JPH02221266A

JPH02221266A - Ｎ，ｎ―ビス―［３―（３，４，５―トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル］ホモピペラジンの製造方法

Info

Publication number: JPH02221266A
Application number: JP1338803A
Authority: JP
Inventors: Tibor Balogh; ティボル　バロフ; Emese Csuzdi; エメシュ　チュズディ; Melinda Gal; メリンダ　ガール; Laszlo Czollner; ラースロー　ツォルネル; Nee Bozo Eva Kovacs; エーヴァ　コヴァーチュ　ネーエ　ボゾー; Nee Karacsony Erzsebet Magone; エルゼーベト　マゴー　ネーエ　カラチョニイ; Geza Szilagyi; ゲーザ　シラージイ; Lajos Toldy; ラヨシュ　トルデイ; Pal Vago; パール　ヴァーゴ; Nee Szoeke Veronika Peterne; ヴェロニカ　ペーテル　ネーエ　セーケ
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1988-12-30
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1990-09-04
Also published as: HU208430B; HUT54356A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、結晶状のＮ、Ｎ−ビス−（３−（３，４，５
−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペ
ラジン（国際慣用名：ジラゼプ）、及びそのジヒドロク
ロリド塩の製造方法に関する。

この化合物のジクロロヒドラートモノヒドラート塩は、
血管拡張作用を有する重要な薬剤である。

また、抗動脈硬化剤および抗凝血剤の活性成分としても
、単独でか、あるいは他の薬剤と配合して用いられる。

（従来の技術）ジラゼプの主な従来の製造方法を、次に要約して述べる
。

（１）　３，４．５−トリメトキシ安息香酸（以下、Ｔ
ＭＢ酸と呼ぶ、）を適当な形、たとえばその塩またはエ
ステルにして、ビス−（ヒドロキシプロピル）ホモピペ
ラジン、またはその誘導体と反応させる。

この製造方法は、日本国特開昭５３−１４４５１９号公
報、同昭５９−４８７６１号公報、同昭５９−３２６７
１号公報、同昭５９−９８０７１号公報、及びイギリス
国特許公報第１１０７４７０号に記載されている。

（２）前記のイギリス国特許公報第１１０７４７０号に
よれば、ＴＭＢ酸のハロプロピルエステルを、ホモピペ
ラジンと反応させるもので、収率は４３．２％である。

（３）ジラゼプはＮ、Ｎ−ビス［３−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイルオキシ）プロピル］エチレンジア
ミンと、１，３−ジブロモプロパンとの反応でホモピペ
ラジン環を形成させて製造される。この方法は、日本国
時開昭和５１−９５０８６号公報に記載されている。

（４）日本国特開昭５４−２７５９３号公報によれば、
さらにＮ、Ｎ−ビス［３−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンを、（ジ
アゾメタンで）メチル化する方法が開示されている。

従来の製造方法の問題点を、次に要約する。

（ａ）第１の方法の出発物質（ビス−（ヒドロキシプロ
ピル）ホモピペラジン、またはその誘導体）は、製造が
困難で、収率も低い（約５０％）。

（ｂ）第２の方法は、高価なＴＭＢ酸のプロモプロピル
エステスを用いた場合にのみしか、満足すべき収率（約
６０％）が得られない。

（Ｃ）その他の方法は、いわゆる「強制的合成」で、実
用上は重要でない。

（ｄ）従来の製造方法における最も重大で共通した不利
な点は、ジラゼプのほかに、かなりの址の副生成物（そ
の組成は、製造方法によって異なる）が生ずることであ
る。

従来の製造方法で生成する油状のジラゼプを。

薬剤の成分として適するものにするためには、３０〜４
０％という高い損失を生じる。

純度の高い結晶状のジラゼプをつくる方法については、
従来の化学の文献には記載されていない。

西ドイツ国特許公報第３４３８２８９に記載されている
精製法でも、結晶は得られない、われわれの実験によれ
ば、純度の高いジラゼプは、油状ではなく、結晶状の化
合物である。

（発明が解決しようとする課題）本発明の目的は、従来の方法の不利な点を除くとともに
、純度の高い結晶状のジラゼプを収率よく得る方法を提
供することである。薬剤に好適なジラゼプクロロヒトラ
ードは、通常の方法により、結晶状のジラゼプから直接
得られる。

（課題を解決するための手段）ＴＭＢ酸（３−ハロゲンプロピル）エステルと、ホモピ
ペラジンとの反応は、触媒と酸結合剤を存在させて加温
すれば、はぼ完全に達成されることを見出した。したが
って、反応混合物中には、不純物や副生成物が生じない
ので、さらに精製をしないでも、結晶状のジラゼプを得
ることができる。

