TW544451B

TW544451B - Compounds for the inhibition of farnesyl protein transferase

Info

Publication number: TW544451B
Application number: TW087109502A
Authority: TW
Inventors: Ronald J Doll; Joseph M Kelly; Alan K Mallams; F George Njoroge; Stacy W Remiszewski
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1997-06-17
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 2003-08-01
Also published as: CN1131228C; IL133449A; ATE222905T1; CA2294347A1; SK182499A3; JP2002504148A; SK283820B6; ZA985210B; NO318938B1; NZ501618A; ID30349A; CA2294347C; PL337481A1; PE83799A1; HUP0003046A2; CN1267294A; DK0988300T3; KR100588799B1; CZ447199A3; EP1156046A1

Description

544451 Λ7 B7 五、發明説明（技藝背景 Ras致癌基因之生物意義，以及Ras及稱爲菌綠晞 (farnesyl)蛋白質轉移酶之酶在將正常細胞轉換爲癌細胞上之角色被述於PCT國際專利公告第w〇 95/00497及W0 95/10516號中^。此等公告之各個亦描述會抑制菌綠烯蛋白質轉移酶之活性，因而能抑制Ras蛋白質之菌綠晞化之特定類別之化合物。 PCT國際專利公告第WO 95/10516號係關於如通式（1.0)之三環醯胺及尿素化合物：

A B

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1.0) 以及其在抑制Ras功能及細胞異常生長之方法中之用途。許多亞類之類（1.0)化合物被描述，其包栝式（5.0c) ’（5.lc) 及（5.2a)之化合物：

TR

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 544451 Λ7 B7 五、發明説明（2 )

以及化合物（5.0c)及（5.1c)之11-R異構物及11_S異構物。許多在此等各亞類中之特異性化合物以及此等化合物之生物活性亦在其中被描述。發明之概述本發明提供新穎三環醯胺化合物，其選自下列化合物所組成之族群： (請先閲讀背，面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員•工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 Λ7 B7 五、發明説明（3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T -6 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（4

Br

又 N NH2

Br

---^---：---0^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X 297公釐） 544451 Λ7 B7 五、發明説明（5 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 Λ7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 Β7 五、發明説明（7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 544451 Λ7 B7 五、發明説明（8 )

Br

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-11 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（9

.0).ο

2 Η Ν

Br

3.0)0又 ΒΓ

H .0)。人 2 Η Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 •項再填· 裝· 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β

0) ΟΑ 2 Η Ν 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 544451 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（11 或其醫療上可接受之鹽或媒合物。 25^=光學旋_ + )_或（_)_)在料或乙醇中，於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 本發明包括爲不定形狀態或爲結晶狀態之上述化合物。中1:二發:月二化合物包括選自下列化合物所組成族群 t 醫藥：允、年，i 物1.° ’2.0，3_〇，4·0，5·°，7.° 及 6·〇，或其备樂上允許您鹽，其中該化合物如前文定義。本發明之化合物亦包括選自下列化合物所組成族群化合物：化合物 1〇.〇，U.0，12.0，13.〇，16.〇，17()， 18.0 ’ 19.G ’ 2G.G，21.G及22.G，或其醫藥上允許之鹽，該化合物如前文定義。 a 本發明之化合物亦包括選自下列化合物所組成族群中之化合物：化合物8.0,9.〇，14.〇及15〇，或其醫藥上允許之鹽，其中該化合物如前文定義。本發明之化合物亦包括選自下列化合物所組成族群中之化合物：化合物 23.0，25.0，26.0，27.0，28.0，29.0 及 30.0 ’ 31.0，32.0 ’ 33.0 ’ 34.0，60·0，61.0，62.0，63.0 及 64.0或其醫藥上允許之鹽，其中該化合物如前文定義。本發明之化合物亦包括選自下列化合物所組成族群中之經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物：化合物 23.0Α ’ 24.0，35.0，36.0，37.0，38 0， 39.0 ’ 40.0，41.0 ’ 42.0，47.0，48.0，49.0，50.0，51·〇， 52.0，53.0，54.0 ’ 55.0，56.0，57.0，58.0，59.0及65.0，或其醫藥上允許之鹽’其中該化合物如前文定義。本發明之化合物亦包括選自下列化合物所組成族群中之 14 本紙張尺度適用中國國家標擎（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 Α7 Β7 五、發明説明（12) 化合物：化合物4 3 ·0, 44.0，45.0及46.0，或其醫藥上允許之鹽’其中該化合物如前文定義。較佳之化合物包括化合物5.0，7.0，25·0, 27.0，29.0及 34·〇〇較佳之化合物亦包括化合物51.0及53.0。較佳之化合物亦包括化合物4〇.〇及42.0。更佳之化合物爲化合物2 5 ·0，27.0，51.0及53.0。熟悉本技藝者當了解三環系統如下述被編碼： I----..丨 I ^ 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印繁熟悉本技藝者亦了解在碳-1 I鍵之S及r立體化學如下：

_ _ 15_ 本紙張尺度適用中國i標準（CNS ) 544451 A7 B7 五、發明説明（13 ) 香葉草基受器之Ras之細胞内加工；以及（iv)在封阻轉化Ras所誘生之異常細胞生長。養土内a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供一種藉著投與有效量之本發明化合物而抑制或治療細胞（包括轉形細胞）異常生長之方法。細胞之異常生長係指細胞生長不受正常調節機制控制（例如接觸抑制喪失）。此包括下列細胞之異常生長：（1)表現活化Ras致癌基因足腫瘤細胞（或腫瘤）；（2)腫瘤細胞中Ras蛋白質因另基因發生致癌性突變而被活化者；以及（3)其他發生異常 Ras活化之增生疾病之良性及惡性細胞。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明亦提供一種抑制或治療腫瘤生長之方法，其包含將有效量之本文所述之三環化合物投與需要該治療之哺乳動物（例如人類）。更特定而言，本發明提供一種藉投與有效量之上述化合物而抑制或治療表現活化致癌基因之腫瘤生長之方法。可被抑制之腫瘤之例子非限定性地包括肺癌（例如肺腺癌）、胰臟癌（例如胰臟癌，諸如外分泌胰臟腺癌）、結腸癌（例如結腸直腸癌，諸如結腸腺癌及結腸腺瘤）、骨髓性白血病（例如急性骨髓性白血病（AML))、甲狀腺濾泡癌、骨髓發育不良症候群（MDS)、膀胱癌、前列腺癌、乳癌及表皮癌。咸信本發明亦可提供一種抑制良性及惡性增生性疾病之方法’在該增生性疾病中Ras蛋白質因其他基因發生致癌性突變（即Ras基因本身未被突變活化成致癌形式）而被異常活化’以及該抑制係藉將有效量之本文所述之三環化合物投與需要該治療之哺乳動物（例如人類）而達成。舉例言 _ - 16- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公f ) 544451 A7 B7 五、發明説明（14 I ’良性增生疾病、纖維神經瘤病或腫瘤中Ras係由於路胺酸激酶致癌基因（例如neu、src、abi、ick&fyn)之突變或過度表現而被活化者，可被本文所述之三環化合物抑制。本發明之化合物會抑制菌，綠缔蛋白質轉移酶及致癌基因蛋白質Ras之菌綠晞化。本發明尚提供一種藉著將有效量《上述三環化合物投與哺乳動物（尤其是人類）而抑制菌綠烯蛋白質轉移酶之方法。在本發明方法中有用之三環化合物會抑制細胞之異常生長。雖不希望被理論所限，但咸信此等化合物發揮功效係經由封阻G-蛋白質之異戊二埽化而抑制G_蛋白（諸如『μ ρ2 1)之功把，此使得此等化合物在治療增生性疾病諸如腫瘤生長及癌方面有效。雖不希望被理論所限，但咸信此等化合物會抑制ras菌綠缔蛋白轉移酶，因此對ns轉形衾顯示抗增生活性。入’、田胞發明之詳細書兑明在本文中，下列術語除非另有規定，皆如下文定羲· M+代表在質譜中之分子之分子離子； ’ MH+代表在質譜中之分子離子加上分子之氫原予· 叶匕症基N-氧化物在本文中係代表下列基·· ^^裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T .ί i - — I- c . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

下列溶劑及試劑在本文中以下述縮寫表示> (THF);乙醇（Et〇H);甲醇（MeOH);乙酸（ -17- 本紙張尺度適用悄國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) • I— m 1 , -In 1- I · 544451 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 ' —------------——五、發明説明（15 ) Ac〇H);乙酸乙酯（EtOAC) ; N，N-二甲基甲醯胺（DMF); 三氟乙酸（TFA);三氟乙酸酐（TFAA);丨_羥基苯幷三唑 (HOBT);間-氯過芊酸（MCPBA);三乙胺⑼州；乙酸 (Et2〇);氣f酸乙酯（C1C〇2Et) ; 二甲胺丙基卜3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（DEC);二異丁基鋁氫化物（DIBAL) ; ^ 丙醇（iPrOH);以及二甲基亞颯（Dms〇)。、某些本發明化合物可能存在不同的異構形式（例如對掌異構物非對映異構物），並包括阿托品類異類物（即化合物中7-員環具固定組態，以致u_碳原子由於存在1〇_溴取代基而位於稠合苯環之平面之上方或下方）。本發明涵蓋所有此等異構物之純形式及其混合物，包括消旋混合物。本發明亦包括晞醇形式。某些鹼性三環化合物亦形成醫藥上允許之鹽，例如酸加成鹽。舉例言之，吡啶_氮原子可與強酸形成鹽。供形成鹽之適當酸之例爲鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、擰檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、甲磺酸、以及其他本技藝熟知之礦酸及羧酸。該鹽藉將游離鹼形式與足量之所期望之酸接觸，而按習知方式製造。游離鹼形式可藉將鹽用適當的稀鹼水溶液諸如Na〇H、碳酸鉀、氨及碳酸氫鈉之稀水溶液處理而再生。游離鹼與其個別之鹽形式在某些物理性質，諸如在極性溶劑中之溶解度上有些差異，但就本發明之目的吕之’酸及鹼鹽與其個別之游離鹼形式相同。所有此等鹽爲在本發明範圍内之醫藥允許鹽，以及就本 -18 - 本纸張尺度適用中國國参標準（CNS ) A小規格（〇 X 297公慶） (請先閱讀背面之注意事 ίφ 項再填古裝—— π寫本頁」 -訂· 544451 A7 B7 五、發明説明（ 16 發明之目的言之，所有此等酸及鹼鹽被認爲與其對應化合 4勿之游離形式相同。本發明化合物可藉下述方法製備。六氫p比淀化合物之製備本發明之化合物具有六氫吡啶環（環I V ):

其可藉本技藝熟知之技術自下列對應之未氧化吡淀基化合物製備：口

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝. 訂經滴部中央標準局員工消費合作社印製因此，本發明之化合物可自下列化合物製備 •19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（17)

經濟部中央標準局貞工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝· 、11 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 Α7 Β7 五、發明説明（18) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

Br

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁訂 -21 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（19

N NH2 又

又 NH.

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製

-22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2丨0X 297公釐） _裝'

、1T 544451 A7 B7 五、發明説明（21 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁一裝· 、11 -24-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 544451 A7 ___________B7五、發明説明（22 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明之六氫咐;淀化合物（式I)可藉上述p比淀基化合物用間-氣過氧苄酸氧化而製備。該反應在適當有機溶劑（例如二氣甲烷（通常爲無水））中，於適當溫度進行，以製造在二環系統之環I之位置1具有N-〇取代基之本發明化合物0 總括而言，起始之三環反應劑溶於有機溶劑之溶液在加入間·氣過氧苄酸之前先被冷卻至約〇°C。然後讓反應混合物於反應期間溫熱至室溫。所期望之產物可藉標準分離方法回收。舉例言之，反應混合物可用適當鹼（例如飽和碳酸氫鋼或NaOH(lNNaOH))之水溶液清洗，然後經無水硫酸鎂乾燥。將含有該產物之溶液在眞空中濃縮。產物可藉標準方法純化，例如用矽膠層析（例如急速管柱層析）而純化。另外，本發明之六氫吡啶化合物（式1}可藉使用間-氯過氧卞酸將式1 · 1至65.1之中間化合物氧化而製備。被氧化之中間化合物然後藉本技藝已知之方法進行反應，以製造本發明化合物。舉例言-之，3,8-二鹵代化合物可自下列中間物製備： -25- 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝-

、1T 544451 A7 B7

五、發明説明（23

C1 該中間物係用間-氯過氧芊酸氧化下列吡啶基化合物而製備：

CI 3,7,8·三鹵代化合物，3,8，10-三鹵代化合物，3,8-三鹵代化合物及3，1 0-三鹵代化合物可分別自下列中間物製造： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

>ί匕合物III至VI可藉下法製備：用間-氣過氧芊酸分別氧 •26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（24 化下列吡啶基化合物：

卿子

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 麟子經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（25) 化合物XI至XIV然後可藉本技藝已知之方法轉變成化合物 ΠΙ 至 VI。 u 在上述化合物中，虛線代表可選擇性存在之鍵，以及當該可選擇性存在之键不存在時，x代表CH，而當該可選擇性存在之鍵存在時，X代表C。N_0中間物然後再進行反應，以製造本發明之化合物。热悉本技藝者當了解氧化反應可對消旋混合物進行，然後藉已知技術分離異構物；或者可先將異構物分離，然後再氧化成對應之N -氧化物。熱悉本技藝者了解，當進行氧化反應者爲具有與六氫吡啶環IV鍵結之C-U雙鍵之化合物（例如化合物5」，6」，及 9.1等）時，較佳避免使用過多之間·氯過氧芊酸。在此等反應中，過多之間氯過氧芊酸可能會造成c_n雙鍵環氧化。中間物VII，VIII，IX及X藉本技藝已知之方法製備，例如藉WO 95/ 10516，U.S· 5，151，423所揭示之方法及下述方法製備。舉例言之，化合物VII至X可藉分別將下列化合物：

