TWI262916B - Trans olefinic glucokinase activators - Google Patents

Description

1262916 五、發明說明α) 葡萄糖激酶（GK )係發現於哺乳類之四種六碳糖激酶之一 [Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed. ) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1 9 7 3 ]。六碳糖激酶係催化葡萄糖代謝的第一步驟，即：

將葡萄糖轉換成葡萄糖-6 -構酸鹽。葡萄糖激酶在細胞中 之分佈有限，其主要存在於胰臟之沒-細胞及肝臟之實質 細胞中。此外，GK於此兩種細胞型式中均為葡萄糖代謝的 速率控制酵素，頃已知其在全身之葡萄糖衡定上扮演重要 之角色[Chipkin， S.R·， Kelly, K.L·， and Ruderman， Ν·Β·， in Joslin’s Diabetes (C.R· Khan and G.C.

Wier，eds. ) Lea and Febiger，Philadelphia，PA, pages 97- 115， 1 9 94 ]。可使GK達到半最高活性之葡萄糖 濃度約為8 m Μ。其他三種六碳糖激酶可被遠低於此濃度之 葡萄糖所飽和（<1 mM)。因此，當血液中之葡萄糖濃度由 禁食（5 mM )升高至攝取含碳水化合物餐食後之餐後濃度 (M10-15 mM)時，經由GK途徑之葡萄糖會增加[printz， R.G. , Magnuson，M.A. and Granner, D.K. in Ann Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier and D.B. McCormick, eds. ), Annual Review，Inc Palo Alto, CA，pages 4 6 3-49 6， 1 9 9 3 ]。此等發現於十年前即 造就GK於冷-細胞及肝細胞中係作為葡萄糖感應器之假%兑 (Meglasson， M.D. and Matschinsky, F.M. Amer j Physiol· 246，E1-E13， 1 984 )。近年來，在轉殖動物 之研究更確定GK確實在全身之葡萄糖衡定上扮演重要之角 1262916 五、發明說明（2) 色。無法表現GK之動物會在出生數天内因嚴重之糖尿病而 i死亡，然而G K過度表現之動物則具有改善之葡萄糖财受性 I (Grupe, A·，Hu 1tgren, Β·，Ryan, A. et a 1. , Cell 丨83， 69-78， 1995; Ferrie， T·， Riu， E·， Bosch, F. et al_， FASEB J·， 10， 1213-1218， 1996)。葡萄糖含量之 升高可透過万'細胞中之GK使得胰島素之分泌增加並透過 肝細胞中之G K增加肝醣之儲存且或許可減少葡萄糖之生 成。 年輕人（MODY-2 )之第I I型成人糖尿病被發現係肇因於GK 基因之功能喪失性突變’此暗示者GK在人體中亦可作為葡 萄糖感應器（Liang Y·， Kesavan， P·， Wang, L_ et al·， Biochem· J· 309，167-173，1995)。另一支持 GK在人類 之葡萄糠代謝調節中扮演重要角色之證據係由可表現出具 有增強之酵素活性之突變型GK之病患獲得證實。此等病患 顯示出與血漿胰島素濃度不正常升高有關之禁食低血糖^ (Glaser, B·， Kesavan， P·， Heyman， M· et al·， New

England J. Med. 338，22 6-23 0， 1 9 98 )。但是 GK基因之 突變並未發現於多數之第I I型糖尿病患，故可活化GK並因 而提高GK感應器系統之敏感度之化合物仍可用以治療所 第I I型糖尿病之高血糖症。葡萄糖激酶活化劑可提高沒— 細胞及肝細胞中葡萄糖代謝之流量，其可與提高騰2素— 分泌相偶合。此等藥劑可用以治療第Π型糖尿病。 ’、之 本發明提供一種化合物，其包含下式之胺： 1262916 五、發明說明（3)

FP

I 其中R 1及R係個別為氫，鹵素，胺基，硝基’過氟低碳數 烧基’低碳數炫硫基’過亂低奴數烧硫基’低故數烧基石黃 酉&基，過氟低碳數烧基續酿基’低碳數院基續酿基甲基或 低破數烧基亞續醯基； R係為-（CH 2) m-R域含2至4個碳原子之低碳數烷基； R Y系為具有3至8個碳原子之環烧基； RY系為 -C-NHR7 或為一未經取代或經單一取代之五或六員雜芳香環，其經 ^ 一環碳原子連接於所顯示之胺基團，該五或六員雜芳香 環含有1至2個選自由硫或氮所組成之族群之雜原子，且其 中、個雜原子為氮，其相鄰於連接性環碳原子；該經單一 $代之雜芳香環係於非相鄰於該連接性環碳原子的一個環 反原子上有單一之取代，該取代基係選自由函素或

第6頁 1262916 五、發明說明（4) 〇 i ! -(CH2)n-C-〇R7; I所組成之族群； I m為0或1 ; η為 0， 1，2，3，或 4 ; R 7為氫或低碳數烷基；且 I△表示雙鍵處為反式構型； |或其醫藥上可接受之鹽類。 式I化合物係為萄糖激酶活化劑，其可用於治療第I I型 糖尿病中，提高胰島素之分泌。 本發明提供一種化合物，其包含下式之醯胺：

R

R1 Η Ν——R4 其中R 1及R 糸個別為氮’鹵素’胺基’石肖基’過氣低碳數 烷基，低碳數烷硫基，過氟低碳數烷硫基，低碳數烷基亞 磺醯基，低碳數烷基磺醯基，低碳數烷基磺醯基甲基或低 碳數烷基磺醯基； R係為-(CH 2) m-R域含2至4個碳原子之低碳數烷基； 1262916 五、發明說明（5) R3係為具有3至8個碳原子之環烷基 R4係為 -C-NHR7 或為一未經取代或經單一取代之五或六員雜芳香環，其經 由一環碳原子連接於所顯示之胺基團，該五或六員雜芳香 環含有1至2個選自由硫或氮所組成之族群之雜原子，且其 中一個雜原子為氮，其相鄰於連接性環碳原子；該經單一 取代之雜芳香環係於非相鄰於該連接性環碳原子的一個環 碳原子上有單一之取代，該取代基係選自由鹵素或 -(CH2)n-C-〇R7 ; 所組成之族群； m為0或1 ; η 為0 ，1 ，2 ，3 ，或4 ; R7為氫或低碳數烷基； △表示雙鍵處為反式構型； 或其醫藥上可接受之鹽類，其可作為葡萄糖激酶活化劑以 於第I I型糖尿病之治療中提高胰島素之分泌。根據本發明 ，頃已知雙鍵處具有ΚΛ構型之式I化合物有此等葡萄糖 激酶活性。另一方面，雙鍵處具有順式構型之式I化合物 則無此等葡萄糖激酶活性。

第8頁 1262916 發明說明（6) I文中所使用之 五 >丨頁式 I - A y .....\川〜一辭係指雙鍵兩端的；7 U位於雙鍵之同-側。本文中所使用之^的兩個最大取 益。兩端的兩個最大取代基位於雙鍵之相反，係指 Επ〜構 技Ϊ ^明亦關於含有式I化合物之醫藥組合物及較^ 人Z t載體及/或佐劑。本發明更進一步關於係ΐ藥上可 σ來製備治療第I I型糖尿病之藥物。本明用此等化 ’、 去，该方法包含對人類或動物施用式丨之彳h 病之治 本文中所使用之”低碳數烷基”一辭包括罝 =物。 二之直鏈或支鏈烷基，例如曱基，乙基，= 7個碳原 $佳為甲基及乙基，最佳者為曱本文中戶;使^丙,， ^或鹵”一辭，除非另有說明，其係指之J鹵 即：氟，氯，漠及碘。本文中所使用之斤4 =巧；素， 传扣k 7 “ W K ^過亂低碳數烷基” 所碳數 #中該低碳數烷基之所有氫均為敗 | 代或替換。較佳之過氟低碳數烷基為三氟甲基，五氟 土’七氟丙基等，最佳者為三氟甲基。 • t文中所使用之芳基係指單核芳香性碳氫基團，例如 本基’曱苯基等’其可不經取代或於一或多個位置經鹵 其，硝基，低碳數烷基，或低碳數烷氧基所取代及多核芳 二’例如：萘基，蒽基，及菲基，其可不經取代或於一或 =個位置經上述之基團所取代。較佳之芳基為經取代或不 Ϊ 5 ί之單核芳基，特別是苯基。本文中G使用之”低破 | 、元氧基’’ 一辭包括具有1至7個碳原子之直鏈或支鏈烷氧

1262916 I、發明說明（7) i基2如r氧基二乙氧基，丙氧基，異丙氧基，較佳為曱 烷基，2氧基。"芳烷基，’一辭表示一烷基，較佳為低碳數 笨曱美/、中有一氫原子被一芳基所取代。芳烷基之實例為 笨甲i，2一苯基乙基，3一苯基乙基，4一氯苯甲基，4-甲氧 基及類似者。 子之=t所使用之π低碳數烷酸π一辭係指含有2至7個碳原 烷醯義，數烷酸，例如：丙酸’乙酸及類似者。"低碳數 例二·—辭係指具有2至7個碳原子之單價低碳數烷醯基 烷酸，i丙醯ΐ，乙醯基及類似者。"芳酸"一辭係指芳基 芳醉其、"中之芳基同上述定義且烷酸含有1至6個碳原子。 部份辭係指芳酸，其中之芳基同上述定義且其C00H 在虱破移除。較佳之芳醯基為苯甲醯基。 以慣用ί期間’各種官能性基團例如：游離羧酸或羥基需 、^之可水解性酯或醚保護基團加以保護。本文中所使 護&❿可^水解性醋或醚保護基團’，一辭係指任何慣常用以保 上J馱或醇類之醋或醚，其可被水解而生成相對之羥基或 二；：：用於此等目的之示範性醋類基團為彼等其醯基部 二ί :=碳數烷酸，醯基低碳數烷酸’低碳數烷類二 2 ί。7 生成此等基團之活化酸類為酸肝類，酸 U ’較f為衍生自芳基或低碳數烷酸之酸氯化物，酸 溴化物。酐類之實例為衍生自單羧酸之酐類，例如：醋酸 ΐ氣’及低碳數烧類二叛酸酐，'列如：琥拍酸針 及虱化甲酸鹽，例如：三氣，乙基氯甲酸鹽為較佳者。醇 類適當之酯保護基團為，例如：四氫哌喃酯類，如：曱

第10頁 1262916 五、發明說明ϋ ^ /, 一為1基—2 Η -哌喃酯類〇 i他. ί ； ； ； ^} ^ ^ ^ ^sl m 低厌數垸基酯類，例如： :日類或α -低碳數 土烷基酯類，例如··三甲基 二或烯丙酸酯類或烷 本文φ敗 /少兀巷酉旨。 二:2為慣常用於胜狀二I。較佳之保護性 ί彼等可在PH 2. 0-3之溫和酸圏。特別較佳者 §團:別較佳之胺基保m列如U解之，基保護基 夂现，笨甲醯氧基羰基胺 弟^ 丁虱羰基胺曱 酸鹽。 s文鹽，9—第基甲基胺曱醯 R _代表之雜芳香環為具有1 =群之雜原子之不經取代或經單一Ι 成芳 2丄且由一環碳連接至所顯示之胺 香振含有第-個氮雜原子與連接性環碳原子相鄰且 他雜原子存在，二可土硫或t。較佳之雜芳香環為吡啶 ，嘧啶基及噻唑基，最佳者為吡啶基及噻唑基。此^構成 R乏雜芳香環係經由一環碳原子連接於醯胺基上而形成式 I之醯胺類。該經由醯胺鍵結連接而形成式丨化合物之雜芳 香環之環碳原f不=含有任何之取代。若r爲經單一取代 之五或六員雜f f環，則較佳之環類為彼等含有一個氮雜 原子與連接性環碳原子相鄰且第二個雜原子與連接性環碳 原子相鄰或與該第一個雜原子相鄰者。 本文中所使用之π醫藥上可接受性鹽類”一辭係包括任何

第11頁 1262916 丨五、發明說明（9) 鹽類，其含有無機或有機性醫藥上可接受性酸類，例如： 鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，曱酸，順丁 烯二酸，醋酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對-曱苯磺酸 及類似者。本文中所使用之’'醫藥上可接受性鹽類”一辭亦 包括任何醫藥上可接受性鹼式鹽類，例如：胺鹽類，三烷 基胺鹽類及類似者。此等鹽類可相當容易由彼等熟習此技 藝者使用標準技術來生成。 本發明之式I化合物係由兩個較佳之種類所構成，即： 下式之化合物

R

CNHR7 〇

I-A 其中之△，R，R1，R2及R词於上述； 及下式之化合物

第12頁 1262916 五、發明說明（10) 其中之R，R2，R1及A同於上述；且 R 11(系為一未經取代或經單一取代之五或丄。 經由一環碳原子連接於所顯示之胺基團，、4$香，’其 香環含有1至2個選自由硫或氮所組成之族^或六員雜芳 其中一個雜原子為氮，其相鄰於連接性璟 ^雜原子，且 一取代之雜芳香環係於非相鄰於該連接性二1子，該經單 環碳原子上有單一之取代，該取代基係:2的一個 、自由鹵素或

所組成之族群； η為 〇，1，2，3，或 4;且 R 7為氫或低碳數烷基。 根據式I化合物之一較佳具體實施例， :、：：烷基。於另一較佳具體實施例中’、為H 4;固 ，$中之。及m同上述定義。較佳之雜環為[CH?m- 環庚基。於一較佳且體竇 ^佳者為衣戊基，環己基

發明，較佳之雜芳香環R1;: η ’ -為〇。根據 啶基或噻唑基。於一 ί ί經取：或經單-取代之 未經取代或經單—取代之吡m 2方香糸w係 中’雜芳香環r丨收盔去r说土於另杈佳具體實施 方^ κ %為未經取代或經單—取代之噻唾基。

第13頁

1262916 五、發明說明（11) 據另一較佳具體實施例，R 1吋為未經取代或經_素單一取 代’或經-(CH2) n、c(〇) —〇R箄一取代，其中之n及R词上述 定義。較佳之取代基R 1及R Υ系個別為選自由氫，鹵素，硝 基’過敦低碳數烷基，低碳數烷基磺醯基，過氟低碳數烷 基續醯基’低碳數烷基磺醯基甲基所組成之族群。於一較 佳具體實施例中，R 1及R 2中有一為i素，低碳數烷基磺醯 基或低碳數烷基磺醯基甲基，且另一為氫，_素，硝基或 過氟低碳數烧基。於一更佳之具體實施例中，R 1及R 2中有 一為低碳數烷基磺醯基且另一為氫，齒素，硝基或過氟低 碳數烧基。較佳之R鞔基係為低碳數烷基。 根據式I - A化合物之一具體實施例，r可為含3至8個碳原 子之環烷基，較佳者為環己基（化合物I - A 1 )。在各種化合 物I - A1之環己基醯胺類之具體實施例中，包括彼等R 1及R 2 中有一為氫，_素，低碳數烷基磺醯基或過氟低碳數烷基 且其他之該R 1及R 2為！|素，低碳數烷基磺醯基或過氟低碳 數烧基之化合物且特別是彼等R 1及R 2中有一為氳，低碳數 烧基磺醯基或過氟低碳數烷基磺醯基且另一為低碳數烷基 磺驗基或過氟低碳數烧基之化合物。式I — a化合物之另一 具體實施例係為彼等其中之R為含2至4個碳原子之低碳數 烧基之化合物（化合物I-A2)。化合物I-A2之具體實施例中 ’包括彼等R 1及R 2中有一為氫，_素，低碳數烷基磺醯基 或過氟低碳數烷基且其他之該R1及R 2為鹵素，低碳數烷基 石黃醯基或過氟低碳數烧基之化合物。 式I -B化合物之一具體實施例係為彼等R 11為未經取代或

第14頁 1262916 五、發明說明（12) 經單一取代之噻唾戸 環，則R可為含2至若R11為經單一取代之噻唑 。式I-B1化合物之1個^—原子之低碳數烷基（化合物I_B1) ，低碳數烧基續酿i體sr系為彼等ri及r2中有一為氮 數烷基，函素，石肖义i數烷基磺醯基甲基，過氟低碳 基，低碳數烧基確=之該R1 及R2為低碳數烧基績酿 基之化合物且較佳：ί:ί丄過氟低碳數烷基’鹵素或硝 有一為氳，低碳數ί Jim:化合物’其"U2中 烷基磺醯基者。基嶒醯基且其他之該R1 及R2為低碳數 個i 之且—具體實施例係為彼等其中之r為含3至1 2 3 们反原子之辰烷基者（化合物j—B 2)。 ❿ 1 ί i 1物之具體實施例中係為彼等其中之環烧基團 2 為垓戊基者（化合物IB_2a)。化合物IB—2(a)之具體實施例 3 係為f等式IB-2 (a)之化合物，其中之…係為未經取代之 曝唾環（化合物IB-2a(l))。IB-2a(l)化合物之具體實施例 =係為彼f其R 1及R 2中有一為氫，低碳數烷基磺醯基，低 碳數烧基績醯基曱基，過氟低碳數烷基，_素或硝基且其 他之該R 1及R 2為低碳數烧基績酿基，低碳數烧基磺醯基曱 基’過氟低碳數烷基，鹵素或硝基之化合物且IB —2a(丨）化 合物之特別較佳具體實施例係為彼等化合物，其中·· a ) R 1及R 2中有一為低碳數烧基續醯基且另一為氫，硝基 ，低碳數烧基磺醯基，南素或過氟低碳數烷基； b) R1及R 2中有一為鹵素，氫或過氟低碳數烷基且另一為 過氟低碳數烧基或鹵素；及 1262916 五、發明說明（13) c) R1及R2中有一為低碳數烷基磺醯基曱基且另一為氫， 低碳數烷基磺醯基甲基或齒素。 式IB-2a化合物之具體實施例中係為彼等其中之R11為經 單一取代之噻唑環之化合物，其包括其中之R11係經鹵素取 代之噻唑環化合物（化合物I B - 2 ( a ) ( 2 ))。式I - B 2 ( a ) ( 2 )化 合物之具體實施例中係為彼等其中之R1及R2中有一為低碳 數烧基石黃酷基，氫或鹵素且另一為低碳數烧基石黃酸基鹵素 或函素之化合物。 式I B - 2化合物之另一具體實施例中係為彼等其中之R為 環己基者（化合物I B - 2 ( b ))。化合物I B - 2 ( b )之具體實施例 係為彼等其中之R11為未經取代之噻唑環之化合物（化合物 IB-2(b)(l))。較佳之式IB-2(b)化合物係為彼等其R1及R2 中有一為氮5低碳數烧基績酷基5低碳數烧基續酸基甲基 ，過氟低碳數烷基，i素，硝基且另一為低碳數烷基磺醯 基，低碳數烷基磺醯基甲基，過氟低碳數烷基，iS素或硝 基之化合物且特別是 (a) 其中之R1及R2中有一為低碳數烧基續酸基且另一為 氫，硝基，低碳數烷基磺醯基，鹵素或過氟低碳數烷基； (b) 其中之R1及R2中有一為鹵素，氫或過氟低碳數烷基 且另一為過氟低碳數烷基或i素；及 (c) 其中之R1及R2中有一為低碳數烷基磺醯基曱基且另 一為氫，低碳數烷基磺醯基曱基或鹵素。 化合物IB-2(b)之另一具體實施例係為彼等其中之R11為 經單一取代噻唑環且特別是i素取代環之化合物（化合物

第16頁 1262916 Γ—------〜^ ______—________ I五、發明說明（14) i I Β-2 ( b) ( 2))。化合物ΙΒ —2 (b)(2)之具體實施例係為彼等 其中之R1及R 2中有一為低碳數烷基磺醯基且另一為函素， 過氟低碳數炫基或氫之化合物。 式I Β- 2化合物之另一具體實施例中係為彼等其中之r為 環庚基（化合物lB〜2(d))或環辛基（化合物IB-2(e))者。該 化合物（化合物lB〜2(d)及化合物IB-2(e))之具體實施例係 為彼等其中之R 11為未經取代之噻。坐基之化合物（分別為 IB-2(d)(l)及化合物iB-2(e)(l))。此處之化合物iB-2(d) (1)及IB-2 (e)(1)較佳為彼等其以及r 2中有一為低碳數烷基 磺醯基，氫，鹵素，或過氟低碳數烷基且另一為低碳數烧 基磺醯基，鹵素或過氟低碳數烷基之化合物。 化合物IB_2(d)及化合物IB —2(e)之另一具體實施例係為 彼等其中之R 11為經單一取代之噻唑環且該取代為_素基團 之化合物。於此等情況中，R及R 2中有一可為氫，低碳\ 炫基石黃醯基’過氣低碳數烧基或鹵素且其他可為鹵素，低 碳數烧基續醯基或過氟低碳數烧基。在化合物！ 及一 化合物I B - 2 ( e )中，R π為經單一取代之噻唑基，其取代基 可為 〇 -(CH2)n-C-〇R7 其中之η及R饲上述之定義。 此等情況下，此等化合物中之R 1及R 2中有—可為低碳數 烷基磺醯基且其他之該{^及R 2為低碳數烷基磺酿基或氮。

第17頁 1262916 I五、發明說明（15) 另一類式I B化合物係蛊 μ、+、々几入仏 认|係為彼專其中之R為-CH2-R3且R词於 上述之化合物。於此氣 之R兔Γΐί卢？其去厂體貫施例中’此專化合物包括其中 之鷗—CH2令己基者（化合物ΙΒ-3)。化合物ΙΒ-3中包括化 合$中之R 1為經取代或不經取代之噻唑環者且特別是彼等 化合物，其Rii為不經取代之噻唑環及噻唑環上之取代基 為· 〇 -(CH2)n-C-〇R7 其中之η及R词上述之定義。 此情況下之化合物，較佳者為其R及R 2中有一可為低碳數 |烧基磺醯基且另一為低碳數烧基確醯基或氫。 根據式I B化合物之具體實施例，R可為環戊基。此類之 具體實施例包括其中之R η為不經取代或經單一取代之吼咬 環之化合物。此類之較佳具體實施例係為彼等化合物，其 R1及R 2中有一為氫，低碳數烷基磺醯基或ii素且其他之該 R1及R 2為低碳數烧基確酿基或鹵素。 根據本發明，式I A及I B之化合物可製備自下式之化合 物：

第18頁 1262916 五、發明說明（16) 其中之R1及R词上述之定義。 根據本發明，式I A及I B之化合物可經由下列反應流程， 自式V之化合物製備而得： 1262916 五、發明說明（17) 流程圖

R2 V

R

iimi 第20頁 1262916 五、發明說明（18) 其中之R，R1，R2，R7及Rii同上述之定義；且 R輿其相連之氧原子形成一個可水解之酸保護基團且χ 係為i素。 式V或X IX之化合物其中之R 1及R有一為硝基，硫，胺基 ，鹵素’且另一為氫者為已知之材料。式V或κιχ之經胺基 取代之化合物可於轉換成式I A或I B化合物之前或之後轉& 成其他取代基。在此情況下，該胺基可被重氮化以生成重 氮化合物，其可於原位置與適當之低碳數烷硫基，過I低 碳數烷硫基發生反應（參見例如：Bale ja，J.D. Synth.

