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TW541302B - Inhibitors of protein isoprenyl transferases - Google Patents

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TW541302B
TW541302B TW087107183A TW87107183A TW541302B TW 541302 B TW541302 B TW 541302B TW 087107183 A TW087107183 A TW 087107183A TW 87107183 A TW87107183 A TW 87107183A TW 541302 B TW541302 B TW 541302B
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TW
Taiwan
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group
cho
cns
quot
description
Prior art date
Application number
TW087107183A
Other languages
English (en)
Inventor
Said M Sebti
Kenneth J Barr
Andrew D Hamilton
Bernard G Donner
David J Augeri
Original Assignee
Univ Pittsburgh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

541302 A7 五、發明説明（1 ) 相關專利申請之對照 (訐先2讀背云之ii意一爭項再填寫本買) 本申請案宣告受益於1995年11月7日提出申請的美國趋 時申請案序號60/007247。 技術領域 本發明係有關新穎化合物，其可用以抑制蛋白質異戊二 烯基轉移酶（例如，蛋白質麝子油烷基轉移薛和蛋白質拢 牛兒基拢牛兒基轉移酶）及致癌基因蛋白質Ras與其它相關 的小g -蛋白質之麝子油烷基化或桅牛兒基德牛兒基化， 含有彼等化合物的組合物與使用彼等化合物的方法。 發明背景
Ras致癌基因爲人類腫瘤中最常被鑑定出的經活化致癌 基因。經轉形蛋白質Ras係參與在癌症細胞的增殖之中。 Ras在可發生此種增殖之前必須經麝子油烷基化。以焦磷 酸麝子油烷基g旨（FPP)將Ras麝子油烷基化係甴蛋白質麝子 湳烷基轉移薛所促成。蛋白質麝子油烷基轉移酶的抑制， 因而Ras蛋白質的麋子油燒基化之抑制，會阻斷經轉形細 胞的增短·能刀。会·白質魂牛兒基饱牛兒春轉移酶的符制因 而導致Ras蛋白質桅牛兒基桅牛兒基化的抑制，也會導致 Ras蛋白質功能的向下調節。 經麕子油垸基化及/或槐牛兒基化的Ras和其它相關小g -蛋白質之活化也會部份地媒介平滑肌肉鈿胞的增殖 (Circulation, 1-3 : 88(1993)，其併於本文作爲參考）。蛋白 質異戊二烯基轉移酶的抑制，因*‘Ras蛋白質麝子治烷基 化或桅牛兒基摄牛兒基化之抑制，也有助於遏止與再狹窄 -4- 本纸乐尺度这/丨]屮3因家標罕（^5)六4規格（2丨0>( 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（2 和動脈粥狀硬化相關辯的血管内膜增殖-一種會危及血管 造形術及閉‘性血管損害的手術旁通的成功性之情況。 因此對於作爲蛋白質麝子湳燒基轉移薛和蛋白質据牛兒 基拔牛兒基轉移S每的抑制劑之化合物確有需求存在。 發明概述 於其王要貫施例中’本發明提出具有下式的化合勒： Ό
-Rv 中 -V· f‘.· <v 或其醫藥可接受鹽，其中 Ri係選自下列所成组合之中者：⑴氫， (2) 缔基， (3) 炔基， (4) 烷氧基， (5) 鹵烷基， · (6) _ 素， (7) 低碳數烷基， . (8) 代燒氧卷， (9) 芳基-L2-，其中芳基係選自下列所成組合之中者： (a) 苯基， (b) 莕基， - (c) 二氫菩基， · ^------1T------線 (請先3讀背>甲之注意事項再填巧太一貝) 本纸&尺度这/ί!屮ga家標辛（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 541302 A7 * 一· % 中 Jk 三V- 1[· 么、 ίί 卬 五、發明説明（3 (d) 四氫苏基， (e) 氫茚基，與 ⑴茚基 其中（a)-(f)係未經取代或經X，Y或Z中至少一者所取 代基，其中X，Y和Z獨立地爲選自下列所成组合 之中者： 稀基， 決基， 烷氧基， 芳基， 羧基， 氰基， 卜 -j- 囷京， 鹵燒基， 羥烷基， 低碳數烷基， 硝卷， N-保護胺基，及 -NRR'其中R和R’獨立地爲選自下列听成組合之中 石： 氫，和 低瑗數烷基， · 氧基(=〇），與 -6 本纸張尺度这/丨]中aa家標辛（CNS ) A4規格（210 X 297公茇） (讀先¥讀背\^之注意事ι/ί-ή-填ItT本一 UC ) 541302 或2，及 A7 37 五、發明説明（4 硫代烷氧基且 L2爲不存在或爲選自下列所成組合之中者 -CH2-， -CH2CH2-， -CH(CH3)-， -〇-， -C(O)--S(〇)q，其中q爲0 -N(R)-，及 (10)雜環-L2-，其中L2係上文所定義者且該雜環係未經取代 或經1，2，3或4個獨立地選自下列所成组合之中 的取代基所取代者 (a) 低碳數烷基， (b) 羥基， (c) 羥烷基， (d) i 素， (e) 氰基， (f) 硝卷， (g) 氧基（二〇）， (h) -NRR，， (I) N-保護胺基， (J) 烷氧基， (k) 硫代烷氧基， … (l) El烷基， -7 本纸&尺度適/丨丨tSS家標SM CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (诗先2讀背云之注意事項再填寫本ί )
541302 A7 B7 五、發明説明（5 (m)羧基，及 (η)芳基； 係選自下列所成组合之中者： (1)
、L R,
R (2b 1 I 其中L!!係選自下列所成组合之中者 Ϊ $ (a) —共價鍵， (b) -C(W)N(R)-，其中R係前文所定義者且W係選 自〇與S之中者， ⑷-c(〇)-， (d) -N(R)C(W)-， (e) -CH2〇-， (f) -C(〇)〇-，及 (g) -CH2N(R)-， R12a係選自下歹，J所成组合之中者：⑷氫， (b) 低碳數烷基，及 · (c) -C(〇）〇R13，其中R13係選自下列所成組合之中 者：氫，和 羧基保護基，且 R 12b係選自下列所成组合之中者： (a) 氫，和 … (b) 低碳數烷基， -8- 本饫乐尺度这/丨]tSS家標辛（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 裝，-------1T------線 (請先¾讀背一Η之注意MX?'号填寫本I ) 一ΐί·^··部中-Λ^^·^),]ί.τ>/]1ν<νςτ?{.卬5: 541302 A7 B7 五、發明説明（6 ) 其限制條件爲Rl 2a和Rl 2b兩者不同時爲氫， (2) ，其中Ln係先前所定義者，
Rv係選自下列所成组合之中者： (a) 氫，和 (b) 低碳數烷基， R15係選自下列所成组合之中者： (a) 氫， (b) 烷醯氧基烷基， (c) 低碳數烷基，及 (b)羧基保護基；且
Ru係選自下列所成组合之中者： (a) 烷氧烷基， (b) 烷氧芳基烷基， (c) 燒氧羧基燒基， (d) fe基亞績超:基基， (e) 烷基磺醯基烷基， (f) 決基， (g) 胺燒基， (h) 腰襄基燒基， (i) 胺硫羰基烷基， (J)芳基， (k)芳烷基， ⑴羧烷基， -· (m)采 '燒卷， -9 - 本纸張尺度这/丨]中sa家標莩（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） (诗先-VTiiv背V甲之注意事項再填寫本ί ) 裝------訂------線
541302 A7 五、發明説明（ (η)環烷基， (〇)環烷基烷氧烷基， (Ρ)環烷基烷基， (q) (雜環）烷基， (r) 羥烷基， (s) 羥基芳烷基， (t) 低碳數烷基， (u) 氫硫基烷基， (v) 硫代烷氧基烷基，其中該硫代烷氧基烷基係 未經取代或經1，2，3或4個選自鹵素之中 的取代基所取代者， (w) 疏代燒乳基燒辟基，及 (X)硫代環燒氧基淀基， -C(0)-HN (3) 、一-(CH2)n ，其中 η 爲 1 - 3 (4) -C(〇)NH-CH(R14)-C(〇）NHS〇2R16，其中 RI4係先前所定 義者且R16係選自下列所成组合之中者，： (a) 低碳數烷基， (b) 自烷基， (c) 芳基，其中該芳基係未經取代或經1，2，3， 4，或5個獨立地選自下列所成組合之中 的取代基所取代者’： 低碳數烷基， -10 本吃乐尺度这/丨]tsa家標苹（CNS ) Α4規格（2丨0X297公茇）
(請先 Klflvls-V^HS •裝 绦 541302 Λ7 B7 五、發明説明（8 ) 歹至基， 經烷基， 鹵素， 氰基， 硝基， 氧基（=〇）， -NRR，， N-保護基， 燒氧基， 硫代烷氧基， 鹵燒基， 幾基，及 芳基；及 (d)雜環基，其中該雜環基係未經取代或經獨立 地選自下列所成組合之中的取代基所取 代者： 低碳數烷基， 羥基， 羥烷基， .^;^..^1中^.人^^7/.;.-;1丁，>/)^·合 ο?ί印 (讀先Μ讀背ώ之注意事項再填寫本百C、 鹵素， 氰基， 硝基， 氧基（ = 〇）， … -NRR，， 本饫張尺度述/Π tsa家標苹（CNS ) 格（210Χ297公沒） ^浐部中 ^^^-x;.-i!T;Jr£^<vy;;>,rt: 541302 A7 五、發明説明（9 ) N-保護基， 燒氧基， 硫代烷氧基， 鹵燒基， 兹基，和 芳基； (5) -C(〇)NH-CH(R14)-四唑基，其中該四唑環係未經取代 或經低竣數垸基或自燒基取代者； (6) 「雜線’ (7) -C(〇)NH-CH(Ri4)-C(〇)NRi7Ri8 ’ 兴中 Rl4係先前所足義 者且Ri7和R18爲獨立地選自下列所成組合之中 者： ⑷氫， (b) 低碳數烷基， (c) 芳燒基， (d) 羥基，及 (e) 二烷胺基烷基， (8) -C(〇）〇Ri5，與 (9) -C(〇)NH-CH(R14)-雜環，其中R14係先前所定義者且該 雜環係未經取代或經低碳數烷基或齒烷基取代 者： L i爲不存在或爲選自下列所成組合之中者： (1) -L4-N(R5)-L5_，其中L4爲不存在或爲選自下列所成组 合之中者： -12 - 本呔張尺度这/丨】屮ga家標辛（CNS ) 規格（210X297公沒) ^------1T------^ (讀先sli背云之注意事項再填寫本頁) 541302 五、發明説明（1〇 ) (a) Ci·至Ciq-Y申燒基’和 (b) C2-至Ci6~伸缔基’ 其中該伸燒基和停缔基係未經取代或經1，2，3 或4個獨立地選自下列所成组合之中的衣代基 所取代者： 晞基， 烯氧基， 缔乳燒基， 烯基[S(〇)q]烷基， 烷氧基， 燒氧燒基，其中該燒氧燒基係未經取代或經i 或2個羥基取代基所取代者，
、1T 但其限制條件爲兩個羥基不同時接在相同碳 上， 绦 烷氧羰基，其中該烷氧羰基係未經取代或經 1，2或3個獨立地選自自素和環烷基之 中的取代基所取代者， 烷基矽烷氧基， 烷基[S(〇)q]， 烷基[s(〇）q]烷基， 芳基，其中該芳基係未經取代者或經1， 2，3，4，或5個獨立地選自下·列所成 组合之中的取代基所取代者， 烷氧基，其中該烷氧基係未經裒代者 或經環燒基所取代者， -13- 本纸乐尺度ϋ州屮sa家標毕（CNS ) A4規格（2丨0X 297公茇） .^;^.^|屮 ly^i^·/.;.-1) ϋ:: πΓί- 541302 Λ7 B7 五、發明説明（11 ) 芳基， 芳烷基， 芳氧基，其中該芳氧基係未經取代者 或經1，2，3，4，或5個獨立地選 自下列所成组合之中的取代基所 取代者， 鹵素， 梢基，和 -NRR,， 環烷基， . 鹵素， 低碳數烷基， 羥基， 石肖基， -NRR，，和 -S02NRR( ^ 芳烷氧基，其中該芳烷氧基係未經取代 者或經規氧基取代者， 芳規基， 芳烷基[S(〇)q]烷基， 芳基[S(〇)q]， 芳基[S(〇）q]烷基，其中該芳基[s(〇）q]烷基 係未經取代者或經1，2，3，4，或5個 獨立地選自烷氧基和 低碳數烷基， -14 - 心饫疚尺度这/丨]中SS家洁¥ ( CNS ) ΛΑί格（210X297公茇） ¾------1T-------線 (诗先背云之5^:5爭項再填寫本頁) 541302 ν-τ,νίρ:-J V V- .h- f ΙΑ. A7 五、發明説明（12 ) 之中的取代基所取代者， 芳烷氧基烷基，其中該芳烷氧基燒基係 未經取代者或經選自烷氧基和圉素之 中的取代基所取代者， 芳氧基， 芳氧烷基，其中該芳氧烷基係未經取代 者或爲經選自自素的取代基所取代 者， 羧基， -C(〇)NHcRD，其中Rc和RD爲獨立地選自 下列所成組合之中者 氫， 低碳數烷基，和 烷氧羰基或
Rc與RD—起與彼等所連接的氪形成 一選自下列所成组合之中的環： 嗎口林， 六氫 < 咬， p比咯症， 疏代嗎淋， 硫代嗎啉缉，與 硫代嗎淋亞琪， 其中該Rc和RD —起形成的環係未 經取代者或爲經1或2個獨立 -15- 本氓&尺度这/ntgg家標举（CNS ) Α4規格（210Χ297公沒） ---------裝------1T------.線 (讀先另讀背云之注意事^異填寫本\£0 541302 A7 B7 五、發明説明（13 ) 地選自燒氧基和燒氧燒基之 中的取代基所取代者； 環烯基，其中該環烯基係未經取代者或 經1或2個選自晞基之中的取代基所 取代者， 每娱!》氧基’ 環烷氧羰基， 環燒氧燒基， 環烷基其中該環烷基係未經取代者或爲 經1，2，3，4，或5個獨立地選自下歹丨J 所成組合之中的取代基所取代者： 芳基， 低碳數烷基，與 烷醢基， 環烷基烷氧基， 環烷基烷氧羰基， 環烷基烷氧烷基， 壤燒基燒基’ 環烷基[S(0)q]烷基， 環烷基烷基[s(o)q]烷基， 蔡基， 雜環基，其中該雜環基係未經取代或經 1，2，3，或4個獨立地選自下列所成 組合之中的取代基所取代者， -16- 本饫ft尺度这/丨]tSS家標辛（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (#rrrVT 讀背一〒5一 iHs爭 ν?'ψ ϊΐ>ό.5 裝. 541302 中 IV- 乂 〇 消r、· <v 卬 五、發明説明（14 烷氧基，其中該烷氧基係未經取代者 或經1或2個獨立地選自芳基和環 烷基之中的取代基所取代者， 烷氧烷基，其中該烷氧烷基係未經取 代者或經1或2個獨立地選自芳基 和環烷基之中的取代基所取代者， 烷氧羰基，其中該烷氧羰基係未經取 代者或經1或2個獨立地選自芳基 和環烷基之中的取代基所取代者， 芳基’其中該芳基係未經取代者或爲 經1，2，3，4，或5個獨立地選自 下列所成组合之中的取代基所取 代者： 烷醯基， 烷氧基， 曱醛基， 鹵素， 低凌數燒基， 硝基’ -NRR，，和 硫代烷氧基， 芳烷基， ‘ 方氧基， 17- 14¾尺度这/丨丨中S囚家標毕（CNS ) Λ4規格（210 X 297公沒） ---------¾------IT-------線！ (請先¥..\3!50之泣意事項再填寫本頁) 541302 A7 B7 五、發明説明（15) 環烷氧烷基， 環烷基， 環烷基烷基， 鹵素， 雜環， 輕基， 低碳數烷基，其中該低碳數烷基係未 經取代者或爲經1，2或3個獨立 地選自下列所成组合之中的取代 基所取代者： 雜環基， 起基， 但其限制條件爲兩個經基不同時 接在相同的凌上， 及 -nrR3rR3、其中該 rR3* rR3’係獨 立地選自下列所成組合之中 者： 氫， 芳基， 低碳數烷基， 芳基， 芳烷基， 雜環基， -18 - 本纸張尺度这/丨]tgg家標卒（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
^------1T-------線 (辞先VT1TV背一甲v/ii意事項χ.:·ΐ马本一CO 541302 A7 五、發明説明（16 ) (雜環）烷基， 環燒基，及 環烷基烷基；及 氫硫基， (雜環）烷氧基， (雜環）烷基， (雜環）烷基[s(o)q]烷基， -裝 (雜環）氧基， (雜環）燒氧院基， (雜環）氧烷基， 雜環[s(〇)q]烷基， 、-口 羥基， 經烷基， 亞胺基， N -保護胺基’ 線 = 芳基，及 =N-〇H， 二N-0-雜環，其中該雜環係未經取代者或爲經 1，2，3，或4個獨立地選自下列所成组合 之中的取代基所取代者： 低竣數烷基， 經基， 羥烷基， … 鹵素， -19- 本长&尺度达tsa家標丰（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 541302 A7 R7 五、發明説明（17 部 中 Jk 义:】 f'： 么、 氰基， 硝基，氧基卜〇）， -NRR，， N-保護胺基， 燒氧基， 硫代奴氣基， 鹵燒基， 羧基，和 芳基， 二N-0-低碳數烷基， -nrR3rR3,， -NHNRcRd， -〇G其中G爲羥基保護基， -0-NH-R， J， -0-N-( J 其中J和Γ獨立地爲選自低碳數烷 基和芳烷基之中者， 氧基， 氧胺基（烷基）羰基烷基， 氧胺基（芳烷基）羰基烷基， 氧路基妓基:fe基， -S〇2-A其中A爲選自下列所成组合之中者： 低碳數烷基， 芳基，和 -20 4¾尺度ϋ/Π中S3家標毕（CNS ) A4規格（210 乂 297公沒） ^------1T-------線 (讀先.¾讀背之·.V4意事項再填ItT本30 541302 好;^.^|屮^;^^-/.;..)!^>/)抡合竹7{.印5·: A7 B7 五、發明説明（18 ) 韓環， 其中該低碳數烷基，芳基和雜環係未經 取代者，或爲經1，2，3，4，或5個獨 立地選自下列所成组合之中的取代基 所取代者： 燒氧基， 鹵素， 鹵燒基， 低竣數燒基，和 硝基， 氫疏基， 硫飼基，和 硫代烷氧基， - L5不存在或爲選自下列所成组合之中者： (a) Ci-至C1(r伸烷基，和 (b) C2-至Ci6-伸烯基 其中（a)和（b)爲未經取代或爲先前所定義經取 代者；且
Rs爲選自下列所成组合之中者： 氫， 烷_基，其中該烷醯基係未經取代者或爲經 選自芳基的取代基所取代者， 烷氧基， _ 烷氧烷基， -21 - 本纸&尺度这/丨]屮SS家標羊（CNS ) A4規格（210 X 297公茇）
装------1T------"级 (請先^1讀背云之..VS2♦項異填一马本一 CO 541302 A7 B7 五、發明説明（19 ) 烷氧羰基，其中該烷氧羰基係未經取代者或 爲經1，2或3個獨立地選自芳基和鹵素 之中的取代基所取代者， 烷胺基羰基烷基，其中該烷胺基羰基烷基係 未經取代者或爲經1或2個獨立地選自芳 基之中的取代基所取代者， (葱基）烷基， 裝 芳基’ 芳烷氧基， 芳烷基，其中該芳烷基係未經取代者或爲經 1，2，3，4或5個獨立地選自下列所成組 合之中的取代基所取代者： 訂 烷氧基， 芳基， 羧基， 氰基， 線 鹵素， 鹵烷氧基， 鹵炫基， 硝基， 氧基，及 -Lll-C(R14)(Rv)-C(0)0R15 ^ (芳基）醯基，其中該I芳基）醢基係未經取代 者或經選自_素的取代基所取代者， -22- 本纸疚尺度ii/Π taa家標毕（CNS ) A4規格（210X297公沒） 541302 A7 B7 五、發明説明（2〇) 芳氧羰基， 曱醛基， -C(〇)NRR，， 環烷氧羰基， 餐規胺基談基， 環烷胺基硫羰基， 氰烷基， 環燒基， 環燒基燒基，其中該環燒基燒基係未經取代 者或爲1或2個羥基取代基所取代者， 但其限制條件爲不能有兩個羥基同時接到相 同碳上， (環燒基）基， (9,10-二氫蒽基）烷基，其中該（9，10-二氫E基) 烷基係未經取代或爲經1或2個氧基取代 基所取代者， 鹵垸基， 雜環基， (雜環）烷基，其中該（雜環）烷基係未經取代 者或爲經1，2，3，4，或5個選自低瑗數 烷基之中的取代基所取代者， (雜環）醢基， 低碳數烷基，其中該彳氏碳數烷基係未經取代 或經選自-NRIV之中的取代基所取代者， --------r — ^------IT------"级 (讀先8分？背^之^意事項玉：填寫本頁) « η— · V /1 - -23- 本仏疚尺度ii/丨]taa家標毕（CNS ) A4規格（2丨OX297公沒） 541302
A7 RT 部 中 又:】 <v ίί 巧i 五、發明説明（21 -S〇2 - A ^及 硫代烷氧烷基； (3) -L4-S(〇)m-L5-，其中L4與L5皆爲前文所定義者且m爲 0，1 或 2， (4) -L4-L6-C(W)-N(R6)-L5-，其中 L4，W，與L5 皆爲前文所 定義者，R6爲選自下列所成組合之中者： ⑷氫， (b) 低碳數烷基， (c) 芳基， (d) 芳烷基， (e) 雜環， (f) (雜環）烷基， (g) 環垸基，及 (h) 壤燒基:fe基；且 L6係不存在者或爲選自下列所成组合之中者： (a) *·〇-’ (b) ，與 (c) -N-(R6.)-其中R6.係選自下列所成组合之中者： 氫， 低竣數燒基， 芳基， 芳虎基， 二 气口 · 雜，哀， (雜環）烷基， -24 本长乐尺度这川中SS家標芊（CNS )六4規格（210Χ297公;ίέ ) ---------装------1T------線 (讀先 M1X背一〒v/ii音·，ί-νϊ^τ 541302 A7
部 屮 Jk I 义:J :>h •f' Λ ίί 巧i 卬 五、發明説明（22 ) 環燒基，和 環烷基烷基， (5) -L4-L6-S(〇）m-N(R5)-L5-， (6) -L4-L6-N(R5)-S(〇)m-L5-， (7) -L4-N(R5)-C(W)-L7-L5-，其中 L4，R5，W，和 L5 皆爲前 文所定義者且L7爲不存在或爲選自-〇-和-S-之中 者， (8) CrC^-伸烷基，其中該伸烷基係未經取代者或爲經1 或2個獨立地選自下列所成组合之中的取代基所 取代者 . (a) 芳基， (b) 芳烷基， (c) 雜環， (d) (雜環）烷基， (e) 環烷基， (f) 環烷基烷基， (g) 烷基硫烷基，與(h) 短基，(9) C 2 -主C i 〇 -仰烯基’共中孩仰烯基係未經取代者或爲經 I或2個獨立地選自下列所成組合之中的取代基所 取代者 (a) 芳基， (b) 芳烷基， … (c) (芳基）氧烷基，其中該（芳基）氧烷基係未經 25- 本尺度这/丨]中SS家標毕（CNS ) A4；ll格（210X297公釐） (請先 MTivx一〒 v/-rrHs爭rsi i· •裝 線 部 中 而 (13) 541302 A7 B7 五、發明説明（23 ) 取代或爲經1，2，3，4，或5個選自鹵素的取 代基所取代者， (d) 雜環， (e) (雜環）烷基， (f) 羥烷基， (g) 環烷基， (li)環烷基烷基， (i)烷基硫烷基，與 (J)羥基， (10) 至Cicr付块基，其中該伸块基係未經取代者或爲經 1或2個獨立地選自下列所成組合之中的取代基所 取代者 (a) 芳基， (b) 芳燒基， (c) 雜環， (d) (雜環）烷基， (e) 環烷基， · (f) 環烷基烷基， (g) 泛基疏燒.基，與 (h) 羥基， (11) -L4-雜環-L5_， (12) —共價键 其中B係選IT下列所成組合之中者 >/( fc <v 孙 卬 26 本纸佐尺度这/丨丨屮园囚家標芊（〇心）六4規格（210/ 297公釐） ---------^------1T------線 (讀先ylftVB之注意事νΐ-ΓΓ4寫：三頁) 541302 A7 57五、發明説明（24 ) 低碳數烷基和 芳烷基；及
.^^.-51中 1 夂 d/.;.,h.-T-^/;抡合仆.^印5· ; Z爲選自下列所成組合之中者： (1) 一共價键， (2) -〇-， (3) -S(〇V，及 (4) -NRZ-，其中Rz係選自下列所成组合之中者： (a) 氫， (b) 低碳酸烷基， (c) 芳基， (d) 芳烷基， (e) 雜環， (f) (雜環）烷基， (g) 環烷基，與 (h) 環烷基，與 ’ R3係選自下列所成組合之中者：⑴氫， (2) 芳基， (3) 第基， (4) 雜每， 但其限制條俘爲雜環係味4或p比淀以外者， 其中（2)-(4)爲未經取代者或爲經1，2, 3，4,或5個 -27- 本氓乐尺度这州屮园园家標卒（CNS ) A4規格（210X 297公及） (讀先另讀背云之泣意事一^再填巧本頁 .裝 線 541302 A7 五、發明説明（25 ) 獨立地選自下列所成组合之中的取代基所取代者： (a) 燒酿基， (b) 烷氧基，其中該烷氧基係未經取代者或爲經1， 2，3，4，或5個獨立地選自下列所成组合之 中的取代基所取代者： 鹵素， 芳基，和 環烷基， (c) 坑氧燒基，其中該燒氧燒基係未經取代者或爲經 1，2，3，4，或5個獨立地選自芳基和環烷基 之中的取代基所取代者， (d) 烷氧羰基，其中該烷氧羰基係未經取代者或爲經 1，2，3，4，或5個獨立地選自芳基和環烷基 之中的取代基所取代者， (e) 烷基矽烷氧烷基， (f) 芳烷基， (g) 芳基，其中該芳基係未經取代者或爲經1，2，3， 4，或5個獨立地選自下列所成组合之中的取 代基所取代者： i;-M.-5i·中 ~f;ir’： 消氕*::;:: 卬^: 燒趋基， 燒乳基，其中該坑氧基係未經取代#或爲經I 或2個選自環烷基的取代基所取代者， 甲醛基， · 鹵烷基， -28- 本铁疚尺度这;丨]屮S3家標毕（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（26 部 中 Μ 卬 鹵素， 低碳數烷基， 硝基， -NRR，，和 硫代氧基， (h) 芳虎基， (i) 芳氧基，其中該芳氧基係未經取代者或爲經1， 2，3，4，或5個獨立地選自下列所成组合中 之取代基所取代者： 鹵素， 硝基，和 -NRR，， (J)(芳基）醯基， (k) 曱醛基， (l) 羧基， (m) 羧烷基， (n) -C(〇）NRR"，其中R爲前文所定義者且R"係選自下 列所成组合之中者： 氫， 低碳數烷基，和 羧烷基， (〇)氰基， (p) -氛说基， (q) 環烷基， 29- 木纸疚尺度这州tSS家標卒（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公沒） (請先«讀背云之注意事項再填艿本I ) •裝
，1T 線 好^.部中次 541302 A7 五、發明説明（27 ) (Γ)環烷基烷基， (S)環乾氧基燒基， (t) 鹵素， (u) 卣坑基，其中該齒燒基係未經取代者或經1，2， 3，4，或5個羥基取代基所取代者， 其限制條件爲沒有兩個羥基同時接到相同碳上， (v) 雜環， (w) 羥基， (X)羥烷基，其中該羥烷基係未經取代者或爲經選自 芳基的取代基所取代者， (y) 低碳數烷基，其中該低碳數烷基係未經取代者或 爲經選自下列所成組合之中的取代基所取代 者： 萍裱， 羥基， 但其限制條件爲沒有兩個羥基同時接到相同 的後上， -nrR3r3’，與 -P(〇）（〇R)(〇R’）， (z) 萌基， (aa) -NRIV， (bb)氧基， (cc) -SC^NR.vRb，’其中RA，和RB，係獨三地選自下列所成 组合之中者： -30- 本饫張尺度这/丨]屮囚因家標芊（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） 裝 訂 線 (讀先8讀背>Β之注意事vf4mIt?本r:) 541302 A7 B7 五、發明説明（28 ) 氫， (芳基）睡基， (#·元 ¥讀背云之ii意一爭 niTIv?:r.\rf< ) 低碳數烷基，及 雜環，其中該雜環係未經取代者或爲經1， 2，或3個獨立地選自低碳數烷基的取代 基所取代者， (dd)氫硫基，及 · (ee)硫代烷氧基， (5)環烷基，其中該環烷基係未經取代者或爲經1，2，3， 4，或5個選自下列所成组合之中的取代基所取代 者： (a) 烷氧基， (b) 芳基， (c) 芳烷氧基， (d) 芳氧基，其中該芳氧基係未經取代者或爲經 1，2，3，4，或5個選自鹵素的取代基所取代 者： (e) 低碳數烷基， (f) _ 素， (g) nrR3rR3,， (h) 氧基，及 ⑴ 〇—Λ(> R R· 31 本纸&尺度这/l]tga家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局負工消资合作社印¾ 541302 A7 B7 五、發明説明P9 ) (6) 緣缔基’其中該壤麵基係未經取代者或經1，2，3或4 個獨立地選自下列所成組合之中的取代基所取代 者： (a) 低碳數烷基， (b) 烷氧基， (c) 鹵素， (d) 芳基， (e) 芳氧基， (f) 烷醯基，及 (g) nrR3rR3’， XUX2 (7) kSi 其中乂：和x2—起爲環烷基其中該環烷基 爲未經取代者或爲經1或2個選自芳基的取代基所 取代者，及 (8) -P(\V)RR3RR3’ ；且 R4係選自下列所成组合之中者·· ’ ⑴氫， (2) 低碳數烷基， (3) 鹵燒基， (4) 函素， (5) 芳基， (6) 芳烷基， · (7) 雜環， -32 - 本试ft尺度適用中SS家標毕（CNS ) A4規格（210X 297公尨） 装------1T------^ (讀先M ^之注意事νίΐϊ马本I ) 541302 A7 B7 五、發明説明（30 ) (8) (雜環）烷基， (9) 烷氧基；和 (10) -NRR，；或 L!，Z，和R3—起爲選自下列所成组合之中者： (1)胺烷基， (1) i烷基， (2) 齒素， (3) 曱醛基，及 (4) (曱醛）烷基，和 (5) 輕烷基， 但其限制條件爲當，Z和R3—起爲（1)-(5)時，1^不爲氫。 於本發明另一部份中，揭示醫藥組合物，其包括式I化 -合物與醫藥可接受載劑之組合。 於本發明又另一部份中，揭示醫藥組合物其包括式I化 合物與另一化學治療劑和醫藥可接受載劑之组合。 於本發明又另一部份中，揭示一種抑制人類或低等哺乳 動物體内的蛋白質異戊二烯基轉移酶（亦即，蛋白質麝子 油燒基拜移酶及/或拖牛兒基拔牛兒基轉移薛）之方）¾，其 包括給該患者股用治療有效量的式I化合物。 於本發明另又一部份中，揭示一種抑制蛋白質麝子油烷 基轉移薛，蛋白質祓牛兒基桅牛兒基轉移薛或兩者對致癌 基因Ras蛋白質的後轉譯改質之方法。 於本發明又另一部份中，揭示一種治療人類和其他哺乳 動物體内被經麝子沽烷基化或饱牛兒基拢牛兒基化蛋白質 -33- 本饫&尺度这用屮§囚家標孪（CNS〉A4規格（2丨0X 297公釐） (讀先聞讀背云之泣意事^再填艿本頁 •裝 、11 線 541302 Λ7 B7 五、發明説明（31 斤外J的病泥’例如，治療Ras相關性腫瘤，之方法3 於本發明又g 、 一、 一郅份中，揭示一種抑制或治療人類或佴 等喃乳動物體内的@ 、， 、 . ^ ' 、從症之方法，其包括給患百服用治療有 效量的本發明彳卜人 ' ^ 匕合‘單獨者或與另一化學治療劑的組合 者。 ^ 4份中，揭示一種治療或或預防嚷乳動 於本發明又另 i拉内Λ再決乍和動脈粥樣硬化相關聯的血管内膜增殖之 万法，头包括給該哺乳動物服用治療有效量的根據申請專 利範圍第1項所述化合物。 本發明化合物可包括經不對稱取代的碳原子。其結果， 本發明意欲包括本發明化合物的所有立體異構物，包括外 消旋混合物，非鏡像異構物混合物，以及本發明化合物的 單一非鏡像異構物。"S"和，，R"構型諸詞，如本文所用者，係 the IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry，Pure Appl. Chem. (1976) 45，13-30，所定義 者，其併於本文作爲參考3 詳細説明 名詞定義 .^70r 中，·^^Γ-ν'^;!:τ:ϋζ::::;::.·;1^ρ5: 如本文所用者，"”5，”"0111，""1^，""!^，"1?^。"!^1^ Leu，" ••nor-Val，" nPhe，，，Ser”和’’Val”指的是 L-，D-或 DL影式 的半胱胺酸，穀胺錄胺’白胺跋，離胺酸’曱疏胺酸’立 白胺酸，正頸胺酸’苯两胺I ’、’糸I酸和頭胺毁。如本文 所用者，這些胺基酸係呈彼等天然發生的形式° 如本文所用者，"羧基保護基"一詞意指在進㈣及化合 -34- 触（训x 297公疫） 541302 Λ7 五 '發明説明（32 ) 物所含其它官能部位的反應時，用來封阻或保護羧酸官能 性所用之歡酸保護性酯基。複基保護基揭示於Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis·' pp. 152-186 (1981) 之中，其併於本文作爲參考。此外，羧基保護基可用爲前 體藥物由是可在活體内（in vivo)順利地將羧基保護基切下 (例如經由酵素性水解）而釋出生物活性母體。丁. Higuchi 和 V. Stella在，’Pro-drugs as Novel Delivery Systems，，，Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)，其併於本文作爲參考中對於前體藥物概念有充分 地討論。彼等羧基保護基係諳於此技者所熟知者，已廣泛 地用來保護青黴素和頭抱菌素領域中的幾基（如美國專利 第3,840,556和3,719,667號中所述者，彼等的揭示内容併本 文作爲參考）3可用爲含瘦基化合物的前體藥物之例子 載於"Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E.B. Roche, Pergamon Press, New York (1987)的14-21頁之中，其併於本文作爲參考。代表 性羧基保護基爲Ci至Cs低碳數烷基（如，曱基，乙基或第 三丁基等）；芳烷基，如，苯乙基或；基及彼等的經取代 衍生物例如烷氧芊基或硝基芊基等；芳烯基，例如，苯乙 烯基等；芳基及其衍生物，例如氫茚基等；二烷胺基烷基 (如，二曱胺基乙基等）；烷醯氧烷基例如乙醢氧曱基，丁 趋氧曱基，戍睦氧曱基，異丁韹氧甲基，異戊醯氧曱基， (丙醢氧基）-1-乙基，1-(三甲基乙醢氧基）-1-乙基，1-曱 基-1-(丙趋氧基）-1-乙基，三曱基乙醢氧曱基，.丙醯氧曱基 • 35 - 方、尺度这用中S3家標孪（CNS ) A4規格（210X 297公5 ) (請先¥讀背云之泣意事項再填寫本1 -裝. 訂 線 :¾^.部中呔^.^-x;m工消片合仆.·；；卬5* 541302 A7 37 五、發明説明（33 ) 等；環烷醢氧基烷基例如環丙基羰氧曱基，環丁基羰氧曱 基，環戊基羰氧曱基，環己基羰氧曱基等，芳醢氧烷基， 例如苯曱醢氧曱基，苯曱醢氧乙基等；芳烷基羰氧烷基， 例如苄基羰氧曱基，2 -芊基羰氧基乙基等；烷氧羰基烷 基或環烷氧羰基烷基，例如曱氧羰基曱基，環己氧羰基曱 基，1-曱氧羰基-1-乙基，等；烷氧羰氧基烷基或環烷氧 羰氧基烷基，例如曱氧羰氧基曱基，第三丁氧羰氧基曱 基，1 -乙氧羰氧基-卜乙基，卜環己氧羰氧基-1-乙基等； 芳氧羰氧基烷基，例如2-(苯氧羰氧基）乙基，2-(5-氫茚氧 羰氧基）乙基等；烷氧烷基羰氧基烷基，例如2-(1-曱氧基-2-曱基丙-2-醢氧基）乙基等；芳烷氧羰氧基烷基，例如2-(苄氧羰氧基）乙基等；芳烯氧羰氧基烷基，例如2-(3-苯基 -丙缔-2 -氧基後氧基）乙基等；燒氧談胺基虎基，例如第三 丁氧羰胺基曱基等；烷胺基羰胺基烷基，例如曱胺羰基胺 甲基等；烷鏟胺基烷基，例如乙醢胺基曱基等；雜環羰氧 基烷基，例如4 -曱基六氫吡啫基羰氧曱基等；二烷胺基 羰基烷基，例如二曱胺基羰基曱基，二乙胺基羰基曱基 等；（5气低碳數烷基）-2-氧基-1，3-二氧雜環戊烷，4-基）烷 基，例如（5-第三丁基-2-氧基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基）曱基 等；以及（5-苯基-2-氧基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基），例如 (5-苯基-2-氧基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基）曱基等。 較佳的本發明經羧基保護化合物爲其中該經保護羧基係 下列者之化合物：低琰數烷基，環燒基或芳烷基酯，例如 曱i旨，乙黯，丙韶，異丙龍，丁 g旨，第二丁 g旨，異丁 g旨， -36- 本饫乐尺度这用屮SS家標毕（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 訂 線 (讀先另讀背云之注意事磧再填荇本頁) 541302 A7 E7 五、發明説明（34 ) 戊g旨，異戊g旨，辛g旨，環己酯，苯乙g旨等；或烷醢氧烷基 ，環烷醢氧基烷基酯，芳醢氧基烷基§旨或芳烷基羰氧基 燒基黯。 "N-保護基’’或” N-經保護"一詞如本文所用者係指打算用 來保護胺基酸或肽所具N -端或保護一胺基以在合成程序 中對抗不當反應之基。常用的N -保護基揭示於Greene， "Protective Groups In Organic Synthesis, "(John Wiley & Sons, New York (1981))之中，其併於本文作爲參考。N-保護基 包括醯基例如曱醯基，乙醯基，丙醯基，三曱基乙韹基， 第三丁基乙醯基，2 -氣乙醯基，2 -溴乙醯基，三氯乙醯 基，三氯乙SS基，§太基，鄰-硝基苯氧乙龜基，a-氯丁酷 基’苯曱§§：基，4 -氯苯曱_基，4 -漠苯曱Si基，4 -硝基 •笨曱酷基等；續醯基例如苯續鏟基，對-曱苯續鏟基等； 胺曱酸§1形成基例如芊氧羰基，對-氯芊氧羰基，對-曱氧 基芊氧羰基，對-硝基芊氧羰基，2 -硝基芊氧羰基，對-溴 芊氧羰基，3,4-二曱氧基芊氧羰基，3,5-二曱氧基芊氧羰 基，2,4-二曱氧基芊氧羰基，4 -曱氧基芊氧羰基，2 -硝基-4,5-二曱氧基芊氧羰基，3,4,5-三曱氧基芊氧羰基，1-(對-辯苯基）-1-甲基乙氧羰基，a，a-二曱基_3,5_二曱氧基芊氧羰 基，二苯曱氧羧基，第三丁氧羰基，二異丙基曱氧羰基， 务円乳知I基’乙氧藏基’曱氧談基’缔巧乳装基’ 2,2,2_ 三氯乙氧羰基，苯氧羰基，4 -硝基苯氧羧基，苐基-9-曱 氧援基，環戍氧藏基，金剛燒氧羰基，環己氧羰基，苯旋 羰基，等；烷基例如芊基，三苯基曱基，芊氧曱基等：及 -37- 本纸伕尺度这用tSS家標準（CXS ) A4規格（210X 297公釐） ---------焚，------1T------*線 (許/^^讀^5^之泣意一爭^耳填骂本頁 541302 A7 B7 五、發明説明（35 ) (讀先ylx背面之ii意事項再填荇本頁) 矽烷基例如三曱基矽烷基等。較佳的N -保護基爲曱鐘 基’乙藍基’表曱§§基’二曱基乙驗基，第三丁基乙睡 基，苯磺醯基，芊基，第三丁氧羰基（Boc)和芊氧羰基 (Cbz)。 "烷醯基” 一詞如本文所用者指的是R29C(〇）-，其中R29爲 低碳數燒基。本發明燒縫基可視情況經取代。 ”烷醯胺基烷基"一詞於此係用以指附接著R71-NH-的低 碳數烷基，其中R71爲烷醯基。本發明烷醯胺基烷基可視 情況經取代。 ’’烷醯氧基"一詞於此係用以指R29C(〇）-〇-，其中R29爲低 碳數烷基。本發明烷醢氧基可視情況經取代。 ’’烷醯氧烷基π —詞於此係指附接一烷醯氧基的低碳數烷 基。本發明烷趋氧烷基可視情況經取代。 "烯基"一詞於此係指含有2至1 0個碳原子且亦含有至少 一碳-瑗雙鍵的直鏈或支鏈烴基。歸基例子包括 -CH=CH2，-CH2CH=CH2，-C(CH3) = CH2，-CH2CH二CHCH3， 等°本發明稀基可視情況經取代。 "伸烯基"一詞於此係指自含有2至2 0個碳原子且亦含至 少一碳-碳雙键的直鐘或枝鏈烴衍生出之二價基。伸烯基 的例子包括-CH 二 CH-，-CH2CH 二 CH- ，-C(CH3)二 CH2_， -CH2CH=CHCH2-，等。本發明伸烯基可視情況經取代。 "豨氧基"一詞於此係指透過一氧原子接到母分子基的烯 基。本發明蹄氧基可視情況經取代…。 "烯氧烷基"一詞於此係指附接著烯氧基的低碳數烷基。 -38- 本玟&尺度这/丨]屮SS家標竽（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） 541302 .^^..部中：^^·Γ:τ/·;.-)!τ-^]贽合 G;{ A7 n7 五、發明説明（36 ) 本發明烯氧烷基可視情況經取代。 "燒氧基” 一詞於此係指R30〇-其中R3G爲上文定義的低凌 數烷基。代表性烷氧基例子包括曱氧基，乙氧基，第三丁 氧基等3本發明烷氧基可視情況經取代。 ”烷氧烷基”一詞於此係指接有一烷氧基的低碳數烷基。 本發明烷氧烷基可視情況經取代。 π烷氧烷氧基"一詞於此係指R31〇-R32〇-其中R3I爲上文定 義的的低碳數烷基且R32爲一伸烷基。烷氧烷氧基的代表 性例子子包括曱氧甲氧基，乙氧曱氧基，第三丁氧曱氧基 等。本發明烷氧烷氧基可視情況經取代。 ”烷氧烷基"一詞於此係指附接有一前文定義的烷氧基之 前文定義的烷基。烷氧烷基的例子包括，但不限於，曱氧 -曱基，曱氧乙基，異丙氧曱基等。本發明烷氧烷基可視情 況經取代。 π烷氧烷基羰氧烷基” 一詞於此係指附接有R66-C(〇）-〇-的 低碳數烷基，其中R66爲烷氧烷基。 "烷氧基芳烷基"一詞於此係指附接有一烷氧基的芳烷 基。本發明烷氧基芳烷基可視情況經取代。 "烷氧羰基"一詞於此係指經甴一羰基接到母分子的前文 所定義之烷氧基。烷氧羰基的例子包括曱氧羰基，乙氧羰 基，異丙氧羰基等。本發明烷氧羰基可視情況經取代。 "烷氧羰基烷基"一詞於此係指附接到一低碳數烷基的烷 氧羧基。烷氧m基烷基的例子包括曱氧羧基曱基，2 -乙 氧羰基乙基等。本發明烷氧羰基烷基可視情況經取代。 -39- 本纸乐尺度这用中SS家標辛（CNS ) Λ4規格（210X197公釐） ---------裝’------1Τ------.線 (兮:·元另讀背云之泾意旱一’^-^填穴^尽一只) 541302 A7 部 t A if 五、發明説明（37 π烷氧羰胺基烷基π —詞於此係指附接有R69-NH-的低碳 數烷基，其中R69爲一烷氧羰基。本發明烷氧羰胺基烷基 可視情況經取代。 "烷氧羰氧基烷基"一詞於此係指附接有R63-0-的低碳數 烷基，其中r63爲一烷氧羰基。本發明烷氧羰氧基烷基可 視情況經取代。 ”烷胺基π —詞於此係指R35NH-，其中R35爲低瑗數烷 基，例如，曱胺基，乙胺基，丁胺基等。本發明烷铵基可 視情況經取代。 u淀胺淀基"一詞於此係指附接有一燒胺基的低破數燒 基。本發明垸胺燒基可視情況經取代。 •’烷胺基羰胺基烷基"一詞於此係指附接有ί17ϋ-ϋ(0)-ΝΗ-•的低碳數烷基，其中R7〇爲一烷胺基。本發明烷胺基羰胺 基:¾基可視情況經取代。 "伸烷基"一詞於此係指自有1至1 0個碳原子的直鏈或枝 鏈飽和烴基經稅附兩個氫原子所衍生的二價基，例如亞伸 基，1，2-伸乙基，1，1-伸乙基，1，3-伸丙基，2,2-二曱基伸 丙基，等。本發明伸烷基可視情泥經取代。 "烷基矽烷氧基"一詞於此係接附接著-〇SiRw.Rx，RY.的低 碳數烷基，其中Rw.，Rx.和RY·係選自低瑗數烷基者。 •’烷基亞磺趋基”於此係指R33S(〇）-其中R33爲低碳數烷 基°本發明燒基亞續酿基可視情況經取代。 "烷基亞磺酿基烷基"一詞於此係指附接有一烷基亞磺醯 基的烷基。本發明烷基亞磺趋基烷基可視情況經取代。 -40- 本长&尺度ϋ用中SS家標卒（CNS ) Α4規格（2丨0X 297公釐） (tv元：·$ρν，一 5工之泣意事^異：?£:^各買〕 541302 五、發明説明（3δ ) (讀先·^讀背δ之注意事項再填艿本頁 ”烷基磺醯基π —詞於此係指R34S(〇)2-其中R34爲低碳數 烷基。本發明烷基磺醯基可視情況經取代。 ”烷基磺醯基烷基” 一詞於此係指附接有一烷基磺醯基的 低碳數烷基。本發明烷基亞磺醯基烷基可視情況經取代。 M烷硫烷基"一詞於此係指經由一硫原子和一伸烷基接到 母分子部份體的本文所定義之低碳數烷基。本發明烷硫烷 基可視情況經取代。 π炔基’’ 一詞於此係指含有2至1 0個碳原子且亦含有至少 一碳-碳參键之直鏈或枝鏈烴。炔基例子包括-C ε CH， -CH2C ε CH，-CH2C ε CCH3，等。本發明炔基可視情況經 取代。 "伸炔基"一詞於此係指從含有2至1 0個碳原子且亦含有 至少一個凌-碳參键的直鏈或枝鏈烴所衍生的二價基。伸 決基的例子包括-C三C-，-CH2-C三C-，-CH2C E CCH2-， 等3本發明ί申決基可視情沉經取代。 "胺基"一詞於此係指-ΝΗ2。 "胺羰基"一詞於此係指經由羰基接到母分子基的胺基3 ‘本發明胺羰基可視情況經取代。 "胺羰基烷基η —詞於此係指附接有一胺羰基的烷基。本 發明胺羧基·丨完基可視情況經取代。 '•胺烷基"一詞於此係指附接有一胺基之低碳數烷基。本 發明胺烷基可視情況經取代。 Μ胺硫羰，基"一詞於此係指經甴瑞;羰基（OS)接到母分子 基的胺基。本發明胺硫羰基可視情況經取代。 -41 - 本戌&尺度这/ntga家標準（CNS )以汉格（210X 297公釐） 好沪部中央^.^-/:;h-t>/]jv^作.卬^: 541302 A7 B7 五、發明説明（39 ) ”芳醢氧烷基”一詞於此係指附接有一芳醯氧基（亦即， R61-C(〇)〇-，其中R61爲一芳基）之低碳數烷基。本發明芳 醢氧烷基可視情況經取代。 ”芳基''一詞於此係指單環或雙環碳環系環系統，其具有 一或兩個芳環，包括，但不限於，苯基，莕基，四氫萘 基，氫茚基，茚基等。芳基（包括雙環芳基）可爲未經取代 者或爲經一，二或三個獨立地選自下列所成組合之中的取 代基所取代者：低碳數烷基，#烷基，烷氧基，硫烷氧 基，胺基，烷胺基，二烷胺基，羥基，έ素，氫硫基，硝 基，氰基，曱醛基，羧基，烷氧羰基，鹵烷基-C(〇)-NH-， 鹵烯基- C(〇）-NH-與致醯胺。此外，經取代芳基包括四氟 苯基和五氟笨基。 -”芳烯基” 一詞於此係指砑接著一芳基的烯基。本發明芳 缔基可視情況經取代。 "芳烯氧羰氧烷基"一詞於此係指附接有Rw〇-C(〇）-〇-的 低碳數烷基，其中R68爲一芳烯基。本發明芳烯氧羰氧烷 基可視情況經取代。 ”芳烷氧基"一詞於此係指附接有一芳基的烷氧基。本發 明芳烷氧基可視情況經取代。 ”芳烷基"一詞於此係指附接有一芳基的低瑗數烷基。代 表性^'燒基包括卞基，苯乙基，短+基，氟卞基，氟苯乙 基等。本發明芳烷基可視情況經取代。 "芳烷基羰氧烷基"一詞於此係措附接有一芳烷基羰氧基 (亦即R02C(〇）〇-其中R62爲一芳烷基）之低碳數烷基。本發 -42 - 本饫張尺度過州中gg家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------^------1T------線 (請先：^讀背5之注意事項再填寫本\貝) 541302 Λ7 37 五、發明説明（40 ) 明芳烷基羰氧烷基可視情況經取代。 "芳氧基” 一詞於此係指經由一氧原子接到母分子基的芳 基。本發明芳氧基可視情況經取代。 "芳氧羰基”一詞於此係指經由一羰基接到母分子基的芳 氧基。本發明芳氧羰基可視情況經取代。 ”芳醯基"一詞於此係指經由一羰基接到母分子基的芳 基。本發明芳醢基可視情況經取代。 π芳烷氧基羰氧烷基"一詞於此係指附接有一 R67-0-C(〇：l· 〇-的低碳數烷基，其中R67爲一芳烷基。本發明芳烷氧基 羰氧烷基可視情況經取代。 "芳氧烷基"一詞於此係指附接有一 R65-〇-的低凌數烷 基，其中R65爲一芳基。本發明芳氧燒基可視情況經取代。 -"芳烷氧基”一詞於此係指附接有一 r65-o的烷氧基，其 中R65爲一芳基。本發明芳烷氧基可視情況經取代。 ’’芳烷氧烷基"一詞於此係指附接有一芳烷氧基的低碳數 烷基。本發明芳烷氧烷基可視情況經取代。 "芳氧基"一詞於此係指R65-〇-，其中R65爲一芳基。本發 明芳氧基可視情況經取代。本發明芳氧基可視情況經取代。 "ν·:·:ί·-2Γ中央^外而..il-t^i^^irT-in7^:· (讀先¾^¾¾^之-:^^^爭^異填巧本頁) "(芳基）醢基"一詞於此係指經由羰基接到母分子基的芳 基。本發明（芳基）醯基可視情況經取代。 "芳氧基硫烷氧烷基"一詞於此係指附接R75-S-的低碳數 烷基，其中R75爲一芳氧烷基。本發明芳氧基硫烷氧烷基 可視情況經取代。 "芳氧基羰氧烷基"一詞於此係指附接有R65-〇-C(〇）-〇-的 -43- 本饫乐尺度这州屮SS家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公犮） 部 中 Jk I r.j f· /v ii： ή 印 環豨基 541302 A7 R7 五、發明説明（41 ) 低碳數烷基，其中R65爲一芳基。本發明芳氧基羰氧烷基 可視情況經取代。 π芳磺醯基” 一詞於此係指R36S(〇)2-其中R36爲芳基。本 發明芳磺醯基可視需要經取代。 •’芳磺醯氧基π —詞於此係指R37S(〇)2-〇-，其中R37爲一 芳基。本發明芳磺醯氧基可視需要經取代。 ”羧基” 一詞於此係指-COOH。 "羧烷基” 一詞於此係指附接有一羧基（-C〇〇H)的低碳數 烷基。本發明羧烷基可視情況經取代。 "氰烷基” 一詞於此係指附接一氰基（-CN)的低碳數烷 基。本發明氰烷基可視情況經取代。 "曱醛基"一詞於此係指-CH〇。 "(曱醛）烷基’’ 一詞於此係指附接到一低碳數烷基的曱醛 基。本發明（曱醛）烷基可視情況經取代。 "環烷醯基’'和"（環烷基）醯基"兩詞指的是經由羰基接到 母分子基的每燒基。本發明壤fe S虽基與（壤燒基）睡基可視 情況經取代。 "環烷趋基烷基"一詞於此係指附接有一環烷醢基（亦 即，R60-C(〇）-，其中R60爲一環烷基，之低碳數烷基。本 發明環燒醯基燒基可視情況經取代。 "環烷基烷氧烷基"一詞於此係指附接有一環烷基之烷氧 烷基。本發明環烷基烷氧烷基可視情況經取代。 詞於此係指有3至1 0個碳原子且含有一碳- 碳雙键的脂環基，包括，但不限於環戊基，環己基，等 44 木纸乐尺度ii/丨]tSS家掠準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ---------¾------1T------,線 (讀先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 541302 A7 五、發明説明（42 ) 本發明環烯基可視情況經取代。 (請先¥#背§之注意事巧再填寫本頁) ”環烷氧基”一詞於此係指透過一氧原子接到母分子基的 環烷基。本發明環烷氧基可視情況經取代。 "環烷氧烷基"一詞於此係指附接有一環烷氧基的低碳數 烷基。本發明環烷氧烷基可視情況經取代。 "環烷氧羰基” 一詞於此係指透過一羰基接到母分子基的 環烷氧基。本發明環烷氧羰基可視情況經取代。 ’’環烷基’’ 一詞於此係指含有3至1 0個碳原子的脂環基， 包括，但不限於，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，正 葙基，金剛烷基，等。本發明環烷基可視情況經取代。 "環烷胺基羰基"一詞於此係指NHR6〇，C(O)-其中R60•爲 一環烷基。本發明環烷胺基羰基可視情況經取代。 π環烷胺基硫羰基” 一詞於此係指NHR6(rC(S)-其中R60.爲 上文所定義者。本發明環烷胺基硫羰基可視情況經取代。 "環烷基烷氧基"一詞於此係指附接有一環烷基的烷氧 基。本發明環烷基烷氧基可視情況經取代。 ”環烷基烷氧烷基"一詞於此係指附接有一環烷基烷氧基 之烷基3本發明環烷基烷氧烷基可視情況經取代。 "環烷基烷氧羰基"一詞於此係指經由一羰基接到一母分 子基的環烷基烷氧基。本發明環烷基烷氧羰基可視情況經 取代。 "環烷基烷基"一詞於此係指附接有一環烷基之低碳數烷 基。環烷基烷基的代表性例子包括環丙基曱基，環己基甲 基，2-(環丙基）乙基，金剛烷基曱基，等。本發明環烷基 -45- 本紙汝尺度这用中SS家標毕（CNS ) A4規格（210 X 297公茇） 541302 A7 五、發明説明（43 ) 烷基可視情況經取代。 Π壤燒乳基援氧基燒基” 一詞於此係指附接有R64-〇"*C(〇)-〇-的低瑗數烷基，其中r64爲一環烷基。本發明環烷氧基 羰氧烷基可視情況經取代。 "二烷氧基烷基’’ 一詞於此係指附接有兩個烷氧基的低碳 數烷基。本發明二烷氧基烷基可視情況經取代。 "二烷胺基"一詞於此係指R38R39N-，其中R3S和R39爲獨立 地選自低壤數燒基者，例如二曱胺基，二乙胺基，曱基丙 基胺基，等。本發明二烷胺基可視情況經取代。 "二虎胺基fe基"一詞於此係指附接有一二燒胺基的低凌 數烷基。本發明二烷胺基烷基可視情況經取代。 π二烷胺基羰基烷基"一詞於此係指附接有R73-C(〇)-的低 -碳數烷基，其中R73爲二烷胺基。本發明二烷胺基羰基烷 基可視情況經取代。 π二氧基烷基n —詞於此係指經兩個氧基（=0)取代之低碳 數烷基。本發明二氧基烷基可視情況經取代。 "二硫代烷氧基烷基"一詞於此係指附接著兩個硫代烷氧 基的低碳數烷基。本發明二硫代烷氧基烷基可視情浞經取 代3 "鹵素"或"鹵素基"一詞於此係指I，Br，C1或F。 "鹵烯基"一詞於此係指具有至少一個鹵素取代基的上文 所定義之低碳數烯基。本發明基可視情況經取代。 ”鹵fe卷"一詞於此係指載可至少一個南素取代基的上文 所定義之低碳數烷基，例如，氯甲基，氣乙基或三氣曱 -46- 本饫&尺度这/丨]tsa家標卒（CNS ) A4規格（210>Π97公釐） (讀先：¾¾背一甲之-:rHs争一••填 -裝 、-0 線 541302 Α7 Β7 五、發明説明（44 ) 基，等。i烷基也可包括全氟烷基其中低碳數烷基的所有 氫皆被氟所取代。 "雜環系環”或’’雜環系"或”雜環"一詞於此係指含有 一，二或三個獨立地選自氮，氧和硫之中的雜原子之五員 六員或七員環或含有四個氮原子的五員環；且包括含一， 二或三個氮原子；一個氧原子；一個硫原子；一個氮和一 個硫原子；一個氮和一個氧原子；兩個在不相鄰位置上的 氧原子；在不相鄰位置上的一個氧和一個硫原子；在不相 鄰位置上的兩個硫原子；在相鄰位置上的兩個硫原子和一 個氮原子；兩個相鄰氮原子和一個硫原子；兩個不相鄭氮 原子和一個硫原子；兩個不相鄰氮原子和一個氧原子之五 員，六員或七員環。五員環具有0-2雙鍵而六員和七員環 具有0 - 3個雙鍵。"雜環系"也包括雙環，參環和四環基， 其中任何上述雜環系環係經稠合到一或兩個獨立地選自下 列所成组合之中的環：芳環，環己烷環，環己烯環，環戊 燒環，環戊烯環與另一單環系雜環系環（例如，吲哚基， 喹4基，異4咕基，四氫4 4基，苯并呋喃基或苯幷嘍吩 基等）。雜環基包括：说咯基，说洛卷基，咄”坐基，说唑 咕基，说峻咬基，味岭基，味岭7林基，咪。圭凌基，。比咬 基，六氣7比症基，高六氫喊咬基，< σ井基，六氫。比p井基， 嘧啶基，嗒嗜基，哼唑基，吟唑啶基，異哼哇基，異呤唑 咬基，嗎♦基，毯代嗎4基，4。坐基，；:塞啥咬基，異u塞岭 基，異這峻症基，Μ卜果基，4卷基，異=1：屯基，苯#咪峻 基，笨并嘍唑基，苯幷4唑基，吱喃基，魂吩基，嗒唑啶 -47- 本纸張尺度这/Π巾SS家標準（CNS ) Α·4規格（2!0;< 297公总） ---------^------1Τ------,線 (讀先^讀背 >甲之洼意事項再填寫本1) 好浐.-3!中次^-^r而h工消片合作.*；:-卬y 541302 A7 五、發明説明（45 ) 基，異違峻基，三岭基，四峻基，σ号二峻基，P塞二咬基， 嘧啶基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫7塞吩基，二氫遠 吩基’二氮7采基，四氮峻ρ林基’四氮異p奎琳基，喊01¾ 基，二氫喊喃基，二嗟4基，苯幷吱喃基和苯弁嗟吩基。 雜環基也包括經橋琮的雙環基，其中係蔣單環雜環基以一 伸烷基橋聯起來，例如，
雜環系也包括具下式的化合物
其中 /爲-CH2-，-CH2〇-或且 爲-C(〇）-或-(C(R")2)V-， 其甲Rn爲氫或基且v爲1，2或3例如1，3 -笨并二氧 環戊烷基，1，4-苯幷二氧雜環己烷基等。 雜環基可爲未經取代或經一，二，三，四或五個獨立地 選自下列所成组合中之取代基所取代者： · a)羥基，b)-SH，c)_素基，d)氧基卜〇），e)硫酮基（二S)，f) 胺基，g)-NH〇H，h)烷胺基，1)二烷胺基，j)烷氧基，k)烷 氧烷基，1)鹵烷基，m)羥烷基，η)烷氧烷基，〇)環烷基其 可爲未經取代者或爲經一，二，三或四個低碳數烷基所取 代百’ ρ)赛场卷其爲未經取代或經一，二，三或四個低夜 數fe基所取代者；q)烯基，r)決基，s)芳基，t)芳虎基， -48- 本长乐尺度ii用屮SS家结準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ¾. ^訂i? (先·^分？>:云之注意事^異.)^:々本 541302 Λ7 B7 五、發明説明（46 ) :^·# 部d.-*^d-/:;m.T->/;伶合ίν··;^ (請先·％7ΐΐ:云之注意事一再填ItT本頁 u)-C〇〇H，v)-S〇3H，w)低碳數烷基，X)烷氧羰基，y) -C(〇)NH2，z)-C(S)NH2，aa)-C(=N-〇H)NH2，bb)芳基-Ll6-〇(〇)-其中1^16爲伸烯基，.(：(：)-3丄17<(〇）〇1140其中1^7爲伸烷 基其爲未經取代者或爲經一或兩個獨立地選自烷醯基，氧 基（二〇）或次曱胺基（二CHNR41R42其中R41爲氫或低碳數烷基 且R42爲低碳數烷基）之中的取代基所取代者且R4G爲氫或 羧基保護基，dd)-S-L18-C(〇)NR43R44其中L18爲伸烷基其爲 •未經取代或經一或兩個獨立地選自烷醯基，氧基或次 曱胺基（二chnr41r42其中r41爲氫或低碳數烷基且r43和r44 爲獨立地選自氫，低後數烷基和芳基之中者）之中的取代 基所取代者，ee)-S-LI9-CN其中Li9爲伸烷基，fi>S-L20-R45 其中L20不存在或爲伸烷基或伸烯基或伸炔基其中伸烷 -基，伸缔基或仰块基係未經取代或爲經氧基（=〇)取代者且 爲氫，芳基，芳烷基或雜環基其中雜環基係未經取代 者或經一，二或三個獨立地選自下列所成组合之中的取代 基所取代者：低碳數烷基，羥基，羥烷基，自素，硝基， 氧基（=0)，胺基，N -保護胺基，烷氧基，碇代烷氧基和 Sfe基，gg)-〇-L21-R46其中L21爲不存在或爲侍fe基或伸晞 基或伸決基其中該伸烷基，伸烯基或伸炔基係未經取代基 或爲經一或兩個獨立地選自烷醢基，氧基（二〇）或次曱胺基 (二CHNR41R42其中R4l爲氫或低碳數烷基且R46爲氫，芳基， 芳烷基或雜環基其中該雜環基爲未經取代者或爲經一，二 或三個獨立地選自下列所成组合之中的取代基所取代者： 低碳數烷基，羥基，羥烷基，鹵素基，硝基，氧基（ = 〇）， -49- 本沃乐尺度迖/丨]屮SS家標芊（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（47 iy 4 中 IV- 而 1V 合士: 卬 胺基，N -保護胺基），烷氧基，硫代烷氧基和鹵烷基，Μι) -〇-S(〇)2-R47其中R47爲芳基，芳烷基，雜環基或雜環基烷 基其中該雜環基係未經取代者或爲經一，二或三個獨立地 選自下列所成组合之中的取代基所取代者··低碳數烷基， 經基，經燒基’鹵言，硝基，氧基（=〇），胺基，N -保護 胺基，烷氧基，硫代烷氧基和鹵烷基，ii)-S(〇)2-NH-R4S其 中R48爲芳基，芳烷基，雜環基或雜環基烷基其中該雜環 基係未經取代或經一，二或三個獨立地選自下列所成組合 之中的取代基所取代者：低碳數烷基，羥基，羥烷基，g 素，硝基，氧基（=0)，胺基，N -保護胺基，烷氧基，硫 化:fe氧基和鹵燒基，jj)燒基亞績Si基，kk)虎基續Si基，11) 芳基磺醯基，mm)芳基磺醯氧基，nn)-C(=N〇R49)C(〇)-〇R50，其中R49爲氫或低碳數烷基且R50爲氫或羧基保護 基，00)烷氧基羰烷基，PP)羧烷基，qq)氰烷基，IT)烷胺烷 基，ss)N-保護烷胺烷基，tt)二烷胺基烷基，uii)二氧基烷 基，vv)低碳數燒基- C(〇）-，ww)低後數燒基- C(S)-，XX)芳 基C(〇)-，yy)芳基-C(S)-，zz)低碳數烷基-C(〇)-〇-，aaa)低 碳數烷基-S-C(S)-，bbb)N-保護胺基，ccc)胺烷基-C(〇）-， ddd)N-保護胺烷基-C(〇）-，eee)胺烷基-C(S)-，fff)N-保護胺 烷基-C(S)-，ggg)胺烷基，hhh)N-保護胺烷基，iii)曱睦 基，！]」）氰基，Uk)硝基，111)螺烷基，mmm)氧基烷氧基， nnn)R53-L22-，其中L22爲伸烯基或伸炔基且R53爲芳基或雜 環基，其中該雜環基係未經取代者或爲經一，二或三個獨 立地選自下列所成组合之中的取代基所取代者：低碳數烷 -50
(讀先間讀背>Β之注意事Vf再填艿本S 裝
、1T 線 本坟疚尺度適/丨]屮因囚家標华（CNS ) ( 210X 297公釐） 541302 A7 好^部中，x^·/;，.只T,消抡合作；；：‘卬J1 B7五、發明説明（48 ) 基，羥基，羥烷基，卣素，硝基，氧基（=0)，胺基，N -保 護胺基，烷氧基，硫代烷氧基和鹵烷基，〇〇〇) 芳基-NH-C(〇）-，ppp)R54-N=N-其中R54爲芳基或雜環基其中該雜環 基係未經取代者或爲經一，二或三個獨立地選自下列所成 组合之中的取代基所取代者··低碳數烷基，羥基，羥烷 基，鹵素，硝基，氧基（=〇），胺基，N -保護胺基，烷氧 基，硫代燒氧基和鹵燒基，qqq)=N-R55其中R55爲氫，芳 基，雜環基，-S(〇)2-芳基或-S(〇)2-雜環基其中該雜環基係 未經取代者或爲經一，二或三個獨立地選自下列所成组合 之中的取代基所取代者：低碳數烷基，羥基，羥烷基，鹵 素，硝基，氧基（=0)，胺基，N -保護胺基，烷氧基，硫代 燒氧基和自垸基，ΓΓΓ)二芳基燒基-N = N-，SSS)芳基-N(R56)_ 或芳烷基-N(R56)-其中R56爲氫或N -保護基，ttt)芳基磺趋 基烷基，uuu)雜環磺醢基烷基其中該雜環基係未經取代者 或爲經一，二或三個獨立地選自下列所成組合之中的取代 基所取代者：低琰數燒基，經基，經燒基，g素，确基， 氧基（=0)，胺基，N -保護胺基，烷氧基，硫代烷氧基和卤 烷基，vvv) = C(CN)(C(〇）NH2)，www)二C(CN)(C(〇）〇-低碳數 烷基），XXX)雜環基或雜環烷基其中該雜環基係未經取代 者或爲經一，二或三個獨立地選自下列所成组合之中的取 代基所取代者：低碳數烷基，羥基，羥烷基，函素，硝 基，氧基（=0)，铵基，N -經保護胺基，烷氧基，硫代烷氧 基和鹵燒基，yyy)經基较代讫氧基，zzz)芳氧虎基，aaaa) 芳氧烷基硫代烷氧基，bbbb)二烷氧基烷基，cccc)二硫代 -51 - 本饫張尺度这用屮SS家標準（CNS ) A4規格（210/297公釐） (讀先•另讀背云之泾意事項再填寫本買 -裝 訂 绦 541302 A7 五、發明説明（49 烷氧基烷基，dddd)芳烷基-NH-L23-其中L23爲伸烷基，eeee) 雜環烷基-NH-L24-其中L24爲伸烷基，ffff)芳基-S(〇)2-NH-L25-其中L25爲伸烷基，gggg)雜環-S(〇)2-NH-L26-其中L26爲 伸烷基，hh]ih)芳基-C(〇）-NH-L27-其中L27爲伸烷基，及im) 雜環-C(〇)-NH-L28-其中 L2S爲伸烷基，jjjj)Ryy(CH2)n-X-Y-Z-(CH2)m其中Ryy爲環烷基，芳基和低碳數烷基，η和m獨立 地爲0-2，Z爲〇或不存在，Y爲不存在，CH2, CHOH或 C(〇），但其限制條件爲當X爲〇時，Z不存在且其限制條 件爲當Z爲〇時，X不存在且其限制條件爲當Y爲CHOH 時，X和Z皆不存在。 "(雜環基）烷氧基”一詞於此係指附接有一雜環基的烷氧 基，本發明（雜環基）烷氧基可視情況經取代。 "(雜環基）烷基"一詞於此係指附接到上文所定義的低碳 數烷基之上文所定義的雜環基。雜環基烷基的例子包括 2 -吡啶基曱基，4 -吡啶基曱基，4 -峻4基甲基等。本發 明（雜環基）烷基可視情況經取代。 "(雜環基）氧基"一詞於此係指透過一氧原子接到母分子 基的雜環基。本發明（雜環基）氧基可視情況經取代。 "(雜環基）氧烷基"一詞於此係指附接有一（雜環基）氧基 的低凌數fe基。本發明（雜環基）氧乾基可視情 '况經取代3 "(雜環基）烷氧烷基"一詞於此係指接有一雜環基的烷氧 烷基。本發明（雜環基）烷氧烷基可視情況經取代。 "雜環基羰氧烷基π —詞於此係指附接有R72-C(〇）-〇-的低 碳數烷基，其中r72爲雜環基。本發明雜環基m氧烷基可 (請先^讀背云之注意事項再填寫本頁 裝 <vii 印 -52 本汶張尺度家標毕（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 541302 A7 37 五、發明説明（50 ) 視情況經取代。 ”羥基"一詞於此係指-〇H。 "羥烷基"一詞於此係指附接有一羥基的低碳數烷基。本 發明羥烷基可視情況經取代。 ••羥烷芳烷基” 一詞於此係指附接有一羥基的芳烷基。本 發明羥基芳烷基可視情況經取代。 裝 "羥基硫代烷氧基” 一詞於此係指R51S-其中R51爲羥烷 基。本發明羥基硫代烷氧基可視情況經取代。 ”低碳數垸基"一詞於此係接含有1至1 0個瑗原子的枝鏈 或直键fe基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，第 三丁基，新戊基等。本發明低碳數烷基可視情況經取代。
、1T "N -保護烷胺烷基"一詞於此係指其中N係經N -保護者 之烷胺烷基。本發明N -保護烷胺烷基可視情況經取代。 "硝基"一詞於此係指-N〇2。 M氧基"一詞於此係指（二〇）。 "氧基烷氧基"一詞於此係指低碳數烷基部份體含有一氧基 (二〇）取代基之烷氧基。本發明氧基烷氧基可視情況經取代。 "氧胺基（烷基）羰烷基"一詞於此係指-〇-NR-C(〇）-IV基其 中R和IT皆爲低瑗數烷基。 部 中 r, 而 I1'、· /广 A 卬 "氧胺基（芳烷基）羰烷基"一詞於此係指-〇-NRr;-C(〇）-R 基其中R〜爲芳烷基且R爲低碳數烷基。 ’’氧胺基羰烷基"一詞於此係指-〇-NH-C(〇）-R基其中R爲 低碳數烷基。 . "螺烷基π —詞於此係指伸烷二基，其兩端都鍵結到母基 的相同碳原子上而形成螺環基。本發明螺烷基可視情況經 -53 - 本纸&尺度这/丨]tsa家標羊（CNS ) Α4規格（210X 297公沒） 541302 A7 B7 五、發明説明（51 ) 取代。 { μ氫硫基” 一詞於此係指-SH。 "氫硫基燒基"一詞於此係指附接有一氫硫基的低凌數燒 基。本發明氫硫基烷基可視情況經取代。 "硫代燒氧基"一詞於此係指R52S -其中R52爲低凌數燒 基。硫代烷氧基之例子包括，但不限於，曱硫基，乙硫基 等。本發明硫代烷氧基可視情況經取代。 "硫代烷氧烷基"一詞於此係指附接到先前定義的低碳數 基之先前定義的硫代燒氧基。硫代燒氧燒基的例子包括 硫代甲氧曱基，2 -硫代曱氧基乙基等。本發明硫代烷氧 烷基可視情況經取代。 · ”硫代環烷氧基”一詞於此係指透過一硫原子接到母分子 基之環烷基。本發明硫代環烷氧基可視情況經取代。 "硫代環烷氧烷基’’ 一詞於此係指附接有一硫代環烷氧基 的低碳數烷基。本發明硫代環烷氧烷基可視情況經取代。 較佳實施例 本發明較佳化合物爲式I化合物中Ri爲未經取代或經取 代的苯基且 R2 爲-C(〇）NH-CH(Rl4)-C(〇）〇Ri5 4-C(〇）NH-CH(R14)-C(〇）NHS〇2R16 其中 L2，R14，R15 和 R16 皆爲上文所 定義者。 更佳的本發明化合物爲式I化合物中Ri爲未經取代或經 取代的苯基且112爲 · -54- 本长乐尺度这用t SS家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------装------1T------.级 (讀先·¾讀背©之注意事項再填艿本頁) 541302 A7 五、發明説明（52 Η \^N^C〇2Ri5 〇 Ύ Ν. .〇〇2^15 ⑻ SCH3 , (b) /C0NHS02Ric S〇2C'ri3,（c) 〇 sgh3 Ύ 〇 Η Ν. Χ〇2^ΐ5 ..CONHSOsRic II 〇 ⑹ 或(e) 甚至更佳的化合物具有式I其中R3係選自（a)p比咬基，（b) 咪唑基，和（c)呋喃基之中者其中吡啶基，咪唑基或呋喃 基可經1，2或3個選自下列所成组合之中的取代基所取 代：芳基，低瑗數燒基，圉素基，硝基，卣燒基，經基， 羥烷基，胺基，N -保護胺基，烷氧基，和硫代烷氧基。 甚至更佳的本發明化合物具有上文剛定義過的構造其中 Ri爲未經取代或經取代的苯基且R2爲 Ύ 〇 Η N. X〇2Ri5 H N. .C02Ri5 ¾.------IT-------線 (請先另分二一23之注意事\「3-一：填{.:^尽頁)
4\ 部 中 A /y ir ⑶ (c) (d) sch3 (b) s〇2ch3 K…C〇NHS〇2Ri sch3 .n^^co2r15 ,CONHS〇2R 1： 〇 〇 或（e) 55 本饫乐尺度適/Π中sa家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 541302 Μ _ Β7_ 五、發明説明（53 ) 最佳的化合物具有上文剛定義過的構造其中尺3爲未經取 代或經取代的毗啶基或咪唑基。 蛋白質麝子丨由院基轉移酶抑告丨 本發明化合物抑制蛋白質麝子油烷基轉移酶或蛋白質拔 牛兒基拔牛兒基轉移酶之能力可根據Moores，et al j Biol
Chem. 266 : 14603 (1991)的方法或 Vogt，et al·，J· Bi〇l. Chem 裝· 2 7 0 : 6 6 0 - 6 6 4 (19 9 5 )的方法予以測量。此外，測定致痒某 因蛋白質Ras麝子油烷基化的抑制所用程序載於G〇ldstein， et al·，J· Biol. Chem.，266 : 15575-15578 (1991)和 Singh，美 國專利第5,245,061號之中。 ,ιτ 此外，貪白g麝子油技基轉移酶的活體外抑制可經由下 述私序予以/則I。使用Amersham Life Sciece出售的閃燥近 處檢足坌劑亚用生物素_K Ras B片段（生
Lys-Thr-Lys-Cys-VaHle-Met-c〇2H)，0.1 最後濃度，取 代Amersham所供應的生物素七min受質。該酵素係根據 疼
Reiss，Y·’ et al.，Cell，62 : 8卜88 (1990)，使用步騍 1 至 3 予 以、纟^化3酵素的比活性約爲1 〇毫莫耳經麝子淌烷基化受 貝/笔兄酵系/小時。甴本發明化合物（1 ο X 10'6 M)相對於 部 中 \\ 卑 X; ii _τ f'， 合 卬 未經抑制_照樣所引起的麝子油燒基化之抑制％係在相 同的Amersham檢驗系统内評估的。 以不 u明a K X性化合物測定蛋白質廣子油烷基轉移絳 (抑刮％。其結杲摘列於表1之中。 -56 541302 A7 五、菸明説明Γ54 ) -J·vr.f.f-r^!"、 -vrj V —、- J ---- ri ... 表1 - 5 代表性化合物的活體外效力 表1靡子治燒基轉移扭之抑币1J 實施例 %抑制 {Χίο-5 Μ 實施例 %抑制 1Χ10-5Μ 200 93 674 40 350 53 676 76 351 82 678 73 352 52 680 58 353 62 683 57 354 47 684 48 355 43 685 55 356 58 686 48 357 56 687 78 358 45 688 71 359 36 . 689 73 360 88 690 61 361 97 692 74 362 83 699 74 363 96 700 68 364 69 · 701 64 365 97 702 79 366 S3 704 67 367 81 705 72 368 71 706 53 369 S7 707 66 370 86 708 76 371 66 709- 55 372 69 710 45 373 76 711 46 374 61 712 69 375 68 713 40 376 80 714 56 377 71 715 67 373 54 717 75 -57- -------批衣-- (請先•^讀背面之注意事項再填艿本頁) 訂 線 本纸疚尺度这州屮g国家標準（CNS ) A4規格（210XZ97公釐） 541302 A7 B7 五 '發明説明（55 ) :·2·κ部中次^';^·而 h_t>/ijv合忭.·；；卬J'· 380 45 718 40 381 79 750 , 4~1 382 >50 752 58 383' >50 753 55 387 >50 754 40 388 >50 755 44 390 >50 756 * 47 639 44 757 58 659 55 758 46 663 43 759 49 664 75 952 >50 669 52 955 50 670 78 974 > 50 672 48 (請先 ¥讀背云之..一sΤΓ^ΓΙΤΤ 本頁) .裝
，1T 線 8 5 本玟伕尺度迖/丨]t Sg家標卒（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（56 ) Π>Γ.部中炎 d 几 h_-r>/ijv合^.. 衣2 ·靡子油燒基轉移薛之抑制 實施例 %抑制 ixi〇-6m 實施例 %抑制 ac 1X10-6 Μ 157 92 583 98 158 2 587 97 159 84 595 97 160 30 607 96 161 54 • 610 94 162 12 613 97 163 18 617 99 164 92 620 98 165 74 626 61 166 97 627 85 167 98 632 43 168 92 633 32 183 98 636 72 184 36 641 34 185 93 642 48 186 86 644 54 187 68 386 >50 188 40 399 >50 189 88 403 99 190 404 - 9S 191 28 405 98 192 95 406 95 193 4 407 9S 196 43 435 96 197 1 451 S5 201 03 452 96 202 31 453 90 203 76 456 SI 204 9S 457 92 205 9S 460 SS 206 67 463 91 207 9S 465 92 208 9S 466 93 -59- 太汶張尺度这/丨]tSS家標苹（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先M1X背云之注意事項再41tT本ί 裝 、11 線 541302
7 7 A B .^^却中 1夂^^-^;,-)1^消抡合：；：：?1卬^:. 五、發明説明（57 209 210 211 212· 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 231 233 234 235 237 238 239 240 241 242 243 245 24S . 249 250 74 5 98 12 98 97 82 67 99 89 56 92 55 · 41 63 41 93 23 94 39 50 65 4 95 98 22 97 98 41 99 23 21 50 79 77 96 -60- 467 97 468 96 469 92 470 95 471 94 472 97 473 96 474 Q1 y — 475 21 476 91 477 98 478 9S 479 95 480 S7 4S1 95 488 41 494 90 495 95 496 93 497 94 498 9S 499 9S 500 · 9S 501 S4 502 Ί 二 503 57 5Q4 90 505 72 507 95 507 96 50S 95 509 77 510 S4 512 94 513 90 514 94 (請先另讀背一甲之ii音sifx:填ΓΤ本ί } 裝------訂------線
本铁&尺度ii/ntsa家標辛（CXS ) A4規格（210X 297公茇） 541302
7 7 A B 五、發明説明（58 ) )·::^:.部中-^^^-^以.1消氕^^:?1印4'心 252 98 515 72 253 99 516 95 254 96 525 99 255 98 528 99 256 98 529 99 257 98 530 94 258 98 537 97 259 98 540 40 260 ， 98 645 37 261 98 646 58 262 98 649 86 263 99 650 6S 264 98 651 265 98 652 41 266 97 653 62 267 96 655 35 268 98 * 657 32 269 98 658 73 270 98 661 45 271 84 662 6S 272 96 665 55 273 96 666 82 274 94 667 * 83 276 98 671 36 277 98 673 59 278 99 677 37 279 99 6S2 31 280 98 691 34 281 93 693 53 282 76 694 45 283 98 • 696 57 284 S3 697 39 286 84 703 40 237 24 716 69 288 22 719 90 289 23 720 70 -61 - 本纸乐尺度这/Π tsa家標孕ί CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） (讀先另讀背一 B之注意事項再填寫太頁) 裝------訂------線
541302 A7B7 五、發明説明（59 ) 290 74 721 83 291 23 72? 96 292 36 723 87 294 98 724 87 295 94 725 78 296 89 726 81 297 65 727 95 298 43 744 84 299 94 749 84 300 22 751 32 301 98 764 88 302 31 765 76 304 99 768 67 305 99 771 72 306 99 772 79 307 82 773 41 308 62 774 48 309 98 775 32 310 98 776 36 311 97 777 S3 313 94 782 96 314 97 786 34 315 93 787 . 70 316 63 788 44 317 54 789 86 318 98 790 88 319 98 791 53 320 93 792 88 321 90 793 94 322 98 794 92 323 98 796 35 324 98 — 797 35 325 99 806 72 326 91 807 90 327 97 S08 88 328 96 809 78 -62- (讀先Μ讀背δ之注意事項異填寫本頁 -裝 、-口 線 本纸張尺度適/丨]tsa家標丰（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（6〇 ) 部 中 Jk i：： 本 1V A 孙 卬 329 98 810 89 330 98 812 94 331 98 813 95 332· 26 816 87 333 99 824 90 334 93 831 92 343 72 832 80 344 95 834 55 345 91 835 96 346 98 844 92 347 95 846 85 348 66 850 90 349 99 862 95 379 21 866 62 541 37 867 71 542 67 868 89 544 35 872 74 545 88 878 95 546 97 879 95 547 91 886 35 550 96 889 95 78 902 S5 728 552 88 903 7S 553 92 908 88 554 96 910 42 555 85 911 65 556 99 918 97 557 93 923 78 560 91 924 77 561 91 _ 925 87 564 98 926 69 565 94 936 69 566 98 937 95 568 93 962 >50 -63- 本纸張尺度適/彳1中因國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本I) 裝· 訂 線 541302 A7 五、發明説明（61 569 91 964 > 50 572 91 979 . 26 575 70 982 64 576 88 987 93 577 94 988 92 582 99 989 88 (請先聞讀背>0之注意事項再填寫太.頁 Φ 訂 線 Λ\ 部 中 $ 消 合 卬 € -64- 本纸張尺度適/丨]中SS家標毕（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（62 ) 表3 .麝子油烷基轉移酶之抑制 實施例 %抑制 ixio-7m 實施例 %抑制 1X10'7M 434 93 623 96 436 89 729 73 437 89 730 96 438 90 731 65 439 80 732 84 440 92 733 60 441 91 734 49 442 88 735 96 443 97 • 736 96 · 444 95 737 95 445 94 738 54 446 91 739 83 447 91 740 94 448 92 741 89 449 91 742 87 450 96 743 51 455 83 745 93 458 87 746 84 459 92 747 68 461 93 748 56 462 91 769 90 464 86 770 91 482 96 781 91 483 95 785 96 484 97 795 87 485 96 798 95 486 97 799 96 487 81 800 74 489 86 ' 801 87 490 70 802 88 491 94 811 85 492 95 814 81 493 51 815 71 -65- ---------装------1T-------级 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本一貝) 本纸張尺度述用中ga家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 五、發明説明（63 ) 好浐部中次-v^-而m-T-;/i抡合：^^卬^: 511 82 817 60 519 89 818 78 520 97 822 93 521 94 823 75 522 93 825 79 523 97 839 63 524 99 849 66 526 96 854 78 527 97 855 92 531 74 856 97 532 88 857 92 533 91 859 86 534 84 861 65 535 89 863 72 536 79 864 84 539 89 865 95 548 86 * 869 92 549 98 874 90 551 93 875 92 558 87 876 92 559 • 96 891 94 562 95 893 87 563 95 894 * 89 570 92 895 92 571 88 896 96 573 72 900 95 574 81 906 88 578 90 912 85 579 92 913 89 580 90 914 91 581 96 - 917 78 584 96 919 91 585 96 921 82 589 91 929 81 590 95 931 98 592 93 933 91 -66- 本纸張尺度適州中®國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫·尽\貝 .裝 訂 線 541302 A7 B7 五、發明説明（64 ) 593 86 935 72 594 95 940 92 597 75 941 90 600' 93 945 80 601 92 947 79 602 97 948 75 604 86 949 57 609 95 950 71 611 95 951 71 615 94 959 >50 616 95 983 66 618 89 984 86 621 98 990 84 622 95 993 90 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫·三·頁 訂 線 :A\
Jk \\ 消 f>： 合 孙 卬 I'1- -67- 本紙張尺度这/彳1 ts國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 541302 A7 五、發明説明（65 ) 表4 .麝子油烷基轉移酶之抑制 實施例 %抑一制— 1X10-8 Μ 實施例 %抑制 .1Χ10-δΜ 384- 91 851 82 397 50 852 79 398 >50 853 85 400 98 858 60 401 66 860 85 408 >95 870 91 409 84 871 94 410 94 873 97 517 92 877 68 518 90 880 95 567 69 881 69 586 90 882 79 588 68 883 91 591 82 884 94 599 86 885 95 · 603 94 887 92 605 68 888 86 606 93 892 59 608 91 897 76 612 96 898 - 82 614 92 ' 899 88 619 95 901 84 760 95 904 85 762 84 905 86 763 92 907 79 766 95 909 79 767 97 916 96 779 70 _ 920 96 780 71 922 96 803 95 927 74 804 95 928 84 805 96 930 66 819 76 932 60 -68- 本纸張尺度適/丨]中Η國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 541302 A7 B7 五、發明説明（66 ) 820 66 934 71 821 75 938 * 61 826 92 939 72 827 77 942 58 828 87 943 79 829 92 944 88 833 78 946 52 836 95 954 >50 837 91 958 >50 838 92 960 >50 840 73 985 89 841 93 986 95 842 88 991 69 843 96 992 93 845 85 994 83 847 85 995 92 848 87 996 80 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 .裝 訂 線
·Λ[ 部 中 A 卬 -69- 本纸張尺度適用屮®國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 541302 A7 五、發明説明（67 ) 表5 .桅牛兒基桅牛兒基轉移酶I之抑制 實施例 活性 387 >50%抑制 1 X 10·6 Μ 388 >50% 抑制 1 X 10-7Μ 389 >5 0%抑制 1 X 10·6 Μ 390 >50%抑制 1 X 10·5 Μ 392 >50%抑制 1 X 10·5 Μ 399 >50%抑制 1 X 1CT6 Μ 953 >5 0%抑制 1 X 1(Γ6 Μ 955 >5 0%抑制 1 x 1CT7 Μ 962 >50%抑制 1 X 1(Γ7 Μ 964 >50%4卬制1乂10-6以 966 >5 0%抑制 1 x 1(Τ6 Μ 967 >5 0%抑制 1 x ΙΟ-6 Μ 969 >5 0%抑制 1 X ΙΟ·5 Μ 974 >50%4卬制1乂10_5以
(讀先另讀背面之注意事一f再填寫本I •裝 表6.麝子油烷基轉移酶在除非指明爲*(0.1 mM)或**(0.01
