TWI329104B - Alkyl-pyridazine derivatives - Google Patents

Description

1329104 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用作ΙΙβ-HSDl抑制劑（T2D)之新穎嗒4 衍生物。 本發明尤其係關於式I化合物

R1 N (I) 其中： R1為環烷基、芳烷基或芳氧基烷基； R為環烧基、芳烧基或芳氧基烧基；或 R1及R2與其所連接之碳原子ca與Cb—起形成

R為氫、烷基、環烷基或三氟曱基； R為2,2 -二甲基-丙基、3-甲基-丁基、異丙基、第三丁 基、環丙基甲基、環戊基甲基、3,3-二甲基-丁基或1·環 丙基-1-曱基-乙基； R5為氫、烷基、環烷基或烷氧基； R6為氫、烷基、環烷基或烷氧基； 122235.doc -6- R7為氫、烷基、環烷基或烷氧基； 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 【先前技術】 糖皮質激素（人類中之皮質醇，小鼠及大鼠中之皮質酮） 為一種調節許多代謝及内環境穩定過程且形成回應應激之 關鍵組份的重要腎上腺皮質類固醇類別。糖皮質激素經由 細胞内糖皮質激素受體起作用，且在某些組織中經由鹽皮 質激素受體起作用，兩種受體均為核轉錄因子。糖皮質激 素對標起組織之作用不僅依賴於循環類固醇濃度及受體之 細胞表現’且亦依賴於關鍵性地決定糖皮質激素進入呈活 性形式之受體之程度的細胞内酶。11β經基類固醇脫氫酶 (Ιΐβ-HSD)可對主要活性u_羥基_糖皮質激素（人類中之皮 質醇）與其非活性1 1 -酮基代謝物（人類中之皮質酮）之間之 相互轉變有催化作用。 酶11β羥基類固醇脫氫酶1型（1 Ιβ-HSDl)使非活性糖皮質 激素互變成活性糖皮質激素’藉此在細胞促效劑濃度之局 部調節及由此標靶組織中皮質類固醇受體之活化中起主要 作用。在由F· Hoffmann-La Roche進行的近期研究中，使 用基因陣列技術來分析痩人與胖人基因表現之不同以鑑別 與胰島素抵抗或改變之新陳代謝可能相關聯之基因表現的 特異改變。該研究揭示ΙΙβ-HSDl之mRNA在肥胖個體之脂 肪組織中向上調節約2倍。此外，小鼠脂肪細胞中過度表 現ΙΙβ-HSDl導致内臟肥胖及X症候群樣表型（Masuzaki H. 等人，Science. 2001 年 12 月 7 日；294(5549):2166-70)。總 122235.doc 1329104 之，該等資料極其強烈地支持ΙΙβ-HSDl在引發肥胖及葡 萄糖體内平衡及脂質參數之受損中所起之重要作用。因 此，選擇性抑制該酶可降低2型糖尿病患者之血糖含量， 使升高之脂質參數正常化及/或降低肥胖受檢者之體重。 藉由使用甘珀酸（carbenoxolone，此為一種抑制丨 HSD1及相關酶110-HSD2之抗潰瘍藥物）可獲得第一藥理學 指示：人類中之ΙΙβ-HSDl抑制可具有有益作用。以甘珀 酸治療使得騰島素敏感性增加，此指示抑制ΙΙβ-HSDl可 降低細胞皮質醇含量且因此使其某些有害作用最小化。 (Walker等人.1995; J. Clin· Endocrinol. Metab. 80，31155- 3159) 〇 11 β-HSD 1在包括肝臟、脂肪組織、血管平滑肌、膜腺 及腦之許多組織中表現》其活性依賴於NADP(H)且其具有 相對低之對其受質之親和力（與1 lp-HSD2相比）。組織勻漿 中及純化時，Πβ-HSDl具有雙指向性，展現ηβ脫氫酶及 11 β還原酶反應’其中脫氫酶活性之穩定性較高（ρ Μ

Stewart及 Z.S. Krozowski，Vitam. Horm· 57 (1999)，第 249- 324頁）。然而’當在完整細胞中測試酶活性時，up還原 酶活性佔優勢，其自惰性1丨·酮基形式再生活性糖皮質激 素。該糖皮質激素之再生將增加有效細胞内糖皮質激素含 量且藉此增強糖皮質激素活性。正是該升高之細胞皮質醇 濃度可導致肝糖產生、脂肪細胞分化及胰島素抵抗增加。 ΙΙβ-HSDl之抑制不僅應降低與典型χ症候群/糖尿病關 聯之症狀，且其亦應為安全的且無顯著副作用。以非特異 122235.doc ^^104 抑制劑甘#酸進行之研究強㈣發特異性i丨卩_ h s D i抑制 劑之重要性。對1〗p_HSD2酶之抑制的耐受性不佳且導致 血壓升高。相反，對UP_HSD12抑制的耐受性良好此 係因為發現11P-HSD1剔除之小鼠健康且抵抗月巴胖或應激 引起之高血糖症（K〇teievtsev γ·等人，Pr〇c Natl Acad Sci U S A. 1997 Dec 23; 94(26):14924 9)。類似地，經鐵餓之 後’該等小鼠中葡糖新生所涉及之關鍵肝酶之活化減弱。 另外，該等小鼠具有改良之脂質及脂蛋白分布，此暗示 HSD1之抑制可能高度有效且安全。近期報導指示叫 HSD1抑制劑亦可有益於降低高血麼（Masuzaki η.等人，】 Clin Invest. 2003 July; 112⑴：83 9〇 ;以似 s 等人，qjm 2003 July，96(7).481-90)以改善認知（sandeep TC.等人，

