NO323142B1 - Trans-olefiniske glycokinase aktivatorer, anvendelse av disse som medikament, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling eller forebygging av type II diabetes samt fremgangsmate for fremstilling av disse. - Google Patents

Description

Glukokinase (GK) er én av fire heksokinaser som ér funnet hos pattedyr [Colowick, S.P., i The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New york, NY, sidene 1-48, 1973]. Heksokinasene katalyserer det første trinn i metabolismen av glukose, dvs. omdannelsen av glukose til glukose-6-fosfat. Glukokinase har en begrenset cellulær fordeling og finnes hovedsakelig i pankreas-p-celler og lever-parenchymale celler. I

tillegg er GK et hastighets-kontrollerende enzym for glukose-metabolisme i disse to celletyper som er kjent for å spille kritiske roller i glukose-homeostase i hele legemet [Chipkin, S.R., Kelly, K.L. og Ruderman, N.B. i Joslin' s Diabetes (CR. Khan og G.C. Wier, eds.), Lea og Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115,1994]. Konsentrasjonen av glukose ved hvilken GK viser halv-maksimal aktivitet, er omtrent 8 mM. De andre tre heksokinaser blir mettet med glukose ved meget lavere konsentrasjoner (<1 mM). Derfor stiger fluksen av glukose gjennom GK-banen ettersom konsentrasjonen av glukose i blodet øker fra fastende (5 mM) til postprandiale («10-15 mM) nivåer etter et karbohydrat-holdig måltid [Printz, R.G., Magnuson, M.A. og Granner, D.K. i Ann. Rev. Nutration Vol. 13

(R.E. Olson, D.M. Bier og D.B. McCormick, eds.), Annual Survey, Inc., Palo Alto, CA, sidene 463-496, 1993]. Disse funn bidro for over et tiår siden til den hypothese at GK virker som en glukose-sensor i Ø-celler og hepatocytter (Meglasson, M.D. og Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, El-El3,1984). I de senere år har undersøkelser i transgene dyr bekreftet at GK faktisk spiller en kritisk rolle ved glukose-homeostase i hele legemet. Dyr som ikke uttrykker GK dør i løpet av noen dager etter fødselen med alvorlig diabetes, mens dyr som overuttrykker GK har forbedret glukosetoleranse (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al.. Cell 83,69-78,1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEBJ., 10,1213-1218,1996). En økning i glukose-eksponering blir koblet gjennom GK i fi-celler til øket insulinsekresjon og i hepatocytter til øket glykogen-avsetning og kanskje redusert glukose-produksjon.

Observasjonen at type II voksen-diabetes hos unge (MODY-2) er forårsaket av tap av funksjonsmutasjoner i GK-genet, tyder på at GK også fungerer som en glukose-sensor hos mennesker (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309,167-173,1995). Ytterligere bevis som spiller en viktig rolle for GK i reguleringen av glukose-metabolisme hos mennesker, ble frembrakt ved identifikasjon av pasienter som uttrykker en mutant form av GK med øket enzymatisk aktivitet. Disse pasienter viser en faste-hypoglykemi forbundet med et feilaktig forhøyet nivå av plasma-insulin (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338,226-230,1998). Mens mutasjoner av GK-genet ikke er funnet hos hoveddelen av pasienter med type II diabetes, vil forbindelser som aktiverer GK og derved øker antagonisme av GK-sensorsystemet fortsatt være anvendelige ved behandling av hyperglykemien som er karakteristisk for alle type II diabetes. Glukokinase-aktivatorer vil øke fluksen av glukose-metabolisme i P-celler og hepatocytter, hvilken vil være koblet til økning av insulinsekresjon. Slike midler ville være anvendelige for behandling av type II diabetes.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse, omfattende et amid med formelen:

hvor R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, halogen, amino, nitro, perfluor-lavere-alkyl, lavere-alkyltio, perfluor-lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfonyl, perfluor-lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylsulfonylmetyl eller lavere-alkylsulfinyl; R er -(CH2)m-R3 eller lavere-alkyl inneholdende fra 2 til 4 karbonatomer; R<3> er cykloalkyl som har fra 3 til 8 karbonatomer; R4 er eller en u substituert eller en mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom til amingruppen som er vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av svovel eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som sitter i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom; idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er monosubstituert i en stilling på et ringkarbonatom, som ikke er i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom, med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen eller

m er 0 eller 1;

n er 0,1,2,3 eller 4;

er hydrogen eller lavere-alkyl; og

A betyr en trans- konfigurasjon over dobbeltbindingen; og

lavere alkyl" betyr både rettkjedede og forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 7

karbonatomer;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Forbindelsene med formel I er anvendelige glukokinase-aktivatorer for økende insulinsekresjon ved behandling av type H diabetes.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det funnet at forbindelsene med formel I som har trans- konfigurasjon over dobbeltbindingen, har denne glukokinase-aktivitet. På den annen side har forbindelsene med formel I som hår en cis- konfigurasjon over dobbeltbindingen ikke denne glukokinase-aktivitet.

Når betegnelsen "cis" er anvendt i denne søknaden, betyr det at de to største substituenter tilknyttet over dobbeltbindingen sitter på samme side av dobbeltbindingen. Betegnelsen " trans" slik den er anvendt i denne søknaden, angir at de største substituenter tilknyttet over dobbeltbindingen sitter på motsatte sider av dobbeltbindingen og har "Ert-konfigurasjon.

Foreliggende oppfinnelse angår også de ovenfor nevnte forbindelser for anvendelse som et medikament. Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsmiddel.

Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av type II diabetes.

Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel I.

Som anvendt gjennom hele denne søknaden omfatter betegnelsen "lavere-alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper som har fra 1 til 7 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, fortrinnsvis metyl og etyl, mest foretrukket metyl. Som anvendt her angir betegnelsen "halogen eller halogen", hvis ikke annet er angitt, alle fire halogen-atomer, dvs. fluor, klor, brom og jod. Som anvendt her betyr "perfluor-lavere-alkyr hvilken som helst lavere-alkylgruppe hvor alle hydrogenene i lavere-alkylgruppen er substituert eller erstattet med fluor. Blant de foretrukne perfluor-lavere-alkylgrupper er trifluormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, etc, mest foretrukket er trifluormetyl.

Som anvendt her betyr betegnelsen "aryl" mononukléære aromatiske hydrokarbon-grupper så som fenyl, tolyl, etc. som kan være usubstituerte eller substituerte i én eller flere stillinger med halogen, nitro, lavere-alkyl- eller lavere-alkoksy-substituenter og polynukleær arylgrupper, så som naftyl, antryl og fenantryl, som kan være usubstituerte eller substituerte med én eller flere av ovennevnte grupper. Foretrukne arylgrupper er de substituerte og usubstituerte mononukleære arylgrupper, spesielt fenyl. Som anvendt her omfatter betegnelsen "lavere-alkoksy" både lineære og forgrenete alkoksygrupper som har fra 1 til 7 karbonatomer, så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, fortrinnsvis metoksy og etoksy. Betegnelsen "arylalkyF<*> betyr en alkylgruppe, fortrinnsvis lavere-alkyl, hvor ett av hydrogenatomene kan være erstattet med en arylgruppe. Eksempler på arylalkylgrupper er benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-klorbenzyl, 4-metoksybenzyl og lignende.

Som anvendt her betyr betegnelsen "lavere-alkansyre" lavere-alkansyrer inneholdende fra 2 til 7 karbonatomer så som propionsyre, eddiksyre og lignende. Betegnelsen "lavere-alkanoyl" betyr monovalente alkanoylgrupper som har fra 2 til 7 karbonatomer så som propionoyl, acetyl og lignende. Betegnelsen "aromatsyrer" betyr arylalkansyrer, hvor aryl er som definert ovenfor, og alkansyrer inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Betegnelsen "aroyl" betyr aromatsyrer hvor aryl er som definert ovenfor, idet et hydrogen er erstattet med COOH-gruppen. Blant de foretrukne aroylgrupper er benzoyl.

Under reaksjonen vil de forskjellige funksjonelle grupper så som den frie karboksylsyre eller hydroksygruppene være beskyttet gjennom konvensjonelle hydrolyserbare ester- eller eter-beskyttelsesgrupper. Som anvendt her angir betegnelsen "hydrolyserbare ester- eller eter-beskyttelsesgrupper" hvilken som helst ester eller eter konvensjonelt anvendt for beskyttelse av karboksylsyrer eller alkoholer som kan hydrolyseres, hvilket gir den respektive hydroksyl- eller karboksylgruppe. Eksempler på estergrupper anvendelige for formålet er de hvor acylgruppene er avledet fra en lavere-alkansyre, aryl-lavere-alkansyre eller lavere-alkandikarboksylsyre. Blant de aktiverte syrer som kan anvendes for å danne slike grupper, er syreanhydrider, syrehalogenider, fortrinnsvis syreklorider eller syrebromider avledet fra aryl- eller lavere-alkansyrer. Eksempler på anhydrider er anhydrider avledet fra monokarboksylsyrer så som eddiksyre-anhydrid, benzosyreanhydrid og lavere-alkandikarboksylsyréanhydrider, f.eks. raysyre-anhydrid så vel som klorformiater f.eks. triklor, idet etylklorformiat er foretrukket. Egnete eterbeskyttelsesgrupper for alkoholer er for eksempel tetrahydropyranyletere så som 4-metoksy-5,6-dihydroksy-2H-pyranyletere. Andre er aroylmetyletere så som benzyl-, benzhydryl- eller trityletere eller ot-lavere-alkoksy laveré-alkyletere, for eksempel metoksymetyl- eller allyletere eller alkylsilyletere så som trimetylsilyleter.

Betegnelsen "aminobeskyttelsesgruppe" angir hvilken som helst konvensjonell aminobeskyttelsesgruppe som kan spaltes, hvilket gir den frie aminogruppe. De foretrukne beskyttelsesgrupper er de konvensjonelle aminobeskyttelsesgrupper som anvendes i peptidsyntese. Spesielt foretrukne er dé aminobeskyttelsesgrupper som er spaltbare under svakt sure betingelser fra ca. pH 2,0 til 3. Spesielt foretrukne er aminobeskyttelsesgrupper så som t-butoksykarbonylkarbamat, benzyloksykarbonylkarbamat, 9-flurorenylmetyl-karbamat.

Den heteroaromatiske ring definert ved R<4> kan være en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring som har fra 1 til 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen eller svovel og forbundet med et ringkarbon til aminet i amidgruppen som er vist. Den heteroaromatiske ring inneholder et første nitrogenheteroatom i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom, og hvis slike er til stede, kan de andre heteroatomer være svovel eller nitrogen. Blant de foretrukne heteroaromatiske ringer er pyridinyl, pyrimidinyl og tiazolyl, mest foretrukket er pyndinyl og tiazolyl. Disse heteroaromatiske ringer som utgjør R<4> er forbundet via et ringkarbonatom til amidgruppen under dannelse av amidene med formel I. Ring- karbonatomet i den heteroaromatiske ring som er forbundet via amidbindingen under dannelse av forbindelsen med formel I, kan ikke inneholde noen som helst substituent. Når R<4> er en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring, er de foretrukne ringer slike som inneholder et nitrogen-heteroatom i nabostilling til det forbindende ringkarbonet og et andre heteroatom i nabostilling til det forbindende ringkarbon eller i nabostilling til nevnte første heteroatom.

Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" som anvendt her omfatter hvilket som helst salt med både uorganiske eller organiske farmasøytisk akseptable syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, para-toluensulfonsyre og lignende. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" omfatter også hvilke som helst farmasøytisk akseptable basesalter så som aminsalter, trialkylaminsalter og lignende. Slike salter kan dannes helt lett av fagfolk på området ved anvendelse av standard- teknikker.

Forbindelsen med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse utgjør to foretrukne typer, dvs. forbindelsene med formel hvor A, R, R<1> og R<2> og R<7> er som ovenfor;

og forbindelsene med formelen

hvor R, R , R og A er som ovenfor; og

R<11> er en usubstituert eller en mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom til amingruppen vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av svovel eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som sitter i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom; og nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er monosubstituert i en stilling på et annet ringkarbonatom enn i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen eller

n er 0,1,2,3 eller 4; og

R7 er hydrogen eller lavere-alkyl.

I henhold til én foretrukket utførelsesform av forbindelsen med formel I kan R være lavere-alkyl inneholdende fra 2 til 4 karbonatomer. I en annen foretrukket utførelsesform kan R være -(CH2)m-R<3> hvor R3 og m er som definert ovenfor. Foretrukne heterocykliske rester R<3> er cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl, mer foretrukket er cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. I én foretrukket utførelsesform er R3 cyklopentyl, i en annen foretrukket utførelsesform er R<3> cykloheksyl. I en foretrukket utførelsesform er m 1, i en annen foretrukken utførelsesform er m 0. Foretrukne heteroaromatiske ringer R<1>'

i henhold til foreliggende oppfinnelse er usubstituert eller mono-substituert pyridinyl eller tiazolyl. I én foretrukket utførelsesform er den heteroaromatiske ring Ru usubstituert eller mono-substituert pyridinyl, i en annen foretrukket utførelsesform er den heteroaromatiske ring R<11> usubstituert eller mono-substituert tiazolyl. I henhold til ytterligere foretrukne utførelsesformer er den heteroaromatiske ring R<11> enten usubstituert, mono-substituert med halogen eller mono-substituert med -(CH2)n-C(0)-OR<7>, hvor n og R7 er som definert ovenfor. Foretrukne substituenter R<1> og R2 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, nitro, perfluor-lavere-alkyl, lavere-alkylsulfonyl og lavere-alkylsulfonylmetyl. I en foretrukket utførelsesform er én av R<1> og R2 halogen, lavere-alkylsulfonyl eller lavere-alkylsulfonylmetyl, og de andre er hydrogen, halogen, nitro eller perfluor-lavere-alkyl. I en mer foretrukket utførelsesform er én av R<1> og R2 lavere-alkylsulfonyl, og den andre er hydrogen, halogen, nitro eller perfluor-lavere-alkyl. Foretrukket er resten R<7> lavere-alkyl.

I henhold til én utførelsesform av forbindelsen med formel I-A kan R (dvs. R<3> i formel I) være en cykloalkylgruppe som inneholder fra 3 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis cykloheksyl (forbindelse I-Al). Blant de forskjellige utførelsesformer av cykloheksyl-amidene i forbindelsen I-Al inngår de forbindelser hvor én av R<1> og R<2> er hydrogen, halogen, lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkyl, og de andre av nevnte R<1> og R<2> er halogen, lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkyl og spesielt de forbindelser hvori én av R<1> og R<2> er hydrogen eller lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkylsulfonyl, og de andre er lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkyl. En annen utførelsesform av forbindelsen med formel I-A er de forbindelser hvor R er en lavere-alkylgmppe inneholdende fra 2 til 4 karbonatomer (forbindelsene med formel I-A2). Blant utførelsesformene av forbindelsene med formel I-A2 er de forbindelser hvor én av R<1> og R<2> er hydrogen, halogen, lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkyl, og de andre av nevnte R<1> og R<2> er halogen, lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkyl.

En utførelsesform av forbindelsen med formel I-B er de forbindelser hvor R<11> er en usubstituert eller mono-substituert tiazol-ring. Når R<11> er en usubstituert tiazol-ring, kan R være en lavere-alkylgnippe inneholdende fra 2 til 4 karbonatomer. (forbindelse I-B I) Blant utførelsesformene av forbindelsene med formel I-Bl er de forbindelser hvor én av R<1 >eller R2 er hydrogen, lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylsulfonylmetyl, perfluor-lavere-alkyl, halogen, nitro, og de andre av nevnte R 1 eller R 0 er lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylsulfonylmetyl, perfluor-lavere-alkyl, halogen eller nitro og fortrinnsvis de forbindelser med formel IB-1 hvor én av R<1> og R<2> er hydrogen, lavere-alkylsulfonyl, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl.

En utførelsesform av forbindelsen med formel I-B er de forbindelser hvor R (dvs. R<3> i formel I) er cykloalkyl som har fra 3-8 karbonatomer (forbindelse IB-2).

