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CN1662265A - 外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料 - Google Patents

外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料 Download PDF

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CN1662265A CN038141280AA CN03814128A CN1662265A CN 1662265 A CN1662265 A CN 1662265A CN 038141280A A CN038141280A A CN 038141280AA CN 03814128 A CN03814128 A CN 03814128A CN 1662265 A CN1662265 A CN 1662265A
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Abstract

外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料。它包含含α－磷酸三钙粉末颗粒的第一组分、含二水合硫酸钙的第二组分和含水的第三组分。此外，水硬性胶凝材料不含有大于所述二水合硫酸钙(CSD)总量10％的半水合硫酸钙(CSH)。这种胶凝材料具有不含高碱性组分例如TTCP的优点，由有限数量的组分组成，可快速固化并易于混合。

Description

外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料
本发明涉及一种根据权利要求1前序部分的外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料。
磷酸钙胶凝材料(CPC)是一种或多种能与水反应生成新型磷酸钙化合物(通常为磷灰石)的磷酸钙粉末的混合物。通过这些化学反应，含水的膏状物被硬化。在体内的研究表明，CPC通常是生物相容的、骨传导的和以某种方式生物可再吸收的。所以，CPC已成为大量医疗团体的研究项目。有几种产品已进入市场。但是，所有这些产品都存在一些缺点。
从US-A 4880610已知一种α-磷酸三钙(α-TCP；Ca3(PO4)2)、一水合磷酸单钙(MCPM；Ca(H2PO4)2·H2O)和碳酸钙(CC；CaCO3)的水溶液混合物。由于MCPM的存在，膏状物最初是酸性的。所以，在固化反应的最初数秒内生成二水合磷酸二钙(DCPD；CaHPO4·2H2O)晶体，从而使膏状物变硬。这些晶体必需破碎，以便使膏状物保持稠度以及以便用胶凝材料膏状物填充骨的缺陷。膏状物的硬化在第二步中通过生成碳酸化的磷灰石来完成。由于膏状物以两步变硬，所以胶凝材料不能用杵和刮刀来混合：需要使用提供巨大机械力的混合机械(用于破碎DCPD晶体)。对于外科医生来说，这显然是一个缺点。
从US-A 5338356已知一种α-TCP、磷酸四钙(TTCP；Ca4(PO4)2O)、磷酸二钙(DCP；CaHPO4)和羟基磷灰石(HA；Ca5(PO4)3OH)的水溶液混合物。这种膏状物通过单一的固化反应来固化，生成磷灰石。因此，混合步骤很简单。但是，高碱性磷酸钙(TTCP)的存在使这种胶凝材料的生物再吸收性下降[4]，这是不希望的。此外，胶凝材料配方有四种不同的粉末组分，相当复杂。
从US-A 4518430已知一种TTCP和DCP的水溶液混合物。就US-A5338356的胶凝材料来说，碱性磷酸钙(TTCP)的使用使胶凝材料的生物再吸收性下降。而且，固化反应缓慢并必需在没有血流的条件下出现。
从US-A 4619655已知熟石膏(半水合硫酸钙，CSH；CaSO4·1/2H2O)与磷酸钙陶瓷例如“三磷酸钙”一起使用。但是，这些混合物不含CSD。此外，磷酸钙陶瓷未作为粉末而作为颗粒加入。大于20微米的颗粒没有足够的反应性。所以，由α-磷酸三钙颗粒的水解产生的固化反应需数小时，对于医疗应用时间太长。
从US-A 5605713已知一种“3-4种磷酸钙的混合物”，特别是α-TCP，但是所提到的含钙化合物没有CSD。
从US-A 5954867已知“一种生产在常温下自固化的磷酸钙胶凝材料的方法，所述的方法包括基本上不含TTCP的磷酸钙盐与另一钙源混合并用碱调节水溶液，使pH值保持在约12.5或更高”。这样高的碱性pH值是不希望的，因为对组织细胞有不良影响，使这样的胶凝材料的相容性降低。