Proc Natl Acad Sci U S Α· 2004年 4月 27 日；1〇i(i7):6734_ 9)或改善阿站海默氏症（Alzheimej>)相關之缺陷。總之， 1 Ιβ-HSDl抑制可為治療糖尿病 '肥胖及其它疾病之症狀 的安全及有效之方法。 【發明内容】 式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯為新穎的且 具有重要藥理學性質。特別言之，其為np_HSDl抑制劑 (T2D)且其展示對相關np_HSD2酶之選擇性。因此此等 化合物為特異性11β_Η8Ε)1抑制劑（T2D)，代表一種例如藉 由調即標靶組織（肝臟、脂肪組織）中活性糖皮質激素皮質 醇之局部濃度來（例如）降低2型糖尿病患者之血糖含量及使 脂質參數正常化的手段方案。 122235.doc 1329104 本發明之化合物可用於預防及/或治療代謝病症肥 胖、血脂異常、高血壓及/或糖尿病，尤其II型糖尿病。 本發明之化合物可進一步用於預防及/或治療高眼壓、 認知、阿茲海默氏症及/或神經退化。 此外，本發明之化合物可用於（尤其）藉由局部應用來促 進傷口癒合。此外，本發明之化合物可用以改善認知損傷 (尤其隨年齡增長而發展之認知損傷）及改善記憶。 本發明之目標為式；[之化合物及其本身上述之鹽及酯， 及其作為治療活性物質之用途；製造該等化合物，中間 物，醫藥組合物，含有該等化合物、其醫藥學上可接受之 A及自B的藥物之方法；該等化合物、酯及鹽用於預防及/ 或d療疾病，尤其治療或預防飲食病症、肥胖、血脂異 常、尚血壓及/或糖尿病，尤其Π型糖尿病之用途；及該等 化口物、鹽及酿用於製造用以治療或預防代謝病症、肥 胖、血脂異常、高血壓及/或糖尿病，尤其是II型糖尿病之 藥物的用途。 本發明之化合物可進一步與PPAR(a、ρ、δ)促效劑、 DHEA(去氫表雄固酮（dehydr〇epiand⑺ster〇ne))、〇1>1>1乂抑 制劑、胰島素及/或脂肪酶抑制劑、尤其羅氏鮮（。川邮組 合0 在本說明書中，單獨或組合之術語”烷基，，表示具有1至8 個碳原子之直鏈或支鏈烷基，較佳具有丨至6個碳原子之直 鏈或支㈣基，且尤其較佳具有！至4個碳原子之直鍵或支 鏈院基。直鏈及支鏈Ci_c8炫基之實例為T基乙基、丙 122235.doc 1329104 基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基、異構 己基、異構庚基及異構辛基，較佳為甲基及乙基，且最 為甲基。 # 單獨或組合之術語"環烷基"表示具有3至8個碳 <環 烷基環，且較佳具有3至6個碳原子之環烷基環❶m 烷基之實例為環丙基、曱基_環丙基、二甲基環丙 丁基、甲基-環丁基、環戊基、曱基·環戊基、環己基、甲 基-環己基、二甲基-環己基、環庚基及環辛基。較佳之環 烷基為甲基-環丙基且尤其為丨·甲基·環丙基。尤其較佳為 環丙基。 ~ 單獨或組合之術語"烷氧基"表示式烷基_〇_之基團，其 中術語"烷基"具有先前所給之含義，諸如甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基及第三丁氧基，較佳為甲氧基及乙氧基且最佳為曱氧 基。 單獨或組合之術語"羥烷基"表示如先前定義之烷基，其 中一或多個氫原子、較佳一個氫原子由羥基置換。羥烷基 之實例為羥甲基及羥乙基。 單獨或組合之術語"芳基"表示苯基或萘基，較佳為視情 況具有一或多個、較佳一至三個取代基之苯基，該等取代 基各自稿立地選自齒素、三氟曱基、三氣甲氧基、胺基、 烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、胺甲醯基、烷氧基胺甲 醯基、亞曱二氧基、羧基、烷氧羰基、胺基羰基烷基胺 基羰基、二烷基胺基羰基、羥基、硝基、烷基_S02_、胺

122235.doc -11 - 1329104 基-scv、環烧基及其類似基團κ列為笨基或蔡基尤 其視情況經-至三個、較佳-或兩個獨立㈣自烧基、函 素、炫氧基、三氟甲氧基、硝基及m之取代基取代 之苯基。 單獨或組合之術語"芳氧基"表示芳基_〇基團其中術 語"方基"具有先前所給之含義。 單獨或組合之術語"胺基"表示經由氮原子鍵結之一級、 一級或二級胺基，其中二級胺基具有烷基或環烷基取代基 且二級胺基具有兩個類似或不同烧基或環院基取代基或 兩個氮取代基一起形成環，諸如-NH2、曱基胺基、乙基胺 基、二甲基胺基、二乙基胺基、曱基乙基胺基、吡咯啶4· 基或旅啶基等，較佳為一級胺基、二曱基胺基及二乙基胺 基且尤其為二乙基胺基。 單獨或組合之術語"鹵素"表示氟、氯、溴或碘且較佳為 氟、氣或溴。 單獨或組合之術語”羰基"表示-C(O)-基團。 單獨或組合之術語"氧基"表示-0-基團。 單獨或組合之術語"硝基"表示-N〇2基團。 單獨或組合之術語"氰基”表示-CN基團。 術語"醫藥學上可接受之鹽"指彼等保留生物學功效及游 離鹼或游離酸之特性之鹽，其在生物學上或其他方面合乎 需要。該等鹽係與無機酸及有機酸形成’無機酸諸如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、鱗酸及其類似物’較佳為鹽 酸；有機酸諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙醛酸、

122235.doc 1329104 順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸 檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似物。另 外’此等鹽可由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中製備。 衍生自無機鹼之鹽包括（但不限於）鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨 鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括（但 不限於）以下各物之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，包括 天然存在之經取代之胺的經取代之胺，環狀胺及鹼離子交 換樹脂’諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙 胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N_乙基哌啶、哌啶 '多胺 樹脂及其類似物。式I化合物亦可以兩性離子形式存在。 式I之化合物之尤其較佳醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。 式I之化合物亦可為溶劑合物，例如水合物。溶劑化可 在製造過程中實現或可作為（例如）最初無水式J化合物之吸 濕特性（水合）之結果而發生。術語醫藥學上可接受之鹽亦 包括生理學上可接受之溶劑合物。 醫藥學上可接受之g旨”意謂通式（I)化合物可在官能基上 衍生以提供在活體内能轉變回母體化合物之衍生物。該等 化合物之實例包括生理學上可接受及新陳代謝上不穩定之 酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、曱基硫基曱酯及特戊醯氧基 甲酯。此外，類似於能夠在活體内產生通式⑴之母體化合 物的新陳代謝上不穩定之酯的任何生瑄學上可接受之通式 (I)化合物的等效物均在本發明之範脅内。 式I化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異 122235.doc (3 ) -13- 1J29104 構物、諸如外消旋體之對映異 對映異椹物, 之混合物、視情況純非 、、：物、非對映異構物之混合物、非對映異構物外消 或非對映異構物外消旋體混合物之形式存在。 術-不對稱碳原子”(c”意謂具有四個不同取代基之碳 原子。根據Cahn-Ing〇ld_Prei〇g轉變，不對稱碳原子可為 "R"或"S"構型。 ’ 較佳為式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽尤其式工化 合物。

較佳為式I化合物，其中R1及R2與其所連接之碳原子 與cb—起形成

碳原子Ca與cb—起形成

cbca 其具有下式

-14- (la) 〇 122235.doc (S ) 1329104 亦較佳為式I化合物’其中R1及R2與其所連接之碳原子 ^與以一起形成 R R7、

Cu ,Ca 其具有下式

(lb) 較佳為式I化合物，其中R1及R2與其所連接之碳原子Ca 起形成

R R R

Cb Ca 其具有下式

⑽。 進—步較佳為式I之化合物’其中R1及R2與其所連接之 碳原子Ca與Cb—起形成 R'

