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CN1411453A - 反式烯属萄糖激酶活化剂 - Google Patents

反式烯属萄糖激酶活化剂 Download PDF

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CN1411453A
CN1411453A CN00817294A CN00817294A CN1411453A CN 1411453 A CN1411453 A CN 1411453A CN 00817294 A CN00817294 A CN 00817294A CN 00817294 A CN00817294 A CN 00817294A CN 1411453 A CN1411453 A CN 1411453A
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Abstract

通式(I)的2，3－二－取代的反式烯属N－杂芳香族或脲丙烯酰胺，所述2－位的取代物为取代的苯基，3－位的取代物为环烷基环，所述的丙酰胺为葡糖激酶活化剂，它能够在治疗II型糖尿病的过程中增加胰岛素的分泌。

Description

反式烯属葡糖激酶活化剂
葡糖激酶(GK)是在哺乳动物中发现的四种已糖激酶之一(Colowick，S.P，The Enzymes，第9卷(P.Boyer，ed.)Academic Press，New York，NY，第1-48页，1973)。已糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即葡萄糖到葡萄糖-6-磷酸酯的转化。葡糖激酶有有限的细胞分布，主要发现于胰β-细胞和肝实质细胞中。此外，GK是在这两种细胞类型中的葡萄糖代谢的速度控制酶，两种细胞类型已知在整个身体的葡萄糖体内平衡中起着关键作用(Chipkin，S.R.，kelly，K.L.，和Ruderman，N.B.Joslin’s Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier，编)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994)。GK显示半最大活度的葡萄糖浓度大约为8mM。另三个已糖激酶以非常低的浓度(＜1mM)用葡萄糖饱和。因此，葡萄糖通过GK通路的流量会随着在进食含有碳水化合物的食物之后葡萄糖在血液中的浓度从禁食(5mM)增加到饭后(≈10-15mM)水平而增加(Printz R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.Ann.Rev.Nutrition第13卷(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick，编)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，第463-496页，1993)。十几年前这些发现支持了这种假设：GK用作β-细胞和肝细胞的葡萄糖感受器(Meglasson，M.D.，和Matschinsky，F.M.Amer.J.Physiol.246，E1-E13，1984)。最近几年，转基团动物的研究已经证实，GK确实在整个体内的葡萄糖体内平衡中起着关键作用。没有表达GK的动物出生后几天就死于严重的糖尿病而过分表达GK的动物的葡萄糖的忍耐性得以改进(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.，等，Cell83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等人，FASEB J.，10，1213-1218，1996)。葡萄糖暴露的增加通过在β-细胞中的GK与胰岛素分泌增加偶合，以及通过在肝细胞中的GK与糖原的沉积的增加偶合，可能还与葡萄糖生产的降低相偶合。
年轻的II型成熟初期糖尿病(MODY-2)是由GK基因中功能突变损失引起的，这一发现提示，GK也可以在人体中作为葡萄糖感受器(Liang，Y，Kesavan，P.，Wang.L，等，Biochem.J.309，167-173，1995)。通过识别带有增加的酶活度的GK突变形式的病人也提供了支持GK在人的葡萄糖代谢调节中发挥重要作用的其它证据。这些病人显示出与不适当的高水平的血浆胰岛素有关的空腹性低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P，Heyman，M.等人，New England J.Med.338，226-230，1998)。尽管并没有在大部分II型糖尿病人中发现GK基团的突变，但是，能活化GK并从而增加GK感受器体系的灵敏度的化合物仍然在所有II型糖尿病的低血糖特征的处理中是有用的。葡糖激酶活化剂会增加在β-细胞和肝细胞中葡萄糖代谢的流量，这会与增加胰岛素的分泌相结合。这样的试剂将可用于治疗II型糖尿病。
本发明提供了一种化合物，它包含通式为下式的酰胺：
Figure A0081729400111
其中R1和R2独立地是氢，卤素，氨基，硝基，全氟低级烷基，低级烷基硫代，全氟低级烷基硫代，低级烷基磺酰基，全氟低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰基甲基或低级烷基亚磺酰基；
R是-(CH2)m-R3或含有2至4个碳原子的低级烷基；
R3是具有3至8个碳原子的环烷基；R4是 或被一个环碳原子连接到所示胺基上的未取代的或单取代的五元或六元芳香杂环，其五元或六元芳香杂环含有选自硫或氮的1至2个杂原子，其中一个杂原子为靠近连接的环碳原子的氮；所说的单取代的芳香杂环在环碳原子位置上，而不是在靠近所说碳原子的位置被选自卤素或下式基团的取代基单取代，
Figure A0081729400121
m是0或1；
n是0，1，2，3或4；
R7是氢或低级烷基；以及
Δ指双键是反式构型；或者是其药物学上可接受的盐。
通式I的化合物是葡糖激酶活化剂，它在治疗II型糖尿病时对增加胰岛素分泌是有用的。
本发明提供了一种化合物，它包含通式为下式的酰胺：
Figure A0081729400122
其中R1和R2独立地是氢，卤素，氨基，硝基，全氟低级烷基，低级烷基硫代，全氟低级烷基硫代，低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰基甲基或全氟低级烷基磺酰基；
R是-(CH2)m-R3或含有2至4个碳原子的低级烷基；
R3具有3至8个碳原子的环烷基；R4是 或是被一个环碳原子连接到所示胺基上的未取代的或单取代的五元或六元芳香杂环，五元或六元芳香杂环含有选自硫或氮的1至2个杂原子，其中一个杂原子为靠近连接的环碳原子上的氮；所说的单取代的芳香杂环为在环碳原子位置上被单取代而不是在靠近所说连接碳原子的位置被选自卤素或下式表示的基团的取代基单取代，
Figure A0081729400131
m是0或1；
n是0，1，2，3，或4；
R7是氢或低级烷基；以及
Δ指双键是反式构型；或者是其药学上可接受的盐，它可以用作葡糖激酶活化剂用于在II型糖尿病治疗中增加胰岛素的分泌。根据本发明，已经发现双键是反式构型的通式I化合物有这种葡糖激酶活性。另一方面，具有围绕双键的顺式构型的通式I化合物不具有这种葡糖激酶活性。
当术语“顺式”用于本申请时，它指的是的通过双键连接的两个最大的取代基位于双键的同一侧。术语“反式”用于本申请时，指的是通过双键连接的两个最大的取代基位于双键的相反的两侧并有“E”构型。
本发明还涉及包含通式I化合物和药学上可接受的载体和/或辅助剂的药学组合物。此外，本发明涉及使用这些化合物制备治疗II型糖尿病的药剂。本发明还涉及制备通式I化合物的制备方法。此外，本发明涉及治疗II型糖尿病的治疗方法，该方法包括把通式I化合物向人或动物给药。
在本申请全文中，术语“低级烷基”包括具有1至7个碳原子的直链和支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，优选的是甲基和乙基，最优选的是甲基。本发明中使用的术语“卤素或卤代”除非另有说明，指的是所有四种卤素，即氟，氯，溴和碘。本发明中使用的“全氟低级烷基”指的是其中低级烷基中的所有氢原子被氟所取代或替代的任何低级烷基。优选的全氟低级烷基包括三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等，最优选的是三氟甲基。
本发明中使用的术语“芳基”指的是单核芳香烃基因，如苯基，甲苯基等，它们可以是未取代的或在一个或多个位置上被卤素，硝基，低级烷基，或低级烷氧基取代基和多核芳基如萘基，蒽基，和菲基取代的，它们可以是未取代的或者被一个或多个前述基团取代的。优选的芳基是取代的和未取代的单核芳基，尤其是苯基。本发明中使用的术语“低级烷氧基”包括含有1至7个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，优选的是甲氧基和乙氧基。术语“芳烷基”指的是烷基，特别是低级烷基，其中一个氢原子可以被芳基代替。芳烷基的例子为苯甲基，2-苯乙基，3-苯丙基，4-氯苯甲基，4-甲氧基苯甲基等。
本发明中使用的术语“低级链烷酸”指的是含有2至7个碳原子的低级链烷酸，如丙酸，乙酸等。术语“低级烷酰基”指的是含有2至7个碳原子的单价烷酰基，如丙酰基，乙酰基等。术语“芳烷酸”指的是芳基链烷酸，其中芳基如上所定义，链烷酸含有1至6个碳原子。术语“芳酰基”指的是芳烷酸，其中芳基如上所定义，并除去了COOH部分中的氢。优选的芳酰基是苯甲酰基。
在反应过程中，各种功能基团例如自由羧酸或羟基将会通过常规的可水解的酯或醚保护基团来保护。本发明中使用的术语“可水解的酯或醚保护基”指的是通常用来保护羧酸或醇的酯或醚，这些羧酸或醇能够水解以产生各自的羟基或羧基。用于这些目的的典型的酯基是其中酰基部分来自于低级链烷基，芳基低级链烷基或低级烷基二羧酸的那些酯基。可以用来形成这些基团的活化了的酸是酸酐，酸卤化物，优选的是来自芳基或低级链烷酸的酸氯化物或酸溴化物。酸酐的例子有衍生自单羧酸的酸酐如乙酸酐，苯甲酸酸酐，以及低级烷基二羧酸酸酐，如丁二酐以及氯甲酸如优选的三氯甲酸，乙基氯甲酸。适合于醇的醚保护基是，例如，四氢吡喃醚如4-甲氧基-5，6-二羟基-2H-吡喃基醚。其它的是芳酰基甲基醚如苯甲基，二苯甲基或三苯甲基醚或α-低级烷氧基低级烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙型醚或烷基甲硅烷基醚比如三甲基甲硅烷基醚。
术语“氨基保护基”指的是任何被断开以得到游离氨基的任何常规氨基保护基。优选的保护基是用于肽合成的常规氨基保护基。特别优选的是在弱酸性条件下pH2.0至3的那些可断开的氨基保护基。最优选的氨基保护基如叔-丁氧基羰基氨基甲酸酯，苯甲基氧代羰基氨基甲酸酯，9-芴基(flurorenyl)甲基氨基甲酸酯。
由R4定义的芳香杂环可以是未取代的或单取代的有1至2个选自氮或硫的杂原子的5或6元芳香杂环的基团，并通过环碳原子连接到所示酰胺基的胺基上。芳香杂环含有靠近所述接合环碳原子的第一氮杂原子，如果还存在其它杂原子的话，可以是硫或氮。优选的芳香杂环是吡啶基，嘧啶基和噻唑基，最优选的是吡啶基和噻唑基。组成R4的芳香杂环通过环碳原子连接到酰胺基上形成通式I的酰胺。芳香杂环的通过酰胺连接以形成通式I的化合物的芳香杂环的环碳原子不能含有任何取代基。当R4是未取代的或单取代的五元或六元芳香杂环时，优选的环是那些含有靠近连接用环碳原子的氮杂原子，以及靠近连接用环碳原子或靠近所述第一杂原子的第二杂原子。
术语“药学上可接受的盐”包括无机或有机的药学上可接受的任何酸的盐，如氢氯酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马为酸，乙酸，丁二酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐。术语“药学上可接受的盐”也包括药学上可接受的任何碱式盐，如胺盐，三烷基胺盐等。这些盐可以由本领域的技术人员使用标准技术非常容易地制成。
本发明的通式I的化合物组成两个优选的物种，即通式为下式的化合物
Figure A0081729400151
其中Δ，R，R1和R2和R7如上所示；和通式为下式的化合物
其中R，R2，R1和Δ如上所示；以及
R11是未取代的或单取代的五元或六元芳香杂环，它通过环碳原子连接到所示的胺基上，其五元或六元芳香杂环含有选自硫或氮的1至2个杂原子，其中一个杂原子为靠近连接用环碳原子的氮；所说的单取代芳香杂环是在环碳原子而不是靠近所说连接碳原子的位置用选自卤素或下式的基团的取代基单取代，
n是0，1，2，3或4；以及
R7是氢或低级烷基。
在通式I化合物的一个优选的实施方案中，R可以是含有2至4个碳原子的低级烷基。在另一个优选实施方案中，R可以是-(CH2)m-R3，其中R3和m如上所定义。优选的杂环残基R3是环戊基，环己基，环庚基和环辛基，更优选的是环戊基，环己基和环庚基。在一个优选实施方案中R3是环戊基，在另一个优选实施方案中R3是环己基。在一个优选实施方案中m是1，在另一个优选实施方案中m是0。根据本发明，优选的芳香杂环R11是未取代的或单取代的吡啶基或噻唑基。在一个优选实施方案中芳香杂环R11是未取代的或单取代的吡啶基，在另一个优选实施方案中芳香杂环R11是未取代的或单取代的噻唑基。根据进一步优选的实施方案，芳香杂环R11是未取代的，用卤素单取代的或者用-(CH2)n-C(O)-OR7单取代的，其中n和R7如上所定义。优选的取代基R1和R2独立地选自氢，卤素，硝基，全氟低级烷基，低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基甲基。在一个优选实施方案中，R1和R2之一是卤素，低级烷基磺酰基或低级烷基磺酰基甲基而另一个是氢，卤素，硝基或全氟低级烷基。在一个更优选的实施例中，R1和R2之一是低级烷基磺酰基而另一个是氢，卤素，硝基或全氟低级烷基。优选的残基R7是低级烷基。
根据通式为I-A的化合物的一个实施方案，R可以是含有3至8个碳原子的环烷基，优选的是环己基(化合物I-A1)。化合物I-A1的环己基酰胺的各种实施方案包括这样的那些化合物，其中R1和R2之一是氢，卤素，低级烷基磺酰基或全氟低级烷基而所述R1和R2中的另一个是卤素，低级烷基磺酰基或全氟低级烷基，而特别是其中R1和R2之一是氢或低级烷基磺酰基或全氟低级烷基磺酰基而另一个是低级烷基磺酰基或全氟低级烷基的那些化合物。通式I-A化合物的另一个实施方案是R为含有2至4个碳原子的低级烷基的那些化合物(通式为I-A2的化合物)。通式为I-A2的化合物的实施方案是那些其中R1和R2之一是氢，卤素，低级烷基磺酰基或全氟低级烷基而R1和R2中的另一个是卤素，低级烷基磺酰基或全氟低级烷基的化合物。
通式为I-B的化合物的实施方案是那些其中R11未被取代或单取代的噻唑环的化合物。当R11是未取代的噻唑环时，R可以是含有2至4个碳原子的低级烷基(化合物I-B1)。通式为I-B1的化合物的实施方案为那些R1或R2之一是氢，低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰基甲基，全氟低级烷基，卤素，硝基而R1和R2中的另一个是低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰基甲基，全氟低级烷基，卤素或硝基，通式IB-1化合物的优选的那些化合物是其中R1和R2之一为氢，低级烷基磺酰基和所述R1和R2中的另一个是低级烷基磺酰基。
通式为I-B的化合物的实施方案是那些其中R是含有3-8个碳原子的环烷基的化合物(化合物IB-2)。
通式为I-B2的化合物的实施方案是那些其中环烷基是环戊基的化合物(IB-2a)。化合物I-B2(a)的实施例是其中R11是未取代的噻唑环的通式为IB-2(a)的那些化合物(化合物IB-2a(1))。通式为IB-2a(1)的化合物的实施例是那些其中R1和R2之一是氢，低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰基甲基，全氟低级烷基，卤素或硝基而R1和R2中的另一个是低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰基甲基，全氟低级烷基，卤素或硝基以及化合物IB-2(a)(1)的特别优选的实施例是那些化合物，其中：
a)R1和R2之一是低级烷基磺酰基而另一个是氢，硝基，低级烷基磺酰基，卤素或全氟低级烷基；
b)R1和R2之一是卤素，氢或全氟低级烷基而另一个是全氟低级烷基或卤素；以及
c)R1和R2之一是低级烷基磺酰基甲基而另一个是氢，低级烷基磺酰基甲基或卤素。
通式为IB-2a的化合物的实施例是那些其中R11是单取代的噻唑环的化合物，它包括其中R11是卤素取代的噻唑环的化合物(通式为IB-2(a)(2))。通式为IB-2(a)(2)的化合物的实施方案是那些其中R1和R2之一是低级烷基磺酰基，氢或卤素而另一个是低级烷基磺酰基卤素或卤素的化合物。
化合物IB-2的另一个实施方案是那些其中R是环己基(化合物IB-2(b))的化合物。化合物IB-2(b)的实施方案是那些其中R11是未取代的噻唑环的化合物(化合物IB-2(b)(1))。化合物IB-2(b)优选的是那些这样的化合物，其中R1和R2之一是氢，低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰基甲基，全氟低级烷基，卤素，硝基而另一个是低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰基甲基，全氟低级烷基，卤素或硝基以及特别地
a)其中R1和R2之一是低级烷基磺酰基而另一个是氢，硝基，低级烷基磺酰基，卤素或全氟低级烷基；
b)其中R1和R2之一是卤素，氢或全氟低级烷基而另一个是全氟低级烷基或卤素；以及
c)其中R1和R2之一是低级烷基磺酰基甲基而另一个是氢，低级烷基磺酰基或卤素。
IB-2(b)化合物的另一个实施方案是那些其中R11是单取代的噻唑环以及特别地是卤素取代的环的化合物(化合物IB-2(b)(2))。化合物IB-2(b)(2)的实施方案是那些其中R1和R2之一是低级烷基磺酰基而另一个是卤素，全氟低级烷基或氢的化合物。
化合物IB-2的另一个实施方案是那些其中R是环庚基(化合物IB-2(d))或环辛基的化合物(化合物IB-2(e))。化合物(化合物IB-2(d)和化合物IB-2(e))的实施方案分别是那些其中R11是未取代的噻唑基的化合物(化合物IB-2(d)(1)和IB-2(e)(1))。在这种情况下，化合物IB-2(d)(1)和IB-2(e)(1)优选的是那些其中R1和R2之一是低级烷基，磺酰基，氢，卤素或全氟低烷基而另一个是低级烷基磺酰基，卤素或全氟低级烷基的化合物。
化合物IB-2(d)和化合物IB-2(e)的另一个实施方案是那些其中R11是单取代的噻唑环而取代物(substitution)是卤素的化合物。在这种情况下，R1和R2之一可以是氢，低级烷基磺酰基，全氟低烷基或卤素而另一个可以是卤素，低级烷基磺酰基或全氟低级烷基。在化合物IB-2(d)和IB-2(e)中，R11是单取代的噻唑基，取代物可以是
Figure A0081729400191
其中n和R7如上所定义。
在这种情况下，这些化合物是其中R1和R2之一是低级烷基磺酰基，R1和R2中的另一个是低级烷基磺酰基或氢的这些化合物。
通式为IB的另一类化合物是那些其中R是-CH2-R3，而R3如上所定义的化合物。该实施方案中包括的化合物是其中R为-CH2-环己基基团的化合物(化合物IB-3)。包含在化合物IB-3的化合物是其中R11为取代的或未取代的噻唑环的化合物，特别是其中R11为未取代的噻唑环和其中在噻唑环上的取代物如下式所示的那些化合物：
Figure A0081729400192
其中n和R7如上所定义。
在这种情况下优选的化合物是其中R1和R2之一是低级烷基磺酰基，而另一个是低级烷基磺酰基或氢。
根据通式为IB的化合物的实施方案，R可以是环戊基。这一类实施方案包括其中R11是未取代的或单取代的吡啶环的化合物。这一类优选实施方案是那些其中R1和R2之一是氢，低级烷基磺酰基或卤素而R1和R2中的另一个是低级烷基磺酰基或卤素的化合物。
根据本发明，通式为IA和IB的化合物可以从具有下式的化合物中制备：
Figure A0081729400201
其中R1和R2如上所述。
根据本发明，通式为IA和IB的化合物可以从通式为V的化合物经下述反应路线制备：反应路线1
其中R，R1，R2，R7，和R11如上所定义；以及
R5与和其连接的氧原子一起形成可水解的酸保护基以及X是卤素。
通式为V或XIX的化合物是已知材料，其中R1和R2之一是硝基，硫代，氨基，卤素，以及另一个是氢。通式V或XIX中氨基取代的化合物可以在转化成通式为IA或IB的化合物之前或之后转化成其它取代物。在这方面，氨基可以被重氮化以产生相应的重氮化合物，它可以就地与希望的低级烷基硫代，全氟低级烷基硫代反应(参见例如，Baleja，J.D.Synth.Comm.1984，14，215；Giam，C.S.；Kikukawa，K.，J.Chem.Soc，Chem.Comm.1980，756；Kau，D.，Krushniski，J.H.，Robertson，D.W，J.LabelledCompd Rad.1985，22，1045；Oade，S.；Shinhama，K.；Kim，Y.H.，Bull ChemSoc.Jpn.1980，53，2023；Baker，B.R.；等人，J.Org.Chem，1952，17，164)以生产相应的通式为V或XIX的化合物，其中一个取代基是低级烷基硫代，全氟低级烷基硫代而另一个是氢。如果需要，低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代化合物可以然后通过氧化转化成相应的低级烷基磺酰基或全氟低级烷基磺酰基取代的通式为V或XIX的化合物。任何把烷基硫代取代基氧化为砜的常规方法可以用于实现这一转化。如果希望生产具有通式V或XIX的化合物的全氟低级烷基的化合物，相应的卤素取代的通式为V或XIX的化合物可以用作起始材料。任何把芳香卤素基转化为相应的全氟低级烷基的常规方法(参见例如，Katayama，T.，Umeno，M.，Chem.Lett.1991，2073；Reddy，G.S.；Tam.，Organometallics，1984，3，630；Novak，J.；Salemink，C.A.，Synthesis，1983，7，579；Eapen，K.C.；Dua，S.S.；Tamboroski，C.，J.Org.Chem.1984，49，478；Chen，Q，-Y.，Duan，J.-X.J.Chem.Soc.Comm.1993，1389；Clark，J.H.；McClinton，M.A.；Jone，C.W.；Landon，P.；Bisohp，D.；Blade，R.J.，Tetrahedron Lett.1989，2133；Powell；R.L.；Heaton，C.A，美国专利5113013)可以用以进行这一转化。
R1和R2取代基都是氨基的通式为V或XIX的化合物可以从相应的通式为V或XIX的双硝基化合物得到。任何把硝基还原成胺的常规方法都可以用以实现这种转化。R1和R2都是胺基的通式为V或XIX的化合物可以用来通过重氮化反应制备相应的其中R1和R2都是碘或溴的通式为V或XIX的化合物。任何把氨基转化成碘基或溴基的常规方法(参见例如，Lucas，H.J.；Kennedy，E.R.Org.Synth.Coll.Vol.II1943，351)都可以用以实现这一转化。如果希望生产其中R1和R2都是低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代基团的通式为V或XIX的化合物，其中R1和R2都是氨基的通式为V或XIX的化合物可以用作起始材料。任何把芳基氨基基团转化为芳基硫代烷基基团的常规方法都可以用于实现这一转化。如果希望制备其中R1和R2是低级烷基磺酰基或低级全氟烷基磺酰基的通式为V或XIX的化合物，其中R1和R2是低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代的相应的通式为V或XIX的化合物可作为起始材料。任何把烷基硫代取代基氧化为砜的常规方法都可以用于进行这一转化。如果希望生产其中R1和R2都被全氟低级烷基基团取代的通式V或XIX的化合物，相应的卤素取代的通式为V或XIX的化合物可以用作起始材料。任何把芳香卤素基团转化为相应的全氟低级烷基基团的常规方法可以用于进行这一转化。