_子 -28- 本紙張尺庋適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（26 ----^

_子 (XVIII) (讀先閱讀背面之注意事經濟部中央標準局員工消費合作社印繁與AhOCOCl及EtsN在惰性溶劑（例如CH2Cl2)中反應而備。中間化合物XV，XVI，χγπ及χγπ中在三環系統之吡啶環之C-3位置被溴取代者亦可藉包含下列步驟之手續製備： (a)將如下式之醯胺： Rl1aΌς〇 NR^R63 式中Rlla爲Br，R5a爲氫，以及R6a爲Ci_c6烷基、芳基或錐芳基；或者115&爲CrC6烷基、芳基或雜芳基，以及尺“爲氫；或者R5a&R“各獨立選自crc6烷基及芳基組成之族群；或者R5a&R6a與其所鍵結之氮原子共同形成包含4至6 個碳原子之環，或包含3至5個碳原子及一個選自-〇 _及 -NR9a(其中Rh爲η，Crc6烷基或苯基）所組成族群中之雜原子部分之環；與如下式之化合物： -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） i ~~^ 公事項、再填寫壯衣-- _本頁) 訂 544451 A7 B7 五、發明説明（ 27

式中Rla，R2a，R3a及R4a各獨立 , 、自虱及自原子所組成之族群，以及R7a爲C1或Br，於存在強‘丁匕产 •伃在強鹼下反應，而得到下式化合物：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝· (b)將步驟（a)之化合物 ⑴與POCl3反應，而得到如下式之氰基化合物： Rla

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印1Ϊ

0 (ii)與DIBALH反應，而得到如下式之酸 R1a 巳「、,R2a H R4a (C)將氰基化合物或醛與下式之六氫吡啶衍生物反應

MgL 30. ^紙張尺度適ΐΓ中國國家標準（CNS ) A4规格(210x 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（28 式中L爲選自C1&Br所組成族群中之脱離基，而分別得到如下式之酮或醇： R1a

R2a R3a R1a

R2a R3a (d)(i)將酮用Ci^SC^H環化，得到如下式之化合物

Rla

J------^ 袖衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印家

N Η 式中虛線代表雙鍵；或者 (d)(ii)將醇用聚磷酸環化，得到中間化合物中虛線單鍵者。 W0 95/105 16 ’ U.S· 5，151，423所揭示及下文所述之中間化合物之製法係使用三環酮中間物。如下式之中間物·

-31 - 544451 A7 B7 五、發明説明（29 ) 式中Rllb，Rla，R2a，R3a及R4a各獨立選自氫及_原子所組成之族群，可藉包含下列步驟之方法製備： (a)將如下式之化合物： R11b,

Br ⑴與式NHR5aR6a之胺，其中R5a及如在上法中之定義，於存在鈀觸媒及一氧化碳下反應，以得到如下式之醯胺：

Dl1bΌς (11)與式R10a〇H之醇，其中Ri〇a爲Ci_c6低碳烷基或c” C0環烷基，於存在鈀觸媒及一氧化碳下反應，以得到如^ 式之酯： r11Vv^ 〇R10a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製繼而該醋與式NHRhR^之胺反應，得到醯胺： (b)將酿胺與如下式之被碘取代之苄基化合物 R1a

(21 Οχ 297公釐）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格 544451 A7 _____ — B7______ 五、發明説明（3〇 ) 式中，Ru，R2a，R3a，R4a& R7a如前文定義，於存在強鹼下反應，得到如下式之化合物：

(C)將步驟（b)之化合物用式R8aMgL之試劑，其中 cs燒基、芳基或雜芳基，以及L爲Br或ci環化，附帶條件爲在環化之前，將化合物中R5a或R6a爲氫者與適當的仏保護基反應。式XVI之化合物之（+)_異構物： I 1 -- - a _ =J· i 1 ::: . 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

_子(xvi) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中X爲CH可藉著使用包含酶催化之酯轉移反應之方法’以咼度對掌異構物選擇性之方式製備。較佳者，爲式 xvi中X爲c且存在雙鍵之消旋性化合物與酶諸如 LIP-300及醯化劑諸如異丁酸三氟乙酯反應，然後將生成之（+)·酿胺水解，例如與酸諸如H2S〇4回流加熱，得到對應之高光學活性（+)-異構物，其中X爲CH。另一法爲式 XVI中X爲C且存在雙键之消旋性化合物首先被還原成式 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（31 ) XVI中X爲C Η之對應消旋性化合物，然後用上述之酶 (T〇y〇b〇LIP-3〇0)及醯化劑處理，得到（+)_醯胺，將其水解以得到高光學活性之（+)_異構物。製備例2 1之化合物以結晶狀態得到。熟悉本技藝者當了解以不定形狀態得到之化合物可依照本技藝熟知之方法，藉著將不定形物質從溶劑或溶劑之混合物（諸如丙酮、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、2_丙醇、第三丁醚及水等）中結晶’而以結晶狀態得到。熟悉本技藝者亦了解化合物1 1 ·〇之消旋混合物可依照下述之方法製備。舉例言之，製備例6之中間物可被用於製備化合物1 1. 〇。立1吡畊化合物之製備具有六氫吨畊環之本發明化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、-口

經濟部中央標準局員工消費合作社印製可自三環酮製備：

-34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐"7 544451 A7 B7 五、發明説明（32 酮XX可藉使用間_氯過氧芊酸氧化對應之吡啶基化合物而製備：

(XXI) 酉同XX可被轉變成對應c_ i i羥基化合物，其最終可被轉史成對應C _ 1 1氣代化合物： (XX)

(請先閱讀背面之注意事 !φ 項再填' 裝-- :寫本頁) 化合物XXIII可與六氫吡畊反應，以製造下列中間物： -訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製中間物XXIV然後試劑反應，以提供所期望之終產物。上述反應在本技藝中爲已知並以下列實例説明。下列實例係用來例示説明本發明，此等實例不應被用來限制本發明之揭示内容。 -35- 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS) (210X297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（33 製備例1 Ό-Ν+

C〇2H 步驟A :

C〇9Et O-Nt

C〇2Et 將10公克（60.5亳莫耳）之4_吡啶基乙酸乙酯與12〇亳升之播水CH2Cl2‘-2〇C混合，加入10 45公克（60.5毫莫耳）之 MCPBA ’並在-20°C授拌1小時，繼而在25°C擅拌67小時。加入另外3.4 8公克（2〇_2毫莫耳）之]^(：：1^八，並在25。(：攪摔 2 4小時。以CH/l2稀釋，再以飽和NaHC〇3(水溶液）及水接續清洗。經MgS〇4乾燥後，眞空濃縮至留下殘餘物，將殘餘物層析（硬膠，2〇/〇·5 5%(1〇0/〇 NH4〇h溶於MeOH之溶液VCHfl2)，得到812公克之產品化合物。質譜： ΜΗ+=182·15 步驟Β : Ό一 Nt

(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C02Et v~y C02H 將3.5公克（19.3毫莫耳）之步驟A產物，17.5毫升EtOH及 96.6毫升之1〇% NaOH(水溶液）混合，並將此混合物在67 C加熱2小時。加入2N之HC1(水溶液）以將ρ η調至2.37，並在興空中濃縮至留下殘餘物。加入2〇〇亳升無水EtOH，經矽藻土過濾，並將濾餅以無水Et〇H清洗（2><5〇毫升）， 36- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210X 297公釐） 544451 A7 B7

五、發明説明（34 將合併之滤液在眞空中濃縮，得到2 · 4 3公克標題化合物。製備例2

°>_n^Vc〇2H (CH^C-O \_/ 本標題化合物係藉pCT國際專利公告第W〇 95/105 16號所揭示之方法製備。製備例3 C1 步驟A : ---·----^---裝--1 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

C02Et -37- 本紙張尺度適用中關家襟隼（CNS ) A4規格 (210X 297公釐） 544451 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35) 將14.95公克（39愛莫耳）之8_氯_11_(1-乙氧基-窥基_4-六氣？7比淀基）-1111_苯幷[5,6]環庚幷[1，2-1)]-11比淀與150毫升 CH2C12混合，繼而加入13.07公克（42.9亳莫耳）之 (nBu)4NN〇3 ’並將此混合物冷卻至〇 °c。以超過1.5小時之時間，緩慢（逐滴）加入丁[人八(6.09毫升，42.9亳莫耳）溶於 20毫升CI^Cl2之溶液。將此混合物保持在〇°C整夜，再以飽和NaHCO〆水溶液）、水及食鹽水接續清洗。將此有機溶液經NazSO4乾燥，在眞空中濃縮至留下殘餘物，再將殘餘物層析（矽膠，EtOAc/己烷梯度），分別得到4.32公克及 1.90公克之兩種產物化合物3A⑴及3A(ii)。 3A(i)之質譜·· MH+=428.2。 3A(ii)之質譜：MH+=428.3。步驟B :

將22.0公克（5 1.4毫莫耳）得自步驟A之產物3A(i)，150亳升之85% EtOH(水溶液）、25.85公克（0.463莫耳）之鐵粉及2.42 公克（21.8毫莫耳）之CaCl2混合，並於回流溫度下加熱整夜。加入12.4公克（0.222莫耳）之鐵粉及1.2公克（10.8毫莫耳） -38- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS)A4規格（ 210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭·

、1T 544451 A7 __— _ B7 五、發明説明（36 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之CaCh ’並回流加熱2小時。加入另外12.4公克（0.222莫耳）鐵粉及1.2公克（1〇·8毫莫耳）CaCl2，並再回流加熱2小時以上。將此熱混合物通過Celite®過濾，將Celite^.EtOH清洗’並將滤液在眞空中濃縮至留下殘餘物。加入1 〇〇亳升我水EtOH ’濃縮至留下殘餘物，再將該殘餘物層析（砍膠，MeOH/CH2Cl2梯度），得到16.47公克之產物化合物。 MH+=398。步驟C ：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製將16.47公克（41.4毫莫耳）得自步驟B之產物與150毫升之 48% HBr(水溶液）混合並冷卻至_ 3 °C。緩慢（逐滴）加入1 8 毫升溴，繼而緩慢（逐滴）加入NaN02(8.55公克，0.124莫耳）溶於8 5毫升水之溶液。在_ 3至0 Ό攪拌4 5分鐘，再藉加入 50% NaOH(水溶液）將pH値調整至10。以EtOAc萃取，將 -39- 本紙張尺展適用中國國家標率（CNS)A4規格（210X 297公釐） 544451 A7 B7 —-—---~ ' '五、發明説明（37 ) 萃取液以食鹽水清洗，及將此萃取液經Na2S04乾燥。濃縮至留下殘餘物，再進行層析（矽膠，EtOAc/己燒梯度），分別得到10 · 6公克及3.2 8公克之兩種產物化合物3 C⑴及 3C(ii) 〇 3C(i)之質譜：MH+=461.2。 3C(ii)之質譜：MH+=539。步驟D :

請先閱讀背面之注意事_ 丨· ，項再填- 裝！ .寫本百C ) 、11 經濟部中央標率局員工消費合作社印« 將得自步驟C之產物3C(i)溶解在濃鹽酸中水解，並加熱至約100°C歷1 6小時。將混合物冷卻，再用1 Μ之NaOH(水溶液）中和。用CH2C12萃取後，萃取液經MgS04乾燥，過濾並眞空濃縮，得到標題化合物。質譜：ΜΗ+=466·9。

-40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x 297公髮） 544451 A7 B7 五、發明説明（38

Ο 乂 och2ch3 〇^Ss〇CH2CH3 熔點將25.86公克（55_9毫莫耳）之4-(8-氯-3-溴-5,6-二氫-11H-苯幷[5,6]亞璟庚幷[l，2-b]-吡啶-U-基）小六氫吡啶基小羧酸乙酯與250毫升之濃H2S04在-5。C混合，繼而加入4.8公克（56.4亳莫耳）之NaN03，並攪掉2小時。將此混合物倒入 600公克冰命，並用濃NH4〇H(水溶液）鹼化。將此混合物過濾，以300毫升之水清洗，再用500毫升之CH2C12萃取。將萃取液用200毫升水清洗，再經MgS04乾燥，繼而過滤及眞空濃縮至留下殘餘物。將該殘餘物層析（矽膠，丨〇% EtOAc/CH2Cl2)，得到24.4公克（產率：86%)之產物 = 165-167°C，質譜：MH+=506(CI)。元素分析：計算値-C，52.13 ; Η，4.17 ; N，8.29 實測値-C，52.18 ; Η，4.51，· Ν，8.16。經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟Β :

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐） 544451 A7 ----- B7五、發明説明（39 ) 將2 0 a克（40.5毫莫耳）得自步驟a之產物與2〇〇毫升之濃 1^8〇4在2 0^0此合’繼而將此混合物冷卻至〇。〇。加入7.12 a克(24.89¾莫耳)之a二溴_5,5·二甲基_乙内醯脲於此混合物^並在2(TC攪拌3小時。冷卻至〇Ό，加入另外以公克（3.5¾莫早）之二溴乙内醯脲並在2〇Ό攪拌2小時。將此混合物倒入400公克冰中，並在〇。〇以濃Nh4〇h(水溶液）鹼化，並滤集所得到之固體。用3〇〇毫升水清洗該固體，混入200毫升两酮中以形成漿體，過濾以得到19 79公克（產 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 率· 85.6/^)產物。溶點=236-237°C，質譜：MH+=584(CI)。元素分析：計算値-C，45.11 ; Η，3.44 ; N，7.17 實測値_C，44.95 ; Η，3.57 ; Ν，7.16。步驟C :

-訂經濟部中央標準局員工消費合作拍印製

CaCl2及20公克（34.19亳莫耳）步驟Β產物懸浮於700亳升 90 : 10 EtOH/水之懸浮液在50 °C混合。將此混合物回流加熱整夜，經碎藻土過濾，再將濾餅以2 X 200毫升之熱EtOH 清洗。將濾液及洗液合併，並眞-空濃縮至留下殘餘物。將此殘餘物用600毫升CH2C12萃取，用300毫升水清洗，再經 -42- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 544451 A7 __ ___________________ _______________ - _____ 五、發明説明（4〇 )

MgS04乾燥。過濾及眞空濃縮至留下殘餘物，然後進行層析（矽膠，30% EtAc/CH2Cl2)，得到 11.4公克（產率：60%) 之產物。熔，點=211-212°C，質譜：MH+=554(CI)。元素分析：計算値-C，47.55;H，3.99;N，7.56 實測値-C，47·45 ; Η，4.3 1 ; N，7.49。步驟D :