Comm. 1984,14,215; Giam, C. S.; Kikukawa, K., J. Chem· Soc, Chem. Comm. 1980,756; Kau, D.；

Krushniski, J. H.; Robertson, D. W, J. Labelled Corapd Rad. 1985,22,1045; Oade, S.； Shinhama, K.；

Kim, Y. H., Bull Chem Soc. Jpn· 1980, 53,2023;

Baker, B· R·; et al，J· Org· Chem· 1 9 5 2，17, 164)以 生成相對之式V或X I X化合物，其中一個取代基為低碳數烷 硫基’過氟低碳數烷硫基且另一為氫。該低碳數烷硫基或 過氟低碳數烷硫基化合物可視需要經氧化作用轉變成相對 應之經低碳數烷基磺醯基或過氟低碳數烷基磺醯基取代之 式V或X I X化合物。任何可將烷硫取代基氧化成磺醯類之慣 ¥ 用方法均可被用以進行此等轉換。若要生成式V或X I X化合 物之過氟低碳數烷基化合物，則可使用經鹵素取代之式V 或X I X化合物作為起始物質。任何可將芳香性鹵素基團轉 化成相對應之過氟低碳數烷基之慣用方法（參見例如：

第21頁 1262916 五、發明說明（19)

Katayama， T.; Umeno, Μ·， Chem. Lett. 1991,2073; Reddy, G. S. ; Tam.，Organometa 11ics，1 984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis, 1983,7,597; Eapen, K. C.; Dua, ·S·; Tamboroski， C., J. 〇rg. Chem. 1 9 84, 49, 478 ; Chen, Q, -Y. ; Duan, J. -X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1 9 9 3, 1 38 9; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jone, C. W.; Landon, P, ； Bisohp, D, ; Blade, R. J., Tetrahedron Lett. 1 98 9,2 1 3 3; Powell， R· L·; Heaton, C. A，美國專利第 5113013號） 均可被用以進行此等轉換。 式V或X I X之化合物其中R 1及R取代基均為胺基者可得自 相對應之式V或X I X二硝基化合物。R 1及R均為胺類基團之 式V或X I X化合物可透過重氮化反應，用以製備相對應之式 V或X I X化合物，其中之R 1及R均為碘或溴。任何可將胺基 轉化成埃或溴基團之慣用方法（參見例如：Lucas, H. J.，· Kennedy, E. R. 〇rg. Synth. Coll. Vol, Π 1943,351) 均可被用以進行此等轉換。若要生成式V或X I X化合物，其 中之R及R均為低被數烧硫基或過氣低碳數烧硫基者，則 可使用R 1及R2為胺基之式V或X I X化合物作為起始物質。任 何可將芳胺基轉化成芳基硫烧基團之慣用方法均可被用以 進行此專轉換。若要生成式V或XI X化合物，其中之R1及R2 均為低碳數烧基項醯基或過氟低碳數燒基續醯基者，則可 使用R 1及R 2為相對應之低碳數烧硫基或過氟低碳數烧硫基 之式V或X I X化合物作為起始物質。任何可將烷硫取代基氧 1262916 五、發明說明（20) 化成磺醯類之慣用方法均可被用以進行此等轉換。若要生 成式V或X I X化合物，其中之R 1及R %系經過氟低碳數烧基所 取代者，則可使用相對應之經鹵素取代之式V或X I X化合物 作為起始物質。任何可將芳香性_素基團轉化成相對應之 過氟低碳數烧基之慣用方法均可被用以進行此等轉換。 式V或X I X之化合物其中之R 1及R有一為硝基且另一為鹵 素者為已可由文獻中得知（參見：4-氣-3-確基苯基酷酸， Tadayuki, S.; Hiroki, M,; Shinji, U.； Mitsuhiro, S·日本專利 JP 71-99504，Chemical Abstracts 80:59716 ;參見·· 4-石肖基-3-氯苯基醋酸，Zhu，J.; Beugelmans， R. ； Bourdet，S. ; Chastanet，J. ; Rousssi，G. J. 〇rg. Chem. 1 9 9 5,6 0,6 3 8 9; Beugelraans, R. ； Bourdet, S.; Zhu， J. Tetrahedron Lett. 1 9 9 5，36，1 2 7 9 )。因此，若 要生成式V或X I X化合物，其中之R1及R有一為石肖基且另一 為低碳數烧硫基或過氟低碳數烧硫基者，則可使用相對應 之化合物，其中之R1及R有一為硝基且另一為氯者作為起 始物質。在此反應中，任何可將芳香性氯基團以低碳數烧 硫基進行親核性取代之慣用方法均可被採用（參見例如： Singh, P. ; Batra, M. S. ; Singh, H, J. Chem. Res. -S 1 9 85 ( 6 )，S2 04; Ono，M· ; Nakamura，Y· ; Sata，S ; Itoh， I， Chem· Lett, 1988,1393; Wohrle， D·; Eskes: M·; Shigehara， K·; Yamada， A, Synthesis， 1993， 194; Sutter, M，； Kunz，W，美國專利第 5 1 69 9 5 1號）。一旦可’ 獲得式V或X I X化合物，其中之R 1及r有一為硝基且另一為

第23頁 1262916

五、發明說明（21)

低碳數烷硫基或過氟低碳數烷硫基者，則其可經由慣用之 氧化步驟轉化成式V或X I X化合物，其中之R及R有一為硝 基且另一為低碳數烷基磺醯基或過貌低碳數烷基磺醯基者 。若要生成式V或XIX化合物，其中之洧一為胺基且 |另一為低碳數烧硫基或過氟低碳數貌硫基者，則可使用相 對應之化合物，其中之R1及R有一為罐"基"且另一為低碳數 烧硫基或過氟低碳數烧硫基者作為起始物質。任何可將芳 香性硝基團還原成胺之慣用方法均可被用以進行此等轉換 。若要生成式V或X I X化合物，其中之R 1及R有一為低碳數 烷硫基且另一為過氟低碳數烷硫基者，則可使用相對應之 化合物’其中之R1及R有一為胺基且另一為低碳數烧硫基 或過氟低碳數烷硫基者作為起始物質。任何可將芳香性胺 基重氮化並使其於原位與適當之低碳數烧硫基進行反應之 慣用方法均可被用以進行此等轉換。若要生成式V或X I X化 合物，其中之Ri及R洧一為低碳數烷基磺醯基且另一為過 氟低碳數烷基磺醯基者，則可使用相對應之化合物，其中 之R 1及R有一為低碳數烧硫基且另一為過氟低碳數烧硫基 者作為起始物質。任何可將芳香性硫醚基氧化成相對應之 磺醯基團之慣用方法均可被用以進行此等轉換。若要生成 式V或X I X化合物，其中之R 1及R有一為鹵素且另一為低碳 數烷硫基或過氟低碳數烷硫基者，則可使用相對應之化合 物，其中之R1及R洧一為胺基且另一為低碳數烷硫基或過 氟低碳數烷硫基者作為起始物質。任何可將芳香性胺基重 氮化並於原位將其轉化為芳香性函化物之慣用方法均可被

第24頁 1262916 五、發明說明（22) 用以進行此等轉換。若要生成式V或XIX化合物，其中之R1 及R2有一為il素且另一為低碳數烷基磺醯基或過氟低碳數 烷基磺醯基者，則可使用相對應之化合物，其中之R1及R2 有一為素且另一為低碳數烷硫基或過氟低碳數烷硫基者 作為起始物質。任何可將芳香性硫醚氧化成相對應之磺醯 基團之慣用方法均可被用以進行此等轉換。若欲製備式V 或XIX化合物，其中之R1及R2有一為硝基且另一為胺基者， 則可使用式V或XIX之化合物，其中之R1及R2有一為硝基且 其他氯者作為起始物質。在苯基上之氯取代基可轉換成碘 取代基。（參見例如：Bunnett， J. F.; Conner, R. M·; Org. Synth. Coll Vol V, 1973, 478; Clark, J. H.; Jones, C. W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1 9 8 7, 1 4 0 9 )，其可再與疊氮轉化劑作用以生成相對應之疊氮（參 見例如：Suzuki, H·; Miyoshi， K·; Shinoda， M. Bull.

Chem· Soc· Jpn， 1980,53,1765)。此等疊氮可再經慣用 之方法，以常用來將疊氮類轉化成胺類之還原劑還原成胺 取代基（參見例如：Soai， K·; Yokoyama， s.; Q〇kawa， A. Synthesis, 1987,48)。 若欲製備式I之化合物’其中之R1及/或R2為低碳數烧基 石頁8进基曱基者’則可使用已知之式V化合物，1中之R 1及R 2 之一或 >一者均為曱基者為起始物。此專化合物中之甲基可 經由慣常用於將苯環上之甲基溴化之方法加以漠化。二等 溴化之化合物再以低碳數烷硫基之鈉鹽（例如.硫曱氧化 鈉）處理之，以生成低碳數烷硫基曱基化合物。若欲生成

第25頁 1262916 五、發明說明（23) 低碳數烷基磺醯基曱基取代基，則可使用任何慣常用於將 低碳數烷硫取代基氧化成磺醯類之方法，如同上述者，'以 進行此等轉換。 可形成R1及R之取代基’可在式I A及I B化合物形成之後 加至其環上。如此，可在式I A及I B化合物形成之後，進行 所有述明之反應，以於式I化合物上產生各種r灰R之取代 基。

式I A及I B化合物係如流程圖1或2所示由式V或X丨χ化合物 製備而得。在此反應流程圖1之第一個步驟中，式7之^合 物與氯化草醯作用，其中氣化草醯之游離可水解性有機酸 基團係經由任何慣用之酸保護性基團所保護。較佳之酸^ 護性基團為氯化草醯之可水解性酯類。該保護性基團由R ^ 形成。經保護之氯化草醯與式V之化合物反應生成式v 合物係經由Friedel-Crafts反應來進行。進行此反應時， 可採用任何慣常用以進行F r i e d e 1 - C r a f t s反應之條件。於 此反應中’ R1及可為石肖基。另一方面，R1及為胺基 。然而，此等胺基必須於此反應進行之前先經由慣常使用 之可水解性胺基保護性基團加以保護。在此反應之一些後 續步驟中’此等胺基可被移除且胺基如同前述被轉化成硝 基。

式V I化合物可與式I X之三苯基膦鹵鹽經由^丨^丨g反應而 生成式V I I之化合物。進行此反應時，可採用任何慣常用 以進行W i 11 i g反應之條件來進行此等式V I化合物與式I X化 合物之合成作用以生成式V I I之化合物。經由W i 11 i g反應

第26頁 1262916 五、發明說明（24) 's '----- 為雙鍵處為仏戈如構物之 此口物。將式VI I化合物之歷反式異構物之混人物寬 接水解成式V I I I之化合物。於此水鲑只旛士 物直 較易生成式V I I I化合物之反式異構物：’此等混合物 兴稱物。此外，經由，lf笙7fc =^應所生成之反i異構物係呈固態，然而所生成之順式 m 21!質。*此觀之，吾人可相當輕易地藉由 ^=之、，，〇日曰方法由此混合物中分離出反式異構物，以生成

Hi=i有相ΐ之異構物之純構物形式之式 i ί物。i匕4結晶化作用可於此階段或於形成式以或 IB化合物之反應之較後面階段來進行。因此，經由此過程 ，:生成實質上不含有相當之順^構物之純反式異構物 形式之式I A及I B化合物。 分離構物時，純化過程最好將水解保護性基團 -OR沐解成相對應之式VI丨丨化合物之游離酸並在生成實質 上不含有相當之歷i異構物之反_^_異構物之結晶化過程中 回復此游離酸。於製備呈此等構物形式之式IB化合 物時，其較，係以此等式VI I I化合物來進行結晶化過程。 另一方面，藉由結晶化之純化過程亦可使用式j人及！ B化合 物來進行。因為此等化合物之構物為固態且順式異 構物為油狀物質’故任何慣常使用之結晶方法均可使用於 此純化過程中。 、 於此方法之下一步驟中，式V I I I之化合物係與下式之化 合物偶合：

Rn-NH2 χιν

第27頁 1262916 五、發明說明（25) 其中之R 11同於上述 以生成式I B之化合物。此等偶合反應可利用任何慣常用於 使酸與一級胺偶合而產生醯胺之方法來進行。另一方面， 式V I I之化合物可不經任何中間產物之水解步驟，直接偶 合至式X I V化合物上而生成式1 B之化合物。 於製備式I A之丹X物時，將式V I I之化合物與下式之化合 物偶合

XV R^-NH-CNH2 已將酸轉 再將此等 成式I A之 胺生成尿 倘若式 反 產生全反 I B之化合 1 A之化合 根據本 此反應之進行可藉由將式v11之化合物之保護性基團R5 移除，以轉化成相對應之游離酸，故生成羧酸。式V111之 化合物之羧酸可轉化成相對應之醯胺，其係藉由將該酸轉 化為酸氯化物，並再使此酸氯化物與氨一起反應。慣常用

化為酸氣化物之反應條 酸氯化物與式XV化合物 尿素加成物。任何慣常 素鍵結反應之方法均可 V I I之化合物未經純化 混合物。式I A之化 i異構物，不含順式異 物或式V I I I之化合物可 物可被純化而得此等全 發明之另一具體實施例 忏岣1便用於此過程中 之烧基異氰化物反應以 用以使烷基異氰化物與j 利用式I A之化合物。 ，則式I A之化合物可能呈 合物可視需要進行純化 構物之式I A化合物。若 經由此方法而純化，則 構物。 則 ，式V I I之化合物之生成

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第29頁 1262916 五、發明說明（27) 性基團，R，R1，R2及△，同於上述·· 於流程圖2中，式XI之化合物可於·盾a丄上 (蒼見例如· Knochel， P· ; Singer p n pu n 1 9 9 3,9 3,2 1 1 7 )。接著，式 XI<H’物'D: fhem. Rev. 4擇性u式，'經14-共輛加成法加成至式〇11之化合物 上以獲得乙烯銅中間產物，其在碘之碘

XV!n之化合物’其中之R及峨互為同邊（syn)關係。再將 式XVI I I之化合物與活化之鋅金屬反應（參見例如： Knochel, P.; Janakiram Rao. C, Tetrahedron, 1993,49,29)以生成乙烯鋅中間產物，其再於pd (〇)來源 存在下，與式X I X之溴或碘化合物偶合以產生式V丨〗之化合 物。採用此種反應時’需加入芳香性取代基，故於式V I I 化合物中之雙鍵處可形成反式。 式I之所有化合物包括說明於貫例中之化合物，可藉由 實例A之程序於體外活化葡萄糖激酶。以此等方式，其可 提南匍萄糖代谢流置因而提南騰島素之分泌。因此，式I 之化合物為可用以提局膜島素之分泌之葡萄糖激酶活化 劑。

下列示範性化合物已經過測試並根據說明於實例B之分 析發現當其施用時，具有優良之體内葡萄糖激酶活化劑活 性： (E)-3-環戊基-2-(4-曱磺醯基-笨基）-N-噻唑-2-基-丙烯 醯胺；

第30頁 1262916 五、發明說明（28) (E ) - 3 -環己基-2-(4-甲石黃醯基-苯基）- N -噻°坐-2 -基-丙稀 醯胺； (E)-3-環庚基-2-(4-甲4醯基-苯基）-N-噻唑-2-基-丙烯 醯胺； (E)-2-(3 -氯-4 -甲石黃醢基-苯基）-3 -環戊基-N -噻嗤-2 -基-丙烯醯胺； (E)-3-環己基-2-(4-甲磺醯基-3-三氟曱基-苯基）-N-噻 唑-2-基-丙烯醯胺； (E ) - 3 -環己基-2-(4 -曱石黃酸基-3 -石肖基-苯基）- N -嘻σ坐-2 -基-丙烯醯胺； (Ε)-Ν -（5 -漠-嚷°坐-2 -基）-3 -環庚基-2 -（4 -曱石黃酿基-苯 基）-丙烯醯胺； (E )-2-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-吡啶-2-基-丙稀醯胺； (E)-N -（5 -漠-口比σ定-2 -基）- 3 -環己基-2 -（4 -曱石黃醢基-3 -三 氟曱基-苯基）-丙烯醯胺； (Ε ) - 4 -環戊基-2 -（4-曱石黃酿基-苯基）-丁 - 2 -稀酸嚷ϋ坐- 2 -基醯胺； (Ε)-2-[4-環戊基-2-(4-甲磺醯基-苯基）-丁 -2-烯醯基胺 基]-噻唑-4 -羧酸甲基酯；及 (E)- 4 -環戊基-2-(4-甲磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-丁-2-烯酸噻唑-2 -基醯胺。 基於其活化之葡萄糖激酶之能力，式I之化合物可作為 治療第I I型糖尿病之藥物。因此，如同前文所提及，含有

第31頁 1262916 五、發明說明（29) 式I化合物之藥物及製造此等藥物之方法亦為本發明之目 標，該方法包括將一或多種式I之化合物及，視需要之一 或多種具有醫療價值之物質製成醫藥施用之形式。 該醫藥組合物可經口服施用，例如，以藥鍵，經彼覆之 藥錠，糖衣錠，硬性或軟性明膠膠囊，溶液，乳化液或懸 浮液之形式。其施用亦可經直腸，例如使用栓劑，或經局 部或經皮，例如使用軟膏，乳霜，膠體或溶液，或非經腸 的，例如靜脈内，肌内，皮下，鞠内或經皮，例如使用可 注射性溶液。更甚者，其可經舌下施用或作為喷霧劑，例 如呈喷劑之形式。製備本發明化合物之藥錠，經彼覆之藥 _ 錠，糖衣錠，硬性明膠膠囊製劑時，7摻合醫藥上無作用 性，無機或有機性之賦形劑。藥錠，糖衣錠，硬性明膠膠 囊製劑之適當賦形劑之實例包括：乳糖，玉米澱粉或其衍 生物，滑石粉或硬酯酸或其鹽類。適合用於軟式明膠膠囊 之賦形劑包括例如：植物油，蠟質，脂類，半固態或液態 多醇類等；依據活性成分之特性，軟式明膠膠囊亦可能不 需任何賦形劑。製備溶液或糖漿時，可能使用之賦形劑包 括例如：水，多醇類，糖精，轉化糖及葡萄糖。就可注射 性溶液而言，可能使用之賦形劑包括例如：水，醇類，多 醇類，甘油及植物油。至於栓劑及經局部或經皮製劑，可 k 能使用之賦形劑包括例如：天然或硬化之油類，蠟質，脂 ο 類，半固態或液態多醇類。該醫藥組合物中亦可含有防腐 劑，助溶劑，安定劑，濕潤劑，乳化劑，甜味劑，調色劑 ，調整滲透壓之鹽類，彼覆劑或抗氧化劑。如同先前所述 1262916 五、發明說明（30) 制^ ^可含有其他具有治療價值之試劑。所有使用於此等 製劑製造中之佐劑必需均為無毒性者。 其軚佳之使用形式係為靜脈内，肌内或經口施用，最佳 者為，口施用。劑量中所施用之有效量之式（丨）化合物乃 視特定活性成分之特性，病患之年齡及需求量及應用之模 式而定。一般而言，每日約丨—丨〇 〇毫克/公斤體重之劑量均 可被考慮。 本發明可由下列貫例中得到更充分之了解，其係作說明 之用途且並不限制下文中之本發明申請專利範圍。

實例 生物活性膏例 貫例A : 體外葡萄糖激酶活性 葡萄糖激酶分析··葡萄糖激酶（GK)之分析係將葡萄糖— 6-磷酸鹽之生成與NADH生成作用相偶合，並以

Leuconostoc mesenteroides之葡萄糖一 6 -磷酸鹽脫氫酶 (G6PDH， 0·75-1 千單位/ ^:克；Boehringer Mannheim，

Indianapol is， IN)作為偶合性酵素（流程圖3)。將重組人 類肝臟GK1表現於E. col i使其呈

CK G6POI 流程圖 3 rK3ucose+AIP-^ aucose-6"Phosphatey^~^6_Ph〇sphoglucondactone

麩胱甘狀S_轉移酶融合蛋白（GST-GK)之形式[Liang等人， 1995]並以麩胱甘肽- Sepharose 4B親和性管柱，採製造商 (Amer sham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)提供之

第33頁 1262916 五、發明說明（31) 方法進行層析。先前之研究顯示原態GK與GST-GK之酵素特 性實質上相同（Liang等人，1995 ;Neet等人，1990)。 該分析係於25 °C下，於購自Costar (Cambridge, MA)之 9 6孔平底組織培養盤中進行，其最終培養體積為1 2 0微升 。該培養混合物含有：2 5 m Μ H e p e s緩衝液（p Η 7 · 1 )， 25 mM KC1 ，5 mM D-葡萄糖，1 mM ATP ，1·8 mM NAD ，

2 mM MgCl2，1//M山梨糖醇-6-磷酸鹽，1 mM-二硫 threitol ，試驗藥物或i〇% DMS0，1·8單位/毫升G6PDH， 及GK (參見下文）。所有有機試劑之純度均>9 8%並購自 Boehringer Mannheim，除了D-葡萄糖及Hepes 係購自 Sigma Chemical Co， St Louis, M0 之外。將試驗化合物 溶於DMSO中並取1 2微升之體積加至扣除GST-GK之培養混合 物中，使D M S 0之最終濃度為1 0 %。將該混合物預先置於 SPECTRAmax 250 微盤分光光度計（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA)之溫度控制槽中10 分鐘， 使溫度達平衡並再添加20微升之GST-GK使反應開始。

添加酵素後，於1 〇分鐘之培養期間内監測3 4 0 nm處之光 學密度（0 D )之升高以作為G K活性之測定。於含有1 〇 % D M S 0 ’但無測試化合物之孔内添加足夠之GST-GK，以使1 0分鐘 之培養期間内之〇D34G升高〇·〇8至〇·1單位。事先之實驗中 得知於此期間内之GK反應呈線性，甚至當有活化劑存在而 使得GK活性提高5倍時亦如是。將對照孔之gk活性與含有 測試之GK活化劑之孔之活性相比較，並計算可使gk活性提 高5 0%時之活化劑濃度，即：sq」。所有說明於合成實例 1262916 五、發明說明（32) 1中之式I化合物之SC^均小於或等於30 //M。 丨實例B : 體内活性 葡萄糖激酶活化劑之體内篩檢程序 使C57BL/6 J鼠禁食兩小時後，採胃管灌食法經口供應50 I毫克/公斤體重劑量之葡萄糖激酶（GK)活化劑。於供劑後 之六小時研究期間内，測定其血糖值共五次。 ! 將小鼠（η = 6 )於口服處理前先行秤重並禁食兩小時。將 | G Κ活化劑於G e 1 u c i r e載體和藥物中調配成6 . 7 6毫克/毫升 i (乙醇：Gelucire44/14:PEG400q.s. 4:66:30 v/w/v.)對 每公克體重之小鼠經口供應7 · 5微升之調配物，使劑量等 · 於5 0毫克/公斤。供劑之前一刻，藉由剪斷該動物尾巴之 一小部分（〜1毫米）以獲得供劑前（零時）之血糖讀數並收集 1 5微升之血液至已添加肝素之毛細管中已備分析。施用葡 萄糖激酶活化劑之後，另於供劑後之1 ，2，4及6小時由同 一尾部傷口處讀取血糖值。將六隻以和藥物處理之小鼠於 研究之六小時期間内之平均血糖值與六隻以G K活化劑處理 之小鼠相比較，以研判其結果。若一化合物於兩個連續之 分析時點之血糖與和藥物相比均顯示出具有統計上顯著 (p S 0 · 0 5 )之下降時，則視該化合物為具有活性者。 實例1 (E) - 2-(4-曱磺醯基-苯基戊-2-烯酸-噻唑-2 -基醯胺 春

第35頁 1262916 五、發明說明（33) ~一~~ =乳化链（1 · 7公克，4〇毫莫耳，預先於高度真空下以 13〇<^乾燥2小時）及氰化銅（1· 78公克，20毫莫耳）溶於無 水四$咲喃（2 〇毫升）之混合物於2 5它下通氬氣攪拌丨〇分鐘 f獲得一澄清溶液。將該反應混合物冷卻至-7 〇它並再慢 慢以溶於四氫呋喃（20毫升，2〇毫莫耳）之1M溴化乙基鎂溶 液處理之。添加後，使該反應混合物升溫至-3 0°C，並於 該溫度下攪拌5分鐘。再將所產生之反應混合物冷卻至 -7 0°C並再慢慢以丙炔酸曱基酯（丨· 5 2公克，丨8毫莫耳）處 理之。將該反應混合物於—40°C至-3(TC下攪拌4小時並再 冷卻至-7 0°C至-6 0°C，此時，以溶於無水四氫咲喃（2 〇毫 升）之碘（6 · 8 6公克，2 7毫莫耳）溶液慢慢處理該反應混合 物。加入碘溶液後，移除冷卻浴，使該反應混合物升溫至 2 5°C，並於該溫度下攪拌1小時。再將該反應混合物倒入 含有飽和氯化銨水溶液（9 0毫升）及氫氧化銨（1 〇毫升）之溶 液中，並將該有機化合物萃取至乙醚中（3x 5 0毫升）。將 混合之有機萃取物不斷地以飽和硫代硫酸鈉水溶液 (lx 1 0 0毫升）及飽和氣化納水溶液（lx 1 0 0毫升）洗條。以 無水硫酸鎂乾燥該有機層，過濾，並在真空中濃縮。可得 到呈無色油狀之（E)-2-峨-戊烯酸曱基酯（2. 9公克，67%) :n EI-HRMS m/e C6H9I〇2 (M+)計算值 2 3 9. 9 647，實測為 2 3 9.9 646、 將鋅粉（2· 36公克，36毫莫耳，Aldrich，-3 2 5篩目）與 無水四氫卩夫喃（3毫升）之混合物於氬氣中以1，2 -二漠乙烧 (0 . 2 8公克，1 · 5毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加埶 " 4\%\

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五、發明說明（34) 搶加熱至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此牛 以確保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之鋅於二驟三次 氯化三曱基矽（163毫克，1· 5毫莫耳）處理，並^ =洋液以 於25°C下攪拌15分鐘。該反應混合物再於3分鐘内☆浮液 無水四氫呋喃（3毫升）之（E ) - 2 -礙-戊烯酸曱基酯（2 ，12毫莫耳）逐滴處理之。再將該反應混合物於4〇 —45= $ 授摔1小時並再於25°C下攪拌過夜。再以無水四氫呋喃〇〇 毫升）稀釋該反應混合物，並停止攪拌以使過多之鋅粉沉 殺下來（〜2小時）。於另一反應瓶中，將溶於無水四氫呋喃 (1 6毫升）之雙（二苯亞曱基丙酮）鈀（〇 ^ i 3 5毫克，〇 · 2 5毫 莫耳）及三苯基膦（26 0毫克，1毫莫耳）於25°C下通氬氣攪 拌1 0分鐘，再以溶於無水四氫卩夫σ南之4 —溴苯基曱基 sul f one (2· 1 1公克，9毫莫耳）及新鮮製備之辞化合物處 理之。將所得之磚紅色溶液於5 0°C下加熱2 4小時。再將該 反應混合物冷卻至2 5°C並再倒入飽和氯化銨水溶液（1 〇 〇毫 升）中，並將該有機化合物萃取至乙酸乙酯中（3x 5 0毫升） 。將混合之有機萃取物以飽和氣化鈉水溶液（1χ 1 〇 〇毫升） 洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，過滤，並在真空中濃縮。由

Biot age層析（FLASH 40Μ，Silica，3/2 己烷 /乙酸乙酯） 可得到呈枯稠黃色油狀之（E) - 2 - (4 -(甲續醯基）-苯基）-戊 烯酸甲基酯（1.88 公克，78%): EI - HRMS m/e C13H160 4S (M+) 計算值268.0769，實測為268.0772。 將（E) - 2-(4-(甲績醯基）-苯基）一戊烯酸甲基g旨（ι·8 3公 克’ 6 · 8 2毫莫耳）之酒精溶液（3 0毫升）以1 Ν之氫氧化鈉水

第37頁 1262916 五、發明說明（35) 溶液（1 5毫升）處理之。將該溶液於4 5 - 5 0 °C下加熱1 5小時 ，此時之薄層層析分析中顯示該反應混合物内並無起始物 質之存在。將該反應混合物於真空中濃縮以去除酒精。將 丨殘留物以水（50毫升）稀釋並以乙醚萃取（1 X 50毫升）以除 I去任何中性不純物。再將水層以1N之鹽酸水溶液加以酸化 | ，再以乙酸乙酯（2x70毫升）萃取所得之酸。將混合之有 |機層以飽和氯化鈉水溶液（lx 100毫升）洗滌，以無水硫酸 |鎭乾燥，過濾，並在真空中濃縮。可得到呈黑色固體狀之 I (E) - 2-(4-(曱磺醯基）一苯基）—戊烯酸（1.43公克，82%): EI-HRMS m/e C12H14 04S (M + H)+ 計算值2 5 4.0 6 2 1 ，實測為 254.0623。 將二苯基膦（1.23公克，4.7毫莫耳）之二氣甲烷（15毫 升）>，液冷卻至0 °C並再以n -溴代琥珀醯亞胺（8 3 6毫克， 4: 7宅莫耳）處理之。將該反應混合物於〇艽下攪拌分鐘 ，再以溶於二氯甲烷（5毫升）之（E)-2_(4-(曱磺醯基）一苯 基）-戊烯酸（ 7 0 3毫克，2· 76毫莫耳）處理之。 :於「c下授拌1〇分鐘並再升溫至25r，並於該溫f下； 5小時。再以2-胺基噻唑（8 2 9毫克，8· 28 合物，再將所得之懸浮液贿下攪拌理 :该反應混合物於真空中濃縮以去除二氣甲烷 物乙醋（1〇〇ί升）川之鹽酸水溶 = 將！：層工並以乙酸乙醋(1X50毫升)萃取該：)層稀釋 將此合之有機卒取物連續地以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 χ 50

第38頁 1262916 丨五、發明說明（36) 毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1χ 1 0 0毫升）洗滌，以無水硫 酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由Biotage層析 (FLASH 40M ’ Si 1 ica 4/1至1/1己烷/乙酸乙酯）可得到呈 結晶固體狀之（E)-2-(4-（曱磺醯基）-苯基）-戊-2-烯酸-噻 唑-2-基醯胺（150毫克，16%) : mp 1 5 5- 1 58°C ; EI-HRMS m/e C15H16N 20 3S2 (M+)計算值 33 6· 0 6 0 2，實測為 3 3 6. 0 6 0 1。 實例2 (E )-2-(4-甲磺醯基-苯基）—4-曱基-戊-2-烯酸-噻唑-2-基 醯胺