其中R1和R2之一是硝基，另一个是卤素的通式V或XIX的化合物是文献已经公开的(对于4-氯-3-硝基苯基乙酸，参见，Tadayuki，S.；Hiroki，M.；Shinji，U.；Mitsuhiro，S.日本专利，JP71-99504，Chemical Abstracts80：59716；对于4-硝基-3-氯苯基乙酸，参见Zhu，J.；Beugelmans，R.；Bourdet，S.；Chastanet，J.；Rousssi，G.J.Org.Chem.1995，60，6389；Beugelmans，R.；Bourdet，S.；Zhu，J.Tetrahedron Lett.1995，36，1279)。因此，如果希望制备其中R1和R2中一个是硝基，另一个是低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代的通式V或XIX化合物，其中R1和R2之一是硝基，另一个是氯的相应化合物可以用作起始材料。在这一反应中，可以使用任何用低级烷基硫代对芳香氯基团进行亲核取代的常规方法(参见例如，Singh，P.；Batra，M.S.；Singh，H.，J.Chem.Res.-S1985(6)，S204；Ono，M.；Nakamura，Y.；Sata，S.；Itoh，I，Chem.Lett，1988，1393；Wohrle，D.；Eskes，M.；Shigehara，K.；Yamada，A，Syhthesis，1993，194；Sutter，M.；Kunz，W，美国专利US5169951)。一旦可得到其中R1和R2中一个是硝基而另一个是低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代的通式为V或XIX的化合物，它们可以使用常规的氧化步骤转化成相应的其中R1和R2中一个是硝基而另一个是低级烷基磺酰基或全氟低级烷基磺酰基的通式为V或XIX的化合物。如果希望制备其中R1和R2中一个是氨基，另一个是低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代的通式为V或XIX的化合物，可以使用相应的化合物，其中R1和R2中一个是硝基另一个是低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代作为起始材料。任何把芳香硝基基团还原为胺的常规方法都可以用于进行这一转换。如果希望制备其中R1和R2中一个是低级烷基硫代，另一个是全氟低级烷基硫代的通式为V或XIX的化合物，其中R1和R2中一个是氨基，另一个是低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代的相应的化合物可以用作起始材料。任何使芳香氨基基团重氮化并让它就地与希望的低级烷基硫代反应的常规方法可以用于实现这一转化。如果希望制备其中R1和R2中一个是低级烷基磺酰基，另一个是全氟低级烷基磺酰基的通式为V或XIX的化合物，其中R1和R2中一个是低级烷基硫代，另一个是全氟低级烷基硫代的相应的化合物可以用作起始材料。任何把芳香硫代醚氧化成相应的砜的常规方法可以用于进行这一转化。如果希望制备其中R1和R2中一个是卤素，另一个是低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代的通式为V或XIX的化合物，其中R1和R2中一个是氨基，另一个是低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代的相应化合物可以用作起始材料。任何把芳香氨基重氮化并将它就地转化成芳香卤化物的常规方法可以用于实现这一转换。如果希望制备其中R1和R2中一个是卤素，另一个是低级烷基磺酰基或全氟低级烷基磺酰基的通式为V或XIX的化合物，其中R1和R2中一个是卤素，另一个是低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代的相应的化合物可以用作起始材料。任何把芳香硫代醚氧化成相应的砜的常规方法可以用于实现这一转换。如果希望制备其中R1和R2中一个是硝基而另一个为氨基的通式为V或XIX的化合物，其中R1和R2中一个是硝基，另一个是氯的通式为V或XIX的化合物可以用作起始材料。在苯环上的氯取代基可以转化为碘取代基(参见例如，Bunnett，J.F.；Conner，R.M.；Org.Syhth.Coll Vol V，1973，478；Clark，J.H.；Jones，C.W.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987.1409)。它可以依次与叠氮化物转移试剂反应以形成相应的叠氮化物(参见例如，Suzuki，H.；Miyoshi，K.，Shinoda，M.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1980，53，1765)。通过使用常用的还原剂而把叠氮化物转化成胺，可以把这种叠氮化物用常规方式还原以形成胺取代基(参见例如，Soai，K.，Yokoyama.S.；Ookawa，A.Synthesis，1987，48)。
为了制备通式I化合物中R1和/或R2是低级烷基磺酰甲基的化合物，可以从其中R1和R2中一个或两个是甲基的已知化合物V开始。这些化合物中的甲基可以用任何常规的溴化苯环上的甲基的方式来溴化。然后将这种溴化的化合物用低级烷基硫代的钠盐(例如硫代甲氧基钠)处理以形成低级烷基硫代甲基化合物。为了制备低级烷基磺酰基甲基取代基，任何把低级烷基硫代取代基氧化成砜的常规方法，例如如上描述的方法，可以用以实现这一转化。
形成R1和R2的取代基可以在形成通式IA和IB的化合物之后加到环上。因此所描述的用来制备通式I化合物中R1和R2的各种取代基的所有反应都可以在它们形成之后在通式为IA和IB的化合物上进行。
通式为IA和IB的化合物可以从通式为V或XIX的化合物按示意图1或2制备。在示意图1的反应的第一步，通式为V的化合物与草酰氯反应，其中草酰氯的游离的可水解的有机酸基团用常规酸保护基团来保护。优选的酸保护基是草酸氯的可水解酯。保护基团由R5形成。借助弗瑞德-克来福特反应(Friedel-Crafts reaction)使受保护的草酰氯与通式V化合物反应生成通式为VI的化合物。在进行这一反应时，可以使用弗瑞德-克来福特反应的任何常规条件。在这一反应中，R1和R2不能是硝基。另一方面，R1和R2可以是氨基。然而，在进行这一反应之前，氨基必须在进行该反应前用常规可水解的氨基保护基团进行保护。在反应的后期，这些氨基可以除去或者氨基如前所述转化成硝基。
通式为VI的化合物可以通过维悌希反应与通式IX的三苯基磷翁卤化物盐反应生成通式VII化合物。在进行这一反应时，进行维悌希反应的任何常规条件可以用于进行通式VI化合物与通式IX化合物的合成以产生通式VII的化合物。通式为VII的化合物经过维悌希反应形成的是关于双键的顺式和反式同分异构体的混合物。通式为VII的化合物的顺式和反式的同分异构体的混合物直接水解成通式为VIII的化合物。在这一水解反应中，通式为VIII的化合物在混合物中产生的主要是反式同分异构体。此外，通过水解反应产生的反式同分异构体是固体而形成的顺式同分异构体为油状物质。根据这一点，可以用常规结晶方法把反式同分异构体从混合物中分开而制备基本上没有相应的顺式同分异构体的作为纯的反式同分异构体的通式VIII化合物。这种结晶可以发生在形成通式为IA或IB的化合物的反应的这一阶段或后续阶段。因此，按照这一步骤，可以制备出纯的反式形式的通式IA和IB化合物，而基本上没有相应的顺式同分异构体。
在分离反式同分异构体时，提纯最好是由把保护基-OR5水解成相应的通式VIII的化合物的游离酸并通过结晶回收游离酸，所述游离酸为不含相应的顺式同分异构体的反式同分异构体的形式。在制备反式形式的通式IB化合物时，优选的是用通式为VIII的化合物去进行结晶步骤。另一方面，结晶提纯可以使用通式为IB和IA的化合物来进行。由于这些化合物的反式同分异构体是固体而顺式同分异构体是油状物质，任何结晶的常规方法可以用来进行这种提纯。
在这一方法的下一步，通式VIII化合物与通式为XIV的化合物偶合以产生通式为IB的化合物，
                R11-NH2    XIV
其中R11如上所定义，可以使用任何常规的方法通过让酸与伯氨基偶合以制备酰胺来进行这种偶合反应。另一方面，通式为VII的化合物可以直接(没有中间水解步骤)偶合到通式为XIV的化合物，从而产生通式为IB的化合物。
在制备通式为IA的化合物时，通式为VII的化合物与下式偶合
Figure A0081729400261
可以通过把通式为VII的化合物转化为相应的游离酸并通过除去保护基R5以形成羧酸来进行这一反应。通式为VIII的羧酸是这样转化为相应的酰胺的：把酸转化成酸氯化物之后让该酸氯化物与氨反应。把酸转化为酸氯化物的常规条件可以用在本步骤中。然后将酸的氯化物与通式XV的烷基异氰酸酯反应以形成通式IA的尿素加合物。让烷基异氰酸酯与酰胺反应形成脲连接基(urea linkage)的任何常规方法都使用通式为IA的化合物。
只要通式为VII的化合物还没有被纯化，形成的通式为IA的化合物都是顺式和反式的混合物形式。如果需要，对于通式IA的化合物，可以进行纯化以制得通式IA化合物的全反式同分异构体，而没有顺式同分异构体。以与通式IB的化合物或通式VIII的化合物的同样的纯化方式，通式IA的化合物可以纯化产生全反式同分异构体。
根据本发明的另一个实施方案，通式为VII的化合物可以根据下述反应路线图2的方法制备。这个反应路线图可以用于制备通式为IA或IB的化合物，其中R1和R2之一是或两个都是硝基。偶合反应可以用任何指定的R1和R2基团很容易地进行，特别是其中R1和R2是硝基的那些。反应路线2
Figure A0081729400271
其中R5和其连接的氧一起形成酸保护可水解的羧酸保护基团，R，R1，R2和Δ如上所定义。
在示意图2中，通式XI的化合物可以就地从相应的有机镁试剂或有机锌试剂和可溶铜试剂(CuCN和2LiCl)制得(参见例如，Knochel，P.；Singer，R.D，Chem.Rev.1993，93，2117)。然后，通式为XI的化合物在1，4-共轭加成中以高度区域选择性和立体选择性的方式加入到通式为XVII的化合物中以获得乙烯基铜中间产物，经用碘碘解之后产生通式为XVIII的化合物，其中R和碘彼此成顺式关系。之后，通式XVIII化合物与活性锌金属反应(参见例如，Knochel，P.；Janakiram Rao.C，Tetrahedron，1993，49，29)产生乙烯基锌中间产物，然后它在Pd(O)源的存在下与通式为XIX的溴或碘化合物偶合得到通式为VII的化合物。当使用这一反应时，加入了芳香取代基，结果产生了通式VII化合物中围绕双键成反式的情况。
通式I的所有化合物，包括实施例中的化合物，通过实施例A的步骤在体外活化了葡糖激酶。这样，他们增加了葡萄糖代谢的通量，结果引起胰岛素分泌的增加。因此，通式I化合物是有助于增加胰岛素分泌的葡糖激酶的活化剂。
当根据实施例B描述的分析给药时，对下述例举的化合物进行了测试并发现具有体内活性优异的葡糖激酶活化剂：
(E)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙烯酰胺；
(E)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺；
(E)-2-[4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯；以及
(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺。
根据它们活化葡糖激酶的能力，上述通式I的化合物可以用作治疗II型糖尿病的药剂。因此，如前所述，含有通式I化合物的药剂也是本发明的目的，作为制备这些药剂的方法，该方法包括把通式I的一种或多种化合物和，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质一起制成盖仑制剂的给药形式。
该药物组合物可以口服，例如其形式有片剂，包衣片，糖衣丸，硬或软胶囊，溶液，乳状液或悬浮液。还可以以下述方式进行服药：经直肠，例如使用栓剂；局部地或经皮地，例如使用软膏，乳膏，凝胶或溶液；或者肠胃外地，例如静脉内，肌肉内，皮下，鞘内或者经皮地，使用例如可注射的溶液。此外，给药可以在舌下或作为气雾剂进行，例如以喷雾的形式。为了制造片剂，包衣片，糖衣丸或硬胶囊剂，本发明的化合物可以与药物学上呈惰性，无机或有机赋形剂混合。对片剂，糖衣丸或硬胶囊剂的合适的赋形剂的例子包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其盐。适合用于软胶囊剂的赋形剂包括，例如植物油，腊，脂肪，半固体或液体的多元醇等；但是，根据活性组分的性质，软胶囊剂可能根本不需要赋存剂。为了制备溶液和糖浆剂，可以使用的赋存剂包括，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。对于注射液，可以使用的赋形剂包括，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。对于栓剂，以及局部或经皮的应用，可以使用的赋形剂包括，例如天然的或硬化的油，腊，脂肪和半固体或液体多元醇。该药物组合物也可以包含防腐剂，加溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，增甜剂，着色剂，添加剂，渗透压变化的盐，缓冲剂，涂覆剂或抗氧化剂。如前所述，它们可以含有其他的有治疗价值的试剂。前提条件是用于制备药剂的所有辅剂都是无毒的。
优选的使用方式是静脉内，肌肉内或口服给药，最优选口服。其中通式I化合物的剂量的给药有效量取决于具体活性组分的性质，年龄和病人的要求以及服用方式。一般来说，要考虑的剂量的范围是大约每天1-100mg/kg体重。
通过下述实施例会对本发明有更好的理解，实施例的目的是为了说明而不是为了限制所附权利要求中所定义的本发明。
实施例生物活性实施例实施例A：在活体外的葡糖激酶的活性
葡糖激酶分析：是通过将葡萄糖-6-磷酸酯的生产偶合到NADH的生产进行葡糖激酶(GK)的分析，其中使用了由作为偶合酶的明串珠菌属mesenteroides产生葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶(G6PDH，0.75-1千单位/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)(示意图3)。重组体示意图3
人的肝GK1被表达在大肠肝菌中作为谷胱甘肽S-转移酶熔合蛋白质(GST-GK)(Liang等，1995)并用色谱法在谷胱甘肽-Sepharose 4B亲合柱上使用制造商提供的步骤提纯(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)。以前的研究已经显示出原产的GK和GST-GK的酶性能基本上是一致的(Liang等，1995；Neet等，1990)。
分析是在25℃在一个平底的96井组织培养皿中进行的，培养皿来自Costar(Cambridge，MA)，最终培养体积为120微升。培育混合物含有：25mM Hepes缓冲液(pH，7.1)，25mM KCl，5mM D-型葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mM MgCl2，1μM山梨醇-6-磷酸酯，1mM dithiothreitol，测试药或10％DMSO，1.8单位/ml G6PDH，和GK(参见下文)。所有有机试剂的纯度＞98％，并由Boehringer Mannheim公司得到，但是D-型葡萄糖和Hepes由Sigma Chmical Co，St.Louis，MO制造。测试化合物溶解在DMSO中并加入到培育混合物(减去12微升体积的GST-GK)中得到DMSO的最终浓度为10％。把该混合物在SPECTRAmax250微盘分光光度计(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA)的控制温度箱中预先培育10分钟使温度达到平衡，然后加入20微升的GST-GK开始反应。
加入酶之后，在10分钟的培育阶段观测在340nm光密度(OD)的增加以此作为GK活性的测量。加入了足够的GST-GK使OD340在含有10％DMSO的井中在10分钟的培育阶段增加了0.08至0.1单位，但是没有测式化合物。初始试验表明，即使在会产生5倍的GK活性增加的活化剂的存在下，在这段时间GK反应也是线性的。在对照井中GK活度与含有测试GK活化剂的活度进行比较，计算了使GK活度增加50％的活化剂的浓度，即SC1.5°在合成实施例中描述的通式I的所有化合物的SC15小于或等于30μm。
实施例B：体内活性葡糖激酶活化剂体内筛选程序
C57BL/6J小鼠在禁食两个小时之后经管饲法口服葡糖激酶(GK)活化剂，其量为50mg/kg体重。在服用后的6个小时研究阶段，血液葡萄糖的测定进行5次。
小鼠(n＝6)在口服治疗之前称重并禁食两个小时。GK活化剂以在Gelucire载体中为6.76mg/ml(乙醇：Gelucire 44/14：PEG 400q.s.4∶66∶30V/W/V)进行配制。  让小鼠口服7.5μl制剂每克体重以等于50mg/kg剂量。在服用之前，服用之前(时间为0)的血液葡萄糖读数是这样获得的：剪掉一点动物的尾巴(～1毫米)并收集15μm血到肝素化的毛细管中分析。在服用GK活化剂之后，在服用后1，2，4和6小时从同一尾巴伤口上获取另外的血液葡萄糖读数。通过将用六个载体处理过的小鼠的血液葡萄糖的平均值与六个GK活化剂处理过的小鼠在六个小时研究阶段的血液葡萄糖的平均值相比较，对结果进行了解释。当它们的血液葡萄糖的降低在两个连续的分析时间点上在统计学上是显著的(P≤0.05)时，化合物认为是活性的。
                      实施例1
  (E)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-戊-2-烯酸噻唑-2-基酰胺
把氯化锂(1.7g，40mmol，预先在130℃在高真空下干燥2小时)和氰化铜(1.78g，20mmol)在干四氢呋喃(20ml)中的混合物在25℃在氩气下搅拌10分钟获得一种澄清溶液。把反应混合物冷却到-70℃然后用1M溴化乙基镁在四氢呋喃(20ml，20mmol)的溶液慢慢地处理。加入之后，将反应混合物加热到-30℃并在此温度下搅拌5分钟。把所获得的反应混合物再次冷却到-70℃，然后用丙炔酸甲酯(1.52g，18mmol)慢慢地处理。把反应混合物在-40℃至-30℃搅拌4小时然后冷却到-70℃至-60℃，在这段时间，把反应混合物用碘(6.86g，27mmol)在干四氢呋喃(20ml)中的溶液慢慢地处理。在加入碘溶液之后，把冷却溶液移走了并让反应混合物加热至25℃并在这一温度下搅拌1小时。然后把反应混合物倒入由饱和氯化铵水溶液(90ml)和氢氧化铵(10ml)组成的溶液中，把有机化合物萃取到乙醚中(3×50ml)。把混合的有机萃取液连续地用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×100ml)和饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤。把有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40M，硅胶，19/1己烷/乙醚)得到(E)-2-碘代-戊烯酸甲酯(2.9g，67％)，它是一种无色油：EI-HRMS m/e理论值C6H9IO2(M+)239.9647，实测值239.9646。
把锌粉(2.36g，36mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(3ml)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(0.28g，1.5mmol)处理。然后把锌悬浮液用加热枪加热至沸腾，让它冷却，并再次加热。这一过程重复了三次以确定锌粉确实活化了。然后用氯化三甲基硅烷(163mg，1.5mmol)处理活化的锌粉悬浮液，把悬浮液在25℃搅拌15分钟。然后将反应混合物一滴滴地用(E)-2-碘代-戊烯酸甲酯(2.9g，12mmol)在干四氢呋喃(3ml)中的溶液处理3分钟。然后将反应混合物在40-45℃搅拌1小时，然后在25℃搅拌过夜。然后把反应混合物用干四氢呋喃(10ml)稀释并停止搅拌以让过量的锌粉沉降下来(～2小时)。在另外一个反应烧瓶中，双(二亚苄基丙铜)钯(0)(135mg，0.25mmol)和三苯基膦(260mg，1mmol)在干四氢呋喃(16ml)中在氩气下在25℃搅拌10分钟然后用4-溴苯基甲基砜(2.11g，9mmol)和新制备的在四氢呋喃中的锌化合物处理。把所得到的砖红色溶液在50℃加热24小时。然后将反应混合物冷却到25℃，然后倒入饱和氯化铵水溶液(100ml)中，把有机化合物萃取到乙酸乙酯中(3×50ml)。把混合有机萃取液用饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH40M，硅胶，3/2己烷/乙酸乙酯)得到(E)-2-(4-甲烷磺酰基)-苯基)-戊烯酸甲酯(1.88g，78％)，它是一种粘性黄色油：EI-HRMS m/e理论值C13H16O4S(M+)268.0769，实测值268.0772。
把(E)-2-(4-甲烷磺酰基)-苯基)戊烯酸甲酯(1.83g，6.82mmol)在乙醇(30ml)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(15ml)处理。把溶液在45-50℃加热15小时，在这期间，反应混合物的薄层色谱分析指示出没有起始材料存在。把反应混合物在真空中浓缩以除去乙醇。把剩余物用水(50ml)稀释并用乙醚(1×50ml)萃取以除去任何中性杂质。然后将水层用1N盐酸溶液酸化并把所得到的酸萃取到乙酸乙酯(2×70ml)中。把混合有机层用饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩得到(E)-2-(4-甲烷磺酰基)-苯基)戊烯酸(1.43g，82％)，它是一种黑色固体。EI-HRMS m/e理论值C12H14O4S(M+H)+254.0621，实测值254.0623。
把三苯膦(1.23g，4.7mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴丁二酰亚胺(836mg，4.7mmol)处理。把反应混合物在0℃搅拌30分钟然后用(E)-2-(4-甲烷磺酰基)-苯基)戊烯酸(703mg，2.76mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液处理。把澄清溶液在0℃搅拌10分钟并将它加热至25℃并在此温度下搅拌1.5小时。然后把反应混合物用2-氨基噻唑(829mg，8.28mmol)处理，把得到的悬浮液在25℃搅拌15小时。然后把反应混合物在真空中浓缩以除去二氯甲烷，把剩余物用乙酸乙酯(100ml)和1N盐酸溶液(100ml)洗涤。把两层分开，把水层用乙酸乙酯(1×50ml)萃取。把混合有机萃取液连续地用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40M，硅胶，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-戊-2-烯酸噻唑-2-基酰胺(150mg，16％)，它是一种结晶固体，熔点为155-158℃。EI-HRMS m/e理论值C15H16N2O3S2(M+)336.0602，实测值336.0601。
                        实施例2
  (E)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-戊-2-烯酸噻唑-2-基酰胺
Figure A0081729400341
氯化锂(1.69g，40mmol，在130℃高真空下预干燥2h)和氰化铜(1.79g，20mmol)在干四氢呋喃(20mL)中的混合物在25℃氩气保护下搅拌10mm以得到澄清溶液。将反应混合物冷却到-70℃，然后用异丙基氯化镁的2M四氢呋喃溶液(10mL，20mmol)缓慢处理。  加入后，反应混合物被加热到-30℃，在该温度下将其搅拌5分钟。所得的反应混合物再次冷却到-70℃，然后用丙烯酸甲酯(丙炔酸甲酯)(1.52g，18mmol)缓慢处理。将反应混合物在-40℃到-30℃下搅拌4h，然后冷却至-70℃到-60℃，此时，将反应混合物用碘(6.86g，27mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液缓慢处理。加入碘溶液后，移走冷浴，将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌1h。然后将反应混合物倒入由饱和的氯化铵水溶液(90mL)和氢氧化铵溶液(10mL)组成的溶液中，有机化合物被萃取到乙醚(3×50mL)中。将收集的有机萃取物用饱和的硫代硫酸钠水溶液(1×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)连续洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，20/1己烷/乙醚)得到(E)-2-碘-4-甲基-戊烯酸甲酯(2.23g，49％)无色油：EI-HRMS m/e计算得：C7H11IO2(M+)253.9804，实测值为253.9805。
锌粉(1.71g，26mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(2mL)的混合物在氩气保护下用1，2-二溴乙烷(0.28g，1.5mmol)处理。然后用空气加热枪加热锌悬浮液至沸腾，使其冷却，并再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(163mg，1.5mmol)处理被活化的锌粉，将该悬浮液在25℃下搅拌15分钟。然后经2min滴加(E)-2-碘代-4-甲基-戊烯酸甲酯(2.22g，8.7mmol)的干四氢呋喃(3mL)溶液来处理反应混合物。然后在40-45℃下搅拌反应混合物1h，  然后在25℃下搅拌过夜。然后用干四氢呋喃(8mL)稀释反应混合物，停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(～2h)。在另一个反应烧瓶中，在25℃和氩气保护下搅拌于干四氢呋喃(15mL)中的双(二亚苄基丙酮)钯(0)(81mg，0.15mmol)和三苯膦(156mg，0.6mmol)10分钟，然后在四氢呋喃中用4-溴苯基甲基砜(1.64g，7mmol)和新制备的锌化合物处理，所得的砖红色溶液在50℃下加热24h。然后将反应混合物冷却至25℃，接着倒入饱和的氯化铵水溶液(100mL)中，有机化合物被萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中。收集的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥、过滤、并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，3/2己烷/乙酸乙酯)得到(E)-2-(4-(甲烷磺酰基)-苯基)-4-甲基-戊烯酸甲酯(1.876g，95％)粘稠黄色油：EI-HRMS m/e计算得：C14H18O4S(M+)282.0926，实测值为282.0933。
(E)-2-(4-(甲烷磺酰基)-苯基)-4-甲基-戊烯酸甲酯(1.83g，6.48mmol)的乙醇(35mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(15ml)处理。该溶液在45-50℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。真空浓缩反应混合物以除去乙醇。残留物用水(50mL)稀释并用乙醚(1×50mL)萃取以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸溶液酸化含水层，和所得的酸被萃取到乙酸乙酯(2×70mL)中。收集的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-2-(4-(甲烷磺酰基)-苯基)-4-甲基-戊烯酸(1.6g，92％)白色固体：mp179-182℃；EI-HRMS m/e计算得：C13H16O4S(M+H)+269.0847，实测值269.0858。
