TWI360545B - Process for the preparation of 4, 10β-diacetoxy-2α - Google Patents

Description

1360545 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

A7 B7 五、發明說明（1) 發明所屈之技術領域 本發明係關於一種製備下列通式之類紫杉醇（Taxoids) 的新穎方法： 在通式(I)中： —

Ar代表一個芳基基團， 10 R代表氮原子或一個乙酿基、（C3-C6)烧氧基乙酷基或 (CrC4)烷基基團，

Ri代表苯醯基基團或R2-0-C0-基團，其中R2代表直鏈 或有分支之包含1至8個碳原子的烷基基團。 較佳地，Ar代表苯基基團，視情況地以一或多個選 15 自鹵素原子（氟、氣、溴或碘）、及烷基、烷氧基、烷硫 基、氰基、硝基和三氟甲基基團的原子或基團取代，明 白的是:該烷基基團及該基團的烷基部份包含1至4個碳 原子，或Ar代表具有5員環的芳基雜環基團，並且包含 一或多個相同或不同選自氮、氧或硫原子的原子。 20 更特別地，Ar代表苯基、2-或3-噻吩基、或2-或3- 呋喃基基團。 仍更特別地，Ar代表苯基基團，視情泥地以一個氣 或氟原子、或烷基（甲基）、烷氧基（甲氧基）、2-或3-噻吩 基、或2-或3-呋喃基基團取代。 士 田由胡胡它換淮/r^lVTCVA/l is故疒01Λ V 007 /V接、

1360545 A7 B7 五、發明說明（2 ) 甚至更特別的優點是通式⑴的產物，其中Ar代表芳 基基團，Ri代表第三-丁氧基羰基基團，並且R代表乙 醯基基團。 5 先前技術 在至今已知之製備式（I)化合物的方法中，可提及專 利EP 0 673 372，其揭示從ι〇·脫乙醯基巴卡汀加咖㈣ III開始的方法，其由在第一階段中保護1〇·脫乙酿基巴 卡汀III的7位置、在第二階段中乙醯化10的位置、在 10第三階段中在7位置脫保護、在第四階段中在7位置進 行三氟甲烷磺化（或triflation)、在第五階段中進行7_8位 置的環丙烷化、然後在倒數第二階段中在13位置附上支 鏈，及最後的最終階段中支鏈脫保護所構成。在7_8位 置上的環丙疾《化是在驗金屬鹵化物（填化納.'氟化_)、 15 或鹼金屬偶氮化物（偶氮化鈉）、或四級氨鹽、或最後之 鹼金屬磷酸鹽的存在下進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 稍後變得明顯的是：如在WO 95/33736、W0 95/33737及WO 96/32287號碼下出版之專利中所揭示 的’鹼金屬偶氮化物或齒化物（碘化鈉、氟化鉀）的存在 2〇不是必要的’如：分子篩之添加物在氯化鈉的存在下為有 效的。用於這三個專利的溶劑是由乙腈及四氫呋喃的混 合物所組成。 從 Johnson、Nidy、Dobrowolski、Gebhard、 Qualls、Wincienski 及 Kelly 出現在 Tetrahedron Letters 士紐田由田田它»淮J0玫广Oin v 0CT7 /\想、 1360545 A7 B7 η

〇 (I) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3) 35冊、43卷、7893-7896頁，1994年的文件中，也已 知：7-0-三氟甲烷磺酸酯在大量氧化矽膠的存在下，可被 轉化成7β，8β-曱烷紫杉烷(taxane);過量為60倍的7-0-三氟甲烷磺酸酯衍生物重量，其在工業上是不可用的。 5 根據本發明，揭示於三個上述專利的方法藉著使用 砜茂烷而被改進。 下式（I)之化合物： 其中：

Ar代表一個芳基基團， R代表氫原子或一個乙醯基、烷氧基乙醯基或烷基基 團， R!代表苯醯基基團或R2-0-C0-基團，其中R2代表直鏈 或有分支之包含1至8個碳原子的烷基基團， 以下列所構成的方法製備，將式（II)化合物： 20

(II) 當在式（II)中，R代表氫、或為R所提及的基團之一時， I 玄祕淮/r'XTCAA/l is 故 人\想、 1360545 A7 B7 五、發明說明（4) 其中R’是用於羥基官能基團的保護基團，式（II)化合物 與選自分子篩的弱鹼接觸，然後連續地或預先地偶合支 鏈的前.趨物，並且將最後視情況經保護之羥基官能基團 脫除保護，其特徵在於環丙烷化反應在硪茂烷中進行。 5 本發明也係關於一種製備通式（ΙΠ)之中間體的方法： 10