、1T mM)以外的]0 mM和1 mM濃度下之抑制 實施例 %抑制 10 mM %抑制 1 mM 實施例 %抑制 10 mM %抑制 1 mM * 997 9 1 * * 1199 71 998 79幸氺 1200 97* 999 90 1201 73* 1000 82* 1202 96** 1001 92** 1203 84* * 1002 82** 1204 * * 1003 92* 1205 55** 1004 92氺氺 1206 63** 1005 9 5木木 1207 91* 1006 95** 1208 89* 1007 、 85** 1209 87* 1008 95氺木 1210 64** 1009 86** 1211 94 1010 90* 1212 86* 線 -70- 本纸張尺度適用中因国家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（68 4\ 部 中 Jk 主V· >/] ο 卬 ! 1011 ! 1 92** 1213 ! 79** ί .1012 88* 1214 j ! 92** i ! 1013 1 80* 1215 ί π 1 1 1014 91 1216 88** j 丨 1015 ! ， i 59* 1217 87* ! ! 1016 92* 1218 ! 54** ! 1017 51* 1219 85** 1018 97 1220 1 1 |! 1019 70 1221 ! 82** ! 1020 1 39 1222 89* ί ! 1021 93* 1223 ί 91** ! 1022 91** 1224 ί 88* j 1023 89** 1225 ! 92** ! 1024 ί 89** 1226 1 69** ί 1025 ,91** 1227 91 ! 1026 . 74** 1228 88* I 1027 81** 1229 ί 66** 1 1028 J 9，** 1230 ί 77** ! 1029 82** 1231 93* ； 1 1030 92** 1232 1 68** ! 1031 90** 1233 j ί ί 77** ! 1032 93" 1234 -! 71- ! 1033 76** 1235 ί 86** 丨 1034 77 1236 ί ί ! 83*" I 1035 76 1237 89*"丨 1036 79 1238 91” 1 1037 88 1239 85， 1038 57 1240 64** ! 1039 89** 1241 74" ί 1040 90** 1242 i o' ： 1041 48 1243 95* 1042 88 1244 84 1043 90* 1245 92 1044 76* 1246 S2 ! -71 - 本纸張尺度適/Π屮S國家標準（CNS ) A4規袼（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 裝 、-口 線 541302 五、發明説明（69 ) ^y部中^i':T^-XJ,/)iT,>/]t^:^ ;;;卬5·
| 1045 86* 1247 ί 95* ! !* 1046 93 1248 ! 88 j 1 1047 1 95 1249 ! 89 ! i 1048 78** 1250 i ί ί 79# 1 1049 93本木 1251 ! 91** ! 1050 62** 1252 84* 1051 79** 1253 丨76* | 1052 91** 1254 ί 67 1 1053 60** 1255 82* 1054 J 89** 1256 95* 1055 85** 1257 ί 93** 1056 75** 1258 97** 1057 82* 1259 I 89** | 1058 89 1260 ! 90** f ! 1059 .92* 1261 : 94 ΐ 1060 42 1262 95 1061 88* 1263 ί 85* ! 1062 93 1264 ! 1 83"" ! ；1063 92** 1265 ί 90 1064 95** 1266 -1 85* ! ί 1065 78* 1267 96 1066 73** 1268 95* j 1 1067 93* 1269 84** 1068 79** 1270 91"" 1069 74* 1271 78** 1070 93** 1272 73** 1071 95* 1273 94* 1072 82* 1274 89* 1073 93** 1275 86** | 1074 82 1276 88*^ 1075 90** 1277 90** 1076 69** 1278 68 1077 93** 1279 S7" 1078 86* 1280 7V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -72- 本饫乐尺度適州中园國家標卒（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302
A B 五、發明説明（70 ) ί 1079 | .90 1281 1 i 81* ^ 1080 87 ! 1282 1 ! 69* ! 1081 61 1283 74* ! ! 1082 84* 1284 ! 86 ! ! 1083 88 1285 ί I ! 94 ! ;1084 ί 76** 1286 85** 1 1085 93* . 1287 J 95** ! 1086 87* 1288 69* i 1087 76* 1289 ί 93 . 1088 73* 1290 j 80 ! 1089 86* 1291 i 1090 81** 1292 i ! 1091 87* 1293 i 1 1092 74** 1294 ! 1093 •ϊ '95** 1295 * : ί 1094 96** 1296 1 1 1095 76* 1297 • I ! 1 ! 1096 86* 1298 ! 97*" ! 1097 80** 1299 ! 96** , 1098 60* 1300 97* ； 1099 87** 1301 ! 97* ! 1100 82** 1302 . j 93** 丨 1101 86* 1303 91"* ! 1102 84** 1304 1 ； ί 90** ： 1103 92* 1305 91 * * | 1104 89** 1306 ! 85** i 1105 91** 1307 85** ί 1106 67** 1308 91** 1107 88** 1309 96* ! 1108 95** 1310 90^* 1109 74氺氺 1311 95** 1110 1312 91** 1111 63** 1313 I I 91** 1112 62 1314 96* -73- 本纸張尺度適/丨]ts國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 五、發明説明（71 ) κ·:·;ΟΓ 中次 K -^rx;,，h J 消艿合^::^印^':* 1 1113 55 1315 86* ! L 1114 83** 1316 ] 78* ί 1115 94— 1317 99 1 96 j ! 1116 91** 1318 1 J ! 1117 92* 1319 ί ! ! 79** i ! 1118 86" 1320 i { I 79 I 1119 84** 1321 1120 93 1322 j | 1121 72* 1323 i 1 1122 92** 1324 1 1 1123 90* 1325 | 1124 90* 1326 j 1 1125 92* 1327 ! j 1126 87 1328 [ 1127 90* 1329 1 1 1 1128 86* 1330 --!-( 1 1129 92** 1331 I 1130 88** 1332 92** ! 1131 96*χ 1333 1 95* I 1132 97— 1334 72*" 1133 75* 1335 90* 1134 95# 1336 ! 74 ! 1135 88" 1337 · ! 83** •1136 91 1338 i 65* 1 1137 83# 1339 1138 65* 1340 77* ! 1139 92* 1341 89 1140 1342 1141 80* 1343 88 ! 1142 84** 1344 93** 1143 92" 1345 94“ 1144 76* 1346 94幸 1145 83* 1347 SI** ! 1146 61** 1348 78** (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 •嫌· 、-0 線 -74- 本纸&尺度適/1]中0國家標毕（〇仍）六4規格（21〇)< 297公釐） 541302 五、發明説明（72 ) ! 1147 1 93来 1349 i 1 f 92** * 1148 • 79** 1 1350 ! 1 1149 1 94* 1351 | 丨 丨 1 1150 I I 92* 1352 ； | 1151 j 91" 1353 . j ： I ·! 1152 ! | 96* 1354 I 38 ! ! 1153 89* 1355 i 46 | ! 1154 93* 1356 1 80 ! 1155 91* 1357 78 1 1 1156 87 1358 ! 1 1157 66# 1359 1 ! 1 1158 75 1360 j 98** i 1159 72* 1361 丨’96* ί ί 1160 83* 1362 ：-1 i S3** ! ;1161 87* 1363 ;88** | I 1162 84* 1364 ! 1163 73** 1365 1 I j ! 1164 94 1366 j 1 ! 79* i ::1165 84* 1367 j ! ： 93* ： 1166 74** 1368 ! 92^ ! 1167 91* 1369 ! i ; 94* ‘ 1168 88* 1370 ί 86** 1169 77 1371 • ! 94* ί ;1170 ! 74* 1372 95** i 1171 j 74** 1373 ί 95** ； 1172 38* 1374 ! 93** 1173 89** 1375 SO** 丨 1174 79** 1376 j I ! S6- j ! 1175 96 1377 ! 95* ! 1176 97* 1378 68 ! Π77 19 1379 41 ί 1178 i 88** 1380 ί j ； 87〃 i 1179 85* 1381 65Α" ! 1180 93* 1382 S6"* Γ 青.-0¾ vRc'iA^爹Γν^ΗΓΓιΓ,^:.Γ,人二貝 訂 線 -75- 本纸張尺度適/〗]屮國國家標準（〔犯）八4規格（210>< 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（73
* 在0. 1 β “的％抑制 * *在0.01 V “的％抑制 (請先閉讀背面之注意事項再填寫.尽頁) 訂 線 :A\ 部 中 Jk 7V 卬 測量活體外（in Vitro)蛋白質異戊二缔基化（亦即麝子油烷 基得移酶或扼牛兒基槐牛兒基轉移酶之抑制）所用的其它 方法的下文所述者。 用兔子網狀細胞溶裂物或用以疏水性和DEAE管柱層析 術程序的组合從牛腦分離出的FTase或GGTase部份經由玻 璃纖維濾器結合檢定程序實施檢定。蛋白質受質係購自 Panvera Corporation (Η-ras 用於 FTase，H-ras-CVLL 用於 76- 尽纸張尺度速丨丨]中gg家標辛（CNS ) A4现格（2ΐ〇χ 297公釐） 541302 A7 _^ / '______________________ —______ 五、發明説明（74 ) GGTase I)。經來標示的異戍二晞基脂質受質（ρρρ或ggpp) 皆得自 Amersham Life Science 〇 EXase
將麝子油烷基二磷酸酯（最後濃度oqm)，H-Ras(最 後濃度5·0 " Μ)和試驗化合物（用儲液在50% DMSO/水中的 各種最後濃度；最後濃度DMSO<2%)在缓衝液（5〇 mM HEPES (pH 7.5)，30 mM MgCl2，20 mM KC1，10" M ZnCl2， 5 mM DTT，0.01% Triton X-100)内混合而到5 〇微升之最後 體積。將混合物帶到37°C，加入酵素，並將反應溫浸3 〇分 鐘。加入1堂升1Μ HC1/乙醇以停止反應，使混合物靜置於 室溫下1 5分鐘後用2毫升乙醇予以稀釋。將反應混合物遽 經得自Whatman的2.5厘米玻璃微纖維濾紙並用四份各2毫 升的乙醇洗滌。將玻璃纖維轉移到閃爍管瓶内並加入5毫 升閃爍流體。計數殘留在玻璃纖維濾紙上的放射同位素以 反映出酵素的活性。測I於一適當範圍的抑制劑濃度所得 酵素活性而計算IC5Q値。 ‘
GGTase T 將牛兒基槐牛兒基二磷酸(最後濃度0 5以Μ)，Η» Ras-CVLL(取後）辰度50 " Μ)和試驗化合物(錯液在1 : 1 DiMSO/水中的各種最後濃度；最後濃度DMSO < 2%)在缓 衝液（50 mM Tris-HCl(pH 7.2)，30 mM MgCl2，20 mM KCM， 10#M ZnCl2，5 mM DTT ’ 0.01% Triton-X-l〇〇)而達最後體 積5 0微升。將混合物熱到3 7 C，/¾酵素處理，並溫浸3 〇 分鐘。加入I毫升的1M HC1/乙醇以停止反應，並將混合物 -77 - 本饫張尺度適/Π中1¾¾家標达Α4規格（210 X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝· 線 舒沪部中次扔冬劝h-T^^^^i^印·ί: 541302 A7 Ό-7 U ： 五、發明説明（75 ) (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁 靜置於室溫下15分鐘後，用2毫升乙醇予以稀釋。將反應 混合物遽經得自Whatman的2.5公分玻璃微纖維遽紙並用各 2毫升的乙醇洗四次。將玻璃濾紙轉移到閃灤管瓶内並加 入5毫升閃爍液。計數殘留在玻璃纖維濾紙上的放射同位 素以反映酵素的活性。經由測量一適當範圍的抑制劑濃度 内之酵素活性以計算IC50値。 此外，也可以根據1995年9月2 1日公開的PCT專利申請 案第W0 95/25086號其併於本文作爲參考中所述方法來顯 明本發明化合物抑制全細胞内的異戊二烯基化，抑制固著 依賴性腫瘤細胞生長及抑制人類腫瘤在小鼠體内的異種移 値等能力。 醫藥組合物 線 本發明化合物可以用其自無機或無機酸衍生的醫藥可接 受鹽形式來使用。這些鹽包括，但不限於下面所列者：乙 酸鹽，己二酸鹽，海藻酸鹽，擰檬酸鹽，天冬胺酸鹽，苯 甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦 磺酸鹽，二葡萄酸鹽，環戊烷丙酸鹽，十二烷基硫酸鹽， 乙烷磺酸鹽，葡搪庚酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚烷 酸，己酸鹽，反丁晞二酸鹽，鹽酸鹽，氫漠酸鹽，氫埃酸 鹽，2 -羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，順丁烯二酸鹽，曱烷 續酸鹽，於绘酸鹽，2 -莕績酸鹽，草酸鹽，雙經莕酸 鹽，果膠酸鹽，過疏酸鹽，3 -苯基丙酸鹽，苦味酸鹽， 三曱基乙酸鹽，丙酸鹽，丁二酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸 鹽，對-曱苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基也 -78- 本舐張尺度適州中Η國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 好沪部中-欠^^•XJ’h.Ti/i氕合：^ 541302 A7 * ____ L··, 五 '發明説明（76 ) 可以用r列藥劑予以四級化··低碳數燒基鹵化物（例如曱 基’乙基，丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物），二 烷基硫酸酯如二甲基，二乙基，二丁基，和二戊基的硫酸 @曰’長鏈卣化物例如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基的 氯化物’溪化物和填化物，芳燒基自化物例如；基和苯乙 基漠化物，與它者。由是得到水或油可溶或可分散性產 物0 可用來形成醫藥可接受酸加成鹽的酸之例子包括彼等無 機酸例如鹽酸，硫酸和磷酸及彼等有機酸例如草酸，順丁 烯二酸，丁二酸和檸檬酸。 驗性加成鹽可在式（ΙΗχΠ)化合物的最後分離純化中原 位（in situ)製備或另外經由將羧酸官能與適當驗例如醫藥 可丧文金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽，或與 氨或有機第一，第二或第三胺反應而製備成。彼等醫藥可 任父鹽包括’但不限於，以驗金屬和驗土金屬爲基質的陽 離子例子鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，鋁等鹽以及無毒性的銨， 四級按與胺陽離子包括，但不限於，銨，四甲銨，四乙 銨，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙胺等。可用來形 成_力〇成鹽的其他代表性有機胺包括但不限於二乙胺，伸 乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，六氫吡畊等。 尽發明化合物可（在人類和其他哺乳動物中）抑制蛋白質 兴戊二 '歸基轉移酶（亦即蛋白質麝子油烷基轉移酶及/或蛋 曰質槐牛兒基祓牛兒基轉移酶）及·Ras的異戊二烯基化（亦 即’麝子油烷基化及/或槐牛兒基槐牛兒基化）。這些蛋白 -79- """"^ ~* — 本机尺度4力]中囤國家標準（cNS ) M規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁 、11 線 541302 A7 B7 ” ϊ 部 中 Xj >/ί f>. <v 五、發明説明（77 浃異戊二烯基轉移酶抑制劑也可用來抑制或治療人類和其 它哺乳動物之癌症。可用本發明化合物治療的癌症例子包 括，但不限於，肺，結直腸，膀胱，乳房，腎，卵巢， 肝，外分泌胰，頸，食道，胃和小腸等的癌；肉瘤例如 oesteroma，〇ste0sarComa，lepoma，脂肉瘤，hemani〇m# 血官肉瘤；黑瘤例如無黑變性者和黑變性者；混合型癌症 例如癌肉瘤，淋巴組織型，濾泡網細胞瘤和H〇dgkins氏症 與白血症’例如脊髓型，急性淋巴胚細胞型，慢性淋巴細 胞型’急性肌胚細胞型和慢性肌胚細胞型。 本發明化合物抑制或治療癌症的能力可根據Mazerska z.， Woynarowska B.5 Stefanska B.? Borowski S.? Drugs Exptl. Clin. Res. 13(6), 345-35 1 (1987) Bissery, M.C., Guenard F., Guemtte-Voegelein F.? Lavelle F., Cancer Res. 5 1, 4845-4852 (1991)及 Rygaard J.，及 povisen c.，Acta Pathol· Microbiol. Scand. 77，758 (1969)，彼等皆併於本文以爲參考的方法予 以證明。 故些蛋白質異戊二烯基轉移酶抑制劑也可用來治療或預 防人類和其它哺乳動物的再狹窄。本發明化合物治療或預 防再 k ;的能力可以根據 Kranzh〇fer，R. et al.，Circ Res. II: 264-268 (1993)，Mitsuka，M. et al· Circ. Res. 21: 269-275 (1993)和 Santoian，E.C. et al. Circulation 11-14 (1993)， 所述方法予以證明，彼等皆併於本文作爲參考。 用爲化學治療劑時，以單劑或分，劑給患者服用的總每曰 劑量可爲，例如，每曰〇 01至5〇〇毫克/公斤體重，較低者 -80- 本纸張尺度適/丨]tS國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填It?本頁) 線 541302 Α7 ^Μ.^ι中 I夂^^Γχ;,，只f 合 M. Tv V-1;: 五、發明説明（78 爲每曰0·1至20亳克/公斤 克/公斤體重。劑量單元 者局每日0.5至瓜 日劑量。 組合物可含有彼等约量以構成， 要治療或預防再狹窄睡扣 在p -丨曰π < 、以早剖或分劑給患者服用的么 母曰劑量可爲，例如，矣π η π - 否社土 Α 0·001 土 1000耄克/公斤體重
更佳者母曰l.o至50亳方 ^ J 古分一 无/么斤體重。劑量單位組合物可4 有彼寺约：r以構成每曰劑量。 - 可與載劑物質組合產4 $ ^ * 生早剑f形式的活性成分含吾佴佑 被處理的患者與特別給藥方式而„。 依 不過’要了解者，對於任何特別患者 決足於多種因素包括所用特殊化合物的活性，；齡= 重，-般健康情況，性別，食物，給__ 排泄速率，藥物組合及谁广、A #山 $〜仏’ , 進仃/D療中的特殊疾病之嚴重性。 本發明化合物可經口，非4 — 开n肪地，舌下地，經由吸入露 劑’經直腸或局部地以含有偉主 ， 巧彳寻統典母性醫樂可接受裁剞， 佐劑，和溶媒之劑吾單位呻 4 " 、 剑二早u .周配物形式給用。局部給藥也可 以包括透皮給藥例如读》古目上μ_斗、^ •、 不妁加处皮貼片或_子電滲療法。"非經腸" 詞於此包招：皮下注私，無< + 卜压糸靜脈内，肌肉内，胸骨内注射或 注輸技銜。 /王射製釗’例如無菌可注射的水性或油性懸浮液，可以 使用適：的分散劑或濕潤劑和懸浮劑根據已知技藝予以調 配。A S A % i劑也可以爲在無毒性非經腸可接受的稀釋 劑或溶劑内的鱼m可汗★、士斗、如、/ ^ …、囷j汪射，合敗或懸洋液（例如，在丙 院二醉中的溶液）。於可以採用的可接受溶媒和溶劑 ______ _ 81 _ 尺度i州中國—) A4規格
541302 A7 B7 五、發明説明（79 爲水，㈣的溶液和等張氯化納溶液。此外，無菌，餘 的油也是習用爲溶劑或懸浮介質者。對於此目的，任 可牌固疋'由都可採用包括合成型甘油一酸酯或二酸酯。 脂肪酸例如油酸可用於注射劑的製備中。 供藥物直腸給用所用之栓藥可經由將藥物與適當的非刺 =_錢何可豆龄聚乙：醇等在f溫下爲固體但 腸恤度下馬液體因而會在直腸内熔化且 合而製備成。 〜 :經口给藥的固體劑形可包括膠囊，錠劑，丸劑 和粒劑。於彼等固體劑形中，活性化合物可與至少一種产 性碲釋劑例如蔗糖，乳糖或澱粉混合。這些劑形也可以a 括惰性稀釋劑以外的添加物質例如潤滑 ::囊，鍵劑和丸劑，該等劑形也可以包括缓衝劑。、4 ‘口丸劑也可以用腸溶性塗料製備成。 」共經口給藥的液體劑形可包括含有技藝中常用的 :劑如水之醫藥可接受性乳液，溶液，懸浮液，糖装和 w。彼等組合物也可包括佐劑例如濕潤劑，乳 劑以及甜味劑，調味劑和香味劑。 1 w 本發明化合物也可以用微脂粒形式给用。如技蓺 者，微脂粒通常衍生自磷脂質或其他脂質物質。 經由分散在水性介質内的單層或多層水合液晶所形^ ，夠形成微脂粒的任何無毒性，生理可接受且可代謝 ”貝郁可以使用。呈微脂粒形式的本.發明組合物中，除 發明化合物之外，可另含安定劑，防腐劑，賦形劑：： 包 對 % 浮 知 係 脂 本
f請先閣讀背面之注意事項'4填荇本IC -裝 訂 線 -82- 本纸&尺度適爪中园國家標辛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 Α7 五、發明説明（8〇 ) 竿父佳的脂質爲赛脂質和鱗脂酿膽驗（卵轉脂），包括天然和 合成兩者。 形成微脂粒的方法係技藝中已知者。參看，例如， Prescott, Ed.? Methods in Ce.U Rinloav. Volume XIV, Academic Press，New York，N.Y. (1976)，p. 33 et seq.，其併於本文作爲 參考。 雖然本發明化合物可用單一活性醫藥劑之形式給用以治 療癌症，不過彼等也可以配合一或多種其它化學治療劑使 用。 化學治療劑的代表性例子載於Holleb，et al.，Clinical On.CQ.logy, American Cancer Society, United States (1991) p 56 et seq.，之中，其併於本文作爲參考，這些藥劑包括烷 基化劑例如氮齐（氮齐（mechloethamine)，苯丙胺酸氮芥 (melphalan)，苯丁 酸氮芥（chlorambucil)，環鱗醯胺 (cyclophosphamide)和 ifosfamide)，亞硝基膽（卡氮齐 (carmustine)，環己亞硝月尿（lomustine)，赛氮芥（semustine)， 键膽菌素（streptozocin))，燒基績酸酯（馬利蘭（busulfan))， 三借類（氮晞咪胺（dacarbazine))，和乙決亞胺（p塞替口底 (thiotepa)，六曱基三聚腈氨）；葉酸類似物（胺曱喋呤）； 嘧啶類似物（5 -氟尿嘧啶，阿糖胞苷）；嘌呤類似物（6 -氫 石充基嘌呤，6 -疏代鳥嘌呤）；抗腫瘤抗生素（放線菌素D， 蒽環素（doxorubicin)，博來徵素，絲裂黴素C ， methramycm);植物生物驗例如長春花生物驗（長春新驗和 長春驗）與etoposide(VP-16);激素與激素指抗劑（tamoxifen -83- S 國家標準格(210X 297公釐） (讀先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 541302 A7 B7 部 中 义:】 消 合 印 卞： 五、發明説明（81 和皮質類固醇）；及其它藥劑（順氯銨鉑（cisplatin),繁和、 和 brequinar)。 私 要與本發明異戊二稀基蛋白質轉移酶抑制劑組合使用的 上述化合物係依 Physicians，Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)，所示治療用量使用，其併於本文作爲參 考’或依請於此技者所知的治療有用量使用。 本發明化合物和其他化學治療劑可用建議的最大臨床劑 里或較低劑量使用。在本發明组合物中的活性化合物劑量 水平可依给藥途徑，疾病嚴重性和患者的回應而變異以得 到合意的治療效應。 要以組合形式給藥時，諸治療劑可調配成分開的组合物 於同時或不同時給用；或者也可將諸治療劑以單一組合物 形式給用。 本發明化合物之製備 —般而言，本發明化合物可用下面的流程中示範説 明的方法予以製備。於這些通用流程中係以式I化合物爲 例+説明邊等方法’不過該等方法預期可應周於本發明的 所有化合物。 - 84_ 本纸張尺度適州中囚因家標準（CNS ) A4規格（2i0X 297公釐） Γ 辞先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 A7 五、發明説明（82 ) 流程1 A. B. R3NH2 R3NH2
光氣 税光氣 C.
Ri R3NH2
-R2 H2^ ^R1
SOCL D. R1 R3NH2
R2 S02CI2 ^部中次^^-/.;’，il_T>/i*iv<v^.-;:;o7^·: 5 8 本纸張尺度適/丨]中园國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 541302 A7 37 五、發明説明（83 流程2 A.
H2N
r2 1) NaNO^CI 2) SOy’CuC丨2
CI〇2S" v、R
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Ri R2 r3nh2
-r2 R3HN〇2^ 1a 1 a B.
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H〇…、R r3hn(〇)c〇 1 a (請先閱讀背面之注意事項再填It?本頁 c.
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,Ri 1) NaN〇2/H2S〇4[-R2 2)H2〇 Rla HO 1) S02CI2 2) R3NH2
—：—R2 "r3HNS(0)2〇x 線
Ri -86- 本饫張尺度適用中Η國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 .^f 部中：欠 c^-XJh τ,>/]抡合 ^ri{_ 卬t: 五、發明説明（84 ) 流程3 A. B.
Br -R R 1a Ri 1 1)乙缔基化 2)〇s〇4 r3nh2 NaCN日H3
Ri
R;
〇HC -R R3HNCH2- r2 1 NaBH4s R J~~H2_〇HC…Ί
HS(CH2)3SH Et3N C.
Ri 1a
Ri
Ph3P DEAD 1疊氮酸 _R2 -- 〆' HOCH，〜、Ria N3CH2’
Ri
r2 η硫光氣 2) R3NK2
r2 H2NCH2/、'Ria R3HNC(〇)HNCH2，、彳 (請先閱讀背面之注意事項再填rcT本頁 H2NCH2
Γ 光氣 2) R3NH2
Ri R3HNC(S)HNCH2/ 訂 D.
Ri h2nch2-
-r2 1) S0CI2 2) R3NH2
R 1a E.
Ri
1) S〇2Cl2 2) R3NH2 T-R2 H2NChV^-Ria
87- 本纸張尺度適/丨]t®國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 線 541302 A7 ΏΊ 五、發明説明（85 流程4
υ硫光氣 2) R3NH2 η光氣 2) R3NH2
T-R2 R3HNC(0)0CH2 r
—j— R? r3hnc(s)〇ch2，^R1a c.
Ri
*—j— R2 1) SOCI2 2) R3NH2 H〇CH2〆 - R1a D.
β] 1)S02CI2 , 2) R3NH2卜r2 _
(請先閱讀背vg之注意事項一ψ填寫大二貝 、-口 線 -88- 本纸張尺度適州中S國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（86 流程5 A. 1) iNaN02/H2S04 2) Sa
---卜
Ma η光氣 2)R3NH2
-r2 R3HNC(0)S" 1a B.
”硫光氣 2) R3NH2
-L. R3HNC(S)S^ 1a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 c.
r2 1a 1) S〇CI2 2) R3NH2
R3HNS(0)S 訂 D.
1) S02CI2 2) R3NH2
-卜
Ri
R3HNS(0)2S 1a 線 木纸張尺度適/彳]中园國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 541302 A7 R7 五、發明説明（87 ) 流程6 A. HOCHf
<Rl 女r2 Ria
1) Tos-CI 2) NaHS R1
闩2
HSCH2 "R 1a 光氣 2) R3NH2
Bl
—j—R2 R3HNC(0)SCH2/ ^Ria (讀先聞讀背vB之注意事項再填It?本頁) B. R1 HSCH2
υ硫光氣 2) R3NH2 尸2 Rl a 4—R2 r3hnc(s)sch2，~Rl
訂 c. HSCH2·
<R1 Ria 1) SOCI2 2) R3nh2 D. R1
-R2 1) S02CI2 2) R3NH2 HSCH2 " p
線
部 中 Jk 又:J -90- 本纸張尺度適/]]中g國家標準·（ CNS ) A4規格（2l〇X：Z97公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（88 ) 流程7
r3-co2h
Ri
R2 R3-C02H
^p-R2 r3c(〇)hn，4ia c.
Ri
Br
r2
R 1a □ M03SiC=CH (Ph3P)2Pci(〇Ac)2 Cul
Ri (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝·
R3-COCI r3-c(〇)-o
、-0 D. R3-C(0)-C^'
R1 觸媒 h2 r2
Ri R3*C(0)*H f 線 E.
觸媒
Ri R2
R3-C(0)-HC=HCr 〜R
r2 1 a R3-C(〇)-H2CH2CT、 1a -91 - 本纸張尺度ϋ/Π中®國家標牮（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（£ 流程8
Ri
A. H2N
B. H02C
Pd(〇Ac)2 —R2 DPPE7CO a H〇2 P 1)草 οώ ，1 2) CH2N2
R R3NH2 - Rla
\~〇2 R3-HN-C(〇r^XRla
-t-R2
Ri R.NH.
-r2 H〇2CCH2^ "Rla R3-HN-C(〇)CH2 " Rt < R3CHO J—R2 NaCNBH3 C. Ri
Ri (請先閱讀背面之注意事V?再填寫本頁 .裝
H2N
1a R2 R3CH2NK^Xpia
.IT D.
Ri
R2 H2NCH2 ^r1 r3CH〇 NaCN己H3
線 經濟部中央標準局員工消费合作社印^ -92 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（90 流程9 A.
/R1 4 1)NaN02/HCI ~i—R2 2) S〇2 CIS〇2·
a ,Ri 1)nh3 R!: 草醯氯 闩2 3) R3NH2' r3-hn-c(〇)nh-s〇/ -r
-R2 1 a ,Rl 巳. H〇CH2
Π~R2 1) Ph3P/DEAD 2) HSC(0)CH3
R1 NH32)草醯氯 ；—R2 3) R3NH2 R1a 3) Cl2 CIS02CH2 /Ria R3NHC(0)NHS02CH2"
R1 Γ2 c.
4 1)Tos-C! -η—R2 2) R3OH/CuCI R1 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫大二貝 h〇ch2〆-Rr
R3OCH2 ^ D.
R2 1) 光氣
Ri E. ¥ 一 R1a R1 1 a
訂
T~R2 Ria
1丨硫光氣》 2) R3-OH/CuCI r3〇c(〇)nh，—'Ria Ri
R2
R3〇C(S)NH，、、R 1 a F.
-R2 R1
1) SOCI2 2) R3*OH/CuCI 線
,RU
-R2
R30S(0)NhT G. H2N"
R2 1) S02Ci2 2) R3-OH/CuCl
Ri
R 1a
R30S(0)2N
-R2
Ma -93- 本纸張尺度適/丨]中®國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（91 流程1 0 A.
Ri
υ三光氣 -R2 2) R3OH/CuCl H2NCH2，、 1a
-r2
Ri R3〇C(0)NHCH2^ 1 a B.
Ri
1丨硫光戚i R2 2) R3OH/CuCI R1 h2nch2, —、Ri
T~R2 R3OC(S)NHCH2^ 1a c.
Ri (請先聞讀背面之注意事項再填寫大二貝 -裝·
1)S〇CI2 R2 2) R3OH/CuCI h2nch2，
T~R2
Ri 1a R3〇S(〇)NHCH2/\^r 1a D.
—R2 2) R3OH/CuC! 1) S02CI2 、y5 h2nch2/
R2
Ri 1a R3〇S(〇)2NHCH2/\^\r 1a 線 部 中 $ Α 卬 94 本纸張尺度過/丨]中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（92 流程1 1 A. B.
Ri η硫光氣 -R2 2) R3SH Ri (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C.
H2hT > 1 a
R2 1 3 訂 D.
H2N
/R1 <C 1)SOCI2 —:—闩2 2) R3SH
R 1 a
R；
Ri
R3SS(〇)N'rT、、R 1 a E.
Ri H2
1) S02CI2 R2 2) R3SH
R3SS(0)2«N
-r2 線 ^〕?:.^|中次 c ^ri.;,h.T7s 氕^^^^1印1: 5 9 本纸張尺度適/丨]屮國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（93 流程1 2 A.
R2 2) R3SHI
Ri 1)三光氣
Ri H2NCH2/、'Ria R3SC(0)NHCK2
-R.
R 1 a B.
•R2 2) R3SH ΰ硫光氣
Ri
h2nch2/、\R 1a
R3SC(S)NHCH2^ (讀先>T讀背>0之注意事項再填寫本一貝 c.
Ri
1) S0Z12 •R2 2) r3sh h2nch，
1a R3SS(〇)NHCH2/、nr 訂 D. H2NCH2
1) SC^Clj R2 2) R3SH
R
1a R3SS(〇)2NHCH2/\^r 線 好 y.-^r中次 c^-x;.h.t消伶合w^l印5i -96- 本纸張尺度過中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（94 流程1 3 A. B.
X =鹵離子
RrX -—R2 NaH/Cu
R3-X R2 NaH
X =鹵離子 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 .裝. C.
Ri H2
r3-x R2 pyridine R1a R3N X =鹵離子
R D.
Ri
、1T HOCH2
r3-x -R2 NaH
R 1a E. hsch2*
/Rl < R3-X —R2 NaH
R 1 a 鹵離子 1 a :鹵離子
線 97 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（95 流程1 4 A·
Ri HC=
(Ph3P)2Pd(〇Ac)2 -R2
Ria R3-C X =鹵離子
B.
R1 觸媒 h2 r2 tR2 a Ri -4— R2
Ria R1
R3-HC=C
Ri (讀先閱讀背vB之注意事項再填寫大二貝 C. r3-hc-c
-R2
Pd/C h2
~j— R2
Ma R3-H2OCH2 R1 1.1、(Ph2FV D. II tR2 二茂鐵 PdGl2
Ri HCeC ^Ria CO R3-C(0)Ce R3-Br
R 1 a
Ri 、-口 E.
觸媒 R2 H2
R9 R3-C(〇)CeC " R-j a Ri
R2_C(0)CH=C}n R
Ri 線 F.
-r2
Pd/C h2 R2 R3-C(0)CH=CK r r；-C(0)CH2-CH2 R! yf\ 中Jk \\ 消 7V j 卬 -98- 本纸張尺度適/彳]中國國家標毕（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（96 流程1 5 A.
Π-闩2
Ri
MCPBA R1
R3S
R2 1a R3S〇2 r B.
Ri •r2
1) R3CK2X 2) MCPBA
HS^ 〜 x诵離子R3CH2S〇2 、 .Ri c.
R2
1) R3CH2X 2) MCPBA
Ri r2 (請先閱讀背vB之注意事Vf再填寫本頁 裝· hsch2- -R1a X，離子r3s〇2ch，〜、Ri /R1 D. jT"^-R2
FVjCHjSC^CI
r2
Ri
R3S02NK 訂 R1
Ri E. h2nch2
R2.
I^SC^CI
r2
R 1a R3S〇2NHCH2， 流程1 6示範説明製備上文所定義的化合物之另一方法 中 R12爲-C(〇)NH-CH(Rm)-C(〇）〇R154 其 線 ^^部中^^^-^;以^消於^:^;;;.卬1:
-C(〇）-HN 99 本、纸張尺度適/彳]中S國家標準（CNS ) A4規格（210X?97公釐） 541302 A7 五、發明説明（97 ) 流程1 6
(請先間讀背面之注意事項再填It?本百c ) •裝 訂 線 -100- 本纸張尺度適/丨]中S國家標毕（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 ' Α7 Β7 五、發明説明（98 ) 表 6. Α(Β)Ν-Ι^ 型胺 經濟部中央標準局员工消背合作社印^
(請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸掁尺度適用中国國家標準（CNS ) Α4規格（210)< 297公釐） 541302 A7 B7
五、發明説明（S
SMe sco2h 10 11 12
9 c〇2H S02Me (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 13 14 15
N C02H H SMe 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 16 17 18
本纸乐尺度適用中g國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（1〇° 19 20 21
22 23 24
S02Me 9卿 26 27 (請先閱讀背vB之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印¾
l D
-103 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（
34 35 36
S02Me SMe
CO^H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝. 、νφ 線 -104- 本纸張尺度適州中國國家標率（CNS ) Α4現格（2丨0X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（1Q2 40 41 42
G c〇2h S02Me 43 44 45
Γό.. (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe
K C〇2H
經濟部中央標準局員工消费合作社印製
SMe 4 9 50 51 -105- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（1Q3
S02Me 、C〇2H SMe 56 5Ί (讀先閱讀背面之注意事項再填寫大二貝) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製
^ D
本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4%格（210X 297公聲) 541302
A7 IS I 五、發明説明（104 ) 61 62 63 經濟部中央標準局負工消费合作社印¾
70 71 72 -107- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 2·衣. 、-口 線 本纸乐尺度適用中国國家標李（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（105
SMe
N CO2H Η .S
SMe C 〇2H 73 7 4 75
s〇2m? 9 c〇2h 76 77 78 (請先閱讀背面之注意事項再填It?本頁 、\'5 中 i： 消 A 卬
S〇2Mi C〇2H 02S 79 80 81 -108- 本纸張尺度適/丨]中园國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） SMe 線 〇
N CO^H H ~
〇
541302 A7 五、發明説明（1°6 〇
.—_ 0
〇2S /^' 02S \82 83 84
SMe g co2H
5Me N C02H H
SO^Me
H C〇2H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •裝 ，-σ 經濟部中央標準局負工消費合作社印^^
〇
88 89 90 SMe
C02H
02S
-109- 本纸ft尺度適用中国國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 37 五、發明説明（107
S〇2-v^e ,^Γ co2h Η 9 1 92 93
SMe
C〇2H
9 C〇2H SMe S〇2Me
(讀先父讀背爸之注意事項再填寫本頁 94 95 96 好浐部中次^:^-而以_1·消於合竹；；；_卬—^:
97 9 8 99 線 - 110- 本饫張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（)
S〇2|ly^2 N C〇2H Η 100 101 102
5Me N C02H H 103 104 105
SMe g c〇2h 106 107 108 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 線 -111 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（1〇9)
SMe co2h
SOpMe 3 co2h 109 110 111
SOpMe co2h (讀先駕讀背δ之；一S3V事^再填寫大二rlc ) 裝. 、-σ 112 113 114 線
SMe N C02H H 09S
O D〇2^e
N CC^H H 一
〇
115 116 117 -112- 本纸張尺度適用中S國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（110 )
SMe co2h 118 119 120 0〇5
S 〇 2 Μ ^ Ν C〇2闩 Η 02s 〇
Ν C02H Η SMe
SiMe CO2H (讀先Μ讀背之注意事項再填寫大二貝 •裝 -" yr\ 部 中 乂;j 卬 1： 121 122 123
124 125 126 -113 本纸張尺度適/丨]中园國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 線 541302 A7 五、發明説明㈠11)
130 131 132
133 134 135 -114- (讀先閱讀背爸之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適州中a國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（112
136 137 138
(讀先另讀背^之注意事項再填寫太頁 訂 釘沪部中次^^-而^^^消^-:^:^^卬^: 139 140 141
SMe 142 143 144
^ C〇2H
線 -115 本纸張尺度適/丨]中1SS家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 R7 五、發明説明（113
145 146 147
148 149 150
H c〇2h (讀先兒讀背vB之注意事項再填It?本頁)
OpS
〇 ο o2s SMe
151 152 153 -116- 本纸張尺度適別中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（114
154 155 156
157 158 159
160 161 162 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝 訂 線 -117- 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 541302 A7 五、發明説明（115)
163 164 165
166 167 168 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 好Μ部中次杉卑/·;h,T消炱合M^卬^:
169 170 171 -118- 線 本纸張尺度適/i]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（116 )
172 173 174 .^沪部山！欠^iv-^.;,、i!Jr消炱合竹以卬1:
178 179 180 -119- 本纸張尺度適州中0國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------^------1T------g (讀先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 541302 A7 五、發明説明（117)
SO
、C〇2H 〇
181 182 183
SO2M? 、cc7h (請先間讀背v0之注意事項再填寫本頁 訂
184 185 186 線 好浐部中次^^-x;h.t消允合竹d卬f
187 188 189 -120 本纸張尺度適/i]屮S國家標準（CNS )八4規格（2lOX297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（118
190 191 192
N CO.Η Η - 5Me (.請先$讀背云之注意事項再填寫大二貝 t 、-0
193 194 195 .^M部中次ipT^-而，-i!_-T>v]fz":;::^i卬5:
19 6 197 198
Η C 〇2Η Η
S〇2^e 121 本纸張尺度適/丨]中®國家结準（CNS ) Α4規格（2l〇X 297公釐） 541302 A7 37 五、發明説明（119
SMe 、co2h 199 200 201
cr
(請先閱讀背面之注意事項再填It?本頁 —0 訂
rr co2h h -122- 本纸張尺度適/丨]中S國家標準（CNS )，\4規格（210X 297公釐） 541302 A7 D*7 1> / 五、發明説明（120
M C〇2H Η o2s ό SO^Me 208 209 210
Ν C02H Η S〇2Me (讀先3.\7背面之注意事項再填寫本頁 訂 211 212 213 線
^^:^d y N-T^c ^^/l,w . TV CT
SMs
、C〇2H
214 215 216 -123- 本紙乐尺度適/彳]中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） 541302 A7 Τ'» ” Γ\ t 五、發明説明（12〇
N 〇.一Xc 〇
S.Me 、c〇2h 217 218 219
S〇2Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 220 221 222 好浐部中次 dXJ^.t>v]#^^-^^p%
SMe
'CO,H -124- 本纸張尺度適/丨]ta國家標车（CNS ) A4規格（2丨0乂 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（122
ΰ C〇2H SMe 226 227 228
(讀先閲讀背面之注意事項再填寫大二貝
、1T 229 230 231 線 部 中 Jk 消 f'. 合
-125- 本纸張尺度適/丨]中S國家標李（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 541302 Λ 7 五、發明説明（123 )
235 236 237 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 經濟部中央標辛局員工消費合作社印製
241 242 243-126- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公沒） ，1Τ 541302 ΑΊ Ό Ί LJ / 五、發明説明（124
"Ο
502Me
、C〇2H 244 245 246
HD
5Me
'CO.H (請先M讀背v0之注意事項再填寫本頁 衣 訂 247 248 249 線
SMe
、C〇2H -127- 本纸張尺度適用中Η國家標卒（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（125 )
259 260 261 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T -128- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（126)
H C〇2H SMe 262 263 264
^
〇 SMe
、CG2H
(請先3讀背VB之注意事Vf再填寫本rK 訂 265 266 267 線 中 Jk >Vi fc A 卬 5-
5〇9'Me
C〇2H 268 269 270 -129- 本纸張尺度適/丨]中园國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（127
ο- S Μ Θ 、co2h
s 271 272 273
SMe
、C〇2H
(請先w讀背面之注意事項再填寫本I i# 訂 274 275 276
t Jk A >/： fi 々 A 卬 1:：
o- 277 278 279
X)
502Mi
、C〇〕H -130- 本纸張尺度適州中S國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 五、發明説明（128 )
〇·
〇2S
s〇2M? 、c〇2h 280 281 282
〇2s"Ο
S〇2Me
'CO^H (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 283 284 285 好浐部中次^.^-XJh T,>/i抡合竹^卬^:.
"Ο
02s 286 287 288 本纸張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） SMi
'C02H 線 541302 A7 B7 五、發明説明（129)
289 290 291
292 293 294
N C〇2H Η pMe
N C〇:H (請先聞讀背s之注意事項再填艿大二貝 .
*1T 295 296 線 好 7/ί·‘部中，夂杉^-/·;,，只 τ,·;/ίΑ 合 Μ 卬Ϊ:
N C02H H 297 298 cr"
N C02H H S02Me cr^ 132- 本纸張尺度適州中S國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
N C〇2H H
N CO.H H ' 541302 A7 五、發明説明（13〇 299 300
〇 .N
N C〇2^ Η SMe
CO,H Η _ SMe 301 302
〇 N
N，、C〇2:H H o (讀先聞讀背备之注意事項再填寫本一貝) 303 304
N C02H H 5 Me
.IT o
〇 N
、C〇2h H 線 305 306 好浐部中^;κ^-χ;^; J 消f^'M^i卬；^
N C〇2H H SMe
N CO,H H 5Me 307 308 -133- 本纸張尺度这/丨]中S國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（131
SMe N C〇2H Η crx
N C02H SMe 309 310
N C〇2H H
N C02H H (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 311 312
〇rx
N C〇:H H " 313 314 好7^部中呔^^-而：只J消於^'Μ.^卬1::
134- 本纸張尺度適用中國國家標辛（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 線 541302 A7 五、發明説明（132
N C〇2H Η S〇2Me 321 322 S〇, (請先閱讀背vg之注意事項再填寫太‘頁 部 中
N CO-H H 5^e pMe
、1T 線
N CQ?H H S〇2Me -135 本纸張尺度適/丨]中國國家標车（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 541302 A7 37 五、發明説明（133
本纸疚尺度適/彳]中g國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（134
N C〇2H Η 339 340
N C〇2H H SMe
g CO:H SMe (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 衣 341 342
N CO-H p.Me 、y5
N C〇,H H — 線 345 346
N C02H H p02，^ 347 348 -137- 本纸張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 37 五、發明説明（135)
N C〇2H Η 5 Me
N CO^H H " 349 350
N C02H H pMe 351 352
N C〇2H p02^
N C〇2H H -,1 >r:, 部 中 $ >Vi f'： A 卬 353 354
N C02H 355 356 138 (請先聞讀背vg之注意事項異填寫本頁)
本纸張尺度適/丨]中國囚家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（136
SMe N C〇2H enc
N C〇?H H err
N C02H H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 359 360
N C〇2H 502Me crx
M CO：H S〇2.v<e
、1T 線 ere
ii co- 363 364 -139 本纸張尺度適州中0國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 541302 A7 五、發明説明（137
N CO.H 5Me 365 366
N C〇2H 367 368
N COrH H 3Me S02K^e
^ c〇2h N CCVH 5Me p02.V^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 線
好沪部中次^^-x;:i!v-;消 t^卬 V
N C〇，H H ' S〇2Me 371 372 -140 - 本纸張尺度適/丨]中S國家標卒（CNS ) Λ4規格（2lOX 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（138:
本纸張尺度適/丨]中®國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 一 ♦-«. t 五、發明説明（139) 表7. 八-〇1^型醚
Me2
N C02H Η SMe
N C〇2H h 5Me 1 2 Μβ2η^Λ
SMe
iN C02H H 5Meί (諳先閱讀背面之注意事項再填寫大-.頁) 訂
Me2*N
N C〇2H H
Me.M
U co2h 線 5 6 *，》 ·Λ[部 t Ο卬
7 8
Ν C02H Η ,Μβ
Ν C02H Η SO?Me 142 本纸張尺度適/丨]中®國家標卒（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 541302 Α7 Β7 五、發明説明（140:
N C02H 5Μβ f 5Me 0
N C〇2H Η Μθ2Κ^Λ
Ν…C〇2H Η 5Me Μθ2Ν 〇
Μ C〇2H Η SMe (請先閱讀背面之注意事項再填艿本\貝 11 12 訂
Me2N
Ν CO,Η Η S〇2We 13 14 線 好沪部中：夂^.·^·^^ 5>/]抡合 M^l卬11
Me 15 16
Ν’、C〇2H Η S〇2Me -143- 本纸張尺度適/丨]中S國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 541302 A7 37 五、發明説明（141 Μβ2
N C〇2^ ft H Me2- 11 SMe
S
N C〇,H SMe 17 18
Me2N^\
N C〇2H H SMe
N C〇2H SMe 19 20
Me2
N C〇2H , Η Μθ2Ν H S〇2Me
50z.V-e (讀先w讀背vg之注意事項再填寫本頁 、-口 2 1 22
Me,
N C〇2H H S02^
Me/
S〇:Me
、C〇2H 線 23 24
Mq.
N CO-.H H
Me-
M C〇2H -144 本纸張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（ 142 25 26
N C02H Η
N C〇2H H 5Me 2 7 28
N C02H H p02，Me
N C02'ri H S〇2决
(請先閉讀背Vg之注意事項再填寫本I
，1T
CO.H H ‘ S02.Ve 線 3 1 3 2 .¾濟部中央標^-局資工消费合作社印^
SMe
N C02H H 33 34 -145- 本纸乐尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐） 541302 A7 ΌΊ 五、發明説明（143:
N C02H Η SMe
〇
N C〇2H H SMe 35 36
N C〇2H H p02Me (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 37 38
N C〇2H H 、-口 39 40
N C〇2H H ρΜδ 線 41 42
N C02H H 146- 本纸張尺度適/丨]中g國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 好浐部中呔m消抡仓竹.·；：-卬y
本紙&尺度適/i]中S國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先W讀背vg之注意事項再填寫本頁 訂 線 541302 A7 τπ 五、發明説明（145)
co-
N， CO,Η Η
S〇？A (請先Μ讀背面之注意事項再填寫大二貝 5 5 5 6
Μ’ CO々: Η 5V.e 、-0 57 58 線 好浐部中次^^-Λ m_T消抡合竹；；；_卬5Ϊ
59 60
Ν C02H Η $Μθ
Ν’ C〇r— Η ?Me -148- 本纸張尺度適/丨]中®國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（
N CO-H Η 61 62
s63 64
N C〇2H Η S〇2Me (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)
N C02H H SMs 訂 65 66
N C〇,H H ' pMe 線 67 68
N C〇2H H S〇2Me
N C〇2H H 149- 本纸乐尺度適/丨]中a國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 R7 五、發明説明（147:69 70
、〇
N C02H Η S0^v«
N C〇：H H ' S〇2Me 71 72
N C02H H
(讀先¥讀背Vg之注意事項再填寫本rIC 73 7 4
〇
N C02H H 5Me
N C〇2H H 5Me 訂 7 5 7 6 .^^.-51^r^vri:，--'vJr^;: ^w · tv 印
N C02H H S02Me 線 77 78
N C02H H 79 80 -150- 本纸張尺度適/1]中园國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 Γ-* JL> ^ 五、發明説明（148
SMe
N C02H H pMe 81 82
SMe
N C02H SMe (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 83 84
N C〇:H H 50-V-e 、-口 85 86 好米部中：夂^許^,、=^^>/]抡^:^^卬1:!
〇 87 88
89 90
C〇，H H 50, 線
N C02H H
CL
N CO,H H ' -151 - 本纸張尺度適川中g國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（149
N C02H Η S〇2Me
CL
N CO^H H - S〇2Me 91 92
N C02H H S〇2Me ，S93 94
^ co2h BMe
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 95 96 部中 Jk打 $ X； i! 一丁消 a
N CO.H H 5Me
N C〇2H u
N CO.H H S〇2Me
CL
N C〇2H H S〇，Me -152- 本纸張尺度適州中g國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（Ί5〇)
N C〇?H Η 50rV-e
N C02H H pMe
CL
N C〇2H H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 103 104
N CO:H H 、 S^e
、1T 105 106 ί 中 次 卑 Λ 1V /一; 卬
N C02H H
S〇2Me N C〇2H H 107 108
109 110
N C02H H S〇2Me -153- 本纸張尺度適州中园國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明P51
Cl
111 112
113 114 ci
N C〇2H H
N CO.H H
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N CO,H H "
N C〇2H H
N 'CO， H ' 5Me 5Me so:.* 勾 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁 衣
、1T 115 116
N C〇2H H S〇2Me
N C02H H S02‘Ve 117 118
N C〇2H H SMq
iN CC.H H $.M9 -154- 本纸張尺度適/彳]屮國國家標準（CNS )八4規格（210Χ 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（152
N C02H Η 5Me
N C〇2H H SMe
Cl
H C〇2H |： |( cr ς〇2Μβ
N C02H H S〇2M€ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 123 124
N C02H H S〇2Me
N CO H · 50,v^
、1T
N C02H H $Me
N C〇2H H 5Me
N CO,H H 129 130 -155 本纸張尺度適/丨]中S國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明P53
Cl
〇
N C〇2H H 50rV«
C,XL
N C〇2H H 131 132
N C〇2H H S07Me
133 134
N CO,H H ' 5Me (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T
5Me
N CO,H H w SMe 線 137 138
so, -156- 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 Γ, ^ JL/ / 五、發明説明（154 139 140
N C02H Η S〇2Me
N C〇2H 141 142
N C〇2H H SMe
N C〇，H H * SMe (請先閱讀背面之注意事項再填It?本頁) 143 144
N C〇2H H SMe
N C〇2H SMe 訂 線 145 146
N C〇2H H $〇2Me
C02H H S〇，Me -157- 本纸乐尺度適州中a國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7B7 五、發明説明（155)
Ν’ C〇2H Η S02Me
Ν CO,Η Η ' 149 150
Ν CO,H Η ' SMe 151 152
Κ C〇2H ρΜθ
G C02H SMe 好 Μ部中次^^-^J，，il_t>/]t^'w^卬I':
157 158
N C02H H
N C02H H 158- 本纸張尺度適/丨]中S國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） sow g〇2Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 A7 D 7 五、發明説明（Ί56
N C〇2H Η pMe
Nr 'C〇，H H ^ 5Me 159 160
N C〇2H H SWe
(請先聞讀背面之注意事項再填寫大二貝) 好浐部中呔^.^-/;，，)!.τ·;/]ν^^Γ^卬，5: 163 164
165 166
167 168
M C〇2H Ui
N CO?H H s〇々 502Me -159- 本纸張尺度適川中S國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（157
N C02H Η SMe
N CO?H H ( 3Me
N C02H H S02Me
C0^H 502*V-e (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣.
ΰ C〇2H 5Me
cT
N CC-r H •’ ?Me 173 174
5Μθ
>〇、 产s Ό ί 〇
M C〇？H Η pMe 線 好浐部中s人^.^-i.;m t,消於合M^i卬y
177 178
〇
so.-v^ -160- 本纸張尺度適/丨]中®國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（158 )
S〇2Me 179 180
N C〇2H Η SMe
卜Γ C〇2H Η S.Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣.
〇
Ν C02H Η SMe
Ν CC?H Η ' 訂 183 184
Ν C02H Η SO.Me
Ν CO,H Η 一 SOrV^
， 〇187 188 -161 - 本纸張尺度適/丨]中Η國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 Tj ^ 五、發明説明（159
N C〇2H Η
N C02H H SMe
N C02H H SMe 191 192
302.Me
N CO，H H " SOrV^
N C〇2H H SO, 195 196
N C〇2H H SMe cxx. 1
N C02H H SMq -162- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適/彳]中园國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明〇6〇 )
G c〇2h SMe
卜，C〇2H 〇 S.Me 199 200
K .C〇2H 302Me
S〇2Me (讀先閱讀背面之注意事項再填寫.尽頁)
〇
N八 C〇2H g〇2Me
H CO.H SO:.Ve 訂 〇 203 204 ',1 部 中 !V. X； 消 Aβ: 卬
N C02H
pMe
N CO.H H pMe 線
SC2^ki -163- 本纸張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 Π-： 五、發明説明（161
SMe j〇 crx 〇
N C02H H
NH I 〇2K crx 〇
N C〇2H NH 〇2k 209 210 ca 〇
N C〇2H SMe crx：
C0^H so, (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 211 212 SMe
*1T ca:
N CO.H
N C〇2H H S〇2‘l々 o 線 213 214 ，·Ι 7:. 部 中
SMe
ii c〇2H
N C〇2H H SMe o 215 216 -164- 本紙張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（162
本纸張尺度述/彳]中國國家標準（〔1^)六4規格（210';< 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填It?本頁}
541302 A7 五、發明説明（163 )
227 228 (請先閱讀背面之注意事項再填寫大二貝 .如 訂 -166- 本纸烺尺度適用中园國家標卒（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（164 ) 表8. Aso2mmiLi型磺醯胺類 好沪部中次^:^-而^^消抡*:^:^卬5:.
-167- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -峰’ 本纸张尺度这/彳]中丨5國家標準（〔阳）八4規格（210’乂 297公釐） 541302 A7 Γ/ * U ! 五、發明説明（165 )9 10
f3ccT
SMe
N CO,H SMe 11 12 13 14
N C〇2H ΜθΟ^ S〇2Me
N COnH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ΙΛ^. f3co"
N CO.H MeHN H f〇2Me SC Λ!·9
15 16
N CQ2H H SMe
168- 本纸張尺度適用中0國家標卒（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（166 CI,、s〇.
N C〇2H H S〇2Me
N C02H SO, 2 1 22
N C〇2H H2N H
(讀先聞讀背面之注意事項再填It?本頁)
Cl"
cr^N
N C02H H SMq
25 26 部 中 il
N COM H2N H SMe
SMe 線
、$〇7 ^ 'N C〇2H
N CO?H H2N H ?Μθ
-169 本纸乐尺度適川tg國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（167
n^co2h S〇2Me
N C〇2H 50-^ (讀先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 170- 本纸張尺度適丨丨]tg國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（168 表9. Α(ΒΚΗ2ΖΙ^型烴類 α
N CO.H Η SMe
3 CO,H 5Me
N C〇2H 5Me σ
N CO,H 5〇2·^ (讀先閱讀背面之注意事項再填It?本頁) 訂 σ
N C〇？H H so, σ
M CO, SO^-e 5 6 σ
N CO.H H 502,Vre σ
N c〇2h H SMe 7 8 -171 本纸張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（169 )
(請先Μ讀背vB之注意事項再填ItT本I 線 -172- 本饫張尺度適/Π中0因家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 541302 A7 五、發明説明（17〇)
本纸張尺度適/丨]中0國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 A7 B7 五、發明説明（171 ) 衣 10. 胺類 Η,Ν
〇 I Η N、^C〇2Me SMe
H2N
,C02Me .SMe
2〇
：02.M9 /SMe
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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19
H N、 ^CO.Me 22 H N\^C〇2Me ：\^502Me
20 ,C〇2Me SMe SMe
!l h23 〇 '5M9 SMe
H M、 ^CO,Me M •N、/C〇，1e 'SMe 'SMe -174- 本纸乐尺度適/丨]中®國家標挲（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 η 7 五、發明説明（172 )
SMe
丨1 27 〇
He
丨丨^C02Me H2
ii ^C02Me
28 〇 29〇
OH
OH
OH
丨丨 N. .C02We h2
丨丨K C02Me OMe
33 6 HM、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 31 〇 32 〇
OH
OH
OH
OH
36〇 OH
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OMe h2
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H N、^C〇2Me 38 5 三、 OMe ,M、/CCV.le 39 〇 ^M· · ΛΜ
Y1 / Η C〇2^e COjMe 41 ίί I 0 :、 ΟΜθ ΟΜθ OMe OMe
OMe 42〇
'OMe
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N、 . C〇7*^^e 45 〇 OMe -175- 本纸张尺度適/丨]屮國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（173 )
-176- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適/丨]屮SS家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（174
H-N. H,N.
N、^C〇2Me 73 〇
-J Λ ' 1 : 74〇 丨丨 N^C02Me
75 〇 X02Me
N、 ^CO,Me
CO,Me 77 ό OMe
78 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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OMe
81 丨丨,N^C02Me Π i 〇
82 H2N'
83 ΰ H ^C02Me 〇 V .Me 好浐部中次^:^-而h.-r>/i抡合Μ ·"；；卬y
85 ΰ 丨 I ^C02Me
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H Nv^,C02.Me H M\^C〇2,V!€ \ .Me ,Mq
-177- 本纸張尺度適州屮S國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（175 )
-178- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫大-頁 訂 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 541302 A7 / 五、發明説明（176
丨丨^C02,e 112 〇 Ό
OMe
N^C02Me
I H 1 N^COzMe ...il114〇
(請先閱讀背面之註意事項再填寫本頁)
CO.Me 丨1 C02Me
N、/C〇2‘Me
M、/ C O 7 M e H M、/C〇々5 - 〇 C 0 22
*1T
119 〇 V^C02Me H Nx^C02Ms \ ^ CO,Ms
C02Me OMe
CO.Me 132 -179- 本纸張尺度適用中0國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（177 ) 表11. B-Br型溴化物
| Η 丨 N、^C〇2Me 〇 SMe
II Η2^r 2 〇
H .SMe II 〇 3r.
I Η 丨 丨N\^C〇2Ms 〇 \ ^SM9 Βγ-
3r, Ο.Me
丨 I ^ C〇,,e
Br、 〇 ^ SMe
| Η V、 9 II i 〇 ： \ / SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
丨丨^C02Me 10 O \^S02Me 11 0 \^S02Me
02Me 50,Me
Br. SO〇Me
丨丨^C02Me
20 II ^ C〇2Me
H •NvC〇2.V 21 ϋ 19〇
Br
22 SMe 'SMe SMe f OMe 0r. X. Ji Br\ Ύ|Γ H Ύιΐ H C02Me n^co2M9 C02K>e 23 iT i 0 24 Ϊ ^ SMe SMe SMe -180- 本纸張尺度適/丨]中囡國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 541302 A7 五、發明説明（178 )
SMe
27 ΰ 'SMe 3r.
.N^C02Me28 o OH
丨丨 N C02Me 29〇
'OH 30 〇
OH
Br
N C02M9
丨丨 N C02Me
Br、 OMe 31〇 32 ΰ
M、^C07 33* 〇 (讀先"^讀背云之注意事項X:填寫太.頁
OH
OH
OH
、〇H
訂
M C〇2Me 37
H 3r.
CO,Me 38 'OMe OMe 39 〇 'OMe 線 好浐部中呔^^v-x;h.T消公合^:.^卬f 3r.
H C02Me
Br
^ 0 OMe 40 〇 OMe
Br. 丨丨 N C02Me .COnMe 42 'OMe OMe
N\/C〇2Me OMe
N、^CO,Me 'OMe -181 - 本纸張尺度適/i]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（179 3r-
47〇 II Η 46 〇 \^OMs
3r.
丨丨 ^CO?Me 49 〇 V^OMe 50 0 V^OMq
52 ΰ OMe Br-
N^C02Me OMe Br.
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本1JC
55〇
O
H 〇 N'/ 57 〇 訂
T 〇 Γ OMe 3r.
60 〇
65
66
68 丨丨 NH_C02Me OMe
-182- 本纸伕尺度適/丨]中a國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 五、發明説明（18〇
8r.
Ί C02.e
Ν C02Me 3r. 73 〇 Β 74 〇
I Η 丨.N^C02Me75 〇
Br
丨丨 N C02Me
77 Ί ^C02Me 〇Me
76 〇 丨丨 N^C02MeΜ ΰ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
OMe Br
Η Ν、 uO?i'^2 〇 81 、·ιτ 3r.
丨丨
N C02Me 83
Br-
82 〇 V .Me 〇 V .Me ^济部中次^.-^-^;,-=^ 丁，消价合 卬1: 3r
85 6
H N、^C〇2Me \ .Me
本饫張尺度適/丨]屮园园家標準（〇\5)/\4規格（210乂 297公釐）
Br· OMe
87 3 Η N. CO,Me .Me
541302 A7 37 五、發明説明（181 ) 好方‘部中：欠^^-i-JmJr>/i^^^T^^i:
(讀先閲讀背面之注意事項再填寫.尽頁) -184- 本纸張尺度適/丨]屮國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302
A7Ο， U I 五、發明説明（182
8r.
113 B 3r. OMe
Η Ό 114 Ϊ Ό
| H 丨 N、^C〇2Me
Br
121 6 118 O \^C02Me
^C07M9 H •M\^C〇rVle \ ^CO,Me
OMe
C02Me 132 -185- (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸乐尺度这/丨]中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（183 表12. A-NH2型胺類 NH2 NH, ‘NH2 NH2 H2 〇/ 3 °o o o 12 3 4 〇
NH, NH,
N〇H nh2 〇 0 11 s、 个 12 (讀先閏讀背面之注意事項再填艿本頁
NOH
訂 〇 S ·ΝΗ2
18
NHOH
h2n-\ /
21
NH, 線 NHOH 〇
NH. H- 23 24 25
NHOH
NH, NH. 、nH2 26 27 、〇 b 28 o NH, NH, NH.
-N 29 30 31 OMe / \
OH 35 36 NH, NH, 186- 本饫張尺度適/丨]ta國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 好浐部中次^^-^.h τ,>/ί於合：ςτ w 卬 五、發明説明（184
,NH2 nh2 /NH2 /叫 ，2 NH NH- 〇 w 〇，。Η Η 37 38 39 40 41 42
ίί 43 〇 ΝΗ, Η ,νη2 νη2 a νη2 /s^ /sj / VN 5χΛ〇 6 44 45 46 47
NH- NH, MeS Λ
NH, 54 S 48 nh7
NH, V
NH, 4 51
NH2 NH2 52 S 53 O ,NH2 NH2 NH,
NH
HN (讀先閱讀背面之注意事項再填It?本頁 HN、 55 NH0H 56 57
NH2 ,NH2 .NH2 .N Γ-Ν r-N
' N S H
*0 'N/-S n〜nh 58
h2,\ WH 65 .\Ή- NH-
•— N OH H 59 60
NGH 訂 線 61 62 63 S4 66 〇 s 〇 h2n^ nh2 h2n—nh2 H?N-^ NH2 H, VNH VNH y 67 68 69
NH
，\〇H
2 H^i-Λ NH U NH 71
,NH2 H2 74 NH, 卜r 75
NH 187- 本纸張尺度適/丨]屮國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（185 p s ΝΗ2Η,·ν^ ΝΗ,
N 76 ΝΗ, ΝΗ, ΝΗ2 0MeMe5^S ^VN 'hS^V" NH- 78 79 80 、卜r 81 NH. :¾¾部中呔 「Φ;合 M^i0J1: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NH, f~i JS^ /S—^ Et5^N"N Propyl-S^^N Penryl*S^N"N ΗθχγΙ·5*^%/Ν Heptyl-S〆^/ NH, NH- 82 83 ••84 85 86 NH, NH, 4 87 88
NH, 89 〇90
Μθ2'\ NH2•d U ^ VN EtOjCT^^vs ]n Et〇「f \ .N
〇 ~i S ^ N 94 91 92 $-ϊvf NH. NH- NH. 3r.
〇95
Cl NH,
Cl
98 99 〇93 7nh2 r^V^NO, ;NHPfH k X ° N 。 ΙΊ 96 97 NH?
iN hU 人 y 100
NH. -188 本饫&尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 . A7 B7 好沪部+J""^^m-T;/i^^M^rp"; 五、發明説明（彻）
0 107
s^VN nh2 HN 丫 N SMe 113 〇2 NH. 108 109 110 ,nh2hs 阳2 , nh2 VNv 『' 〜n^sh吣广s; ·. NH. ! ΗΝ^Ν SH 111 112
nh2 HN^ / N 丫 H 广H2 \ ,NH2 F3C ,NH N、/ Ή VN, VN,
114 115 116
N
N SH N SH
Cl nh2 f jr^
119 K Cl
120 H Cl NH, NH, jri NH， SH '^^C， 117 118
(讀先閱讀背vg之注意事項再填寫本頁
122 H
s人， 123 H NH,
Nh
Cl Ct
124 n
、1T
,w )n ^ N 125 H NH,
129 h 130 131 nh2 厂
NH, o o 厂NH2 /—nh2
NO: nh2 3Λ .N ^ N 128 h 線
Me〇一 135 N H 136 N w 137 -189 NH,
NH
Me5 // 132 133 r乂 ( 134 nh9 ‘ΆSMs •NH H〇^V〇 138
本纸張尺度適/丨]t國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 541302 A7 五、發明説明（187 )
NH, 142 140 141 NH, NH. '0 NH- Η 143 144 N、、 NH 145 N'H.