三苯膦(1.11g，4.24mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(755mg，4.24mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用(E)-2-(4-(甲烷磺酰基)-苯基)-4-甲基-戊烯酸(655mg，2.12mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液处理。将澄清溶液在0℃下搅拌10分钟，然后使其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(636mg，6.36mmol)处理，和所得的悬浮液被在25℃下搅拌15h。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，残留物用乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸溶液(100mL)稀释。将两层分开，和含水层用乙酸乙酯萃取(1×50mL)。收集的有机萃取物依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，4/1-1/1己烷/乙酸乙酯)得到不纯的化合物混合物(365mg)。将该混合物溶于乙酸乙酯(5mL)和乙醚(5mL)然后用己烷(10mL)处理。通过过滤收集固体和用己烷洗涤以得到(E)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-戊-2-烯酸噻唑-2-基酰胺(219mg，29％)无定型固体：EI-HRMS m/e计算得：C16H18N2O3S2(M+)350.0759，实测值为350.0754。
                          实施例3
   (E)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
氯化铝(412.65g，3.09mol)在二氯甲烷(1.11L)中的混合物冷却到0℃并搅拌至固体材料溶解。然后将反应混合物用乙基草酰氯(300mL，2.69mol)缓慢处理，所得的反应混合物的颜色从黄色变为橙色。然后将反应混合物缓慢地用硫代苯甲醚(300mL，2.56mol)在二氯甲烷(244mL)中的溶液经一小时分批处理。在加入硫代苯甲醚的期间，反应温度保持在10℃以下。所得的反应混合物被加热到25℃，在该温度下将其搅拌1小时。然后将反应混合物回冷至0℃，然后用冰/水(800mL)缓慢处理1小时。然后将反应混合物每次1升转移到分液漏斗中.每次1升的部分连续用二氯甲烷萃取，直到用薄层色谱分析表明水层不含产物为止。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(4-甲基sulfanyl-苯基)-氧代-乙酸乙酯(481.67g，84％)，为黄色液体，其不经进一步纯化即使用：EI-HRMSm/e，C11H12O3S(M+)计算值为224.0507，实测值为224.0500。
碘代甲基环戊烷(129.38g，0.616mol)和三苯基膦(161.54g，0.616mol)在乙腈(308mL)中的溶液在回流下加热9天。反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩，得到固体。将固体用乙醚研碎，然后过滤。固体用乙醚仔细洗涤，直到用薄层色谱分析洗涤液表明不含碘代甲基环戊烷和三苯膦为止。气干所得的固体以得到环戊基甲基三苯膦翁碘化物(triphenyiphosphonium iodide)(266.92g，92％)浅黄色固体：mp195-198℃；FAB-HRMS m/e计算得：C24H26P(M+H)+345.1772，实测值为345.1784。
环戊基甲基三苯膦翁碘化物(151.73g，0.321mol)于干四氢呋喃(494mL)中的悬浮液冷却到0℃，然后用1.0M双(三甲基甲硅烷基)酰胺化锂溶液(309mL，0.309mol)缓慢处理。亮橙色反应混合物在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物用(4-甲基sulfanyl-苯基)-氧代-丙烯酸乙酯(55.42g，0.247mol)于干四氢呋喃(100mL)中的溶液分批处理。所得的反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后使其加热到25℃，在该温度下将其搅拌6h。然后用水(500mL)稀释反应混合物，此时，反应混合物的pH为1.1。反应混合物用10％盐酸溶液调整到pH＝6，然后在25℃下静置过夜。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃，然后用乙醚(1L)稀释。固体开始沉淀出来，将反应混合物在25℃下静置1h。将固体过滤并用乙醚仔细洗涤。所得的两层滤出液转移至分液漏斗中，和将层分离。将含水层用乙醚(1×500mL)进一步萃取。收集的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×500mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。用一管(plug)硅胶(Merck硅胶60，230-400目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基sulfanyl-苯基)-丙烯酸乙酯(58.93g，82％)黄色油，由1.44∶1的(E)∶(Z)异构体混合物组成。该材料使用前不经进一步分离和表征。
3-环戊基-2-(4-methylsulfanyl-苯基)-丙烯酸乙酯[58.93g，0.203mol，(E)∶(Z)＝1.44∶1]异构体混合物的甲酸(203mL)溶液冷却至0℃，然后用30％过氧化氢水溶液(62.2mL，0.609mol)缓慢处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后加热到25℃，在该温度下将其搅拌2h。将反应混合物回冷到0℃和然后用用饱和的亚硫酸氢钠水溶液(1L)缓慢处理。然后将反应混合物用乙酸乙酯(2×700mL)萃取。收集的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×700mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酸乙酯(65.02g，99％)黄色油，它由1.63∶1的(E)∶(Z)异构体混合物组成。该材料使用前不经进一步分离和表征。
3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酸乙酯[65.02g，0.202mol，(E)∶(Z)＝1.63∶1]异构体混合物的甲醇(504mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(423mL，0.423mol)处理。反应混合物在25℃下搅拌20h，此时，薄层色谱表明存在原料。然后将反应混合物真空浓缩以除去一些甲醇(300mL)。所得的反应混合物在回流下加热1h，此时，薄层色谱表明没有原料存在。然后将反应混合物真空浓缩以除去甲醇。剩余的含水层用浓盐酸酸化至pH＝1，然后用乙酸乙酯(2×1L)萃取。混合的有机层用亚硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酸(62.58g)膏状固体，它由16.2∶1的(E)∶(Z)异构体混合物组成。将膏状固体用乙酸乙酯(200mL)处理，将所得的淤浆加热至沸。用亮黄色乙酸乙酯液体包围的所得白色固体冷却到25℃。将固体过滤以得到纯(E)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酸(41.18g，69％)白色固体：mp200-202℃；EI-HRMS m/e计算得：C15H18O4S(M+)294.0926，实测值为294.0921。
将N， N-二甲基甲酰胺(17.5mL，226.61mmol)的干四氢呋喃(420mL)溶液在氮气气氛下冷却到-25℃，然后用草酰氯(18.8mL，215.42mmol)处理。加入草酰氯后溶液很快变浑浊。反应混合物被加热到25℃。加热到25℃时，在约-20℃开始气体淋出，并且白色固体随着加热温度的升高而沉淀。在25℃下搅拌反应混合物15分钟，生成稠的白色固体悬浮液。然后将反应混合物回冷到-25℃，然后用(E)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酸(41.18g，139.88mmol)的干四氢呋喃(300mL)溶液处理10分钟。完全加入(E)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酸溶液后，反应混合物被加热到0℃，在该温度下将其搅拌1h。当温度为0℃时，部分溶解稠的固体，得到白色固体的细悬浮液。在25℃下1小时后，反应混合物冷却到-45℃。然后将反应混合物用预冷的(-45℃)2-氨基噻唑(44.97g，449.02mmol)和三乙胺(62.6mL，449.02mmol)的干四氢呋喃(280mL)溶液通过套管处理10分钟。加入2-氨基噻唑/三乙胺溶液后，反应混合物由白色悬浮液变为亮橙色。然后用冰/水浴经15分钟将反应混合物加热到0℃。接着将反应混合物经30分钟加热到25℃，然后在25℃下搅拌1h。此后，反应混合物冷却到-25℃，然后用1M柠檬酸水溶液(250mL)处理，和将所得的反应混合物加热到25℃。反应混合物通过一次乙酰塑料塞过滤以除去沉淀的固体。将次乙酰塑料用乙酸乙酯仔细洗涤直至薄层色谱显示洗涤液中不再含有产品。两层滤出液转移至分液漏斗，将层分离。含水层用乙酸乙酯(1×500mL)萃取。将有机层真空浓缩以除去四氢呋喃，和所得的残留物用乙酸乙酯稀释(700mL)。混合的有机层用连续洗涤2M硫酸氢钠水溶液(3×200mL)，饱和的氯化钠水溶液(1×200mL)，10％碳酸钾水溶液(4×200mL)，和饱和的氯化钠水溶液(1×300mL)。有机层然后经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶gel 60，70-230目，3/2己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(27.93g，53％)白色固体：mp172-173℃；FAB-HRMS m/e计算得：C18H20N2O3S2(M+H)+377.0993，实测值为377.0986。
                        实施例4
   (E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
Figure A0081729400391
锌粉(16.34g，250mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(6mL)的混合物在氩气保护下用1，2-二溴乙烷(0.94g，5mmol)处理。然后将锌悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用处理三甲基甲硅烷基氯化物(0.54g，5mmol)，和悬浮液被在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经15分钟滴加环己基碘化物(21g，100mmol)的干四氢呋喃(30mL)溶液处理，加入过程中，温度升到60℃。然后将反应混合物在40-45℃搅拌3h。然后将反应混合物冷却至25℃，并用干四氢呋喃(60mL)稀释。停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(～3h)。在一个单独的反应烧瓶中，氯化锂(8.48g，200mmol，在130℃、高真空下预干3h)和氰化铜(8.95g，100mmol)在干四氢呋喃(110mL)中的混合物被在25℃下搅拌10分钟以得到澄清溶液。反应混合物冷却到-70℃，然后用注射器注入新制备的锌溶液进行缓慢处理。加入后，反应混合物被加热到0℃，在该温度下将其搅拌5分钟。反应混合物再次回冷至-70℃，然后用丙炔酸甲酯(7.56g，90mmol)缓慢处理。所得的反应混合物在-70℃到-50℃下搅拌15h，然后用碘(34.26g，135rnmol)的干四氢呋喃(30mL)溶液缓慢处理，同时将温度保持在-70℃到-60℃。加入碘溶液后，移走冷浴，和反应混合物被加热到25℃，在该温度下将其搅拌2h。然后将反应混合物倒入由饱和的氯化铵水溶液(400mL)和氢氧化铵水溶液(100mL)组成的溶液中，有机化合物被萃取到乙酸乙酯(3×250mL)中。收集的有机萃取物用饱和的硫代硫酸钠水溶液(1×500mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×500mL)连续清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，9/1己烷/乙醚)得到(E)-3-环己基-2-碘代-丙烯酸甲酯(26.3g，99％)浅粉色油：EJ-HRMS m/e计算得：C10H15IO2(M+)294.0117，实测值为294.0114。
锌粉(2.6g，40mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(3mL)的混合物在氩气保护下用1，2-二溴乙烷(0.37g，2mmol)处理。然后将锌悬浮液用空气加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(217mg，2mmol)处理活化的锌粉悬浮液，并且该悬浮液被在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经5分钟滴加(E)-3-环己基-2-碘代-丙烯酸甲酯(5.88g，20mmol)的干四氢呋喃(5mL)溶液处理。加入过程中，温度升到50℃。然后将反应混合物在40-45℃搅拌1h，然后在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(10mL)稀释，停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(约2小时)。在一个单独的反应烧瓶中，在干四氢呋喃(25mL)中的双(二亚苄基丙酮)钯(0)(270mg，0.5mmol)和三苯膦(520mg，2mmol)在25℃和氩气保护下搅拌10分钟，然后用4-溴苯基甲基砜(4.23g，18mmol)和于四氢呋喃中的新制备的锌化合物处理。所得的砖红色溶液在50℃下加热24h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。将反应混合物冷却到25℃，接着倒入饱和的氯化铵水溶液(150mL)，有机化合物被萃取到乙酸乙酯(3×100mL)中。收集的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×200mL)清洗，用无水硫酸镁干燥、过滤、并真空浓缩。用快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，3/2己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(5.79g，99％)低熔点白色固体：EI-HRMS m/e计算得：C17H22O4S(M+)322.1238，实测值为322.1236。
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(5.7g，17.95mmol)的乙醇(65mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(54mL)处理。该溶液在45-50℃下加热15h，此时，混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。然后将反应混合物真空浓缩以除去乙醇，和残余物用水(100mL)稀释并用乙醚萃取(1×150mL)以除去任何中性杂质。含水层用1N盐酸酸化。所得的酸被萃取到乙酸乙酯(2×150mL)中。收集的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×250mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-3-环己基-2-(4-(甲烷磺酰基)-苯基)-丙烯酸(5.18g，94％)白色固体：mp195-197℃；EI-HRMS m/e计算得：C16H20O4S(M+H)+309.1160，实测值为309.1165。
三苯膦(8.79g，33.52mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(5.97g，33.52mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-3-环己基-2-(4-(甲烷磺酰基)-苯基)-丙烯酸(5.17g，16.76mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液处理。澄清溶液被在0℃下搅拌15分钟，然后将其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(5.04g，50.3mmol)处理，和所得的悬浮液被在25℃下搅拌2天。反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和残余物用乙酸乙酯(250mL)和1N盐酸溶液(150mL)稀释。将两层分离，和含水层用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。混合的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×150mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×250mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，8.5/1.5-3/2己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(2.8g，42％)无定型固体：mp167-169℃；EI-HRMS m/e计算得：C19H22O3S2(M+)390.1072，实测值为390.1073。
                           实施例5
  (E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
金属镁(4.81g，200mmol)和干四氢呋喃(10mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(0.94g，5mmol)的干四氢呋喃(10mL)溶液处理。所得的反应混合物搅拌10分钟以活化金属镁。然后将反应混合物通过滴加环庚基溴化物(17.7g，100mmoL)的干四氢呋喃(30mL)溶液处理，经过5分钟处理五分之一部分。所得的反应混合物搅拌5-10分钟引发放热反应。然后滴加环庚基溴化物溶液的剩余部分，同时控制内温低于50℃。完全加入后，将溶液搅拌1h，然后用干四氢呋喃(80mL)稀释。在一个单独的反应烧瓶中，氯化锂(8.48g，200mmol，在130℃高真空下预干3h)和氰化铜(8.96g，100mmol)于干四氢呋喃(110mL)中的混合物在25℃、氩气保护下搅拌10分钟以得到澄清溶液。反应混合物冷却到-70℃，然后用新制备的环庚基溴化镁缓慢处理。加入后，将反应混合物加热到-10℃，在该温度下将其搅拌5分钟。所得的反应混合物再次回冷至-70℃，然后用丙炔酸甲酯(7.57g，90mmol)处理。将反应混合物在-70℃到-50℃下搅拌15h，然后用碘(34.3g，135mmol)的干四氢呋喃(30mL)溶液缓慢处理，同时温度保持在-70℃到-60℃。加入碘溶液后，移走冷浴，并将反应混合物加热到25℃，在该温度下将其搅拌2h。然后将反应混合物倒入由饱和的氯化铵水溶液(400mL)和氢氧化铵水溶液(100mL)组成的溶液中，和将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3×200mL)中。混合的有机萃取物用饱和的硫代硫酸钠水溶液(1×400mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×400mL)连续洗涤。然后将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，20/1到10/1己烷/乙醚)得到(E)-3-环庚基-2-碘代-丙烯酸甲酯(17.86g，64％)无色油：EI-HRMS m/e计算得：C11H17IO2(M+)308.0273，实测值为308.0273。
锌粉(2.6g，40mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(3mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(0.38g，2mmol)处理。然后将锌粉悬浮液用空气加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用三甲基甲硅烷基氯化物(220mg，2mmol)处理，和将悬浮液在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经10分钟滴加(E)-3-环庚基-2-碘代-丙烯酸甲酯(6.16g，20mmol)的干四氢呋喃(5mL)溶液处理。然后将反应混合物在40-45℃下搅拌1h，然后在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(10mL)稀释，和停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(约2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)钯(0)(270mg，0.5mmol)和三苯膦(520mg，2mmol)的干四氢呋喃(25mL)溶液在25℃、氩气保护下搅拌10分钟，然后用4-溴苯基甲基砜(4.23g，18mmol)和新制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。所得的砖红色溶液在50℃加热24小时。反应混合物冷却到25℃，接着倒入饱和的氯化铵水溶液(150mL)，有机化合物被萃取到乙酸乙酯(3×150mL)中。收集的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×300mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶gel 60，230～400目，4/1到1/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(6.01g，99％)粘稠黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C18H24O4S(M+)336.1395，实测值为336.1395。
(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(6.01g，17.8mmol)的乙醇(65mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(55mL)处理。该溶液在45-50℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。真空浓缩反应混合物以除去乙醇。残余物用水(100mL)稀释并用乙醚(1×150mL)萃取以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸溶液酸化含水层，和所得的酸被萃取到乙酸乙酯(2×150mL)中。混合的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×150mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-3-环庚基-2-(4-(甲烷磺酰基)-苯基)-丙烯酸(4.99g，86％)白色固体：mp164-166℃；EI-HRMS m/e计算得：C17H22O4S(M+H)+322.1239，实测值为322.1237。
三苯膦(8.08g，30.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(5.48g，30.8mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用(E)-3-环庚基-2-(4-(甲烷磺酰基)-苯基)-丙烯酸(4.97g，15.41mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液处理。将澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后使其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(4.63g，46.23mmol)处理，和所得的悬浮液在25℃下搅拌2天。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和将残余物用乙酸乙酯(250mL)和1N盐酸(150mL)稀释。将两层分离，和含水层用乙酸乙酯(1×150mL)萃取。收集的有机萃取物依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×250mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×200mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，5/1到3/2，己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(2.7g，43％)无定型固体。将该化合物溶于乙腈(约55mL)和在25℃储存过夜。通过过滤收集固体，并用乙腈洗涤(5mL)得到(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(2.1g，33％)晶状固体：mp163-165℃；EI-HRMS m/e计算得：C20H24N2O3S2(M+)404.1253，实测值为404.1251。