Blant utførelsesformene av forbindelser med formel I-B2 er de forbindelser hvor cykloalkylgruppen er cyklopentyl (IB-2a). Utførelsesf ormen av forbindelser I-B2(a) er de forbindelser med formel D3-2(a) hvor R<11> er en usubstituert tiazol-ring (forbindelser IB-2a(l)). Blant utførelsesformene av forbindelsen IB-2a(l) er de forbindelser hvor én av nevnte R<1> og R<2> er hydrogen, lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylsulfonylmetyl, perfluor-lavere-alkyl, halogen eller nitro, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylsulfonylmetyl, perfluor-lavere-alkyl, halogen eller nitro, og spesielt foretrukne utførelsesformer av forbindelsene IB-2(a)(l) er de forbindelser hvor: a) én av R<1> eller R<2> er lavere-alkylsulfonyl, og den andre er hydrogen, nitro, lavere-alkylsulfonyl, halogen eller perfluor-lavere-alkyl; b) én av R<1> og R<2> er halogen, hydrogen eller perfluor-lavere-alkyl, og den andre er perfluor-lavere-alkyl eller halogen; og c) én av R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonylmetyl, og den andre er hydrogen, lavere-alkylsulfonylmetyl eller halogen.

Blant utførelsesformene av forbindelsen med formel IB-2a er de forbindelser hvor R<11> er en mono-substituert tiazolylring, hvilken omfatter forbindelser hvor R<11> er en halogensubstituert tiazol-ring (forbindelser med formel IB-2(a)(2)). Blant utførelses-formene av forbindelsene med formel IB-2(a)(2) er de forbindelser hvor én av R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl, hydrogen eller halogen, og den andre er lavere-alkylsulfonyl halogen eller halogen.

En annen utførelsesform av forbindelser IB-2 er de forbindelser hvor R (dvs. R<3> i formel I) er cykloheksyl (forbindelser IB-2(b)). Blant utførelsesformene av forbindelser L3-2(b) er de forbindelser hvor R<11> er en usubstituert tiazolylring (forbindelse IB-2(b)(l). Blant de foretrukne forbindelser IB-2(b) er de forbindelser hvor én av R<1> eller R<2> er hydrogen, lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylsulfonylmetyl, perfluor-lavere-alkyl, halogen, nitro, og den andre er lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylsulfonylmetyl, perfluor-lavere-alkyl, halogen eller nitro og spesielt (a) hvor én av R<1> eller R2 er lavere-alkylsulfonyl, og den andre er hydrogen, nitro, lavere-alkylsulfonyl, halogen eller perfluor-lavere-alkyl; (b) hvor én av R<1> og R<2> er halogen, hydrogen eller perfluor-lavere-alkyl, og den andre er perfluor-lavere-alkyl eller halogen; og (c) hvor én av R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonylmetyl, og den andre er hydrogen, lavere-alkylsulfonylmetyl eller halogen.

En annen utførelsesform av forbindelsen IB-2(b) er de forbindelser hvor R<11> er en mono-substituert tiazolylring og spesielt en halogensubstituert ring (forbindelse EB-2(b)(2)). Blant utførelsesformene av forbindelser IB-2(b)(2) er de forbindelser hvor én av R<1> og R2 er lavere-alkylsulfonyl, og den andre er halogen, perfluor-lavere-alkyl eller hydrogen.

En annen utførelsesform av forbindelsen IB-2 er de forbindelser hvor R (dvs. R<3> i formel I) er cykloheptyl (forbindelse D3-2(d)) eller cyklooktyl (forbindelse IB-2(e)). En utførelsesform av forbindelsene (forbindelse IB-2(d) og forbindelse IB-2(e» er de forbindelser hvor R<11> er usubstituert tiazolyl henholdsvis (forbindelser L3-2(d)(l) og EB-2(e)(l)). I dette tilfellet er forbindelsene av IB-2(d)(l) og IB-2(e)(l) som er foretrukne de forbindelser hvor én av R<1> og R<2> er lavere-alkyl, sulfonyl, hydrogen, halogen eller perfluor-lavere-alkyl, og den andre er lavere-alkylsulfonyl, halogen eller perfluor-lavere-alkyl.

En annen utførelsesform av forbindelsen IB-2(d) og forbindelsen EB-2(e) er de forbindelser hvor R<11> er en mono-substituert tiazolylring, og substituenten er en halogengruppe. I disse tilfeller kan én av R<1> og R<2> være hydrogen, lavere-alkylsulfonyl, perfluor-lavere-alkyl eller halogen, og den andre kan være halogen, lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkyl. I forbindelsen IB-2(d) og IB-2(e) er R<11> monosubstituert tiazolyl, idet substituenten kan være

hvor n og R7 er som ovenfor.

I dette tilfellet er én av R1 og R2 i disse forbindelser lavere-alkylsulfonyl, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl eller hydrogen.

En annen klasse av forbindelser med formel IB er de forbindelser hvor R er -CH2-R3 og R3 er som ovenfor. Blant forbindelsene omfattet av denne utførelsesformen er forbindelser hvor R er en -CH2-cykloheksylgruppe (forbindelse IB-3). Omfattet av forbindelser IB-3 er forbindelser hvor R<11> er en substituert eller usubstituert tiazolylring og spesielt de forbindelser hvor R<11> er en usubstituert tiazolylring og hvor substituenten på tiazolylringen er:

hvor n og R<7> er som ovenfor.

I dette tilfellet er forbindelser hvor én av R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl og den andre er lavere-alkylsulfonyl eller hydrogen foretrukket.

I henhold til én utførelsesform av forbindelsen med formel IB kan R (dvs. R<3> i formel I) være cyklopentyl. En utførelsesform fra denne klassen omfatter forbindelser hvor R<11> er en usubstituert eller mono-substituert pyridinylring. En foretrukket utførelsesform fra denne klassen er de forbindelser hvor én av R<1> og R2 er hydrogen, lavere-alkylsulfonyl eller halogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl eller halogen.

I henhold til foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene med formel IA og IB fremstilles fra de følgende forbindelser med formelen:

hvor R<1> og R2 er som ovenfor.

I henhold til foreliggende oppfinnelse blir forbindelsene med formel IA og IB fremstilt fra forbindelsene med formel V via det følgende reaksjonsskjema:

hvor R, R<1,><R2,><R7> og R<11> ér som ovenfor; og

R<5> sammen med sitt tilknyttete oksygenatom danner en hydrolyserbar syre-beskyttelsesgmppe og X er halogen.

Forbindelsene med formel V eller XIX hvor én av R<1> og R<2> er nitro, tio, amino, halogen og den andre er hydrogen, er kjente materialer. De aminosubstituerte forbindelser med formel V eller XIX kan omdannes til andre substituenter enten før eller etter omdannelse til forbindelsene med formel IA eller IB. I denne sammenheng kan aminogruppene diazoteres, hvilket gir den tilsvarende diazoniumforbindelse, som in situ kan omsettes med den ønskede lavere-alkyltiol, perfluor-lavere-alkyltiol (se for eksempel Baleja, J.D. Synth. Comm. 1984, 14,215; Giam, C. S.; Kikukawa, K., J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980,756; Kau, D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D. W, J. Labelled Compd Rad. 1985,22,1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y. H., Bull Chem Soc. Jpn. 1980, 53,2023; Baker, B. R.; et al, / Org. Chem. 1952, 17,164), hvilket gir tilsvarende forbindelser med formel V eller XIX, hvor én av substituentene er lavere-alkyltio, perfluor-lavere-alkyltio, og den andre er hydrogen. Om ønsket kan de lavere-alkyltio- eller perfluor-lavere-alkyltio-forbindelser deretter omdannes til de tilsvarende lavere-alkylsulfonyl- eller perfluor-lavere-alkylsulfonyl-substituerte forbindelser med formel V eller XK ved oksidasjon. Hvilken som helst konvensjonell metode for oksidering av alkyltio-substituenter til sulfoner kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med perfluor-lavere-alkylgrupper fra forbindelser med formel V eller XK, kan de tilsvarende halogensubstituerte forbindelser med formel V eller XK anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for omdannelse av en halogengruppe til den tilsvarende perfluor-lavere-alkylgruppe (se for eksempel Katayama, T.; Umeno, M., Chem. Lett. 1991,2073; Reddy, G. S.; Tam., Organometallisks, 1984, 3,630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K. G; Dua, S. S.; Tamboroski, G, J. Org. Chem. 1984, 49,478; Chen, Q, -Y.; Duan, J. -X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993,1389; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jon, C. W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R. J., Tetrahedron Lett. 1989,2133; Powell, R. L.; Heaton, C. A, US patent 5113013) kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen.

Forbindelsene med formel V eller XIX hvor både R<1> og R<2> substituenter er amino, kan oppnås fra den tilsvarende dinitroforbindelse med formel V eller XIX. Hvilken som helst konvensjonell metode for reduksjon av en nitrogruppe til et amin kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Forbindelsen med formel V eller XIX hvor både R i * og R " i er amingrupper, kan anvendes for å fremstille den tilsvarende forbindelse med formel V eller XIX hvor både R<1> og R<2> er jod eller brom via en diazoteringsreaksjon. Hvilken som helst konvensjonell metode for omdannelse av aminogruppe til en jod- eller bromgruppe (se for eksempel Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Org. Synth. Coll. Vol, II1943,351) kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V eller XIX hvor både R<1> og R<2> er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltiogrupper, kan forbindelsen med formel V eller XK hvor R<1> og R<2> er amino, anvendes som utgangsmateriale. Hvilken som helst konvensjonell metode for omdannelse av arylaminogruppe til aryltioalkylgruppe kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V eller XK hvor R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl eller lavere-perfluoralkylsulfonyl, kan de tilsvarende forbindelser med formel V eller XK, hvor R<1> og R<2> er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio, anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for oksidering av alkyltiosubstituenter til sulfoner kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V eller XK, hvor både R<1> og R2 er substituert med perfluor-lavere-alkylgrupper, kan de tilsvarende halogensubstituerte forbindelser med formel V eller XK anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for omdannelse av en aromatisk halogengruppe til den tilsvarende perfluor-lavere-alkylgruppe kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen.

Forbindelsene med formel V eller XK hvor én av R og R er nitro og den andre er halogen, er kjent fra litteraturen (se i 4-klor-3-nitrofenyl-eddiksyre, Tadayuki, S.; Hiroki, M; Shinji, U.; Mitsuhiro, S. Japansk patent, JP 71-99504, Chemical Abstracts 80:59716; se etter 4-nitro-3-klorfenyl-eddiksyre, Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60,6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36,1279). Således, hvis det er ønsket å fremstille forbindelsen med formel V eller XK hvor én av R<1> og R<2> er nitro og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio, kan den tilsvarende forbindelse, hvor én av R<1> og R<2> er nitro og den andre er klor, anvendes som utgangsmateriale. I denne reaksjonen kan hvilken som helst konvensjonell metode for nukleofil substitusjon av en aromatisk klorgruppe med en lavere-alkyltiol anvendes (se for eksempel Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H, J. Chem. Res.-S1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I, Chem. Lett, 1988,1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synihesis, 1993,194; Sutter, M.; Kunz, W, US patent, US 5169951). Når forbindelsene med formel V eller XK hvor én av R<1> og R<2> er nitro og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio er tilgjengelige, kan de omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel V eller XK hvor én av R<1> og R<2> er nitro og den andre er lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkylsulfonyl ved anvendelse av konvensjonelle oksidasjonsmetoder. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V eller XK hvor én av R<1> og R<2> er amino og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio, kan den tilsvarende forbindelse hvor én av R<1> og R<2 >er nitro og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio, anvendes som utgangsmateriale. Hvilken som helst konvensjonell metode for reduksjon av en aromatisk nitrogruppe til et amin kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V eller XIX hvor én av R<1> og R<2> er lavere-alkyltio og den andre er perfluor-lavere-alkyltio, kan den tilsvarende forbindelse hvor én av R<1> og R<2 >er amino og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio anvendes som utgangsmateriale. Hvilken som helst konvensjonell metode for diazotering av en aromatisk aminogruppe og omsetning av den in situ med den ønskede lavere-alkyltiol kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V eller XIX hvor én av R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl og den andre er perfluor-lavere-alkylsulfonyl, kan de tilsvarende forbindelser hvor én av R<1> og R<2> er lavere-alkyltio og den andre er perfluor-lavere-alkyltio anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for oksidering av en aromatisk tioetergruppe til den tilsvarende sulfongruppe kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V eller XIX hvor én av R<*> og R<2> er halogen og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio, kan de tilsvarende forbindelser hvor én av R<1> og R<2> er amino og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for diazotering av en aromatisk aminogruppe og omdannelse av den in situ til et aromatisk halogenid kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V eller XIX hvor én av R<1> og R<2> er halogen og den andre er lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkylsulfonyl, kan de tilsvarende forbindelser hvor én av R<1> og R<2> er halogen og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for oksidering av en aromatisk tioeter til det tilsvarende sulfon kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Hvis man ønsker å fremstille forbindelsen formel V eller XIX hvor én av R<1> og R<2> er nitro og den andre er amino, kan forbindelsen med formel V eller XIX hvor én av R<1> og R<2> er nitro og den andre er klor, anvendes som et utgangsmateriale. Klorsubstituenten på fenylringen kan omdannes til en jodsubstituent (se for eksempel Bunnett, J. F.; Conner, R. M.; Org. Synth. Coll Vol V, 1973,478; Clark, J. H.; Jones, C. W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987,1409), som igjen kan omsettes med et azid-overføringsmiddel for å danne det tilsvarende azid (se for eksempel Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M. Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53,1765). Dette azid kan deretter reduseres på konvensjonell måte for å danne aminsubstituenten ved reduksjon av den med et vanlig anvendt reduksjonsmiddel for omdannelse av azider til aminer (se for eksempel Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A. Synthesis, 1987,48).

For å fremstille en forbindelse hvor R<1> og/eller R<2> er lavere-alkylsulfonylmetyl i forbindelsen med formel I, kan man starte med den kjente forbindelse med formel V hvor én eller begge R<1> og R<2> er metyl. Metylgruppene i disse forbindelser kan bromeres ved hvilke som helst konvensjonelle metoder for bromering av metylgruppene på fenylringer. Denne bromerte forbindelse blir deretter behandlet med natriumsaltet av en lavere-alkyltiol (så som natriumtiometoksyd) for å danne den lavere-alkyltiometylforbindelse. For å fremstille lavere-alkylsulfonylmetyl-substituenten kan hvilken som helst konvensjonell metode for oksidering av lavere-alkyltio-substituenter til sulfoner, så som beskrevet ovenfor, anvendes for å bevirke denne omdannelsen.

Substituentene som utgjør R<1> og R<2> kan tilføres ringen etter dannelse av forbindelsene med formler IA og IB. Således kan alle reaksjonene beskrevet for å fremstille forskjellige substituenter R<1> og R<2> i forbindelsen med formel I utføres på forbindelsene med formler IA og IB etter at de er dannet.

Forbindelsene med formel IA og IB blir fremstilt fra forbindelsen med formel V eller XIX som angitt i Skjema 1. I det første trinn i denne reaksjonen blir forbindelsen med formel V eller XIX omsettes med oksalylklorid, hvorunder den fri hydrolyserbare organiske syregruppe i oksalylkloridet er beskyttet med hvilke som helst konvensjonelle syrebeskyttelsesgrupper. Blant de foretrukne syrebeskyttelsesgrupper er hydrolyserbare estere av oksalylklorid. Beskyttelsesgruppen blir dannet på R<5>. Reaksjonen av det beskyttede oksalylklorid med forbindelsen med formel V eller XDC for å fremstille forbindelsen med formel VI blir utført via en Friedel-Cratfs-reaksjon. Under utførelsen av denne reaksjonen kan hvilken som helst av betingelsene som er vanlige for å utføre en Friedel-Crafts-reaksjon anvendes. I denne reaksjonen kan R<1> og R<2> ikke være en nitrogruppe. På den annen side kan R<1> og R<2> være en aminogruppe. Imidlertid må denne aminogruppen være beskyttet med en konvensjonell hydrolyserbar aminobeskyttelsesgruppe før å utføre reaksjonen. På et senere trinn i reaksjonen kan disse aminogrupper fjernes og aminogruppene omdannes til nitrogrupper som beskrevet ovenfor.