NH2’、C〇2Me NH,、C〇2⑽ NHz’^CC^Me NH2/^C〇r、1e NH2/^C02Me 146 147 148 149 150
(請先聞讀背>甲之注意事項再填一马大二貝
HS-^ HS-^； Boc-Nr^ NH^ C〇rMe 151 N H 1 NH2/^C〇2Me 152
NH 广 C02Me 153 NH?’ CO^Me 154 k
Boc-NH· 丨一</
1
OH
NHj C〇2Me 155 m2 C02Me 156 NH2 CO.Me NH? CO,Me 157 158 ^ 、-a
OH
OH
OH
NH
NH NH2 C02Me NH 广 C02Me NH, CO.Me NH2 CO：Me NH,^ C02Ms 159 160 161 162 Ίδ3
N—O
N-0 HO
165
c又 NH2 C02Me NH2^ C02Me NH2 C02Me NH2 C02Me 164 166 167 線 C02Me 168 〇
NH, 169 〇 CO.Me HO、，
NH〇
HO
C02Me * NH, 171 〇 HO^ C02Me HO CO2M0 C02Me CO2M0 'NH, 172 〇 Γ，2 173 〇 -190- 174 〇 本纸張尺度適州t國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） • NH〇 ' NH, 175 0 541302 A7 B7 五、發明説明（188 xC〇2^0 ；^r( 5 〇 S、Ί/、ΝΗ, 176 C02Me y ΓΛ s S Νγ-ΝΗ2 177 〇 C02Me
NH. 〇 178
C02We CO.Me *NH,
180 S C02Me
NH,
181 S H〇'，.
NH, COrMe Nh2 183 s HO, C02Me HO^ CO.Me ( C^y^nh2 184 s 185 S 186 C02Me C02Me NH2 Sx
187 S (讀先¾讀背面之注意事項再填寫大二貝 C02K\e CO.Mq \ 'NH. •NH, C〇2Mq λ ,^^nh2
188 S
189 S s 190
CO.Me5V
Nh - 191
、1T
s C02Me H2N C02Me H2N/ 〇 W r^\ 〇
S 〇 192 S II 〇 193 o
s 一 II 〇 194
HON 線
MeON
CO.Me 好^部中：夂杉^-XJm-t^i^^w^^l:
H.iV ^nh 196 〇- NH98 00
-191 - 本纸張尺度適川t®國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302
A7 1_# I 五、發明説明（189
NH? vt^nH2N4J-NH2 t 广NH， —N P ^ 910 207 208 209 21 ϋ
NH2 ,n/ —NH
OH
HO ^ΛΛ,η ho 213 NH2
OH OH if HS4
ΜΗ 7 Λ 214 216 NH, HS-^\
OH 217 218 NH,
N NH2 NH,
(*先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 219 220 BOCNH. BOCNH. B〇CNK, BOCNH.. 〇/ N H 221 oh2nh2 s，/ ;，,,>CH2NH2 H 222 N H 223 •ch.nh2
Ch；.NH2 224 訂
30CN
〇 N H
225 '..•ch2nh2 ，/、n b H 226 30CNH BOCNH V\ ,,，1CH2NH2 〇
90CNH,
227 ch，nh2 /^ch,nh7 ^ - S^N H 228 線 HS、 II />-nh2 BccHN BocHN 229 HN、
N 230 231 NH2 s 么广 CH2NH2 S H 232 jry '••CH2NH2 H 233
192- 本饫張尺度過用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 D"7 u / 五、發明説明（19〇 表13. A-C02H型酸 ,c〇2h c〇2h ,co2h /C〇2:h C02H CO.H c〇，h it .
O 〇 2
3 Br 5 6
MeO c〇2H
MeO
^ HO ’"〇H
OH
C02H
Cl
co2h __/C〇2h CO,H o 11 n〇2 12
C02H C02H C〇2H C〇2H 〇 C02H C02H MeO . C〇2H ^ d d Q tS 13 14 15 16 17 18
OH 19 (分先％讀背面之注意事項再填窍本頁 c〇2h c〇2h
〇 C〇2H
SMe 23 c〇2h
iPrSO^^^V3 iPrSOy ；
MeO 訂 20 SMe 21 S02Me 22 S(0)Me 〜 24 25 iPrSO；
C02H EtO C02H TsO co2h f
CO,H 26 27 28 29 線丨 C! 好浐部中次^.^-而.-只工消抡合Μ^印51 ¥ 30 'Or C 丨一\ / \ _^/ 2 Fy n〇2、s 33 s c〇2h
〇 CO.H
〇 -COnH c 34 〇 c〇2h NO, 35 -193- 本纸張尺/‘U〗^ t 家標辛（CNS ) A4^格（210X 297公嫠） 541302 A7 五、發明説明（191
36 37 38
c〇2h
(請先閱讀背面之注意事項再填ItT本頁
Cl
、1T
〇 C〇2H r-0 C〇2H 46
Cl
47 F3C
-0 COzH 43 線
〇 c〇2h
Cl
〇 C〇2h
、 N 〇 5〇 49 f3C
〇 c〇2h。b 51 cf3
Γ3〇·
Gswc〇2H ^^wc〇2H ,s 53 54 -194- 本纸乐尺度適用中S國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（192 ) /co2h co2h co2h ’ ί•….( ri ，AcH〇、.. H〇 55 56 57 58
C〇2H HO, C02H ΗΌ C02H.Η H N-Ac C N-Ac C N-AC 59 60 c〇2h co2h co2h >co2h ’ S-/ /~ν' ，co2h c〇2h 、c〇2h c〇2h r^( M-Ac \ ^ N-Ac S、/ N-Ac S\ ^ N*Ac 61 62 63 64 65 S、/N-Ac S、 N-Ac S. c〇2h c〇2h c〇2h c〇2h ho c〇2h ho c〇2h
69 S 70 S 71 S 72 S 73 s 74 s co2h co2h '、c〇2h co2h h c〇2h h 、c〇2h c〇2h s-V S^NY o- 75 S 76 S 77 s 78 S 79
viH 80 81 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HO
_C〇2H
nh Cci N c〇2h /C〇2H ho co7h 84 H Ts H 85 86 87
EtO. C02H co2h co?h 88 89 90
91 C〇2H h '
C〇2H h ,corH 92 93
好沪部中S人^.^-/:;m.T消Λ合竹.·；：-卬’H c〇2h h .、'c〇2h 〇、\ c〇2h h ,c〇2h h N—( N —'ν' γ- N 。ζ入 95 96 97 98
CO,Η 〇 94 :s ο
H ,C02H N-
S b 99
c〇2h
CO.H 1Q4 -195-
本纸張尺度適川中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A727 五、發明説明（193 )
123
COM
〇 124 〇 C02h 厂c〇2h 厂c〇2h c〇2h
厂 C〇:H ,S 125 126 127 128 广C〇2H〇、\ /-C〇2H —( y-n
/^-C02H 厂一 C〇2H 〇 C〇2H λ 厂一 L〇2lH °2〇 129 130 o o
131 132 133 134
HO /—C02H OH 135 YH136 •co2h
c〇2h co2h /~~co2h 〇h 〇 139 140 -196- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（*194)
C〇2H 〇i>〇 H 142 co2h G N 143 广 C〇2H /—C02H HS, /—co2h)r"； 144 145
c〇2h 146
C02H
Cl - 150
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NH57 - 8 NH 5
o c
OH
^>Γ‘部中呔^^-^Jm τ,>νί抡合作.^卬’^
9〇c'NH C02H a〇c-NH C02H Boc-NH"^ C02H Boc*NH^C02H 3oc-NH"^CO,H 1β4 165 166 167 168
HS—^ i Hsl . N Η I Η ： H Boc-NH八 C〇2H BooNH八 C〇2H Boc-NH八 C〇2H
Boc-NK
、 ‘ 3〇c-NH CO,H 169 170 171 172 197-
本纸張尺度適/丨]屮國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 ^7>f··部中呔^T^-^m J>vi炱合 0^1卬1: 五、發明説明（195 SOC-NH-
OH i 3〇c*NH^ 'C02H 3〇C-NH C〇2H 173 174
Boc-NH C02H 3〇c*NH C〇2H 175 176
M-0 N-〇 Her
Ο- 180
Boc-NH^^COsH B〇c*NH C02H 30C-NH C〇2: 182 183 C02H (C〇2H NH-Boc C , NH-Boc h〇v Ύ - v 186 〇 187 〇
NH 181
Cs CO^H Boc-NH^^ C02H 184 185 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 1«. C〇2h
C〇2H
'NH-E
HCT 訂 188 〇 189 〇 H〇、（C〇2H HO ^^C02H /C02H 190 〇 191 〇 192 〇 • ΝΗ·3〇〇 *NH-Bcc
C〇2H 'NH-Bcc 193 〇 、、c〇2h 丨^^C02H S^^K^^NH-3oc S^^K^NH*Bc<： 194 〇 195 〇
'、C〇2H
〇 196 CO,H r~r NH-Bcc S.
NH-Bcc 〇 197 c〇2h co2h
C〇2H
198 Λ 199 S
HQ C02H H〇 /C02H 202 s CO.H 'NH-0OC H〇4..
NH-Boc c〇2h H〇， 'NH-Boc
201 S r~( c〇2h
• NH-3CC 203 s •NH-Boc 〈 >
204 S -198- 本纸乐尺度適川中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ΊΝΗ-Boc S、 205 s
'NH-E 541302 A7 五、發明説明（ •、co2h ^/C02Hο^γ丨
CO,H
'NH-Boc L SL· X^NH-3〇C 206 S 207 S CO,H „N^/^NH-3〇C. \\ .
NH-Bcc s 208 209
3CC-NH
s 0 210 C02H 8oc-nh C02h
〇 211
Boc-NH-^^ 214
co2h NH
C〇2H
c-NH 〇〜N 215
216 217 218 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁
c〇2h
C02H HN /V-co2h
H •N
NH-30C 221 NH-Boc 〇 NH-Boc 222 223 NH-3cc 224
、1T
好浐部中s人，^^-/:;::^^消抡^仃；；；卬1:
CO?H
C〇2H /C〇2H ,N-Boc
N-Boc C〇,H N-Boc 225 —2 226
"A IT丨丨 CO.H H〇' C02
H N-a〇c 230
co2h 〇_ 239 N-Boc H〇、·· N*3〇c 227 228 229 線 H〇， CO.H HO C〇2H:w N-Boc C ^N-Boc 231 C〇2H C〇2H ,、C〇2H, ΓΛ N*3oc 232 233 234 235 .、P〇2h co2h ' c〇2h !~( ,N-Boc /—"( s N-Boc S N-Boc ^ 236 237
-C〇2H
240 238 C〇2H Y 、/— C〇2HV--CO?H N N = 241 242 243 -199- 本纸張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（197 244 *co2h
υ V-co2h ci 246 Cl 令 247 c〇2h
C02h
C〇2h
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
30CNK 30CNH.
BOCNH
CT
...，C〇2H 〜c〇2h
C02H 2S4
BOCNH c〇2h 262 263 265
c〇2h
BOCNH
268 BOCNH co2h ”乂卜广C〇2H 269
c〇2h
272 273
c〇2h S 274 B..·,
N H
C〇2H 275 -200 - 本纸張尺度適/丨]中S國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（198 ) 表14. A-CHO型醛類
HO CHO HO^ CHO CHO CHO 〇Η〇 / *·. / / / /
(請先聞讀背面之注意事項再填寫大二貝) 、1Τ 線 -201 - 本纸張尺度適中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（1的）
CHO
CHO
N36 H CHO CHO CHO (Γ Λ 'Ν 37 Η 丁 38 H 39 Η 40 Η
CHO
CHO43 H
CHO
CHO BzO
CHO
CHO
CHO
CHO
HO
-Cl 49 (請先M讀背面之注意事項再填寫大二貝)
CHO
CHO 0Me CHO OBn CH〇
訂 52 53
N Me
CHO
CHO
N Bn
CHO
N Ac
CHO
CHO
N See 54 55 56 57 58 線
CHO
CHO
CHO
CHO
BnO
CH〇 H 、、CH〇 h s 63 〇S4
CHO
CHO
CHO
CHO 〇65 〇66 H〇，、，67 68 〇 -202 - 本纸張尺度適/彳]屮國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 ΌΊ υ * 五、發明説明（200 Γ=\v°69
CHO CHO
70
CHO
CHO
CHO CHO
CHO
CHO
S^N-Ac 74 75 S^N-Ac76 r~{ N-Ac Λ77 CHO Γ~λ’ S\ N· Ac X78
CHO
CHO CHO
CHO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
79 S 80 S
81 S 82 83
H ,CH〇 H ,、CH〇 H CHO R CHO
85
CHO
IT 86 87 b 88 Pn
H /CH0 H ，CH0 H ‘CHO 〇—s/ o: -s.
89 90 S91 H 、、⑽
CHO 'Cl 92
Ph93 線 衫浐部中：夂^$/:;.-只A”竹w卬^:
Qv CHO MeS CHO :S
CHO
CHO 94
97
-203- 本纸張尺度適/彳]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（2〇1
CHO
N Me 104
Μ Me 105
CHO
N Me 106
CHO a
N Me 107
CHO
N Me 108
CHO
NO,
CHO
Me109
CHO Cl N Me 110
CHO N Me r3
CHO 111 〇Ph ^N^SPh Μθ 112
CHO ^ >-so, N Ms 114 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 CHO N S Me 115
C〇2Me
C!
CHO S N Me
CHO N Me 117 118
Cl
、1T
119 C Ph 120
CHO
CHO N Bz 122
CHO 線 好衆部中次^.-^-^以5>/]抡合wil卬t
CHO
PhN、4 N 124
Cl PhNs N 125
CHO
CL CHO V MeN^ N' 126
〇 CHO
PhN ☆ Me 127
CHO N3n 129
CHO f={ 130 128 w 131 CHO Mq02C CHO Me02 F={ N^NH 132
CHO 133 -204- 本纸張尺度述州中S國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 X-/ t 五、發明説明（2〇2) CHO f=\ CL CHO W \ CHO ^r=i HO CHO y=( HO C W n^nh KyNH N、、 NH r NYNH ΗΝγΝ πΒυ nBu Ph Ph Ph 134 .135 136 137 138 〇
CHO M CH〇
N 139 H 140 cli N H 141
CHO
HS
CHO
N EtS
N H 143
CHO
CHO
H 142 I - SH· 144
C! MeO CHO )—r MeC cho
〇 147 H C〇 152
CHO ΜθΟ
153 (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁
.IT
CHO CHO 154 155
CHO
MeO 156
MeN
-CHO 〇/ N Me 157 // N 153 線 好浐部中次^:^-^以工消炱合：^^印’^ C^〇
CHO 159
Cl
CHO CHO 巳r 160 no2 161 ΝΜθ2 162
CHO CHO CHO
CHO 165
Cl 、λ Iri
CHO CHO
CHO 〇 166 Λ) N Nn 167
CHO
CHO 168 H 169 N Ph 170 -205- 本纸張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（203 )
CHO
(Τι
172
CHO ， NH
NH 173
CHO 〇 CHO 〇、 CH〇 174 175
CHO Ts〇 CHO
CHO
SC
S CHO
CHO 176 177 〇2 178 N 179 、S〆 180
CHO CHO
MeO CHO EtO CHO
CHO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 181 182 183 ,S SMe184 S02Me185 iPrSO, 186
CHO iPrSO-
S SMe 187
CHO iPrSO,
S
"CHO S(0)Me188
C
CHO CHO
191
OH
CHO
Ph 189 190
NC • S02Me 192
CHO
〇2 NC
S 194 .舍； *，l yr,部屮 Jk CN 193 ¥ 195 ci一^ r *\ /CH0 f3
S CHO N
0,N CHO MeO CHO
196
CHO 197 S" 198 S"
Cl s 199 -206- 本纸乐尺度適/丨]中國國家標卒（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 五、發明説明（2〇4)
〇 ΛΛ /厂 \，； 〇、N ,戶-〇、 0 201
CIV
MeN
CHO 〇ί一〇、 〇202 〇 CHO /?' s 〇2〇3
-〇 CHO
Cl Cl
〇 // "s-〇、 o204
" 〇
CHO 〇 n 9-0、 205
CHO
0 's-〇 CHO 〇 H 206
i O
〇 CHO 207
Cl
〇 CHO ' / 208
O CHO \ CL 〇 CHO
-O CHO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
209 O kv s 210
F,C 21 1
F
Me2i
〇212
〇 CHO
O F3 f N-K CHO
CF, O N-X CHO214
Ο CHO
215
CI
〇 CHO 216 no, s f3c
217
〇 CHO H Cl k/S ^Qr\.
CHO 218
N〇. .S ^浐部中呔XJm T,消竹^w^i印ί:.
CHO
CHO
CHO 222 223 -207- 224 本纸乐尺度適/丨]中S國家標卒（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（2〇5 * ◦ 广 CH 〇 广 CH〇 /r-CHO /-CHO 〇 /—CHO Y~N 〇、〇 0 Vn 225 226 227 C>〇 228
229
230 CH〇
HO
231
CHO
Br.
232
CHO
233
CHO
Ph 234
CHO
CHO
MeON
CHO
〇 /—CHO
S' 235 SYNH S 236
MeON
CHO Sx^N 238 (讀先Μ讀背面之注意事項再填寫大二貝 NH-CHO 237
CHO OH
240
CHO
H〇\ 广CHO
CHO 訂 239 OH 241 〇一广〇 H 242
H 厂 CHO
•CHO H 243 HON NH Λ 244 245 246
CHO °2\ /—CHO 一 )—,N "\ 247 線 :¾^.‘部屮次^^-/:;m,Ti/i贽合作.t-卬5:· 248
厂、CHO -N \ 249
CHO
CHO /—CHO HS ^CHO fTN\ YN, 253 254
CHO 250
/—CHO N 251
HO
CHO OH 252
CHO r-CHO 255 、N… 256 257 258 -208 本纸張尺度適/丨]中a國家標卒（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（206 〇
CHO 259
CHO 〇2
261 260
CHO
OH
263
CHO
N CHO 264
CcVcH。 N H 265
N H 266
CHO
丨CHO 267
CHO
N H 268
OH CHO
CHO N H 269
270
N H 271 CO：3n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
N CHO
CHO r—H CHO N H 273 S 272 N 274 N H 275
CHO
CHO 276 訂 '〇 'CHO 277 CHO 、Ph 278 SH 279
• CHO M 280 HS 厂 •CHO V~'Vi 281
CHO 線
282
CHO ςτ：Η0 rr
CHO N (I
284 CHO /CH〇
N 286
Cl C!
N 287
CHO 283 284 ,CH〇
288 289 OH OH CHO Γ"τ /CH〇 ίΤ^Γ /CHO 〇Ph "0 290 1 291 Ph
n nn
CHO 209- 本纸張尺度適用屮a國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302
kl I.» / i-* I 五、發明説明（2〇7
Η 296
CHO 〇. w HN NH T 〇 297
CHO 298
XHO
CHO
CHO
MeN ,◦V Μθ 302 ΜθΝ
CHO Ο N NH? Me 303 〇
CHO
〇 PhN
N H 305
CHO
CHO PPh. 304 〇 306 307 XH〇
CHO 308 (請先閲讀背vB之注意事項再填寫本頁) 309 CI CHO \ I 々^CH〇' Cl 310
CHO 〇 311
CHO
CHO
,1T
CHO Et 314
CHO
CHO
CHO 線 315 316 317 部中 乂：jii fi.
CHO 318
CHO
CHO F
CHO
CHO Br.
CHO Cl
CHO 324
CHO 210- 本纸張尺度適/彳]ts國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（2〇8
327 CHO 〇 νη2 CCa 〇 nh7 328 Ο ί! ! II ο nh2 329
CHO C!
.CHO Br\ M .CHO L OH rrVCH0 nh2 nh2 332 333
.CHO ηΛ /CH〇 门 DU r^VCH〇 〇 kj 〔Λ 335 336
CHO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CHO
〇、>CH〇 OH
340
CK 三〇 Dh H 341
、1T
342
CHO
線 好浐部中次^:^-/;m τ,消化合：：；：^印5*:
CHO
,CH〇 、S 348
CMO 349
CHO
CHO N i 〇
CHO 353 352 -211 - 本纸&尺度適/丨]中國國家標举（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（2〇9) 人 CHO ohc*^V-〇h 354
OH 〇H
α 357
S、^CH〇 ^CHO
358
OH OH
360 H〇. CHO ,N-Boc ) CHO / H〇‘ CHO \_/ HQ CHO /一\ ： k^N-Boc (^N-Boc r< V^N-Boc 361 362 363 CHO CHO m / CHO __/ \^N-Boc HO'*· (^N-Boc ^^N-Boc 364 365 366
CHO
HOa CHO
HQ CHO 367 〇
CHO
NH- 368 〇 369 〇 NH-3oc370 〇
CHO
CHO
CHO H〇， *NH-3cc HO'** 'NH-Boc 371 〇 372 〇
CHO^T" 374 S 373 0 374
CHO 375 5 CHO 'NH-Boc
NH-Boc 376 S
HO CHO 377 S
HO CHO NH-Boc NH-3cc 378 S 212- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇
本纸乐尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 Τ*> -7 β / 五、發明説明（21〇)
CHO
CHO HO" 'NH-Boc
379 S 380 s NH-Qoc
1
30C-NH CHO 382
N- O hct
HO
Bcc-NH CHO 383
N-O
Boc-NH CHO3S4
OH
BOC.NH CHO 386
Boc-NH
CHO
>NH 387 〇 388
CHO N
389 CHO NH-Boc 〇, \ HN 0
H N
CHO NH-3oc 390 (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁)
CHO N-Boc
CHO N-Boc 391 392 CHOQc 1 NH-3oc 3g4J NH-Boc
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO N-3oc ,N-3oc
,N-E 'NH-Bcc * NH-Bcc 395 398 〇 399 〇 396 397
CHO
CHO
CHO
CHO NH-3oc * NH-Boc * NH-Bcc
NH-0OC
402 S
403 S 400 401
CHO
CHO 'NH-3oc 'NH-Bcc 404 405 r~\ S^N-E 406
CHO
CHO
CHO N-3〇C 407 r~\ N-3〇c 408 -213
本纸張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（211 'CHOri S^N，Bcc 409 CHO n\ S^N^/^NH-Boc 410 〇
CHO CH〇 411 〇 412
CHO
CHO
CHO
CHO
NH-Boc S、 413 NH-Boc
414 S r~i
CHO s 417 NH-Boc 418 NH-Boc -CHO 415 S HON MeON \\ y~-cH〇 尸CHO ί^Λ S / Ν Υ γ NH-Boc NH-Boc 419 420 416
Boc-NH CHO 421 (請先MT讀背面之注意事項再填ItT大二貝)
Boc-NH CHO 423
Boc-NH·
3〇C*NH CHO 425 訂
Boc-NH CHO 422 ：-NH CHO 424
Boc-NH
8〇C-NH CHO 3oc*NH"
'CHO
N H
Boc-NK CHO 〇 八II 3〇c-NH CHO \ Q F^、 線 〇 428 〇 429 426 427 好浐部中-♦夂^:^-x;，-ilT_消抡合竹；^卬¥
Boc.N 卜 〇 〇
CHO SMe 430 己〇C,NH.
30CNK
431
Boc-NH CHO
cf3 432 B〇CNH〜
50CNK
*CHO 433
/.’··CH〇 S^N N H H 434 435 * CHO
Γ乂 I N 436
CHO -214- 本纸張尺度適/彳]屮國國家標车（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（212
30CNH
...•CH〇 437
80CNH
、CH〇 S/ N Η
SOCNH
439
BOCNH 〇"N .CH〇 广 CH〇 438 440
"CHO 441 N OH 442
CHO ，CH〇 s^S/^CH〇 OH ： 443 OH 444
S 乂）-CH〇 S^}. Η H *ΌΗ〇 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 445 446
、1T 線 好浐部中次^^-i-;h_T>/ifr^竹^卬 ΐ -215- 本纸張尺度適/i]屮园國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 ΌΊ x.· · 五、發明説明（213)表15. A-OH型醇類
3
0H
0H
少、
0H
Ν' 6
OH NH
N 凡 N"
OH
Ph P
OH
Ν' N，
OH
〇 EtO-^ OH
Ph" VN、Ph 10
EtS^W OH Ph
OH PVN 〇H
Ph ^'^S02Ph 12 >r 13
NH Ph ΝΛ PH
NH 11
15 14
0- 16
OH
OH n-VN) Η N」 H 17
V
N 19
OH
OH 凡Ph ,凡
N
CN 18
Cl 20
OMs OMe
Me〇、 N 21 OH /
C) Cl 、CF
OH
Η H 丫"
EtO
pH Br 〇H Be 〇H
OH MeO 〇H
SxxC02Me XS^C02Me Br^Ns/AC02Me MeQ2C^O^N 29 30 31 32 33 -216-
本纸乐尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ 297公釐） 541302 Α7 Β7 五、發明説明（214 NQ ΟΗ 、S'
N〜N Η 34
35
OH
NQ OH
OH
OH
LsN MeS^s^
36 37 38
C
II 39
OH OH
40 OH Λ
S C02Me^x^S 41 N 〇
OH
OH
C02Me SCI 、N，‘S 44 45
〇
OH OH Sv.N S N 47 -Ph ,NH； (請先閱讀背面之注意事項再填寫大二貝 〇 48 〇
r0H W0H S、j 、N
51 52
OH
OH 49 50 53C〇9Me 54 νί\ 部 中 卬
55 ^ 、N Me ^ 60 61
PH 〇H PH /〇H PH ΓΛ ί N 62 Ph63 β；ΡΓ
〇O
OH 67 -217- 本纸ft尺度適/丨]屮园國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 r> n u f 五、發明説明（215
OH pH 〇H OH /〇 OH OH OH
〇…u、〇，、〇h〇 ’cr 、s， 68 69 70 71 72 73 74 OH r〇 75
〇, PH
OH
0,...^000^ ^ ^ ci ΝΜΘ3 〇 76 77 OH 〇 PH 79
d'b 〇S；〇 80 81 82
Cl 〇ΗΒΓ\ OH Ph OH HN.N^Ph〇
0- OH 〇、
OH 85 N Me (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me
OH AcQ OH
HO '〇 〇、
-、v HI<J H
87 86 N02 OMe 88
H 〇
H 〇 H 〇 9 8 o 9 N· b91 2 s 9
H 〇 0 3 9
094
CH〇 95
-218- 本纸張尺度適/彳]中SS家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 541302 A7 37 五、發明説明（216 ) iPrS〇2
109 OH .s 110
OH
OH
OH 〇 iPrS〇4Me iPrS〇,2S(〇)Me 111 112
OH 113
Cl
Cl
OH
O^N
cr 115
O H OH 义/〇\ S f3Cc/〜116
OH CF3
-OH /-OH MeS /~OH (請先閱讀背面之注意事領再填寫本頁
、1T 、rr 126 127
^o^SMe 128
S 129
OH ΌΗ
S 130 線 好浐部中次^^-XJm.-r.>/i抡合 w.^卬5:
HO
〇 133
N〇2
-OH N^NH 135 -〇曲〇2 N^NH 136
VT N^NH 137 0H ck /^OH CK n 138
OH
-OH N^^NH▽ ^ γ 139 Ph nBu 140 -219- 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302
-220- 本纸張尺度適州中a國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 37 五、發明説明（218 )
〇 oh
179
N
OH
OH OH 177 178 S 180 OH / 一\ Cn 181 182 183 ΓΝ^ Ph Cl
OH 〇H
PH OH OH OH 〇2^ 〇2〜rJ -N }~N 184 185
Ph 186 、N 〇2N，、N， 187 188
SN 189
O- 〇
OH
-N 191 OH Cl
192 N： n
OH
Ph 193 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、N OH 》Μ Λ N」 OH 195 Cl 196
〇 197
OH
一0 H r~Q,W /-〇H r-〇H '、一〇H r~〇H .·、一〇H 198 199 200 201 〇、/〇 〇〇
202 〇 203 〇 204
-OH
-OhMeO * *♦ 部 中 消 合 卬 ¥ Ο 〇 205 〇 〇 -OH,〇 Ox NhTJ ΰ 212
206
208 209
-OH f 〇H 〇 210 211
Ο. N HN.
〇 213
OH
yr-OH
Br 〇 214 -221 -
,〇 Ο v N HNV
〇215
OH
本纸張尺度这/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（219
V, HN 1 OH yr-〇H AcO,
°γΝ HN
〇 220
〇H AcQ
OH 〇 218 〇 219 NHAc 221
OH 222 223 224 〇#、、〇 c/、b 226 227
OH F3C 228
Me 229 曰 230 Bn 231 ^ 232 233 234 〇 235 〇 236
OH N 237
N02
OH 238
OH
、、一OH .N
OH
239 、N〇2 24¾ ⑽ 24?〇Me (讀先努讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 H 厂〇H Ph NPk 242 N H 243 Η >-〇H H S:
OH 〇 N Pfi 244
-OH
-OH
PirN、 線 245 N H 246 3Vr
OH \ /-OH 〇 .N 247 248
249
OH
OH 250 251 〇H P& 〇 252
-OH
〇 JV合作.
__-222- 本纸張尺度適用中S园家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 541302 A7 -7 五、發明説明（ 220 )
OH
N、 N u H 267 0Η「ν〜0Η「ν〜0Η H 268 269
0H n〜〇h N、 u 270 271
.OH 272 (讀先閱讀背面之注意事項再填It?本頁
ΌΗ
.OH \ 〇·'6 273 °"'〇274
M o
OMe OH
〇 277
.OH 訂 275 0H 276
線 好浐部中次^^•/.Jm-T^]抡合 0·^卬11
Bog,
OH A B〇 〇 2&4
N 巳oe 〇’ 2B5
OH
PVN 0H >r 286
NH 巳〇c
OH N_ '丨NT H ^ 287
NH 223 - 本纸乐尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五 、發明説明（221)
OH PH 〇 PHQ ·· t 协 D / BocHN一 B〇c 291 292
OH HN.
N 巳oc
OH
、、一〇H
乂) H ΌΗ
N 293
Boc 294 Boc 295 Boc 296 Boc 297
OH VTPh NY〇 302 NHBoc (請先閱讀背面之注意事項再填寫，尽頁 、-0
N，(〆 Ν' H
N
N
Boc-NH CH2〇H Η I Boc-NhT 'CH2〇H 303 Boc-NH 人 CH2〇H 305 Boc-NH CH2〇H 304 306
Boc-NH/^CH2〇H 307 N H Boc-NH^CH^OH 308 ‘
ίΓ HS —
Μ Boc-NH
已〇c-NH CH2OH Boc-NH CH2OH 已 oc-NH CH2OH 309 310 311 線 巳 oc-NH —
NH Β00ΝΗ CH2〇H B〇〇NH CH2〇H B〇〇NH CH2〇H B〇c-NH CH2OH 312 313 314 315
NH 巳〇c-NH CH^OH 316 ^
Boc-NH^ CH2OH B〇c-NH3i8CH2OH -224 本纸張尺度適/丨]屮S囚家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 五、發明説明（222 ch2oh 319 〇
CH2〇H ch2oh ch2oh N"\(^NH*3〇c ^/N^^NH-Boc (^n^X^NH-Boc (^N^y^NH-BGC 321 〇 322 〇 320〇 pH2〇H ch2oh 门 PH2qh ^_/ch2〇h Ov^NH-Boc 5^Νγ-ΝΗ-Βοο δ^γ-ΝΗ-Βοα 323 〇
CH2OH 324〇 ch2oh 325 〇 326
,N、^NH-B〇c已。c 327 S 328 S
_^ch2oh ^^ch2oh ^N^^NH-Boc S^N^y^NH-Boc 329 's 330 S (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
PH20H
CH2OH
PH2OH s-
CH2OH
C^N^X^NH-Boc 331 S 332 S ^/^NH-Boc C N^^*NH-Boc S 八4 333 334
Boc-NH CH2〇H Boc-NH CH2〇H b〇〇nH CH2OH Boc-NH CH2〇H / 〇 W>S-VS 0 SMe 〇 337 - 338 、S^VS 0 335 〇 336
V1T 線 CH2〇H Boc-NH 巳 oc-NH 乂'ν'ΝΗ 339 〇-N、〇,N 340
MeON HON Boc-NH CH2OH VcH2OH ^CH2OH ,ch2〇h V~t( f=\ r={H-n> SYN SYN 34-j NH-Boc NH-Boc 342 343 NH-Boc 344
Boc-NH 、 fY Ys cf3 345
CH2〇H
ch2oh HN\》-ch2〇h 〇 NH-Boc 346 NH-Boc 〇 NH-Boc 347 348 -225- 本纸乐尺度適/丨]中國國家標辛（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（223 ch2oh OCT 349 ch2oh
N-Boc 350 ，CH2〇H 351 ch2oh N-Boc
CH2OH I N-Boc 352 NH-Boc 353
Ph2〇h ch2oh /—\ CH2OH t—( S N-Boc f-{ S、，B〇C Λ N-Boc X
CH2OH CHoOH ,N-Boc C^N-Boc 354 355 356 357 358 pH2〇H /~ S^N-Boc 359
OH
360
OH N
Me02
361 OH OH M〇2II 'J, II 、NMe2 363 OH OH CN ·」N〇2 362
U 364 365 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH OH 'N ri^N OH OH OH<c〇2m^W^CONH2
OH Ο 2N ΟΟ^Μθ 368 366 367 N 369 ^s^YNH2 crAj^ci 370 〇 371
OH
N 372
N
MeOV^N^SMe 373
O 374
OH N
OH N〇2 '6 Me02C^N^C〇2iv1 NMe2 375 376 線
'NON 377 378 379 380 8 3 cl
384
OH •N、认 IL A N NMe2 N 385 386 387 -226- 本纸張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 D 1 / 五、發明説明（224 ) 389
Ν 390
391
392 393
〇Η ΗΝ Ν〆 人. 394 395 s ίΓ /〇Η ην、〜〇Η 、人 0 Μ 397 398
404 Α0^Ν Ν，V〇HH人
406 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T
OH
IN IN iVI Θ o 2 c N H 408
Boc" .Boc
Boer" |XBoc L .〇 H
OH 〇Me 412 線
OH OH 0 、N 巳oc N. 413 414
Boc
OH
ΓΊ 415
N.
OH HN^丨丨 Boc Βος ϊ P 、N N H H 416 、〇H Boc" N、 417
OH ^γ^ΟΗ N. Boc 418
OH
Boer
420
N'〇 巳〇c
-OH
422
OH
OH 423 419
Boc 421
Bee -227 - 本纸&尺度適川屮0國家標準（〇^)六4規格（21〇'乂 297公釐） 541302 A7 B7
五、發明説明（22S BOCNH. 30CNH.
BOCNH.·.· BOCNK 〇/ N Η 424 ’·•ΧΗ,ΟΗ 425 S/ N H 426
(CH,〇H
CH2〇H 427
BOCN
30CN!
BOCN
BOCNH
*·· CH2OH ^ ./ CH2〇H a /^ch 〇h ^ CH2〇H N 2 N 〇 N S^N Η H Η h 428 H 429 H 430 431
乂..· CH2〇H CH2〇H
N OH 〇H 432 433 ◦ ’ N OH 434 *ch2oh /^ch2oh s N OH 435 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 J7\..
、N 、ch2〇h Η H 436 437 CH.OH -228- 本纸乐尺度適/丨]中國國家標準（〔>^)六4規格（210/ 297公釐）
、1T 線 541302 A7 07 五、發明説明（ 226 ) 表16. A-SH硫醇類
HS
VN HS人卜 1 2 3
Ph HS
Ph HS^ HS 5 6
SH //-SH HS9 10 11 12 HS、 nsA； \W/ 13
N B
SH
S (¾先閑讀背面之注意事項再填寫本頁)
14 15 16 17
5H
\ Λ ,uu ( ?i〇 v?q7/N^ ) 541302 A7 B7
_-230- 木纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 線 541302 A7 B7 五、發明説明（228 )
Ν-Ν
CI
N-~ N HS^>S
α 62 ；xc
Cl
Cl 63 64
N-N
.SH (讀先閱讀背面之注意事項再填艿本頁)
SH hS^M^ I 67
69
七 N N-N
I 66
N-N 68
70 SH N S'
Cl-SH 丄 /〇\^s/
• SH 71 IIcr 72
J 73
N-N
MeO SH CF,
N—(Ί I' A
' 5H Cl 76 好沪部中次^纠/·;^: -ί/ν ---1 ΜΓ^
N~N MeO
MeO
SH Cl 78 Cl
N— N
SH 231 - 本纸張尺度適川屮园國家標準（CNS ) Λ4規格（210'乂 297公釐） 541302 A7 好浐部中次niv-/:;m_T>/]抡合作ii_ 卬5: 五、發明説明（229 )
0H
C丨 HS
H s HS
N=nN
N—N 〇 N^V-SH W //
Cl
On 85
xV N~N
(讀先g讀背VISJ之注意事項再填寫冬買 裝· ^ Tb sh
HS XVsr 0H 93
uV N—N 97 87 88 f VSH -N -。^>CF3 90 人/CF3
Xf^-N 卜;- N CF^ H5
• SH
訂 91 92
丨丨 Oy^SH 94 r^h-N 95
W // N—N 96 線
SH
98
SH ci3H 99 100 O'
Hj^ IT VsH
SH
Cl
SH ,Λ
101 ,0>S .03
Vs I o 104 -232 - 本纸张尺度適ffl屮國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（23〇)
105 106 107 Μ 108 109
110
HS N
)0 112
113 114
HO HS
Cl Y、 'vN 117 iT:
118
HS^/ 120 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.1T HSi> HSi?
Ph
HS 121 121 122
H 〇^Ύ〇 Γη \ Ί OO
HS 線
SH 124
HS 部 中 消 卬 SH HS、 1 \\
SH N , / N
•…H
HS H 125 ηΓ\26 127丨 Λ2Β^Η HS 129〇h'-13〇
OMe SH 131
132
SH 卜）0 ) Cl 134
.SH -233- 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 Ο Ί U ! 五、發明説明（231 )
SH 、、——SH
140 141 142
SH
143
SH
N〇5 )N 144 ί ) 145
SH
〇
SH Λ
Ph 148 N H 149
(請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) (— SH SH ΟγΝ 丫 151 152
SH
SH /— SH p|^ »— 5h 〇/l~\ I—n
Q 153 154 155 156
SH Ph 157 158 159 160
〇V
、1T
•SH NC CO.Et 161 線 .釘 >r[部中 Jk X; .t消 λ;Λ a卬
SH Cl
〇'、
°YNH i7 s; 163
SH
SH /—SH
.〇 \ ,s 165 166
〇 167
SH
S 168
SH
SH 厂~SH
〇 169 170
CH〇川
SH -234- 本纸張尺度適川屮围國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（232 )
SH 172
SH
176
8r
SMe 181 SH r=
SH SH
MeO
SH 182 183
SH 184 185 iPrSO·
SMe
SH iPrSO
SH S{0)K\q v〇〇、
SH (請先2讀背¾之注意事項再填寫冬頁 186 187 188
Cl
Cl
〇. N 189
〇2N SH \ 〇.
Cl
190
〇 H SH F]C Cl
SH 191 訂
S 192 N Me
線
NH 196
199
N N 201
SH \Ί
N 202
SH
203 204 -235 本纸張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 五、發明説明（233 )
〇 205
SH
S 206
SH
SH
SH SH
207
SH SH
208 Μ V 209 210 211 r^s °TN v>^c
SH SH SH rJ 〇2n /v7 N
Cl 212
Ph 213 214 02N N 215 216 217
N 218 〇
SH
•SH MeS 厂 SH 219 SMe 220
221
S
SH
SH
N 222 (請先閱讀背面之注意事項再填寫冬頁)
223
HS
225
226 iN〇2 訂
•SH N^NH 227
,NH 228
SH MeO
!VT
SH CL
SH -N
•SH
5H 〜nh cr 229 N 230 I 231 ph nBu 232 線 好浐部中-夂^.,^-/;m A 消抡^M.^fl卬 vr vr NH N^NH Tbu 233 Th 234
SH F3丨 丨 239 SH HO-
V^SPh 240
•SH
ySH N<v,NH Th235 SH F3
,N •又
SH 厂 SH 236 H 237 SH F3
SH F3' Ά⑽1y、¥〇
SH N I
Ph 238 241 242
243
Cl -236- 本纸張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（2私）
PhS. 厂~SH
NTs
SH
•SH 244
EtO 八 PhT
245 246 247 248
SH
t/ 250 SH ^— SH NH Ν,ν NH SEt 251
SH
Cl
•SH Cl NH
252 〇 0 253 SH 「丨
SH NO； 254
o
SH 、'—SH 厂 SH 、'、—SH 厂 SH
Ο 〇 〇
-SH I
〇
SH SH 255 256 257 258 259 260 261 262
〇 263
SH SH
268 °v
HN、 〇 269
HN
V
〇 272
SH
• NH 273
C 274
275 F' 厂 SH N?
278 276 277 -237- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸乐尺度適州屮0國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 541302 A7 τλ η 五、發明説明（235:
s 279
f3c
¥ 285
,SH cc
SH 290 291
N H SHdrTSH cc
SH
,SH 292 H 293 〇 294
295 H 296 297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
〇彡
SH
SH 〇 298 〇 〇 299
\ N
SH 300 訂
HS '-^S\r-NH9〇C N-N N-N 301 302 NHBoc HS 人
303 ^ S Bcc NHBoc .S'：〇H ;卜二 ' 304
N (； H
N- 〈/
H
Boc-NH3〇CH2SH Boc-NH3〇6CH2SH Boc-NH^^H.SH Boc-NH-CH2SH
HS^ N) N- HS—<’ Ί Boc-NH-^ S' H Boc-NH^^CH?SH Boc-NH" "C02Me B〇c-NH’、C〇2Me 巳〇c-NhT、CH2SH 309 310 311 312
線
K，
315
NH 日〇oNH CH2SH 316 -238· 本纸張尺度適/彳]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（236)
BooNhT、CH2SH 317 日 oc-NH Ch^SH 318
巳 oc-NH CH2SH 319 (/ H ?
巳〇c-NH 八 CH2S 32(H HS 〇 II SH 0 T π Bocx NH 0 SH 0 T y ◎ 八丫^〇Me χ NHBoc (J j^Y^OMe J NHBoc σ y^OMe SH c rr^Y^OMe ^ NHBoc 321 322 323 324
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁
A
.IT 線
SH Η N, BocT 〜 CH2SH /CH2SH .N^^NH-Boc C .n 344 〇
345
HN
〇 341
SH
HN. 342 Bcc 343 NHBoc CH2SH NH-Boc 346 〇 347 ch2sh 、NH-B〇c 〇 - 239 - 本纸&尺度適/丨]ts國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（237:
pH2SH
CH2SH PH2SH CH2SH /~\ !—ζ ΓΛ ΓΛ S' 巳oc S^NY^NH*Boc 3^^γ-ΝΗ.Βοο X ^ X ^ 348 〇 349 〇 CH2SH 巳〇c 352 S 353 ch2sh
NH-Boc
354 350 351 CH2SH ch2sh /~(" S^Ni^NH-巳〇c 355 S NH-Boc [S
CH2SH
NH-Boc 356 S
CH2SH 357 S
Ph2sh ch2sh s-^ NH-BOC XJ^NH-B〇C y^NH-Boc 358 359 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫大二貝} n 〇
360 〇
361 〇
ch2sh p 二{ Boc-NH ;〇c-nh^vnh 〇 双 σΝ 364 365
MeON HON boc-nh ch2sh Vch^sh /^-ch2sh ch2sh W f=< ^ F=\ N、3 S 丫N S 丫N &H-巳 oc NH-Boc 366 367 368 部 中Jk 消 ι\· A 卬 Νγδ NH-Boc 369 CH2SH Boc-NHv ch2sh
374
Vn \lCH2SH HN /) CH2SH
S K VCH2SH N=< N CF3 NH-Boc NH-Boc 〇 NH-Boc 370 371 372 373
N-Boc CH2SH 375 ch2sh ch2sh' /•.…i 'N-Boc C^N-Boc 376 377 ch2sh NH-Boc 378 240- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（238 PH2SH /—\ ch2sh S N-Boc /~( Λ Sv N-Boc 379 380 CH2SH /~( S N-Boc A 381 ch2sh CH2SH PH2SH 、/ r~\ ^N-Boc , C^N-Boc S^N-Boc 382 383 384
BOCNK BOCNH. BOCNH,
BOCNH 〇/ .N、ch2sh s^/-ch2sh Η H 385 386 N H 387 〇’ N H 388 ch2sh
BOCN
N H 〜ch2sh BOCN：
"-CHjSH S N H
BOCN
BOCNK CH.SH 〇/ N H
CH.SH N H 392 (請先M讀背vg之注意事項再填寫大二貝 389 390 391
BocHN BocHN 393 394
CH,5H
〇』^，，..CH2SH S^^''''CH2SH s^V^ch2sh s^^}' I OH Ih H 一 H 397 398 399 400 * CH7SH 線 yf\部中 i)卑乂，j 241 - 本纸張尺度適/丨]中8國家標毕（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 ΌΊ
五、發明説明（239) .表17 A-C1，A-Br，和A-Ι型鹵化物 I Ν-Ν η Κ,α G 2 〇2
X! cr N Η C^v
Cl -0 '0
•Br 0 H
NH
Br 〇 Cl
〇
〇 HN
Cl 〇 Λ •Cl 〇 10
Cl
12
Cl
Cl 14 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 13
、1T
HO OH
Cl、 .Br ^ 〇
NH 〇 N 16
Br, 15 .〇 〇 ^\r 17
〇 18 ,3r 19 線 好沪部中，夂^^-XJm.t>/i背合 w^l卬 it:
Br cr 1 Cl jr\ ifV CO.H / cr 26 27 -242- 本纸掁尺度適/丨]中a國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7
-243- 本纸張尺度適/丨]中a國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 541302 A7 好沪部中次^^ν·Λ h t,消 ^Μ.卬？人.
76 77 78 -244- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本\貝 、1Τ 線 本紙張尺度適/丨]中0國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 541302
A7 U I 五、發明説明（242
CN
80 、N Cl C 丨 81 82
C! CN
,°-2 ηργταα: 、NAC 丨 MeS 人 、NABr 85 86 87
N Cl
^cf3 :T II
N Br CF,
N Br 90 88 89 /1 f3c n 91
Cl
Cl 96 97 98 99 r
NOH (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,_e2
100
Cl LA 101
Cl
Br
h2n^，h2 M 好^.，却中丨夂^-^Άη
Cl _2 H2N"、_ 102 103 丄 7 N^N fT 八 Η2%Λν jl J π [ …丫，ci Me〇 N Cl Cl CN 'C! 104 ΝΜθ2 106 107 Γα
La 〇2V^ Fi Me02cr Y^CI [I I CN ^N^CI 108 log 110
ΟΜθ
Cl CF3
Cl cf3 113 -245
本纸張尺度適州中S國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（243
0H
CI
CI
N 116 C! 〇Α
CI
Ci 117
Cl
OH HO 119 c, 1
C! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
Cl 122
123 124 8r ^ iNCL〇' 125 126 訂
Cl
HO 127 128
Cl
Cl 130 131
HO
132 Οι ANcr 134
Cl 線--- 經濟部中决標準局男工消费合作社印1i
OH
C! 135
Cl
'Cl N Cl 136
137 -246 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（2^4)
138
Cl Cl Cl -139 Cl—^ 14〇 〇 141 丨
ci OMe C 丨 N ^~/ O \—/ \_/ N~f Q 144
C! 142 143 -Cl (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁
Ch n …h ^ W 〇 〇 ~f 〇~f ^—Ph Ph \_/ 145 146 147 148 149 ci-
、1T
Cl- -N\ 150 %
151 152
Br 154
Br -〇
A HN 一
Cl 才· 部 屮Jk ii _τ >/] f>： 々 A 卬
Me 155 156
NH B
161 160
Cl Ό 、—Br O Br 157 158
八 'N 〇 H 〇 HNc, 162 -247- 本纸張尺度適/丨]中园國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦） 〇 159 A ^S('CI ⑴ 〇 163 164
Cl 541302 A7 B7 五、發明説明（245 )
αχ(
-〇、 HN、。^ 〇人〇厂\，〇入，一〜。 169 170 171 172 173
C02Et 176
NH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
'IT
Cl N02 180 181 'Cl
Cl
'N C〇2H 182
Cl Cl 184
Cl Cl 185
Cl
、N
Cl I
Cl 183 186 Οι 87
-248- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（246
CI 192 Cl 193 Ci
Cl Ci
EtO：
N 194
CN
SMe 195
196 CI EtO：
C〇2Me 〇 197
Ci
c〇nh2
Cl
199
N Cl 200
NH-Boc .CN
202
Boc-HN、
N N C! I
Boc-H 203
Boc-HN N N、 NH 〇 204
Boc-NH ^ Cl 205
MeS
OH
NHOH Boc-
Boc-HfsT N C! 206
Bcc C!
209 210 207 208
f3ct ▽、a ^ 'ci 211 212
-249- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇
本纸張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7η， Ο / 五、發明説明（247 NH-Boc NH-Boc
Cl
Cl N〉 Boc-HN.
NH-Boc NH-Boc Boc*HN. N 215 216 N Cl217
Boc220
Br
Br
Br 已oc223
Boc224 CONH,
HO OH
NH-Boc 226 NH, 'Cl NH-Boc Boc-HN N Cl227 228 ：-HN^ ^N.
Y
HO'
OH
NH-Qoc \^i N
Cl229 230
BOCNK BOCNH,
BOCNK
BOCNH 〇/ N H385 ;,,,,ch2sh N H386
CH2SH 广 ch2sh A /^CH2SH N O^N 2 Η H 387 388 好沪部中呔i.?^-/.;h_T消札合竹杉印5:
BOCN
..·CH.SH Ο" N 2 H389 HS ,)>
BocHN 393
SH BOCN'
N H 390
BocHN
HS
SH 394
BOCN
CT N H
50CN
ch2sh N H 391 392 0^nx^ch2sh i OH395 N i OH396 ，ch2sh -250 (請先閉讀背vg之注意事項再填寫本I )
本纸張尺度適/丨]中g國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） 541302 A7 δ; 五、發明説明 /248 •，.ch2sh s 斗 ch2sh
ch2sh s 399 OH 397 OH 398 N H 400 ch2sh
、1T 經濟部中央標準局男工消费合作社印¾ -251 - 本纸乐尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210>α97公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（249 表18. A-S〇2C1型磺醯氣 S02CI HO so2ci so2ci
Cl
3 4 S02CI C!-^\s/^s〇2CI Br^\s/"s〇2CI 5 6 ci*^s^so2ci Qr^sy^so2c\ Br^s^so2ci cis〇2ci so2c\ 789 10 11
Br Br Me02q 〇Me Cl-^S^^S02CI Br^\^^s〇2CI ^s^^S02CI 12 13 14
a s-x x-so2ci 15 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣
S〇2CI
cf3Of s^s/、so2ci 18
、1T
S02CI
二^〇
// s s〇2c丨 、〆 S〇2CI 20 21 •讀，
Cl 經濟部中央標準局負工消费合作社印¾
、s/、s〇2ci -N MeS \ 22
〇
‘S〇2CI
// O-N 23 s- 'S02CI 24
sX^S02CI 25
Br
S02CI 27
Br
s' .sop 28 -252- 本纸張尺度適用中國國家標李（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） 541302 A7R7 五、發明説明（250 )
Br
S02C! S〇2CI S〇2CI 、S S〇2〇l MeS29 30 S31
Cl
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Cl 52 ii^^'中-J-^-vH.i^Jt-',)" f^^il.^iCT ηκ. 丨 〇HC ^^/S〇2CI MeOjC /-wS02Ci Μ Η 53 H 54 H 55 -253 - 本纸&尺度適/Π中园國家標卒（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 A7 —^_______—57____ 五、發明説明（251 y '一"^ 余d面所逑可參看下面諸實施例而獲得更佳地了解，彼等 另犯例係提出作爲示範説明而非打算用以限制本發明概今 的範圍者。 〜 '表2-10中’ ‘寫bz=苯甲酿基，基，Ph=苯基， BOO第三丁氧羰基且TS =對甲苯磺醯基。 jb合物1
(Ιζί歷曱基）苯甲醯基VMet-OCHi 步驟A (!:_(氯曱基）笨甲醯基VMet-OCHj 於甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽（2.0克，1〇毫莫耳）和3-(氯甲基） 苯甲醒氯（2.08克，11.0毫莫耳）在二氯甲烷（5〇毫升）中的溶 液内’在冰浴溫度下2小時期間慢慢地加入三乙胺（3 〇 7毫 升’ 22.0¾莫耳）。將混合物用〇·5 n HC1(50毫升χ2)，食鹽 水（50毫升X 2)和水（50毫升X 2)依次萃洗後，以無水 MgS〇4税水並減壓濃縮。剩餘物經快速管柱層析術（3 〇%乙 故乙§旨/己垸）純化而得白色固體所欲產物（3 ,〇3克）：m.p. 82-83 〇C ; lB NMR (CDC13) d 7.82(1H? s), 7.74(lH, d, J=7.7 Hz), 7.53(1H? d, J-7.7 Hz), 7.42(1H, t? J-7.7 Hz), 7.06(1H? br d，J二7.6 Hz)，4·92(1Η，ddd, J=7.6, 7.1，5.1 HZ)，4·59(2Η，s)， 3.78(3H，s)，2·58(2Η，t，J=7.1 Hz)，2.26(1H，sm)，2.15(1H，m)， 2.10(3H, s); 13C NMR (CDC13) d 172.59, 166.54, 138.13, 134.25，131.95，129.12，127.42，126.97, 52.72, 52.14, 45.55, 3 1.47, 30. 12、15.55。 步驟B -254- 本纸张尺度適/丨]屮a國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先M讀背面之注意事項再填1ΛΤ大二貝
、1T :¾ ?^-;^|中次^碑^，-::;^>/]於合：^^卬^: 541302 A7 r> η -------- - LJ / 五、發明説明（252 ) ~ (!_-(疊氮基曱基）苯曱醯基）-Met-OCHi 將（Μ氯曱基）苯甲醯基）-Met-OCHKl.58克，5·0毫莫耳） 和疊氮化鈉（1.3克，20.0毫莫耳）在DMSO(40毫升）中的懸浮 液置於80°C下攪掉7小時。混合物經二氯曱烷（丨00毫升）稀 釋後，用食鹽水（70毫升X 2)與水（70毫升X 2)萃洗，再以 無水MgSCU脱水。減壓蒸掉溶劑而得無色固體所欲產物 (145 克：M m.p· 48-49。(： ； 4 NMR (CDC13) d 7.78(2H，m) 7.49(2H，m)，6·99(1Η，br d，J=7.4 Hz)，4·49(1Η，ddd，J=7.43 7.1，5.2 Hz)，4.42(2H，s)，3.80(3H，s)，2.60(2H，t，J=7.4 Hz)， 2·29(1Η，m)、2·17(1Η，m)，2·12(3Η，s); 13C NMR(CDC13) d 17入50, 166.54, 135.97, 134.06, 13 1.18, 128.89, 126.84, 126.71， )4·〇9, 52.47, 51.95, 3 1.38, 30.00，15.30。 、-°
步驟C ^:才‘部中头^T^-CT'il_T>/i於合 M^l卬V: (胺甲基）苯曱醯某）-Met-〇CH3 將（Μ疊氮基甲基）苯甲醯基）_^[-〇<^3(1.29克，4.0毫莫 耳）和5% Pd/C(0.2克）在曱醇（40毫升）中的懸浮液置於室溫 氯氣圍（1大氣壓）下搜拌兩天。經由濾、過珍藻土（1.5克）去 除觸I並眞空咨除溶劑。剩餘物經水洗（5毫升X 2 )並乾 燥後得到無色泡沫狀所欲產物（112克）。NMR (CDC13) d 7·81(1Η, s), 7.68(1H? d, J-7.4 Hz), 7.45(1H? d? J-6.5 Hz), 7·36(1Η，t，J = 7.4 Hz)，4.91(1H，ddd，J = 7.3, 7.1，5.1 Hz)，3.90 (2H, s), 3.77(3H, s), 3.21(2H, br s), 2.59(2H, t5 J-7.4 Hz), -·20(1Η，m)，2.12(1H，m)，2·09(3Η，s)。 化合物2 基）苯甲 某 VMet-OCH〕 ____ _ 255 - 本纸 尺度適 541302 A7 B7 五、發明説明（253 根據製備化合物1所用程序但用4-(氯曱基）苯甲醯氯取 代3-(氯曱基）苯甲醯氯製備標題化合物。 化合物3 (3_胺基苯甲醯基）-Met-〇CH3 根據 J. Biol· Chem· 269 12410-12413 (1994)中所述程序製 備標題化合物。 化合物4
(4-胺基苯甲醯基VMet-OCKN 步驟A N-OBC-4-胺基苯甲酸 於二氧環己燒（145.8毫升）和0.5 M NaOH( 145.8毫升）的混 合物中放入4-胺基苯甲酸（1〇克，72· 9毫莫耳）。將溶液冷 卻到o°c後，加入二碳酸二第三丁酯（23 87克，1〇9」毫莫 耳）。使反應混合物回溫到室溫並攪掉整個晚上。第二 天，脱除掉一氧環己.燒，使剩餘物呈酸性並萃取到乙酸乙 醋内。將乙黯乙酯萃取液合併並用1N HC1萃洗以脱除任何 未反應起始物。將溶液以Najh脱水並眞空脱掉溶劑。粗 產物經用乙酯乙酯/己烷再結晶而得所卻產物（12 9克）· m.p· 189-190X：;巾 NMR (CD3〇D) d 1.52(9H，s)，7·49(2η d J二8.6 Ηζ)，7.91(2Η，d，>8·6 Ηζ)，9 28(1Η，s’)； ％ (CD3OD) d 28.59, 81.29, 1 18.54，125.3〇, 13181，145 7〇 155.00,丨69·80;元素分析 Ci2Hi5N〇4，計算値c:6〇 % η 6’巧’ N：5.90; t.Ui, C:60.52, H:6.43, N:5.83; HRMS C^H^Noi 計算値，237.096 1，實測値，237.1001。 4 -256 本紙張尺度適州中囚國家標準（CNS ) A4規格 (210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 541302 A7 ΌΊ
------- KJ I 五、發明説明（ 254 )
步驟B 裂羞苯甲醯基）_Met-〇CHi (請先閲讀背面之注意事項再填寫.尽頁) 於一經乾燥，·充氮氣的燒瓶内加入N-BOC-4-胺基苯甲酸 (8.77克，36.97毫莫耳）/無水二氯甲烷（148毫升）與甲硫胺 酸曱酯鹽酸鹽（8.12克，40.66毫莫耳）。將此溶液置於冰浴 中冷卻後加入三乙胺（6·7毫升），EDCI(7.80克，40.66毫莫 耳）和羥基苯幷三唑（HOBT，5.50克，40.66毫莫耳）。將混 合物攪拌整個晚上，用更多的二氯甲烷稀釋及各用1M HC1 ’ 1M NaHC〇3和水萃洗三次。以MgS〇4將二氯甲燒脱 水後，眞空脱除溶劑。所得固體用乙酸乙酯/己烷再結晶 而得所欲產物（9.72克）：m.p. 184-185°C; 4 NMR (CDC13) d 1.53(9H，s)，2.06-2·18(4Η，m)，2.23-2·33(1Η，m)，2.59(2H，t， J=7.6 Hz)，3.80(3H，s)，4.92(1H，m)，7·45(2Η，d，J=8.7 Hz)， 7·77(2Η，d ，J=8.7 Hz); 13C NMR (CDC13) d 15.59，28.34, 3〇·15，31.64，52.10，52.73，81.20，117.73，127.8，128.33, 141.88, 152.33, 166.50, 172.75;元素分析ClsH26N2〇5S，計算値 C:56.53，Η··6·85，N:7,29;實測値，C:56.47，H:6.86，Ν··7.29; m/z (El) 382(M)。
步骤C (4-胺基苯甲醯基VMet-OCHU鹽酸鹽 於18〇〇4-胺基苯甲醯基-以^卜0(：^13(3.53克，9.59毫莫 耳）放到二氯甲烷（30-35毫升）内並於其中加入3M HCl/Et〇2 (38.4毫升）。於靜置後，形成白色’沈澱物。兩小時後，傾 析該溶液並離心收集晶體。用新鮮乙醚洗該晶體數次之 -257- 本纸張尺度適州屮0國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（255 ) 後’在眞空泵上乾燥整個晚上。同時，使濾液靜置整個晚 上以沈;殿出更多產物。用乙醚洗該第二份並在眞空系上乾 燥整個晚上。所欲產物的總產量爲2.87克：111.1).158-164。0 NMR (CDCI3) d 2.10(3H? s), 2.12-2.29(1H5 m)? 2.52-2.71 (1H，m)，2.59(2H，t，J=7.6 Hz)，3.75(3H，s)，4·79(1Η，m)，7.02 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.55(2H，d，J=8.6 Hz); 13C NMR (CDCI3) d 15.23, 3 1.43, 3 1.53, 52.91，52.43，124.35，130.56，135.31， 1：>5.76，168.95，17j.87，HRMS C13HUN2O3S，計算値282 1038 實測値282.1009。 化合物5 (4-胺基-3-甲基苯甲酿基^-Met-OCTR^
步驟A N-B〇C-4-胺基-3-甲基苯曱酸 根據製備N-B0C-4-胺基苯甲酸所用程序的相同程序反應 4-胺基-3-甲基苯曱酸（5克，33.1毫莫耳）。所得橘棕色固 體經用乙酸乙§旨和己坑再結晶而得褐色斜方晶體所欲產物 (4.9^):m.p.l80-182°C;lHNMR(CD3〇D)dl.51(9h，s)， 2·27(3Η，s)，7.66(1H，d，J二8.1 Hz)，7.79-7.82(2H，m)，8.32 (1H，s)，IjC NMR (CD3 0D) d 17.98，28.62，81.47，123.12, 127.05, 129.14, 130.65, 132.99, 142.45, 155.33, 168.70;元素 分析 C13H17N〇4，計算値 c:62· 15，Η:6·82，Ν:5·58;實測値 062.07, Η:6·86, N:5.46; m/z (El) 251; HRMS C13H17N〇4,計 算値25 1.1 158;實測値，25 1.1 153。 · 步驟B -258- 本纸伖尺度適州中囚囚家標卒（CNS ) Α4規格（210X29?公釐） -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) L# 訂 541302 'Μ 五、發明説明（ 256 ) (N_llPC-4_-胺基-3二^^^基）-Met_〇c私 根據製備N-B0C-4-胺基苯甲醯基）_Met-〇CH3所述程序將 N-B0C-4-胺基-3-甲基苯甲酸（2〇〇克，7 96毫莫耳）與甲硫 胺酸甲酯鹽酸鹽（1.75克，8.76毫莫耳），三乙胺（ι·4毫升）， £DCI(1·68克’δ·%毫莫耳）和羥基苯幷三唑（H〇BT , } 18 克，8·76毫莫耳）在無水二氯曱烷（318毫升）中反應。所得 固體經用乙酸乙g旨/己燒再結晶而得所欲產物（2.6 1克）： m.p. 163-165 C; lH NMR (CDC13) d 1.54(9H3 s)5 2.06-2.18(4H, m)，2.23-2.34(4H，m)，2.59(2H，t，J=6.8 Hz)，3.80(3H，s)，4.92 (1H，m)，6.45(1H，s)，6.88(1H，d，J=7.5 Hz)，7.63(1H，d， J=8.6 Hz)，7·66(1Η，s)，8·05(1Η，d，J = 8.6 Hz); 13C NMR (CDC13) d 15.47, 17.61, 28.22, 30.03, 3 1.55, 51.93, 52.57, 81.04，118.73，125.62，127.66，129.54，139.89，152.34，166.58, 172.66。
步骤C (4-胺基-3-甲基苯曱醯基）-Met-〇CH,鹽酸鹽 將N-BOC-4-胺基-3-甲基苯甲醯基-Met-〇CH3(0.99克， 2.59毫莫耳）溶在二氯曱烷（15-20毫升）内並用3M[ HCl/Et2〇 (20.7毫升）予以沈澱。得到淡橘色沈澱物，經乙醚洗清後 在眞空泵上乾燥整個晚上。所欲產物的總產量爲〇·83克： m.p. 157-159〇C; lH NMR (CD3OD) d 2.04(3H, s), 2.11-2.25 (lH，m)，2.47(3H，s)，2.52-2.68(3H，m)，3.74(3H，s)，4.75-4.80(1H, m); 7.48(1H, d, J-8.2 Hz)； 7.81(2H, d, J-8.2 Hz), 7.87(1H，s); 13C NMR (CD3〇D) d 15.23，17.28, 3 1.43, 3 1.5 1， -259- 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4~i^ 210Χ 297^ίΤ (請先閲讀背®之注意事項再填寫本頁)
541302 A7 五、發明说明（ 257 ) 52.91，53.37, 124.41，127.85, 13 1.99, 133.63，134.14, 135.65, 169.05, 173.84;元素分析CuH2iN203S，計算値C:50.52, H:6.36, N:8.42;實測値C:50.71，Η:6·40, N:8.34。 化合物6
(4-胺基-3-曱氧某茉甲醯基VMet-〇CKU 步驟A N-BOC-4-胺某-3-甲氧基苯甲酸 根據製備N-BOC-4-胺基苯甲酸所用的相同程序反應4-胺 基-3-曱氧基苯曱酸（1克，5.98毫莫耳）。所得固體經用乙 酸乙酯與己烷再結晶而得褐色晶體所欲產物（丨.5克）：m.p. 176-178 °C; !H NMR (CD3OD) d 1.52(9H, s), 3.92(3H, s), 7.56(1H，s)，7.62(1H，d，J=8.4 Hz)，7·96(1Η，s)，8.03(1H，d， >8.4 Hz); 13C NMR (CD3〇D) d 28.53，56.35，81.78，112.01， 118.58，124.20，125.76，133.84，149.04，154.20，169.60; ^^1^5(：13仏71^〇5，計算値267.1 107;實測値，267.1 103。