                        实施例6
  (E)-3-环辛基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-芳基酰胺
金属镁(1.94g，80mmol)和干四氢呋喃(3mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(0.56g，3mmol)的干四氢呋喃(2mL)溶液处理。所得的反应混合物搅拌10分钟以活化金属镁。然后将反应混合物通过滴加环辛基溴化物(7.64g，40mmol)的干四氢呋喃(15mL)溶液进行处理，经过5分钟处理五分之一部分。所得的反应混合物搅拌5-10分钟以引发放热反应。然后滴加环庚基溴化物溶液的剩余部分，同时控制内温低于50℃。完全加入后，将溶液搅拌1h，然后用干四氢呋喃(30mL)稀释。在一个单独的反应烧瓶中，氯化锂(3.39g，80mmol，在130℃高真空下预干3h)和氰化铜(3.58g，40mmol)于干四氢呋喃(40mL)中的混合物在25℃、氩气保护下搅拌10分钟以得到澄清溶液。反应混合物冷却到-70℃，然后用新制备的环庚基溴化镁缓慢处理。加入后，将反应混合物加热到-10℃，在该温度下将其搅拌5分钟。所得的反应混合物再次回冷至-70℃，然后用丙炔酸甲酯(3.02g，36mmol)处理。将反应混合物在-70℃到-50℃下搅拌15h，然后用碘(15.22g，60mmol)的干四氢呋喃(15mL)溶液缓慢处理，同时温度保持在-70℃到-60℃。加入碘溶液后，移走冷浴，并将反应混合物加热到25℃，在该温度下将其搅拌2h。然后将反应混合物倒入由饱和的氯化铵水溶液(200mL)和氢氧化铵水溶液(50mL)组成的溶液中，和将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3×200mL)中。混合的有机萃取物用饱和的硫代硫酸钠水溶液(1×200mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×200mL)连续洗涤。然后将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，20/1到10/1己烷/乙醚)得到(E)-3-环辛基-2-碘代-丙烯酸甲酯(5.04g，43％)无色油：EI-HRMS m/e计算得：C12H19IO2(M+)322.0430，实测值为322.0432。
锌粉(1.3g，20mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(3mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(0.38g，2mmol)处理。然后将锌粉悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用三甲基甲硅烷基氯化物(220mg，2mmol)处理和将悬浮液在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经10分钟滴加(E)-3-环辛基-2-碘代-丙烯酸甲酯(3.22g，10mmol)的干四氢呋喃(4mL)溶液处理。然后将反应混合物在40-45℃下搅拌1h，然后在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(8mL)稀释，和停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(约2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)钯(O)(135mg，0.25mmol)和三苯膦(260mg，1mmol)的干四氢呋喃(10mL)溶液在25℃、氩气保护下搅拌10分钟，然后用4-溴苯基甲基砜(2.12g，9mmol)和新制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。所得的砖红色溶液在50℃加热24小时。反应混合物冷却到25℃，接着倒入饱和的氯化铵水溶液(100mL)，有机化合物被萃取到乙酸乙酯(3×75mL)中。收集的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×200mL)清洗，用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，4/1到1/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环辛基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(2.85g，90％)浅黄色半固体：EI-HRMS m/e计算值为C19H26O4S(M+)350.1552，实测值为350.1554。
(E)-3-环辛基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(2.85g，8.05mmol)的乙醇(30mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(20mL)处理。该溶液在45-50℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。真空浓缩反应混合物以除去乙醇。残余物用水(100mL)稀释并用乙醚(1×75mL)萃取以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸溶液酸化含水层，和所得的酸被萃取到乙酸乙酯(2×100mL)中。混合的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×150mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-3-环辛基-2-(4-(甲烷磺酰基)-苯基)-丙烯酸(2.64g，97％)浅黄色固体：EI-HRMS m/e计算得：C18H24O4S(M+)336.1395，实测值为336.1390。
三苯膦(2.09g，8mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(1.42g，8mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用(E)-3-环辛基-2-(4-(甲烷磺酰基)-苯基)-丙烯酸(1.345g，4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液处理。将澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后使其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(1.2g，12mmol)处理，和所得的悬浮液在25℃下搅拌2天。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和将残余物用乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(100mL)稀释。将两层分离，和含水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。收集的有机萃取物依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×150mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，5/1到3/2，己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环辛基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(1.22g，73％)无定型固体：EI-HRMS m/e计算得：C21H26N2O3S2(M+)418.1385，实测值为418.1385。
                        实施例7(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酰胺
Figure A0081729400471
(E)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(在实施例3中制备，0.44g，1.17mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.20g，1.17mmol)的四氯化碳(4mL)悬浮液在25℃下用过氧化苯甲酰(14.17mg，0.058mmol)处理。所得的反应混合物加热到90℃，在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中。然后将有机相用水(1×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，4/1到1/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酰胺(115mg，22％)白色固体：mp202-205℃。
                          实施例8
   (E)-3-(环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
Figure A0081729400481
氯化铝(16.81g，126.05mmol)在二氯甲烷(105mL)中的混合物冷却到5℃并搅拌至固体材料溶解。然后将反应混合物用甲基草酰氯(8.1mL，88.24mmol)缓慢处理，和所得的反应混合物在5℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用1，2-二氯苯(12.35g，84.04mmol)缓慢处理。所得的反应混合物加热到25℃，在该温度下将其搅拌6h。然后将反应混合物在0℃保存15h。将反应混合物缓慢倒入冰/水(400mL)中。将层震荡和分离。含水层用二氯甲烷进一步萃取(1×200mL)。收集的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×200mL)和水(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(3，4-二氯-苯基)-氧代-乙酸甲酯(0.78g，4％)黄色固体：mp58.2-63℃；EI-HRMS m/e，计算值为C9H6Cl2O3(M+)231.9694，实测值为231.9699。
环戊基甲基三苯基磷翁碘化物(在实施例3中制备，3.95g，8.37mmol)于干四氢呋喃(10mL)中的悬浮液冷却到0℃，然后滴加1.0M双(三甲基甲硅烷基)酰胺化钠溶液(8.4mL，8.37mmol)缓慢处理。亮橙色反应混合物在0℃下搅拌45分钟。然后将反应混合物用(3，4-二氯-苯基)-氧代-乙酸甲酯(1.30g，5.58mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液处理。将所得的反应混合物加热到25℃，在该温度下将其搅拌64h。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。然后用水(150mL)稀释残留物，然后用乙醚(1×200mL)萃取。有机层用用硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸甲酯(821.1mg，49％)黄色油，由4.5∶1的(E)∶(Z)异构体混合物组成。该异构体混合物使用前不经进一步分离和表征。
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸甲酯[821.1mg，2.74mmol，(E)∶(Z)＝4.5∶1]异构体混合物的四氢呋喃(3.4mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(3.4mL，2.74mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃下搅拌17h，然后在回流下加热4h。将反应混合物冷到25℃，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。将剩余的含水层用10％盐酸溶液酸化到pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。混合的有机层用硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶gel 60，70-230目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到纯(E)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸(205.4mg.26％)白色固体：mp119-120℃；EI-HRMSm/e计算得：C14H14Cl2O2(M+)284.0371，实测值为284.0370。
(E)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸(73.9mg，0.26mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(tetramethyluroniumhexafluorophosphate)(108.1mg，0.29mmol)，和N，N-二异丙基乙基胺(136μL，0.78mmol)的干N，N-二甲基甲酰胺(1.3mL)溶液在25℃下搅拌15分钟，然后用2-氨基噻唑(51.9mg，0.52mmol)处理。所得的反应混合物在25℃下搅拌21h。然后将反应混合物真空浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺。然后将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用10％盐酸溶液(1×100mL)，饱和的碳酸氢钠水溶液(I×100mL)，和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶gel 60，70-230目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到两种异构体产品。Rf较高的产物对应于所需的产物：(E)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(15.3mg，16％)，分离为白色、蜡状固体：mp57-59℃；EI-HRMS m/e计算得：C17H16Cl2N2OS(M+)366.0360，实测值为366.0360。
                        实施例9
(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
氯化铝(34.8g，261.4mmol)的氯仿(120mL)溶液在氩气保护下冷却到0℃，然后通过滴加乙基草酰氯(18.7mL，167.5mmol)的氯仿(120mL)溶液处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后通过滴加2-氯茴香硫醚(25.0g，156.5mmol)的氯仿(120mL)溶液处理。所得的反应混合物变成红色。反应混合物被加热到25℃，在该温度下将其再搅拌3.5h。然后将反应混合物用水(500mL)缓慢淬灭，随着水的加入，反应混合物变成黄色。然后用氯仿(3×50mL)萃取所得的溶液。有机相用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到(3-氯-4-methylsulfanyl-苯基)-氧代-乙酸乙酯(31.37g，77％)黄色油。
环戊基甲基三苯膦碘化物(在实施例3中制备，725mg，1.53mmol)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液冷却到0℃，然后用1.0M双(三甲基甲硅烷基)酰胺化钠的四氢呋喃(2.14mL，2.14mmol)溶液处理。得到的红色反应混合物在0℃下搅拌45分钟，然后用(3-氯-4-methylsulfanyl-苯基)-氧代-乙酸乙酯(355mg，1.37mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液缓慢处理。反应混合物加热到25℃，在该温度下将其搅拌20h。然后将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙醚(3×25mL)萃取。混合的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。通过Biotage色谱(Flash 12M，硅胶，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-methylsulfanyl-苯基)-3-环戊基-丙烯酸乙酯(267mg，60％)黄色油，它由2∶1的(E)∶(Z)异构体的混合物组成。异构体混合物使用前不用进一步分离和表征。
2-(3-氯-4-methylsulfanyl-苯基)-3-环戊基-丙烯酸乙酯异构体混合物[100mg，0.31mmol，(E)∶(Z)＝2∶1]的二氯甲烷(5mL)溶液冷却到0℃，然后用3-氯过氧苯甲酸(80％级，157mg，0.729mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌3.5h，然后用二氯甲烷(25mL)稀释。有机相用饱和的碳酸钠水溶液(2×10mL)和饱和的氯化钠水溶液(2×10mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。通过Biotage色谱(Flash 12M，硅胶，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙烯酸乙酯(95mg，86％)无色油，它由2∶1的(E)∶(Z)异构体的混合物组成。异构体混合物使用前不用进一步分离和表征。
异构体混合物2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙烯酸乙酯[500mg，1.40mmol，(E)∶(Z)＝2∶1]的乙醇(16mL)溶液用氢氧化钾(393.6mg，7.00mmol)的水(3.7mL)溶液处理。黄色溶液被在25℃下搅拌3h，然后真空浓缩以除去乙醇。用1N盐酸溶液将剩余的含水层酸化至pH＝2，然后用二氯甲烷(3×15mL)萃取。然后将混合的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，73/25己烷/乙酸乙酯+1％乙酸)得到(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙烯酸(458mg，99％，95％为E异构体)白色泡沫：FAB-HRMS m/e计算得：C15H17ClO4S(M+H)+329.0614，实测值为329.0628。
三苯膦(120mg，0.46mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(92mg，0.52mmol)缓慢处理。将反应混合物在0℃下搅拌至反应混合物变均匀。然后将所得的亮紫色反应混合物用(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙烯酸(100mg，0.30mmol)处理，和将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。然后将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌30分钟。其后，反应混合物用2-氨基噻唑(46mg，0.46mmol)和吡啶(0.044mL，0.55mmol)处理，和所得的反应混合物在25℃下搅拌16h。然后将反应用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶gel60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(63mg，50％)黄色油：EI-HRMS m/e计算得：C18H19ClN2O3S2(M+)410.0526，实测值为410.0529。
                        实施例10
(E)-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
亚硝酸异戊酯(8.06mL，60mmol)的二甲基二硫醚(36.02mL，400mmol)溶液在25℃下用2，4-二溴苯胺(4.8g，20mmol)缓慢处理。反应为放热性的，同时产生气体。所得的橙色反应混合物加热至80-90℃2h，这时，反应混合物的薄层色谱分析表明不存在原料。反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。将所得的残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中。将有机层用1N盐酸溶液(1×200mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×200mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。用一硅胶塞(Merck硅胶gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2，4-二溴硫醚(11.04g，99％)棕色油：EI-HRMS m/e计算得：C7H6Br2S(M+)279.8623，实测值为279.8619。
2，4-二溴茴香硫醚(11.04g，39.15mmol)的二氯甲烷(280mL)溶液冷却到-10℃，然后用3-氯过苯甲酸(86％级，20.26g，117.4mmol)处理。在-10℃下搅拌反应混合物10分钟，然后加热到25℃，在该温度下搅拌过夜。此时，薄层色谱分析表明，反应混合物中没有原料存在。然后将反应混合物过滤，和将固体用二氯甲烷(1×100mL)洗涤。然后将滤出液用1N氢氧化钠水溶液(100mL)稀释，和将两层分离。将有机层真空浓缩以得到棕色固体。将棕色固体溶于乙酸乙酯(200mL)。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到浆料。将浆料用乙醚和己烷处理以得到白色固体。通过过滤收集所得的固体，得到2，4-二溴苯基甲基砜(10.3g，84％)白色固体：mp124-126℃；EI-HRMS m/e计算得：C7H6Br2O2S(M+)311.8455，实测值为：311.8455。
氯化锂(8.48g，200mmol，在130℃高真空下预干2h)和氰化铜(8.96g，100mmol)于干四氢呋喃(100mL)中的混合物在25℃、氩气保护下搅拌10分钟以得到澄清溶液。反应混合物冷却到-70℃，然后用新制备的2M环戊基氯化镁的乙醚(55mL，110mmol)溶液缓慢处理。加入后，将反应混合物加热到-30℃，在该温度下将其搅拌5分钟。所得的反应混合物再次回冷至-70℃，然后用丙炔酸甲酯(7.99g，95mmol)缓慢处理。将反应混合物在-60℃到-50℃下搅拌过夜，然后冷却到-70℃到-60℃，同时，用碘(34.3g，135mmol)的干四氢呋喃(30mL)溶液缓慢处理。加入碘溶液后，移走冷浴，并将反应混合物加热到25℃，在该温度下将其搅拌2h。  然后将反应混合物倒入由饱和的氯化铵水溶液(200mL)和氢氧化铵水溶液(50mL)组成的溶液中，和将有机化合物萃取到乙醚(3×100mL)中。混合的有机萃取物用饱和的硫代硫酸钠水溶液(1×300mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×300mL)连续洗涤。然后将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，20/1到10/1己烷/乙醚)得到(E)-3-环戊基-2-碘代-丙烯酸甲酯(25.8g，97％)黄色油：EI-HRMS m/e计算得：C9H13IO2(M+)279.9960，实测值为279.9961。
