TWI453174B - 骨水泥配方及由其製備的生物可吸收的硬化骨水泥複合材料 - Google Patents
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Description
本發明的示例性實施方式涉及用於藥物的骨修復物質。更具體地，本發明的示例性實施方式涉及一種骨水泥配方(bone cement formula)。
骨水泥組合物廣泛用於粘結、填充和/或修復受損的天然骨。骨水泥通常用於矯形、牙齒程式(dental procedures)和/或其他醫學應用。儘管具有許多優點，例如優異的生物相容性、優良的骨傳導性(osteoconductivity)以及增強的機械強度或物理強度，但是大多數磷酸鈣表現出在臨床上的生物再吸收速率(bioresorption rate)低。另一方面，硫酸鈣的化合物還顯示較高的溶解速率，對於許多應用，為了使新的骨細胞在骨腔中快速生長，該溶解速率通常太高。含有硫酸鈣的複合材料通常具有比含有磷酸鈣的複合材料更低的機械強度和/或物理強度。
與傳統的骨水泥漿糊相關的另一個問題為延長固化時間，因而妨礙了對各種應用的適用性。例如，在美國專利No.4,612,053中所述的磷酸鈣(CPC)漿糊通常需要延長固化時間。
本發明的實施方式公開了一種提供磷酸鈣-硫酸鈣複合材料的方法，該複合材料表現出增強的強度、優異的生物相容性、優良的骨傳導性、適當且可調節的生物再吸收速率。
實施方式的目的是提供一種骨水泥配方、骨水泥漿糊、由所述漿糊形成的硬化骨水泥複合材料、通過對所述漿糊加壓同時從所述漿糊中漏出溶液而形成的具有增強的強度的硬化骨水泥複合材料、以及由所述漿糊形成的多孔硬化骨水泥複合材料。
本發明的實施方式提供了用於提供骨水泥配方、骨水泥漿糊、硬化骨水泥複合材料、具有增強的強度的硬化骨水泥複合材料、以及多孔硬化骨水泥複合材料的方法。
本發明的一種實施方式提供了一種使用示例性實施方式的骨水泥漿糊填充骨中的孔或腔的方法，該骨水泥漿糊在需要處理的孔或腔中固化或硬化。本發明的另一種實施方式提供了一種在處理過程中植入硬化骨水泥複合材料的方法。
本發明的一種實施方式提供了一種骨水泥配方，該骨水泥配方含有粉末組份和固化液體組份，其中液體與粉末的比率為0.20 cc/g至0.50 cc/g(cc為立方釐米，g為克)，優選0.25 cc/g至0.35 cc/g。在一個方面，所述粉末組份含有硫酸鈣源和磷酸鈣源，以所述硫酸鈣源和磷酸鈣源的總重量為基準，所述硫酸鈣源的重量比小於65%。在一個方面，所述固化液體組份含有濃度為約0.5 M至4 M的銨離子(NH4 +
)。在一個方面，所述磷酸鈣源包括磷酸四鈣(TTCP)和磷酸二鈣，其中TTCP與磷酸二鈣的摩爾比為約0.5至約2.5，優選為1.0，並且所述硫酸鈣源為半水合硫酸鈣(CSH)、脫水硫酸鈣(CSD)或無水硫酸鈣，並優選為CSH。
應注意到，對於不同的醫學跡象，所需的吸收速率可以不同。因此，更期望的水泥應能夠提供一定範圍的骨再吸收速率，而不會顯著改變其初級配方、性能和工作時間/固化時間。例如，由於硫酸鈣源和磷酸鈣源的共存，植入的硬化水泥複合材料的吸收速率是可調節的。動物研究表明，通過調節硫酸鹽/磷酸鹽的比率，可以調節硬化的硫酸鹽-磷酸鹽水泥複合材料的吸收速率。
在一種實施方式中，以所述硫酸鈣源和磷酸鈣源粉末的總重量為基準，所述粉末組份的硫酸鈣源為大於5%，並優選為10%至55%。在一個方面，所述磷酸鈣源包括磷酸四鈣(TTCP)和磷酸二鈣，優選為DCPA，其中TTCP與磷酸二鈣的摩爾比為約0.5-2.5，優選為約1.0，並且所述硫酸鈣源為半水合硫酸鈣(CSH)、脫水硫酸鈣(CSD)或無水硫酸鈣，並優選為CSH。
如在對照實施例1-4中說明或證明的，在以下的實驗程式部分中關於TTCP、DCPA與CSH的組合的詳細討論是必要的。由於TTCP、DCPA和CSH可在一定的重量比範圍內組合或混合，因此可得到各種獨特和不可替代的結果。另一方面，兩種化合物的混合物(例如TTCP/CSH和DCPA/CSH)的各種實驗產生了不令人滿意的結果。