步驟B (N-BOC-4-胺基-3-曱氧基苯甲醯基）-Met-〇CH3 根據製備（N-BOC-4-胺基表曱酿基）-ivIet-OCH3所述程序 使用EDCI將N-BOC-4-胺基-3-甲氧基苯甲酸（0.35克，1.31毫 莫耳）與甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽（0.9克，1.43毫莫耳）反應。所 得固體經用乙酸乙酯/己烷再結晶而得所欲產物（〇 36克）： m.p. 163-165°C; 4 NMR (CDC13) d 1·53(9Η，s)，2.09-2.18(4H， m)，2.23-2.35(lH，m)，2.60(2H，t，J二6·9 Hz)，3.80(3H，s)，3·93 (3H，s)，4.92(lH，br s)，6·93(1Η，d，J=7.6 Hz)，7·25(1Η，m)， -260- 本紙乐尺度適/丨]中S國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先M讀背面之注意事項再填寫本頁) . ，-口 541302 Α7 Β7 五、發明説明（258) 7·31(1Η, d? J=10.2 Hz), 7.44(1H, s), 8.15(1H, d, J=8.5 Hz); [3C NMR (CDC13) d 15.47, 28.23, 30.09, 31·48, 52.06, 52.54, 55.81，80.82, 98.06，109.38，116.66，119.31，131.52，147.23, 152.31，166.57, 172.58; m/z (FAB) 413 (M+l)。
步驟C (4-胺基-3-曱氧基茉曱醯基鹽酸鹽 將N-BOC-4-胺基-3-甲氧基苯甲醯基-Met-OCH3(0.71克， 1.79毫莫耳）溶在二氯甲烷（4毫升）中並用3M HCl/Et2〇（12 毫升）沈澱。得到紅色沈澱物，用乙醚洗後在眞空泵上乾 燥整個晚上。所欲產物的總產量爲0.55克：m.p. 176-177。〇; !H NMR (CD3OD) d 2.08(3H, s)5 2.21(2H, m), 2.61(2H, m), 3·74(3Η，s)，4.02(3H，s)，4·79(1Η，m)，7.50(1H，d，J=8.2 Hz)， 7·57(1Η，d，J=4.1 Hz)，7.67(1H，s); 13C NMR (CD3〇D) d 15.26, 3 1.34, 31.42, 52.95, 53.38, 57.12, 112.29, 121.43, 124.57· 124.77，136.15，153.67，168.79，173.81。 化合物7
(4-胺基-1-茬甲醯基）-Met-OCHj 步驟A 4-胺基-1-荃曱酸 將4-胺基-1-葚腈（1.5克，8 91毫莫耳）懸浮在5〇% k〇h溶 液（18毫升）内。將異相溶液回流加熱2 _ 3天。在溶液變成 同相且TLC顥示沒有起始物時，將深紅色溶液冷卻並倒在 200毫升水上。將所得溶液過濾並用濃Ηαα澱所欲產物。 濾出所得紅色晶體且將濾液再過濾而得粉紅色晶體。第一 -261 - 不纸浓尺及適/彳]中@國家標準（CNS )八4規格（2l〇x 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 丨«· 訂 M1302 Λ7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（259 ) 份晶體經活性後處理脱除榼i A 3 * A t ^ ⑽降俘某些紅色。合計得到1.51克所 欲產物：㈣ 169_17rC; 4 NMR (CD3〇D) d 6.69(1H，d， J=UHZ)，7·38_7.43(1Η』)，7·格 7·54(1Η，m)，8·03(1Η，d， J二8.) Hz)，8·13(1Η，d，>8.2 Hz)，9·09(1Η，d，J=8.5 Hz); 13C NMR (CD3OD) d 107.39, 1 14.61, 122.99, 123.92, 125.21, 127·40’ 128·48，135·04’ 151.35，171.44; HRMS CiiH7N〇2，計 算値 187.0633;實測値，187.0642。 免驟B 基-卜苯曱龄 將4-胺基-1-葚曱酸（0·86克，461毫莫耳）溶在二氧環己 烷（9.2¾升）中。加入二碳酸二第三丁酯（lu克，5〇7毫莫 耳）並將混合物禮拌整個晚上。依對N_B〇c_4_胺基苯曱酸 所述的方式處理反應混合物而得〇.76克紅粉色固體所欲產 7.62 (2H，m)，7.79(1H，d，J=8.1 Hz)，8.12(1H，d，J二8.0 Hz)， 8·22 (1H，d，J=8.18 Hz)，9·02(1Η，d，J二8.9 Hz); 13C NMR (CD30D) d 26.68，81.62，119.06，123.40，124.57，127.03, 127.37，128.49，128.77，131，89，133.76，139.86，155.95, 170.73;元素分析 c17H17N04，計算値 C:66.90，H..5.96, N:4.88; 實測値 C:66.49，Η:6·08，Ν:4·79; m/z (EI)，289; HRMS C16H17N〇4，計算値287.1 158;實測値，287.1 15 1。 步驟C (N-B0C-4-胺基-1-莕甲醯基 VMet-OCH, 依上文對N-BC0-4-胺基苯曱醯基-Met-〇CH3所述將N- 262- 本纸乐尺度適用中国國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公势·） (請先閑讀背V0之注意事項再填寫本頁 衣 、11 ^•1 541302 A 7 B7 五、發明説明（26〇 ) BOC-4-胺基-莕曱酸（0.46克，1.60毫莫耳），曱硫胺酸甲酯 鹽酸鹽（0.35克，1·76毫莫耳），EDCI(0.43克，1.76毫莫耳）， Η〇ΒΤ(0.24克，1.76毫莫耳）和三乙胺（0.27毫升）置於二氯甲 烷（6.4毫升）中反應。在收拾處理及用乙酸乙酯/己烷再結 晶後，得到淡粉紅色晶體所欲產物（0.44克）：m.p. 13 1-132 2·41(1Η，m)，2.65(2H，t，J=7.1 Ηζ)，3·83(3Η，s)，4.99-5.06(1H， m)，6·68(1Η，d，J=8.0 Hz)，7·02(1Η，s)，7.56-7.59(2H，m)， 7.69(1H，d，J=7.9 Hz)，7.87-7·90(1Η，m)，8.02(1H，d，J = 7.9 Hz)，8.44-8.48(1H，m); 13C NMR (CDC13) d 15.56，28.31， 30.19，31.65，52.06，52.64，81.17，115.82，120.18，125,79, 126.37, 126.53, 127.18, 13 1.02, 135.65, 152.93, 169.04, 172.40; HRMS C22H28N2〇5S，計算値 432.1719;實測値 432.1702; m/z (FAB) 433 (M+l)。 步驟D , (4-胺基-1-莕甲醯基）-Met-〇CH,鹽酸鹽 將（N-BOC-4-胺基-1-莕甲醯基）-Met-〇CH3(0.57 克，1.31 毫 莫耳）用HC1/乙醚去保護而得白色固體所欲產物（0.31克）： m.p. 178-181〇C; lH NMR (CD3OD) d 2.08-2.14(4H, m), 2.20-2.30(1H? m), 2.57-2.75(2H, m), 3.82(3H, s), 4.87-4.9 1( 1H, m), 7.59(1H，d，J=7.5 Hz)，7.67(1H，d，J = 7.5 Hz)，7.71-7.80(2H， m)，8.03(1H，dd，J二7.1，2.0 Hz)，8_35(1H，dd，J=6.8，1.8 Hz); 13C NMR (CD3〇D) d 15.23, 3 1.40, 53.01，53.33, 1 19.90, 122.20, 126.15, 127.41，127.77, 129.09, 129.3 1，13 1.50, 132.33, 135.64, -263- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公趁) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁
•IT •鱗| 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 541302 Λ7 η 1 __ Li 五、發明説明（261 ) 171.77, 173.83; m/z (FAB)，369 (M+1)。 化合物8
(4-胺基-2-苯基苯甲醯基）-Met-OCHU 步驟A 4-硝基-2-苯基甲苯 將2 -溴-4-硝基曱苯（2.16克，10.00毫莫耳）和苯基硼酸 (1.46克，12.00毫莫耳）於氮氣下溶在無水DMF(25毫升） 内。於混合物中加入Pd(Ph3P)4(0.58克，5%)。將混合物置 於100°C加熱整個晚上。將溶液倒在1N HC1上並用Et20萃 取。粗產物在氧化矽凝膠上用己烷作爲洗提劑予以層析分 離。在用乙醇再結晶後，得到淡橘色針狀所欲產物（123 克）：m.p· 69-71。(：； 4 NMR (CDC13) d 2.36(3H，s)，7.29-7.40 (2H，m)，7·41-7.49(5Η，m)，8.07-8.10(2H，m); 13C NMR (CDC13) d 20.68, 121.96, 124.51，127.78, 128.41，128.83, 13 1.06, 139.06, 139.44, 142.97, 143.48，146.05;元素分析 CuHnNOi 計算値 C:73.26, H:5.20, N:6.5 7,實測値，C:73.10, H:5.12, N:6.50; m/z (El) 213; HUMS C13HUN〇2,計算値2 13.0790;實測値2 13.0793。
步驟B 4-硝基-2-苯基苯曱酸 將4 -硝基-2-苯基甲苯（0.5克，2.34毫莫耳）溶在水（4.6毫 升）與吡啶（2.3毫升）中。將混合物加熱到回流後加入 kMn〇4( 1.85克，11.7毫莫耳）〇將反應混合物力口熱整個晚上 後’將;谷液過遽和用滞水洗數次。將水溶液調成酸性並將 產物萃取到乙酸乙酯内。將乙酸乙酯溶液以Na2S〇4脱水並 -264- 本纸法尺度賴巾g @家CNS ) A4g ( 210父297公趁7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 541302 Λ7 Β/ 五、發明説明（262 ) 眞空脱掉溶劑而得所欲產物（0·37克）：m.P· 174_176°c，4 NMR (CD3〇D) d 7.38-7·48(5Η， m)， 7·96(1Η， d， J=8.5 Ηζ)， 8.21(1H，d，J=2.3 Hz)，8.28(1H，dd, J=8.48，2.37 Hz); 13C NMR (CD3〇D) d 122.95，126.09, 129.27，129.42，129.49, 131.56，139.26，140.42，144.41，150.17，170.52; m/z (El) 243 (M)。
步驟C (4-硝基-2-笨基苯甲醯基VMet-OCHU 根據上文對（N-BOC-4-胺基苯曱醯基）-Met-〇CH3所述程 序將4 -硝基-2-苯基苯甲酸（0.3克，1.23毫莫耳），甲硫胺酸 甲酯鹽酸鹽（0.27克，1.35毫莫耳），EDCI(0.26克，1.35毫莫 耳），Η〇ΒΤ(0·18克，1.3 5毫莫耳）和三乙胺（〇.19毫升）置於 •無水二氯甲烷（4.9毫升）内反應。將產物用乙酸乙酯/己烷 再結晶後，得到所欲產物（0.41克）：m.p· 98-1 〇rC; 4 NMR (CDC13) d 1.62-1.73(1H，m)，1.79-1.88(1H，m)，1.91(3H，s)， 1.99(2H，t，J = 7.2 Hz), 3·59(3Η，s)，4.53(1H，m)，6.45(1H，d， J=7.8Hz)，7.33-7.40(5H，m)，7.67(lH，d，J=8.3Hz)，8.07-8.12(2H，m); 13C NMR (CDC13) d 14.92, 29.1 1，30.67, 5 1.5 1， 52.29，121.86，124.74，128.27，128.60, 128.69，129.52, 13 7.50, 140.56，141.02, 148.09，167.23, 171.23; m/z (FAB)，389 (M+l)。
步驟D (1二脖-基毛基苯甲醯基VMet-〇CHi 將（N-硝基-2-苯基苯曱醯基）_Met:〇CH3(0.35克，0.90毫莫 耳）溶於乙酸乙醋（9.0毫升）中。於此混合物中加入SnCl2 · - 265- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)><297Λ>^ ) (請先3讀背面之注意事項再填寫vr貝 、1Τ •續| 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 經濟部中丧標準局員工消费合作社印製 本纸乐尺度適用中g國家標準（ Λ7 D ^ 五、發明説明（263 ) 2Η2〇(1·〇2克，4.5毫莫耳）並於氮氣下將反應混合物回流加 熱一小時。將混合物倒在冰上，用NaHCCb使溶液呈驗性 益將產物萃取到乙酸乙酯内數次（7-8)。合併乙酸乙§旨★ 液，用食鹽水萃洗再以NkSC»4脱水。眞空脱除溶劑而得黃 色固體所欲產物（0.24克）：4 NMR (CDC13) d 1.58-1·7〇(1η m)，1.80-1·92(1Η，m)，1·98(3Η，s)，2.06(2H，t，J=7.7 Ηζ)，3 62 (3H，s)，4·00(2Η，br s)，4·56-4·63(1Η，m)，5.84(1H，d，J=7 7 Hz)，6.50(1H，s)，6.61(1H，d，J=8.4 Hz)，7.29-7.42(5H，m)， 7·58(1Η，d，J=8.3 Hz); 13C NMR (CDC13) d 15.02，29.25, 31.25，51.57，52.15，113.27，115.88，123.52，127.56，128.3 7, 128.44，130.92，140.66，141.44，148.53，168.58，171.91。 化合物9 嘆吩基）苯曱醯基VMet-OCI·^ 根據製備化合物8所用方法，使用嘍吩-2_酮酸取代苯基 翻I而製得標題化合物。 化合物1 0 菩基）苯曱醯基）-Met-〇CEh 根據製備化合物8所用方法，用卜莕基g朋酸取代苯基§羽 酸而製得標題化合物。 化合物1 1 基-3’-甲基聯苯 α由卜/臭硝基苯與1-溴-3-曱基苯透過Suzuki偶合製得 標題化合物。 - 化合物1 2 -266 CNS ) A4規格（2丨〇>( 297公釐 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
五發明説明（264 4-胺基-4’-聯笨曱酸 步驟A 4 -硝基-4、甲基聯苯 漠4、确基苯與溪_心甲基苯經由suzuki偶合製得芦 題化合物。 ^ 步驟B 4 -硝基-4 ’ -聯苯甲酸 、”二由將心硝基-4，_曱基聯苯以ΚΜη04氧化而製得標題化合 物
步驟C 生-胺基-4、聯茉甲酸 將心硝基聯苯曱 合物。 酸經由鈀催化氫化反應製得標題化 化合物1 3
胺基-3 ’ -聯苯曱酷 步驟A ^ 硝基-3 ’ -曱基聪笑 对1-溴-心硝基苯與^溴·3_甲基苯 題化合物。 經由Suzuki偶合製備標 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
步驟B 將4-硝基 t硝基-3、聯笨甲色 曱基聯苯用KMn〇4氧化而製得標題化合物 步驟C . Ij：胺基-3、聯苯甲齡 本纸張尺度適用中國國家標毕（CNS ) -267- A4規格（210X 297公釐） 541302 Λ7 Ο勹 L * » 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 '發明説明（265 ) 將4-硝基-3’-聯苯甲酸以鈀催化氫化反應製得標題化合 物0 化合物1 4
曱氧基聯苯甲酸 步驟A 甲氧基-4-硇基-3、甲基聯苯 用1-溴-2-甲氧基硝基苯與曱基苯基醐酸在乙酸鈀 存在中反應而製得標題化合物。
步驟B 甲氧基-4-硝基-3 ·-聯苯甲酸 將2-甲氧基-4·硝基-3，-甲基聯苯以KMn〇4氧化而製得標題 化合物。
步驟C t胺基-2-甲氧基-3，-聯苯甲酸 將2-甲氧基-4-硝基-3，-聯苯甲酸以鈀催化氫化反應製得 標題化合物。 化合物1 5 七胺基-2-晃^^基_3、聯苯曱酸 以類似於製備化合物1 4所用方法可製得標題化合物。 j匕合物 脖基苯甲酸 以類似於製備化合物1 4所用方法可製得標題化合物。 曱醯基 VMet-〇CH3 -268- 表纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^7^ (诗先¥讀背云之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541302 五、發明説明（ 266 )
步驟A 2 -澳-4-硝基笨甲酸 將2 - >臭-4-硝基苯（5.0克’ 23.14毫莫耳）溶在p比咬（23亳升) 和水（46毫升）内。將異相混合物加熱到60°C並小心地加入 KMn〇4(l8.29克，115.7毫莫耳）。然後在回流下加熱混合物 整個晚上。將反應混合物過濾並萃取到乙酸乙酯内，以 MgSCU脱水並具空脱除溶劑。將粗產物溶於NaOH水溶液 内並用己烷萃洗。使水相呈酸性並將產物萃取到乙酸乙酯 内。合併乙酸乙酯溶液，以NaJCU脱水並眞空脱除溶劑而 得所欲產物（3.72 克）：m.p· 158-16CTC; NMR (CD3OD) d 7.81(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08(1H, d? J=8.5 Hz), 8.30(1H, s); 13C NMR (CD3OD) d 121.96, 122.75, 129.36, 132.24, 139.52, 149.54，167.75;元素分析C7H4BrN04 ·0· 1乙酸乙酯計算値， C:34.88, Η:1.90, Ν:5·50;實測値 C:34.68, H:1.86, N:5.82。
步驟B 3,5-二甲基苯基醐__ 在經乾燥，填充氮氣，裝有添液漏斗與回流冷凝器的燒 瓶内，用無水THF(18.8毫升）覆蓋鎂屑（丨.44克，59 43毫莫 耳）。在运始格任亞反應之後於其中加入5 _溴-間_二曱苯 (10克，54.03毫莫耳）/THF(l5毫升）。該添加係在數分鐘内 進行，其後將反應混合物回流加熱丨-2小時直到大部份的 鎂已反應爲止。之後將反應混合物冷卻並轉移到裝配到裝 有硼酸三異丙酯（24.9毫升）處於-70。(：下的加液漏斗内。於 數分鐘内進行滴加並將混合物回溫到室溫並予以攪拌整個 ___ -269- 尽仏張尺反適用中国國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇χ 297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541302 Λ7 r> η ------- - ^ / 五、發明説明（267 ) 晚上。將灰色溶液傾倒在2M HC1上，其立即轉化爲黃 色。用Et2〇萃取該溶液並合併Et2〇液份，以MgS〇4脱水並 具空脫除溶劑而得所欲產物（2 41克p m p. 249-251。〇; ιΗ NMR (CDC13) d 2·44(6Η，s)，7.23(1H，s)，7·84(2Η，s); 13C NMR (CD3OD) d 21.36, 133.28, 134.39，137.48。
步驟C 4 -硝基-2-(3,5-二甲基苯基）苯甲酸 將2 -溴-4-硝基苯甲酸（〇·43克，2.03毫莫耳）與3,5-二甲基 苯基蝴酸（0.334克，2.23毫莫耳）在氮氣下溶在無水DMF(25 龛升）之内。於此混合物中加入Cs2C〇3(1 66克，5 〇8毫莫耳） 接著加入Pd(Ph3P)4(0.12克，5%)。將混合物置於i〇〇°C加熱 整個晚上。將溶液倒在1N HC1上並用Et20萃取。將其以 MgSCU脱水並眞空脱除溶劑。粗產物在氧化矽凝膠上用己 烷和乙酸乙酯的9 : 1混合物層析分離而得所欲產物（〇 34 兄）：4 NMR (CDC13) d 2.36(6H，s)，6.99(2H，s)，7.07(1H，s)， 8.03(1H，d，J=9.0 Hz)，8.23-8.25(2H，m); 13C NMR (CDC13) d 21.28，121.68，123.68，125.74，126.07，130.22，131.19，131.31， 135.04; 138.21，144.74, 170.75。
步驟D 二 $ 基苯基）茉甲醢基）-Met-〇CH3 裉據上文對（N-BOC-4-胺基苯甲醯基）-IyIet-〇CH3將4 -硝 基-2-(3,5-二甲基苯基）苯曱酸15克，〇55毫莫耳），曱硫 胺酸甲醋鹽酸鹽（0.11克，〇 55毫莫耳），EDCI(0.11克，0.55 莫耳）’ H〇BT(0.07克，0.55亳莫耳）和三乙胺（〇.〇8毫升） -270- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X 297公f ) (讀先閱讀背vg之注意事項再填寫本頁) 、-σ 續| 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541302 Λ 7 五、發明说明（268 ) 在無水二氯曱烷（2.2毫升）内反應。於用乙酸乙酯和己烷再 結晶之後，得到所欲產物（0.13克）：m.p· 122-124T：;巾 NMR (CDC13) d 1·2-1·84(1Η，m)，1.85-1.97(1H，m)，2.01(3H， s)，2.〇5(3H, t，J=7.7 Hz)，2·38(6Η，s)，3·70(3Η，s)，4.67-4.74 (lH，m)，6.03(lH，d，J=7.9Hz)，7.05(2H，s)，7.09(lH，s)，7.84-7·87(1Η，m)，7·84-7·87(1Η，m)，8·23-8·26(2Η，m); 13C NMR (CDC13) d 15.20，21.26，29.22，31.15，51.79，52.57，122.07, 125.11，126.27, 130.03, 130.53, 137.77, 138.82, 140.29, 141.56, 148.41，167· 14，171.53 0
步驟E
Cl-胺基二甲基苯基）笨甲醯基）-Met-〇CH3 將（4_硝基_2_(3,5_二甲基苯基）苯甲醯基）-Met-〇CH3(〇.ll 克，0·26毫莫耳）溶在乙酸乙酯（3·〇毫升）中。於該混合物 内加入SnCb · 2Η2〇（0.3克，1.30毫莫耳）並在氮氣下回流加 熱反應6小時。依上文對（4-胺基-2-苯基苯甲醯基）-Met-OCH3所逑收取處理混合物而得所欲產物（〇15克）·· NMR (CDC13) d 1·60-1·7〇(ιη，m)，1.80-1.90(1H，m)，1.99(3H，s)， 2·05(2Η，t，J-7.6 Hz)，2.33(6H，s)，3.64(3H，s)，3.93(2H，br s)， 4.6 卜4.64(1H，m)，5·82(1Η，d，J二7·7 Hz)，6·49(1Η，d，J=2.3 Hz)，6.62(1H，dd，J=8.4，2.4 Hz)，6.98(2H，s)，7·00(1Η，s)， 7·65(1Η，d，J二8·3 Hz); 13C NMR (CDC13) d 15.08，21.17, 29.28, 31.49, 51.70, 52.18, 113.30, 115.94, 123.55, 126.36, 129.32, 13 1.23, 138.15, 140.72, 141.92, 148.40，· 168.45, 172.01。 製備例1 _____ -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本\貝) 衣· 541302 Λ 7 Β7 五、發明説明（ 269 ) 式B-NH溪見 使用對化合物1 - 1 8所用程序製備表1，1〇-126(Β-ΝΗ2)項 的苯胺，不同處在於將曱硫胺酸甲酯改換成曱硫胺酸鐵甲 gg，（S-Me)半胱胺酸曱酯，絲胺酸甲酯，（〇-iMe)絲胺酸曱 醋，（Ο-Me)高絲胺酸曱酯，高絲胺酸内酯，異白胺酸曱 酯，白胺酸曱酯，正白胺酸甲酯，正纈胺酸甲酯，環己基 丙胺酸甲S旨，苯丙胺酸甲酯，或毅胺酸二甲g旨。
(請先閲讀背面之洼意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4-溴-2-苯基苯甲醯基甲硫胺酸甲酯 製備例2 A g臭-2-苯基苯曱酸 用NaN〇2 (1.1當量）處理4-胺基-2-苯基苯甲酸甲酯（IQ當 量）在稀HBr水溶液内之溶液而形成偶氮鹽-。接著用 (1·1當量）處理反應並予以加熱。TLC分析判斷爲完全時； 將混合物萃取到乙酸乙酯内並將其脱水和蒸發。在氧化矽 凝膠上以層析術純化標題芳基溴化物。 製備例2 Β 4 -溴-2-苯基苯甲酸_ 在製備例2 Α所得化合物（丨.0當量·）在四氫呋喃（THF)和水 的3 : 1混合物内之溶液中加入超量（15當量）的Li〇H。丁1匸 -272 - 訂 V- /1: 541302 五、發明説明（27〇 分析判斷反應爲完全時，蒸掉溶劑並將剩餘水層酸化到 pH=3並萃取到乙酸乙g旨内將其脱水和蒸乾後，在氧化碎 凝膠上以層析術予以純化。 製備例2 ^臭―2·基羞胺酸甲酯 於製備例2Β所得化合物（1·〇當量）/二甲基甲酿胺（dmf) 落液中加入3-羥基-^,3·苯并三__4(3H)_酮（1 5當量）接著 加入甲硫胺酸甲酯（〗·〇當量）和卜（3_二甲胺基丙基）_3_乙基 碳化二醯亞胺鹽酸鹽（1.5當量）。於丁 LC分析判斷爲完^ 時，將反應落取在乙酸乙酯内，用1N 11(：1與飽和食鹽水予 以萃洗後，將其脱水和蒸乾。粗反應混合物以管柱層析術 純化而传標75¾化合物。
製備例2 D 甲醯基甲硫胺酸甲酯代^^ 用NaN〇2(l.l當量）處理扣胺基苯基苯甲醯基甲硫胺酸 甲酯（1.0當量）在稀HBr水溶液中的溶液。用CuBr(1」當量） 處理反應並予以加熱。ΤΙΧ分析判斷爲完全時，將混"合物 萃取到乙酸乙詣内並予以脱水和蒸發。在氧化矽凝膠上以 層析術純化標題芳基溪化物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備例3 式B-Br芳基溴化物 根據製備例2的程序反應表丨（Β-νΗ2)苯胺而得表7中所列 芳基溴化物。 〇
〇Η 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ^41302 五、發明説明（271 實施例
洛酮-5-胺曱基蕤基）胺基-2-苯基苯甲醯基甲 硫胺酸 實施例1 A 酮-5-胺曱基羰某）胺基-2-苯基苯曱酸曱酯 於4-胺基-2-苯基苯曱酸曱酯鹽酸鹽（10當量）在曱苯中 的溶液内加入三光氣（0·33當量）並將混合物回流加熱直到 TLC分析判斷爲完全爲止。將該中間體不經純化即與（s)_ 5-胺甲基比咯酮（1.〇當量）和三乙胺（2〇當量）反應。tlc 分析判斷爲完全時，將反應溶取在乙酸乙酯内並用lNHCl 和食鹽水萃洗，蒸發及在氧化矽凝膠上以層析術純化。
實施例1 B 本纸張尺度適用中國國家標準 -274- (CNS ) A4規格（210x 297公梦） ^41302 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（272 ) 乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（1·5當量）。TLC分析判斷爲完全 時，將反應溶取到乙酸乙酯内，用IN HC1與匏和食链水萃 洗後，脱水並蒸乾。粗反應混合物經管柱層析術純化而… 標題產物。 # 實施例1 D 實施例1 A 胺曱基羰基）胺基二 硫胺酸甲酯，另一製法 於4 -胺基-2-苯基苯甲醯基甲硫胺酸曱酯（1〇當量）/。氣 甲烷溶液中加入光氣/甲苯溶液（1.〇當量）和三乙胺（2 〇 = 量）。中間體不經純化即與（S)-5-胺曱基-孓吡咯酮（1〇當^) 和三乙胺（1.0當量）反應。TLC分析判斷爲完全時，將H 溶取在乙酸乙酯内並以1N HC1與食鹽水萃洗，蒸發，及2 氧化石夕凝膠上以層析術純化。
實施例1 E 二孓胺曱基羰基）胺某 私胺故 於實施例1C所得化合物在THF/水3 : 1混合物中的溶液 内加入超量的Ll〇H(1.5當量）。丁“分析判斷水解完全時， 蒸掉溶劑並將剩餘水層酸化到pH=3且萃取到乙酸乙酯 内，其經脱水和蒸乾後，在氧化矽凝膠上以層析術純化。日
尽纸張尺度賴巾gg家標) A4規格（2I〇x 297^^-y (諳先閏讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 )41302 A7 B7 五 、發明説明（273 實施例2 土比咯酮-5二胺曱基硫m基）胺基-2-苯基苯甲醯基 曱硫胺^ 依實施例1中所述但用硫光氣（1.0當量）取代三光氣（0.33 當量）而製備標題化合物。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實也例3 土丄二2 4比洛酮-5-胺曱基亞續醯基）胺基-2-苯基苯曱醯 基甲硫胺酸 實施例3 A 吡咯酮乃-胺曱基亞磺醯基）胺基苯棊-苯曱醯 基甲硫胺酸甲酯 於4-胺基-2-苯基苯甲醯基曱硫胺酸甲酯（1.〇當量）/二氯 甲燒溶液内加入亞磺醯氯（10當量）與三乙胺（2.0當量）。 於胺完全反應之後，加入（S)-5-胺甲基-2-吡咯酮（1.0當量）。 TLC分析判斷反應完全時，依實施例1 a中所述分離產物 並在氧化矽凝膠上以層析術純化。 實施例3 B 吡咯酮胺曱基亞磺醯·基）胺基 基曱硫胺酸 -276 表紙乐尺度適用中ϋ國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公兹） *1Τ #: 541302 五、發明説明（274 )
、於μ施例3A中所得化合物在THF/水3 ·· i混合物中的溶 液内加入超量的LiOH(1.5當量）。TLC分析判斷水解完全 時，恶掉溶劑並將剩餘水層酸化到pH=3且萃取到乙酸乙 醋内，將其脱水並蒸乾後，在氧化矽凝膠上以層析術純
MeS NH Γ NH Γ 〇
Η 〇 To 實施例4 ilK_S)-2-吡咯酮-5-胺甲基確醯基）胺基-2-笨基茇曱醯其 曱硫胺酸 實施例4 A 4-((SV-2>^k洛酮-5-胺曱基續醯基）胺基-2·•苯基苯曱g盛某 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員Η消t合作衽印¾ 甲硫胺酸曱酯 於4-胺基-2-苯基苯曱醯基甲硫胺酸曱酯（1.〇當量）/二氯 曱烷溶液中加入硫醯氯（1·0當量）和三乙胺Χ2·0當量）。於 胺完全反應後，加入（S)-5-胺甲基-2-吡咯酮（1.0當量）。 TLC分析判斷反應完全時，依實施例1 Α所述分離產物並 在氧化碎凝膠上以層析術純化。 實施例4 B 口比洛銅-5 -胺甲基罐酸基）胺基-2 -本基革·曱駿基 甲硫胺酸曱酯，糸一程序 择1當量4 -胺基-2-苯基苯曱醯基甲硫胺酸曱酯（1·〇當量） -277- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4^格（210X 297公改) 541302 Λ7 五、發明説明（275) 與硫酿氯（1.0當量）在乙腈中含有催化量氯化銻（v)之溶液 加；^到回？直到T L C分析判斷爲完全爲止。之後將溶液冷 卻’過濾並減壓脱除所有揮發物。將剩餘物溶取在二氯曱 烷中並用三乙胺（1當量）和（S)-5-胺甲基-2-吡咯酮（1.0當量） 處理。TLC分析判斷反應完全時，依實施例1 a所述分離 產物並在氧化矽凝膠上以層析術純化。
實施例4 C 吡咯酮甲基磺醯基）胺某七苯基苯甲醯4 甲硫胺酸甲酯 將實施例4 A所得化合物根據實施例丨B的程序水解而得 標題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
±：as比咯嗣苯基苯曱醯基曱硫胺酸 、1Τ 每濟部中央榡準局貝工消費合作社印製
實施例5 A 甲酸曱酯 於4_胺基-2_苯基苯曱酸曱醋αο當量）/濃HC1溶液中加 入亞硝酸納（1]當量）溶液直到有超量亞硝酸存在爲止。 將氯重氮鹽倒在二氧化硫（1.〇當量.），氣化銅（聊5當量） 和KC1( 1 · 1田1)在一氧雜環己烷中的溶液内。分析指 、__ - 278 - &%乐尺度適用中國國家標準（cns 541302 五、發明説明（276 ) Λ 7
經濟部中央榡準局員工消費合作.社印製 示反應完全時，用水稀釋混合物並萃取到苯内，將其脱水 並蒸乾而得標題磺醯氯。 實施例5 B 4-aS V2-毗咯酮-5-胺甲基）磺醯基）-2-苯基笨 於實施例5 A所得化合物（1.0當量）/二氯曱烷溶液中加入 (S)·5-胺曱基·2_吡咯酮（1.0當量）和三乙胺（1.0當量）。TLC 分析判斷反應完全時，蒸掉溶劑並將剩餘物在氧化碎凝膠 上以層析術純化。 實施例5 C ^洛酮-5-胺甲基）磺醯某）-2-艽甚笨甲酸 將實施例5 B所得化合物根據實施例1 b的程序予以水解 而得標題產物。 ί施例5 D 4-((S):gj比-胺U、）磺醯基苯基笨甲醯某、甲 酸曱酯 於貫施例：)C所得化合物（丨〇當量）/ DM[F溶液中加入3 _羥 基-1，2,3-苯幵三唑_4(3Η)_酮（1 5當量）接著加入甲硫胺酸甲 ㉛（1.0田Τ 1-(3-二曱胺基丙基乙基碳化二醯亞胺鹽 畋鹽（1.)田I)。丁LC分析判斷爲完全時，將反應溶取到乙 ，乙酷内，用1NHC1與飽和食鹽水萃洗後，予以脱水和蒸 乾祖反應〜口物經官柱層析術純化而得標題產物。 免施例5 E 基）胺基-2-苯基苯甲醯基^ ，另一製法
匕紙張尺度適用中國國家標準 (諳先閏讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 541302 Λ 7 U7 五、發明説明（277 ) '—''一 於4 -胺基_2-苯基苯曱醯基曱硫胺酸曱酯（1〇當量）/濃 HC1溶液中加入亞硝酸鈉（Μ當量）直到有超量亞硝酸存在 馬止，於此時用氣態二氧化硫和氯化銅（π)處理該氯重氮 鹽而得磺醯氯（〇· 1當量）。將此中間物與（s)-5-胺曱基咐 咯酮（1.0當量）和三乙胺（1.0當量）根據實施例5]5的程序反 應而得標題化合物。
實施例5 F 比洛嗣-5_胺甲某一羰基）胺基苯基苯甲 硫胺酸 於實施例）D所得化合物（丨〇當量）在THF/水3 :丨混合 :的溶液内加入超量的Li〇H(1.5當量）。Τ1χ分析判: 解元王時，热掉；^劑並將剩餘水層酸化到pH=3且萃取 乙酸乙ga内，知其脱水並洛乾後，在氧化矽凝膠上以層 術予以純化。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 ，11
CONHMet .咱· 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 硫胺酸 實施例6 ! - 2 -各基苯較甲醋 用NaNCMU當量）處理4_胺基士笨基苯甲酸甲叩 量）在稀卿4水落液中的溶液直到.有超量亞确酸存在】 成重氮鹽為止。用水將此簦進—步稀釋並加將混< -280- (210X297公沒） 541302
萃取到乙酸乙酯内，將其脱水和蒸乾。在氧化矽凝膠上以 層析術純化標題§旨。
例 ό B 比呢苯基苯曱酸曱 對實施例6 A所得酚（1·〇當量）溶液用2 _溴吡啶（1〇當量） 在NaH(1.0當量），*K2C〇3(2.〇當量）與銅（1·〇當量）存在中 於DMF或吡啶内予以處理。脱除溶劑並在氧化矽凝膠上以 層析術分離。
免施例6 C III2-。比啶基V2-苯基苯曱酸 用Na〇H(2.0當量）處理實施例6B所得酯（丨〇當量）/含水 曱醇溶液並攪拌到TLC分析判定反應完全爲止。將混^物 酸化，用水稀釋，並萃取到乙酸乙酯内，將其脱水和蒸 乾。於氧化矽凝膠上層析術純化而得標題產物。
實施例6 D 比咬氧基苯基苯曱醯基甲硫胺 根據實施例1 C的程序將實施例6 c所得產物偶合到甲石气 胺酸曱§旨。
實施例6 E 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ½ 呢氧基）_2_苯基苯曱醯基曱硫胺酸甲酯 用NaNCM 1.1當量）處理4-胺基-2-苯基苯曱醯基甲殖胺酸 曱醋（1.0當量）在稀ΗΑ〇4水溶液中的溶液直到有超*亞硝 酸存在以形成重氮鹽爲止。將此鹽用水進一步稀釋並加熱 形成酚，將其在氧化矽凝膠上以層析術純化。用3 _溪口比 -281 - 本纸&尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 541302
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Λ7 五、發明説明（279) 咬（1·〇當量）在NaH(1.0當量），或K2CO3(2.0當量）與詞（1 當量）存在中在DMF或π比咬内處理該盼溶液（ίο當 除溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術分離出產物。
實施例6 F 4-(2-p比咬氧基）-2-苯基苯曱醯基曱硫胺 根據實施例1 B的程序將實施例6 E所得化合物水解而〜 標題化合物。 ^
CONHMet 實施例7 氧基V2-笨基苯甲醯基曱硫胺吃 依實施例6中所述用3 -氯甲基吡啶鹽酸鹽取代2 ·溴吡咬 而製備標題化合物。
OH 實施例8
吡咯U-胺基曱某、蕤氮策苯基茉甲醯基甲 辞L胺酸 貫施例8 A 全ϋιΑιΜ甲基）羰氣某-2-笨基苯甲醯基 胺酸甲酯 -282- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公漦） Γ讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}
Λ7 B7 五、發明説明（2δ〇 ) 於見，例6 E所得4 -輕基士苯基苯甲酷基甲疏胺酸甲醋 α〇當量）/二氯甲垸溶液中加入光氣/甲苯（1 〇當量）溶液 和對-一甲胺基批呢（2·〇當量）。TLC分析判斷反應完全 時’用曱苯驅除劑蒸掉溶劑。將氯曱酸酯不經純化即與 (S)-5-胺甲基-2-口比哈嗣（1·〇當量）與三乙胺（1〇當量）在二氯 甲烷中反應。TLC分析判斷爲完全時，將反應溶取在乙酸 乙醋内並用iNHC!和食鹽水萃洗，蒸發，及在氧化石夕凝膠 上以層析術純化。
兔施例8 B m氧基苯基苯曱醯基甲| 按酸 根據實施例1 B的程序水解實施例8 A所得化合物而得標 題產物。 (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 〇
OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁
4-((S)-2-吡咯酮-5-胺曱基）硫羰氧基-2-苯基苯曱醯基[ 硫胺酸甲酯 依實施例8所述但將光氣/甲苯改換成蘇光氣而製得標題 化合物3
OH -283 - 本纸張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A 7
五、發明説明（281 ) 實施例1 t 4-((SV2‘查基）亞 -棊-2-苯基苯 ^^ 曱硫胺酸 依實施例8中所述但將光氣/曱苯改換成亞磺醯氯而製備 標題化合物。
OH -- f讀先閎讀背面之>1意事項再填寫本頁} 4-((S)-2-吡咯jgjJ-歷甲基）磺醯氧基）-2-笨基苯甲趋基甲 硫胺酸 依實施例8所述但用硫醯氯取代光氣/甲苯而製備標題化 合物。
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CONHMet ‘ 實施例1 2 4-(3-吡啶亞甲硫基）-2-苯基苯甲醢基曱硫胺酸 實施例1 2 A ilAjgu基-2-苯基苯曱酸甲酯 用NaN〇2( 1.1當量）處理4-胺基-2-苯基苯甲酸曱酯（1.0當 f)在稀H2S〇4水落液中的溶液以來成重氮鹽。用Ss(10當 量）處理反應並加熱。將混合物萃取到乙酸乙酯内，將其 -284- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（2丨0X 297公浼） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 A7 B7 ' ''-------------------------- 五、發明説明（282 ) 脱水和蒸乾。於氮化矽凝膠上以層析術純化標題硫酚。
實施例1 2 B 里_甲硫基）-2-苯基苯甲酸甲薛 用2-氯曱基吡啶鹽酸鹽（1〇當量）在NaH(2 〇當量）或 Κ/〇3(3.0當量）存在中於DMF或吡啶内處理實施例12八所 得硫酚溶液（1.0當量）。脱除溶劑及在氧化矽凝膠上以層 析術分離出產物。 3
實施例1 2 C 口比^硫亞甲基）-2-苯某茇甲紿 根據實施例6 C的程序水解實施例12B所得化合物而得標 題酸。
實施例1 2 D ll(2^比咬硫亞曱一基苯基苯甲醯基曱硫胺酸曱酷 根據實施例1 C的程序將實施例12C所得—產物偶合到甲 硫胺酸甲酯而得標題化合物。
實施例1 2 E 4二(2^比症硫亞U 苯基苯甲醯基甲硫胺酸曱酯，代 用程序1 用NaN〇2( 1.1當量）處理4_胺基_2-苯基苯甲醯基曱硫胺酸 曱§旨（ι·ο當量）在稀h2S〇4水溶液中的溶液以形成重氮鹽。 用Ss( 1.0當量）處理反應並加熱。將混合物萃取到乙酸乙酯 内’將其脱水並蒸發而得2 _苯基氫硫基苯甲醯基-甲硫 胺酸曱黯。在氧化矽凝膠上以層柄術純化該硫酚。用2 一 氯甲基说咬鹽酸鹽（1.0當量）在NaH(2.0當量），或ΚΚ〇3 ___ - 285 - 本纸浪尺度適用中国国家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ 297公兹） (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 541302 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
A 五、發明説明（ 283 ) (3·0當量）存在中於dMF或吡啶内處理該硫酚溶液（1 〇當 里）°脱除溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術分離該產物。
實施例1 2 F
Kl：.?比咬每亞甲基）-2-苯基苯甲醯基曱疏胺酸甲§旨，代 用程序2 將4-胺基-2-苯基苯甲酸曱酯（1〇0毫莫耳）與5〇0/〇硫酸混 合，並以冰_水浴冷卻。於良好攪拌下在上述混合物中慢 慢加入冷的亞硝酸鈉（110毫莫耳）/水溶液，將反應溫度保 持在10 C下。於冷的反應混合物中將粉末狀無水碳酸鈉 (100¾莫耳）分小份加入，直到反應混合物達到7至8爲 止然彳交，將反應混合物分小份地加到對-甲氧某字基硫 化鈉溶液内（用i 10毫莫耳對-甲氧基芊硫醇與兄毫莫耳2 〇 M NaOH水，谷液反應製得）。於添加完畢後，將反應混合物 回流到TLC分析判斷爲完全爲止。接著用乙瞇萃取反應混 合物，並對有機萃取液用碳酸鈉水溶液，水和食鹽水依次 萃洗，用無水硫酸鎂脱水，過濾並眞空濃縮。之後在氧化 矽妓膠上以管柱層析術純化剩餘物。將如此所得產物溶在 曱醇和水中，接著加入氫氧化鋰（2〇〇毫莫耳），並將混合 物回f $jTLCi析判斷水解完全爲止。將反應混合物用⑽ HC1酸化並萃取到乙^乙§旨内。有機萃取液經食鹽水萃 洗，=無水硫酸钟脱水，並眞空濃縮。將所得粗產物再溶 於二氯甲烷中，加入…·二甲胺基丙基乙基碳化二醯 亞胺（U當量）和}，基苯弁三哇（1·2當量）。搜掉反應直 到TLC分析判斷爲完全爲止，再用乙㈣釋。混合物經 -286- 表纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210x297公兹） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 -續， 541302 Λ7 ----------- H7 五、發明説明（ 284 ) ^ 食鹽水’萃洗後，以無水硫酸鍰脱水，過;慮及眞空濃 縮。剩餘物即在氧化矽凝膠上以管柱層析術純化。將所得 產物落於三氟乙酸中並加入茴香醚（1·5當量），和二乙酸 水（1.2當量）。於TLC顯示沒有起始物留下之後，用乙醚稀 釋反應混合物，再用水，食鹽水萃洗，以無水硫酸鎂脱 水，過濾，和眞空濃縮。所得粗物質以管柱層析術純化而 得2 -苯基氫硫基苯甲醯基-甲硫胺酸甲酯。對此硫酚 (U田昼）的洛液用2-氯甲基比咬鹽酸鹽（ι.〇當量）在ν这η (.0¼量）’或K2C〇3(3.0當量）在DMF或ρ比咬中處理。脱除 /谷劑及在氧化矽凝膠上以層析術分離出產物。 ‘'
實施例1 2 G 比咬硫亞甲基)二g-苯基苯曱醯基甲硫脖玆 裉據實施例1 B的程序水解實施例12D所得化合物而得標 題產物。 τ (辞先閣讀背面之注意事項再填寫衣頁 、-0
實施例1 3 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 11.<^二姓症硫基)二2_苯基苯曱基曱硫胺酸 實施例1 3 ^ 4 -說-2-笨基苯甲 曰用NaNCMi]當量）處理4_胺基苯基苯曱酸曱酯（1 〇當 量）在稀HBF4水溶液中的溶液直到超量亞硝酸存在爲止: 將混合物萃取到乙酸乙g旨内，將其脱水和蒸發。在氧化砂 -287- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNs ) a4規格（21〇>< 297公發） 541302 Λ： r> - D i 五、發明説明（285 ) 凝膠上以層析術純化標題酯。 實施例1 3 B 4 -氣-2·•苯基苯曱酸 根據實施例6 C的程序水解實施例13 a所得化合物而得標 題酸。
實施例1 3 C 苯基苯曱醯基曱硫胺酸曱酯 根據實施例1 C的程序將實施例13B所得產物偶合到曱硫 胺酸甲酯而得標題化合物。
實施例1 3 D 比咬硫基）-2-苯基苯甲酷基甲硫胺酸甲酷 對實施例13C所得氟苯甲酸酯（1〇當量）和2-氯硫基吡啶 (1·〇當量）用K2c〇3(2.0當量）或NaH( 1_0當量）在DMF或 DMSO中處理且攪摔到TLC分析判斷反應完全爲止。用水 稀釋混合物並萃取到乙酸乙酯内，將其脱水和蒸發。剩餘 物在氧化矽凝膠上以層析術純化而得標題化合物。
實施例1 3 E 比淀疏醯基甲硫胺酸甲酯，另一程 序1 ¾濟部中央榡準局員工消費合作，社印製 用NaN〇2(l.l當量）處理4_胺基苯基苯甲醯基甲硫胺酸 甲酯（1·〇當量）在稀HdO4水溶液中的溶液以形成重氮鹽。 用Ss( 10當量）處理反應並加熱。將混合物萃取到乙酸乙酯 内，將其脱水和蒸發。在氧化矽凝膠上以層析術純化標題 瓜酌。对此^酚（1 · 〇當量）溶液用2 _溴吡啶氩溴酸鹽（1. 〇當 ________ -288- 中關家縣（CNS ) A锻格(^1^297^ 541302 1 Λ 7 _______ Β7 五、發明説明（286 ) ^ 一 · 量）在NaH(2.0當量），4k2C〇3(3.0當量）存在中於dMf或 吡啶内處理。脱除溶劑及在氧化矽凝膠上層析術純化分離 該產物。
實施例1 3 F 比啶硫基>2-笨基苯曱醯基曱硫胺u酯，代用程 序2
將實施例12Α所得硫酚（ι··〇當量）的溶液用2_溴吡啶氫溴 酸鹽（1.0當量）在NaH(2.0當量），或K2C〇3(3.0當量）於DMF 或峨症内丁以處理。經由脱除溶劑及在氧化秒凝膠上進行 層析術分離出產物。根據實施例6 C的程序水解所得酯 後，根據實施例1 C的程序偶合到甲硫胺酸曱酯而得標題 化合物。 實施例1 3 G 硫基）-2-苯基苯甲醯基 根據實施例1 B的程序水解實施例1；3D所得化合物而得標 題產物。
經濟部中央摞準局員工消费合作社印製 實施例1 4
續醢基）-2-苯基苯曱醯基胺I 實施例14A 基磺醯基V2-苯基苯曱酸 用2當量的間-氯苯曱酸在二氣甲烷中於低溫下小心地處 ___ - 289 - 本纸&尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公趁） 541302 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ΑΊ 五、發明説明（287) 理4-(2-吡啶硫基）-2-苯基苯甲酸甲酯（實施例13F)且在丁Lc 分析判斷爲完全時用NajO3水溶液驟止反應。分開液層並 用NaHC〇3水溶液萃取有機相以脱除間-氯苯甲酸。税除溶 劑並用氧代矽凝膠上以層析術純化分離出產物。
賁施例14B 4-(2-吡啶基磺醯某）-2-苯基苯曱酸 根據實施例6 C的程序水解實施例14A所得化合物而得標 題酸。
實施例14C 咬基磺醯基V2-笨基苯曱醯基甲硫胺酸甲酯 根據實施例1 C的程序將實施例14B所得產物偶合到曱礙 胺酸甲酯。
實施例14D 啶基磺醯基V2-苯基苯甲醯基甲硫胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例14C所得化合物而得標 題產物。
"CONHMet 實施例15 啶硫亞甲某V2-苯基笨甲醯基甲硫胺龄 使用實施例1 4的程序用實施例所得產物製備標題化 合物。 -
CONHMet -290- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公趁）
(請先聞讀背面之：1.2:5爭項再填寫衣百C
M1302 A7 B7 輕濟部中夬榡準局貝工消费合作、社印¾ 實施例16 HC2-胺基吡啶基）亞甲基μι苯基笨甲醯基甲 實施例16A 2-苯基對苯二曱酸-甲酯 將4 -溴-2-苯基苯甲酸曱酯（L0當量），pd(〇Ac)2 (〇 〇5當 I )和DPPE( 1·0當量）在DMF中的溶液於4大氣壓一氧化碳 下加熱到65°C直到TLC分析顯示反應完全爲止。將反應混 合物倒到水中並用乙酸乙酯萃取，將其脱水和蒸發。在氧 化石夕凝膠上以層析術純化產物。 實施例16B i-(羥基甲基V2-茉基苯曱酸甲酯 用稀微超量的N -甲基嗎啉（ι·ι當量）和氯曱酸異丁酯〇 〇 當量）在THF中0°C下處理實施例16A所得酸（丨〇當景）。 後用NaBHd 1.0當量）和NaHC〇3水溶液處理該混合物並在u 力下攪拌到TLC分析判斷反應完全爲止。將混合物^^在^ 酸水溶液中並萃取到乙酸乙酯内，將其脱水和蒸發。在氧 化矽凝膠上以層析純化出產物。 實施例16 C 4-(致基甲基）-2-苯基苯曱 根據實施例6 C的程序水解實施例16B所得仆人此 1打3物而得標 題酸。 不 實施例16D 基苯甲醯基甲 根據實施例1 C的程序將實施例i6C所得声物你人 二奶偶合到甲硫 之 0 (請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) 、—:口 :绍！ 291 - 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) △4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 五、發明説明（289 ) 胺酸甲酯而得標題化合物。
實施例16E 生-甲醯基-2-苯基苯曱醯基甲硫胺酸甲酯 將實施例16D所得醇（1·〇當量），N-甲基嗎琳-N-氧化物 (1.5當量），分子篩和催化量的TPap之混合物置於ch2C12/ 乙腈混合物中攪拌到TLC分析判斷反應完全爲止。用乙醚 稀釋混合物並濾經Si〇2。於氧化矽凝膠上以層析術純化出 產物。
實施例16F ll.(甲醯基）-2-苯某i甲醯基甲硫胺酸甲酯，另一程序 旖（2-苯基-4-溴苯甲醯基）甲硫胺酸甲酯（1〇〇毫莫耳）， 4,4,6-二曱基-2-乙烯基_1，3,2-以(^&1)〇1^1^1^(100毫莫耳），肆 (一苯恥）免（〇)〇笔莫耳）在甲苯中的混合物與2 %碳酸鈉/ 水（100¾升）置於80°C下加熱到起始曱酯消失爲止。用乙醚 萃取所得混合物，並用水，食鹽水萃洗，以無水硫酸鎮脱 水過濾及眞殳痕縮。剩餘物於氧化矽凝膠上以管柱層析 術純化。於所得乙晞基化合物在二氧陸園/水（4/ι)内的溶 ，中加入四氧化鐵（〇 〇3當量）曱基嗎啉氧化物（3當 量），並在2f°C卡攪拌反應直到TLC分析顯示反應完全爲 "t么用乙鍵萃取反應混合物，以水和食M水萃洗，在無水 aI，上脱水，過;慮，和眞空濃縮。剩餘物在氧化梦凝膠 上以管柱層析術純化而得標題產物。 ;£施例i6q ，另一程序 -292 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 、-口 表纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x 297公漦） 541302 Λ: B' 五、發明説明（29〇 ) 於實施例10E所得化合物名Γn 口妫在乙醇中的溶液内在（TC下加入溯氫化鈉（0.5當量），並在〇。(-下^ 在ϋ L下攪拌反應到TLC分析顯f 反應完全爲止。用乙醚萃取反應混合物，用水與食璧水依 次？洗，以無水硫酸鎂脱水，過濾，並眞空濃縮。剩餘物 在氧化矽凝膠上以管柱層析術純化而得標題產物。 實施例16$ 基巧b咬基苯羞^曱醢基甲硫賒鉍甲酯 將實施例16E所得醛（ι·〇當量），胺基吡啶（1 〇當量）和 NaCNBHX 1.5當量）在甲醇/乙酸中的混合物攪拌到tlc分 析判斷反應完全爲止。將混合物倒在NaHC〇3水溶液中並 萃取到乙酸乙酯内，將其脱水與蒸發。剩餘物在氧化石夕凝 膠上層析分離仔到標題化合物。實施例161 IdLO胺基说咬基）亞曱基1-2-苯基苯曱醯某甲菇胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例16H所得化合物而得標 題產物。 C锖先闊讀背¾之注意事項再填寫本頁 ΙΛ^ 、1Τ 經濟部中央榡準局貝工消费合作社印製
4-_[(3-胺曱基吡啶基）亞曱基V2-苯基苯曱醯基甲蜂^胺酸 使用實施例16F-G的程序以3 -胺曱基吡啶取代2 -按基说 咬而得標題產物。 -293- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公#·) A7 B7 五 、發明説明（291
0H 〇: 實施例18
胺甲基羰基）胺甲基-2-笨某茇曱酸基 甲硫胺酸 實施例1 8 A IX堂氮甲基）-2-苯基苯甲酿基甲硫胺酸甲酉旨 於三苯膦（1.0當量）/四氫呋喃（THF)中在-78Ό下加入偶 鼠二幾酸二乙酯（1.0當量）/THF。於此混合物中加入疊氮 酸/苯溶液（2.0當量）且接著加入實施例16D所得化合物（1〇 當量）。一小時後，將混合物熱到室溫，攪拌到TLc分析 判斷反應芫全爲止，蒸乾並在氧化矽膠上層析分離而得標 題產物。 μ 實施例1 8 Β 生-(胺甲基）-2-苯基苯曱臨基甲硫胺酸曱醋 於實施例18Α所得化合物/甲醇中加入三乙胺（3 〇當量） 和丙烷1，3-二硫醇（3·〇當量）。於TLC分析判斷反應完全之 經濟部中央榡準局兵工消费合作.社印¾ 後，過遽混合物並蒸發。剩餘物在氧化矽凝膠上層析分離 得到標題產物。
實施例18 C 4-((S)-2」^ 基羰基)胺甲基土苯基苯甲醯基^ 硫胺酸甲酯 -294-本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS ) A4規格（210X 297公釐） 上以層析術予以純化。 541302 五、發明説明（ 292 ) 於實施例18B所得化合物（1〇當量）的二氯甲烷溶液中加 入二光氣（0.33當量）和三乙胺（2〇當量）。此中間體不經存 純化即與（S)-5-胺甲基吡咯酮（l〇當量）和三乙胺（丨〇當 里）反應。TLC分析判斷爲完全時，將反應物溶取到乙酸 乙画曰内並用IN HC1和食鹽水萃洗，蒸發，並於氧化石夕凝膠
實施例18D
硫胺酸 根據貫施例1 B的程序水解實施例18C所得化合物而得 題產物。 ‘' (锖先閱讀^Γ V囬之注意事項再填寫本頁 ο.
MeS/
OH 訂 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 實施例19 酮-5-胺曱基硫羰基)胺甲某卩^ 甲硫胺酸 依貫施例1 8所述但將三光氣（0.33當量）改換 1.0當量）而製備標題化合物。 曱醯基 成成光氣 0：
0H 本纸ft尺度適用中囷囤家樣卒 (CNS ) A4規格（210Χ 297Ά^ ) 5413U2 五、發明説明（293 _實施例2 0 醯基苯基毛 、奋.A I甲硫胺酸 依二例18所述但將三光氣（〇33當量）改換成亞續 (l.(Uf )而製備標題化合物。 、 〇. 醯氯 (讀先閏讀背面之注意事項再填寫本頁
0H 物 實施例2 1 胺甲基碏醯某、胺 基甲石瓦胺酸 使用實旋例18Β所得化合物以實袍例4程序製得標題彦 萎基苯甲醯 、-0 〇
Η
0Η -續， 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 4-jYS)-2-^b洛酮-5-胺甲基）談乳亞甲基笑曱㉟芦 甲硫胺酸 一 使用實施例16D所得化合物以實施例8程序製得標題声 物 -296- 本 用中國囷家標準（CNS ) 八4煶格（210、；< 297公釐） -- 541302 A 7 五、發明説明（294 )
MeS 實施例2 3 吡咯酮-5-胺曱基）硫羰氧亞甲基）-2-苯基苯曱醯 基曱硫胺酸 用實施例16D所得化合物以實施例8程序但將三光氣 (〇·33當量）改換成硫光氣（1_〇當量）而得標題產物。 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁
經濟部中央標準局員工消f合作，社印製 4-(2-胺基p比咬基）-2 -苯基苯甲酿基甲疏胺酸_
實施例24A 4-(2-胺基p比咬基V2-苯基苯甲醯基甲硫胺酸 將4-胺基-2-苯基苯甲醯基甲硫胺酸曱酯（1·〇當量）和2— 溴吡啶氫溴酸鹽（1.0當量）在吡啶中加熱到TLC分析判斷反 應完全爲止。蒸掉溶劑並將剩餘物溶取在乙酸乙酷中，以 水與食鹽水萃洗，脱水，和蒸乾。在氧化矽凝膠上層析分 離得到標題產物。 實施例24Β 4-(2 -胺基ρ比咬基）_2_苯基笨甲酿基 根據實施例1 B的程序水解實施例24A所得化合物而得# •297- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 541302
五、發明説明（295 ) 題產物。
CONHMet 實施例25 Ug-胺曱基吡啶基）-2-苯基苯曱醯基曱硫胺酸 實施例25A _甲基吡啶基）-2-茉基苯甲醯基甲硫胺酸甲酯 对3 -吨啶甲趁（1·〇當量），4 -胺基苯基苯甲醯基甲硫 胺酸甲醋（1.0當量）和NaCNBH3( 1.0當量）在曱醇/乙酸中的 心Q物攪拌到TLC分析判斷反應完全爲止。將混合物倒在 NaHC〇3水溶液中並萃取到乙酸乙酯内，將其脱水並蒸 乾。剩餘物在氧化矽凝膠上層析分離處理得到標題化合 物。 實施例25B 基p比吃^)-2-苯基苯曱醯基甲硫脖誃 很據實施例1 B的程序水解實施例25A所得化合物而得標 題產物。 (讀先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
.1T 鱗| 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
"CONHMet 貫施例26 啶基基卜2_苯基苯甲蜂i曱碇胺酸 使用實施例2 5的程序以實施例18]3所得胺與3 _吡啶甲醛 -298- 本饫乐尺度通用中國國家標準（ 經濟部中央榡準局員Η消費合作祍印m 541302 五、發明説明（296) 得到標題產物。
實施例27 ±：〇吡啶氧亞甲基V2-茉某苯曱醢基甲硫胺酸
實施例27A 醯氧基V2-茉某苯曱醯基曱硫胺酸曱酯 將實施例16D所得化合物（ι·〇當量）與對-甲苯磺醯氯（1〇 當量）在吡啶中攪掉到TLC分析判斷反應完全爲止。蒸掉 落劑並將剩餘物溶取在乙酸乙酯内，以水和食鹽水萃洗， 脱水’並蒸乾。在氧化矽凝膠上層析術處理而得標題產 物。
實施例27B 亞曱基）-2-苯基苯曱醯基甲硫胺酸曱酯 用氫化鈉（1.0當量）在DMSO内處理3 -羥基吡啶（丨.0當 里）’然後加入實施例27A所得化合物（1.〇當臺）。在TLC分 斫判斷爲完全時，用水和乙酸乙酯稀釋反應，將有機層脱 水和’k縮’並在氧化碎凝膠上以層析術純化該粗標題化合 物。
實施例27C 比啶氧亞曱基）-2-苯基苯曱醯基甲 根據實施例1 B的程序水解實施例27B所得化合物而得標 題產物。 $ ______ -299- 尽紙張尺度適用中國國家標辛（CNS ) A4規格（210X 297公趁） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（297
"CONHMet tM 例 28 4* 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 苯基苯甲醯基甲硫胺酸 實施例28Α 曱氧基亞甲某V2-苯基苯甲醯某甲硫胺酸曱酯 使用實施例27Β的程序但用3 _羥甲基吡啶取代3 _羥基吡 啶而得標題化合物。 實施例28Β 土氧基亞甲基)二g_：苯基苯甲醯基甲硫脖齡甲 酯代用程庠 用氫化鈉（2.0當量）在DMS0中處理實施例16]〇所得化合 物（1.0當量），接著加入3-氯曱基吡啶鹽酸鹽（1〇當量）。 TLC分析判斷爲完全時，用水和乙酸乙酯稀釋反應，將有 機層脱水並濃縮，且於氧化矽凝膠上以層析術純化粗標題 化合物。 實施例^^ 我 氧基亞甲基)二^基甲硫胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例 題產物。
CONHMet 實施例29 ：2:基里基卜甲硫 - 300- 541302 五、發明説明（ 298 ) 實施例29A 嘍唑-2-基異氰酸酯 將2-胺基4唑（1.0毫莫耳），三光氣（〇.34毫莫耳）和三乙 胺（1.0毫莫耳）在甲苯（10毫升）中的溶液回流到TLC類示沒 有起始胺留下爲止。眞空脱除掉溶劑，並將所得物不再純 4匕即使用。
實施例29B 萎基募唑-2-基胺基）羰硫基1笨甲醯基卜甲殘胺酸 甲醋 將實施例12E或12F所得2-苯基-4-氫硫基苯曱醯基-甲硫 胺酸甲@旨（1.0毫莫耳）和實施例29A所製異氰酸酯（ι·〇毫莫 耳）在THF中的溶液回流到TLC顯示沒有硫醇留下爲止。之 ，眞空蒸掉溶劑，且在氧化矽凝膠上以管柱層析術純化 剩餘物而得標題化合物。
實施例29C i赛基-心「（噻兔苯曱醯基卜甲結 !酯，另一程序 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先W讀背¾之注意事項再填寫本頁) 於實施例UE或UF所得2_苯基-‘氫硫基苯曱醯基-甲硫 胺酸甲酯（1當量）在二氣甲烷中的溶液内加入光氣/曱苯溶 液（ι·〇當量）和對-二曱胺基批咬（2 0當量）。TLC分析判斷 反應70王時，用甲苯骚除劑蒸掉溶劑。所得疏代氯甲酸醋 不，純化即與2-胺基,塞唑(1〇當量)和三乙胺(1〇當量)在 二氯甲烷中反應。TLC分析判斷爲完全時，將反應溶取在 乙酸乙醋内並用1NHC1與食鹽水萃洗，蒸發，且在氧切 —-301 - i張尺度適财_家_ ( cns 541302 A7 B7 五、發明説明（299 ) 凝辱1上以層析術純化。 實施例29D 11:苯基+丨(噻咬-2-基U、）羰硫基1笨甲醯基卜甲 根據實施例1 B的程序水解實施例29B所得化合物而得標 題產物。
CONHMet 實施例3 0 卜塞峻_2-基硫基]笨甲醯基卜曱硫胺龄 使用實施例2 9的程序但用嘍吩基曱胺取代厂胺基嘍 峻而得標題產物。
CONHMet 實施例3 1 基1苯曱醯某卜甲硫 胺酸 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
實施例3 1 A 出二至續醯基）嘧唑-9-基胺 將2-胺基嘍唑（1.〇毫莫耳）在亞磺醯氯中的溶液回流加 到TLC为斫判斷反應芫全爲止。然後，眞空蒸掉剩餘的 績睡氣。所得物質不經純化即付諸使用。 實施例3 1 B 熱 亞 - 302· 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4έΙ格（210χ 297公釐 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
)41302
结濟部中央標準局員Η消費合作·社印製 五、發明説明（3〇〇) 嘍唑-2-基胺基）亞磺醯硫秦曱醯基卜甲硫 胺酸曱酯 使用實施例29B的程序但以實施例3 1A所得產物取代實施 例29A所得產物而得標題化合物。
實施例3 1 C 丄_2-苯基-4-「(嗟峻-2-基胺基）亞續醯硫基]苯曱酿基卜甲较 胺酸甲酯，另一程岸 使用貫施例29C的程序但用亞續酿氯取代光氣/曱苯而得 標題化合物。
實施例3 1 D ϋ:萎基卜塞唑_2-基胺基）亞磺醯硫某1革曱醯基卜甲兔 胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例3 1B所得化合物而得標 題產物。
CONHMet 實施例3 2 {2-苯基-4-「（嗟竣-2-基甲胺基）亞續醯疏基1笨曱醯基丨_^ 硫胺酸 使用實施例3 1的程序用喳吩-2-基曱胺取代2 -胺基違峻 而得標題產物。 '
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇>< 297公趋） (請先¾讀背^之注意事項再填寫本一貝)
541302 ΒΊ 五、發明説明（301 ) 實施例3 3 I2二苯基-4-[(嘍唑-2 —基胺基）磺醯硫基]笨甲醯基丨-甲 酸甲醋 使用實施例3 1的程序但用硫醯氯取代亞磺醯氯而 題產物。 Λ
CONHMet 實施例3 4 善-4-丨(嘍免磺醯硫基」^曱硫 胺酸 使用貫施例3 1的程序但用嘍吩基曱胺取代2 _胺基嗒 唑及用硫醯氯取代亞磺醯氯而得標題產物。 Μ
CONHMet 實施例 m_4 - 甲硫 胺酸 經濟部中央標準局負工消費合作社印¾ 使用實施例2 9的程戽* m 丫、，〆 序亚用硫光氣（1.0毫莫耳） 氣（〇.34毫莫耳）或光氣/甲贫★、、， 上 ）取代二光 曱表洛液α〇當量）而得襟題產物。
CONHMet -304- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^Γ (210x 297公沒） -------- (請先閣讀背面之洼意事項再填寫本頁)
Λ7
、發明説明（3〇2 實施例3 6 基曱胺某）硫蕤硫葚彳芙甲醯基} 甲_硫_ 胺酸 使用只&例2 9的程序但用硫光氣（丨· 〇毫莫耳）取代三光 氣（〇.34愛莫耳）或光氣/甲苯溶液（1.0當量）及用嘍吩-2-基 甲胺取代2 -胺基喧唑而得標題產物。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CONHMet 實施例3 7
基）硫甲基1笨甲醯某丨_甲硫胺酸 實施例3 7 A
、1T 基1苯曱醯基卜甲硫胺酸甲酯 知見施例27A所得產物溶在DMF/水（2/1)中，並於反應混 合物中加入氫硫化鈉（5當量）。攪拌反應直到TLC分析顯 π反應芫全爲止。然後，用3N HC1|反應混合物酸化到約 PH4,用乙醚萃取，及用水和食鹽水萃洗，以無水硫酸鎂 脱水，過遽，及眞2濃縮。剩餘物在氧化硬凝膠上以管柱 層析術純化而得標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例37B 基1苯甲醯基卜曱酯，另一程序 於三苯膦（1.2當量）/THF中在-78。(：下加入偶氮二羧酸二 乙酯（1 · 2當量）/ τ H F。10分鐘後加入硫醇乙酯（丨3當量） /THF ,接著加入實施例16D所得化合物（1當量）/thf。在 305- 本纸張尺度適用中II國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公犮） 541302 A7 B7 五、發明説明（303 -78°C下攪摔反應一小時後在室溫下攪拌到丁Lc*析判斷= 完全爲止。將混合物蒸發並將剩餘物溶在甲醇中，爲 ΚΚ〇3(2當量）處理。TLC分析判斷反應完全時，蒸掉溶= 並在氧化矽凝膠上以層析術分離剩餘物而得標題產物。 實施例37Γ 苯基-4吐(_隹，圭-2-基丄^ 將實施例37Α所得硫醇（1毫莫耳）， 耳），和無水碳酸鉀（5毫莫耳）在DMF中的混合物置於"^ = 乇下攪拌到TLC分析顯示起始硫醇已消失爲止。然後，用 水稀釋反應混合物，用乙瞇萃取，及用水和食鹽水萃洗， =無水硫酸鎂脱水，過濾，及眞空濃縮。剩餘Z在氧化矽 凝膠上以管柱層析術純化而得標題化合物。
實施例37D 胺酸 根據實施例1 Β的程序水解實施例3 7 c所得化合物而得標 題產物。
經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 CONHMet 實施例3 8 硫甲基]苯甲嗅立上胺 使用實施例3 7的程序但用2·漠甲基4吩取代2_漠遠 而得標題產物。 -
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CONHMet -306- A4規格（210X 297公沒） (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺$用中國國家標準（C^y 541302 Λ 7 物 五、發明説明（304 f施例39 苯甲醯基卜曱硫胺酸 使用見犯例2 9的程序以實施例37八所得產物得到標題產
CONHMet 實施例4 0 1 ~签^·^· [(% 棊）幾里甲_基1苯甲醯某卜甲硫胺酸 使用實施例2 9的程序以實施例37A所得產物且用P塞吩_2_ 基甲胺取代2 -胺基嘍唑而得標題產物。 (讀先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
-Φ 經濟部中央標準局員工消f合作社印¾ 基胺基）硫羰硫^41^||基}_甲硫 胺酸 使=實施例2 9的程序用實施例37A所得產物且用硫光氣 (1.0¾莫耳）取代三光氣（〇.34毫莫耳）或光氣/曱苯溶液（1〇 當量）而得標題產物。
CT
-307- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4現格（210X29?公沒） 541302 五、發明説明（3(35 !冬碁生』（复基胺基）硫幾硫甲基1笨曱醯基}-曱 胺酸 使用實施例2 9的程序，以實施例37八所得產物，並用硫 光氣（1.0毫莫耳）取代三光氣（0·34毫莫耳）或光氣/甲苯溶液 (1.0當量），及用噻吩基甲胺取代2-胺基噻唑而得標題 產物。
CONHMet 實施例4 3 苯基_4二丄亞磺醯硫甲某1茇甲結某丨·甲 硫胺酸 使用實施例3 1的程序以實施例37A所得產物得到標題產 物
CONHMet (讀先VIT讀背面之注意事項再填寫本頁 、·ιτ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 复施例d 4 {2-苯基-4:丄(奪吩-2-毒_^胺基）亞確醯硫曱基1苯曱趋某卜 蘇胺酸 使用實施例3 1的程序以實施例37a所得產物並用噻吩_2_ 基曱胺取代2 -胺基嗔吃而得標題產物。
CONHMet • 308 - 本纸掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X 297公錄） 線 )4丄302
經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（306) 實施例4 5 G苯卷二il丨（嗟峻-2-基胺基）續醯硫曱某1苯曱醯基丨_甲硫 胺酸 使用實施例3 1的程序以實施例37A所得產物並用硫醯氯 取代亞磺醯氯而得標題產物。 ·
嗟唑-2-基甲胺基）亞磺醯硫甲某1苯甲醯基μ 甲硫胺酸 使用實施例3 1的程序以實施例37八所得產物，用硫醯氣 取代亞磺醯氯及用嘍吩_2_基甲胺取代2 _胺基喳唑而得標 題產物。
基）乙炔基1-2-苯基苯曱醯基丨甲硫胺酸 實施例47A £1^炔基-2-苯基苯甲醯基）曱硫胺酸甲酯 將（2-苯基溴苯甲醯基）_甲硫胺酸甲酯（1〇〇毫莫耳）， -乙胺（3 〇〇毫莫耳），三曱基矽烷基乙炔（11〇毫莫耳），二 - 309- 本纸張尺度適用中國國家標孪（CNS ) Λ4規格（210、x 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
州302 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 五、發明説明（307 ) 乙酸雙（二苯膦）鈀（5毫莫耳）和碘化銅⑴(3毫莫耳）在甲苯 I的混合物置於6CTC下加熱到TLC分析指出起始甲酯已消 失爲止。將反應混合物眞空濃縮，再溶於乙靆中，濾經氧 化矽凝膠，並濃縮。之後將剩餘物再溶於丁HFf，並:氟 化四丁銨（120毫莫耳）處理。於丁L(^v析顯示沒有起始物留 下後，用乙醚稀釋反應混合物，以水和食鹽水萃洗，用盍 水硫酸鎂脱水，在氧化碎凝膠上以管柱層析術純化剩餘物 而得標題產物。
實施例4 7 R 將實施例47Α所得產物（5毫莫耳）與心溴咪唑毫 耳），一乙胺（1¾升），二乙酸雙（三苯膦）鈀（〇1亳莫耳 -和磺化銅（ι)(ο·ι毫莫耳）在曱苯中混合。將混合物置於25。〔 攪拌到TLC分析指示反應完全爲止。將反應混合物眞空爽 縮，並在氧化矽凝膠上以管柱層析術純化剩餘物而得標趨 產物。 、
复例4 7 C
t (咪竺基苯甲醯基卜曱石H 裉據貫施例1 B的程序水解實施例47B所得化合物而7票 題產物。 τ
-310- (請先¾讀背面之ί£φ?事？n7rl^4¥c
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格 (210X 297公浚） 541302 五、發明説明（308 ) 將實施例47所得乙炔（3亳莫耳）與Lindlar觸媒（50毫 克），5滴喹啉在乙酸乙酯内混合。將反應混合物接到一 氫化裝置，且在吸收理論氫氧量的约95%後從該裝置拆 下。將反應混合物過;慮及眞空濃縮。在氧化碎凝·膠上以管 柱層析術純化粗產物而传標題化合物。
峻-4-基）乙基1-2-苯基苯曱醯基卜甲硫胺酸 將實施例48所得烯烴（1毫莫耳）及5% Pd/C( 100毫克）在 乙酸乙酯内混合。將反應混合物接到一氫化裝置，並於已 吸收到理論氫氣量的約95%之後，從該裝置拆離。將反應 混合物過濾和眞空濃縮。粗產物在氧化矽凝膠上以管柱層 析術純化而得標題化合物。
---------^衣-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央栋绛局員工消费合作社印製 本纸 VNH [I 丄 sCONHMet 實施例5 0 雙-4-基羰基）乙炔基1-2-苯基苯曱醯奏}-曱硫胺酸 實施例5 0 A -4-基羰基）乙炔基1-2.-苯基苯甲醯基卜甲硫胺 酸甲醋 將装著實拖例47A所得產物（5毫莫耳），4 -溴咪唑（5毫 -311 - 乐尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公茇） 541302 Λ, 五 、發明説明（309 ) 莫耳），二氯化11，-雙（二苯膦）_二茂鐵鉋（〇1毫莫耳），和 二乙胺（10毫升）的不銹鋼塵熱器用氮氣沖滌後，以—氧 化竣加壓到2 〇大氣壓。將反應混合物置於l2(rc攪掉到 TLC分析判斷爲完全爲止。於冷卻後，眞空蒸掉三乙胺，且 在氧化矽凝膠上以管柱層析術純化剩餘物而得標題化合物。 實施例5 0 B 唑基毯_碁)玉炔基I-2-苯基荃甲醯基 根據實施例1 Β的程序水解實施例50Α所得化合物而得择 題產物。 ' ^
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基羰基）乙烯基I-2-苯基呈甲醯基卜甲 使用κ %例4 8的程序以實施例5 0所得化合物得到授 產物。 題 f請先閱讀背面之ί±意事項再填寫本頁) •如衣.
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CONHMet 實施例5 2 經濟部中央標準局一貝工消费合作社印製 {心1?:(咪羧基）乙基苯基苯甲醯基甲硫基酸 使用實施例4 9的程序以實施例5 1所得化合物得到標題 產物。 τ
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CONHMet 312 本纸伕尺度適用T國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 541302 Λ7 ——— ______ B? ____五、發明説明（310 ) " * 實施例5 3 甲基咪岭-土羞)_3_酮基小丁炔基卜2·茉某晃曱醯 基丨-曱硫胺酸 f施例5 3 AlldliO甲基咪峻基V3-酮基-卜丁炔基1-2-茉甚签曱醯 基l·曱硫胺酸甲酯 於1-曱基-4-咪唑乙酸（5毫莫耳）/二氯曱烷溶液中在〇。〇 下加入草酿氯（6¾莫耳）和dmF(0.05毫莫耳）。30分鐘後， 眞2脱除溶劑。將剩餘物再溶於二氯曱烷中，接著加入實 施例47A所得乙炔（5毫莫耳），三乙胺（10毫莫耳），和碘化 銅⑴（1毫莫耳）。在25。(：下攪拌反應到TLC分析顯示反應混 合物沒有起始物留下爲止。同乙醚稀釋反應，以水和食鹽 水萃洗，用無水硫酸鎂脱水，過濾，及眞空濃縮。剩餘物 在氧化矽凝膠上以管柱層析術純化而得標題化合物。 實施例5 3 B曱基咪唑-4-基）-3-酮基-卜丁炔基]-^^苯基苯甲醯 基}-甲硫胺酸 · 根據實施例1 B的程序水解實施例53A所得化合勃而得標 題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣
.1T 經濟部中央榇準局負工消費合作社印製
咪唑-4-基）-3-酮基-1-丁烯苯基笨甲醯 -313 - 本纸張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 經濟部中央標準局負工消开合作社印製 五、發明説明（311 硫胺酸使用實施例4 8的程床 序以$施例5 3所得化人物担 化合物。 对亿口物侍刘標題
基工基卜2_苯卷^ 甲硫胺酸 使用實施例4 9的程庠 斤以實施例5 3所得化合物得到標產物。 ' 〇
ΌΗ 題 實施例5 6 ， 氣.蓉_鞋_座__基胺基-2-苯基）笨甲醯基曱硫胺酸 實施例5 6 A (11集穀胺醯基-(4-胺基-2-苯基）笨甲醯基甲硫胺酸甲^ 於4-胺基-2-苯基苯曱醯基甲硫胺酸曱酯（1.0當量）/二甲 基甲醯胺（DMF)溶液内加入3-羥基-1，2,3-苯幷三畊-4(3H> _( 1.5當量）接著加入焦穀胺酸（1.’〇當量）和1-(3-二曱胺基 丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（1.5當量）。TLC分析判 -314- 本纸疚尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公总）
(辞先閎讀背面之注意事孕再填寫本百C
M1302 五、發明説明（312 斷爲70全時，將反應溶取在乙酸乙酯内，用IN HC1與飽和 食鹽水萃洗，（後予以脱水和蒸乾。粗反應混合物經管柱 層析術純化而得標題產物。 實施例5 6 B 胺盛卷胺基_2_苽基、芙甲醯基甲硫胺酸_ 根據實施例1 B的程序水解實施例56A所得化合物而得標 題產物。
0H 實施例5 7 Igjjl鞋胺趋基J4-胺基-2-苯某、芡甲醯基曱硫胺莖^ 使用實施例5 6的程序並用3 -吡啶基乙酸取代焦穀胺酸 而得標題產物。 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} •I# 輕濟部中央榡準局員工消贽合作.社印褽
0H
一穀里基-(4-胺甲基-2-笨基）苯甲醯基甲硫验 實施例5 8 A -315- 本紙張尺度適财關家標牟（ CNS )八4規格（210X 297公釐） 541302 Λ 五、發明説明（313 ) (S)焦穀胺縫基-(4-胺曱基-2-苯基)苯甲醯基曱硫胺酸曱i 於實施例18B所得胺（1.0當量）/二甲基甲醯胺（DMF)溶液 中加入3 -羥基-1，2,3-苯幷三畊-4(3H)-酮（1.5當量）接著加入 焦穀胺酸（1.0當量）和1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二酶 亞胺鹽酸鹽（1.5當量）。TLC分析判斷爲完全時，將反應溶 取在乙·酸乙g旨内，用IN HC1與飽和食鹽水萃洗，再予以脱 水和蒸發。粗反應混合物經管柱層析術純化而得標題產 物。
實施例5 8 B 岱）焦穀胺醯基-C4-胺甲基-2-苯某）苯曱醯基甲硫胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例58a所得化合物而得標 題產物。 -- (辞先聞讀背面之>1意事碩再填寫本百c }
OH 訂 實施例5 9 誤稱：(5)-焦_敦里._棊二(4-胺甲墓-2-苯基）苯甲醯基甲硫 胺酸 使用實施例5 8的程序但以3 -吡啶基乙酸取代焦穀胺酸 而得標題產物。
OH 張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公兹） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 ___ Bn____ 五、發明説明（314 ) 實施例6 0 4-[(吡啶-2-基胺基）羰基1-2-苯基苯甲醯基甲硫胺酸
實施例ό 0 A 4-羧基-2-苯基笨曱醯基甲硫胺酸曱酯 將4-溴-2-苯基苯曱醯基曱硫胺酸曱酯（1.0當量）， Pd(OAc)2 (0.05當量）和DPPE( 1.0當量）在DMF中的溶液於4 大氣壓一氧化碳下加熱到65°C到TLC分析顯示反應完全爲 止。將反應混合物在水中並用乙酸乙酯萃取，將其脱水和 蒸發。在氧化矽凝膠上以層析術純化產物。
實施例6 0 B 比哮二2-基胺基）羰基1-2-苯基苯甲醯基曱硫胺酸 於實施例60A所得酸（1·〇當量）/DMF溶液中加入3-¾基_ 1，2,3-苯弁三口井-4(311)-酮（1.5當量）接著加入2-胺基口比咬 (1.0當量）和1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二醯亞胺鹽酸 鹽（1.5當量）。TLC分析判斷爲完全時，將反應溶取在乙酸 乙酯内，以IN HC1與飽和食鹽水萃洗後，予以脱水和芙 發。粗反應混合物經管柱層析術純化而得標題產物。… 實施例6 0 C 基]-2-苯基苯 根據實施例1 B的程序水解實施例60B所得化合物而彳曰 題產物。 于.
