JP2002504148A

JP2002504148A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のためのベンゾ（５，６）シクロヘプタ（１，２−ｂ）ピリジン誘導体

Info

Publication number: JP2002504148A
Application number: JP50449599A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．ドール，ロナルド; エム．ケリー，ジョセフ; ケイ．マラムス，アラン; ニョロージ，エフ．ジョージ; ダブリュー．レミゼウスキー，ステイシー; ジー．タベラス，アーサー
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1997-06-17
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2002-02-05
Also published as: TR200003580T2; CZ447199A3; HUP0003046A2; DE69807477D1; CA2294347C; MY117925A; TW544451B; ID30349A; CN1267294A; WO1998057959A1; EP0988300B1; NO996236L; SK283820B6; ZA985210B; TR200000114T2; PT988300E; IL133449A; EP1156046A1; ES2178224T3; SK182499A3

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、および（VI）のような新規な化合物が開示される。細胞の異常増殖を阻害するための方法、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための方法、および新規化合物を用いてガンを処置するための方法もまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のためのベンゾ（5,6）シクロヘプタ（1,2-B）ピリジン誘導体背景 Rasオンコジーンの生物学的重要性、ならびに正常細胞からガン細胞への変換におけるRasおよびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼとして公知の酵素の両方の役割は、PCT国際公報第WO95/00497号およびWO95/10516号中に記載されている。これらの公報のそれぞれはまた、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性を阻害し、そしてそれによりRasタンパク質のファルネシル化（farnesylation）を阻害する、異なるクラスの化合物を記載する。 PCT国際公報第WO95/10516号は、以下の一般式（1.0）の三環式アミドおよび尿素化合物：ならびにRas機能および細胞の異常増殖を阻害するための方法におけるそれらの使用に関する。式（1.0）の化合物の多数のサブジェネリッククラスが開示され、これらには、以下の式（5.0c）、（5.1c）、および（5.2a）の化合物：ならびに化合物（5.0c）および（5.1c）の11-R-異性体および11-S-異性体が挙げられる。それぞれのこのようなサブジェネリックの範囲内にある多数の特定の化合物、ならびにそれらの化合物の生物学的活性もまた、該公報中に記載されている。発明の要旨本発明は、以下からなる群から選択される、新規な三環式アミド化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：化合物（(+)-または(-)-）の光学回転は、メタノールまたはエタノール中で、 25℃にて測定される。本発明は、非結晶状態または結晶状態の上記化合物を包含する。従って、本発明の化合物には、以下からなる群から選択される化合物が挙げられる：化合物1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、および6.0、またはそれらの薬学的に受容可能な塩（ここで、上記化合物は、上記で定義したとおりである）。本発明の化合物にはまた、以下からなる群から選択される化合物が挙げられる：化合物10.0、11.0、12.0、13.0、16.0、17.0、18.0、19.0、20.0、21.0、および22.0、またはそれらの薬学的に受容可能な塩（ここで、上記化合物は、上記で定義したとおりである）。本発明の化合物にはまた、以下からなる群から選択される化合物が挙げられる：化合物8.0、9.0、14.0、および15.0、またはそれらの薬学的に受容可能な塩（ここで、上記化合物は、上記で定義したとおりである）。本発明の化合物にはまた、以下からなる群から選択される化合物が挙げられる：化合物23.0、25.0、26.0、27.0、28.0、29.0、30.0、31.0、32.0、33.0、34.0 、60.0、61.0、62.0、63.0、および64.0、またはそれらの薬学的に受容可能な塩（ここで、上記化合物は、上記で定義したとおりである）。本発明の化合物にはまた、以下からなる群から選択される化合物が挙げられる：化合物23.OA、24.0，35.0、36.0、37.0、38.0，39.0、40.0、41.0，42.0、47. 0，48.0、49.0、50.0、51.0、52.0、53.0、54.0、55.0、56.0、57.0、58.0、59. 0、および65.0、またはそれらの薬学的に受容可能な塩（ここで、上記化合物は、上記で定義したとおりである）。本発明の化合物にはまた、以下からなる群から選択される化合物が挙げられる：化合物43.0、44.0、45.0、および46.0、またはそれらの薬学的に受容可能な塩（ここで、上記化合物は、上記で定義したとおりである）。好ましい化合物には、化合物5.0、7.0、25.0、27.0、29.0、および34.0が挙げられる。好ましい化合物にはまた、化合物51.0および53.0が挙げられる。好ましい化合物には、化合物40.0および42.0が挙げられる。より好ましい化合物は、化合物25.0、27.0、51.0、および53.0である。当業者は、三環式環系が番号付けされることを理解する：当業者はまた、C-11結合におけるＳおよびＲ立体化学は、以下の通りであることを理解する：本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害は、以前には報告されていない。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用いてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための方法を提供し、この化合物は、(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩは阻害しない；(ii)ファルネシル受容体であるトランスフォーミングRasの形態により誘導される表現型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体であるように設計されたトランスフォーミングRasの形態により誘導される表現型変化はブロックしない；(iii)ファルネシル受容体であるRasの細胞内プロセッシングをブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体であるように設計されたRasの細胞内プロセッシングはブロックしない；そして(iv)トランスフォーミングRasにより誘導される培地中での異常な細胞増殖をブロックする。本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって、細胞の異常増殖 (形質転換細胞を包含する)を阻害または処置する方法を提供する。細胞の異常増殖とは正常な調節機構とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻害の欠如) 。これは以下の細胞の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞(腫瘍)；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発癌性変異の結果として活性化される腫瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞。本発明はまた、肺瘍の増殖（癌）を阻害または処置するための方法を提供する。この方法は、そのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に、有効量の本明細書に記載の三環式化合物を投与することによってなされる。特に本発明は、上記化合物の有効量を投与することによって活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害または処置する方法を提供する。阻害または処置され得る腫瘍の例としては、肺癌(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば膵臓癌(例えば外分泌性膵臓癌など))、結腸癌(例えば結腸直腸癌(例えば結腸腺癌および結腸腺腫など))、骨髄白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞腫瘍、脊髄形成異常症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、乳癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害するための方法を提供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発癌性変異の結果として異常に活性化される(すなわちRas遺伝子自体が変異によって発癌性形態に活性化されているのではない)。この阻害は、本明細書に記載の三環式化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性異常である神経線維腫症、または変異またはチロシンキナーゼオンコジーン(例えば、neu．src、abl、lckおよびfyn)の過剰発現によってRasが活性化される腫瘍が、本明細書に記載の三環式化合物によって阻害され得る。本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。本発明はさらに、哺乳類(特にヒト)中のrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを、上記三環式化合物の有効量を投与することによって阻害する方法を提供する。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するために本発明の化合物を被験体に投与することは、上記の癌の処置に有用である。本発明の方法で有用な三環式化合物は細胞の異常増殖を阻害する。理論に拘束されることを望むものではないが、これらの化合物は、ras p21のようなGタンパク質の機能の阻害をGタンパク質のイソプレニル化をブロックすることによって機能し得、その結果これらの化合物は腫瘍の増殖または癌のような増殖性疾患の処置に有用なものなるものと考えられる。理論に拘束されることを望むものではないが、これらの化合物はrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、それゆえras形質転換細胞に対する抗増殖活性を示すと考えられる。発明の詳細な説明本明細書において、以下の用語は他に断りのない限り下記で定義されるように使用される： M⁺は、マススペクトル中の分子の分子イオンを表す； MH⁺は、マススペクトル中の分子の分子イオンおよび水素を表す；ピリジルN-オキシドは、本明細書中で、以下の基により表される：以下の溶媒および試薬は、本明細書中で、以下に示す略号で呼ばれる：テトラヒドロフラン（THF）；エタノール（EtOH）；メタノール（MeOH）；酢酸（HOAc またはAcOH）；酢酸エチル（EtOAc）；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)；トリフルオロ酢酸(TFA)；無水トリフルオロ酢酸(TFAA)；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)；m-クロロ過安息香酸（MCPBA）；トリエチルアミン（Et₃N）；ジエチルエーテル（Et₂O）；エチルクロロホルメート（ClCO₂Et）；1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(DEC)；水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)；イソプロパノール（iPrOH）；ジメチルスルホキシド（DMSO）。