雖然通常認為銨為一種較具毒性的組份，但是，以下所示的實驗說明，銨不僅提供了在細胞毒性上可接受的水泥配方，而且還提供了具有空前的性能的水泥配方。當銨離子的濃度太低時，水泥漿糊可在與液體例如水或體液(即，血液)接觸時分散，或者其初始機械強度太低以至於不能保持水泥漿糊的完整性，這樣可導致水泥漿糊過早破裂。另一方面，當銨離子濃度太高時，水泥漿糊變得毒性太大，以至於不能用作植入物。
在一種實施方式中，所述固化液體組份含有銨離子(NH4 +
)，其濃度為約1.0 M至2.0 M，更優選為約1.2 M。
在一個實例中，所述固化液體組份為NH4
H2
PO4
、(NH4
)2
HPO4
、(NH4
)3
PO4
‧3H2
O的溶液或它們的混合物。優選情況下，所述固化液體組份為水溶液。選擇性地，所述固化液體組份還含有溶解於其中的檸檬酸或酒石酸。優選所述固化液體組份的pH值為約7.0至約9.0。
在一種實施方式中，所述粉末組份含有造孔劑(pore-forming agent)，當將硬化骨水泥複合材料在溶液中浸漬時，該造孔劑在溶液中溶解。優選情況下，所述造孔劑選自由LiCl、KCl、NaCl、MgCl2
、CaCl2
、NaIO3
、KI、Na3
PO4
、K3
PO4
、Na2
CO3
、胺基酸-鈉鹽、胺基酸-鉀鹽、葡萄糖、多糖、脂肪酸-鈉鹽、脂肪酸-鉀鹽、酒石酸氫鉀(KHC4
H4
O6
)、碳酸鉀、葡萄糖酸鉀(KC6
H11
O7
)、酒石酸鈉鉀(KNaC4
H4
O6
‧4H2
O)、硫酸鉀(K2
SO4
)、硫酸鈉、乳酸鈉和甘露醇組成的組中。所用的造孔劑的量與硬化骨水泥複合材料期望得到的孔隙率成比例。
在一種實施方式中，所述磷酸鈣源為TTCP和DCPA的混合物。在一個方面，所述骨水泥配方使得骨水泥漿糊具有期望的工作時間和固化時間，從而使操作者在漿糊變硬之前有足夠的時間用所述漿糊來填充孔或腔。應注意到，已填充的漿糊將形成在可接受的短時間段內處理所需的最小強度。
在一種實施方式中，所述硬化骨水泥複合材料具有低毒性，因而，例如，在施用於患者時是安全的。注意到，硬化骨水泥具有提高的生物可再吸收的速率的、高初始強度的特性。
由以下所述的詳細描述、圖表和申請專利範圍，本發明的另外的特徵和益處是顯而易見的。
本文中在用於製備具有醫藥用增強的生物可再吸收的速率的硬化骨水泥複合材料的方法、配方、系統和/或過程的上下文中描述本發明的各實施方式。本領域普通技術人員認識到，具體實施方式的以下詳細描述僅用於舉例說明，而不是要以任何方式限制本發明。受益於本發明公開，專業人員容易提出本發明的其他實施方式。
涉及“一種實施方式”、“一個實施方式”、“實施例實施方式”、“各種實施方式”、“示例性實施方式”、“一方面”、“一個方面”、“示例性方面”、“各方面”等等時，說明這樣描述的本發明的具體實施方式可包括某一具體的特徵、結構或特性，但是不是每一個實施方式必然包括該具體的特徵、結構或特性。另外，重複使用的短語“在一種實施方式中”不必然指相同的實施方式，但是也可為相同的實施方式。
為了清楚起見，不是對所有的實施和/或方法的傳統特徵都進行了說明和描述。當然，應理解的是，在開發任何這種實際的實施時，要進行眾多實施-特定性決定，以便達到開發者的特定目標，例如與應用和業務相關的限制一致，並且這些特定目標可以在不同的實施以及不同的開發者中變化。此外，應理解的是，這種開發計畫可能複雜且耗時，但是在受益於本發明公開的本領域普通技術人員常識性範圍內。
本發明的具體實施方式為適用於各種醫學領域(例如矯形、脊柱和根管外科手術)的生物可再吸收的骨水泥。所述生物可再吸收的骨水泥或配方的特性或性能具有方便的工作環境和固化時間，以形成具有高強度、優異的生物相容性和優良的骨傳導性以及可調節的(或靈活的)生物再吸收速率的硬化塊。
為了製備或製得生物可再吸收的骨水泥，該骨水泥具有靈活的(或方便的)工作環境(或時間)和固化時間的性能，以形成具有期望的強度和生物相容性的硬化骨水泥複合材料，本發明的一種實施方式公開了一種骨水泥配方，該骨水泥配方將在以下更詳細描述。在一個方面，用於製備硬化骨水泥複合材料的方法或過程包括產生骨水泥漿糊以及將所述漿糊放置在該漿糊可固化的環境中。
在一種實施方式中，用於製備骨水泥漿糊的方法包括通過混合機器(例如攪拌)將粉末組份與固化液體組份混合。例如，所述粉末組份可包括硫酸鈣源和磷酸鈣源的混合物。或者，硫酸鈣源和磷酸鈣源可為分離的粉末。在這種情況下，在與固化液體組份混合之前，可首先將硫酸鈣源和磷酸鈣源組合，以形成粉末混合物。