在-10°C將20公克（35.9毫莫耳）步驟C之產物緩慢（分次）添加於8公克（116毫莫耳）NaN02溶於120毫升濃HC1(水溶經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液）之溶液令。將所得混合物在〇 °C攪拌2小時，再在〇 X：以超過1小時之期間緩慢（逐滴）加入15〇毫升（1 44莫耳）50% H3P〇2。在0 C揽摔3小時，倒入600公克冰中，並用濃NH4OH(水溶液）鹼化。用2 X 300毫升之CH2C12萃取。將萃取液經MgS〇4乾燥，繼而過濾及眞空濃縮至留下殘餘物。將該殘餘物層析（矽膠，25%EtOAc/己烷），得到13 67 公克（產率：7 0%)之產物。熔點=163-165 1，質譜： MH+=539(CI) 〇 · 元素分析：計算値-C，48.97 ;H，4.05 ;N，5.22 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐)" "-- 544451 Α7 Β7 五、發明説明（41 ) 實測値-C，48.86 ; Η，3.91 ; N，5.18。步驟Ε :

(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將6.8公克（12.59毫莫耳）步驟D之產物與100毫升濃 HC1(水溶液）混合，並在85 °C攪拌整夜。將此混合物冷卻，倒入300公克冰中，並用濃NH4OH(水溶液）鹼化。用2 X 300毫升CH2C12萃取，將萃取液經MgS04乾燥，過濾及眞空濃縮至留下殘餘物，再進行層析（矽膠，1 〇 % MeOH/EtOAc+2% NH4OH(水溶液）），得到5.4公克（產率： 9 2 °/〇)之標題化合物。熔點=172-174°C，質譜：MH+=467。元素分析：計算値-C，48.69 ; Η，3.65 ; N，5.97 實測値-C，48.83 ; Η，3.80 ; Ν，5.97 -製備例5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

- 44- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 544451 A7 B7

五、發明説明（42 ) 步驟A :

將2.42公先之4_(8_氯-3-澳-5,6·二氫-11H-苯并[5,6]亞）環庚幷[1，2-b ] - 口比淀-11 -基）-1 -六氫p比淀基-1 -羧酸乙@旨按照與製備例3步银D所述者之大體相同之步驟水解，得到1.39公克（產率：69%)產物。ΜΗ+=389。步驟Β : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製將1公克（2· 48毫莫耳）之步驟Α產物及25毫升之無水甲苯混合，加入2.5毫升之DIBAL溶於甲苯之1 Μ溶液，將此混合物回流加熱。0.5小時後，加入另外2.5毫升之DIBAL溶於甲苯之1 Μ溶液，並回流加熱1小時（該反應藉使用50% MeOH/CH2Cl2+NH4OH(水溶液）之TLC監測）。將此混合物 -45- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 544451 A7 五、發明説明（43 ) 冷卻至室溫，加入50毫升之IN HC1(水溶液）並攪拌5分鐘。加入100毫升之INNaOH(水溶液），繼而用EtOAc(3x 150亳升）萃取。經MgS04乾燥，過濾及眞空濃縮至留下殘餘物，得到1 · 1公克之標題化合物。MH+=391。製備例6

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 將16.6公克（0.03莫耳）之製備例4步驟D產物與CH3CN及水之3:1溶液（212.65毫升CH/N及70.8毫升水）混合，並將所得漿體在室溫攪捽整夜。加入32.833公克（0.153莫耳）之 NaI〇4，然後加入〇·3ΐ公克（2·3〇亳莫耳）iRu〇2，並在室溫授拌（Ru〇2之添加會產生放熱反應，溫度由2〇乇爬升至3〇 °C )。將此混合物攪拌1 ·3小時，（溫度在約3 〇分鐘後回到以 C) ’過濾以除去固體，並將該固體用ch2C12清洗。將滤液眞空濃縮至留下殘餘物，將殘餘物溶在ch2ci2中。過濾以移除不溶性固體並用Ct^Cl2清洗固體。用水清洗濾液，濃縮至體積約爲200毫升，再以漂白水及清水接續清洗。用 6N HC1(水溶液）萃取。將水性萃取液冷卻至〇 π，並緩慢加入50% NaOH(水溶液）以調整至ρΗ=4，同時將溫度保持在3 0 C以下。用CI^Cl2萃取兩次，經MgS〇4乾燥並眞空濃 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21 OX 297公釐）丁、-0 544451 Α7 Β7 五、發明説明（也）縮至留下殘餘物。將殘餘物加入2〇毫升之m〇H中以形成裝體並冷卻至0 °C。濾集得到之固體，並將該固體眞空乾燥，得到 7.95公克產物。4 ]SfMR(CDCl3，200 MHz) : 8.7〇, 1H) ; 7.85(m，6H) ; 7.5(d，2H) ; 3.45(m，2H) ; 3.15(m，2H)。製偏例7

步驟A : (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製將15公克（38.5毫莫耳）之4-(8-氣-3_溴-5,6-二氫-11沁苯幷[5,6]亞環庚幷[l，2-b]_吡啶_ιΐ-基六氫吡啶基-卜羧酸乙酯與150毫升之濃112804在-5。(：混合，繼而加入3 .89公克 (3 8,5毫莫耳）之反1^03，並攪拌4小時。將此混合物倒入3公升冰中，並用濃50% NaOH(水溶液）鹼化。用CH2C12萃取，再經MgS04乾燥，繼而過濾及眞空濃縮至留下殘餘物。將殘餘物由丙酮中再結晶，得到6.69公克產物。1Η -47- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 544451 Α7 Β7 五、發明説明（45) NMR(CDC13 ，200 MHz) : 8.5(s，1H) ; 7.75(s，1H) ; 7.6(s， 1H) ; 7.35(s，1H) ; 4.15(q，2H) ; 3.8(m，2H) ; 3.5-3.1(m， 4H) ; 3.0-2.8(m9 2H) ; 2.6-2.2(m? 4H) ； 1.25(t，3H)。 MH+=506 0 步驟B :

將6·69公克（13.1毫莫耳）步騍A之產物與loo毫升85% EtOH/水混合，然後加入0.66公克（5.9毫莫耳）之CaCl2& 6.56公克（117.9¾莫耳）之鐵，並將*亥混合物回流加熱整夜。將熱反應混合物經矽藻土過濾，再將濾餅用熱EtOH清洗。將濾液眞空濃縮，得到7.72公克產物。質譜： ΜΗ+=476·0 〇步驟C : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂經濟部中央標準局負工消費合作社印製

-48- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（46) 將7.70公克步驟B之產物與35毫升之HOAc混合，繼而加入Br2溶於HOAc之溶液4 5毫升，將此混合物在室溫攪拌整夜。加入300毫升IN NaOH(水溶液），繼而加入7 5毫升 50% NaOH(水溶液），並用EtOAc萃取。將此萃取物經 MgS04乾燥，眞空濃縮至留下殘餘物。將該殘餘物進行層析（矽膠，2〇%-30% EtOAc/己烷），得到3_47公克產物（以及另外1·28公克之被部分純化之產物）。質譜：MH+=554。 !H NMR(CDC13，300 MHz) : 8.5(s，1H) ; 7.5(s，1H) ; 7.15(s， 1H) ; 4.15(s，2H) ; 4.15(m，3H) ; 3.8(br s，2H) ; 3.4-3_l(m， 4H) ; 9-2.75(m，1H) ; 2.7-2.5(m，2H) ; 2.4-2·2(ιη，2H); 1.25(m? 3H) 〇步驟D :

Cl o 人 och2ch3 人 CH2CH3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將0.557公克（5.4毫莫耳）之第三丁腈與3毫升DMF混合，將該混合物在60-70°〇加熱。缓慢（逐滴）加入2.00公克（3.6 毫莫耳）步驟C之產物與4毫升DMF之混合物，再將此混合物冷卻到室溫。在40°C加入另外0.64毫升之第三丁腈，並 '將此混合物再加熱至60-70°C約0.5小時。冷卻到室溫，倒入1 50毫升水中。以CH2C12萃取。將萃取液經MgS04乾 -49- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0'乂 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（47 ) 燥’及眞空濃縮至留下殘餘物。將殘餘物層析（矽膠， 10%-20% EtOAc/己烷），得到〇 .74公克產物。質譜： ΜΗ+=539·0。NMR(CDC13，200 MHz) : 8.52(s，1Η) ; 7.5(d，2Η) ; 7.2(s， lH);4.15(q，2H);3.9-3.7(m，2H);3.5-3.1(m，4H);3.0-2.5(m，2H) ; 2.4-2.2(m，2H) ; 2.1-1.9(m，2H) ; 1.26(t，3H)。步驟E :

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝' 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製將〇·70公克（1.4毫莫耳）步驟D之產物與8毫升之濃HC1(水溶液）混合，並將此混合物回流加熱整夜。加入3 〇毫升之 IN NaOH(水溶液），繼而5毫升之50% NaOH(水溶液），並用CH2C12萃取。將萃取液經MgS04乾燥，及眞空濃縮，得到〇·59公克標題化合物。質譜：mh+=467。熔點：=123.9-124.2〇C。製備例8

-50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（48) [消旋混合物及（+)與㈠-對掌異構物]

製備8.1公克自製備例7之標題化合物溶#甲苯之溶液加入DIBAL溶於甲苯之1 Μ溶液17.3亳升。將此混合物回流加熱，並經4 0分鐘之期間緩慢（逐滴）加入另外iDIBAL溶於甲苯之1 Μ溶液2 1毫升。將此反應混合物冷卻至約〇 t 並加入700亳升之1M HC1(水溶液）。將有機相分離及丟棄。將水相層用Ct^Cl2清洗，將萃取物丟棄，繼而藉加入 50% NaOH使水層（水溶液）鹼化。用CH2C12萃取，將萃取液經MgS〇4乾燥，並濃縮至留下殘餘物，得到7 3〇公克標題化合物，其爲對掌異構物之消旋混合物。Mh+：=469。步驟B·對掌異構物之分離 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 I裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（.210X 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（49) 步驟A之消旋標題化合物係以製備用手性層析法 (Chiralpack AD，5公分 X 50公分管柱，使用 2〇% ipr〇H/己烷+0.2%二乙胺）分離，得到標題化合物之（+)·對掌異構物與（-)-對掌異構物。 ( + )·對掌異構物之物理化學數據如下：熔點=148 81 ;質譜讓+=469 ; [a]D25=+65_6。（12.93 毫克/2 毫升 MeOH)。 (-)-對掌異構物之物理化學數據如下··熔點=112°C ;質譜 MH+=469 ;[以]〇25=+65 2。65 毫克/2 毫升 Me〇H) 〇製備例9 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣

訂 -52- 本紙張尺度適用中國國家標奉（CNS) A4規格（2丨〇>< 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（50) 將40.0公克（0.124莫耳）之起始酮類與200毫升之H2S04a 合，並將其冷卻至0°C。經1.5小時之期間緩慢加入13.78公克（0.136莫耳）之KN〇3，然後溫熱至室溫並攪拌整夜。使用與製備例4步驟A所述者大體相同之步驟完成反應。進行層析（矽膠，先用20%，30%，40%，50% EtOAc/己烷，再用 100% EtOAc)，得到28公克之9-硝基產物，以及較少量之 7 -硝基產物，及1 9公克之7 -硝基與9 -硝基化合物之混合物。MH+(9-石肖基）= 367。步驟B : (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

按照與製備例4步驟C所述者大體相同之步驟，使2 8公克（76.2毫莫耳）步驟A之9 _硝基產物，400毫升之85% EtOH/水，3·8公克（34.3毫莫耳）CaCl2及3 8·28公克（0.685 毫莫耳）Fe反應，得到24公克產物。MH+=337。步驟C :

經濟部中央標準局員工消費合作社印製將13公克（38.5毫莫耳）之步驟B產物與140毫升之HOAc 混合，並經20分鐘之期間緩慢加入2.95毫升（57.8毫莫耳）Br2溶於100毫升HOAc之溶液。將此反應混合物在室溫攪拌，然後眞空濃縮至留下殘餘物。加入CH2C12及水，繼 -53- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） 544451

A7 B7 五、發明説明（51) 而用50% NaOH(水溶液）調整至pH=8_9。將有機層用水及食鹽水接續清洗’並經Na2S〇4乾燥。眞空濃縮後得到113 公克之產物。 lH NMR(2O0 MHz ^ CDC13) ； 8.73(d? 1H) ; 7.74(d5 1H)； 7.14(s，1H) ; 4.63(s，2H) ; 3.23-3.15(m，2H) ; and 3.07- 2.98(m，2H)。步驟D :

將100亳升之HC1(水溶液）冷卻至ot：，然後加入5.61公克 (81.4毫莫耳）之NaN〇2並攪拌1 0分鐘。緩慢（分次）加入 11.3公克（27.1毫莫耳）之步驟C產物，並將此混合物在〇-3 C攪拌2.25時。緩慢（逐滴）加入1 80毫升之50% Η3Ρ02(水溶液）’並將此混合物在〇 °C放置整夜。經3 〇分鐘之期間緩慢（逐滴）加入150毫升之50% NaOH以調整至ph=9，再用 CHfl2萃取。將萃取液用水及食鹽水接續清洗，並經 Na2S04乾燥。眞空濃縮至留下殘餘物，將殘餘物進行層析 (矽膠，2〇/0 EtOAc/CH2Cl2)，得到8.6公克產物。 ΜΗ+=399·9 〇 iH NMR(20〇 MHz，CDC13) : 8.75(d，1Η) ; 7.77(d，1Η); 7.56(d, 1H) ; 7.21(d，1H) ; and 3.3-3.0(m，4H)。製備例_L止 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ^---^ — 丨装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544451 A7 B7 五、發明说明（52)

Br

[消旋混合物及（+ )與(-)-對掌異構物] 步驟A :

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將13公克（33.3毫莫耳）得自製備例4步驟D之標題化合物與300毫升之甲苯於20°C混合，繼而加入32.5毫升（32.5毫莫耳）之1M DIBAL/甲苯溶液。將此混合物回流加熱1小時，冷卻至2 0 °C，加入另外32_5毫升之1M DIBAL溶液，並回流加熱1小時。將該混合物冷卻至2 0 °C，倒入包含 400公克冰、500毫升EtOAc與300毫升10%NaOH(水溶液）之混合物中。將此水溶液層用CH2C12萃取（3 X 200毫升），將有機層用MgS04乾燥，然後眞空濃縮至留下殘餘物。進行層析（碎膠，12%MeOH/CH2Cl2+4°/()NH4OH)，得到10.4公 -55- 本紙張尺度^用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） "~^ 544451 A7 B7 五、發明説明（53) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克爲消旋混合物之標題化合物。質譜：MH+=469(FAB)。部分1H NMR(CDC13，400 MHz) : 8.38(s，1H) ; 7.57(s，1H); 7.27(d5 1H) ； 7.06(d，1H) ; 3.95(d，1H)。步骤B ·對掌異構物之分離