锌粉(650mg，10mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(1mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(187mg，1.5mmol)处理。然后将锌粉悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理，和将悬浮液在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经3分钟滴加(E)-3-环戊基-2-碘代-丙烯酸甲酯(660mg，2.25mmol)的干四氢呋喃(2mL)溶液处理。然后将反应混合物在40-45℃下搅拌1h，然后在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(4mL)稀释，和停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(约2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)钯(0)(37mg，0.07mmol)和三苯膦(72mg，0.3mmol)的干四氢呋喃(6mL)溶液在25℃、氩气保护下搅拌10分钟，然后用2，4-溴苯基甲基砜(1.05g，3.5mmol)和新制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。所得的砖红色溶液在40-45℃加热整个周末。然后将反应混合物冷却到25℃，接着倒入饱和的氯化铵水溶液(50mL)，有机化合物被萃取到乙酸乙酯(3×35mL)中。收集的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，5/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环戊基-2-[3-溴-4-(甲烷磺酰基)-苯基]-丙烯酸甲酯(1.03g，77.6％)浅黄色油。
(E)-3-环戊基-2-[3-溴-4-(甲烷磺酰基)-苯基]-丙烯酸甲酯(357mg，0.92mmol)的乙醇(6mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(2mL)处理。该溶液在45-50℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。真空浓缩反应混合物以除去乙醇。残余物用水(10mL)稀释并用乙醚(1×30mL)萃取以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸溶液酸化含水层，和所得的酸被萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。混合的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-3-环戊基-2-[3-溴-4-(甲烷磺酰基)-苯基)-丙烯酸(339g，98％)无定型固体：EI-HRMS m/e计算得：C15H17BrO4S(M+)372.0031，实测值为372.0028。
三苯膦(467mg，1.78mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(317mg，1.78mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用(E)-3-环戊基-2-[3-溴-4-(甲烷磺酰基)-苯基)-丙烯酸(334mg，0.89mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后使其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(713mg，7.12mmol)处理，和所得的悬浮液在25℃下搅拌2天。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和将残余物用乙酸乙酯(40mL)和1N盐酸(50mL)稀释。将两层分离，和含水层用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。混合的有机萃取物依次用1N盐酸溶液(1×50mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH40S，硅胶，3/1己烷/乙酸乙酯)得到纯(E)-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(71mg，17.5％)无定型白色固体：EI-HRMS m/e计算得：C18H19BrN2O5S2(M+)454.0020，实测值为454.0025。
                        实施例11
  (E)-3-环己基-2-(3，4-二氟-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
锌粉(980mg，15mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(3mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(0.37g，2mmol)处理。然后将锌粉悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用三甲基甲硅烷基氯化物(82mg，0.75mmol)处理，和将悬浮液在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经3分钟滴加(E)-3-环己基-2-碘代-丙烯酸甲酯(在实施例4中制备，1.47g，5mmol)的干四氢呋喃(1.5mL)溶液处理。加入过程中，将温度升到45℃。然后将反应混合物在40-45℃下搅拌1h，然后在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(5mL)稀释，和停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(约2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)钯(0)(54mg，0.1mmol)和三苯膦(104mg，0.4mmol)的干四氢呋喃(10mL)溶液在25℃、氩气保护下搅拌10分钟，然后用3，4-二氟-碘苯(960mg，4mmol)和新制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。所得的砖红色溶液在25℃加热15h，此时，薄层色谱分析表明，反应混合物中不含有原料。然后将反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液(50mL)，有机化合物被萃取到乙醚(2×50mL)中。收集的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，5/1己烷/乙醚)得到(E)-3-环己基-2-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酸甲酯(1.06g，95％)油状物：EI-HRMS m/e计算得：C16H18F2O2(M+)280.1275，实测值为：280.1275。
(E)-3-环己基-2-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酸甲酯(0.55g，1.97mmol)的乙醇(10mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(4mL)处理。该溶液在40℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。真空浓缩反应混合物以除去乙醇。残余物用水(30mL)稀释并用1N盐酸溶液酸化。得到的酸萃取到乙酸乙酯(2×30mL)中。混合的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-3-环己基-2-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酸(0.51g，97％)白色固体：mp119-121℃；EI-HRMS m/e计算得：C15H16F2O2(M+H)+267.1196，实测值为267.1200。
三苯膦(847mg，3.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(575mg，3.2mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用(E)-3-环己基-2-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酸(507mg，1.9mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后使其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1h。  然后将反应混合物用2-氨基噻唑(476mg，4.75mmol)处理，和所得的悬浮液在25℃下搅拌15小时。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和将残余物用乙酸乙酯(75mL)稀释。有机层依次用1N盐酸溶液(2×30mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×30mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)清洗。然后将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，8/1-4/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环己基-2-(3，4-二氟-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(520mg，78％)无定型固体：EI-HRMS m/e计算得：C18H18F2N2OS(M+)348.1108，实测值为348.1104。
                          实施例12(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
Figure A0081729400561
亚硝酸异戊酯(4.02mL，30mmol)的二甲基二硫醚(19.8mL，220mmol)溶液在25℃下用4-溴-2-(三氟甲基)苯胺(4.8g，20mmol)缓慢处理。反应为放热性的，有气体产生。所得的橙色反应混合物加热至80-90℃，维持2h，这时，反应混合物的薄层色谱分析表明不存在原料。反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。将所得的残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中。将有机层用1N盐酸溶液(1×200mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×200mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。用Biotage色谱(FLASH40M，硅胶，8/1己烷/乙酸乙酯)得到4-溴-1-methylsulfanyl-2-三氟甲基-苯(4.73g，87％)棕色油：EI-HRMS m/e计算得：C8H6BrF3S(M+)269.9326，实测值为269.9327。
4-溴-1-methylsulfanyl-2-三氟甲基-苯(4.71g，17.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却到-10℃，然后用3-氯过苯甲酸(86％级，9.0g，52.2mmol)处理。在-10℃下搅拌反应混合物10分钟，然后加热到25℃，在该温度下搅拌过夜。此时，薄层色谱分析表明，反应混合物中没有原料存在。然后将反应混合物过滤，和将固体用二氯甲烷(1×50mL)洗涤。然后将滤出液真空浓缩。所得的残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到黄色固体。由二氯甲烷(20mL)、乙醚(10mL)和己烷重结晶得到4-溴-1-甲烷磺酰基-2-三氟甲基-苯(3.46g，57％)白色固体：mp110-112℃；EI-HRMS m/e计算得：C8H6BrF3O2S(M+)301.9224，实测值为：301.9223。
锌粉(1.3g，20mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(2mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理。然后将锌粉悬浮液用空气加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用三甲基甲硅烷基氯化物(110mg，1mmol)处理，和将悬浮液在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经5分钟滴加(E)-3-环己基-2-碘代-丙烯酸甲酯(实施例4中制备，2.5g，8.5mmol)的干四氢呋喃(3mL)溶液处理。加入后，将反应混合物在40-45℃下搅拌1h，然后在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(4mL)稀释，和停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(约2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)钯(0)(108mg，0.2mmol)和三苯膦(209mg，0.8mmol)的干四氢呋喃(10mL)溶液在25℃、氩气保护下搅拌10分钟，然后用4-溴-1-甲烷磺酰基-2-三氟甲基-苯(2.12g，7mmol)和新制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。所得的砖红色溶液在40-45℃加热2天。然后将反应混合物冷却到25℃，接着倒入到饱和的氯化铵水溶液(100mL)中，有机化合物被萃取到乙酸乙酯(3×75mL)中。混合的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，9/1到3/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(2.7g，99％)粘稠油：EI-HRMS m/e计算得：C18H21F3O4S(M+)391.1191，实测值为：391.1200。
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(1.8g，4.6mmol)的乙醇(20mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(15mL)处理。该溶液在45-50℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。真空浓缩反应混合物以除去乙醇。残余物用水(40mL)稀释并用乙醚(1×50mL)萃取以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸溶液酸化含水层。所得的酸被萃取到乙酸乙酯(2×75mL)中。混合的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-3-环己基-2-(4-(甲烷磺酰基)-3-(三氟甲基)-苯基)丙烯酸(1.74g，99％)白色固体：EI-HRMS m/e计算得：C17H19F3O4S(M+H)+377.1034，实测值为377.1041。
三苯膦(1.39g，5.3mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(0.94g，5.3mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用(E)-3-环己基-2-(4-(甲烷磺酰基)-3-(三氟甲基)-苯基)-丙烯酸(1.00g，2.66mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液处理。将澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后将其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(800mg，7.98mmol)处理，和所得的悬浮液在25℃下搅拌2天。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和将残余物用乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸溶液(100mL)稀释。将两层分离，和含水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。混合的有机萃取物连续用1N盐酸溶液(1×100mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗。然后将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，5/1-3/2己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(367mg，30％)无定型固体：EI-HRMS m/e计算得：C20H21F3N2O3S2(M+)458.0946，实测值为458.0947。
                         实施例13(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙
                          烯酰胺
Figure A0081729400591
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(实施例12制备，150mg，3.27mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(69mg，0.384mmol)在四氯化碳(2mL)中的悬浮液在25℃下用过氧化苯甲酰(4.65mg，0.02mmol)处理。所得的反应混合物加热到90℃，在该温度下将其搅拌过夜。然后将反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中。然后将有机相用水(1×30mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×30mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40S，硅胶，4/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(59mg，33％)无定型白色固体。
                          实施例14(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
Figure A0081729400601
亚硝酸异戊酯(2.01mL，15mmol)的二甲基二硫醚(9.9mL，110mmol)溶液在25℃下用4-溴-2-硝基苯胺(2.17g，10mmol)缓慢处理。反应为放热性的，有气体产生。所得的橙色反应混合物加热至80-90℃维持2h，这时，反应混合物的薄层色谱分析表明不存在原料。反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。将所得的残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中。将有机层用1N盐酸溶液(1×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。用Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，6/1到5/1己烷/乙酸乙酯)得到5-溴-2-硫甲氧基-硝基苯(1.9g，76％)棕色固体：EI-HRMS m/e计算得：C7H6BrNO2S(M+)246.9372，实测值为246.9368。
5-溴-2-硫甲氧基-硝基苯(1.37g，5.5mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液冷却到-10℃，然后用3-氯过苯甲酸(86％级，2.80g，16.56mmol)处理。在-10℃下搅拌反应混合物10分钟，然后加热到25℃，在该温度下搅拌2小时。此时，薄层色谱分析表明，反应混合物中没有原料存在。然后将反应混合物真空浓缩。所得的残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，3/1己烷/乙酸乙酯)得到不纯的4-溴-2-硝基苯基甲基砜(1.5g)固体。该固体溶于二氯甲烷中，用己烷处理，然后过滤得到纯4-溴-2-硝基苯基甲基砜(0.98g，63％)白色固体：mp175-177℃；EI-HRMSm/e计算得：C7H6BrNO4S(M+)278.9201，实测值为：278.9210。
锌粉(650mg，10mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(1mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(187mg，1.5mmol)处理。然后将锌粉悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用三甲基甲硅烷基氯化物(110mg，1mmol)处理，和将悬浮液在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经5分钟滴加(E)-3-环己基-2-碘代-丙烯酸甲酯(实施例4中制备，1.2g，4.2mmol)的干四氢呋喃(2mL)溶液处理。然后将反应混合物在40-45℃下搅拌1h，然后在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(4mL)稀释，和停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(约2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)钯(O)(54mg，0.1mmol)和三苯膦(104mg，0.4mmol)的干四氢呋喃(4mL)溶液在25℃、氩气保护下搅拌10分钟，然后用4-溴-2-硝基苯基甲基砜(0.94g，3.35mmol)和新制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。所得的砖红色溶液在50℃加热15小时。然后将反应混合物冷却到25℃，接着倒入饱和的氯化铵水溶液(70mL)，有机化合物被萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中。混合的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，9/1到3/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环己基-2-(4-(甲烷磺酰基)-3-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯(1g，82％)无定型白色固体：EI-HRMS m/e计算得：C17H21NO6S(M+)367.1090，实测值为：367.1091。
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯(597mg，1.62mmol)的乙醇(10mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(8mL)处理。该溶液在45-50℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。真空浓缩反应混合物以除去乙醇。残余物用水(20mL)稀释并用乙醚(1×50mL)萃取以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸溶液酸化含水层。所得的酸被萃取到乙酸乙酯(2×50mL)中。混合的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-3-环己基-2-(4-(甲烷磺酰基)-3-硝基-苯基)丙烯酸(0.514g，90％)白色固体：mp244-247℃；EI-HRMS m/e计算得：C16H19NO6S(M)+353.0933，实测值为353.0929。
三苯膦(720mg，2.75mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(490mg，2.75mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用(E)-3-环己基-2-(4-(甲烷磺酰基)-3-硝基-苯基)-丙烯酸(485mg，1.37mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后将其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(412mg，4.12mmol)处理，和所得的悬浮液在25℃下搅拌2天。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和将残余物用乙酸乙酯(70mL)和1N盐酸溶液(50mL)稀释。将两层分离，和含水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。混合的有机萃取物连续用1N盐酸溶液(1×100mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗。然后将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40S，硅胶，5/1-3/2己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(122mg，20％)无定型固体：EI-HRMS m/e计算得：C19H21N3O5S2(M+)435.0923，实测值为435.0923。