本発明の特定の化合物は、アトロプ異性体（すなわち、７員環が固定されたコンフォメーションをとり、その結果、10-ブロモ置換基の存在に起因して、11-炭素原子が、縮合ベンゼン環平面の上または下に位置するような化合物）を包含する異なる異性体の形態（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を包含する）の形態の両方であるような異性体の全てを包含する。エノール形態もまた包含される。特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得る。塩の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNaOH、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性溶媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の塩はそれ以外はその対応する遊離塩基形態と本発明の目的に関して同等である。このような塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして塩はすべて本発明の目的に関して対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。本発明の化合物は、以下に記載の手順により調製され得る。ピペリジン化合物の調製ピペリジン環（環IV）を有する本発明の化合物：は、当業者に周知の技術により、対応する未酸化ピリジル化合物から調製され得る：従って、本発明の化合物は、以下から調製され得る：本発明のピペリジン化合物（式Ｉ）は、メタ−クロロ過安息香酸を用いた酸化により、上記のピリジル化合物から調製され得る。この反応は、三環式系の環Ｉの１位にN-O置換基を有する本発明の化合物を製造するための、適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン（通常無水物）または塩化メチレン）中で、適切な温度にて実行される。一般的には、出発三環式反応物の有機溶媒溶液は、ｍ−クロロ過安息香酸を添加する前に、約０℃まで冷却される。次いで、反応系は反応期間中、室温まで加温される。所望の生成物は、標準分離手段で回収され得る。例えば、反応混合物は適切な塩基(例えば、飽和炭酸水素ナトリウムまたはNaOH(例えば、1N NaOH)) の水溶液で洗浄され、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥され得る。生成物を含む溶液を、減圧濃縮し得る。生成物を標準的な手段(例えば、シリカゲルを使用するクロマトグラフィー(例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー))により精製し得る。あるいは、本発明のピペリジン化合物（式Ｉ）は、m-クロロ過安息香酸を用いる酸化手順を用いて、式1.1〜65.1の中間体化合物から製造され得る。次いで、酸化された中間体化合物は、当該分野で公知の方法により反応させられて、本発明の化合物を生じる。例えば、3,8-ジハロ化合物は、中間体から製造され得る：これは、以下のピリジル化合物を、m-クロロ過安息香酸で酸化することにより作製される： 3,7,8-トリハロ化合物、3,8,10-トリハロ化合物、3,8-ジハロ化合物、および3 ,10-ジハロ化合物は、それぞれ、以下の中間体から製造され得る：化合物III〜VIは、m-クロロ過安息香酸および以下のピリジル化合物をそれぞれ用いる上記酸化手順を用いて、調製され得：以下の化合物をそれぞれ生じる：次いで、化合物XI〜XIVは、当該分野で周知の方法により、それぞれ化合物III〜 VIに転化され得る。上記化合物において、点線（---）は任意の結合を表し、Ｘは、任意の結合が存在しない場合ＣＨを表し、そして任意の結合が存在する場合、ＸはＣを表す。次いで、N-O中間体は、さらに反応させられて、本発明の化合物を生じる。当業者は、酸化反応がラセミ混合物を導き得、次いで異性体は公知の技術で分離され得るか、または異性体をまず分離し、次いで対応するN-酸化物に酸化され得ることを理解する。当業者は酸化反応がピペリジン環IV（例えば、化合物5.1、6.1、9.1など）へのC-11二重結合を有する化合物上で行われる場合、過剰のm-クロロ過安息香酸を避けることが好ましいことを理解する。これらの反応において、過剰のm-クロロ過安息香酸はC-11二重結合のエポキシ化を生じ得る。中間体化合物VII、VIII、IX、およびＸは、例えば、WO 95/10516、米国特許5, 151,423号に開示された当該分野で公知の方法、および以下に記載された方法により調製される。例えば、化合物VII〜Ｘは、以下の化合物をそれぞれ、不活性溶媒（例えば、CH₂Cl₂）中で、C₂H₅OCOClおよびEt₃Nと反応させることにより調製され得る：三環式構造中のピリジン環のC-3位がブロモで置換された中間体化合物XV、XVI 、XVII、およびXVIIIもまた、以下の工程を包含する手順により調製され得る： (a)式のアミドにこでR^11aはBrであり、R^5aは水素であり、かつR^6aはC₁-C₆アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；R^5aはC₁-C₆アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつR^6aは水素である；R^5aおよびR^6aは独立してC₁-C₆アルキルおよびアリールからなる群から選択される；あるいはR^5aおよびR^6aはそれらが結合する窒素と一緒になって、4個から6個の炭素原子、または3個から5個の炭素原子を含み、そして-0-および-NR9a-(ここでR^9aはH、C₁-C₆アルキルまたはフェニル)からなる群から選択される1個のヘテロ部分を含む環を形成する)を式の化合物(ここでR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは独立して水素およびハロからなる群から選択され、そしてR^7aはClまたはBrである)と、強塩基の存在下で反応させて、式の化合物を得る工程； (b)工程(a)の化合物を (i)POCl₃と反応させて、式のシアノ化合物を得る工程；あるいは (ii)DIBALHと反応させて、式のアルデヒドを得る工程； (c)上記シアノ化合物またはアルデヒドを式のピペリジン誘導体(ここでLはClおよびBrからなる群から選択される脱離基である)と反応させて、各々、下式のケトンまたはアルコールを得る工程； (d)(i)このケトンをCF₃SO₃Hを用いて環化し、以下の式の化合物を得る工程（ここで、点線は、二重結合を表す）；または (d)(ii)このアルコールをポリリン酸を用いて環化して、中間体化合物を得る工程（ここで、点線は、単結合を表す）。 WO95／10516、米国特許第5,151,423号に開示され、そして後に説明する中間体の化合物の調製方法は、三環式ケトン中間体を用いる。式のこのような中間体(ここでR^11b、R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは独立して、水素およびハロからなる群から選択される)は以下のプロセスによって調製され得る。このプロセスは下記の工程を包含する： (a)式の化合物を (i)式NHR^5aR^6aのアミン(ここでR^5aおよびR^6aは上記プロセス中で定義した通り)と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させて、式：のアミドを得る工程；または (ii)式R^10aOHのアルコール(ここでR^10aはC₁-C₆低級アルキルまたはC₃-C₆シクロアルキルである)と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させて、式：のエステルを得、次いでこのエステルを式NHR^5aR^6aのアミンと反応させて、アミドを得る工程： (b)上記アミドを式のヨード置換ベンジル化合物(ここでR^1a、R^2a、R^3a、R^4aおよびR^7aは上記の通りである)と、強塩基の存在下で反応させて、式の化合物を得る工程；および (c)工程(b)の化合物を、式R^8aMgL(ここでR^8aはC₁-C₈アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてLはBrまたはClである)の試薬で環化する工程( ただし環化に先だって、R^5aまたはR^6aが水素である化合物を適切なN-保護基と反応させる)。以下の式XVIの化合物の(+)-異性体(ここでXはCHである)は、エステル交換を触媒する酵素を含むプロセスを用いることによって、高いエナンチオ選択性を有して調製され得る。好ましくは、式XVIのラセミ化合物(ここでXはＣであり、二重結合が存在する)を、酵素(例えば、Toyobo LIP-300)およびアシル化剤(例えば、トリフルオロエチル(trifluoroethly)イソブチレート)と反応させる；次いで、得られる(+)-アミドを加水分解(例えばH₂SO₄のような酸と還流することにより)して、対応する光学的に富化された(+)-異性体(ここでＸはCH である)を得る。あるいは、まず、式XVIのラセミ化合物(ここでXはCであり、二重結合が存在する)は、対応する式XVIのラセミ化合物(ここでXはCHである)に還元され、次いで酵素(Toyobo LIP-300)および上記のようなアシル化剤で処理されて、(+)-アミドを得、これを加水分解して光学的に富化された(+)-異性体を得る。調製実施例21の化合物は、結晶状態で得られる。当業者は、非結晶状態で得られる化合物は、非結晶物質を、当業者に周知の手順に従って溶媒（例えば、アセトン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、2-プロパノール、tert-ブチルエーテル、水など）または溶媒の混合物から結晶化することにより、結晶状態で得られ得ることを理解する。当業者はまた、化合物11.0のラセミ混合物は、以下に記載の手順に従って作製され得ることを理解する。例えば、調製実施例６の中間体は、化合物11.0を調製するのに用いられ得る。ピペラジン化合物の調製ピペラジン環を有する本発明の化合物：は、以下の三環式ケトンから調製され得る：ケトンXXは、対応するピリジル化合物のm-クロロ過安息香酸を用いた酸化により調製され得る：ケトンXXは、対応するC-11ヒドロキシ化合物に転化され得、これは続いて、対応するC-11クロロ化合物に転化され得る：次いで、化合物XXIIIは、ピペラジンと反応させられて、中間体を生成し得る：次いで、中間体XXIVは、所望の最終生成物を提供する試薬と反応させられ得る。上記反応は、当業者に周知であり、そして以下の実施例中で例示される。以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、このような実施例は、開示または本発明を限定するものと解釈されるべきではない。調製実施例１工程Ａ: 4-ピリジル酢酸エチル10g（60.5mmol）および乾燥CH₂Cl₂（120mL）を、-20℃ にて合わせ、MCPBA 10.45g（60.5mmol）を添加し、そして-20℃にて１時間撹拌し、次いで25℃で67時間撹拌する。追加のMCPBA 3.48g（20.2mmol）を添加し、そして25℃で24時間撹拌する。CH₂Cl₂を用いて希釈し、そして飽和NaHCO₃（水性）を用いて洗浄し、次いで水で洗浄する。MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣とし、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、２％〜5.5％(MeOH中の10％ NH₄OH)/CH₂Cl₂）にかけて、生成化合物8.12gを得る。マススペクトル:MH⁺＝182 .15。工程Ｂ：工程Ａの生成物3.5ｇ（19.3mmol）、EtOH 17.5mL、および10％ NaOH（水性）9 6.6mLを合わせ、この混合物を67℃にて２時間加熱する。２Ｎ HCl（水性）を添加し、pH＝2.37に調整し、そして真空中で濃縮して、残渣を得る。200mLの乾燥E 燥EtOH（２×50ml）を用いて洗浄する。合わせた濾過物を、真空中で濃縮して、表題化合物2.43ｇを得る。調製実施例２表題化合物は、PCT国際公開第WO95/10516に開示されたプロセスにより調製される。調製実施例３工程Ａ：８-クロロ-11-(1-エトキシ-カルボニル-４-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(14.95ｇ、39mmol)とCH₂Cl₂(150mL)とを合わせ、次いで(nBu)₄ＮＮＯ₃(13.07g、42.9mmol)を添加し、そしてこの混合物を０℃に冷却する。