Br

Ο 步驟Α之消旋標題化合物係以製備用手性層析法 (Chiralpack AD，5公分X 50公分管柱，使用5% iPrOH/己烷 + 0.2%二乙胺）分離，得到標題化合物（+)·對掌異構物與（-)-對掌異構物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (+) •對掌異構物之物理化學數據如下：質譜 MH +=469(FABS);[沈]d25 = + 43.5〇 (c = 0.402，EtOH);部分 4 NMR(CDC13，400 MHz) : 8.38(s，1H) ; 7.57(s，1H); 7.27(d，1H) ; 7.05(d，1H) ; 3.95(d，1H) 〇 (_)-對掌異構物之物理化學數據：質譜MH+=469(FABS); [π ]D25=-41.8° (c=0.328，EtOH);部分1H NMR(CDC13，400 MHz) : 8.38(s，1H) ; 7.57(s，1H) ; 7.27(d，1H) ; 7.05(d，H); -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（54 3 95(d，1H) 製備例」

C1 、〇人 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製將1.160公克（2 ·98晕莫耳）得自製備例3之標題化合物溶解在20毫升之DMF中，在室溫攪拌並加入〇 3914公克（3 87 愛莫耳）4-^基_嗎福淋、〇7418公克（3.87毫莫耳）0£(：、 0.5229公克（3 ·87毫莫耳）ΗΟΒΤ及0.8795公克（3.87毫莫耳）之 1-Ν·第三丁氧羰基-六氫吡啶基_4 -乙酸。將該混合物在室溫授拌兩天，然後眞空濃縮至留下殘餘物，並將殘餘物在 CH2C12與水間分溶。將有機層用飽和NaHC03(水溶液）、 10% NaH2P〇4(水溶液）及食鹽水接續清洗。將有機層經 MgS04乾燥，然後過濾及眞空濃縮至留下殘餘物。將殘餘 57- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐）、發明説明（物進行層析（矽跋逢仏 V ^膠，2〇/〇 Me〇H/CH2Cl2+NH3)，得到 i 產物。熔點>94 n a 。 + u ./2公克一 y4.〇-94.5 C，質譜：MH+=614。元素分析：斗曾a 畔异値-C，60.54 ; Η，6.06 ; N，6.83 實測値-C，59.93 ; Η，6.62 ; Ν，7.45。：

繼而用IN NaOH(水溶液）將此混合物鹼化 CH2%萃取，將有機相經MgS〇4乾燥，過濾及眞空濃縮，得到1.16公克產物。熔點=14〇 2_14〇 8 。質譜 MH+=514 〇小時用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝·

、1T 步驟C : 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁

C1 NH. -58- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )八4規格（210'χ 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明说明（56) 將0.50公克步驟B之產物與20亳升之CH2C12及4.5當量之 (CHOJiNCO混合，並在室溫攪拌3小時。將此混合物用飽和NaHCOs(水溶液）萃取’將有機相經MgS〇4乾燥。過濾、及眞空濃縮後得到0 · 8公克粗製產物。將此粗製產物進行層析（矽膠，5% MeOH/CH2Cl2+NH3)，得到〇·26公克產物。溶點=170.2-17〇.5°(：。質譜：]^11+=557。製備例1

Br Br

(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將0.5公克（1 ·06毫莫耳）得自製備例4之標題化合物，0.4 公克（2.61亳莫耳）得自製備例1之標題化合物、5毫升無水 DMF，及0.5毫升（4.53毫莫耳）4 -甲基-嗎福啉在〇°C混合，繼而加入0.6公克（3.12毫莫耳）DEC及0.4公克（2.96毫莫耳）HOBT，並將此混合物在2 0 °C攪拌隔夜。眞空濃縮至留下殘餘物，並將殘餘物用CH2C12萃取（2X50毫升）。將萃取液用25亳升水清洗，經MgS04乾燥，然後眞空濃縮至留下殘餘物。進行層析（矽膠，1 〇% MeOH/EtOAc+2% !^114〇11(水溶液）），得到0.6公克（產率：93.7%)之標題化合物。質譜：MH+=602(FABS);局部1H NMR(CDC13，300 MHz) : 8.48(s，1H) ; 8.16(d，2H) ; 7.61(s，1H) ; 7.29(m， -59- 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） 544451 Α7 Β7 .—-——— 五、發明説明（57 1H) ; 7.18(d，2H) ; 7.04(d，1H) ; 3.71(s，2H)。元素分析：計算値_C，48.81 ;H，4.10;N，6.W 實測値-C，49·1〇 ; H，3.79 ; N，6.74。 1備例1 3

(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ί装. 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝將5.9公克（9·78毫莫耳）製備例12之標題化合物在〇溶解於300毫升之1 : 5 CH2Cl2/EtOAc。緩慢（逐滴）加入3毫升之4N HC1(水溶液），並將此混合物在〇。(：攪拌5分鐘。加入 200毫升Et20，藉過濾收集所得到之固體，將此固體用5 〇毫升Et20清洗。然後再將此固體在2 0 °C及0.2 mmHg下乾燥，得到5.9公克（產率：96%)之標題化合物。質譜： MH+=602(FAB);局部1H NMR(DMSO-d6，300 MHz) : d 8.66(d，2H) ; 8.51(s，1H) ; 7.95(s，1Η) ; 7.67(s，2H) ; 7.47(m， 1H) ; 7.15(m，1H) ; 3.99(s，2H)。元素分析：計算値-C，48.77 ; Η，3.62 ; N，6·56 實測値-C，48.34 ; Η，3.95 ; N，6·84。製備例1 4 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）、1Τ 544451 A7 B7 五、發明説明（58)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標率局員工消費合作社印製將0.501公克（1.28毫莫耳）得自製備例5之標題化合物與 20毫升之DMF合併，然後加入0.405公克（1·664毫莫耳）之 1-Ν-第三丁氧羰基六氫吡啶基-4-乙酸，0.319公克（1 ·664毫莫耳）DEC、0.225公克（1.664毫莫耳）ΗΟΒΤ及0.1 68公克 (1.664毫莫耳）之4_甲基-嗎福啉，並將此混合物在室溫攪捽整夜。眞空濃縮至留下殘餘物，繼而將殘餘物在15〇毫升CH/l2與1 50毫升飽和NaHCCh (水溶液）間分溶。將水相用另外150亳升CH/h萃取。有機相經MgS04乾燥，然後眞空濃縮至留下殘餘物。將殘餘物進行層析（珍膠，5〇〇毫 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 544451 A7 _________ B7 五、發明説明（59 ) 升己烷，1 公升 1% MeOH/CH2Cl2+0.1% NH4OH(水溶液），然後用 1 公升 2°/〇 MeOH/CH2Cl2+0.1% NH4OH(水溶液）），得到 0 .575公克產物。熔點=115_125°C，質譜：MH+=616。步驟B :

請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝訂將0 .555公克（0.9毫莫耳）之步驟A產物與15毫升之 CH2C12混合，並在此混合物冷卻至0 °C。加入i 5毫升 TFA，並在0 °C攪拌2小時。在40-45°C及眞空中濃縮至留下殘餘物，繼而將殘餘物1 50毫升CHfl2與1〇〇亳升飽和 NaHC03(水溶液）間分溶。將水層用100毫升CH2C12萃取，合併萃取液並用MgS〇4乾燥。眞空濃縮後得到〇·47公克產物。熔點=140-150°C，質譜：MH+=5 16。步驟C : 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

62 一时用適一度尺么· I本一"-I家一釐公 544451 A7 B7 五、發明説明（60) 將0.449公克（0.87毫莫耳）步驟B之產物與20毫升之 CH2C12及0.501公克（0_59毫莫耳）之（CH3)3SiNCO混合，並在室溫攪拌整夜。加入50-75毫升飽和NaHC03(水溶液）並攪拌0.5小時。用CH2C12稀釋，將各層分離，水層用2X100毫升CH2C12萃取。將合併之(：112(：12萃取液經MgS04乾燥，然後後眞空濃縮至留下殘餘物。將殘餘物進行層析（矽膠， 500 毫升 CH2C12，1 公升 1% MeOH/CH2Cl2 + 0.1% NH4〇H，然後用 1 公升 2% MeOH/CH2Cl2+0.2% NH4OH，繼而用 3% MeOH/CH2Cl2 + 0.3% NH4OH)，得到 0.33 公克標題化合物。熔點= 145-15 5°C，質譜：MH+=559。製備例1 5 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製使用與製備例1 2大體相同之步驟，使製備例7標題化合物與製備例1標題化合物進行反應，得到0.25公克標題化合物，其係阿托品類異構物（atropisomers)之消旋混合物。質譜：MH+=602。熔點=167.2-167.8°C。製備例1 5之標題化合物之HC1鹽藉與HC1/CH2C12擺拌卜J、時，然後眞空濃縮以得到該鹽類而製備。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（61

製備例16A&16B

Cl .〆 ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁製備例16A 製備例1 5之標遞化合物係一種阿托品類異構物之消旋调合物。此等阿托品類異構物係藉製備用層析法（HpLC)，俄用 Chiralpack AD 管柱（5 公分 X50 分分），及 40% ipr〇H/ 己燒+0.2%二乙胺作爲移動相而分離，得到分別爲製備例ΐ6ϊ 及16Α之(+)_與㈠-對掌異構物。製備例16Α之（·)-對掌異構物之物理化學數據：溶點： 114.2-114.8 〇C ;[沈]〇25=_154 6。（8 73 毫克 /2 毫升， MeOH) 〇製備例16B之（+)-對掌異構物之物理化學數據：熔點： 112.6-113.5 〇C ;[從]D25=+1 59 7。（1〇 33 亳克 /2 毫升， MeOH) 〇製備例1 7

C1 NH. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2lOX297公麓） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — I· 意事項再ώ 装_ 訂 544451 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（62 步驟A :

Br

Cl C(CH3)3 使用與製備例1 4步驟A大體相同之步驟，使6.0公克（12.8 毫莫耳）製備例7之標題化合物與1-Ν-第三丁氧羰基六氫吡啶基-4-乙酸反應，得到8.52公克產物。質譜： MH+=692(FAB)。NMR(CDC13，200 MHz) : 8.5(s，1Η); 7.5(d，2H) ; 7.2(d，1H) ; 4.15-3.9(m，3H) ; 3.8-3.6(m，1H); 3.5-3.15(m，3H) ; 2.9(d，2H) ; 2.8-2.5(m，4H) ; 2.4-1.8(m， 6H) ; 1.8-1.6(br d，2H) ; 1.4(s，9H) ; 1.25-1.0(m，2H)。步驟B :

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 f 裝-----—---訂---1 I .....- 65 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（63) 將8.50公克之步驟A產物與60毫升之CH2C12合併，然後冷卻至0°C，及加入55毫升TFA。將該混合物在0°C攪拌3 小時，然後加入500毫升之IN NaOH(水溶液），繼而加入 3 0毫升之50% NaOH(水溶液）。用CH2C12萃取，經MgS04 乾燥，眞空濃縮後得到7.86公克產物。質譜： MH+=592(FAB)。4 NMR(CDC13，200 MHz) : 8.51(d，1H); 7.52(d of d，2H) ; 7.20(d，1H) ; 4.1-3.95(m，2H) ; 3.8-3.65(m， 2H) ·’ 3.5-3.05(m，5H) ; 3.0-2.5(m，6H) ; 2.45-l-6(m，6H); 1.4-l.l(m，2H)。步驟C : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Cl N X： o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製使用與製備例1 4步驟C所述者大體相同之步驟，將7.80 公克（13.1毫莫耳）步驟B之產物與12.1公克（105亳莫耳）之 (CH3)3SiNCO處理，得到5 .50公克標題化合物，其爲阿托品類異構物之消旋混合物。熔點=163.6-164_0°C，質譜： MH+=635(FAB) 〇 66 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（64)

製備例18A&18B

C1 製備例1 7之標題化合物係一種阿托品類異構物之消旋混合物。此等阿托品類異構物係藉製備用層析法（Ηριχ)，其中使用Chiralpack AD管柱（5公分X 5 0公分），及用2 〇% iPrOH/己文元+2%一乙胺作爲移動相，流速1〇〇亳升/分鐘而分離，分別得到爲製備例18B及18A之(+)_與㈠_對掌異構物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一装. 、π 製備18A之㈠-對掌異構物之物理化學數據：溶點： 142.9-143.5 C ; ]D25=-15L7。（11.06毫克/2 毫升，MeOH)。製備18B之（+)-對掌異構物之物理化學數據：熔點： 126.5-127.tTC ;[從]D25=+145.6。（8.38毫克/2 毫升，MeOH)。製備例1 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

C1 -67· 544451 A7 ______B7_ 五、發明説明（65) 將3.32公克得自製備例8步驟b之標題化合物（+)_對掌異構物’ 2.3 8公克彳寸自製備例1之標題化合物，1 μ公克 HOBT ’ 2.70公克DEC，1.56亳升N -甲基嗎福琳，及5〇亳升無水DMF混合，在25。(：攪拌24小時。眞空濃縮至留下殘餘物，並將殘餘物用CH'h稀釋。用1NNa〇H(水溶液）、繼而用飽和NaHJO4(水溶液）清洗，然後用MgS〇4乾燥。眞空濃縮至留下殘餘物，進行層析（矽膠，2% MeOH/CI^Cl/Ni^OH)，得到3 ·82公克標題化合物。質譜：MH+=604(FAB)。鹽酸鹽藉製備例1 9之標題化合物溶解於飽和有鹽酸之二氣甲烷溶液中。然後眞空濃縮，即以得到該製備例19之標遞化合物之鹽故鹽。溶點=1 66.5°C ; [ a ]D22=+70.8 °C (9.9亳克/2毫升MeOH)。