从US 6206957已知一种“含有(a)磷酸三钙、(b)至少一种其他含磷酸钙的化合物、(c)结合促进剂和(d)固化加速剂的生物胶凝材料膏状物，其中组分(a)和(b)形成胶凝材料粉末，而组分(c)和(d)为水溶液，其中所述的胶凝材料粉末...”。在该专利中，不仅使用一种而且使用两种磷酸钙化合物，一种为α-TCP。但是，未提到CSD。
在科学文献中，Nilsson等(Key Eng.Mater，vols.218-220(2202)pp 365-368)描述了α-TCP与CSH混合的效果。但也未提到CSD的使用。虽然一些CSH在CSD中在水存在下被水解，以致可发生CSD晶体的缠结，这一反应必需与同时发生的另一反应竞争，该另一反应为α-TCP的水解和磷灰石晶体的缠结。两种竞争性平行反应的出现使固化反应复杂化，并使两种竞争性固化反应之间相互作用，从而使胶凝材料膏状物产生的流变性能不足。“不足”是指膏状物需要更多的水来变成膏状物，它对胶凝材料膏状物的注入性以及胶凝材料的最终机械性能有不良影响。
从WO02/05861 LIDGREN已知一种基于含水液体的胶凝材料组合物，它含有作为第一反应组分的半水合硫酸钙(CSH)，作为第二反应组分的磷酸钙和用于CSH和水反应的加速剂。所以，正如与Nilsson混合物的情况一样，存在两个同时发生的固化反应，即CSH的水解和磷酸钙的水解，产生不足的胶凝材料膏状物的流变性能(注入性差)和有较差机械性能的硬化胶凝材料。
所以，希望提供一种能部分或全部克服或减轻上述缺点的磷酸钙胶凝材料。
广义上，本发明解决了提供这样一种外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料的问题，它没有高碱性的组分例如TTCP，由有限数量的组分组成，能快速固化以及易于混合。
本发明用具有权利要求1特征的一种胶凝材料及有权利要求49特征的这种胶凝材料的应用解决了所提出的问题。
CSH的溶解度比CSD大约高10倍。所以，少量CSH就可对胶凝材料有很大的影响。所以，将CSH的数量限制到最少，即比CSD的数量少至少10倍是十分重要的。但是，最好将其数量下降到1-2％，更优选下降到0％。
本发明的胶凝材料包含含α-TCP粉末颗粒的第一组分、含二水合磷酸钙(CSD；CaSO4·2H2O)的第二组分和含水的第三组分。α-TCP起固化组分的作用，而CSD为润滑剂同时能充分控制Ca/P摩尔比。
CSD为一种很好的可生物相容的材料。它通过CSH与水混合制得。CSD在水中的溶解度接近10毫摩尔浓度(按钙离子)，也就是大大高于在体内钙离子的浓度。因此，植入人体的CSD通过被动溶解而消失。但是，因为CSD比羟基磷灰石的溶解度有高得多的可溶性，以及因为体内含有大量磷酸根离子，所以羟基磷灰石在CSD植入物周围沉积。如果羟基磷灰石晶体已经在CSD晶体周围存在，那么沉积可增强。在本发明公开的组合物中，α-TCP转变成磷灰石化合物。所以，CSD晶体可转变成羟基磷灰石：
因此，植入体内的α-TCP/CSD混合物随着植入时间增加变得更加致密和坚固，一直到所有CSD溶解。此外，羟基磷灰石的沉积使胶凝材料周围产生微酸性，有利于保持高的生物再吸收性。
溶解度数据表明，CSD和羟基磷灰石之间的平衡pH值接近4。所以，如果将胶凝材料放在纯水中，平衡pH值将趋于这一pH值。在体内，胶凝材料孔中的pH值总是趋于下降到这一低的平衡pH值。但是，使体液pH值缓冲到接近7.4。所以，后两个反应之间的竞争总是存在：(a)胶凝材料的酸化达到平衡和(b)胶凝材料被体液缓冲。
CSD的使用也对促进胶凝材料膏状物的流动性能有好处。这一改进的特征是CSD的数量增加时可减少混合液体的数量。
在一个优选的实施方案中，所述第一组分的粉末颗粒的平均直经小于20微米、优选小于10微米。通常，平均粒度选为1微米。
胶凝材料的固化时间为胶凝材料的一个重要性质。如果固化时间太快，那么外科医生没有足够的时间在胶凝材料硬化以前使用它。如果固化时间太长，那么外科医生必需等待，之后他/她才能够封闭伤口。所以，中等的固化时间是希望的。1-20分钟之间的数值是一很好的范围。优选的数值为2-15分钟、更特别为5-12分钟。
在一个优选的实施方案中，三种胶凝材料组分中的至少一种含固化调节剂；固化调节剂为固化加速剂或缓凝剂。