CH₂Cl₂(20mL)中のＴＦＡＡ(6.09mL、42.9mmol)の溶液を1.5時間にわたってゆっくりと添加（滴下）する。この混合物を一晩０℃に維持し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）、水およびブラインで連続して洗浄する。有機溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で残渣となるまで濃縮し、そしてこの残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、EtOAc／ヘキサンの勾配）して、２つの生成化合物３Ａ(ｉ )および３Ａ(ii)をそれぞれ4.32ｇおよび1.90ｇ得る。化合物３Ａ(ｉ)の質量スペクトル：ＭＨ⁺＝428.2。化合物３Ａ(ii)の質量スペクトル：ＭＨ⁺＝428.3。工程Ｂ：工程Ａからの生成物３Ａ(ｉ)(22.0ｇ、51.4mmol)、85％ＥｔＯＨ（水溶液）(1 50mL)、Ｆｅ粉末(25.85ｇ、0.463mole)およびＣａＣｌ₂(2.42ｇ、21.8mmol)を合わせ、そして還流下で一晩加熱する。Ｆｅ粉末(12.4ｇ、0.222mole)およびＣａＣｌ₂(1.2ｇ、10.8mmol)を添加し、そして還流下で２時間加熱する。別のＦｅ粉末(12.4ｇ、0.222mole)およびＣａＣｌ₂(1.2ｇ、10.8mmol)を添加し、そしする。無水ＥｔＯＨ（100mL）を添加し、残渣となるまで濃縮し、そして残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、ＭｅＯＨ／CH₂Cl₂の勾配）して、16.47ｇの生成化合物を得る。MH⁺＝398。工程Ｃ：工程Ｂからの生成物(16.47ｇ、41.4mmol)と48％ＨＢｒ（水溶液）(150mL)とを合わせ、そして−３℃に冷却する。臭素(18mL)をゆっくりと添加（滴下）し、次いでＮａＮＯ₂(8.55ｇ、0.124mole)の水(85mL)溶液をゆっくりと添加（滴下）する。45分間−３℃〜０℃で撹拌し、次いで50％ＮａＯＨ（水溶液）を添加することによってpH＝10に調整する。EtOAcで抽出し、この抽出物をブラインで洗浄し、そしてこの抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。残渣となるまで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、EtOAc／ヘキサンの勾配）して、２つの生成化合物３Ｃ(ｉ)および３Ｃ(ii)をそれぞれ10.6ｇおよび3.28ｇ得る。化合物３Ｃ(ｉ)の質量スペクトル：ＭＨ⁺＝461.2。化合物３Ｃ(ii)の質量スペクトル：ＭＨ⁺＝539。工程Ｄ：工程Ｃの生成物３Ｃ(ｉ)を、濃HClに溶解することによって加水分解し、そして約100℃に16時間加熱する。この混合物を冷却し、次いで１ＭＮａＯＨ（水溶液）で中和する。CH₂Cl₂で抽出し、この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し標題化合物を得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝466.9。調製実施例４工程Ａ：４-(８-クロロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-１-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(25.86ｇ、55.9mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(250mL)とを-5℃で合わせ、次いでＮａＮＯ₃(4.8ｇ、5 6.4mmol)を添加し、そして２時間撹拌する。この混合物を氷(600ｇ)に注ぎ、そして濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。この混合物を濾過し、水(300mL)で洗浄し、次いでCH₂Cl₂(500mL)で抽出する。抽出物を水(200mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、10％EtOAc／CH₂Cl₂）して、24.4ｇ（収率86 ％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝165〜167℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝506(ＣＩ) 。元素分析：計算値−Ｃ，52.13;Ｈ，4.17;Ｎ，8.29。測定値−Ｃ，52.18;Ｈ，4.51;Ｎ，8.16。工程Ｂ：工程Ａの生成物(20ｇ、40.5mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(200mL)とを20℃で合わせ、次いでこの混合物を０℃に冷却する。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン(7 .12g、24.89mmol)をこの混合物に添加し、そして３時間20℃で撹拌する。０℃に冷却し、追加のジブロモヒダントイン(1.0ｇ、3.5mmol)を添加し、そして20℃で２時間撹拌する。この混合物を氷(400ｇ)に注ぎ、濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）を用いて０℃で塩基性化し、そして得られた固体を濾過によって収集する。この固体を水(300mL)で洗浄し、アセトン(200mL)中でスラリー化し、そして濾過し、19.79 ｇ（収率85.6％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝236〜237℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝584(ＣＩ)。元素分析：計算値−Ｃ，45.11;Ｈ，3.44;Ｎ，7.17。測定値−Ｃ，44.95;Ｈ，3.57;Ｎ，7.16。工程Ｃ：Ｆｅやすりくず（filing）(25ｇ、447mmol)、ＣａＣｌ₂(10ｇ(90mmol))、および90:10ＥｔＯＨ／水（700mL）中での工程Ｂの生成物(20ｇ、34.19mmol)の懸過し、そして濾過ケーキを熱ＥｔＯＨ(２×200mL)で洗浄する。濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。残渣をCH₂Cl₂(600mL)で抽出し、水(300mL)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮し、次いでクロマトグラフ（シリカゲル、30％EtOAc／CH₂ Cl₂）して、11.4ｇ（収率60％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝211〜212℃、質量スペクトル：MH⁺＝554(ＣＩ)。元素分析：計算値−Ｃ，47.55;Ｈ，3.99;Ｎ，7.56。測定値−Ｃ，47.45;Ｈ，4.31;Ｎ，7.49。工程Ｄ：工程Ｃの生成物(20ｇ、35.9mmol)を、−10℃で、ＮａＮＯ₂(８ｇ、116mmol)の濃HCl(120mL)水溶液にゆっくりと（分割して）添加する。得られた混合物を０℃ で２時間撹拌し、次いで50％Ｈ₃ＰＯ₂(150mL、1.44mole)に０℃で１時間かけてゆっくりと添加（滴下）する。０℃で３時間撹拌し、次いで氷(600ｇ)に注ぎ、そして濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。CH₂Cl₂(２×300mL)で抽出し、この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、25％EtOAc／ヘキサン）して、13.67ｇ（収率70％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝163〜165℃、質量スペクトル：MH⁺＝539(ＣＩ)。元素分析：計算値−Ｃ，48.97;Ｈ，4.05;Ｎ，5.22。測定値−Ｃ，48.86;Ｈ，3.91;Ｎ，5.18。工程Ｅ：工程Ｄの生成物(6.8ｇ、12.59mmol)と濃HCl（水溶液）(100mL)とを合わせ、そして85℃で一晩撹拌する。この混合物を冷却し、氷(300ｇ)に注ぎ、そして濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。CH₂Cl₂(２×300mL)で抽出し、そしてこの抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、10％ＭｅＯＨ／EtOAc＋２％ＮＨ₄ＯＨ（水溶液））して、5.4ｇ（収率92％）の標題化合物を得る。ｍ.ｐ.＝172〜174℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝467。元素分析：計算値−Ｃ，48.69;Ｈ，3.65;Ｎ，5.97。測定値−Ｃ，48.83;Ｈ，3.80;Ｎ，5.97。調製実施例５工程Ａ：調製実施例３、工程Ｄに記載されたのと実質的に同じ手順により、４-(８-クロロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-1 1-イリデン)-１-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(2.42ｇ)を加水分解し、1.39g（収率69％）の生成物を得る。MH⁺＝389。工程Ｂ：工程Ａの生成物(１ｇ、2.48mmol)と乾燥トルエン(25mL)とを合わせ、トルエン中の１ＭＤＩＢＡＬ(2.5mL)を添加し、そしてこの混合物を還流下で加熱する。 0.5時間後、トルエン中の１ＭＤＡＢＡＬ(2.5mL)をさらに添加し、そして還流下で１時間加熱する。（反応を、50％ＭｅＯＨ／CH₂Cl₂＋ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）を用いるＴＬＣによってモニタリングする。）この混合物を室温まで冷却し、50 mLの１N HCl（水溶液）を添加し、そして５分間撹拌する。１ＮＮａＯＨ（水溶液）(100mL)を添加し、次いでEtOAc(３×l50mL)で抽出する。この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして減圧主で濃縮し、1.1ｇの標題化合物を得る。MH⁺ ＝391。調製実施例６調製実施例４の工程Ｄの生成物の16.6g（0.03mol）を、CH₃CNおよび水の3.1溶液（212.65mL CH₃CNおよび70.8mLの水）と合わせ、そして得られるスラリーを室温にて一晩撹拌する。32.833g（0.153mol）のNaIO₄次いで0.31g（2.30mmol）のR uO₂を添加し、そして室温にて撹拌する。（RuOの添加は、発熱反応を伴い、そして温度は、20℃〜30℃に上昇する。）混合物を1.3時間撹拌し（温度は約30分後2 5℃まで戻った）、次いで濾過して固体を除去し、そしてCH₂Cl₂で固体を洗浄する。濾液を真空下で残渣まで濃縮し、そして残渣をCH₂Cl₂に溶解する。不溶性固体を濾過して除去し、そしてCH₂Cl₂で固体を洗浄する。濾液を水で洗浄し、約20 0mLの容量に濃縮し、そして漂白剤で、次いで水で洗浄する。6N HCl（水性）で抽出する。水性抽出物を0℃に冷却し、そして50％NaOH（水性）をゆっくり添加して温度を＜30℃に保ちながらpH＝4に調節する。CH₂Cl₂で２回抽出し、MgSO₄で乾燥し、そして真空下で残渣まで濃縮する。20mLのEtOH中で残渣をスラリーにし、そして０℃まで冷却する。濾過によって得られる固体を集め、そして真空下で固体を乾燥して7.95gの生成物を得る。調製実施例７工程Ａ： 15g（38.5mmol）の4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルおよび150mLの濃H₂SO₄を−５℃にて合わせ、次いで3.89g（38.5mmol）のKNO₃ を添加し、そして４時間撹拌する。混合物を3Lの氷に注ぎ、そして50％NaOH（水性）で塩基性にする。CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、次いで濾過しそして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をアセトンから再結晶して、6.69gの生成物を得る。工程Ｂ：工程Ａの生成物の6.69g（13.1mmol）および100mLの85％ EtOH/水を合わせ、次いで0.66g（5.9mmol）のCaCl₂および6.56g（117.9mmol）のFeを添加し、そして濾過ケーキを熱EtOHでリンスする。真空下で濾液を濃縮して、7.72gの生成物を得る。