0 (III) 其中R’具有與上式（II)中的相同意義，將通式（II)的衍生 物與分子篩接觸，其特徵在於該方法是在硪茂烷中進 行。 15 在整體較佳的方式中，環丙烷化反應在包含2及5 重量％之間水的硪茂烧中進行。水的存在使得在環丙烧化 期間所產生之副產物:下式(IV)衍生物，可能轉化為式(V)衍 生物；式(III)衍生物與式(IV)衍生物的分離是困難的，而式 (V)衍生物從式(III)衍生物的分離較容易 η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Π

-6- I 它換淮/rxTC、A/i 007八样 1360545 A7 B7 五、發明說明（5) 對於本發明的較佳實施，較佳以對於硪茂烷約為4 重量％的水份量來操作。反應溫度特別是在20°C及反應 混合物的滞點之間。_ 較佳地進行對於砜茂烷為25至100重量％的分子篩 5 的添加。關於反應條件，反應通常在20°C及溶劑的沸點 之間進行一至幾小時。 根據用於實施本發明的一個較佳方法，在對於基質 為100重量％之4A分子篩做為活化動力的存在下，使用 由水合硪茂烷(約為4重量％的水)做為反應溶劑。在此情 10 況下，反應在60°c的溫度區間進行，直到基質被完全轉 化。 其中R’代表用於羥基官能基團之保護基團、或乙醯 基、烷氧基乙醯基或烷基基團的式（III)產物，可以如：酸 針或氣化物之三氟甲烧績酸的衍生物、與巴卡汀III、 15 或在其10位置上以特別如：三氣乙氧基羰基之保護基團 保護的10-脫乙醯基巴卡汀III反應而獲得。 經濟部智良財產局貴工消費合作社印製 通常，三氟曱烷磺酸之衍生物的反應在惰性有機溶 劑（脂族烴類，視情況為經鹵化；或芳香族烴類）中、在 如：三級脂族胺（三乙胺）或吡啶之有機鹼的存在下，於-50 20 及+20之間的溫度下進行。 根據用於實施本發明的一個較佳方法，而其中R’代 表乙醯基團的較佳式（III)化合物之一，是從其中R’具有 相同意義的式（II)化合物製備，在式（II)化合物與分子篩 反應之後： 士试2£ P炷田士田田公拷灌/rnJC、A/f is故广V 007人\粒、 1360545 Α7 Β7 五、發明說明（6) -粗製產物以一系列的處理被分離，如：視情況地添 加如：醋酸乙酯之溶劑、以過濾移除不溶物質、濃 縮反應介質、並然後以添加引發不溶解度的溶劑 來結晶，該溶劑如：特別選自水或甲苯的那些。 5 -然後該粗製產物以再結晶、從如：甲醇之溶劑、或 溶劑混合物中被純化，該溶劑混合物如：甲醇與二 異丙醚或甲苯之混合物、碳茂烷與甲苯之混合 物、二氯甲烷與二異丙醚之混合物、或醋酸乙酯 與二異丙醚之混合物。 10 -或該粗製產物以在氧化矽膠上的色層分析 '以二 氯甲烷與醋酸乙酯、甲醇或乙腈之混合物進行沖 提而被純化。 較佳地，該介質以添加醋酸乙6旨、過濾分子篩、在 減壓下濃縮、及有晶種地添加水而沉澱來處理。 15 較佳地，該粗製產物可從50/50體積/體積及10/90 體積/體積之間比率的醋酸乙酯/二異丙醚混合物來結晶 純化，且較佳為25/75。 經濟部智慧射產局ί·χ:·%費合常社印製 獲得之式（III)產物接著或預先地根據對習知此藝者 己知的方法，與選自下列支鏈的’前趨物偶合，如：專利 20二ΈΡ 366 840所揭示之在2’位置經保護的β-苯基異絲胺 酸；如：特別在專利 ΕΡ 595 370、ΕΡ 663 906、ΕΡ 663 907、ΕΡ 663 908、ΕΡ 666 857 及 ΕΡ 669 915 中揭示之噁 唑烷；或如:特別畚下列專利ΕΡ 400 971、US 5 254 580 及:US 5 466 834中揭’示乏β-内醯胺。 士 4tl•往Ρ炷；*田士田田它括淮/r^KTC'A/l ia故广ΤΐΐΛ V，<Τ7人\箱、 1360545 A7 B7 五>'發明說明（7) 實施方式 下列的實例說明本發明，但不必被認為是對本發明 的限制。 實例1 2.0克、純度92%的4,10/9-二乙醯氧基-2α-苄醯氧 基-5泠,20-環氧基-1,13 α-二羥基-9-酮基-7氟〜曱磺 基氧基）紫杉-11-烯，2.02克、做為活化動力& 4Α分子篩 V___^ 線 10 及1.0克氯化鈉，被進料到在50毫升三頸燒瓶的14毫 升颯茂烷中，並且該混合物在60°C下被加熱約4小時。反 應介質被冷卻到室溫，並且然後過濾。不溶的物質以50 毫升的醋酸乙酯洗滌3次，並且有機相被組合。因此， 獲得之4，10/S-二乙醯氧基-2α-苄醯氧基-5yS，20-環氧基-l5 1，13 α -二經基-9-酿I基-19-去環丙[g]紫杉-11-稀（I)，以 HPLC對標準物定量地測量（1.29克，產率為88%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 有不同溶劑的比較例 結果顯示於下表中： 實 例 溶劑 條件 DC 產率 觀察 C1 AcCN/THF 15克， >99% 69% 13.5%乙醯 10體積/1體積 回流3小 基醯胺基 時 7.7%乙烯-1 •9- 格:田由1 I它換淮mue、a ia故 1360545 A7 Β 五、發明說明（Ο C2 DMF 0.5 克， 40-50〇C 7小時30 98% 70% 16.5%乙烯-2 C3 ΝΜΡ 0.5克 >99% 12.6% 分解 50〇C， 3小時 C4 丙酮 3克 >99% - 5.6%乙烯-1 回流2小 40%7-epi 時 OH η η