將氯化鋰（1 · 6 9公克，4 0毫莫耳，預先於高度真空下以 130°C乾燥2小時）及氰化銅〇· 79公克，20毫莫耳）溶於無 水四氫呋喃（2 0毫升）之混合物於2 5°C下通氬氣攪拌1 0分鐘 以獲得一澄清溶液。將該反應混合物冷卻至-7 0°C並再慢 慢以溶於四氫呋喃（1 〇毫升，20毫莫耳）之2M氯化異丙基鎂 溶液處理之。添加後，使該反應混合物升溫至-3 0°C，並 於該溫度下攪拌5分鐘。再將所產生之反應混合物冷卻至 - 7 0°C並再慢慢以丙炔酸曱基酯（1 · 5 2公克，1 8毫莫耳）處 理之。將該反應混合物於-4 0°C至-3 0°C下攪拌4小時並再 冷卻至-7 0°C至-6 0°C，此時，以溶於無水四氫呋喃（2 0毫

第39頁 1262916 五、發明說明（37)

升）之碘（6· 86公克，27毫莫耳）溶液慢慢處理該反應混合 物。。加入碘溶液後，移除冷卻浴，使該反應混合物升溫至 2 5C，並於該溫度下攪拌丨小時。再將該反應混合物倒入 含有飽和氯化銨水溶液（90毫升）及氫氧化銨〇〇毫升）之溶 液中，並將該有機化合物萃取至乙醚中（3χ 5 0毫升）。將 混合之有^機萃取物不斷地以飽和硫代硫酸鈉水溶液 (lx 1 0 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1χ 1 〇 〇毫升）洗滌。以 無水硫k鎮乾燥泫有機層’過渡，並在真空中濃縮。由 Biotage層析（FLASH 40M，SiHca，2〇/1 己烷 /乙醚）可得 ^呈無色油狀之（E)-2-蛾-4-甲基-戊烯酸曱基酯（2 23公 士，49%): EI—HRMS m/e C7HiiI〇2 (M+)計算值 2 5 3 9 8 〇4， 貫測為2 5 3 . 9 8 0 5。 ，鋅，（1. 71公克，26毫莫耳，Aldrich，-325篩目）與 ί、〇7 夫喃（2毫升）之混合物於氬氣中以L 2_二溴乙烷 搶力ί/ν 1.5毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加熱 騰，使之冷卻’並再次加熱。重複此步驟三4 粉係為ϊ化狀態。Λ將該活化之鋅粉懸浮液

於2 5°C下二ί 1 6 3笔克，1 · 5毫莫耳）處理，並將該懸浮只 益分鐘。該反應混合物再於2分鐘内以溶於 ^水H咲。南（3毫升）之（Ε)-2-埃一4一甲基_戊烯酸甲基醋 i 4 ，毫莫耳）逐滴處理之。再將該反應混合物 於M-45C下攪拌i小時並再於25t：下攪拌過夜。 益7 毫升）稀釋該反應混合物，並停止搜拌以使過 夕之辞粉沉澱下來（〜2小時）。於另—反應瓶中，將溶於4

第40頁 1262916 五、發明說明（38) 水四氫咲喃（1 5毫升）之雙（二苯亞甲基丙酮）把（〇 )( 8 1毫克 ，〇 · 1 5毫莫耳）及三苯基膦（1 5 6毫克，〇 · 6毫莫耳）於2 5°C 下通鼠氣授摔1 0分鐘’再以溶於無水四氫卩夫喃之4 -淳、苯美 曱基su 1 f one (1 · 64公克，7毫莫耳）及新鮮製備之辞化合 物處理之。將所得之磚紅色溶液於5 (TC下加熱2 4小時。"^再 將3反應合物冷卻至2 5 C並再倒入飽和氣化銨水溶液 (1 0 0毫升）中，並將該有機化合物萃取至乙酸乙g旨中（3χ 5 0愛升）。將混合之有機萃取物以飽和氯化鈉水溶液（ΐχ 1 0 0¾升）洗務，以無水硫酸鎮乾燥，過渡，並在真空中濃 縮。由 Biot age層析（FLASH 40M，Silica，3/2 己、烷 /乙酸 乙酯）可得到呈粘稠黃色油狀之（E ) — 2 — ( 4 ~ (甲磺醯基）一苯 基）-4-曱基~戊烯酸曱基酯公克，95%) : ei—hrms πι/e C14H 180 4S (M0計算值 282· 0 926,實測為 2 8 2· 0 9 3 3。 广1將^1\2一（4-(甲磺醯基）—苯基）一4一曱基~戊烯酸曱基酯 化钠/冰π Ύ ^8宅莫耳）之酒精溶液（3 5毫升）以1 N之氫氧 m、L "Γ ί i 5晕*升）處理之。將該溶液於45-5 0°C下加熱 起始物質^ί薄層層析分析中顯示該反應混合物内並無 精：將殘留：以水Τί/Λί合物於真空中濃縮以去除酒 毫升）以除去任何中=2i稀釋並以乙酸乙醋萃取（ΐχ 50 液加以酸化，爯α 7純物。再將水層以ιν之鹽酸水溶 將混合之有機岸 ^乙酯（2x 70毫升）萃取所得之酸。 以無水硫酸鎂^燥t ί化納水溶液（1Χ 1〇0毫升）洗滌’ 固體狀之（Ε ) ~ 2 - ί、4 ’並在真空中濃縮以得到呈白色 ^曱磺醯基）-笨基）一4-曱基-戊烯酸

第41頁 1262916 五、發明說明（39) (1.6公克，92%): mp 1 7 9- 1 8 2°C ; EI-HRMS m/e C13H16〇4s (M + H)計算值 269.0847，實測為 269.0858。 64 將三苯基膦（1 · 1 1公克，4 · 2 4毫莫耳）之二氯甲烷（丨5毫 升）溶液冷卻至〇°C並再以N -漠代琥轴醯亞胺（75 5毫克， 4 · 2 4毫莫耳）處理之。將該反應混合物於0°C下攪拌3 0分鐘 並再以溶於二氣曱烷（4毫升）之（E)-2-(4 -（甲磺醯基 基）-4-甲基-戊烯酸（ 6 5 5毫克，2· 12毫莫耳）處理之。將該 透明溶液於0°C下攪拌1 0分鐘並再回溫至2 5°C，並於該溫Λ 度下攪拌1 · 5小時。再以2 -胺基噻唑（6 3 6毫克，6 · 3 6毫莫 耳）處理該反應混合物，再將所得之懸浮液於2 5°C下n抖： 1 5小時。將該反應混合物於真空中濃縮以去除二氣曱燒， 再將殘留物以乙酸乙酯（1 0 0毫升）及1 N之鹽酸水溶液（丨〇 〇 毫升）稀釋。將兩層分離，並以乙酸乙酯（lx 5 0毫升）萃取 該水層。將混合之有機萃取物連續地以飽和破酸氫納水溶 液（2x 5 0毫升）及飽和氣化鈉水溶液（ΐχ 1 〇 〇毫升）洗務， 以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由β i 〇 t age 層析（FLASH 40M，Si 1 ica 4/1至1/1己烷/乙酸乙酯）可得 到不純之化合物混合物（3 6 5毫克）。將此混合物溶於乙酸于 乙酯（5毫升）及乙醚（5毫升）中，再以己烷（1 0毫升）處理之 。以過濾法收集固體並以己烷洗滌以得到呈非結晶固體狀 之（E) - 2 -（4-(曱石黃醯基）-苯基）—4 -甲基-戊-2 -婦酸〜嚷唾— 2-基醯胺（219毫克，29%)·· EI-HRMS m/e C16H18N2〇3s2 (M+) 計算值350.0759，實測為350.0754。 實例3

第42頁 1262916

五、發明說明（40) —2-基-丙烯 (E )-3-環戊基-2-（4-甲磺醯基-笨基 醯胺

將氣化鋁（4 1 2 · 6 5公克

氣曱烷（1. 11 公升）之混合物冷卻至（TC並攪拌至固二二=乳曱燒（： 該反應混合物再慢慢以氯化乙基草隨Μ =溶解為止。將 耳）處理之，則該反應混合物由黃色傲 笔升’ 2 · 6 9莫 生之反應混合物以溶於二氣曱烷（2 & 4臺# ^ —丹肿所產 (3 0 0毫升，2 · 5 6莫耳）於1小時内分教^却八之苯硫基甲烧 於苯硫基曱烷添加期間，將溫度保持於]ιν二& f < 1寸％ i U C以下。使該及 應混合物升溫至25°c ’並於該溫度下攪拌1小時。再將該 反應、合物冷卻至〇 C並以冰/水（8 〇 〇亳升）於1小時内慢慢

處理之。再將該混合物每次取1公升移至分液漏斗中。將 每1公升之部份均不斷地以二氣〒抗萃取。直至水層之薄層 分析無產物出現為止。將混合之有機層以無水硫酸鎂乾燥 該有機層，過濾，並在真空中濃縮以得到呈黃色液體狀之 (4-曱磺醯基-苯基）-氧基-乙酸乙基酯（481· 67公克，84%) ’其不需進一步純化即可使用：E I - H R M S m / e C 1 iH i 2〇 3S

1262916 五、發明說明（41) (Μ +)計算值 2 2 4 _ 0 5 0 7，實測為 2 2 4. 0 5 0 0。 將蛾甲基環戊烧（129.3 8公克，〇 · 6 1 6莫耳）及三苯基膦 (1 6 1 · 5 4公克，0 · 6 1 6莫耳）之乙腈溶液（3 0 8毫升）加熱迴流 9天。將該反應混合物冷卻至2 5°C並再於真空中濃縮以得 到固體。於乙醚中搗碎該固體並過濾之。以乙醚充分洗滌 該固體直至洗液之薄層層析中無蛾曱基環丙烧及三苯基膦 出現為止。將所得之固體風乾以得到呈淡黃色固體之埃化 環戊基曱基三苯基膦（ 2 6 6. 9 2公克，92%) : mp 1 9 5- 1 98°C ;FAB-HRMS m/e C24H26P (M + H)計算值 345· 1772，實測為 345.1784。 將碘化環戊基甲基三苯基膦（151· 73公克，〇· 321莫耳） 溶於無水四氫咲喃（4 9 4毫升）之懸浮液冷卻至〇°c並再慢慢 以1 · Ο Μ之鋰化雙（三甲基矽基）醯胺（3 0 9毫升，〇 . 3 0 9莫耳） 處理之。將該鮮橙色之反應混合物於0°C下攪拌1小時。再 將該反應混合物以溶於無水四氫呋喃（1 0 0毫升）之（4 -曱續 醯基-苯基）-氧基-乙酸乙基酯（5 5 · 4 2公克，〇 · 2 4 7莫耳）分 數小部分處理之。將該反應混合物於〇°C下攪拌3 0分鐘並 再升溫至2 5°C攪拌6小時。再以水（5 0 0毫升）稀釋該反應混 合物，此時，該反應混合物之p Η = 11。以1 〇 %之鹽酸水溶液 將該反應混合物調整至ρ,Η = 6並將之置於2 5°C下過夜。於真 空中濃縮該反應混合物以去除四氫卩夫喃並再以乙醚（1公 升）稀釋之。固體開始沉澱而出，再將該反應混合物置於 2 5°C下1小時。過濾該固體並以乙醚充分洗滌。將所得之 雙層濾液移至分液漏斗中，將雙層分離。將水層進一步以

第44頁 1262916 五、發明說明（42) 乙=(lx 5 0 0毫升）萃取之。將混合之有機層以飽和氯化鈉 水浴液（lx 5 0 0毫升）洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並 在真空中濃縮。利用矽膠栓（Merck silica gel 60， 2 3 0 -40 0筛目，9/1己烷/乙酸乙酯）加以純化以得到呈黃 色油狀，含有1.44:1之（E):(Z)異構物混合物之3-環戊烷 2-(4-甲石黃醢基-苯基）—丙烯酸乙基酯（58· 93公克， 。該物質不需進一步之分離或特性化即可使用。 將溶於曱酸（2 0 3毫升）之3-環戊烷一2一（4_甲磺醯基一苯 基）-丙烯酸乙基酯[5 8 · 9 3公克，〇 · 2 〇 3莫耳， (E ) : ( Z ) = 1 · 4 4 : 1 ]異構混合物溶液冷卻至叱並再慢慢以 之過氧化氫（62· 2毫升，〇·6 0 9莫耳）水溶液處理之。將 该反應混合物於〇°C下攪拌3 0分鐘，再升溫至2 攪拌2小 時。將該反應混合物再冷卻至叱並再慢慢以飽和硫酸 鈉（1公升）處理之。再以乙酸乙酯（2χ 7〇〇毫升）萃取該反 ，混合、物。將混合之有機層以飽和氯化鈉水溶液（1χ 7⑽ 宅升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃 以獲得呈黃^油狀，由（Ε):(Ζ)異構物為丨63:1之混合物 所組成之3-環戊烷-2-(4-曱磺醯基—苯基）—丙烯酸乙

(65_02公克，99%)。該物質不需進一步純化及特性化《 使用。 1 J 田二ί^氧化鈉水溶液（423毫升，〇.423莫耳）處理溶於 i π「fi^ t )之環戊烷_2-(4-甲磺醯基—苯基）'丙烯酸 t y5.02公克，0.20 2莫耳，（£;):(2) = 163:1]異=θ δ物洛液。將該反應混合物於25t下攪拌2〇小時，此^ =

1262916 五、發明說明（43)

f層f ^顯不有起始物質之存在。再將該反應混合物於真 空中濃縮以除去甲醇。將剩餘之水層以濃鹽酸酸化至pH= i 再2乙酸乙醋（2x 1公升）萃取之。將混合之有機層以無水 硫酸鎮乾燥’過濾，並在真空中濃縮以獲得呈奶油狀固體 之3-環戊烧-2-(4〜曱磺醯基—苯基丙烯酸（ 6 2. 5 8公克）， 其由（E ) : ( Z ) = 1 6 . 2 : 1之異構物混合物所組成。以乙酸乙酯 (2 0 0¾:升）處理该奶油狀固體，並將所得之锻狀物加熱至 沸騰。將所得之由淡黃色乙酸乙酯液體環繞之白色固體冷 卻至2 5°C °過濾出該固體以獲得成白色固體狀之純（e ) - 3 -環戊烷-2-(4-甲磺醯基-苯基）一丙烯酸（41· 18公克，69%) :mp 2 0 0 -2 0 2°C ; E 卜HRMS m/e C15H 180 4S (M+)計算值 294.0926，實測為 294.0921。 N，N-二曱基曱醯胺（17· 5毫升，226.6 1毫莫耳）溶於無水 四氫呋喃（ 420毫升）之溶液於氮大氣中冷卻至-25°C並再以 氯化草醯（1 8 · 8毫升，2 1 5. 4 2毫莫耳）處理之。加入氣化草 醯之後，該溶液很快地變為混濁。使該反應混合物回溫至 25°C。在回溫至25。(：的過程中，氣體大約於—2〇°C時產生 ，且隨著溫度之升高，白色沉澱物亦增加。將該反應混合 物於2 5°C下攪拌1 5分鐘，可產生濃厚之白色固體懸浮液。 再將該反應混合物冷卻至-2 5°C，再以溶於無水四氫呋喃 (3 0 0毫升）之（E ) - 3 -環戊烷- 2 -（ 4 -曱磺醯基—苯基）一丙烯酸 (4 1 · 1 8公克，1 3 9 · 8 8毫莫耳）溶液處理1 〇分鐘。（E) - 3 -環 戊烷-2-(4-曱磺醯基-苯基）-丙烯酸完全加入之後’將該 反應混合物回溫至0°C，並於此溫度下攪拌1小時。於〇°c

第46頁 1262916 丨五、發明說明（44) 期間，該濃厚之固體有部分之溶解，產生白色固體之微細 懸浮液。在25°C下1小時後，將該反應混合物冷卻至-45°C 。再將該反應混合物以預先冷卻（-4 5°C )之溶於無水四氫 呋喃（ 2 8 0毫升）之2-胺基噻唑（44· 97公克，449· 02莫耳）及 三乙胺（6 2 . 6毫升，4 4 9 · 0 2莫耳）溶液經由套管處理1 0分鐘 。於2 -胺基噻唑/三乙胺溶液完全加入之後，將該反應混 合物由白色懸浮液變成淺棕色。以冰/水浴將該反應混合 物於1 5分鐘内回溫至〇°C。接著，再將該反應混合物於3 0 分鐘内回溫至2 5°C並再於2 5°C下攪拌1小時。經過此時間 後，將該反應混合物冷卻至-2 5°C並再以1 Μ之檸檬酸水溶 液（2 5 0毫升）處理之，再將該反應混合物回溫至2 5°C。以 石夕藻土（celite )遽器過滤該反應混合物以去除沉殿之固體 。以乙酸乙酯衝分洗滌該矽藻土直至洗液之薄層層析中無 產物出現為止。將該兩層之濾液移至分液漏斗中’並將兩 層分離。以乙酸乙酯（lx 5 0 0毫升）萃取水層。將有機層於 真空中濃縮以去除四氫咲喃，並以乙酸乙酯（7⑽毫升）稀 釋所剩之殘餘物。將混合之有機層不斷地以2M之硫酸氫納 溶液（3x 2 0 0毫升），飽和氣化鈉水溶液（lx 2 0 0毫升）， 1 0 %之碳酸鉀溶液（4x 2 0 0毫升）及飽和氣化鈉水溶液 (lx 3 0 0毫升）洗滌。再將該有機層以無水硫酸鎂乾燥，過 濾，並在真空中濃縮。Flash層析（Merck Silica gel 60 ，70-23 0篩目，3/2己烷/乙酸乙酯）可得成白色固體狀之 (E)-3-環戊基-2-（4-曱磺醯基-苯基）-N-噻唑_2-基-丙烯 醯胺（27·9 3公克，53%):mpl72-17 3°C;FAB-HRMSπl/e

第47頁 1262916 I ---—---------- i五 '發明說明（45) ! C18H2QN 20 3S2 (M + H)計算值 377· 0 9 9 3，實測為 377. 〇 98 6。 實例4 (E)-3 -環己基-2 -（4-甲確醯基-苯基）-N-噻a坐—2-基-丙烯 酿胺

將鋅粉（16· 34公克，2 5 0毫莫耳，Aldrich，- 3 2 5筛目） 與無水四氫呋喃（6毫升）之混合物於氬氣中以1，2-二溴乙 烧（0 · 9 4公克，5毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加熱 搶加熱至沸騰，使之冷卻’並再次加熱。重複此步驟三次 以確保該辞粉係為活化狀態。再將該活化之辞粉懸浮液以 氣化三曱基矽（〇 · 5 4克，5毫莫耳）處理，並將該懸浮液於 2 5°C下攪拌1 5分鐘。該反應混合物再於1 5分鐘内以溶於無 水四氫呋喃（3 0毫升）之碘化環己烷（2 1公克，1 〇 〇毫莫耳） 逐滴處理之。添加期間，溫度升高至6 0°C。再將該反應混 合物於4 0 - 4 5°C下攪拌3小時。再將該反應混合物冷卻至 2 5°C並以無水四氫卩夫喃（6 0毫升）稀釋之。停止授拌以使過 多之鋅粉沉澱下來（~ 3小時）。於另一反應瓶中，將溶於無 水四氫呋喃（11 〇毫升）之氯化鋰（8 · 4 8公克，2 0 0毫莫耳， 預先於高度真空下以13 0°C乾燥3小時）及氰化銅（8 · 9 5公克 ’ 1 0 0毫莫耳）混合物於2 5°C下攪拌1 〇分鐘以得到透明溶液

1262916 π 五、發明說明（46)

。將該反應混合物冷卻至—7 並再使用注射器以新鮮製 備之辞溶液慢慢處理之。添加之後，將該反應混合物回溫 至Q°C並於此溫度下攪拌5分鐘。再將該反應混合物冷卻至 - 7 0°C並再以丙炔酸甲基酯（7 · 5 6公克，9 0毫莫耳）慢慢處 理之。將所得之反應混合物於—7 〇它至—5 〇°c下攪拌丨5分鐘 並再將溫度維持於—7 (TC至-6 0°C慢慢以溶於四氫呋喃（3 〇 毫升）之蛾（34· 2 6公克，135毫莫耳）溶液處理之。添加峨 溶液之後’移除冷卻浴，再將該反應混合物回溫至2 ，此溫度下攪拌2小時。再將將該反應混合物倒入由飽禾並 氯化銨溶液（ 40 0毫升）及氫氧化銨溶液（1〇0毫升）所組成 溶液中’並將該有機化合物萃取至乙酸乙酯（3χ 2 5 中 將/吧合之有機層不斷地以飽和硫代硫酸鈉水溶液 ） (lx 5 0 0¾升）及飽和氣化鈉水溶液（ιχ 5 〇 〇毫升）洗條，、 無水硫酸鎮乾燥，過濾，並在真空中濃縮。Flash層析从 (匕Merc^ Silica gel 60，230-40 0篩目，9/1 己烷 /乙駿 酉曰）"T付呈淡粉紅色油狀之（E)-3-環己基-2-峨-丙烯駿甲 基酯（26· 3公克，99%): EI 一HRMS m/e C1()H15I〇2 (M+)計曾， 2 9 4 · 0 11 7，實測為 2 9 4 · 0 11 4。 值 % 將，粉（2· 6公克，40毫莫耳，Aldrich，一3 2 5篩目）與 水四氫呋喃（3毫升）之混合物於氬氣中以1，2 -二漠乙燒、…、 ((^37公克，2毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加ς 口…、至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三—恩、 確保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之鋅粉縣浮液^以 化三曱基秒（217毫克，2毫莫耳）處理，並將二氣

第49頁 1262916 五、發明說明（47) MC下攪拌丨5分鐘。反混合物 水四氫吹喃（5毫升）之（E)_3_環己基_2=刀=:以溶:巧 (5/8公克，2〇毫莫耳）逐滴處理之。添力:期丙稀酸^甲基% 至。5〇C。再將該反應混合物於40-45°C下攪掉〗==η 2 5 C下攪拌過夜。以無水四氫呋喃（丨〇毫 鏗^ ^浪 合物並停止授拌以使過多之鋅粉沉殿升)f釋该反$二 應舐中，將溶於無水四氫呋喃（2 5毫升）之雔r 一贫β :基^酮)把（0 )( 270毫克，〇_5毫莫耳）及三苯1膦一（52〇毫 克丄2宅莫耳）於25t：下通氬氣攪拌1〇分鐘， 四氮咲喃之4-漠苯基曱基sulfone (4.23公克冉^毫於莫耳% 及，鮮製備之辞化合物處理之。將所得之磚紅色溶液於 50°C下加熱24小時，此時該反應混合物之薄層層析中無起 始物負之出現。再將該反應混合物冷卻至2 5。〇並再倒入飽 和氣化銨水溶液（1 50毫升）中，並將該有機化合物萃取至 乙酸乙酯中（3x 1 0 0毫升）。將混合之有機萃取物以飽和氣 化鈉水溶液（lx 2 0 0毫升）洗滌，以無水硫酸錢乾燥，過濾 ’並在真空中濃縮。由Flash層析（Merck Silica gel 60 ，2 3 0-40 0筛目，3/2己烷/乙酸乙酯）可得到低融點之白 色固體狀（E)- 3-環己基-2-(4-曱磺醯基-笨基）-丙烯酸曱 基酯（5·79公克，99%):EI-HRMSm/eC17H 220 4S(M+)計算值 3 2 2.1 238，實測為 3 2 2· 1 2 3 6。 以1 N之氫氧化鈉水溶液（5 4毫升）處理溶於乙醇（6 5毫升） 中之（E)-3-環己基-2-（4-曱磺醯基-苯基）-丙烯酸曱基酯 (5 · 7公克，1 7 · 9 5毫莫耳）溶液。將該溶液於4 5 - 5 0°C下加

第50頁 1262916 五、發明說明（48) 熱1 5小時，此時該混合物之薄層層析中無起始物質之出現 。再將該反應混合物於真空中濃縮以去除乙醇，並以水 (1 0 0毫升）稀釋該殘留物並以乙酸乙酯萃取（lx 1 5 〇毫升） 以除去任何之中性不純物。將水層以1 N之鹽酸加以酸化。 將所得之酸萃取至乙酸乙酯中（2x 1 5 0毫升）。將混合之有 機層以飽和氯化鈉水溶液（lx 2 5 0毫升）洗滌，以無水硫酸 鎮乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到呈白色固體狀之 (E ) - 3 -環己基- 2 - ( 4 -甲磺醯基-苯基）-丙烯酸（5 · 1 8公克， 94%)·· mp 1 9 5- 1 9 7°C ; El-HRMS m/e C16H2〇04S (M + H)計算 值 3 Ο 9 · 11 6 Ο，實測為 3 Ο 9 . 1 1 6 5。 將三苯基膦（8 · 7 9公克，3 3 . 5 2毫莫耳）之二氯曱烷（1 Ο Ο 毫升）溶液冷卻至〇°C並再以Ν-溴代琥珀醯亞胺（5 · 9 7克， 3 3 · 5 2毫莫耳）處理之。將該反應混合物於〇。(；下攪拌3 0分 鐘並再以溶於二氣曱烷（2〇毫升）之（E)-3-環己基-2 -（4 -(曱磺醢基）-苯基）-丙烯酸（5· 17公克，16· 76毫莫耳）處理 之。將該透明溶液於〇°c下攪拌1 5分鐘並再回溫至2 5°C， 並於該溫度下攪拌1. 5小時。再以2 -胺基噻唑（5 · 0 4公克， 5 0 · 3毫莫耳）處理該反應混合物，再將所得之懸浮液於 2 5°C下攪拌2天。將該反應混合物於真空中濃縮以去除二 氯曱烷，再將殘留物以乙酸乙酯（2 5 0毫升）及1 N之鹽酸水 溶液（1 5 0毫升）稀釋。將兩層分離，並以乙酸乙酯 (lx 1 0 0毫升）萃取該水層。將混合之有機萃取物連續地以 飽和碳酸氫鈉水溶液（lx 1 5 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液 (lx 2 5 0毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空

第51頁

I 1262916 I五、發明說明（49) 中濃縮。由 Flash>f 析（Merck Silica gel 60，230-40 0 篩 目，8 · 5 / 1. 5至3 / 2己烷/乙酸乙酯）可得到呈非結晶固體 狀之（E ) - 3 -環己基-2 -（4-甲續酿基-笨基）- N -嗟σ坐-2 -基-丙烯醯胺（2.8公克，42%): mp 1 6 7- 1 6 9°C ; El-HRMS m/e C 19H 220 3S 2 ( Μ +)計算值 3 9 0 · 1 0 7 2，實測為 3 9 0 . 1 0 7 3。 實例5 (E ) - 3 -環庚基-2 -（4-曱石黃醯基-苯基）-N -噻唾-2 -基-丙烯 醯胺