マススペクトル：MH⁺＝476.0工程Ｃ：工程Ｂの生成物の7.70gおよび35mLのHOAcを合わせ、次いでHOAc中のBr₂の溶液 (45mL)を添加し、そして混合物を室温にて一晩撹拌する。300mLの1N NaOH（水性）、次いで75mLの50％NaOH（水性）を添加し、そしてEtOAcで抽出する。抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、20％〜30％EtOAc/ヘキサン）、3.47gの生成物を（他の1. 28gの部分精製した生成物とともに）得る。マススペクトル:MH⁺＝554。工程Ｄ： 0.557g（5.4mmol）のt-ブチルニトライトおよび3mLのDMFを合わせ、そして混合物を60℃〜70℃で加熱する。工程Ｃの生成物の2.00g（3.6mmol）および4mLのD MFの混合物をゆっくり添加し（一滴ずつ）、次いで混合物を室温まで冷却する。 40℃でさらに0.64mLのt-ブチルニトライトを添加し、そして混合物を60℃〜70℃ まで0.5時間再加熱する。室温まで冷却し、そして混合物を150mLの水に注ぐ。CH₂ Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、10％〜20％EtOAc/ヘキサン）、0.74 gの生成物を得る。マススペクトル：MH⁺＝539.0。工程Ｅ：工程Ｄの生成物の0.70g（1.4mmol）および8mLの濃HCl（水性）を合わせ、そして混合物を還流で一晩加熱する。30mLの1N NaOH（水性）、次いで5mLの50％NaOH （水性）を添加し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で濃縮して0.59gの表題の化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝467。融点＝123.9℃〜124.2℃。調製実施例８［ラセミならびに(+)-および(-)-エナンチオマー］工程Ａ：調製実施例７からの8.1gの表題の化合物のトルエン溶液を調製し、そしてトルエン中17.3mLのDIBALの1M溶液を添加する。混合物を還流で加熱し、そしてさらに21mLの1M DIBAL/トルエン溶液を40分間かけてゆっくり添加する（一滴ずつ）。反応混合物を約０℃まで冷却し、そして700mLの1M HCl（水性）を添加する。有機相を分離しそして捨てる。水相をCH₂Cl₂で洗浄し、抽出物を捨て、次いで50 ％NaOH（水性）を添加することによって水相を塩基性にする。CH₂Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で濃縮して7.30gの表題の化合物を得、これはエナンチオマーのラセミ混合物である。MH⁺＝469。工程Ｂ−エナンチオマーの分離：工程Ａのラセミ表題化合物を、調製用キラルクロマトグラフィー（Chiralpack AD，5cm×50cmカラム、20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用する）によって分離して、表題化合物の(+)-エナンチオマーおよび(-)-エナンチオマーを得る。 (+)-エナンチオマーについての物理化学データ：融点＝148.8℃；マススペクトルMH⁺＝469；[α]_D ²⁵＝＋65.6°（12.93mg/2mL MeOH）。 -(-)-エナンチオマーについての物理化学データ：融点=112℃；マススペクトルM H⁺＝469；[α]_D ²⁵＝−65.2°（3.65mg/2mL MeOH）。調製実施例９工程Ａ： 40.0g（0.124mol）の出発ケトンおよび200mLのH₂SO₄を合わせ、そして０℃まで冷却する。13.78g（0.136mol）のKNO₃を1.5時間かけてゆっくり添加し、次いで室温まで温め、そして一晩撹拌する。調製実施例４の工程Ａの記載と実質的に同じ手順を使用して反応を行う。クロマトグラフ（シリカゲル、20％、30％、40 ％、50％EtOAc/ヘキサン、次いで100％EtOAc）にかけて、28gの9-ニトロ生成物を、より少量の7-ニトロ生成物ならびに19gの7-ニトロおよび9-ニトロ化合物の混合物とともに得る。MH⁺（9-ニトロ）＝367。工程Ｂ：調製実施例４の工程Ｃの記載と実質的に同じ手順を使用して、工程Ａの28g（7 6.2mmol）の9-ニトロ生成物、400mLの85％EtOH/水、3.8g（34.3mmol）のCaCl₂、および38.28g（0.685mol）のFeを反応させて、24gの生成物を得る。MH⁺＝337。工程Ｃ：工程Ｂの13g（38.5mmol）の生成物、140mLのHOAcを合わせ、そしてHOAc(10mL) 中のBr₂(2.95mL，57.8mmol)の溶液を20分かけてゆっくり添加する。反応混合物を室温にて撹拌し、次いで真空下で残渣まで濃縮する。CH₂Cl₂および水を添加し、次いで50％NaOH（水性）でpH＝8〜9に調節する。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で濃縮して、11.3gの生成物を得る。工程Ｄ： 100mLの濃HCl（水性）を0℃まで冷却し、次いで5.61g（81.4mmol）のNaNO₂を添加し、そして10分間撹拌する。工程Ｃの11.3g（27.1mmol）の生成物をゆっくり添加し（一部ずつ）、そして混合物を０℃〜３℃にて2.25時間撹拌する。180m Lの50％H₃PO₂（水性）をゆっくり添加し（一滴ずつ）、そして混合物を０℃にて一晩放置する。150mLの50％NaOHを30分かけてゆっくり添加して（一滴ずつ）、p H＝9に調節し、次いでCH₂Cl₂で抽出する。抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、２％EtOAc/CH₂Cl₂）にかけて8.6gの生成物を得る。MH⁺＝399.9。調製実施例10 ［ラセミならびに(+)-および(-)-エナンチオマー］工程Ａ：調製実施例４の工程Ｄからの13g（33.3mmol）の表題化合物および300mLのトルエンを20℃にて合わせ、次いでトルエン中の32.5mL（32.5mmol）のDIBALの1M溶液を添加する。混合物を還流で１時間加熱し、20℃まで冷却し、さらに32.5mLの 1M DIBAL溶液を添加し、そして還流で１時間加熱する。混合物を20℃まで冷却し、そしてこれを400gの氷、500mLのEtOAc、および300mLの10％NaOH（水性）の混合物中に注ぐ。水層をCH₂Cl₂（３×200mL）で抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥させ、次いで真空下で残渣まで濃縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、12％MeOH/C H₂Cl₂＋４％NH₄OH）にかけて、10.4gの表題化合物をラセミ体として得る。マススペクトル：MH⁺＝469（FAB）。工程Ｂ−エナンチオマーの分離：工程Ａのラセミ表題化合物を、調製用キラルクロマトグラフィー（Chiralpack AD，5cm×50cmカラム、５％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用する）によって分離して、表題化合物の(+)-エナンチオマーおよび(-)-エナンチオマーを得る。 (+)-エナンチオマーについての物理化学データ：マススペクトルMH⁺＝469（FA Bs）；[α]_D ²⁵＝＋43.5°(c＝0.402、EtOH)； (-)-エナンチオマーについての物理化学データ：マススペクトルMH⁺＝469（FA B）；[α]_D ²⁵＝−41.8°(c＝0.328EtOH)；調製実施例11 工程A：調製実施例3からの1.160g(2.98mmol)の表題化合物を20mLのDMFに溶解し、室温で攪拌し、そして0.3914g(3.87mmol)の4-メチル-モルホリン、0.7418g(3.87mmol )のDEC、0.5229g(3.87mmol)のHOBT、および0.8795g(3.87mmol)の1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸を加える。混合物を室温で2日間攪拌し、次に減圧濃縮して残渣を得、そしてこの残渣をCH₂Cl₂と水との間で分配する。有機相を順次、飽和NaHCO₃(水性)、10％NaH₂PO₄(水性)およびブラインで洗浄する。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して残渣を得る。この残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、2％MeOH/CH₂Cl₂＋NH₃)にかけて、1.72gの生成物を得る。融点＝94.0-94.5℃、マススペクトル：MH⁺＝614。工程B： 1.67g(2.7mmol)の工程Aの生成物と20mLのCH₂Cl₂とを合わせ、0℃で攪拌する。 20mLのTFAを加え、混合物を2時間攪拌し、次に混合物を1NのNaOH(水性)で塩基性化する。CH₂Cl₂で抽出し、有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して1.16gの生成物を得る。融点＝140.2-140.8℃、マススペクトル：MH⁺＝514。工程C： 0.50gの工程Bの生成物、20mLのCH₂Cl₂および4.5当量の(CH₃)₃SiNCOを合わせ、そして室温で3時間攪拌する。混合物を飽和NaHCO₃(水性)で抽出し、そして有機相をMgSO₄で乾燥する。濾過および減圧濃縮して0.8gの粗生成物を得る。粗生成物をクロマトグラフ(シリカゲル、5％MeOH／CH₂Cl₂＋NH₃)にかけて0.26gの生成物を得る。融点＝170.2-170.5℃、マススペクトル：MH⁺＝557。調製実施例12 0.5g(1.06mmol)の調製実施例4の表題化合物、0.4g(2.6lmmol)の調製実施例1の表題化合物、5mLの乾燥DMF、および0.5mL(4.53mmol)の4-メチルモルホリンを0℃ で合わせ、次に0.6g(3.12mmol)のDECおよび0.4g(2.96mmol)のHOBTを加え、そして混合物を一晩20℃で攪拌する。減圧濃縮して残渣を得、そしてこの残渣をCH₂C l₂(2×50mL)で抽出する。抽出物を25mLの水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次に減圧濃縮して残渣を得、そしてクロマトグラフ(シリカゲル、10％MeOH／EtOAc＋2％N H₄OH(水性))にかけて、0.6g(93.7％収率)の表題化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝602(FABS)；調製実施例13 5.9g(9.78mmol)の調製実施例12の表題化合物を300mLの1：5CH₂Cl₂／EtOAcに0 ℃で溶解する。3mLの4N HCl(水性)をゆっくりと加え(滴下)、そして混合物を0℃ で5分間攪拌する。200mLのEt₂Oを加え、得られる固体を濾過により採集し、そしてこの固体を50mLのEt₂Oで洗浄する。固体を20℃および0.2mmHgで乾燥して5.9g( 96％収率)の表題化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝602(FAB)。調製実施例14 工程A： 0.501g(1.28mmol)の調製実施例5の表題化合物および20mLの乾燥DMFを合わせ、次に0.405g(1.664mmol)の1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸、0.31 9g(1.664mmol)のDEC、0.225g(1.664mmol)のHOBT、および0.168g(1.664mmol)の4- メチルモルホリンを加え、そして混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を減圧濃縮して残渣を得、次にこの残渣を150mLのCH₂Cl₂と150mLの飽和NaHCO₃(水性)との間で分配する。水相をさらに150mLのCH₂Cl₂で抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、そして減圧濃縮して残渣を得る。残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、500mLヘキサン、1Lの1％MeOH／CH₂Cl₂＋0.1％NH₄OH(水性)、次いで1Lの2％MeOH／CH₂Cl₂ ＋0.1％NH₄OH(水性))にかけて0.575gの生成物を得る。融点＝115-125℃；マススペクトル：MH⁺＝616。工程B 0.555g(0.9mmol)の工程Aの生成物および15mLのCH₂Cl₂を合わせ、そして混合物を0℃まで冷却する。15mLのTFAを加え、そして0℃で２時間攪拌する。