前述硫酸鈣源和磷酸鈣源可為磷酸四鈣(TTCP)和/或無水磷酸二鈣(DCPA)粉末。應注意到，可使用其他類型的來源，只要它們具有與TTCP和/或DCPA類似的化學性能或特性即可。
在一種實施方式中，在大氣環境或體液(例如血液)圍繞的環境下，所述骨水泥漿糊在固化時間段內變硬或固化。在操作過程中，操作者或醫生通過切開術經由適當的工具將骨水泥漿糊放置在受損的骨的孔或腔中。例如，對於矯形、脊柱或根管處理，當骨水泥漿糊原位變成或固化成為硬化骨水泥複合材料時，根據預定的生物再吸收速率，該硬化骨水泥經過一定的時間可被受治療者再吸收。根據應用，在一種實施方式中，在將骨水泥漿糊植入到受治療者身體內以修復受損部位(例如骨或牙齒)之前，可將骨水泥漿糊成形為骨水泥複合材料的剛性塊或半剛性塊。
在一種實施方式中，可使用矯形漿糊遞送工具(例如在US 7,325,702 B2中所述的傳統醫學儀器)將骨水泥漿糊注射至骨孔或腔中或通過模具成形，其中漿糊將形成硬化骨水泥複合材料塊。應注意到，矯形遞送工具能將漿糊連續遞送至骨腔中，直至骨腔被充滿。
根據應用，如果粉末組份不含適當的造孔劑，則可形成水泥的緻密塊。例如，為了從漿糊中排放或除去一部分液體，從而降低漿糊的液體/粉末比率，所述緻密塊可通過在漿糊固化之前對模具中的骨水泥漿糊加壓而形成。在一個方面，施用於模具中的所述漿糊的壓力為約1兆帕(“MPa”)至500 MPa，優選為100 MPa至500 MPa。注意到，該緻密塊具有優良的壓縮強度，其可用作醫學植入物。還應注意到，用浸漬液體將磷酸鈣水泥的剛性或實心的緻密塊浸漬預定的時間段，使得與未進行這種浸漬處理的塊相比，所得到的浸漬過的塊的總壓縮強度提高。在一種實施方式中，所述浸漬液體為含磷酸鹽的溶液。示例性水溶液可包括，但不限於，(NH4
)3
PO4
、(NH4
)2
HPO4
、NH4
H2
PO4
、K3
PO4
、K2
HPO4
、KH2
PO4
、Na3
PO4
、Na2
HPO4
、NaH2
PO4
或H3
PO4
。在一個實例中，所述含磷酸鹽的溶液中磷酸鹽濃度為約0.1 M至約6 M，優選為約1 M至約3 M。
當所述骨水泥配方的粉末組份含有造孔劑時，多孔塊可用作組織-工程支架(tissue-engineered scaffold)。通過將模塑塊在沉浸液體中浸漬，使得造孔劑溶解於沉浸液體中，可將造孔劑從模塑塊中除去。造孔劑可在粉末組份與固化液體組份的混合過程中加入，或者可在將其放置在模具中之前加入到所得到的漿糊中。所述沉浸液體例如可為酸性水溶液、鹼性水溶液、生理溶液、有機溶劑或基本上純水。在一種實施方式中，該沉浸液體與上述浸漬液體相同。在一種實施方式中，所述沉浸液體為水。在一個方面，所述多孔塊的孔隙率為50-90體積%。在一種實施方式中，根據所述骨水泥配方製備的緻密塊或多孔塊，通過將其浸漬於活體細胞的懸浮液或生長因數和/或藥物的溶液中，可在活體細胞、生長因數和/或藥物中沉積。在本發明中製備的緻密塊和多孔塊可被進一步破碎成粒料，用於其他醫學應用。
經由實驗程式的以下實施例為舉例說明，並且用於說明本發明的具體實施方式，但是，這些實施例不應看作是將本發明的實施方式局限於特定的實施方式，而是僅用於說明和理解，對於本領域技術人員來說，眾多修改和變化是顯而易見的。
TTCP：磷酸四鈣
DCPA：無水磷酸二鈣
CSH：半水合硫酸鈣
WT：工作時間
ST：固化時間
L/P比率：液體/粉末比率
CS：壓縮強度
#：將粉末與液體混合2分鐘，不能形成漿糊。
*：從模具中移除(距將粉末與液體混合30分鐘)後，當在Hanks溶液中浸漬1天時，硬化水泥塊崩塌並破裂成粉末形式。
※：在Hanks溶液中浸漬1天后，硬化水泥塊破碎(破裂/斷裂，但未分散成粉末形式)。
TTCP粉末採用Brown和Epstein[Journal of Research of the National Bureau of Standards-A Physics and Chemistry 6
(1965) 69A 12]提出的方法、由焦磷酸二鈣(Ca2
P2
O7