將鎂金屬（4· 81公克，2 0 0毫莫耳）與無水四氫呋喃（1〇ί 升）之混合物於氬氣中以1，2-二溴乙烷（〇· 94公克，5毫莫

Ii處理Λ°將所得之反應混合物攪拌1G分鐘以活化該儀 再將五分之一之該反應混合物於5分鐘

將其内部溫度控制於5 〇aC以下。、完全=^液逐扃加入J 2 1小時並再以無水四氫卩夫喃（8 17 “之將^溶液‘ 應瓶中，將溶於無水四氮咲喃⑴以：二:4:

1262916 五、發明說明（50) —- ^，20 0¾莫耳，預先於高度真空下以13〇它乾燥 =化銅（8 · 9 6公克，1 〇 〇毫莫耳）混合物於2 5它之下通氬氣 攪拌10分鐘以得到透明溶液。將該反應混合物冷卻至… -70C並以新鮮製備之環庚基溴化鎂慢慢處理之。添加之 後，將該反應混合物回溫至—1〇r並於此溫度下攪拌5 :再將該反應混合物冷卻至—7(rc並再以丙炔酸曱基 毫rH)慢慢處理之。將所得之反應混合物 ； C至5〇C下攪拌1 5小時並再將溫度維持於—7 〇〇c至 -60°C慢慢以溶於四氫呋喃（3〇毫升）之碘（34·3公克，135 宅莫耳）溶液處理之。添加碘溶液之後，移除冷卻浴，再 將該反應混合物回溫至25t並於此溫度下攪拌2小時。再 將將该反應混合物倒入由飽和氣化銨溶液（4〇〇毫升）及氫 溶液i1〇(1升）所組成之溶液中，並將該有機化合 物卒取至乙I乙酯（3χ 20 0毫升）中。將混合之有機層不斷 ，以飽和H硫酸納水溶液（1χ 4〇〇毫升）及飽和氯化納水 浴二（lx =毫升）洗條。將該有機層以無水硫酸鎮乾燥， 過濾，、、，在八空中濃縮。Flash層析（Merck Si 1 ica gel 60，23 0-40 0篩目，20/1至1〇/1己烷/乙酸乙酯）可得呈無 色油狀之（E) - 3 -環庚基—2 -埃-丙烯酸曱基酯（丨7 · 8 6公克， 64%)· EI - HRMS ra/e C"H17I〇2 (M+)計算值 3 0 8 〇 2 73，實測 為 308·0273。 只 將鋅粉（2· 6公克，40毫莫耳，Aldrich，-3 2 5篩目）盥益 水四氫呋喃（3毫升）之混合物於氬氣中以丨，2—二溴乙烷 (0· 38公克，2毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加熱槍

第53頁 1262916 丨五、發明說明（51) 加熱至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三次以 !確保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之鋅粉懸浮液以氯 j |化三曱基矽（220毫克，2毫莫耳）處理，並將該懸浮液於 i 25X：下攪拌15分鐘。該反應混合物再於15分鐘内以溶於無 水四氫咲喃（5宅升）之（E)-3 -環庚基-2-蛾-丙稀酸曱基酉旨 (6 · 1 6公克，2 0毫莫耳）逐滴處理之。再將該反應混合物於 -| 40-45t：下攪拌1小時再於2 5T：下攪拌過夜。以無水四氫呋 喃（1 0毫升）稀釋該反應混合物並停止攪拌以使過多之鋅粉 沉澱下來（〜2小時）。於另一反應瓶中，將溶於無水四氫呋 喃（25毫升）之雙（二苯亞曱基丙酮）鈀（0)(270毫克，0.5毫g 莫耳）及三苯基膦（520毫克，2毫莫耳）於25 °C下通氬氣攪 拌1 0分鐘，再以溶於無水四氫呋喃之4 -溴苯基甲基 su If one (4. 23公克，18毫莫耳）及新鮮製備之鋅化合物處 理之。將所得之磚紅色溶液於5 0 °C下加熱2 4小時，此時該 反應混合物之薄層層析中無起始物質之出現。再將該反應 混合物冷卻至2 5 °C並再倒入飽和氯化銨水溶液（1 5 0毫升） 中，並將該有機化合物萃取至乙酸乙酯中（3 X 1 5 0毫升）。 將混合之有機萃取物以飽和氣化鈉水溶液（1 X 3 0 0毫升）洗 滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由 Flash 層析（Merck Silica gel 60 ， 230-400 篩目，4/1 至 1/1 己烷/乙酸乙酯）可得到黏稠之黃色油狀（E ) - 3 -環庚基 -2-(4-甲磺醯基-苯基）-丙烯酸曱基酯（6.01公克，99%): - ΐ EI-HRMS m/e C18H24 04 S (M+)計算值3 3 6· 1 3 9 5，實測為 1336.1395。 1262916 五、發明說明（52) — — 以::之氫^化=水溶液⑸毫升〕處理溶於乙醇⑻毫升〕 中1 ^ %庚基Γ 2一（4—曱磺峄基-苯基）-丙烯酸曱基酯 (6·〇1公克，丨7.8毫莫耳）溶液。將該溶液於45_5()。〇下加 熱15小時，此時該混合物之薄層層析中無起始物質之出現 。再將該反應混合物於真空中濃縮以去除乙醇，並以水 (100宅升）稀釋該殘留物並以乙酸乙酯萃取（1 χ 15〇毫升） 以除去任何之中性不純物。將水層以1Ν之鹽酸加以酸化， 並將所得之酸萃取至乙酸乙酯中（2 X丨5 〇毫升）。將混合之 有機層以飽和氯化鈉水溶液（1 χ 15〇毫升）洗滌，以無水硫 酸鎂乾燥’過濾’並在真空中濃縮以得到呈白色固體狀之 (Ε)-3 -環庚基-2- (4-曱磺醯基-笨基）—丙烯酸（4.99公克，暑 86%) :mp 1 6 4- 1 6 6 °C ;EI-HRMS m/e C17H22 04S (Μ + Η)+計算 值3 2 2. 1 239，實測為 3 2 2. 1 2 3 7。 將三苯基膦（8.08公克，30.8毫莫耳）之二氣曱烷（1〇〇毫 升）溶液冷卻至0 °C並再以Ν -溴代琥珀醯亞胺（5 . 4 8公克， 3 0 · 8毫莫耳）處理之。將該反應混合物於0 °C下攪拌3 0分鐘 並再以溶於二氣曱烷（20毫升）之（E)-3-環庚基-2 -（4-（曱 磺醯基）-苯基）-丙烯酸（4.97公克，15.41毫莫耳）處理之 。將該透明溶液於〇 °C下攪拌1 5分鐘並再回溫至25 °C，並 於該溫度下攪拌1 · 5小時。再以2 -胺基噻唑（4 · 6 3公克， 4 6 · 2 3毫莫耳）處理該反應混合物，再將所得之懸浮液於 2 5 °C下攪拌2天。將該反應混合物於真空中濃縮以去除二 氯曱烷，再將殘留物以乙酸乙酯（2 5 0毫升）及1 N之鹽酸水 溶液（1 5 0毫升）稀釋。將雨層分離，並以乙酸乙酯（1 χ 1 5 0

第55頁 1262916 五、發明說明（53) 毫升）萃取該水層。將混合之有機萃取物連續地以飽和碳 |酸氫納水溶液（lx 250毫升）及飽和氯化納水溶液（lx 200 I毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮 !。由Flash 層析（Merck Silica gel 60 ， 230-400篩目， I 5/1至3/2 己烷/乙酸乙酯）可得到呈非結晶固體狀之（E)-| 3 -環庚基-2-(4-甲磺醯基-苯基）-N-噻唑-2 -基-丙烯醯胺 (2 · 7公克，4 3 % )。將此化合物溶於乙腈（〜5 5毫升）中並於 2 5 °C下貯存過夜。以過濾法收集固體並以乙腈洗滌之以得 到（E)-3 -環庚基-2-(4-曱磺醯基-苯基）-N -噻唑-2 -基-丙 烯醯胺之結晶固體（2 · 1公克，3 3 % ) : mp 1 6 3 - 1 6 5 °C ; EI-HRMS m/e C20H24N2O3S2 ( M+)計算值 4 0 4」2 5 3，實測為 404.1251° 實例6 (E)-3-環辛基-2 -（4-甲石黃酿基-苯基）-N-嗟口坐-2-基-丙稀 醯胺

將鎂金屬（1 · 9 4公克，8 0毫莫耳）與無水四氨呋喃（3毫 升）之混合物於氬氣中以溶於四氫呋喃（2毫升）之1，2 -二溴 乙烷（0 . 5 6公克，3毫莫耳）處理之。將所得之反應混合物 攪拌1 0分鐘以活化該鎂金屬。再將五分之一之該反應混合 ί

第56頁 1262916 五、發明說明（54) 物於5分鐘内以溶於無水四氫呋喃（丨5毫升）之溴化環辛烷 (7 · 6 4公克，4 0毫莫耳）溶液逐滴處理之。將所得之反應混 合物搜拌5 - 1 0分鐘以啟動放熱反應。再將剩餘之溴化環辛 烷溶液逐滴加入並將其内部溫度控制於5 (TC以下。完全加 入後，將該溶液攪拌1小時並再以無水四氫呋喃（3 0毫升） 稀釋之。於另一反應瓶中，將溶於無水四氫呋喃（4 〇毫升） 之氯化鐘（3·3 9公克，80毫莫耳，預先於高度真空下以 1 3 0°C乾燥3小時）及氰化銅（3 · 5 8公克，4 0毫莫耳）混合物 於25C之下通氬氣攪拌1 〇分鐘以得到透明溶液。將該反應 混合物冷卻至-7 (TC並以新鮮製備之環辛基溴化鎮慢慢處 理之。添加之後，將該反應混合物回溫至—丨並於此溫 度下擾拌5分鐘。再將該反應混合物冷卻至—7 並再以丙 炔酸曱基酯（3· 02公克，36毫莫耳）慢慢處理之。將所得之 反應混合物於-7(TC至-5(TC下攪拌15小時並再將溫度維持 於-70°C至-6(TC慢慢以溶於四氫呋喃（15毫升）之碘（15 22 公克’ 6 0¾莫耳）溶液處理之。添加硬溶液之後，移除冷 卻浴，再將該反應混合物回溫至25t並於此溫度下授掉% 小°再將將該反應混合物倒入由飽和氯化銨溶液（2 〇 〇毫 升）及氫氧化銨溶液（5 0毫升）所組成之溶液中，被將兮右 ΙΟΟ^Η 層不斷地以飽和硫代硫酸鈉水溶液2 0 0毫升）及飽和氣 化鈉水溶液（lx 2 0 0毫升）洗務。將該有機層以無水硫酸鎂 乾燥’過濾，並在真空中濃縮。由Biotage層析（FLASH 40M，Silica，2(^1至10/1己燒/乙酸乙酯）可得到呈無色

第57頁 1262916 、發明說明（55) 五 油狀之（E)-3 -環辛基-2-碘-丙烯酸甲基酯（5·〇4公克， 43°/。）：EI-HRMS m/e C12H19I〇2 (M+)計算值3 2 2.0 4 3 0，實測 為322· 0432 。 將鋅粉（1.3公克，20毫莫耳，Aldrich，-325篩目）與無 水四氫咲喃（3毫升）之混合物於氬氣中以1，2 -二溴乙烧 (〇 · 3 8公克，2毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加熱槍 加熱至沸騰，使之冷卻，ji再次加熱。重複此步驟三次以 確保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之鋅粉懸浮液以氯 化三曱基矽（2 2 0毫克，2毫莫耳）處理，並將該懸浮液於 2 5 °C下攪拌1 5分鐘。該反應混合物再於1 〇分鐘内以溶於無 水四氫呋喃（4毫升）之（E)-3 -環辛基-2-碘-丙烯酸甲基酯 (3 · 2 2公克，1 〇毫莫耳）逐滴處理之。再將該反應混合物於 4 〇 - 4 5 °C下攪拌1小時再於2 5 °C下攪拌過夜。以無水四氫呋 喃（8毫升）稀釋該反應混合物並停止攪拌以使過多之鋅粉 沉澱下來（〜2小時）。於另一反應瓶中，將溶於無水四氫呋 喃（10毫升）之雙（二苯亞甲基丙酮）鈀（0)(135毫克，0.25 毫莫耳）及三苯基膦（260毫克，1毫莫耳）於2 5 t：下通氬氣 攪拌1 0分鐘，再以溶於無水四氫呋喃之4 -溴苯基甲基 su If one (2· 12公克，9毫莫耳）及新鮮製備之鋅化合物處 理之。將所得之磚紅色溶液於5 〇 °c下加熱2 4小時，此時該 反應混合物之薄層層析中無起始物質之出現。再將該反應 混合物冷卻至2 5 °C並再倒入飽和氯化銨水溶液（1 〇 〇毫升） 中，並將該有機化合物萃取至乙酸乙酯中（3 χ 7 5毫升）。 將混合之有機萃取物以飽和氯化鈉水溶液（1 X 2 0 0毫升）洗

第58頁 1262916 五、發明說明（56) 滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由 Flash層析（Merck Silica gel 6〇，23 0-4 0 0筛目，4/1至 1 / 1己烷/乙酸乙酯）可得到淡黃色半固體狀之（E ) - 3 -環辛 基_2-（ 4-曱磺醯基-苯基丙烯酸曱基酯（2. 85公克，90%) :EI-HRMS m/e C19H 260 4S (M +)計算值 3 5 0 · 1 5 5 2，實測為 350.1554。

以1 N之氫氧化鈉水溶液（2 0毫升）處理溶於乙醇（3 0毫升） 中之（E) - 3 -環辛基-2-（4甲磺醯基）-苯基）-丙烯酸曱基 酯（2 · 8 2公克，8 · 0 5毫莫耳）溶液。將該溶液於4 5 - 5 (TC下 加熱1 5小時，此時該混合物之薄層層析中無起始物質之出 現。再將該反應混合物於真空中濃縮以去除乙醇，並以水 (1 0 0毫升）稀釋該殘留物並以乙酸乙酯萃取（lx 7 5毫升）以 除去任何之中性不純物。將水層以1 N之鹽酸加以酸化，並 將所得之酸萃取至乙酸乙酯中（2x 1 0 0毫升）。將混合之有 機層以飽和氣化鈉水溶液（lx 1 5 0毫升）洗滌，以無水硫酸 鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到呈淡黃色固體狀之 (E)-3-環辛基—2-(4-(曱磺醯基）一苯基）-丙烯酸（2. 64公克 ’97%):£1-1^1^111/6(：1811 240 43(讨+)計算值 3 3 6.1 3 9 5，實 測為 3 3 6 · 1 3 9 0。

將三笨基膦（2 · 0 9公克，8毫莫耳）之二氣甲烷（2 5毫升） 溶液冷卻至並再以N-漠代琥珀醯亞胺（1. 42克，8毫莫 耳）處理之。將該反應混合物於0 C下撥掉3 0分鐘並再以溶 於二氣甲燒（10毫升）之（E) - 3 -環辛基-2〜（4-（甲確醯基）-苯基）-丙烯酸（丨· 3 4 5公克，4毫莫耳）處理之。將該透明溶

第59頁 1262916 五'發明說明（57) 液於0°C下攪拌1 5分鐘並再回溫至2 5°C，並於該温度下攪 拌1 · 5小時。再以2 -胺基噻唑（1 · 2公克，1 2毫莫耳）處理該 反應混合物，再將所得之懸浮液於2 5°C下攪拌2天。將該 反應混合物於真空中濃縮以去除二氯曱烷，再將殘留物以 乙酸乙酯（1 0 0毫升）及1 N之鹽酸水溶液（1 〇 0毫升）稀釋。將 兩層分離，並以乙酸乙酯（lx 5 0毫升）萃取該水層。將混 合之有機萃取物連續地以飽和碳酸氮納水溶液（lx 1 5 〇宅 升）及飽和氯化鈉水溶液（lx 1 0 0毫升）洗滌，以無水硫酸 鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由Flash層析（Merck Silica gel 60， 230-400筛目’ 5/1至3/2己烧/乙酉文乙 酯）可得到呈非結晶固體狀之（E ) - 3 _環辛基-2 - ( 4 _甲磺醯 基-苯基）-N-噻唑-2_基-丙烯醯胺（1 · 22公克，73%):

El-HRMS m/e C21H26N 20 3S2 (M+)計算值 418· 1 385，實測為 418.1385。 實例7 如 (E) - N-(5 -演-噻ϋ坐-2 -基）_ 3 -環戊基-2-(4 -曱石黃醯基一本 基）-丙稀醯胺

將溶於四氣化碳（4毫升）之（Ε)-3-環戊基-2-(4-曱續醯 基-苯基）-Ν-噻唑-2-基-丙烯醯胺（於實例3中製備者’

第60頁 1262916 五、發明說明（58) 0 · 4 4公克，1 · 1 7毫莫耳）及N -溴代琥珀醯亞胺（0 · 2 0公克， 1 · 1 7毫莫耳）懸浮液於2 5°C下以過氧化苯曱醯（1 4 · 1 7毫克 ，0 · 0 5 8毫莫耳）處理之。將所得之反應混合物加熱至9 0°C 並於該溫度下攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至2 5°C並於 真空中濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯（5 〇毫升）中。該有機 層再以水（lx 5 0¾升）及飽和氯化納水溶液（ΐχ 5 0毫升）洗 滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由 Biotage層析（FLASH 4 0M，Si 1 ica，4/1至 1/1 己烷 /乙酸 乙酯）可得到白色固體狀之（E)-N-( 5-溴-噻唑-2-基）-3-環 戊基_2-(4-甲磺醯基-苯基）-丙烯醯胺（11 5毫克，22%)·· mp 2 0 2-2 0 5〇C。 實例8 (E)-3-環戊基-2-(3, 4-二氯-苯基）-N-噻唑-2-基-丙烯醯 胺

〇 s 將溶於二氯曱烷（1 〇 5毫升）之氯化銨（1 6 · 8 1公克， 1 2 6. 0 5毫莫耳）冷卻至5。(：並攪拌至固態物質溶解為止。再 將該反應混合物慢慢以甲基草醯氣（8 · 1毫升，8 8 · 2 4毫莫 耳）處理，並將所得之反應混合物於5°C下攪拌3 0分鐘。將

第61頁 1262916 五、發明說明（59) 該反應混合物再以1，2 -二氯苯（1 2 · 3 5公克，8 4 · 〇 4毫莫耳） 慢慢處理之。將該反應混合物回溫至2 5 °C並於該溫度下攪 拌6小時。再將該反應混合物於〇 °C下貯存1 5小時。將該反 應混合物緩緩倒入冰/水（4 0 〇毫升）中。將之搖晃並分層。 將水層進一步以二氯甲烷（1 X 2 0 〇毫升）萃取。將混合之有 機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 2 0 0毫升）及水（1 X 1 〇 〇毫 升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。 由Flash 層析（Merck Silica gel 60 ，230 — 400 篩目，9/1 己烷/乙酸乙酯）可得到呈黃色固體狀之（3, 4 -二氯-苯基）-氧基-醋酸曱基酯（0.78公克，4%) :mp 5 8.2 - 6 3 °C ; EI-HRMS m/e C9H6C 1 203 (M+)計算值2 3 1. 9 6 9 4，實測為 231 · 9 6 9 9 〇 將溶於無水四氫呋喃（1 〇毫升）之碘化環戊基甲基三苯基 膦（製備於實例3中，3 · 9 5公克，8. 3 7毫莫耳）懸浮液冷卻 至0°C並以1·〇 Μ之雙（三曱基矽基）醯胺化鈉（8.4毫升， 8 · 3 7毫莫耳）逐滴處理之。將該鮮橙色之反應混合物於0 °C 下攪拌45分鐘。再以溶於四氫呋喃（4毫升）之（3, 4_二氯-苯基）-氧基-醋酸甲基酯（1.30公克，5. 58毫莫耳）溶液處 理該反應混合物。將該反應混合物回溫至2 5 °C並於該溫度 下攪拌6 4小時。再將該反應混合物於真空下濃縮以去除四 氫呋喃。以水（1 5 0毫升）稀釋該殘留物並再以乙酸乙酯 (1 X 2 0 0毫升）萃取之。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾 ，並在真空中濃縮。由Flash層析（Merck Silica gel 60 ，7 0 - 2 3 0篩目，1 9 / 1 己烷/乙酸乙酯）可得到呈黃色油狀

第62頁 1262916 五、發明說明（60) ^一~ 一 之（E)〜3〜環戊基-2-(3，4-二氯-苯基）-丙烯酸曱基酯 (821.1毫克，49%)，其係由（Ε):(Ζ) = 4·5:1之異構物混合 物所組成。該異構物混合物不需進一步分離及特性化 使用。 將溶於四氫呋喃（3· 4毫升）之3-環戊基-2〜（3, 4-二氯-苯 基卜丙烯酸曱基酯之異樣物混合物[821· 1毫克’，2· 74毫莫 f ’ （ Ε ) ·· ( Ζ ) = 4 · 5 : 1 ]溶液以〇 · 8 Μ之氫氧化鋰水溶液（3 · 4

毫升，2 · 7 4毫莫耳）處理之。將該反應混合物於2 下攪 ，1 7小時並再加熱迴流4小時。將該反應混合物冷卻至2 5 °C並再於真空下濃縮以去除四氳呋喃。將剩餘之水層以 1〇%之鹽酸水溶液酸化至1)11=2並再以乙酸乙酯（2><15〇毫 升）萃取之。將混合之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過渡， 並在真空中濃縮。由Flash層析（Merck Silica gel 60， 7 0 - 2 3 0篩目，1 / 1己烷/乙酸乙酯）可得到呈白色固體狀之 純（E)-3-環戊基-2-(3, 4-二氣-苯基）-丙烯酸（205· 4毫克 ，26°/〇): mp 119 - 120°C ; EI - HRMS m/e C14H14Cl2〇2 (M+)計 算值 284.0371，實測為 284.0370。 將溶於無水N，N-二甲基甲醯胺（1β 3毫升）之（E) —3一環戊 基_2-(3,4-二氣-笨基）—丙烯酸（73·9毫克，〇·26毫莫耳）

’ 〇-苯并ϋ坐—1基—Ν，Ν，Ν，，Ν，-四曱基脲陽離子六氟磷酸 鹽（108.1毫克’ 0·2 9毫莫耳），及ν，Ν-二異丙基乙胺（136 微升’ 0 · 7 8毫莫耳）溶液於2 5。〇下攪拌丨5分鐘並再以2 一胺 基噻唆（5。1 · 9毫克，0 · 5 2毫莫耳）處理之。將所得之反應混 合物於25C下授拌2 1小時。再將該反應混合物於真空下濃

第63頁 1262916 I五、發明說明（61) —^—- i縮以去除N，N-二甲基甲醯胺。再以乙酸乙酯（1〇〇毫升）稀 釋殘留物。將有機層以1 〇 %之鹽酸水溶液（丨X 1 〇 〇毫升）及 飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 1 〇 〇毫升），及飽和氯化鈉水溶液 (1 X 1 0 0毫升）洗滌。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濃 ’並在真空中濃縮。由Flash層析（Merck Silica gel 60 ’ 7 0 - 2 3 0筛目，4 / 1己烷/乙酸乙酯）可得到兩種異構物。 其中1^較高之產物即為所欲之（E)-3 -環戊基-2-(3,4-二 氯-苯基）-N-噻唑-2-基-丙烯醯胺（15.3毫克，16%)，其呈 白色蠟狀固體：mp 57-59 °C ;EI-HR MS m/e C17H16C12N20S (M+)計算值3 6 6. 0 3 6 0，實測為 3 6 6. 0 3 6 0。 實例9 (E) - 2-（3氯-4-曱石黃醢基-苯基）-3-環戊基-N -嚷σ坐-2 -基-丙稀醯胺

將氣化鋁（3 4 · 8公克，2 6 1 _ 4毫莫耳）溶於氯仿（1 2 0毫升） 中之溶液於通氬氣下冷卻至〇 °C。並再以溶於氯仿（1 2 0毫 升）中之氯化乙基草驢溶液（18.7毫升，167. 5毫莫耳）逐滴 處理之。將該反應混合物於〇 °C下攪拌3 0分鐘並以溶於氯 仿（120毫升）中之2-氣代茴香醚（25.0公克，156.5毫莫耳）

第64頁 1262916 I五、發明說明（62) 溶液逐滴處理之。所得之反應混合物變為紅色。將該反應 混合物回溫至2 5 °C並於此溫度下再攪拌3 . 5小時。再將該 反應混合物以水（5 0 0毫升）緩緩冷卻，於加水之過程中， 該反應混合物之顏色變為黃色。再將所得之溶液以氯仿 (3 X 5 0毫升）萃取之。將該有機相以無水硫酸鎂乾燥，過 濾、，並在真空中濃縮。由Flash層析（Merck Silica gel 60, 230-400篩目，80/20 己烷/乙酸乙酯）可得到呈黃色 . 油狀之（3氯-4-曱磺醯基-苯基）-氧基-醋酸乙基酯（31. 37 — 公克，7 7 % )。 將碘化環戊基曱基三苯基膦（製備於實例3，7 2 5毫克， 1 . 5 3毫莫耳）於四氫呋喃（1 0毫升）之懸浮液冷卻至0 °C並再 以溶於四氫呋喃（2·14毫升，2·14毫莫耳）1·0Μ之雙（三甲 基矽基）醯胺化鈉處理之。將所得之紅色反應混合物於0 °C 下攪拌45分鐘並再緩緩以溶於四氫呋喃（5毫升）之（3氯-4-曱磺醯基-苯基）-氧基-醋酸乙基酯（ 3 5 5毫克，1. 37毫莫 耳）處理之。將該反應混合物升溫至2 5 °C並於該溫度下攪 拌2 0小時。再以水（5 0毫升）稀釋該反應混合物並以乙酸乙 酯（3 X 2 5毫升）萃取之。將混合之有機層以無水硫酸鎂乾 燥，過濾、，並在真空中濃縮。Biotage層析（Flash 12M，

Si 1 ica，8 0 / 2 0 己烷/乙酸乙酯）可得到呈黃色油狀之2-(3 -氯-4-甲基硫烷基-苯基）-3 -環戊基-丙烯酸乙基酯（ 2 6 7 _ 毫克，6 0 % )，其由（E ) : ( Z )二2 ·· 1之異構物混合物所組成。 該異構物混合物不需進一步分離及特性化即可使用。 將2 — (3—氯一 4一曱基石荒烧基一笨基）—3-環戍基-丙稀酸乙基

第65頁 1262916 五、發明說明（63) 醋[100毫克’ 0· 31毫莫耳，（E):(Z) = 2:1]異構混合物溶於 一氯曱烧（5耄升）之溶液冷卻至〇°c並再以3 —氯過氧苯曱酸 處理之（80%級，157毫克，〇· 7 2 9毫莫耳）。將該反應混合 物於0°C下攪拌3.5小時並再以二氯甲烷（25毫升）稀釋之。 以飽和氫氧化鈉水溶液（2 X 1 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液 (2 X 1 〇毫升）洗滌有機層。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥 — ，過濾，並在真空中濃縮。Biotage層析（Fiash 12M，