この反応は、Ｎ−（３−（３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンの「七ツマ
−」が中間体となって起こるので、残留未反応物をジラ
ゼプから容易に分離し、ジラゼプに変えることができる
ことも分かった。ＴＭＢ酸（３−ハロゲンプロピル）エ
ステルも回収することができる。

このように１本発明による方法によれば、主反応物を完
全にジラゼプに変えることができる。

上述の事実を認識したことは、意義深いものである。つ
まり、アルカリ性の溶液中では、特に、水と高温の影響
で、エステル類は、きわめて容易に加水分解することが
よく知られている。しかし。

本発明による方法における反応では、加水分解は起こら
ない。

本発明は、３，４．５−トリメトキシ安息香酸（３−ハ
ロゲンプロピル）エステルとホモピペラジンとの反応に
より、Ｎ、Ｎ−ビス−（３−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンと。

そのジヒドロクロリド塩の製造方法に関するものであり
、この反応は、アルカリ金属沃化物触媒、有機または無
機の塩基、および必要に応じ、氷結合剤を共存させて行
わせ、有機溶媒中で反応物を加熱し、必要に応じ、生成
した水を除去し、ついで、反応混合物を濃縮し、また酸
性水で抽出し、抽出物をアルカリ性にして、沈殿した粗
結晶を濾別し、必要に応じ、同じものを再結晶させ、必
要に応じ、それを通常の方法でそのジヒドロクロリド塩
に変え、未反応の３．４．５−　トリメトキシ安息香酸
（３−ハロゲンプロピル）エステルと１反応で生成した
Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキ
シ）プロピル］ホモピペラジンとを回収する。

３．４．５−トリメトキシ安息香酸（３−ハロゲンプロ
ピル）エステルは１次の化合物、すなわち３，４．５−
トリメトキシ安息香酸（３−クロロプロピル）エステル
及び３，４．５−トリメトキシ安息香酸（３−ブロモプ
ロピル）エステル、ならびにその混合物のことである。

好適実施例によれば、ホモピペラジン１モルと、３．４
．５−トリメトキシ安息香酸（３−ハロゲンプロピル）
エステル２モルをキシレンに溶かし、さらに沃化カリウ
ム０．１モル、トリエチルアミン０．３モル、硫酸ナト
リウム１．８モルを加え、１モル相当量の水が留出する
まで、水分離器を備えた装置で、反応混合物を煮沸する
。

このキシレン溶液から、まず水で無機性の塩類を、つい
で酸性の水で、ジラゼプ、及び残留しているＮ−（３−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピ
ル〕ホモピペラジン中間体を、それぞれ洗い出す、酸性
溶液を希釈すると、粗ジラゼプが結晶状で沈殿する。こ
の化合物を濾別したのち、未反応のＮ−（３−（３，４
，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕ホモ
ピペラジンを母液から抽出する。

キシレン溶液を濃縮して、未反応の３．４．５−トリメ
トキシ安息香酸（３−ハロゲンプロピル）エステルを回
収する。

他の好適実施例では、酸結合剤として、炭酸カリウム、
水結合剤として分子フィルタ、触媒としてよう化ナトリ
ウムをそれぞれ用い、アセトニトリル中で反応物を煮沸
して、この反応を行わせる。

最終生成物を得るには、濾過した溶液を濃縮し、残留物
を四塩化炭素に溶かし、ジヒドロクロリド塩を生成させ
、ジラゼプを遊離させ、それをベンゼンで抽出し、この
溶液を濃縮して最終的に残留物を結晶化させる。

本発明のさらに別の好適実施例では、上記の添加物の共
存下（ただし、水結合剤は加えない、）で、１１０℃に
てこの反応を行わせる。最終生成物を得るには、反応混
合物を濃縮したのち、残留物をアルコールに溶かし、放
置して清澄化してから、その溶液を濾過し、水中に注ぐ
。

上記の各方法により、結晶状のジラゼプが得られるが、
いずれも、従来の文献には記載のないものである。

上記のいずれもの方法で得られる結晶状ジラゼプも１通
常、薬剤として用いるジヒドロクロリド塩をつくるのに
十分な純度を有している。

さらにわれわれは、必要に応じ、ジラゼプを精製するい
くつかの方法を案出した。粗ジラゼプは。

水、アセトン液またはエタノール液から、良好に再結晶
させることができ、通常は木炭で、この溶液を清澄にす
る。

粗ジラゼプは、塩素化炭化水素（たとえば、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンなど）に溶かし、ついで、その溶
液を、中性の酸化アルミニウム層（たとえば、ブロック
マン（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ）−■など）で濾過して精製
することもできる。