)(Sigma Chem. Co.，St. Louis，MO，USA)和碳酸鈣(CaCO3
)(Katayama Chem. Co.，日本，東京)反應而自製得到。
TTCP粉末通過將Ca2
P2
O7
粉末與CaCO3
粉末均勻混合12小時而製得。Ca2
P2
O7
粉末與CaCO3
粉末的混合比率為1:1.27(重量比)，並將粉末混合物加熱至1400℃，使兩種粉末反應，以形成TTCP。
將適量的TTCP與DCPA粉末在球磨機中均勻混合，接著與適量的CSH粉末均勻混合。將所得到的TTCP/DCPA/CSH混合粉末與期望的固化溶液(例如，0.6M(NH4
)2
HPO4
)以期望的L/P比率(例如，0.28 cc/g)均勻混合，以形成TTCP/DCPA/CSH漿糊。
為了測定硬化水泥的CS，在混合1分鐘之後，在壓力為1.4 Mpa下，將水泥漿糊在直徑6 mm、深12 mm的圓柱形不銹鋼模具中填充30分鐘。從模具中移除後，將硬化水泥樣品在保持在37℃的Hanks生理溶液中浸漬，並且每天攪拌以助於保持離子濃度均勻。浸漬後，將樣品從溶液中移除，用於CS測試，此時樣品仍是濕的(“在濕條件下測試”)。使用臺式機械測定器(Shimadzu AG-10kNX，日本，東京)，以1.0 mm/min的試驗速度(crosshead speed)進行CS測試。測試方法根據ASTM 451-99a方法。
水泥漿糊的工作時間由在該水泥漿糊不再能工作之後的時間確定。水泥漿糊的固化時間根據在ISO 1566中所述的用於牙齒磷酸鋅水泥的標準方法來測定。當負載於具有直徑1 mm尖端的Vicat針上的400 g重物不能在水泥的表面上形成可察覺的圓形印記時，認為該水泥固化。
使用pH計(Suntex Instruments SP2000，臺灣，臺北)確定早期階段(在固化過程中)的pH變化，在粉末與固化液體混合後，立即將該pH計浸入水泥漿糊中。在混合後1分鐘時，第一次讀數。繼續測定，直至漿糊幾乎變固化。每30秒進行讀數，直至混合後30分鐘。之後每60秒進行讀數。
使用相同的pH計監測在其中浸漬水泥漿糊樣品的Hanks溶液的pH值變化。在粉末與固化溶液混合5分鐘後，取出2 g水泥漿糊，並將其浸漬在20 ml pH值為7.05的Hanks溶液中，用於測試。在整個測試中溶液保持在37℃，並且連續攪拌以助於保持溶液的離子濃度均勻。
根據ISO 10993-5進行細胞毒性測試。使用提取方法。將NIH/3T3成纖維細胞(播種密度5000/孔)在Dulbecco改性必需培養基(DMEM)中預先培養24小時，該培養基用牛血清(10%)和PSF(1%)補充。如下製備提取物：使硬化水泥漿糊以0.1(g/ml)的比率在37℃的培養基中浸漬24小時，接著通過離心作用收集液體。將提取物加入到96孔微板(100 μl/孔)中，該微板已在37℃的5% CO2
的潮濕大氣中溫育。24小時後，吸取提取物，隨後將培養基(100 μl)和WST-1(10 μl)的混合物加入到孔中，並於37℃下溫育1小時。使用WST-1試樣來測定細胞存活率。這是線粒體脫氫酶活性的比色測定，其中在450 nm下的吸光度與細胞中的脫氫酶活性成比例。孵化1小時後，將培養基與WST-1的混合物轉移至96孔微板，並使用ELISA讀數器來測定在450 nm下的吸光度。還檢測Al2
O3
粉末作為對照物。對於每個樣品測試4次(n
=4
)。
在使用0.25 M(NH4
)2
HPO4
製備漿糊的情況下，當在Hanks溶液中浸漬時模塑塊崩塌和破裂(*)，或者在Hanks溶液中浸漬1天后其壓縮強度無法測得(※)，如表1所示。至於使用較高濃度的(NH4
)2
HPO4
固化溶液製備的漿糊，在Hanks溶液中浸漬1天(1d-CS)後硬化水泥塊具有非常低的壓縮強度，如表1所示。顯然，僅具有TTCP和CSH相的粉末組份不能得到令人滿意的結果。
表2表明，用於對照2的NH4
H2
PO4
固化溶液不能改進用於對照1的(NH4
)2
HPO4
固化溶液的工作時間/固化時間和1d-CS。顯然，僅具有TTCP和CSH相的粉末組份不能得到令人滿意的結果。
由DCPA/CSH水泥製備的模塑塊，當將它們浸漬於Hanks溶液時崩塌和破裂(*)，或者在Hanks溶液中浸漬1天后它們的壓縮強度無法測得(※)，如表3所示。顯然，僅具有DCPA和CSH相的粉末組份不能得到令人滿意的結果。