Cc

Ca 其具有下式 122235.doc -15 S ) 1329104

進一步較佳為式I之化合物，其中R1及R2與其所連接之 碳原子(^與以一起形成

b a

其具有下式

(le) 進—步較佳為式I化合物，其中R1及R2與其所連接之碳 原子Ca與Cb 一起形成

C C a 其具有下式

進步較佳為式I化合物，其中R1及R2與其所連接之碳 原子Ca與cb—起形成 122235.doc -16- c S ) 1329104

其具有下式

亦較佳為根據式I之化合物，其中Rl及R2與其所連接之 碳原子Ca與cb—起形成

cb & 其具有下式 R3

較佳為式I之化合物’其中R1及R2與其所連接之碳原子 〇^與cb—起形成 rT?b 其具有下式

進—步較佳為式I之化合物’其中R1及R2與其所連接之 122235.doc -17- 1329104 碳原子（^與以一起形成

Cc 尤其較佳為彼等式I化合物，其中尺】及尺2與其所連接之 碳原子(^與cb—起形成

Η 。 進一步尤其較佳為彼等式I化合物，其中R1及R2與其所 連接之碳原子ca與Cb—起形成 Η

Cb la ca ch3 。 亦尤其較佳為彼等式I化合物’其中R】&R2與其所連接 之碳原子Ca與Cb一起形成 Η

cb & Η 。 亦尤其較佳為彼等式I化合物，其中…及汉2與其所連接 之碳原子Ca與Cb 一起形成 122235.doc 丄 >α ο 進一步較佳為式1化合物’其中R3為氫。亦較佳為式！化 合物’其中R3為甲基。 較佳為根據式ί之化合物’其中尺4為二甲基丙基、 甲基-丁基、異丙基、第三丁基、環丙基甲基或環戍基甲

較佳為彼等式1之化合物，其中R4為2,2-二甲基-丙基、 甲基丁基、異丙基或第三丁基。尤其較佳為式工之化合 物’其中R4為2,2·二甲基-丙基或第三丁基。進一步尤其較 佳為彼等式Ϊ化合物，其中厌4為3甲基丁基。 7本發明之另一較佳態樣為式I之化合物，其中R5、R6及 R7獨立地選自氫及甲基。尤其較佳為彼等式〗之化合物， 其中R5、R6及R7為氫。 較佳為式I之對掌性化合物。

較佳為彼等式1化合物，其中R1及R2與其所連接之碳原 子Ca與Cb—起形成

其中1位之碳原子為r構型且8位之碳原子為§構型。 尤其較佳為彼等式I化合物，其中R!及R2與其所連接之 碳原子（^與以一起形成 122235.doc -19- 1329104 Η CH, Η

C8 Η

c[ Η 或

Η

其中1位之碳原子為S構型且8位之碳原子為R構型。 進一步尤其較佳為彼等式I化合物，其中R1及R2與其所 連接之碳原子Ca與Cb —起形成

V

Ca j Η ， 其中1位之碳原子為R構型且8位之碳原子為S構型。 進一步尤其較佳為根據式I之化合物，其中R1及R2與其 所連接之碳原子(^與亇一起形成

CH3。 根據上式，1位之碳原子為S構型且8位之碳原子為R構型。 較佳之式（I)化合物之實例為： 1· 3-(2,2-二甲基-丙基广5,67,8,9，1〇_六氫·環辛幷[c]。荅 畊； 2. (lSR，8RS)-5-(2,2-二甲基·丙基）·3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02’7]十一—2,4,6-三烯； 122235.doc •20· 1329104 3· (lS，8R)-5-(2,2-二甲基-丙基）-1，11，1卜三甲基-3,4-二氮 雜-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 4. (18,811)-5-第三丁基-1,11,11-三甲基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三稀； 5. 3-(2,2-二曱基-丙基）-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H·環戊幷 [c]嗒畊； 6. (1811，8118)-5-(2,2-二甲基-丙基）-6-甲基-3,4-二氮雜-三 環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 7. 3-第三丁基-6,6-二甲基_6,7·二氫-5H-環戊幷[c]嗒畊； 8. (lSR，8RS)-5-(3-曱基-丁基）-3,4-二氮雜-三環 [6·2·1·02,7]十一-2(7)，3,5-三烯； 9. (lSR,8RS)-5-第三丁基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.02,7]十 一 -2,4,6-三烯； 10. (1S，8R)-1,11,11-三甲基-5-(3 -曱基-丁基）-3,4-二氮 雜-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 11. (18,811)-5-異丙基-1，11，11-三甲基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02’7]十一 -2,4,6-三烯； 12. (1811,8118)-5-環丙基甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.02,7] 十一-2(7)，3,5-三烯； 13. (lS，8R)-5-環丙基甲基-1，11，11-三曱基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1·02,7]十一-2(7),3,5-三烯； 14. 3-環丙基曱基-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊幷[c]嗒 畊；及 15. (lS，8R)-5-環戊基曱基-1,11,11-三曱基-3,4-二氮雜- 122235.doc -21 - [6.2.1.〇2,7]十一_2,4,6-三烯； (lR，8S)-5·第三 丁基-^以·[6.2.1.〇2’7]十一_2,4,6-三烯； 二甲基·3,4-二氮雜_

(lSR，8RS)-5-(2,2-二甲基 _ 丙基）·“，"二甲基 _3 4·二氮 雜-三環[6.2.1.02’7]十一 ·2,4,6-三烯； (lS，8R)-5-(2,2-—甲基.丙基）_81111 三甲基 _3 4·二氮 雜_三環[6.2.1.02’7]十一_2(7)，3,5-三烯；及 (1S，8R)-5-第三丁基_8，"，η_三甲基_3 4-二氮雜三環 [6.2.1.〇2,7]十一-2(7)，3,5-三烯。 製造式I化合物之方法為本發明之一目標。 本發明之式I化合物的製備可以連續或彙集合成途徑進 行。本發明之合成展示於以下流程中。進行該反應及純化 所得產物所需之技術為熟習此項技術者所已知。除非另外 說明’否則以下方法描述中所使用之取代基及指數具有上 文所給之含義。 大體而言，藉由以肼處理式II化合物易於獲得I型化合 物·可使用不同反應條件來進行縮合反應，例如：⑴在甲 苯中在諸如對甲苯續酸之酸存在下加熱II與肼單水合物； (ii)在回流溫度下於水/乙酸混合物中加熱Η及肼單水合 物；（iii)在回流溫度下於水/乙酸混合物中加熱Π及肼單水 合物’處理後，接著在正丁醇中在回流溫度下以NaOMe進 行鹼處理以完成環閉合反應形成嗒畊。

不同條件之應用依賴於所用個別起始物質且在實驗部分 中概述。II型化合物之雙鍵之幾何構型可為E或Z，或E與Z 122235.doc -24- 1329104

之混合物。不依賴於雙鍵幾何構型，其可藉由選擇上文所 概括且如實驗部分所例示之最適當反應條件而轉化為I。 右R及R2形成5至8員環，則經由Horner-Wittig反應（以下 章節）合成該等式II類似物可產生異構化合物，其中雙鍵遷 移入環系統中且如式Ila之7員環系統所例示。亦可藉由採 用上文概述之反應條件將該等異構物直接轉化成π。 流程1