OCOCeH.s 乙烯-1或（V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 η

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ο 實例2 15 60.0克、純度89.9°/。的4，10/9-二乙醯氧基-2α-苄醯 -10- 士*你田士田田它拷淮is故广Ί1Π V 007人\箱、 1360545 A7 B7 五、發明說明（〇 5 ο n 5 lx 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 « 士 氧基-5石，20-環氧基-1，13α-二羥基-9-鲷基_7；(S-(三氣甲加 磺基氧基)紫杉-11-烯，60克、做為活化動力的4埃分子 篩及9.6毫升的水，被進料到在5〇〇毫升三頸燒瓶的240 克硪茂烷中，並且該混合物在60°C下被有攪拌地加熱約4 小時。反應介質被冷卻到40°C，並且添加200毫升的醋酸 乙酯。懸浮液經過一個淡水矽藻土（DicaHte)床被過濾， 並且不溶物質以50毫升的醋酸乙酯洗滌4次。有機相被 組合，並且因此獲得之4，l〇yg-二乙醯氧基_2α_苄醯氧基- 5冷，20-環氧基-Ι，ΐ3α-二羥基-9-酮基-19-去環丙[g]紫杉-U- 婦(I)溶液’以HPLC對標準物定量地測量(37.5克，產率為 88°/0)。一部份的溶液(152克)在低於μ毫米汞柱的壓力' 45°C下被濃縮約45分鐘’並且獲得之濃縮物(75.2克)在40 C下被攪拌。59.2毫升的脫礦水在一小時内被添加到溶液 中’並且然後在4(TC下進行以1〇〇毫克的4，10冷-二乙酿 氧基节醯氧基-5/3 ,20·環氧基-1,13 α;-二羥基-9-酮基_ 19-去環丙[g]紫杉_u-烯(1)種晶。該介質在2小時3〇分鐘 内被冷卻到室溫，並且然後在1小時内再添加80.3克的脫 礦水°然後懸浮物在1小時如分鐘内被冷卻到〇_4°c。產 物被過濾、以33毫升的脫礦水洗滌3次，並且在45。(：的 減壓下乾燥16小時^因此獲得65克的粗製產物，該 產物以HPLC定量地測量，具有純度70.8重量％(產率為 83%) 〇 12·5克的粗製產物被進料到丨〇〇毫升的圓底燒瓶 中’並且袜溶解於在55艺的25毫升甲醇中。反應介質 -11· \