固化时间可用α-TCP粉末的粒度来控制：粒度越小，固化反应越快。但是，粒度下降可能难以达到(特别是直径小于1微米)。所以，应考虑其他方法。加速固化时间的一种很有效的方法是在混合溶液中有大的磷酸根离子浓度。这可通过两种方式来达到：(i)将可溶性磷酸盐作为粉末加到胶凝材料配方中。在与混合溶液接触时，磷酸盐溶解，从而加速化学反应(LeChatelier原理)。(ii)将可溶性磷酸盐预溶在混合液体中。可溶性磷酸盐的实例为Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4、NH4H2PO4。混合液体中的典型浓度为0.05-1.00摩尔浓度。加速固化反应的另一方法是加入用于磷灰石晶体生长的晶核，因为固化反应的形核步骤为限制因素。通常，可使用磷灰石晶体，优选缺钙的羟基磷灰石或羟基磷灰石粉末。小的数量(百分之几)足以显著缩短固化时间。
当固化时间太短时，可将各种固化添加剂加入，以便增加固化时间。典型的实例为抑制磷灰石晶体形核和/或生长的化合物。常见的例子为焦磷酸盐、柠檬酸盐或镁离子。一种特别引人注目的化合物为碳酸钙(CC；CaCO3)。碳酸根离子在人体骨骼中存在。此外，碳酸根离子可能通过抑制磷灰石晶体的生长来降低磷灰石晶体的尺寸。
α-TCP的Ca/P摩尔比为1.5。CSD的任何加入都使总的Ca/P摩尔比增加。同时，CSD的加入使更多磷灰石沉积，从而得到更大的机械性能以及更低的孔隙率。众所周知，磷酸钙胶凝材料的生物再吸收性取决于Ca/P摩尔比：Ca/P摩尔比的增加使生物再吸收速率下降。所以，胶凝材料的生物再吸收性可通过用于胶凝材料组合物的CSD分数来控制。对于低生物再吸收性来说，Ca/P摩尔比大于2是理想的。
近年来，骨质疏松骨折的出现显著增加。考虑到缺乏足够的痊愈和老年人数的增加，这种情况还会继续发展。骨质疏松骨折常常难以修复，因为骨骼很脆弱。所以，不可能插入螺钉，以便固定骨接合板。解决这一问题的一个方法是将磷酸钙胶凝材料注入骨质疏松骨骼中使其加强。为了防止胶凝材料外渗到骨骼周围的组织中，使胶凝材料显影是十分重要的。最容易的方法是例如通过造影剂提高胶凝材料的射线不透性。可使用钽、钛或钨(还可使用其它材料)的金属粉末。但是，这样的粉末用于部分生物再吸收的胶凝材料可能是不希望的。优选使液体试剂，例如碘化合物。实例为碘必乐、碘海醇和碘曲仑。
只有胶凝材料能很好地注入时，CPC注入到骨质疏松骨骼中才唯一是可能的。常常，CPC没有很好的注入性。原因是平均粒度太大以及混合液体的粘度太低，产生所谓的压滤：当压力施加到胶凝材料膏状物(例如在胶凝材料注入过程中)时，液相和固相发生分离。解决这一问题的最容易的方法是例如通过将少量多糖加入到混合液体中来提高混合液体的粘度。可使用的典型聚合物为透明质酸或盐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素(dermantan sulphate)、硫酸乙酰肝素、肝素、葡聚糖、藻酸盐、硫酸角质素、羟丙基甲基纤维素、脱乙酰壳多糖、黄原酸胶、瓜尔胶、角叉菜聚糖。最引人注目的化合物为已对医疗应用合格的那些化合物，例如透明质酸盐化合物。典型的浓度为约1％(重量/重量)。
混合液体的粘度对于防止压滤是重要的(正如上面看到的)。胶凝材料膏状物的粘度也是一个十分重要的因素。胶凝材料粘度应足够高，以防止与体液例如血液迅速混合。与体液的混合可阻止胶凝材料固化，从而变得复杂化。膏状物粘度对于防止骨骼强化(胶凝材料注入骨骼)过程中胶凝材料外渗也是一个十分重要的因素：粘度越高，外渗的危险性越低。所以，胶凝材料的粘度应大于1帕·秒，优选大于10或甚至大于100帕·秒。
胶凝材料膏状物的粘度显然取决于粉末/液体(P/L)比。P/L比的增加使胶凝材料的粘度增加。如果P/L比太高，那么混合液体的数量太低，以致不能填充不同固体颗粒之间的所有孔穴，从而不能形成一种胶凝材料膏状物。混合液体的体积(VL)应在这一范围内：0.5VT＜VL＜10VT，其中VT为胶凝材料膏状物的粉末体积。更典型的数值为1.0VT＜VL＜2.5VT。所谓体积是指真体积(不是表观体积)，也就是重量除以材料的密度。
CPC颗粒的缺点是没有血管和骨细胞可在其中生长的大孔，也就是直径大于50-100微米孔。因此，生物再吸收分层出现，而不是在胶凝材料本体所有地方出现。为了防止这一点，可将可生物再吸收或可生物降解的颗粒加到胶凝材料膏状物中，特别是CSD颗粒。植入时，CSD颗粒将溶解，从而留下空孔。通常，这些颗粒例如CSD颗粒的平均尺寸应为100-500微米。
在胶凝材料结构中产生大孔的另一不同方法是将气泡加到胶凝材料膏状物中。通过加入表面活性剂可促进这一加入。也可用表面活性剂将水溶性差的显影剂加到胶凝材料膏状物中，例如有机碘化合物(见上)。可将表面活性剂加到胶凝材料所述的三种组分中的一种中，优选加到第三组分中，表面活性剂优选从以下化合物选择：