Si 1 ica，8 0 / 2 0 己烷/乙酸乙酯）可得到呈無色油狀之2 - " (3 -氯-4-曱石黃酸基-苯基）-3 -環戊基-丙稀酸乙基酯（95毫 克，8 6 % )，其由（E ) : ( Z ) = 2 : 1之異構物混合物所組成。該 異構物混合物不需進一步分離及特性化即可使用。 丨藝 將2-(3 -氯-4-曱石黃醯基-苯基）-3-環戊基~丙稀酸乙基酯 [5 0 0毫克，1 · 4 0毫莫耳，（E ) : ( Z ) = 2 : 1 ]異構混合物溶於乙 醇（16毫升）之溶液以溶於水（3.7毫升）中之氫氧化舒 (393.6毫克，7.00毫莫耳）溶液處理之。將該黃色溶液於 2 5 °C下攪拌3小時並再於真空中濃縮以去除乙醇。以丨N之 鹽酸水溶液將剩餘之水層酸化至p Η = 2並再以二氯曱烧 (3 X 1 5毫升）萃取之。再將混合之有機層以無水硫酸鎂乾 燥’過濾’並在真空中濃縮。由Flash層析（Merck Silica gel 60，230 - 400筛目，75/25己烧/乙酸乙酯加1%醋酸） 可得到呈白色形式之（E) -2-（ 3-氯-4-甲磺醯基—苯基）一 3- # 環戊基-丙烯酸（ 4 5 8毫克，99%，95%為E異構物）： FAB-HRMS m/e C15H17C104S (M + H)+ 計算值3 2 9.0 6 1 4，實測為 329.0628。 ·

第66頁 1262916 五、發明說明（64) 將三苯基膦（120毫克，0.46毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升） 溶液冷卻至0 °C並再慢慢以N -溴代琥珀醯亞胺（9 2毫克， 0 · 5 2毫莫耳）處理之。將該反應混合物於0 °C下攪拌直至該 反應混合物呈均質為止。再以（E ) - 3 -氯-4 -甲磺醯基-苯基 -3 -環戊基-丙烯酸（1 0 0毫克，0 . 3 0毫莫耳）處理所得之淺 紫色反應混合物，並再將該反應混合物於0 °C下攪拌2 0分 鐘。再使該反應混合物回溫至2 5 °C並於該溫度下攪拌3 0分 鐘。經此時間後，以2 -胺基噻唑（4 6毫克，0 . 4 6毫莫耳）及 吡啶（0 · 0 4 4毫升，0 · 5 5毫莫耳）處理該反應混合物，並將 所得之反應混合物於2 5 °C下攪拌1 6小時。再將該反應混合 物以水（10毫升）稀釋並以二氯甲烷（3x 15毫升）萃取。將 混合之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮 。由Flash 層析（Merck Silica gel 60 ，230 — 400 筛目， 7 0 / 3 0 己烷/乙酸乙酯）可得到呈黃色油狀之（E ) - 2 - ( 3 -氣-4-曱磺醯基-苯基）-3 -環戊基-N -噻唑-2 -基-丙烯醯胺（63 毫克，50%) ： EI-HRMS m/e C18H19C1N2 03 S2 (M+)計算值 4 1 0 · 0 5 2 6，實測為 4 1 0· 0 5 2 9。 實例1 0 (E)-2 -（3 -溴-4-曱石黃酿基-苯基）- 3-環戊基-喧口坐-2-基-丙稀醢胺

第67頁 1262916 五、發明說明（65) 將溶於二硫化二甲基（8. 06毫升，6〇毫莫耳）之亞硝酸里 戊醋（3 6.0 2毫升，40 0毫莫耳）溶液於25。(：下慢慢以2,4二 溴苯胺（4 · 8公克，2 0¾莫耳）處理之。該反應為放熱之產 氣反應。將所得之褐色反應混合物加熱至8 〇 — 9 2小時， 此時，該反應混合物之薄層層析顯示苴並鉦起妒 。將該反應混合物冷卻至25。〇並再於真空中濃^。將所得 之殘留物溶於乙酸乙醋中（ 2 0 0毫升將該有機層不斷地 以1Ν之鹽酸水溶液（lx 2 0 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液 (lx 2 0 0毫升）洗滌之’以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真

空中濃縮。以矽膠栓（Merck Si 1 ica gel 60，2 30-40 0筛 目，4/ 1己烷/乙酸乙酯）進行純化以得到呈褐色油狀之 2，4 -二 >臭硫丙胺（1 1 · 〇 4公克，99%): EI-HRMS m/e C 7H 6B r 2S (M +)計算值 279.8623’ 實測為 279.8619。

將溶於二氣甲烧（28 0毫升）之2, 4-二溴苯胺（h o 4公克 ’ 3 9 · 1 5毫莫耳）溶液冷卻至-1 〇°C並再以3 -氯過氧苯甲酸 (86%級，2 0. 2 6公克，117. 4毫莫耳）處理之。再將該反應 混合物於-1 〇。〇下授拌1 0分鐘並再升溫至2 5°C，並於此溫 度下攪拌過夜。此時，該反應混合物之薄層層析顯示其並 無起始物質存在。再將該反應混合物過濾，並以二氯曱烷 (lx 1 0 0毫升）洗條該固體。以1 N之氫氧化納水溶液（1 〇 〇毫 升）稀釋濾液，並將兩層分離。將有機層於真空中濃縮以 得到褐色固體。將該固體溶於乙酸乙酯（2 〇 〇毫升）中。將 该有機層不斷地以飽和碳酸氫鈉水溶液（2X 1 〇 〇毫升）及飽 和氣化鈉水溶液（lx 1 〇 〇毫升）洗滌之，以無水硫酸鎂乾燥

第68頁 1262916 五、發明說明（66) ，過濾，並在真空中濃縮以得到漿狀液。以乙酸乙酯及己 烷處理此漿狀液以得到白色固體。以過濾法收集所得之固 體以得到呈白色固體狀之2，4-二溴苯基甲基磺醯（1 0 . 3公 克，84%): mp 1 24- 1 2 6°C ; El-HRMS m/e C7H6Br 20 2S (M+) 計算值3 1 1 · 8 4 5 5，實測為3 1 1 · 8 4 5 5。 將氯化鋰（8 · 4 8公克，2 0 0毫莫耳，預先於高度真空下以 1 3 0°C乾燥2小時）及氰化銅（8 . 9 6公克，1 〇 〇毫莫耳）溶於無 水四氫呋喃（1 0 0毫升）之混合物於2 5°C下通氬氣攪拌1 0分 鐘以獲得一澄清溶液。將該反應混合物冷卻至—7 (TC並再 慢慢以溶於乙醚（55毫升，1 10毫莫耳）之2Μ氯化環戊基鎂 溶液處理之。添加後，使該反應混合物升溫至—3 〇°c，並 於該溫度下攪拌5分鐘。再將所產生之反應混合物冷卻至 -70°C並再慢慢以丙炔酸甲基酯（7· 99公克，95毫莫耳）處 理之。將該反應混合物於—6 〇°c至-5 0°C下擾拌過夜並再冷 卻至-7 0°C至-6 0°C，此時，以溶於無水四氫呋喃（3 〇毫升） 之埃（34. 3公克，135毫莫耳）溶液慢慢處理該反應混合物 入峨溶液後’移除冷卻浴，使該反應混合物升溫至 25C ’並於該溫度下攪拌2小時。再將該反應混合物倒入 =有飽和氣化銨水溶液（2〇〇毫升）及氫氧化銨（5〇毫升）之 浴液中，並將該有機化合物萃取至乙醚中（3χ 1〇〇毫升）。 將混合之有機萃取物不斷地以飽和硫代硫酸鈉水溶液 (lx 3 0 〇毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1χ 3 〇 〇毫升）洗滌。以 無水硫酸鎂乾燥該有機層，過濾，並在真濃 FLASH層析（Merck SlUca gel 6〇, 23〇一4〇崎目，2〇^

1262916 五、發明說明（67) 己燒/乙_)可得到呈黃色油狀之（E)-3-環戊基-2-破-丙烯 ，曱基酯（25· 8公克，97%) : EI-HRMS m/e C9H13I02 (M+)計 算值 2 7 9 · 9 9 6 0，實測為 2 7 9 · 9 9 6 1。 將辞粉（ 6 5 0毫克，10毫莫耳，Aldrich，-3 2 5篩目）與無 水四氫D夫喃（1毫升）之混合物於氬氣中以1，2 -二溴乙烷 (1 8 7毫克，1 · 5毫莫耳）處理之。再將該辞懸浮液以加熱搶 加熱至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三次以 確保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之辞粉懸浮液以氯 化三曱基矽（1 〇 8毫克，1毫莫耳）處理，並將該懸浮液於 2 5 C下攪拌1 5分鐘。該反應混合物再於3分鐘内以溶於無

水四^呋喃（2毫升）之（E)-3-環戊基-2-峨-丙烯酸曱基酯 (6 6 0宅克’ 2 · 2 5毫莫耳）逐滴處理之。再將該反應混合物 於j0-45°C下攪拌1小時並再於25°C下攪拌過夜。再以無水 四氫卩夫喃（4毫升）稀釋該反應混合物，並停止授拌以使過 多之=沉澱：來（〜2小時）。於另一反應瓶中，將溶於無 水Γ二口f 升-亡雙（二苯亞曱基丙_ 巴（〇)(37毫克 . 莫耳）及二本基膦（7 2毫克，〇 3毫莫耳）於2 5°C下 再以溶於無水四氫咲喃之2，[漠苯基 i所A克爐3. 5耄莫耳）及新鮮製備之鋅化合物

液⑽升)中…該；；水溶 (lx 100毫升）洗蘇，以益水機/酸取#物/&飽和氣化納水溶液 …、水硫酸鎮乾燥，過濾，並在真空

第70頁 1262916 五、發明說明（68) 中濃縮。由 Bi〇tage層析（FLASH 40M，Si 1 ica，5/1 己烷 / 乙酸乙/旨）可得到呈淡黃色油狀之（E)-3-環戊基_2-[ 3-溴-4一（甲石黃酿基苯基]-丙烯酸甲基酯（1. 03公克，77· 6%)。 將（E) —3—環戊基-2-[3-溴-4-(曱磺醯基）-苯基]-丙烯酸 I，醋（3 5 7毫克，〇 · 9 2毫莫耳）之酒精溶液（6毫升）以1 N之 氯氧化納水溶液（2毫升）處理之。將該溶液於4 5 - 5 (TC下加 熱1 5小a夺’此時之薄層層析分析中顯示該反應混合物内並 無起始物質之存在。將該反應混合物於真空中濃縮以去除 酒精。將殘留物以水（丨〇毫升）稀釋並以乙醚萃取（1χ 3 〇毫 升）以除去任何中性不純物。再將水層以1 Ν之鹽酸水溶液 加以酸化’再以乙酸乙酯（2χ 2 0毫升）萃取所得之酸。將 混合之有機層以飽和氣化鈉水溶液（1χ 5 〇毫升）洗滌，以 無水硫酸鎮乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到呈非結晶 固體狀之（Ε)-3-環戊基一2- [3-溴-4-（曱磺醯基）-苯基]-丙 烯酸（ 33 9公克，98°/。）： EI-HRMS m/e C15H17Br04S (Μ+)計算 值 372.0031，實測為 372.0028。 將三苯基膦（467公克，1· 78毫莫耳）之二氣曱烷（8毫升） 溶液冷卻至〇°C並再以Ν-溴代琥珀醯亞胺（3 1 7毫克，1. 78 毫莫耳）處理之。將該反應混合物於〇艽下攪拌3 0分鐘並再 以〉谷於一氣甲烧（4毫升）之（E ) - 3 -環戊基-2 - [ 3 -漠-4 -（曱 磺醯基）-苯基]_丙烯酸（3 3 4毫克，0 · 8 9毫莫耳）處理之。 將該透明溶液於〇°C下攪拌1 5分鐘並再升溫至2 5°C，並於 該溫度下攪拌1· 5小時。再以2-胺基噻唑（7 13毫克，7. 12 毫莫耳）處理該反應混合物，再將所得之懸浮液於2 5°C下

第71頁 1262916 i五、發明說明（69) |攪拌2天。將該反應混合物於真空中濃縮以去除二氯甲烷 ，再將殘留物以乙酸乙酯（4 0毫升）及1 N之鹽酸水溶液（5 0 毫升）稀釋。將兩層分離，並以乙酸乙酯（1x25毫升）萃取 該水層。將混合之有機萃取物連續地以飽和碳酸氫納水溶 液（1 X 5 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1 X 5 0毫升）洗務，以 無水硫酸鎂乾燥，過濾、，並在真空中濃縮。由B i 〇 t a g e層 析（FLASH 40S，Silica，3/1 己烷/乙酸乙酯）可得到成白 色固體狀之純（E )-2-(3 -溴-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N -噻唑-2 -基醯胺（71 毫克，17.5%) :EI-HRMS m/e C18H19BrN2 03 S2 (M+)計算值4 5 4· 0 0 2 0，實測為 4 5 4.0 0 2 5。 實例1 1 (E) - 3-環己基-2 -（3，4-二氟-苯基）- N -喧口坐-2 -基-丙稀酸 胺

將鋅粉（980毫克，15毫莫耳，Aldrich，- 325筛目）與無 水四氫呋喃（3毫升）之混合物於氬氣中以1，2 -二溴乙烷 (0 · 3 7公克，2毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加熱搶 加熱至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三次以 確保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之鋅粉懸浮液以氯 化三甲基矽（8 2毫克，0 . 7 5毫莫耳）處理，並將該懸浮液於

第72頁 1262916 五、發明說明（70) 2 5 °C下攪拌1 5分鐘。該反應混合物再於3分鐘内以溶於無 水四氫呋喃（1.5毫升）之（E)-3 -環己基-2 -碘-丙烯酸曱基 酯（製備於實例4，1 · 4 7公克，5毫莫耳）逐滴處理之。添加 過程中，溫度升至45 °C。再將該反應混合物於4 0 -4 5 °C下 攪拌1小時並再於2 5 °C下攪拌過夜。再以無水四氫呋喃（5 毫升）稀釋該反應混合物，並停止攪拌以使過多之鋅粉沉 殿下來（〜2小時）。於另一反應瓶中，將溶於無水四氫咲喃 (10毫升）之雙（二苯亞曱基丙酮）鈀（0)(54毫克，0.1毫莫 耳）及三苯基膦（104毫克，0.4毫莫耳）於25 °C下通氬氣攪 拌10分鐘，再以溶於四氫呋喃之3, 4 -二氟碘化苯（960毫克 ，4毫莫耳）及新鮮製備之鋅化合物處理之。將所得之磚紅 色溶液於2 5 °C下加熱1 5小時，此時該反應混合物之薄層層 析分析顯示其中無起始物質。再將該反應混合物倒入飽和 氯化銨水溶液（5 0毫升）中，並將該有機化合物萃取至乙酸 乙酯中（2 X 5 0毫升）。將混合之有機萃取物以飽和氯化鈉 水溶液（1 X 5 0毫升）洗務，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、，並 在真空中濃縮。由Biotage 層析（FLASH 40M ， Silica ， 5/1 己烷/乙酸乙酯）可得到呈油狀之（E) - 3 -環己基- 2 -（ 3，4 -二 氟-苯基丙烯酸曱基酯（1.06公克，95%)EI-HRMS m/e C16H18F202 (M+)計算值 2 8 0.1 2 7 5，實測為 2 8 0.1 2 7 5。 將（E) -3 -環己基-2 -（3，4-二苯基）-丙稀酸曱基酉旨 (0 · 5 5公克，1 · 9 7毫莫耳）之酒精溶液（1 0毫升）以1 N之氫氧 化鈉水溶液（4毫升）處理之。將該溶液於4 0 °C下加熱1 5小 時，此時之薄層層析分析中顯示該反應混合物内並無起始 1262916 丨五、發明說明（71) |物質之存在。將該反應混合物於真空中濃縮以去除酒精， I再將殘留物以水（30毫升）稀釋並以1N之鹽酸水溶液加以酸 化。以乙酸乙酯（2 X 3 0毫升）萃取所得之酸。將混合之有 機層以飽和氯化鈉水溶液（1 X 5 0毫升）洗滌，以無水硫酸 鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到呈白色固體狀之 (E)-3 -環己基-2-(3, 4 -二氟-苯基）-丙烯酸（0· 51公克， 97%) :mp 119-121°C ;EI-HRMS m/e C15H16F2 02 (M + H)+ 計算 值 2 6 7 . 1 1 9 6，實測為 2 6 7 . 1 2 0 0。 將三苯基膦（847毫克，3.2毫莫耳）之二氯曱烷（10毫升） 溶液冷卻至0 °C並再以N -溴代琥珀醯亞胺（5 7 5毫克，3 · 2毫 莫耳）處理之。將該反應混合物於0 °C下攪拌3 0分鐘並再以 溶於一氣曱烧（4宅升）之（E)-3 -環己基-2 -（3，4_二氣-苯 基）-丙烯酸（ 5 0 7毫克，1· 9毫莫耳）處理之。將該透明溶液 於0 °C下攪拌1 〇分鐘並再升溫至25 °C，並於該溫度下攪拌1

小時。再以2 -胺基噻唑（4 7 6毫克，4 . 7 5毫莫耳）處理該反 應混合物，再將所得之懸浮液於2 5 °C下攪拌1 5小時。將該 反應混合物於真空中濃縮以去除二氣甲烷，再將殘留物以 乙酸乙酯（7 5毫升）稀釋。將混合之有機萃取物連續地以1 N 之鹽酸溶液（2 X 3 0毫升），飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 3 0毫 升）及飽和氯化鈉水溶液（1 X 5 0毫升）洗滌。將該有機層以 無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由B i 〇 t a g e層 析（FLASH 40M ’Silica，8/1至4/1己烷/乙酸乙酯）可得 到成非結晶固體狀之（E)-3 -環己基-2 -（3，4_二氟'"苯基）-N -噻。坐-2 -基-丙稀酸胺（520毫克，78%) :EI-HRMS m/e

第74頁 1262916

五、發明說明 (72) 實測為3 4 8 . 1 1 〇 4。 8Hi8F2N2〇s (M+)計算值 348· 1 108， 3〜環己基-2-(4-甲績醢基-3-三氟甲基-苯基）一n一噻 〇〜2〜基—丙烯醯胺 土

將溶於二硫化二曱基（丨9 · 8毫升，2 2 0毫莫耳）之異戊基 亞硝酸鹽（4. 02毫升，30毫莫耳）溶液於25°C下慢慢以4-溴-2-(三氟甲基）苯胺（4· 8公克，20毫莫耳）處理之。該反 應為放熱之產氣反應。將所得之褐色反應混合物加熱至 8 〇 9 0 C 2小時，此時，該反應混合物之薄層層析顯示其並 無起始物質存在。將該反應混合物冷卻至2 5t：並再於&空 中濃縮。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯中（2 〇 〇毫升）。將 該有機層不斷地以1 N之鹽酸水溶液（ιχ 2 0 0毫升）及飽和氯 化鈉水 >谷液（lx 2 0 0毫升）洗務之，以無水硫酸鎮乾燥，過 濾，並在真空中濃縮。由Biot age層析（FLASH 4 0M， S i 1 i c a ’ 8 / 1己烷/乙酸乙酯）可得到成褐色油狀之4 ―溴-

1-曱基硫烧基-2-三氟曱基—苯（4· 73公克，87%) : EI-HRMS m/e C8H6BrF3S (M+)計算值 2 6 9· 9 3 2 6，實測為 2 6 9· 9 3 2 7。 將溶於二亂曱烧（10 0毫升）之4 -漠-1 -甲基硫烧基—2 -三

第75頁 1262916 五、發明說明（73) 氟曱ί、一' ” ·71公克，1 7 · 4毫莫耳）溶液冷卻至一 1『C並再 以3-氣過氧苯甲酸（86%級，9· 〇公克，52· 2毫莫耳）處理之 。再將該反應混合物於〜丨qc>c下攪拌丨〇分鐘並再升溫至 ，並於此溫度下攪拌過夜。此時，該反應混合物之薄 層層析顯示其並無起始物質存在。再將該反應混合物過濾 ，並以二氯曱烷（lx 5 0毫升）洗滌該固體。將濾液於真空 ，浪縮。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯（丨〇 〇毫升）中。將 該f機層不斷地以飽和碳酸氫鈉水溶液（2χ 1〇〇毫升）及飽 和氯化鈉水溶液（lx 1 〇 〇毫升）洗滌之，以無水硫酸鎂乾燥 ’過’並在真空中濃縮以得到黃色固體。由二氯曱烷 (2 0宅升），乙謎（1 〇毫升），及己烷中再結晶以得到呈白色 固體狀之4-溴-：l-曱基磺醯基-2-三氟曱基_苯（3· 46公克， 57°/。）： mp 110-112°C ; El-HRMS m/e C8H6BrF 30 2S (M+)計算 值 3 Ο 1 · 9 2 2 4，實測為 3 Ο 1. 9 2 2 3。 將鋅粉（1· 3公克，20毫莫耳，Aldrich，-3 2 5篩目）與無 水四氫咲喃（2毫升）之混合物於氬氣中以1，2 -二溴乙烷 (1 8 7毫克，1毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加熱搶加 熱至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三次以確 保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之辞粉懸浮液以氣化 三曱基矽（11 〇毫克，1毫莫耳）處理，並將該懸浮液於2 5t： 下攪拌1 5分鐘。該反應混合物再於5分鐘内以溶於無水四 氫呋喃（3毫升）之（E ) - 3 -環己基-2 -蛾-丙烯酸曱基酯（製備 於實例4，2 · 5公克，8 · 5毫莫耳）逐滴處理之。再將該反應 混合物於40-45°C下攪拌1小時並再於25°C下攪拌過夜。再

1262916 五、發明說明（74) ~一- 以^水四氫呋喃（4毫升）稀釋該反應混合物，並停止攪拌 冰!a Ϊ夕之ί粉沉澱下來（〜2小時）。於另一反應瓶中，將 水四氮吹σ南（1 〇毫升）之雙（二苯亞甲基丙酮地（0 ) ，克、’ ^· 2毫莫耳）及三苯基膦（2 〇 9毫克，〇 · 8毫莫耳） 於 C下通氬氣攪拌1 〇分鐘，再以溶於四氫呋喃之4 -溴— i一:i石黃醯基—2一三氟曱基一苯（2·12公克，7毫莫耳）及新 二η /1。之辞化合物處理之。將所得之磚紅色溶液於 5C〃下加熱2天。再將該反應混合物冷卻至2 ye並再倒 〇上ϋ氣化鉍水溶液（丨〇 〇毫升）中，並將該有機化合物萃 =曼乙，中（3χ 7 5毫升）。將混合之有機萃取物以飽 二iί液（lx 1 〇 〇毫升）洗務，以無水硫酸儀乾燥， H，、，，八空中濃縮。由Biotage層析（FLASH 40Μ， r 至3/1己烧/乙酸乙自旨）可得到呈钻稍油狀之 ί Γ7ΐ :2一（4一甲續醯基一3一三氟甲基-苯基）一丙烯酸

管 ί 3曰91 ?%); EI — HRMS m/e ci8H21F 30 4S 异值 391· 1191，實測為 391· 12〇〇。 將（Ε) 3環己基—2-(4-甲磺醯基—3-二氟甲基-笨美）Λ 烯酸甲基酯（1 8公夯，1 客昝艾、一氣甲巷本暴）一丙 ,M ^ ^ .； 見 4· 6宅莫耳）之酒精溶液（20毫升）以 1 N之風。氧化鈉水溶液（丨5毫升）處理之。 45-50C下加熱1 5小時，此時之薄ja M / ； 中濃縮以去除酒精，再：丄t /該反應混合物於真空 醚αχ 5〇臺^ H 水（40毫升）稀釋並以乙 酸水溶液酸化該水層。不純物。以1Ν之鹽 所付之I卒取至乙酸乙酯（2x 75毫 1262916 五、發明說明（75) 升）中。將混合之有機層以飽和氯化鈉水溶液（1χ 1〇〇 升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並 得到呈白色固體狀之（ε)_3_環己基_2一（4_(甲續醯^^ (二氟甲基）-苯基）_丙烯酸（174公克，99%):師62 —6

二 EI_HRMS m/e ClH〇4S (M + H)計算值 377. 1 034，實測 為 3 7 7 . 1 0 4 1。 X ^J 將三苯基膦（1· 39公克，5· 3毫莫耳）之二氯甲烷（5〇毫 升），液冷卻至ot：並再以Ν—溴代琥珀醯亞胺（〇·94毫克， 5 · 3笔莫耳）處理之。將該反應混合物於叱下攪拌 並再以溶於二氣甲烧（10毫升）之（Ε)_3_環己基_2一（4刀_= ，醯基)-3-（三氟甲基）〜笨基）一丙烯酸（1〇〇公克，26 莫耳）处理之。將該透明溶液於叱下攪拌丨5分鐘並 ㈤ 至25=，並於該溫度下攪拌15小時。再以2_胺基噻唾升酿 ( 8 0 0¾克，。7· 98毫莫耳）處理該反應混合物，再將所得之 懸浮液於$ 5 C下攪拌2天。將該反應混合物於真空中濃縮 以去除二氯曱烧’再將殘留物以乙酸乙酯（丨〇 〇毫升）及1 N 之鹽酸水（1 毫升）溶液稀釋。分離兩層，並以乙酸乙酯 (lx 5 0毫升）萃取水層。將混合之有機萃取物連續地以i N 之鹽酸浴液（lx 1 0 0¾升）’飽和碳酸氫納水溶液（1χ 1 〇 〇 毫升）及飽和氣化鈉水溶液（lx 1 0 〇毫升）洗滌。將該有機 層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由

Biot age層析（FLASH 40Μ，Si 1ica，5/1至 3/2 己烷 /乙酸 乙酯）可得到成非結晶固體狀之（E)-3-環己基-2-（4-曱石黃 醯基-3-三氟曱基-苯基）噻唑-2-基-丙烯醯胺（36 7毫克

第78頁 1262916 五、發明說明（76) ，30%)11-111^8 111/6(：2()112彳31〇382(^1+)計算值4 5 8.0 9 4 6 ，實測為 4 5 8 . 0 9 4 7。 實例1 3 (E) — N-（5_漠一噻嗤—2-基）一 3 —環己基一2-（4一甲石黃酉i基—3 — ^ 氟曱基-苯基）-丙烯醯胺

Br v 將溶於四氯化碳（2毫升）之（E)-3-環己基-2-(4-曱磺醯 基-3 -三氣曱基-苯基）-N-噻唾-2-基-丙稀驢胺（製備於實 例1 2中，1 5 0毫克，3 . 2 7毫莫耳）及N -溴代琥珀醯亞胺（6 9 毫克，0 . 3 8 4毫莫耳）懸浮液於2 5 °C下以過氧化苯曱醯 (4. 6 5毫克，0 . 0 2毫莫耳）處理之。將所得之反應混合物加 熱至9 0 °C並於該溫度下攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至 2 5 °C並於真空中濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯（2 5毫升）中 。該有機層再以水（1 X 3 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液 (1 X 3 0毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空 中濃縮。由Biotage 層析（FLASH 40S，Silica ，4/1 己烧 / 乙酸乙酯）可得到啡結晶白色固體狀之（E ) - N - ( 5 -溴-噻唑-2-基）- 3 -環己基-2-（4 -甲石黃酿基-3-三氟甲基-苯基）-丙稀 醯胺（5 9毫克，3 3 % )。 實例1 4

