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CN115197115A - 一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用 - Google Patents

一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用 Download PDF

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CN115197115A CN202211025942.6A CN202211025942A CN115197115A CN 115197115 A CN115197115 A CN 115197115A CN 202211025942 A CN202211025942 A CN 202211025942A CN 115197115 A CN115197115 A CN 115197115A
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Abstract

本发明属于药物化学与有机手性化合物制备技术领域，特别涉及一种手性5‑氧代吡咯烷‑3‑甲酸的制备方法与应用，本发明方法以衣康酸二甲酯（CAS：617‑52‑7）和R(+)‑对甲氧基甲基苯甲胺(CAS:22038‑86‑4)为起始原料反应制得一对非对映异构体，继而通过普通硅胶柱层析分离开并得到这两个非对映异构体；再分别以这两个非对映异构体继续进行化学反应，经过酯水解和脱去氮上保护基，或者先脱去氮上保护基再水解酯即可得到两个构型的目标手性化合物(R)‑A和(S)‑A。

Description

一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学与有机手性化合物制备技术领域，特别涉及一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用。
背景技术
5-氧代吡咯烷-3-甲酸（化学结构如下: A），是一类重要的药物中间体，例如N-烷基或苄基取代的5-氧代吡咯烷-3-甲酸就是合成制备奈拉西坦的必须中间体原料；奈拉西坦是吡咯烷酮类结构的新型药物（Nebracetam），具有改善脑能量代谢和神经传递功能，对脑内胆碱能系统机能障碍有明显改善作用；而手性R/S构型的5-氧代吡咯烷-3-甲酸可以制备得到新型的吡咯烷酮类衍生物。
5-氧代吡咯烷-3-甲酸化学名称也可以命名为2-吡咯啉酮-4-羧酸，在专利CN104447733A中研究者把1-苄基-2-吡咯啉酮-4-羧酸（1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸）与蛋白激酶抑制剂抗肿瘤药物达沙替尼（Dasatinib）的主要药效基团片段5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑进行化学偶联，得到了1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物，化学结构如下：
该类带有达沙替尼药效团的2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物能有效调节酪氨酸激酶的信号传导，抑制不良细胞增生和血管生长，具有较明显的抗肿瘤活性。
综上所述，5-氧代吡咯烷-3-甲酸（2-吡咯啉酮-4-羧酸）是合成包括益智类药物和抗肿瘤化合物的关键中间体，可以预见手性的R或S构型的5-氧代吡咯烷-3-甲酸在药物化学领域会具有重要的实用价值与广泛的应用前景，故有必要提供一种手性的R或S构型的5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用，引入了手性中心，各手性中间体产物易于分离纯化，且具有较高的光学纯度。
为了达到解决上述技术问题的技术效果，本发明是通过以下技术方实现的：一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、用起始原料衣康酸二甲酯（CAS：617-52-7）和R(+)-对甲氧基甲基苯甲胺(CAS:22038-86-4)在180℃加热反应。
作为优选，由于两个原料都是液体故没有使用其它有机溶剂，同时用分水器分出反应所生成的甲醇（CH3OH）以便促使反应进行得更完全；反应底物衣康酸二甲酯和R(+)-对甲氧基甲基苯甲胺的当量摩尔比为1:1；反应产物是一对非对映异构体的混合物。
S2、分离第一步反应生成的一对非对映异构体，其方法是采用普通的硅胶柱层析分离法。