在Hanks溶液中浸漬1天后由DCPA/CSH水泥製備的模塑塊的壓縮強度無法測得(※)，如表4所示。顯然，僅具有DCPA和CSH相的粉末組份不能得到令人滿意的結果。
註：在所有條件下，TTCP與DCPA的摩爾比為1:1
由表5中所示的資料可總結如下：
1、K2
HPO4
-衍生的硬化水泥複合材料的WT/ST太短且CS低。
2、(NH4
)H2
PO4
-衍生的硬化水泥複合材料具有合理的WT/ST，但是在Hanks溶液中浸漬後分散。
3、NaH2
PO4
‧2H2
O-衍生的硬化水泥複合材料具有合理的WT/ST，但是酸性太強且強度低。
4、在所有測試的固化溶液中，(NH4
)2
HPO4
產生最高的CS。
5、在所有的(NH4
)2
HPO4
濃度中，0.6 M得到最高的CS(41 MPa)。
在表6(與0.60M(NH4
)2
HPO4
混合的TTCP/DCPA/CSH)中所示的結果總結：
(1) 當在TTCP/DCPA/CSH水泥粉末中CSH含量高於約65 wt%時，其CS值變得太低(<15 MPa)。在測試條件下，適當的CSH含量應小於約65重量%。為了得到較高的強度(CS>30 MPa)，CSH含量應小於約35重量%。
(2) 當0.60 M(NH4
)2
HPO4
用作硬化溶液時，對於所有CSH含量(從約10重量%至約90重量%)，所有細胞毒性值可接受地大於80%。
在表7(與0.20-3.00M(NH4
)2
HPO4
混合的TTCP/DCPA/CSH(TTCP/DCPA:CSH=90:10))中所示的結果總結：
(1) 當(NH4
)2
HPO4
濃度太低(在當前測試條件下，0.25 M或更低)時，硬化漿糊在Hanks溶液中浸漬時分散，並且其強度無法測得。
(2) 雖然銨為關鍵的壽命支撐元素，但是為了降低細胞毒性水準，(NH4
)2
HPO4
濃度也不能太高(在當前測試條件下，2 M或更高)。
(3) 適當的(NH4
)2
HPO4
濃度應為0.25 M-2.0 M，優選為0.5 M-1.0 M。(或者NH4 +
離子濃度為0.50 M-4.0 M，優選為1.0 M-2.0 M)。
在表8(與0.20-3.00M(NH4
)2
HPO4
混合的TTCP/DCPA/CSH(TTCP/DCPA:CSH=75:25))中所示的結果總結：
(1) 當(NH4
)2
HPO4
濃度太低(在當前測試條件下，0.25 M或更低)時，硬化漿糊在Hanks溶液中浸漬時分散，並且其強度無法測得。
(2) 雖然銨為關鍵的壽命支撐元素，但是為了降低細胞毒性水準，(NH4
)2
HPO4
濃度也不能太高(在當前測試條件下，>2 M)。
(3) 適當的(NH4
)2
HPO4
濃度應為0.25 M-2.0 M，優選為0.5 M-1.0 M。(或者NH4 +
離子濃度為0.50 M-4.0 M，優選為1.0 M-2.0 M)。
在表9(與0.25-1.0M(NH4
)2
HPO4
混合的TTCP/DCPA/CSH(TTCP/DCPA:CSH=65:35))中所示的結果總結：
(1) 當(NH4
)2
HPO4
濃度太低(在當前測試條件下，0.25M或更低)，硬化漿糊在Hanks溶液中浸漬時分散，並且其強度無法測得。
(2) 除了少數情況外，所有1-d CS值高於20 MPa，並且，在某些條件下，高於30 Mpa。
在表10(與0.40-1.00M(NH4
)2
HPO4
混合的TTCP/DCPA/CSH(TTCP/DCPA:CSH=55:45))中所示的結果總結：
(1) 所有1-d CS值高於20 MPa，並且，在某些條件下，高於30 MPa。
(2) 對於較高濃度(1.0M)和較低L/P值(低於0.33 cc/g)，WT/ST有點太短。
在表11(與0.40-0.60M(NH4
)2
HPO4
混合的TTCP/DCPA/CSH(TTCP/DCPA:CSH=45:55))中所示的結果總結：
(1) 所有1-d CS值高於20 Mpa。
(2) 在所有測試條件下，工作時間比5.5分鐘長，並且固化時間比7.5分鐘長。
在表12中所示的結果總結：