-317- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公犮） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中夹樣準扃負工消费合作社印嚷 541302 五 '發明説明（315) 實施例6 1 i二(（SV2-吡咯酮-5-胺曱基某V2-笨基苯甲緣 使用實施例6 0的程序並用（S)-5-胺甲基-2-吡咯酮取代2 _ 胺基峨咬而得標題產物。
OH 實施例6 2 UQb咬-2-基胺基）羰曱基恥2_苯基苯甲醯基甲硫胺^
貫施例6 2 A 4^2^基苯甲醯基甲硫胺酸甲酯 用草醯氯（1當量）和DMF( 0.05當量）處理實施例60A所得 酸（1當量）/二氯甲烷。在停止氣體冒出時，將酸氯化物溶 液加到重氮甲烷/乙瞇溶液中。攪拌反應到TLC分析判斷 爲芫全爲止，然後濃縮而得粗標題化合物，縣其在氧化矽 凝膠上以層析術純化。
免典例6 2 B 曱醯基甲硫胺醢甲^ 將實施例62A所得化合物（丨當量）/二氧陸圜溶液如 代硫酸鈉（1.1當量）和氧化銀⑴（〇·5當量）在水中的*欷 内。攪拌反應到TLC分析判斷爲完-全爲止，將其過滹：:, 化，並萃取到乙酸乙醋内，將其脱水和蒸乾。剩餘^在^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
-318
)41302
五、發明説明（316 ) 化矽凝膠上以層析術處理而得標題產物。
實施例6 2 C 1-_[0比呢-2-基胺基）羰甲基苯基笨甲醯基曱硫胺酸甲酯 於實施例62B所得酸（ι·〇當量）/二甲基甲醯胺（DMF)溶液 中加入3-羥基-1，2,3-苯幷三畊-4(3H)-酮（1.5當量）接著加入 2-胺基说咬（ΐ·〇當量）和二曱胺基丙基乙基碳化二 醯亞胺鹽酸鹽（1.5當量）。TLC分析判斷爲完全時，將反應 溶取在乙酸乙酯中，以1N HC1與飽和食鹽水萃洗後，脱水 和备發。粗反應混合物經管柱層析術純化而得標題產物。
貫施例6 2 D 甲基1-2-苯基苯曱醯某甲硫脖齡 根據實施例1 b的程序水解實施例62C所得化合物而得標 題產物。 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本\貝〕 •加今 ,\'彡
〇：、 MeS 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 _貫施例6 3 甲基）羰甲基V2-笨基苯曱醯基甲 硫胺酸 使用兴施例6 2的程序但用（s)-5_胺甲基·2_吡咯酮取代2 _ 胺基吡啶而得標題產物。 -
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541302 A7 五、發明说明（317 ) f施例6 4 吡咯酮，蓋基）胺基-2-苯基茉曱醯基甲硫 胺酸 依實施例1中所述但將（S)-5·*胺曱基-24比洛酮（1.0當量） 改換成（S)-5-羥甲基比哈嗣（1.0當量）和CuCl( 0.1當量）而 製備標題化合物。
OH 實施例6 5 4-qS)-2-吡咯酮甲氧基硫羰基）胺基-2-笨基苯曱醯基 甲硫胺酸 依實施例1中所述但將（S)_5-胺曱基-2-p比咯酮（1.0當量） 改換爲（S)-5-羥曱基-2-口比哈艱Ι( 1·0當量）和CuCl(0.1當量）， 且將三光氣（0.33當量）改換成硫光氣（1·〇當量）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消费合作社印繁
OH 4-((S)-2-Pjb咯酮氧基亞磺醯基）胺基-2-苯基苯甲醯基 -320- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ^1302 Λ 五、發明説明（318 ) 甲硫胺酸 依實施例3中所述但將（S)-5-胺曱基-2-吡咯調（丨〇各量） 改換爲（S)-5-羥甲基-2-吡咯酮（1 ·〇當量）和CuC1( 〇 i當i )而 製備標題化合物。 〇
OH 生-((S)-2-p比洛_-5 -甲基績醯基）胺基-2-苯基笨曱醯基甲 硫胺酸 依貫施例4中所述但將（S)-5-胺甲基-2-p比哈銅（1〇當量） 改換爲（S)-5-羥曱基-2-吡咯酮（ΐ·〇當量）和CuCl( 0.1當量）而 製備標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
OH 貫施例6 8 4-(吡啶_-3-基氫硫羰基）胺基_2_苯基茉甲醯基甲硫座_ 依實施例1中所述但將（S)-5-胺甲基-2-吡咯酮（1.0當 改換成3 -氫硫基吡啶（1.0當量）而製備標題化合物。 酸 .^一 量） # -321 - 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規袼（210x 297公资） 541302 Λ7 B7 五、發明説明（319
MeS 實施例6 9 —4J毗畦-3-某氤硫基硫羰基)胺基-2-笨基苯曱醢基曱硫胺丝· 依實施例1中所述但將（S)-5-胺甲基-2-吡咯酮（1·〇當量） 改換成3-氫硫基吡啶（1·〇當量），且將三光氣（0.33當量）改 換成硫光氣（1.0當量）。
MeS^ 實施例7 0 4〆毗啶-3-基氫硫基亞磺醯基）胺基-j-苯基苯甲醯基曱硫 胺酸 ' 依實施例3中所述但將（S)-5-胺甲基吡咯酮（ί ο當量） 改換成3-氫硫基吡啶（1.〇當量）而製備標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
翅濟部中央標準局員工消費合作、社印製
OH - 322 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公趁） 541302 五、發明説明（32〇 ) 實施例7 L M.巧-3-基氫硫基續酷基)吃羞^苯基笨甲醯基曱硫胺酸 依實施例4中所述但將（S)-5-胺甲基-2_吡咯酮（1〇當量） 改換成3 -氫硫基说咬（1.0當量）而製備標題化合物。 Η 〇:
OH 4-((S)-2-p比洛酮-5 -甲氧基羧基）胺甲基_2_苯基苯甲醯& 甲硫胺酸 依實施例1 8中所述但將（S)-5-胺甲基吡咯酮（丨〇當量） 改換成（S)-5-羥曱基-2-说洛酮（1.0當量）和CuC^cm當量）而 製備標題化合物。 Η (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-0 〇: 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
OH 實施例7 3 吡咯酮-j二基硫寒^棊）霞XJl -2-苯基笨甲 基甲石Jfu胺酸 依實施例1 8中所述但將（S)_5-胺曱基―2-吡咯酮（1.0當量） 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) 323- ^4規格（210X 297公釐） 線 541302 五、發明说明（321 ) 改換成（S)-5-羥曱基-2-吡咯酮（ι·〇當量）和cuci(0.1當量）， 且將二光氣（0.)3¼ 1：)改挺成硫光氣（1〇當量）而製備標題 化合物。
OH AMSV2^洛酮-5-甲氧基亞磺醯基）胺甲某芄篡 醯基曱硫胺酸 依實施例3中所述使用實施例1SB所得胺但將（S)-5-胺甲 基-2-ρ比哈酮（1·〇當f)改換成（S)-5-經甲基-2-p比嘻酮（ι·〇當 量）和CuCl( 〇. 1當量）而製備標題化合物。 H， 土丄TSV24比咯酮-5-曱氧基磺醯基）胺甲基甲醯 基曱硫胺故 依實施例4中所述使用實施例ΙδΊΒ所得胺但將胺甲 基-2-吡咯酮（1 ·〇當量）改換成（S)-5-羥甲基-2d比咯酮（i 〇當 -324- 本纸張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210X 297公兹） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH 〇: 經濟部中央標準局一貝工消费合作社印製 541302 A7
N 五、發明説明（322 ) 量）和CuCl( 0· 1當量）而製備標題化合物
S
ΌΗ 4二_(被咬基氫硫羰基）胺曱某苯基笨甲醯基曱緣胺酸 依實施例18中所述但將（S)_5-胺甲基吡咯酮（1〇當量） 改換成3-氫硫基吡啶（1〇當量）而製備標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
MeS
•IT 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 實施例7 7 羰基）胺甲基-2-苯基苯甲醢基甲硫胺笔 依實施例18中所述但將（s)_5_胺甲基吡咯酮（1 〇當量）， 改換成3 -氫硫基吡啶（丨〇當量）且將三光氣（〇 33當量）改換 成硫光氣（1.0當量）而製備標題化合物。
OH - 325- 本纸張尺度適用中國國家縣（CNS ) A4規格（210/ 297公势 ^1302 五、 發明説明（323 ) 實施例7 8 基亞磺醯基）胺曱基-2-茉某茇甲醯基甲_ 硫胺酸 依實施例3中所述使用實施例18B所得胺但將（S)-5-胺甲 基-2-吡咯酮（1.0當量）改換成3 _氫硫基吡啶（1〇當量）而製 備標題化合物。
MeS 實施例7 9 H21：啶-3-基氫硫基績醯基）胺甲基-2-苯某1曱醯某甲硫 (請先聞讀背S之注意事項再填寫本百；) 經濟部中央榡準局員工消f合作社印製 胺酸 依實施例4中所述使用實施例18B所得胺但將（S)-5-胺甲 基-2-吡咯酮（ι·〇當量）改換成3 -氫硫基吡啶（10當量）而製 備標題化合物。 實施例8 0 * A-NH-CO-NH-R 使用實施例1的程序但將4 -胺基-2-苯基苯甲醯基曱硫胺酸 甲能改換爲表i中的苯胺（B-NH2)且將胺曱基吡咯酮 改換爲表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之 產物，最後的Li〇H水解步驟也會水解從胺146-206衍生的最 後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C-端詣部份體的化合物，於此情況 -326- 尽把尺度適用中國國家標準（CNs ) Λ4規格（210Χ297公釐) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 541302 Λ 7 η , u 五、發明説明（324 下’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁 g旨、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例8 1 A-NH-CS-NH-B 使用實施例1的程序但將三光氣（〇·33當量）改換成硫光氣 (1.0當量），將4-胺基-2-苯基苯甲醯基甲硫胺酸甲酯改換爲 衣1中的苯胺（B-NH2)且將（s)-5-胺曱基-2-P比咯嗣改換爲表3 中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之產物，最後 的UOH水解步驟也會水解從胺146-2〇6衍生的最後化合物所 含片段上之g旨。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例8 2 A-NH'SO-NH-R 使用實施例3的程序但將4-胺基-2-苯基苯曱醯基甲硫胺酸 曱酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將（S)-5-胺甲基-2-吡咯酮 改換爲表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之 產物，最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146-206衍生的最 後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步骤即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 -327- 表纸ft尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 A7 13"：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 '發明説明（325 ) 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一 丁 s曰、異丁 §旨、異戊§旨、己g旨、辛g旨、環己§旨或苯乙g旨。
實施例8 3 A-NH-S〇rNH-B 使用實施例4的程序但將4 -胺基-2-苯基苯曱醯基曱硫胺酸 曱醋改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將（S)-5-胺曱基_2_吡咯酮 改換爲表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之 產物’最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146-206衍生的最 後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後UOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例8 4 A-NH>S〇rR 使用實施例5的程序但將4 -胺基-2-苯基苯曱醯基曱硫胺酸 甲詣改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將（S)-5-胺曱基-2-吡咯酮 改換爲表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之 產物’最後的LiOH水解步壤也會水解從胺146-206衍生的最 後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’取feLiOH步隸即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱醋改換爲對應的乙§旨、丙g旨、異丙黯、丁 g旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己薛或苯乙酯。 -328- 本纸乐尺度適用中國國家標準（〔乂$)六4規格（210\ 297公釐） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 541302 A7 D ^ LJ · 五、發明説明（326)
實施例8 5 A-NH-C0-0-B 根據實施例6 E的程序反應表1中的苯胺（B-Nh2)。所得酚 再根據貝私例8的私序反應但將（S) - 5 -胺甲基_ 2 - p比洛嗣改換 爲表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之產 物，最後的LiOH水解步骤也會水解從胺146-206衍生的最後 化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基&L甲酯改換爲對應的乙§旨、丙g旨、異丙g旨、丁 g旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例8 6 A-NH-CS^T^r 根據貫施例6 E的程序反應表1中的苯胺（B-Nh2)。所得驗 再根據實施例8的程序反應但將光氣/甲苯改換成硫光氣且 將（S)-5-胺曱基-2-吡咯酮改換爲表3中的胺（A-Nh2)。對於從 表3的胺146-206衍生之產物，最後的]^〇1_1水解步驟也會水 解從胺146-206衍生的最後化合物所含片段上之韶。 經濟部中夫標準为負工消費合作社印嚷 (請先聞讀背δ之注意事項再填寫本頁) # 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 •下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲§旨改換爲對應的乙§旨、丙黯、異丙g旨、丁 g|、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己g旨或苯乙酯。 實施^2^ A-NH-SOj-TV-g -329- 本纸杀尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公疫） 541302 五、發明説明（327 ) 根據實施例6 E的程序反應表1中的苯胺（b_NH2)。所得紛 再根據實施例8的程序反應但將光氣/曱苯改換成亞磺醯氯 且將（S)-5-胺甲基-2-说咯酮改換爲表3中的胺（A-NH2)。對於 從表3的胺146-206衍生之產物，最後的Li〇H水解步驟也會 水解從胺146-206衍生的最後化合物所含片段上之g旨。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲g旨改換爲對應的乙g旨、丙醋、異丙黯、丁酷、第 二丁酯、異丁酯、異戍酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例8 8
AzNH^SO^-^B 根據實施例6 E的程序反應表1中的苯胺（B-Nh2)。所得酚 再根據實施例8的程序反應但將光氣/甲苯改換成硫醯氯且 將（S)-5-胺曱基-2-吡咯酮改換爲表3中的胺（A-NH2)。對於從 衣j的胺146-206衍生之產物，最後的]Li〇H水解步驟也會水 醉從胺146-206付生的最後化合物所含片段上之g旨。 經濟部中央棕準局負工消費合作社印製 本實施例也涵蓋包括C _端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例8 9 ArNH-CHd 使用實施例1 6的程序但將（2_苯基溴苯甲醯基）曱硫胺 酸甲酯改換爲表2中的溴化物（B-Br)且將胺基吡啶改換爲 - 330- 刎規格（210X 297公兹） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸伕尺反逍州甲到囤冢標準（CNS ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印m 541302 Λ 7 _______Β7 五 '發明説明（ 328 ) 表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之產物， 最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146-206衍生的最後化合 物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例9 0
A-NH-CO-NH-CHrR 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（B-Br)。所得 醇再根據實施例18的程序反應但將（S)-5-胺甲基-2-吡咯酮 改換爲表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之 產物’最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146-206衍生的最 後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C _端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後Li〇H步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁醋、第 二丁 g旨、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例9 1
A-NH-CS-NH_CHrR 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（B-B〇。所 得醇再根據實施例18的程序反應但將三光氣（〇.3 3當量）改換 成硫光氣（1.0當量）且將胺甲基比咯酮改換爲表3中 的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-2〇6衍生之產物，最後的 ____________~ 331 -_ 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 541302 A 7 五、發明説明（329 )
Li〇H水解步驟也會水解從胺146-2〇6衍生的最後化合物所含 片段上之s旨。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情沉 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例9 2
A-NH~SO-NH-CHrR 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（B-Br)。所得 醇再根據實施例1 8的程序反應但將三光氣（〇·33當量）改換成 亞磺醯氯（1.0當量）且將（s>5-胺甲基吡咯酮改換爲表3中 的胺（A-NH2)。對於從表3的胺M6-2〇6衍生之產物，最後的
Li〇H水解步驟也會水解從胺146-2〇6衍生的最後化合物所含 片段上之酯。 ° 本貝施例也涵盍包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 r，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、+酯、環己酯或苯乙酯。 實施例9 3
ArNH-SOrNH-CHrR 根據貫施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（Β-βΓ)。所得 醇再根據實施例18的程序反應但將三光氣（0.33當量）改換成 硫醯氯（L0當量）且將（5)-5_胺甲基吡咯酮改換爲表3中的 胺（Α-ΝΗ2)。對於從表3的胺146_2〇6衍生之產物，最後的 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541302 Λ7 _______B7 五、發明説明（330 ) UOH水解步驟也會水解從胺146_206衍生的最後化合物所含 片段上之g旨。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯 '丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例94
A-NH-CO-0-CHrR 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（Β-Βγ)。所得 醇再根據實施例8的程序反應但將（s)-5-胺甲基-2-吡咯酮改 換爲表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之產 物’最後的Li〇H水解步驟也會水解從胺146-206衍生的最後 化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情沉 下，最後Li〇H步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基1¾:曱g旨改換爲對應的乙g旨、丙醋、異丙酷、丁 g旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例9 5 A_-NH-CS-0-CH^^r 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（B-Br)。所得 醇再根據實施例8的程序反應但將光氣/曱苯改換成硫光氣 且对（S)-5-胺甲基-2-吡哈嗣改換爲表3中的胺（a_NH2)。對於 攸衣j的胺146-2〇6衍生之產物，最後的[丨〇]9[水解步驟也會 水解從胺146-206衍生的最後化合物所含片段上之酯3 ____ -333· 本纸張尺度適财HU家標準（⑽）Α4&格（2ι〇χ29·^^~^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 541302 Λ7 R? 五、發明説明（331 ) 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表的苯胺所用之 胺基fe:甲g旨改換爲對應的乙醋、丙醋、異丙酯、丁黯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例9 6 根據實施例12E的程序將表！中的苯胺（B-NH2)轉化成對應 的‘醇這些硫醇再根據實施例2 9的程序反應但將2 _胺基 噻唑改換成表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍 生之產物，最後的Li〇H水解步驟也會水解從胺14心2〇6衍生 的最後化合物所含片段上之g旨。 本實施例也涵蓋包括C_端酯部份體的化合物，於此情況 …下，最後Li〇H步驟即免除掉且將製備表的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁 §旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例9 7 A-NH-CS-S-B 根據貫施例12E的程序將表1中的苯胺（b-NH2)轉化成對應 的硫醇。這些硫醇再根據實施例2 9的程序反應但將光氣/曱 苯改換成硫光氣且將2_胺基Ρ塞唑改換成表3中的胺（A_ NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之產物，最後的！^〇11水 解步驟也會水解從胺M6-206衍生的最後化合物所含片段上 之酯。 · 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 -334- &纸乐尺度適用中國國家標孪（CNS )八4規格（210X29*7公沒） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本百c )
541302 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（332 ) 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基曱i旨改換爲對應的乙g旨、丙醋、異丙g旨、丁黯、第 二丁醋、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例9 8 AtNH-SO'S-R 根據實施例12E的程序將表1中的苯胺（B-NH2)轉化成對應 的硫醇。這些硫醇再根據實施例2 9的程序反應但將光氣/曱 苯改換成亞磺醯氯且將2 -胺基嘍唑改換成表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之產物，最後的LiOH水 解步驟也會水解從胺146-2〇6衍生的最後化合物所含片段上 之靣旨。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁 g旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例9 9 A-NH'S〇rS-B 根據實施例12E的程序將表1中的苯胺（B-NH2)轉化成對應 的硫醇。這些硫醇再根據實施例2 9的程序反應但將光氣/甲 苯改換成硫醯氯且將2 -胺基p塞唑改換成表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之產物，最後的LiOH水 解步驟也會水解從胺146-206衍生的最後化合物所含片段上 之§旨° 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 - 335- 本纸張尺用中国國家標卒(CNTS ) Α4規格（210Χ297公茇） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員Η消費合作衽印製 541302 Λ 7 _ ___Β7 五、發明説明（333 ) 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表〗中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例1 0 0
AzNH^CO^S^CILzB. 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（B_Br)。所得 醇再根據實施例27Α和3 7Α的程序轉化成對應的硫醇。這些 石;ίΐ醇再根據實施例2 9的程序反應但將2 _胺基ρ塞峻改換成表 〇中的胺（Α-ΝΗ2)。對於從表3的胺ι46-2〇6衍生之產物，最 後的LiOH水解步驟也會水解從胺146-2〇6衍生的最後化合物 所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例1 0 1 根據實施例10F-G的程序反應表2中的溴化物（B-Br)。所 得醇再根據貫施例27Α和37Α的程序轉化成對應的硫醇。這 些石瓦醇再根據實施例2 9的程序反應但將光氣/甲苯改換成硫 光氣且將2-胺基4唑改換成表3中的胺（A-NH2)。對於從表3 的胺146-206衍生之產物，最後的Li〇H水解步驟也會水解從 胺146-206衍生的取後化合物所含片段上之醋。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情沉 - 336- —---— _____ 本紙&尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541302 五、發明説明（334 ) —- 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的笨胺所、 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙g旨、丁1 2 二丁 g旨、異丁 i§、異戊醋、己醋、辛g旨、環己g旨或笑乙㉛# 實施例1 0 2 A-NH-SO-S-ΓΗ^ 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（Β-Βγ)。所得 醇再根據實施例27Α和37Α的程序轉化成對應的硫醇。這此 硫醇再根據實施例2 9的程序反應但將光氣/曱苯改換成亞續 醯氯且將2-胺基嘍唑改換成表3中的胺（A-Nh2)。對於從表3 的胺146-206衍生之產物，最後的UOH水解步驟也會水解從 胺146-206衍生的最後化合物所含片段上之g旨。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後Li〇H步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁 §旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 0 3 A-NH-SOrS-CHrB 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（I3-Br)。所得 醇再根據實施例27 Α和3 7Α的程序轉化成對應的硫醇。這些 硫醇再根據實施例2 9的程序反應但將光氣/甲苯改換成硫醯 氯且將2-胺基嘍唑改換成表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的 胺146-206衍生之產物，最後的LiOH水解步驟也會水解從胺 14 6 - 2 0 6衍生的最後化合物所含片段上之醋。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 -337- (讀先¾讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 本纸乐尺度適用中國國家標準（〔1^)六4規格（210>< 297公趁） 541302 A7 五、發明説明（335 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 0 4 A-CO-NH-B 使用實施例56的程序但將4-胺基-2-苯基苯甲醯基曱硫胺 酸曱酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將焦穀胺酸改換爲表4 中的酸（A-C〇2H)。對於從表4的酸164-23 8和262-269衍生之 產物，LiOH水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步驟所得化 合物置於二氯曱燒/三氯乙酸1 : 1混合物中攪拌到TLC分析 紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。 蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C _端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁 §旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己§旨或苯乙酯。
實施例1 0 5 A-CO-NH-CH^-R 經濟部中央標準局員工消费合作社印繁 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 但根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（b。所 得醇再根據實施例18A-B的程序轉化成對應的胺。這些胺再 根據實施例58的程序反應但將焦穀胺酸改換爲表4中的酸 (A-C〇2H)。對於從表4的酸丨6心238和262_269衍生之声物， Ll〇H水解步驟後係接著經由將UOH水解步驟所得化$物置 於二氣甲烷/三氯乙酸！ ： i混合物中攪拌到TLC分析紙指示 338 - (210X 297公趁） 541302
起濟部中，炎標举局員工消费合作社印製 五、發明説明（336 ) 反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶 劑並在氧化碎凝膠上以層析術純化剩餘物。 本見施例也涵蓋包括C -端g旨邵份體的化合物，於此情況 下’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 0 6 A-CO-C = C-B 根據實施例47A的程序反應表2中的溴化物（B-Br)。所得乙 炔再根據實施例53的程序反應但將1 _甲基咪唑乙酸改換 爲表4中的酸（A-C〇2H)。對於從表4的酸164_238和262·269 衍生之產物，LiOH水解步驟後係接著經由將U〇H水解步驟 所得化合物置於二氣甲烷/三氯乙酸1 : i混合物中攪拌到 TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（b〇c)胺 保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁醋、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛g旨、環己酯或苯乙酯。 實施例1 0 7 A-CO-CH 二 CH-旦 根據實施例5 4的程序反應實施例1〇6的產物。 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表2中的苯胺所 339- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公总 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 541302 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ 五、發明説明（337 ) 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 .實施例1 0 8 A-CO-CH 二-CH^-B— 根據實施例5 5的程序反應實施例107的產物。 本實％例也涵蓋包括C -端§旨部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表2中的苯胺所用之 胺基酸甲g旨改換爲對應的乙g旨、丙醋、異丙黯、丁 g旨、第 二丁酷、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 0 9 A-NH-CO-R 使用實施例60的程序但將4_溴苯基苯甲醯基甲硫胺酸 曱酯改換爲表2中的溴化物（B-Br)且將2 _胺基吡啶改換爲表 3中的胺（Α-ΝΗ2)。對於從表3的胺146-2〇6衍生之產物，最 後的Li〇H水解步隸也會水解從胺ι46-2〇6衍生的最後化合物 所含片段上之酯。 本貫施例也涵蓋包括c _端酯部份體的化合物，於此情況 下，取促LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁 §旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 览施例1 1 0 根據只施例6GA的程序反應表2中b漠化物。根據實 犯例6 2的私序反應所得碳環酸但將2 _胺基吡啶改換爲表3 -340 (210x 297公釐） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 線 541302 Λ7 —__Β· 五、發明説明（338 ) 中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146-206衍生之產物，最後 的LiOH水解步驟也會水解從胺146-206衍生的最後化合物所 含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 1 1 A-CH^-NH-B 使用實施例2 5的程序但將4 -胺基-2-苯基苯曱醯基曱硫胺 酸甲酯改換爲表1中的胺（B-NH2)且將3-吡曱醛改換爲表5中 的醛（A-CH〇）。對於從表5的趁360-432和433-440衍生之產 物，LiOH水解步驟後係接著經由將LiOH水解步驟所得化合 物置於二氯曱烷/三氯乙酸丨：丨混合物中攪拌到TLC分析紙 指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（Boc)胺保護基。蒸 掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 1 2 A^CH^NH-CiL^B 使根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（B-Br)。所 ί于醇再裉據實施例18 Α-Β的程序轉化成對應的胺。這些胺再 -341 - 本？尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 五、發明説明（咖） 根據實施例2 5的程序反應但將3 _吡啶曱醛改換爲表5中的 醛（A-CHO)。對於從表5的醛36〇-432和433440衍生之產 物，LiOH水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步驟所得化合 物置於二氯甲烷/三氯乙酸1 : 1混合物中攪摔到丁LC分析纸 指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸 掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁醋，、第 一丁醋、異丁酯、異戊g旨、己g旨、辛g旨、環己酯或苯乙g旨。
貫施例1 1 3
p各酮-5-胺甲基）績酿基甲基V2-笨某茉甲醢基 甲硫胺酸 實施例113A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 生-石;代乙醯氧基甲基-2 -苯基策曱酸甲酷 於三苯膦（1·2當量）/THF中，在-78。(：下加入偶氮二羧酸 二乙酯（1 ·2當量）/ THF。1 0分鐘後，加入硫醇乙酸（1 3當 量）/THF，接著加入實施例16B所得化合物（1當量）/THF。 將反應置於-78 C搜拌一小時後，在周溫下搜拌到TLC分才斤 ________ -342- 本纸張尺度適用中國國家標毕（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） Λ Λ 經濟部中央標準局負工消費合作社印^ 五、發明説明（340 ) 判斷爲完全爲止。將混合物蒸發並將剩餘物溶取在曱醇内 用K2C〇3(2切量）處理。丁LC分析判斷反應完全時，蒸掉 洛劑亚在氧化矽凝膠上層析分離剩餘物而得標題產物。
實施例113B 亞曱基-2-苯基茉甲齡甲_ 將實施例113A所得化合物激烈攪拌，同時將氯氣通過混 口物田TLC刀析判斷反應完成時，用二氯曱烷萃取反 應’將其脱水並蒸發而得標題產物。
實施例1 1 3 C l_((s) 2吡咯塑曱基)磺醯基亞曱某}苯基苯曱酸 甲醋 於實施mi3B所得化合物（10當量）/m溶液中加 入（S)-5-胺曱基-2-吡咯酮（1 〇當量）和三乙胺〇當量）。 TLC分析判斷反應完全時，蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以 層析術純化剩餘物。
實施例1 1 3 D 磺醯基亞甲某二笑其笑田始 根據貫施例1 B的程序水解實施例丨nc所得化合物而得 標題產物。
實施例1 1 3 E 比基）磺醯基亞甲基_2_苯某苯曱醯基 甲硫胺酸甲酯 於貫施例U3D所得化合物〇當量）/二曱基曱醯胺（dmf) 溶液中加入3 -羥基]，2,弘苯幷三畊·4(3Η)·鲷（丨」當量）接著 加入曱硫胺皈甲酯（1.0當量）和二甲胺基丙基）_3_乙基 -343- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公梦） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T 線 541302 Λ 7 Β7 五、發明説明P1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 碳化二醯亞胺鹽酸鹽（1.5當量）。TLC分析判斷爲完全時， 將反應溶解在乙酸乙酯中，用IN HC1與飽和食鹽水萃洗， 再脱水與蒸發。粗反應混合物經管柱層析術純化而得標題 產物。
實施例1 1 3 F 4-((S)-2-吡咯酮-5-胺甲基）磺醯基亞曱基-2-苯基苯甲醯基 曱硫胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例113E所得化合物而得 標題產物。
實施例1 1 4 A-NH-S〇rCHrB 使用實施例113的程序但將（S)-5-胺甲基-2-吡咯酮改換成 -表3的胺（A-NH2)。對於表3中的胺146-206所衍生出之產 物，最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146-206衍生的最 後化合物所含片段上之g旨。
經濟部中央標準局員工消资合作社印製 4-((S)-2-吡咯酮-5-胺甲基）磺醯基甲基）-2-苯基苯曱醯基 白胺酸 · 實施例Π5Α -344- 本纸泫尺度適用中國國家標车（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公旋） 541302 經濟部中夬標準局員工消費合作社印¾ A7 五、發明説明（342 ) 土ι(羥甲基V2-苯基苯甲醯基白胺酸甲酯 根據實施例16F-G反應（2-苯基-4-溴苯曱醯基）-白胺酸甲 @a 0
實施例115B 4-硫代乙醯氧曱基-2-苯基茉曱醯基白胺酸甲1 於三苯膦（1.2當量）/THF中在-78°C下加入偶氮二羧酸二 乙醋（1.2當量）/THF。10分鐘後，加入硫醇乙酸（丨3當量） /THF接著加入實施例115A所得化合物（1當量）/THF。在-78 c下攪拌反應一小時且接著在周溫下攪拌到TLC分析判斷 爲冗全爲止。將混合物蒸發並將剩餘物溶在曱醇内且用 K2C〇3(2當量）處理之。於TLC分析判斷反應完全時，蒸掉 洛劑並在氧化矽凝膠上層析分離剩餘物而得標題產物ό
實施例1 15 C 苯基苯甲醯某电胺酸甲醋 將貫犯例11:>B所得化合物置於水中激烈攪拌，同時將氯 氣通過該混合物。於TLC分析判斷反應完成時，用二氯甲 烷萃取反應，將其脱水和蒸乾而得標題產物。
實施例115D 基白胺酸曱酷 於實施例U5C所得化合物（10當量）/m溶液中加 入（S)-5-胺甲基-2-吡咯酮（1.〇當量）和三乙胺（1〇當量）。 TLC分析判斷反應完全時，蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以 層析術純化剩餘物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
- 345- 541302 Λ7 67 五、發明說明（343
f施例115E 4 ((j) 2也哈嗣·)續酿基亞甲基_2•笨墓苯曱醯 基白胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例丨i5 D所得化合物而得 標題產物。
實施例116 ArNH-SOo-rH^R 使用實施例115的程序但將（2-苯基溴苯曱醯基）_白胺 酸甲酯改換成表2，28-132項的溴化物且將（S)-5-胺曱基-2-吡咯酮改換成表3的胺（A-NH2)。對於從表3胺146-206衍生 的產物，最後LiOH水解步驟也會水解從胺146-206衍生所 得最後化合物所含片段上的酯。 (請先聞讀背面之>±意事項再填寫太.頁)
综 經濟部中央標準局員工消f合作枉印製 塞唑基）-2-笨基笨甲醯基曱硫胺酸 實施例117A 2^塞唑§朋酸 用稍微超量的正丁鋰/ THF(1.05當量）將唼峻（1.〇當量）溶 液鋰化後，用硼酸三曱酯（1.05當量）處理。經由添加HC1 水溶液騷土反應混合物並經由加入超量的Na〇H水尽液切 -346 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2l〇x 297公总·）
541302 A7 五、發明説明（344 ) 開所得_酸酯。於酸化和萃取到乙酸乙酯内之後，該粗蝴 酸不再純化即使用。
實施例117B 4-(2 -嗟岭基）-2-苯基苯曱酷基甲硫胺酸甲g旨 將4 -溴-2-苯基苯曱酸甲酯（ι·〇當量），2 -p塞峻醐酸（1〇 ▲里）和位化l*Pd(PPh；3)4的混合物置於曱苯和Na2C03水溶 液的兩相系統中加熱。於冷卻後，蒸掉有機相分離出所得 雙务基化合物。
實施例117C 4-(2^塞唑基）-2-苯基苯甲醯基曱硫胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例117C所得化合物而得 標題化合物。 (請先閲讀背面之ii意事項再填寫本頁} '-°
經濟部中央標準局員工消f合作社印裝 實施例11 8
塞唑羰基）-2-苯基笨甲醯基甲硫胺酸 實施例118A 1^1：嘍唑羰基）-2-苯基笨曱醯基甲硫胺酸曱酯 將4-溴-2-苯基苯曱酸曱酯（1.0當量），實施例U7A的2-遠也酬酸（1.0當量）和催化量的Pd(PPh3)4置於已沖入大超 里 氧化碳的曱苯/ Na2C〇3水溶液兩相系統中加熱。經由 - 347- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS)六4規格（2ι〇Χ297公釐） 541302 Λ 7 ___一___E7 五、發明説明（345 ) ^
蒸發有機相分離所得二芳基酮且在氧化矽凝膠上以層析術 純化。 UT
實施例118B 歲基）-2-苯基茉甲醯基甲硫胺龄 根據實施例1 B的程序水解實施例丨丨8A所得化合物而得 標題產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 實施例119 Mil:鞋__棊/比玄A1羰基胺基磺醯基1-2-苯基笨甲_基曱 繞胺酸 實施例119A I：!验基績醯基-2-苯某苯甲醯基甲硫胺酸甲酯 於實施例5 E所得4 -氣磺醯基—2-苯基苯酽醯基甲硫胺酸 曱醋/ 一氯甲坑落液中加入氨水溶液並攪拌混合物到tLC 刀析判斷反應元全爲止。分出有機相，脱水和蒸發且在氧 化矽凝膠上以層析術純化該產物。 實施例119B ill.酸基磺-2-苯基笨甲醯基曱硫胺酸曱酯 對貫施例119 A所得磺醯胺/氣苯混合物用草醯氯根據 Franz et al. (J.〇rg. Chem，1964, 21，2592)的程序處理而得 - 348 - 訂
尽紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210/297公沒）
541302 Λ7 五、發明説明（346 ) 標題化合物。
實施例119C 胺基磺醯基l-2-笨^苯曱醯基甲硫 胺酸甲酯 對實施例119Β所得異氰酸酯（丨當量）/二氯曱烷混合物用 3 -胺基p比淀（1當量）處理且攪拌到tic分析判斷反應爲完全 爲止。蒸掉溶劑且在氧化矽凝膠上以層析術純化產物。
實施例119D UKAi^棊p比啶U羰胺基磺醯基1-2-茉碁苯甲醯基曱硫 胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例i 19C所得化合物而得 標題產物。
實施例1 2 0 A-NH-C0-NH、S0rR 根據實施例5 E的程序反應表1中的苯胺（b_Nh2)而得對應 的磺醯基氯化物。這些再根據實施例u 9的程序反應但將2 _ 胺基说咬改換成表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146_ 206衍生之產物，最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146_ 206衍生的最後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且蔣製備表1中的苯胺所用之 胺基故曱S旨改換爲對應的乙§旨、丙酷、異丙自旨、丁 g旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙酯。 實施例1 21 •349- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .,b衣‘ 經濟部中央標準局負工消费合作社印繁 541302 A 7 B7 五、發明説明（347 ) A-NH-C〇-NH'SO二 根據實施例115A-C的程序反應表2中的溴化物，28-132項 (B-Br)而得對應的靖酿基氯化物。這些再根據實施例119的 程序反應但將2 -胺基吡啶改換成表3中的胺（Α-ΝΗ2)。對於 從表3的胺146-206衍生之產物，最後的LiOH水解步驟也會 水解從胺146-206衍生的最後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情沉 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表i中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 2 2 A-O-CH^B 每濟部中央，標準局員工消贽合作祍印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本\貝) 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（β_Βγ)。所得 醇再根據貫施例2 7的程序反應但將3 -經基峨咬改換爲表6 中的醇（Α-ΟΗ)。對於從表6的醇280-359和408-43 1衍生之產 為，LiOH水解梦驟後係接著經由將Li〇；H水解步驟所得化合 物置於二氯甲燒/三氯乙酸1 : 1混合物中攪拌到TLC分析紙 指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸 掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括c _端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己詣或苯乙酯。 實施例1 2 3 _ __ - 350- 尺&用中国國家標^21 〇 X 29 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（_ )
A-0-C0-NH-R /吏用實施例1的程序但將仁胺基苯基苯曱醯基甲硫胺 酸曱酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將（S)-5-胺甲基-2-吡咯 酮（1·〇當f)改換爲表6中的醇（A-〇H，i 〇當量）和CuC1(〇」當 里）。對於從表6的醇280-359和408-431衍生之產物，LiOH 水解步驟後係接著經由將u〇H水解步驟所得化合物置於二 氯甲烷/二氯乙酸1 : i混合物中攪掉到TLC*析紙指示反應 完，爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶劑並 在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表2中的苯胺所用之 胺基鉍甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
貫施例1 2 4 A-Q-CS-NH-R 使用貫施例1的程序但將恥胺基苯基苯甲醯基甲硫胺酸 甲酯改挟爲表1中的苯胺（B-NH2)，將（S)-5-胺曱基-2-吡咯酮 (1.0當I)改換爲表6中的醇（Α·〇Η，i 〇當量）和CuC1(〇」當量） 且將二光氣（0·33當量）改換成硫光氣（1.0當量）。對於從表6 的醇280-359和408-43 1衍生之產物，水解步驟後係接 著經由將UOH水解步驟所得化合物置於二氣曱烷/三氣乙酸 1 ·· 1混合物中攪拌到TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第 二丁氧疾基（B0C)胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以 層析術純化剩餘物。 ___-351 - 本纸張尺度剌巾} " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中决標準局負工消费合作社印製 541302 五、發明說明（349 ) 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 2 5 A-Q-SO-NH-B
使用實施例3的程序但將4 -胺基-2-苯基苯曱醯基甲硫胺酸 甲醋改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將⑻_孓胺曱基士吡咯酮 (1.0當量）改換爲表6中的醇（A-OH，1.0當量）和CuCl(0.1當 量）。對於從表6的醇280-359和408-43 1衍生之產物，LiOH 水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步驟所得化合物置於二 氯曱燒/三氯乙酸i : 1混合物中攪拌到TLC分析紙指示反應 冤全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶劑並 在氧化碎凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酷、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
貫施例1 2 6 A^O-SO^NH-B 使用實施例4的程序但將4 _胺基苯基苯甲醯基甲硫胺酸 曱郎改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將（S)-5-胺曱基-2 —吡咯酮 (1.〇當f )改換爲表6中的醇（A_〇H·，i 〇當量）和CuCl(〇」當 里）。對於從表6的醇280_359和4〇8-431衍生之產物， ..... .... -352- 本纸張尺度適财s 公si (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1Τ 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 541302 五、發明説明（35〇) 水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步驟所得化合物置於二 虱曱烷/二氯乙酸上··丨混合物中攪摔到TLC分析紙指示反應 冗全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶劑並 在氧化梦凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表2中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 2 7 A^OrCO-NH-CH^R 根據貫施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（B_Br)。所得 醇再根據實施例18的程序反應但將⑻士胺曱基·2·吡咯酮 (1.0當量）改換爲表6中的醇（A_〇H，i 〇當量）和CuC1(〇」當 量）。對於從表6的醇280-359和4〇8-431衍生之產物，u〇"H 水解步驟後係接著經由將u〇H水解步驟所得化合物置於二 氯甲烷/二氣乙酸1 :丨混合物中攪掉到TLC分析紙指示反應 %全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶劑並 在氧化游凝膠上以層析術純化剩餘物。 本只犯例也涵盍包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基I曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙薛、丁能、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己薛或苯乙酯。 實施例1 2 8 Aj^O^CS-NH-rH.-R -353- 本纸張尺度朝巾關家鮮（CNS )Λ4«^ 210x1^^7 (讀先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消费合作社印¾ 541302 Λ 7 五、發明説明（351) 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（β-Βγ)。所得 醇再根據實施例1 8的程序反應但將（s)-5-胺甲基吡咯酮 (1·〇當量）改換爲表6中的醇（A-〇H，1〇當量）和〇11(：1(〇」當 量），且將三光氣（0.33當量）改換成硫光氣（1〇當量）。對於 從衣6的醇280-359和4〇8-431衍生之產物，Li〇H水解步驟後 係接著經由將LiOH水解步驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯 乙酸1 : 1混合物中攪拌到TLC分析紙指示反應完全爲止以脱 除第二丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠 上以層析術純化剩餘物。 本只犯例也涵盍包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後L1〇H步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例1 2 9
Az-O-SOj^IH^a^ ,Β. 根據實施例i 6F-G* i 8Α-Β的程序反1表2中的溴化物（Β_ Br)。所得胺再根據實施例3的程序反應但將胺曱基 吡咯酮（1.0當量）改換爲表6中的醇（a_〇h，i 〇當量）和 (0.1當量）。對於從表6的醇28(M59和4〇8_431衍生之產物， UOH，解步㈣係接著經由將L_水解步驟所得化:物置 於一虱曱烷/二氯乙酸1:旧合物中攪拌到tlc分析紙指示 爲止以脱除第三丁氧幾基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶 刎亚在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 •只、〃彳]也涵I包括c -端酯部份體的化合物，於此情況 __________ · 354 _ 張尺度適用中格(210^^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ,ΙΓ 541302 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 五、發明説明（352 ) 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 3 0 A^O-S〇rNH-CHL-B 根據實施例16F-G和18A-B的程序反應表2中的溴化物（B_ Br)。所得胺再根據實施例4的程序反應但將（s)_5_胺曱基 说咯酮（1.0當量）改換爲表6中的醇（a_〇h，1.〇當量）和CuC1 (0.1當量）。對於從表6的醇280-359和408-43 1衍生之產物， LiOH水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步驟所得化合物置 於一氯甲烷/二氯乙酸1 : 1混合物中攪拌到TLC分析紙指示 反應芫全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶 劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁黯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 3 1 A - S-B 根據只施例13A的程序反應表1中的苯胺（B-Nh2)。所得氟 化物再根據實施例1 3的程序反應但將3 _氫硫基吡啶改換爲 表7中的硫醇（A-SH)。對於從表7的硫醇3〇1_394衍生之產 物，LiOH水解步驟後係接著經由將U〇H水解步驟所得化合 物万；一氯甲烷/二氣乙酸丨：丨混合物中攪拌到TLc分析紙 -355
太紙後尺度適用中囡固定坦这，、Λ j iET
i; - I ί請先3讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 541302 A: 五、發明説明（353 相不反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B0C)胺保護基。蒸 掉浴劑亚在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本貫施例也涵蓋包括c -端酯部份體的化合物，於此情況 下’取後LlOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 f施例1 3 2
HCO_NH-B 使用貫施例1的程序但將4 _胺基_ 2 _苯基苯曱醯基甲硫胺 酸甲酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將（s)_5-胺甲基·2_吡咯 酮（0.1當量）改換爲表7中的硫醇（A-SH)。對於從表7的硫醇 301-394衍生之產物，u〇H水解步驟後係接著經由將 水解步驟所得化合物置於二氯曱烷/三氣乙酸丨：丨混合物中 攪拌到TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰某 (Boc)胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純 化剩餘物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、11 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙黯、丁黯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙酯。
實施例1 3 3 A - S-CS-NH-R 使用實施例1的程序但將4-胺基-2-苯基苯曱醢基甲硫胺酸 甲酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)，將（S)-5-胺曱基比咯酮 一 _ -356- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 Λ 7 --Β7 五、發明説明（354 ) (1·0當量）改換爲表7中的疏醇（A-SH)且將三光氣（q.33當量） 改換成硫光氣（1.〇當量）。對於從表7的硫醇3gi_394衍生之 產功，LiOH水解步碟後係接著經由將[咖水解步驟所得化 口 4置於一氯曱烷/二氯乙酸丨·· j混合物中攪拌到丁分析 :氏指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基(B〇c)胺保護基。 路掉浴劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實她例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後Li〇H步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例1 3 4 使用實施例3的程序但將4 -胺基-2-苯基苯曱醯基甲硫胺酸 曱酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將（S)-5-胺甲基-2-吡咯酮 (1.0當量）改換爲表7中的硫醇（A_SH)。對於從表7的硫醇 ^01-394衍生之產物，LiOH水解步驟後係接著經由蔣u〇H 水解步隸所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸1 : 1混合物中 攪掉到TLC分析紙指示反應芫全爲止以脱除第三丁氧羰基 (Boc)胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化 剩餘物。 本X施例也涵蓋包括c - ^醋邵份體的化合物，於此情況 下’最後Li〇Η步骤即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁 g旨、第 一丁醋、異丁 g旨、異戊3旨、己S旨、辛g旨、環己酯或苯乙自旨。 - 357 - 本纸&尺度適用中國國家標华（CNS M4規格（21〇x297公沒） ί詩先5^讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（355 )
實施例1 3 5 A-S-S〇：NH-R 使用實施例4的程序但將4 -胺基-2-苯基苯曱醯基曱硫胺酸 甲酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將（s)_%胺甲基·2·吡咯酮 (1·0當量）改接爲表7中的硫醇（A-SH)。對於從表7的硫醇 j〇1-j94衍生之產物，u〇H水解步驟後係接著經由將 水解步驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸丨：1混合物中 攪拌到TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基 (Boc)胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純 化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下，取後UOH步驟即免除掉且將製備表i中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例1 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（β_Βγ)。所得 醇再根據實施例18的程序反應但將（s)_5_胺曱基吡咯鲷 改換爲表7中的硫醇（A_sh)。對於從表7的硫醇3〇卜394衍生 足產物，Li〇H水解步驟後係接著經由將U〇H水解步驟所得 化合物置於二氯曱烷/三氯乙酸i :丨混合物中攪掉到丁 lc* 析紙，示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（b。•保護 基。资掉落浏亚在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本貫施例也涵盍包括C _端酯部份體的化合物，於此情況 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ΑΙ格 - 358: ΰϊ〇^297Α^Τ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 Λ7 ___________ B7 五、發明説明（356 ) 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表i中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例1 3 7 根據貫施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（B_Br)。所得 醇再根據實施例1 8的程序反應但將胺甲基吡咯酮 改換局衣7中的硫醇（A_SH)且將三光氣33當量）改換成硫 光氣（1·〇當I)。對於從表7的硫醇3〇1-394衍生之產物， LiOH水解步驟後係接著經由將Li〇I^x解步驟所得化合物置 於一氯甲烷/二氣乙酸i : i混合物中攪拌到TLC分析紙指示 ，應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶 剧並在氧化碎凝膠上以層析術純化剩餘物。 本只％例也涵a包括C -端g旨邵份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、+酯、環己酯或苯乙酯。 ， 實施例1 3 8 A^S-SO^NH^CH^-r 根據實Θ施例16F-G* 18A_B的程序反應表2中的溴化物（L Br)所得胺再根據實施例3的程序反應但將（s)-5_胺曱基 。比咯酮改換爲衣7中的硫醇（A_SH)。對於從表7的硫醇3 〇卜 、仃生之產必’ Li〇H水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步 I所知化。物置於二氯甲燒/三氣乙酸！ ：^混合物中擾掉到 __________ 359 - 各，.民張尺度適用中gjg家縣（CNS ) Μ規格（2似撕公沒） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局員工消f*合作社印製 541302 五、發明説明（357 ) 一 TIX分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺 保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁·酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例1 3 9 a^so9-nh-c:h^ 根據實施例16F-G和1SA-B的程序反應表2中的溴化物（B_ Br)所仔胺再根據貫施例4的程序反應但將胺甲某 吡咯酮改換爲表7中的硫醇（A-SH)。對於從表7的硫醇;〇ι_ j94衍生之產物，LiOH水解步骤後係接著經由將Li〇H水解步 驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸丨：丨混合物中攪拌到 TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺 保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本貝施例也涵蓋包括C -端醋部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁醋、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 4 0 A-0-B 使用實施例6的程序但將4 -胺基-2-苯基苯甲醯基甲硫胺 酸甲酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將3-溴吡啶改換爲表8 中的函化物（A-C1，Α-Βι*，或A-Ι)。對於從表8的自化物2〇2- -360- 本纸張尺度適用中国國家標辛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 A7 _____B? 五、發明説明（358 ) ~~ 〜· 239衍生之產物，LiOH水解步驟後係接著經由將Li〇h水解步 驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸丨··〗混合物中攪掉到 TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺 保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 •本實施例.也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’取後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙醋、丁黯、第 二丁酯、異丁 g§、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 4 1 A-S-B 使用實施例12的程序但將4-胺基苯基苯甲醯基曱硫胺 酸甲酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將2_氯曱基吡啶鹽酸 鹽改換爲表8中的鹵化物（A-Ci，A-Bi*，或A-Ι)。對於從表8 的i化物202-23 9衍生之產物，LiOH水解步驟後係接著經由 对LiOH水解步驟所得化合物置於二氯甲垸/三氣乙酸1 : 1混 合物中攪拌到TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧 羰基（Boc)胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術 純化剩餘物。 Μ濟部中央標準局員工消費合作社印11 本貝&例也涵蓋包括C -端酷邪份體的化合物，於此情況 下，最後Li〇H步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁黯、第 二丁酯、異丁 g旨、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 4 2 A-NH-B ______ -361 - 本纸張尺^^国國家標毕（CNS )八4規格（21〇χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 Λ 7 五、發明説明（359 ) 使用貫施例2 4的程序但將4 -胺基-2-苯基苯甲醯基曱硫胺 敦甲醋改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將2 -溴毗啶氫溴酸鹽 改換爲表8中的自化物（A-C1，α_Βγ，或A·〗）。對於從表8的 齒化物202-239衍生之產物，u〇H水解步驟後係接著經由將
LiOH水解步驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸1 : 1混 合物中攪掉到TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧 幾基（Boc)胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術 純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括c-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 4 3 A-Ο_CΗ，~B 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（B-Br)。所得 醇再根據實施例2 8的程序反應但將3 -氯甲基吡啶鹽酸鹽改 換爲表8中的齒化物（Α弋丨，A-Br，或Α-Ι)。對於從表8的齒 化物202-239衍生之產物，Ll〇H水解步驟後係接著經由將 UOH水解步驟所得化合物置於二氣曱烷/三氣乙酸丨：^混合 物中攪拌到TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰
基（Boc)胺保詨基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析|絲 化剩餘物。 ㈢ K 本實施例也涵蓋包括C_端酯部份體的化合物，於此情、、尸 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表2中的笨胺所 ___ _ 362 - 本纸乐尺度適财關家辟別公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 541302 經濟部中央標华局員工消費合作社印製
Λ7 Β" 五、發明説明（360 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁 §旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 4 4 A-S-CH^R 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（B-Br)。所得 醇再根據實施例3 7的程序反應但將2 -溴咪唑改換爲表8中 的齒化物（A-C1，Α-Βι·，或A-Ι)。對於從表8的鹵化物2〇2_ 239衍生之產物，Li0H水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步 驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸！：丨混合物中攪拌到 TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（b〇c)胺 保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酷、異戊醋、己能、辛醋、環己§旨或苯…
實施例1 4 5 A-C Ξ C-B 根據實施例47的程序但將（2_苯基领笨甲酷基）甲硫胺 跋曱酯改換爲表2中的溴化物（B_Br)且將4_溴咪唑改 …"化物(A-a’A-Br，或Α_Ι)β對於從表8的圉化物 產物，L咖水解步驟後係接著經由將L腹水 軒步驟所仔化合物置於二氯曱燒/二奢 ^ijITiryV4r . 一虱乙敗1 : 1混合物中攪 捽到TLC刀析紙指示反應完全爲止以脱除第三
胺保謾基。蒸掉溶劑並在氧化碎凝膠 =^ 〇C 以層析術純化剩餘 -363 本纸ft尺度適用中国A4規格
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 Λ 7 五、發明説明（361 ) 物。 下本蓋包括c，部份體的化合物，於此情況 下’取 H切即免除掉且將製備表2中的苯胺所用之 胺基酸甲§旨改換爲對應的乙酯、丙自旨、異㈣、丁自旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己g旨、辛酯 '環己酯或苯乙酯。 f施例1 4 6 A-CH^CH-B . 根據實施例48的程序反應實施例145的產物。 本貫施例也涵蓋包括。端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例1 4 7 A-CH^-CH^•且 根據實施例4 9的程序反應實施例146的產物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基甲醋改換爲對應的乙酯、丙g旨、異丙g旨、丁旨旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 4 A-CO-C ^ C-B 根據實施例4 7 A的程序反應表2中的溴化物（B-Br)。所得 炔再根據實施例5 0的程序反應但將4 -澳咪唑改換爲表8中 的鹵化物（A-C1，A-Br，或A-Ι)。對於從表8的卤化勒202- 364- 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公沒） (請先Μ讀背ν甲之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ 7 _____ Β: 五、發明説明（362 ) 230衍生之產物，Li0H水解步驟後係接著經由將u〇H水解步 驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸丨：i混合物中攪拌到 TLC分析紙指tf反應冗全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺 保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基敌曱g旨改換爲對應的乙醋、丙醋、異丙g旨、丁酉旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
實施例1 4 9 A-CO-CH 二 CH-R 根據實施例4 8的程序反應實施例148的產物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙g旨、丁 g旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例1 5 0 A^CO-CH^-CH^ 根據實施例4 9的程序反應實施例149的產物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙g旨、丁醋、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯 '環己g旨或苯乙酯。 實施例1 5 1 a-sol-b - 365- 本纸乐尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公ϋ (請先閔讀背面之注意事項再填寫本\貝 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 541302 五、發明説明（36S ) 根據實施例13 A的程序反應表1中的苯胺（B-NH2)，28_132 項。所得氟化物再根據實施例1 3的程序反應但將2 _氫硫基 吡哫改換成衣7中的硫醇（A-SH)。所得硫化物再根據實施例 14A的程序氧化。對於從表7中的硫醇3〇1-394衍生之產物， LiOH水解步驟後係接著經由將£1〇11水解步驟所得化合物置 於一氯甲/二氯乙酸1 : 1混合物中攪摔到TLC分析紙指示 反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶 劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 、岭 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表}中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例1 5 2 Α^ΟΗ^807-Β 使用實施例12的程序但將4_胺基_2_苯基苯甲醯基甲硫胺 酸甲酯改換成h中的苯胺的苯胺，28]32叩挪2)且^
虱甲基吡啶鹽酸鹽改換爲表8中的鹵化物（A_C1，α_Βγ，戈A I)。所得硫化物再根據實施例丨4 A的程序氧化。對於從表8 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 的齒化物202-239衍生之產物，Li〇H水解步碟後係接著姑由 = L1〇H水解步驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸 混合物中攪拌到TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁 氧羧基（Boc)胺保1隻基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以 術純化剩餘物。 - g斤 本只施例也涵蓋包括c ·端酯部份體的化合物，於此情：尸 ______ - 366 - 541302 Λ7 ________ 五、發明説明（364 ) ^ " 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁黯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例1 5 3 A~S 0CΗ〇 -Β 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物，28-132項 (Β-Β〇。所得醇再根據實施例37的程序反應但將2_漠咪峻 改換爲表8中的鹵化物（A-C1，A-Br，或A-Ι)。所得硫化物再 根據實施例1 4 Α的程序氧化。對於從表8的鹵化物2〇2_239 衍生之產物，LiOH水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步躁 所得化合物置於二氣甲烷/三氣乙酸1 : 1混合物中攪拌到 TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺 保護基。条掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙黯、丁商、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己.§旨或苯乙酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消贫合作衽印¾
磺醢基曱碁吡啶基)胺基苯曱醯基丨甲硫胺酸 實施例1 5 4」^ iilJXl-續鳃基甲基吡咤棊）胺基]苯甲醯基丨曱硫胺 _ - 367- 本绞乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公趁） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541302 A7 ' "" ----------------— 五、發明説明（365 ) 酸甲醋 對3-氯磺醯基甲基吡啶鹽酸鹽（1·〇當量）和（扣胺基苯姜 苯甲醯基）曱硫胺酸甲§旨（1.0當量）在二氯甲烷中的混合物用 三乙胺（2.2當量）處理。TLC分析判斷爲完全時，.用乙酸乙 酯稀釋反應後，以pH 4水，飽和NaHC〇3，與食鹽水于以萃 洗。將混合物脱水和濃縮而得粗標題化合物，在氧化碎凝 膠上以層析術純化之。 '
實施例1 5 4 B 醯基甲基吡咬硫胺酸 使用實施例1 B的程序水解實施例154A所得化合物而得標 題產物。
實施例1 5 5 A-CH^SO^-NH-R 使用實施例154的程序但將4-胺基-2-苯基苯甲醯基甲硫胺 酸甲酯改換成表1中的苯胺的苯胺（B-NH2)且將％氯磺醯基 甲基p比症鹽故鹽改換爲表9中的橫g盛氯（Aj〇2 。 本只施例也涵蓋包括C -端g旨部份體的化合物，於此情沉 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙醋、丙g旨、異丙g旨、丁醋、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。 實施例1 5 6 a^so^nh-ch^ 使根據實施例MF-G的程序反應表2中的溴化物（B_Br)。所 得醇再根據貫施例18 Α-Β的程序轉化成對應的胺。這些胺再 -368- 冬，Afe尺度適用中§國家標準（CNS )以規格（2ΐ〇χ 297公犮） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) i#.
*1T 541302 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（366 ) 根據實施例1 54的程序反應但將3 -氯磺醯基甲基说咬鹽酸 鹽改換爲表9中的磺醯氯（A-S02C1)。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙g旨、丁自旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙酯。
sch3 ί實施例2 7 3 , '、 i [4-(2-4吩基曱氧曱基笨基|笨甲醯基1甲硫胺 酸，赶鹽 實施例2 7 3 A 4-(2-嘍吩基甲氫甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲酸甲酯 於氫化鈉（60%礦油中，52毫克，1.3毫莫洱）/DMF(3.5毫 升）懸浮液中加入2 〃塞吩甲醇（〇· 135毫升，1.4毫莫耳）並將 反應混合物授掉1.25小時。加入4 -溪甲基-2-(2 -曱基表基） 苯甲酸甲酯（0.35毫升，1.2毫莫耳）並將反應混合物攪拌2 小時。將反應混合物置於水與乙醚之間分配。用乙酸萃取 水相。合併有機層經食鹽水萃洗，以硫酸鈉脱水，過濾並 眞空濃縮。在氧化矽凝膠上層析分;離（3 %乙酸乙酯-己烷） 得到4-(2-噻吩甲氧甲基)-2-(2-曱基苯基）苯甲酸甲酯（250毫 -369- 本纸^尺度適用中國國家標準（〔阳）六4規格（210/ 297公炝） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i0
、1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 Λ7 ------ -__B? 五、發明説明（367 ) 一 — 克）。
例 2 7 3 B 基）笑甲酸甲酷 於i THF-甲醇（3.4毫升）中加入…氫氧化釣水溶液 (0.34¾升）並將反應混合物回流攪拌4 5小時。將反應混合 物冷卻到周/m並眞空▲縮。將剩餘物置於乙鍵與水之間分 配。於水相中加入2NHQ水溶液（1毫升）。用乙'酸乙醋萃 取水相。乙酸乙酯萃取液經食鹽水萃洗，以硫酸鈉脱水， 過濾並眞2濃縮而得濃稠油狀4_(2_4吩基甲氧曱基 甲基苯基）苯甲酸（230毫克）。 實施例2 7 3 Γ 吩基甲氧甲基l：：!：；^一甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺 酸甲醋 使用實施例184A的程序將實施例2?2C所製4-(1嗒吩基甲 氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱酸與甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽偶 合而製得所欲化合物。
實施例2 7 3 D £±l(^，基甲氧曱基）-2-(2-曱基苯基）笨甲醯基曱硫胺 酸兹鹽 於[4-(2-嘍吩基甲氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯甲醯基]甲硫 胺酸曱酯（實施例272C所製）在THF-甲醇（1 ·· 1)中的溶液内 加入氫氧化鋰水合物（40毫克，0.95毫莫耳）/水（〇.5毫升）溶 液並將反應混合物攪拌3·5小時。·將反應混合物眞空濃縮 並將剩餘物置於乙醚與水之間分配。於水相中加入2N HC1 - 370- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公#) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標车局負工消贽合作社印^ 五、發明説明㈣） 液(1毫升）。用乙酸乙能萃取水相。乙酸乙§旨萃取液 鹽水卒洗後，以硫酸鈉脱水，過濾並眞空濃縮而得 [4-(2-嗟吩基曱氧甲基 4 、 ) V甲基苯基）苯甲醯基]曱硫胺 ::將该阪落於乙腈(5毫升）中並加入氫氧化鋰水合物(18 ，兄’ 0.43¾莫耳)/水(8亳升）溶液。將混合物濃縮並將 剩餘物溶於水中，冷凍和冷凍乾燥而得[4_(2^塞吩基甲氧 曱基）-2-(2-曱基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸鋰鹽（2〇4毫克）爲 淡黃色固體。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ^ 7.52(d, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.38咐，1印，7.25-7.10(譜線包，5]9[)，7 08(111，1]9[)，7 00(111， 出)，6.95(br d，1H)，4.70(s，2H)，4.60(s，2H)，3.70(m，1H)， 2.20-1.80(譜線包，8H)，1.68, 1.59(兩複線，合計2H)。 MS (APCI) 470 (M+H)+。 元素分析 C25H26LiN〇4S2 . 1·0 H2〇計算値：C.60.84; Η，5·72; Ν，2·84。實測値：C，61.10; Η，5·47; Ν，2.73。
SCH3 實施例2 7 4 吩基基）苯甲醯基1 酸，鋰鹽. 根據實施例272的方法但用3 - p塞吩甲醇取代2 -唼吩甲醇 371 - 本纸張尺度適用中囯囡家標_ ( CNS ) A4規格（2丨〇'乂 297公度 (請先？i2戌背学之..一2:思事\27:^寫大，頁)
541302 Λ7 B - 五、發明説明（369 ) 而製備所欲化合物。 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) β 7.52(m，2H)，7.45(m， 1H)， 7.40(dd，1H)，7.22, 7.10, 6.95(全爲寬胖複線，合計 7H)，4.59(s， 211)，4.55(5,2印，3.68(111，1^1)，2.20-2.80(譜線包，811)，1.68, 1.59 (兩複線，合計2H)。 MS (ESI) m/e 470 (M+H)+，468 (M-Η)-， 元素分析 C25H26LiN〇4S2 · 0·75 H2〇計算値 C.61.40; H，5.67; N，2.86。實測値：C，61.10; H，5.47; N，2.73。 (請先絮讀背*之注意事項再填寫本買)
SMe 訂 實施例2 8 7 夫喃甲氧甲基）-2-(2-甲基笨某）笨甲醯基1甲硫 胺酸 1?· 實施例287A - 4-氯曱基-2-苯基苯甲酸甲酯 經濟部中央標準局員工消费合作社印？4 將亞續酿氣（10.0克，84·〇毫莫耳）/DMF(10毫升）溶液滴加 到依貫施例158C所製4 -羥曱基-2-苯基苯甲酸甲g旨（12.1 克’）〇笑莫耳），和LiC1(2.33克，55.0毫莫耳）在DMF(40毫 汁）中的；谷液内。一小時後，將反應混合物倒在H2〇中並用 乙酸萃取所得混合物（3x)。合併有機萃取液經H2〇（2x)，飽 和NaHC〇3水溶液（3x)與食鹽水萃取後，脱水（MgS〇4)並減 -372 - 本絲尺度適用中210^公ϋ 541302 Λ: 五、發明説明（370 ) 壓濃縮而得透明，無色油狀所欲化合物（10.8克，83%)。
實施例287B 1：(3二空._氧^喃曱氧甲基）-2-苯基苯甲酸甲酯 將實施例287A產物（2.09克，8.00毫莫耳）和四氫-3-吱喃 曱醇（0.990克，9·60毫莫耳）在DMF(4毫升）中的溶液加到 NaH(6.4〇克，16.0毫莫耳）（使用前刻經THF洗清過），KI (1.33克，9.00毫莫耳），和Bu4NBr(2.60克，0.800亳莫耳）的 混合物中。觀察到包括氣體冒出的放射反應。將該混合物 攪拌3 0分鐘後，在π (TC加熱3.5小時。添加數滴甲醇驟止 反應混合物後，用Η2〇（50毫升）處理之。用乙醚/乙酸乙_ 2 : 1混合物及接著用乙醚（2χ)萃取該混合物。合併有機萃 取液經Η2〇(4χ)與食鹽水萃洗後，脱水（MgSCU)，並減壓濃 縮。快速管柱層析術（20%乙酸乙酯-己烷）得到0.406克 (14·5°/〇)甲酯與四氫-3-呋喃曱酯的1.6 ·· 1混合物。
實施例287C 氫呋喃甲氧甲基V2-苯基苯甲醯基1曱硫胺鉉 將實施例287B產物（0.406克，1.15毫莫耳）在飽和Li〇H-甲 醇（6毫升）中的溶浚加熱到回流} 5小時。將反應混合物冷 卻到周溫並用H2〇處理。用乙醚萃取混合物（3x)。丟棄乙 謎萃取物並用3M HC1使水相呈酸性。用乙醚萃取混合物 (4>0 ’將有機萃取液脱水（Na2S04)並減壓濃縮。將所得琥 拍色油溶在DMF(12毫升）中並用L -甲硫胺酸，曱酯鹽酸鹽 (〇.459克，2.3〇毫莫耳），3-羥基-1，2,3-苯并三唑-4(3扣-酮 (0.9S7克，5.乃毫莫耳），i_(3_二甲胺基丙基乙基碳化二 - 373- 本纸^尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（2KJX 297公及） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁 、-*0 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 541302 A7 _____ B7_ _____ 五、發明説明（371 ) 醯亞胺（1.12克，5.75毫莫耳），及最後N -甲基嗎嗒（〇· 822 克，8.05毫莫耳）。將反應混合物置於周溫下攪袢6 0小 時，用乙酸乙酯稀釋（36毫升），及用2N HCl(3x)，接著飽 和NaHC03水溶液（3χ)及食鹽水依次萃取。將有機相脱水 (MgS04)並濃縮而得金色油。快速管柱層析術（30%乙酸乙 酯-己燒）得到所欲化合物（0.172克，29%)。
實施例287D 四氫呋喃甲氧甲某V2-笨基苯曱醯基1甲1胺酸 將氫氧化鋼（0.776毫升，0.979 Μ水溶液，0.7 52毫莫耳） 加到實施例287C產物（0.172克，0.376毫莫耳）/甲醇（1.5毫升） 溶液。3.5小時後，添加2N HC1(1毫升）使混合物酸化後用 CH2CI2萃取（4x) 〇將合傅有機萃取液脱水（Na2S〇4)，接著 濃縮而得白色泡沫標題化合物（0126克，75%)。 NMR (CDCl3)d 1.56-1.78(複雜譜線，2H)，1.85-2.16(複雜譜 線，7H)，2.50-2.64(m，1H)，3·36_3.50(複雜譜線，2H)，3.57-3.64 (m，1Η)，3.69-3.78(m，1Η)，3.81-3.89(複雜譜線，2Η)，4.56(s， 2H)，4.56-4.65(m，1H)，6.06(d，J二7.4 Hz，1H)，7.30-7.45(複雜譜 線，7H)，7.67(d，J=7.8 Hz，1H)。LRMS (Cl) m/e 444 (M+H)' 461 (M+NH4)+。
SMe 實施例288 -374- 本纸乐尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x 297公分) (請先聞讀背V0之注意事項玉：填寫本頁)
541302 Λ7 ______ B" 五、發明説明（372 ) JL4-(2-四鼠咮」7南甲氧曱基）-2 -苯基苯曱酿基1甲硫胺酸
實施例288A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(2-四氫呋喃甲氣基）-2-苯基苯曱酸甲酯 將實施例158C所製4 -羥甲基-2-苯基苯甲酸甲酯（1.94 克，8.00毫莫耳）和四氫吱喃曱基氯（118克，9.60毫莫耳） 在DMF(4毫升）中的溶液加到NaH(6_40克，16.0亳莫耳）（使 用前刻用THF洗清），ΚΙ(1·33克，9.00毫莫耳），和BU4NBr (2.60克，0.800¾莫耳）的混合物内。觀察到包括氣體冒出 的放熱反應。將混合物攪拌分鐘後，加熱到130。〇 3.5小 時。添加數滴曱醇驟止反應混合物後用H2〇處理。用乙醚 /乙酸乙酯2 : 1混合物接著用乙醚（2χ)萃取該混合物。將合 併有機萃取液以Η：2〇(4χ)和食鹽水萃洗，脱水（MgS〇4)並減 -壓濃縮。快速管柱層析術（用20%乙酸乙酯/己烷洗提）得 到所欲化合物（74.9毫克）爲油狀物經1H NMR證明爲89%純 度。 實施例288Β 氫呋喃曱氧曱基V2-苯基苯甲醯某 用κ施例2 8 8 A產物根據貫施例2 8 7 C和D的方法製備所# 化合物。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 iH NMR (300 iMHz，CDCl3)dl.58-1.64(m，1H)，1.64-1.78(m 1H)，1.81-1.90(複雜譜線，4H)，2.00(s，3H)，2.04-2.12(複雜譜線， 3.84-3.92〇，11{)，4.06-4.14(111，111)，4.58-4.70(複雜譜線，3]9[) 5.86(d，>7.8HZ，lH)，7.33-7.44Gh¥^^7H)，7.70(d，j = 78 Hz，1H)。LRMS (Cl) m/e 448(M + H) +，475(M+NH4)+。 - 375- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A 7 B7 五、發明説明（373 )
SCH,
(請先聞讀背vB之注意事項再填寫本I ) 實施例299 甲基V2-笨基苯曱醯基1甲硫賒齡 實施例299A 呋喃曱醇，鉀鹽 將氫化鉀（35%礦油中）用戊烷洗三次後在n2吹拂下乾燥 而得灰色粉末（2.6克，65毫莫耳）。加入THF(20毫升）並將 混合物置於冰/H2〇浴内冷卻。然後於1 5分鐘期間加入吱 喃甲醇（6.4克，65毫莫耳）/THF(10毫升）溶液。移開冰浴並 使洛液回溫到周溫及攪拌3小時。眞空脱除溶劑而得8.6克 棕色糊，其即用於下一步驟中。
實施例299B 土曱基）-2-(2-曱基苯基）苽·甲鉉甲辞_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於4 -氯甲基-2-(2-曱基苯基）苯甲酸甲酯（1 12克，4 〇8毫 莫耳）/甲表（20¾升）落液中在N2下攪;摔加入實施例299A製 備的呋喃甲醇鉀鹽（〇·84克，6.1毫莫耳）接著加入18_冠醚4 (1.6克，6.1毫莫耳）。將該溶液置於9〇°C下加熱3 〇分鐘。 將反應混合物冷卻到周溫，用乙酸乙酯稀釋並用h2〇(2x)， 飽和NaHCh溶液（2X)予以萃洗，·脱水（MgS(?4)並眞空濃 縮。剩餘物經快速層析術（10%乙酸乙酯/己烷）純化而得標 - 376- 本纸钣尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 五、發明説明（374) 題化合物（0.45克，33%)爲雜含有〜1〇%孓呋喃甲酯的橘色 油狀物0
复例299C 4二(2_失直工氧甲基甲基笨某、苯甲酸曱酯 於實知例299B產物（0.51克，ι·5毫莫耳）/甲醇（2〇毫升）溶 液中攪摔加入飽和LiOH(3亳升）並將所得溶液回流加熱5小 時。將反應冷卻到周溫並眞空濃縮。將剩餘物溶在甲酸 (2笔升）内並眞空濃縮。將剩餘物溶取在3 : j乙酸乙酯一 H2〇内並分開液層。用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層以 H2〇（3x)萃取後，脱水（MgS〇4)並眞空濃縮。剩餘物經快速 層祈術（25%，接著50%乙酸乙酯/己烷）純化而得所欲化合 物（0.42兄’ 85%) ’爲淡黃色油。
實施例299D Ιΐτ(2-呋喃y基苯棊醯基1甲硫胺酸 甲醋 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 於該酸（0.41克，1.3毫莫耳）/DMF(6毫升）溶液中在仏下攪 拌加入3-裡基-1，2,3-苯幷三畊-4(3印_酮（〇23克，^毫莫 耳），甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽（0.33克，毫莫耳），i_(3-二甲 胺基丙基）-3 -乙基碳化二醯亞胺（〇 32克，17毫莫耳）和二 乙胺（〜0.2毫升）到PH=7。將混合物攪拌6小時。將反應混 合物落取在乙陂乙酯内並用H2〇（5x)，飽和NaHC〇3溶液（2幻 與食鹽水依次萃洗。將有機層脱水（MgS〇4)並眞空濃縮。 剩餘物經快速層析術（5%乙酸乙酷· - CH2^2)純化並將=產 物之洗提液份眞空濃縮而得黃色油狀所欲化合物^47 - 377 - 本紙張尺度適用中国国家標李（CNTS ) A4規格（210X 297公趁） 541302 Λ 7 ________ 五、發明説明（375 ) 克，80%)。
實施例299E μ-(2-呋喃曱氧—f—棊)K2-曱基笨某彳装曱醯基1甲硫胺酸 於该§旨（0.47兄’ 1.0¾莫耳）/tjjF(10毫升）溶液在Μ】，擾 拌下加入飽和Li〇H(2毫升）並在周溫下攪掉所得溶液2小 時。將反應混合物眞空濃縮並將剩餘物與甲酸共滞。剩餘 物溶於3 : 1乙酸乙酯-HA中後，分開液層。用乙酸乙酯萃 取水層。合併有機層以H2〇(3x)萃洗後，脱水（MgS〇4)並眞 空濃縮而得渾濁淡黃色油狀標題化合物（0.39克，85%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) (ί 7.98(dd, 1 H, J= 1 1.75 8 1 Hz) 7.44(dd，lH，J=8.1，1.7HZ)，7.41(dd，lH，J=1.7，i.0Hz)，7.36-7.17(m，6H)，6.36-6.33(m，2H)，5.89(bt，1H，J=7.1 Hz)，4.60-4.53(2s 和 m，5H)，2.14-2.01(4s 和 m，8H)，1.96-1.89(m，1H)， 1.59-1.43(m，1H)。 MS m/z 454 (MT) 0 元素分析 C25H27N〇5S (453.55)計算値：C，66 21; h，6.00; N，3.09。實測値：C，65.92; H，6.08; N，2.79。
sch3 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實施例321-323 實施例3 2 1 - 378- 本纸乐尺度適用中國國家標進（CNS ) A4規格（2l〇X_297公总） 541302 Λ 7 五、發明説明（376 ) 萎幷噻唑氧曱墓V2V2-甲基苯基)苯甲醯基1甲硫胺酸 將[4-溴甲基-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基]曱硫胺酸甲酯 (160¾克，0.36毫莫耳）/DMF( 1.5毫升）溶液中加入2 -羥基 苯幷嗔唾（80毫克，〇·53毫莫耳）和碳酸鉀（1〇〇毫克，0.72毫 莫耳）並在周溫下攪拌反應混合物整個晚上。水處理接著 在氧化矽凝膠上進行層析術（4〇〇/。乙酸乙酯/己烷）得到[4一 (2-苯弁嘍唑氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基]甲硫胺酸 (7 〇毫克，37%)。使用實施例159的方法將曱酯皂化即得標 通化合物（67毫克）。 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) ^ 7.99(d3 1H), 7.68(d, 1H), 7.47(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.36(m，2H)，7.18(m，4H)，7.09(m， 2H)，5.07(s, 2H)，4.07(m，1H)，1.92-2.20(m, 8H)，1.60-1.97(m， 2H) 〇 MS(CI，NH3) m/e 524, 507, 489。 元素分析 C27H26N2〇4S2 1.12 H20 計算値：c，61 56; H，5 4〇; Ν，5·32。實測値·· C，61.56; H，5.49; N，5.16。 實施例322— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背vg之注意事項再填寫本頁) 甲苯曱醯基】曱硫胺酸 根據實施例32 1的方法但用2 -硫代苯弁哼唑取代2 _羥基 苯并嚷。i而製備所欲化合物。 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) cJ 8. l4(bd, 1H), 7.56-7.67(m, 3H), 7.46(d, 1H), 7.33(m, 3H), 7.19(m; 2H), 7.10^, 2H), 4.65(s, 2H), 4.18(m, iH), 1.97-2.21(m, 5H),'i.93(S) 3H), 1.63-1.88(m, 2H) 〇 ____ - 379- 尽紙伕尺度適用中11國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公茇） 541302 五、發明説明（377 ) MS(CI，NH3) m/e 524，507，489 〇 元素分析 C27H26N2〇4S2 · 0·60 H20 計算値：C，62.67; H，5.30; 队5.41實測値：（：，62.67;，11,5.41;队5.29。 實施例323
Ll:i2.:萎赶.噻唑硫甲基)-2-(2-甲基苯某)苯曱醯基1曱硫胺酸 根據實施例3 21的方法但用2 -硫代苯弁P塞峻取代2 -經基 苯并4唑而製備所欲化合物。 NMR (300 MHz, DMSO d6) 8.14(bd? 1H), 8.01(d, 1H)? 7.86(d，1H)，7.59(d, 1H), 7‘47(m，2H)，7.35(m，2H)，7.19(m， 2H)，7.08(m，2H)，4.70(s，2H)，4.19(m，1H)，1·94-2·18(πι，5H)， 1.93(s，3H)，1·63-1·87(πι，2H)。 MS(CI，NH3) m/e 523, 505。 元素分析 C27H26N2〇3S3 0.58 H2〇計算値·· C，60.83; H，5.13; N，5.25。實測値：C，60.83; Η，5·06; N，5.13。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
[4-(5-笨基唉喃-2-基甲氧甲基曱基苯某)苯曱醯基i 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 里硫胺酸，鋰鹽 實施例327A 羥基曱基呋喃 於5 -溴呋喃曱酸（8.97克，47.0毫莫耳）/200毫升丁HF溶液 中在0°C下，加入N -甲基嗎啉（5.23克，51.7毫莫耳）接著加 - 380-_ 本纸乐尺度適用中g国家標準（CNS ) A4規格（21〇’x 297公釐） 541302
AT ____B7__ 五、發明説明（378 ) 入氯曱酸異丁酯（6.74克，49.5毫莫耳），並在〇。(：下攪掉反 應混合物30分鐘。加入硼氫化鈉（ι〇·7克，282毫莫耳）接 著加入2毫升飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌反應混合物1 6小 時。用4毫升〇·5 Μ磷酸驟止反應並將反應蒸到2 0毫升體 積，再用乙酸乙酯（3χ)萃取，以NasSCU脱水，過濾及蒸成 油狀物。經快速層析術（50%乙酸乙酯-己烷）純化而得對周 溫下的氧不定安之油狀物。 實施例327B 5-苯基-2-輕某甲基味喃 將實施例327A中製得之5-溴-2-羥基甲基呋喃（1.〇 12克， 5.72毫莫耳）溶在10毫升〇^^中並加入？(1〇12(??}13)2(401毫 兄’ 0.57¾莫耳）接奢加入苯蝴酸（139克，11.4毫莫耳）和 Cs2C〇3(j.71克’ 11.4¾莫耳）且在8〇C ’N2下加熱反應12小 時。將反應混合物溶在乙酸乙g旨内並以水（3x)與食鹽水（3χ) 萃洗’用Na^SCU脱7jc ’過遽及蒸發成棕色油，其經快速層 析術（50%乙酸乙酯-己規）純化而得所欲化合物（345毫克， 35%)爲油狀物。
實施例327C 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 4_(5_苯4呋喃氧曱基曱基笨某）茇甲酸甲， 將實施例327Β製備成的5 _苯基羥基甲基呋喃（345亳 兄’ 1.98耄莫耳）‘在5¾升無水DMF中並加入NaH(50亳 克，1.98毫莫耳）接著加入15-冠瞇乃（436毫克，丨％毫莫耳） 並在周溫攪拌反應5分鐘。之後於·反應中加入仁氣甲基_2一 (2-甲基苯基）苯甲酸曱酯（659毫克，2.40毫莫耳）並在室溫 -381 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規$Τ"210 χ 297公釐） 541302
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 下授拌反應16小時。將反應混合物溶在乙酸乙酯並以水 (3x)和食鹽水（3x)萃洗，以NasSO4脱水，過濾，蒸發和以 快迷層析術（15%乙酸乙gg-己燒）純化而得所欲化合物 毫克，82%)爲油狀物。
實施例327D
[4 J5-苯基峡畴-2-基曱氧曱基)-2-(2-甲某苯某）芝曱酿基1 甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例304E，F和G的方法用實施例327C產物製備 所欲化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) ^ 7.65-7.68(m, 2H), 7.54(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43-7.35(111, 3H), 7.30-7.l〇(m5 6H), 6.96(bs, 1H)，6.91(d，J=3.4 Hz，1H)，6.58(d，J=3.4 Hz，1H)，4.62(s， 2H)，4.58(s，2H)，3.71(bs，1H)，2.2(M.50(m，10H，包括在 1.92 ppm的SMe) 0 MS(ESI) m/e 528。 (M-Η)· 〇