本発明の方法によれば、ホモピペラジン１モルと、　３
，４．５−　トリメトキシ安息香酸（３−ハロゲンプロ
ピル）エステル２モルとが反応する。後者の反応物質の
未反応のものは、　３，４．５−トリメトキシ安息香酸
（３−ハロゲンプロピル）エステルから損失を伴わずに
回収できる（すなわち、この成分に関する収率は、はぼ
定量的である。）ことを考慮すれば、０．２モル過剰に
加えることが望ましい。

３．４．５−トリメトキシ安息香酸（３−ハロゲンプロ
ピル）エステルは１文献に記載されているものである。

触媒には、沃化カリウムのほかに、ナトリウムのような
アルカリ金属も用いられ、添加菫は、ホモピペラジン　
１モルに対して、０．０２〜０．２モルである。もっと
多量に用いることもできるが、コストを低減させるため
にも、触媒の量は、これで十分である。

キシレンやトルエンなどの非極性溶媒の場合には、酸結
合剤として、有機性塩基を用いてみるとよい、この目的
には、トリエチルアミンが使用され、その量は、ホモピ
ペラジン１モル当り０．１〜０．５モルである。

本発明による方法では、無機性の酸結合剤として、アル
カリ金属の炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはそれらの
混合物が使用される。非極性溶媒中では、炭酸水素ナト
リウム、他の溶媒中では、炭酸水素カリウムが賞月され
、その量は、ホモピペラジン１モル当り１．５〜２．０
モルである。

水結合剤としては、無水のアルカリ金属硫酸塩またはア
ルカリ土類金属硫酸塩（硫酸マグネシウムが好ましい）
が用いられる。また水を捕捉するのに適した孔径をもつ
濾過材も用いられる（たとえば、ユニオン・カーバイド
（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ）３＾型など）。

本発明による方法で生成された、ジラゼプに変わってい
ないＮ−（３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル
オキシ）プロピル〕ホモピペラジンは１反応混合物の母
液から、また粗ジラゼプの精製過程で良好に回収され、
あとで、ジラゼプに変えられる。この化合物については
１文献にも記載されている。

この化合物は、上記の水溶液から、塩素化炭化水素（ジ
クロロメタンを用いるのがよい、）で抽出し、抽出液を
濃縮すると得られる。得られたこの油状化合物は、精製
することなく、次のバッチの出発反応混合物にもどされ
るか、あるいは分離して、ジラゼプに変えられる。この
ように、ホモピペラジンに関する収量も定量的である。

通常、ジラゼプは、薬剤として用いるために、塩酸塩（
ジクロロヒドラートモノヒドラート）に変えられる０本
発明による方法で得られた再結晶ジラゼプは、純度の高
い塩に変えられ、また粗結晶ジラゼプから得た塩は、低
級アルコールから再結晶させることができる。

Ｎ、Ｎ−ビス−（３−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンジヒドロクロ
リドモノヒドラートを含む薬剤は、通常、錠剤として用
いられる。１個の錠剤には、活性成分約５０ｍｇが含ま
れる。新しい治療効果を付与するため、ジラゼプ（また
は、その塩）は、その他の活性成分と併用することもで
きる。

本発明による方法の有利な点を、次に要約する。

・　出発物質の双方に関連する収量は、はぼ定量的であ
る。すなわち、この製造方法は、きわめて経済的である
。

・　結晶状のジラゼプは、きわめて純粋な反応混合物か
ら得られ、これは、そのまま薬剤としての品質のもつ塩
に変えることができる。

・　この反応は、環境上の問題をひき起こさない、副生
成物や廃液は生ぜず、溶媒は直接再使用される。

・　この製造プロセスは、簡単な装置を用いて工業的規
模で実現することができる。

（実施例）以下、本発明の好適実施例を詳細に説明する。

失産■上Ｎ、Ｎ−ビス−［３−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイルオキシ）プロピル］ホモピペラジン３．４．５−トリメトキシ安息香酸（３−クロロプロピ
ル）エステル３４６．２ｇ（１，２モル）と、ホモピペ
ラジン６０ｇ（０，６モル）とをキシレンに溶かし、ス
ターシーとマーカツソン（Ｍａｒｃｕｓｓｏｎ）の装置
をつけた２Ｑのフラスコにとる。