(1) 除了“55:45”複合材料外，所有42d-CS值高於20 MPa，這表明即使在Hanks溶液中浸漬42天后，強度也只溫和減小。但是，當CSH含量增至45重量%時，複合材料的CS值非常顯著地下降。
在表13中所示的結果總結：
(1) 在1 M(NH4
)2
HPO4
固化溶液中加入蘋果酸降低硬化複合水泥的CS值。
(2) 在1 M(NH4
)2
HPO4
固化溶液中加入檸檬酸提高硬化複合水泥的CS值(從約28 MPa至約32 MPa)。
(3) 在1 M(NH4
)2
HPO4
固化溶液中加入酒石酸提高硬化複合水泥的CS值(從約28 MPa至35 MPa)。
將適量的TTCP與DCPA粉末在球磨機中均勻混合，接著與適量的CSH粉末均勻混合。將所得到的TTCP/DCPA/CSH混合粉末與期望的固化溶液(例如，0.6M(NH4
)2
HPO4
)以期望的L/P比率(例如，0.28 cc/g)均勻混合，以形成TTCP/DCPA/CSH漿糊。
在完全硬化之前，在期望的壓力(最大壓力為150、300或450 Kgf)下，將漿糊放置在模具中，以將一部分液體從漿糊中擠出。從模具中移除後，將一組硬化複合材料樣品在防潮容器中放置1天。將另一組樣品在保持在期望的溫度(37℃)下的浸漬溶液(1M(NH4
)2
HPO4
或1M K2
HPO4
)中再浸漬1天，接著在50℃的烘箱中乾燥1天。
將適量的TTCP與DCPA粉末在球磨機中均勻混合，接著與適量的CSH粉末均勻混合。將所得到的TTCP/DCPA/CSH混合粉末與期望的固化溶液(例如，0.6M(NH4)2HPO4)以期望的L/P比率(例如，0.28 cc/g)均勻混合，以形成TTCP/DCPA/CSH漿糊。
隨後將複合漿糊與造孔劑(例如，KCl顆粒)以期望的重量比(例如，TTCP/DCPA/CSH:KCl=1:1或1:2)均勻混合，以形成TTCP/DCPA/CSH/KCl漿糊。
在完全硬化之前，在期望的壓力(最大壓力為450 Kgf)下，將複合漿糊放置在模具中，以將一部分液體從漿糊中擠出。從模具中移除後，將一組硬化複合材料塊在37℃的去離子水中沉浸3天，使得KCl顆粒溶解，形成多孔複合材料塊，接著在50℃的烘箱中乾燥1天。將另一組樣品在保持在期望的溫度(37℃)下的浸漬溶液(例如，1M(NH4)2HPO4或1M K2HPO4)中再浸漬1天，使得多孔塊的強度提高，接著在50℃的烘箱中乾燥1天。為了從孔內部除去殘餘的浸漬溶液，將浸漬過的多孔樣品在37℃的去離子水中進一步漂洗3天。
根據ASTM C830-00(2006)方法“Standard Test Methods for Apparent Porosity,Liquid Absorption,Apparent Specific Gravity,and Bulk Density of Refractory Shapes by Vacuum Pressure(用於通過真空壓力的耐火型材的表觀孔隙率、液體吸收、表觀比重和體積密度的標準測試方法)”測定各樣品的孔隙率。
在表14(TTCP/DCPA/CSH複合材料緻密塊的壓縮強度)中所示的結果總結：
(1) 在所有條件下，經浸漬-處理過的樣品具有明顯較高的CS值。
(2) 在所有條件下，隨著模塑壓力的升高，CS值顯著提高。
在表15(由與0.6 M(NH4
)2
HPO4
混合的TTCP/DCPA/CSH/KCl(造孔劑)混合粉末製備的TTCP/DCPA/CSH複合材料多孔塊)中所示的結果總結：
(1) 在TTCP/DCPA/CSH:KC1=1:1時，孔隙率值為46-63%，並且在TTCP/DCPA/CSH:KCl=1:2時，孔隙率值為81-89%，其可理想地用作組織-工程支架。
(2) 隨著複合材料中CSH含量的提高，孔隙率值通常提高。
在表16(由與0.6M(NH4
)2
HPO4
混合的TTCP/DCPA/CSH/KCl(造孔劑)混合粉末製備的TTCP/DCPA/CSH複合材料多孔塊)中所示的結果總結：
(1) 在所有測試條件下，隨著複合材料中CSH含量的提高，多孔塊的CS強度下降。
(2) 在TTCP/DCPA/CSH:KCl=1:1時，由TTCP/DCPA/CSH/KCl製備的多孔塊(水/油浸漬處理)的CS值為約2-5 Mpa，並且在TTCP/DCPA/CSH:KCl=1:2時，CS值為約0.4-0.9 Mpa。
