之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。
  3. 如請求項1之抗體，其包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中：i)該VH包含SEQ ID NO：20之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：21之胺基酸序列；或 ii)該VH包含SEQ ID NO：60之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：61之胺基酸序列；或iii)該VH包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：71之胺基酸序列；或iv)該VH包含SEQ ID NO：80之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：81之胺基酸序列；或v)該VH包含SEQ ID NO：90之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列；或vi)該VH包含SEQ ID NO：100之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：101之胺基酸序列；或vii)該VH包含SEQ ID NO：110之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO：111之胺基酸序列。
  4. 如請求項1之抗體，其中該抗體為單株抗體。
  5. 如請求項3之抗體，其中該抗體為單株抗體。
  6. 如請求項1之抗體，其中該抗體為嵌合抗體或人類化抗體。
  7. 如請求項1之抗體，其中該抗體為選自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab')2片段之抗體片段。
  8. 如請求項1之抗體，其中該抗體為全長抗體。
  9. 如請求項2之抗體，其中該抗體為全長抗體。
  10. 如請求項3之抗體，其中該抗體為全長抗體。
  11. 如請求項10之抗體，其中該抗體包含人類IgG1重鏈恆定區或人類IgG3重鏈恆定區。
  12. 如請求項1之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO：188之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO：189之胺基酸序列。
  13. 如請求項1至12中任一項之抗體，其中向哺乳動物投與該抗體造成該哺乳動物中之T效應(Teff)細胞增加及/或T效應(Teff)細胞活 化。
  14. 如請求項13之抗體，其中該等Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及/或CD8+ T細胞。
  15. 如請求項1至12中任一項之抗體，其中向哺乳動物投與該抗體造成該哺乳動物中之T調節(Treg)細胞減少。
  16. 如請求項15之抗體，其中該等Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。
  17. 如請求項1至12中任一項之抗體，其中該抗體使已投與該抗體之哺乳動物中的至少一種選自GZMa、GZMb、CSF2、IL2、CXCL9、CXCL10、CXCL11及CXCL13之趨化因子及/或細胞因子mRNA之含量增加至少2倍。
  18. 一種經分離核酸，其編碼如請求項1至12中任一項之抗體。
  19. 一種載體，其包含如請求項18之核酸。
  20. 一種宿主細胞，其包含如請求項19之載體。
  21. 一種宿主細胞，其產生如請求項1至12中任一項之抗體。
  22. 一種製造抗ICOS抗體之方法，其包含在適合表現該抗體之條件下培養如請求項20或21之宿主細胞。
  23. 如請求項22之方法，其進一步包含回收由該宿主細胞產生之抗體。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之抗體及醫藥學上可接受之載劑。
  25. 一種如請求項1至12中任一項之抗體或如請求項24之醫藥組合物用於製造藥物之用途，其中該藥物係用於治療哺乳動物之癌症。
  26. 如請求項25之用途，其中該癌症係選自黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、卵巢 癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)及三陰性乳癌(TNBC)。
  27. 如請求項25之用途，其中該抗體投與後使T效應(Teff)細胞活化及/或Teff細胞數目增加。
  28. 如請求項27之用途，其中該等Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及/或CD8+ T細胞。
  29. 如請求項25之用途，其中該抗體投與後使T調節(Treg)細胞減少。
  30. 如請求項29之用途，其中該等Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。
  31. 如請求項25之用途，其中該癌症之樣本已測定為表現ICOS
  32. 如請求項31之用途，其中該樣本藉由免疫組織化學(IHC)顯示1+、2+或3+之ICOS染色。
  33. 如請求項31之用途，其中該樣本已測定為具有低含量之PD-L1、為PD-L1陰性或具有升高含量之PD-L1。
  34. 如請求項33之用途，其中PD-L1含量係使用IHC測定。
  35. 如請求項25、26及31至34中任一項之用途，其中該哺乳動物為人類。
  36. 如請求項25之用途，其中該藥物係與至少一種其他治療劑一起投與。
  37. 如請求項36之用途，其中該其他治療劑係選自抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體。
  38. 如請求項37之用途，其中該其他治療劑為癌症疫苗。
  39. 如請求項38之用途，其中該癌症疫苗係選自DNA疫苗、經工程改造之病毒疫苗、經工程改造之腫瘤細胞疫苗及使用新抗原研發之癌症疫苗。
  40. 一種如請求項1至12中任一項之抗體或如請求項24之醫藥組合物用於製造藥物之用途，其中該藥物係用於增加哺乳動物中之T效 應(Teff)細胞之數目及/或活化T效應(Teff)細胞。
  41. 如請求項40之用途，其中該等Teff細胞為CD4+ FoxP3- T細胞及/或CD8+ T細胞。
  42. 如請求項40之用途，其中該藥物係進一步用於減少T調節(Treg)細胞之數目。
  43. 如請求項40之用途，其中該哺乳動物患有癌症。
  44. 如請求項43之用途，其中該癌症係選自黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)及三陰性乳癌(TNBC)。
  45. 一種如請求項1至12中任一項之抗體或如請求項24之醫藥組合物用於製造藥物之用途，其中該藥物係用於減少哺乳動物中之T調節(Treg)細胞之數目。
  46. 如請求項45之用途，其中該等Treg細胞為CD4+ FoxP3+ T細胞。
  47. 一種如請求項1至12中任一項之抗體或如請求項24之醫藥組合物用於製造藥物之用途，其中該藥物係用於增加哺乳動物中至少一種選自GZMa、GZMb、CSF2、IL2、CXCL9、CXCL10、CXCL11及CXCL13之趨化因子及/或細胞因子mRNA含量。
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