多库酯钠(docusate sodium)(C20H37NaO7S)、月桂基硫酸钠(C12H25NaO4S)、硬脂酸(C17H35COOH)、烷基二甲基(苯基甲基)氯化铵[CAS登记号8001-54-5]、苯索氯铵(C27H42ClNO2)、西曲溴铵(C17H38BrN)、单油酸甘油酯(C21H40O4)、聚山梨酯20(C58H114O26)、聚山梨酯21(C26H50O10)、聚山梨酯40(C62H122O26)、聚山梨酯60(C64H126O26)、聚山梨酯61(C32H62O10)、聚山梨酯65(C100H194O28)、聚山梨酯80(C64H124O26)、聚山梨酯81(C34H64O11)、聚山梨酯85(C100H188O28)、聚山梨酯120(C64H126O26)、聚乙烯醇((C2H4O)n)、二异硬脂酸脱水山梨醇酯(C42H80O7)、二油酸脱水山梨醇酯(C42H76O7)、单异硬脂酸脱水山梨醇酯(C24H46O6)、单月桂酸脱水山梨醇酯(C18H34O6)、单油酸脱水山梨醇酯(C24H44O6)、单棕榈酸脱水山梨醇酯(C22H42O6)、单硬脂酸脱水山梨醇酯(C24H46O6)、倍半异硬脂酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、倍半油酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、倍半硬脂酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三异硬脂酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三油酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三硬脂酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、单油酸甘油酯(C21H40O4)、肉豆蔻酸异丙酯(C17H34O2)、棕榈酸异丙酯(C19H38O2)、羊毛脂[CAS登记号8006-54-0]、羊毛脂醇[CAS登记号8027-33-6]、含水羊毛脂[CAS登记号8020-84-6]、卵磷脂[CAS登记号8002-43-5]、中等链长甘油三酯(无登记号)、单乙醇胺(C2H7NO)、油酸(C17H33COOH)、聚乙二醇单十六烷基醚[CAS登记号9004-95-9]、聚乙二醇单十八烷基醚[CAS登记号9005-00-9]、聚乙二醇单月桂基醚[CAS登记号9002-92-0]、聚乙二醇单油基醚[CAS登记号9004-98-2]、聚乙氧基化的蓖麻油[CAS登记号61791-12-6]、硬脂酸-40-聚烃氧基酯(C98H196O42)、硬脂酸-50-聚烃氧基酯(C118H236O52)、三乙醇胺(C6H15NO3)、阴离子型乳化蜡[CAS登记号8014-38-8]、非离子型乳化蜡[CAS登记号977069-99-0]和十二烷基硫酸钠(NaC12H25SO4)。
常常，骨骼缺陷不是由于创伤事件，而是由于疾病，例如骨瘤、感染等。在这些情况下，加入各种药物是有意义的，特别是在药学或生理学上的活性物质，优选抗菌素、消炎药、抗癌药、肽和蛋白质，例如生长因子。
特别是附后以及构成本发明一部分的权利要求书指出了作为本发明特征的各种新颖的特点。为了更好地了解本发明以及使用本发明得到的操作优点和具体的目的，应参考以下实施例和描述，其中说明和描述了本发明优选的实施方案。
实施例1
所有的胶凝材料组分都在37℃下预热1小时。将5克α-TCP粉末(比表面积：0.6米2/克)、0.8克CSD粉末(SSA：0.3米2/克)、0.2克羟基磷灰石粉末(SSA：48米2/克)和2毫升1.0％(重量/重量)透明质酸盐溶液(Mw＝1000千道)在烧杯中用刮刀混合60秒。随后，将胶凝材料膏状物放入经预热的模中，然后在37℃下硬化。胶凝材料的固化时间为9.3±1.1分。将胶凝材料在磷酸盐缓冲溶液中放置24小时，然后进行机械测试。胶凝材料的压缩强度为22±5兆帕。
实施例2
所有的胶凝材料组分都在37℃下预热1小时。将5克α-TCP粉末(比表面积：0.6米2/克)、3.0克CSD粉末(SSA：0.3米2/克)、0.2克缺钙的羟基磷灰石粉末(SSA：27米2/克)和2.8毫升1.0％(重量/重量)透明质酸盐溶液(Mw＝1000千道)在烧杯中用刮刀混合60秒。随后，将胶凝材料膏状物放入经预热的模中，然后在37℃下硬化。胶凝材料的固化时间为12.0±2.2分。将胶凝材料在磷酸盐缓冲溶液中放置24小时，然后进行机械测试。胶凝材料的压缩强度为13±3兆帕。