經濟部智慧財彥局員工消費合祚社印製 5 —i 1360545 Α7 ----------- i、發明說明（10) 被冷卻到35°C，並且然後以幾毫克的41〇yS·二乙醯氧 基·2α-苄醯氧基-5沒，20-環氧基_1，13 α -二經基·9_酮基_19_ 去環丙[g]紫杉-11-烯(I)種晶。然後懸浮物在約3小時内被 冷卻到室溫、並且然後0-4。(：。在過濾之後，產物以$毫 5井的二異丙醚洗滌兩次，並且在45。(：的減壓下乾燥16 小時。因此獲得7.1克的純產物，該產物以HpLc定量地 測量，具有纯度99.7重量％(再結晶產率為66%)。 $_例3至5 重覆實例2到粗製產物，添加可變化份量的水到砜茂 °______ 實例 條件 乙烯-1 乙烯-2 — 3 篩60°C、4小時 3.6 5.5 4 篩60°C、4小時、1%水 6.9 2.4 _—— 5 篩60°C、4小時、2%水 7.9 1.4 .—-— 6 篩60°C ' 4小時、4%水 8.7 0.2 被稱為乙烯-2的不純物是難以從（ill)中、以氧化梦 色層分析或結晶分離；對照之下，被稱為乙烯-1的不純 物容易以相同的技術被移除。 置制6 --以再結晶從甲醇純化 58克、純度92%的4，10yS-二乙醯氧基-2α-苄醯氧基_ 5 Θ，2〇_環氧基ίϊ -二輕基-9-嗣基-7点-(三氣甲加續基氧 -12-

經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 1360545 Α7 五、發明說明（11) 基)紫6 11-缔’ 58克、做為活化動力力4埃分子筛及29 克氯化納，被進料到在2升麵反應器的毫升醋酸 乙S曰中並且該混。物在55及机之間有授摔地被加熱 約46小時。反應介質被冷卻到室溫，並且經過一個克拉 5瑟(Clarcel)床被過濾、。不溶物質以116毫升的醋酸乙醋洗 滌兩次。有機相被組合，並且因此獲得之41〇沒·二乙酿 氧基心·节醢氧基，，20_環氧基-U3a-二經基·9-酮基- 19-去環丙[g]紫杉-U•稀(1)料，以碳酸氣納水溶液(17 4 1〇克在290毫升的水中）洗條，並且然後以290毫升的水洗條 兩次。反齡質在減壓、低於贼溫度下被濃縮到體積 約200毫升，並且添加825毫升甲醇。在溶劑中的改變是 在低於40°C溫度、減壓下、添加曱醇（共1145毫升）而以 蒸餾進行，並然後被冷卻到室溫。結晶是以〇21克的 ^ M0石-二乙酿氧基·2α_：^醯氧基_5沒，2〇·環氧基·113α二 經基冬鋼基-19-去環丙[g]紫杉_u稀⑴引發，並且該懸浮 物在約1小時30分鐘内被冷卻到〇t。該懸浮物被過遽， 並且以116毫升的二異丙醚洗滌兩次。在室溫下乾燥到 陵重之後，獲得25克的產物（產率為55%)，該產物分析 以HPLC定量地測量為94重量％(以面積内部修正為 20 ^99〇/〇) 〇 复企—以色層分析純化 4.9克的粗製4，1〇石·二乙醯氧基_2α-节醯氧基· 5石，20-環氧基-1，13〇：-二羥基-9-酮基·19-去環丙[g]紫杉·π- -13· (ί\(\ ν non ^

1360545 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12) 烯，有HPLC純度93.9%(面積的内部修正），並且分析為 65.5重量％的以250克氧化矽膠色層分析、以二氯甲烷 與醋酸乙酯（體積/體積:75/25)之混合物沖提來進行鈍化。 包含產物的部份被組合，並且在減壓下被濃縮。獲得之 5 溶液(241克)以HPLC定量測量、在1.3%重量/重量下分 析，以HPLC的純度為99.4%(純度產率為97%)。 實例8-從二異丙醚（PIPE)結晶的純化 23克的粗製4，10y5-二乙醯氧基-2α-苄醯氧基-5/5,20-10 環氧基· 1，13 -二經基-9-鋼基-19-去環丙[g]紫杉-11 -稀’有 HPLC純度91%並且分析為77.5重量％，被溶解於約640 毫升的醋酸乙酯中，並且獲得之有機相以255毫升的水 洗滌兩次。然後該溶液在30°C、減壓下被濃縮成殘餘體 積約74毫升。然後在4至7小時内、室溫下添加222毫升 15 的二異丙醚到該溶液中，並且獲得之懸浮液被冷卻到2 °C。該懸浮液被冷卻，並且產物餅以36毫升的二異丙醚 洗滌。在25°C、減壓乾燥之後，獲得Π.6克的經純化 4，10召-二乙醯氧基-2«-苄醯氧基-5冷，20-環氧棊-1，13^-二 羥基-9-酮基-19-去環丙[g]紫杉-11-烯，該產物具有純度為 20 97%，並且分析為89.3重量％(產率為88%)