Forbindelsen med formel VI kan omsettes med et trifenylfosfoniumhalogenid-salt med formel IX via en Wittig-reaksjon å fremstille forbindelsen med formel VII. Under utførelsen av denne reaksjonen kan hvilke som helst av de vanlige betingelser for å utføre en Wittig-reaksjon anvendes for å bevirke denne syntesen av forbindelsen med formel VI med forbindelsen med formel DC å fremstille forbindelsen med formel VII. Forbindelsen med formel VII blir dannet som en blanding av cis- o g trans-isomerer rundt dobbeltbindingen dannet ved Wittig-reaksjonen. Blandingen av cis- oe trans-isomerer av forbindelsen med formel VII blir direkte hydrolysen til forbindelsen med formel VTJI. Ved denne hydrolysereaksjonen blir forbindelsen med formel VU dannet som overveiende trans-isomer i denne blandingen. I tillegg blir trans-isomeren dannet ved denne hydrolysereaksjonen som et fast stoff, mens cis-isomeren blir dannet som et oljeaktig materiale. I lys av dette er det meget lett å skille trans-isomeren ved vanlige metoder for krystallisering fra denne blandingen for å fremstille forbindelsen med formel VIJJ som den rene trans-isomer hovedsakelig fri for den tilsvarende cis-isomer. Denne krystalliseringen kan skje på dette stadium eller på senere trinn i reaksjonen ved dannelsen av forbindelsene med formel IA eller IB. Derfor kan ved denne metoden forbindelsen med formel IA og IB dannes i ren trans-form hovedsakelig fri for den tilsvarende cis-isomer.

Ved isolering av trans-isomeren blir rensning best oppnådd ved hydrolysering av beskyttelsesgruppen -OR<5> til den tilsvarende fri syre-forbindelsen med formel Vin og utvinning av denne fri syren gjennom krystallisering i form av trans-isomeren fri for den tilsvarende cis-isomer. Ved fremstilling av forbindelsen med formel IB i sin trans-form er det foretrukket å utføre krystalliseringsprosedyren på denne forbindelsen med formel VIII. På den annen side kan rensning ved krystallisering utføres ved anvendelse av forbindelsene med formel UB og IA. Siden trans-isomeren av disse forbindelser er faste stoffer og cis-isomeren er oljeaktige materialer, kan hvilken som helst vanlig metode for krystallisering anvendes for å bevirke denne rensningen.

I neste trinn av denne prosessen blir forbindelsen med formel VIII koblet til en forbindelse med formelen:

hvor R<11> er som ovenfor

for å fremstille forbindelsen med formel JB. Denne koblingsreaksjonen kan utføres ved anvendelse av hvilken som helst av de konvensjonelle metoder ved kobling av en syre med et primært amin å fremstille et amid. På den annen side kan forbindelsen med formel VII direkte kobles til forbindelsen med formel XIV for å fremstille forbindelsen med formel EB uten noe mellomliggende hydrolysetrinn.

Ved fremstilling av forbindelsen med formel IA blir forbindelsen med formel VII koblet med

Denne reaksjonen kan utføres ved omdannelse av forbindelsen med formel VII til den tilsvarende fri syre ved å fjerne beskyttelsesgruppen R<5> for å danne karboksylsyren. Karboksylsyren med formel XII kan omdannes til det tilsvarende amid ved omdannelse av syren til syrekloridet og deretter omsetning av dette syrekloridet med ammoniakk. Betingelser som er vanlige for omdannelse av en syre til et syreklorid kan anvendes i denne prosedyren. Dette syrekloridet blir deretter omsatt med et alkylisocyanat med formel XV for å danne urea-adduktet med formel IA. Hvilken som helst konvensjonell metode for omsetning av et alkylisocyanat med et amid for å danne en ureå-binding kan anvendes for forbindelsen med formel IA.

Forbindelsen med formel IA kan dannes som en blanding av cis og trans hvis forbindelsen med formel VII ikke renses. Om ønsket kan rensning skje med tanke på. forbindelsen med formel IA for å fremstille forbindelsen med formel IA som all-transi isomeren fri for cis-isomeren. På samme måte som forbindelsen med formel IB eller forbindelsen med formel VIII kan renses, kan forbindelsen med formel IA renses for å fremstille denne all- trans- isomeren.

I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan forbindelsen med formel VII fremstilles ved det følgende reaksjonsskjema. Dette reaksjonsskjema er anvendelig for å fremstille forbindelser med formel IA eller IB hvor én eller begge R<1> og R<2> er nitro. Koblingsreaksjonen kan lett utføres med hvilken som helst av de angitte R<1> og R<2> grupper, spesielt de hvor R<1> og R2 er nitro.

hvor R<5> sammen med sitt tilknyttete oksygen danner en syre-beskyttende hydrolyserbar karboksylsyre-beskyttelsesgruppe, R, R<1>, R<2> og A er som ovenfor.

I skjema 2 kan forbindelsen med formel XI dannes in situ fra enten det tilsvarende

organomagnesium-reagens eller organosink-reagens og oppløselig kobber- reagens (CuCN og 2LiCl) (se for eksempel Knochel, R; Singer, R.D, Chem. Rev. 1993,93,2117). Deretter blir forbindelsen med formel XI satt til forbindelsen med formel XVII ved en 1,4-konjugat-addisjon på en meget regio- og stereoselektiv måte for å oppnå et vinylkobber-mellomprodukt, som etter jodolyse med jod gir forbindelsen med formel XVIII hvor R og jodid står i syn-forhold til hverandre. Forbindelsen med formel XVIII blir deretter omsatt med

aktivert sinkmetall (se for eksempel Knochel, P.; Janakiram Rao. C, Tetrahedron, 1993, 49, 29) for å fremstille et vinylsink-mellomprodukt, som deretter blir koblet med bromid- eller jodid-forbindelsen med formel XIX i nærvær av en kilde for Pd(0), hvilket gir forbindelsen

med formel VII. Når denne reaksjonen blir anvendt, blir den aromatiske substituent addert slik at trans-dannelse over dobbeltbindingen i forbindelsen med formel VII finner sted.

Alle forbindelsene med formel I som omfatter forbindelsene angitt i eksemplene, aktiverer glukokinase in vitro ved metoden ifølge Eksempel A. På denne måten øker de fluksen av glukose-metabolisme som forårsaker øket insulinsekresjon. Derfor er forbindelsene med formel I glukokinase-aktivatorer, som er anvendelige for øket insulinsekresjon.

De følgende forbindelser som er eksemplifisert ble testet og funnet å ha utmerket glukokinase-aktivatoraktivitet in vivo når de ble administrert i henhold til forsøket beskrevet i Eksempel B: (E)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazoI-2-yl-akrylarnid; (E)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyldopentyl-N-tiazol-2-yl-ala'<y>lamid; (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylarnid; (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitro-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (p)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cyldoheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylarnid; (E)-2-(3-ldor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-akrylamid; (E)-N-(5-brom-pyri&n-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-m akrylamid; (E)-4-cyldopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-ensyre-tiazol-2-ylarnid; (E)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-enoylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester; og (E)-4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trffl^

På basis av deres evne til å aktivere glukokinase kan forbindelsene med formel I

ovenfor anvendes som medikamenter for behandling av type II diabetes. Derfor er som nevnt tidligere medikamenter inneholdende en forbindelse med formel I også en gjenstand for foreliggende oppfinnelse liksom en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter, hvilken fremgangsmåte omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel I og, om ønsket, én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser i en galenisk administreirngsform.

De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, for eksempel i form av

tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde eller myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrering kan også utføres rektalt, for eksempel ved anvendelse av suppositorier; lokalt eller perkutant, for eksempel ved anvendelse av salver, kremer, geler eller løsninger; eller parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært, subkutant, intratekalt eller transdermalt ved anvendelse av for eksempel injiserbare løsninger. Videre kan administrering utføres sublingualt eller som en aerosol, for eksempel i form av en spray. For fremstilling av tabletter, belagte tabletter, dragéer eller harde gelatinkapsler kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blandes med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidler. Eksempler på egnede tilsetningsmidler for tabletter, dragéer eller harde gelatinkapsler omfatter laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum eller stearinsyre eller salter derav. Egnede tilsetningsmidler for anvendelse ved myke gelatinkapsler omfatter for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste eller flytende polyoler etc; avhengig av typen av de aktive bestanddelene kan det imidlertid være at ikke noe tilsetningsmiddel overhodet er nødvendig for myke gelatinkapsler. For fremstilling av løsninger og siruper kan tilsetningsmidler som anvendes omfatte for eksempel vann, polyoler, sakkarose, invertsukker og glukose. For injiserbare løsninger kan tilsetningsmidler som anvendes omfatte for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glycerin og vegetabilske oljer. For suppositorier og lokal eller perkutan applikasjon kan tilsetningsmidler som anvendes omfatte for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett og halvfast eller flytende polyoler. De farmasøytiske preparater kan også inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgerings-midler, søtningsmidler, fargemidler, odoranter, salter for variasjon av osmotisk trykk, buffere, belegningsmidler eller antioksydasjonsmidler. Som nevnt tidligere kan de også inneholde andre terapeutisk verdifulle midler. Det er en forutsetning at alle tilsetningsmidler som blir anvendt ved fremstillingen av preparatene er ikke-toksiske.

Foretrukne former som er anvendelige er intravenøs, intramuskulær eller oral administrering, mest foretrukket er oral administrering. Dosene hvor forbindelsene med formel (I) blir administrert i effektive mengder er avhengig av typen av den spesifikke aktive bestanddel, alderen og behovet til pasienten og applikasjonaformen. Generelt kommer doser på ca. 1 -100 mg/kg kroppsvekt pr. dag i betraktning.

Foreliggende oppfinnelse vil bedre forstås ut fra de følgende eksempler, som er gitt for illustrasjonsformål.

EKSEMPLER

Biologiske aktivitetseksempler

Eksempel A: In vitro glukokinase-aktivitet

Glukokinasemåling: Glukokinase (GK) ble målt ved koblingsfremstilling av glukose-6-fosfat for dannelse av NADH med glukose-6-fosfat-dehydrogenase (G6PDH, 0,75-1 kenheter/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, l) fra Leuconostoc mesenteroides som koblingsenzym (Skjema 3). Rekombinant

human lever GK1 ble uttrykt i E. coli som et glutation-S-transferase-fusjonsprotein (GST-GK) [Liang et al, 1995] og ble renset ved kromatografi på en glutation-Sepharose 4B affinitetskolonne ved anvendelse av metoden gitt av produsenten (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Tidligere undersøkelser har vist at de enzymatiske egenskapene til naturlig GK og GST-GK er i det vesentlige identiske (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990).

Forsøket ble utført ved 25° C i en flatbunnet 96-brønners vevkulturplate fra Costar (Cambridge, MA) med et sluttinkuberingsvolum på 120 jil. Inkuberingsblandingen inneholdt: 25 mM Hepes-buffer (pH, 7,1), 25 mM KC1,5 mM D-glukose, ImM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCh, 1 JiM sorbitol-6-fosfat, 1 mM ditiothreitol, testmedikament eller 10% DMSO, 1,8 enhet/ml G6PDH og GK (se nedenfor). Alle organiske reagenser var >98 % rene og var fra Boehringer Mannheim med unntak av D-glukose og Hepes som var fra Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Testforbindelser ble oppløst i DMSO og ble satt til inkuberingsblandingen minus GST-GK i et volum på 12 uJ, hvilket ga en DMSO-sluttkonsentrasjon på 10%. Denne blandingen ble preinkubert i det temperaturkontrollerte kammer i et SPEKTRAmaks 250 mikroplate-spektrofotometer (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) i 10 minutter for å oppnå temperaturlikevekt, og deretter ble reaksjonen startet ved tilsetning av 20 |il GST-GK.

Etter tilsetning av enzym ble økningen i optisk densitet (OD) ved 340 nm overvåket over et 10-minutters inkuberingstidsrom som et mål for GK-aktivitet. Tilstrekkelig GST-GK ble tilsatt til å gi en økning i OD340 på 0,08 til 0,1 enheter over 10 minutters inkuberingstiden i brønner inneholdende 10% DMSO, men ingen testforbindelse. Preliminære forsøk fastslo at GK-reaksjonen var lineær over dette tidsrom selv i nærvær av aktivatorer som ga en 5-gangers økning i GK-aktivitet. GK-aktiviteten i kontrollbrønner ble sammenlignet med aktiviteten i brønner inneholdende test-GK- aktivatorer, og konsentrasjonen av aktivator som ga en 50% økning i aktiviteten til GK, dvs. SC 1,5, ble beregnet. Alle forbindelsene med formel I beskrevet i syntese-eksemplene hadde en SC|,5 mindre enn eller lik 30 (iM.

Eksempel B: In vivo aktivitet

Glukokinase-aktivator in vivo screeningforskrift

C57BL/6J mus blir oralt dosert via "gavage" med glukokinase (GK) aktivator ved 50 mg/kg kroppsvekt etter en to-timers fasteperiode. Blodglukose-bestemmelser blir foretatt fem ganger i løpet av seks-timers post-dose-studieperioden.

Mus (n=6) blir veiet og fastet i en to-timers periode før oral behandling. GK-aktivatorer blir formulert ved 6,76 mg/ml i Gelucire-konstituent (EtanoI:Gelucire44/14:PEG400q.s. 4:66:30 volum/vekt/volum. Mus doseres oralt med 7,5{il preparat pr. gram kroppsvekt til som en 50 mg/kg dose. Umiddelbart før dosering blir en pre-dose (tid null) blodglukose-avlesning tatt ved å snitte av en liten del av dyrenes haler (~lmm) og samle 15(il blod i et heparinisert kapillarrør for analyse. Etter GK-aktivator-administrering blir ytterligere blodglukose-avlesninger tatt ved 1,2,4 og 6 timer etter dosering fra samme halesår. Resultater blir tolket ved å sammenligne de midlere blodglukoseverdier av seks konstituent-behandlete mus med seks GK-aktivator-behandlete mus gjennom seks-timers studie-varighet. Forbindelser blir betraktet som aktive når de viser en statistisk signifikant (p £ 0,05) reduksjon i blodglukose sammenlignet med konstituent for to påfølgende forsøks-tidspunkter.

Eksempel 1

(E)-2-(4-Metansulfonyl-fenyl)-pent-2-ensyre-tiazol-2-ylamid

En blanding av Htiumklorid (1,7 g, 40 mmol, fortørket ved 130°C under

høy vakuum i 2 timer), og kobbercyanid (1,78 g, 20 mmol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) ble rørt ved 25°C under argon i 10 min for å oppnå en klar løsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -70°C og deretter langsomt behandlet med en IM løsning av etylmagnesium-bromid i tetrahydrofuran (20 ml, 20 mmol). Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til -30°C, der den ble rørt i 5 min. Den resulterende reaksjonsblanding ble avkjølt igjen tilbake til -70°C og deretter langsomt behandlet med metylpropiolat (1,52 g, 18 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer ved -40°C til -30°C og deretter avkjølt til -70°C til -60°C, på hvilket tidspunkt reaksjonsblandingen ble behandlet langsomt med en løsning av jod (6,86 g, 27 mmol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml). Etter tilsetning av jodløsningen ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en løsning bestående av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (90 ml) og ammoniumhydroksyd (10 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert over i dietyleter (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumtiosulfat-løsning (1 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 mt). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 19/1 heksaner/dietyleter) ga (E)-2-jod-pentensyre-metylester (2,9 g, 67%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C6H9I02 (M<+>) 239,9647, funnet 239,9646.

En blanding av sinkstøv (2,36 g, 36 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (3 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,28 g, 1,5 mmol). Sink-suspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjon ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (163 mg, 1,5 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen

ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av (E)-2-jod-pentensyre-metylester (2,9 g,

12 mmol) i tørt tetrahydrofuran (3 ml) over 3 min. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved 40-45<**>C i 1 time og så rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så

fortynnet med tørt tetrahydrofuran (10 ml), og røri ngen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (-2 time). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylidenaceton)-palladium(O) (135 mg, 0,25 mmol) og trifenylfosfin (260 mg, 1 mmol) i tørt tetrahydrofuran (16 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 4-bromfenyl-metylsulfon (2,11 g, 9 mmol) og de nyfremstilte sinkforbindelse i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved 50°C i 24

timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25°C og så hellet i en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (100 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 3/2 heksaner/etylacetat)

ga (E)-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-pentensyre-metylester (1,88 g, 78%) som en viskøs, gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for G3H16O4S (M<+>) 268,0769, funnet 268,0772.

En løsning av (E)-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-pentensyre-metylester (1,83 g, 6,82 mmol) i etanol (30 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (15

ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne etanol. Residuet ble fortynnet

med vann (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 50 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort med en IN vandig saltsyreløsning, og den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 70 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet 1 vakuum, hvilket ga (E)-2-(4-(metansulfonyl> fenyl)-pentensyre (1,43 g, 82%) som et sort, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C2H14O4S (M+H)<+> 254,0621, funnet 254,0623.