实施例3
所有的胶凝材料组分都在37℃下预热1小时。将5克α-TCP粉末(比表面积：0.6米2/克)、1.0克CSD粉末(SSA：0.3米2/克)、2.0克CSD颗粒(直径150-250微米，85％表观密度)、0.2克缺钙的羟基磷灰石粉末(SSA：27米2/克)和2.5毫升1.0％(重量/重量)透明质酸盐溶液(Mw＝1000千道)在烧杯中用刮刀混合60秒。随后，将胶凝材料膏状物放入经预热的模中，然后在37℃下硬化。胶凝材料的固化时间为10.0±2.4分。将胶凝材料在磷酸盐缓冲溶液中放置24小时，然后进行机械测试。胶凝材料的压缩强度为18±4兆帕。
实施例4
所有的胶凝材料组分都在37℃下预热1小时。将5克α-TCP粉末(比表面积：0.6米2/克)、0.8克CSD粉末(SSA：0.3米2/克)、0.2克缺钙的羟基磷灰石粉末(SSA：27米2/克)和2.5毫升含有0.2摩尔浓度Na2HPO4和1.0％(重量/重量)透明质酸盐(Mw＝1000千道)的溶液在烧杯中用刮刀混合60秒。随后，将胶凝材料膏状物放入经预热的模中，然后在37℃下硬化。胶凝材料的固化时间为4.3±0.7分。将胶凝材料在磷酸盐缓冲溶液中放置24小时，然后进行机械测试。胶凝材料的压缩强度为28±4兆帕。
实施例5
所有的胶凝材料组分都在37℃下预热1小时。将5克α-TCP粉末(比表面积：0.6米2/克)、0.8克CSD粉末(SSA：0.3米2/克)和2.4毫升含有0.2摩尔浓度Na2HPO4和1.0％(重量/重量)透明质酸盐(Mw＝1000千道)的溶液和0.5毫升碘必乐溶液在烧杯中用刮刀混合60秒。随后，将胶凝材料膏状物放入经预热的模中，然后在37℃下硬化。胶凝材料的固化时间为6.5±0.9分。将胶凝材料在磷酸盐缓冲溶液中放置24小时，然后进行机械测试。胶凝材料的压缩强度为21±5兆帕。
实施例6
所有的胶凝材料组分都在37℃下预热1小时。将5克α-TCP粉末(比表面积：0.6米2/克)、0.8克CSD粉末(SSA：0.3米2/克)、0.2克羟基磷灰石粉末(SSA：48米2/克)和2毫升含有2.0％(重量/重量)透明质酸盐(Mw＝1000千道)和5％(重量/重量)硫酸双生霉素的溶液在烧杯中用刮刀混合60秒。随后，将胶凝材料膏状物放入经预热的模中，然后在37℃下硬化。胶凝材料的固化时间为13.3±1.6分。将胶凝材料在磷酸盐缓冲溶液中放置24小时，然后进行机械测试。胶凝材料的压缩强度为19±4兆帕。
实施例7
所有的胶凝材料组分都在37℃下预热1小时。将5克α-TCP粉末(比表面积：0.6米2/克)、0.8克CSD粉末(SSA：0.3米2/克)、0.2克缺钙的羟基磷灰石粉末(SSA：27米2/克)、0.2克K2HPO4粉末和2.8毫升含有1.3％(重量/重量)硫酸软骨素(Mw＝1300千道)的溶液在烧杯中用刮刀混合60秒。随后，将胶凝材料膏状物放入经预热的模中，然后在37℃下硬化。胶凝材料的固化时间为5.9±0.7分。将胶凝材料在磷酸盐缓冲溶液中放置24小时，然后进行机械测试。胶凝材料的压缩强度为25±5兆帕。
实施例8
所有的胶凝材料组分都在37℃下预热1小时。将5克α-TCP粉末(比表面积：2.5米2/克)、0.8克CSD粉末(SSA：0.3米2/克)、0.2克缺钙的羟基磷灰石粉末(SSA：27米2/克)、0.2克K2HPO4粉末和2.8毫升含有1.3％(重量/重量)硫酸软骨素(Mw＝1300千道)的溶液在烧杯中用刮刀混合60秒。随后，将胶凝材料膏状物放入经预热的模中，然后在37℃下硬化。胶凝材料的固化时间为5.9±0.7分。将胶凝材料在磷酸盐缓冲溶液中放置24小时，然后进行机械测试。胶凝材料的压缩强度为25±5兆帕。
实施例9
x克α-TCP粉末(SSA：2.4米2/克)与0.37克CSD(0.8米2/克)和(4-0.37-x)克碳酸钙(CaCO3；1.5米2/克)混合，其中x在3.20-3.63克之间。然后将粉末与1.5-1.7毫升磷酸钾溶液(0.2摩尔浓度KH2PO4)混合，然后将生成的膏状物捏合60秒。此后，将膏状物放在注射器中，其顶部预先切去，并测定其固化时间。随着CaCO3含量的增加，胶凝材料固化时间逐渐延长。在37℃下保温2天后，胶凝材料的X射线衍射分析(XRD)表明，CaCO3的加入使固化反应明显减慢。但是，胶凝材料的比表面积明显增加(用5％CaCO3，增加50％)。
实施例10