第79頁 1262916 五、發明說明（77) (E)-3-環己基-2-(4-甲石黃醯基-3-硝基-苯基）一n—噻唾—2一 基-丙烯醯胺

〇’’、、〇n〇2

將溶於二硫化二曱基（9 · 9毫升，1 1 〇毫莫耳）之異戊基亞 硝酸鹽（2 · 0 1毫升，1 5毫莫耳）溶液於2 5°C下慢慢以4 -漠-2 -石肖基本胺（2 · 1 7公克’ 1 0¾莫耳）處理之。該反應為放熱 之產氣反應。將所得之褐色反應混合物加熱至8 〇 _ 9 2小 時，此時，該反應混合物之薄層層析顯示其並無起始物質 存在。將該反應混合物冷卻至2 5 C並再於真空中濃縮。將 所得之殘留物溶於乙酸乙酯中（1 0 0毫升）。將該有機層不 斷地以1 N之鹽酸水溶液（lx 1 0 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液 (lx 1 0 0¾升）洗務之’以無水硫酸鎮乾燥，過渡，並在直 空中濃縮。由 Biotage層析（FLASH 40M，Silica，6/1至 ' 5/1己院/乙酸乙自旨）可得到成褐色油狀之5-漠-2-三曱氧

基-墙基苯（1. 9公克 ’ 76%): EI-HRMS m/e CLBrNOj 計算值246· 9 3 7 2，實測為246. 9368。 將溶於二氯曱烷（40毫升）之5-溴-2-三曱氧基-硝基笨 (1· 37公克，5· 5毫莫耳）溶液冷卻至—1〇〇c並再以3—氯過氧 苯曱酸（8 6 %級，2.80公克，16.5 6毫莫耳）處理之。再將該 反應混合物於-1 〇°C下攪拌丨〇分鐘並再升溫至2 ye，並於乂

第80頁 1262916 五、發明說明（78) 此溫度下攪拌2小時。此時，該反應混合物之薄層層析顯 示其並無起始物質存在。再將該反應混合物於真空中濃縮 。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯（1 0 0毫升）中。將該有機 層不斷地以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 1 0 0毫升）及飽和氯化 鈉水溶液（1 X 1 0 0毫升）洗滌之，以無水硫酸鎂乾燥，過濾 ，並在真空中濃縮。由Biotage層析（FLASH 40M，Silica ，3 / 1 己烷/乙酸乙酯）可得到不純之4 -溴-2 -硝基苯基甲 基磺醯固體（1 · 5公克）。將此固體溶於二氯甲烷，以己烷 處理，並再過濾以得到呈白色固體狀之4 -溴-2 -硝基苯基 曱基磺醯（0.98 公克，63%) :mp 1 75 - 1 7 7 °C ;EI-HRMS m/e C7H6BrN04S (M+)計算值 27 8.9 2 0 1 ，實測為 2 7 8.9 2 1 0。 將鋅粉（650毫克，10毫莫耳，Aldrich，- 325篩目）與無 水四氫呋喃（1毫升）之混合物於氬氣中以1，2 -二溴乙烷 (1 8 7毫克，1 . 5毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加熱槍 加熱至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三次以 確保該辞粉係為活化狀態。再將該活化之鋅粉懸浮液以氣 化三曱基矽（1 1 0毫克，1毫莫耳）處理，並將該懸浮液於 2 5 °C下攪拌1 5分鐘。該反應混合物再於5分鐘内以溶於無 水四氫咲喃（2毫升）之X E)_3 -環己基-2 -峨-丙稀酸曱基酯 (製備於實例4，1 · 2公克，4 · 2毫莫耳）逐滴處理之。再將 該反應混合物於4 0 - 4 5 °C下攪拌1小時並再於2 5 °C下攪拌過 夜。再以無水四氫呋喃（4毫升）稀釋該反應混合物，並停 止攪拌以使過多之辞粉沉澱下來（〜2小時）。於另一反應瓶 中，將溶於無水四氫呋喃（4毫升）之雙（二苯亞曱基丙酮）

第81頁 1262916

五、發明說明（79) 把（0)(54毫克，〇·丨毫莫耳）及三苯基膦（1〇4毫克，〇· 莫耳）於2 5 C下通氬氣授拌1 〇分鐘，再以溶於四氫咲喃之 4 -溴-2 -梢基苯基曱基磺醯（〇 · 9 4公克，3 · 3 5毫莫耳）及新 鮮製備之鋅化合物處理之。將所得之磚紅色溶液於5 〇°c下 加熱1 5小時。再將該反應混合物冷卻至2 5。〇並再倒入飽和 氯化銨水溶液（7 0毫升）中，並將該有機化合物萃取至乙酸 乙酯中（3x 5 0毫升）。將混合之有機萃取物以飽和氯化鈉 水溶液（lx 1 0 0毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並 在真空中濃縮。由 Biotage層析（FLASH 40M，Si 1 ica，9/1

至3 / 1己烷/乙酸乙酯）可得到呈非結晶白色固體狀之（E ) 一 3-環己基-2-（4-（甲磺醯基）-3-硝基-苯基）一丙烯酸甲基酯 (1公克，82%); EI—HRMS m/e C17Ii21N06S (M+)計算值 3 6 7 · 1 0 9 0，實測為 3 6 7 · ! 〇 9 卜

將（Ε ) - 3 -環己基—2 一（ 4 _ (曱磺醯基）- 3 -确基—苯基）—丙烯 酸曱，S旨（ 5 9 7毫克，丨· 62毫莫耳）之酒精溶液（1〇毫升）以 1 N之氫氧化鈉水溶液（8毫升）處理之。將該溶液於4 5 — 5 下加熱1 5小時’此時之薄層層析分析中顯示該反應混合物 内並無起始物質之存在。將該反應混合物於真空中濃縮以 ^除酒，精’再將殘留物以水（2 0毫升）稀釋並以乙醚（ιχ 5 0 毫升）萃取以去除任何之中性不純物。以1 N之鹽酸水溶液 酸化，水層並將所得之酸萃取至乙酸乙酯（2χ 5〇毫升）中 。將混合之有機層以飽和氣化鈉水溶液（lx 1 〇 〇毫升）洗滌 ’以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到呈白 色固體狀之（E)-3-環己基-2-(4-(曱磺醯基）一3-硝基-苯

第82頁 1262916 五、發明說明（80) 基）-丙烯酸（0· 514公克，90%) : mp 244-247°C ; EI-HRMS m / e C i 6H ! 9N 0 6S ( Μ +)計算值 353.0933，實測為 353.0929。 將二苯基膦（72 0毫克，2.75毫莫耳）之二氯曱烧（25毫 升）洛液冷卻至0 C並再以N -溴代破珀醯亞胺（4 9 〇毫克， 2 · 7 5¾莫耳）處理之。將該反應混合物於〇。〇下搜拌3 〇分鐘 並再以溶於二氯甲烷（5毫升）之（E) -3-環己基—2-（4-（甲磺 醯基）-3 -硝基-苯基）—丙烯酸（4 8 5毫克，1 · 3 7毫莫耳）處理 之。將該反應合物於〇 c下擾摔1 5分鐘並再升溫至2 5°C ，並於該溫度下攪拌1 · 5小時。再以2 -胺基噻唑（4 1 2毫克 ’ 4 · 1 2毫莫耳）處理該反應混合物，再將所得之懸浮液於 2 5 C下攪拌2天。將該反應混合物於真空中濃縮以去除二 氯曱烷，再將殘留物以乙酸乙酯（70毫升）及丨N之鹽酸水溶 液（5 0毫升）稀釋。分離兩層，並以乙酸乙g旨（1χ 5 〇毫升） 萃取水層。將混合之有機萃取物連續地以1 Ν之鹽酸溶液 (lx 1 0 〇毫升），飽和碳酸氫鈉水溶液（1χ 1 〇 〇毫升）及飽和 氯化納水溶液（lx 1 0 〇毫升）洗滌。將該有機層以無水硫酸 鎂乾燥’過濾，並在真空中濃縮。由Bi〇tage層析（FLASh 4 0 S ’ S i 1 i c a，5 / 1至3 / 2己烧/乙酸乙酯）可得到呈非結晶 固體狀之（E)-3 -環己基-2 -（4-曱續醯基—3 -石肖基—苯基）一 N -噻唑-2-基-丙烯醯胺（122毫克，20%) : El-HR^S m/t C19H21N 30 5S2 (M+)計算值 435· 0 923，實測為 43 5· 〇 923。 實例1 5 (Ε) - 2 -（3 -氣-4-曱確酿基曱基-苯基）3 -環己基一 ν -噻吐一 2 -基_丙烯醯胺

第83頁 1262916 五、發明說明（81)

將溶於四氯化碳（40毫升）之2-氯-4 -碘曱苯（7. 57公克， 3 0毫莫耳）及N -溴代琥珀醯亞胺（5 · 3 4公克，3 0毫莫耳）懸 浮液於25 °C下以過氧化苯曱醯（0· 3公克，1 · 2毫莫耳）處理 之。將所得之反應混合物於9 0 °C下加熱1 5小時，此時，薄 層色層分析顯示該反應混合物中並無起始物質之存在。再 將該反應混合物冷卻至2 5 °C並於真空中濃縮。將所得之粉 紅色殘餘物溶於乙酸乙酯（2 0 0毫升）中。該有機層再不斷 地以水（2 X 1 0 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1 X 1 0 0毫升）洗 滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由 Biotage層析（FLASH 40M，Silica，己烧）可得到呈白色固 體狀之2-氯-4-碘苯曱基溴化物（4. 83毫克，48%); EI-HRMS m/e C7H5BrClI (M+)計算值3 2 9.8 3 0 8，實測為 329.8319。 將溶於N，N-二曱基曱醯胺（30毫升）之2 -氯-4 -碘苯曱基 溴化物（4 · 8 2毫克，1 4 · 5 4毫莫耳）溶液以硫曱氧化鈉（2 · 0 4 公克，2 9 . 0 8毫莫耳）處理之。添加之後，該溶液變為霧狀丨# 並變成黃色。將該反應混合物於2 5 °C下攪拌3小時。再以 乙酸乙酯（1 0 0毫升）稀釋該反應混合物。該有機層再不斷 地以水（2 X 1 0 0毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 1 0 0毫升）洗 ^

第84頁 1262916 I五、發明說明（82) ί 滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到呈 無色油狀之2 -氯-4 -破苯甲基亞硫酸曱基酯（4 · 2 4公克， 97%)，其不需進一步純化即可使用：El-HRMS m/e C 8H 8C 1 I S ( Μ +)計算值 2 9 7 · 9 0 8 0，實測為 2 9 7 · 9 0 7 8。

將浴於^一氣曱烧（100¾升）之2 _氯-4 -埃苯曱基亞硫酸曱 基S旨（4 · 2 4公克，1 4 · 2毫莫耳）溶液冷卻至-5°C並再以3 -氯 過氧苯甲酸（861 級，7· 35公克，42. 6毫莫耳）處理之。再 將該反應混合物於-5°C下攪拌1 5分鐘並再升溫至2 5°C，並 於此溫度下攪拌3小時。此時，該反應混合物之薄層層析 顯示其並無起始物質存在。再將該反應混合物於真空中濃 縮。過濾出該固體並以二氯曱烷（lx 5 0毫升）洗滌之。再 將濾過液於真空中濃縮，並將所得之殘留物溶於乙酸乙酯 (2 0毫升）及乙醚（1 0 0毫升）之混合物中。將該有機層不斷 地以飽和碳酸氫鈉水溶液（lx 1 〇 〇毫升）及飽和氯化鈉水溶 液（lx 1 0 0毫升）洗滌之。再將該有機層以無水硫酸鎂乾燥 ，過濾，並在真空中濃縮。由Biotage層析（FLASH 40M， Silica，10/1/10己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷）可得到呈白 色固體狀之2-氯-4-埃苯曱基甲基磺醯（3.67公克，78%):

mp 1 25- 1 27°C ; EI -HRMS m/e C8H8C1I02S (M+)計算值 32 9.8 9 79，實測為 32 9·896 9。 將鋅粉（ 6 5 0公克，1〇毫莫耳，Aldrich，-325篩目）與無 水四氫咲喃（2毫升）之混合物於氬氣中以1，2 -二溴乙烧 (1 8 7毫克，1毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加熱搶加 熱至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三次以確

第85頁 1262916 五、發明說明（83)

保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之鋅粉懸浮液以氣化 二甲基石夕（1 1 〇毫克’ 1宅莫耳）處理，並將該懸浮液於2 5。〇 下撥拌1 5分鐘。該反應混合物再於5分鐘内以溶於無水四 氫咲喃（2毫升）之（E ) - 3 -環己基-2 -峨-丙烯酸甲基s旨（製備 於實例4，1 · 1 7公克，4毫莫耳）逐滴處理之。再^該反應 混合物於40-45°C下攪拌1小時並再於2%下搜掉過"夜^再 以無水四氫呋喃（4毫升）稀釋該反應混合物，並停止擾拌 以使過多之鋅粉沉澱下來（〜2小時）。於另一反應瓶中，將 溶於四氫呋喃（4毫升）之雙（二苯亞甲基丙_ )把"（〇 ) ( 5 4毫 克，〇· 1毫莫耳）及三苯基膦（104毫克，0· 4毫莫耳）於25°C 下通氩氣攪:摔1 0分鐘，再以溶於四氫卩夫喃之2 ~氣—4 -碳苯 曱基甲基石黃酿（0 . 8 5公克，2 · 5 7毫莫耳）及新鮮製備之鋅化 合物處理之。將所得之磚紅色溶液於5 0°C下加熱2天。再 將該反應混合物冷卻至2 5°C並再倒入飽和氣化銨水溶液 (5 0毫升）中，並將該有機化合物萃取至乙酸乙g旨中（3χ 30 毫升）。將混合之有機萃取物以飽和氣化納水溶液（lx 1 〇 〇 毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過渡，並在真空中濃縮 。由 Biotage層析（FLASH 40Μ，Silica，9/1 至 3/1 己烷 /

乙酸乙酯）可得到呈非結晶白色固體狀之（E)-3-環己基-2_ (3-氯-4-（（亞曱基）甲磺醯基）-苯基）-丙烯酸甲基酯（〇· 94 公克，98%); EI-HRMS m/e C18H23C104S (M+)計算值 3 7 0 . 1 〇 〇 5，實測為 3 7 0 · 1 0 (Π。 將（E) -3-環己基一2 -（3-氯-4-亞曱基）甲磺醯基）-苯 基）-丙烯酸曱基醋（887毫克，2· 4毫莫耳）之酒精溶液（1〇

第86頁 1262916 五、發明說明（84) 毫升）以1 N之氫氧化鈉水溶液（8毫升）處理之。將該溶液於 4 5 - 5 0°C下加熱1 5小時，此時之薄層層析分析中顯示該反 應混合物内並無起始物質之存在。將該反應混合物於真空 中濃縮以去除酒精，再將殘留物以水（2 0毫升）稀釋並以乙 醚（lx 5 0毫升）萃取以去除任何之中性不純物。以1 N之鹽 酸水溶液酸化該水層並將所得之酸萃取至乙酸乙S旨（2x 5 0 毫升）中。將混合之有機層以飽和氯化鈉水溶液（lx 1 0 0毫 升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以 得到呈白色固體狀之（E)-3-環己基-2-（3-氣-4-((亞甲基） 曱磺醯基）-苯基-丙烯酸（〇· 847公克，99%) : mp 1 0 5- 1 0 8。(：；£1-111^3 111/。（：171121(：1048(丛+)計算值 3 5 6.0 849 ，實測為 3 5 6 · 0 8 4 4。 將三苯基膦（1 · 2 3公克，4. 6 9毫莫耳）之二氯甲烷（1 5毫 升）溶液冷卻至〇°C並再以N -溴代琥珀醯亞胺（8 3 0毫克，

4 · 6 9毫莫耳）處理之。將該反應混合物於〇°C下攪拌3 0分鐘 並再以溶於二氣曱烷（6毫升）之（E)-3-環己基-2-(3-氣-4-((亞甲基）曱磺醯基）-苯基）-丙烯酸（ 837毫克，2· 34毫莫 耳）處理之。將該反應混合物於0°C下攪拌1 5分鐘並再升溫 至2 5°C，並於該溫度下攪拌1 · 5小時。再以2 -胺基噻唑 (7 0 2毫克，7 · 0 2毫莫耳）處理該反應混合物，再將所得之 懸浮液於2 5°C下攪拌2天。將該反應混合物於真空中濃縮 以去除二氯甲炫，再將殘留物以乙酸乙酯（7 0毫升）及1 n之 鹽酸水溶液（5 0毫升）稀釋。分離兩層，並以乙酸乙酯 (lx 5 0毫升）萃取水層。將混合之有機萃取物連續地以1 N

第87頁 1262916 丨五、發明說明（85) I之鹽酸溶液（lx 100毫升），飽和碳酸氫鈉水溶液（lx 100 毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1 X 1 0 0毫升）洗滌。將該有機 層以無水硫酸錤乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由 Biotage 層析（FLASH 40M ，Silica ，5/1 至3/2 己烧/ 乙酸 |乙酯）可得到呈白色固體狀之（E)-2-(3-氯-4-甲磺醯基曱 基-苯基）-3 -環己基-N -噻唑-2-基-丙烯醯胺（596毫克， 58%) ： mp 2 18-221 °C ； EI-HRMS m/e C20H23C1N2 03 S2 (M+)計 算值438. 0839 ，實測為438.0834 。 實例1 6

(E)-N-( 5 -溴-噻唑-2 -基）-3 -環庚基-2-(4-甲磺醯基-苯 基）-丙烯醯胺

將溶於四氯化碳（2毫升）之（E)-3-環庚基-2-(4-曱磺醯 基-苯基）-N -噻唑-2 -基-丙烯醯胺（製備於實例5中，2 0 2毫 克，0. 5毫莫耳）及N -溴代琥珀醯亞胺（8 9毫克，0 . 5毫莫 耳）懸浮液於25 °C下以過氧化苯曱醯（6毫克，0. 0 2 5毫莫 耳）處理之。將所得之反應混合物加熱至9 0 °C並於該溫度 下攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至2 5 °C並於真空中濃縮 。將殘餘物溶於乙酸乙酯（2 5毫升）中。該有機層再以水 (1 X 3 0毫升）及飽和氣化納水溶液（1 X 3 0毫升）洗滌，以無

第88頁 1262916 五、發明說明（86) 水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由B i 〇 t a g e展析 (FLASH 4OM，Si 1 ica，4/1己烷/乙酸乙酯）可得到非曰於 白色固體狀之（E)-N-(5-溴-噻唑_2-基）〜3-環庚基 甲磺醯基-苯基丙烯醯胺（86毫克，36%) : mp 土 1 5 9 - 1 6 3〇C。 實例1 7 (E) - 3-環庚基-2-（4-曱磺醯基-3-三氟曱基—笨基）—N 一咳 唑-2-基-丙烯醯胺 土

將鋅粉（ 3 9 0毫克，6毫莫耳，Aldrich，-325筛目）鱼益 水四氫呋喃（1毫升）之混合物於氬氣中以1，二漠乙^ ^ 毫克，0· 5毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以~加熱搶H4 至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三-欠=j ”、、 該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之辞粉懸浮液以氣化^ 甲基石夕（5 5毫克’ 〇 · 5宅莫耳）處理’並將該懸浮液於、2 5。〇 下攪拌1 5分鐘。該反應混合物再以溶於無水四氣咲喃（2毫 升）之（E)-3-環庚基-2-峨-丙烯酸曱基酯（製備於實例5，笔 6 1 6¾克，2毫莫耳）逐滴處理之。添加之後，再將該反靡 混合物於40-45°C下攪拌1小時並再於25°C下攪拌過X夜。^再 以無水四氫咲喊（2¾升）稀釋該反應混合物，並停止攪拌

第89頁 1262916 五、發明說明（87) 以使過多之鋅^沉澱下來（〜2小時）。於另一反應瓶中， 溶於^水四風咲j南（4¾升）之雙（二苯亞曱基丙酮）把（將 (27宅克，、莫耳）及三苯基膦（52毫克，〇· 2毫莫耳 於25C下通氬氣攪拌1 〇分鐘，再以溶於四氫呋喃之4一 卜甲磺醯基-2-三氟甲基-苯（製備於實例12, 3〇3毫克γ ; 毫莫耳）及新鮮製備之鋅化合物處理之。將所得之磚紅 ，液於40-45t T加熱24小時。再將該反應混合物冷卻^ 25=並再倒入飽和氣化銨水溶液（3〇毫升）中，並將該 化合物萃取至乙酸乙酉旨巾（3x 25毫升）。將混合之有機萃機 取物以飽和氣化鈉水溶液（lx i 〇〇毫升）洗滌，以無水硫 f f燥，過滤，並在真空中濃縮。由Bi〇tage層析（FUsh 4〇M’ Silica’ 4/1己烷/乙酸乙酯）可得到呈粘稠油狀之 (Ej-3-環庚基一2-（4-曱磺醯基一3一三氟甲基一苯基）一丙 曱基酯（ 387毫克，95%)。 將（E)-3-環庚基一2-（4-甲磺醯基—3-三氟曱基-苯基）一丙 烯酸:基醋（ 387毫克，〇·96毫莫耳）之酒精溶液（6毫升）以 1 N之氣氧化鈉水溶液（2毫升）處理之。將該溶液於4 5 _ 5 ye 下加熱1 5小時，此時之薄層層析分析中顯示該反應混合物 内並無起始物質之存在。將該反應混合物於真空中濃縮以 酉精，再將殘留物以水（20毫升）稀釋並以乙醚（1χ 3〇 ^ ί i卒取以去除任何之中性不純物。以1Ν之鹽酸水溶液 Γ=水層。將所得之酸萃取至乙酸乙酯（2χ 3 5毫升）中 =合之有機層以飽和氣化鈉水溶液（lx 1 〇 〇毫升）洗滌 …、水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到呈褐

第90頁 ^262916 五、發明說明（88) 色固體狀之（E)-3-環庚基-2 -（4_(曱磺醯基）-3-（三氟曱 基）—笨基）-丙烯酸（ 268毫克，72%)·· rap 15卜156°C。 、將三笨基膦（341毫克，1· 3毫莫耳）之二氯曱烷（7毫升） 〉容液冷卻至0°c並再以N -溴代琥珀醯亞胺（2 3 1毫克，1 · 3毫 莫耳）處理之。將該反應混合物於0°C下授拌3 0分鐘並再以 溶於二氯曱烷之（E)-3_環庚基-2 -（4 -（曱磺醯基）-3-(三氟 甲基）-苯基）—丙烯酸（2 5 5毫克，〇· 65毫莫耳）處理之。將 該反應混合物於〇°C下擾拌1 5分鐘，該反應混合物變透明 。再將該透明溶液升溫至2 5°C，並於該溫度下攪拌1 · 5小 時。再以2-胺基噻唑（193毫克，1. 95毫莫耳）處理該反應 混合物，再將所得之懸浮液於2 5°C下攪拌2天。將該反應 混合物於真空中濃縮以去除二氣甲烷，再將殘留物以乙酸 乙酯（5 0毫升）及1 n之鹽酸水溶液（5 0毫升）稀釋。分離兩層 ’並以乙酸乙酯（lx 3 0毫升）萃取水層。將混合之有機萃 取物連續地以1 N之鹽酸溶液（ΐχ 5 0毫升），飽和碳酸氫鈉 水溶液（lx 5 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液（ιχ 5 〇毫升）洗滌 。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮 。由 Biotage層析（FLASH 4 0S，Silica, 4/1 至 W1 己烷 / 乙酸乙酯）可得到呈非結晶固體狀之純（E ) — 3 一環庚基—2 一 (4-曱磺醯基-3-三氟甲基—苯基）—n一噻唑-2一基-丙烯醯胺 (133毫克，43%)。 實例1 8 (E)-N-(5-漠-噻唑—2-基）-3-環庚基一2一（4一甲磺醯基一3一三 氟曱基-苯基）-丙烯醯胺 1262916

將溶於四氣化碳（2毫升）之（E ) — 3 —環庚基—2 - ( 4 _甲磺醯 基一3_三氟曱基—苯基）噻唑—2-基-丙烯醯胺（製備於實 =17中’ 63毫>克，〇·133毫莫耳）及N一溴代琥珀醯亞胺（26 毫克’ 0· 1 = 6毫莫耳）懸浮液於25。〇下以過氧化苯甲醯（2毫 克’ 0 · 0 0 6毫莫耳）處理之。將所得之反應混合物加熱至 90°C並於該溫度下攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至25t 並於真空中濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯（2 5毫升）中。該 有機層再以水（lx 30毫升）及飽和氯化鈉水溶液（lx 30毫 升）洗蘇，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。 由 Biotage層析（FLASH 40S，Si 1ica，5/1 己烷 /乙酸乙 酉旨）可得到非結晶白色固體狀之— 5-溴-噻唑—2-基）一 3-環庚基-2-(4-甲磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-丙烯醯胺 (35· 5毫克，48%)。

實例1 9 (E) - 2 -（3 -氣-4 -曱石黃酿基-苯基）-3 -環戍基-N -口比咬-2 -基

第92頁 1262916 I五、發明說明（90) !將三苯基膦（2 6 6毫克，0 1 · 1 〇毫莫耳）之二氯曱烷（Η毫 升）溶液冷卻至0°C並再以N _漠代琥珀醯亞胺（2 0 4毫克， 1 · 1 5毫莫耳）處理之。將該反應混合物於〇°C下攪拌至均質 為止。將所得之淡紫色反應混合物以（E)_ 2 - ( 3 -氯-4 -甲績 醯基-苯基）-3 -環戊基丙烯酸（製備於實例9，2 2 2毫克， 〇 . 6 8毫莫耳）處理之。將該反應混合物於〇°C下攪拌2 0分鐘 。再將該反應混合物升溫至2 5°C，並於該溫度下攪拌3 0分 鐘。經此時間後，再以2 -胺基吡啶（9 5毫克，1 · 〇 1毫莫耳） 及吡啶（0 · 0 9 8毫升，1 · 2 2毫莫耳）處理該反應混合物，再 將所得之反應混合物於2 5°C下攪拌1 6小時。將該反應混合 ¥ 物以水（1 〇毫升）稀釋並以二氯甲烷（3χ丨5毫升）萃取。將 混合之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮 。由 Biotage層析（FLASH 4 0S，Silica，75/25 己烷 /乙酸 乙醋J可得到呈黃色透明固體狀之（E)_2 —(3一氣-4 —甲磺醯 基。-笨基）-3-環戊基-N-哦咬-2-基-丙烯醢胺（70毫克， 25/〇· EI - HRMS ra/e C2〇H2iClN2〇3S (M +)計算值 404.0961， 實測為4 0 4. 0 9 6 2。 實例2 0 -（5-漠——[1比啶-2-基）-3-環己基-2-（4-甲磺醯基-3-三 氟曱基-苯基）一丙烯醯胺