En løsning av trifenylfosfin (1,23 g, 4,7 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble avkjølt

til 0°C og deretter behandlet med Af-bromsucrinimid (836 mg, 4,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og deretter behandlet med en løsning av

(E)-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-pentensyre (703 mg, 2,76 mmol) i metylenklorid (5 ml).

Den klare løsningen ble rørt i 10 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den

ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (829 mg, 8,28 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 15 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og IN vandig saltsyreløsning (100 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 50 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 4/1 til 1/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-pent-2-ensyre-tiazol-2-ylamid (150 mg, 16%) som et krystallinsk fast stoff: Sm.p. 155-158°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H16N2O3S2 (M<+>) 336,0602, funnet 336,0601.

Eksempel 2

(E)-2-(4-Metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-pent-2-ensyre-tiazol-2-ylamid

En blanding av litiumklorid (1,69 g, 40 mmol, fortørket ved 130°C under

høy vakuum i 2 timer), og kobbercyanid (1,79 g, 20 mmol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) ble rørt ved 25°C under argon i 10 min for å oppnå en klar løsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -70°C og deretter langsomt behandlet med en 2M løsning av isopropyl-magnesiumklorid i tetrahydrofuran (10 ml, 20 mmol). Etter tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til -30°C, der den ble rørt i 5 min. Den resulterende reaksjonsblanding ble igjen avkjølt til -70°C og deretter langsomt behandlet med metylpropiolat (1,52 g, 18 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer ved -40°C til - 30°C og deretter avkjølt til -70°C til -60°C, på hvilket tidspunkt reaksjonsblandingen ble behandlet langsomt med en løsning av jod (6,86 g, 27 mmol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml). Etter tilsetning av jodløsningen ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en løsning bestående av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (90 ml) og ammoniumhydroksyd (10 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert over i dietyleter (3 x 50

ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumtiosulfat-løsning (1 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet / vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 20/1 heksaner/dietyleter) ga (E)-2-jod-4-metyl-pentensyre-metylester (2,23 g, 49%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C7HnI02 (M<*>) 253,9804, funnet 253,9805.

En blanding av sinkstøv (1,71 g, 26 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (2 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,28 g, 1,5 mmol). Sink-suspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjon ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (163 mg, 1,5 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av (E)-2-j od-4-mety 1 -pentensyre-mety lester (2,22 g, 8,7 mmol) i tørt tetrahydrofuran (3 ml) over 2 min. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 40-45°C i 1 time og deretter rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (8 ml), og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (~2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylidenaceton)-palladium(0) (81 mg, 0,15 mmol) og trifenylfosfin (156 mg, 0,6 mmol) i tørt tetrahydrofuran (15 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 4-bromfenyl-metylsulfon (1,64 g, 7 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelsen i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved 50°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25°C og så hellet i en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (100 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage- kromatografi (FLASH 40M, Silika, 3/2 heksaner/etylacetat) ga (E)-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-4-metyl-pentensyre-metylester (1,876 g, 95%) som en viskøs, gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C|4HiS04S (M<*>) 282,0926, funnet 282,0933.

En løsning av (E)-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-4-metyl-pentensyre-metylester (1,83 g, 6,48 mmol) i etanol (35 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksydløsning (15 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble inndampet / vakuum for å fjerne etanol. Residuet ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 50 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort med en IN vandig saltsyreløsning, og den resulterende syren ble ekstrahert med etylacetat (2 x 70 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (E)-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-4-metyl-pentensyre (1,6 g, 92%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 179-182°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci3Hi604S (M+H)<+> 269,0847, funnet 269,0858.

En løsning av trifenylfosfin (1,11 g, 4,24 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A/-bromsuccinimid (755 mg, 4,24 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med en løsning av (E)-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-4-metyl-pentensyre (655 mg, 2,12 mmol) i metylenklorid (4 ml). Den klare løsningen ble rørt i 10 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, hvor den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (636 mg, 6,36 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 15 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (100 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 50 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 4/1 til 1/1 heksaner/etylacetat) ga en uren blanding av forbindelser (365 mg). Denne blandingen ble oppløst i etylacetat (5 ml) og dietyleter (5 ml) og deretter behandlet med heksaner (10 ml). De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med heksaner, hvilket ga (E)-2-(4-metansulfonyI-fenyl)-4-metyl-pent-2-ensyre-tiazol-2-ylamid (219 mg, 29%) som et amorft fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C16H18N2O3S2 (M<+>) 350,0759, funnet 350,0754.

Eksempel 3

(E)-3-Cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid

En blanding av aluminiumklorid (412,65 g, 3,09 mol) i metylenklorid (1,111) ble

avkjølt til 0°C og rørt inntil det faste materialet var oppløst. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet med etyloksalylklorid (300 ml, 2,69 mol), og den resulterende reaksjonsblanding skiftet fra gult til oransje i farge. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet med en løsning av tioanisol (300 ml, 2,56 mol) i metylenklorid (244 ml) i små porsjoner over 1 time. I løpet av tilsetningen av tioanisol ble reaksjons-temperaturen holdt under 10°C. Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 25°C, hvor den ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt tilbake til 0°C og deretter langsomt behandlet med is/vann (800 ml) over 1 time. Reaksjonsblandingen ble så overført til en skilletrakt i én-liters porsjoner. Én-liters- porsjonene ble kontinuerlig ekstrahert med metylenklorid inntil det vandige sjiktet viste fravær av produkt ved tynnsjiktskromatografi. De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (4-metylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (481,67 g, 84%) som en gul væske som ble anvendt uten ytterligere rensning: EI-HRMS m/e beregnet for Ci |H1203S (M<+>) 224,0507, funnet 224,0500.

En løsning av jodmetylcyklopentan (129,38 g, 0,616 mol) og trifenylfosfin (161,54 g, 0,616 mol) i acetonitril (308 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 9 d. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å oppnå et fast stoff. Det faste stoffet ble gnidd ut med dietyleter og deretter filtrert. Det faste stoffet ble vasket godt med dietyleter inntil vaskevæskene viste fravær av jodmetylcyklopentan og trifenylfosfin ved tynnsjiktskromatografi. Det resulterende faste stoffet fikk lufttørke, hvilket ga cyklopentylmetyltrifenylfosfoniumjodid (266,92 g, 92%) som et lysegult, fast stoff: Sm.p. 195-198°C; FAB-HRMS m/e beregnet for CwH^P (M+H)<+> 345,1772, funnet 345,1784.

En suspensjon av cyklopentylmetyltrifenylfosfoniumjodid (151,73 g, 0,321 mol) i tørt tetrahydrofuran (494 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet langsomt med en 1,0M løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid (309 ml, 0,309 mol). Den lyse oransje reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av (4-metylsulfanyl-fenyI)-okso-eddiksyre-etylester (55,42 g, 0,247 mol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) i små porsjoner. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 30 min og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (500 ml), på hvilket tidspunkt reaksjonsblandingen viste en pH=l 1. Reaksjonsblandingen ble regulert til pH=6 med en 10% vandig saltsyreløsning og fikk deretter sette seg ved 25°C natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuran og ble deretter fortynnet med dietyleter (11). Et fast stoff begynte å utfelles, og reaksjonsblandingen fikk sette seg ved 25°C i 1 time. Det faste stoffet ble filtrert og vasket godt med dietyleter. Det resulterende to-sjikts filtrat ble overført til en skilletrakt, og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med dietyleter (1 x 500 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 500 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Rensning ved anvendelse av et sjikt av silika (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-feny])-akrylsyre-etylester (58,93 g, 82%) som en gul olje bestående av en 1,44:1 blanding av (E):(Z) isomerer. Materialet ble anvendt uten ytterligere separering og karakterisering.

En løsning av isomer-blandingen av 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-akrylsyre- etylester [58,93 g, 0,203 mol, (E):(Z) = 1,44:1] i maursyre (203 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med en 30% vandig hydrogenperoksyd-løsning (62,2 ml, 0,609 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min fikk deretter oppvarmes til 25°C, hvor den ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt tilbake tii 0°C og ble deretter langsomt behandlet med en mettet vandig natriumbisulfittløsning (11). Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 700 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 700 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-etylester (65,02 g, 99%) som en gul olje bestående av en 1,63:1 blanding av (E):(Z) isomerer. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering.

En løsning av isomer-blandingen av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-etylester [65,02 g, 0,202 mol, (E):(Z) = 1,63:1] i metanol (504 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (423 ml, 0,423 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 20 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografi viste tilstedeværelsen av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne noe av metanolen (300 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, på hvilket tidspunkt tynnsjikt viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanol. Det gjenværende vandige ssjikt ble surgjort til pH=l med konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 1 1). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyre (62,58 g) som et kremfarget, fast stoff bestående av en 16,2:1 blanding av (E):(Z) isomerer. Det kremfargete faste stoff ble behandlet med etylacetat (200 ml), og den resulterende oppslemningen ble oppvarmet til koking. Det resulterende hvite fast stoff omgitt av en lysegul væske av etylacetat fikk avkjøles til 25°C. Det faste stoffet ble filtrert, hvilket ga ren (E)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyre (41,18 g, 69%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 200-202<*>0; EI-HRMS m/e beregnet for CiSHi804S (M<+>) 294,0926, funnet 294,0921.

En løsning av tyAT-dimetylformamid (17,5 ml, 226,61 mmol) i tørt tetrahydrofuran (420 ml) ble avkjølt til -25°C under en nitrogen-atmosfære og deretter behandlet med oksalylklorid (18,8 ml, 215,42 mmol). Løsningen ble uklar straks etter tilsetning av oksalylkloridet. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C. Etter oppvarming til 25°C begynte gassutvikling rundt -20°C, og hvite faste stoffer utfeltes ved økende oppvarmings-temperaturer. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 15 min, hvilket resulterte i en tykk suspensjon av hvite faste stoffer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt tilbake til

-25°C og så behandlet med en løsning av (E)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyre (41,18 g, 139,88 mmol) i tørt tetrahydrofuran (300 ml) over et tidsrom på 10

min. Etter fullstendig tilsetning av (E)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyreløsningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 0°C, der den ble rørt i 1 time. I løpet av timen ved 0°C ble de tykke faste stoffer delvis oppløst ut fra en fin suspensjon av hvite faste stoffer. Etter 1 time ved 25°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til -45°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en forhåndsavkjølt (-45°C) løsning av 2-aminotiazol (44,97 g, 449,02 mmol) og trietylamin (62,6 ml, 449,02 mmol) i tørt

tetrahydrofuran (280 ml) gjennom kanylering over et tidsrom på 10 min. Reaksjonsblandingen skiftet fra en hvit suspensjon til en lys brun farge etter fullstendig tilsetning av 2-aminotiazol/trietylamin-løsningen. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til 0°C over 15 min ved anvendelse av et is/vannbad. Dernest fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C over et tidsrom på 30 min og ble deretter rørt ved 25°C i 1 time. Etter denne timen ble reaksjonsblandingen avkjølt til -25°C og ble deretter behandlet med en IM vandig sitronsyreløsning (250 ml), og den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 25°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite for å fjerne de utfelte faste stoffer. Celiten ble vasket godt med etylacetat inntil vaskevæskene viste fravær av produkt ved tynnsjiktskromatografi. To-sjiktsfiltratet ble overført til en skilletrakt, og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 500 ml). Det organiske sjiktet ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuran, og det resulterende residuet ble fortynnet med etylacetat (700 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket suksessivt med en 2M vandig natriumhydrogensulfat-løsning (3 x 200 ml), en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 200 ml), en 10% vandig kaliumkarbonat-løsning (4 x 200 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 300 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/2 heksaner/etyl acetat) ga (E)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid (27,93 g, 53%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 172-173°C; FAB-HRMS m/e beregnet for QsHaMOA (M+H)<+> 377,0993, funnet 377,0986.

Eksempel 4

(E)-3-Cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akryIamid

En blanding av sinkstøv (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt

tetrahydrofuran (6 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,94 g, 5 mmol). Sinksuspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var

aktivert. Den aktiverte sinkstøvsuspensjon ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (0,54 g, 5 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av cykloneksyljodid (21 g, 100 mmol) i tørt tetrahydrofuran (30 ml) over 15 min. I løpet av tilsetningen steg temperaturen til 60<>C. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 3 timer ved 40-45°C. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 25°C og fortynnet med tørt tetrahydrofuran (60 ml). Røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (~3 timer). I en separat reaksjonskolbe ble en blanding av litiumklorid (8,48 g, 200 mmol, fortørket ved 130°C under høyvakuum i 3 timer), og kobbercyanid (8,95 g, 100 mmol) i tørt tetrahydrofuran (110 ml) rørt i 10 min ved 25°C for å oppnå en klar løsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -70°C og deretter langsomt behandlet med den nyfremstilte sinkløsning ved anvendelse av en sprøyte. Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 0°C, der den ble rørt i 5 min. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt tilbake til -70°C og deretter langsomt behandlet med metylpropiolat (7,56 g, 90 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 15 timer ved -70°C til -50°C og deretter langsomt behandlet med en løsning av jod (34,26 g, 135

mmol) i tørt tetrahydrofuran (30 ml), idet temperaturen ble holdt ved -70°C til -60°C. Etter tilsetning av jodløsningen ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en løsning bestående av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (400 ml) og ammoniumhydroksyd (100 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 250 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumtiosulfat-løsning (1 x 500 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 500 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 9/1 heksaner/dietyleter) ga (E)-3-cykloheksyl-2-jod-akrylsyre-metylester (26,3 g, 99%) som en lyserød olje: EI-HRMS m/e beregnet for CioHi5I02 (M<+>) 294,0117, funnet 294,0114.

En blanding av sinkstøv (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydro-

furan (3 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,37 g, 2 mmol).

Sinksuspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og

ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøvsuspensjon ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (217 mg, 2 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-jod-akrylsyre-

metylester (5,88 g, 20 mmol) i tørt tetrahydrofuran (5 ml) over 5 min. I løpet av tilsetningen steg temperaturen til 50°C. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved 40-45°C i 1 time og så rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med tørt tetrahydrofuran (10 ml) og røringen ble stanset for å ia overskudd av sinkstøv sette seg (~2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (270 mg, 0,5 mmol) og trifenylfosfin (520 mg, 2 mmol) i tørt tetrahydrofuran (25 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 4-bromfenylmetylsulfon (4,23 g, 18 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelse i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved SO^C i 24 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografi-analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter hellet i en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (150 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 200 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/2 heksaner/etylacetat) ga (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (5,79 g, 99%) som et lavtsmeltende hvitt fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C17H22O4S (M<*>) 322,1238, funnet 322,1236.

En løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (5,7 g, 17,95 mmol) i etanol (65 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (54 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av blandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne etanol, og residuet ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 150 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble surgjort med en IN vandig saltsyreløsning. Den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 250 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (E)-3-cykloheksyl-2-(4-(metansulfonyI)-fenyl)-akrylsyre (5,18 g, 94%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 195-197°C; EI-HRMS m/e beregnet for C|6H2o04S (M+H)<+> 309,1160, funnet 309,1165.

En løsning av trifenylfosfin (8,79 g, 33,52 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A/-bromsuccinimid (5,97 g, 33,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og deretter behandlet med en løsning av

(E)-3<ykloheksyl-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-akrylsyre (5,17 g, 16,76 mmol) i metylenklorid (20 ml). Den klare løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C og fikk deretter

oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (5,04 g, 50,3 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 2 d ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (250 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (150 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 150 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 250 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 8,5/1,5 til 3/2 heksaner/etylacetat) ga(E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyI-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid (2,8 g, 42%) som et amorft fast stoff: Sm.p. 167-169°C; EI-HRMS m/e beregnet for C19H22O3S2 (M<+>) 390,1072, funnet 390,1073.