OU SMe 實施例328 [4-(5-(4-氟笨基）呋喃-2-基甲氧曱基 醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例327的方法但用4 -氟苯觸酸取代尽關敗而製 - 382 - 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公炎） f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ , 五、發明説明（380 ) 備所欲化合物。 lH NMR (300 MHz, DMSO«d6) ά 7.72-7.68(m, 2Η), 7.54(d, J-4.3 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.1 Hz, 1H)3 7.25-7.05(m, 7H), 6.92 (bs，1H)，6.88(d，J=3.6 Hz，1H)，6.56(d，J=3.4 Hz，1H)，4.61(s， 2H)，4.54(s，2H)，3.68(bs，1H)，2.20-1 46(m，10H，包括在 1.92 ppm的SMe) 0 MS(ESI) m/e 546 (M-M)、
甲硫胺酸，If鹽 基苯基）笨^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 根據實施例273但用b金剛燒乙醇取代實施例⑺种 2 -嘍吩曱醇而製備所欲化合物。 . lH (DMSO-d6)<W.52(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.20, 7.18 7 1〇 6.97(全爲複線，合計6H)，4.5Q(S，2H)，3 68_，ih)，3 叫，邱 2.17, 2.00, ^90(全爲複線，合計，11H)，1 6〇(m，8H)，^ ’ 6H)，1.37(t，2H)。 ’ MS(ESI) 534 (M-H)-。 元素分析 C32H40UN〇4S · 1.25 H2〇計算値：c，68 12; H 7 59 N，2.48。實測値：c，68.04; Η，7·41; Ν，2·87。 的 -383- 本纸乐尺度適用中國國家標牟（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 Λ 7 五、發明説明（381
實施例4 0 5 己基丙氧基）曱基-2-〔2-甲基苯基）芙甲醯基甲硫胺-酸，鋰鹽 根據實施例273但用3 -環己基丙醇取代實施例273Α中的 2 -嘍吩甲醇而製備所欲化合物。 β (DMS〇-d6)J7.52(d， 1Η)，7.37(d， 1Η)，7.20，7.18，7.10, 6.97(全爲複線，合計611)，4.50(5，211)，3.63(111，111)，3.41(1， 2H)，2.17, 2.00，1.90(全爲複線，合計8H)，1.60(m，9H)，1.17(m， 6H)，〇.82(m，2H)。 MS(ESI) 496 (M-H)_ 0 元素分析 C29H38LiN〇4S · 0.85 H2〇計算値·· C，67.12; Η，7·71; Ν，2·70。實測値：C，67.07; Η，7.75; Ν，3.00。 · ---------#! (請先閱讀背ώ之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Br 〇
fj C〇2Li 實施例4 3 <
SMe 呋喃-2-基甲氧曱基）-2-(2-甲甚苯某）芡甲鋅其Ί
本纸乐尺度適用中國國家標辛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A: B* 五、發明説明（382 甲硫胺酸，經鹽 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 lH NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 7.51(d, 1H)3 7.38(bd, 1H), 7.24-6.90(m，7H)，6.53(s，2H)，4.56(s，2H)，4.46(s，2H)，3.65 (bs，1H)，2.16-1 ·50(ιη，10H，2.00和1.91的曱基訊號埋在複線 中）CIMS，C25H2605NSBr計算値 ΜΗ+，533
N-f4-(5-N，N-二曱胺基曱基呋喃-2-基曱氧曱基）-2-(2-甲 基苯基）苯甲酿基1甲硫胺酸 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 4觀11(300 1^2,〇2〇）4 7.62((1，111)，7.47叫，1抝，7.35-7.10(m，5H)，6.66(d, 1H)，6.51(d，1H)，4.70(s，2H)，4.62(s， 2H)，4.27(s，2H)，2.79(s，6H)，2.08-1.64(m，10H); MS(CI，異丁烷）m/e 511(511 C28H34〇5N2S計算値，MH)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
SMe
C〇2U - 385- 本纸張尺度適用中國國家標辛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 五、發明説明（383 ) 實施例4 3 6 N-f4-(5-(3-氟笨基）呋喃-2-基甲氧曱基）-2-(2-曱基苯基） 苯甲醯基1曱硫胺酸鋰鹽 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 [n NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 7.54-7.38(m? 4H), 7.21-7.08 (m，5H)，7.03(d，1H)，6.61(d，1H)，4.62(s，2H)，4.55(s，2H)， 3.70-3.60(m，1H)，2.16-2.14(m，2H)，1.99-1.91(m，6H)在複線 中之單線部份 191，17CM 50(m，2H) HrFabMS MH+ C31H3〇05NSFLi，計算値 554· 1989,實測値 554.1996。 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)
二(5-(2-氟苯基）呋喃-2-基曱氧曱基）-2-(2-曱基苯基） 荃曱醯基1甲硫胺酸鋰鹽 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 !H NMR (300 MHz, d6 DMSO) i 7.74(dt, 1H), 7.54(d, 1H), 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 7.42-6.95(m，9H)，6.83(t，1H)，6.65(d，1H)，4.63(s，2H)，4.58 0, 2H)，3.70-3.60(m，1H)，2.16-2.10(m，2H)，2.02-1.91(m，6H) 在1.91的單線爲複線的部份，丨7(M 5〇(m，2H) hrFabMS MH+ C3iH31〇5NSF，計异値 548· 1907，實别値 548 i9 μ。 ________ - 386 _ 本纸ft尺度適（—(：‘^^4離_( :^^公 541302 A7 五、發明説明（3§4 )
實施例4 3 8 N-f4-(5-(2-三氟甲基笨基）呋喃-2-基甲氧甲基）-2-(2-甲基 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸鋰鹽 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 lH NMR (300 MHz, d6 DMSO) cy 7.84(d, 1H)5 7.79-7.71(m, 2H)5 7.60(dd，1H)，7.25-7.10(m，5H)，6.95(bs，1H)，6.76(d， 1H)，6.62(d，1H)，4.61(s，2H)，4.56(s，2H)，3.70·3·60(ιη，1H)， 2.15-2.1〇(m，2H)，2.01-1.90(m，6H)，1.7(M.50(m，2H)。HR FABMS MH+ C32H31〇5NF3S，計算値598.1875,實測値598.1868。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例4 3 9 基曱氧甲基）-2-(2-甲某苽 羞甲酿基1曱硫脖酸，經鹽 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 lH NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 7.70(dd, 1H), 7.54(d? 1H) -387- ^纸乐尺度ΐϋ中國國家標辛（ϋ ) A4規格（210^7^7
C〇2U 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 541302 五、發明説明（385 ) 7.40(bd，1H)，7.27(dt，1H)，7.25-7.08(m，7H)，7.00(dt，1H)， 6.88(d，1H)，6.56(d，1H)，4.61(s，2H)，4.55(s，2H)，3.90(s， 3H)，3.70-3.60(m，1H)，2.16-2.12(m，2H)，2.02-1.90(m，6H)， 1.70-1.50(m，2H)。HR FABMS MH+ C32H3306NSLi，計算値 566.2189,實測値566.2195。
SMe N-「4-(5-(3-硝基苯基）呋喃-2-基甲氧曱基）-2-(2-甲基苯基） 苯曱醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 lH NMR (300 MHz, d6 DMSO)^ 8.42(t, 1H), 8.14-8.09(m? 2H), 7.71(t，1H)，7.54(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.66(d， 1H)，4.64(s，2H)，4_59(s，2H)，3.70-3.60(m，1H)，2.15-2.10(m， 1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.91(s，3H)，1.68-1.60(m，1H)，1.56(s， 3H)，1.52-1·48(ιη，1H)。HRMS MH+ C31H31〇7N2S，計算値 575.1852,實測値575.1846。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 五、發明説明（386 ) 實施例4 4 1 N44-(5-(3-三氟曱基苯基）呋喃-2-基甲氧甲基）-2-(2-甲基 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 lE NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 7.98-7.95(m, 2H), 7.68-7.64 (m，2H)，7.53(d，1H)，7.40(dd，1H)，7·25-7·05(ιη，5H)，6.95(bs， 1H), 6.63(d，1H)，4.63(s，2H)，4.58(s，2H)，3.70-3.60(m，1H)， 2.18-2.10(m，2H)，2.02-1.90(m，6H)在 1.91 的甲基單線爲複線的 部份，1.70-1.50(m，2H)。HR FABMS MH+ C32H30〇5NF3SLi， 計算値604.1957,實測値604.1981。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
SMe C〇2Li 、-口 N-[4二{5-(3-甲氧基苯基）呋喃-2-基曱氧曱基）-2-(2-曱基苯 基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR (300 MHz, d6 DMSO) ^ 7.53(d, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.32(m，1H)，7.23(dt，1H)，7·21-7·08(ιη，7H)，6.94(d，1H)，6.85 (ddd，1H)，6.58(d，1H)，4.62(s，2H)，4.55(s，2H)，3.79(s，3H)， 3.65(bs，1H)，2.15-2.10(m，2H)，2.00-1.91(m，6H)，1.70-1.55 〇,211)。1111?八31^^^+0321133〇以31^計算値566.2189，實 - 389 - 本纸乐尺度適用中11國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公浼） 541302 Λ7 D ^ 五、發明説明（387 測値 566.2195
SMe M c〇2Li 氯苯基）呋喃-2-某甲氧甲某甲基苯基） 本曱酿基1曱硫胺酸，鐘鹽 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 NMR (300 MHz，d6 DMS〇）β 7.70-7.66(m，2Η)，7.52(d， 1H), 7.48-7.42(m, 2H), 7.40(dd, 1H), 7.25-7.13(m, 5H), 6.96 (d，1H)，6.96-6.91(m，1H)，6.58(d，1H)，4.62(s，2H)，4.55(s， 2H)，3.66-3.60(m，1H)，2.15-2.10(m，2H)，2.01-1.95(m，6H，在 複線中之單線部份 1.91)，1.70-1.50(m，2H) HRMS MH+ C31H31〇5NSC1，計算値564.161 1，實測値564.161 1。 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印m
SMe
、C〇2U 笨基）哇喃-2-基甲'氧甲基曱基苯基） 苯曱醯基1甲硫胺里’鋰鹽 - 390- 本;^張尺度適用中國國冬標準（CNS ) A4規格（210 X 297公沒） 541302
土三氟甲基苯基）呋喃-2-基曱氧甲基丄lilij:—H-苯基）本甲§&基1曱疏胺酸，兹鹽 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。
A：
D 五、發明説明（388) 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 lH NMR (300 MHz, d6 DMS〇) ^ 7.60-7.50(m, 3H), 7.40(d, 1H)，7.23-7.06(m，7H)，7.02-6.90(m，ih)，6.82(d，1H)，6.56(d， 1H)，4.61(s，2H)，4.54(s，2H)，3.75-3.65(m，1H)，2.31(s，3H)， 2.18-2.10(m，2H)，24〇4-1.91(m，6H)，！ 76-1 5〇(m，2H)。hr FABMS MH+ C32H33〇5NSLi，計算値mo 2239,實測値550.2247。 SMe C〇2Li 4 NMR (300 MHz, d6 DMS〇）d 7.92(d， 2H)， 7.74(d， 2H)， 7.55(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.26-7.06(5H)，6.9i(bs，1H)，6·64 (d，1H)，4.58(s，2H)，4.48(s，2H)，3.69(bs，1H)，2.l6-l-50(m， iOH); CIMS，C32H30〇5NSF3 計算値 MH+，598。 (請先聞讀背面之注意事項再填窍本I)
經濟部中央標準局員工消費合作社印¾
SMe 、⑶2U -391 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公兹） 541302 Λ7 B7 五、發明説明（389 ) 實施例4 4 6 氧声苯基）呋喃基甲氧甲基）-2彳2-甲基苯 ;)苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例lWC-H的方法製備所欲化合物。 lU NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 7.64(d, 1H), 7.60(d? 2H), 7.42(bs，1H)，7.28-7.15(m，5H)，6.96(d，2H)，6.65(d，1H)， 6.48(d，1H)，4.64(s，2H)，4.55(s，2H)，3.81(s，3H)，2.24-2.20 (m，2H)，2.08-1.96(m，6H)，1.70-l_58(m，2H)。HR FABMS MH+ C32H33〇6NSLi，計算値566.2189,實測値566.2195
MeS
SMe C〇2Li 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 實施例4 4 7 曱硫基苯基）呋喃-2-基甲氧甲基）-2-(2-曱基苯 基）苯曱醯基1甲磕胺酸，鋰鹽· 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 !H NMR (300 iViHz, d6 DMSO) ^ 7.60(d, 2H)? 7.55(d? 1H), 7.40(d， 1H)， 7.27(d， 2H)， 7.21-7.00(m， 5H)， 6.94(bs， 1H)， 6.86(d，1H)，6.57(d，1H)，4.61(s，2H)，4.55(s，2H)，3.70-3.62 (m, 1H)5 2.18-2.10 (m, 2H), 2.02-1.90(m, 6H), 1.70-1.50(m, 2H) ° HRMS MH+ C32H34〇5NS2，許算値 576.1878，實測値 576.1884。 -392 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
f纸弦尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公茇） 541302 Λ7 五、發明説明（390 )
OHC
C〇2Li SMe 實施例4 4 8 N-f4-(5-(4-曱醯基苯基）呋喃-2-基甲氧甲基）-2-(2-曱基I 基）苯曱醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 lH NMR (3 00 MHz, d6 DMSO)^ 9.16(s, 1H), 7.93-7.86(m, 3H), 7.54(d，1H)，7.40(bd，1H)，7.24-6.94(m，7H)，6.66(d，1H)，6.00(d， 1H)，4.63(s，2H)，4.59(s，2H)，2.16-2.10(m，2H)，2.01-1.91(m， 6H)，1.70-1.55(m，2H)。HR FABMS MH+ C32H31〇6NSLi，計算 値564.2032,實測値564.2034。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
SMe
Ό〇2ϋ 土：基）呋喃_2·基甲氧曱基）曱基苯 胺酸，鋰鹽 根據實施例157C-H的方法製備所·欲化合物。 H NMR (j〇〇 MHz, d6 DMSO) d 7.98(d? 2H), 7.80(d, 2H), 393- 本纸狀度ϋ财關家縣 線 541302 A7 五、發明説明（391 ) 7.54(d，1H)，7.4〇(d，1H)，7.24-7.06(m，6H)，7.02-6.90(m，1Η)， 6.65(d，1H)，4.63(s，2H)，4.58(s，2H)，3.70-3.60(m，1H)，2.59 (s，3H)，2.16-2.1〇(m，2H)，2.02-1.91(m5 6H)甲基單線爲在 1.91 的複譜線之部份，[74^.55(111, 2H)。HR FABMS MH+ C33H33〇6NSLi，計算値578.2189,實測値578.2178。
SMe
C〇2U 實施例4 5 0 氯-4-氟苯基）呋喃-2-基甲氧曱基）-2-(2-曱基苯 基）苯曱醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157C-H的方法製備所欲化合物。 lU NMR (300 MHz, d6 DMSO) ^ 7.88(dd? 1H), 7.66(ddd, 1H), 7.52(d，1H)，7.45(t，1H)，7.40(d，1H)，7.21-7.06(m，6H)，7.02 (d，1H)，6.99-6.90(m，1H)，6.59(d，1H)，4.62(s，2H)，4.55(s， 2H)，3.65(bs，lH)，2.15-2.10(m，2H)，2.00-1.91(m，6H)，1.70-1.50(m，2H)。HR FABMS MH+ C31H29〇5NFSClLi，計算値 588.1599,實測値588.1613。 (请先.V1T讀背vB之注意事項再填寫本頁 線 il 1- 合 \\
N C〇2H SMe - 394 - 木纸乐尺度这川中KK家作々（（’NS ) Λ4規格（2丨OX297公犛） 541302 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（392 ) 實施例4 9 7 (審-2-基硫基曱基苯卷g曱醯基1曱硫胺酸 根據實施例13D的方法接著將酯水解而製備所欲化合物。 lE NMR (CDC13, 300 MHz)d L58(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.1(m, 8H)? 4.58(m, 1H), 5.8j(d, 1H, J=8 Hz), 7.10(m, 1H), 7.25(m, 5H)，7.53(m，3H)，7.82(m，4H)，8.01(m，1H)。MS m/e 5〇2 (M+H)+。
實施例4 9 8 N-「4-(2 -本·乙基硫基）-2-(2-曱基豕基）豕曱酷基1曱硫胺故 根據實施例13 D的方法接著將S旨水解而製備所欲化合 物。 lH NMR (CDCI3, 300 ΜΕζ) δ 1.57(m, 1Η), l.g9(m, 1H)? 2.1 (m，8H)，2.99(m，2H)，3.12(m，2H)，4.58(m，1H)，5.84(t，1H， J二8 Hz)，7.05(m，1H)，7.19-7.29(m，10H)，7.96(m， 1H)。MS m/e 480 (M+盯。
- 395- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302
AT 五、發明説明（393 ) 實施例5 2 1 N-[4-(4-異丙-2-晞基環己嬌_丨-基）曱氧甲基-2-(2-曱基苯 基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例15 7的方法製備所欲化合物。 !H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 1.33-1.47(m, 1H)? 1.49-1.62 (m，lH)，1.68(s，3H)，1.7〇-2.18(m，12H)，1.93(s，3H)，3.60-3.73(m，1H)，3.86(s，2H)，4.47(s，2H)，4.71(s，2H)，.5.68(brs， 1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.07-7.26(m，5H)，7.37(dd，J=8，1 Hz， 1H), 7.54(d, J-8 Hz, 1H) 〇 MS (ESI(+)) m/z 508 (M+H)、 元素分析 C30H36N〇4SLi · 0.40 H2〇· 0.25LiOTf 計算値： C，66.69; Η，6·80; Ν，2·55。實測値·· c，66.64; H，6.81; Ν，2·58。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ
經濟部中次標導扃員工消费合作社印装 N-f4-(l，3-二苯基丙-2-基）氧甲基5-(2-曱基毛基）苯甲醯 基1甲硫胺酸， 根據實施例15 7的方法製備所欲化合^物。 iH NMR (300 MHz，DMSO)cM.47-Γ.74(ιη，2Η)，1.74-1.88 (m 1H), 1.90(s, 3H), 1.95(m, 3H), 2.04-2.13(m? 1H), 2.78(m, 4H)? -396- 適用中國國家標準（CNS ) A4煶格（210X 297公趁） 541302 A7 五、發明説明（394 ) 3.57-3.69(brs，1H)，3.86(五譜線，J=6 Hz，1H)，4.43(s，2H)， 6.82(brs，1H)，6.92(m，1H)，7.04-7.26(m，16H)，7.37(d，J=8 Hz，1H) 〇 MS (APCI㈠）m/z 566 (M+H)-。 元素分析 C35H36N〇4SLi · 0.80 H2〇計算値：C，71.48; h，6.44; n，2.38。實測値：C，71.51; H，6.15; N，2.31。
SMe
(請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
N H 、〇Et 實施例5 2 5 N-f4-(3-環己基-1-乙氧基丙-2-基）氧曱基-2-(2-曱基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lR NMR (300 MHz, DMSO) d 0.72-0.97(m, 2H), 1.07(t, J=7 Hz, 3H), 1.08(m, 2H), 1.20-1.42(m, 4H), 1.53-1.74(m, 8H), 1.79-2.18(m? 4H), 1.91(s, 3H), 3.34-3.47(m, 4H), 3.54-3.7 1 (m, 2H)，4.55(d，J=12.9Hz，lH)，4.68(d，J=12.9Hz，lH)，6.97(brd， 1H)，7.06-7.23(m，5H)，7.36(dd，JN8.1，1.0 Hz，1H). 7.52(d， 卜7.8 Hz，1H)。 MS (ESI㈠）m/z 540 (M-Η)· 〇 元素分析 C3iH42N〇5SLi · 0.70 h2〇計算値：C，66.45; H，7.81; N，2.50。實測値：C，66.45; H，7.64; N，2.27。 - 397- 本纸乐尺度適用中国國家標準（CMS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 541302 五、發明説明（395 )
(請先M讀背*之注意事項再填寫本頁) 實施例5 3 0 N-[4+夫喃-3·基甲氧甲基）-2-ί2-甲某茉某）苽甲醯基丄^ 硫胺酸，▲鹽 根據實施例1S7的方法製備所欲也合物。 lH NMR (DMSO-d6) δ 7.63(d, 1H, J=22.6 Hz), 7.53(d, 1H? J=8.0 Hz)，7.38(d，1H，J=8.0 Hz), 7.22-7.ll(m，5H)，7.03-6.95 (m，.2H)，6.50(s，1H)，4.55(s，2H)，4.41(s，2H)，3.69-3.58(m， 1H)，2.18-1.85(m，8H)，1.78-1.66(m，1H)，1.59-1.52(m，1H); MS m/z 452 (M、l，100)。 正確質量C25H28N〇5S計算値：454.1688，實測値：454.1693。 元素分析C25H26UN〇5S · H2〇(477.50)計算値·· C，62.88; H，5.91; N，2.93。實測値：C，62.80; H，5.72; N，2.86。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 u 實施例5 3 1' 呋喃-2-基乙氧甲基）-2-(2-甲某苯基）笨甲醯基1曱 - 398 - 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公#·) 541302 Λ7 ΙΠ ' 五、發明説明（396 ) 硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 [U NMR (DMSO-d6) cJ 7.52(d? 1H，J=7.9 Hz)，7.46(s，1H)， 7.34(d，1H，J=7.9 Hz)，7.23-6.91(m，6H)，6.34-6.31(m，1H)， 6.17-6.14(m，lH)，4.57(s，2H)，3.68(t，2H，J=7.9Hz)，3.68-3-63(m，lH)，2.89(t，2H，J=7.9Hz)，2.17-1.81(m，8H)，1.72-1.65(m5 1H), 1.59-1.53(m, 1H)； MS m/z 468 (M+ +1，100) 0 元素分析 C26H28LiN〇5S · 0.5 H20(482.52)計算値：C，64.72; H，6.06; N，2.90。實測値·· C，64.79; H，6.02; N，2.78。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例5 3 2 N-「4-(5-曱基呋喃-2-基甲氧甲基）=2-(2-曱基苯基）苯曱醯 基1甲硫胺酸，fjl Μ 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 'Η NMR (DMSO-d6) ^ 7.52(d, 1H, 1=7.9 Hz), 7.36(d，1H， J二7.9 Hz)，7.22-6.95(m，6H)，6.29(d，1H，J二3.1 Hz)，6.01(d， 1H, J-3.1 Hz), 4.54(s, 2H), 4.41(s, 2H), 3.69-3.60(m5 1H), 2.23(s, 3H)? 2.18-1.86(m? 8H), 1.78-1.65(m, 1H), 1.59-1.52(m, 1H); MS m/z 468 (M+ +1，100)。 - 399 - 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210XZ97公茇） 541302
經濟部中夹樣绛局負工消f合作社印絮
Λ: h' 五、發明说明（397 ) 質量 C26H3〇N05S 計算値：468.1845,實測値·· 468.1847。 元素分析 C26H28LiN05S · 0.67 Η2〇(485·52)計算傻：c，64.32; Η，6·09; N，2.88。實測値·· C，64.17; H，5.70; N，290。 SMe
C〇2H 實施例5 3 3 二基J氧甲基）-Κι甲基苯基）笨曱醯基1 i硫胺酸，叙鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 !H NMR (DMSO-d6) d 7.62(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.54(d, 1H, J=6.1 Hz)，7.73(d，1H，J=4.9 Hz)，7.41(d，1H，J=8.0 Hz)，7.30 (dt? 1H? J=7.3, 1.2 Hz), 7.25-7.14(m? 6H)? 6.96-6.9 l(m? 2H), 4.68(s，2H)，4.65(s，2H)，3.69-3.61(m，1H)，2.18-1.86(m，8H)， 1.78-1.65(m，1H)，1.59-1.52(m，1H); . MS m/z 504 (M+ +1，100) 〇 元素分析C29H28LiN〇5S · H2〇（527.57)計算値：c，66.02; H，5.73 Ν，2·65。··實測値·· C，65.76; H，5.37; N，2.73。 SMe 、co: 木纸浪尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇x 297公浼） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 A7 五、發明説明（398) 實施例5 3 4 N-「4-(l-呋喃-2-基-2-苯曱乙氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯曱 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 }H NMR (DMSO-d6) d 7.57(d, 1H? J=1.7 Hz), 7.37(dd? 1H, J=7.5, 1.7 Hz)，7.18-7.01(m，9H)，6.84-6.80(m，3H)，6.34-6.31 (m，2H)，4.58(dd，1H，J=13.9, 6.3 Hz)，4.40(d，1H，J=12.8 Hz)， 4.31(d, 1H, J-12.8 Hz), 3.62-3.60(m, 1H), 3.11(ddd, 1H, J=13.9, 7.5, 3.5 Hz)，2.11-1.85(m，8H)，1.79-1.61(m，1H)，1·51-1·46(ιη， 1H)； MS m/z 544 (M+ +1，100)。 元素分析C32H32LiN〇5S · Η2〇(567·63)計算値：C，67.71; H，6.04; N，2.47。實測値：C，67.84; H，6.10; N，2.83。
F SMe
N H 經濟部中央標準局員工消贽合作社印¾ 實施例5 3 5 氟苯基）呋喃-2-基乙氧甲基）-2-(2-甲基苯基) 苯曱醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 本纸張尺度適用中國國家標準（CNTS ) A4規格（210X 297公釐） -401 - M1302 A' B' 五、發明説明（399 ) 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lH NMR (DMSO-d6) d 7.64«7.60(m, 1H), 7.5 l-7.33(m, 4H)5 7.19-7.09(m，6H)，6.96,6.9l(m，ih)，6.86(d，1H，J=3.1 Hz)， 6.27(d, 1H? J-3.4 Hz), 4.58(s? 2H)? 3.76(t, 2H, J=6.6 Hz)? 3.68*〇.58(m，1H)，2.97(t，2H，J=6.6 Hz)，2.18-1.85(m，8H)， 1.78-L66(m，1H)，1·59·ΐ·52(ιη，ih) ; MS m/z 562 (M+ +1， l〇〇)° 質量c32h33fn〇5s計算値：562 2063,實測値 ：562.2068 ° (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
SMe K c〇2h 經濟部中央梂準肩負v\消费合作社印^ f施例5 3 6 · N-[4-(5-(4-氯苯基）呋基乙氧甲基）_2_(2_曱基苯基） t曱醯卷J曱硫胺酸，鋰鹽 根據貫施例15 7的方法製備所欲化合物。 lH NMR (DMS〇-d6) β 7.67-7.62(m，2H)，7.49(d，1H，J=7.8 Hz), 7.58-7.54(m, 1H), 7.25-7.08(m, 6H), 6.97-6.92(m, 2H), 6.78(d，1H，J = 3.1 Hz)，6.26(d，1H，J二3.4 Hz)，4.58(s，2H)， 3.76(t，2H，J = 6.4 Hz)，3.67-3.58(m，1H)，2.96(t，2H，J = 6.4 402- ^^尺度適用中國國家標毕（CNS ) A4規格（210X 297公茇） 541302 Λ7
fj 、c〇2h 五、發明説明（400
Hz)，2.17-1.86(m，8H)，1,79-1.66(m，1H)，1.59-1.52(m，1H) MS m/z 578 (M+ +1，100) 〇 質量c32h33cin〇5s 計算値·· 578 1768。實測値：578 1784。 SMe
實施例5 3 9 羞基曱..M基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲 _硫胺酸，經鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 !H NMR (DMSO-d6) d 9.08(d? 1H, 1=0.1 Hz), 7.88(d, 1H, J二 1·〇 Hz)，7.53(d，1H，>7.8 Hz)，7.38(dd，1H，J二7.8，1.4 Hz)， 7.21-7，12(m，4H)，6.96-6.91(m，2H)，4.80(s，2H)，4.60(s，2H)， 3.72-3‘64(m，lH)，2.18-1.85(m，8H)，1.78-1.65(m，lH)，1.60- 1.51(m，1H) ; * MS m/z 471 (iVT +1，loo)。 質fC24H27N2〇4S2 計算値：471.1412。實測値：471.1420。 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本\貝) 、-σ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
SMe
、C〇2H -403- (210X 297公釐） 尽纸&尺度適用中国國家榡毕（CNS ) A4規格 541302 Λ7 五、發明説明（401 ) 實施例5 4 5 K4-(3-苯基丙-1-醇基硫曱基）_2_苯基苯甲醯基] 胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lH NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.65-1.85(m5 1Η), 1.97(s? 3H)? 1.98-2.10(m, 1H)? 2.65(dd, J=15.7, 10.8 Hz, 1H)? 2.82(m, 1H)，3.01(m，1H)，3.17(brd，2H)，3.39(m，1H)，3.54(dd， J=11.4, 4.8 Hz，1H)，3·75(ιη，2H)，4.90(brm，1H)，7.07-7.42(m， 13H); MS (FAB) m/e (M+H)+ 510,（M-H)- 508。
實施例5 4 6 N二[4-槐牛兒基氧_棊_-2.-(^基苯基）苯甲醯基[曱硫胺 (請先聞讀背面之洼意事項再填寫本頁) SMe 、(:〇2Li 酸，」 根據實施例6E-F的方法製備所欲化合物。nmr (300 經濟部中央標準局負工消費合作社印¾ MHz，DMS〇 d6): 7.50 d，1H; 7.2〇, m，3H; 6.94, m，2H; 6.79, m，1H; 6.66, m，1H; 5.43，t，1H; 5.09, m，1H; 4.60, d，2H; j.68, m, 1H, 1.88-2.2.3, m, IjH; 1.83, m, 1H; 1.67, s, 3H; 1.63, s，3H; 1.58, s，3H 0 · MS (APCI(+)): 494 (MH+)。元素分析c29H30LlN〇4S · 2.11 H2〇 ' 404 -本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公及） 541302 五、發明説明（402 計算値：C，64·55，Η，7·51，Ν，2·6〇。實測値：c，04 % Ν，2·60 〇 ，Η，6.94
根據實施例6E-F的方法製備所欲化合物。lHn咖 (諳先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) MHz，D20): 4 7.73, m，1H; 7.19, m，3H; 6.82, m，2H; 6.52, m， 1H; 5.24, m，1H; 4.90, m，2H; 4.24, m，3H; 1.71-2.12, m，18H; 1.40, m，12H。 ’ MS (APCI⑴）5644 (ΜΗ小元素分析C34H44LiN〇4s · i 67 h，〇 計算値：C，68.〇8, H，7.96, N，2.34。實測値：c，68 〇9,反 7 料， K2.26。
-405- 本纸杀尺度適用中国國家標準（CNS ) Α4規格（21〇：< 297公釐） 541302 A 7 五、發明説明（4〇3 ) 酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H nmr (300 MHz，D20) d : 7.64，d，1H; 6.98-7.37，m，6H; 4.20，m，1H; 3.69，s，2H; 2.49, m，1H; 2.07, bs，2H; 1.99，s，3H; 1.97，s， 3H; 1.03-1.95, m，12H。 MS (FAB(+)) 472 (MH+); FAB(-) : 470 (M-H)·。元素分析 C26H32LiN〇3S2 · 1.30 H20 計算値·· C 62.33, Η 6.96, N 2.80。 實測値：C 62.33, Η 6.85, N 2.60。
SMe
、C〇2H
實施例5 5 1 茬-2-基硫甲基-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H nmr (300 MHz，DMS〇 d6) d : 8.12，d，1H; 7.83，m，4H; 7.47，m，5H; 1.16, m，3H; 7.06, m，1H; 6.99, m，1H; 4.42，s，2H; 4.18，m， 1H; 1.61-2.20, m，10H。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 MS (APCI(+)) 516 (MH+)。元素分析 C30H29N〇3S2 · 0.82 H2〇 計算値·· C 67.93, H 5.82, N 2.64。實測値：C 67.92, H 5.64, N 2.51。
(讀先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) SMe 、C〇2Li 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公趋） 541302 A 7 B7 五、發明説明（) 實施例5 5 2 N-『4-(2-環己基乙氧基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺 酸，鋰鹽 根據實施例6E-F的方法製備所欲化合物。1H nmr (300 MHz，DMS〇 d6)d : 7.50，d，1H; 7.20, m，2H; 6.96，dd，1H; 6.79, m，1H; 6.64, m，1H; 4.04, t，2H; 3·67, m，1H; 2.16, m， 1H; 1.99, m，2H; 1.91，s，3H; 1.38-1.90, m，14H; 1.18, m，2H; 0.93, m, 2H ° MS (ESI(+)) 468 (M-H)·。元素分析C27H34LiN〇4S · 1.62 H2〇計 算値·· C 64.25, Η 7.44, N 2.77。實測値：C 64.25, Η 7.44, N 2.72。
〇 SMe
M c〇2H 實施例5 5 3 金剛烷-1-基乙氧基）-2-(2-曱基苯基）苯曱醯基1甲 硫胺酸 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先M讀背面之注意事項再填窍本頁) 根據實施例6E-F的方法製備所欲化合物。1H nmi* (300 MHz, DMSO d6) δ : 12.53, bs, 1H; 7.79, d, 1H; 7.50, d 1H; 7.18, m，4H; 6.99, dd，1H; 6.67, bs，1H; 4.21，m，1H; 4.06, m， 2H; 1.99-2.24, m，3H; 1.87-1.97, m，·4Η; 1.50-1.84, m，20 H 0 MS (APCI(+)) 522 (MH+)。 -407- 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（：MOX 297公浼） 541302 A7 五、發明説明（4〇5 )
CL
SMe
C〇2Li 复疼例5 5 4 NJ4-芊硫甲基-2-(2-甲基笨某 >> 茉甲醯基1甲硫胺酸，經璽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H mm· (300 MHz，DMS〇 d6) d : 7.63，d，1H; 7.37，d，1H; 7.25, m，9H; 7.10, bd，2H; 4.24, m，1H; 3.68, s，2H; 3.65, s，2H; 2.26, bs， 1H; 1.57-2· 13，m，8H 0 MS (APCI(+)) 480 (MH+)。元素分析C27H28LiN03S2 · 1.67 H2〇 計算値：C 62.89, H 6.13, N 2.72。實測値：C 62.81，H 5.35, Ν，3·32。 SMe
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 丨# 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 實施例5 5 5 N-『4-芊基磺醯甲基-2-(2-曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例157的方法，採用芊基亞磺酸鈉鹽作爲親核 性伴體製備所欲化合物。1Η ηιπΓ·(300 MHz，DMS〇d6) d : 8.28, m， 1Η; 7.50, m， 2Η; 7.39, m， 5Η; 7.22, m， 3Η; 7.14, m， -408- 本纸張·尺度適用中国國家標绛（CNTS ) A4規格（210X 297公浼） 541302 Λ7 3" 五、發明説明（406 ) 2H; 4.57, s，2H; 4.49, s，2H; 4.22, m，1H; 2.00, 2.22, m，5H; 1.94, s，3H; 1.65-1.92, m，2H。 MS (APCI(+)) 512 (MH+)。元素分析 C27H29N〇5S2 · 0·26 H2〇 計算値：C 62.81，Η 5.76, Ν 2.71。實測値·· C 62.80, Η 6.01，N 2.57。
Ol
SMe
、C〇2U (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 實施例5 5 6 N - 甲基苄基）硫甲基-2-(2·甲基苯基）苯曱醯基1甲硫 胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H nmr (300 MHz，D2〇）d : 7.60，d, 1H; 6.86-7.22，m，5H; 6.75，m，3H; 6.66, m，2H; 4.22, m，1H; 3.23, s，2H; 3.20, s，2H; 1.60-2.09, m，13H。 - MS (APCI(+)) 494 (MH+)。元素分析C28H30LiN〇3S2 · 1.34 H2〇 計算値：C 64.21，H 6.29, N 2.67。實測値：C 64.21，H 5.74, N 2.46。
SMe
、C〇2U 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公犮） 541302 Α7 Β7 五、發明说明（4Q7 ) 5 7 卷苄基）硫甲-曱基笨基）苯曱醯基1甲硫 根據實施例1)7的方法製備所欲化合物。1H nmr (3〇〇 MHz，D20) 5 : 7.61，d，1H; 7.〇3·7 26，m，5H; 6 8〇，m，5H; 4.22, m，1H; 3·〕7, s，2H; 3.31，s，2H; 159·2 〇6, m，13H。MS (APCI㈩）494 (MH+)。元素分析“^⑻仏· 〇 % H2〇 計算値：C 6).ll，Η 6·22, N 2.71。實測値：c 65 12, h 6.05, N 2.68。
Me0N^N XX
SMe
、C〇2U (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印¾ 5 8 氧—盖卞基）兔甲基苯基）苯甲醯基1曱 石灵胺酸，叙鹽 - 根據實施例157的.方法製備所欲化合物。iH nmr (300 MHz 5D20) : 7.^8, d? 1Η; 7.03-7.15, m, 5H; 6.93, d, 2H; 6.82, d，1H; 6.59, d，2H; 4.19, m，1H; 3 48, s，3H; 3 41，s，2H; 3.37, s，2H; 1.55-2.07, m，l〇H。。 MS (APCI(+)) 509 (MH+)。元素分· 〇·73 h2〇 計算値·· C 5 9.14, Η 5.7)，Ν 2.46。實刻値：c 59.13, Η 5.80, Ν 2,21。 -410- 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A*4規格（21 〇χ 297公釐） 線 541302
經濟部中央標準局一貝工消費合作社印製
H c〇2h _曱硫胺酸 根據實施例6E-F的方法製備所欲化合物。1^ Λ； Β'. 五、發明説明（棚）
SMe 、C〇2U 5 5 9 N-[4-環己棊_▼棊硫曱基二甲基苯基）苯甲醯基甲硫 胺酸上叙鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。ιΗ （300 MHz，D2〇）.d 7·67，d，1H; 6·95-7·34，m，6H，； 4.22，m，1H; 3.52，m，2H; 0.63-2.19，m，23H 〇 〇 MS (APCI(+)) 486 (MH+)。元素分析C27H34UN〇3S2 · i 77 H2〇
计算値· C 61.94，H 7.23，N 2.68。實測値：c 61.94，H 7 18 N 2.53。 SMe 二苯基）丙-2-晞「1-^^—棊甲醯基丄 ^ H nmr (jUu MHz，DMS〇 d6):d 7.89, bd，1H; 7·48, m，3H; 7 36 m ?H. -411 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公澄） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 五、發明説明（409 ) 7.27，m，1H; 7.10-7.24，m，4H; 7.08, dd，1H; 6.75，m，2H; 6.51，dt，1H; 4.82, d，2H; 4.19, m，1H; 1.98-2.25, m，5H; 1.97, s，3H; 1.63-1.93, m，2H。 MS (APCI(+)) 476 (MH+)。元素分析028!1291^〇45 . 0.29 H2〇計 算値：C 69.95, Η 6·20, N 2.91。實測値：C 69.95, Η 5.93, N 2.81。
實施例5 6 1 N-|~4-(2-苯氧基）乙氧基-2-(2-曱基苯基)苯曱醯基1曱硫胺酸 根據實施例6E-F的方法製備所欲化合物。1H nmr (300 MHz，D2S).-d7.89，d，lH;7.53，d，lH;7.30，dd，2H;7.10-7.25, m，4H; 7.07, dd，1H; 6.97, m，3H; 6.74, bs，1H; 4.39, m， 2H; 4.31，m，2H; 4.22, m，1H; 2.02-2.29, m，5H; 1.97, s，3H; 1.63-1.91〉m，2H。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印m (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
MS (APCI(+)) 480 (MH+)。元素分析C27H29N〇5S · 0.67 H2〇計 算値：C 65.91，Η 6.22, N 2.85。實測値：C 65.95, Η 6.14, N
-412- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公趁） 541302 MS (APCI(+)) 494 (MH+)。元素分析c28H31LiN〇3S2 · 1·24 H2〇 計算値：C 64.31，Η 6.45, N 2.68。實測値：C 64.30, Η 5.93, N 2·20 〇
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Λ: 五、發明説明（410 ) 實施例5 6 2 N-f4-(2-笔蓋丄乙硫甲基甲基苯其H甲醯基1甲毯產· _酸，麵鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物° 4 nmr (300 MHz，D2〇）：d 7.62, d，1H; 7.08-7.19, m，5H; 6.90-7.01，m，4H; 6.83, d，2H; 4·17, m，1H; 3.44, s，2H; 2.51，m，2H; 2.38, m， 2H; 1.60-2.05, m，l〇H。 SMe
Κ c〇2U 實施趔5 6 3 N-「4-U-食jj烷基·丙―氧羞丄：2-(2_曱基笨某）苯曱醢基1甲 硫胺酸，叙鹽 根據實施例6E_F的方法製備所欲化合物。1H nmr (300 MHz，DMSO d6): 6 7.5，d，2H; 7.17, m，4H; 6.96，dd，1H; 6.80, m，1H; 6.63，bs，1H; 3.96，t，2H; 3.65，m，1H; 2.17，m，1H; 1.50-2.08, m，29H。
MS (APCI(+)) 535 (MH+)。元素分柄 C32H38LiN〇4S · i 51 h2〇 計算値：C 67.80, H 7.29, N 2.47。實測値：c 67.81，H 7.03, N -413- 本纸乐尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X297公銓） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ 7 η 五、發明説明（411 2.23
SMe C Ο 2 L i 5 64 己棊曱基苯基）笨曱醯基]甲硫皇 根據實施例6E-F的方法製備所欲化合物。1h (3〇〇 MHz ,D20)： ^7.72, m, 1H; 7.18, m? 3H; 6.80, m, 2H; 6.51, m, 1H; 4.22, m, 1H; j.64? m, 2H; 0.55-2.17, m5 26H -MS (APCI(+)) 484 (MH+)。元素分析C28H36Un〇4S . 〇 87 氏〇
計算値：C 66.56, H 7.53, N 2.77。實測値：C 66 57, H 7 75, N 2.53
SMe fj 〇〇2Li 复遂例5 6 5 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本\貝) 醯基 i 甲硫 鋰鹽 根據實施例6E_F的方法製備所欲化合物。lH nmr (3〇〇 -414 中国國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ 297公趁） 541302 Λ: 五、發明説明（412 ) MHz，DMS〇 d6): 7.50，d，1H; 7.20，m，4H; 6.97，dd，1H; 6.81，m，1H; 6.66, bs，1H; 4.12, m，2H; 3.66, m，2H; 3.63, m， 1H; 1.11-2.24, m，20H。 MS (APCI(+)) 486 (MH+)。元素分析C27H34LiN〇5S · 1.95 H2〇 計算値：C 61.59, H 7.25, N 2.66。實測値：C 61.59, H 6.97, N 2.556 c a
SMe
K c〇2H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5 6 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-f4-(3-苯氧基)丙氧基-2-(2-曱基苯基）苯曱醯基1曱硫胺酸 根據實施例6E-F的方法製備所欲化合物。1H nmi* (300 MHz，D2〇）：d 7.66，m，1H; 7.01-7.22，m，4H; 6.80，m，3H; 6.67, m, 4H; 4.19, m，1H; 3.72, m，2H; 3.60, m，2H; 1.52-2.08, m，12H。 MS (APCI(+)) 493 (MH+)。元素分析 C28H30LiN〇5S · 1.34 H2〇 計算値：C 64.22, H 6.29, N 2.67。實測値：C 64.23, H 6.01，N 2.38 〇
SMe M c〇2U 415- 本纸張尺度適用中g國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） Λ 7 B7 濟 部 中 央 標 準 局 工 消 叙， 合 作 社 印 製 五、發明説明（413 5 6 7 N-「4-〔4-環己基）丁氧.I。“ ~ ~ 醯基 1 曱硫胺 根據實施例6E-F的方法製 λ/ίυ ηλ/ίςπ , v ry 7 l 備所欲化合物。1H nmr (300 MHz ,DMSO d6). ci 7〇〇 d 、 ixt 以。m m ，叫 4H; 6.95, dd，1H; 6.80, m，1H; 6.6〕，m，1H; 4 〇〇 仰 ，2H，3.68, m，1H 〇 78·2 2〇 m，27H 0 ， MS (ESI㈠）496 (M-Η)，。元素枳 赏 β IT Ί ΠΛ '析〇2911381以〇45 · 1.08 H2〇計 异値·· C 66.)9, H 7.74 N 2 68。
? 5? 〇 肖 /幻値· C 66.60, H 7.47, N
SMe C〇2 L丨 5 6 8 ϋΙ-Ο-苯氧.棊）甲其笑y甲 根據實施例6E-F的方法劍借说 凌I備所欲化合物。1H mni* (300 MHz ,DMSO d6): ^7.68, m 1H. 6 〇. 7 9n ，iH，6·86-7.20, m，4H; 6 77, m，3H; 6.4)，m，4H; 4.19, m，1H; 3 51 m 2H. s • ，m，2H，m，2H; ! 33_2 〇6, m，14H o 1^(八？〇1(+)) 508 (?^+)。元辛分折^^4丁· ^ 京刀析C29H32LiN〇5S · 1· 19 h2〇 計异値：C 65.11，H 6.48，N 2 69。余：a丨丨产门 1 男測値· C 65·1〇, Η 6.25, N -416- 本纸乐尺度適用中§国家標毕（CNS ) Α4規格 (210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ7 ____ B7 __ 五、發明説明（415 ) 2H)，7.45(m，2H)，7.37(m，2H)，7.24(dd，1H)，7.20(m，4H)， 5.24(s，2H)，4.22(m，1H)，2.10(m，5H)，1.96(s，3H)，1.80(m， 2H) 〇 MS (APCI) 500 (M+H)+ 〇 元素分析C3qH29N04S · 0.40 H20 計算値：C，71.09, H，5.93, N， 2.76。實測値·· C，71.01; H，5.83, N，2.59。
f施例5 7 4 莕-1-基氧甲基）^-(厶甲基苯基）苯曱醯基i曱硫胺酸 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 (DMSO-d6) ί 8.20(m, 2H), 7.87(m? 1H)? 7.64(d, 1H), 7.50(m, 4H)5 7.42(d, 1H)? 7.39(m? 1H), 7.21(m, 2H)3 7.15(m, 2H), 7.09(d? 1H), 5.40(s, 2H), 4.22(m? 1H), 2.10(m, 5H)? 1.96(s, 3H)，1.80(m，2H)。 MS (APCI) 500 (M+H)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析 C30H29N〇4S . 0.40 H2〇計算値：C，71.〇9; H，5.93; N，2.76。實測値：C，71.07; H，5.81，N，2.61。
541302 A7 B7 五、發明説明（419) 根據實施例157的方法製備所欲化合物。將所得酸與 1，Γ-羰基二咪唑與苯磺醯胺反應而得標題化合物。 (DMS〇-d6)d 7.75(m，2Η)，7.52, 7.40, 7.37, 7·30, 7.15(全爲複 線，合計 16H)，4.60(s，2H)，4.57(s，2H)，4.00(m，1H)，2.17, 2.00, 1.90(全爲複線，合計8H)，1.60(m，2H)。 MS (ESI) 601 (M-Η)-。 元素分析 C33H34N2〇5S2 ..1.00 H2〇計算値：C，63.85; H，5.85; Ν，4·51。實測値：C，63.77; H，5.40; N，4.37。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
胺基-4-甲硫基丁醯胺 根據實施例157的方法製備所欲化合物。所得酸再與 1，1^羰基二咪唑與4 -氯苯磺醯胺反應而得標題化合物。 (DMS〇-d6)d 7.65(m，2H)，7.52, 7.40, 7.37, 7.30, 7.15(全爲複 線，合計 16H)，4.60(s，2H)，4.57(s，2H)，4.00(m，1H)，2.17, 2.00，1.90(全爲複線，合計 8H)，1.60(m，2H)。 MS (ESI) 601 (M-Η)- 元素分析 C33H34N2〇5S2 · 1.00 H2〇計算値：C，63.85; H，5.85; N，4.51。實測値：C，63.77; H，5.40; N，4.37。 -422 - 木饫仄尺度这7!]十1^$家樣1((’“）^規棺（2丨0/ 297公茇） 541302 Λ7 五、發明説明（必） 實施例5 8 5 N-[4-(環己基甲氣曱墨』_2-(2_甲基苯基）苯甲酷基]甲硫胺 Μ > m g / 根據實施例157的方法^ 匕合物。 (DMSO-d6)d7.55(d，1H)，7.38(dd，1H), 7.20, 7.00(兩複線，合 計 6H)，4.50(s，2H)，3.72(m，1H)，3.25(d，2H)，2.17，2.00, 1.90(全爲複線，合計 8H)，i_63(m，8H)，1.18(m，3H)，0.91(m， 2H) 0 MS (ESI) 468 (M-H)-。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析 C27H34^N〇4S · 〇·75 H20 計算値：C，66.31; H，7.32; Ν，2·86。實測値：C，66.19; H，7.36; N，2.89。
經濟部中央標準局員工消费合作社印嚷 f施例5 8 6 j：曱—碁苯續酷基芊硫甲基甲基笨基）笨甲醯 基1胺基-4-曱硫基丁醯胺 根據實施例5 8 2的方法製備所欲化合物。 (DMS〇-d6)〗7.67(m，2H)，7.44(m，1H)，7.30(m，14H)，4.02(m， 1H)，3.73(s，2H)，3.68(s，2H)，2.37(s，3H)，2.17，2.00，1.90 (全爲複線，合計8H)，1.60(m，2H)。-MS (APCI) 633 (M+H)、 元素分析 C34H36N2〇4S3 . 2.25 H2〇計算値：C，60.64; H，6.06; -425- 本紐巾關家料（CNS ) A锻^777^97公兹) ~~^ 541302 A7 B7 五、發明説明（) MS (ESI) 548 (M-H)、 元素分析 C33H42LiN04S . 0.25 H20 計算値：C，70.75; H，7.65; Ν，2·50。實測値：C，70.56; Η，7·69; N，2.66。
SMe 4〇η 〇 實施例6 0 0 N-〖4-(4-環己基丁氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基1-N-曱 基甲硫胺酸 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 (DMS〇-d6)d7.52(d, 1H)，7.36(d，1H)，7.20, 7.10, 6.96(全爲複 線，合計6H)，4.50(s，2H)，3.66(m，1H)，3.43(t，2H)，2.17, 2.00, 1.90(全爲複線，合計 8H)，1.60(m, 9H)，1.30(m，2H)，1.17(m， 6H)，0.83(m，2H)。 MS (APCI) 5 12 (Μ+Η：Γ。 - 元素分析 C30H40LiN〇4S · 1.00 H2〇計算値：C，67.27; H，7.90; Ν，2·61。實測値：C，67.32; N，7.70; N，2.51。 好浐部中次^:^-/:;:il.T消於仓卬?:
實施例6 0 1 -433- (讀先W讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe 〇 本纸乐尺度適用中a國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 432)541302 A7 五 明説 明發 9 2 7 例 施 實 -747係以實施例157中所述程序製備者 9 72 (Μθ)2〇Η(ΟΗ2)5〇||//χ5 Ο CH2 60 5 30 XH2 5 47 s/ S Et〇
67 5 xh2 2 73 06 5 (請先閨讀背面之注意事項再填寫本頁 裝- 3 3
ο 2 5 34 6 3
9 48 9 5 4 60 4
、1T 線 9 3
8 ο 5 本纸張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 541302 Α7 Β7 五、發明説明（似） 740 484 741 742
S 494 470 743 744 745 746
Η 496 574 534 508
(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本I 訂 線 747 508 Ν
Ν .CH2 Ν S
〇
Μ⑶2U SMe -436- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（434) X^^£795 -苯基）苯甲醯基1曱硫胺 根據實施例I57的方法劊供7 古1"備所欲化合物。1Hnmr(300 MHz， DMS〇-d6):川8(d，1H)，7.5l(d，iH) 7 35(t 2H)，7 3〇_7 i〇 (m，5H)，7.1〇-6.96(m，7Η)，6·9_，1H)，5 i8(s，2H)，2 i2(m， 2H),2.00(br s, 3H),1.92(brSj3H),1.72(m, 1H), l.58(m, 1H) 〇 MS (ESI-): m/e 540 (M-H)· 〇 α.α
SMe
、C〇2U 复兔例8 0 7 卞基a氫吟基氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯甲 Μ卷丄^硫胺酸，叙鹽 ^ 根據實施例I57的方法製備所欲化合物。1H nmr(300 ΜΗζ， DMS〇-d6): 0' 7.52(d，1Η)，7.40-7.16(m，10Η)，7.10(m，1Η), 6.95(m，1H)，4.55(s，2H)，3.66(m，1H)，3.43(s，2H)，3.40(m， 1H)，3.16(s，2H)，2.65(m，2H)，2.18-1.98(m，6H)，1.91(br s， 3H)，1.92- 1.80(m，2H)，1.7(M.44(m，3H) 〇 MS (ESI-): m/e 545 (M-H)-。 丫
fj C〇2U ( (，NS ) Λ4規格（2丨0.,< 297公兹 SMe (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線
經濟部中央標举局員工消费合作社印¾ 541302 五、發明説明（435 ) 實施例8 0 8 社^4-(1-第二丁氧羰基六遗p比咬-4-基氧甲基）-2-(2-曱基苯 羞甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例的方法製備所欲化合物。1H nmr(300 MHz， DMS〇-d6):ci7.52(d，lH)，7.39(dd，1H)，7.25-7.10(m，5H)，6.94 (m，1H)，4.58(s，2H)，4.10(m，1H)，3.70-3.50(m，3H)，3.17(m， 2H)，3.〇3(m，2H)，2.18(m，2H)，2.00(br s，3H)，1.92(br s，3H)， [90-1.45(111，4H)，1.39(s，9H)。 MS (ESI-): m/e 555 (M-H)- 〇
SMe 、C〇2U 實施例8 0 9 N-「4-(卜第三丁氧羰基-4-芊某六氤吡啶-心基氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸鋰墼 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1Hnmr(3〇OMHz， DiMSO-d6): d 7.52(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.25-7.10(m, 10H), 6.94(m，1H)，4.66(s，2H)，3.72-3.60(m，3H)，2.95(m，2H)， 2.91(s，2H)，2.18(m，2H)，2.00(brs，3H)，1.92(brs，3H)，1.80-1.37(m，6H)，1.35(s，9H)。 MS (ESI-): m/e 645 (M-Η)·。 -438- 本纸泫尺度適用中§国家標準（〇卜3)六4規格（210/297公茇） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ 7 五、發明説明（436 ) 〇、
N C〇2U Π SMe 實施例8 1 6 Ν-[4-( 1-第三丁氧羧基-4-笨基六氫ρ比咬-4-基氧曱基〕_2_ (_2-甲基苯基）笨曱醯某1曱硫胺酸鋰鹽 根據實施例1S7的方法製備所欲化合物。1H nmi*(300 ΜΗζ， DMS〇-d6):d7.49(m，3H)，7.39(m，3H)，.7.30(t，lH)，7.27-7.07(m，5H)，6.95(d，1H)，4.14(s，2H)，3.85(m，32H)，3.68(m， 1H)，3.10-3.05(m，2H)，2.20-1.95(m，7H)，1.92(br s，3H)，1.83 (dt，2H)，1.70(m，1H)，1.57(m，1H)，1.40(s，9H)。 MS (ESI-): m/e 63、1 (M-H)、 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
fj ，⑶丨 SMe Ν' Η 實施例8 1 7 N-f4-(4-第三丁氧羰胺基環己氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯甲 醯基1甲硫胺酸鋰鹽 -439 本纸乐尺度適用中@國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） .Τ· 541302 A 7 五、發明説明（437 ) 根據實施例1W的方法製備所欲化合物。lHnmr(3〇〇MHz， DMSO-d6)； ^ 7.51(d, 1H)? 7.36(dd, 1H), 7.26-7.12(m, 3H), 7.10(m，1H)，6.94(m，1H)，6.7〇(d，1H)，4.55(s，2H)，3.67(m， 1H)，3·30、3·12〇，2H)，2.16(m，2H)，2.05-1.93(m，5H)，1.91 (br s，3H)，1.82-1.50(m，4H)，1.37(s，9H)，1.30-1.10(m，4H)。 MS (ESI-): m/e 569 (M-H)-。 SMe
(請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁
、1T
實施例8 1 8 以-[4-(5-(4-氯苯基）哇喃-2-基曱氧甲基）-2-(2-曱基笨某^笑 _甲醯基1曱硫胺酸甲烷磺醯亞胺 根據實施例I57的方法製備所欲化合物。 lH NMR(300 MHz, CDC13) 7.99(s, 1H), 7.57(d? 2H), 7.48- 7.40(m，2H)，7,36-7.18(m，6H)，6.60(d，1H)，6:42(d，1H)，4.66 經濟部中央標準局員工消贫合作社印製 〇,2印，4.58(5,2印，3.23(5,3印，2.16-1.40(1!1，10^1，在2.16及 2.1j的曱基訊號埋在複譜線内）CIMS，元素分析C32H33〇6N2S2C1 APCI-Q1MS，MH-639
本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公楚） 541302 Λ7 五、發明説明（438 ) 例 8 1 9 士11^二(_4:氯苯基基甲氧曱基）_2彳^基苯基）苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 發酸苯磺醯亞胺 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 iH NMR (300 MHz，d6 DMSO) J 7.89-7.28(m，16Η)，6.96(d， 1H)，6.58(d，1H)，4.61(s，2H)，4.54(s，2H)，2.16-1.5〇(m，i〇H) 元素分析C37H35〇6N2S2C1 APCI-Q1MS，MH-701
實施例8 2 0 N44-(5-(4-異丙基苯基）呋喃-2-基甲氧甲基）-2-(2-甲基苯基） 未甲越:基1曱疏胺酸，鐘璧 · 根據實施例15 7的方法製備所欲化合物。 lH NMR (300 MHz, d6 DMSO) J 7.59-7.5 l(m, 3H), 7.40(bd, 經濟部中央標準局員工消f合作社印^ 1H)，7.28-7.11(m，7H)，7.00-6.91(m，1H)，6.82(d，1H)，6.55(d， 1H)，4.61(s，2H)，4.54(s，2H)，3.70-3.61(m，1H)，2.92(dq，1H)， 2.16-1.50〇，1011，在2.00及1.91的曱基訊號埋在複譜線内）， 1.22(d，6h)。元素分析C34H37〇5NS APCI-Q1MS，MH-570。 -441 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（公釐）
541302 A7 B7 五、發明説明（439 SMe
實施例8 2 1 N-[4-(5-(4-N，N-二甲胺基苯基）呋喃-2-基甲氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 [H NMR (300 MHz, d6 DMSO) cJ 7.54-7.44(m, 3H)? 7.40(dd, 1H)，7.21-6.90(m，6H)，6.74-6.71(m，2H)，6.47(d，1H)，4.60(s， 2H)，4.51(s，2H)，3.70-3.61(m，1H)，2.93(s，6H)，2.16-1.50(m， 10H，元素分析C33H36〇5N2S APCI-Q1MS，MHo71 (請先聞讀背面之注意事項再填寫大-頁)
M …c〇2U SMe 經濟部中央標準局另工消费合作社印¾ 實施例8 2 2 N-「4-(5-同側（4-氣苯基）四氫呋喃-2-基曱氧甲基）-2-(2-甲 基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化_合物。 NMR (300 MHz, d6 DMSO) cJ 7.54(d, 1H)? 7.41-7.06(m? -442- 本纸張尺度適用中國國家標举（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 541302
實施例8 2 5 吱喃-2-基」^曱基甲基笨睡基]甲 硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 Λ7 五、發明説明（相） 9H)，7.Q2-6.90(m，1H)，4.81(dd，1H)，4.62(s，2H)，4.18(m， 1H)，3.70-3.50(m，3H)，2,31-1.48(m，14H)。 元素分析C31H34〇5NSC1 FT HRMS MH+ 計算値：568.1919，實 測値：568.1921。 SMe N^C〇2Li (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 〖H NMR (DMS〇-d6) d 7.63(s，1H)，7.50(d，m，；:8」ηζ) 7.32(d，1H，J二7.5 Hz)，7.21-6.92(m，6H)，6.43-6.4〇(m，1H) 4.48-4.26(m，3H)，3.67-3.61(m，1H)，2.18-1.53(m，12H)丨 98 1.14(m, 4H), 0.83-0.78(m, 3H)； MS m/z 508 (M+ -1，100) 〇
-443- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A: 五、發明説明（441 ) 复為例8 2 6 1^-「4-1-(5-(4-氯苯基）峡喃-2-基）戊氣曱基）-2彳2-曱基苯基） 表甲驗基1甲硫胺酸，兹鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 [H NMR (DMSO-d6) ^7.69-7.65(m5 2H), 7.50(d, 1H? J=7.8 Hz), 7.47-7.43(m，2H)，7.37-7.33(m，lH)，7.20-7.08(m，4H)，6.96-6.92(m，2H)，6.54(dd，1H，J=3.4，1.0 Hz)，4·57-4·43(πι，3H)， 3.65-3.60(in，lH)，2.18-1.51(m，12H)，1.37-1.23(m，4H)，0.86-0.80(m，3H); MS m/z 618 (M、l，100) 〇
Cl 實施例8 2 7 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-〖4-(3-(4-乳苯·基）咬喃-2-基甲氧曱基）-2-( 2-甲基笨某）笑 甲醯基1甲硫胺酸，趣鹽_ 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lH NMR (DMSO-d6)^7.67(d, 1H? J-2.0 Hz), 7.47-7.41(m, 3H), 7.38-7.29(m，3H)，7.17-7.03(m，5H)，6.92-6.87(m，1H)，6.75(d， 1H，J=2.0 Hz)，4.54(s，2H)，4.49(s，2H)，3.61-3.36(m，1H)， -444-本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 1-/ »五、發明説明（442 ) 2.18-1.81(m，8H)，1·74-1·64(πι，1H)，1.59-1.53(m，1H) MS m/z 562 (M、l，100)。 SMe
、C〇2Li 嘍唑-5-基-2-苯基乙氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯甲 醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 巾 NMR (DMS〇-d6) β 9.06(s，1H)，7.78 及7.77(2s，1H total)， 7.43(dd，1H，J=7.8, 2.4 Hz)，7.19-7.04(m，10H)，6.97-6.88(m， 2H)，5.09-5.03(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.41-4.37(M，1H)， 3.68-3.59(m, 1H), 3.24-3.16(m, 1H), 3.07-2.98(m, 1H), 2.17-1.82(m，8H)，1.73-1.64(m，1H)，1.59-1.53(m，1H); MS m/z 559 (M、l，100) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蠕
、1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
實施例8 2 9 SMe
il c〇2U -445- 本纸張尺度適用中國國家標準（〔1^)六4規格（210>( 297公釐） 541302 Λ' B1 五、發明説明（) MiI4:.(374-二氯-5^^氯苯基）呋喃-2-基曱氧曱基）-2-(2-曱 基苯基）笨J醯某[甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lH NMR (DMSO-d6) d 7.86-7.81(m, 2H), 7.61-7.56(m? 2H), 7.52(d，1H，J=7.8 Hz)，7.39(dd，ih，J=7.8，1·7 Hz)，7.21-7.10 (m，4H)，6.97-6.92(m，2H)，4.64(s，2H)，4.62(s，2H)，3.67-3.61 (m, 1H), 2.18-1.83(m, 8H), 1.73-1.64(m? 1H), 1.59-1.52(m, 1H)； MS m/z 632 (IvT -1，100) 〇
SMe
X02H (請先閲讀背面之注意事^再填寫本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 N二[4-(5-(4-氟苯基）呋座基甲氧甲基三氟曱基苯 羞).苯甲I基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例I57的方法製備所欲化合物。. lH NMR (CD3〇D-d4, 500 MHz) i :7.88(m, 3H)? 7.77(d, J-7.5 Hz，1H), 7.67(d，J:7.5Hz，1H)，7.60-7.44(m，8H)，7.34(m，2H)， 7.〇l(m，1H)，6.60(d，J=2.5Hz，1H)，6.42(d，J二2.5Hz，1H)， 4.6)(s，2H)，4.53(s，2H)，4.01-4.08(m，lH)，1.78(s，3H)，1.64-1.1 l(m，4H)。 MS: ESI㈠ m/z: (M-H)- 582 · 446- 本纸尺度適用中gg家標準（CNS) μ規格（公茇）
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 實施例8 6 9 士[4-(5-(4-氣茉基）呋喃-2-基甲氣甲基）-2-(2-氯-4-氣苯基) 笨甲醯基1甲硫胺酸鋰鹽 根據實施例15 7的方法製備所欲化合物。 iH NMR (CD3〇D-d6，500MHz) i 7.64(m，3H)，7.45(m，2H)， 7.22(m5 2H), 7.08(m, 3H), 6.64(d, J=2.5 Hz, 1H)? 6.45(d,
J=2.5Hz，lH)，4.64(s，2H)，4.57(s，2H)，4.26(m，lH)，2.70-2·50(Μ，1H)，2.20(m，2H)，2.02(s，3H)，1.79(m，1H)。MS: ESI (-)m/z: (M-H)· 584
SMe
N' CO^H H N"11-.全^基曱氧甲基卜2-(三氣曱基苯基） 萎-甲丄y较胺酸經鹽 根據實施例1S7的方法製備所欲化合物。 -447- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格了 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ7 B7 五、發明説明（445 ) 4 NMR (CD3OD-d6，500MHz) d 7.88(m，1H)，7.84(m，1H)， 7.71(m, 2H)? 7.56-7.36(m, 5H), 7.12(m, 2H), 6.67(d, J=2.5Hz, 1H)，6.46(d5 J=2.5Hz，1H)，4.55(s，4H)，2.30-2.20(m，2H)， 2.10(s，3H)，2.09-2.〇(m，2H)。 MS: ESI (-) m/z: (M-H20)· 582
SMe K C〇2Li 實施例8 7 9 N-『4-(3-苯氧基）-2-(2-曱基茉基）茉甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例6E-F的方法製備所欲化合物。 !H (300 MHz? D2〇)： ^ 7.67, m, 1H; 7.00-7.23, m? 4H; 6.68-6·94, m，6H; 6.40, s，1H; 4.20, m，1H; 3.51，m，2H; 2.29, m， 2H; 1.69-2.05, m，9H; 1.50-1.68, m，3H 0 1\«(八？(：1(+)):478.(%11+)。元素分析(：28113。1^以〇45+1.22 (H2〇）計算値：C 66.53, H 6.47, N 2.77。實測値·· C 66.53, H 6.3 1，N 2.44。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1« 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝
SMe N CO^Li H -448- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公趁） 541302 五、發明説明（446 ) 實施例8 8 2 N-I4-(3-環己基-1-曱硫基丙-2-基）氧甲基）-2彳2-曱基苯基) 苤曱醢基1曱硫胺酸，鋰鳑 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lH NMR (300 MHz, DMSO) (ί 0.70-0.95(m, 2Η), 1.00-1.15(m, 3H)，1.30-1.50(m，3H)，1.5(M.70(m，7H)，1.93(s，3H)，2.00 (brs，2H)，2.06(s，3H)，2.16(brs，2H)，2.59(dd，J=13.5, 6.3 Hz， 1H)，2.71(dd，J=13.5，4·8 Hz，1H)，3.60(brs，2H)，4.51(d， J-12 Hz，1H)，4.66(d，J—12Hz，lH)，6.96(brs，lH)，7.1〇-7·28(ιη，5H)，7.38(d，J=8 Hz，1H)，7.52(d，J=8 Hz，1H)。 MS (APCI(+)) m/z 544 (M+H); (請先閱讀背面之.注意事項再填寫本頁) 訂 元素分析C30H40LiN〇4S2 · 0.50 H2〇計算値：C，64.49; Η，7·40; Ν，2·51。實測値：C,64.51; Η，7·21; Ν，2·53。
SMe 、C〇2Li 复爸例8 8 3 ^1-『4-(3-環_匕—基二1二第基丙基）氣甲基）·2_ί2_甲基 liU j|_Al甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例15 7的方法製備所欲化合物。 經濟部中央椋準局員工消费合作社印製 !Η NMR (300 MHz, 〇MSO) d 0.70-0.95(m, 2H), 1.01-1.15(m -449 匕纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇',< 297公兹）
M -C〇2u 541302 Λ7 B? 五、發明説明（447 ) 3H)，1.24(s，9H)，1.35-1.43(m，3H)，1.5(M.65(m，7H)，1·91 (brs，3H)，1.95-2.05(m，2H)，2.10-2.19(m，1H)，2.59(dd，J=12.6, 6·8 Hz，1H)，2.76(dd，J=12.6, 4.8 Hz，1H)，3.53-3.71(m，2H)， 4.54(d，J=12.5 Hz，1H)，4.68(d，J=12.6 Hz，1H)，6.96(brd, J=6 Hz, 1H), 7.10-7.25(m, 5H), 7.37(dd, J=8.0, 1.4 Hz? 1H), 7.52 (d，J=8.0 Hz，1H)。 MS (APCI(+)) m/z 586 (M+H); 元素分析 C33H46LiN〇4S2 · 1.05 H2〇計算値：C，64.90; H，7.94; N，2.29。實測値：C，64.88; H，7.89; N，2.28。 SMe (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂
經濟部中央標準局員工消f合作社印製 環己基-卜苯硫基丙-2-基）氧曱基）-2-(2-甲基苯基） 苯甲醢基1甲硫胺酸鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lH NMR (300 MHz, DMSO) ί 0.65-0.92(m, 2Η), 0.96-1.20(m? 3H)，1.26-1.74(m，10H)，1.75-1.87(m，lH)，1.91(s，3H)，1.91-2.03(m，2H)，2.07-2.18(m，1H)，2.99-3.10(m，1H)，3.24(dd， J=13.2，4.7 Hz，1H)，3.53-3.73(m，2H)，4.44(d，J二 12.6 Hz， 1H)，4.62(d，J二 12.6 Hz，1H)，6.89-7.02(m，2H)，7.06-7.16(m， -450- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公銓） 541302 Λ7 B7 五、發明説明（糊 2H)，7·18-7·27〇, 4H)，7.28-7.37(m，3H)，7.50(d，J=J=7.8 Hz， 1H)。 MS (APCI(-)) m/z 604(M-1); 元素分析 ChHuLiNOqS2 · l.io H20 計算値：C,66.56; Η，7·05; Ν，2·22。實測値·· C，66.57; H，6.89; N，2.18。 SMe
M C〇2U (請先閱讀背Vg之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f施例8 8 5 N-f4-(3-環己基-1-嗎士基丙-2-基）氧曱基-2-Γ2-甲基苯羞I 萆甲唾__基1曱硫胺酸三氟乙酸鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lH NMR (3 00 MHz, DMSO) δ 0.86-1.00(m, 2Η), 1.12-1.3 9(m, 5H)，1.56-l-76(m，8H)，1.95(s，3H)，2.00-2.20(m，5H)，3.03-3.78(m，7H)，3.85-3.99(m，2H)，4.23(brs，1H)，4.63(s，2H)， 7.10-7.26(m，5H)，7.43(dd，J=7.8，1.3Hz，lH)，7.53(d，J=7.8 Hz，1H)，8.04(m，1H)。 MS (APCI(-)) m/z 581 (M-H); 元素分析 C33H46N2〇5S · 0.40 H20+1.25TFA 計算値·· C，58.21; H，6.61; N，3.82。實測値：C，58.20; Η，·6.62; N，3.80。 -451 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公浼）
，1T lT· 541302 Λ7 五、發明説明（相
SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、C〇2Li 實施例8 8 9 N-丨4-(3-環己基-2-環己基曱基丙-2-基）氧甲基-2-(2-甲基苯 暴）苯甲趨基1甲硫胺酸，經鹽 根據實施例I57的方法製備所欲化合物。 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.84(m, 4Η)5 0.93-1.31 (m? 13Η), 1.51-1.77(m, 14Η), 1.89(s, 3H)5 1.93-2.16(m, 4H), 3.28(s，2H)，3.64(brs，1H)，4.50(s，2H)，6.92-6.98(m，1H)， 7.09-7.24(m，5H)，7.33(dd，J=7.8，1.3 Hz，1H)，7.52(d，J = 7.8 Hz，1H)。 MS (ESI(-)) m/z 592 (M-H); 元素分析 C36H5()LiN04S · 0.5 H2〇計算値：71.02; H，8.44; N，2.30。實測値：C，70.99; Η，8·33; Ν，2·20。 SMe 經濟部中央標準局負工消费合作社印製
、C〇2Li 實施例8 9 ~1 N44-卜咢唑-5-基甲一氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基1甲硫 胺酸，鋰鹽 452 - 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X 297公浚） 541302 A7 B7 五、發明説明（450 ) 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lH NMR (DMSO-d6) ά 8.34(s, 1H), 7.53(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.37(d? 1H, J-8.0 Hz), 7.22^7.07(m, 6H)? 6.96-6.9 l(m, 1H), 4.59(s5 2H)? 4.58(s, 2H), 3.73>3.69(m, 1H), 2.18-1.82(m, 8H), 1.74-1.64(m，1H)，1.59-1.53(% ih); MS m/z 453 (NT -1，100) 〇 質量C24H27N2〇5S 計算値455· 1629，實測値455.1635。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 —實施例S 9 2 氣苯基）4唑-5-基甲氣甲基）-2-(2-甲某笨基）苯 甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lH NMR (DMSO-d6) d 8.49(s, 1H), 7.52-7.31(m? 5H)? 7.26-7.22(m，5H)，6.92-6.87(m，2H)，4.53(s，2H)，4.50(m，2H)， 3.68-3.62(m，lH)，2.18-1.80(m，8H)，1.77-1.65(m，lH)，1.58-1.52(m，1H); MS m/z 563 (M+ -1，100) 〇 質量C3〇H30ClN2〇5S 計算値565.1564,實測値565.1578。
本纸泫尺度適用中g國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公犮) 、-0 541302 Λ 經濟部中央標準局員工消费合作社即製 五、發明説明（451 ) f施例8 9 3 革基）某甲氧甲基）-2-(2-甲某芡幻茉 甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 !H NMR (DMSO-d6) d 8.49(s? 1H), 7.74-7.72(m, 1H), 7.64- 7.61(m，lH)，7.53(d，lH，J=7.8Hz)，7.48-7.38(m，3H)，7.21-7.12(m，5H)，6.99-6.94(m, 1H)，4.76(s，2H)，4.64(m，2H)， 3.68-3.62(111, 1H), 2.15^l.8〇(m5 8H), 1.77-1.64(m? 1H)5 1.58-1.52(m, 1H) » MS m/z 563 (M+ -1，100) 〇 質量(：3。113。(：1仏〇53計算値565.1564，實測値565.1588。 SMe N^C〇2Li 實施例8 9 4 . N-[~4-(2-(4-氯苯基）呤唑-5-基甲氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯 甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 7.46(m，3Η)，7.40-7.37(m，1Η)，7.21-7.12(m，5Η)，6.99-6.94 (m, 1H), 4.74(s, 2H)5 4.64(m, 2H)； 3.68-3.62(m, 1H), 2.17-1·79(ιη，8H)，1.77-1.63(m，1H)，1.60-1.52(m，1H);
-454- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公沒） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本\貝)
、1T 線 541302 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 B1 五、發明説明（452) MS m/z 563 (M+ -1，100) 〇 質iC3〇H3〇C1N2S 計算値565.1564，實測値565.1578。
實施例8 9 5 止[4-(2-第三丁基π塞唑-5-基甲氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯 j7醯基1曱硫胺酸，鋰· 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 H NMR (DMSO-d6) cT 7.60(s, 1H), 7.53(d? 1H, J=7.8 Hz), 7.38(dd，1H，>7.8, 1.4 Hz)，7.21-7.11(m，5H)，6.97-6.93(m， 1H)，4.72(s，2H)，4.59(m，2H)，3.68-3.62(m，1H)，2.18-1.80(m， 8H)，1.77-1.63(m，1H)，1.60-1.53(m，1H)，1.35(s，9H); MS m/z 525 (M+ -1，100) 〇 質量(：281*13以2〇432計算値527.2033，實測値527.2~037。
貫施例8 9 6 塞—唑-5-基甲氧甲基苯基）苯甲 ___ 455 - 本纸乐尺度適用中國國家)六4規格（210X297公釐i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ . 五、發明説明（453 胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lH NMR (DMS〇.d6) d 7.53(d5 1H, J=8.0 Hz), 7 3? J=7.9 Hz)，7.22-7.06(m，6H)，6.97-6.87(m，1H) 46〇(d’ 阳’ 4.56(s, 2H)，3.99(s，3H)，3.7l'364(m，1H)，2.1M 79〇(S，2H)， 1.73-1.64(m，1H)，1.59，1.53(m，ih) ; · 9(迅，8H)， MS m/z 501 (M+ -1，100)。
C〇2U SMe η 先 聞 讀 背 面 意 * 再 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ i施例8 9 7 N-『4-(2-(2 -氯苯基V塞峻-5-基甲氧甲基卜2」< 甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 !H NMR (DiMSO-d6) cJ 8.19.8.14(m, 1H)5 7.96(s, 1H), 7.67-7.61(m，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.41(dd，1H，J=7.8，1·4 Hz)， 7.21-7.15(m，5H)，6.98-6·95(Μ，1H)，4.86(s，2H)，4.66(m，2H)， 3.69-3.63(m，lH)，2.18-1.82(m，8H)，1.77-1.63(m，lH)，1.60- 1.53(m，1H); MS m/z 579 (M、l，100)。 質量C3()H3〇ClN2〇4S2 計算値58 1.1336,實測値581.1316。
fj C〇2L 丨 -456- SMe $ 丁 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210·Χ 297公沒） 541302 Λ 7 Β' 五、發明説明（4&4 ) 實施例8 9 8 N-[4-(2-(3-氟苯基V塞唑-5-基曱氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯 甲醯基1曱硫胺酸，鋰簦 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lH NMR (DMSO-d6) (ί 7.90(s, 1H)5 7.79-7.70(m, 2H), 7.59-7.52(m, 2H), 7.42-7.40(m, 1H), 7.37-7.3 l(m? 1H), 7.21-7.14 (m，5H)，6.98-6.95(m，lH)，4.83(s，2H)，4.64(m，2H)，3.69_ 3.63(m，1H), 2·17·1·79(ιη，8H)，1.77-1.63(m，1H)，1.60-1.53 (m，1H); MS m/z 563 (M+ -1，100) 〇 質量 〇：3。113(^]^2〇452計算値565.163 1，實測値565.1624。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
，1T 線 ：f施例8 9 9 N-[4-(2-(3-氯苯基）嘍笔二基曱氧曱基甲基苯基）苯 經濟部中央椋準局負工消费合作社印繁 甲硫胺酸，鋰鹽 根據貫施例15 7的方法製備所欲化合物。 jH NMR (DMSO-d6) d 7.96-7.94(m, 1H), 7.91(s, 1H), 7.90-7.86(m，1H)，7.56-7.53(m，3H)，7.43-7.40(m，1H)，7.21-7.14 (m，5H)，6.98-6.96(m，lH)，4.83(s，2H)，4.64(m，2H)，3.69-3.63(m，1H)，2.17-1.79(m，8H)，1.77-1.63(m，1H)，1.60-1.53 -457- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格Υ^χ 297々兗了 541302 Λ7
五、發明説明（455 ) (m5 1H)； MS m/z 5 79 (M、l，100) 〇 質量c3〇h3()cin2〇4S2 計算値581 1336 實測値581.1339
SMe CO2L1 9 0 0 甲硫胺酸，麵鹽 根據實施例15 7的方法製備所欲化合物。 [H NMR (DMSO-d6)d 8.〇〇.7.95(m5 2H)? 7.85(s, 1H), 7.54(d 1H, J-7.7 Hz), 7.42-7.39(m5 iH)5 7.37-7.3 1(m5 2H)5 7.22-7(m，5H)，6.98-6.95(m，1H)，4.81(s，2H)，4.63(m，2H)，3. .363(m, 1H), 2.17.1.79(m5 8H), 1.77-1.63(m5 1H), 1.60-1 (m，1H); ’ MS m/z 563 (M+ -1，100) 〇 質量C3〇H29LiFN2〇4S2 計算値571 17〇8,實測値：57l i7〇7。 13 69- 53 f請先聞讀背面之注意事項再填寫本百0 Μ 經滴部中央標牟局員工消费合作社印裝
CC^Li SMe -458- 本紙乐尺度適用中國國冬標導（CNS ) A4規格（2i〇x 297公梦） 541302 Λ7 ί 五、發明説明（456 ) ί施例9 0 1 士[1:(·?-(4_氯苯基）羞^5-基曱氧甲基甲基苯基）苯 硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 lE NMR (DMSO-d6) d 7.97-7.92(m, 2H), 7.88(s? 1H), 7.58-7.53(m, 3H), 7.42-7.40(m5 1H), 7.22-7.13(m, 5H), 6.98-6.96 (m，lH)，4.82(s，2H)，4.64(m，2H)，3.69-3.62(m，lH)，2.17-1.79(m，8H)，1·77-1·63(ιη，1H)，1.6(M.53(m，1H); MS m/z 579 (M+ -1，100) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b
Cl
Mil4二(4_(4-氯苯基南-2-基甲氣甲基）-2-(2-曱基苯基）苯 里__8盔基1曱硫胺酸，經曼 根據貫施例15 7的方法製備所欲化合物。 lH NMR (DMSO-d6) ^ 8.20(s, 1Η), 7.64-7.60(m, 2H), 7.55 7.52(m5 1H), 7.44-7.38(m, 3H), 7.21-7.1 l(m, 5H), 6.96-6.9： (m，2H)，4.60(s，2H)，4.52(s，2H)，3.71-3.64(m，lH)，2.18· 1.82(m3 8H), 1.74-1.64(m, 1H), 1.59-1.53(m, 1H)； MS m/z 562 (M+ -1，100)。 · SMe 、C〇2Li 、-口 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -459- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'/297公兹） 541302 Λ7 Ώ7 五、發明説明（457
實施例9 2 3 N-f5-芊基-4-芊氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例343的方法使用9 -苄基-9-BBN作爲偶合伴體 而製備所欲化合物。4 (300 MHz，DMS〇-d6, 5)12.55 (1H， bs)? 8.00(1H, bd, J=12Hz), 7.40-7.25(8H, m), 7.25-7.10 (8H, m)，4.59(2H，s)，4.50(2H，s)，4.18(lH，m)，4.07(2H，s)，2.25-1.95(4H，m)，1.93(3H，s)，1.90-1.60(3H，m)。m/z (ESI) 554 (MH+) 元素分析C34H35N〇4S計算値C，73.35, H 6.37, N 2.53實測値C 73.47, H 6.12, N 2.27
經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-『5-芊基-4-(呋喃-2-氣甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲 -460- 本紙乐尺度適用T國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公犮) 541302 Λ 7 57 ------------- 一 一" ' 五、發明説明（458 ) 硫胺酸 根據實施例343的方法使用9 -芊基-9-BBN作爲偶合伴體 製備所欲化合物。1Η (300 MHz，DMSO-d6，<i )12.55 (1H，bs)， 7.98(lH，bd，J=12Hz)，7.63(lH，m)，7.40-7.25(4H，m)，7.25-7.00(7H，m)，6.41(2H，m)，4·47(2Η，s)，4·50(2Η，s)，，4.18(lH， m)，4.04(2H，s)，2.25-1·90(5Η，m)，1.92(3H，s)，1.90-1·60(2Η， m) 0 m/z (ESI) 544 (MH+) 元素分析 C32H33N〇5S · 0.50 H20 計算値 C，69.54，H 6.20，N 2.53 實測値C 69.57, H 6.69, N 2.57 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
苄基苯4氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基1甲 石无胺酸 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 根據實施例343的方法使用9 -芊基-9-BBN作爲偶合伴體 製備所欲化合物。4(300 1^1^，01^〇-(16，（^)7.40-7·00(16Η，m)，6·86(1Η，bd，J=i〇Hz)，4.51(2H，s)，4·18(2Η，s)， 3.62(lH，m)，3.41(2H，t，j=8Hz)，2.59(2H，t，J=8Hz)，2.25-1.95(4H，m)，1.94(3H，s)，i.8〇(2H，m)，1.8CM.60(3H，m)。m/z (ESI) 580 (MH-) -461 - 本纸乐尺度適用中國國家標隼A4公兹） 541302 Λ7 五、發明説明（459 )
元素分析 C36H38LiN04S · 1.70 H20 計算値 C，69.93，Η 6·75，N 2.27 實測値C 69.61，Η 6,30, Ν 2.06
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe 、C〇2Li N-「4-(2-氣芊氧甲基甲基苯基）苯甲_醯基1甲硫胺 藥，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 (DMS〇-d6) β 7.56(m，2H)，7.43(m, 2H)，7.35(m，2H)，7.18, 6.97(兩複線，合計811)，4.65〇,211)，4.61〇,21'1)，3.70(1115111)， 2.17，2.00，1.90(全爲複線，合計8H)，1.68，1.59(兩複線，合計 2H) 〇 MS (ESI) 498/500 (M+H)+ 〇 元素分析C27H27ClLiN〇4S · 0.25 H2〇計算値：C，63.78; H，5.45; Ν，2·75。實測値：C，63.75; H，5.41; N，2.70。 經濟部中央榡準局員工消贽合作社印^
實施例9 SMe C 〇 2 L i 化「4-(2-氕氧基芊1)1(2-甲基笨某）苽甲醯基1甲硫
本紙張尺度適用中国國家標孪（CNS ) A4規格（210X 297公总 541302 Λ7 g7 五、發明説明（460 ) |酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 (DMS〇-d6)e7.55(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.26(m， 1H)，7.18, 7.10(兩複線，合計 6H)，6 98(d，1H)，6 叫如山 ιΗ)， 4.62(s，2H)，4.53(s，2H)，3.75(m，1H)，3.74(s，3H)，2.17, 2.〇〇, 1.90(全爲複線，合計 8H)，l.63〇, 2H)。 MS (ESI) 492 (M-H)、 元素分析 C28H3〇LiN〇5S · 0.50 h2〇 計算値：c，66 13; h，6.14; N，2.75。實測値：C，65.99; H，5.99; N，2.66。 (讀先闓讀背面之注意事項再填寫本頁)
f施例9 3 2 氧m u) _2-(2_甲基苯甲醯基丄里^ 1酸，鋰鹽 - 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 (DMS〇-d6H7.55(d，1H)，7.4i(dd，1H)，7.25, 7.18, 7.12, 6.97, 6.93(全爲複線，合計911)，6.84〇，1取4.60〇，21^4,54(>， 2H)，3.74(s，3H)，3.72(m，1H)，2 17, 2 〇〇, i 9〇(全爲複線，合計 8H)，1.63(m，2H)。 經濟部中央標準局員工消f合作社印繁 MS (ESI) 492 (M-H)、 · 元素分析(：28113。1^^〇5$.〇.5〇%〇計算値：（：，66.13;；»，6.14; -463- 本纸&尺度適用中國國家標辛（CNS )八4規格了2丨〇>< 297公兹） 541302 A7 B7 五、發明説明（461 ) N，2.75。實測値：C，66.27; H，5 82; n，2 63
Cl
SMe 、C〇2U 9 3 3 氯卞氧·甲基基苯基）苯甲醯某i甲硫胺良二鹽 根據實施例1W的方法製備所欲化合物。 (D2〇）d7.60(d，1H)，7.25,入13, 6 94, 6 88(全爲複線，合計 _， 4.20(m，5Η)，2.05, 1.97, 1.90, 1 8〇, 17〇(全爲複線，_。 MS (ESI) 498/500 (M+H)+ 〇 元素分析c27h27ciun〇4s · 〇·25 H2〇 計算値：c，63 78; H，5 45; Ν，2·75。貫測値· C，6〇.52; H，5 33;Ν，2·72。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 經濟部中央標準局t貝工消費合作社印¾
Cl XX.