つぎに、無水の硫酸マグネシウム４２　ｇ　（０，３５
モル）、沃化カリウム１４．４　ｇ　（０，０８モル）
、炭酸水素ナトリウム１５３ｇ（１，８モル）、および
トリエチルアミン３６ｇ（０，３５モル）を加え、この
混合物を、３時間還流する。この間に、マーカツソンの
装置により、水５０諷Ｑが分離される。

懸濁液を４０℃まで冷却し、濾過して、無機性の塩類を
分離する。キシリン溶液は、まず水１２００ｍＭを用い
て、つぎに、ＩＮの塩酸１２００ｔＱを用いて、それぞ
れ抽出する。

酸性層を、アンモニア水でｐＨ９のアルカリ性とし、こ
の濁った溶液に種晶のジラゼプを加え、冷却、かくはん
して晶析を完了させる。

白色の結晶状物質を濾別し、水で洗浄し、室温で乾燥す
る。

得られた粗ジラゼプは、収量２９３．８ｇ（収率８１％
）、ｍ、ｐ、　５０〜５２℃である。　ＴＬＣ分析によ
ると、この製品には、１〜２％の不純物が含まれている
（検体量１００μｇ、シリカゲル薄層板、溶離剤（展開
剤）：メタノール／酢酸エチルｌジクロロメタン／塩酸
５００：２００　：　ｔｏｏ　：　ｉ、　　ドラーゲン
ドルフ（叶ａｇｅｎｄｏｒｆ）試薬使用）。

キシレン層を濃縮し、残留物を、シクロヘキサンから再
結晶させる。このようにして、３，４．５−トリメトキ
シ安息香酸（３−クロロ−プロピル）エステル１６ｇが
得られるが、これは、出発物質と同じ量である（鵬、ｐ
、５８〜６０℃）。

大嵐舅主ジラゼプ３．４．５−　トリメトキシ安息香酸（３−クロロプロ
ピル）エステル１７．３２ｇ（０，０６モル）、ホモピ
ペラジン３．０ｇ（０，０３モル）、炭酸カリウム８．
４ｇ（０，０６モル）。

よう化カリウム０．１ｇ（０，６モル）および分子フィ
ルタ（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ　３型Ｆｌｕｋａ）
を、あらかじめアセトニトリル１２０ｍＡに混和し、こ
の反応混合物を、沸騰するまで加熱し、その温度で、１
５時間かくはんする。温溶液を濾過し、濾液を濃縮する
。

残留物を、四塩化炭素８０−円に溶かし、水７０膳Ｑと
濃塩酸１０＠Ｑとの混合溶液で抽出する。３つの相に分
かれるが、その最も下の相から、濃縮によって、３．４
．５−　トリメトキシ安息香酸（３−クロロプロピル）
エステルを回収し、中間の相と、最も上の相とを４０℃
に加熱し、炭酸ナトリウム１０ｇでｐＨ８〜９のアルカ
リ性とし、ついで、温ベンゼン８０ｍＭで抽出する。

抽出物を、０．３％の酢酸を含む水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム３ｇ上で乾燥する。ベンゼン溶液を濃縮すると
、淡黄色の油状物質が得られるので、水５０ｓＱと混合
しておく。

混合物に種晶を加えたのちに得られる濃厚な白色のスラ
リーを濾別し、室温で乾燥すると、結晶状の粗ジラゼプ
１３．９５ｇ（７６，９％）が得られる。■、Ｐ。

５０〜５２℃で、不純物として、Ｎ−（３−（３，４，
５−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕ホモピ
ペラジン中間体０．２〜０．５％を含む。

失嵐五１粗ジラゼプの精製（ａ）実施例１または２によって製造した粗ジラゼプ２
９５ｇを、ジクロロメタン３Ｑに溶かす。

その溶液に、無水硫酸ナトリウム５０ｇと木炭３０ｇを
加えて混和したのち、中性酸化アルミニウム（Ｂｒｏｃ
ｋｍａｎｎ　ＩＩ　）　１２００ｇよりなる濾過層に注
ぎ入れる。

濾液を濃縮し、残留物を４０℃で水６００ｍｍに混和し
１種晶を入れたのち、かくはんしながら、０〜５℃に冷
却する０分離した結晶状物質を濾別し。

水１００＠ｆｆｉで洗浄したのち、室温で乾燥する。

このようにして、高純度の結晶状ジラゼプが得られる。

■、Ｐ、　５３〜５５℃、　ＴＬＣ法による定量では、
この生成物に含まれる不純物は、約０．１％である。

（ｂ）実施例１または２により製造してジラゼプ２９５
ｇを、５℃でアセトン６００ｍｊｌと水２００ｍＭの混
合液に溶かす、その溶液に種晶を入れて、０〜５℃で１
０時間かくはんし、結晶化させる。結晶状の生成物を濾
別し、アセトンと水との等容混合液で洗浄し、室温で乾
燥すると、高純度のジラゼプが得られる。