以下预消毒的组分即7.26克α-TCP粉末(SSA：2.4米2/克)与0.74克CSD(0.8米2/克)、0.10克NaH2PO4、2.0毫升碘必乐(有机碘溶液)和1.2毫升4％透明质酸钠溶液在消毒的密闭混合器中混合。充分混合30秒以后，将膏状物从混合器注入2毫升注射器中。然后将注射器中的膏状物注入到尸体的骨质疏松椎骨中(BMD＝-3.5)。椎骨的X射线分析表明很好的射线照相对比度，以及完好的胶凝材料分布(球状分布)。
实施例11
9克α-TCP粉末(SSA：2.4米2/克)与0.9克CSD(0.8米2/克)、2.1克碳酸钙粉末(CaCO3；1.5米2/克；按数的平均直径：1.9米)和4.5毫升0.1摩尔浓度MgSO4、0.1摩尔浓度Na2HPO4和0.05摩尔浓度Na2H2P2O7的溶液混合。混合2分钟后，将膏状物放入圆柱形模具(form)中，并用振动器振动，以便消除气泡。然后用湿布片覆盖圆柱形模具的顶部。固化后30分钟(固化时间＝47±5分)，块状物脱模，在37℃下在10毫升磷酸盐缓冲溶液(pH值7.4，0.15摩尔浓度)中放置5天。此后，将块状物在60℃下干燥3天，然后研磨(用研钵和杵)和筛分。收集0.125-2.8毫米颗粒，以便进一步用于体内应用。所有的操作都在无菌条件下用消毒的组分进行。
实施例12
9克α-TCP粉末(SSA：2.4米2/克)与0.9克CSD(0.8米2/克)、2.1克碳酸钙粉末(CaCO3；1.5米2/克；按数的平均直径：1.9米)、4克麦芽糖晶体(直径0.2毫米)和4.5毫升0.1摩尔浓度MgSO4、0.1摩尔浓度Na2HPO4和0.05摩尔浓度Na2H2P2O7的溶液混合。混合2分钟后，将膏状物放入圆柱形模具(form)中，并用振动器振动，以便消除气泡。然后用湿布片覆盖圆柱形模具的顶部。固化后30分钟(固化时间＝47±5分)，块状物脱模，在37℃下在50毫升磷酸盐缓冲溶液(pH值7.4，0.15摩尔浓度)中放置5天。此后，将块状物在60℃下干燥3天，以便进一步用于体内应用。所有的操作都在无菌条件下用消毒的组分进行。

Claims (54)

1.一种外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料，所述的材料含有
(A)含有α-磷酸三钙粉末颗粒的第一组分；
(B)含有二水合硫酸钙(CSD)的第二组分；
(C)含有水的第三组分，
其特征在于，
(D)所述的水硬性胶凝材料不含有大于所述二水合硫酸钙(CSD)总量10％的半水合硫酸钙(CSH)。
2.根据权利要求1的胶凝材料，其特征在于，胶凝材料的半水合硫酸钙(CSH)的数量小于所述二水合硫酸钙(CSD)的5％。
3.根据权利要求2的胶凝材料，其特征在于，胶凝材料的半水合硫酸钙(CSH)的数量小于所述二水合硫酸钙(CSD)的2％、优选小于1％。
4.根据权利要求3的胶凝材料，其特征在于，在胶凝材料中基本上不含可测定的半水合硫酸钙(CSH)。
5.根据权利要求1-4中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述第一组分粉末颗粒的平均直径小于20微米、优选小于10微米。
6.根据权利要求1-5中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述三种胶凝材料组分中至少一种含有固化调节剂。
7.根据权利要求1-6中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述胶凝材料组分中至少一种含有固化加速剂。
8.根据权利要求7的胶凝材料，其特征在于，所述第一或第二组分含有固化加速剂。
9.根据权利要求7或8的胶凝材料，其特征在于，固化加速剂为磷灰石粉末。
10.根据权利要求7或8的胶凝材料，其特征在于，固化加速剂为缺钙的羟基磷灰石或羟基磷灰石粉末。
11.根据权利要求7或8的胶凝材料，其特征在于，固化加速剂为水溶性磷酸盐，优选选自Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4或NH4H2PO4。
12.根据权利要求1-11中任一项的胶凝材料，其特征在于，第三组分含有固化加速剂。
13.根据权利要求1-12中任一项的胶凝材料，其特征在于，固化加速剂为溶解的磷酸盐，优选选自Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4或NH4H2PO4。
14.根据权利要求1-13中任一项的胶凝材料，其特征在于，固化调节剂为缓凝剂。
15.根据权利要求1-14中任一项的胶凝材料，其特征在于，第一或第二组分含有缓凝剂。
16.根据权利要求14或15的胶凝材料，其特征在于，缓凝剂选自柠檬酸盐、焦磷酸盐、碳酸盐或镁离子。