Eksempel 5

(E)-3-CykIoheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid

En blanding av magnesium-metall (4,81 g, 200 mmol) og tørt tetrahydrofuran (10

ml) under argon ble behandlet med en løsning av 1,2-dibrometan (0,94 g, 5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (5 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 10 min for å aktivere magnesium-metallet. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av cykloheptylbromid (17,7 g, 100 mmol) i tørt tetrahydrofuran (30 ml), en femtedels porsjon over et tidsrom på 5 min. Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt i 5-10 min for å igangsette den eksoterme reaksjon. Den gjenværende del av cykloheptylbromid-løsningen ble deretter tilsatt dråpevis med kontroll av den innvendige temperatur under 50°C. Etter fullstendig tilsetning ble løsningen rørt i 1 time og deretter fortynnet med tørt tetrahydrofuran (80 ml). I en separat reaksjonskolbe ble en blanding av litiumklorid (8,48 g, 200 mmol, fortørket ved 130°C under høyvakuum i 3 timer), og kobbercyanid (8,96 g,

100 mmol) i tørt tetrahydrofuran (110 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min for å oppnå

en klar løsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -70°C og deretter langsomt behandlet med det nyfremstilte cykloheptylmagnesiumbromid. Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til -10°C, hvor den ble rørt i 5 min. Den resulterende reaksjonsblanding ble igjen avkjølt tilbake til -70°C og deretter behandlet med metyl- propiolat (7,57 g, 90 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 timer ved -70°C til -50°C og deretter langsomt behandlet med en løsning av jod (34,3 g, 135 mmol) i tørt tetrahydrofuran (30

ml) idet temperaturen ble holdt ved -70°C til -60°C. Etter tilsetning av jodløsningen ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, hvor den ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en løsning bestående av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (400 ml) og ammoniumhydroksyd (100 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumtiosulfat-løsning (1 x 400 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 400 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 20/1 til 10/1 heksaner/dietyleter) ga (E)-3-cyk1oheptyI-2-jod-akrylsyre-metylester (17,86 g, 64%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci iH17I02 (M<+>) 308,0273, funnet 308,0273.

En blanding av sinkstøv (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (3 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,38 g, 2 mmol). Sinksuspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og

ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøvsuspensjon ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (220 mg, 2 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3<ykloheptyl-2-jod-akrylsyre-

metylester (6,16 g, 20 mmol) i tørt tetrahydrofuran (5 ml) over 10 min. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved 40-45°C i 1 time og så rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med tørt tetrahydrofuran (10 ml), og røringen

ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (-2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (270 mg, 0,5 mmol) og trifenylfosfin (520 mg, 2 mmol) i tørt tetrahydrofuran (25 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 4-bromfenylmetylsulfon (4,23 g, 18 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelse i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved

50°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter hellet i en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (150 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 300 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 til 1/1 heksaner/erylacetat) ga (E)-3-cyMoheptyU (6,01 g, 99%) som en viskøs, gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CisH.^S (Ivf) 336,1395, funnet 336,1395.

En løsning av (E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (6,01 g, 17,8 mmol) i etanol (65 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (55 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fråvær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne etanol. Residuet ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 150 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort med en IN vandig saltsyre-løsning, og den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 150 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet / vakuum, hvilket ga (E)-3-cykloheptyl-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-akrylsyre (4,99 g, 86%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 164-166°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H22O4S (M+H)<+> 322,1239, funnet 322,1237.

En løsning av trifenylfosfin (8,08 g, 30,8 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med JV-bromsuccinimid (5,48 g, 30,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med en løsning av (E)-3-cykloheptyl-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-akrylsyre (4,97 g, 15,41 mmol) i metylenklorid (20 ml). Den klare løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (4,63 g, 46,23 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 2 d ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet / vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (250 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (150 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 150 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 250 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 200 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 5/1 til 3/2 heksaner/etylacetat) ga

(E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazoI-2-yI-akrylamid (2,7 g, 43%) som et amorft fast stoff. Denne forbindelsen ble oppløst i acetonitril (-55 ml) og lagret natten over

ved 25°C. De faste stoffene ble samlet ved filtrering og vasket med acetonitril (5 ml) for å oppnå (E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid (2,1 g, 33%) som et krystallinsk, fast stoff: Sm.p. 163-165°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H24N2O3S2 (M<+>) 404,1253, funnet 404,1251.

Eksempel 6

(E)-3-Cyklooktyl-2-{4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid

En blanding av magnesium-metall (1,94 g, 80 mmol) og tørt tetrahydrofuran (3 ml)

under argon ble behandlet med en løsning av 1,2-dibrometan (0,56 g, 3 mmol) i tørt tetrahydrofuran (2 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 10 min for å aktivere magnesium-metallet. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av cyklooktylbromid (7,64 g, 40 mmol) i tørt tetrahydrofuran (15 ml), en femtedel over et tidsrom på 5 min. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 5-10 min for å igangsette den eksoterme reaksjon. Den gjenværende del av cyklooktylbromid-løsningen ble deretter tilsatt dråpevis med kontroll av den innvendige temperatur under 50°C. Etter fullstendig tilsetning ble løsningen rørt i 1 time og så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (30 ml). I en separat reaksjonskolbe ble en blanding av litiumklorid (3,39 g, 80 mmol, fortørket ved 130°C under høy vakuum i 3 timer), og kobbercyanid (3,58 g, 40 mmol) i tørt tetrahydrofuran (40 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min for å oppnå en klar løsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -70°C og deretter langsomt behandlet med det nyfremstilte cyklooktylmagnesiumbromid. Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til - 10°C, der den ble rørt i 5 min. Den resulterende reaksjonsblanding ble igjen avkjølt tilbake til -70°C og deretter behandlet med metylpropiolat (3,02 g, 36 mmol). Reaksjons-

blandingen ble rørt i 15 timer ved -70°C til -50°C og så langsomt behandlet med en løsning av jod (15,22 g, 60 mmol) i tørt tetrahydrofuran (15 ml), idet temperaturen ble holdt ved -70°C til -60°C. Etter tilsetning av jodløsningen ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, hvor den ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en løsning bestående av en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (200 ml) og ammoniumhydroksyd (50 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumtiosulfat-løsning (1 x 200 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 200 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 20/1 til 10/1 heksaner/dietyleter) ga (E)-3-cyklooktyl-2-jod-akrylsyre-mety lester (5,04 g, 43%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C|2Hi9I02 (M<+>) 322,0430, funnet 322,0432.

En blanding av sinkstøv (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (3 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,38 g, 2 mmol). Sink-suspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøvsuspensjon ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (220 mg, 2 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3-cyklooktyl-2-jod-akrylsyre-metylester (3,22 g, 10 mmol) i tørt tetrahydrofuran (4 ml) over 10 min. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 40-45°C i 1 time og deretter rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (8 ml), og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (-2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylidenaceton)-palladium(0) (135 mg, 0,25 mmol) og trifenylfosfin (260 mg, 1 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 4-bromfenylmetylsulfon (2,12 g, 9 mmol) og den nyfremstilte sink- forbindelse i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved 50°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter hellet i en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (100 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 200 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 til 1/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-3<yklooktyl-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-akiylsyre-m (2,85 g, 90%) som en lys gul halvfast forbindelse: EI-HRMS m/e beregnet for C19H2604S (M4) 350,1552, funnet 350,1554.

En løsning av (E)-3-cyklooktyl-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-akrylsyre-metylester (2,82 g, 8,05 mmol) i etanol (30 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (20 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt, tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne etanol. Residuet ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 75 ml) for å fjerne eventuelle nøytral urenheter. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort med en IN vandig saltsyreløsning, og den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 150 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (E)-3-cyklooktyl-2-(4-(metansulfonyl)-fenyl)-akrylsyre (2,64 g, 97%) som et lysegult, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for CigHwCuS (M*) 336,1395, funnet 336,1390.

En løsning av trifenylfosfin (2,09 g, 8 mmol) i metylenklorid (25 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A^bromsuccinimid (1,42 g, 8 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med en løsning av (E)-3-cyklooktyl-2-(4-(metan-sulfonyl)fenyl)-akrylsyre (1,345 g, 4 mmol) i metylenklorid (10 ml). Den klare løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, hvor den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (1,2 g, 12 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 2 d ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (100 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 150 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 5/1 til 3/2 heksaner/etylacetat) ga (E)-3-cyklooktyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid (1,22 g, 73%) som et amorft fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C21H26N2O3S2 (M<4>) 418,1385, funnet 418,1385.

Eksempel 7

(E)-N-(5-Brom-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylamid

En suspensjon av (E)-3-cyklopenty]-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazo1-2-yl-akrylamid (fremstilt i Eksempel 3,0,44 g, 1,17 mmol) og A/-bromsuccinimid (0,20 g, 1,17 mmol) i karbontetraklorid (4 ml) ved 25°C ble behandlet med benzoylperoksyd (14,17 mg, 0,058 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til 90°C, og den ble rørt natten over ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat (50 ml). Den organiske fasen ble deretter vasket med vann (1 x 50 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage- kromatografi (FLASH 40M, Silika, 4/1 til 1/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylamid (115 mg, 22%) som hvitt fast stoff: Sm.p. 202-205°C.

Eksempel 8

(E)-3-Cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid

En blanding av aluminiumklorid (16,81 g, 126,05 mmol) i metylenklorid (105 ml)

ble avkjølt til 5°C og rørt inntil det faste materialet var oppløst. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet med metyloksalylklorid (8,1 ml, 88,24 mmol), og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 5°C i 30 min. Reaksjonsblandingen ble så langsomt behandlet med 1,2-diklorbenzen (12,35 g, 84,04 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 25°C, hvor den ble rørt i 6 timer. Reaksjons-

blandingen ble deretter lagret ved 0°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble langsomt hellet i is/vann (400 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det vandige sjiktet bie videre ekstrahert med metylenklorid (1 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 200 ml) og vann (1 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga (3,4-diklor-fenyl)-okso-eddiksyre-metylester (0,78 g, 4%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 58,2-63<*>0; EI-HRMS m/e beregnet for C9H6Cl203 (M<+>) 231,9694, funnet 231,9699.

En suspensjon av cyklopentylmetyltrifenylfosfoniumjodid (fremstilt i Eksempel 3,

3,95 g, 8,37 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet dråpevis med en 1,0M løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (8,4 ml, 8,37 mmol). Den lyse oransje reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 45 min. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av (3,4-diklor-fenyl)-okso-eddiksyre-metylester (1,30 g,

5,58 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml). Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Residuet ble fortynnet med vann (150 ml) og deretter ekstrahert med dietyleter (1 x 200 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat,

filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga 3<yklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-akrylsyre-metylesteren (821,1

mg, 49%) som en gul olje bestående av en 4,5:1 blanding av (E):(2) isomerer. Isomer-blandingen ble anvendt uten ytterligere separering og karakterisering.

En løsning av isomer-blåndingen av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-akrylsyre-metylester [821,1 mg, 2,74 mmol, (E):(Z) = 4,5:1] i tetrahydrofuran (3,4 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (3,4 ml, 2,74 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 17 timer og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige sjikt ble surgjort til pH=2 med en 10%

vandig saltsyreløsning og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum.

Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga ren (E)-3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-akrylsyre (205,4 mg, 26%) som et hvitt, fast stoff:

Sm.p. 119-120°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H14CI2O2 (M<+>) 284,0371, funnet

284,0370.

En løsning av (E)-3-cyklor>entyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-akrylsyre (73,9 mg, 0,26 mmol), 0-benzotriazol-l-yl-^,A/,A/'(A^'-tetrametyluronium-heksafluorfosfa^ (108,1 mg, 0,29 mmol) og A/,/V-diisopropyletylamin (136 0,78 mmol) i tørt A/^V-dimetylformamid (1,3 ml) ble rørt ved 25°C i 15 min og deretter behandlet med 2-aminotiazol (51,9-mg, 0,52 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 21 time. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne MW-dimetylformamid. Residuet ble så fortynnet med etylacetat (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig saltsyreløsning (1 x 100 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga to isomere produkter. Produktet med høyere Rf svarte til det ønskede produkt (E)-3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid (15,3 mg, 16%), isolert som en hvitt, voksaktig fast stoff: Sm.p. 57-59°C; EI-HRMS m/e beregnet for CnH^ChNaOS (M<+>) 366,0360, funnet 366,0360.

Eksempel 9

(E)-2-(3-Klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-akrylamid

En løsning av aluminiumklorid (34,8 g, 261,4 mmol) i kloroform (120 ml) under

argon ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet dråpevis med en løsning av etyloksalylklorid (18,7 ml, 167,5 mmol) i kloroform (120 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet dråpevis med en løsning av 2-klortioanisol (25,0 g, 156,5 mmol) i kloroform (120 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rød av farge. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i ytterligere 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet med vann (500 ml), og etter tilsetning av vannet ble reaksjonsblandingen gul. Den resulterende løsning ble deretter ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh,

80/20 heksaner/etylacetat) ga (3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etyIester (31,37 g, 77%) som en gul olje.

En suspensjon av cyklopentylmetyltirfenylfosfin-jodid (fremstilt i Eksempel 3,725 mg, 1,53 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 1,0M løsning av natrium-bis(trimetyl$ilyl)amid i tetrahydrofuran (2,14 ml, 2,14 mmol). Den resulterende røde reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 45 minutter og deretter langsomt behandlet med en løsning av (3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (355 mg, 1,37 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25<*>0, hvor den ble rørt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 25 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (Flash 12M, Silika, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylsyre-etylester (267 mg, 60%) som en gul olje bestående av en 2:1 blanding av (E):(Z) isomerer. Isomer-blandingen ble anvendt uten ytterligere separering og karakterisering.

En løsning av isomer-blandingen av 2-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylsyre-etylester [100 mg, 0,31 mmol, (E):(Z) = 2:1] i metylenklorid (5 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80% kvalitet, 157 mg, 0,729 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 3,5 timer og deretter fortynnet med metylenklorid (25 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumkarbonat-løsning (2 x 10 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (2x10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (Flash 12M, Silika, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cykIopentyl-akrylsyre-etylester (95 mg, 86%) som en fargeløs olje bestående av en 2:1 blanding av (E):(Z) isomerer. Isomer-blandingen ble anvendt uten ytterligere separering og karakterisering.

En løsning av isomer-blandingen av 2-(3-kIor-4-metansulfonyl-fenyI)-3-cyklopentyl-akrylsyre-etylester [500 mg, 1,40 mmol, (E):(Z) ~ 2:1] i etanol (16 ml) ble behandlet med en løsning av kaliumhydroksyd (393,6 mg, 7,00 mmol) i vann (3,7 ml). Den gule løsning ble rørt i 3 timer ved 25°C og deretter inndampet i vakuum for å fjerne etanolen. Det gjenværende vandige sjikt ble surgjort til pH=2 med en IN vandig saltsyreløsning og deretter ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De samlede organiske sjikt ble så tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat pluss 1% eddiksyre) ga (E)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cykIopentyl-akrylsyre (458 mg, 99%, 95% er E-isomeren) som et hvitt skum: FAB-HRMS m/e beregnet for C15H17CIO4S (M+H)<+> 329,0614, funnet 329,0628...

En løsning av trifenylfosfin (120 mg, 0,46 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med AMsromsuccinimid (92 mg, 0,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C inntil reaksjonsblandingen var homogen. Den resulterende lyst blårøde reaksjonsblanding ble deretter behandlet med (E)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylsyre (100 mg, 0,30 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 30 min. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet med 2-aminotiazol (46 mg, 0,46 mmol) og pyridin (0,044 ml, 0,55 mmol), og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat) ga (E)-2-(3-kIor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-akrylamid (63 mg, 50%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C18H19CIN2O3S2 (M<*>) 410,0526, funnet 410,0529.

Eksempel 10

(E)-2-(3-Brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-akrylamid

En løsning av isoamyl-nitritt (8,06 ml, 60 mmol) i dimetyldisulfid (36,02 ml, 400

mmol) ved 25°C ble langsomt behandlet med 2,4-dibromanilin (4,8 g, 20 mmol). Reaksjonen var eksoterm med gassutvikling. Den resulterende brune reaksjonsblanding

ble oppvarmet til 80-90°C i 2 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter inndampet i vakuum. Det resulterende residuet ble oppløst i etylacetat (200 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en IN vandig saltsyreløsning (1

x 200 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 200 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Rensning ved anvendelse av et sjikt av silika (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2,4-dibromtioanisol (11,04 g, 99%) som en brun olje: EI-HRMS m/e beregnet for CtHsB^S (M<*>) 279,8623, funnet 279,8619.