(Ha) 流程1中用作起始物質之Π型化合物可如流程2中所概述 般製得。 因此，使式III之1，2-二酮與式IV之膦酸酯進行H〇rna·

Emm〇ns(或Wittig_H〇rner)反應，此產生式丨〗化合物。可使 用之條件為（例如）：回流條件下，在作為溶劑之第三丁醇 中1，以第三丁醇鉀作為鹼。視起始物質而定如式Ha中 R、R形成7員環之化合物所示且如實驗部分所例示般， 雙鍵遷移之發生係可能的。 122235.doc -25· 1329104 視R、R、R、R4基團而定，式π化合物之雙鍵幾何構 型可為Ε、Ζ或Ε與Ζ之混合物。在許多狀況下僅主要形 成一種異構物（熱力學上更穩定之Ε異構物）。在獲得混合 物之狀況下，此等混合物可藉由層析法分離或以混合物形 式用於環形成反應中。可藉由NMR來指定（實驗部分丨式工工 化合物的雙鍵之立體化學。亦可能替代以型膦酸酯使用相 應α齒基酮類似物且進行Reformatsky反應，接著消除水⑽ 於此類型反應之實例：Huang，J· Chem. Soc.，Perkin Trans. 1， 1989, 2397)。 對於不對稱之式III化合物，在Cb羰基比Ca羰基反應性 更強之狀況下，可直接獲得式Π化合物。在兩個羰基均可 反應之狀況下，可獲得混合物，該混合物可藉由層析法分 離且從而進一步處理。 在關於 Horner-Emmons(或 Wittig-Horner)反應 Ca 幾基反 應性更強之狀況下，可經由若干路徑獲得式Η化合物，例 如：（i)以與（例如）乙烷_1，2_二醇反應將Ca羰基轉化為環狀 縮酮基團（類似於：Boeckman，J. Am. Chem. Soc.，1986, 5549)’對Cb進行Wittig-Horner反應，隨後進行Ca縮酮裂 解；或者（ii)將Ca羰基還原為羥基且保護（例如）為第三丁 基-二甲基-梦烧基謎（例如：Boeckman, J. Am. Chem. Soc.， 1986，5549)，隨後對Cb進行Horner-Wittig反應，去保護且 最後將羥基再氧化為羰基-使用（例如）Swern氧化條件（關於 反應之實例：Albright，J. Org. Chem” 1965, 30, 1 107)。 122235.doc -26- (s) 1329104

n-BuLi, THF, -78C PNO /〆 no o—— 3 R— + 縫—ο

To

院基；Me或乙基 用於流程II中之1，2-二酮III可在市面上購得，在文獻中 已知或可藉由此項技術中已知之方法的組合來製備。 式IV之膦酸酯在文獻中已知或可藉由標準程序來製備。 製備化合物IV之實例包含在-78°C下在作為溶劑之THF中用 諸如N-丁基裡之驗處理烧基-膦酸二甲酯，且隨後與綾酸 院酯反應以產生IV。或者’可在該反應中使用甲基_膦酸 二甲酯（R3=H) ’以隨後進行之烧基化步驟引入R3·在諸如 第三丁醇鉀或N-丁基鋰或碳酸鉀之鹼存在下使iv(R=H)與 烧基化劑（R3-鹵基）反應（關於類似反應：B· Kirschberger， Synthesis，1986，11，926)。 製備式II化合物之其他方式包含使式V之酮與式VI化合 物根據流程3反應。該反應可類似於Mukaiyama(J. Am. Chem. Soc.，1974, 96, 7503)描述之方法經由交叉醇醛反應 實現，在四氯化肽存在下使V經由其預先形成之矽烷基烯 -27- 122235.doc 1329104 醇謎與式ιν之甲醯基羰基反應以在使初級偶合產物脫水後 得到II。化合物VI可在市面上購得或類似於文獻中描述之 方法由（例如）相應曱基酮及Se〇2氧化（關於文獻實例：K.C. Joshi，Heterocycles，1981，16, 1545)或由 α-鹵基酮及 Swem 氧化（關於實例：D. Swern，Synthesis, 1981, 165)製備。 流程3

(V) (VI) R意謂氫

式v化合物可在市面上購得，已於文獻中描述或可應用 已知程序來製備。 製備式I化合物之另一替代方法概述於流程4中：其包含 使式VII之1，4·二酮與肼在上文討論之條件下反應以得到式

VIII之二氫嗒畊（繪出數種可能的異構形式中之一者卜此 等異構形式可隨後以（例如）披鈀木炭或諸如ΒΓ2之另一氧化 試劑芳香化（關於類似程序：Baumgarten，J Am Chem S〇c. 1958, 8〇, 66〇9)以得到式！之化合物。式叩之“二綱 為廣泛使用之合成組分，且文獻中已知其許多製備方法 (例如：Corey J. Am. Chem s〇c 1969, ％ 4926 ;

Katdtzky，J. 〇rg. Chem· 1991，％ 6917)。製備該等化合物 之更近實例為使用A. Baba公開之程序（i C)rg㈤叫1997, 122235.doc -28- 1329104 62，8282).其包含經由在_乂轉化成對應 ‘ …締醇化錄穿 化量之ZnCh存在下使酮V與α-鹵基_ IX反 應（流程4)。 流程4

R、cb f 4 r1a〇 +haiArR4 R ο

(V) IX

hal意謂ci, Br或I 下式化合物

R

(I) 之較佳製備方法包含使根據下式之化合物

與肼反應以獲得根據式I之化合物； 其中R1至R4係如先前所定義。 122235.doc •29- 上述用作治療活性物質的彳 貞的式ί化合物為本發明之另一目 稱0 本發明之-目標亦為如上所述用於製備心預防及治療 與酶Ιΐ·β經基類IU醇脫氫酶丨⑴P_HSD1)相關之病症引起 之疾病的藥物之化合物。 同樣’本發明之一目標為包含如上所述式!化合物及治 療惰性載劑之醫藥組合物。 本發明之另-較佳實施例為如上所述之式！化合物用於 製備用以治療及預防糖尿病、肥胖、飲食病症、血脂異常 及高血壓之藥物的用途。 尤其較佳為如上所述之式〗化合物用於製備用以治療及 預防II型糖尿病之藥物的用途。 本發明之另一目標包含當根據所述方法中之任一種製造 時之如上所述之式I化合物。 本發明之一目標亦為用於治療及預防糖尿病、肥胖、飲 艮病症、血脂異常及高血壓之方法，該方法包含投與有效 里之如上所述之式I化合物。 尤其較佳為用於治療及預防^型糖尿病之方法，該方法 包含投與有效量之如上所述之式〗化合物。 檢定程序 瞬時表現及部分純化： 將編碼人類ΙΙβ-HSDl蛋白之CDNA選殖入表現載體 pcDNA3(Stratagene)中。使用脂質轉染劑（npofectamine)B 此構築體（關於細節請參見Alex Odermatt等人；j Bi〇1 122235.doc -30- 1329104

Chem.，1999，第 274 卷，第 40 期，28762-28770)用於在 HEK293 細胞（ATCC 編號：CRL-1573，描述於 Graham， F.L.，Smiley，J·，Russeii，W.C” Nairn，R ; (1977)中）中瞬時

表現蛋白質。轉染48 h之後，用冰冷PBS(磷酸鹽緩衝生理 食鹽水）將細胞洗滌兩次。將2體積冰冷溶解緩衝液（5〇 mM

Tris ; pH 7·5 ; 1 mM EDTA ; 100 mM NaCl)添加至 1 體積於

PBS中之細胞懸浮液中。藉由p〇Uer勻質化（2〇次擊打）來溶 解細胞。將所得勻漿物以一尖端音波處理器來進行超聲波 處理（10%輸出；2x3〇秒）且藉由低速離心來清除（1〇分鐘X 9000 g，4 C )。藉由高速離心收集微粒體部分（6〇分鐘χ 1 10,000 g)。將所得小球再懸浮於儲存緩衝液（2〇 mM 丁士 pH 7·5 ; 1 mM EDTA ; 1〇%丙三醇）中且重複離心。使所得 3有微粒體部分之小球再次溶於儲存緩衝液中且於液氮中 冷凍保存等分試樣直至使用。 產生表現ΙΙβ-HSDl之穩定細胞株：