40−45℃ で減圧濃縮して残渣を得、次に残渣を150mLのCH₂Cl₂と100mLの飽和NaHCO₃(水性) との間で分配する。水層を100mLのCH₂Cl₂で抽出し、抽出物を合わせてMgSO₄で乾燥する。減圧濃縮して0.47gの生成物を得る。融点＝140−150℃；マススペクトル：MH⁺＝516。工程C： 0.449g(0.87mmol)の工程Bの生成物、20mLのCH₂Cl₂および0.501g(0.59mmol)の( CH₃)₃SiNCOを合わせ、そして室温で一晩攪拌する。50−75mLの飽和NaHCO₃(水性) を加え、そして0.5時間攪拌する。CH₂Cl₂で希釈し、層を分離し、そして水層を2 ×100mLのCH₂Cl₂で抽出する。合わせたCH₂Cl₂抽出物をMgSO₄で乾燥し、そして減圧濃縮して残渣を得る。残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、500mLCH₂Cl₂；1Lの 1％MeOH／CH₂Cl₂＋0.1％NH₄OH；1Lの2％MeOH／CH₂Cl₂＋0.2％NH₄OH；次に3％のM eOH／CH₂Cl₂＋0.3％NH₄OH)にかけて、0.33gの表題化合物を得る。融点＝145−15 5℃；マススペクトル：MH⁺＝559。調製実施例15 調製実施例7の表題化合物と調製実施例1の表題化合物とを調製実施例12で記載したのと実質的に同じ手順を用いて反応させて、0.25gの表題化合物を得る。これはアトロプ異性体のラセミ混合物である。マススペクトル：MH⁺＝602。融点＝ 167.2−167.8℃。調製実施例15の表題化合物のHCl塩を、HCl／CH₂Cl₂と共に1時間攪拌することによって調製し、次に減圧濃縮して塩を得る。調製実施例16Aおよび16B 実施例15の表題化合物はアトロプ異性体のラセミ混合物である。これらのアトロプ異性体を分取クロマトグラフィー(HPLC)で、Chiralpack ADカラム(5cm×50c m)、そして40％のi-PrOH／ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを移動相として用いて分離し、(＋)−および(−)−エナンチオマーである実施例16Bおよび16Aを各々得る。 (−)−エナンチオマーである実施例l6Aの物理化学的データ：融点＝114.2−11 4.8℃；[α]_D ²⁵＝−154.6°(8.73mg/2mL、MeOH)。 (＋)−エナンチオマーである実施例16Bの物理化学的データ：融点＝112.6−11 3.5℃；[α]_D ²⁵＝＋159.7°(10.33mg/2mL、MeOH)。調製実施例17 工程A： 6.0g(12.8mmol)の調製実施例7の表題化合物と3.78g(16.6mmol)の1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸とを調製実施例14、工程Ａで記載したのと実質的に同じ手順を用いて反応させて、8.52gの生成物を得る。マススペクトル：M H⁺＝692(FAB)。工程B： 8.50gの工程Aの生成物および60mLのCH₂Cl₂を合わせ、次に0℃まで冷却し、そして55mLのTFAを加える。混合物を3時間、0℃で攪拌し、次に500mLの1N NaOH(水性)を加え、次いで30mLの50％NaOH(水性)を加える。CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥し、そして減圧濃縮して7.86gの生成物を得る。マススペクトル：MH⁺＝592(FA B)。工程C： 7.80g(13.1mmol)の工程Bの生成物を12.1g(105mmol)の(CH₃)₃SiNCOで、調製実施例14、工程Cで記載したのと実質的に同じ手順を用いて処理し、5.50gの表題化合物を得る。これはアトロプ異性体のラセミ混合物である。融点＝163.6−164.0 ℃。マススペクトル：MH⁺＝635(FAB)。調製実施例18Aおよび18B 調製実施例17の表題化合物はアトロプ異性体のラセミ混合物である。これらのアトロプ異性体を分取クロマトグラフィー(HPLC)で、Chiralpack ADカラム(5cm ×50cm)、そして20％のi-PrOH／ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを流速100mL／分で移動相として用いて分離し、(＋)−および(−)−エナンチオマーである実施例18Bおよび18Aを各々得る。 (−)−エナンチオマーである実施例18Aの物理化学的データ：融点＝142.9−14 3.5℃；[α]_D ²⁵＝−151.7°(11.06mg/2mL、MeOH)。 (＋)−エナンチオマーである実施例18Bの物理化学的データ：融点＝126.5−12 7.0℃；[α]_D ²⁵＝＋145.6°(8.38mg/2mL、MeOH)。調製実施例19 3.32gの調製実施例8、工程Bの表題化合物の(＋)−エナンチオマー、2.38gの調製実施例1の表題化合物、1.92gのHOBT、2.70gのDEC、1.56mLのN-メチルモルホリンおよび50mLの乾燥DMFを合わせ、そして25℃で24時間攪拌する。減圧濃縮し、次に残渣をCH₂Cl₂で希釈する。1N NaOH(水性)で、次に飽和NaH₂PO₄(水性)で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥する。減圧濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフ(シリカゲル、2％MeOH／CH₂Cl₂＋NH₄OH)にかけて、3.82gの表題化合物を得る。マススペクトルMH⁺＝604(FAB)。塩酸塩を、調製実施例19からの表題化合物を塩化水素で飽和したジクロロメタン中に溶解することによって調製した。減圧濃縮して、調製実施例19からの表題化合物をHCl塩として得た。融点166.5℃；[α]_D ²²＝＋70.8°(9.9mg/2mL MeOH) 。調製実施例20Aおよび20B 調製実施例8、工程Bの表題化合物の(−)−エナンチオマー(3.38g)を2.20gの調製実施例1の表題化合物と、調製実施例19で記載したのと実質的に同じ手順によって反応させて、3.58gの調製実施例20Aの表題化合物を得る。調製実施例20Aの表題化合物のHCl塩を、表題化合物をCH₂Cl₂に溶解し、CH₂Cl₂ 中の6M HCl(g)を加え、次いで減圧濃縮して塩を得ることによって調製する。融点＝129℃；[α]_D ²⁵＝−72.3°(3.32mg/2mL MeOH)。調製実施例8、工程Aのラセミの表題化合物を調製実施例1の表題化合物と、調製実施例2OAで記載したのと実質的に同じ手順で反応させて、調製実施例20Bの表題化合物を得る。融点＝145.0℃。調製実施例21 工程A： 1.33gの調製実施例8、工程Bの表題化合物の(＋)−エナンチオマーを1.37gの1- N-t-ブトキシ-カルボニルピペリジニル-4-酢酸と、調製実施例14の工程Aで記載したのと実質的に同じ手順を用いて反応させ、2.78gの生成物を得る。マススペクトル：MH⁺＝694.0(FAB)；[α]_D ²⁵＝＋34.1°(5.45mg/2mL MeOH)。工程B： 2.78gの工程Aの生成物を調製実施例17、工程Bで記載したのと実質的に同じ手順により処理して、1.72gの生成物を得る。融点＝104.1℃；マススペクトル：MH⁺ ＝594；[α]_D ²⁵＝＋53.4°(11.42mg/2mL MeOH)。工程C： ^-1.58gの工程Bの生成物を6mLの(CH₃)₃SiNCOで調製実施例14の工程Cで記載したのと実質的に同じ手順を用いて処理して、1.40gの表題化合物を得る。融点＝140 ℃；マススペクトル：MH⁺＝637；[α]_D ²⁵＝＋49.1°(4.24mg/2mL MeOH)。アセトンからの再結晶により表題化合物を固体として得た。融点＝214.5−215 .9℃。調製実施例22Aおよび22B 調製実施例8、工程Bの表題化合物の(−)−エナンチオマー(3.38g)を、調製実施例21の工程A−Cで記載したのと実質的に同じ手順によって表題化合物(調製実施例22A)に転化して、実施例22Aの表題化合物を得る。融点＝152℃；マススペクトル：MH⁺＝637；[α]_D ²⁵＝−62.5°(1.12mg/2mL MeOH)。調製実施例8、工程Aのラセミの表題化合物を調製実施例10の工程A−Cで記載したのと実質的に同じ手順によって表題化合物(調製実施例22B)に転化して、調製実施例22Bの表題化合物を得る。融点＝111.2℃(分解)。調製実施例23 工程A： 1.35gの調製実施例10、工程Bの表題化合物の(−)−エナンチオマーを1.4gの1- N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸と、調製実施例14の工程Aで記載したのと実質的に同じ手順に従って反応させて、2.0gの生成物を得る。マススペクトル：MH⁺＝694(FAB)。工程B： 1.95gの工程Aの生成物を調製実施例17の工程Bで記載したのと実質的に同じ手順によって処理して、1.63gの生成物を得る。マススペクトルMH⁺＝594(FAB)。工程C： 1.6gの工程Bの生成物を1.3mLの(CH₃)₃SiNCOで調製実施例14の工程Cで記載したのと実質的に同じ手順を用いて処理して、1.27gの表題化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝637(FABS)；[α]_D ²⁵＝−33.1°(c＝0.58 EtOH)。調製実施例24Aおよび24B 調製実施例10、工程Bからの表題化合物の(＋)−エナンチオマー(2.1g)を調製実施例21の工程A−Cで記載したのと実質的に同じ手順によって表題化合物に転化して、調製実施例24Aの表題化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝637(FABS)；[ α]_D ²⁵＝＋32.4°(c＝0.57 EtOH)。調製実施例10、工程Aからのラセミの表題化合物を調製実施例24Bのラセミの表題化合物に同様の方法で転化する。調製実施例25 2.6gの調製実施例10、工程Bの表題化合物の(＋)−エナンチオマーおよび1.68g の調製実施例1の表題化合物を調製実施例19で記載したのと実質的に同じ手順に従って反応させて、2.10gの表題化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝604(FAB) ；[α]_D ²⁵＝＋34.1°(10.98mg/2mL EtOH) 調製実施例25の表題化合物のHCl塩を調製するために、700mgの表題化合物を4m LのCH₂Cl₂に溶解し、4mLのEt₂Oを加え、0℃まで冷却し、そして1mLのジオキサン中HCl(g)をゆっくりと添加する(滴下)。2mLのEt₂Oを加え、0℃で7分間攪拌する。30mLのEt₂Oで希釈し、濾過して、固体生成物回収し、そして30mLのEt₂Oで洗浄する。固体を減圧乾燥して、0.836gの実施例14のHCl塩を得る。[α]_D ²⁵＝＋64.8° (9.94mg／2mL EtOH)。調製実施例26Aおよび26B 調製実施例10、工程Bの表題化合物の(−)−エナンチオマー(0.60g)を0.39gの調製実施例1の表題化合物と、調製実施例19で記載したのと実質的に同じ手順によって反応させて、0.705gの表題化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝604(FAB S)；[α]_D ²⁵＝−41.8°(EtOH)。調製実施例26Aの表題化合物のHCl塩を調製実施例25で記載したのと実質的に同じ手順によって調製する。[α]_D ²⁵＝−63.2°(EtOH)。調製実施例10、工程Aからのラセミの表題化合物を調製実施例26Bのラセミの表題化合物に、調製実施例19で記載したのと実質的に同じ手順に従って、転化する。調製実施例27 調製実施例4の表題化合物を調製実施例17の工程A−Cで記載したのと実質的に同じ方法によって反応させて、表題化合物を得る。これはラセミ体である。マススペクトル：MH⁺＝635(FAB)。調製実施例28 工程A： 9.90g(18.9mmol)の調製実施例7、工程Bの生成物を150mLのCH₂Cl₂および200mL のCH₃CNに溶解し、そして60℃まで加熱する。2.77g(20.8mmol)のN-クロロスクシンイミドを加え、そして3時間加熱還流し、反応をTCL(30％EtOAc／H₂O)で反応をモニターする。さらに2.35g(10.4mmol)のN-クロロスクシンイミドを加え、そしてさらに45分間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、そして1NのNaOHおよび CH₂Cl₂で抽出する。CH₂Cl₂層をMgS0₄で乾燥し、濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(1200mL順相シリカゲル、30％EtOAC／H₂Oで溶出)で精製して、6. 