、C〇2Li SMe 复星例9 3 4 N-f4-(3-氯苄氧甲基）甲並v tr、…计 苯甲醯基1甲硫胺 鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 (DMSO-d6)i 7.55(d, 1Η)?741Γπ. ’，2H)，7·3)(πι，2H)，7.17 6.97 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規抵 -464- < Η 公 541302 Λ7 3~ 五、發明説明（462 ) (兩複線，合計7H)，4.61(s，2H)，4.58(s，2H)，3.69(m，1H)，2.17, 2.00, 1.90(全爲複線，合計8H)，1·68, 1·59(兩複線，合計2H)。 MS (ESI) 498/500 (Μ+Η)、 元素分析C27H27ClLiN04S · 0.25 H20 計算値·· C，63.78; H，5.45; N，2.75。實測値：C，63.72; H，5.30; N，2.71。
Me〇N<^N XX
SMe 、C〇2Li (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 實施例9 3 5 !^-[~4-(4-甲氧基+氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱驢基~|甲硫 fe酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 (DMS〇-d6) J 7.55(d， 1H)， 7.39(dd， 1H)， 7.27(dd， 2H)， 7.20, 7.10，6.97(全爲複線，合計7H)，6.90(dd，1H)，4.57(s，2H)， 4.46(s，2H)，3.74(s，3H)，3.69(m，1H)，2.17, 2.00，1.90(全爲複 線，合計8H)，1.63(m，2H)。 MS (ESI) 492 (M-H)·。 元素分析 C28H30LiN〇5S · 0·50 H2〇計算値：C，66.13; H，6.14; Ν，2·75。實測値：C，66.21; H，5.93; N，2.72。
Me〇
SMe 、C〇2Li 訂 -465- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210χ 297公釐） 元素分析 C29H32LiN〇5S · 0.50 H20 計算値：c，66.65; H，6.36; N，2.68。實測値：C，66.73; H，6.33; N，2.65。
經濟部中央標毕局員工消費合作社印製 541302 實施例9 3 7 N-[4-(2-(4-甲氧基苯基）乙氧曱基）- 二甲某苯某）笨甲醯 基1曱硫胺酸，Μ鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 (DMS〇-d6)d 7.51(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.20，7.〇7，6.97(全爲 複線，合計5H)，7.13(dd，2H)，6.80(dd，1H)，4.55(s，2H)，3.70(s， 3H)，3.70(m，1H)，3.60(t，2H)，2.79(t，2H)，2.17，2.00，1.90 (全爲複線，合計8H)，1.63(m，2H)。 MS (ESI) 506 (M-H)、
SMe 、C〇2U 實施例9 3 8 ' N-「4-(2-異丙基芊氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1曱硫 胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 (DMS〇-d6)d7.55(d，1H)，7.40(d，1H)，7.30，7.20，7.13，6.98 (全爲複線，合計 10H)，4.61(s，2H)，4.59(s，2H)，3.70(m，1H)， 3.18(m，1H)，2.17, 2.00，1.90(全爲複線，合計8H)，1.62(m，2H)， 1.15(d，6H) 〇 -466- 本纸伕尺度適用中國國家標辛（CNS ) A4規格（210X 297公茇） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 A, 五、發明説明（464 ) MS (ESI) 504 (M-H)、 元素分析 C3〇H34LiN04S · 0.85 H20 計算値：C，68.38; H，6.83; Ν，2·66。實測値：C，68.04; Η，6·50; N.3.06。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe
、C〇2U i施例9 3 9 異丙基芊氧曱羞甲基苯基）苯甲 联酸，錢鹽 根據貫施例15 7的方法製備所欲化合物。 (DMSO-d6)(J7.55(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20, 7.15, 6.98(全爲複線， 合計 10H)，4.60(s，2H)，4.54(s，2H)，3.64(m，1H)，2.85(m，1H)， 2.17, 2·00, 1·90(全爲複線，合計8H)，L62(m，2H)，：i.i9(d，6H)。 MS (ESI) 504 (M-Η)·。 兀素分析 C30H34LiN〇4S · 1.00 h20 計算値：C，68 〇4; H，6.85; N，2.64。實測値：C，68.21; H，6.51; N，2.85。 一 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
SMe CO2L1 甲醯基1甲硫 -467- 本成长尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公棼 541302 A7 ___ B7 五、發明説明（46δ ) 胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 (DMS〇-d6)d7.55(d，1H)，7.40(dd， 1H)，7·25, 7.20, 7.15, 7.00 (全爲複線，合計 10Η)，4.59(s，2Η)，4.52(s，2Η)，3.70(m，1Η)， 2.85 (m，1H)，2.17-2.00, 1.90(全爲複線，合計8H)，1.62(m，2H)， 1.19(d，6H)。 MS (ESI) 504 (M-H)、 元素分析 C3()H34LiN04S · 0.50 H20 計算値：C，69.21; H，6.78; H，2.69。實測値·· c，69.26; H，6.72; N，271。 ----------- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
N* 、C〇2Li H SMe
IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N I 實施例9 4 11[4-(3-Ν，Ν-二曱胺基芊氧甲基）甲基笨基）苯甲醯 基」曱硫胺酸，鋰輮_ 一 根據實施例1S7的方法製備所欲化合物。 (DMS〇-d6) i 7.55(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.27(dd，2H)，7.20, 7.15, 6.98(全爲複線，合計7H)，6.69(m，1H)，6.64(dd，2H)，4.49 (s，2H)，4.54(s，2H)，3.69(m，1H)，2.85(s，6H)，2.17，2.00, l.9〇 (全爲複線，合计8H)，l.62(m，2H)。 MS (ESI) 505 (M-Η)·。 元素分析 C29H33LiN2〇4S . 0.33 H2◦計算値：C，67.17; H，6.54; m -468- 本纸乐尺度適用中国國家標辛（CNS ) A4規格（210x 297公兑） 541302 A7 ί) ~ kJ · 五、發明説明（466 N，5.40。實測値：C，66.87; Η，6·13; Ν，5·28
SMe 'C02Li N-「4-(壬-5-基氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯甲醯基1曱硫胺 酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 (DMS〇-d6)d7.55(d，1H)，7.37(d，1H)，7.20, 7.10, 6.97(全爲複 線，合計6H)，4.53(s，2H)，3.66(m，1H)，3.35(m，1H)，2.17, 2.00, 1.90, 1.60, 1.44, 1.25(全爲複線，合計 16H)，0.84(m，6H)。 MS (ESI) 498 (M-Η)-。 元素分析 C29H4()LiN〇4S · 0.50 H2〇計算値：C,67.68; H，8.03; N，2.72。實測値：C，67.84; Η，8·22; N，2.63。 一 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例9 4 !Τ χ〇2ϋ -469- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 541302
五、發明説明（467 ) 氯莕_蓋1..匕-2-基氧甲基）-2-(2-甲某 Sl__基1曱疏胺酸，鋰鹽 根據實施例1W的方法製備所欲化合物。 (DMS〇-d6)d7.45(dd，1H)，7.36(m，2H)，7·20, 6.96(兩複線，合 計 9H)，4.54(d，1H)，4.44(d，1H)，3.66(m，2H)，2.98(m，1H)， 2.85(m，1H)，2.17-1.20(譜線包，16H)，0.83(m，3H) 〇 MS (ESI) 566 (M-H)、 元素分析C32H37ClLiN〇4S . 0.75 H20 計算値：C，65.41; H，6.60; N，2.34。實測値：c，65.41; H，6.25; N，2.38。 (請先閲讀背面之注意事領再填寫本頁) 衣 cr
〇 實施例9 7 5 S〇2M i 、c〇2h 、π a乙醯氧基）-2-苯基苯甲醯基1胺某-4-甲烷
續醯基丁酸 實施例975A 4-芊氧基-2-苯基苯曱酸曱酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用先前所述方法（EtSH-AlCl3)將4-曱氧基-2-苯基苯曱 酸甲g旨化合物所含甲氧基去保護而得4 -羥基-2-苯基苯甲 酸甲醋。將粗產物（7.83克，34.3毫莫耳）溶在200毫升丙銅 内。於此溶液中加入芊基溴（5.87克，34.3毫莫耳）和碳酸 钾（9.47克，2.0當量）。將混合物回流1 2小時。過濾反應混 -470 - 本纸張尺度適用中g國家標辛（CNS ) A4現格（210X 297公t ) 541302 A7 五、發明説明（46S ) 合物並將濾液蒸乾。將剩餘物溶在乙鲢中並以1N 11(：：1與 IN NaOH溶液萃洗。將乙醚溶液蒸乾。將淡黃色固體用5% 乙酸乙酯/己烷再結晶而得白色晶體標題化合物（7 53克， 產率87%)。 lH NMR (CDCl3)^7.87(d? J=8.6 Hz, 1H), 7.27-7.44(m5 10H)? 6.98(d，J=8.6 Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.13(s，2H)，3.61(s，3H)。 實施例9 7 5 h U4-芊氧基-2-苯基苯甲酿基i甲硫胺酸甲酯 用IN NaOH水溶液水解實施例975A所製化合物並將該羧 酸以偶合劑偶合到（L)-甲硫胺酸甲酯。於快速管柱層析術 (1.5 · 1=己燒/乙酸乙g旨）後，得到所欲化合物（產率a %)。 lH NMR (CDC13) d 7.69(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28-7.41(m, 10H), 6.97(d，J=8.5 Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.02(d，>7.7 Hz，1H)， 5.09(s，2H)，4.64(ddd，>5.1 及 7·7 Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.09 (t，J=7.6 Hz，2H)，2.00(s，3H)，1.86-1.96(m，1H)，1.68-1.77(m， 1H); 13C NMR (CDC13) 171·4, 168.2, 159.3, 141.2, 139.8, 135.9, 130.3, 128.2，128.1，127.6，127.4，127.1，126.9，116.1，113.0, 69.4, 51.7, 5】' 30.7, 29.0，14.7。。
實施例975C Ν44-芊氧基-2-苯基苯甲醯基1胺基-4-甲烷磺醯基丁酸甲酯 將實施例975Β所得化合物（2.07克，4.67毫莫耳）溶在6 0 毫升丙酮/ 1 5毫升水混合物中。於此溶液中加入4 -甲基嗎 啉-Ν-氧化物（丨.64克，3.0當量）和1.0毫升（0.019當量）的 〇s〇4溶液（2.5%，於第三丁醇中）。在室溫下攪拌混合物5 -471 - 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公趁） (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁 衣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541302 經濟部中央標準局一貝工消費合作社印1i Λ7 〜------ —__ϊ4* · 五、發明説明（469 ) 小時。將溶劑蒸掉並用乙酸乙酯與水萃取剩餘物。於蒸掉 〉谷劑後，得到所欲化合物（2.22克，100%產率）。 H NMR (CDC13) 5 7.71(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34-7.48(m, 10H), 7.〇2(d，J=8.6 Hz，1H)，6.93(s，1H)，5.88(d，J=7.4 Hz，1H)， 5.13(s，2H)，4.65(ddd，J=5.1 及7·4 Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.85(s， 3H)，2.62-2.82(m，2H)，2,20-2.28(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)。 實施例9 7 5 D (苄氧羰基曱氧基）-2-苯基苯甲醯基1胺基-4-曱烷磺 醯基丁酸甲酯 將實施例975C所得化合物（2.44克，4.25毫莫耳）置於 THF-CH3〇H中以1大氣壓氫化去除苄基（產率100%)。將所 得化合物（1.66克，4.25毫莫耳）與溴乙酸芊酯（1.07克，4.67 毫莫耳）在丙嗣内於K2C〇3(1.22克，8.84毫莫耳）存在中反 應。在室溫下攪拌1 0小時後，收拾處理反應混合物。粗 產物用20%乙酸乙酯/己烷再結晶純化而得標題化合物 (2.17克，2步驟95%產率）。 lU NiMR (CDC13) ^ 7.68(d5 J-8.7 hz, 1H), 7.4 l-7.47(m, 3H), 7.31-7.39(m，7H)，6.92(d，J = 8.7 Hz, 1H)，6.S4(s，1H)，5.87(d， J = 7.5Hz，lH),5-24(s，2H)，4.73(s，2H)，4.64(ddd，J = 5.1&7.5 Hz，lH),3.67(s，3H)，2.84(s，3H)，2.62-2.81(m，2H)，2.22-2.28(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)。 實施例975E 2-N-「4-(N-芊氧基乙醯氧基V2-笨基笨甲醯基1胺基-4-曱烷 績§盛丁酸 -472- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公犮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 .嘯， 541302
A 五、發明説明（) 用實施例975D所得化合物（279毫克，〇·50毫莫耳）懸浮在 6毫升曱醇/2.0毫升0.5 N LiOH溶液中。在(TC攪拌2小時及 在室溫攪拌2小時後，蒸掉溶劑並在剩餘物溶在2 〇毫升水 中。過濾水溶液並用IN HC1溶液酸化濾液。收集白色沈澱 物（263毫克，產率97%)。 NMR (CDC13 及 1 drop of CD3OD) d 8.92(s，1H)，7.67(d， J=8.5 Hz，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.26-7·38(πι，7H)，6.85(d， J-8.5 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.00(d, J=7.5 Hz, 1H), 4.93(s, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2H)，4.60-4.67(m，3H)，2.84(s，3H)，2.64-2.78(m，2H)，2.20-2.24(m，1H)，1.90-1.95(m，1H)。
s〇2m( co2h 經濟部中央標毕局員工消費合作社印製 實施例976 基乙酿氧基）-2-豕基苯甲睦基~[胺基—4-甲燒 磺醯丁酸 將實施例975D所得化合物（279毫克，0.50毫莫耳）懸浮於 6毫升甲醇/2.0毫升〇.5N U0H溶液中。在(TC攪掉2小時接 著在1：溫下攪拌2小時之後，蒸掉溶劑並將剩餘物溶在2 〇 愛升水中。過濾水溶液並用1N HCU*液將濾液酸化。收集 白色沈澱物（263毫克，產率97%)。· TLC顯示此化合扬係純 的（R尸0.50，30 : 3 : 1 = CH2C12/CH3〇H/H〇Ac)。將此化合物 -473- 本纸狀度適财關家辟（CNS ) Μ規格（21(}>< 297公兹） 541302 Λ 五、發明説明（471 ) (176耄克）溶在4毫升THF/4毫升甲醇内。將該溶液於催化 量的Pd/C存在中在i大氣壓下氫化。1小時後，過濾反應 混合物。將;慮液蒸乾。剩餘物溶在1 〇毫升水中並將水溶 液冷凍乾燥而得白色固體標題化合物（丨41毫克，96%產 率）。 }H NMR (CD3OD) ci 7.52(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.45(m3 5H)? 7.04(d, J=8.4 Hz，1H)，7.00(S，1H)，4.62(s，2H)，4.44(dd， J二4.6 &9.2HZ，lH)，2.88(s，3H)，2.77-2.82(m，lH)，2、59-2.68(m，1H)，2.21-2.29(m，1H)，1.96-2.00(m，1H); 13C NMR (CD3OD)ci 173·6，172.7，167.4，160.2，143.5，141.5，130.9, 130.5，129.8，129.6，129」，117.5，114.3, 67·3, 52 6, 5 1 8, 40.7, 25.3。 ’ SMe (請先聞讀背面之注意事項再填窍本頁 :丨：I I · = -論 -L#
、C〇2Li
、1T 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 N-〖4-(1,3-二環己基丙-2-基氧曱基）-2-(2-甲^^ 醯基1曱硫胺酸，經鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 中 NMR (300 MHz，CDCl3)d 0.81-1.00(m，6H)，ι·09-1 78(m Ηζ，3Η)，2.08(s，3Η)，2.16(m，3Η)，3 58 20H), 1.86(2.20, J-m -474 - 表纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公兗） 541302 五、發明説明（472 ) (m，1Η)，4·50-4·59(ιη，3H)，5.84-5.96(m，1H)，7.18(brs，1H) 7.26-7.47(m，6H)，7.94-8.02(m，1H)。 MS (DCI(NH3)) m/z 580 (M+H)； 元素分析C35H48N〇4SLi+ 1.0 Li〇Tf+0.25 H2〇計算i : c，69 3〇. Η，7·68; N，2.69;實測値：C，62.60; H，6.93; N，1.96。
實施例9 8 5 N-LliR-塞岭-5-基丁-2-氧曱基）-2彳2-甲基苯基 甲硫胺酸 根據實施例15 7的方法製備所欲化合物。 lH nmr (300 MHz, DMSO d6): ^ 12.57, bs, 1H; 9.08, s, 1H; 8.09, bd， m; 7.86, d， 1H; 7.50, d ，1H; 7.33, dd， 1H; 7.20, m， 2H; 7.07-7.17, m，3H; 4.78, t，1H; 4.45, q(AA，)； 2H; 4.23, ddd5 1H; 2.00-2.24, m，4H; 1.97, s，3H; 1.62-1.95, m，4H; 1.24, m， 4H; 0.82, t，1.5H; 0.81，t，1.5H。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} MS (ESI㈠)：525 (M-H); (ESI(+)): 527。元素分析C28H34N2〇4S2 計算値：C 63.85, Η 6.51，n 5.32:實測値：C 63.62, Η 6.54, N 5.16° __ -475- 本纸乐尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210x 297公兑） 541302 A7 五、發明説明（473 )
實施例9 8 7 芊基吡咯啶-3-氧甲某）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基1 ,硫胺酸 根據實施例15 7的方法製備所欲化合物。 lH nmr (3 00 MHz, DMSO d6) ^ 8.05, m, 2H; 7.49, d, 1H; 7.3 8, m，1H; 7.03-7.26, m，8H; 6.99, m，2H; 4.50, m，2H; 4.07-4.31， m，4H; 3.20-3.75, m，2H; 2.53-2.96, m，2H; 1.62-2.24, m，12H。 MS (ESI㈠)·· 531 (M-H); (ESI(+)): 533。元素分析 C3iH36N2〇4S+ 1.4 H2〇計算値：C 68.72, η 7.01; N 5.02:實測値：C 66·73, H 6.28，N 4.59。 · ---------#_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
541302 A7 B7 五、發明説明（474 ) 實施例9 9 4 第三丁硫秦苯基丙-2-氧甲基）-2-(2-甲基苯基） 醯基1甲硫胺酸 根據實施例157的方法製備所欲化合物。 ιΗ (300 MHz, DMSO-d6>(y) 7.43(1H3 d5 J=8Hz)5 7.24 (1H3 d5 J二3Hz)，7·22-7·10(9Η，m)，7 1〇(1H，bs)，6 92(1H，m)，4 63(m， d, J=12Hz)，4.52(1H，d，H2HZ)，3.75(1H，m)，3.67 (1H，m)， 2.86(2H，m)，2·64(2Η，m)，2·20-1·95(4Η，m)，1.90 (3H，s)， 1.80-1.50(3H，m)，1.20(9H，s)。m/e (ESI) 578 (MET) 元素分析 C33H40LiN〇4S2 · loo h20 計算値 C 65.65，H 7.01，N 2.32 實測値：C 65.65，H 6.73 N 2.22 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •加.
SMe C〇2U
N_:X1:_(_2, g—基苯氧-甲基）甲基笨基i 胺酸 硫 、11 -麟- 鋰鹽
經濟部中央標準局負工消费合作社印製
實施例1042 A g-輕甲基第三丁基二曱基石夕 -477 本纸浪尺度適用中S國家標毕（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 五、發明説明（475 ) 於柳酸甲酯（1.0克）/DMF(15毫升）溶液中加入咪唑（0.56克） 和丁BDMS-C1(1.1克）。於2 1小時後，用水（15〇亳升）稀釋反 應並萃取到己燒（100¾:升）内。有機萃取物經食鹽水（2〇毫 升）萃洗後，脱水（MgS04)，過濾和濃縮而得無色油（丨.77 克）。取一份此產物（0.5克）溶在thF(5毫升）内，並在-78°C 下加入1M LiAlH4(THF，1·4毫升）。將反應立即溫熱到〇 C。15分鐘後，添加10%酒石酸鉀鈉（2〇毫升）驟止反應。 於激烈禮拌5分鐘後’用EtO Ac/己燒（1 : 1，2x50毫升）萃 取混合物。有機萃取物經食鹽水（20毫升）萃洗後，脱水 (MgSCU)，過濾和濃縮。剩餘物經2〇0/〇 Et〇Ac/己烷洗提氧 化石夕凝膠層析術純化而得無色油狀物（2 5 〇毫克）。 MS (ESI(-)) m/e (M-H)- 237 〇 (請先間讀背δ之注意事項弄填寫本\貝
丁基」1曱基矽座·υ_^·苯氧曱基）-2-(2-曱某芄 — "~~ --L ^ —Σ— -續， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基）笨甲酸甲蔽 以只施例13 08F的程序將2 -羥基甲基第三丁基二甲基矽 烷氧基笨（250亳克）轉化成標題化合物。產物經氧化矽凝 膠層析術用5% EtOAc/己烷洗提而得無色油（4〇〇毫克）。 MS (ESI(+)) m/e (M+NH4)+ 494。 本紙張 國家標 ^TcNS) A4^77i〇x 297·^· 541302 A7 B7
五、發明説明（476 SMe
K c〇2Me
實施例1042C (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
-479- 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格 (210X 297公趋） 541302 Λ7 五、發明説明（477 ) 1^-『4-(2-喪曱基苯甲氧基）-2-(2-甲基苯基）苯曱酿基1甲硫胺 酸，赶鹽 以實施例6〇8E的程序將N-[4-(2·羥甲基苯氧曱基曱 基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯（330毫克）轉化成標題化 合物。產物經分離成白色粉末（320毫克）。 'H NMR (300 MHz, DMS 0) d 1.48-1.70(m, 4H)? 1.92(s, 3H), 1.95-2.15(m，3H)，3.58-3.70(m，1H)，4.56(brs，2H)，4.97-5.06 (m，1H)，5.19(brs，2H)，6.90-7.03(m，3H)，7·14-7·25(ιη，6H)， 7.39 (brs，J=7 Hz，1H)，7.50(d，J=8 Hz，1H)，7.56(d，J=8 Hz， 1H)。 MS (APCI㈠）m/e 478 (M-H); 元素分析 C27H28LiN05S · 3.45 H20 計算値：C，59.21; H，6.42; N，2.56 ;實測値：C，59.14; H，5.92; N，2.51。 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁}
SMe 、C〇2Li 經濟部中央標準局員工消f合作、社印製 羥甲基ϋ,甲基）-2-(2-甲基笨基）苯甲醯基1曱硫胺 酸，ϋ鹽 尺度適用中國
Ο M e (CNS ) A4規格（210X 297公沒） 541302
Λ 7, fT 五、發明説明（)
實施例1043 A 4-(2-羥甲碁甲基）-2-(2-甲基）笨甲酸，曱酯 根據實施例1308F所程序製備標題化合物，產率了4%。 MS(ESI) 394 (M+NH4)+。 S M e C〇2Me
實施例1043B N-[~4-(2-羥甲基字氧曱基）-2-(2-甲基笨某）笨甲醯基1甲硫歷_ 酸甲醋 根據實施例6 08C和D的程序用4-(2-幾曱基爷氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯曱酸曱酯製備標題化合物。 MS(APCI(+) m/e (M+H)+ 508 MS(APCI(-) m/e (M-H)- 506。 (讀先間讀背£7之注意事項再填寫本\貝 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
C02Li SMe 實施例1043C L基苄氧甲基墓苯基）苯曱醯某1甲硫胺
本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公趁） A7 A7
五、發明説明（479 ) 以實施例608E的程序將N-[4-(2-羥曱基苄氧曱基>2-(2_曱 基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸曱酯轉化成標題化合物。產物 、’土为離出爲白色粉末0 lH NMR (300 MHz, DMS 0) <S 1.50-L87(m, 4H), 1.91(s5 3H), L94-2.19(m，3H)，3.6Q-3.72(m，1H)，4.56(brs，2H)，4.59(s， 4H)，5.07-5.14(m，1H)，6.91-7.00(m，1H)，7.09-7.46(m，10H)， 7.54(d，J=8.1 Hz，1H)。 MS (APCI(-)) m/e 492 (M-H)； 元素分析 C28H30LiNO5S · 0.75 H20 計算値：c，65.55; H，6.19; N，2.73 ;實測値：C，65.56; H，6.22; N，2.69。 SMe C〇2Li 實施例1044 N-f4-(3-羥甲基芊氧甲基）-2-(2-甲基苯曱趋基i甲硫 胺酸，鋰鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
4-Π-羥甲基芊氧甲基V2-(2-曱基苯^酸， 甲酯 -482 本纸浪尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) 541302 Λ7 五、發明説明（) 根據實施例1308F所述程序製備標題化合物 MS (ESI) 394 (M+NH4)+。 SMe "C02M(
實施例1044B N-『4-(3-羥曱基芊氧甲基）-2-(2-甲某苽甚、茇甲醯基1甲藏· 胺酸甲酯 根據實施例608C和D的程序用4-(3-羥甲基芊氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱酸甲酯製備標題化合物。 MS(APCI(+) m/e (M+H)+ 508， MS(APCI㈠ m/e (Μ-Η)- 506 〇 (锖先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
fr 'co2li SMe 又 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
f施例1044C 甲基芊氣甲某V2-(2-甲基苯基）苯曱醯基1甲硫 胺酸，鋰鹽 以實施例608E的程序將N-[4-(3_羥甲基苄氧甲基）-2-(2-曱 基苯基）苯曱醯基]甲硫胺酸甲酯轉化成標題化合物。產物 -483- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ωχ29?公犮） 541302 Λ 五、發明説明（481 ) 經分離爲白色粉末。 lH NMR (300 MHz, DMS Ο) ά 1.48-1.87(m? 4Η), 1.93(s, 3Η), 1.95-2.18(m，3Η)，3.60-3.72(m，1Η)，4.48(brs，2Η)，4.52(s， 2H)，4.59(s，2H)，5.20(brs，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.09-7.26(m， 5H)，7.29(s，4H)，7.40(d，J:7.8 Hz，1H)，7.53(d，J=7.8 Hz，1H)。 MS (APCI(-)) m/e 492 (M-H); 兀素分析 C28H3〇LiN05S · 1.05 H2〇 計算値：C，64.87; H，6.24; Ν，2·70 ;實測値：C，64 91; h，6.16; N，2.62。
堂_施复_1〇45
C02U SMe 甲基苯基）笨曱醯基1曱_ 胺酸，趣鹽 硫 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
依貫施例1308F中所 ΚΛς,Ρςτ^ 讣中所述私序製備標題化合物 MS (ESI) j94 (M+NH4) + 甲酯 本纸狀度^ f § 484- A4規格（210X 297公沒） (讀先閱讀背^7之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ7 B7
C 〇 2 Μ θ 五、發明説明（482 ) SMe
實施例1045Β Ν-Γ4-(4-羥甲基芊氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基1甲莖_ 胺酸，甲酯 根據實施例608C和D用4-(4-羥甲基苄氧甲基）-2-(2-甲基 苯基）苯甲酸甲酯製備標題化合物。 MS(APCI(+) m/e (Μ+Η)+ 508， MS(APCI㈠ m/e (Μ-Η)· 506。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
SMe 、C〇2Li 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製
實施例1045C 羥甲基芊氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基1甲硫 '胺酸，鋰鹽 以實施例608E中的程序將N-[4-(4-羥甲基芊氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯轉化成標題化合物。產 物經分離爲白色粉末。 lH NMR (300 MHz, DMS Ο) δ 1.50-1.87(m, 4Η), 1.92(s, 3Η), 1.95-2.19(m，3Η)，3.60-3.72(m，1Η)，4.48(d，J=6 Ηζ，2Η)， -485 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210ΧΜ7公釐） 541302
、C〇2Li 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（483 ) 4.54(s, 2H), 4.60(s? 2H), 5.20(t, J=6.0 Hz, 1H), 6.91-7.00(m? 1H)，7·09-7·24〇，7H)，7.30(d，J=14.7 Hz，1H)，7.30(s，1H)， 7.41(dd，J=7.8，1·2 Hz，1H)，7.53(d，J = 7.8 Hz，1H)。 MS (APCI㈠）m/e 492 (M-H) 〇 SMe 复例1046 羥基芊氧曱基V2V2-甲基苯基）苯甲醯某1甲硫胺 酸，鋰鹽
TBS
OH
實施例1046 A ΙτΑΙ-基第三基甲二曱基矽烷氣碁苯 根據貫施例1042A的程序用4 -輕基苯曱酸曱g旨取代柳酸 甲酯，製備標題化合物，其經分離成爲無色油。 lR NMR (300 MHz, CDC13) 0.19(s, 6Η), 〇.98(s, 9H), 4.61(s 2H)，6.82(d，J=8.4 Hz，2H)，7.23(d，J=8.1 Hz，2H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 Λ7 五、發明説明（484 ) 實施例1046B 4-(4-第三丁基二甲基矽烷氧基苄氧甲基）-2-(2-曱基苯基） 苯曱酸，甲酯 根據實施例1308F所述程序製備標題化合物 爲無色油狀物。 MS(APCI(+)) 494 (M+NH4)+。 MS(APCI㈠）m/e 475 (M-Η)·。 並分離出
SMe 、C〇2Mi (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實施例1046C N-「4-(4-羥基芊氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基1曱硫胺 酸，甲酷 根據實施例608C和D的程序用4-[4-第三丁基二甲基矽烷 氧基苄氧曱基）-2-(2-曱基苯基）苯甲酸甲酯製備標題化合 物。 MS(APCI(+) m/e (M+H)十 494， MS(APCI㈠ m/e (M-H)· 492。
SMe 、C〇2Li -487- 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) 見格（210X297公犮） 元素分析 C27H28LiN05S · 1.30 H2〇計算値：C，63.72; H，6.06; N，2.75 ;實測値：C，63.66; H，5.89; N，2.57。
實施例1049
541302 五、發明説明（485 )
實施例1046D 經基节氧曱基）-2-(2二曱基苯基）笨甲醢 酸，赶鹽 根據實施例6〇8E的程序將N-[4-〇羥基芊氧曱基）_2<2_甲 基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯轉化爲標題化合物。 lE NMR (300 MHz, DMS Ο) ά 1.50-1.76(m5 4Η). 1.9l(s 3Η)5 1.95-2.16(m，3Η)，3·62-3·74(ιη，1Η)，4.39(brd，J=5 Ηζ，2Η)， 5.03-5.09(m，1H)，5.17(s，2H)，6.93-7.00(m，3H)，7.13-7.26(m， 7H)，7.48(d，J=7.8 Hz，1H)，7.55(d，J=7.8 Hz，1H” MS (APCI(-)) m/e 478 (M-H); SMe
C〇2U (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
N-『4-(3-環己基-L·羥基丙-2-氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲
-488 - 本纸&尺度適用中国國家標辛（CNS ) A4規格（210X 297公茇) 541302 五、發明説明（)
實施例1049A
Hi環己基-1-羥基丙-2-氧甲基）-2-(2-曱某茉某） 酸，曱酯 於N-[4-(3-環己基-1-(4-甲氧基字氧基）丙氧曱基）_2-(2-甲基苯基）苯曱酸曱酯（實施例1051B，360毫克）/二氯甲燒 (2愛升）溶液中加入水（5滴）和2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯 酿（190毫克）。50分鐘後，用EtOAc/己烷（1 : 1，1〇毫升）稀 釋反應，脱水（MgSCU)，並濾經氧化矽凝膠墊。將濾液濃 縮’並以氧化矽凝膠層析術用20%-3 0%Et〇Ac/己烷洗提純 化剩餘物而得無色油狀標題化合物（230毫克，90%)。 MS (DCI/NH3) 414 (M+NH4)、
〇H 實施例1049B ^ SMe 、C〇2Me Μΐί±ΐ·(3-環己基-1-羥基丙-2-基氫甲美）-2-(2-甲基苯基）苯 醯基1曱硫胺酸，甲酯 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ^-- (請先$讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實施例6〇8C和D的程序用4_(3-環己基羥基丙-2_基 氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯曱醯基]甲硫胺酸曱酯製備標題 化合物，且經分離成爲無色油狀。 MS (APCI⑴）528 (M+H) + MS (APCI㈠）526 (M + H)-，562(M + C1)' 586(M+CH3C〇〇)·。 -489-* 本、纸疚尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（210χ 297公舞） 541302 Λ7 B7
、〇H 實施例1049C 五、發明説明（撕 SMe 、C〇2Li Ν-[~4-Γ3-環己基-1-羥基丙-2-氧甲基）-2-(2-曱某茇其 醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例608E用N-[4-(3-環己基-1-羥基丙_2_氧甲基）__ 2-(2-甲基苯基）苯甲醯基]曱硫胺酸甲酯製備標題化合物， 且經分離成爲白色粉末。 [H NMR (300 MHz, DMS Ο) ί 0.70-0.94(m, 2Η), 1.00-1.89(m5 15H)，1.91(s，3H)，1.95-2.19(m，3H)，3.36-3.48(m，3H)，3.60-3·70(χη，1H), 4.51(d，J=12.3 Hz，1H)，4.52-4.61(m，1H)，4.69 (d，J二 12·9 Hz，1H)，6.89-6.98(m，1H)，7.08-7.24(m，5H)，7.37 (d，J二7·8 Hz，1H)，7.51(d，J二7.8 Hz，1H)。 MS (APCI(-)) m/e 512 (M-H) ； · 元素分析 C29H38UN〇5S · 1.25 H2〇計算値·· C，64.25; H，7.53; N，2.58 ;實測値：C，64.28; Η，7·29; N，2.50。 f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
-490 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公趁） 541302 Λ- 五、發明説明（48S ) 實施例1050 ^14-(3-環己基-M2-甲氧乙氧亞甲氧^^ (_2-曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺龄.1
經濟部中央標準局員工消费合作社印m 實施例1050Α (S)~〇-%l己基-2 - (4 -甲氧基卞氧基）-1- 乙 孤卜1、丙醇（實施例 13 16Β，425毫克）/二氯甲烷（5毫升）溶液 、 在周溫下加入 二異丙基乙胺（0.533毫升），接著加入甲氧 > , 虱乙基甲基氯（0.21 宅升）。6小時後，加入另一份甲氧乙氧甲某氣(請毫 升）。於總共8小時後’將反應濃縮並以氧化兮凝膠層析術 用30% EtAOc/己烷洗提純化剩餘物而得無色油狀標題化合 物（450毫克，80%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) ^ 0.70-0.95(m5 2H)? 1.08-1.70(m5 11H)，j.40(s，j>H)，3.54-3.73(m，7H)，3.80(s，3H)，4.47(d， J二 11·4 Hz，1H)，4.62(d，J=11.4 Hz, 1H)，4.75(s，2H)，6.86(d， J二8.4 Hz，2H)，7.26(d，J=8.4 Hz，2H)。 MS (DCI/NH3) m/e 384 (M+NH4)+。 息烷 ---------·1 (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁
.OH -491 - 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公沒） Λ 7 Β7 五、發明説明（489 ) 於（S)-3-環己基-2-(4-甲氧基 丙烷(450毫克)/二氯甲烷(4毫升土 乳乙虱亞甲氧 一氯糾基-J二 不酏（335笔克）。2小時後，用 應c/己燒⑴卜仙毫升）稀釋反應，脱水 經氧化矽凝膠墊。將溶液濃縮，光以备& 心 展难並以虱化矽凝膠層析術用 40% EtOAc/己烷洗提純化剩餘物而得無色油狀標題化合物 (280毫克，92%)。 MS (DCI/NH3) 264 (M+NH4)、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例10 5^2 1：(ϋ己基乙氧亞甲氫某、丙_2j基氧甲基）-上 (_2_-甲基苯基）苯甲酸，甲g旨 根據實施例l3〇8F的程序用環己基-卜曱氧乙氧亞甲氧 基-2-丙醇製備標題化合物。 MS (DCI/NH3) 502 (M+NH4)+。
SMe t纸張尺度適用中國國家標毕（CNS ) A4規格（210x297公犮） -^• 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 541302 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 五、發明説明（49〇 )
實施例1050D N-『4-(3•稼己基_1_(2_曱氧乙乳亞曱乳基）丙_2_基氧甲其） 2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，曱f 根據實施例6〇8C和D的程序用4-(3-環己基-l-(2_曱氧乙 氧亞曱氧基）丙-2-基氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯甲酸甲酷製 備標題化合物。 MS (APCI(+)) 616 (M+H)、 MS (APCI(-)) 614 (M+H)-。
實施例1050E N-〖4-(3-環己基-M2-甲氧乙氧亞甲氣某、而氧曱基V2_ (2 -甲基苯基）苯甲Si：基1甲硫胺酸，錢_ 根據貫施例608E的程序用N-[4-(3-環己基甲氧乙氧 亞甲氧基）丙-2-基氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基]曱硫 胺酸甲酯製備標題化合物，且分離出爲白色粉末。 [H NMR (300 MHz，DMS 〇Η 0·72-1·87(ιη，17H)，1.91(s，3H)， 1.98-2.16(m, 3H), 3.21(s，3H)，3.39-3.42(m，2H)，3.49-3.57(m， 4H)，3.58-3.73(m，2H)，4.53(d，J=12.6 Hz，1H)，4.61(s，2H)， 4.68(d，J=12.6 Hz，1H)，6.90-6.98(m，1H)，7.08-7.24(m，5H)， 7.35(bi*d，J二7.8 Hz，1H)，7.51(d，J = 7.8 Hz，1H) 〇 MS (APCI㈠）m/e 600 (M-H); -493- 本纸乐尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公浼） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -- 、τ 541302 A7 B7 五、發明説明（491 ) 元素分析 C33H46LiN〇7S · 0.8 H20 計算値：C，63.71; H，7.71; Ν，2·25 ;實測値：C，63.72; Η，7.66; Ν，2·08。
(諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe 、C〇2Li 實施例1051 N-f4-(3-環己基-W4-甲氧基芊氧基）丙-2-氧曱基）-2-(2-曱 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
.OH
〇Me
實施例1051A 3-環己基-K4-曱氧基芊氧基）-2-¾醇 根據實施例1308D，用4-曱氧基芊醇取代正丁醇而製備 標題化合物。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 MS (CI/NH3) 296 (M+NH4)+。
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公沒） 541302 Λ7 五、發明説明（492 )
實施例105 1B N-『4-(3-環己基-1-(4-曱氧基芊氧基）丙-2-氧曱基）-2-(2-曱 基苯基）苯曱酸，曱酯 根據實施例1308F用3-環己基-1-(4-曱氧基苄氧基）-2-丙 醇製備標題化合物。 MS (CI/NH3) 534 (M+NH3)+。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1051C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-「4-(3-環己基-1-(4-甲氧基芊氧基）丙-2-氧甲基）-2-(2-曱 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例608C和D的程序用N-[4-(3-環己基-1-(4-甲氧 基芊氧基）丙-2-氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲酸甲酯製備標 題化合物。 MS (APCI(+)) 648 (Μ+ΗΓ。 MS (APCI㈠）646 (M-Η)·。 SMe \〇 -495- 本纸乐尺度適用中国國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐）
M c〇2U
〇Μί 541302 經濟部中央標华局員工消費合作社印製
Λ 7 3, 五、發明説明（493 ) 實施例·1051ϋ [4-(3-環己基-1-(4-甲氧基芊氧基）丙-2-氧曱基）-2-(2-曱 基苯基）苯曱酿基1甲硫胺酸，經鹽 根據實施例6〇δΕ的程序用N-[4-(3-環己基-1-(4-甲氧基芊 氧基）丙-2-氧曱基）-2-(2-曱基苯基）苯曱醯基]甲硫胺醯曱 酯製備標題化合物並經分離出爲白色粉末。 'H NMR (300 MHz, DMS Ο) 0.70-0.93(m, 2H), 1.02-1.87(m> 15H)，1.91(s，3H)，1.95-2.18(m，3H)，3.40-3.47(m，2H)，3.57-3.70(m，2H)，3.72(s，3H)，4.39(ABq，△ vab=24Hz，Jab=11.7 Hz，2H)，4.53(d，J=12.6 Hz，1H)，4.67(d，J=12.6 Hz，1H)， 6.85(d，J=8.4 Hz，2H)，6.92-6.99(m，1H)，7.07-7.20(m，5H)， 7.21(d，J=8.4 Hz，2H), 7.34(dd，J=7.8，0.9 Hz，1H)，7.51(d， J二7·8 Hz，1H) 0 MS (APCI(-)) m/e 632 (M-H)； 元素分析 C37H46LiN〇6S · 0.5 H2〇計算値：C，68.50; H，7.03; N，2.16 ;實測値：C，68.50; H，7.21; N，2.09。 〇Ao. 實施例1052 N-「4-(3-¾己基-N-TT鼠p比咬-1-基丙酿- 2-.基氧甲基 -496- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公沒） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ7 五、發明説明（494 ) 甲基苯基）苯曱醯基1曱硫胺酸，鋰镜
實施例1052A (S) _ 3 -玉募己基> _2·乡至基> -N_穴鼠口比咬-1 -基^丙艘： 於（S)-3-環己基乳酸（實施例1308A，260毫克）/DMF(8毫 升）溶液中加入六氫^比咬（0.3 26毫升），1-¾基苯幷三峻（222 亳克），和1 -乙基-3-(3-二曱胺基丙基）碳化二醯亞胺（344 亳克）。在周溫下攪拌6小時後，將反應倒在Et〇Ac(100毫 升）内，並用水（2X 50毫升），與食鹽水（10毫升）萃洗。將 有機〉谷液脱水（M g S 0 4)’過遽和濃縮而得淡黃色油其經氧 化矽凝膠層析術用40% Et〇Ac/己烷洗提純化而得白色固體 (399毫克，94%)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) 0.80-1.03(m, 2H)? 1.06-1.23(m35H),1.52-1.78(m，12H)，1.91-2.00(m，lH)，3.30(m，2H)，3.51-3.68(m，2H)，3.79(brd，J=6 Hz，1H)，4.41(m，1H)。 MS (DCI/NH3) m/e 240 (M+H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 訂 结濟部中夬榡準局員工消f合作社印製
0入N 一 _-497- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公犮） 541302 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（495 ) 實施例1052B 4-_(3-環己基-N-六氫吡啶-1-基丙醯-2-基氧甲基）-2-(2-甲 基苯基）苯甲酸甲酯 根據實施例1308F的程序用（S)-3-環己基-2-羥基-N-六氫 吡啶-1-基丙醯胺而製備標題化合物，爲無色油狀物。 MS (APCI (+)) 478 (M+H)+。
實施例1052C N -衣己基鼠v比咬-i-基丙酷-2-碁二氣甲某）-2 (7 甲基苯基）苯甲Si基1甲硫胺酸’ 根據實施例608C和D的程序用4-(3-環己基、]^六氣吨々 1-基丙酿-I基氧甲基）_2_(2_甲基苯基）苯甲酸甲酯製備^寻 無色油狀標題化合物。 MS(APCI(+)) 609 (M+H)+。 MS(APCI㈠）607 (Μ-Η)、 Λ
SMe ii c〇2u 〇
-498- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Λ4規格（210X 297公趁） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 541302 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Λ: B' 五、發明说明（496 )
實施例1052D >Μ4-(3-環己基-N-六氫吡啶-1-基丙醯-2-基氧甲某 甲基苯基）苯甲醢基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例608E的程序用N-[4-(3-環己基-N-六氫吡啶 基丙酿-2-基氧甲基）-(2-曱基苯基）苯曱酿基]曱硫胺酸甲酉旨 製備得白色粉末標題化合物。 lH NMR (3 00 MHz, DMS 0) d 0.64-0.93(m, 2H), 1.02-1.14(m? 3H)，1.32-1.70(m，14H)，1.73-2.18(m，7H)，1.91(s，3H)，3.37-3.50(m，4H)，3.62-3.74(m，1H)，4.32(dd，J=9，2·4 Hz，1H)， 4.37(d，J=12.3 Hz，1H)，4.55(d，J=12.3 Hz，1H)，6.92-6.99(m， 1H)，7.09-7.24(m，5H)，7.35(dd，J = 7.8，1 Hz，1H)，7.52(d， J=8.1 Hz，1H)。。 'MS (APCI(-)) m/e 593 (M-H)； 元素分析 C34H45LiN205S · 1.60 H20 計算値·· C，64.87; H，7.72; N，4.45 ;實測値：C，64.87; Η，7·61; N，4.46。
實施例1053 N - [4-(3 -壤己基-N -嗎淋-4-基丙酿-2-基氧甲基）-2-(2 -甲基 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 -499- 本纸張尺度適用中国國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本！)
541302 Λ7 ij · 五、發明説明（497 )
實施例1053A (S)-3-環己基-2-羥基嗎啉-1-基丙醯胺 根據實施例1〇52Α用嗎啉取代六氫吡啶而製得無色油狀 標題化合物。 MS (DCI/NH3) 242 (M+H)、
(讀先閲讀背面之注意項再填窍本頁〕 # 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實施创1053B 4-(3-環己基嗎啉-4-基丙醯-2-基基 基）苯"甲 ~ 根據實施例l3〇8F的程序用（S)-3*·環己基羥基 1-基丙醯胺製得無色油狀標題化合物。 f MS (APCI(+)) 480 (M+H)+ 0
541302
A 五、發明説明（498 )
實施例1053C N-丨4-Π-環己基-N-嗎淋-4-基丙酸-2-基氧曱基）-2-(2 -甲甚 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，曱酯 根據實施例6〇8C和D的程序用4-(3-環己基嗎啉-4-基 丙醯-2-基氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯曱酸曱酯製得標題化. 合物。 MS (APCI(+)) 611 (M+H)、 MS (APCI(+)) 609 (M-H)、
實施例1053D (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} SMe K c〇2Li 環己基-N-嗎淋-4-基丙醯-2-基氧甲基）-2-(2-甲基 苯基）苯曱酿基1甲硫胺酸，1¾¾ 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 根據實施例608E的程序將N-[4-(3-環己基-N-嗎啉-4〜基丙 醯-2-基氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯曱醯基]甲硫胺酸曱酯轉 化的標題化合物，且分離出爲白色粉末。 1H NMR (3 00 MHz, DMS 〇H 0.75-0·97(m，2H)，1.00-1.19〇, 〕Η)，1.33-1.46(m，2H)，1.48-1.74(m，6H)，1.75-2.20(m，7H)， I91(s，3H)，3.4 卜 3.49(m，2H)，3.50-3.58(m，6H)，3.62-3.73(m， 1H)，4.33(dd，J二8.9, 3 Hz，1H)，4.39(d，J二 12.6 Hz，1H)，4.57 -501 - 本纸乐尺度適用中园國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 五、發明説明（499 ) (d5 J=12.3 Hz，1H)，6.92-7.02(m，1H)，7.08_7.24(m，5H)，7.36 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.54(d，J=8.1 Hz, 1H)。 MS (APCI(-)) m/e 595 (M-H)； 元素分析匚331^4 3^^2〇631^*1.85 112〇計算値：（2,62 32.117 4〇; Ν，4·40 ;實測値·· C，62.31; Η，7·29; Ν，4·43。
實施例1054 Ν-|~4-(3-壤己基-Ν-硫嗎咏-心基丙酿-2-巷) 9 (2-甲 基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，^
.OH (請先Μ讀背备之注意事^再填寫本一貝 訂 o人 hr 續
實施例1054A 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (S)-3-環己基-2-羥基-N-硫嗎琳-1-基丙 根據貫施例1〇52八用石成嗎ρ林取代7Τ氮说淀而製得標題化 合物0 MS (DCI/NH3) 258 (Μ+Η)、 · -502- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公浼） 541302 Λ 7 Β"
复1054Β 4-(3-環己卷二硫嗎琳丙醯_2·某氫甲其 五、發明説明（5〇〇
苯基）苯甲酸，甲醋 根據實施例130SF的程序用（S)-3_環己基羥基硫嗎 琳_卜基丙醯胺製得無色油狀標題化合物。 MS (APCI(+)) 496 (M+H)+ 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N C02Mi SMe -丁 -" 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 〇
實施例1054C N44-(3-環己基-N-硫嗎啉-4-基丙醯-2-基氧甲基）-2-(2-甲 基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，曱酯 根據實施例608C，和D的程序用4-(3-環己基-N-硫嗎4 -4-基丙醯-2-基氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲酸甲酯製備標 題化合物。 · MS (APCI(+)) 627 (M+H)+。 MS (APCI(+)) 625 (M-Η)· 〇 -503 大纸張尺度適用中国國家標李（CNS) A4規格（2丨0><297公兹） 541302 經濟部中央標準局負工消贽合作社印¾
〇/ N Λ： D -: ，參， 五、發明説明（5〇1 )
SMe C〇2Li
實施例1054D 出14二(1-環己基硫t林-4-基丙醯-2-某考基甲基 毛蓋,,）签I醯基1甲硫胺酸，^鹽 根據實施例608E的程序將N-[4-(3_環己基|硫嗎啉冬基丙 酿-2-基氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯曱酿基]甲硫胺酸甲醋轉 化成標題化合物’並經分離出爲白色粉末。 lE NMR (300 MHz, DMS O) 0.76-0.98(m5 2Η), 1.03-1.19(m, 2H)，1.32-1.74(m，9H)，1.75-2.18(m，7H)，1.92(s，3H)，2.52-2.59(m，4H)，3.60-3.82(m，5H)，4.32(dd，J=9.1，3.8 Hz，1H)， 4.39(d，J二 12.3 Hz，1H)，4.57(d，J=12.3 Hz，1H)，6.92-6.98(m， 1H)， 7.08-7.23(m， 5H)， 7.36(d， J=8.1 Ήζ， 1H)， 7.53(d， J=8.1 Hz，1H)。 — MS (APCI(-)) m/e 611 (M-H)； 元素分析 C33H43N3〇5S2Li · 2.05 H2〇計算値：C，60.45; H，7.24; N，4.27 ;實測値：C，60.48; H，7.16; N，4.22。 SMe
C〇2Li
,SO -504- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公尨） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ7 B7 五 、發明説明（5〇2 實施例1055 袤己基-N-碼嗎淋-S-氧化物-4-基丙辕^^基氧曱 產丄j-(2-曱基笨基）苯甲醯基1甲硫胺酸，
.SO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 實施例1055A 今-(〕$衣己基-N-嗎”林-S -氧t化物-4-基丙酿-2-基氧甲^ \ _ 2-(2-甲基笨基）苯甲酸，曱酯 於4-(j-5尽己基-N-嗎ρ林-4-基丙酿-2-基氧曱某^ )-2-(2 -甲 基苯基）苯甲酸甲酯（實施例1054B，250毫克）/二氯甲燒 (2.5毫升）溶液中在0°C下加入間-氯過苯甲酸（174毫克， 5 5 %純度）。在0 C下1 · 5小時彳艾’添加稀亞硫酸納水溶液以 驟止反應。用乙謎（50毫升）稀釋反應，及用Na〇H(；2 X : 毫升），和食鹽水（2 X 5毫升）予以萃洗。將有機溶液脱水 (MgSCU)，過濾和濃縮而得淡黃色油，共經氧化碎凝膠層 析術用2·5%-5·0% Me〇H/Et〇Ac洗提純化而得無色油狀物 (240毫克，94%)。 MS (APCI(+)) 512 (M+H)+。 - 505- 本纸張尺度適用中國國家標孽（CNS ) A4規格（210X 297公兹） 541302 五、發明説明（5〇3 )
SMe
'C〇2Me
f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.SO
實施例1055B 環己基-Nj嗎啉-S-氧化物-4-基丙醯 羞:丄-2-(2-甲基萎基）苯曱醯基1曱硫胺酸，甲酯 根據實施例6〇8C，和D的程序用4-(3-環己基-N-硫嗎啉-S-氧化物-4-基丙醯-2-基氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱酸甲酯 製得標題化合物。 MS (APCI(+)) 643 (M+H)+ 〇 MS (APCI(+)) 641 (M-Η)-。
N C〇2U Π 實施例1055C
SMe 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 土11-(3-環己基-N-硫嗎味-S-氧化物-4-基丙醯-2-基氧甲— 基」-2-(2-甲基苯基）笨甲醯基1曱硫胺酸，裡鹽 根據實施例6〇8E的程序將N-[4-(3-環己基硫嗎4-S-氧 506- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A: B· 五、發明説明（504 ) 化物-4-基丙醯-2-基氧甲基）-2-(2-甲基笨基）苯曱醯基]甲硫 胺酸甲酯轉化成標題化合物，並分離出爲白色粉末。 !H NMR (300 MHz, DMS 0) cT 0.76-0.97(m, 2H)? 1.04-1.18(m5 3H)，1.34-1.74(m，8H)，L75-2.18(m，7H)，1.92(s，3H)，2.68-2.90(m, 4H), 3.40-3.70(m, 2H), 3.77-4.06(m, 2H), 4.16-4.27 (m，1H)，4.32-4.41(m, 2H)，4.54-4.67(m，1H)，6.97(brs，1H)， 7·11-7·26(ιη，5H)，7.39(d，J=7.8 Hz，1H)，7.54(d，J=7.8 Hz， 1H)。 MS (ESI㈠）m/e 627 (M-H); 元素分析 C33H43N2〇6S2Li · 2.10 H20 計算値：C，58.93, 58.90; H，7.07; N，4.i6 ;實測値：C，58.93; H，7.01; Ν，4·01。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本一貝)
SMe
C〇2U 實施例1084 N-「4-(2-(4-氯芊氧基）乙氧甲基 基1甲硫胺酸，鋰隻
實施例1084A -507 本纸乐尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 基苯基）苯曱醯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541302 A- 五、發明説明（5〇5 ) 於對-氯苯曱醛（7.0克，5〇毫莫耳甲苯（1〇〇毫升）溶液中 攪拌加入乙二醇（3·1毫升，55毫莫耳）和對-甲苯磺酸（〇」 克）。將溶液回流整個晚上並將水分收集在Dean_stark* 内。將反應冷卻龙眞2濃縮。將剩餘物溶在Et〇Ac(15〇毫 升）内並用水（3X50毫升）萃洗，脱水（MgS〇4)及眞空濃縮。 剩餘物經快速層析術（己烷Et0Ac 19 : 1)純化而得8」克 (89%)無色液體； MS m/z 185 (ΙνΓ + 1，1〇〇) 〇
Cl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iX°
實施例1084B 經濟部中央標準局負工消费合作社印絮 於氯化#(IV)(5.1克，22毫莫耳）/乙醚（100毫升）懸浮液中 禮掉加入1M LAH/乙謎溶液（1〇.9毫升，ίο.9亳莫耳）並將所 知黑色混合物攪:摔3 0分鐘。之後加入乙縮搭（2 〇克，11毫 莫耳）/乙趣（20¾升）溶液並將混合物回流整個晚上。將反 應冷卻並於2 0分鐘期間小心地加入i 〇% k2c〇3水溶液（5 〇 毫升）並再攪拌45分鐘。將反應濾過矽藻土並用乙醚充分 洗濾床。分出乙醚層，予以脱水（MgS〇4)，並眞空濃縮。 剩餘物經快速層析術（己烷/Et〇Ac，7 ·· 3)純化而得〇17克 (8 %)無色液體； MS m/z 204 (M+ + 18，100)。
C 〇 2 iVI { - 508- 本纸尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ29*7公兹） 541302 Λ7 B7 五、發明説明（5°6
實施例1084C 於經冰冷卻的氫化鈉（0.032克，1.4亳莫耳）/DMF(3毫升） 懸浮液中加入15-冠鲢-5 (0.2毫升，i毫莫耳）及核心苄基溴 (參看實施例1178D)(0.34克，1.1毫莫耳）並攪摔所得混合 物30分鐘。用H2〇(2毫升）驟止反應並溶取到]^〇八()(3〇毫 升内）。有機層經H2〇(5X10毫升）萃洗後，脱水（MgS〇4)並 眞空濃縮。剩餘物經快速層析術（己烷/Et〇Ad丨）純化而 得0.124克（33%)無色油； MS m/z 442 (Μ+ + 18，100) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .如
C,XX
SMe N 、C〇2Me Π 、νφ
實施例1084D 基1甲硫胺酸曱酯 ' 於該酯（O.US克，毫莫耳）/Me〇H(5毫升）溶液中加 入飽和Li〇H/H2〇溶液（1毫升）並將所得溶液加熱到⑼乇整 個晚上。將反應眞空濃縮並將剩餘物溶取在i ·· i Εί〇Α“ HsO 〇〇笔升）且用IN HC1酸化到pH=3。分開液層並用H2〇 (2 x 10¾升）萃洗有機層，脱水（MgSa〇及眞空濃縮而得 0.105克（95%)祛色油，其即用於下·面的偶合反應中。 於酸（0.1〇5克，〇·255毫莫耳）/DMF(3毫升）溶液中攪拌加 .鳴- 經濟部中央標準為負工消費合作社印繁 -509 541302 五、發明説明（5〇7 ) 入L -曱硫胺酸曱酯鹽酸鹽（〇〇66克，〇·33*莫耳），1_經基 苯并三唑水合物（0.045克，0.33毫莫耳），1-(3_二甲胺基丙 基）-3·乙基後化二醯亞胺鹽酸鹽（〇 065克，0·33亳莫耳）和 三乙胺至pH=7且將所得混合物置於室温下攪掉整個晚 上。將反應倒入Et〇Ac(20毫升）中並用H2〇(5x2〇亳升）與飽 和NaHCCb水溶液（2 X 20毫升）予以萃洗。將有機層脱水 (MgS〇4)並眞2 i農縮。剩餘物經快速廣析術（己垸/ EtOAc 3 : 1)純化而得0.129克（91%)無色油； MS m/z 556 (ΜΓ + 1，100)。
c,iX。〜。
實施例1084E 芊氧基氧甲基）-2-(2-曱基苯基） 基1甲硫胺酸，鋰鹽 办 經濟部中央插準局員工消费合作社印¾ f辞先閎讀背面之注意事項再填寫本1) 於該酯（0.124克，0.223毫莫耳）/THF(5毫升）溶液内攪拌 加入U0H · H2〇(0.0103克，0.245毫莫耳）/Η2〇（1亳升）溶液 並將所得溶液置於室溫下攪拌3小時。將反應眞空濃縮並 冷^東乾燥而得0.122克（100%)白色粉末。 ^ NMR (DMS 0-d6)d 7.53(d，1H，J=7.8 Hz)，7.38-7.29(m， )H)，7.22-7.12(m，5H)，6.97-6.93(m，.lH)，4.57(s，2H)，4,48(s， 2H)，3.73-3.6Q(m，5H)，2.17-1.79(m，8H)，1·68-1·63(ιη，1H)， -510- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（297公楚 541302 Λ7 Ρ7 五、發明説明（5G8 ) 1.59-1.53(m，1H)， MS m/z 540 (M+ - 1，100)。
實施例1090 「4-(2-(5-環己基J夫喃基）甲氧曱基）-2彳2-曱基^曱 鵰基1曱硫胺酸鋰鹽
實施例1090A 經濟部中央榡準局員工消f合作衽印製 於冷卻到-20°C的二氯乙烷（70毫升）溶液中攪袢加入氯 化鋁（23克，0·17莫耳）和環己烷羰基氯（25克，〇 17莫耳）及 攪掉所得混合物10分鐘。於15分鐘内加入·烯丙基氯（15毫 升，0.18莫耳），蔣溫度保持在-I5至-25°C之間，並在_2(rc 下攪拌所得混合物1小時。用IN Hcl(200毫升）非常小心地 驟止反應。分開液層並用乙醚（2 X 50毫升）萃取水相。合併 有機層以H2〇（200毫升），5% NaHC〇3水溶液（150毫升）予以 萃洗，脱水（MgSCU)並蒸餾到85 °C以脱除掉溶劑。蔣剩餘 物置於眞空（30 mm Hg)下並加熱到70°C 30分鐘。剩餘物經 快速層析術（己烷）純化並蒸餾脱除溶劑而得5克（2〇%)無色 -511 - 本紙張尺1^用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公茇） 541302 Λ7 til 五、發明説明（5〇9 ) 液體； lHNMR (CDCls) ^ 7.29-7.28(m? 1H), 6.28-6.26(m, 1H), 5.95. 1H)，2.65-2.57(m, 1H)，2.06-1.96(m，2H)，1.82-1.66 (m，3H)，1.43-1.19(m，5H)。
CH〇 實施例1090B 於環己基呋喃（0_75克，5.0毫莫耳）/DMF(1.6毫升，20毫 莫耳）落液中攪掉加入氧氯化磷（1·9毫升，2〇毫莫耳）並將 混合物加熱到90°C 2.5小時。將反應冷卻，倒到冰上，並 用6N NaOH調到pH=8。用乙醚（2X50毫升）萃取溶液並將合 併乙醚層以H2〇（25毫升）萃洗，脱水（MgS〇4)及眞空濃縮。 剩餘物經快速層析術（己烷/EtOAc 20 : 1接著1〇 : 1)純化而 得0.48克（54%)黃色液體； [H NMR (CDCI3) cJ 9.52(s? 1H)? 7.17(d? 1H, J=3.5 Hz), 6.20 (dd，lH，J=3.5, 0.7 Hz)，2.79-2.68(m，1H)，2.12-2.05(m，2H)， 1.86-1.69(m，3H)，1.53-1.21(m，5H)。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消f合作衽印¾
實施例1090C 於該醛（0·48克，2.7毫莫耳）/Me〇H(10毫升）溶液中在（TC 下横:掉逐份地加入确氫化鋼（0.20克，5.3毫莫耳）並將所得 溶液攪拌1小時。用IN HC1(10毫升）驟止反應並眞空濃 -512- 本紙滚尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公烚） 541302
Λ7 五、發明説明（51〇 ) 縮。將剩餘物落在EtOAc(25毫升）中並用H20(15毫升）萃 洗，脫水（MgSCU)及眞空濃縮。剩餘物經快速層析術（己烷 /EtOAc 6 : 1)純化而得0·30克（63%)無色液體； MS m/z 181 (Μ+ + 1，1〇〇) 〇
實施例10901^ 以程序1084C將該醇（〇·3〇克，！ 7毫莫耳）偶合到核心芊基 溴（參看實施例in8C)。快速層析術（己烷/Et〇Ac 2〇 : ^得 到（M8克（68%)無色油狀物。 MS m/z 436 (M+ + 18，100)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
CO2M ί SMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣
CO2L1 將孩§旨（0.47克，1.1毫莫耳）依實施例1〇84D予以水解後 依實施例1084D偶合到L -甲硫胺酸甲酯簦酸鹽。快速層析 術（己烷/EtOAc 3 : 1)而得〇.37克（6〇%)黃色油。 MS m/z 550 (M+ + 1，1〇〇) 〇 SMe
513- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) 541302 Λ 7 Β7 五、發明説明（511 )
實施例1090F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例1084E將該酯（0.37克，0.67毫莫耳）水解而得 0.3 7克白色粉末； lH NMR (DMS 0-d6) ^ 7.52(d? 1H, J=7.8 Hz), 7.35(d? 1H， J二7.8 Hz)，7.21-7.07(m，5H)，7.00-6.92(m，1H)，6.31(d，1H， J=3.1 Hz)，5.99(d，1H，J=3.1 Hz)，4.54(s，2H)，4.41(s，2H)， 3.72-3.66(m，1H)，2.17-1.14(m，21 H); MS m/e 534 (M+ - 1，100)。
M C〇2Li SMe 呋喃-2-基-3-環己基丙氧甲基）-2-(2=曱基苯基）苯 甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽.