與用於瞬時表現人類11(3_耶〇1之相同構築體亦用以建 立穩定表現蛋白質之細胞株。簡言之，根據製造商說明書 使用脂質轉染劑（Gibc〇 BRL)用叫挪i構築體轉染 (HEK293)細胞。轉染後兩天，開始遺傳黴素&⑽心⑷選 擇（0.8 mg/ml)且分離若干穩定純系。一個純系進一步用於 藥理學表徵。 微粒體檢定 二自瞬時表現人類11β•咖之啦293細胞分離的微粒 上文）與不同濃度之測試物質一起在檢定緩衝液 122235.doc -31 · 1329104 (100 mM NaCl ; 1 mM EDTA ; 1 mM EGTA ； 1 mM MgCl ; 250 mM蔗糖；20 mM Tris pH 7.4 ;皮質酮 50-200 nM及NADPH 1 mM)中培育。在37°C下培育60分鐘後藉由 加熱至80°C(5分鐘）及添加抑制劑甘珀酸（1 μΜ)來終止。使 用市售、基於ELISA之皮質醇摘測套組（由Assay Design, Inc.分鎖）來測定在此檢定中產生的皮質醇之量。以IC50值 來表徵抑制劑，例如，皮質醇之產生減少50%之濃度。

在此測試中，如上所述之較佳化合物具有低於1000 nM 之IC50值；更佳化合物具有低於100 nM之IC5G值。最佳化 合物具有低於1〇ηΜ之IC5〇值。 細胞檢定