24gの所望の生成物を得る。融点193−195.4℃。MH⁺＝510。工程B： −10℃で160mLの濃HClに、2.07g(30.1mmol)のNaNO₂を加え、そして10分間攪拌する。5.18g(10.1mmol)の工程Aの生成物を加え、そして反応混合物を−10℃から 0℃まで2時間加温する。反応系を−10℃まで冷却し、そして100mLのH₃PO₂を加え、そして一晩静置する。反応混合物を抽出するために、砕氷上に注ぎ、そして50 ％のNaOH／CH₂Cl₂で塩基性化する。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー(600mLの順相シリカゲル、20％のEtOAc ／ヘキサンで溶出)で精製して、3.98gの生成物を得る。マススペクトル：MH⁺＝4 95。工程C： 3.9gの工程Bの生成物を100mLの濃HClに溶解し、そして一晩還流する。混合物を冷却し、50％w/wNaOHで塩基性化し、そして得られる混合物をCH₂Cl₂で抽出する。CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、溶媒をエバポレートし、そして減圧乾燥して3.0 9gの所望の生成物を得る。マススペクトル：MH⁺＝423。工程D：調製実施例8で記載したのと同様の手順を用いて、1.73gの所望の生成物を得る。融点169.6−170.1℃；[α]_D ²⁵＝＋48.2°(c＝1 MeOH)。MH⁺＝425。工程E：調製実施例14と同様の手順を用いて、工程Dの生成物を出発物質として用いて、表題化合物を得る。融点152.3−153.3℃；[α]_D ²⁵＝＋53.0°(c＝1 MeOH)。MH⁺ ＝593。調製実施例29 工程A: 15.0g(44.4mmol)の調製実施例9、工程Bの生成物を6.52g(48.9mmol)のN-クロロスクシンイミドで調製実施例28の工程Aで記載したのと同様の方法で処理し、そして記載のように抽出して、16.56gの所望の生成物を得る。融点234.7−235.0℃ 。MH⁺＝370。工程B： 16.95g(45.6mmol)の工程Aの生成物を調製実施例28の工程Bで記載したのと同様の方法で処理して、13.07gの所望の生成物を得る。融点191.7−192.1℃。MH⁺＝3 56。調製実施例30 200mgのシアノ出発物質を17gのポリリン酸中で190−200℃で45分間加熱する。得られる混合物を氷に注ぎ、30％のHClを加え、そして30分間攪拌する。CH₂Cl₂ で抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。分取 TLCで精製し、EtOAc／ヘキサンで溶出して、21mgの所望の生成物を得る(また、5 9mgの10-クロロ生成物を得る)。調製実施例31 工程A: 10.0g(29.6mmol)の調製実施例9、工程Bの生成物を150mLのCH₂Cl₂および200mL のCH₃CN中に室温で溶解する。混合物を60℃まで加熱し、10.45g(32.6mmo1)の1- フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)を加え、そして4時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、 CH₂Cl₂および1N NaOHで抽出する。CH₂Cl₂層でMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして乾燥までエバポレートする。得られる残渣を1400mLの順相シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで、10％のEtOAc−CH₂Cl₂＋2滴のNH₄OHで溶出して精製し、2.00gの生成物を得る。融点103.2−103.5℃。MH⁺＝355。工程B：実質的に調製実施例9の工程Dで記載されたような手順を用いて、1.80g(5.1mmo l)の工程Aの生成物を処理する。粗生成物を、200mLの順相シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで、20％EtOAc／ヘキサンで溶出して、精製する。マススペクトル：MH⁺＝339。調製実施例32 適切な出発物質および上記の手順を用いて、以下の化合物を作製し得る：調製実施例33 工程A： 3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オン(2g)(6.2mmol)の無水ジクロロメタン(14ml)溶液に0℃かつアルゴン雰囲気下で、3-クロロ過安息香酸(1.76g)(10.4mmol)の無水ジクロロメタン(35ml )の溶液を30分間かけて滴下した。混合物を室温に加温し、そして18時間後、追加の無水ジクロロメタン(25ml)中の3-クロロ過安息香酸(0.88g)(5.2mmol)を加え、そして混合物を全部で42時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして1NのNaOH(200ml)で洗浄した。水層を追加のジクロロメタン(2×200ml)で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥までエバポレートした。生成物をシリカゲル上で0.25％−0.5％−1％(メタノール中の10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いてクロマトグラフにかけて、表題化合物を得る(収率：1.386g、66％)：ESIMS；m/z 338.1(MH⁺)；工程B：調製実施例33Aの表題化合物(1.3422g)(3.96mmol)をメタノール(18ml)に溶解し、そしてジクロロメタン(20ml)およびホウ水素化ナトリウム(0.219g)(5.79mmol) を加えた。混合物をアルゴン下0℃で1時間攪拌し、そして次に25℃まで1時間にわたって温度を上げた。混合物をジクロロメタン(800ml)で希釈し、そして1NのNaO H(150ml)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×100ml)で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥までエバポレートした。生成物を、シリカゲル上で1％(メタノール中の10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いてクロマトグラフにかけて、表題化合物を得た(収率：1.24g 、92％)：工程C 調製実施例33Bの表題化合物(1.19g)(3.49mmol)を無水トルエン(22.5ml)に溶解し、そして溶液を0℃までアルゴン下、冷却した。無水トルエン(5ml)中の塩化チオニル(0.472ml)(6.46mmol)を加え、そして混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を25℃まで2.5時間にわたって加温した。溶液を20％の酢酸エチルのジクロロメタン(800ml)溶液中に注ぎ、そして混合物を1N NaOHで洗浄した。水層をジクロロメタン(2×200ml)で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。工程D：調製実施例33Cからの表題化合物(3.49mmol)を無水THF(10ml)に溶解し、そしてピペラジン(1.505g)(17.47mmol)の無水THF(20ml)溶液を加え、そして混合物をアルゴン下25℃で69時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(800ml)に注ぎ、そして1N NaOH(125ml)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×200ml)で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥までエバポレートした。生成物をシリカゲル上で5％(メタノール中の10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いてクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た(収率：1.2772g 、89％)：工程E 上記工程Dからの表題ラセミ化合物(1g)をChiralpak AD HPLCカラム(内径5cmおよび長さ50cm；粒子サイズ20μ)上で、溶出液として2-プロパノール：ヘキサン：ジエチルアミン(30：70：0.2を2L通した後、40：60：0.2まで段階的に上げる) を用いて分離し、R(＋)エナンチオマーを第1の溶出画分(0.486g)として得た：次にS(−）エナンチオマーを第2の溶出画分(0.460g)として得た：実施例1 調製実施例33Dからの表題化合物(0.4g)(0.979mmol)、4-ピリジル酢酸N1-オキシド(0.1948g)(1.27mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.244g)(1.27mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.172g)(1.2 7mmol)および4-メチルモルホリン(0.14ml)(1.27mmol)を無水DMF(15ml)に溶解し、そして混合物を25℃で18時間攪拌した。溶液をジクロロメタン(800ml)中に注ぎ、そして1N NaOHで洗浄した。水層をジクロロメタン(2×200ml)で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥までエバポレートした。残渣をシリカゲル上で、3.5％(メタノール中の10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いて、クロマトグラフにかけ、表題化合物を得た(収率：0.4806g、90％)：実施例2 調製実施例21、工程Cの生成物(1.06g、1.65mmol)のジクロロメタン溶液(50mL) にメタ−クロロ過安息香酸(0.5gの57−86％純度、1当量)を加えた。室温で5時間後、追加の0.23gのメタ−クロロ過安息香酸を加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮して、淡黄色泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で水酸化アンモニウムで飽和した5％メタノール−ジクロロメタンを用いて精製し、表題化合物を得た(0.60g、5 6％収率、融点170.5−175℃)。[α]_D ²¹ ^℃＝＋116.2°(c＝0.113メタノール)。実施例3 実施例2の手順に従い、ただし、調製実施例19の生成物を調製実施例21、工程C の生成物の代わりに用いて、生成物を白色固体として得た。融点＝174.2℃ 実施例4 m-クロロ過安息香酸(50％ 1.5g、4.36mmol)を調製実施例23、工程Cからの生成物(1.0g、1.48mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液に0℃で加え、次に0℃で5時間攪拌し、そして室温で3時間攪拌する。水(50ml)、水酸化アンモニウム(10ml、濃) を加え、そして混合物を塩化メチレン(2×200ml)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートし、固体を得、これをシリカゲル上で、2％水酸化アンモニウムを含む10％v/vメタノール：塩化メチレンを用いて溶出して、クロマトグラフを行い、表題生成物を白色固体として得た(700mg、70％)[α]_D ²⁴ ^℃＝−68.9°(c＝0.352エタノール)。実施例5 実施例4と同じ手順に従い、ただし当量の調製実施例26Aを調製実施例23、工程 Cの生成物の代わりに用いて、表題化合物を白色固体として得た(73％収率)。 [α]_D ²⁴ ^℃＝−76.6°(c＝0.197エタノール)。実施例6 調製実施例12の手順に従い、ただし、調製実施例3、工程Dの生成物を調製実施例4の化合物の代わりに用いて、出発反応物を得る。実施例4の手順に従い、ただし上記反応物を調製実施例23、工程Cからの生成物の代わりに用いて、表題化合物を白色固体として得た(100％)。実施例7 調製実施例33、工程Eからの表題化合物、R(＋)エナンチオマー(360.4mg、0.88 2mmol)、4-ピリジル酢酸N1-オキシド(175.5mg、1.146mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(220mg、1.146mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(155mg、1.146mmol)および4-メチルモルホリン(0.126mL、1. 