分离出的两个手性化合物的化学名称分别是(1R, 3R)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯（上面反应式中产物的前者）和(1R, 3S)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯（上面反应式中产物的后者），其各自的化学收率超过60%，经高压液相色谱（HPLC）分析其d.e.值都大于90%。
作为优选，柱层析所用的淋洗剂优先采用石油醚（60-90℃）和乙酸乙酯，比例（体积比）依次为3:1、2:1、1:1、1:2；石油醚（60-90℃）也可使用30-60℃的溜程范围，或者用正己烷代替；柱层析所用的硅胶可以是100-200目或者200-300目，优选200-300目。
S3、分别以上一步分离出的两个非对映异构体继续反应经过酯水解和脱去氮上保护基，或者先脱去氮上保护基再水解酯即可得到两个构型的目标手性化合物(R)-A和 (S)-A。
作为优选，所述的S2中过柱分离得到的两个非对映异构体是油状物，与氢氧化锂（LiOH）的摩尔比1:1~1:1.5，反应使用混合溶剂甲醇和水（体积比1:1），反应温度是室温20-25℃，反应时间一般为2-3小时，水解反应的化学产率都超过85%；两个产物的名称分别为(1R, 3R)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸和(1R, 3S)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；由于这两个羧酸中间体都是固体经过重结晶可以增加其光学纯度。
作为优选，所述的羧酸产物也是互为非对映异构体，再次分别与稀土化合物硝酸铈胺(Ce(NH4)2(NO3)6)反应，脱去N上的保护基（生成对甲氧基乙酰苯）得到（3R）5-氧代吡咯烷-3-甲酸和（3S）5-氧代吡咯烷-3-甲酸；手性羧酸底物与硝酸铈胺的摩尔比为1:1~1:2，优选1:1.5；溶剂用乙腈和水（体积比1:1），反应温度为室温20-25℃，反应时间在0.5~1.5小时，优选1小时。
作为优选，所述的S2中的产物(1R, 3R)或 (1R, 3S)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯也可以先与硝酸铈胺在乙腈和水中反应，脱除N上的保护基制得两个构型（3R或3S）的手性5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，这也是两个固体，可以通过重结晶纯化以提高其光学纯度；化学反应条件与（2）中描述的相同。然后再用氢氧化锂在甲醇和水做溶剂水解掉甲酯，分别得到两个目标产物（3R）5-氧代吡咯烷-3-甲酸和（3S）5-氧代吡咯烷-3-甲酸；各项化学反应条件与（1）中描述的相同；化学收率也近似。
本发明的另一目的在于提供一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的应用。
本发明的有益效果是：
1、本发明方法首次以手性化合物R(+)-对甲氧基甲基苯甲胺(CAS: 22038-86-4)作为原料，与衣康酸二甲酯反应后引入了手性中心碳原子；而苯环对位甲氧基增加了中间体产物的的极性，有利于后处理和非对映异构体的纯化分离，具有一定的创新性。
2、第一步反应生成的一对手性非对映异构体可以方便地通过普通的硅胶柱层析得到分离，避免了使用其它手性拆分或者手性制备色谱等繁琐昂贵的方法与试剂，而且两个手性中间体的光学纯度（d.e值）都超过了90%。
3、分离纯化后的第一步手性化合物继续用氢氧化锂（LiOH）水解甲酯得到的(1R,3R)或(1R, 3S)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸为固体，可以通过重结晶纯化提高其光学纯度（d.e值）。类似地，与硝酸铈胺反应脱除N上的保护基得到的两个构型手性（3R/3S）-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯也是固体，同样可以方便地通过重结晶纯化以增加其光学纯度（e.e.值）。这有效地保证了最终产物（3R）/（3S）-5-氧代吡咯烷-3-甲酸的光学纯度。
4、本发明的合成工艺路线新颖、原料试剂廉价易得、后处理方便、反应条件温和、化学收率高；尤其巧妙地引入了手性中心，各手性中间体产物易于分离纯化，且具有较高的光学纯度；在手性药物合成中具有广泛的应用价值与潜力。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是的化学结构示意图；
图2是衣康酸二甲酯（CAS：617-52-7）和R(+)-对甲氧基甲基苯甲胺(CAS: 22038-86-4)在180℃加热反应的化学反应式；
图3是采用普通的硅胶柱层析分离法得到的化学反应式；