為量測抑制劑在完整細胞中之作用，在96孔板中於 DMEM中培養穩定表現人類ΙΙβ-HSDl之HEK293細胞（見上 文）。將第一抑制劑添加至細胞中，且在60分鐘後添加皮 質酮。在5% C02氣氛中37°C下培育60分鐘後，移除部分培 養基且使用市售之ELISA套組（由Assay Design, Inc.分鎖） 量測皮質酮至皮質醇之轉化。 使用本發明之代表性化合物作為測試化合物進行之微粒 體檢定中獲得的結果展示於下表中： 使用本發明之代表化合物作為測試化合物進行之微粒體 檢定中獲得的結果展示於下表中： 122235.doc -32- <：S > 1329104 化合物 h 11-β-HSD 1 IC50 (nM、 實例1 —^— 6 實例3 ----— 14 如上所述之化合物具有低於1〇〇〇 nM之lC5〇值；較佳介 合物具有低於剛nM之IC5。值。更佳化合物具有低㈣ nM之IC5G值。已藉由使用前述測試獲得該等結果。 式!化合物及其醫藥學上可接受之鹽及醋可。用作举物(例 如以醫藥製劑之形式）。醫藥製劑可内部投與’諸如經口 (例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明谬勝囊、 溶液、乳液或懸浮液之形式）、經鼻（例如以鼻喷霧之形式) 或經直腸（例如以栓劑之形式）。然而，投藥亦可非經腸實 施，諸如肌肉内或靜脈内（例如以注射溶液形式）。 式!化合物及其醫藥學上可接受之鹽及醋可用醫藥學上 惰性、無機或有機佐劑來處理從而產生鍵劑、包衣鍵劑、 糖衣藥丸及硬明膠膠囊。因此乳糖、玉米殿粉或其衍生 物、滑石、硬腊酸或其鹽等可用作（例如）鏡劑、糖衣藥九 及硬明膠膠囊之佐劑。 軟明膠膠囊之適當佐劑為(例如)植物油、蠟、脂肪、半 固體物質及液態多元醇等。 用於產生溶液及糖漿之適當佐劑為（例如）水、多元醇、 蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 注射溶液之適當佐劑為（例如）水、醇、多元醇、丙彡 醇、植物油等。 122235.doc -33- 1329104 栓劑之適當佐劑為（例如）天然或硬化油、壤、脂肪、半 固體或液態多元醇等。 此外’醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、黏性增強物 質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味 劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、遮蔽劑或抗氧化劑。 其亦可含有其他有治療價值之物質。 根據本發明’式1：化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用 於預防及治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭及尤 其飲食病症及肥胖。劑量可在廣泛限度内變化且當然適合 各特定病例中之個體需要。一般而言，在經口投藥之狀況 下’每公斤體重約0.1 mg至20 mg、較佳每公斤體重約〇5 mg至4 mg之每曰劑量（例如，每人約3〇〇 mg)應為適當的， 較佳將其分成1 -3次個別劑量，每次個別劑量由（例如）相同 f組成。然而，應清楚當展示此時，指示可超過上文所給 出之上限。 【實施方式】 本發明由以下實例說明，該等實例不具限制性。 實例 實例1 : 3-(2,2-二甲基-丙基）-5,6,7,89，1〇_六氫環辛幷【c] 嗒畊 步驟A] . (4,4- 一甲基-2-側氧基-戊基）-膦酸二甲g旨 在氬氣氣下將甲基-膦酸二甲酯（9.53 g)於THF(50 mL)中 之溶液冷卻至-65 °C且以48 mL N-丁基鋰於己烷中之ι·6 Μ 溶液逐滴處理’保持反應混合物之溫度低於_651 ^攪拌 122235.doc -34- 1329104 15分鐘後，緩慢添加3,3-二甲基-丁酸甲酯（5 g於5 ml THF 中）且將混合物攪拌30分鐘（溫度低於-65°C)。使反應混合 物升溫至0°C，使用1 N HC1水溶液中止，且隨後於ACOEt 與水之間分溶。分離各層，將有機層以水洗滌，經MgS04 乾燥，過濾且蒸發以得到淡黃色液體狀4,4-二甲基_2_側氧 基-戊基）-膦酸二甲酯（9.21 g)，其無需進一步純化即可用 於下一反應。MS (ESI): 223.2 (MH+)。 步驟B] : (Ζ)-2-(4,4·二甲基-2-側氧基-戊基）-環辛·2_烯酮 在鼠氣氣下在50C下以（4,4-二曱基-2 -側氧基-戍基）-鱗 酸二甲酯（0.38 g)及環辛烷-1，2-二酮（0.2 g)處理第三丁醇鉀 (0.192 g)於第三丁醇（1〇 mL)中之溶液，且隨後在回流下在 氣氣氛下將混合物加熱12 h。將反應混合物於水與AcOEt 之間为》谷’分離各層，以AcOEt將水層萃取兩次。將組合 之有機層以水洗滌’經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發^藉由急 驟層析（庚烷/AcOEt 100%至95%)純化殘餘物以得到淡黃色 油狀（Z)-2-(4,4-二甲基-2-側氧基-戊基）·環辛_2•稀酮（〇 076 • g) » MS (ESI): 237.0 (MH+)。 步驟C] . 3-(2,2-二曱基-丙基）-5，6,7,8,9，1〇·六氫-環辛幷[c] 嗒畊 ⑴在RT下以水(1.5 ml)、肼單水合物(〇.〇7 ml)及乙酸〇 5 ml)處理（Z)-2-(4,4-二曱基-2·側氧基-戊基）_環辛_2_烯酮 (0·07 g)於乙醇（6 ml)中之溶液，且隨後將混合物加熱至回 流歷時12 h(油浴溫度：l〇5°C)。將反應混合物於水與 AcOEt之間分溶。將組合之有機層以2 M KHC〇yK溶液洗 122235.doc •35- 1329104 滌，經NazSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析（庚烷/ AcOEt 100%至85%)純化殘餘物以得到非晶形白色固體狀 3-(2,2-二曱基-丙基）-5,6,7,8,9，1〇-六氫·環辛幷[c] 0荅 畊（0.018 g)。MS (ESI): 233.2 (MH+)。 根據實例1步驟A]至C]製備之其他化合物： 實例2 (lSR，8RS)-5-(2,2 -二甲基-丙基）_3,4二氣雜三環 : [6.2.1.〇27】十一-2,4,6-三烯 淡黃色固體。MS (ESI): 217.2 (MH+)。由雙環[2·2.1；]庚_ 2,3-一酮、（4,4-一甲基-2-侧氧基_戊基）_鱗酸二甲酯、肼單 水合物製備。 實例3 : (lS，8R)-5-(2,2-二甲基-丙基三甲基_3 4_ 二氮雜-三環[6.2.1.02,7】十一 -2,4,6-三烯 淡黃色固體。MS (ESI): 258.9 (MH+)。由（is,4R)-l，7,7_ —曱基-雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二_、（4,4_二甲基·2·側氧基· 戊基）-鱗酸二甲酯、肼單水合物製備。 φ 實例4 : (1S，8R)_5·第三丁基一1，11…-三甲基-3,4-二氣雜三 環[6.2.1.02,7】十一-2,4,6·三烯 MS (El): 244.3 (Μ+)，淡黃色晶態固體。由（1S 4R)_ 1，7,7-三曱基·雙環[2.2」]庚烷-2,3·二酮、（3,3_二甲基_2側 氧基-丁基）-膦酸二甲酯、肼單水合物製備。 實例5 : 3-(2,2·二甲基-丙基）_6,6-二甲基_6,7二氫_5Η環戊 幷[c】塔哨· 灰白色固體。MS (ESI): 219.3 (ΜΗ+)。由4,4-二甲基-環 戊烷-L2-二酮、（4,4-二甲基·2_側氧基·戊基）_膦酸二曱 122235.doc • 36 - c s) 1329104 酯、肼單水合物製備。 實例 6 : (lSR，8RS)-5-(2,2-二甲基-丙基）-6-甲基-3,4·二氮 雜-三環[6.2·1·〇2,7】十一 _2,4,6_三烯 一 淡黃色油狀物》MS (ESI): 297.1 (ΜΗ+)。由雙環[2 2 u 庚烷-2,3·二酮、（1，4,4·三甲基_2·側氧基_戊基）_膦酸二乙 酯、肼單水合物製備。 實例6a，b : (lS，8R)-5-(2,2-二甲基-丙基）-6·甲基·3,4_二氮雜三環 [6.2.1.02’7】十一-2,4,6-三烯及（1心88)-5-(2,2-二曱基_丙基）· 6-甲基_3,4-二氮雜-三環十一 _2 4 6·三烯 使用對掌性管柱Chiralpak AD，以5%異丙醇/庚垸作為 溶離液使實例6之化合物經受製備型HPLC，得到光學純形 式之2種對映異構物。灰白色固體。 實例7 : 3-第三丁基_6,6_二甲基_6,7_二氫_5Η·環戊幷[c】嗒畊 白色晶態固體。MS (ESI): 205·0 (ΜΗ+)。由4,4-二甲基_ 環戊烷-1,2-二酮、（3,3_二甲基_2_側氧基-丁基）_膦酸二甲 醋、肼單水合物製備。 實例8 : (lSR,8RS)-5-(3-甲基-丁基）-3,4-二氣雜-三環 [6.2.1.02,7】十一-2(7)，3，s·三烯 黃色固體。MS (ESI): 217.4 (MH+)。由雙環[2.2.1]庚炫-2,3-二酮、（5-甲基_2_側氧基-己基）-膦酸二曱酯、肼單水合 物製備。 實例9 : (lSR，8RS)-5-第三丁基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.02,7】 十一-2,4,6-三烯 I22235.doc -37- 灰白色晶態固體。MS (El): 245.2 (M+)。由雙環[2.2.1] 庚烷-2,3-二酮、（3,3·二甲基_2·側氧基-丁基）_膦酸二甲 酿、肼單水合物製備。 實例10 . (ISJRhmii三甲基·5_(3甲基丁基）_34·二 氮雜_三環[6.2.1.0W]十一·2,4,6_三烯 黃色固體。MS (ESI): 259.0 (ΜΗ+)。由…’伙)]，'、三 甲基•雙裱[2.2_1]庚烷-2,3_二酮、（5_甲基_2_側氧基_己基 鱗酸二甲酯、肼單水合物製備。 實例11 · (lS，8R)-5-異丙基-mu-三曱基3 4二氮雜三 環[6.2.1.02,7】十一 ·2 4 6_三稀 灰白色晶態固體。MS (ESI): 231.0 (ΜΗ+)。由（1S，4R)- ，’7 —曱基-雙環[2_2.1]庚燒_2,3-二_、（3_甲基·2·側氧 基·丁基）·膦酸二甲酯、肼單水合物製備。 實例I2 : (lSR，8RS)-5_環丙基甲基_3,4_二氮雜三環 [6.2.1.〇27]十一_2(7)，35_三烯 淡棕色油狀物。MS (ESI): 201.1 (MH+)。由雙環[2.2.1] 庚烷-2,3-二酮、（3-環丙基_2_側氧基-丙基）·膦酸二曱酯、 肼單水合物製備。 實例I3 (1S，8R)-5-環丙基甲基·l ll u三甲基3,4二氮 雜-三環[6.2.1.02,7]十一 ·2(7)，3,5·三烯 黃色固體。MS (ESI): 243.2 (ΜΗ+)。由（1S，4R)1，7 7 三 甲基-雙環[2.2.1]庚院-2,3-二_、[(3_環丙基_2_側氧基_丙 基）-膦酸二甲酯、肼單水合物製備。 實例14 3-環丙基甲基-6,6-二甲 基-6,7-二氫-5H-環戊幷[c] 122235.doc -38· 1329104 °荅畊 (3-環丙基-2-侧氧基·丙 由4,4-二曱基-環戊院-1，2-二_、 基）-膦酸二曱酯、肼單水合物製備。 實例15 (lS，8R)-5-環戊基甲基_lu,u三 雜-三環[6.2.1.02’7】十一 -2,4,6-三烯 灰白色晶態固體 MS (ESI)： 271

1，7,7·三甲基-雙環[2.2.1]庚烷_2,3_二鲖、 氧基-丙基）-膦酸二甲酯、肼單水合物製備 .4 (MH+)。由（is，4R)- [(3-環戊基-2-側 實例 16 (1S，8R)-5-(3,3-: f 基·丁基WWW 三甲基_34 一氣雜-三環[6.2.1.02,7】-|---2,4,6-三稀 淡黃色黏性油狀物。MS (ESI): 273.2 (MH+)。由 (1S，4R)-1，7,7-三甲基-雙環[m]庚烷 _23_ 二酮、（55 二 甲基-2-側氧基-己基）-膦酸二甲酯、肼單水合物製備。 實例17 (1SR，8RS)-S-第三丁基-n’u-二甲基·3,4_二氣雜 三環[6.2.1.02,7]十一 -2,4,6-三烯