En løsning av 2,4-dibromtioanisol (11,04 g, 39,15 mmol) i metylenklorid (280 ml) ble avkjølt til -10°C og deretter behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (86% kvalitet, 20,26 g, 117,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -10°C i 10 min og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt natten over. På dette tidspunkt viste tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, og de faste stoffene ble vasket med metylenklorid (1 x 100 ml). Filtratet ble deretter fortynnet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (100 ml), og de to sjiktene ble separert. Det organiske sjiktet ble inndampet /' vakuum, hvilket ga et brunt, fast stoff. Det brune faste stoffet ble oppløst i etylacetat (200 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga en sirup. Denne sirupen ble behandlet med dietyleter og heksaner for å oppnå et hvitt, fast stoff. De resulterende faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 2,4-dibromfenylmetylsulfon (10,3 g, 84%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 124-126°C; EI-HRMS m/e beregnet for C7H6Br202S (M<*>) 311,8455, funnet 311,8455.

En blanding av litiumklorid (8,48 g, 200 mmol, fortørket ved 130°C under høyvakuum i 2 timer), og kobbercyanid (8,96 g, 100 mmol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ble rørt ved 25°C under argon i 10 min for å oppnå en klar løsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -70°C og deretter langsomt behandlet med en 2M løsning av cyklopentyl-magnesiumklorid i dietyleter (55 ml, 110 mmol). Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til -30°C, der den ble rørt i 5 min. Den resulterende reaksjonsblanding ble igjen avkjølt tilbake til -70°C og deretter langsomt behandlet med metylpropiolat (7,99 g, 95 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -60°C til -50°C natten over og deretter avkjølt til -70°C til -60°C, på hvilket tidspunkt reaksjonsblandingen ble behandlet langsomt med en løsning av jod (34,3 g, 135 mmol) i tørt tetrahydrofuran (30 ml). Etter tilsetning av jodløsningen ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25 °C, der den ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en løsning bestående av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (200 ml) og ammoniumhydroksyd (50 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert over i dietyleter (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumtiosulfat-løsmng (1 x 300 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 20/1 heksaner/dietyleter) ga (E)-3-cyklopentyl-2-jod-akrylsyre-metylester (25,8 g, 97%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C9H|3I02 (M+) 279,9960, funnet 279,9961.

En blanding av sinkstøv (650 mg, 10 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (1 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (187 mg, 1,5 mmol). Sinksuspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjon ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (108 mg, 1 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3-cyklopentyl-2-jod-akrylsyre-metylester (660 mg, 2,25 mmol) i tørt tetrahydrofuran (2 ml) over 3 min. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 40-45°C i 1 time og deretter rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (4 ml), og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (-2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (37 mg, 0,07 mmol) og trifenylfosfin (72 mg, 0,3 mmol) i tørt tetrahydrofuran (6 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 2,4-bromfenylmetylsulfon (1,05 g, 3,5 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelsen i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved 40-45°C over weekenden. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25°C og så hellet i en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (50 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 35 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 5/1 heksaner/etylacetat) ga(E)-3-cyklopentyl-2-[3-brom-4-(metansulfonyl)-fenyl]-akrylsyre-metylester (1,03 g, 77,6%) som en lysegul olje.

En løsning av (E)-3-cyklopentyl-2-[3-brom-4-(metansulfonyl)-fenyl]-akrylsyre-metylester (357 mg, 0,92 mmol) i etanol (6 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (2 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne etanol. Residuet ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 30 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort med en IN vandig saltsyreløsning, og den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (E)-3-cyklopenty]-2-[3-brom-4-(metansulfonyl)-fenyl]-akrylsyre (339 g, 98%) som et amorft fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C|5Hi7Br04S (M<+>) 372,0031, funnet 372,0028.

En løsning av trifenylfosfin (467 mg, 1,78 mmol) i metylenklorid (8 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med iV-bromsuccinimid (317 mg, 1,78 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med en løsning (E)-3-cyklopentyl-2-[3-brom-4-(metansulfonyl)-fenyl]-akrylsyre (334 mg, 0,89 mmol) i metylenklorid (4 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, hvor den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (713 mg, 7,12 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 2 d ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (40 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (50 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en 1N vandig saltsyreløsning (1 x 50 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsnihg (1 x 50 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40S, Silika, 3/1 heksaner/etylacetat) ga det rene (E)-2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-akrylamid (71 mg, 17,5%) som et amorft, hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for CigH^BrNiC^Sj (M<+>) 454,0020, funnet 454,0025.

Eksempel 11

(E)-3-Cykloheksyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid

En blanding av sinkstøv (980 mg, 15 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (3 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,37 g, 2 mmol). Sink-suspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøvsuspensjonen ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (82 mg, 0,75 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-jod-akrylsyre-metylester (fremstilt i Eksempel 4,1,47 g, 5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (1,5 ml) over 3 min. Under tilsetningen steg temperaturen til 45°C. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved 40-45°C i 1 time og så rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med tørt tetrahydrofuran (5 ml), og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (-2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) og trifenylfosfin (104 mg, 0,4 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 3,4-difluor-jodbenzen (960 mg, 4 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelse i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteins-røde løsning ble oppvarmet ved 25°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (50 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert over i dietyleter (2 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 5/1 heksaner/dietyleter) ga (E)-3-cykloheksyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-akryIsyre-metylester (1,06 g, 95%) som en olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H|8F202 (M<+>) 280,1275, funnet 280,1275.

En løsning av (E)-3-cykloheksyl 2-(3,4-difluor-fenyl)-akrylsyre-metylester (0,55 g, 1,97 mmol) i etanol (10 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (4 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 40°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografi viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjeme etanol, og residuet ble fortynnet med vann (30 ml) og deretter surgjort med en IN vandig saltsyreløsning. Den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet / vakuum, hvilket ga (E)-3-cykloheksyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-akrylsyre (0,51 g, 97%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 119-121°C; EI-HRMS m/e beregnet for C]5Hi6F202 (M+H)<+> 267,1196, funnet 267,1200.

En løsning av trifenylfosfin (847 mg, 3,2 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med N-bromsuccinimid (575 mg, 3,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med en løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-akrylsyre (507 mg, 1,9 mmol) i metylenklorid (4 ml). Den klare løsningen ble rørt i 10 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25(<>>C, der den ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (476 mg, 4,75 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 15 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (75 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en IN vandig saltsyreløsning (2 x 30 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 30 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 50 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 8/1 til 4/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-3-cykloheksyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid (520 mg, 78%) som et amorft fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C|8Hi8F2N2OS (M<+>) 348,1108, funnet 348,1104.

Eksempel 12

(E)-3-Cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid

En løsning av isoamylnitritt (4,02 ml, 30 mmol) i dimetyldisulfid (19,8 ml, 220 mmol) ved 25°C ble langsomt behandlet med 4-brom-2-(trifluormetyl)anilin (4,8 g, 20 mmol). Reaksjonen var eksoterm med gassutvikling. Den resulterende brune reaksjonsblanding ble oppvarmet til 80-90°C i 2 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter inndampet i vakuum. Det resulterende residuet ble oppløst i etylacetat (200 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en IN vandig saltsyreløsning (1 x 200 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 200 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 8/1 heksaner/etylacetat) ga 4-brom-l-metylsulfanyl-2-trifluormetyl-benzen (4,73 g, 87%) som en brun olje: EI-HRMS m/e beregnet for CgH6BrF3S (M<+>) 269,9326, funnet 269,9327.

En løsning av4-brom-l-metylsulfanyl-2-trifluormetyl-benzen (4,71 g, 17,4 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble avkjølt til -10°C og deretter behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (86% grade, 9,0 g, 52,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -10°C i 10 min og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt natten over. På dette tidspunkt viste tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, og de faste stoffene ble vasket med metylenklorid (1 x 50 ml). Filtratet ble inndampet i vakuum. Det resulterende residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra metylenklorid (20 ml), dietyleter (10 ml) og heksaner ga 4-brom-l-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzen (3,46 g, 57%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 110-112°C; EI-HRMS m/e beregnet for CgHeBrFjOjS (M<+>) 301,9224, funnet 301,9223.

En blanding av sinkstøv (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (2 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (187 mg, 1 mmol). Sink-suspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjonen ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (110 mg, 1 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-jod-akrylsyre-metylester (fremstilt i Eksempel 4,2,5 g, 8,5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (3 ml) over 5 min. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time ved 40-45°C og deretter rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (4 ml), og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg(-2 timer). I en separat reaksjons- kolbe ble bis(dibenzylidenaceton)pa)ladium(0) (108 mg, 0,2 mmol) og trifenylfosfin (209 mg, 0,8 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 4-brom-l-metansulfony]-2-trifluormetyl-benzen (2,12 g, 7 mmol) og den nyfremstilte sinkforbihdelsen i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved 40-45<*>0 i 2 d. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter hellet i en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (100 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 9/1 til 3/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (2,7 g, 99%) som en viskøs olje: EI-HRMS m/e beregnet for CigHa^CUS (M<+>) 391,1191, funnet 391,1200.

En løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormety]-fenyl)-akrylsyre-metylester (1,8 g, 4,6 mmol) i etanol (20 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (15 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av blandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne etanol, og residuet ble fortynnet med vann (40 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 50 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble surgjort med en IN vandig saltsyreløsning. Den resulterende syren ble ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (E)-3-cykloheksyl-2-(4-(metansulfonyl)-3-(trifluormetyl)-fenyl)-akrylsyre (1,74 g, 99%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 62-64°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H19F3O4S (M+H)<+ >377,1034, funnet 377,1041.

En løsning av trifenylfosfin (1,39 g, 5,3 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med JV-bromsuccinimid (0,94 g, 5,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med en løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-(4-(metansulfonyl)-3-(trifluormetyl)-fenyl)-akrylsyre (1,00 g, 2,66 mmol) i metylenklorid (10 ml). Den klare løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (800 mg, 7,98 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 2 d ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (100 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en IN vandig saltsyreløsning (1 x 100 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 5/1 til 3/2 heksaner/etylacetat) ga (E)-3-cykIoheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid (367 mg, 30%) som et amorft fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C20H21F3N2O3S2 (M<+>) 458,0946, funnet 458,0947.

Eksempel 13

(E)-N-(5-Brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheksy)-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akrylamid

En suspensjon av (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid (fremstilt i Eksempel 12,150 mg, 3,27 mmol) og AT-bromsuccinimid (69 mg, 0,384 mmol) i karbontetraklorid (2 ml) ved 25°C ble behandlet med benzoylperoksyd (4,65 mg, 0,02 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til 90°C, der den ble rørt natten over ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles til 25°C og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat (25 ml). Den organiske fasen ble deretter vasket med vann (1 x 30 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 30 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40S, Silika, 4/1 heksaner/etylacetat) ga(E)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akrylamid (59 mg, 33%) som et amorft, hvitt, fast stoff.

Eksempel 14

(E)-3-Cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitro-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid

En løsning av isoamylnitritt (2,01 ml, 15 mmol) i dimetyldisulfid (9,9 ml, 110

mmol) ved 25°C ble langsomt behandlet med 4-brom-2-nitroanilin (2,17 g, 10 mmol). Reaksjonen var eksoterm med gassutvikling. Den resulterende brune reaksjonsblanding ble oppvarmet til 80-90°C i 2 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter inndampet i vakuum. Det resulterende residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en IN vandig saltsyreløsning (1 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 6/1 til 5/1 heksaner/etylacetat) ga 5-brom-2-tiometoksy-nitrobenzen (1,9 g, 76%) som et brunt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C7HeBrN02S (M<+>) 246,9372, funnet 246,9368.

En løsning av 5-brom-2-tiometoksy-nitrobenzen (1,37 g, 5,5 mmol) i metylenklorid (40 ml) ble avkjølt til -10°C og deretter behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (86% kvalitet, 2,80 g, 16,56 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -10°C i 10 min og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 2 timer. På dette tidspunkt viste tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Det resulterende residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 3/1 heksaner/etylacetat) ga urent 4-brom-2-nitrofenylmetylsulfon (1,5 g) som et fast stoff. Dette faste stoffet ble oppløst i metylenklorid, behandlet med heksaner og deretter filtrert, hvilket ga rent 4-brom-2-nitrofenylmetylsulfon (0,98 g, 63%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 175-177°C; EI-HRMS m/e beregnet for C7H6BrN04S (M*) 278,9201, funnet 278,9210.

En blanding av sinkstøv (650 mg, 10 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (1 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (187 mg, 1,5 mmol). Sinksuspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjon ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (110 mg, 1 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-jod-akrylsyre-metylester (fremstilt i Eksempel 4,1,2 g, 4,2 mmol) i tørt tetrahydrofuran (2 ml) over 5 min. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved 40-45^ i 1 time og så rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med tørt tetrahydrofuran (4 ml), og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg(~2 timer). I en separat reaksjons- kolbe ble bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) og trifenylfosfin (104 mg, 0,4 mmol) i tørt tetrahydrofuran (4 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 4-brom-2-nitrofenylmetyIsulfon (0,94 g, 3,35 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelsen i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved 50°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25°C og så hellet i en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (70 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 9/1 til 3/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-3-cykloheksyl-2-(4-(metansulfonyl)-3-nitro-fenyl)-akrylsyre-metylester (1 g, 82%) som et amorft, hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for Ci7H2|N06S (M<+>) 367,1090, funnet 367,1091.

En løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-(4-(metansulfonyl)-3-nitro-fenyl)-akrylsyre-metylester (597 mg, 1,62 mmol) i etanol (10 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (8 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt, tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne etanol. Residuet ble fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 50 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort med en IN vandig saltsyreløsning, og den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (E)-3-cykloheksyl-2-(4-(metansulfonyl)-3-nitro-fenyl)-akrylsyre (0,514 g, 90%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 244-247°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci6Hi9N06S (M4) 353,0933, funnet 353,0929.

En løsning av trifenylfosfin (720 mg, 2,75 mmol) i metylenklorid (25 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med /V-bromsuccinimid (490 mg, 2,75 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med en løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-(4-(metansulfonyl)-3-nitro-fenyl)-akrylsyre (485 mg, 1,37 mmol) i metylenklorid (5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (412 mg, 4,12 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 2 d ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid og residuet ble fortynnet med etylacetat (70 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (50 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en IN vandig saltsyreløsning (1 x 100 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40S, Silika, 5/1 til 3/2 heksaner/etylacetat) ga (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitro-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid (122 mg, 20%) som et amorft fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C19H21N3O5S2 (M<+>) 435,0923, funnet 435,0923.

Eksempel 15

(E)-2-(3-Klor-4-metansulfonylmetyl-fenyl)-3-cykloheksyl-N-tiazol-2-yl-akrylamid

En suspensjon av 2-klor-4-jodtoluen (7,57 g, 30 mmol) og iV-bromsuccimid (5,34 g, 30 mmol) i karbontetraklorid (40 ml) ble behandlet med benzoylperoksyd (0,3 g, 1,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved 90°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt, tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25°C og inndampet t vakuum. Den resulterende lyserøde rest ble oppløst i etylacetat (200 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med vann (2 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, heksaner) ga 2-klor-4-jodbenzylbromid (4,83 g, 48%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 44-45,5°C; EI-HRMS m/e beregnet for C7H5BrClI (M<+>) 329,8308, funnet 329,8319.

En løsning av 2-klor-4-jodbenzyIbromid (4,82 g, 14,54 mmol) i tyiV-dimetylformamid (30 ml) ble behandlet med natriumtiometoksyd (2,04 g, 29,08 mmol). Etter tilsetningen ble løsningen uklar og gikk over til en gul farge. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 3 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med vann (2 x 100 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-klor-4-jodbenzylmetylsulfid (4,24 g, 97%) som en fargeløs olje som ble anvendt uten ytterligere rensning: EI-HRMS m/e beregnet for C8HgClIS (M<*>) 297,9080, funnet 297,9078.

En løsning av 2-klor-4-jodbenzylmetylsulfid (4,24 g, 14,2 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble avkjølt til -5°C og deretter behandlet med 3-kIorperoksybenzosyre (86% kvalitet, 7,35 g, 42,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -5°C i 15 min og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 3 timer. På dette tidspunkt viste tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen fravær av utgangsmateriale. De faste stoffene ble filtrert fra og deretter vasket med metylenklorid (1 x 50 ml). Filtratet ble så inndampet i vakuum, og det resulterende residuet ble oppløst i en blanding av etylacetat (20 ml) og dietyleter (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 100 ml), en mettet vandig natriumbisulfittløsning (1 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 10/1/10 heksaner/etylacetat/metylenklorid) ga 2-klor-4-jodbenzylmetylsulfon (3,67 g, 78%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 125-127°C; EI-HRMS m/e beregnet for C8H8C1I02S (M<+>) 329,8979, funnet 329,8969.