图4是两个非对映异构体继续反应经过酯水解和脱去氮上保护基，或者先脱去氮上保护基再水解酯即可得到两个构型的目标手性化合物(R)-A和 (S)-A的化学反应式。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在一圆底烧瓶中分别称量加入15.85克衣康酸二甲酯（0.1mol）和15.12克R(+)-对甲氧基甲基苯甲胺（0.1mol），硅油浴加热在180℃反应2-3小时，同时用分水器分出反应生成的甲醇；薄层板点样（TLC）两原料点消失，分出的甲醇大约3.5-4.0毫升，此时终止反应；反应油状残余物冷却后直接用200-300目普通硅胶进行柱层析分离，依次用石油醚（60-90℃）和乙酸乙酯做洗脱剂，体积比例（乙酸乙酯：石油醚）依次从1:3、1:2、1:1、2:1梯度洗脱，分别收集TLC上面荧光点产物和下面荧光点产物，减压旋转蒸发仪蒸干溶剂分别得到上面极性较小产物8.7克，收率62.8%；下面极性较大产物9.5克，收率68.6%。
光学纯度d.e.值的测定，用C-18普通色谱柱以正己烷和甲醇作流动相，通过高压液相色谱（HPLC）测得非对映异构体的d.e.值分别为极性较小产物93.56%，极性较大产物95.23%。值得指出的是我们无法把色谱（TLC&HPLC）中极性较小或极性较大的产物与其绝对构型产物即(1R, 3R)或(1R, 3S)的1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯相对应。
核磁共振氢谱（1HNMR-CDCl3）结构鉴定：（1）、极性较小产物：δ(ppm)：1.50(d, 3H),2.63-2.78(m, 2H), 3.09(q, 1H), 3.18(t, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.72(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.44(q, 1H), 6.86(d, 2H), 7.22(d, 2H). （2）、极性较大产物：δ(ppm): 1.51(d, 3H), 2.63-2.78(m, 2H), 3.08-3.22(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.45(q, 1H), 6.86(d, 2H), 7.22(d, 2H). 从氢谱可以看出苯环对位甲氧基的甲基氢原子的化学位移明显不同，极性小的在3.72 ppm，极性大的在3.65ppm，这是1HNMR谱图区别两个手性非对映异构体的显著标志。
实施例2
取上步反应极性较小的产物1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯4.8克（17.3mmol），用20mL甲醇溶解油状物后加入20mL水搅拌均匀，称量LiOH 0.65克（27.1mmol），氢氧化锂量少可慢慢直接加入固体，若量多可先溶于适量水后滴加；室温搅拌反应3-4小时，TLC点板检测底物点消失后终止反应；反应液用10%盐酸调pH=5~6，蒸去甲醇，加入适量水后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用饱和食盐水和水各洗一次，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，旋转蒸发干有机溶剂得到淡黄色固体；该固体用混合溶剂（正己烷：四氢呋喃=1:1）重结晶的白色结晶，静置过滤，母液浓缩后再次析出固体结晶，过滤合并烘干称重共4.1克，化学收率89.9%。
核磁共振氢谱（1HNMR-CDCl3），δ(ppm)：1.50(d, 3H), 2.70-2.84(o&qq, 2H),3.09-3.16(m, 1H), 3.18-3.23(t, 1H), 3.56-3.60(q, 1H), 3.78(s, 3H), 5.45(q,1H), 5.78(br, 1H, COOH), 6.87(d, 2H), 7.22(d, 2H). 核磁共振碳谱13CNMR(CD Cl3),δ(ppm)：16.10, 34.38, 35.86, 44.48, 48.94, 55.26, 114.01, 128.34, 131.27,159.05, 172.41, 176.21.
同样的反应方法与条件及后处理操作，投料极性较大的羧酸甲酯异构体4.5克经氢氧化锂水解得到另一构型的羧酸产物3.8克白色固体，化学收率88.9%。核磁共振氢谱（1HNMR-CDCl3），δ(ppm)：1.51(d, 3H), 2.69-2.84(m, 2H), 3.08-3.13(m, 1H), 3.18-3.24(m, 1H), 3.52-3.60(m, 1H), 3.80(s, 3H), 5.44(q, 1H), 6.40(br, 1H, COOH),6.86(d, 2H), 7.22(d, 2H). 核磁共振碳谱13CNMR(CD Cl3), δ(ppm)：16.43, 34.56,35.89, 44.68, 49.02, 55.38, 114.01, 128.34, 131.47, 159.13, 172.62, 176.32.