17.根据权利要求1-16中任一项的胶凝材料，其特征在于，在37℃下通过混合所述的三种组分制得的胶凝材料膏状物的固化时间为1-20分。
18.根据权利要求1-17中任一项的胶凝材料，其特征在于，在37℃下胶凝材料膏状物的固化时间为2-15分。
19.根据权利要求18的胶凝材料，其特征在于，在37℃下胶凝材料膏状物的固化时间为5-12分。
20.根据权利要求1-19中任一项的胶凝材料，其特征在于，通过将所述的三种组分混合制得的胶凝材料膏状物的Ca/P摩尔比大于1.5。
21.根据权利要求20的胶凝材料，其特征在于，胶凝材料的Ca/P摩尔比等于1.667。
22.根据权利要求20的胶凝材料，其特征在于，胶凝材料的Ca/P摩尔比大于1.667。
23.根据权利要求20的胶凝材料，其特征在于，胶凝材料的Ca/P摩尔比等于或大于2.0。
24.根据权利要求1-23中任一项的胶凝材料，其特征在于，其中一种所述组分含有射线造影剂。
25.根据权利要求24的胶凝材料，其特征在于，射线造影剂为一种液体化合物，优选一种碘化合物。
26.根据权利要求25的胶凝材料，其特征在于，射线造影剂为一种有机碘化合物，优选碘必乐(C17H22I3N3O8)、碘海醇(C19H26I3N3O9)和碘曲仑(C37H48I6N6O18)。
27.根据权利要求1-26中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述的三种组分中的一种、优选第三组分含有一种控制胶凝材料流变性的添加剂。
28.根据权利要求27的胶凝材料，其特征在于，第三组分含有一种控制胶凝材料流变性的添加剂。
29.根据权利要求27或28的胶凝材料，其特征在于，用于控制胶凝材料流变性的添加剂选自多糖衍生物，优选透明质酸或盐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素、葡聚糖、藻酸盐、硫酸角质素、羟丙基甲基纤维素、脱乙酰壳多糖、黄原酸胶、瓜尔胶或角叉菜聚糖。
30.根据权利要求27或28的胶凝材料，其特征在于，用于控制胶凝材料流变性的添加剂为透明质酸和/或透明质酸盐。
31.根据权利要求27-30中任一项的胶凝材料，其特征在于，用于控制胶凝材料流变性的添加剂的浓度大于第三组分的1％(重量)、优选大于2％(重量)。
32.根据权利要求1-31中任一项的胶凝材料，其特征在于，第三组分的体积VL为0.5VT≤VL≤10.0VT，其中VT为第一和第二组分的粉末总体积。
33.根据权利要求32的胶凝材料，其特征在于，第三组分的体积VL为1.0VT≤VL≤2.5VT，其中VT为第一和第二组分的粉末总体积。
34.根据权利要求1-33中任一项的胶凝材料，其特征在于，胶凝材料的第一或第二组分还含有直径比所述第一组分的所述粉末颗粒的平均直径至少大2倍、优选至少大10倍的颗粒。
35.根据权利要求34的胶凝材料，其特征在于，颗粒的平均直径为100-500微米。
36.根据权利要求35的胶凝材料，其特征在于，颗粒的平均直径为200-350微米。
37.根据权利要求34-36中任一项的胶凝材料，其特征在于，颗粒由磷酸钙、CSD、聚合物或生物玻璃制成。
38.根据权利要求1-37中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述的第一和第二组分为平均直径大于0.1微米的颗粒。
39.根据权利要求1-38中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述的三种组分中的一种或多种含有药物学上或生理学上活性的物质，优选抗生素、消炎药、抗骨质疏松药、抗癌药、肽，和蛋白质，例如生长因子。
40.根据权利要求1-39中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述的三种组分中的一种组分、优选第三组分含有表面活性剂，优选选自：多库酯钠(C20H37NaO7S)、月桂基硫酸钠(C12H25NaO4S)、硬脂酸(C17H35COOH)、烷基二甲基(苯基甲基)氯化铵[CAS登记号8001-54-5]、苯索氯铵(C27H42ClNO2)、西曲溴铵(C17H38BrN)、单油酸甘油酯(C21H40O4)、聚山梨酯20(C58H114O26)、聚山梨酯21(C26H50O10)、聚山梨酯40(C62H122O26)、聚山梨酯60(C64H126O26)、聚山梨酯61(C32H62O10)、聚山梨酯65(C100H194O28)、聚山梨酯80(C64H124O26)、聚山梨酯81(C34H64O11)、聚山梨酯85(C100H188O28)、聚山梨