白色固體。MS (ESI): 231 (ΜΗ+)。由7,7-二甲基雙環 [2·2.1 ]庚烧-2，3 — 8¾ (Childs, Ronald F.; Rogerson Carol V·; J· Am. Chem· Soc.; ΕΝ; 102; 12; 1980; 4159)、3,3_二甲 基-2-側氧基-丁基）·膦酸二甲酯、肼單水合物製備。 實例 17a，b (lS，8R)-5-第三丁基-11,11-二甲基-3,4·二氣 雜-三環[6.2.1.02,7]十一 -2,4,6·三烯及（lR，8S)-5-第三丁 基 _ 11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.02’7】十一-2,4,6·三稀 使用對掌性管柱Chiralpak AD，以2%異丙醇/庚烧作為 溶離液使實例17之化合物經受製備型HPLC ’得到光學純 122235.doc •39· 形式之2種對映異構物。白色固體。 實例 18 (lSR，8RS)-5-(2,2-二甲基-丙基）-11,11-二甲基- 3.4- 二氮雜·三環[6.2.1.02,7】十一 -2,4,6-三烯 淡黃色固體。MS (ESI): 245.2 (MH+)。由7,7-二甲基-雙 環[2.2.1]庚烷-2,3-二酮、（4,4-二甲基-2-侧氧基-戊基膦酸 二曱酯、肼單水合物製備。 實例19 (lSR，8RS)-S-(2,2-二甲基-丙基）-6,ll，ll_三甲基- 3.4- 二氮雜-三環【6·2.l·02,7】十一·2,4,6_三烯 黃色固體。MS (ESI): 259.3 (MH+)。由7,7-二曱基-雙環 [2.2.1]庚烷-2,3-二酮、（l，4,4-三甲基-2·側氧基-戊基）·膦酸 二乙酯、肼單水合物製備。 實例20 (lSR，8RS)-5-(l-環丙基-1-甲基-乙基）_3,4_二氮雜_ 三環[6.2.1.〇2,7】十一 _2,4,6-三烯 白色固體。MS (ESI): 229.2 (MH+)。由雙環[2 2庚· 2,3-二酮、（3·環丙基·3_甲基-2-侧氧基_ 丁基）_膦酸二甲 酯、肼單水合物製備。 使用對掌性管柱Chiralpak AD，以5%異丙醇/庚烷作為 溶離液使外消旋體經受製備型HPLC，得到光學純形式之2 種對映異構物。 實例21 (1SR，8RS)-S-環戊基甲基_3,4_二氣雜三環 [6.2.1.02,?] -] -2,4,6-三稀 淡黃色膠狀物。MS (ESI): 229.2 (MH+)。由雙環[2 2 庚-2,3-二酮、[(3_環戊基_2_側氧基_丙基）膦酸二甲酯、肼 單水合物製備。 122235.doc -40- 1329104 實例 22 (lR，8S)-5_(2,2-二甲基-丙基）_M1，U_三甲基·3,4_ 二氮雜三環【6.2.1.02’7】十一 -2(7)，3,5·三烯 灰白色固體。MS (ESI): 259.1 (ΜΗ+)+。由（ir，4S)-1，7,7- 二甲基-雙環[2·2· 1]庚烷-2,3-二酮、（4,4-二甲基_2_側氧基· 戊基）·膦酸二曱酯、肼單水合物製備。主要產物，藉由矽 膠層析分離且純化。 實例23 (lS,8R)-5-(2,2-二甲基·丙基h•三甲基_3，心 二氮雜·三環[6.2.1.02,7]十一-2(7)，3,5-三烯 白色固體。MS (ESI): 259·1 (MH+)。由（ir，4S)-1，7,7-三 甲基-雙環[2.2.1]庚烧-2,3-二酮、（4,4·二甲基·2·側氧基-戊 基）-膦酸一甲酯、肼單水合物製備。次要產物，實例22化 合物之區位異構物，藉由矽膠層析分離且純化。 實例24 (1心88)-5-第三丁基_1，11,11_三甲基_3,4_二氮雜_ 三環[6.2.1.02,7]十一 -2(7)，3,5-三烯 淡黃色油狀物。MS (ESI): 245.2 (MH+)。由（1R，4S)- 1，7,7·三甲基-雙環[m]庚烷·2,3_二酮、（3,3二曱基_2_側 氧基-丁基）-膦酸二曱酯、肼單水合物製備。主要產物，藉 由矽膠層析分離且純化。 實例25 (lS，8R)-5-第三丁基-8,11,11-三甲基_3,4_二氮雜· 三環[6.2.1.02,7]十一 -2(7)，3,5-三烯 淡黃色油狀物。MS (ESI): 245.2 (MH+)。由（iR，4S)-1，7,7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷_2,3-二酮、（33_二曱基_2_側 氧基-丁基）-膦酸二甲酯、肼單水合物製備。次要產物，實 例24化合物之區位異構物，藉由矽膠層析分離且純化。 122235.doc •41 - C S ) 1329104

實例A 式I化合物可以本身已知之方式作為活性成分用於以 組合物之錠劑的製備中：

活性成分 每錠劑 200 mg 微晶纖維素 15 5 mg 玉米澱粉 25 mg 滑石 25 mg 羥丙基甲基纖維素 20 mg 425 mg 實例B 式I化合物可以本身已知之方式作為活性成分用於以下 組合物之膠囊的製備中： 活性成分 每膠囊 100.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 乳糖 95.0 mg 滑石 4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5 mg 220.0 mg 122235.doc -42-

Claims (1)

1. 广.

   132910i 096124339號專利申請案 中文申凊專利範圍替換本(99年4月） 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物，

   其中： C6-C1Q芳氧基 C6-C 1()芳氧基 R1為c3-c8環烷基、c6-Clt)芳基c,-c8烷基或 CrCs烷基； R2為C3-C8環烷基、C6-C】〇芳基Ci-Cs烷基或 C1 -Cg燒基；或 R1及R2與其所連接之碳原子(^與Cb 一起形

   R為氫、C〗-C8燒基、C3_CS環烧基或三氟甲基； R為2,2·二曱基-丙基、3 -曱基-丁基、異丙基、第三丁 基、環丙基甲基、環戊基曱基、3,3-二甲基-丁基或 環丙基-1-曱基-乙基； R為氫、C「C8炫基、C3-C8環烧基或(^-0：8院氧基； R為氫、CVCs烧基、C3-C8環烧基SCrCs烧氧基； R為氫、Ci-C8院基、C3-C8環烧基或(1：1-〇8烧氧基； 122235-990409.doc 1329104 及其醫藥學上可接受之鹽。 如請求項1之化合物，其中R4為2,2-二曱基_丙基、3_甲 基-丁基、異丙基、第三丁基、環丙基甲基或環戊基甲 基。 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2與其所連接之碳原 子(^與以―起形成