                        实施例15(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基甲基-苯基)-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
2-氯-4-碘甲苯(7.57g，30mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(5.34g，30mmol)在四氯化碳(40mL)中的悬浮液用过氧化苯甲酰(0.3g，1.2mmol)处理。然后将反应混合物在90℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明不存在原料。反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。将所得的粉色残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中。将有机层用水(2×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。用Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，己烷)得到2-氯-4-碘苄基溴化物(4.83g，48％)白色固体：mp44-45.5℃；EI-HRMS m/e计算得：C7H5BrClI(M+)329.8308，实测值为329.8319。
2-氯-4-碘苄基溴化物(4.82g，14.54mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液用硫代甲醇钠(2.04g，29.08mmol)处理。加入后，溶液变浑浊，然后变成黄色。所得的反应混合物在25℃下搅拌3h。然后将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层依次用水(2×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到2-氯-4-碘代苄基甲基硫化物(4.24g，97％)无色油，其使用前无须进一步提纯。EI-HRMS m/c计算得：C8H8ClIS(M+)297.9080，实测值为297.9078。
2-氯-4-碘苄基-甲基硫化物(4.24g，14.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却到-5℃，然后用3-氯过苯甲酸(86％级，7.35g，42.6mmol)处理。在-5℃下搅拌反应混合物15分钟，然后加热到25℃，在该温度下搅拌3小时。此时，薄层色谱分析表明，反应混合物中没有原料存在。将固体过滤，然后用二氯甲烷洗涤(1×50mL)。然后将反应混合物真空浓缩。所得的残留物溶于乙酸乙酯(20mL)和乙醚(100mL)中。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、饱和的亚硫酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)连续洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，10/1/10己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷)得到2-氯-4-碘苄基甲基砜(3.67g，78％)白色固体：mp125-127℃；EI-HRMS m/e计算得：C8H8ClIO2S(M+)329.8979，实测值为：329.8969。
锌粉(650mg，10mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(2mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理。然后将锌粉悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用三甲基甲硅烷基氯化物(110mg，1mmol)处理，和将悬浮液在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经5分钟滴加(E)-3-环己基-2-碘代-丙烯酸甲酯(实施例4中制备，1.17g，4mmol)的干四氢呋喃(2mL)溶液处理。然后将反应混合物在40-45℃下搅拌1h，然后在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(4mL)稀释，和停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(约2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)钯(0)(54mg，0.1mmol)和三苯膦(104mg，0.4mmol)的干四氢呋喃(4mL)溶液在25℃、氩气保护下搅拌10分钟，然后用2-氯-4-碘苄基甲基砜(0.85g，2.57mmol)和新制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。所得的砖红色溶液在50℃加热2天。然后将反应混合物冷却到25℃，接着倒入饱和的氯化铵水溶液(50mL)，有机化合物被萃取到乙酸乙酯(3×30mL)中。混合的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，9/1到3/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环己基-2-(3-氯-4-((亚甲基)-甲基砜)-苯基)-丙烯酸甲酯(0.94g，98％)无定型白色固体：EI-HRMS m/e计算得：C18H23ClO4S(M+)370.1005，实测值为：370.1001。
(E)-3-环己基-2-(3-氯-4-((亚甲基)-甲基砜)-苯基)-丙烯酸甲酯(887mg，2.4mmol)的乙醇(10mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(8mL)处理。该溶液在45-50℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。真空浓缩反应混合物以除去乙醇。残余物用水(20mL)稀释并用乙醚(1×50mL)萃取以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸溶液酸化含水层。所得的酸被萃取到乙酸乙酯(2×50mL)中。混合的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-3-环己基-2-(3-氯-4-((亚甲基)-甲基砜)-苯基)-丙烯酸(0.847g，99％)白色固体：mp105-108℃；EI-HRMS m/e计算得：C17H21ClO4S(M+)356.0849，实测值为356.0844。
三苯膦(1.23g，4.69mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(830mg，4.69mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用(E)-3-环己基-2-(3-氯-4-((亚甲基)-甲基砜)-苯基)-丙烯酸(837mg，2.34mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后将其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(702mg，7.02mmol)处理，和所得的悬浮液在25℃下搅拌2天。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和将残余物用乙酸乙酯(70mL)和1N盐酸溶液(50mL)稀释。将两层分离，和含水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。混合的有机萃取物连续用1N盐酸溶液(1×100mL)清洗。然后将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40S，硅胶，5/1-3/2己烷/乙酸乙酯)得到(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基甲基-苯基)-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(596mg，58％)白色固体：mp218-221℃；EI-HRMS m/e计算得：C20H23ClN2O3S2(M+)438.0839，实测值为438.0834。
                        实施例16
(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酰胺
(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(实施例5中制备，202mg，0.5mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(89mg，0.5mmol)于四氯化碳(2mL)中的悬浮液在25℃下用过氧化苯甲酰(6mg，0.025mmol)处理。所得的反应混合物加热到90℃，并在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(25mL)溶解。然后将有机相用水(1×30mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×30mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，4/1己烷/乙酸乙酯)得到E-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酰胺(86mg，36％)白色固体：mp159-163℃。
                         实施例17
(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
Figure A0081729400652
锌粉(390mg，6mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(1mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(0.37g，2mmol)处理。然后将锌粉悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用三甲基甲硅烷基氯化物(55mg，0.5mmol)处理，和将悬浮液在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经3分钟滴加(E)-3-环己基-2-碘代-丙烯酸甲酯(在实施例5中制备，616mg，2mmol)的干四氢呋喃(2mL)溶液处理。加入后将反应混合物在40-45℃下搅拌1h，然后在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(2mL)稀释，和停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(约2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)钯(0)(27mg，0.05mmol)和三苯膦(52mg，0.2mmol)的干四氢呋喃(4mL)溶液在25℃、氩气保护下搅拌10分钟，然后用4-溴-1-甲烷磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例12中制备，303mg，1mmol)和新制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。所得的砖红色溶液在40-45℃加热24h。将反应混合物冷却到25℃并倒入饱和的氯化铵水溶液(30mL)，有机化合物被萃取到乙酸乙酯(3×25mL)中。收集的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，4/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(387mg，95％)粘性油。
(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(387mg，0.96mmol)的乙醇(6mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(2mL)处理。该溶液在40-45℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。真空浓缩反应混合物以除去乙醇。残余物用水(20mL)稀释并用乙醚(1×30mL)萃取以除去任何中性杂质。含水层用1N盐酸溶液酸化。得到的酸萃取到乙酸乙酯(2×35mL)中。混合的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(268mg，72％)棕色固体：mp151-156℃。
三苯膦(341mg，1.3mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(231mg，1.3mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(255mg，0.65mmol)处理。将反应混合物在0℃下15分钟后变澄清。然后将澄清的溶液加热到25℃，在该温度下将其搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(193mg，1.95mmol)处理，和所得的悬浮液在25℃下搅拌2天。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和将残余物用乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸溶液(50mL)稀释。将两层分离，水层用乙酸乙酯萃取(1×30mL)。混合的有机萃取物依次用1N盐酸溶液(1×50mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)清洗。然后将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40S，硅胶，4/1-2/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(133mg，43％)无定型固体。
                        实施例18(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙
                         烯酰胺
Figure A0081729400671
(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(实施例17中制备，63mg，0.133mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(26mg，0.146mmol)于四氯化碳(2mL)中的悬浮液在25℃下用过氧化苯甲酰(2mg，0.006mmol)处理。所得的反应混合物加热到90℃，并在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(25mL)溶解。然后将有机相用水(1×30mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×30mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40S，硅胶，5/1己烷/乙酸乙酯)得到E-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(35.5mg，48％)无定形白色固体。
                        实施例19
(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙烯酰胺
Figure A0081729400681
三苯膦(266mg，01.01mmol)的二氯甲烷(11mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(204mg，1.15mmol)缓慢处理。在0℃下搅拌反应混合物直至反应混合物变均匀。然后用(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙烯酸(实施例9中制备，222mg，0.68mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。然后将反应混合物加热到25℃，在该温度下将其搅拌30分钟。此时，将反应混合物用2-氨基吡啶(95mg，1.01mmol)和吡啶(0.098mL，1.22mmol)处理，和所得的反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷萃取(3×15mL)。混合的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH40S，硅胶，75/25己烷/乙酸乙酯)得到(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙烯酰胺(70mg，25％)黄色玻璃态固体：EI-HRMSm/e计算得：C20H21CIN2O3S(M+)404.0961，实测值为404.0962。
                          实施例20(E)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺
三苯膦(525mg，2mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(356mg，2mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基)-3-(三氟甲基)-苯基)-丙烯酸(实施例12中制备，376mg，1mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌15分钟，然后将其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基-5-溴吡啶(519mg，3mmol)处理，和所得的悬浮液在25℃下搅拌3天。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和将残余物用乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸溶液(50mL)稀释。将两层分离，水层用乙酸乙酯萃取(1×30mL)。混合的有机萃取物依次用1N盐酸溶液(1×50mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)清洗。然后将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40S，硅胶，4/1-2/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(44mg，8.3％)无定型固体：EI-HRMS m/e计算得：C22H22BrF3N2O3S(M+)530.0487，实测值为530.0484。
                         实施例21
  (E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺
Figure A0081729400691
锌粉(3.92g，60mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(4mL)的混合物在氩气保护下用1，2-二溴乙烷(0.56g，3mmol)处理。然后将锌悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用处理三甲基甲硅烷基氯化物(0.32g，3mmol)，和悬浮液被在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经5分钟滴加环戊基碘化物(4.2g，20mmol)的干四氢呋喃(7mL)溶液处理。加入过程中，温度升到50℃。然后将反应混合物在40-45℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至25℃，并用干四氢呋喃(5mL)稀释。停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(～2h)。在一个单独的反应烧瓶中，氯化锂(1.7g，40mmol，在130℃、高真空下预干2h)和氰化铜(1.79g，20mmol)在干四氢呋喃(20mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟以得到澄清溶液。反应混合物冷却到-70℃，然后用注射器注入新制备的锌溶液进行缓慢处理。加入后，反应混合物被加热到-30℃，在该温度下将其搅拌5分钟。反应混合物再次回冷至-70℃，然后用丙炔酸甲酯(1.52g，18mmol)缓慢处理。所得的反应混合物在-40℃到-30℃下搅拌4h，然后用碘(6.85g，27mmol)的干四氢呋喃(10mL)溶液缓慢处理，同时将温度保持在-70℃到-60℃。加入碘溶液后，移走冷浴，和反应混合物被加热到25℃，在该温度下将其搅拌1h。然后将反应混合物倒入由饱和的氯化铵水溶液(90mL)和氢氧化铵水溶液(10mL)组成的溶液中，有机化合物被萃取到乙醚(3×50mL)中。收集的醚萃取物用饱和的硫代硫酸钠水溶液(1×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)连续清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，9/1己烷/乙醚)得到(E)-4-环戊基-2-碘代-丁-2-烯酸甲酯(4.56g，86％)无色油：EI-HRMS m/e计算得：C10H15IO2(M+)294.0116，实测值为294.0114。
锌粉(0.98g，15mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(3mL)的混合物在氩气保护下用1，2-二溴乙烷(0.14g，0.75mmol)处理。然后将锌悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(82mg，0.75mmol)处理活化的锌粉悬浮液，并且该悬浮液在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经3分钟滴加(E)-4-环戊基-2-碘代-丁-2-烯酸甲酯(1.47g，5mmol)的干四氢呋喃(1.5mL)溶液处理。加入后，将反应混合物在40-45℃搅拌1h，然后在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(5mL)稀释，停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(约2小时)。在一个单独的反应烧瓶中，在干四氢呋喃(10mL)中的双(二亚苄基丙酮)钯(O)(54mg，0.1mmol)和三苯膦(104mg，0.4mmol)在25℃和氩气保护下搅拌10分钟，然后用4-溴苯基甲基砜(0.94g，4mmol)和于四氢呋喃中的新制备的锌化合物处理。所得的砖红色溶液在50℃下加热24h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。将反应混合物冷却到25℃，接着倒入饱和的氯化铵水溶液(75mL)，有机化合物被萃取到乙醚(3×50mL)中。收集的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥、过滤、并真空浓缩。用Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，3/7己烷/乙醚)得到(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酸甲酯(1.10g，86％)无色油：EI-HRMS m/e计算得：C17H22O4S(M+)322.1235，实测值为322.1239。
(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酸甲酯(1.00g，3.1mmol)的乙醇(17mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(7mL)处理。该溶液在45-50℃下加热15h，此时，混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。然后将反应混合物真空浓缩以除去乙醇，和残余物用水(30mL)稀释并用乙醚萃取(1×50mL)以除去任何中性杂质。含水层用1N盐酸酸化。所得的酸被萃取到乙酸乙酯(2×30mL)中。收集的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酸(0.95g，99％)白色固体：mp162-165℃；EI-HRMS m/e计算得：C16H20O4S(M+H)+309.1160，实测值为308.1158。