1262916 五、發明說明（91) 將三苯基膦（525毫克，2毫莫耳）之二氯甲烷（12黑 ^ 液冷卻至0 °C並再以N -溴代琥珀醯亞胺（3 5 6毫克，2\升）溶 耳）處理之。將該反應混合物於〇 °C下攪拌3 〇分鐘並^莫 (E)-3-環己基-2 -（4-(甲磺醯基）-3 -（三氟甲基）—苯其 烯酸（製備於實例12，3 7 6毫克，1毫莫耳）處理之。 應混合物於2 5 °C下攪拌1 5分鐘並再將該反應混合物升溫至 2 5 °C，並於該溫度下攪拌丨· 5小時。再以2 —胺基5 —溴吼二定 (5 1 9宅克’ 3毫莫耳）處理該反應混合物，再將所得之懸浮 液於2 5 C下攪拌3天。將該反應混合物濃縮以去除二氯曱 烧並以乙酸乙酯（5 0毫升）及丨N之鹽酸水溶液（5 〇毫升）稀釋 所得之殘留物。分離兩層，並以乙酸乙酯（丨X 3 〇毫升）萃 取水層二將混合之有機層不斷地以飽和碳酸氫鈉水溶液 X 宅升）及飽和氯化鈉水溶液（1 X 5 0毫升）洗滌。再將 該有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由

Bl〇=agef 析（FLASH 40S，Silica，4/1 至2/1 己烷/ 乙酸 ^ s旨）可得到非結晶固體狀之（]£) —N-(5-溴-吡啶_2-基）_3一 =己基一2一（4〜甲磺醯基-3 -三氟甲基-苯基）一丙烯醯胺（44 毫克，8.3%) :EI—HRMS m/e ^^“31038 (M+)計算值 5 3 0 · 0 4 8 7 ’ 實測為 5 3 Ο · Ο 4 8 4。 成 實例2 1 (Ε) —4 —環戊基〜2-(4-曱磺醯基-苯基）-丁-2 -烯酸噻唑-2-基醯胺

第94頁 1262916 五、發明說明（92) 將鋅粉（3· 9 2公克，60毫莫耳，Aldrich，- 3 2 5篩目）與 無水四氫呋喃（4毫升）之混合物於氬氣中以1，2 -二填乙^ (〇· 56公克，3毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加熱^ 加熱至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三'次以 確保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之鋅粉懸浮液以氯 化三甲基矽（〇 · 32公克，3毫莫耳）處理，並將該懸浮液於'

2 5°C下攪拌1 5分鐘。該反應混合物再於5分鐘内以溶於無 水四氫呋喃（7毫升）之碘化環戊基曱基（4 · 2公克，2 〇毫^ 耳）逐滴處理之。添加期間，溫度升高至5 0°C並將該反應 混合物於4 0 - 4 5°C下攪拌過夜。再將該反應混合物冷卻至 2 5°C並以無水四氫呋喃（5毫升）稀釋之。停止攪拌該反應 混合物以使過多之鋅粉沉殿下來（〜2小時）。於另一反應瓶 中，將溶於無水四氫呋喃（11 〇毫升）之氣化鋰（丨· 7公克，

4 0毫莫耳，預先於高度真空下以1 3 0°C乾燥2小時）及氰化 銅（1 · 7 9公克，2 0毫莫耳）混合物於2 5〇c下攪拌丨〇分鐘以得 刻透明溶液。將該反應混合物冷卻至_ 7 〇。〇並再使用注射 器以新鮮製備之鋅溶液慢慢處理之。添加之後，將該反應 滿合物回溫至-3 (TC並於、此溫度下攪拌5分鐘。再將該反應 混合物冷卻至-70°C並再以丙炔酸甲基酯（1· 52公克，18毫 莫f )慢慢處理之。將所得之反應混合物於_4〇它至—3(rc 下攪拌^小時並再將溫度維持於-7 至—6 Ot慢慢以溶於 無水四氫呋喃（1 〇毫升）之碘（6 · 8 5公克，2 7毫莫耳）溶液處 理之。添加碘溶液之後，移除冷卻浴，再將該反應混合物 回溫至25C並於此溫度下攪拌i小時。再將將該反應混合

第95頁 1262916 五、發明說明（93) 1入由飽和氣化銨溶液（9 0毫升）及氫氧化銨溶液（丨〇毫 )所組成之溶液中，並將該有機化合物萃取至乙酸乙酉旨 x 毫升）中。將混合之有機層不斷地以飽和硫代硫^ 嗦Ί谷液（ΐχ 〇 〇毫升）及飽和"氯化納水溶液（ΐχ 1 〇 〇毫升） ;知、’以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由 口 age層析（Fiash 40Μ，Silica，9/1 己烷 /乙酸乙酉旨） I得呈無色油狀之（E )_ 4 -環戊基-2 -峨-丁 - 2烯酸甲基酸 (4·56公克，86%): EI-HRMS m/e C1GH15I02 (Μ+)計算值 2 9 4 · 0 1 1 6 ’ 實測為 2 9 4 · Ο 1 1 4。 將辞粉（Ο · 9 8公克，1 5毫莫耳，A 1 dr i ch，-3 2 5篩目）與 無水四氫卩夫喃（3毫升）之混合物於氬氣中以1，2-二漠乙^ ^0· 14公克，〇· 75毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加7"熱 层加熱至/弗騰’使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三次 ，確，該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之辞粉懸浮液以 氯化。三甲基♦ (82毫克，〇· 75毫莫耳）處理，並將該懸浮液 於25C下攪拌丨5分鐘。該反應混合物再於3分鐘内以溶於 無水=氮卩夫喃（1·5毫升）之（E)-4_環戊基-2—埃一丁 —2稀酸 曱基醋（1 · 4 7公克，5毫莫耳）逐滴處理之。添加之後，將 該反應混合物於4〇 —45t下攪拌1小時再於25〇c下授拌過夜 。以無水四氫呋喃（5毫升）稀釋該反應混合物並停止授拌故 ^使過多之鋅粉沉澱下來（〜2小時）。於另一反應瓶中，將 溶於^無水四氫呋喃（1 〇毫升）之雙（二苯亞曱基丙酮）鈀（〇 ) (5 4毫^克’ 〇 .丨毫莫耳）及三苯基膦（丨〇 4毫克，〇 · 4毫莫耳） 於25°C下通氩氣攪拌1 〇分鐘，再以溶於無水四氫呋喃之4一 1262916 五、發明說明（94) 溴苯基甲基sulf〇ne(0· 94公克’ 4毫莫耳）及新鮮製 化合物處理之。將所得之磚紅色溶液於5 0°C下加熱2 4小時 ，此時該反應混合物之薄層層析中無起始物質之^現。再 將該反應混合物冷卻至2 5°C並再倒入飽和氯化錢水溶液 (7 5毫升）中，並將該有機化合物萃取至乙酸乙g旨中Τ3χ 5 〇 4；升）。將混合之有機卒取物以飽和氣化納水溶液（1 〇 〇 毫升）洗條，以無水硫酸鎭乾燥，過濾，並在真空中濃縮 。由 Biotage層析（Flash 40M，Silica，3/7 己烧 /乙酸乙 酷）可得到呈無色由（狀之（E)-4-環戊基-2-(4-曱項醯基-苯 基）-丁-2烯酸曱基酯（1.10公克，86%): EI - HRMS m/e C17H 220 4S (M+)計算值 322· 1 235，實測為 3 2 2. 1 2 3 9。 將（E) - 4-環戊基-2-（4-曱磺醯基-苯基）一丁 —2-烯酸曱基 酯（1 · 0 0公克，3 · 1毫莫耳）之酒精溶液（1 7毫升）以1 N之氫 氧化鈉水溶液（7毫升）處理之。將該溶液於4 5 - 5 0°C下加熱 1 5小時’此時之薄層層析分析中顯示該反應混合物内並無 起始物質之存在。將該反應混合物於真空中濃縮以去除酒 精’再將殘留物以水（3 0毫升）稀釋並以乙醚（lx 5 0毫升） 萃取以去除任何之中性不純物。以1 N之鹽酸水溶液酸化該 水層。將所得之酸萃取至乙酸乙酯（2X 3 0毫升）中。將混 合之有機層以飽和氣化鈉水溶液（1Χ 5 〇毫升）洗滌，以無 水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到呈白色固體 狀之（Ε) - 4 -環戊基-2-(4-曱磺醯基-苯基）-丁-2烯酸（0.95 |公克 ’ 99%): mp 162-165t：，ΕΙ - HRMS m/e C16H2〇04S (M + H)計算值 3〇91160，實測為 3〇81158。。

第97頁 1262916 五、發明說明（95) 將三苯基膦（ 672毫克，2· 5 6毫莫耳）之二氯甲烷（7. 5毫 升）溶液冷卻至〇°C並再以N -溴代琥珀醯亞胺（4 5 6毫克， 2 . 5 6毫莫耳）處理之。將該反應混合物於〇°C下攪拌3 0分鐘 並再以溶於二氯甲烷（4毫升）之（E)-4 -環戊基-2 -（4-曱磺 醯基-苯基）-丁 - 2烯酸（5 4 5 · 5毫克，1 · 4 7毫莫耳）處理之。 將該透明溶液於〇°C下攪拌1 0分鐘並再回溫至2 5°C，並於 該溫度下攪拌1小時。再以2-胺基噻唑（ 378毫克，3. 76毫 莫耳）處理該反應混合物，再將所得之懸浮液於2 5°C下攪 拌過一週末。將該反應混合物於真空中濃縮以去除二氯曱 烷，再將殘留物以乙酸乙酯（7 5毫升）及1 N之鹽酸水溶液 (1 0 0毫升）稀釋。將兩層分離，並以乙酸乙酯（lx 5 0毫升） 萃取該水層。將混合之有機萃取物連續地以飽和碳酸氫鈉 水溶液（2x 5 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液（lx 1 0 0毫升）洗 滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由 Biotage層析（Flash 40M，Silica，4/1 至 1/1 己烷 /乙酸 乙酯）可得到呈白色固體狀之（E)-4-環戊基-2-(4-甲磺醯 基-苯基）-丁 -2-烯酸噻唑-2-基醯胺（ 2 0 0毫克，35%) : mp 173-176°(：;£1-111^3 111/6(：191122^0382(^1+)計算值 3 9 0.1 0 7 1 ，實測為 3 9 0 . 1 0 7 2。 實例2 2 (E)-2-[4-環戊基-2-(4-曱磺醯基-苯基）-丁 -2-烯醯基胺 基]-噻唑-4 -羧酸曱基酯

第98頁 1262916 五、發明說明（96)

將三苯基膦（5 2 5毫克，2毫莫耳）之二氯甲烷（2 5毫升）溶 液冷卻至0°C並再以N-溴代琥珀醯亞胺（3 5 5毫克，2毫莫 耳）處理之。將該反應混合物於〇°C下攪拌3 0分鐘並再以 (E)-4-環戊基-2_(4-甲磺醯基-苯基）-丁 -2烯酸（製備於實 例2 1，3 0 8毫克，1毫莫耳）處理之。將該透明溶液於0°C下 攪拌1 0分鐘並再回溫至2 5°C，並於該溫度下攪拌1小時。 再以2-胺基噻唑-4-羧酸曱基酯（ 40 0毫克，2. 52毫莫耳）處 理該反應混合物，再將所得之懸浮液於2 5°C下攪拌過一週 末。將該反應混合物於真空中濃縮以去除二氣曱烷，再將 殘留物以乙酸乙酯（5 0毫升）及1 N之鹽酸水溶液（5 0毫升）稀 釋。將兩層分離，並以乙酸乙酯（lx 2 5毫升）萃取該水層 。將混合之有機萃取物連續地以飽和碳酸氫鈉水溶液 (2x 5 0毫升）及飽和氣化鈉水溶液（lx 1 〇 〇毫升）洗滌，以 無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由B i 〇 t a g e層 析（Flash 40M，Silica，3/1至1/1己烷/乙酸乙酯）可得 到呈白色固體狀之（E)-2 - [4 -環戍基-2_(4 -甲確酿基-本 基）-丁 - 2 -稀醢基胺基]-噻吐-4 -叛酸甲基醋（2 5 0毫克’ 56%): rap 85-9 0°C ; EI-HRMS m/e C21H24N 20 5S2 (M+)計算值 448. 1 1 27，實測為 448. 1 1 1 7。

實例2 3 (E) - 2-[4 -環戊基-2 -（4-甲項醢基-苯基）-丁 - 2 -烯醢基胺

第99頁 1262916 五、發明說明（97) 將三苯基膦（7 8 7毫克，3毫莫耳）之二氯甲烧（4 〇毫升）溶 液冷卻至0C並再以N -漠代琥拍酿亞胺（53 4毫克，3毫莫 耳）處理之。將該反應混合物於Ot：下攪拌3 0分鐘並再以 (E )-4-環戊基-2-(4-甲績酿基-苯基）-丁 -2烯酸（製備於實 例2 1，4 6 2毫克，1 · 5毫莫耳）處理之。將該透明溶液於忙 下攪拌1 0分鐘並再回溫至2 5°C，並於該溫度下攪拌1小時 。再以2-胺基噻唑-4-羧酸乙基酯（ 774毫克，4· 5毫莫耳） 處理該反應混合物，再將所得之懸浮液於2 5°C下攪拌過_ 週末。將該反應混合物於真空中濃縮以去除二氣甲燒，再 將殘留物以乙酸乙S旨（7 0毫升）及1 N之鹽酸水溶液（7 〇毫升 稀釋。將兩層分離，並以乙酸乙酯（lx 5 0毫升）萃取該水 層。將混合之有機卒取物連續地以飽和碳酸氮納水溶液 (lx 1 0 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液（lx 1 0 0毫升）洗條，以 無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由Biotag 析（F lash 4 0M，Si 1 ica，3/1至1/1己烷/乙酸乙酯）可& 到呈白色固體狀之（E) -2-[4-環戊基-2-(4-曱磺醯基〜笨$ 基）-丁 -2-烯醯基胺基]-噻唑-5-羧酸乙基酯（ 25 0毫克， 36°/。）： El-HRMS m/e C22H26N 20 5S2 (M+)計算值 462· 1 28 3，實 測為 4 6 2 . 1 2 8 2。 實例2 4 (E ) - 4 -環戊基-2-(3,4 -二氟-苯基）-丁 - 2 -稀酸嚷嗤—2、& 醯胺 a

第 100 I 1262916 五、發明說明（98) 將辞粉（〇 · 9 8公克，1 5笔莫耳’ Aldrich，-325筛目）與 無水四氫呋喃（3毫升）之混合物於氬氣中以1，2〜二漠乙烷 ^ · 1 4公克，〇 · 7 5毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加熱 搶加熱至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三次 以確保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之鋅粉懸浮液以 氣化三曱基矽（8 2毫克，0 · 7 5毫莫耳）處理，並將該懸浮液 於2 5°C下攪拌1 5分鐘。該反應混合物再於3分鐘内以溶於 無水四氫呋喃（1· 5毫升）之（E)-4-環戊基-2-峨〜丁 -2烯酸 甲基醋（製備於實例2 1，1 · 47公克，5毫莫耳）逐滴處理之 。添加之後，將該反應混合物於4 〇 - 4 5°C下攪拌1小時並再 於2 5°C下攪拌過夜。再將該反應混合物以無水四氫咲喃 (5毫升）稀釋之並停止攪拌以使過多之鋅粉沉澱下來（〜2小 時）。於另一反應瓶中，將溶於無水四氫呋喃（1 〇毫升）之 雙（二苯亞曱基丙酮）鈀（0)(54毫克，〇·丨毫莫耳）及三苯基 鱗^1 〇 4毫克’ 〇 · 4毫莫耳）於2 5°c 了通氬氣攪拌丨〇分鐘，再 $，谷於無水四氫呋喃之3, 4-二氟-破化苯（0· 96公克，4毫 #耳）及。新鮮製備之鋅化合物處理之。將所得之碑紅色溶 2 丁加熱15小時’此時該反應混合物之薄層層析中 I、2 ί質之出現。再將該反應混合物冷卻至2 5°c並再倒 $ r二，5 ί水溶液（5〇毫升）中，並將該有機化合物萃取 翕仆二k ^中（2Χ 5〇毫升）。將混合之有機萃取物以飽和 ^ 并务士 Ux 5 0毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過 j慮，並在真空中：璧始 t c . , . 晨縮。由 Biot age層析（Flash 40M，

Silica» 4/1 p ^ /r ^ 、 已沉/乙酸乙酯）可得到呈粘稠油狀（E)-4-環

第101頁 1262916 五、發明說明（99) 戊基- 2 -（ 3，4 -二氟-苯基）一丁一 2烯酸曱基酯（〇 · 8 2公克， 73%) : EI-HRMS m/e C16H18F 20 2 (M :)計算值 280. 1 275，實測 為 28 0. 1 2 75。 將（E ) - 4 -環戊基- 2 - ( 3，4 -二氟-苯基）-丁 _ 2 -烯酸甲基酯 (〇 · 8 0公克，2 · 8 5毫莫耳）之酒精溶液（丨4毫升）以1 N之氫氧 ^納水溶液（6毫升）處理之。將該溶液於4 (TC下加熱1 5小 日夺’此時之薄層層析分析中顯示該反應混合物内並無起始 物質之存在。將該反應混合物於真空中濃縮以去除酒精， 再將殘留物以水（3 0毫升）稀釋並以乙醚（lx 5 〇毫升）萃取 以去除任何之中性不純物。以丨N之鹽酸水溶液酸化該水層 。將所得之酸萃取至乙酸乙酯（2χ 5 〇毫升）中。將混合之 1機層以飽和氯化鈉水溶液（1χ 8 〇毫升）洗滌，以無水硫 酸鎮乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到呈無色油狀之 (Ε ) - 4 -環戊基—2 - ( 3，4 -二氟-苯基）-丁 - 2 -烯酸（〇 · 6 5公克 ’ 86%): EI-HRMSm/eC15H16F2〇2(M + H)計算值 2 67.1 1 9 6, 實測為 2 6 7 . 1 1 9 5。。 〜將二苯基膦（1. 〇 5公克，4毫莫耳）之二氯曱烷（丨5毫升） 溶液冷卻至〇°c並再以N-溴代琥珀醯亞胺（7丨2毫克，4毫莫 耳$處理之。將該反應混合物於〇°C下攪拌3 0分鐘並再以溶 於二氯曱烧（4毫升）之（E) - 4_環戊基-2-（3, 4-二氟-苯基Y ^ —2-，酸（〇· 63公克，2· 36毫莫耳）處理之。將該透明溶 液於0 C下攪拌1 5分鐘並再回溫至2 5°C，並於該溫度下授 拌1· 5小時。再以2_胺基噻唑（〇· 59公克，5· 9毫莫耳）處理 該反應混合物，再將所得之懸浮液於2 5它下攪拌過一週末

第102頁 1262916 五、發明說明（100) 。將該反應混合物於真空中濃縮以去除二氯曱烧，再將殘 留物以乙酸乙酯（1 0 0毫升）及1 N之鹽酸水溶液（i 〇 〇毫升）稀 釋。將兩層分離，並以乙酸乙酯（lx 5 0毫升）萃取該水層 。將混合之有機萃取物連續地以飽和碳酸氫鈉水溶液 (2x 5 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1χ 1 〇 〇毫升）洗滌，以 無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。由Bi〇tag^ 析（Flash 40M，Silica’ 8/1己烧/乙酸乙自旨）可得到呈非 結晶固體狀之（E)-4-環戊基-2-（3, 4-二氟-苯基）—丁 —2-烯 酸噻唑-2-基醯胺（ 435毫克，53%) ·· El-HRMS m/e C 18H 18F 2N 20 S ( Μ +)計算值 348.1108，實測為 348.1103。 實例2 5 (Ε ) - 4 -環戊基一 2 -（4-甲續醯基-3 -三氟^甲基-苯基）一丁一 2 -烯酸噻唑-2 -基醯胺

將鋅粉（0 · 6 5公克，1 0毫莫耳，A 1 dr i ch，-32 5篩目）與 無水四氫呋喃（2毫升）之混合物於氬氣中以1，二漠乙；^ p 4 0毫克’ 75毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮以 居加熱至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三次 以確保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之鋅粉懸浮液以

第103頁 1262916 五、發明說明（101) 氣化三曱基矽（8 2毫克，〇 · 7 5毫莫耳）處理，並將該懸浮液 於2 5°C下攪拌1 5分鐘。該反應混合物再以溶於無水四氫呋 喃（1 · 5毫升）之（E ) - 4 -環戊基- 2 -礙-丁 - 2 -烯酸甲基酯（製 備於實例2 1，1 _ 0 3公克，3 . 5毫莫耳）逐滴處理之。添加之 後，再將該反應混合物於40-45°C下攪拌1小時並再於25°C 下攪拌過夜。再以無水四氫呋喃（3毫升）稀釋該反應混合 物，並停止攪拌以使過多之鋅粉沉澱下來（〜2小時）。於另 一反應瓶中，將溶於無水四氫呋喃（1 0毫升）之雙（二苯亞 甲基丙酮）鈀（0)(54毫克，0· 1毫莫耳）及三苯基膦（1〇4毫 克，0 · 4毫莫耳）於2 5°C下通氬氣授拌1 0分鐘，再以溶於四 氫呋喃之4-溴-卜曱磺醯基_2-三氟曱基-苯（製備於實例12 ，0 · 7 6公克，2 · 5毫莫耳）及新鮮製備之鋅化合物處理之。 將所得之磚紅色溶液於2 5°C下加熱1 5小時。再將該反應混 合物倒入飽和氣化錄水溶液（5 0毫升）中，並將該有機化合 物萃取至乙酸乙酯中（2X 5 0毫升）。將混合之有機萃取物 以飽和氣化鈉水溶液（lx 5 0毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾 燥，過濾，並在真空中濃縮。由Biotage層析（FLASH 40Μ ，Si 1 ica，4/1己烷/乙酸乙酯）可得到呈粘稠油狀之（Ε)一 4-環戊基-2- [4 -（甲磺醯基）一 3 —(三氟曱基）一苯基）—丁一 2-烯酸曱基酯（0· 85公克，87%) : EI-HRMS m/e C18H21F 30 4S (Μ +)計算值 3 9 0 · 1 1 1 3，實測為 3 9 0 · 111 3。 將（Ε) - 4-環戊基-2 - [4-(曱磺醯基）-3-（三氟曱基）-苯 基）-丁 -2-烯酸曱基酯（〇· 82公克，2.丨毫莫耳）之酒精溶液 (1 0毫升）以1 Ν之氫氧化鈉水溶液（5毫升）處理之。將該溶

第104頁 1262916 五、發明說明（102) 液於4 0°C下加熱1 5小時，此時之薄層層析分析中顯示該反 應混合物内並無起始物質之存在。將該反應混合物於真空 中濃縮以去除酒精，再將殘留物以水（3 0毫升）稀釋並以乙 醚（lx 5 0毫升）萃取以去除任何之中性不純物。以1 N之鹽 酸水溶液酸化該水層。將所得之酸萃取至乙酸乙酯（2x 5 0 毫升）中。將混合之有機層以飽和氣化鈉水溶液（lx 8 0毫 升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以 得到呈黏液狀之（E)-4-環戊基-2-[4-(甲磺醯基）-3-(三氟 曱基）-苯基）-丁 -2-烯酸（〇· 73公克，92°/〇) : EI -HRMS m/e C17H19F 30 4S (M+)計算值 376· 0243，實測為 376. 0 26 1。 將三苯基膦（55 0毫克，2· 1毫莫耳）之二氯甲烷（25毫升） 溶液冷卻至〇°C並再以N-溴代琥珀醯亞胺（ 374毫克，2. 1毫 莫耳）處理之。將該反應混合物於〇°C下攪拌3 0分鐘並再以 溶於二氣曱烷（5毫升）之（E)-4 -環戊基-2-[4-(甲磺醯基）-3-（三氟曱基）-苯基）-丁 _2-稀酸（ 395毫克，1· 〇5毫莫耳） 處理之。將該透明溶液於0°C下攪拌1 5分鐘，再溫至2 5°C ’並於該溫度下攪拌1 · 5小時。再以2 -胺基噻唑（3 2 0毫克 ’ 3 · 2毫莫耳）處理該反應混合物，再將所得之懸浮液於 2 5 C下攪拌過一週末。將該反應混合物於真空中濃縮以去 除二氯曱烷，再將殘留物以乙酸乙酯（5 〇毫升）及1 N之鹽酸 水溶液（5 〇毫升）稀釋。分離兩層，並以乙酸乙酯（ιχ 3 〇毫 升）萃取水層。將混合之有機萃取物連續地以飽和碳酸氫 納水溶液（2χ 5 0毫升）及飽和氣化鈉水溶液（ΐχ 1 〇 〇毫升） 洗條。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中

第105頁 1262916 五、發明說明（103) 濃縮。由 Biotage層析（FLASH 40M，Silica，1/1 己烧 /乙 酸乙醋）（E)-4 -環戊基-2 - [4_(甲石黃酿基）-3 -(三氟甲基）-苯基）-丁 - 2 -稀酸-嚷°坐-2 -基酿胺（77宅克，16%): EI-HRMS m/e C2〇H21F3N 20 3S2 (M+)計算值 45 8. 0 94 6，實測為 458.0946。 實例2 6 (E) -1-[ 2-（3, 4-二氯-苯基）-4-甲基-戊-2-烯醯基]-3-甲 基-尿素

將氣化鋁（1 6. 8 1公克，1 2 6 · 0 5毫莫耳）溶於二氯曱烷 (1 〇 5毫升）之混合物冷卻至5°C並攪拌至固體物質溶解為止 。將該反應混合物再慢慢以甲基草醯氣（8 _ 1毫升，8 8 · 2 4 毫莫耳)處理之，再將該反應混合物於5 C下搜拌3 0分鐘。 再將所產生之反應混合物以1，2 —二氣化苯（1 2 · 3 5公克，

8 4 · 0 4毫莫耳）慢慢處理。使所得之反應混合物升溫至2 5°C ，並於該溫度下授拌6小時。再將該反應混合物於〇 C下貯 藏1 5小時。再將該反應混合物慢慢倒入冰/水（4 0 0毫升）中 。搖晃並將之分層。將水層進一步以二氣曱烷（lx 2 〇 0毫 升）萃取。將混合之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（lx 2 0 0