实施例3
取例1中的两种手性异构体的任一种约2.5克（9mmol），加入40mL乙腈和40mL水溶解并搅拌均匀，称量硝酸铈胺8.1克（15mmol）分批加入，室温搅拌反应1小时左右，反应液颜色从棕红到红黄再到亮黄，TLC点板检测原料点消失，随后加入30mLNaHCO3水溶液终止反应，减压蒸出部分乙腈，加适量水后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用水洗两次，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，旋转蒸发干有机溶剂得到胶状物；该胶状物用快速硅胶柱层析分离，先用石油醚（60-90℃）和乙酸乙酯（5:1）做洗脱剂，收集上面强荧光点产物，蒸干后送1HNMR（CDCl3）鉴定为副产物对甲氧基乙酰苯；最后用乙酸乙酯:二氯甲烷（体积比1:1）洗脱出下面的产物点（碘显色），合并后蒸干溶剂得到白色固体约1.05克，收率81.4%，经核磁共振波谱结构鉴定为产物(3R/3S)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯。
核磁共振氢谱（1HNMR-CDCl3），δ(ppm)：2.54-2.70(o, 2H), 3.12-3.40(q, 1H),3.59-3.67(m, 2H), 3.75(s, 3H), 6.96(br, 1H, NH). 核磁共振碳谱（13CNMR, CD Cl3),δ(ppm)：33.15, 38.77, 44.40, 52.45, 173.16, 176.66.
实施例4
例2中的产物(1R, 3R)或(1R, 3S)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸采用例3中的硝酸铈胺氧化脱去N上保护基，即得到手性目标产物（3R）/（3S）-5-氧代吡咯烷-3-甲酸（胶状物）。而例3中的产物(3R/3S)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯则采取例2中的氢氧化锂水解掉甲酯，也同样得到手性目标产物（3R）/（3S）-5-氧代吡咯烷-3-甲酸（胶状物）。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (6)

1.一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、以衣康酸二甲酯（CAS：617-52-7）和R(+)-对甲氧基甲基苯甲胺(CAS: 22038-86-4)为起始原料反应制得一对非对映异构体；
S2、通过普通硅胶柱层析分离开并得到这两个非对映异构体；
S3、分别以这两个非对映异构体继续进行化学反应，经过酯水解和脱去氮上保护基，或者先脱去氮上保护基再水解酯分别得到两个手性构型的目标化合物(3R)- 5-氧代吡咯烷-3-甲酸（(R)-A）(CAS: 428518-37-0) 和 (3S)- 5-氧代吡咯烷-3-甲酸（(S)-A）(CAS:30948-17-5 )。
2.根据权利要求1所述的一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法，其特征在于：所述的S1中两个起始原料反应条件是在温度180℃加热2-3小时，并分馏出所生成的甲醇。
3.如权利要求1所述的一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法，其特征在于：所述的S2中两个原料反应完后生成的两个非对映异构体所用的纯化分离方法是普通硅胶柱层析，柱层析所用的淋洗剂优先采用石油醚（60-90℃）和乙酸乙酯，体积比依次为3:1、2:1、1:1、1:2；石油醚（60-90℃）也可使用30-60℃的溜程范围，或者用正己烷代替；柱层析所用的硅胶可以是100-200目或者200-300目，优选200-300目。
4.根据权利要求1所述的一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法，其特征在于：所述的S3中羧酸甲酯的水解方法采用氢氧化锂(LiOH)，羧酸甲酯与氢氧化锂（LiOH）的摩尔比1:1~1:1.5，溶剂为甲醇和水，体积比1:1，反应温度是室温20-25℃，反应时间一般为2-3小时。
5.根据权利要求1所述的一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法，其特征在于：所述的S3中氮原子上保护基的脱除使用了稀土化合物硝酸铈胺(Ce(NH4)2(NO3)6)，手性羧酸底物与硝酸铈胺的摩尔比为1:1~1:2，溶剂为乙腈和水，体积比1:1，反应温度为室温20-25℃，反应时间在0.5~1.5小时。
6.根据权利要求1所述的一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法，其公开了一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的应用。
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