製備例20A&20B

製備例20 A 製備例20B 使用與製備例1 9大體相同之步驟，將製備例8步驟b標題化合物之對掌異構物3·38公克與製備例i之標題化合物2.20公克反應，得到3·58公克製備例2〇a之標題化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂

經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 -68- 544451 A7 B7 五、發明説明（66) 製備例20人標題化合物之hci鹽藉著將該標題化合物溶解於CHfl2，加入編HC1 (gVCH2%溶液，然後眞空濃縮以得到該鹽而製備。熔點=129。(：。[叫〇25=-72.3。(3 32毫克/2 毫井MeOH)。按照與製備例20A大體相同之步驟，將製備例8步驟a之消旋標題化合物與製備例1之標題化合物反應，得到製備例20B之標題化合物。溶點= i45.0°C。製備例2 1

(請先閱讀背面之注意事¾再填寫本百C —#壯衣_ -、_叮- 步騾A : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

C(CH3)3 〇使用與製備例1 4步驟A大體相同之步驟，使製備例8步驟B之標題化合物之（+)對掌異構物133公克與丨_〜第三丁乳藏基穴鼠叶I：淀基-4_乙酸ι·3 7公克反應，得到2.78公克產 -69 - 544451 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（67) 物。質譜：MH+=694.0(FAB);[以]d25=+34Y(5.45 毫克/2 亳升，MeOH)。步驟B :

使用與製備例1 7步驟B所述者大體相同之步驟處理2.78 公克之步驟A產物，得到1.72公克產物。熔點：i〇4.rc，質譜：]\/111+ = 5 94;[從]1)25=+53.4(11.42毫克/2亳升]^011)。步驟C :

使用與製備例14步驟C所述者大體相同之步驟，將158 公克之步驟B產物用6亳升之（CH3)3SiNCO處理，得到i 4〇公克標題化合物。熔點=14〇 °C，質譜：MH+=637 ; [a ]D25=+49.1°(4:24毫克/2 毫升 MeOH)。由丙酮再結晶，可提供爲固體之標題化合物。溶點 -70- 本紙張尺反適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •—^1 I ϋϋ —ϋ 1^1 it ί. —ϋ ϋ^— 1 —^l·· I —^ϋ ϋ m ·ϋΜ— —ϋ ϋϋ ί、一一^Jm ϋϋ I i^i^— mi - —.ϋ I- - ~ it n I 1^1 ·1^ϋ ι^ϋ I m —^ϋ ϋ— 54445i

五、發明説明（68)

2 14.5-215.9°C

C1 又製備例22A

製備例22A&22B

C1 製備例22B 又 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經由與製備例2 1，步驟A-C大體相同之步驟，將製備例 8步驟B之標題化合物之對掌異構物3 38公克轉變爲製備例22A之標題化合物，得到製備例22A之標題化合物。緣點=152。(：，質譜：MH+=637 ;卜]D25=-62.5°C(1.12 毫克/2 毫升MeOH)。經由與製備例1 〇步驟A-C大體相同之步驟，將製備例§ 步驟A之消旋標題化合物轉變爲製備例22B之標題化合物，得到製備例226之標題化合物。熔點=111.2。(：。（分解) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製製備例2 3 Br

~_ci

NH〇 A N

步驟A -71 本紙張尺度適用中國國家檩參（CNS ) A4規格（210X 297公董） 544451 A7 B7 五、發明说明（69)

f(CH3)3 依照與製備例14步驟A大體相同之㈣，將製備例10步驟B之標題化合物1.35公克與KN.第三丁氧羰基六氫㈣基-4-乙酸（1 .4公克）反應，得到2 〇公克產物。質譜： MH+=694(FAB)。部分 lH NMR(CDC13 ，3〇〇 mjJ): 8.3 8(s，1H) ； 7.60(s,1H) ; 7.25((ΜΗ) ； 7.05(m,iH); 1.45(s，9H)。带騾B : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

.#1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝經由與製備例1 7步驟B所述者大體相同之步驟處理1.95 公克之步驟A產物，得到1 .63公克產物。質譜： MH+=594(FAB)。部分1H NMR(CDC13 ，300 MHz): 8.3 8(s,lH) ; 7.60(s，lH) ; 7.25(d，lH) ; 7.03(m，lH); 4.64(d，lH) ; 3 ·90(ιη，2Η)。 72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 544451 A7 B7 五 '發^明説明（ 70)

Br Br

Cl nh2

接照與製備例1 4步驟C所述者大體相同之步驟，將i ·6公克之步驟B產物用1.3毫升之（CH3)3SiNCO處理，得到127 公克標題化合物。質譜：MH+=637(FABS) ; (c=0.58，EtOH)。部分1H NMR(CDC13，400 MHz): 8.38(s，1H) ; 7.59(s，lH) ; 7.25(d，lH) ; 7.04(m，lH); 4.60(d，lH) ; 4.41(s，2H)。製備例24A&24B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Br Br

Cl nh2 製備例24A 製備例24B 接照與製備例2 1，步驟A-C大體相同之步驟，將製備例 Ο步驟B之標題化合物之（+)-對掌異構物（2 · 1公克）轉變爲 -73- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 544451 A7 _B7__ 五、發明説明（71) 標題化合物，得到製備例24A之標題化合物。質譜： MH +=637(FABS) ; [a]D25=+32.4'(c=0_57，EtOH)。部分1Η NMR(CDC13 ，400 MHz) ： 8.39(s，lH) ; 7.59(s，lH); 7.25(d，lH) ; 7.04(m，lH) ; 4.60(d，lH) ; 4.41(s，2H)。部分1h NMR(DMSO-d6，400 MHz) : 8.42(s，lH) ; 7.88(s，lH); 7.41(d，lH) ; 7.29(m，lH) ; 5.85(s，2H) ; 4.20(d，lH)。經由類似方式，將製備例1 〇步驟A之消旋標題化合物轉變爲製備例24B之消旋標題化合物。部分4 NMR(CDC13， 400 MHz) ·· 8.38(s，lH) ; 7.59(s，lH) ; 7.25(d，lH); 7.04(m，lH) ; 4.60(d，lH) ; 4.41(s，2H)。部分1H NMR(DMS0· d6，糊 MHz) : 8.42(s，lH) ; 7.88(s，lH) ; 7.41(d，lH); 7.29(d，lH) ; 5.85(s，2H) ; 4.20(d，lH)。製備例2 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T

Br

經濟部中央標準局員工消費合作社印製依照與製備例1 9大體相同之步骤，將製備例1 〇步驟b之標題化合物之（+)_對掌異構物（2 .6公克）與製備例1之標題化合物（1.68公克）反應，得到2· 10公克之標題化合物。質譜：MH+=604(FAB) ; [>]D25=+34.f(10.98 亳克 /2 毫升， EtOH)。部分 iH NMR(CDC13，400 MHz) : 8.38(s，1H); -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（72) 8. 15(d,2H) ’ 7.58(s，1H) ; 7.26(s，lH) ; 7.15(d，2H) · 7.03(d，lH) ; 4.57(d，lH)。爲了製造製備例2 5標題化合物之HC1鹽，將700毫克該极題化合物溶解於4毫升dCl2並加入4毫升Et20，冷卻至: °C ，然後緩慢（逐滴）加入1毫升之HCl(g)溶於二氧六圜之溶液。加入2毫升EqO，並在〇。(：攪捽7分鐘。用3〇亳升 El：2〇稀釋，過濾並收集固體產物，再用30毫升玢2〇清洗。將固體眞空濃縮’得到0 _ 8 3 6公克實例1 4之H C1 _。 [π]ϋ25=+64·819·94毫克/2毫升，EtOH)。

製備例26A&26R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 【裝-

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製按照與製備例1 9大體相同之步驟，將製備例丨〇步驟B之標題化合物之（-)-對掌異構物（0 .60公克）與製備例1之標題化合物（0.39公克）反應，得到0.705公克之標題化合物。質譜：MH+=604(FABS) ; [ a ]D25=_41.8\Et〇H)。部分 ιΗ NN1R(CDC13 ’ 300 MHz) : 8.38(s, 1 Η) ; 8 15(s 2H); 7.58(s?lH) ; 7.26(d，lH) •’ 7.15(d，2H) ; 7.〇3(d，1H)； 4.57(d，lH)。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇X 297公釐) 544451 A7 B7 五、發明説明（ 73) 製備例26A標題化合物之HC1鹽，按照大體與製備例25 相同之步驟製備。[a]D25 = -63.2° (EtOH)。按照與製備例1 9大體相同之步驟，將製備例1 0步驟A之消旋標題化合物轉變爲製備例26B之消旋標題化合物。部分1H NMR(CDC13，400 MHz) : 8.38(s，lH) ; 8.15(d，2H); 7.58(s，lH) ; 7.26(d，lH) ； 7.15(d，2H) ； 7.03(d，lH)； 4.57(d，lH)。部分1H NMR(DMSO-d6 ，400 MHz): ;8.47(s，lH) ; 7.95(s，lH) ; 7.74(d，2H); 7.27(d，lH) ; 4.35(d，lH)。製備例2 7 8.77(d?2H) 7.43(m，lH)

Br

Cl NH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 接照與製備例1 7，步驟A-C大體相同之步驟，使製備例 4之標題化合物反應，得到爲消旋混合物之標題化合物。質譜：MH +=635(FAB)。部分1H NMR(CDC13) : 8.45(s， 1H) ; 7.60(s，1H) ; 7.35(d，1H) ; 7.05(d，1H) ; 4.45(s，1H)。製備例2 8

Cl 儿，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ♦ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

544451 A7 B7 五、發明説明（74) 步驟A :

將製備例7步驟B之產物9.90公克（18.9毫莫耳）溶解於150 毫升之(：1120：12及200毫升0：113€1^中，並熱至60°(：。加入2.77 公克（20.8毫莫耳）之N-氯-丁二醯亞胺及加熱至回流歷3小時，藉TLC(30% Et0Ac/H20)監視反應。加入另外2.35公克 (10.4毫莫耳）之N_氯-丁二醯亞胺及再回流加熱45分鐘。將此混合物冷卻至室溫，並用IN NaOH及CH2C12萃取。將 CH2C12層經MgS04乾燥，過濾並以急速層析法（1200毫升正常相矽膠，用30% Et0Ac/H20溶析），得到6.24公克所期望之益物。熔點 193-195.4°C。MH+=5 10。步•驟B : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----♦裝-

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度这用中國國家標準（。灿）八4規格（210><297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（75) 在160毫升之濃鹽酸中，於-10°C加入2.07公克（30.1毫莫耳）NaN02並擴拌1 0分鐘。加入5.18公克（10.1毫莫耳）步驟 A之產物並將反應混合物從-10°C溫熱至0°C歷2小時。將反應混合物冷谷P至-10°C，加入100毫升Η3Ρ02，並讓其靜置整夜。爲了萃取反應混合物，將其倒在碎冰上並用50% NaOH/CH2Cl2鹼化。有機層經MgS04乾燥，過濾及蒸發至乾。殘餘物藉急速層析（600毫升正常相矽膠，用20% EtOAc/己烷溶析）純化，得到3 .98公克產物。質譜： MH+=495。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製渐3.9公克步驟B之產物溶於100毫升濃鹽酸中並回流整夜。將該混合物冷卻，用50% w/w NaOH驗化及將生成之混合物用CH2C12萃取。將該CH2C12層經MgS04乾燥，蒸去溶劑並於眞空下乾燥，得到3 .09公克所期望之產物。質譜：MH+=42 3。步騍D :

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（ 76 使用與製備例8所述者相似之方法，得到1.73公克所期望之產物，落點：169-6-170.1 °C ; I>]D25=+48.2。（cy， MeOH)質譜：MH+=425。童驟E : 使用與製備例1 4所述者相似之方法，並用步驟D之產物做爲原料，得到標題化合物。熔點：152.3-1 53.3。(：； [or]D25=+53.0〇(c=l，MeOH)質譜：MH+=593。製備例2 9

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} IKVI »1 Hr _ 裝· 步驟A :

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CI 將製備例9步驟B之產物15.0公克（44.4毫莫耳），以與製備例28步驟A所述者相似之方式，用N_氣丁二醯亞胺6 52 公克（48.9¾莫耳）處理，得到16.56公克所期望之產物，溶點：234.7-23 5.0〇C ; MH+=370。步騾B :

79 本紙張尺度適用中國國家標奉（CNS ) A4規格（2!〇χ297公羡） 544451 A7 B7 i、發明説明（77) 以與製備例2 8步驟B所述相似之方式處理16.95公克（45·6 亳莫耳）步騍A之產物，得到13·〇7公克所期望之產物，熔點：191·7-192·Γ(： ; ΜΗ+=356。製備例3 0

渐200毫克氛基原料在17公克聚嶙酸中，於i9〇-200°C加熱45分鐘。將生成之混合物倒入冰中，加入3〇〇/() HC1並揽拌30分鐘。用CH2C12萃取，用食鹽水清洗，經Na2s〇J 澡’過濾及濃縮。藉製備用TLC純化，用EtOAc/己烷溶析，得到2 1毫克所期望之產物（亦得到5 9毫克1〇_氣產物）〇製備例3 1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將10·0公克（29.6毫莫耳）製備例9，步騍b之產物於室溫溶於150毫升CHfl2及200毫升CH3CN。將該混合物加熱至 -80- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（210X297公釐） 544451 A7 _B7 五、發明説明（78) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 60°C，加入1〇.45公克（32.6愛莫耳）1-氟_4-輕基_1,4-重氮雙環[2,2,2]辛烷貳（四氟硼酸酯）並回流加熱4小時。將混合物冷卻至宣溫，用CI^Cl2及IN NaOH萃取。將有機層經 MgS04乾燥，過濾及濃縮至乾。生成之殘餘物藉急速層析純化，其中使用1400毫升正常相碎膠，用1〇% EtOAc-CH2Cl2+2滴NH4OH溶析，得到2.00公克產物。熔點 =1 03.2-103.5〇C。MH+=355。

步騾B

大體按照製備例9，步驟D所述之方法，處理1 .80公克 (5 ·1毫莫耳）步驟a之產物。藉急速層析純化粗製產物，其中使用200亳升正常相矽膠及用20% EtOAc/己烷溶析。質譜：MH+=33 9。製備例3 2 使用適當的原料及上述方法，製造下列化合物：