En blanding av sinkstøv (650 mg, 10 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (2 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (187 mg, 1 mmol). Sinksuspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjonen ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (110 mg, 1 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-jod-akrylsyre-metylester (fremstilt i Eksempel 4,1,17 g, 4 mmol) i tørt tetrahydrofuran (2 ml) over 5 min. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 40-45<*C i 1 time og deretter rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (4 ml), og røri ngen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg(-2 timer). I en separat reaksjon kolbe ble bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) og trifenylfosfin (104 mg, 0,4 mmol) i tørt tetrahydrofuran (4 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 2-klor-4-jodbenzylmetylsulfon (0,85 g, 2,57 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelsen i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved 50°C i 2 d. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25°C og så hellet i en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (50 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 9/1 til 3/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-3-cykloheksyl-2-(3-klor-4-((metylen)-metylsulfonyl)-fenyl)-akrylsyre-metylester (0,94 g, 98%) som et amorft, hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for Cj8H23C104S (M+) 370,1005, funnet 370,1001.

En løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-(3-klor-4-((metylen)-metylsulfonyl)-fenyl)-akrylsyre-metylester (887 mg, 2,4 mmol) i etanol (10 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (8 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne etanol. Residuet ble fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 50 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort med en IN vandig saltsyreløsning, og den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (E)-3-cykloheksyl-2-(3-klor-4-((metylen)-metylsulfonyl)-fenyl)-akrylsyre (0,847 g, 99%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 105-108<*>0; EI-HRMS m/e beregnet for C|7H2|C104S (M<+>) 356,0849, funnet 356,0844.

En løsning av trifenylfosfin (1,23 g, 4,69 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med Af-bromsuccinimid (830 mg, 4,69 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med en løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-(3-klor-4-((metylen)-metylsulfonyl)-fenyl)-akrylsyre (837 mg, 2,34 mmol) i metylenklorid (6 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (702 mg, 7,02 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 2 d ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (70 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (50 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en IN vandig saltsyreløsning (1 x 100 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 5/1 til 3/2 heksaner/etylacetat) ga det rene (E)-2-(3-klor-4-metansulfonylmetyl-fenyl)-3-cykloheksyl-N-tiazol-2-yl-akrylamid (596 mg, 58%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 218-221 °C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H23CIN203S2 (M<+>) 438,0839, funnet 438,0834.

Eksempel 16

(E)-N-(5-Brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylamid

En suspensjon av (E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyI)-N-tiazol-2-yl-akrylamid (fremstilt i Eksempel 5,202 mg, 0,5 mmol) og A/-bromsuccinimid (89 mg, 0,5 mmol) i karbontetraklorid (2 ml) ved 25°C ble behandlet med benzoylperoksyd (6 mg, 0,025 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til 90°C, der ble rørt natten over ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat (25 ml). Den organiske fasen ble deretter vasket med vann (1 x 30 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 30 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 4/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylamid (86 mg, 36%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 159-163°C.

Eksempel 17

(E)-3-Cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid

En blanding av sinkstøv (390 mg, 6 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt

tetrahydrofuran (1 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (94 mg, 0,5 mmol). Sinksuspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøvsuspensjon ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (55 mg, 0,5 mmol), og suspensjonen ble røtt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3-cykloheptyI-2-jod-akrylsyre-metylester (fremstilt i Eksempel 5,616 mg, 2 mmol) i tørt tetrahydrofuran (2 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time ved 40-45°C og deretter rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (2 ml), og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (~2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylidenaceton)palIadium(0) (27 mg, 0,05 mmol) og trifenylfosfin (52 mg, 0,2 mmol) i tørt tetrahydrofuran (4 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 4-brom-l-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzen (fremstilt i Eksempel 12,303 mg, 1 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelse i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved 40-45<*>^ in 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter hellet i en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (30 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig

natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 4/1 heksaner/etylacetat) ga(E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfon<y>l-3-trifluormet<y>l-fen<y>l)-akr<y>ls<y>re-met<y>lester (387 mg, 95%) som en viskøs olje.

En løsning av (E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (387 mg, 0,96 mmol) i etanol (6 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (2 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av blandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne etanol, og residuet ble fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 30 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble surgjort med en IN vandig saltsyreløsning. Den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 35 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (E)-3-cykloheptyl-2-(4-(metansulfonyl)-3-(trifluormetyl)-fenyl)-akrylsyre (268 mg, 72%) som et brunt, fast stoff: Sm.p. 151-156°C.

En løsning av trifenylfosfin (341 mg, 1,3 mmol) i metylenklorid (7 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med AMwomsuccinimid (231 mg, 1,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med (E)-3-cykloheptyl-2-(4-(metansulfonyl)-3-(trifluormetyl)-fenyl)-akrylsyre (255 mg, 0,65 mmol). Etter 15 min ved 0°C var reaksjonsblandingen klar. Den klare løsningen fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazoI (193 mg, 1,95 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 2 d ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (50 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en IN vandig saltsyreløsning (1 x 50 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 50 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 50 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40S, Silika, 4/1 til 2/1 heksaner/etylacetat) ga det rene (E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid (133 mg, 43%) som et amorft fast stoff.

Eksempel 18

(E)*N-(S-Brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-3-trinuormetyl-fenyl)-akrylamid

En suspensjon av (E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyI)-N-tiazol-2-yl-akrylamid (fremstilt i Eksempel 17,63 mg, 0,133 mmol) og AM>romsuccinimid (26 mg, 0,146 mmol) i karbontetraklorid (2 ml) ved 25°C ble behandlet med benzoylperoksyd (2 mg, 0,006 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til 90°C, og den ble rørt natten over ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat (25 ml). Den organiske fasen ble deretter vasket med vann (1 x 30 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 30 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40S, Silika, 5/1 heksaner/etylacetat) ga(E)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akrylamid (35,5 mg, 48%) som et amorft, hvitt, fast stoff.

Eksempel 19

(E)-2<3-Klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-akrylamid

En løsning av trifenylfosfin (266 mg, 01,01 mmol) i metylenklorid (11 ml) ble

avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med iV-bromsuccinimid (204 mg, 1,15 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C inntil reaksjonsblandingen var homogen. Den resulterende svakt blårøde reaksjonsblanding ble deretter behandlet med (E)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylsyre (fremstilt i Eksempel 9,222 mg, 0,68

mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min. Reaksjonsblandingen fikk så oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 30 min. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet med 2-aminopyridin (95 mg, 1,01 mmol) og pyridin (0,098 ml, 1,22 mmol), og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40S, Silika, 75/25 heksaner/etylacetat) ga (E)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-akrylamid (70 mg, 25%) som et gult glassaktig fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C20H21CIN2O3S (M<+>) 404,0961, funnet 404,0962.

Eksempel 20

(E)-N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akrylamid

En løsning av trifenylfosfin (525 mg, 2 mmol) i metylenklorid (12 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med AT-bromsuccinimid (356 mg, 2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med (E)-3-cykloheksyl-2-(4-(metansulfonyl)-3-(trifluormetyl)-fenyl)-akrylsyre (fremstilt i Eksempel 12,376 mg, 1 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 15 min og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-amino-5-brompyridin (519 mg, 3 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 3 d ved 25<*>0. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (50 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 50 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 50 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40S, Silika, 4/1 til 2/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-tf (44 mg, 8,3%) som et amorft fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C22H22BrF3N203S (M<+>) 530,0487, funnet 530,0484.

Eksempel 21

(E)-4-CyklopentyI-2-(4-metansulfonyI-fenyI)-but-2-ensyre-tiazol-2-yIamid

En blanding av sinkstøv (3,92 g, 60 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (4 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,56 g, 3 mmol). Sinksuspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøvsuspensjonen ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (0,32 g, 3 mmol, og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så behandlet dråpevis med en løsning av cyklopentylmetyljodid (4,2 g, 20 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7 ml) over 5 min. I løpet av tilsetningen steg temperaturen til 50°C, og reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved 40-45°C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25°C og fortynnet med tørt tetrahydrofuran (5 ml). Røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (-2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble en blanding av litiumklorid (1,7 g, 40 mmol, fortørket ved 130°C under høy vakuum i 2 timer) og kobbercyanid (1,79 g, 20 mmol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) rørt i 10 min ved 25°C for å oppnå en klar løsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -70°C og ble deretter langsomt behandlet med den nyfremstilte sinkløsning ved anvendelse av en sprøyte. Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til -30°C, der den ble rørt i 5 min. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt tilbake til -70°C og deretter langsomt behandlet med metylpropiolat (1,52 g, 18 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer ved -40°C til -30°C og så langsomt behandlet med en løsning av jod (6,85 g, 27 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml), idet temperaturen ble holdt ved -70°C til -60°C. Etter tilsetning av jodløsningen ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en løsning bestående av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (90 ml) og ammoniumhydroksyd (10 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert over i dietyleter (3 x 50 ml). De samlede eter-ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumtiosulfat-løsning (1 x 100 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 9/1 heksaner/dietyleter) ga (E)-4-cyklopentyl-2-jod-but-2-ensyre-metylester (4,56 g, 86%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci0Hi5IO2 (M<*>) 294,0116, funnet 294,0114.

En blanding av sinkstøv (0,98 g, 15 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (3 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,14 g, 0,75 mmol). Sinksuspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøvsuspensjonen ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (82 mg, 0,75 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så behandlet dråpevis med en løsning av (E)-4-cyklopentyl-2-jod-but-2-ensyre-metylester (1,47 g, 5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (1,5 ml) over 3 min. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time ved 40-45°C og deretter rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (5 ml), og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (-2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) og trifenylfosfin (104 mg, 0,4 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 4-bromfenylmetylsulfon (0,94 g, 4 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelsen i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved 50°C i 24 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter hellet i en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (75 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert over i dietyleter (3 x 50 ml). De samlede eter-ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 3/7 heksaner/dietyleter) ga (E)-4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-ensyre-metylester (1,10 g, 86%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C17H22O4S (M<4>) 322,1235, funnet 322,1239.

En løsning av (E)-4-cyklor«ntyl-2-(4-rnetansulfonyl-fenyl)-but-2-ensyre-metylester (1,00 g, 3,1 mmol) i etanol (17 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (7 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt, tynnsjiktskromatografisk analyse av blandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne etanol, og residuet ble fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 50 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble sur gjort med en IN vandig saltsyreløsning. Den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (E)-4-cyklopentyl-2-(4-metansuifonyl-fenyl)-but-2-ensyre (0,95 g, 99%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 162-165°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2o04S (M+H)<+> 309,1160, funnet 308,1158.

En løsning av trifenylfosfin (672 mg, 2,56 mmol) i metylenklorid (7,5 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A^-bromsuccinimid (456 mg, 2,56 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med en løsning av (E)-4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-ensyre (545,5 mg, 1,47 mmol) i metylenklorid (4 ml). Den klare løsningen ble rørt i 10 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (378 mg, 3,76 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt ved 25°C over weekenden. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (75 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (100 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 50 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 4/1 til 1/1 heksaner/etylacetat) ga

(E)-4-cyklopentyl-2-(4-metansulfony]-fenyl)-but-2-ensyre-tiazol-2-ylamid (200 mg, 35%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 173-176°C; EI-HRMS m/e beregnet for C19H22N2O3S2 (M+)

390,1071, funnet 390,1072.

Eksempel 22

(E)-2-[4-Cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-enoylairu^o]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester

En løsning av trifenylfosfin (525 mg, 2 mmol) i metylenklorid (25 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med JV-bromsuccinimid (355 mg, 2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med (E>4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-ensyre (fremstilt i Eksempel 21,308 mg, 1 mmol). Den klare løsningen ble rørt i 10 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol-4-karboksyIsyremetylester (400 mg, 2,52 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt ved 25°C over weekenden. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (50 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natrium-bikarbonatløsning (2 x 50 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 3/1 til 1/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-enoylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester (250 mg, 56%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 85-90°C; EI-HRMS m/e beregnet for C2iH24N205S2 (M<+>) 448,1127, funnet 448,1117.

Eksempel 23

(E)-2-[4-Cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-enoylamino]-tiazol-5-karboksylsyre-etylester

En løsning av trifenylfosfin (787 mg, 3 mmol) i metylenklorid (40 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med N-bromsuccinimid (534 mg, 3 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved OX i 30 min og så behandlet med (E)-4-cyklopentyl-2-(4-metansuIfonyl-fenyl)-but-2-ensyre (fremstilt i Eksempel 21,462 mg, 1,5 mmol). Den klare løsningen ble rørt i 10 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol-5-karboksylsyre-etylester (774 mg, 4,5 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt ved 25°C over weekenden. Reaksjonsblandingen ble inndampet / vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (70 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (70 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 3/1 til 1/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-enoylamino]-tiazol-5-karboksylsyre-etylester (250 mg, 36%) som et amorft, hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for

C22H26N2O5S2 (M4) 462,1283, funnet 462,1282.

Eksempel 24

(E)-4-Cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-but-2-ensyre-tia2ol-2-ylamid

En blanding av sinkstøv (0,98 g, 15 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt

tetrahydrofuran (3 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,14 g, 0,75 mmol). Sinksuspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjonen ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (82 mg, 0,75 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så behandlet dråpevis med en løsning av (E)-4-cyklopentyl-2-jod-but-2-ensyre-metylester (fremstilt i Eksempel 21,1,47 g, 5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (1,5 ml) over 3 min. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time ved 40-45°C og deretter rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (5 ml), og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (-2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) og trifenylfosfin (104 mg, 0,4 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 3,4-difluor-jodbenzen (0,96 g, 4 mmol) og den nyfremstilte sink- forbindelsen i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved 25°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter hellet i en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert over i dietyleter (2 x 50 ml). De samlede eter-, ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 4/1 heksaner/dietyleter) ga (E)-4-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-but-2-ensyre-metylester (0,82 g, 73%) som en viskøs olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6Hi8F202 (M<+>) 280,1275, funnet 280,1275.

En løsning av (E)-4-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-but-2-ensyre-metylester (0,80 g, 2,85 mmol) i etanol (14 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (6 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 40°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av blandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i* vakuum for å fjerne etanol, og residuet ble fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 50 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble surgjort med en IN vandig saltsyreløsning. Den resulterende syren ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 80 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (E)-4-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-but-2-ensyre (0,65 g, 86%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C15Hi6F202 (M+H)<+> 267,1196, funnet 267,1195.

En løsning av trifenylfosfin (1,05 g, 4 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A^-bromsuccinimid (712 mg, 4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med en løsning av (E)-4-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-but-2-ensyre (0,63 g, 2,36 mmol) i metylenklorid (4 ml). Den klare løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (0,59 g, 5,9 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt ved 25 °C over weekenden. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet, og residuet ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (100 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 50 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 8/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-4-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-but-2-ensyre-tiazol-2-ylamid (435 mg, 53%) som et amorft fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for Ci8Hi8F2N2OS (M<+>) 348,1108, funnet 348,1103.

Eksempel 25

(E)-4-Cyklopentyl-2-(4-metansuIfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-but-2-ensyre-tiazol-2-ylamid

En blanding av sinkstøv (0,65 g, 10 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (2 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (140 mg, 0,75 mmol). Sinksuspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjonen ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (82 mg, 0,75 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av (E)-4-cyklopentyl-2-jod-but-2-ensyre-metylester (fremstilt i Eksempel 21,1,03 g, 3,5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (1,5 ml) i løpet av 3 min. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time ved 40-45°C og deretter rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (3 ml), og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (~2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylidenaceton)-palladium(O) (54 mg, 0,1 mmol) og trifenylfosfin (104 mg, 0,4 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 4-brom-l-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzen (fremstilt i Eksempel 12,0,76 g, 2,5 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelsen i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 2/1 heksaner/etylacetat) ga(E)-4-cyklopentyl-2-[4-(metansulfonyl)-3-(trifluormetyl)-fenyl)-but-2-ensyre-metylester (0,85 g, 87%) som en viskøs olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci8H2]F304S (M<+>) 390,1113, funnet 390,1113.