146mmol)を無水DMF(11mL)に溶解し、そして混合物を25℃で18時間攪拌した。反応物を実施例1で記載のように処理し、そして生成物をシリカゲル上で4％(メタノール中の10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いて、クロマトグラフにかけて、表題化合物を得た(収率：441.1mg、92％)：実施例8 調製実施例33、工程Eからの表題化合物のS(−)エナンチオマー(374.8mg、0.91 7mmol)、4-ピリジル酢酸N1-オキシド(182.6mg、1.192mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(229mg、1.192mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(161mg、1.192mmol)および4-メチルモルホリン(0.131mL、1. 192mmol)を無水DMF(11mL)に溶解し、そして混合物を25℃で18時間攪拌した。反応系を実施例1に記載のように処理し、そして生成物をシリカゲル上で4％(メタノール中10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いてクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た(収率：467.3mg、94％) 実施例9 工程A：調製実施例33、工程D、(±)の表題化合物(789.1mg、1.93mmol)、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル酢酸(610.6mg、2.51mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(481.2mg、2.51mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(339.2mg、2.51mmol)および4-メチルモルホリン(0.276mL 、2.51mmol)を無水DMF(30mL)に溶解し、そして混合物を25℃で21時間攪拌した。反応系を実施例1に記載のように処理し、そして生成物をシリカゲル上で0.5％− 1％(メタノール中10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いてクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た(収率：1.22g、100％)：工程B：上記工程Aの表題化合物(1.21g、1.91mmol)をメタノール(10.6mL)、およびジオキサン(26mL)中の10％(v/v)濃H₂SO₄に溶解し、そして混合物をアルゴン下25℃で 1.5時間攪拌した。溶液を濃縮し、そしてCH₂Cl₂で希釈し、そして1N水性NaOHで塩基性化した。CH2Cl2抽出物(生成物の水溶解度のために、生成物の一部しか含まない)を乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして乾燥までエバポレートした。生成物をシリカゲルで10％(MeOH中10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いてクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た(収率：87.7mg、10％)：工程C 上記工程Bの表題化合物(99.1mg、0.189mmol)およびトリメチルシリルイソシアネート(0.384mL、2.83mmol)を無水ジクロロメタン(3mL)中に溶解し、そして混合物を25℃でアルゴン下20時間攪拌した。追加のトリメチルシリルイソシアネート (0.0768mL、0.567mmol)を加え、そして反応をさらに5時間進行させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性NaHCO₃で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして乾燥までエバポレートした。生成物をシリカゲル上で3.5％(メタノール中10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いてクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た(収率：80.4mg、81％)：実施例10 工程A 調製実施例33、工程Eからの表題化合物のR(＋)-エナンチオマー(1g、2.45mmol )、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル酢酸(487mg、3.181mmol)、1-(3- ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(6l0mg、3.181mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(430mg、3.181mmol)および4-メチルモルホリン (0.35mL、3.181mmol)を無水DMF(30.5mL)に溶解し、そして混合物を25℃で66時間攪拌した。反応系を実施例1に記載のように処理し、そして生成物をシリカゲル上で1％(メタノール中10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いてクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た(収率：1.25g、81％)：工程B 上記工程Ａからの表題化合物(1.l49g、1.812mmol)を、メタノール(9.5mL)、およびジオキサン(24.7mL)中の10％(v/v)濃H₂SO₄に溶解し、そして混合物をアルゴン下、25℃で1時間攪拌した。混合物をBioRad AG1-X8(OH^-形)イオン交換樹脂床に通し、そして樹脂をメタノールで洗浄した。合わせた溶出液を乾燥までエバポレートし、そして生成物をシリカゲルで10％(MeOH中10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いて、クロマトグラフにかけ、表題化合物を得た(収率：762 .9mg、79％)：工程C 上記工程Bからの表題化合物(550mg、1.03mmol)およびトリメチルシリルイソシアネート(2.092mL、15.45mmol)を無水ジクロロメタン(16.4mL)中に溶解し、そして混合物を25℃、アルゴン下で18時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性NaHCO₃で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして乾燥までエバポレートした。生成物をシリカゲル上で3.5％(メタノール中10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いてクロマトグラフにかけて、表題化合物を得た (収率：570.3mg、99％)：実施例11 工程A 調製実施例33、工程Eからの表題化合物のS(−)エナンチオマー(1g、2.45mmol) 、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル酢酸(487mg、3.181mmol)、1-(3- ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(6l0mg、3.181mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(430mg、3.181mmol)および4-メチルモルホリン (0.35mL、3.181mmol)を無水DMF(30.5mL)に溶解し、そして混合物を25℃で66時間攪拌した。反応系を実施例1に記載のように処理し、そして生成物をシリカゲル上で1％(メタノール中10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いて、クロマトグラフにかけ、表題化合物を得た(収率：1.204g、78％)：工程B 上記工程Aの表題化合物(1.104g、1.741mmol)を、メタノール(9.13mL)、およびジオキサン(23.75mL)中の10％(v/v)濃H₂SO₄に溶解し、そして混合物をアルゴン下、25℃で1時間攪拌した。混合物をBioRad AG1-X8(OH^-形)イオン交換樹脂床に通し、そして樹脂をメタノールで洗浄した。合わせた溶出液を乾燥までエバボレニトし、そして生成物をシリカゲルで10％(MeOH中の10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いてクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た(収率：771.6 mg、83％)：工程C 上記工程Bからの表題化合物(550mg、1.03mmol)およびトリメチルシリルイソシアネート(2.092mL、15.45mmol)を無水ジクロロメタン(16.4mL)に溶解し、そして混合物を25℃でアルゴン下、18時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性NaHCO₃で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして乾燥までエバポレートした。生成物をシリカゲル上で3.5％(メタノール中10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを溶出液として用いて、表題化合物を得た(収率：571.5mg、99％)：実施例12 出発反応物(0.1g、0.18mmol)をCH₂Cl₂(5mL)に溶解し、そして次に−18℃まで冷却した。m-クロロ過安息香酸(0.18g、1.07mmol)を次に加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂と飽和NaHCO₃(水性)との間で分配した。水相をさらにCH₂Cl₂で抽出した。合わせたCH₂Cl₂画分をMgSO₄で乾燥し、そして減圧濃縮して残渣を得、これをシリカプレート上で、10％MeOH(飽和NH₃) −CH₂Cl₂溶出液で溶出して、クロマトグラフにかけ、表題化合物を白色固体として得た(0.013g、13％収率、融点＝146.8−147.4℃、MH⁺＝577)。出発反応物を調製実施例14の手順および上記のキラルクロマトグラフィー分離手順によって得る。実施例13 表題化合物を、実施例12で記載したのと本質的に同じ手順によって調製した(m p＝120−121℃、MH⁺＝577)。実施例14 実施例12で記載したのと本質的に同じ酸化手順に従い、出発反応物をm-クロロ過安息香酸で酸化して、表題化合物を得る(融点＝109−110℃、MH⁺＝542)。出発反応物を、調製実施例3の表題化合物のS(−)異性体を調製実施例1の表題化合物と、調製実施例12で記載したのと本質的に同じ手順によって反応させることにより得る。調製実施例3のラセミ体のS(−)異性体を、上記のキラルクロマトグラフィー分離手順によって得る。実施例15 表題化合物を実施例14に記載の手順と本質的に同じ手順で調製した(融点＝125 .5−126.3℃、MH⁺＝542)。アッセイ ^-FPT IC₅₀（ファルネシルタンパク質トランスフエラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ）を、WO 95/10516（1995年４月20日に公表）に記載のアッセイ手順に従って決定した。GGPT IC₅₀（ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ）、COS細胞IC₅₀（細胞ベースのアッセイ）、Cell Mat Assay、および抗腫瘍活性（インビボ抗腫瘍研究）を、WO 95/1051 6に記載のアッセイ手順によって決定し得た。WO 95/10516の開示は、参考として本明細書に援用される。追加のアッセイを、T24-BAG細胞の代わりに代替のインジケーター腫瘍細胞株の置換以外は、上記と本質的に同じ手順に従って行い得る。アッセイを、活性化 K-ras遺伝子を発現するDLD-1-BAGヒト結腸ガン腫細胞または活性化K-ras遺伝子を発現するSW620-BAGヒト結腸ガン腫細胞のいずれかを使用して行い得る。当該技術分野で公知の他の腫瘍細胞株を使用して、ガン細胞の他のタイプに対する本発明の化合物の活性を証明し得た。軟寒天アッセイ：足場非依存性増殖は、腫瘍発生細胞株の特徴である。