544451 A7 B7五、發明説明（79) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n n n n ϋ n ϋ —Γ ϋ —Li ---♦裝_ 訂 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 544451 A 7 B7 五、發明説明（80)

C1 製備例3 3 步驟A :

Br

在3-溴-8-氯-5,6·二氫_11H_苯幷[5,6]環庚幷[l，2_b]-吡淀-11-酮（2公克，6.2毫莫耳）於〇°C及氬氣氛圍下溶於無水二氣甲烷（1 4毫升）之溶液中，經3 〇分鐘之期間逐滴加入3 -氣過Ϋ酸（1.76公克，10.4毫莫耳）溶於無水二氯甲燒（35毫升）之溶液。讓該混合物溫熱至室溫，1 8小時後加入另外之3 -氯過宇酸（0.88公克，5.2毫莫耳）溶於無水二氯甲燒 (2 5毫升）之溶液並攪拌該混合物，總計攪摔4 2小時。將該混合物用—乳甲说稀釋及用IN NaOH(200毫升).清洗。水層用另外之二氣甲烷（2 X 200毫升）萃取，將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發至乾。將產物在石夕膠上用〇·25%-0·5%-1%(1〇% NH4OH溶於甲醇之濃溶液）/二氯甲烷做爲溶析劑而層析，得到標題化合物（產率：i 386公克， 66%) : ESIMS ； m/z 338.1 (ΜΗ+) ; ά c(CDC13)CH2 ： 30.5 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )m

34.0;CH : 126.9，127.6，130.3，132·5，140.4 ; C : 121.0， 135.1，138.3，139.7，141.6，145.3，188·0ΡΡ] 步騍B :

Cl 83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 544451 Α7 Β7 五、發明説明（81) 將製備例3 3A之標題化合物（1.3422公克，3.96亳莫耳）溶於甲醇（18毫升）及二氣甲烷（20毫升），以及加入硼氫化納（0.219公克，5.79毫莫耳）。將該混合物於氬氣及下攪摔1小時，然後讓其經1小時之期間溫熱至2 5。將該混合物用二氯甲烷（800毫升）稀釋並用in NaOH( 150毫升）清洗。將水層用二氯甲烷（2 X 1〇〇毫升）萃取並將合併之有機層經硫酸錢乾燥，過濾及蒸發至乾。將產物在矽膠上用 1°/〇(10%ΝΗ4〇Η溶於甲醇之濃溶液）/二氣甲烷做爲溶析劑而層析’得"到標題化合物（產率：1.24公克，92%): ESIMS ; m/z 340.1 (ΜΗ+) ; d c(CDCl3)CH2 : 31.2，32.0 ; CH : 69.1，1 26·8，129.5，131.7，131.7，136.7 ; C : 118.3， 134.7 M35.2 ’ 139.7，141.0，148.9ppm 〇步驟C :

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I In ---. - ϋ il> n· ϋ —Γ ---^裝_

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將製備例33B之標題化合物（1.19公克，349毫莫耳）溶於無水甲苯（22.5毫升）並將該溶液於氬氣下冷卻至〇 t。加入硯醯軋（0.472¾升，6.46毫莫耳）溶於無水甲苯（5毫升）之溶液’並渐該混合物於〇。(：攪拌1小時。讓該混合物經 2 · 5小時之期間溫熱至2 5 °C。將該溶液倒入乙酸乙酯溶於二氯甲虎（800毫升）之20%溶液，並將該混合物用1N Na〇H 清洗。將水層用二氣甲烷《2 x 200毫升）萃取，並將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發，得到產物，其於未進 -84 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) M規格（21〇Χ297公襲） 544451 A7 B7 五、發明説明（82) 一步純化下被使用步驟D :

Br

Cl Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將製備例3 3 C之標題化合物（3 · 4 9毫莫耳）溶於無水 THF( 1 0毫升），以及加入六氫吡畊（1.505公克，1 7 .47毫莫耳）溶於無水THF(20毫升）之溶液，並將該混合物於氬氣及 2 5 °C下攪拌6 9小時。將該混合物倒入二氯甲烷（800毫升）中並用IN NaOH(125毫升）清洗。將水層用二氯甲烷（2 X 2 0 0毫升）萃取，並將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過滤及蒸發至乾。將產物在矽膠上用5%(1〇% NH4OH溶於甲醇之濃溶液）/二氯甲烷做爲溶析劑而層析，得到標題化合物 (產率：1.27 72公克，89%):?八6]^18;111/2 40 8 (]^11 + ); Θ c(CDC13)CH2 : 30.1，30.4，46.2，46.2，52.3，52.3 ; CH : 64·6，126.3，130.3，130.6，133.6，138.5 ; C : 118.0， 133.9，134.5，139.8，140.8，148·8ppm 〇步騾E :

C1 及

C1 Η 85- 本紙張尺度適用中國國家標参（CNS ) Α4規格（2丨0'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝·

、1T 544451 A7 B7 五、發明説明（83) 將來自上述步驟D之標題消旋性化合物（1公克）在 Chiralpak AD HPLC 管柱（5 cm ID及50 cm長；粒度 20 厂）上分離’其中先使用2 -丙醉：己:fe :二乙胺=30 :70:0.2做爲溶析劑，通過2公升後，將其比例逐步調整成40 : 60 : 0.2，得到爲笫一溶析份之R(+)對掌異構物（0.486公克）： FABMS ; m/z 408 (MH+) ； d c(CDC13)CH2 : 30·1，30·4， 46.3，46.3，52·5，52.5 ; CH : 64.7，126.2，130.4，130.6， 133.6，138.5 ; C : 118·0，133.9，134.4，139·8，140.8， 148·9 ; [α ]D23°c+90.9。（10.34mg/2mL，MeOH)，繼而得到爲第二溶析份之S㈠對掌異構物（0.460克）：FABMS ; m/z 408.1 (MH+) ; d c(CDC13)CH2 ·· 30·1，30·4，46·2，46.2， 52·4，52.4 ; CH : 64·6，126.3，130.4，130.6，133.6， 13 8·5 ; C : 1 18.1，133_9，134.4，139.8，140.8，148.8 ; [π ]d23C=-85 ·9〇 (8.61mg/2mL，MeOH)。實例1

將得自製備例33D之標題化合物（0.4公克，0.979毫莫耳）’4_吡淀基乙酸]^1-氧化物（0.1948公克，1.27毫莫耳）’ 1-(3-二甲胺基丙基）·3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽0.244 ________ -86- 本紙張尺度適用中國國家檩_( CNS )八4規格（2歐297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝. 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544451 A7 ______ B7 五、發明説明（84) 公克，1.27毫莫耳）’ 1 _羥基苯幷三唑（〇 172公克，丨27毫莫耳）及4 -甲基嗎福琳（0.14毫升，ι·27毫莫耳）溶於無水 DMF(15毫升），並將該混合物於25χ：攪摔18小時。將該溶液倒入二氣甲烷（800毫升）中並用1N Na〇H清洗。將水層用二氟甲紀（2X200^;升）萃取，並將合併之有機層蒸發至乾。將殘餘物在矽膠上層析，使用3.5〇/〇(10%濃NH4OH溶於甲醇之溶液）/二氣甲烷做爲溶析劑，得到標題化合物 (產率：0.4806 公克，90%) : LSIMS ; m/z 543 (MH + ); d c(CDC13)CH2 : 30.1，30.5，38.4，42·1，45·9，50.4， 50·6 ; CH : 63·8，126.5，126.8，130.4，130.5，133.4， 138·4，139.0，139.0 ; C ·· 118.4，133.4，133·9，134.8， 139.8，141.0，148.8，167.0ppm。PMR data : dH(CDCl3): 5.78(s,lH9Hn) ， 7.14(d，2H，Ar-H) ， 7· 15(s，2H，Ar-H)， 7.20(d，lH，Ar-H) ，7.22(d，lH，Ar-H) ，8.16(d，2H，Ar-H)， 8-29(s，lH，Ar_H) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例2

氣甲垸溶液（5 〇毫升）中，加入間-氯過氧芊酸（0·5公克， ___： _ 87 _ }紙張尺度適用中準（CNS) Α4規格（210χ297公釐了 544451 A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（85 純度：57-86%，1當量）。於室溫攪摔5小時後，加入另外 0.23公克之間-氣過氧苄酸，並將生成之混合物於室溫攪掉整夜。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，經I 水硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到淡黃色泡沫體。藉著急速管柱層析（矽膠）純化，其中使用5%甲醇-飽和有氫氧化餒之二氯甲烷做爲溶析劑，得到標題化合物 (0.60公克，產率：56%，熔點：170.5_175°C)。[ a ]d2i°C = +116.20 (c=0.113，MeOH) 〇實例3

Cl 遵循實例2之步驟，惟使用製備例19之產物取代製備例 2 1，步驟C之產物，得到爲白色固體之產物，熔點=174.2

°C 實例4

Br

Cl

N 又 NH2 88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

544451 A7 B7 i、發明説明（86) 在製備例23，步驟C之產物（1·0公克，1.48毫莫耳）溶於二氯f烷（15毫升）之溶液中，於〇°C加入間-氯過氧爷酸 (5 0%，1.5公克，4.36毫莫耳），並於室溫攪拌3小時。加入私（50毫升）及氫氧化銨（1 0毫升，濃溶液），並將混合物用二氣甲烷（2 X 200毫升）萃取。將有機層分離出，經硫酸缓乾燥，過濾及蒸發溶劑，得到固體。將其在矽膠上用 1〇%ν/ν甲醇/二氯甲烷（含有2%氫氧化銨）溶析而層析，得到白色固體之標題化合物（700毫克，70%) ·· [a]D24C=_68.9 ° (c=0.352，乙醇）。 MS(FAB，MH，653)HRMS計算値：（C27H32N4O3Br€l(81)Br)655.0509 ;實測値：655.0518。 1H NMR(CDCL3)汐 8.31(s，lH)，7.28(s，lH)，7.19(d，lH)， 7-ll(d，lH) ，5.37(m?lH) ，4.60(d，lH)，4.42(s，2H)， 3 .86(m93H) ，3.41(m，3H)，2.89(m，4H)，2.42(m，lH)， 2.20(m，3H)，2.04(m，lH)，1.78(m，2H)，1.66(m，lH)，1.48(m， 2Ή)，1.16(m，3H)。實例5 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Br

遵循與實例4相同之步驟，惟使用相同當量之製備例26A -89- 本紙張尺度適用中國國家標净(CNS ) A4im ( 210X 297^f^ 544451

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（37) 之彦物取代製備例2 3，步驟C之產物，得到爲白色固體之產物（產率：73%) : [a]D24°c = _76.6。（c=〇.i97，乙醇）〇 MS(FAB，1VIH，620)HRMS計算値：MHC26H25N303 BrCl(81)Br(6 2 1 ·993 1);實測値：621.9942。 1Η NMR(CDCL3) d 8.32(s，lH)，8.22(d，2H)，7.29(s，lH)， 7.19(d，lH)，7.18(d，2H)，7.10(d，lH)，5.37(m，lH)， 4.58(d，lH) ，3.78(d，lH) ，3.66(d，2H)，3.41(s,2H)， 3.38(m,lH)，2.95(m，3H)，2.50(m，lH)，2.28(m，lH)， 1.63(m，lH)，1.45(m，2H)。實例6

遵循製備例1 2之步驟，惟使用製備例3，步驟D之產物取代製備例4之產物，得到原料反應劑。遵循實例4之步驟，惟使用上述反應劑取代製備例2 3，步驟C之產物，得到爲白色固體之標題化合物（100%)。 MS(FAB，MH540)HRMS計算値：MHC26H24N3O3BrCl(540.06%); 實測値：540.0691。 1H NMR(CDCL3) ^ 8.45(s，lH) ，8.14(d，2H) ，7.26- 7.34(m53H) ，7.11(d，2H)，7.03(d，lH)，6.73(d，lH)， -90 - 用中國國家標丰（CNS)A4規格（21〇x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

544451 Α7 Β7 五、發明説明（88) 5.55(d，lH) ，4.40(m，lH)，3.70(m，2H)，3.59(s，2H)， 2.85(m，lH) ，2.45(m，lH) ，2.15(m，lH) ， 1.35(m，lH)， 1.1 5(m，3H) 〇實例7

將得自製餚例33，步驟E之標題化合物之R( + )_對掌異構物（3 60.4晕：克’ 〇·882毫莫耳），4 -p比淀基乙酸N1-氧化物 (175.5毫克，1.146毫莫耳），1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（2 20毫克，1.146毫莫耳），1_羥基苯幷三唆（155毫克，1.146毫莫耳）及4-甲基嗎福啉（0.126毫升， 1 · 146毫莫耳）溶於無水DMF( 1 1毫升），將反應混合物按照實例1所述者處理，將產物在矽膠上層析，其中使用 4%(10%濃NH4〇H溶於甲醇之溶液）/二氯甲烷做爲溶析劑’得到標題化合物（產率：44 1 · 1毫克，92%) : LCMS ; m/z 543.1 (MH + ); β c(CDC13)CH2 : 30.1，30.6，3 8.5， 42·卜 46.0，50·5，50·9 ; CH ·· 63.9，126.5，126.9，126.9， 130.5，130.6，133·5，138.5，139·0，139.0 ; C : 118·4， 134.0，134_0，134.9，139.9，141.0，147.8，167.1 ; β h(cdC13) : 5·74(8，1Η，Ηη)，7.12(d，2H，Ar-H)， -91 - I---r--L---•裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ι〇χ297公釐） ^ 544451 Α7 Β7 i、發明説明（39) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7· 13(s,2H，Ar-H)，7.19(d，lH，Ar-H)，7.21(d，lH，Ar-H)， 8.14(d，2H，Ar-H)，8.27(s，lH，Ar-H); [a]D23°C+69.2。 (10mg/2mL，MeOH)。實例8