ｍ、ｐ、　５２〜５４℃、　ＴＬＣ分析による定量では
、この生成物に含まれる不純物は、０．３％である。母
液からアセトンを留出させ、４０℃で残留物に種晶を加
えて、実施例１に準じて結晶化させる。ジラゼプ７０ｇ
が得られる。　ａ、ｐ、５３〜５５℃、ＴＬＣ法による
定量によると、不純物０．２〜０．３％を含む。

失直涯工Ｎ、Ｎ−ビス−（３−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイルオキシ）プロピル〕ホモビペラジンジヒドロクロ
リドモノヒドラート実施例３ａまたは３ｂの方法で精製した結晶状ジラゼプ
６０．５ｇ（０，１モル）を、４０〜５０℃でエタノー
ル４２０醜Ｑに溶かし、濃塩酸３０鵬Ωを加える。結晶
化が始まったら、５〜ｌθ℃で完了させる。白色結晶状
の生成物を濾別し、９６％エタノールで洗浄したのち、
乾燥する。収量６５ｇ（収率９３．５％）１膳、ｐ、２
００〜２０２℃、　ＴＬＣ分析法による定量では、この
生成物に含まれる不純物は、０．１〜０．２％である。

この生成物を、１０倍量のエタノールから再結晶させる
と、不純物を含まないジラゼプジクロロヒドラート・ヒ
トラードが得られる。

寒胤旌旦Ｎ−（３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキ
シ）プロピル〕ホモピペラジンの回収実施例１，２．３による方法で得られた母液は、１／３
１１のジクロロメタンで２回抽出を行なう、有機層を合
わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、濾過、濃縮す
る。目的の化合物は、油状の残留物として得られる。

これは、アルコール中でマレイン酸を用いてシマレイン
酸塩に変えることができる。　ｍｋｐ、　１４１〜１４
８℃。

０発０発アグネシュ　ハルバラエル　ネーエ　ナシティポル　サボーハンガリー国ハンガリー国テール　４ブダペストイユゲテーウツツアカジンツバルツイカラコーツイー

Claims

【特許請求の範囲】

（１）３，４，５−トリメトキシ安息香酸（３−ハロゲ
ンプロピル）エステルとホモピペラジンとを反応させ、
Ｎ，Ｎ−ビス−〔３−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンおよびそのジ
ヒドロクロリド塩を製造する方法であって、アルカリ金
属よう化物触媒、有機または無機の塩基、および必要に
応じて加えられる水結合剤の存在の下に反応を行わせる
段階と、反応物を有機溶媒中で加熱し、水が生成した場合にはそ
れを除去する段階と、反応混合物を濃縮し、かつ酸性水で抽出を行う段階と、抽出物を、アルカリ性にする段階と、沈殿した粗結晶を濾別し、必要に応じて、それを再結晶
させる段階と、必要に応じて、前記結晶を、公知の方法でそのジヒドロ
クロリド塩に変える段階と、必要に応じて、未反応の３，４，５−トリメトキシ安息
香酸（３−ハロゲンプロピル）エステル、および反応で
生じたＮ−〔３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンを回収する段階と
からなることを特徴とするＮ，Ｎ−ビス−〔３−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕ホ
モピペラジンの製造方法。
（２）溶媒として、芳香族炭化水素、好ましくはトルエ
ン、キシレン、または極性有機溶媒、好ましくはメチル
ブチルケトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
を使用する請求項（１）記載の製造方法。
（３）無機塩基として、アルカリ金属の炭酸塩または炭
酸水素塩を、また有機塩基として、アルキルアミン、好
ましくはトリエチルアミンを使用する請求項（１）また
は（２）記載の製造方法。
（４）触媒として、沃化カリウムを使用する請求項（１
）乃至（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）水結合剤として、アルカリ金属塩またはアルカリ
土類金属塩を用いる請求項（１）乃至（４）のいずれか
に記載の製造方法。
（６）アンモニア液、アルコール液、アセトン液、メチ
ルエチルケトン液に粗ジラゼプを溶解し、結晶状のジラ
ゼプを生成させる請求項（１）記載の製造方法。