(3) 浸漬處理顯著增強多孔塊的強度。在TTCP/DCPA/CSH:KCl=1:1時，經(NH4
)2
HPO4
-浸漬過的多孔塊的CS值顯著增至4.8-8.9 MPa，並且在TTCP/DCPA/CSH:KCl=1:2時，CS值顯著增至約0.5-1.2 MPa。在TTCP/DCPA/CSH:KCl=1:1時，經K2
HPO4
-浸漬過的多孔塊的CS值顯著增至4.8-8.8 MPa，並且在TTCP/DCPA/CSH:KCl=1:2時，CS值顯著增至約0.5-1.2 MPa。
在臺灣台南的國立成功大學醫學院動物中心進行動物研究。成年(體重2.8-3.5 kg)、健康的雄性新西蘭白兔用作實驗動物。將兔子單獨封裝在不銹鋼籠中，兔子可自由接近食物和水。在收到動物和開始研究之間允許最少7天的馴化週期。將注射部位剃毛，並用70%乙醇和BetadineTM
(聚維酮碘10%)清潔。所有動物在全身麻醉下操作。戊巴比妥鈉(0.1 ml/100 g，Tokyo Kasei Kogyo，日本，東京)用作全身麻醉劑，而利多卡因(Fujisawa Pharmaceutical CO.，日本，東京)用作局部麻醉劑。為了在股骨的內髁中植入水泥漿糊，在股骨的前表面上形成縱向切口。將兔子膝關節的內側切開，以暴露股骨。將股骨暴露之後，使骨膜反射，並鑽2 mm導向孔。使用具有增加尺寸的鑽使該孔逐漸變寬，直至達到最終的直徑為5 mm。使用專門的直徑5 mm的牙鑽(drill burr)，並且在深度為10mm處插入環，以確保鑽孔的長度適當(10 mm)。
將兩種磷酸鈣/硫酸鈣複合水泥漿糊(90重量% TTCP/DCPA:10重量% CSH和55重量% TTCP/DCPA:45重量% CSH)植入準備好的骨腔中。填充漿糊後，將皮下組織和皮膚用絲線逐層封閉。為了降低手術期間感染的風險，以40 mg/kg的劑量對兔子進行皮下注射抗生素的處理。在手術後12周後，動物均死去。
在動物死後，立即切除股骨部分，並除去多餘的組織。使用單透鏡反射照相機的切片照片和圖像分析系統來計算殘餘的植入物的面積。通過以下方程式確定植入物吸收比率：植入物吸收比率=(初始植入物的橫截面積-殘餘植入物的橫截面積)/初始植入物的橫截面積。
在以上提及的照片中看出，“90/10”和“55/45”樣品的平均殘餘植入物比率分別為81.1%(吸收比率：18.9%)和67.7%(吸收比率：32.3%)。這意味著，55/45植入物的愈合速度比90/10植入物的愈合速度快約70%。
Claims (27)
- 一種骨水泥配方，該骨水泥配方含有粉末組份和固化液體組份，其中液體與粉末的比率為0.20cc/g至0.50cc/g，其中，所述粉末組份含有硫酸鈣源和磷酸鈣源，以所述硫酸鈣源和磷酸鈣源的總重量為基準，所述硫酸鈣源的重量比小於65%，並且所述固化液體組份含有濃度為0.5M至4M的銨離子，其中，所述磷酸鈣源包括磷酸四鈣和磷酸二鈣，其中磷酸四鈣與磷酸二鈣的摩爾比為0.5至2.5，並且所述硫酸鈣源為半水合硫酸鈣、脫水硫酸鈣或無水硫酸鈣，其中，以所述硫酸鈣源和磷酸鈣源的總重量為基準，所述粉末組份的硫酸鈣源大於5%。
- 如申請專利範圍第1項所述的配方，其中所述液體與粉末的比率為0.25cc/g至0.35cc/g。
- 如申請專利範圍第1項所述的配方，其中所述磷酸四鈣與磷酸二鈣的摩爾比為1.0。
- 如申請專利範圍第1項所述的配方，其中所述硫酸鈣源為半水合硫酸鈣。
- 如申請專利範圍第1項所述的配方，其中所述粉末組分的硫酸鈣源為10%-55%。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的配方，其中，所述磷酸二鈣為無水磷酸二鈣。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的配方，其中，所述固化液體組份含有濃度為1.0M至2.0M的銨離子。
- 如申請專利範圍第7項所述的配方，其中，所述固化液體組份為NH4 H2 PO4 、(NH4 )2 HPO4 、(NH4 )3 PO4 ．3H2 O或它們的混合物的溶液。