三苯膦(672mg，2.56mmol)的二氯甲烷(7.5mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(456mg，2.56mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酸(545.5mg，1.47mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液处理。澄清溶液被在0℃下搅拌10分钟，然后将其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(378mg，3.76mmol)处理，和所得的悬浮液被在25℃下搅拌整个周末。反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和残余物用乙酸乙酯(75mL)和1N盐酸溶液(100mL)稀释。将两层分离，和含水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。混合的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，4/1-1/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺(200mg，35％)白色固体：mp173-176℃；EI-HRMS m/e计算得：C19H22O3S2(M+)390.1071，实测值为390.1072。
                         实施例22(E)-2-[4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯
三苯膦(525mg，2mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(355mg，2mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酸(实施例21中制备，308mg，1mmol)处理。将澄清溶液在0℃下搅拌10分钟。然后将反应混合物加热到25℃，在该温度下将其搅拌1小时。然后将反应混合物用2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯(400mg，2.52mmol)处理，和所得的悬浮液在25℃下搅拌整个周末。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，将残留物用乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸溶液(50mL)稀释。将两层分离，并用乙酸乙酯萃取含水层(1×25mL)。混合的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，3/1-1/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-2-[4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯(250mg，56％)白色固体：mp85-90℃；EI-HRMS m/e计算得：C21H24N2O5S2(M+)448.1127，实测值为448.1117。
                         实施例23(E)-2-[4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酰基氨基]-噻唑-5-羧酸乙酯
Figure A0081729400731
三苯膦(787mg，3mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(534mg，3mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酸(实施例21中制备，462mg，1.5mmol)处理。将澄清溶液在0℃下搅拌10分钟。然后将反应混合物加热到25℃，在该温度下将其搅拌1小时。然后将反应混合物用2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯(774mg，4.5mmol)处理，和所得的悬浮液在25℃下搅拌整个周末。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，将残留物用乙酸乙酯(70mL)和1N盐酸溶液(70mL)稀释。将两层分离，并用乙酸乙酯萃取含水层(1×50mL)。混合的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，3/1-1/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-2-[4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酰基氨基]-噻唑-5-羧酸乙酯(250mg，36％)无定形白色固体：EI-HRMS m/e计算得：C22H26N2O5S2(M+)462.1283，实测值为462.1282。
                         实施例24
  (E)-4-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺
锌粉(0.98g，15mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(3mL)的混合物在氩气保护下用1，2-二溴乙烷(0.14g，0.75mmol)处理。然后将锌悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用三甲基甲硅烷基氯化物(82mg，0.75mmol)处理，和悬浮液被在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经3分钟滴加(E)-4-环戊基-2-碘代-丁-2-烯酸甲酯(实施例21中制备，1.47g，5mmol)的干四氢呋喃(1.5mL)溶液处理。加入后将反应混合物在40-45℃搅拌1小时，然后在25℃搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(5mL)稀释。停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(～2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)钯(O)(54mg，0.1mmol)和三苯膦(104mg，0.4mmol)在干四氢呋喃(10mL)中的混合物在25℃氩气保护下搅拌10分钟然后用3，4-二氟-碘代苯(0.96g，4mmol)和新制备的锌化合物在四氢呋喃中进行处理。所得的砖红色溶液在25℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。将反应混合物冷却到25℃，接着倒入饱和的氯化铵水溶液(50mL)中，有机化合物被萃取到乙醚(2×50mL)中。收集的醚萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)清洗，用无水硫酸镁干燥、过滤、并真空浓缩。用Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，4/1己烷/乙醚)得到(E)-4-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丁-2-烯酸甲酯(0.82g，73％)粘性油：EI-HRMS m/e计算得：C16H18F2O2(M+)280.1275，实测值为280.1275。
(E)-4-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丁-2-烯酸甲酯(0.80g，2.85mmol)的乙醇(14mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(6mL)处理。该溶液在40℃下加热15h，此时，混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。然后将反应混合物真空浓缩以除去乙醇，和残余物用水(30mL)稀释并用乙醚萃取(1×50mL)以除去任何中性杂质。含水层用1N盐酸酸化。所得的酸被萃取到乙酸乙酯(2×50mL)中。收集的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×80mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-4-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丁-2-烯酸(0.65g，86％)无色油：EI-HRMS m/e计算得：C15H16F2O2(M+H)+267.1196，实测值为267.1195。
三苯膦(1.05g，4mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(712mg，4mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-4-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丁-2-烯酸(0.63g，2.36mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液处理。澄清溶液被在0℃下搅拌10分钟，然后将其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(0.59g，5.9mmol)处理，和所得的悬浮液被在25℃下搅拌整个周末。反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和残余物用乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸溶液(100mL)稀释。将两层分离，和含水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。混合的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，8/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-4-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺(435mg，53％)无定形固体：EI-HRMS m/e计算得：C18H18F2N2OS(M+)348.1108，实测值为348.1103。
                        实施例25(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺
锌粉(0.65g，10mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(2mL)的混合物在氩气保护下用1，2-二溴乙烷(140mg，0.75mmol)处理。然后将锌悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用三甲基甲硅烷基氯化物(82mg，0.75mmol)处理，和悬浮液被在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经3分钟滴加(E)-4-环戊基-2-碘代-丁-2-烯酸甲酯(实施例21中制备，1.03g，3.5mmol)的干四氢呋喃(1.5mL)溶液处理。加入后将反应混合物在40-45℃搅拌1小时，然后在25℃搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(3mL)稀释。停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(～2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)钯(0)(54mg，0.1mmol)和三苯膦(104mg，0.4mmol)在干四氢呋喃(10mL)中的混合物在25℃氩气保护下搅拌10分钟然后用4-溴-1-甲烷磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例12中制备，0.76g，2.5mmol)和新制备的锌化合物在四氢呋喃中进行处理。所得的砖红色溶液在25℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。将反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液(50mL)中，有机化合物被萃取到乙醚(2×50mL)中。收集的醚萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)清洗，用无水硫酸镁干燥、过滤、并真空浓缩。用Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，2/1己烷/乙醚)得到(E)-4-环戊基-2-[4-(甲烷磺酰基)-3-(三氟甲基)-苯基)-丁-2-烯酸甲酯(0.85g，87％)粘性油：EI-HRMS m/e计算得：C18H21F3O4S(M+)390.1113，实测值为390.1113。
(E)-4-环戊基-2-[4-(甲烷磺酰基)-3-(三氟甲基)-苯基)-丁-2-烯酸甲酯(0.82g，2.1mmol)的乙醇(10mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(5mL)处理。该溶液在40℃下加热15h，此时，混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。然后将反应混合物真空浓缩以除去乙醇，和残余物用水(30mL)稀释并用乙醚萃取(1×50mL)以除去任何中性杂质。含水层用1N盐酸酸化。所得的酸被萃取到乙酸乙酯(2×50mL)中。收集的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×80mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-4-环戊基-2-[4-(甲烷磺酰基)-3-(三氟甲基)-苯基)-丁-2-烯酸(0.73g，92％)粘性固体：EI-HRMS m/e计算得：C17H19F3O4S(M+)376.0243，实测值为376.0261。
三苯膦(550mg，2.1mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(374mg，2.1mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-4-环戊基-2-[4-(甲烷磺酰基)-3-(三氟甲基)-苯基)-丁-2-烯酸(395mg，1.05mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液处理。澄清溶液被在0℃下搅拌10分钟，然后将其加热到25℃，在该温度下将其搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(320mg，3.2mmol)处理，和所得的悬浮液被在25℃下搅拌整个周末。反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，和残余物用乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸溶液(50mL)稀释。将两层分离，和含水层用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。混合的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，1/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-4-环戊基-2-[4-(甲烷磺酰基)-3-(三氟甲基)-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺(77mg，16％)无定形固体：EI-HRMS m/e计算得：C20H21F3N2O3S2(M+)458.0946，实测值为458.0946。
                        实施例26
  (E)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-戊-2-酰基]-3-甲基-脲
Figure A0081729400771
氯化铝(16.81g，126.05mmol)在二氯甲烷(105mL)中的混合物冷却到5℃并搅拌至固体材料溶解。然后将反应混合物用甲基草酰氯(8.1mL，88.24mmol)缓慢处理，和所得的反应混合物在5℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用1，2-二氯苯(12.35g，84.04mmol)缓慢处理。所得的反应混合物加热到25℃，在该温度下将其搅拌6h。然后将反应混合物在0℃保存15h。将反应混合物缓慢倒入冰/水(400mL)中。将层震荡和分离。含水层用二氯甲烷进一步萃取(1×200mL)。收集的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×200mL)和水(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(3，4-二氯-苯基)-氧代-乙酸甲酯(0.78g，4％)黄色固体：mp58.2-63℃；EI-HRMS m/e，计算值为C9H6Cl2O3(M+)231.9694，实测值为231.9699。
异丁基三苯基磷翁溴化物(2.02g，4.96mmol)于干四氢呋喃(5.4mL)中的悬浮液冷却到0℃，然后滴加1.0M双(三甲基甲硅烷基)酰胺化钠溶液(5mL，4.96mmol)缓慢处理。亮橙色反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物用(3，4-二氯-苯基)-氧代-乙酸甲酯(0.77g，3.30mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液处理。将所得的反应混合物加热到25℃，在该温度下将其搅拌15h。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并真空浓缩以除去四氢呋喃。然后用水(50mL)进一步稀释残留物，然后用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。混合的有机层用用硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，97/3己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯(749mg，83％)黄色粘性油，含3.5∶1的(E)∶(Z)异构体混合物。该异构体混合物使用前不经进一步分离和表征。
2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯[749.0mg，2.74mmol，(E)∶(Z)＝3.5∶1]异构体混合物和甲基脲(812.6mg，10.97mmol)用氢氧化镁的甲醇溶液(7.4wt％，16mL，10.97mmol)缓慢处理。所得的反应混合物在回流下加热15h。将反应混合物冷到25℃，然后通过次乙酰塑料过滤。用乙酸乙酯彻底清洗次乙酰塑料。真空浓缩滤液。通过快速色谱(Merck硅胶gel 60，230-400目，3/2己烷/乙醚)得到纯1-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-戊-2-酰基]-3-甲基-脲(114.6mg)白色固体。由己烷/乙酸乙酯重结晶得到纯(E)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-戊-2-酰基]-3-甲基-脲(24.7mg，3％)白色固体：mp177-178℃；EI-HRMS m/e计算得：C14H16Cl2N2O2(M+H)+315.0667，实测值为315.0652。
                         实施例27(E)-1-[3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-脲
亚硝酸异戊酯(4.02mL，30mmol)的二甲基二硫醚(19.8mL，220mmol)溶液在25℃下用4-溴-2-(三氟甲基)苯胺(4.8g，20mmol)缓慢处理。反应为放热性的，有气体产生。所得的橙色反应混合物加热至80-90℃维持2h，这时，反应混合物的薄层色谱分析表明不存在原料。反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。将所得的残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中。将有机层用1N盐酸溶液(1×200mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×200mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。用Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，8/1己烷/乙酸乙酯)得到4-溴-1-methylsulfanyl-三氟甲基-苯(4.73g，87％)棕色油：EI-HRMS m/e计算得：C8H6BrF3S(M+)269.9326，实测值为269.9327。
4-溴-1-methylsulfanyl-三氟甲基-苯(4.71g，17.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却到-10℃，然后用3-氯过苯甲酸(86％级，9.0g，52.2mmol)处理。在-10℃下搅拌反应混合物10分钟，然后加热到25℃，在该温度下搅拌过夜。此时，薄层色谱分析表明，反应混合物中没有原料存在。然后将反应混合物过滤并用二氯甲烷清洗(1×50mL)。将滤出液真空浓缩。将所得的残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)连续洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩得到黄色固体。由二氯甲烷(20mL)、乙醚(10mL)和己烷重结晶得到4-溴-1-甲烷磺酰基-2-三氟甲基-苯(3.46g，57％)白色固体：mp110-112℃；EI-HRMS m/e计算得：C8H6BrF3O2S(M+)301.9224，实测值为：301.9223。
锌粉(16.34g，250mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(6mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(0.94g，5mmol)处理。然后将锌粉悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用三甲基甲硅烷基氯化物(0.54g，5mmol)处理，和将悬浮液在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经15分钟滴加环己基碘化物(21g，100mmol)的干四氢呋喃(30mL)溶液处理。然后将反应混合物在40-45℃下搅拌3h，然后冷却到25℃并用干四氢呋喃(60mL)稀释。停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(约3h)。在一个单独的反应烧瓶中，氯化锂(8.48g，200mmol，在130℃和高真空下预干3小时)和氰化铜(8.95g，100mmol)的干四氢呋喃(110mL)的混合物在25℃下搅拌10分钟得到澄清溶液。将反应混合物冷却到-70℃，然后使用注射器用新制备的锌化合物缓慢处理。加入后，将反应混合物加热到0℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再次冷却到-70℃，然后丙炔酸甲酯(7.56g，90mmol)慢慢处理。将所得的反应混合物在-70℃到-50℃下搅拌15小时，然后用碘(34.26g，135mmol)的干四氢呋喃(30mL)溶液慢慢处理。除去浴液，将反应混合物加热到25℃，并在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入由饱和的氯化铵水溶液(400mL)和氢氧化铵溶液(100mL)组成的溶液中，有机化合物被萃取到乙酸乙酯(3×250mL)中。混合的有机萃取物用饱和的硫代硫酸钠(1×500mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×500mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环己基-2-碘代-丙烯酸甲酯(26.3g，99％)浅粉色油：EI-HRMS m/e计算得：C10H15IO2(M+)294.0117，实测值为：294.0114。
锌粉(1.3g，20mmol，Aldrich，-325目)和干四氢呋喃(2mL)的混合物在氩气保护下用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理。然后将锌悬浮液用加热枪加热至沸腾，冷却，和再次加热。该方法重复三次以确保锌粉被活化。然后将活化的锌粉悬浮液用三甲基甲硅烷基氯化物(110mg，1mmol)处理，和悬浮液被在25℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物通过经5分钟滴加(E)-4-环己基-2-碘代-丙烯酸甲酯(2.5g，8.5mmol)的干四氢呋喃(3mL)溶液处理。加入后，将反应混合物在40-45℃搅拌1小时，然后在25℃搅拌过夜。然后将反应混合物用干四氢呋喃(4mL)稀释。停止搅拌使过量的锌粉沉降下来(～2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)钯(0)(108mg，0.2mmol)和三苯膦(209mg，0.8mmol)在干四氢呋喃(10mL)中的混合物在25℃氩气保护下搅拌10分钟然后用4-溴-1-甲烷磺酰基-2-三氟甲基-苯(2.12g，7mmol)和新制备的锌化合物在四氢呋喃中进行处理。所得的砖红色溶液在40-45℃下加热2天。将反应混合物冷却到25℃并倒入饱和的氯化铵水溶液(100mL)中，有机化合物被萃取到乙酸乙酯(3×75mL)中。收集的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥、过滤、并真空浓缩。用Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，9/1到3/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环己基-2-[4-(甲烷磺酰基)-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(2.7g，99％)粘性油：EI-HRMS m/e计算得：C18H21F3O4S(M+)391.1191，实测值为391.1200。