酯120(C64H126O26)、聚乙烯醇((C2H4O)n)、二异硬脂酸脱水山梨醇酯(C42H80O7)、二油酸脱水山梨醇酯(C42H76O7)、单异硬脂酸脱水山梨醇酯(C24H46O6)、单月桂酸脱水山梨醇酯(C18H34O6)、单油酸脱水山梨醇酯(C24H44O6)、单棕榈酸脱水山梨醇酯(C22H42O6)、单硬脂酸脱水山梨醇酯(C24H46O6)、倍半异硬脂酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、倍半油酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、倍半硬脂酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三异硬脂酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三油酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三硬脂酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、单油酸甘油酯(C21H40O4)、肉豆蔻酸异丙酯(C17H34O2)、棕榈酸异丙酯(C19H38O2)、羊毛脂[CAS登记号8006-54-0]、羊毛脂醇[CAS登记号8027-33-6]、含水羊毛脂[CAS登记号8020-84-6]、卵磷脂[CAS登记号8002-43-5]、中等链长甘油三酯(无登记号)、单乙醇胺(C2H7NO)、油酸(C17H33COOH)、聚乙二醇单十六烷基醚[CAS登记号9004-95-9]、聚乙二醇单十八烷基醚[CAS登记号9005-00-9]、聚乙二醇单月桂基醚[CAS登记号9002-92-0]、聚乙二醇单油基醚[CAS登记号9004-98-2]、聚乙氧基化的蓖麻油[CAS登记号61791-12-6]、硬脂酸-40-聚烃氧基酯(C98H196O42)、硬脂酸-50-聚烃氧基酯(C118H236O52)、三乙醇胺(C6H15NO3)、阴离子型乳化蜡[CAS登记号8014-38-8]、非离子型乳化蜡[CAS登记号977069-99-0]和十二烷基硫酸钠(NaC12H25SO4)。
41.根据权利要求1-40中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述第一组分粉末颗粒的比表面积(SSA)为0.05-10.00米2/克。
42.根据权利要求41的胶凝材料，其特征在于，第一组分的比表面积(SSA)为1-2米2/克。
43.根据权利要求1-42中任一项的胶凝材料，其特征在于，在剪切速率为400秒-1下在胶凝材料混合开始1分钟后，胶凝材料的粘度大于1帕·秒。
44.根据权利要求4 3的胶凝材料，其特征在于，在剪切速率为400秒-1下在胶凝材料混合开始1分钟后，胶凝材料的粘度大于10帕·秒、优选大于100帕·秒。
45.根据权利要求1-44中任一项的胶凝材料，其特征在于，它由待混合的粉末/液体配方组成，因此
a)所述粉末包含所述的第一和第二组分；以及
b)所述液体包含第三组分。
46.根据权利要求1-45中任一项的胶凝材料，其特征在于，它由以下部分组成：
c)含有所述的第一和第二组分的粉末；
d)含有所述的第三组分的第一种粘稠溶液；以及
e)含有造影剂的第二种溶液。
47.根据权利要求46的胶凝材料，其特征在于，组分a)还含有水溶性磷酸盐，而组分b)含有聚合物，优选透明质酸钠。
48.根据权利要求1-47中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述三种组分混合物的固化时间为2-15分、优选5-12分。
49.根据权利要求1-48中任一项胶凝材料的应用，其特征在于，将所述三种组分的混合物注入动物或人类骨骼缺陷中并在体内固化。
50.生产磷灰石基质作为暂时骨骼替代材料的方法，其特征在于，按照权利要求1-49中之一的所述三种组分被混合在一起并进行硬化。
51.根据权利要求50的胶凝材料，其特征在于，将第一和第二组分预混合，随后将第三组分加入。
52.用权利要求50或51的方法制得的暂时骨骼替代材料，其特征在于，它含有磷灰石。
53.根据权利要求52的暂时骨骼替代材料，其特征在于，它含有埋入所述磷灰石基质中的CSD。
54.权利要求1-48中任一项的胶凝材料硬化制得的用作体内植入物的颗粒或块状物。
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