ヒド腫瘍細胞を、0.3％アガロースおよび所定の濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含む増殖培地に懸濁し得る。溶液を、上部層と同じ濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含む0.6％アガロースで凝固した増殖培地上に積層し得る。上部層を凝固した後、プレートを、５％CO₂下で37℃にて10〜16日間インキュベートしてコロニーを生長させ得る。インキュベーション後、コロニーを、 MTT(3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チアゾリルブルー)の溶液（PBS中１mg/mL）を寒天に積層することによって染色し得る。コロニーを計数し得、そしてIC₅₀を決定し得る。 FPT pM IC₅₀ アッセイ酵素反応を、50mMのTris、５μmのZnCl₂、５mMのMgCl₂、0.01％ Triton X-100 、５mMのジチオールトレイトール（DTT）中（pH7.7(Buffer R)）で、37℃にて、１時間実行する。精製したヒトFPT（95％より高い純度）は、Baculovirus/Sf-9 発現系由来であった。使用されたペプチド基質は、ビオチン-CVLS（SynPep Corp .，Dublin，CA）であり、そして(1-³H)-FPP（21.5Ci/mmol）は、New England Nu clear Life Science Products（Boston、MA）から入手した。化合物を、最初に溶解させて、100％DMSO中４mg/mlの最終濃度とし、次いで、100％DMSO中0.25μg /mlの濃度とした。引き続く化合物の希釈は、Buffer R中で実行した。酵素反応は、100μlの最終容積中で実行される。反応を、96ウェルプレートフォーマット内で実行する。ヒトFPT、FPP、およびビオチン-CVLSの最終濃度は、1 00μlの容積中、それぞれ30pM、176nM、および100nMであった。代表的な反応は、室温にて15分間のFPTおよびFPP（40μl中）のプレ平衡化（prequilibration）、続いて、試験化合物を含む溶液40μlの添加を包含する。これを、室温でさらに1 5分平衡化（equilibrate）する。酵素反応を、ビオチン-CVLSペプチド基質（20 μl）を添加することにより開始し、そして37℃で１時間進行させる。反応を、1 50μlのStop Solution（シンチレーションビーズ（ストレプトアビジン(strepav idin)でコーティングしたシンチレーション充填（proximity）ビーズ（Amersham （Arlington Heights，IL）1.3mg/ml、EDTA 250mM（pH8.0）および0.5％ BSAから構成される）を用いて停止させる。放射活性を、室温で20分後に測定する。反応の濃度依存性％阻害を測定することにより、化合物を、それらが反応を阻害する能力について評価した。0.25μg/mlにおける化合物ストック（DMSO）を、 Buffer R中に希釈し、次いで、上記の反応混合物で希釈して、反応混合物中、0. 01、0.003、0.001、0.0003、0.0001、および0.00003μg/mlの最終濃度を得る。酵素活性を、Wallac 1204 Betaplate BS液体シンチレーションカウンターを用いてCPM/ウェルを測定することにより記録した。対照実験をインヒビター非存在下で実行し、非阻害反応についてのCPM値を得た。さらに、反応を、ビオチン-CVLS の非存在下で実行し、バックグラウンドCPM値についてのシグナルを得た。バックグラウンドについてのシグナルを補正した後、各インヒビター濃度について％阻害を計算し、そしてIC₅₀値を、阻害の線形領域内でデータを最小二乗分析することから挿間した。実施例１〜15の化合物および化合物54.0は、0.7nM〜174nMを越える範囲内のFP T IC₅₀を有した。実施例７の化合物は、0.44nMのFPT pM IC₅₀値を有し、そして実施例10の化合物は、0.41nMのFPT pM IC₅₀を有した。実施例２、３、および７の化合物は、９nM〜85nMの範囲内のCOS Cell IC₅₀を有し、そして25nM〜183nMの範囲内のSoft Agar IC₅₀を有した。本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物は、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、オブラート、および座薬を含む。粉末および錠剤を、約５〜約70％の活性な成分から構成し得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、粉末、オブラート、およびカプセルを、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用し得る。座薬を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバター）を、まず溶融し、そして活性成分を、撹拌することによってその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合の良い大きさの鋳型に注ぎ、冷却させ、そしてそれによって凝固させる。液体形態調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例として、非経口的注入のためには、水または水−プロピレングリコール溶液が、言及され得る。液体形態調製物はまた、鼻内投与のための溶液を含み得る。吸入剤に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、それは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）との組合せであり得る。使用する少し前に、経口または非経口投与のいずれかのために液体形態調製物に変換されることを意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野では従来通りのマトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチ中に含まれ得る。好ましくは、化合物を、経口的に投与する。好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の活性成分を含有する単位用量に再分割される。調製物の単位用量中の活性化合物の量を、特定の適用に従って約0.1mg〜1000m g、より好ましくは約１mg〜300mgに変動され得るかまたは調節され得る。実際に用いる投薬量は、患者の条件および処置する症状の重度に依存して変動され得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適な用量未満である、より少量の投薬で開始される。その後、投薬量は、その状況下の最適な効果が達せられるまで、少量ずつ増加させる。便宜上、所望ならば、全一日投薬を分割し得、そして一日の間分配して投与し得る。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさならびに処置する症状の重度のような要因を考慮する担当臨床医の判断に従って調節される。代表的な推薦投薬処方は、肺瘍増殖をブロックする２〜４分割投薬で、10mg/日〜2000mg/日、好ましくは、10mg/日〜1000mg/日の経口投与である。この投薬量範囲内で投与された場合、化合物は無毒である。以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。薬学的組成物局面における本発明の範囲は、提供された例によって限定されるものではない。薬学的投薬形態の例実施例Ａ錠剤製造方法適切なミキサーで品目番号１および２を、10〜15分間混合する。品目番号３を用いて混合物を顆粒化する。必要に応じて、湿顆粒を粗いふるい（例えば、1/4" ，0.63cm）を通して製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要に応じて、乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして品目番号４と混合し、そして10〜15分間混合する。品目番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な大きさに圧縮し、そして適切な錠剤機械で計量する。実施例Ｂカプセル製造方法適切なブレンダー中で品目番号１、２、および３を10〜15分間混合する。品目番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を、適切なカプセル化機械で適切な２片硬ゼラチンカプセル中に充填する。本発明は上記の特定の実施態様に結びつけて記載されているが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変、および変更は、本発明の精神および範囲内にあると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者マラムス，アランケイ. アメリカ合衆国ニュージャージー 07840，ハケッツタウン，キングスハイウェイ 147 (72)発明者ニョロージ，エフ．ジョージアメリカ合衆国ニュージャージー 07083，ユニオン，ジュリアットプレイス 2597 (72)発明者レミゼウスキー，ステイシーダブリュー. アメリカ合衆国ニュージャージー 07675，ワシントンタウンシップ，ハニーサックルドライブ 147 (72)発明者タベラス，アーサージー. アメリカ合衆国ニュージャージー 07866，ロッカウェイ，クレストウッドロード 43 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．以下から選択される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：２．以下から選択される、請求項１に記載の化合物：３．以下から選択される、請求項１に記載の化合物：４．以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：５．細胞の異常増殖を阻害するための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。６．阻害される前記細胞が、活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞である、請求項５に記載の方法。７．前記細胞の異常増殖阻害が、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害によって起こる、請求項５に記載の方法。８．前記阻害が、腫瘍細胞の阻害であり、ここで、Rasタンパク質がRas遺伝子以外の遺伝子における発癌性変異の結果として活性化される、請求項５に記載の方法。９．ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって、このような処置を必要とする患者において、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。１０．ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって、このような処置を必要とする患者において、有効量の請求項３に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。１１．膵臓ガン、肺ガン、骨髄性白血病、甲状腺小胞ガン（thyroid follicular cancer）、脊髄形成異常症候群、表皮ガン、膀胱ガン、結腸ガン、乳ガン、または前立腺ガンを処置する方法であって、このような処置を必要とする患者において、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。１２．膵臓ガン、肺ガン、骨髄性白血病、甲状腺小胞ガン、脊髄形成異常症候群、表皮ガン、膀胱ガン、結腸ガン、乳ガン、または前立腺ガンを処置する方法であって、このような処置を必要とする患者において、有効量の請求項３に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。１３．有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。１４．有効量の請求項３に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。１５．異常細胞の増殖の阻害に使用するための医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。１６．異常細胞の増殖を阻害するための、請求項１に記載の化合物の使用。