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(1.8g，4.6mmol)的乙醇(20mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(15mL)处理。该溶液在45-50℃下加热15h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。真空浓缩反应混合物以除去乙醇。残余物用水(40mL)稀释并用乙醚(1×50mL)萃取以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸溶液酸化含水层。所得的酸被萃取到乙酸乙酯(2×75mL)中。混合的有机层用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以得到(E)-3-环己基-2-(4-(甲烷磺酰基)-3-三氟甲基-苯基)丙烯酸(1.74g，99％)白色固体：mp62-64℃；EI-HRMS m/e计算得：C17H19F3O4S(M+H)+377.1034，实测值为377.1034。
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(282mg，0.75mmol)在氟苯(1mL)和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在25℃下经2-3分钟滴加草酰氯(81μl，0.9mmol)进行处理。澄清溶液在25℃下搅拌1小时，然后用甲基脲(167mg，2.25mmol)处理。所得的悬浮液在70℃(浴温)下加热10分钟，然后用吡啶(121μl，1.5mmol)处理。然后将反应混合物在70℃下搅拌20小时。然后将反应混合物冷却到25℃，并用乙酸乙酯(50mL)和3N盐酸溶液(40mL)稀释。分离两层，用乙酸乙酯萃取水层(1×20mL)。混合的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，4/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-1-[3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基脲(104mg，32％)白色固体：mp 199-202℃。EI-HRMS m/e计算得：C19H23F3N2O4S(M+)432.1331，实测值为432.1332。
                         实施例A
可以采用常规方式生产含有如下组分的片剂：
    组分                             mg/片
通式(I)化合物                      10.0-100.0
乳糖                               125.0
玉米淀粉                           75.0
滑石                               4.0
硬脂酸镁                           1.0
                    实施例B可以采用常规方式生产含有如下组分的片剂：
    组分                              mg/片
通式(I)化合物                         25.0
乳糖                                  150.0
玉米淀粉                              20.0
滑石                                  5.0

Claims (25)

1.一种化合物，它选自由具有下式的烯属酰胺组成的组：其中
R1和R2独立地是氢，卤素，氨基，硝基，全氟低级烷基，低级烷基硫代，全氟低级烷基硫代，低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰基甲基、全氟低级烷基磺酰基，或低级烷基亚磺酰基；
R是-(CH2)m-R3或含有2至4个碳原子的低级烷基；
R3是具有3至8个碳原子的环烷基；
R4是
Figure A0081729400022
或被一个环碳原子连接到所示胺基上的未取代的或单取代的五元或六元芳香杂环，其五元或六元芳香杂环含有选自硫或氮的1至2个杂原子，其中一个杂原子为靠近连接用环碳原子的氮；所说的单取代的芳香杂环在环碳原子位置上被单取代，而不是在靠近所说连接用碳原子的位置用选自卤素或下式基团的取代基单取代：
Figure A0081729400023
m是0或1；
n是0，1，2，3或4；
R7是氢或低级烷基；以及
Δ指双键是反式构型；或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述酰胺具有如下通式：
Figure A0081729400031
其中Δ，R，R1和R2和R7如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述酰胺具有如下通式：
Figure A0081729400032
其中R，R2和R1和Δ如权利要求1所定义；和
R11是未取代的或单取代的五元或六元芳香杂环，它通过环碳原子连接到所示的胺基上，其五元或六元芳香杂环含有选自硫或氮的1至2个杂原子，其中一个杂原子为靠近连接用环碳原子的氮；所说的单取代芳香杂环是在环碳原子上的位置而不是靠近所说连接用碳原子的位置用选自卤素或下式的基团的取代基单取代，
Figure A0081729400033
n是0，1，2，3或4；以及
R7是氢或低级烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R7是低级烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R是含有2-4个碳原子的低级烷基。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R是-(CH2)m-R3，其中R3和m如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1-4和6中任一项的化合物，其中R3是环戊基，环己基，环庚基或环辛基。
8.根据权利要求1-4和6-7中任一项的化合物，其中m是0。
9.根据权利要求1和3-8中任一项的化合物，其中芳香杂环R4或R11是未取代的或单取代的吡啶基或噻唑基。
10.根据权利要求9的化合物，其中芳香杂环R4或R11是未取代的或单取代的噻唑基。
11.根据权利要求9的化合物，其中芳香杂环R4或R11是未取代的或单取代的吡啶基。
12.根据权利要求9-11中任一项的化合物，其中芳香杂环R4或R11是未取代的。
13.根据权利要求9-11中任一项的化合物，其中芳香杂环R4或R11是用氢单取代的。
14.根据权利要求9-11中任一项的化合物，其中芳香杂环R4或R11是用-(CH2)n-C(O)-OR7单取代的，其中n和R7如权利要求1所定义。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中R1和R2独立地选自氢，卤素，硝基，全氟低级烷基，低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基甲基。
16.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中R1和R2之一是卤素，低级烷基磺酰基或低级烷基磺酰基甲基而另一个是氢，卤素，硝基或全氟低级烷基。
17.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中R1和R2之一是低级烷基磺酰基而另一个是氢，卤素，硝基或全氟低级烷基。
18.根据权利要求1-17中任一项的化合物，其选自：
(E)-1-[3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-脲；
(E)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-戊-2-烯酰基]-3-甲基-脲；
(E)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-戊-2-烯酸噻唑-2-基酰基；
(E)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-戊-2-烯酸噻唑-2-基酰胺；
(E)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环己基-2-(3，4-二氟-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基甲基-苯基)-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环辛基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺；
(E)-2-[4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酰基氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯；
(E)-2-[4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯；
(E)-2-[4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酰基氨基]-噻唑-5-羧酸甲酯；
(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙烯酰胺；
(E)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-4-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺；以及
(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺。
19.权利要求1-17的化合物，选自：
(E)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺；
(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环庚基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙烯酰胺；
(E)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺；
(E)-2-[4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丁-2-烯酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯；以及
(E)-4-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺。
20.用作药物的权利要求1-19中任一项的化合物。
21.权利要求1-19中任一项的化合物在治疗II型糖尿病中的用途。
22.一种药物组合物，包含权利要求1-19中任一项的化合物和药学上可接受的载体和/或辅剂。
23.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于治疗或预防II型糖尿病的制剂中的用途。
24.预防或治疗II型糖尿病的方法，该方法包括向人或动物给药权利要求1-19中任一项的化合物。
25.用于制备权利要求1的通式I化合物的方法，该方法包括：
(a)将通式VIII化合物
其中R，R1和R2如权利要求1所定义；偶合到通式XIV化合物上，
        R11-NH2    XIV
其中R11如权利要求1所定义；生成通式I-B化合物
Figure A0081729400072
其中R，R1，R2，R11和Δ如权利要求3所定义；接着，如果需要，将残基R1和/或R2转化为如权利要求1所定义的另一种残基R1和/或R2；
(b)将通式VII化合物
Figure A0081729400081
其中R，R1和R2如权利要求1所定义，以及R5和与其连接在
一起的氧原子一起形成可水解的酸保护基团；偶合到通式XIV化合物上，
        R11-NH2    XIV
其中R11如权利要求1所定义；生成通式I-B化合物
Figure A0081729400082
其中R，R1，R2，R11和Δ如权利要求3所定义；接着，如果需要，将残基R1和/或R2转化为如权利要求1所定义的另一种残基R1和/或R2；
(c)将通式VII化合物
Figure A0081729400083
其中R，R1和R2如权利要求1所定义，以及R5和与其连接在一
起的氧原子一起形成可水解的酸保护基团；偶合到通式XV化合物上，
其中R7如权利要求1所定义；生成通式I-A化合物
其中R，R1，R2，R7和Δ如权利要求3所定义；接着，如果需要，将残基R1和/或R2转化为如权利要求1所定义的另一种残基R1和/或R2。
26.如前所述的本发明。
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP2305648A1 (en) 2001-12-21 2011-04-06 Novo Nordisk A/S Amide derivatives useful as glucokinase activators
US7410956B2 (en) 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
DE60328671D1 (de) * 2002-03-26 2009-09-17 Banyu Pharma Co Ltd Neue aminobenzamidderivate
CN1678311A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 诺沃挪第克公司 用作治疗剂的芳基羰基衍生物
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
CA2498089A1 (en) * 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
AU2003294376A1 (en) * 2003-01-06 2004-08-10 Eli Lilly And Company Heteroaryl compounds
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
US7262196B2 (en) * 2003-02-11 2007-08-28 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
RU2386622C9 (ru) 2004-01-06 2021-04-21 Ново Нордиск А/С Гетероароматические производные мочевины и их применение в качестве активаторов глюкокиназы
WO2005080359A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as glucokinae activating agents
US7750020B2 (en) * 2004-04-02 2010-07-06 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of Type 2 diabetes
EP1737870A1 (en) * 2004-04-02 2007-01-03 Novartis AG Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
WO2005103021A1 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide compounds
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
WO2005123132A2 (en) * 2004-06-17 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Use of liver-selective glucokinase activators
US7745491B2 (en) * 2004-08-12 2010-06-29 Prosidion Limited Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
JP2009500377A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ジシクロアルキルウレア型グルコキナーゼ活性化剤
NZ575512A (en) 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
JP2007063225A (ja) * 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
AU2006299091A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600429A (es) * 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
GT200600428A (es) * 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
WO2007051845A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 Prosidion Ltd Tricyclo substituted amides
PL1951658T3 (pl) 2005-11-17 2013-02-28 Lilly Co Eli Antagoniści receptora glukagonu, preparatyka i zastosowania terapeutyczne
WO2007061923A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP2001875A2 (en) 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2049518B1 (en) 2006-05-31 2011-08-31 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents.
CA2660570C (en) 2006-08-24 2016-08-09 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
TW200825060A (en) 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7902248B2 (en) * 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
US8163779B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
US8940900B2 (en) 2007-02-28 2015-01-27 Advinus Therapeutics Private Limited 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
MX2009009525A (es) * 2007-03-07 2009-09-16 Kyorin Seiyaku Kk Activador de glucocinasa.
US8173645B2 (en) * 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP2203448B1 (de) * 2007-09-21 2011-06-22 Sanofi-Aventis Phenothiazin-derivate mit doppelbindung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
PE20091313A1 (es) * 2008-01-15 2009-09-03 Lilly Co Eli (r)-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida cristalina
TW200942239A (en) 2008-01-18 2009-10-16 Astellas Pharma Inc Phenylacetamide derivatives
PT2275414E (pt) 2008-04-28 2015-09-09 Teijin Pharma Ltd Derivado de amida do ácido ciclopentacrílico
TWI445707B (zh) 2008-05-16 2014-07-21 Takeda California Inc 葡萄糖激酶活化劑
EP2445908A1 (en) 2009-06-22 2012-05-02 Cadila Healthcare Limited Disubstituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators
MY156175A (en) 2009-07-31 2016-01-15 Cadila Healthcare Ltd Substituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators
KR100970871B1 (ko) * 2009-11-30 2010-07-20 케이제이알디 (주) 바닥재 어셈블리 및 바닥재의 시공방법
BR112012013195A2 (pt) 2009-12-04 2016-08-09 Nissan Chemical Ind Ltd compostos de 2-piridona.
EP2553086B1 (en) 2010-03-31 2017-04-19 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN110840870A (zh) 2012-07-13 2020-02-28 Gtx公司 选择性雄激素受体调节剂在治疗转移性和难治性乳癌中的应用
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
MX361479B (es) 2012-11-13 2018-12-06 Nissan Chemical Ind Ltd Star Compuesto de 2-piridona.
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
JP2021526130A (ja) 2018-06-12 2021-09-30 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせたグルコキナーゼ活性化薬の治療的使用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8909574D0 (en) 1989-04-26 1989-06-14 Ici Plc Chemical process
US5169951A (en) 1990-04-23 1992-12-08 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing nematicidal compositions
ES2226811T3 (es) * 1999-03-29 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores de glucoquinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
DE60022903D1 (de) 2006-02-09
HK1054383B (zh) 2005-04-22
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HK1054383A1 (en) 2003-11-28
NO323142B1 (no) 2007-01-08
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NO20022863L (no) 2002-06-14
PL355815A1 (en) 2004-05-17

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