經濟部中央標準局員工消費合作社印製將得自製備例33，步驟E之標題化合物之S(-)-對掌異構物（ 374.8毫克，0.9 17毫莫耳），4-吡啶基乙酸N1-氧化物 (182.6毫克，1.192毫莫耳），1-(3_二甲胺基丙基）-3_乙基碳化*二亞胺鹽酸鹽（229毫克，1.192毫莫耳），卜羥基苯幷三吨（161毫克，1.192毫莫耳）及4-甲基嗎福啉（〇·131毫升， 1·192毫莫耳）溶於無水DMF( 1 1毫升），並將該混合物於2 5 °C攪摔1 8小時。將反應混合物按照實例1所述者處理，產物在矽膠上層析，其中使用4%(10%濃nh4OH溶於甲醇之溶液）/二氣甲嫁做爲溶析劑，得到標題化合物（產率： 467.3 毫克，94%): LCMS ; m/z 543.1 (MH + ); Θ c(CDC13)CH2 : 30.0，30·5，38·4，42.0，45.9，50.4， 50·8 ; CH : 63.8，126.5，126.8，126.8，130.4，130.6， 133.4，138·4，138·9，138·9 ; C : 1ι8·4，Π4 〇，Π4 〇， 134.8，139.8，140.9，147.7，167.0 ; d H(CDC13): -92- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（90) ，7·13((1，2Η，Ατ·Η) ， 7.15(s，2H，Ar-H)， 7.21(d，lH，Ar-H) ，7.23(d，lH，Ar-H)，8.16(d，2H，Ar-H)， 8.29(s，lH，Ar-H) ; [a]D23 4°c-65.5。（10.4mg/2mL，MeOH)。實例9

-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將得自製備例3 3，步驟D之標題化合物（± ) ( 7 8 9 .1毫克，1.93毫莫耳），1-第三丁氧羰基_4_六氫吡啶基乙酸 (610.6毫克，2.51亳莫耳），1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳 4匕二亞胺鹽酸鹽（481.2毫克，2.51毫莫耳），1-羥基苯幷三。坐（339.2毫克，2.51毫莫耳）及4_甲基嗎福啉（〇.2 76毫升， 2 .51毫莫耳）溶於無水DMF( 3 0亳升），並將該混合物於 2 5 °C攪拌2 1小時。將反應混合物按照實例1所述者處理， -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 544451 A7 B7 五、發明説明（91) 產物在矽膠上層析，其中使用0 5%-1%(10〇/。濃nh4〇h溶於甲醇之溶液）/二氣甲燒做爲溶析劑，得到標題化合物（產率：1.22公克，1〇〇%) : FABMS ; m/z 633.3 (MH+) ; d c(CDC13)CH3 : 28·5，28_5，28.5 ; CH2 : 30.2，30.5，32·2， 32·2，39.5，41.7，43.8，43.8，45·8，50.8，51.2 ; CH : 33 ·3，64.0，126.5，130·6，130.6，133.5，138.5 ; C : 79.3 , 118.3，133·6，134.8，139.9，140·9，148.1，154.8，170.0; h(CDC13) : 1.46(s99HrCMe3) ^ 5.75(s? lH^Hj j) ^ 7.13(d9lH?Ar-H) ^ 7.16(s，lH,Ar-H)，7.19(d，lH，Ar-H)，7.23(d，lH，Ar-H)， 8.29(s，lH，Ar-H)。步驟B : ----r--.---變衣II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、·ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將上述步騾A之標題化合物（1 .2 1公克，i ·9ΐ毫莫耳）溶於甲醇（10.6毫升）及含10ο/〇(ν/ν)濃硫酸之二氧六圜（26亳升）中，並將該混合物於氫氣及2 5 °C下攪拌1 · 5小時。將溶液濃縮，用CH2C12稀釋及用IN NaOH水溶液驗化。將CH2C12 萃取液（僅含有部分產物，因其具有一些水溶解性）乾燥 (；MgS〇4)，過濾及蒸發至乾。將產物在矽膠上層析，其中使用1〇%(1〇。/〇濃νηθη溶於甲醇之溶液）/二氣甲烷做爲溶 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標參（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 544451

五、發明説明（92 ) 析劑’得到標題化合物（產率：87 7毫克，1〇%) : FABMS ; m/z 533.1 (MH + ) ; dc(CDCl3) : CH2 : 30.2，30·4，32.4， 32.4，39.6 ’ 41.6 ’ 45.7，45·9，45.9，50.7，51.2 ; CH : 32·7 ’ 64.0’ 126.5，130.6，130.6，133.5，138.5;C: 118_3 ’ 133.5 ’ 134.7，139.9，140.9，148.1，168.9 ; dH(CDCl3):，5.73(s，lH，H")，7.12(d，lH，Ar-H)，7.15(s，lH，Ar-Η) ’ 7.18(d，lH，Ar-H)，7.21(d，lH，Ai>H)，8.28(d，lH，Ar-H)。步驟C :ci Br^/^T~Vvci

I. - I I- - ΙΓΙ. n · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Μ

Λ ΝΗ. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製將上述步驟Β之標題化合物（991毫克，〇189亳莫耳）及異氰酸三甲矽燒酯（〇·384亳升，2.83毫莫耳）溶於無水二氯甲燒（3亳升），並將該混合物於2 5。(：及氬氣下攪摔2 〇小時。加入另外之異氰酸三甲矽烷酯（〇〇768毫升，〇_567毫莫耳）並讓該混合物再進行5小時。將該混合物用二氯甲烷稀釋及用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，乾燥（MgS〇4)，過滤及蒸發至乾。將產物在矽膠上層析，其中使用3.5%(1〇〇/0濃 NH4〇H溶於甲醇之溶液）/二氯曱烷做爲溶析劑，得到標題化合物（產率：80.4 毫克，8 1%) : FABMS ; m/z 576.1 (MH+) ; d c(CDC13) : CH2 ·· 30·1，30.4，32.0，32.0，39·2 , 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 544451 A7 B7 五、I明説明（93) 41.6，44.4，44.3，45·7，50·7，51.1 ; CH : 32.9，63·9 , 126.4，130.5，130·6，133.4，138.4 ; C : 118.3，133.5， 134.7，139.8，140.9，148.0，169.7 ; d H(CDC13): 5.74(s,1H5H1 x) ^ 7.12(d?lH?Ar-H) ^ 7.1 5(s?lH,Ar-H) ^ 7.19(s, lH，Ar-H)，7.22(d，lH，Ar.H)，8.28(s，lH，Ar-H)。實例1 0

將得自製傭例3 3 ’步驟E之標題化合物之r(+)對掌異構物（1公克’ 2 .45毫莫耳），1-第三丁氧羰基-仁六氫吡啶乙酸（487毫克，3.181毫莫耳），ι_(3_二甲胺基丙基）-3-乙基疲化二亞胺鹽酸鹽（610毫克，3.181亳莫耳），1-羥基苯并三唑（430亳克，3.181亳莫耳）及4 -甲基嗎福啉（0.35毫升， -96- 本紙張尺度通用中國國家標參（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁裝·

、1T 經滴部中央標準局員工消費合作社印掣 544451 A7 B7 五、發明説明（94) 3.181毫莫耳）溶於無水DMF( 30.5毫升），並將該混合物於 2 5 °C攪拌6 6小時。將反應混合物按照實例1所述者處理，產物在矽膠上層析，其中使用1%(1〇%濃NH4OH溶於甲醇之溶液）/二氯甲烷做爲溶析劑，得到標題化合物（產率： 1·25公克，81%) : LCMS ; m/z 633.1 (MH+) ; (ic(CDCl3)CH3 : 28.5， 28·5，28.5 ; CH2 : 30.2，30·5，32.2，32·2 , 39.4 , 41.7， 43·6，43·6，45·8，50·7，51·2 ; CH : 33·3，64·0，126.5， 1 30.6，130.6，133.5，138.5 ; C : 79.3，118·3，133.6， 134.8，139·9，140.9，148.1，154.9，170.0 ; d H(CDC13): 1.46(s，9H，-CMe3)，5.74(d，lH，Hn)，7.12(d，lH，Ar-H)， 7· 16(s，lH，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，7.23(d，1H，Ar-H)， 8.29(s，lH，Ar-H)。[(^]D23 4 C + 56.4。（9.05mg/2mL，MeOH)。步驟B : (讀先閱讀背面之注意事 4 項再填· 裝— _寫本頁) 、-口

經濟部中央標率局員Η消費合作社印M 將上述步骤A之標題化合物（1.149公克，1812亳莫耳）溶於甲醇（9.5毫升）及含10%(v/v)濃硫酸之二氧六圜（24·7毫升）中’並將該混合物於氫氣及2 5 °C下攪拌1小時。將該混合物通過BioRad AG1-X8 (OH—形式）之離子交換樹脂床並將樹脂用醇清洗。將合併之溶出物蒸發至乾，並將產物在矽 -97· 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公着） 544451

五、發明説明（95) 膠上層析，其中使用10%(10〇/〇濃NH4OH溶於甲醇之溶液）/ 二氯甲烷做爲溶析劑，得到標題化合物（產率：762.9毫克，79%) : LSIMS ; m/z 533 (MH+) ; d c(CDC13) : CH2 : 3〇.2 ’ 30·5 ’ 33·2，33.2，40.1，41·7，45.9，46.4，46.4， 5〇·8 ’ 51·2 ; CH : 33·4，64.0，126.5，130.6，130.6， 133.6，138·6 ; C : 118.4，133.6 , 134.8，139.9，140.9， 148.2 ’ 170.2 ; d h(CDC13) ·· 5.73(s，lH，Hn)，7.11(d，lH，Ar-H)， 7· 1 4(s，lH，Ar-Η) ， 7· 19(s，lH，Ar-H)，7.22(d，1Η，Ar-H)， 8.2 8(s，lH，Ar-H);[從]D23 2 C+66.4。（10.90mg/2mL，MeOH)。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、\d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將得自上述步驟B之標題化合物（ 550毫克，1.03亳莫耳）及異氰酸三甲矽烷酯（2.092毫升，15.45毫莫耳）溶於無水 —氣甲燒* (16.4¾升）’並將該混合物於25°C及氬氣下攪拌 1 8小時。將該混合物用二氣甲烷稀釋及用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，乾燥（MgS04)，過濾及蒸發至乾。將產物在矽膠上層析，其中使用3·5%(10%濃NH4OH溶於甲醇之溶液 •二氯甲烷做爲溶析劑，得到標題化合物（產率·· 570.3亳克，99%) : FABMS ; m/z 576.3 (MH+) ; J c(CDC13” CH2 : -98- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（96) 30_2，30.5，32.1，32·1，39·3，41.7，44.4，44.5，45.8， 50.8，51.2 ; CH : 33.0，64.0，126.5，130.6，130.6， 133.5，138.6 ; C : 118.4，133.5，134.8，139.9，141.0， 148.1，157.9，169.8 ; ^ H(CDC13) · ，5.73(s，lH，Hn)， 7.12(d，lH，Ar-H) ，7.14(s，lH，Ar-H) ，7· 19(s，1H，Ar-H)， 7.21(d，lH，Ar_H)，8.28(s，lH，Ar-H) ; [ a ]D23 4 〇c+60.2 〇 (10.28mg/2mL，MeOH)。實例1 1

經濟部中央標準局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將得自製備例33，步驟E之標題化合物之S(-)對掌異構物（1公克-，2.45毫莫耳），1 -第三丁氧羰基-4-六氫吡啶基乙酸（487毫克，3.181毫莫耳），1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準 (CNS )八4規格（210X 297公釐） 544451 Α7 Β7 五、發明説明（97) 基碳化二亞胺鹽酸鹽（610毫克，3.181毫莫耳），1-羥基苯幷三唑（430毫克，3.181毫莫耳）及4_甲基嗎福琳（〇·35毫升，3.181毫莫耳）溶於無水DMF(30.5毫升），並將該混合物於2 5°C攪摔66小時。將反應混合物按照實例1所述者處理，產物在碎膠上層析，其中使用1 %(1〇〇/0濃NH4〇H溶於甲醇之溶液）/二氣甲纟児做爲溶析劑，得到標題化合物（產率：1.204公克，78%) : LSIMS ; m/z 633.5 (MH+) ; (ic(CDCl3)CH3 : 28.5，28.5，28.5 ; CH2 : 30·2，30.5，32.2 , 32.2，39.4， 41.7，43·6，43·6，45.8，50·7，51·2 ; CH : 33.3，64·0， 126.5，130.5，，130.5，133.6，138.5 ; C : 79.3，118.3， 133.6，134·8，139.9，140.9，148.1，154.8，170.0 ; d H(CDC13) : 1.46(s，9H，-CMe3)，5.74(s，lH，Hn)，7.12(d，lH，Ar-H)， 7· 15(s，lH，Ar-H)，7.19(s，lH，Ar-H)，7.22(d51H, Ar-H)， 8.28(s, 1H, Ar-H) ； [a ]D23 7 C-57.2 (9.09mg/2mL，MeOH) 0 步騍B ： (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝· 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁

將上述步驟A之標題化合物（1.104公克，1.741亳莫耳）容於甲醇（9· i 3*毫升）及含1 〇%(v/v)濃硫酸之二氧六圜（23 75 毫升）中，並將該混合物於氫氣及2 5 °C下攪拌1小時。將該 -100 - 本紙張尺度讀用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇ί297公釐） """""' 544451 A7 B7 五、發明説明（98) 混合物通過BioRad AG1_X8 (0H-形式）之離子交換樹脂床並辦樹脂用甲醇清洗。將合併之溶出物蒸發至乾，並將產物在碎膠上層析，其中使用10%(10%濃nh4〇h溶於甲醇之溶液）/二氣甲烷做爲溶析劑，得到標題化合物（產率： 77 1.6毫克，83%):1^1厘8;111/2 533 (]\〇+);(^(€0(：13): CH2 : 30.3，30.5，33.0，33.0，40.0，41.7，45.8，46.2， 46·2,50·8，51.2 ·’ CH : 33.3，64.0，126.5，130.6，130.6， 13 3·6，138.6 ; C : 118.4，133.6，134.8，139.9 , 140.9， 148.2’ 170.1 ; dH(CDCl3) :，5.73(s，lH，Hll)，7.12(d，lH， Ar-H)，7.14(s，lH，Ar-H)，7.19(S，1H，A卜H)，7.22(d，lH，Ar-H) 8.28(s，lH，Ar-H) ;〇]D23 1<:·66·9。（l〇.29mg/2mL，MeOH)。步驟C ： (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