En løsning av (E)-4-cyklor*ntyl-2-[4-(metansuIfonyl)-3-(trifl^ 2-ensyre-metylester (0,82 g, 2,1 mmol) i etanol (10 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (5 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 40°C i IS timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av blandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne etanol, og residuet ble fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x SO ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble surgjort med en IN vandig saltsyreløsning. Den resulterende syren ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 80 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (E)-4-cyklopentyl-2-[4-(metansulfonyl)-3-(trifluormetyl)-fenyl)-but-2-ensyre (0,73 g, 92%) som et gummiaktig fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C17H19F364S (M<*>) 376,0243, funnet 376,0261.

En løsning av trifenylfosfin (550 mg, 2,1 mmol) i metylenklorid (25 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med iV-bromsuccinimid (374 mg, 2,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og så behandlet med en løsning av (E)-4-cyklopentyl-2-[4-(metansulfonyl)-3-(trifluormetyl)-fenyl)-but-2-ensyre (395 mg, 1,05 mmol) i metylenklorid (5 ml). Den klare løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25<*>0, der den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (320 mg, 3,2 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt ved 25°C over weekenden. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid, og residuet ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (50 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 50 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 1/1 heksaner/etylacetat) ga(E)-4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-tirfluormetyl-fenyl)-but-2-ensyre-tia2ol-2-ylamid (77 mg, 16%) som et amorft fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C20H21F3N2O3S2 (M<+>) 458,0946, funnet 458,0946.

Eksempel 26.

(E)-l-[2-(3,4-Diklor-fenyl)-4-metyl-pent-2-enoyl]-3-mety]-urea

En blanding av aluminiumklorid (16,81 g, 126,05 mmol) i metylenklorid (105 ml)

ble avkjølt til 5°C og rørt inntil det faste stoffet var oppløst. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet med metyloksalylklorid (8,1 ml, 88,24 mmol), og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 5°C i 30 min. Reaksjonsblandingen ble så langsomt behandlet med 1,2-diklorbenzen (12,35 g, 84,04 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter lagret ved 0°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble langsomt hellet i is/vann (400 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med metylenklorid (1 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 200 ml) og vann (1 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga (3,4-diklor-fenyl)-okso-eddiksyre-metylester (0,78 g, 4%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 58,2-63°C; EI-HRMS m/e beregnet for C9H6C1203 (M<*>) 231,9694, funnet 231,9699.

En suspensjon av isobutyltrifenylfosfoniumbromid (2,02 g, 4,96 mmol) i tørt tetrahydrofuran (5,4 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet dråpevis med en 1,0M løsning av natriumbis(trimetylsilyl)amid (5 ml, 4,96 mmol). Den lyse oransje reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av (3,4-diklor-fenyI)-okso-eddiksyre-metylester (0,77 g, 3,30 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml). Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (10 ml) og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuran. Residuet ble videre fortynnet med vann (50 ml) og så ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml). De samlede organiske sjiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet * vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 97/3 heksaner/etylacetat) ga 2-{3,4-diklor-fenylH-metyl-pent-2-ensyre-metylester (749 mg, 83%) som en gul viskøs olje inneholdende en 3,5:1 blanding av (E):(Z) isomerer. Isomer-blandingen ble anvendt uten ytterligere separering og karakterisering.

Isomer-blandingen av.2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pent-2-ensyre-metylester [749,0 mg, 2,74 mmol, (E):(Z) = 3,5:1] og metylurea (812,6 mg, 10,97 mmol) ble behandlet med en løsning av magnesiummetoksyd i metanol (7,4 vekt%, 16 ml, 10,97 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter filtrert gjennom celite. Celiten ble grundig vasket med etylacetat. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga urent l-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pent-2-enoyl]-3-metyl-urea (280,2 mg) som et hvitt, fast stoff. En ytterligere flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 3/2 heksaner/dietyleter) ga urent l-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pent-2-enoyl]-3-metyl-urea (114,6 mg) som et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra heksaner/etylacetat ga rent (E)-l-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pent-2-enoyl]-3-metyl-urea (24,7 mg, 3%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 177-178°C; FAB-HRMS m/e beregnet for CuH^ hWi (M+H)<+> 315,0667, funnet 315,0652.

Eksempel 27

(E)-l-[3-Cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akryloyl]-3-metylurea

En løsning av isoamylnitritt (4,02 ml, 30 mmol) i dimetyldisulfid (19,8 ml, 220 mmol) ved 25°C ble langsomt behandlet med 4-brom-2-(trifluormetyl)anilin (4,8 g, 20 mmol). Reaksjonen var eksoterm med gassutvikling. Den resulterende brune reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80-90°C i 2 timer, på hvilket tidspunkt, tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter inndampet i vakuum. Det resulterende residuet ble oppløst i etylacetat (200 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en IN vandig saltsyreløsning (1 x 200 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 200 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 8/1 heksaner/etylacetat) ga 4-brom-l -metylsulfanyl-2-trifluormetyl-benzen (4,73 g, 87%) som en brun olje: EI-HRMS m/e beregnet for CgHftBrFaS (M<+>) 269,9326, funnet 269,9327.

En løsning av 4-brom-l-metylsulfanyl-2-trifluormetyl-benzen (4,71 g, 17,4 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble avkjølt til -10°C og deretter behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (86% kvalitet, 9,0 g, 52,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -10°C i 10 min og fikk deretter oppvarmes til 25°C, der den ble rørt natten over. På dette tidspunkt viste tynnsjiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, og de faste stoffene ble vasket med metylenklorid (1 x 50 ml). Filtratet ble inndampet / vakuum. Det resulterende residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet / vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff. Omkrysta! li sering fra metylenklorid (20 ml), dietyleter (10 ml) og heksaner ga 4-brom-l -metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzen (3,46 g, 57%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 110-112°C; EI-HRMS m/e beregnet for CgH6BrF302S (M<+>) 301,9224, funnet 301,9223.

En blanding av sinkstøv (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (6 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,94 g, 5 mmol). Sinksuspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og. ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjonen ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (0,54 g, 5 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så behandlet dråpevis med en løsning av cykloheksyljodid (21 g, 100 mmol) i tørt tetrahydrofuran (30 ml) over 15 min. Under tilsetningen steg temperaturen til 60°C. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 3 timer ved 40-45°C. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 25°C og fortynnet med tørt tetrahydrofuran (60 ml). Røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (~3 timer). I en separat reaksjonskolbe ble en blanding av litiumklorid (8,48 g, 200 mmol, fortørket ved BO^C under høyvakuum i 3 timer) og kobbercyanid (8,95 g, 100 mmol) i tørt tetrahydrofuran (110 ml) rørt i 10 min ved 25°C for å oppnå en klar løsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -70°C og deretter langsomt behandlet med den nyfremstilte sinkløsning ved anvendelse av en sprøyte. Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 0°C, der den ble rørt i 5 min. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt tilbake til -7CTC og deretter langsomt behandlet med metylpropiolat (7,56 g, 90 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 15 timer ved -70°C til -50°C og så langsomt behandlet med en løsning av jod (34,26 g, 135 mmol) i tørt tetrahydrofuran (30 ml) idet temperaturen ble holdt ved -70°C til -60°C. Etter tilsetning av jodløsningen ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, der den ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en løsning bestående av en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (400 ml) og ammoniumhydroksyd (100 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 250 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumtiosulfat-løsning (1 x 500 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 500 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet / vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 9/1 heksaner/dietyleter) ga (E)-3-cykloheksyl-2-jod-akrylsyre-metylester (26,3 g, 99%) som en lyserød olje: EI-HRMS m/e beregnet for C10H15IO2 (M<*>j 294,0117, funnet 294,0114.

En blanding av sinkstøv (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (2 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (187 mg, 1 mmol). Sink-suspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjonen ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (110 mg, 1 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-jod-akrylsyre-metylester (2,5 g, 8,5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (3 ml) over 5 min. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time ved 40-45°C og deretter rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (4 ml), og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (~2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (108 mg, 0,2 mmol) og trifenylfosfin (209 mg, 0,8 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min og deretter behandlet med 4-brom-l-metansuIfonyl-2-trifluormetyl-benzén (2,12 g, 7 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelsen i tetrahydrofuran. Den resulterende mursteinsrøde løsning ble oppvarmet ved 40-45°C i 2 d. Reaksjonsblandingen ble avkjølt Ul 25°C og deretter hellet i en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (100 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 9/1 til 3/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (2,7 g, 99%) som en viskøs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C8H21F3O4S (M<+>) 391,1191, funnet 391,1200.

En løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (1,8 g, 4,6 mmol) i etanol (20 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (15 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, på hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatografisk analyse av blandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne etanol, og residuet ble fortynnet med vann (40 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 50 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble surgjort med en IN vandig saltsyreløsning. Den resulterende syren ble ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (E)-3-cykloheksyl-2-(4-(metansulfonyl)-3-(trifluormetyl)-fenyl)-akrylsyre (1,74 g, 99%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 62-64°C; EI-HRMS m/e beregnet for CnH^F^S (M+H)<+ >377,1034, funnet 377,1041.

En løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-(4-(metansulfonyl)-3-(trifluormetyl)-fenyl)-akrylsyre (282 mg, 0,75 mmol) i fluorbenzen (1 ml) og A/.AT-dimetylformamid (3 (il) ved 25°C ble behandlet dråpevis med oksalylklorid (81 |Xl, 0,9 mmol) over 2-3 min. Den klare løsningen ble rørt ved 25°C i 1 time og deretter behandlet med metylurea (167 mg, 2,25 mmol). Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet ved 70°C (badtemperatur) i 10 min og deretter behandlet med pyridin (121 fil, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 70°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25°C og fortynnet med etylacetat (50 ml) og en 3N vandig saltsyreløsning (40 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 50 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 4/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-l-[3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akryloyl]-3-metyl-urea (104 mg, 32%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 199-202°C. EI-HRMS m/e beregnet for C19H23F3N2O4S (M<+>) 432,1331, funnet 432,1332.

Eksempel A

Tabletter inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:

Eksempel B

Kapsler inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:

Claims (23)

1. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av et olefinisk amid med formelen: hvor R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, halogen, amino, nitro, perfluor-lavere-alkyl, lavere-alkyltio, perfluor-lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylsulfonylmetyl, perfluor-lavere-alkylsulfonyl eller lavere-alkylsulfinyl; R er -(CHj)m-R<3> eller alkyl inneholdende fra 2 til 4 karbonatomer; R<3> er cykloalkyl som har fra 3 til 8 karbonatomer; R4 er eller en usubstituert eller en mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet ved et ringkarbonatom til amingruppen som vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av svovel eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som sitter i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom; idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er mono-substituert i en annen stilling på et ringkarbonatom enn i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen eller mer 0 eller 1; n er 0,1,2,3 eller 4; R<7> er hydrogen eller lavere-alkyl; og A betyr trans-konfigurasjon over dobbeltbindingen; og "lavere alkyl" betyr både rettkjedede og forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 7 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte amid har formelen: hvor A, R, R<1> og R<2> og R<7> er som definert i krav 1.

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte amid har formelen: hvor R, R<2>, R<1> og A er som definert i krav 1; og R<11> er en usubstituert eller en mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet ved et ringkarbonatom til amingruppen som vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av svovel eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som sitter i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom; idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er mono-substituert i en annen stilling på et ringkarbonatom enn i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen eller n er 0,1,2,3 eller 4; og R<7> er hydrogen eller lavere-alkyl.

4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor R<7> er lavere-alkyl.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor R er lavere-alkyl inneholdende fra 2 til 4 karbonatomer.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -4, hvor R er -<CH2)m-R<3> og R<3> og m er som definert i krav 1.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -4, og 6 hvor R<3> er cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl.

8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -4 og 6-7, hvor m er 0.

9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 3-8, hvor den heteroaromatiske ring R<4> eller R<11> er valgt fra usubstituert eller mono-substituert pyridinyl og tiazolyl.

10. Forbindelse ifølge krav 9, hvor den heteroaromatiske ringen R<4> eller R<11> er usubstituert eller mono-substituert tiazolyl.

11. Forbindelse ifølge krav 9, hvor den heteroaromatiske ringen R<4> eller R<11> er usubstituert eller mono-substituert pyridinyl.

12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 9-11, hvor den heteroaromatiske ringen R<4> eller R<11> er usubstituert.

13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 9-11, hvor den heteroaromatiske ringen R<4> eller R<11> er mono-substituert med halogen.

14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 9-11, hvor den heteroaromatiske ringen R<4> eller R<11> er mono-substituert med -(CH2)n-C(0)-OR<7> og n og R<7> er som definert i krav 1.

15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, hvor R<1> og R<2> hver er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, nitro, perfluor-lavere-alkyl, lavere-alkylsulfonyl og lavere-alkylsulfonylmetyl.

16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, hvor én av R<1> og R2 er halogen, lavere-alkylsulfonyl eller lavere-alkylsulfonylmetyl, og den andre er hydrogen, halogen, nitro eller perfluor-lavere-alkyl.

17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, hvor én av R<1> og R2 er lavere-alkylsulfonyl, og den andre er hydrogen, halogen, nitro eller perfluor-lavere-alkyl.

18. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-17, valgt fra gruppen bestående av (E)-l-[3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akryIoyl]-3-metylurea; (E)-l-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pent-2-cnoyl]-3-metyl-urea; (E)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-pent-2-ensyre-tiazol-2-ylamid; (E)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-pent-2-ensyre-tiazol-2-ylamid; (E)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfony]-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-tiazol-2-y]-akrylamid; (E)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-{4-metansulfonyl-fenyl)-akryIamid; (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitro-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfo akrylamid; (E)-3-cykloheksyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-N-tiazoI-2-yl-akrylamid; (E)-2-(3-klor-4-metansulfonylmetyl-fenyl)-3-cykloheksyl-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fen akrylamid; (E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-3-cyklooktyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-N-(5-brom-tiazoI-2-yl)-3-cykIoheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylamid; (E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cyklohept^^^ akrylamid; (E)-4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-ensyre-tiazol-2-ylanii {E)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-metansulfon<y>l-feriyl)-but-2-enoylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester; (E)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-enoylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester; (E)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-cnoylamino]-tiazol-5-karboksylsyre-etylester; (E)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-akrylamid; (E)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cykloheksyI-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akrylamid; (E)-4-cykIopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-but-2-ensyre-tiazol-2-ylamid;og {E)-4<yklopentyl-2-(4-metansulfonyW ylamid.

19. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-17, valgt fra gruppen bestående av (E)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-3-cykloheksyl-2-{4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akrylamid; (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitro-fenyl)-N-tiazol-2-yl-akryIamid; (E)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylamid; (E)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-akrylamid; (E)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akrylamid; (E)-4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-ensyre-tiazol-2-ylamid; (E)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-but-2-enoylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester; og (E)-4-cyklorjentyl-2-(4-metansulfonyl-3-tirfluonnetyl-fenyl)-but-2-ensyer-tiazol-2-ylamid.

20. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-19, for anvendelse som et medikament.

21. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-19, og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsmiddel.

22. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-19, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av type II diabetes.

23. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) kobling av en forbindelse med formel VEI hvor R, R<1> og R<2> er som definert i krav 1; til en forbindelse med formel XIV hvor R<11> er som definert i krav 1; for å fremstille en forbindelse med formel I-B hvor R, R<1>, R<2>, R<11> og A er som definert i krav 3; fulgt, om ønsket, av omdannelse av en rest R<1> og/eller R<2> til en annen rest R<1> og/eller R<2> som definert i krav 1. (b) kobling av en forbindelse med formel VII hvor R, R<1> og R<2> er som definert i krav 1, og Rj sammen med sitt tilknyttete oksygenatom danner en hydrolyserbar syrebeskyttelsesgruppe; til en forbindelse med formel XIV hvor R<11> er som definert i krav 1; for å fremstille en forbindelse med formel I-B hvor R, R<1>, R<2>, Rn og A er som definert i krav 3; fulgt, om ønsket, av omdannelse av en rest R<1> og/eller R<2> til en annen rest R<1> og/eller R<2> som definert i krav 1. (c) kobling av en forbindelse med formel VII hvor R, R<1> og R<2> er som definert i krav 1 og Rs sammen med sitt tilknyttete oksygenatom danner en hydrolyserbar syrebeskyttelsesgruppe; til en forbindelse med formel XV hvor R<7> er som definert i krav 1; for å fremstille en forbindelse med formel I-A hvor R, R1, R<2>, R<7> og A er som definert i krav 3; fulgt, om ønsket, av omdannelse av en rest R<1> og/eller R<2> til en annen rest R<1> og/eller R<2> som definert i krav 1.