- 如申請專利範圍第8項所述的配方，其中，所述固化液體組份為(NH4 )2 HPO4 的水溶液。
- 如申請專利範圍第6項所述的配方，其中，所述磷酸鈣源由磷酸四鈣和無水磷酸二鈣組成。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的配方，其中，所述配方還包括造孔劑，當將由所述配方製備的硬化骨水泥複合材料浸漬於溶液中時，所述造孔劑溶解於該溶液中。
- 一種製備硬化骨水泥複合材料的方法，該方法包括通過將申請專利範圍第1至5項中任一項中所述的骨水 泥配方的粉末組份與固化液體組份混合，形成骨水泥漿糊；在模具中使所述漿糊成形；以及移除所述模具，以形成硬化骨水泥複合材料的塊。
- 如申請專利範圍第12項所述的方法，其中，該方法還包括在所述漿糊固化之前對所述模具中的所述漿糊加壓，以從所述漿糊中除去一部分液體，使得所述漿糊的液體與粉末的比率下降，其中，施用於所述模具中的所述漿糊的壓力為1MPa至500MPa。
- 如申請專利範圍第13項所述的方法，其中施用於所述模具中的所述漿糊的壓力為100MPa至500MPa。
- 如申請專利範圍第12項所述的方法，其中，該方法還包括用浸漬液體將所述塊浸漬一段時間，使得與未經所述浸漬處理的所述塊相比，從所述浸漬液體移除而得到的浸漬過的塊的壓縮強度提高了。
- 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中，所述浸漬液體為含磷酸鹽的溶液，其中磷酸鹽的濃度為0.1M至6M。
- 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中，所述磷酸鹽的濃度為1M至3M。
- 如申請專利範圍第12項所述的方法，其中，所述骨水泥配方的粉末組份含有造孔劑，或者在混合過程中加入造孔劑，或者在使模具中的所述漿糊成形之前將造孔劑與漿糊混合，並且所述方法還包括將所述硬化骨水泥複合材料的塊浸漬於沉浸液體中，以將所述造孔劑溶解於所述沉浸液體，在所述塊中產生孔，從而形成多孔塊。
- 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中，所述多孔塊的孔隙率為50-90體積%。
- 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中，所述造孔劑為選自由LiCl、KCl、NaCl、MgCl2 、CaCl2 、NaIO3 、KI、Na3 PO4 、K3 PO4 、Na2 CO3 、胺基酸-鈉鹽、胺基酸-鉀鹽、葡萄糖、多糖、脂肪酸-鈉鹽、脂肪酸-鉀鹽、酒石酸氫鉀、碳酸鉀、葡萄糖酸鉀、酒石酸鈉鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、乳酸鈉和甘露醇組成的組中。
- 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中，所述沉浸液體為含磷酸鹽的溶液或水，所述磷酸鹽的溶液中磷酸鹽濃度為0.1M至6M。
- 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中，所述磷酸鹽濃度為1M至3M。
- 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中，該方法還包括用浸漬液體將所述多孔塊浸漬一段時間，使得與未經所述浸漬處理的所述多孔塊相比，從所述浸漬液體移除而得到的浸漬過的多孔塊的壓縮強度提高了。
- 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中，所述浸漬液體為含磷酸鹽的溶液，其中磷酸鹽濃度為0.1M至6M。
- 如申請專利範圍第24項所述的方法，其中，所述磷酸鹽濃度為1M至3M。
- 如申請專利範圍第12項所述的方法，其中，該方法還包括將所述塊破碎成粒料。
- 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中，該方法還包括將所述多孔塊破碎成粒料。
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