   4. 如請求項1或2之化合物’其中R1及R2與其所連接之碳原 子Ca與Cb—起形成

   5. 如請求項1或2之化合物，其中Ri及R2與其所連接之碳原

   如請求項1或2之化合物’其中R1及R2與其所連接之碳原 子ca與Cb —起形成

   122235-990409.doc -2 - 1329104 7·如請求項1或2之化合物，其中R1及R2與其所連接之碳原 子Ca與Cb—起形成 Η

   Cb & Η 。 8. 如請求項1或2之化合物，其中R3為氫。 9. 如請求項1或2之化合物，其中R3為曱基。 10. 如請求項1或2之化合物’其中R4為2,2-二甲基·丙基或第 三丁基。 11. 如請求項1或2之化合物，其中R4為3-甲基-丁基。 12. 如請求項1或2之化合物，其中R5、以及尺7獨立地選自氫 及甲基。 13·如請求項1或2之化合物，其中R5、r6&r7為氫。 14.如請求項丨或2之化合物，其係選自 3_(2,2-二甲基-丙基）_5,6,7,8,9,1 〇-六氫_環辛幷[c]塔

   (lSR，8RS)-5-(2,2-二曱基-丙基）_3,4_ 二氣雜·三環 [6.2.1.〇2,7]_j---2,4,6-三烯； (18,811)-5-(2,2-二甲基_丙基）-1，11，11_三甲基_3,4-二氮 雜-三環[6.2.1·02’7；Μ---2,4,6-三烯·， (lS，8R)-5-第三丁基-1，11，11-三 f 基 _3,4_二氮雜-三環 [6.2.1.02»7].]---2,4,6-三烯； 3-(2,2-二曱基-丙基）-6,6·二甲基-6,7·二氫-5H-環戊幷 l22235-990409.doc -3- 1329104 [C]嗒畊； . (18尺,81^)-5-(2,2-二甲基-丙基）-6-曱基-3,4-二氮雜-三 環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 3-第三丁基-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊幷[c]嗒畊； (lSR，8RS)-5-(3-曱基-丁基）-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7)，3,5-三烯； (1311，8118)-5-第三丁基-3,4-二氮雜-三環[6.2_1.02,7]十 一 -2,4,6-三稀; (1S，8R)-1，11，11-三甲基-5-(3 -曱基-丁基）-3,4·二氮雜-三環[6.2.1_02,7]十一-2,4,6-三烯； (lS,8R)-5-異丙基-1,1 1,11-三甲基-3,4-二氮雜-三環 [6.2·1·02’7]Η---2,4,6-三烯； (lSR,8RS)-5-環丙基甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1 ·02’7] 十一-2(7),3,5-三烯； (18,811)-5-環丙基甲基-1,11，11-三甲基-3,4-二氮雜-三 環[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯； 3-環丙基甲基-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊幷[c]嗒 畊；及 (lS,8R)-5-環戊基甲基-1，11，1卜三曱基-3,4-二氮雜-三 環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯。 15.如請求項1或2之化合物，其係選自 (lSR，8RS)-5-(2,2-二曱基-丙基）-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (18,8尺)-5-(2,2-二曱基-丙基）-1,11,11-三曱基-3,4-二氮 122235-990409.doc -4 - 1329104 雜-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (lS,8R)-5-第三丁基-1，11，11-三甲基-3,4-二氮雜-三環 [6.2,1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (1311，8118)-5-(2,2-二甲基-丙基）-6-甲基-3,4-二氮雜-三 環[6.2.1_02’7]十一-2,4,6-三烯； 3-第三丁基-6,6-二曱基-6,7-二氫-5H-環戊幷[c]嗒 畊；及 (1S,8R)-1,11，1 1-三甲基-5-(3-曱基-丁基）-3,4-二氮雜-

   三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯。 16.如請求項1或2之化合物，其係選自 (111,8 8)-5-(2,2-二甲基-丙基）-6-曱基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1_02’7]十一-2,4,6-三烯； (lS,8R)-5-(2,2-二曱基-丙基）-6-曱基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (lS,8R)-5-(3,3-二甲基-丁基）-1,11,11-三甲基·3,4·二氮 雜-三環[6.2.1·02,7]十一-2,4,6-三烯；

   (1811.8118) -5-第三丁基-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1_02’7]十一-2,4,6-三烯； (15,811)-5-第三丁基-11，11-二曱基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (1尺，88)-5-第三丁基-11,11-二曱基-3,4-二氮雜-三環 [6.2_1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (1811.8118) -5-(2,2-二曱基-丙基）-11,11-二曱基-3,4-二 氮雜-三環[6_2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 122235-990409.doc 1329104 (lSR，8RS)-5-(2,2-二甲基-丙基）-6，ll，ll-三甲基-3,4-二 氮雜-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (lSR，8RS)-5-(l-環丙基-1-曱基-乙基）-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (1811,8118)-5-環戊基甲基-：3,4-二氮雜-三環[6.2.1.02’7] 十一-2,4,6-三稀； (111，8 8)-5-(2,2-二曱基-丙基）-1，11,11-三甲基-3,4-二氮 雜-三環[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯； (1$，8尺)-5-(2,2-二甲基-丙基）-8,11，11-三曱基-3,4-二氮 雜-三環[6.2.1.02,7]十一 -2(7),3,5-三烯； (1尺,88)-5-第三丁基-1，11,11-三曱基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7),3,5-三烯；及 (15,8尺)-5-第三丁基-8，11，11-三甲基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02.7] 十一-2(7),3,5-三烯。 1 7.如請求項1或2之化合物，其係選自 (111，88)-5-(2,2-二甲基-丙基）-6-曱基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (18,811)-5-(2,2-二甲基-丙基）-6-甲基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1·02’7]十一-2,4,6-三烯； (lS，8R)-5-第三丁基-1 1，1卜二曱基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02.7] 十一-2,4,6-三烯； (111,88)-5-第三丁基-11,11-二曱基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.02’7]十一 -2,4,6-三烯； (18尺，8118)-5-(2,2-二甲基-丙基）-11,11-二甲基-3,4-二 122235-990409.doc -6- 1329104 氮雜-三環[6.2.1.〇2’7]十一_2,4,6·三烯； (lS’8R)-5-(2,2-二甲基-丙基三甲基 _3,4·二氮 雜-三環[6.2丄0。十'2(7)，3,5、三烯；及 (18,8尺）-5-第三丁基_81111_讲好 a δ’ιι，Η·二甲基_34二氮雜-三環 [6.2.1.02’7]十一 ·2(7)，3,5_ 三烯。 18. —種用於製備如請求 靖1至17中任一項之化合物的方 法’其包含使根據下式之化合物：

   與肼反應；其中R1至R4係如請求項i中所定義。 19.如請求項丨或2之化合物，其係用作治療活性物質。 1如請求項_之化合物’其係、用於製備用以預防及治療 與酶Ηβ經基類固醇脫氫酶w關之病症所引起之疾 藥物。 21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項丨至^中任一項之化 合物及治療‘隋性載劑。 22. —種如請求項丨至17中任一項之化合物的用途，其係用 於製備用以治療及預防糖尿病、肥胖 '血脂異:二 壓之藥物。 "吊及尚血 23· 一種如請求項⑴了中任一項之化合物的用途其係 於製備用以治療及預防II型糖尿病之藥物。 /、’、用 24,如請求項i或2之化合物，其中其係根主 法來製備。 之方 122235-990409.doc