實例 條件 RY% 乙烯-1 乙烯-2 8 AcOEt/DIPE 25/75 ' 88 0.3 - 9 MeOH/DIPE 92 1.7 0.2 士试达P炷；*田士面面金换淮iS故广01Λ v 007人乂路、 1360545 A7 B7 五、發明說明（13) 70/30 10 MeOH/甲苯 50/50 47 0.3 0.2 11 AcOEt/DIPE 50/50 88 0.2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1360545 A8 B8 C8 D8 修正 專利申請案第93110164號 .RDCPatpnt Appliratinn No. 93110164 後無刻線之申請專範S替換-本=射件(三: Afliendad Claims in Chinese - EnclillD 六、申請專利範圍 一種製備式(i)化合物的方法

Oh (fm 100 #- 3 ^ 25 0 a (Submitted on March 25, 2〇lI; η

〇 ⑴ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： Ar代表苯基基團，視情況地以一或多個選自氟、氣、 溴、峨、烧基、烧氧基、烧硫基、氰基、确基和三敦甲 基基團的原子或基團取代，其中該烷基基團及該基團的 烷基部份包含1至4個碳原子，或Ar代表具有5員環的 芳基雜環基團，並且包令—或多個相同或不同選自氮、 氧或硫原子的原子， R代表氫原子或一個乙醯基、（C3-C6)烷氧基乙醯基或 (CrC4)烷基基圑， R,代表苯醯基基團或R2-0-C0-基團，其中R2代表直鏈 或有分支之包含1至8個碳原子的烷基基團， 藉著該由下列構成之方法，將式（II)化合物： η

(Π) 當在式（I)中R代表氫、或為R所提及的基團之一時，其 -16

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1360545 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 中R’是用於經基官能基團的保護基團，與選自分子篩的 弱驗接觸，然後連續地或預先地偶合支鏈的前趨物，並 且最後將視情況經保護之羥基官能基團脫除保護，其包 含在艰茂烷十進行環丙烷化反應’其十該反應是在4A分 子篩做為活化動力的存在下進行。 2. 如申請專利範圍第1項的方法，其中r是一個乙酿基 基團’ R〗為第三-丁氧基羰基基團，並且Ar為一個苯基 基團。 3. 如申請專利範圍第1項的方法，其中使用該分子篩對 式（II)化合物的重量比率於基質約為1 〇〇重量％。 4. 如申s青專利範圍第1項的方法，其中硬茂烧包含2至 5重量％的水》 5·如申請專利範圍第4項的方法，其中艰茂烧包含約4 重量％的水。 6.如申請專利範圍第1項的方法，其中反應溫度是在 20°C及溶劑的沸點之間。 7·如申請專利範圍第5項的方法’其中該反應溫度是約 6(TC。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.如申請專利範圍第1項的方法’其中粗製產物藉著添 加醋酸乙酯到反應介質中、過濾分子筛、濃縮反應介 質、並然後以添加水來結晶而被單離。 9 如申清專利範圍第8項的方法，其中在單離之後，該 粗製產物從溶劑或溶劑混合物中再結晶而被純化’該溶 劑或溶劑混合物是選自甲酵、曱醇與二異丙醚之混合 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1360545 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 物、甲醇與甲苯之混合物、砜茂烷與曱苯之混合物、二 氣曱烷與二異丙醚之混合物、或醋酸乙酯與二異丙醚之 混合物。 10. 如申請專利範圍第9項的方法，其中該粗製產物以 根據25/75體積/體積比率的醋酸乙酯及二異丙醚混合物 來純化。 11. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該支鏈的前趨 物是選自在2’位置經保護的β-苯基異絲胺酸、噁唑烷或 β-内醯胺的衍生物。 12. —種製備通式（III)之中間體的方法， η

〇 (III) 其中R’具有與申請專利範圍第1項之式（II)中的相同意 義， 將通式（II)的衍生物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η

(II) 與分子篩接觸，其是在砜茂烷中進行 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）