經满部中央標率局員-X消費合作社印將得自上述步驟B之標題化合物（55〇毫克，丨〇3毫莫耳）及異氰酸三甲矽烷酯（2·092毫升，15 45毫莫耳）溶於無水二氯甲燒（16·4毫升），並將該混合物於25χ：及氬氣下攪拌 1 8小時。將該混合物用二氯甲烷稀釋及用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾及蒸發至乾。將產物在碎膠上層析，其中使用3.5%(1〇%濃NH4〇H溶於甲醇之溶液八 _ -101- 度趟用^^^票隼（CNS ) A4規格（21〇'χ297公釐） -- )44451 A7 B7 i '聲明説明（二氯甲燒做爲溶析劑，得到標題化合物（產率：5 71.5毫克，99%) : FABMS ; m/z 576.3 (MH+) ; J c(cdc13) : CH2 : 3〇·2，30.5，32·0，32.0，39.3，41·7，44·4，44.5 , 45·7， 5〇·7，51.2 ; CH : 33.0，64·0，126.5，130.6，130.6， !33.5，138.5 ; C : 118.4，133.6，134·8，139_9，141.0， W.l，157·9，169.8 ; d H(CDC13) :，5.73(s，m，H")， 7.l2(d，lH，Af-H) ， 7.15(s，lH，Ar-H) ， 7.20(s? 1H? Ar-H)， 7-22(d，lH，Ar - H)，8.28(s，lH，Ar-H) ; [ a]D23.i。。_62 5 0 (9.54mg/2mL，MeOH) o 實例1 2 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

®滴部中央標率局員工消費合作沿印f 斯原料反應劑（〇·1公克，0·18毫莫耳）溶於(^/12(5毫升），然後冷卻至-18°C。加入間.氣過氧苄酸（〇 18公2克， 1.07毫莫耳），並將反應混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物在CH/L及NaHC〇3飽和水溶液間分溶。將水相再用CHfl2萃取。將合併之CI^Cl2部分經MgS〇4乾燥並在眞空中濃縮，得到殘餘物，將其在氧化矽板上層析，其中使用10%Me〇H(飽和NH^CHfi2溶析，得到爲白色固體之擦題化合物（0.013公克’產率：13%，溶點=146 8_1474 "102. 本紙張尺度用中國國家標準-(CNS ) A4規格（21〇X297公釐 544451 A7 B7 五、發明説明（，〇C，MH+=577)。起始反應劑藉製備例14之方法以及上述手性層析分離法得到。實例1 3

又 N NH2 標題化合物藉著與實例1 2所述者大體相同之方法製備 (溶點=120-121°C，MH+=577)。實例1 4

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印架遵循與實例12所述大體相同之氧化方法，將起始反應劑用間-氣過氡爷酸氧化，得到標題化合物（熔點=ι〇9 ιι〇〇C，MH+=542)。起始反應劑藉製備例3之標題化合物之s(_)異構物與製例1之標題化合物，按照與製備例12所述者大體相同之、 -103 本紙張尺度適用中國國家標串-(CNS ) A4規格（210X297公釐） 544451 A7 B7 五、發胡説明（10》法反應。製備例3之消旋性混合物之S㈠異構物藉上述之手性層析分離法而得到。 tMll

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • T-S-- I J— · 裝· 標題化合物藉著與實例1 4所述者大體相同之方法製備 (溶點= 125.5-126.3°C，MH+=542)。含量測定遵循1995年4月20日公告之w〇 95/105 16所述之含量測定方法’決定FPT 1C5〇(菌綠締蛋白質轉移酶之抑制度，試管中酶之含量測定）。GGPT IC5G(香葉草基香葉草基蛋白質轉移酶之抑制度，試管中酶之含量測定），cos細胞 1C 5〇(以細胞爲基礎之含量測定），cell Mat Assay及抗腫瘤舌性（活體内之抗腫瘤研究）藉W0 95/1〇516所述之含量測定法決定。WO 95/1〇516之揭示内容被列爲本文參考文獻。另外之含量測定可藉與上述大體相同之步驟進行，但用另外的指示劑腫瘤細胞系取代T24_BAG細胞。含量測定用

表現活化K-ras基因之DLD-l-BAGA ~紝哩产A 入颌結躲癌細胞或表現承化K-ras基因之SW620-BAG人類έ士瞄迨a 、續〜％癌細胞進行。使用 - 104- 中國國家標率（CNS)A4規格（210X297^7^"---___

、1T 經滴部中央標準局員Jt消費合作社印1Ϊ 544451 經滴部中央標準局員工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（本技藝已知之其他腫瘤細胞系，以證明本發明化合物對抗其他類型癌細胞之活性。軟瓊脂含量測定定錨-非依賴性生長爲致腫瘤細胞系之特徵。將人類腫瘤細胞懸浮於含有0.3%瓊脂糖及所示濃度之菌綠稀轉移酶之生長培養基中。將該溶液覆蓋在含有相同濃度之菌綠晞轉移酶抑制劍之0.6%瓊脂糖所固化之生長培養基上，以作爲頂層。待頂層固化後，將平皿於3 7 °C及5% C02下培育 10至1 6日’以讓群落過度生長。培育後，此等群落藉覆蓋含MTT(3-[4,5-二曱基噻唑_2_基]-2,5-二苯基四銼溴化物，嘧唑藍）（1毫克/毫升，在PBS中）溶液之瓊脂而染色。計算群落數以及決定IC5()’s。卩？丁？]\4 10^含量測定：酶反應於含 50mM Tris ’ 5" M ZnCl2，5mM MgCl2，0.01% Triton X-100，5mM二硫蘇糖醇（DTT)之緩衝液 R(pH 7.7)中，於3 7°C進行1小時。純化人類FPT(純度〉95%)衍生自桿狀病毒/Sf-9表現系統。所用之肽受質爲生物素- CVLS(SynPep Corp·，Dublin，CA)，以及（i_3H)_Fpp(215Ci/毫莫耳）得自新英格蘭核子生命科學產品（麻薩諸塞州波士頓市）。化合物起初被溶於100% DMS0且終濃度爲4毫克/毫升，然後再用 100%DMSO調至終濃度爲〇·25微克/毫升。該化合物之接續稀釋在緩衝液R中進行。酶反應在終體積爲1 〇〇微升中進行。該反應在9 6孔皿中進行。在100微升中人類FPT，Fpp及生物素-Cvls之終濃 -105- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公詹） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、-口 544451 A7 B7 五、發明説明（1ω) 度分別爲30ρΜ，176ηΜ及ΙΟΟηΜ。典型之溶液包含將FPT及 FPP在40微升中，於室溫平衡1 5分鐘，繼而添加40微升含試驗化合物落液。將其於室溫再平衡1 5分鐘。酶反應藉添加20微升生物素-CVLS肽受質而發動，並讓其於37 °C進行1小時。用由1.3毫克/毫升閃爍珠粒（以鏈抗生蛋白包覆之閃爍珠粒，得自 Amersham(Arlington，Heights，IL))，250 mM EDTA，ρΗ8·0及0.5% BSA組成之終止溶液1 50微升將該反應終止。放射性活性於2 0分鐘後在室溫測量。藉著測量反應之濃度·依賴性抑制°/〇而評估化合物抑制反應之能力。斯濃度爲0.25微克/毫升之化合物貯液（DMSO) 用緩衝液R稀釋，然後加至上述反應混合物中，以使其在反應混合物中之終濃度爲0.01，0.003，0.001，0.0003， 0.0001及0.00003微克/毫升。酶活性藉著使用Wallac 1204 Betaplate BS液體閃爍計數器測量CPM/孔而紀錄。對照實驗係在未使用抑制劑下進行，以提供未被抑制之反應之 CPM値。此夕卜，反應在未使用生物素-CVLS下進行，以提供背景CPM値之訊號。校正背景之訊號後，計算在各抑制劑濃度下之抑制°/◦，以及IC50値係從抑制曲線之線性區内數據之最少平方分析藉内插法而得到。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1-15之化合物及化合物54.0之FPT IC5()爲0.7nM至 > 1 74 nM 0 實例7之化合物之FPT pM IC50爲0·44 nM，以及實例10之化合物之FPT pM IC50爲 0.41 nM。實例2，3及7之化合物之COS細胞IC5Q在9 nM至85 nM之 -106- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 544451 經濟部中央標準局員工消費合作社印$! A7 五、發明説明（104) 範圍内’以及軟瓊脂IC5(^25nM至183nM之範圍内。爲了從本發明所述之化合物製備醫藥組合物，惰性、醫藥上允許之裁劑可爲固體或液體。固型製劑包括粉劑、錠劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑及栓劑。粉劑及錠劑可包含約5%至約70%活性成分。適當的固體載劑爲本技藝已知者，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖。錠劑、粉劑、爲囊劑及膠囊劑可以適於口服之固體劑型使用。爲了製備栓劑，首先將低熔點蠟諸如脂族酸甘油酯之混合物或可可油脂熔化，及藉攪拌將活性成分均勻分散在其中。然後將炫化之均質混合物倒入習用尺寸之模中，讓其冷卻並藉此固化。液體劑型製劑包括溶液、懸浮液及乳液。其例子有供注射之水或水·丙二醇溶液。液體劑型製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。適於吸入之氣化噴霧劑製備可包括溶液及粉末形式之固 Sa，其可與醫藥上允許之載劑諸如惰性壓縮氣體組合。本發明亦包括在將使用之前可被轉變成供口服或注射投與之液體製劑之固體形式製劑，其中該液體形液、懸浮液及乳液。括本發明之化合㈣可經由皮膚輸送m合物可作成乳膏劑、洗劑、氣化喷霧劑及/或乳液劑，以及可被包栝在本技藝習用於此目的之基質或貯存所型之穿皮貼化合物較佳經口投與。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本可S 裝·

、1T -107- 544451 A7 B7 五、發明说明（1〇S) 醫藥製劑較佳爲單位劑型。在此等劑型中，製劑被分成含有適當量活性成分（例如達成期望目的之有效量）之單位劑量。在單位劑量製劑中活性化合物之量可以按照特殊之應用’在0.1愛：克至1000耄克之範圍内，較佳在約1毫克至 3 0 0毫克之範圍内變化或調整。使用之實際劑量可視病人之需要及被治疾病之嚴重度變化。對於特殊狀況之適當劑量之決定在本技藝之技術範圍之内。治療通常以比化合物之適當劑量小之劑量開始。之後，將劑量小量增加直至在該環境下達到最佳作用。爲了方便，每日總劑量可被分割及在日間分次投與。本發明化合物及其醫藥上可接受鹽之投與量及頻率可由看診醫師考量年齡、病人之狀況及體型以及被治療症狀之嚴重度等因素來調整。典型的推薦劑量如下：口服，1〇毫克-2000毫克/日，以10至100〇毫克/日爲較佳，分成二= 四個劑量給子，以封阻腫瘤生長。當化合物在劑量範圍内被投與時，不具毒性。下列爲含有本發明化合物之醫藥劑型々办丨三丄一主夂例子。本發明在醫藥組合物方面之範圍不受所提供之實例限制。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - — m I - I -"°1_11 : : - -

、1T 經滴部中央標準局員工消費合作社印^ -108 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 544451 A7 B7 五、發明説明（1〇今劑型實例實例A 益 #1 編號成分 __^克/錠劑毫克/ 4定密《I —1 · 活性化合物 100 500 2 . 乳糖USP 122 \J \J in 3 . 玉米殿粉，食物級，爲在純水中^之10%糊劑形式 30 1 1 J 40 4 . 玉米殿粉，食物級 45 40 5 . 硬脂睃鎂 3 r \J 7 總計 300 / 700 方法將I號及2號在適當混合器中混合1〇_15分鐘。將混合物用3號製粒。若需要，將濕粒磨碎通過粗篩（例如1/4||，〇·63αη)。將濕粒乾燥。若需要將乾粒過篩並與4號混合1〇_ 1 5分鐘。加入5號並混合1-3分鐘。將混合物在適當打鍵機上壓製成適當尺寸及重量。實例Β_ 膠囊齋、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_

、1T 經滴部中央標準局員工消費合作社印li 編號成分活性彳匕合物 2

乳糖USP 玉米殿粉，食物級 4 · |硬脂睃鎂N F 總計

毫克/膠囊劑 100 -109 544451 A7 B7 五、發明说明（107) 製造之方法將I，2及3號在適當摻和器中混合1〇_15分鐘。加入4號並混合1-3令鐘。將該混合物在適當包膠機器上充填入適當二片式硬明膠膠囊。雖然本發明已參照上述特定實施例説明，但熟悉本技藝者顯然可做許多取代、修飾及變化。所有此等取代、修飾及變化皆意欲被涵蓋在本發明之精神及範圍内。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標率局員工消費合作社印^ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

544451 } 」第087109502號專利申請案 …λ、中文申請專利範圍替換本(91年I2月）匕3 ---------------------------------- 六、申請專利範圍 1. 一種選自下列之化合物：

，或其醫藥上可接受之鹽。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

544451

2·根據申請專利範圍第i項之化合物，其具有下列結構式：

3.根據申請專利範圍第i項之化合物，其係用於製造抑制細胞異常生長用之藥劑。 4·根據_請專利範圍第！項之化合物，其係用於抑制細胞之異常生長。 5· —種抑制細胞異常生長之醫藥組合物，其包含有效量之申4專利範圍第1項之化合物以及醫藥上允許之載劑。 6·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中被抑制之細胞為表現活化ras致癌基因之腫瘤細胞。 7. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中細胞異常生長之抑制藉著抑制菌綠烯蛋白質轉移酶而達成。 8, 根據申請專㈣圍第5項之醫藥組合物，其中腫瘤細胞中Ras蛋白質由於Ras基因以外之基因發生突變而被活化者受到抑制。 9· 一種在需要該種治療之病人體内抑制菌綠缔蛋白質轉移酶义醫藥組合物’其包含有效量切請專利範圍第β 工化合物以及醫藥上允許之載劑。 -2- _____J 裝 η

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 544451 AB c D 六、申請專利範圍 10.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該申請專利範圍第1頊之化合物如申請專利範圍第2項所界定。 11· 一種在需要該種治療之病人體内治療胰臟癌、肺癌、骨髓性白血病、甲狀腺濾泡癌、骨髓發育不良症候群、表皮癌、膀胱癌、結腸癌、乳房癌或前列腺癌之醫藥組合物，其包含有效量之申請專利範圍第丨項之化合物以及醫樂上允許之載劑。 12·根據申請專利範圍第i i項之醫藥組合物，其中該申請專利範圍第1項之化合物如申請專利範圍第2項所^ 定。 1