第106頁 1262916 i五、發明說明（104) 毫升）及水（1 X 1 0 0毫升）洗務，以無水硫酸錤乾燥，過渡 ，並在真空中濃縮。Flash層析（Merck Silica gel 60， 230-400篩目，9/1 己烷/乙酸乙酯）可得呈黃色固體狀之 (3, 4-二氯-苯基）-氧基-醋酸甲基酯（0· 78公克，4%) : mp 5 8 . 2 - 6 3 °C ； EI-HRMS m/e C9H6C 1 2 03 ( M+)計算值 2 3 1 . 9 6 9 4 ，實測為 2 3 1 · 9 6 9 9。

將溴化異丁基三苯基膦（2.02公克，4.96毫莫耳）溶於無 水四氫呋喃（5 · 4毫升）之懸浮液冷卻至0 °C並再以1 . 0 Μ之雙 (三曱基矽基）醯胺化鈉（5毫升，4 · 9 6毫莫耳）逐滴處理之 。將該鮮橙色之反應混合物於0 °C下攪拌1小時。再將該反 應混合物以溶於無水四氫呋喃（3毫升）之（3, 4 -二氯-苯基） -氧基-醋酸曱基酯（(K 7 7公克，3 · 3 0毫莫耳）分數小部分處 理之。將該反應混合物升溫至2 5 °C並於該溫度下攪拌1 5小 時。再以水（1 0毫升）冷卻該反應混合物並再於真空中濃縮 以去除四氫呋喃。將該反應混合物進一步以水（5 0毫升）稀 釋並再以乙酸乙酯（2 X 7 5毫升）萃取之。將混合之有機層 以無水硫酸鎮乾燥，過渡，並在真空中濃縮。F 1 a s h層析 (Merck Silica gel 60 ，230-400 篩目，97/3 己烷/ 乙酸 乙酯）可得到呈黃色黏稠油狀，含有3 · 5 : 1之（E ) : ( Z )異構 物混合物之2-（ 3, 4-二氣-苯基）-4-曱基-戊-2 -烯酸曱基酯 (7 4 9毫克，8 3 % )。該異構混合物不需進一步之分離或特性 化即可使用。 以溶於曱醇之曱氧化鎂溶液（7 · 4重量％，1 6毫升，1 0 · 9 7 毫莫耳）處理2-(3,4 -二氯-苯基）-4-甲基-戊-2 -烯酸甲基

第107頁 1262916 丨五、發明說明（105) |酯異構混合物[749.0毫克，2.74毫莫耳，（Ε):(Ζ) = 3·5:1] |及曱基尿素（812.6毫克，10. 97毫莫耳）。將該反應混合物 加熱迴流1 5小時。再將該反應混合物冷卻至2 5 °C並再以矽 藻土過濾之。以乙酸乙酯徹底洗滌該矽藻土。將濾液於真 | 空中濃縮。Flash 層析（Merck Silica gel 60 ，230-400 篩 目，9 / 1 己烷/乙酸乙酯）可得到呈白色固體狀之不純1 -[2 —(3, 4 一二氯-苯基）一 4-甲基—戊—2—稀酸基]-3—甲基一尿素 (2 8 0 . 2毫克）。由己烷/乙酸乙酯中再結晶可得到呈白色固 丨體狀之純（E) - 1 - [2 -（3 ,4 -二氯-苯基）-4-曱基-戊-2 -稀驢 基]-3-曱基-尿素（24.7 毫克，3%) :mp 177-178 °C ; FAB-HRMS m/e C14H16C 12N2 02 ( M + H )+ 計算值3 1 5 . 0 6 6 7，實測 為315· 0652 。 實例2 7 (E)-l — [3 -環己基—2-(4-曱石黃醯胺-3 -三氟曱基一苯基）一丙 稀酿基]-3-曱基-尿素

將溶於二硫化二曱基（1 9 . 8毫升，2 2 0毫莫耳）之亞硝酸 異戊酯（4. 02毫升，30毫莫耳）溶液於25 °C下慢慢以4-溴-2-(三氟甲基）苯胺（4.8公克，20毫莫耳）處理之。該反應 為放熱之產氣反應。將所得之褐色反應混合物加熱至

第108頁 1262916 五、發明說明（106) 8 0 - 9 0°C 2小時，此時，該反應混合物之薄層層析顯示其並 無起始物質存在。將該反應混合物冷卻至2 5°C並再於真空 中濃縮。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯中（2 0 0毫升）。將 該有機層不斷地以1 N之鹽酸水溶液（lx 2 0 0毫升）及飽和氯 化鈉水溶液（lx 2 0 0毫升）洗滌之，以無水硫酸鎂乾燥，過 濾，並在真空中濃縮。由Biotage層析（FLASH 40M， S i 1 i ca，8/ 1己烷/乙酸乙酯）進行純化以得到呈褐色油狀 之4-溴-卜曱基硫烷基-2-三氟曱基-苯（4. 73公克，87%): El-HRMS m/e C8H6BrF3S (M+)計算值 2 6 9. 9 32 6，實測為 269.9327。 將溶於二氯甲烧（1 0 〇毫升）之4 -溴-卜曱基硫烷基—2 -三 氟曱基-苯（4· 71公克，17· 4毫莫耳）溶液冷卻至—1〇〇c並再 以3-氯過氧苯曱酸（86%級，&· 〇公克，52· 2毫莫耳）處理之 。再將該反應混合物於“;[敗：下攪拌1〇分鐘並再升溫至 25C，並於此溫度下攪拌過夜。此時，該反應混合物之薄 層層析顯=其並無起始物質存在。再將該反應混合物過濾 ，並以二氣甲烷（lx 5 〇亳升）洗滌該固體。將濾液於真空 中浪縮。將所持之殘留物溶於乙酸乙酯（丨〇 〇毫升）中。將 該有機層不斷地以飽和碳酸氫鈉水溶液（2χ 1 〇 〇毫升）及飽 和氣化納水溶液（ix 100毫升）洗滌之，以無水硫酸鎂乾燥 ，過濾，並在真空中濃縮以得到黃色固體。由二氣曱烷 (2 0毫升）’乙鱗（1 0毫升），及己烷中再結晶以得到呈白色 固體狀之4-溴-；l-甲。磺醯基—2一三氟曱基一苯（3· 46公克， 57°/。）· mp 110- 112C ; HRMS m/e cjjrFw# (M+)計算

第109頁 1262916 五、發明說明（107) 值 3 0 1 · 9 2 2 4，實測為 3 0 1 · 9 2 2 3。 將鋅粉（1 6 · 3 4公克，25 0宅莫耳，Aldrich，-32 5篩目） 與無水四氫卩夫喃（6毫升）之混合物於氬氣中以1，2 -二溴乙 烧（0 · 9 4公克，5毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加熱 槍加熱至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三次 以確保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之鋅粉懸浮液以 氯化三甲基矽（〇 · 5 4公克，5毫莫耳）處理，並將該懸浮液 於25C下擾拌1 5分鐘。該反應混合物再於1 5分鐘内以溶於 無水四氫呋喃（3 0毫升）之碘化環己基（2 1公克，1 〇 〇毫莫 耳）逐滴處理之。添加期間，溫度升至6 〇°C。再將該反應 混合物於40-45°C下攪拌3小時。將該反應混合物冷卻至 2 5°C再以無水四氫呋喃（6 〇毫升）稀釋之。停止攪拌以使過 多之辞粉沉澱下來（〜3小時）。於另一反應瓶中，將氣化鋰 (8· 48公克，2〇0毫i耳，預先於高度真空下以130°C乾燥3 小時）及氰化銅（8 · 9 5公克，1 0 0毫莫耳）溶於無水四氫卩夫喃 (11 〇毫升）之混合物於2 下攪拌1 0分鐘以獲得一澄清溶 液。將該反應混合物冷卻至-7 0°C並再使用注射器慢慢以 新鮮製備之鋅溶液處理之。添加後，使該反應混合物升溫 至0°C ’並於該溫度下攪拌5分鐘。再將所產生之反應混合 物冷卻至-7〇°C並再慢慢以丙炔酸甲基酯（7. 5 6公克，90毫 莫耳）處理之。將該反應混合物於-7 0°C至-5 0°C下攪拌1 5 1、時並再將溫度維持於—7 0^至-6 〇°c，慢慢以溶於無水四 氣D夫喃（3 0毫升）之碘（3 4 · 2 6公克，1 3 5毫莫耳）溶液慢慢處 理之，加入碘溶液後，移除冷卻浴，使該反應混合物升溫

第110頁 1262916 五、發明說明（108) 至2 5 °c ’並於該溫度下攪拌2小時。再將該反應混合物倒 入含有飽和氣化銨水溶液（4 〇 〇毫升）及氫氧化銨（1 〇 〇毫升） 之溶液中’並將該有機化合物萃取至乙醚中（3χ25〇毫升） 。將混合之有機萃取物不斷地以飽和硫代硫酸鈉水溶液 (1 X 5 0 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液（丨X 5 0 0毫升）洗滌，以 無水硫酸鎂乾燥該有機層，過濾，並在真空中濃縮。由 FLASH 層析（Merck Silica gel 60 ，230-400 筛目，9/1 己 烧/乙醚）可得到呈淡粉紅色油狀之（E) _3 —環己基-2 -碘-丙 烯酸曱基酯（26.3 公克，99%) :EI - HRMS m/e C10H15IO2 (M+) 計算值2 9 4. 0 1 1 7，實測為2 9 4. 0 1 1 4。 將鋅粉（1.3公克，20毫莫耳，Aldrich，_325篩目）與無 水四氫呋喃（2毫升）之混合物於氬氣中以1，2 -二溴乙烷 (1 8 7毫克，1毫莫耳）處理之。再將該鋅懸浮液以加熱槍加 熱至沸騰，使之冷卻，並再次加熱。重複此步驟三次以確

保該鋅粉係為活化狀態。再將該活化之鋅粉懸浮液以氯化 三曱基矽（1 1 0毫克，1毫莫耳）處理，並將該懸浮液於2 5 °C 下攪拌1 5分鐘。該反應混合物再於3分鐘内以溶於無水四 氫呋喃（3毫升）之（E) -3_環己基-2 _碘-丙烯酸曱基酯（2· 5 公克，8 · 5毫莫耳）逐滴處理之。再將該反應混合物於4 0 -4 5 °C下搜拌1小時並再於2 5 °C下授拌過夜。再以無水四氫 呋喃（4毫升）稀釋該反應混合物，並停止攪拌以使過多之 鋅粉沉澱下來（〜2小時）。於另一反應瓶中，將溶於無水四 氫呋喃（10毫升）之雙（二苯亞甲基丙酮）鈀（0)(108毫克， 0.2毫莫耳）及三苯基膦（209毫克，0·8毫莫耳）於25 °C下通

第111頁 1262916 五、發明說明（109) 氬氣攪拌1 0分鐘，再以溶於無水四氫呋喃之4 -溴-1 -甲磺 醯基-2-三氟甲基_苯（2· 12公克，7毫莫耳）及新鮮製備之 鋅化合物處理之。將所得之磚紅色溶液於4 0 - 4 5°C下加熱2 天。再將該反應混合物冷卻至2 5°C並再倒入飽和氯化銨水 溶液（10 0毫升）中，並將該有機化合物萃取至乙酸乙酯中 (3x 7 5毫升）。將混合之有機萃取物以飽和氯化納水溶液 (lx 1 0 0毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空 中濃縮。由 Biotage層析（FLASH 40Μ，Silica，9/1至 3/1 己烷/乙酸乙酯）可得到呈粘稠油狀之（E)-3-環己基-2-(4-甲石黃醯基-3 -三氟苯基-苯基）-丙烯酸甲基酯（2 · 7公克， 99%) : EI-HRMS m/e C18H21F 30 4S (M+)計算值 391· 1191，實 測為 3 9 1. 1 2 0 0。 將（E)-3-環己基-2-(4-曱磺醯基_3_三i曱基_苯基）_丙 酸了 f f尸.8公克，4. 6毫莫耳〕之酒精溶液（20毫升）以 1N之虱氧化鈉水溶液（15毫升）處理 45-5(TC下加熱15小時，此時之薄層声中夜於 中濃縮以去除酒精。將；:將該反應混合物於真空 萃取（lx 50毫升）以除去任何水（40宅升）稀釋並以乙醚 之鹽酸水溶液加以酸化，再 性不純物。再將水層以1 Ν 所得之酸。將混合之有機層以^酸^ ®旨（2χ 7 5毫升）萃取 毫升）洗務，以無水硫酸鎮乾 和氯化鈉水溶液（1χ 100 以得到呈白色固體狀之’過濾，並在真空中濃縮 3-（三氟甲基）-苯基）一丙烯酸7己基-2 —(4-（甲磺醯基）- U· 74公克，99%) : mp

1262916 五、發明說明（110) 62-64°(：;£1-〇1^111/6(：17111/ 30 43(^1 + 1〇計算值 3 77.1 034 ，實測為 3 7 7 · 1 0 4 1。 將溶於氟化苯（1毫升）及N，N -二甲基甲醯胺（3微升）之 (E)-3-環己基-2-（4-（曱磺醯基）-3-（三氟曱基）-苯基）-丙 烯酸（2 8 2毫克，0 · 7 5毫莫耳）溶液於2 5°C下以氯化草醯（8 1 微升，0. 9毫莫耳）於2-3分鐘内慢慢處理之。將該澄清溶 液於2 5°C下攪拌1小時並再以曱基尿素（1 6 7毫克，2 . 2 5毫 莫耳）處理之。將所得之懸浮液於7 0°C (水浴溫度）下加熱 1 0分鐘並再以卩比唆（1 2 1微升，1 · 5毫莫耳）處理之。再將該 反應混合物於7 0°C攪拌2 0小時。再將該反應混合物冷卻至 2 5°C並以乙酸乙酯（5 0毫升）及3 N之鹽酸水溶液（4 〇毫升）稀 釋。分離兩層，並以乙酸乙酯（lx 2 0毫升）萃取水層。將 混合之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（1χ 5 〇毫升）及飽和 氯化納水溶液（ix 5 0毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過 濾’並在真空中濃縮。由Biotage層析（FLASH 40M，

Si 1 ica，4/1己烷/乙酸乙酯）以得到呈白色固體狀之（E)一 1 - [3 -環己基-2-(4-曱磺醯胺-3-三氟曱基-苯基）一丙烯醯 基]-3-曱基-尿素（1〇4毫克，32%): mp 199 —202T：; E I -HRMS m/ e C 19H 23F 3N 2〇 4S (M+)計算值 4 3 2 · 1 3 3 1，實測為 432.1332。 實例A 以慣用之方法製造含有下列成分之藥旋： ▲分— 毫克/鍵 式（I )之化合物 10.0-100,

第113頁 1262916

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Claims (1)

1. 號 89126672 修正 crr 1 ^ 六、申請專利範圍 1 . 一種化合物，其選自由下式之烯醯胺類所組成之族 群： R

   ο 〇 Η R4 其中R1及R2係個別為氫，鹵素，硝基，過氟Ci-q烷基，q _C7烧基石黃酸基或烧基石黃酿基甲基； R係為_(CH2)m_R3或含2至4個碳原子之Ci-C7烧基； R3係為具有3至8個碳原子之環烷基； R4係為 ? -C-NHR? 或為選自噻唑基或吡啶基之雜芳香環，其中氮係與一連接 至所顯示之胺基圑之環碳原子相鄰，且該雜芳香環可經由 取代； -(CH2)n-C-〇R7 鹵素或 m為0或1 ; η為0或1 ;

   O:\67\67843-950704.ptc 第116頁 1262916 案號 89126672 修正 六、申請專利範圍 Rf為C^-Cq烧基；且 △表示雙鍵處為反式構型； 或其醫藥上可接受之鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該醯胺之結構 式為 ·

   I-A 其中該△，R，R1及R2及R7同上述申請專利範圍第1項中之 定義。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該醯胺之結構 式為：

   O:\67\67843-950704.ptc 第117頁 1262916 案號89126672 4爻年？月 曰 修正 六、申請專利範圍 其中該R，R2，R1及△，同上述申請專利範圍第1項中之定 義；且 Ru係為選自噻唑基或吡啶基之雜芳香環，其中氮係與一連 接至所顯示之胺基團之環碳原子相鄰，且該雜芳香環可經 〇 由鹵素或 取代； -(CH2)n-C-OR7 η為0或1 ;且 R7為*^-^烷基。 4.如申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物，其中該 R7係為Q-C4烷基。 5 .如申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物，其中該R 係為含有2至4個碳原子的烷基。 6 .如申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物，其中該R 係為-(CH2)m-R3且R3及m同上述申請專利範圍第1項中之定 義。 7 ·如申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物，其中該 R3係為環戊基，環己基，環庚基或環辛基。 8 .如申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物，其中該m 係為0。 9 .如申請專利範圍第1或3項之化合物，其中該雜芳香環

   O:\67\67843-950704.ptc 第118頁 1262916 , _案號 89126672 Μ > 年 / 月 日__ 六、申請專利範圍 R4或R11係選自未經取代或經單一取代之吡啶基或噻唑基。 1 〇 .如申請專利範圍第1或3項之化合物，其中該雜芳香環 R4或R11係為未經取代或經單一取代之噻唑基。 1 1 .如申請專利範圍第1或3項之化合物，其中該雜芳香環 R4或R11係為未經取代或經單一取代之口比口定基° 1 2 .如申請專利範圍第1或3項之化合物，其中該雜芳香環 R4或R11係為未經取代者。 1 3 .如申請專利範圍第1或3項之化合物，其中該雜芳香環 R4或R11係為經鹵素單一取代者。 1 4.如申請專利範圍第1或3項之化合物，其中該雜芳香環 R4或R11係為經_(CH2)n-C(0)-0R7單一取代者，且η及R7同上 述申請專利範圍第1項中之定義。 1 5 .如申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物，其中該 R1及R2其中有一者係為鹵素，Ci-q烷基磺醯基或Ci-q烷基 磺醯基甲基，另一者為氫，鹵素，硝基或過氟烷基。 1 6 .如申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物，其中該 R1及R2其中有一者係為^-匕烧基石黃酿基，另一者為氫，鹵 素，硝基或過氟C7烷基。 1 7 .如申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物，其係選 自由下列化合物所組成之族群： (E)M-[3 -環己基-2-(4-甲磺醯胺-3 -三氟曱基-苯基） -丙稀酿基]-3-甲基-尿素； .(E)-l-[2-(3,4 -二氯-苯基）-4-甲基-戊-2 -烯醯基]-3 _甲基-尿素；

   O:\67\67843-950704.ptc 第119頁 1262916 π… 案號89126672 年7月 日 修正 — / — — _... 六、申請專利範圍 i (E)-2-(4-甲磺醯基-苯基）-戊-2-烯酸-噻唑-2-基醯 胺； (E)-2 —(4—甲石黃驢基—苯基）一 4—甲基-戊-2 -烯酸-噻口坐-2 -基酸胺； (E)-3 -環戊基-2-(4-甲磺醯基-苯基）-N -噻唑-2 -基-丙烯酸胺； (E) - 2 -（3-氯-4-甲石黃酸基-苯基）-3 -環戊基-N-嚷。坐-2 -基-丙稀驢胺； (E)-2-(3 -溴-4-甲磺醯基-苯基）-3 -環戊基-N-噻唑-2 -基-丙稀酿胺； (E)-3 -環戊基-2-(3，4 —二氯-苯基）-N-嚷唆-2-基-丙 烯醯胺； (E)-N -（5_溴-噻唑-2_基）- 3-環戊基-2-(4-曱磺醯基-苯基）-丙烯醯胺； (E)-3 -環己基-2-(4-甲磺醯基-苯基）-N -噻唑-2 -基-丙稀酿胺； (E)-3 -環己基-2-(4-甲磺醯基-3 -硝基-苯基）-N -噻唑 -2 -基-丙稀酿胺； (E)-3 -環己基-2-(4-曱石黃醯基—3—三氟曱基—笨基）-N — 噻唑—2 -基-丙烯醯胺； (E)-3 -環己基-2-(3,4--二氟-苯基）-N -噻唑-2-基-丙 烯醯胺； (E)-2-(3 -氯一 4—曱石黃醯基甲基-苯基）-3 -環己基-N-噻 唾-2 -基-丙烯酸胺；

   O:\67\67843-950704.ptc 第120頁 1262916 案號 89126672 曰 修正 六、申請專利範圍 (Ε)-Ν-( 5 -溴-噻唑-2 -基）-3 -環己基-2-(4-曱磺醯基-3 -三氣甲基-苯基）-丙稀驗胺； (E) -3 -環庚基-2-(4-甲磺醯基-苯基）-N -噻唑-2 -基-丙烯酸胺； (E)-3 -環辛基-2-（4-甲石黃酸基-苯基）-N -嚷唾-2 -基-丙烯驢胺； (Ε)-N-(5 -溴-噻唑-2 -基）-3 -環庚基-2-(4-甲磺醯基-苯基）-丙烯醯胺； (E) - 3 -環庚基-2-(4-甲石黃驢基-3-三氟甲基-苯基）-N-噻唑-2 -基-丙烯醯胺； (Ε)-N-（5 -溴-噻唑-2 -基）-3-環庚基-2-（4-曱磺醯基 -3 -三氣甲基-苯基）-丙稀酸胺； (E)-4 -環戊基-2-(4-甲磺醯基-苯基）-丁-2 -烯酸噻唑 -2 -基醯胺； (E)-2-[4 -環戊基-2 -（4-曱石黃酸基-苯基）-丁 -2-稀酿 基胺基]-噻唑-4-羧酸甲基酯； (E)-2-[4 -環戊基-2 -（4-曱磺醯基-苯基）-丁-2-烯醯 基胺基]-噻唑- 5 -羧酸甲基酯； (E) —2-(3 -氯-4—甲石黃Si基甲基-苯基）-3 -環戊基—N—噻 峻-2 -基-丙稀驢胺； (E) - 2 -（3 -氯-4—甲石黃驢基甲基—苯基）一 3 —環戊基—N-噻 η比啶-2 -基-丙烯醯胺； (Ε) — Ν — (5 —溴—口比口定一 2 -基）—3 —環己基—2-（4 一甲石黃臨基— 3 -三氟甲基-苯基）-丙烯醯胺；

   O:\67\67843-950704.ptc 第121頁 1262916 ? _案號89126672 q j：年/月 日 修正_ 六、申請專利範圍 (E)-4 -環戊基-2-(3，4 -二氟-苯基）-丁-2 -烯酸噻口坐-2 -基醯胺；及 (E)-4 -環戊基-2-(4-甲石黃驢基-3_三氟甲基-苯基）-丁 -2 -烯酸噻唑-2 -基醯胺。 1 8 .如申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物，其係選 自由下列化合物所組成之族群： (E)-3-環戊基_2-(4-曱石黃S&基-苯基）- N -喧口坐-2 -基-丙細驗胺， (E)-3 -環己基-2-(4-甲磺醯基-苯基）-N -噻唑-2 -基-丙烯si胺； (E)-3-環庚基-2 -（4-甲石黃酸基-苯基）-N-嚷。坐-2-基-丙細*自&胺， (E)-2-(3 -氣-4-甲磺醯基-苯基）- 3 -環戊基-N-噻唑- 2 -基-丙稀驢胺； (E)-3 -環己基-2-(4-甲磺醯基-3 -三氟甲基-苯基）-1 噻唑_ 2 -基—丙烯醯胺； (E)-3 -環己基-2-(4-甲磺醯基-3 -硝基-苯基）-N -噻唑 _2 -基-丙稀酿胺； (E) - N-(5 -漠-嚷σ坐-2-基）-3-環庚基-2 -（4-甲石黃聽基-苯基）-丙烯醯胺； (Ε)-2 —(3 —氣—4-甲石黃酸基一苯基）一3 -環戊基-Ν—[ΐ比咬― 2-基-丙烯醯胺； (Ε) - Ν -（5-漠—口比咬一 2 —基）—3-環己基一 2 — (4—曱石黃酿基— 3 -三氟甲基-苯基）-丙稀S藍胺；

   O:\67\67843-950704.ptc 第122頁 1262916 ,, _案號89126672 心U年/月 日 修正____ 六、申請專利範圍 (E)-4-環戊基-2-(4-甲磺醯基-苯基）-丁-2 -烯酸噻唑 -2 -基酸胺； (E)-2-[4 -環戊基-2-(4-甲磺醯基-苯基）-丁-2-烯醯 基胺基]-噻唑-4 -羧酸甲基酯；及 (E)-4 -環戊基-2-(4-甲磺醯基-3 -三氟甲基-苯基）-丁 -2 -烯酸噻唑-2 -基醯胺。 1 9 .根據申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物 ，其係作為治療第I I型糖尿病之藥物。 2 0 .根據申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物 ，其係用以治療第I I型糖尿病。 2 1 . —種作為葡萄糖激酶活化劑之醫藥組合物，其含有一 種申請專利範圍第1 _ 3及9 - 1 1項中任一項之化合物及一種 醫藥上可接受之載體及/或佐劑。 2 2 .根據申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物 ，其係用以製備治療第I I型糖尿病之藥物。 2 3 . —種治療人類或動物第I I型糖尿病之醫藥組合物，其 係包括申請專利範圍第1 - 3及9 - 1 1項中任一項之化合物。 2 4. —種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物之方法， 其包括： (a) 偶合式VI I I之化合物

   O:\67\67843-950704.ptc 第123頁 1262916棄―仙日條正 六、申請專利範圍 義 定 之 中 項 第 圍 範 利 專 請 申 同 2 R 及 R ，物 Μ合 中 匕 其4 之 V Τ1 X 式 至 -Ν R11 V XI 義 定 之 中 項 Ί < 第 圍 範 利 專 請 申 同 R1 亥 =σ 中 其 式 成 生 以 物 合 匕 /1 之 Β

   ΗΝ CMMO R R Β 其中R，R1 ，R2，R11及△同申請專利範圍第3項中 之定義； 接著，視需要，將R1及/或R2殘基轉換成同申請專利範圍第 1項中定義之R1及/或R2殘基； (b ) 偶合式V I I之化合物

   O:\67\67843-950704.ptc 第124頁 1262916 案號 89126672 Γ年9月 曰 修正 六、申請專利範圍 其中R，R1及R2同申請專利範圍第1項中之定義且 R5與其相連之氧原子形成可水解之酸保護性基團； 至式X I V之化合物 XIV Rn-NH2 其中該R11同申請專利範圍第1項中之定義 以生成式I _ B之化合物 R

   ,Ν· Ι-Β

   O:\67\67843-950704.ptc 第125頁 修正 1262916 « 89126672 六、申請專利範圍 其中R，R1及R2同申請專利範圍第1項中之定義且 R5與其相連之氧原子形成可水解之酸保護性基團； 至式X I V之化合物 0 r'nh-cnh2 其中該R7同申請專利範圍第1項中之定義； 以生成式I _ A之化合物

   其中R ，R1 ，R2，R7及△同申請專利範圍第3項中 之定義； 接著，視需要，將R1及/或R2殘基轉換成同申請專利範圍第 1項中定義之R1及/或R2殘基。

   O:\67\67843-950704.ptc 第126頁