OH 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
實施例1091A -514- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公茇） 541302 Λ7 — - i > ► 五、發明説明（512 ) ^ ~ 於錢（0.55克，23毫莫耳）/乙醚（2〇毫升）懸浮液中攪掉加 入環己基乙基溴（3·6克，19毫莫耳）與晶體碘並將反應攪拌 90分鐘。於另一燒瓶内，將2 -呋喃甲醛（15克，16毫莫 耳）/在1 : 1 THF/乙醚（20毫升）中的溶液置於冰/MeOH溶中 攪摔冷卻。於該醛中加入該格任亞溶液並攪掉3〇分鐘。 用飽和氯化銨水溶液（20毫升）驟止反應並將反應眞空濃 縮。剩餘物溶於EtOAc(50毫升）中並用H2〇(2 X 15亳升）萃 洗，脱水（MgS04)及眞空濃縮。剩餘物經快速層析術（己烷 /Et〇Ac 6 : 1)純化而得1.5克（45%)黃色油。 MS m/z 208 (M+ + 1，1〇〇) 〇 . -- m - I 1 -- ii - -- - - - - - - - I (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}
、11 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 例109炎 以程序1084C將該醇（0.50克，2.4毫莫耳）偶合到核心芊基 溴（參看實施例1 lMD)。快速層析術（己垸/ Et〇Ac 20 : 1)得 到0.60克（60%)無色油； MS m/z 446 (ΜΓ + 1，1〇〇) 〇 9丨 -515- _______ 一___---------—---- 本纸乐尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210XW7公疫） 541302 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（513 )
SMe C Ο 2 Μ Θ f施例1091C Ν-μ-Π-呋喃-2-基-3-瑗己基丙氧甲基）-2-(2-曱_基苯某^^ 甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 依實施例1084D水解該酯（〇·59克，1.3毫莫耳）並依實施 例1084D偶合到L -甲硫胺酸曱酯鹽酸鹽。快速層析術（己 燒/ EtOAc 6 : 1)得到0.5 1克（67%)無色油； MS m/z 565 (M+ + 1，100)。 SMe
Μ 〇〇2ϋ 實施例1091D t [4-(1-呋喃-2-基-3-環己基丙氧甲基笨 甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 -516- 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公沒） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
、C〇2U 541302 Λ7 五、發明説明（514 ) 依實施例1084E水解該酯（0.51克，0.90毫莫耳）而得0.50 克淡粉紅色粉末； lU NMR (DMS 〇-d6) (ί 7.62(s? 1H), 7.50(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.32-7.30(m，iH)57.21-6.91(m，6H)，6.42-6.39(m，2H)，4.48-4·34〇, 3H)，3.72-3.65(m，1H)，2.18-1.52(m，17H)，1.27-1.02 (m，6H)，Q.85-0.75(m，2H); MS m/z 562 (M+ -1，loo) 〇 SMe 實施例1092 氯笨基）呋喃-2-基）-2-環己基乙氧曱^^ (2-甲基笨基）苯曱醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例1092A 於LAH(0.78克，21毫莫耳）/THF(10毫升）溶液中攪拌加入 5-(4-氯苯基）-2-呋喃甲酸（3.8克，17毫莫耳）/THF(30毫升） 溶液，其速率爲可保持溫和回流著。在室溫下攪：掉反應2 小時，接著加熱到50°C 3 0分鐘。將反應置於冰浴中冷卻 -517- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公沒） 541302 Λ7 13/ 五、發明説明（515 ) 並用Η2〇（0·8毫升），15% NaOH(0.8毫升），*η2〇（2·1毫升） 予以驟止。過濾反應並眞空濃縮。將剩餘物溶在Et〇Ac(5〇 耄升）内並以H2〇（25毫升）萃洗，脱水（MgS〇4)及眞空濃 縮。剩餘物經快速層析術（CH2Cl2)純化而得丨3克（36%)黃 色油； MS m/z 208 (M+ -1，100)。
實施例1092B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於該醇（1.3克，6.2毫莫耳）在9 : 1 CH2C12/CH3CN(20毫升） 内的溶液中攪拌加入粉末篩（6克），N -甲基嗎啉N -氧化 物（1.1克，9.3毫莫耳），與過釕酸四丙銨（〇·ιι克，0 31毫莫 耳）並在立；ή下檀掉2小時。將反應滤過氧化碎凝勝床， 用Et〇Ac(25毫升）洗提。將濾液眞空濃縮而得1.〇克（78%)粉 紅色粉末； iMS m/z 206 (M+ -1，100)。 ·
依實施例109 1A使用環己基曱基·溴對醛（1·〇克，4.9毫莫 耳）進行格任亞反應。快速層析術（己烷/Et〇Ac，9 : 1)得到 -518- 本纸張尺度適用中國^^準（CNS ) A4規格（210X 297公 541302 ACT- 五、發明説明（516) 0.73克（48%)橘色油； MS m/z 304 (M+ -1，100)。
以程序刪C將該醇（0.79克，2.6毫莫耳）偶合到核心字基 溴（參看實施例U78D)。快速層析術（己烷/Et〇Ac 20 :丨）得 到0.50克（36%)無色油，； MS m/z 543 (Μ+ +1，100) 0
N θ H SMe
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百)
复兔並j〇92E (2-甲基苯基）笨曱醯基1曱硫胺酸， 依實施例1084D水解該酯（0·50克，0.92毫莫界）並依實施 例1084D偶合到L -甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽。快速層析術（己 -519- 本纸乐尺度適用中國國家標车（CNS ) Α4規格（210Χ 297公趁） 541302 A7 B7 五、發明説明（517 ) 烷/EtOAc 3 : 1)得到0.37克（59%)無色油 MS m/z 674 (M+ +1，100)。
SMe
、C〇2U (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 氯苯基）呋喃-2-基）-2-環己基乙氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 依實施例1084E水解該酯（0·35克，0.52毫莫耳）而得0.35 克白粉末； lH NMR (DMS 〇-d6)d 7.68(dd，2Η，J=8.8，3.3 Hz)，7.50(d， 1H，J二7·8 Hz)，7.46(dd，2H，J=8.8, 2.6 Hz)，7.33(d，1H，J=8.1 Hz), 7.21-7.09(m? 5H), 6.97-6.87(m? 2H)? 6.56(dd, 1H, J-3.3, 0.73 Hz)，4.56-4.42(m，3H)，3.74-3.66(m，1H)，2.17-0.83(m， 23H)； MS m/z 658 (ΜΓ -1，100)。
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
、C〇2U SMe -520 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 541302 Λ7 五、發明説明（518 ) 實施例1093 Μΐϋ^Π-呤唑-5-基-3-環_己基丙氧甲基）-2-(2-甲基笨
經濟部中央標率局員工消资合作、社印製 實施例1093A 於甲苯磺醯氯（500克，2.6莫耳）/喳啉（900克）溶液中在75 °C下慢慢地攪拌加入N-甲基曱醯胺（100克，丨.69莫耳）。產 物係k反應中洛館出且收集在經乾冰/丙嗣冷卻的接收瓶 内。停止加熱並以可以保持在75_8(^C鍋溫的速率添加。 於添加元畢俊’攪;摔反應到蒸館停止爲止。蒸館物含有 4 8克（6 9%)的無色液體，其即用於下一步驟中。 於異氰酸甲g旨（48克，1.17莫耳）/THF(800毫升）溶液内， 在乾冰/Et〇H浴中，90分鐘期間攪拌加入丨6M BuU溶液 (730毫升）並再攪拌反應20分鐘。之後，在丨小時期間加入 二乙氧基乙酸乙酯（206克，1.17莫耳）/THF(2〇0毫升）溶 液，使反應在9 0分鐘期間熱到_1(TC。置於冰浴中冷卻且 用水Ac〇H(75毫升）驟止及攪拌整個晚上。將反應眞空濃 縮，溶取在EtOAc(300毫升）中並用h2〇(2xi〇〇毫升）萃洗， 脱水（MgSCU)及眞空濃縮。快,層析術（己烷/Et〇Ac 4 :工） 得到94克（47%)金色液體，其即用於下一步驟中。 於置於冰溶中裝有該乙縮醛（u克，64毫莫耳）的燒瓶内 加入1 : 1 TFA/CH2Cly^合物（70毫升）接著加入H2〇(4毫升） -521 - 本紙張·尺度適用中国國家標孪（CNS ) A4規格（2i〇X 297公漦） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T >41302 Λ 7 B? 五、發明説明（519 ) 並攪掉該溶液2小時。將反應眞空濃縮。快速層析術（己烷 /EtOAc ’7: 3)得到7.1克棕色液體，其即用於下一步驟中。 依實施例I中所述使用環己基乙基溴對該醛（0.59克，6.1 毫莫耳）進行格任亞反應。快速層析術（CH2Cl2/Et〇Ac 9 : 1) 得到0.15克（13%)黃色粉末； MS m/z 209 (M+ +1，1〇〇) 〇
經濟部中央標準局負工消费合作社印製
音施例1093B 以程序1084C將該醇（〇· 15克，0.75亳莫耳）偶合到核心 基溴（參看實施例llMD)。快速層析術（己燒/Et〇Ac 6 . 得到0.20克（61%)無色油； MS m/z 448 (ΝΓ +1, 100) 〇
SMe
c〇2丨VU -522 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公浼) 541302 Λ7 ----— 五、發明説明（52〇 )
實施例1093C 亏咬-5 -基-3-壤己基丙氧甲基）-2-(2 -曱基冬基）表 甲醯基1曱硫胺酸，甲酯 依實施例1084D水解該酯（0.19克，0.44毫莫耳）並依實施 例1084D偶合到L -曱硫胺酸甲酯鹽酸鹽。快速層析術（己 烷/EtOAc 3: 2)得到0.20克（84%)無色油； MS m/z 579 (M+ +1，100)。
(請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe
C〇2U
實施例1093D Ν-「4-Π-吟唑-5-基-3-環己基丙氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯 甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 . 依實施例1084E水解該酯（0.18克，0.3 1毫莫耳）而得0.18 克白色粉末； 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 lH NMR (DMS 0-Ό6) δ 8.34(d, 1H, J=l.l Hz), 7.52(d, 1H, J二8.1 Hz)，7.33(dd，1H，J=7.7，l.lHz)，7.22-6.95(m，7H)，4.53-4.40(m，3H)，3.74-3.63(m，1H)，2.18-1.52(m，17H)，1.29-1.02 (m, 6H), 0.88-0.75(m, 2H)； MS m/z 563 (ΜΓ -1，100) 0 -523-本纸裱尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公浼） 541302 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（521 )
士[4-(1-(心甲基p塞唑基）戊氧基）甲基）-2-(2-甲基笨基） 苯曱醯基1甲硫胺酸，經鹽 步驟1 : 2-胺基-4-甲基塞唑乙酯 於一 50毫升圓底燒瓶内給入硫乙酸乙酯（6.4毫升，50毫 莫耳）和水（25毫升）。於30分鐘内加入溴（2.8毫升，51毫莫 耳）。形成一橘色溶液。將反應物加到Et2〇（100毫升）内。 有機層以MgS〇4脱水並眞空脱除溶劑。於硫脲（8.95克， Π7.5毫升）/乙醇（25毫升）回流溶液中加入該橘色凝膠。 回流反應約2小時後，稍微冷卻並倒在5 〇毫升冰水内。用 NH3(aq·)將pH調整到7-9。形成濃厚白色沈澱物。過濾該 混合物以收集該固體。產物經95% EtOH再結晶。產量： 7· 3克（78%)，白色絨毛狀結晶固體。 4 NMR (d，CDC13): 5.4(2Η)，4·25(3Η)，2·55(3Η)，1.35 (2H)。質 譜(DCI): 187(Μ+1) 〇 步驟2 : 4 -甲基嘍唑乙酯 於一 50毫升圓底燒瓶内給入4Ν H2S〇4(80毫升）和2 -胺基 -4-甲基-嘍唑乙酯（2.23克，12毫莫耳）。將反應冷卻到-5°C ° 於5分鐘期間加入亞硝酸鈉（0.99克，14.4毫莫邛）/5毫升 札〇。攪拌反應约3 0分鐘。慢慢加入50%(重量計）Η3Ρ〇2 -524- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公浼） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 Λ 7 _ Β7 五、發明説明（522 ) (15.84毫升，120毫莫耳）。形成濃厚橘色泡沫。攪拌反應 約小時到泡沫消退爲止。加入5 〇亳升水。用三質子畴氫 鉀將pH調整到4-5。用Et2〇(3X50亳升）萃取反應，以 NadCU脱水並眞空濃縮。以氧化石夕凝膠管柱純化（3 ··工己 烷/EtOAc)。產量：1.50克（67%)，橘色油。 iH NMR (i，CDC13): 8·8(1Η)，4.35(3H)，2.8(3H)，1.4(2H)。 仏:[4-(1-(4-甲基唼唑-5-基）戊氧基）甲某）-2-(2-曱基苯基） 苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰· 步蹕3 -9 :依實施例1098中的步驟1 - 7。產量：30.6毫克， 淡挑色固體。 lH NMR (δ y DMS O): 8.95(1H)? 6.8-7.6(7H), 7.2(1H), 4.4(2H)? 3.7(1H)，2.32(3H)，2·3(3Η)，0.7-2.2(17H) 質譜(ESI)·· 541 (M+l)，539 (M-l)
C29H35L1N2O4S2 * 4.30 H2O 計算値：C 55.81 H 7.04 N 4.49 實測値：C 55.82 H 6.16 N 3.86
實施例1096 1^-「4-(1-(2、4-二甲基。塞唑-5-基>1-2-環己基乙-—氧基）甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1曱硫二 -525 - ___ 本纸掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公趁） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 541302 Λ7 p·? 五、發明説明（523 ) 程序：依實施例1098中的步驟1 - 7但於步驟3中用溴化 環己基鍰（1M，Et20中）取代溴化正丁基鎂。產量：286.7毫 克，淡黃色絨毛狀固體。 咕 NMR (d，DMS Ο): 6·85-7.6(7Η)，4·7(1Η)，4·4(2Η)，3.68 (1Η)，2·56(3Η)，2·22(3Η)，2·2(3Η)，1·9(3Η)，0.7-1.85 & 1·95-2·19(18Η) 質譜（ESI): 595 (Μ+1)，593 (Μ-1) C33H4
LiN2〇4S2 · 2·00 Η2〇 計算値：C 62.24 Η 7.12 Ν 4.40 實測値：C 62.21 Η 6.75 Ν 4.23
C〇2Li SMe 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 土4-( 1-(4-甲基嘍唑-5-基）-2-環己基乙氧基）甲^^2_(2_ 甲基苯基）笨甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 程序：依實施例1095中的步驟1 - 7但使用溴化環己基錢 ，Et2〇中）取代溴化正丁基鎂。產量：122.1亳克，淡黃 色域毛狀固體。
Ir NMR (δ y CDCIs)： 8.7(1H), 6.8-7.4(7H), 5.7(1H), 4.3g(2H) (WlH)，2·95(3Η)，2.9(3H)，0.8-2.6(21H) - 526 - 尽纸張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 541302 Λ 7 Β7 五、發明説明（524 ) 質譜(ESI): 581 (M+1)，579 (M-1) C32H39LiN204S2 · 345 H20 計算値：C 59.23 Η 7.13 N 4·32 實測値：C 59.19 Η 6·98 N 4.38
SMe 、C〇2U (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局一貝工消費合作社印製 實施例1098 ?^-[4-(1-(2,4-二甲基4咬-5-基）戊氧基）甲基）-242-甲其 苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，經鹽 步驟1 : 2,4-二甲基嘍唑-5-甲醇 於一 3 -頸100毫升圓底燒瓶中在N2氣圍下給入乙基-2,4-二甲基嘧唑·5_羧酸酯（1.85克，10毫莫耳）/無水CH2C12(20 毫升）。將混合物冷卻到-78°C。經由注射筒滴加2 2毫升氫 化二異丁鋁（1.0 Μ，CH2C12$)。該反應慢慢地熱到室溫且 攪拌14小時。TLC(1 ·· 1己烷/EtOAc)顯示沒有起始物。將 反應冷卻到〇°C。慢慢加入Me〇H(2毫升）及接著1M HC1(10 毫升）。移開該浴並攪拌反應20分鐘。用Et2〇（3 X 10毫升） 萃取。用食鹽水（10毫升）萃洗合併有機層。以MgS〇4脱水， 過濾並眞空脱除溶劑。產量：1.36.3克（95%)，橘色油。 lH NMR (L CDC13)·· 2.65(3H)，2.36(3H)，2.05(1H)，1.7(2H)。 步驟2 : 2.4-二甲某4唑-5-甲醛 527 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐)
、1T 541302 五、發明説明（525 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於一 j -頸100毫升圓底燒瓶中在％氣圍下給入無水 CH2C12(20毫升）和草醯氯（ι·〇亳升，n 25毫莫耳）。將混合 物冷卻到-78°C。慢慢加入無水DMSO(l.l毫升，15亳莫 耳）。攪拌反應3 0分鐘。慢慢加入2,4_二甲基嘍唑甲醇 (1.181克，7.5¾莫耳）/CH2Cl2(5毫升）。攪拌反應約3小時 到TLC(1 . 1 EtOAc/己燒）顯示無起始物爲止。用三乙胺 (4.3毫升，30毫莫耳）驟止反應並攪拌1〇分鐘後，熱到室 溫。將反應物倒在Et2〇（100毫升）内並用水（2 X 25亳升）萃 取。有機相經NaHC〇3(aq)(25毫升）與食鹽水（25毫升）萃 洗。以MgSCU脱水並眞空濃縮。將產物貯存在冷凍器内。 產量·· 1.〇4克（S9%)橘色結晶固體。 巾 NMR (夂 CDC13): 10.0(1H)，2.72(d，6H)。 步驟3 : 2,4-二甲基p塞峻_5 -戌醇 於一 3-頸100毫升圓底燒瓶内在&氣圍下給入2,4-二曱某 嚜唑-5-曱醛（1.164克，7.5毫莫耳）和無水丁取(20毫升）。將 反應冷卻到-10〇。‘加乳化正丁基鎮（/7 5毫升，2〇]\4， THF中）。攪掉反應1小時後，熱到室溫並再攪掉3小時。 用4毫升iMe〇H/lM HC1(1 : 1)驟止反應。分開水層與有機 層。用1M HC1將水層的pH調到3。用乙酸乙酯（3 X 1〇毫升） 萃取水層。合併所有的有機層並用食鹽水（10毫升）萃洗， 以MgS〇4脱水及眞空濃縮。氧化矽凝膠管柱（丨：} Et〇Ac/ 己燒）純化。產量：1.76克，橘色油。 NMR (d，CDC13): 2·65(3Η)，2.35(3Η)，1.2-2·0(7Η)，〇.9(3H)。 步驟4 : 4-(1-(2,4-二曱基p塞唑-5-基）戊氧基）甲基丄甲 基苯基）苯甲酸 -528- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公趁） (請先閲讀背面之注意事項再填窍本頁}
I 、=0 541302 __________ 五、發明説明（526 ) 在一 50-毫升圓底燒瓶内給入2,4-二曱基噻唑-5-戊醇 (523.2毫克，2.4毫莫耳），4-溴甲基-2-(2-甲基苯基）-苯曱 酸甲酯（639.3毫克，2毫莫耳）（依實施例1178八-11780製得） 與無水DMF(3毫升）。將反應冷卻到〇 °C。加入氫化鈉（6〇% 礦油分散液）（126.9毫克，3毫莫耳）。在0°C下攪摔15分鐘 後，移開該浴並在周溫下攪拌反應2小時。於TLC顯示沒 有4 -溴甲基-2-(2-甲基苯基）苯乙酸酯時，用6M H3P〇4緩衝 液（2毫升）驟止反應。用Et2〇（3 xl〇毫升）萃取。用m HJO4將水層pH調到3後，用Et〇Ac(3 X 10毫升）萃取。合併 有機層經水（10毫升）與食鹽水（1〇毫升）萃洗，以MgS〇4脱 水’過濾和眞空濃縮。將產物再溶於Et〇H( 10毫升）内並加 入4N Na〇H(4毫升，16毫莫耳）。將反應回流2小時後，使 其冷卻。加入水（10毫升）並用Et2〇（3 X 10毫升）萃取混合 A。用1M H3P〇4!周水層的pH到3後，用EtOAc萃取（3 X 1 〇毫 升）°合併有機層經食鹽水萃洗後，以iMgS〇4脱水，過濾 並眞空濃縮。產量：309毫克（35%)，橘色固體。 !H NMR (d, CDC13): 7.0-7.4(7H)5 4.35(d? 1H), 2.65(3H)? 2.25 (3H)，2.1(3H)，1.2-2.0(6H)，0.85(3H)。 '二甲基4唑-5-某）戍氣基）甲基）-2-(2- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )苯甲醯基1甲硫胺酸_ 於一50耄升圓底燒瓶内給入4-(1-(2,4-二甲基。塞峻-5-基） 戊氧基）甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲酸（174.9毫克，0.4毫莫 耳）’ 1-(3-二曱胺基丙基-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 (EDAC)(85.7毫克，0.44毫莫耳），卩甲硫胺酸曱酯a酸鹽 (106.6笔克，〇 52毫莫耳），丨_羥基苯幷三唑（61 〇毫克， - 529- 竿 標 SF SF T ί - Ν * 公 541302 經濟.邶中央榡準局員工消費合作社印製 Λ7 五、發明説明（527 ) 0.44毫莫耳）和dmf(3毫升）。攪拌諸藥劑至完全溶解後，加 入三乙胺（0.11毫升，〇·72毫莫耳）。攪拌反應约48小時到 沒有起始物存在爲止。加入水（2毫升）和EtOAc(2毫升）以 溶解沈澱物。用EtOAc萃取混合物（3 X 10毫升）。合併有機 層經2M Na2CO3(10毫升），水（10毫升）與食鹽水（1〇毫升）依 次萃洗，以MgS04脱水，過濾和眞空濃縮。產量：74.7毫 兄（3 3 %) ’黃色油。 'H NMR CDC13)： 7.0-7.4(7H), 4.55(2H), 4.33(1H), 3.75 (3H)，2.95(3H)，2.65(3H)，2.0-2·4(5Η)，0·8-2·0(9Η)。質譜 (ESI): 569 (M+l)? 567 (M-l) ° 二甲基嘍唑-5-基）戊氧基）甲基）-2-(2-甲 基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸羧酸 於一 25毫升圓底燒瓶内給入N-[4-1-(2,4-二甲基p塞峻-5-基）戊氧基）甲基-2-(2-曱基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸（74.7 愛克，0.13毫莫耳）和3毫升Me〇H/THF(l : 1)。將燒瓶冷卻 到0°C並加入1 Μ氫氧化鋰（0.260毫升，0.26毫莫耳）。移開 孩浴並攪拌反應約3小時，以TLCQ ·· 1 EtOAc/己烷）監 測。眞空脱掉溶劑並用水稀釋反應。用Et〇Ac(3 X 10毫升） 萃取混合物，以食鹽水（丨〇毫升）萃洗，以MgS〇4脱水，過 滤和眞空濃縮。產量：59」毫克（81%)，黃色油。 lH NMR CDC13):7.1-7.5(1H), 4.55(2H), 4.35(1H), 2.65 (3H)，2.3(3H)，1·8-2.2(5Η)，0.8-2.0(9H)。質譜（ESI) : 555 (M+l)，553 (M-l) 〇 二甲基4唑-5-基）戊氧基）甲基M 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 __ -530- 尽纸&尺度適％ ( CNS ) A说格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 541302 B" 五、發明説明（528 ) 於一 25毫升圓底燒瓶中給入ν-[4-1-(2,4-二曱基嘍唑-5-基）戊氧基）曱基-2-(2-曱基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸羧酸 (53·1毫克，〇.095毫莫耳）和2毫升Me〇H/H20(l : 1)。加入 1M氫氧化經（o.iio毫升，〇 1〇5毫莫耳）。攪拌反應數分鐘 1後，眞空脱除溶劑。將反應於_78。(：凍結並冷凍乾燥。產 量：48.5毫克，白色絨毛狀粉末。 !H NMR DMSO): 6.8-7.6(7H)? 4.62(1H)? 4.4(2H), 3.65(1H)? 2·56(3Η)，2.22(3H)，2·2(3Η)，1·9(3Η)，0.7-1.85 & 1.92-2·8(14Η) 質譜(ESI) : 555 (M+l)，553 (Μ-1)。 C30H37LiN2〇4S2 · 4.45 Η2〇 計算値·· C 56.23 Η 7.22 Ν 4.37 實測値：C 56.23 Η 6.25 Ν 3.75 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
-531 - 本纸尺度適用中§國家標準（CNS ) Α4煶格（210X 297公尨） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541302 Λ 7 五、發明説明（529 )
實施例113 A W5-嘍唑基）-3-環己基丙烷-1-醇 於冷（〇°C )的溴化2 -環己基乙基鎂（用2 -溴乙基環己虎 (7·88兄）與鍰層（1.22克）製得）/30毫升乙醚溶液中加入p塞 唑-5-曱醛（2.31克，20.4毫莫耳）/20毫升THF溶液並將混合 物攪摔3 0分鐘。移開冷浴並再攪摔混合物2小時後，添加 3Ν HC1水溶液予以驟止。攪拌該溶液到導致2透明相爲止 後，分開液層。用2 Μ碳酸鈉水溶液將水相ρΗ調到4後， 用3份乙酸乙酯萃取。合併所有的有機相並以食簦水萃 洗，脱水，過;慮並濃縮。剩餘物經在氧化秒凝膠上以管柱 層析術（125克’ 50%乙酸乙酯/己燒）純化而得2.69克（58〇/〇) 標題化合物。 MS (DCI，NH3): 226 (MH+); 243 (M+NH4)+。
實施侈 基二3-疼曱基)4(2-曱卷差基）苯 曱酸 --—----
將贯施例11ΠΑ(270毫克，1.2亳莫耳）和實施例丨178D - 532- 本纸張尺度適用中国國家標车（CNS ) ‘Μ規格（210X297公兹） (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541302 A7 ____B7 五、發明説明（530 ) (3 19毫克，1.0毫莫耳）在1毫升DMF中的溶液置於冰浴中冷 卻並用氫化納（60%，60毫克，u亳莫耳）處理。移開該浴 並攪拌混合物1小時’再添加水予以驟止。用水稀釋該混 合物並用磷酸調pH到〜2。用3份乙酸乙酯萃取該混合物。 合併有機液份經水與食鹽水萃洗後，脱水，過濾和濃縮。 將剩餘物溶在10毫升乙醇中並用2毫升4N氫氧化鈉水溶 液處理仗，加熱到回流2小時。將溶液冷卻至室溫五濃縮 至乾。將剩餘物溶在水中並用2份乙醚萃取。合併乙醚萃 取液並用水萃洗。用磷酸調合併水相的pH到〜4後用三份 乙酸乙酯萃取混合物。合併乙酸乙酯層經用水和食鹽水萃 洗，脱水，過濾並濃縮而得369毫克（82%)標題化合物。 MS (DCI，NH3): 450 (MH+) 〇 χ° BOCNH C02Me 實施例113C · 么^£__丙基曱基-N-第三丁氧羰基-L-絲胺酸，曱 對實施例11〇9Α(268毫克，1·09毫莫耳）/5毫升乙靆溶液 用重氮甲烷/乙醚處理到淡黃色持續存在爲止。於氮氣流 中去除超餘的重氮曱烷並對該甲酯溶液用乙酸免（11)(12毫 克，0.5毫莫耳）處理且於！小時期間分數份加入超量的重 氮甲燒/乙醚且再持續攪拌30分鐘·。以氧化鋁過濾所得黑 色混合物並用乙醚充分地洗清氧化鋁墊。將濾液濃縮而得 - 533 - 本纸滚尺度適用中國囯家標準（CNS ) A4規格（210X 297公总） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 五、發明説明（531 ) 273愛克（92%)標題化合物。 MS (DCI，NH3): 274 (MH+)。
實施例1128 苄氧羧基吡咯琳-2-基曱氧曱基）-2-(2-甲基茉某1 苯曱醯基1曱硫胺酸，鋰鳑 (請先閲讀背面之注意事項再填窍本頁}
、1T
實施例1128A
鳴I 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 N-〒,_氧羰基-2(S)-羥甲基吡略啶 將2(S)-羥曱基吡咯啶（ΐ·〇ι克，10 0〇亳莫耳）溶在} 〇毫升 二氯曱烷中並置於冰浴中冷卻。用1〇毫升2M碳酸鈉處理 鋏浴液並予以激烈攪拌，同時滴加氣甲酸芊酯（丨.6亳升， 11.0毫莫耳）/5毫升二氯甲烷溶液。攪拌混合物整個晚上， 於其間冰浴烷化。分開液層並用二氯甲烷萃取水層。將合 併有機萃取液脱水，過濾並濃縮而得2.35克（100%)標題化 合物。 · MS (DCI，NH3): 236 (MH + ); 253(M+NH4)+。 -534- 本纸張尺度賴巾關家辟(CNS ) A4規格（210X2974^7 541302 Λ7 B*7 五、發明説明（532 )
實施例1128B N-『4-(N-芊氧羰基吡咯啉-2-基甲氧曱基）-2-(2•甲基苯基） 苯曱酸 依實施例1113B所述程序，用實施例1128A(265毫克，1.2 毫莫耳）得到363毫克（77%)標題化合物。 MS (ESI+): 460(MH+):(ESI-): 458 (M-Η)。 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印製
- 535- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規^7^297公釐） 實施例1128C · 苄氧羰基吡咯啉-2-某甲氧曱基）-2-(2-甲基笨基） 苯甲醯基1曱硫胺酸甲酯 依照實施例11781的程序，用實施例U28B(300毫克， 0·65毫莫耳）得到28〇毫克（71%)標題化合物。 MS (ESI+)·· 605(MH+):(ESL·): 603 (M-Η)。
SMe C02Na 施例 燥 1H; 375: 541302 五、發明説明（533
實施例1128D mz(N-y氧羰基吡咯啉-2-基甲氧曱基）-2-(2-甲基茉甚） 苯曱醯基〗甲硫胺酸，鋰鹽 使用實施例ii78j所述程序，用實施例m8C(27〇毫克， 0.45¾莫耳）得到226毫克標題化合物。 !H ninr (300 MHz, dmso d6): ^ 7,52, d5 1H; 6.90-7.40, 12H; )·〇〇, s，2H; 4.51，d，2H; 33.93, m，1H; 3.68, m，1H; 3.23-3.59, m，4H; 1.46-2.18，14H。 MS (ESI+): 591 (MH+): (ESI·): 589 (M-H)。
兀素分析C33H37LiN2〇6S · 1.20 H20計算値·· C 64.11; H 6·42; N 4.53 ;實測値：C 64.10; H 6.23; N 4.38。
Cr 實施例1 lje · 基基吡咯,株，2_基曱氧曱基H(2 胺酸，鈉鹽 依貫施例1128的程序並用氣甲酸環己基甲酯取代實施 A中的氯甲酸芊酯而製備標題化合物。另外，在冷凍乾 之前用氫氧化鈉取代氫氧化鋰。 H nmr (300 MHz，dms。d6): d 7.52，d，1H; 7.36，dd， 6.94-7.26, m, ^H; 6.92, m, 1H; 4.53, s, 2H; 3.88, m, 1H; 536 - (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁)
尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210x 297公势 541302 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A 7 R7 五、發明説明（534 ) d，2H; 3.67，m，1H; 3.51，m，1H; 3.40，m，1H; 3.25, m，1H* 2.15，bs，1.5H; 2.00，bs，1.5H; 1.91，s，3H; 1·43-1·97，17H. 1.12，bm，3H; 0.92, m，2H o MS (ESI+): 597 (MH+): (ESI-): 595 (M-H)。 元素分析C33H43NaN2〇6S · 1·65 H2O 計算値：C 61.12; H 7 20. N 4.32;實測値：C 61.13; Η，7·02; N 4.18。
環己基-I—塞峻-5-基乙氧甲基-2-(2-甲 甲醯基1甲硫胺酸，叙鹽
M5-嘍唑基V2-環己基乙醇 使用實施例1113A的程序並取代溴化環己基曱基溴，製 得0.98克（46%)標題化合物。 MS (DCI，NH3): 212(MH+): 229 (M+NH4)+。 -537- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
541302 Λ7 五、發明説明（535
C〇2H
實施例1131B N-f4-(2-環己基-1_士塞唑·5-基乙氧甲基）-2-(2-甲基苯 曱酸 依照實施例1113B的程序，用實施例unACOJS克，4.54 毫莫耳）製得1.48克（90°/〇)標題化合物。 MS (DCI，NH3): 212(MH)+。
、C〇2M( SMe
實施例1131C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁} N二[4-(2-環己基塞唑-5-基乙氧曱基）-2-(2-曱基笨基 曱醢基1曱硫胺酸甲酯 依照實施例11781的程序，用實施例1131B(1.48克，3.48 毫莫耳）製製1.64克（81%)標題化合物。 MS (ESI+): 581 (MH+): (ESI-): 579 (M-Η)。 -538 - 本纸泫尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 五、發明説明（S36 )
C02U SMe
t施例113 ID 己某-1-嘍唑基.曱基）-2-(2i基苯基）菜 甲醯基1甲硫胺酸’錢鹽 依照實施例1178J的程序，用實施例1131C(1·63克’ 2.80 毫莫耳）製得1.61克（89%)標題化合物。 lH nmr (300 MHz，dmso d6): d 9.08，s，1H; 7.89，s，1H; 7·52, d，1H; 7.33; dd，1H; 7·10-7·26, m，4H; 7.07, bs，1H; 6.96, bs， 1H; 4.88, m，1H; 4.42, q，2H，3.71，m，1H; 1.95-2.20, m，4H; 1.92, s，3H; 1.81，bm，2H; 1.57, bm，8H; 1.32, m，1H; 1·〇7, m， 3H; 0.89, m，2H。 MS (ESI+): 567 (MH+): (ESI-): 575 (M-H)。— 元素分析C31H37LiN2〇4S2 · 1.35 H2〇計算値：C 62.37; H 6.70; N 4.69;實測値：C 62.37; H，6.48; N 4.57。 經濟部中央標準局負工消费合作社印製
C 〇2Li SMe -539- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
541302 五、發明説明（537 ) 實施例1132 N-f4-(3-環己基-1-嘍唑-5-基丙氧曱基 曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 SMe C〇2Me
實施例1132A 環己基-1-嘍唑-5-基丙氧甲基）-2-(2-甲基苯某）茉 甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 依照實施例11781的程序，用實施例1113Β(0·36克，0.80 毫莫耳）製得0.41克（87%)標題化合物。 MS (ESI+): 595 (ΜΗ+): (ESI-): 593 (M-Η)。 (讀先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製
實施例1132B - 540- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公犮） 541302 Λ7 五、發明説明（538 ) N-f4-(3-環己基-1-嘍唑-5-基丙氧曱基）-2-(2-曱基苯基）苯 甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 依照實施例1178J的程序，用實施例1132A(405毫克， 0.68毫莫耳）製得362毫克（91%)標題化合物。 巾 nmr (300 MHz，dmso d6): d 9.08, s，1H; 7.87, s，1H; 7.51， d，1H; 7·32, d，1H; 7.19, bm，4H; 7.08, bs，1H; 6.95, m，1H; 4.74, t，1H; 4.43; q，2H; 3.69, m，1H;線包 1.78-2.20, 8H; 1.62, bm，8H; 1.11，bm，6H; 0.79, m，2H ° MS (ESI+): 581 (MH+): (ESI-): 579 (M-H) 0 元素分析C32H39LiN2〇4S2 · 1.15 H2〇計算値：C 63.27; H 6.85; N 4.61;實測値：C 63.30; H，6.64; N 4.50。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1133 N-f4-(3-環己基塞唑-5-基丙氧曱基）-2-(2-曱基苯基）苯 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 甲醯基1絲胺酸，鋰鹽
-541 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 - 541302 五、發明説明（539 )
實施例1133 A Ν-『4-Π-環己基-1-嘍唑-5-基丙氧甲基）-2-(2-甲 甲醯基1絲胺酸甲酯 使用實施例11781所述程序並用L -絲胺酸曱酯取代L -曱 硫胺酸甲酯，用實施例1113B製得標題化合物。
貫旋例113 3 B N44-(3-環己基-1-嘧唑-5-基丙氧甲基)-2-(2-曱基苯基）苯 曱醯基1絲胺酸，鋰鹽 使用實施例1178J所述程序，用實施例1133A製得標題化 合物。 SMe N-[4-(環己氧羰基乙基）·2-(2·•甲基苯基）茉甲醯基1甲硫 -542- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210x 297公沒） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C〇2H 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 541302 Λ. 五、發明説明（540 ) σ 胺酸
SMe N C〇2Bu^ Η 〇 實施例1152A Ν-「4-(環己氧羰基乙基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基1曱硫 胺酸第三丁酯 使用實施例1147C所述程序將1147B(50毫克）轉化成標題 二酯（35 毫克，55%)。NMR (300 MHz，CDC13) β 7·82 (2d，s，1Η)，7.31-7.15(m，5Η)，7.03(br s，1Η)，5.85(br d，1Η)， 4.75(m，1H)，4.50(m，1H)，3.00(t，2H)，2.63(t，2H)，2.20-1.90 (m，8H)，1.90-1.20(m，12H)，1.40(s，9H)。 MS(CI/NH3) m/z: 554 (M+H)+。 SMe (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
M c〇2H 實施例1152B 環己氧羰基乙基）-2-(2-曱基茉某）茉甲醯基1 胺酸 將中間體1152Α(30毫克）與HC1(4.0N，二氧陸圜中，I0 543- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 五、發明説明（541 ) 耄升）在DCM(1毫升）内於室溫下攪拌i 5小時。蒸掉溶劑不 再純化再得標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDC1J β 7.96(2 d’s，1Η)，7.37-7.15(m，5Η)，7,〇5(br s，1Η)，5.87(m，1Η)， 4.75(m，1H)，4.52(m，1H)，3.01(t，2H)，2.64(t，2H)，2.2Q-2.00(m， 8H)，2.00-1.20(m，12H)。 MS(ESI-) m/z: 496 (M-H)、
SMe N C〇2H H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇L 實施例1153 環己基甲氧羰基乙基）-2-(2-甲基苯基）笨曱醯基1 甲硫胺酸 使用實施例1152A和1 lWB所述程序將1 l4?B(5〇毫克）轉 化成標題化合物（33毫克，56%)。i NMR (300 MHz，CDC1J 6 7.96(2 d、，1H)，7.37-7.15(m，5H)，7.05(br s，1H)，5.87(m， lH)，4.60(m，lH)，3.87(d，2H)，3.01(dt，2H)，2.64(t，2H)，2.20- 1.97(m，8H)，1.80-0.85(m，13H)。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 MS(ESI-) m/z: 510 (M-H)、
SMe 、C〇2Li
Y 〇 -544- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Λ7 B*1 五、發明説明（542 實施例1156 Ο ΌΗ >rr 實施例1156Α 羥基氫吡啶 於4-羥基-4-苯基六氫吡啶（1 77克，1〇 〇毫莫耳）和三乙 胺（2毫升）在DCM(40毫升）中的溶液内加入二碳酸二第三 丁酯(2.29克，10·5毫莫耳）。在室溫下15小時後，將反應 混合物置於乙鲢（80毫升）與水（20毫升）之間分配。有機層 用水（2X20毫升），食鹽水（20毫升）萃洗後，以無水硫酸鎂 脱水，過濾並濃縮。剩餘物經管柱層析術用9〇 : 1〇 : 5己 烷：乙酸乙酯：氣仿洗提純化而得標題化合物（1〇1克， 36%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) d 7.48(dq，2Η)，7.37(tt， 1H)，7.30(dt，1H)，4.02(寬線圈，2H)，3.15(br\ 2H)，2.01(br dt, 2H)，1.74(dq，2H)，1.48(s，9H)。 MS(CI/NH3) m/z: 278 (M+H)、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 >r°Y •〇
545- 本纸杀尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 五、發明説明（543 )
實施例1156B 丁氧羰基-j二萎基六氫吡啶二i·基氧甲基） 曱基笨某）茉甲酸曱醋_ 於氫化鈉（95%，22毫克，〇·85毫莫耳）/DMF(1 5毫升）懸 浮液中加入1156 A(20 8毫克，0.75毫莫耳）。15分鐘後，經 由導管於反應混合物中加入4 -溴甲基-2-(2-甲基苯基）苯甲 酸甲醋（實施例1178D，160毫克，0.50亳莫耳），a冠駿· 5(22毫克），與碘化四丁銨（37毫克）在dMF(2毫升）中的溶 液。3小時後，將反應混合物置於乙酸乙酯（8〇毫升）與水 (20毫升）之間分配。有機層以水（2 X 2〇毫升），食鹽水（2〇毫 升）萃洗後，以無水硫酸鎂脱水，過濾與濃縮。剩餘物經 官柱層析術用20%乙酸乙酯/己烷純化而得標題化合物（145 i£，56%p1HNMR(300 MHz，CDCl3)(y7.94(d，lH)，7.46-7.19(m，9H)，7.18(d，1H)，7.07(br d，1H)，4.18(s，2H)，4.02(寬 線圈，211)，3.60〇,311)，3.25(寬線圈，21^)，2.15(111，211)，2.066 (s，3H)，1.93(m，2H)，1.47(s，9H)。 MS(CI/NH3) m/z: 533 (M+NEU)+。 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) i參.
、1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
SMe K c〇2Me -546 本纸乐尺度適用中g國家標準（CNS ) A4規格（210X297公兹） 541302 五、發明説明（544 ) N-『4-(N-第三丁氧羰基-4_苯基六氫吡啶-4-基氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯曱醯基1曱硫胺酸曱酯 使用實施例403E和403F中的程序將上述中間禮1156B (411毫克，0.80毫莫耳）轉化成標題甲酯（275毫克，53%)。 屯 NMR (300 MHz，CDCl3)d 7.94(2 d，s，1H)，7.43(2 d's，1H)， 7.36-7.25(m，9H)，7.18(m，1H)，5.88(br d，1H)，4.62 (m，1H)， 4.61(s，2H)，3.77(m，2H)，3.66(s，3H)，3.12(m，2H)，2.20-2.00(m，9 H)，1.87(m，3H)，1.61(m，2H)，1.46(s，9H)。 MS(CI/NH3) m/z: 664 (M+NH4)+ o
〇、 J
SMe H c〇2Li
實施例1156D 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-|~4-(N-第三丁氧幾基-4-苯基六氫p比咬-4-基氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 使用實施例4031的程序將中間體1156B (265毫克）轉化成 標題鋰鹽（264毫克，100%)。4 nmr (300 MHz，DMS 0-d6): θ 7.49 (m，3H)，7.39(m，3H)，7.30(t，1H)，7·27-7·07(ιη，5H)， 6.95(d，lH)，4.14(s，2H)，3.85(m，32H)，3.68(m，lH)，3.10-3.05(m，2H)，2.20-1.95(m，7H)，1.92(br s，3H)，1.83(dt，2H)， 1.70(m，1H)，1.57(m，1H)，1.40(s，9H)。 547 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明说明（545 MS(ESI-)： m/e 631 (M-H)'
S Me c〇2*ir 實施例1192
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1 實施例1192A 1-¾己基庚虎-3 -醇 使用實施例Π06Α中所述方法以3 -環己基呙基甲醛（經由 3 一環己基-1-丙醇以Swern氧化而製得）和氯化丁基鎂起始 製得該醇。 嫂濟部中央榡绛扃員V\消贫合作社印^
541302 A'
五、發明説明（546 复逢jgljl92B 使用實施例1205B所述方法 例U32A-D中所製4-漠甲基_2_(2_甲基苯基）苯甲酸甲^製備該酸。m/e (ESI) 437 (MH+)。
OH 192C 士1(1-環己基庚燒^基基苯基）茉甲齡 使用實施例1205C所述方法用實施例丨192]B化合物起始製 得該酸。 --------_%! (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁』 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
SMe C〇2Me 實施例1 192D 環己基庚-3-基氧甲基-2-(2-曱基笨基）笨甲醯 基1甲硫胺酸曱§旨 -549- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 畤 541302 A7 五、發明説明（547 ) 使用實施例1132G所述方法以實施例1192C化合物起^製 備該化合物。m/e (ESI) 566 (ΜΗΓ)。
SMe C〇2*U4 實施例1192E MdiiamA 燒-3-基氧甲基）-2-(2-甲基 基1曱硫胺酸，經鹽 使用實施例1132H的方法以實施例1192D化合物起始製備 所欲化合物。4 (300 MHz，CDC13，d)(轉動異構物） 8.00(7.96) (1H，d，J=9Hz)，7·44(1Η，dd，J=7&2Hz)，7·40-7·1〇 (5H，m)，5.87 (1H，m)，4.57(2H，s)，4·56(1Η，m)，3.36(1H，m) 2.20-2.00(8H，m)，1.91(1H，m)，1·67(4Η，m)，1:53(4H，m)， 1.30(6H5 m), 1.20(6H, m), 0.88(5H, m) 0 m/e (ESI) 552 (MH') 元素分析C33H46LiN04S · 1.25 H20 計算値：C 68.07，H 8,40，N 2.41 實測値：C 68.19, H 8.22, N 2.48 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
¾濟部中夬樣率局員工消f合作技印裂
SMe
、C〇2U - 550- +紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 541302 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（548 ) 膏施例1205 N-「4-(2-(2-氯苯基）己-1-基氧甲基）-2-(2-甲基苯某 醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
實施例1205A 2-(2-氣苯基）己-1-醇 將THF(45毫升）冷卻到-1〇Ό後，加入1.5M LDA · THF/環 己燒接著逐滴加入1.7克（10毫莫耳）2-氣苯乙酸/thf( 15毫 升）。在-10°C，N2下攪拌反應30分鐘，於30分鐘内熱到室 溫後，再冷卻到-10 °C。加入5.5克（3.4毫升，30毫莫耳）1_換 丁烷後，將反應熱到室溫整個晚上。於隔天以矽藻土過遽 後，將濾液加到2N HC1與EhO。有機層以食鹽水萃洗，用 Et2〇萃取合併水層，再以Na2S〇4將合併有機層脱水。在過 遽與濃縮後得到1.9克深棕色油，其不經純化即還原。 將該油溶在THF(10毫升）中，冷卻到-1〇。〇，再於n2下滴 加1·0Μ BH^’THF。於使反應熱到室溫整個晚上之後，將其 冷卻到0°C，並滴加1NNa〇H (17毫升）。攪拌反應15分鐘 後’在水與EhO之間分配。有機層用食鹽水萃洗後，用 EhO萃取合併水層，再用Na2S〇4將合併有機層脱水。於過 遽與濃縮後，粗產物以88/12己烷/Et〇Ac經層析術純化。 回收〇·72克（34%，以2-氣苯乙酸算）。 本紐尺度剌中_家縣（⑽）Μ規」Qx 297公) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 A7 pn 五、發明説明（549 ) !H NMR(CDCl3)i 7.40(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.17(m, 1H), 3.79 (t，2H)，3.48(m，1H)，1.79(m，1H)，1.64(m，1H)，1.29(m，4H)， 0.86(t，3H)。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C〇2M θ
實施例1205B 4-(2-(2-氯苯基）己-1-基氧曱基)-2-(2-曱基苯基)苯甲酸曱酯 將實施例1205A所述醇（240毫克，1.13毫莫耳）和實施例 1178D所述溴化物（315毫克，1.00毫莫耳）溶在DMF(0.5毫升） 内，加入45毫克60% NaH( 1.12毫莫耳）。在室溫攪拌整個 晚上後，在EtOAc與水之間分配反應物。有機層以食鹽水 萃洗後，用Na2S〇4脱水。於過濾和濃縮後。用98/2己烷 /EtOAc以層析術純化粗產物。回收170毫克（38%)。 MS(APCI) 451/453 (M+H)+。 .
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製
C〇2H
實施例1205C 4-(2-(2-氣苯基）己-1-基氧甲基)-2-(2-曱基苯基)苯甲酸 - 552 - 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A, B' 五、發明説明（S50 以實施例1178H中所述方法用實施例1205B中所述化合物 製備標題化合物。 MS(APCI) 454/456 (M+H+NH3)+。
SMe N C〇2Me Η
實施例1205D 氯苯基）己-1-基氧曱基)-2-(2-甲基苯基)苯曱醯 基曱硫胺酸甲酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將實施例1205D中所述化合物（148毫克，0.34毫莫耳）溶 在DMF(1.5毫升）中之後，加入74毫克（0.37毫莫耳）HC1· Met-〇Me，70 毫克（0.37毫莫耳）EDCI · HC1，54毫克（0·35 毫 莫耳）ΗΟΒΤ · Η2〇，及38毫克（41微升，0.37毫莫耳）Ν-曱 基嗎啉。在室溫下攪拌反應整個晚上之後，於2Ν HC1與 EtOAc之間分配。有機層以飽和NaHC〇3水溶液與食曼水萃 洗後，以Na2S〇4脱水。於過濾與濃縮後，用4/1己烷 /EtOAc經層析術純化粗產物。回收160毫克（81%)。 MS(APCI) 582/584 (M+H)+。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe K co々 >553- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A： 五、發明説明（551 )
f施例1205E Ν..ϋ(2-(2-氯笔基）己-1-基氧甲基)-2_(2-甲基策基)苯甲醯 基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的方法用實施例1205D中所述化合物製 備上述化合物。 巾 NMR (DMS 0_d6)i 7.47(d，1Η)，7.37(m，2Η)，7.20，6.96 (both m，total 9H)，4.50(dd，2H)，3.66(m，1H)，3.60(d，2H)， 3.45(m，1H)，2.10，1.97，1.90，1.75，1.58(all m，total i2H)， 1.18(m，4H)，0.79(m，3H) 〇 MS (ESI) 566/568 (M-H)、 元素分析C32H37ClLiN04S · 0.50 H20 計算値：C，65.91; H，6.46; N，2.40。實測値：C，65.85; Η，6·57; N，2.40。
SMe *C〇2Li 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣笨基）戊-1-基氧甲基)-2-(2-曱基苯；醯 某"I甲硫胺酸，鋰鹽
CI
本纸張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（21〇x 297公兹） 541302 A7 五、發明説明（552 ) 實施例1206A M3-氯苯基）戊-1-醇 將3-氯苯甲醛（1.4克，10毫莫耳）/THF(10毫升）溶液冷卻 到-1(TC後，加入2.0M氯化正丁鎂（10毫升）。在N2T使反應 熱到室溫整個晚上。於隔日將反應冷卻到0-5。(：，加入水 (5毫升），接著以2N HCl-Et20分配。有機層以食鹽水萃洗 後，用Na2S〇4脱水。於過濾和濃縮後，用9/1己烷/EtOAc 以層析術純化粗產物。回收1.25克（63%)。 iNMR (CDCl3)d7.37(m，1H), 7.23(m，3H)，4.43(ddd，1H)， 1.82(d，1H)，1.72(m，2H)，1.35(m，4H)，0.90(t，3H) 〇 如
C02Me 實施例1206B 4-(1-(3-氣笨基）戊烷-1-基氣曱某\2-(2-甲基苯基)^^ 曱酉旨 使用實施例l2〇5B的方法用實施例l2〇6A所述化合物與實 施例1178D所述溴化物製備標題化合物。 MS(DCI/NH3) 454/456 (M+H+NH3)+。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
co2h 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210\ 297公沒） 541302 五、發明説明（553
實施例1206C 4-(1-(3-氯苯基）戊-1-基氧甲基)-2-(2-甲基苯基)苯甲酸 用實施例1178H的方法以實施例1206B所述化合物製備標 題化合物。 MS(APCI) 440/442 (M+H+NH3)+。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe 、C〇2Me N-f4-(l-(3-乳各基）戊-1-基氧曱基)_ 2_(2_曱基苯基）苯甲酿 基1甲硫胺酸曱酯 用實施例1205D的方法以實施例1206C中所述化合物製備 標題化合物。 MS(APCI) 568/570 (M+H)+。 ’
SMe 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ 、C〇2Li 556- 本纸張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 Λ7 ΒΊ 五、發明説明（554 ) ]^-『4-(1-(3-氯苯基）戊-1-基氧曱基)-2-(2-曱基苯基)^^^^ 基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的方法用實施例1206D所述化合物製備 上述化合物。 4 NMR (DMS 0-d6)cy 7.50(d，1H)，7.37(m，5H)，7·20, 7.08, 6.96(全爲複線，合計6印，4.40(111，311)，3.66(111，111)，2.17，2.00, 1.90, 1.75, 1.60(全爲複線，合計 12Η)，1.23(m，4Η)，0.80(m，3Η> MS (ESI) 552 (M-Η)·。 元素分析C3iH35ClLiN〇4S · 0.50 H2〇計算値·· C，65.43; Η，6·38; Ν，2·46。實測値：C，65.35; Η，6·19; Ν，2·42。 ----------#! (詩先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
SMe 'C〇2Li 、-口 绖濟部中央樣準局員工消費合作U印製 氣苯基）-3-環己基丙-1-基氧甲基)-2-(2-曱基苯 基）苯甲酿基1甲硫胺酸，鋰鹽
實施例1207A -557- 1珠备尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A 7 R7 五、發明説明（555 ) 2-環己基乙基溴 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本\貝) 以實施例1178D的方法從醇製備標題化合物。 lH NMR (CDCls) ^ 3.63(t? 2H)? 1.75(m, 7H), 1.45(m, 1H)， 1.22(m，3H)，0.90(m，2H)。 ·. Cl
實施例1207B 1-(3-氯苯基）-3-環己基丙-1-醇 將實施例〖207A所述溴化物轉化成格任亞藥劑後，用實 施例1206A的方法與3-氣苯曱醛反應而得題化合物。 lH NMR (CDC13) β 7.3 7(s，1H)，7.23(m，3H)，4.42(m，1H)， 1.70(m，8H)，1.20(m，6H)，0.88(m，2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
C 〇 2 M e 實施例1207C - 558 - 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21CTX 297公釐） 541302 Λ7 B7 五、發明説明（556 ) 4-(1-(3-氯本基）-3-¾己基丙-1-基氧曱基)-2-(2-曱基苯基） 苯甲酸曱酯 用實施例1205B的方法以實施例12〇7Β所述化合物與實施 例1178D所述溴化物製備標題化合物。 MS(APCI) 491/493 (M+H)、
co2h 4-(1-(3-氯笨基）-3-環己基丙-1-基氧曱基)-2-(2-甲基笨基） 苯曱酸 使用實施例117δΗ的方法以實施例1207C所述化合物製備 標題化合物。 ^ MS(APCI) 475/477 (M-Hy。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 着· ,1· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
SMe C〇2M e 本纸伕尺度適用中國國家標準（CN:S ) A4規格（210x 297公釐） 541302 Λ' 五、發明説明（557
實施例1207E Ν-「4-Π-Π-氯苯某）-3-環己基丙-1-基氧甲基)-2-(2-曱基苯 基）苯曱醯基1曱硫胺酸曱酯 用實施例l2〇5D的方法以實施例1207D所述化合物製備上 述化合物。 MS(APCI) 622/624 (M+H)+。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe fcC〇2Li
實施例1207F 氯苯基）-3-環己基丙-1-基氣甲基)-2-(2-曱某苯 基）苯曱酿基1甲硫胺酸，鹽 根據實施例1178J的方法用實施例1207E所述化合物製備 上述化合物。 經濟部中失標準局員工iFf合作社印¾ lH NMR (DMS 0-d6) ci 7.50(d, 1H), 7.37(m, 5H), 7.20, 7.08, 6.96(全爲複線，合計6印，4.40(111，311)，3.66(111，111)，2.20-1.50 (線包，17H)，1.10(m，6H)，0.80(m，2H)。。 MS (ESI) 606 (M-H)、 元素分析C35H41ClLiN〇4S · 0.75 H2〇計算値：c，66.97; H，6.82; Ν，2·23。實測値：C，66.84; H，6.42; N，1.81。 -560- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A: iJ ·
五、發明説明（558 SMe kC〇2Li 實施例1208 〖4·( 1-(3-甲氧基苯基）戊-1-基氧甲基)-2-(2-甲醯基1曱硫胺酸，叙鹽 ---------# _| {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) OMe
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1208A W3-曱氧基茉某）戊-1-醇 用實施例1206A的方法用3 -甲氧基苯曱醛-製備標題化合 物0 lH NMR (CDCI3) δ 7.26(m, 1H), 6.94(m, 2H), 6.82(m, 1H), 4.63(m，1H)，3.82(s，3H)，I.82(d，1H)，1.75(m，2H)，1.35(m， 4H)，0.90(t，3H)。
C02Me -561 > 本纸乐尺度適用中國國家標举（01^)，\4規格（21〇'乂 297公势） 541302 五、發明説明（559 )
實施例1208B 4-(1-(3-曱氧基苯基）戊-卜基氧甲基)-2-(2-甲基苯基）苯曱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸甲醋 使用實施例1205B的方法以實施例1208A所述化合物與實 施例1178D所述溴化物製備標題化合物。 MS(DCI/NH3) 450 (M+H+NH3)、
co2h 4-( 1-(3-甲氧基苯基）戊-1-基氧曱基)-2-(2-曱基苯基）苯曱酸 用實施例1178H的方法以實施例1208C所述化合物製備標 題化合物。 MS(APCI) 436 (M+H+NH3)+。 . ’
SMe 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 COpM Θ - 562 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 541302 A, 五、發明説明（560 ) N-|~4-( 1-(3 -甲氧基苯基）戍-1-氧甲基)-2-(2 -曱基苯基） 醯基1曱硫胺酸曱酯 用實施例1205D的方法以實施例1208C所述化合物製備標 題化合物。 MS(APCI) 564 (M+H)、 SMe
、C〇2Li --------------1! f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-『4-(l-(3-甲氧基苯基）戊+基氧曱基 甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的方法以實施例1208D所述化合物製備 上述化合物。 巾 NMR (DMS 〇-d6)d 7.39(d，1H)，7.20-6.6名（線包，11Ή) 4.22(m，2H)，4.18(m，1H)，3.60(s，3H)，3.56(m， 1H)，2)〇, 1.40(線包，12H)，1.10(m，4H)，0.65(m，3H)。 MS (ESI) 548 (M-H)、 元素分析 C32H38ClLiN〇5S · 0.65 H2〇計算値：C，67.74; 98. N，2.47。實測値·· C，67.76; H，6.95; N，2.42。 ’
SMe 、⑶2ϋ 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X 297公釐） 訂 541302 A7 B? 五、發明説明（561 ) 實施例1209
N-『4-(3-(l-丙氣基）羊氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱聲產J 甲硫胺酸，鋰鹽 、^〇
實施例1209A 3-Π-丙氧基）苯甲酸丙酯 將3-羥基苯曱酸（2.88克，20.9毫莫耳）和碳酸鉀（14.0克， 101毫莫耳）攪和在DMF(50毫升）後，加入1-溴丙烷（8.0毫 升，10.8克，88毫莫耳）。在室溫下攪拌反應整個晚上，於 水與Et2〇i間分配。有機層以食鹽水萃洗後，用Na2S〇4脱 水。於過濾和濃縮後，回收4.6克（100%)。 lH NMR (CDC13) ci 7.62(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.09(m，1H)，4.26(t，2H)，3.98(t，2H)，1.80(m，4H)，1.05(t， 3H)，1.04(t，3H)。 〇 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1209B 3-(1-丙氧基）罕醇 將實施例1209A所述化合物（2.2克，10毫莫；）溶於ΤΗί (10毫升）後，加到1.0Μ LAH/THF(10.5毫升）中。在室溫下 攪拌反應1小時，放在冰-水浴中冷卻，再依次加入水（〇.( -564-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 541302 Λ/ 五、發明説明（562 ) 毫升）’ I5% Na〇H(0.6毫升），和水（I·8毫升）。移開該浴， 並於15分鐘後攪拌加入Et2〇(6〇毫升）與MgS〇4。再攪拌反 應15分鐘後，濾過一氧化矽凝膠柱（10_15克），用Et2〇（2〇〇 毫升）洗該柱。將濾液濃縮而得1.5克（83%)標題化合物。 NMR (CDC13) ^ 7.27(dd, 1H), 6.90(m, 2H), 6.82(m3 1H)? 4.63(s，2H)，3.91(t，2H)，1.95(s，1H)，1.80(m，2H)，l.〇4(t，3H) 〇
CO2M θ 實施例1209C 4：1(νΠ^氧碁）芊氧曱基V2-(2-曱基萎曱酸甲酷 用實施例丨2058的方法以實施例1209B所述化合物和實施 例117 8 D所述溴化物製備標通化合物。 MS(DCI/NH3) 422 (M+H+NH3)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
實施例1209D 生1〇：|1：:^_1^基）基曱酸 用實施例1178H的方法以實施例1209C所述化合物製備標 題化合物。 -565- 本纸乐尺度適用中_家標準（CNS)Α4規格（2似297公兹） 541302 Λ 7 Β7
N C〇2Me Η 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（563 MS(DCI/NH3) 408 (M+H+NH3)1 SMe 、^〇 實施例1209Ε Ν-「4-(3-Π-丙氧基）芊氧甲基V2-f2-曱基苯基）苯甲 甲硫胺酸甲酯 用實施例1205D的方法以實施例1209D所述化合物製備標 題化合物。 MS(APCI) 536 (M+H)+。
SMe N C〇2Li
實施例1209F 044-(3-(1-丙氧基）芊氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯曱 甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的方法以實施例1209E所述化合物製備 上述化合物。 4 NMR (DMS 〇_(16)β7.55((1，1H)，7.40(d，1H)，7.20-7.07 (兩 複線，合計7H)，6.90(m，2H)，6.82(m，1H)，4.60(s，2H)，4.54(s， -566- 本纸乐尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 〔請先閎讀'背面之注意事^再填寫本頁j
541302 R*7 五、發明説明（564 ) 2H)，3.90(t，2H)，3.78(m，1H)，2.17, 2.00, 1.90(全爲複線，合計 8H)，1.70(m, 3H)，1.60(m，1H)，〇.96(t，3H)。 MS (ESI) 520 (M-H)· 〇 元素分析C3〇H34LiN05S 計算値：C，68.30; H，6·50; Ν，2·65 ;實 測値：C，67.90; Η，6.55; Η，2.68。 CT' ,χχ
、C〇2Li SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實施例1210 士[4-(3-環己基甲氧基芊氧甲基）-2-(2-甲基 基1曱硫胺酸，鋰鹽 實施例1210A · 3-(環己基甲氧基）苯甲酸環己基曱| 用實施例1209A的方法以3-羥基苯曱酸與溴甲基環己产 製備上述化合物’不過用此溴化物時，該化合物必須用 9了/3己烷/EtOAc以層析術純化而得9%產率。 MS(DCI/NH3) 33 1/348 (M+H)+/(M+H+NH3)+。
OH -567 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210\ 297公沒 541302 Λ 7 Β7 五、發明説明（565 ) 實施例1210B 3-(環己基甲氧基）字醇 用實施例1209B的方法以實施例1210A中所述化合物 標題化合物。 MS(DCI/NH3) 221/238 (M+H)V(M+H+NH3)+。 製備
C〇2M ί I II a II Ίcr 實施例1210C 4-(3-環己基甲氧基芊氧甲基）-2-(2-甲基毛羞丄萎甲酉旨 用實施例1205B的方法以實施例1210B所述化合物和實施 例1178D所述溴化物製備標題化合物。 MS(DCI/NH3) 476 (M+H+NH3)、 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
Cr 〇
實施例1210D M3-璆氧曱基:^-仏曱^^^曱酸 用實施例1178Η的方法以實施例121〇c所述化合物製備標 題化合物。 -568- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X29*7公兹） f請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 A7 五、發明説明（566 MS(DCI/NH3) 462 (M+H+NH3)· cr° xx
N C02Mc H SMe 實施例12g 環己.產_曱氧基笔基）_2-(2-曱某芡^ 基1甲硫胺酸曱酯 用實施例l2〇5D的方法以實施例121〇D所述化合物製備 題化合物。 ' MS(APCI) 590 (M+H)+ 〇 C^° j〇l
N C〇2U H SMe 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
實施例1210F β-1~4-(3-環己基甲氧基芊氧曱基）-2-(2-曱基笨某） 基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1HSJ的方法以實施例1210E所述化合物製備 上述化合物。 [HNMRCDMS 〇-d6)J7.55(d，lH)，.7.40(dd，1H)，7.20, 6.97 (兩複線，合計 7H)，6.90(m，2H)，6.82(m，1H)，4.60(s5 2H)， -569 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公犮） 541302 A7 B7 五、發明説明（567 ) 4.52(s，2H)，3.73(d，2H)，4.48(m，1H)，2.17, 2.00, 1.90(全爲複 線，合計7H)，1.7〇(m，9H)，1.20(m，3H)，1.03(m，2H)。 MS (ESI) 574 (M-Η)-。 元素分析 C34H4〇LiN〇5S · 0.70 H20 計算値：C，68.71; Η，6·84; N，2.17。，實測値：C，68.70; Η，7·02; Ν，2·36。
實施例1221 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 塔畊-4-基曱氣甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲 '硫胺酸，鋰鹽 實施例1221A 3,6-二氯嗒畊-4-羧酸乙酯 以 JACS，76，2201 (1954)和 Chem. Pharm. Bull.，5，587 (1957)的方法製備3,6-二氯嗒畊-4-羧酸。將該酸（9.15克， 47.4毫莫耳）溶在THF(50毫升）中，接著加，入Et〇H(6.5毫 升，5·1 克，U1 毫莫耳），EDCI · HC1(10.0 克，52.5毫莫耳）， 和DMAP(0.64克，5.2毫莫耳）。在室溫下攪拌反應整個晚 上，濃縮並在EtAOc與水之間分配。有機層以2M Na2C03 水溶液萃洗，接著用水萃洗數次以澄清有機層。用EtOAc 萃取合併水層後，將合併有機層以Na2S〇4脱水。於過濾和濃 縮後，以4/1己烷/ EtOAc層析術純化該粗產物。回收6.45克 (61%) cMS(DCI/NH3) 221/223 (M+H) +和238/240(M+H+NH3)+。 -570- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 訂 541302 Λ7 D I LJ * 五、發明説明（568
實施例1221B 3,6-二氣嗒畊-4-甲醇 將實施例1221A所述化合物（5.4克，24毫莫耳）溶在曱苯 (75毫升）中，冷卻到_lcrc，接著滴加i:5M DIBAL/曱苯（32 毫升），將反應溫度保持在〇。〇下（該添加需約1 5分鐘）。於 再經5分鐘後，小心地加入飽和R〇chelle鹽水溶液（25毫 升）。在低溫攪摔該混合物20分鐘及在室溫20分鐘後，加 入NadCU。攪拌該漿液3 〇分鐘後，以矽藻土過濾。將在 矽藻土頂端的固體在2N HC1(以溶解A1鹽）與EtOAc之間分 配。使用固體NaHC〇3調整水層到pH 7-8。用EtOAc萃取兩 次後，用食鹽水萃洗合併EtOAc層，與矽藻土過濾所得甲 苯濾液合併’再用Na2S〇4脱水。於過遽與濃縮後，用65/35 己烷/ EtOAc以層析術純化粗產物（需要將4 2克粗固體溶於 CHCh/MeOH中且預吸附在12克氧化石夕凝膠上）。回收工8克 (41%) 〇MS(DCI/NH3) Π9/181 (M+H)+和 196/198(M+H+NH3)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .1# #丨 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實施例122 1C 嗒咭-4-甲醇 -571 - 541302 Λ7 五、發明説明（569 ) 將實施例1221B所述化合物（ι·8克，1〇毫莫耳）溶在無色 Et〇H(65毫升）後，加入10% Pd/C(335毫克）和三乙胺（6.0毫 升，4.4克，43毫莫耳）。在室溫h2氣體環境下攪拌漿液3小 時後，濾經矽藻土並濃縮。將3.5克固體攪和在EtOAc(100 毫升）内並在室溫下機械攪拌整個晚上。過濾該漿液，將 濾、液濃縮’並用Et〇Ac/EtOH 9/1經層析術純化該物質。回收 0·83 克（75%) MS(DCI/NH3) 111 (M+H)+和 128 (M+H+NH3)+。
CO2M ί ---------0_丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實施例1221D 曱氧甲基）-2-(2-甲基笨基）笨甲 將實施例1178D所述溴化物（230毫克，0.72毫莫耳）溶在 DMF(0.8毫升）中，冷卻到_i〇°C後，加入29亳克60% NaH (約1 7毫克，0.72毫莫耳NaH)，接著加入實施例122ic中所 述醇（79毫克，〇·72毫莫耳）。在-1(TC下攪拌45分鐘後，於 EtOAc與水之間分配。用食鹽水萃洗Et〇Ac層，用Et〇Ac萃 取合併水層，然後將合併有機層以NajC»4脱水。於過遽與 濃縮後，用EtOAc經層析術純化粗產物。回收到150毫克 (60%) 〇 MS(APCI) 349(M+H)+。
co2h -572 Μ民乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 541302 Λ7 B7 五、發明説明（57〇 )
實施例122 1E 七(塔畊-4-基甲氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯曱酸 用實施例ΙΠδΗ的方法，以實施例1221D所述化合物起始 但在收拾處理中，水層係水且用足狗的2N HC1調到卩113-4。MS(ESI) 333 (M-Η)-。
ivJ-[4-(塔畊-4-某甲氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲 (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁)
N^X 硫胺酸甲酯 以貫施例12 0 5 D的方法用實施例12 2 1E所述化合物起始但 在收拾處理中，不用2N HC1，且層析術中係依次使用己烷 /EtOAc，1/3 ; EtOAc ; Et〇Ac/Et〇H 98/2。MS(APCI) 480 (M+H)+。
SMe K c〇2Li 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例1221G N-[4-(塔畊-4-基曱氧曱基）-2-(2-曱基苯基）苯甲醯基1甲 硫胺酸，鋰鹽 以實施例U78J的方法用實施例1221F所述化合物起始製 -573- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 Λ7 B1 五、發明説明（571 ) 備標題化合物。1H NMR (DMSO-d6)d 9.22(m，1H)，9.18(dci 1H)，7,65(m，1H)，7.55(d，1H)，7.45(d，1H)，7.20, 6.95(both m total 6H)，4.69(s，2H)，4.66(s，2H)，3.68(m，1H)，2·15-ΐ·5〇 (envelope，10H)。MS (ESI) 464 (M-H)-。HRMS(FAB+);元素 分析C25H27LiNs〇4S計算値：472.1882。實測値：472.1898。 SMe
N C 〇2Li H 實施例12231-(異嗟峻-5-基）-3-環己基丙氧甲基-甲基^ 圣羞）苯甲酷基1甲硫胺酸，經鹽 f請先聞讀背面之注意事項、再填寫本頁j 、-0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
基）：^裒己基丙_上^ 以Can. J. Chem. 44, 1324(1966)中的方法用丙決醛（依 Syn.，C〇U_ V〇1· IV，813中的程序製得）製得異4唑後，; -574- (2l"7x 297^jy "等— 541302 A7 R1 五、發明説明（572 ) JCS，446(1964)中的方法轉化成異嘍唑_5-甲醛。再用實施 例1207B所述方法將該醛製成標題化合物。MS (Apci) (Μ+ΗΓ 〇
C〇2M e
t施例1223B jjl (異③峻基丙-^基氧曱基曱基笨 甲酸甲酯 用只犯例12〇〕Β的方法用實施例lz23A所述化合物與實施 例llMD所述溴化物製備標題化合物。Ms(Apci) 464 (M+H)+。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸&尺度適用中國國家標毕（CNS)
C〇2h t施例1223 C >575- A4堤格（21 Οχ 297公釐） 541302
N C02Me H Λ7 27 五、發明説明（573 ) 4-CM異唼唑〇-基）-3-環己基丙-1-卷昱甲基〕·2_(2_曱基苯 基）苯甲酸 用實施例117SH的方法以實施例1223Β所述化合物製備標 題化合物。MS (ESI) 450 (Μ+Η)+。 SMe N - [4-(1-(異嗟峻-5-基）-3-¾己基丙-1-基氣曱基）_9_(2_甲 基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸H 用實施例l2〇5D的方法以實施例122SC所述化合物製備標 題化合物。MS (APCI) 595 (M+H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L# 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
-576 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公茇） 541302 A7 B? __ 五、發明説明（574 ) N-『4-(l-(異嗟峻-5-基）-3-環己基丙-1-氧曱基）-2-(2 -甲基 茉基）茉甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的方'法以實施例1223D所述化合物製備 上述化合物。4 NMR (DMSO-d6H 8.50(m，1H)，7.54(d，1H)， 7.37(d，1Η)，7.33(m，1H)，7.20, 7.00(兩複線，合計 6H)，4.90(t， 1H)，4.56(dd，2H)，3.70(m，1H)，2.17，2.00，1.91，1.80，1.60 (全爲複線，合計 17H)，1.17(m，6H)，0.80(m，2H)。MS (ESI) 579 (M-Η)·。元素分析C32H39LiN204S2 · 1.00 H20計算値： C，63.56; H，6.83; Ν，4·63。實測値：C，63.41; Η，6·77; Ν，4·54。
SMe
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N COoLi H 實施例1224 N-[4-( 1 - (1-甲基-1,2,4 -三。井-5 -基）-3-樣己基丙-1-氧曱基）- 鹽 鋰 酸 胺 硫 甲 T— 基 醯 甲 苯 \|7 基 苯 基 曱 I 2 κ....^ 細 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν U.N- A 4 2 2 ·*丄 例 施 實 基 曱 唑 三 I 4 2 -577- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X 297公釐1 541302 Λ7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
五、發明説明（仍） 將鈉（1.9克，83毫莫耳）溶在Me〇H(35毫升）内，使其冷卻 到室溫後，加入1，2,4-三咬（5.7克，83毫莫耳）。將該溶液 置於冰-水浴内冷卻後，滴加碘曱烷（5· 1毫升，11.6克，8·2 毫莫耳）。使反應熱到室溫’ ρ塞好後，熱到3 8 °C整個晚 上。將反應濃縮後，用熱苯（25毫升）處理，導致白色固體 之形成。將這些固體攪合在熱CHCl3(25毫升）内並濾出。 CHC13攪拌重複兩次後，合併三份濾液，濃縮，並蒸餾 (37-4CTC/8分）。回收 2.6克（38%)。hNMRCCDChMS.OSG， 1H)，7.93(s，1H)，3.96(s，3H) 〇 CH〇 實施例1224B 3-環己基丙醛 用實施例403G的方法將3 -環己基丙-1-醇氧化成醛。iH NMR (CDCl3)d9.77(t，1H)，2.42(dt，2H)，1.67(m，5H)，1.52 (m，2H)，1.20(m，4H)，0.90(m，2H)。 OH
實施例1224C 4二(1-(1-曱基三啩-5-基）-3-環己基丙-l-醇 將實施例1224A所述化合物（500毫克，6.0毫莫耳）溶在 - 578- 本纸伕尺度適用中國國家標李（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------#! (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 541302 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
co2h A4規格（210X 297公>1 ) Λ 7 Β7 五、發明説明（576 ) THF(25毫升）中，冷卻到-77°C後，慢慢加入2 5IyiBULi/己 規（2.5¾升），將反應溫度保持在-66 °C下。於-78。0下攪拌 1小時後，經由注射筒加入實施例1224B所述化合物（0.86 克’ 6.1¾莫耳）。在低溫下授拌反應3〇分後，使其熱到室 溫，加入水並用EtOAc萃取反應。有機層以食鹽水萃洗 後，用NajC»4脱水，過濾並濃縮。以層析術用己烷/Et〇Ac 1/3，接著 Et〇Ac純化而給 748 毫克（56%)。MS(DCI/NH3) 224 (M+H)+。
C〇2Me
t施例1224D llLHl-甲基•基）_3_環己基丙二^曱基丄^ 一 基）苯曱酸甲酯 用貫施例12〇5B的方法以實施例1224C所述化合物和實施 例1178D所述溴化物製備標題化合物。MS(Apci) a) (M+H)+。 本纸悵尺度適用中國國家標準（CNS ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
C〇 Θ 541302 五、發明説明（577 )
實施例1224E ilCKl-甲基井-5_基）-3_環己墓 12(2-曱基笨基）茉甲酩 一 用實施例1 ΠδΗ的方法用實施例1224d所述化合物製備伊 題化合物。MS(ESI) 448 (M+H)+。 不 SMe 曱基-1,2,4-三畊-5-基）_3-環己基丙-1-基氧甲 基）-2-(2·•甲基苯基）茉曱醯基1甲硫胺酸甲酯 用實施例1205D的方法以實施例1224E所述化合物製備標 題化合物。MS(APCI) 593 (M+H)+。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印製
SMe
co2u 580- 本纸伕尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 541302 Λ7 31 五、發明説明（578 ) ^[-『4-(1-(1-曱基-1，2,4-二口井-5-基）-3-壤己基丙-1；^^·^^ 2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰遽^ 根據實施例1178J的方'法以實施例1224F所述化合物製備 上述化合物。4 NMR (DMS〇-d6)cy 7.70(s，1H)，7.5l(d，lH)’ 7.33(dd，1H)，7.19, 7.08, 6.95(全爲複線，合計6H)，4.74(t，liJ)’ 4,43(dd，2H)，3.86, 3.85(兩複線，合計3H)，3.70(m，1H)，2.20- 1.50(譜線包，17H)，1.20(m，6H)，0.80(m，2H)。MS (ESI) 577 (M-H)·。元素分析C32H41LiN4〇4S · 0.60 H2〇計算値：C，64.54; H，7.14; Ν，9·41。實測値：C，64.54; Η，7·33; Ν，9·37。 SMe 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
N C02Li Π 1^-『4-(1-(1_曱基_1，2,3_二口井-，5-基）_3_被己基丙-1_氧曱基） 2-(2-曱基笨基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N- N’: 實施例1225A 1-甲基-1,2,3-三唑 -581 - 本纸張尺度適用中国國家標辛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（579 ) 以實施例1224A的方法從1，2,3-三唑起始但將反應在室溫 下攪拌整個晚上而製備標題化合物。蒸餘（88-9〇Τ/7毫米）JHNMR (CDC13M7.73(S，1Η)，7.37(S，1H)，4.15(s，3Η)。
ΜΙ-Π-甲基-1,2,3-三畊-5-基）-3-環己基丙-1-醇 以實施例1；224C的方法用實施例1225A所述化合物起始， 但將反應稀釋1.5倍且在-55T下取代在_78。(：下攪摔（此鋰 鹽比實施例1224C中者較不溶於THF中）。MS(DCI/NH3) 224 (M+H)+。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) --5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
C02M^e 實施例1225C Ul-d-曱基-12,3_三畊-5·基）·3·環己基卜基氧曱基丄 2-(2-甲基苯基）茉甲酸甲i旨 - 582- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
541302 A7 R7 五、發明説明（580 ) 用實施例1205B的方法以實施例1225B所述化合物與實施 例1178D所述溴化物製備標題化合物。MS(Apci) 462 (M+H)+。
C〇2h
實施例1225D ililri1·：·甲基-1丢畊基）-3-環己基丙-1 -基氧曱卷 2-(2-曱基笨基）笨甲酸 用實施例1178H的方法以實施例JL225C所述化合物製備標 題化合物。MS(ESI) 448 (M+H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
以.-[4-〇_(1-甲基-1，2，：)-二口井_5-基）_3_環己某丙_ 1 _基氧
583 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公;^ ) 541302 Λ7 五、發明説明（581 ) 基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基1曱硫胺酸曱酯 用實施例1205D的方法以實施例1225D所述化合物製備標 題化合物。MS(APCI) 593 (M+H)+。
SMe
M C〇2U (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i* 經濟部中夬榡绛扃員工消费合作社印¾
實施例1225F 甲基-1,2,3-三畊-5-基）-3-環己基丙-1-氧曱 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例U78J的方法以實施例1225E所述化合物製備 上述化合物。NMR ρΜ80-(16)β7.68(5, 1H)，7.51(d，1H)， 7 33(dd，1H)，7.19, 7.08, 6.95(全爲複線，合計 6H)，4.72(t，1H)， 4 43(dd，2H)，3.97, 3.98(兩複線，合計 3H)，3.68(m，1H)，2.20-i 5〇(譜線包，17H)，1.2〇(m，6H)，0.82(m，2H) ° MS (ESI) 577 % 。元素分析 C32H41LiN4〇4S · 0.25 H2〇計算値：C，65.23; 1〇; Ν，9·51。實測値：C，65.02; H，7.17; Ν，9·21。
SMe 、C〇2Li -584 『國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公#_ ) 541302 A, 克、發明説明（582 ) 氧苄氧^〇-2彳2·曱基笨基）苯甲醢基1曱| 歷酸，經鹽
OMe 复藏例1226A 根據實施例1290D的程序用實施例3,5-二氟苄醇與4 -溴 甲基-2-(2-甲基苯基）苯甲酸甲酯之間的反應製備。NMR (CDC13) 7.95.8.00(m? 1H); 7.42-7.48(m, 1H); 7.10-7.30(m, 4H)； 7.05-7.10(m, 2H); 6.73-6.80(m? 1H); 4.65(s? 2H); 4.55(s, 2H); 3.60(s，3H); 2.06(s，3H)。（DCI/NH3)/MS: 3 83 (M+H) + ;400(M+NH4)+。
fj* 'C〇2M( SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1226B jjliiK':二氧卞氧_X_4>2-(2-甲卷苯曱醯基]甲硫 胺酸，甲酯 根據實施例1258C的程序以i226A製備。NMR (CDC：b: 7.82-8.〇2(m, 1H); 7.40-7.50(m5 1H); 7.18-7.40(m5 5H); 6.80^ -585 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公茇） 541302 A7 B7 五、發明説明（583 ) 6.92(m, 1H); 6.68-6.80(m, 1H); 5.90-5.96(m, 1H); 4.65(s, 2H); 4.56(s，2H); 3.65(s，3H); 2.00-2.20(m，8H); 1.70-2.00〇，1H); 1.5(M.70(m，1H)。（DCI/NH3)/MS: 514 (M+H)+; 531(M+NH4)+。
N C〇2Li H 請 先 閏 讀 背 面 冬 % 事 項 再 寫 本 頁 SMe N44-(3,5-三氧芊氧甲基）-2-(2-曱基茉某1茉曱醯基1曱硫 胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1226B製備。NMR1H(d4-Me〇H): 7.67-7.77(lH，m);7.45-7.5(lH，m);7」-7.35(6H，m);6.9-7.0(2H，m); 6.8-6.9(lH，m); 4·65(2Η，s); 4.6(2H，s); 4.1(1H， m); 2·2(1Η，s); 1·75-2·1(8Η，m); 1.6-1·75(1Η，m)。ESI(-)/MS: 498 (M-Li)。 SMe
C〇2Li 經濟部中央標準扃員工消費合作社印^
實施例1252 N_f4-(M4-(N-苯磺醯基）六氫吡啶基）芊氧曱基）-2-(2-甲 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 - 586- 本纸&尺度適用中国國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公楚） 541302 A7 五、發明説明（584
PhS〇2N
C02Et
實施例1252A 將卜六氫吡畊曱酸乙酯（3.14克，20毫莫耳），苯磺醯氯 (3.53克，20毫莫耳），和三乙胺（4.05克，40毫莫耳）在二 氯曱烷中的混合物攪拌1 2小時。反應混合物經1 〇% HC1， 食鹽水依次萃洗後，以無水MgS04脱水。蒸掉二氯曱烷而 得 5.8克標題化合物。（98%)。NMR(CDC13) 7.75-7.8(m，2H); 7.4-7.6(m，3H); 4·3-4·1(πχ，2H); 3.5-3.6(m，2H); 2.6-2.7(m， 2H); 2.2-2.3(m，JLH); 1·9-2·1(πι，2H); 1.7-1.9(m，2H); 1.0-1.1 (m，3H)。（DSI/NH3)/MS: 298 (M+H).。
〇 H
PhS02N
實施例1252B 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對1252A(2.97克，l〇毫莫耳）/20毫升無水曱苯在-78°C下 用l.OM DiBAL曱苯溶液（1〇毫升，1〇毫莫耳）處理。在-78°C 下攪拌反應混合物3小時。用3 0毫升4N NaOH溶液驟止反 應。有機層以20毫升EtOAc稀釋，經食鹽水萃洗，並以無 水iMgS〇4脱水。剩餘物經快速層析術用1 : EtOAc/己烷洗 提而得2.01克標題化合物。NMR(CDCl3)9.58(s，lH);7_75-7.8(m, 2H); 7.4-7.6(m5 3H); 3.5-3.6(m, 2H); 2.6-2.7(m, 2H); 2.2-2.3(m，1H); 1.9-2.l(m，2H); 1.7-1.9(m，2H)。（DSI/NH3)/ MS: 254 (M+H)+ ; 271 (M+NH4)+。.
本纸乐尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210X29*7公漦） 541302 五、發明説明（585 )
實施例1252C 對1252Β(0·56克，2·2毫莫耳）/15毫升無水THF在0°C下用 3· 0M溴化苯基鍰溶液（1.6毫升，4.8毫莫耳）處理。授拌反 應2小時。然後用飽和ΝΗπΐ溶液驟止反應。於溶液中加 入1 0毫升EtOAc，有機層以食鹽水萃洗，用無色MgS〇4脱 水。剩餘物經快速層析術用1 : 1 EtOAc/己烷洗提而得0.48 克標題化合物（65%)。NMR(CDCl3)7·7-7·82(m，2H);7.4- 7.6(m，3H); 7.2-7.4(m，5H); 4.34_4.4(m，1H); 3.7-3.95(m，2H); 2.0-2.3(m，4H); 1.92(m，1H); 1.2-1.6(m，4H)。（DSI/NH3)/ MS: 332 (M+H)+ 349 (M+NH4)+。 ---------#! (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OMe 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 對1252C(0.465克，l.4〇毫莫耳）和4-溴甲基-2_(2·曱基苯 基）苯曱酸甲酯（0·45克，1.40毫莫耳）在1.4毫升無水DMF中 的混合物在0°C，N2下用氫化鈉（0.102克，4.2毫莫耳）處 理。攪拌反應2小時。用20毫升水驟止反應，以EtOAc萃 取，用食鹽水萃洗，並以MgS〇4脱水。剩餘物經快速層析 術用3 : 7 EtOAc/己烷洗提而得0.53克標題化合物（67%)。 NMR(CDC13) 7.90-7.98(m, 1H); 7.70-7.78(m, 2H); 7.25-7.40 - 588 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 A7 〇7 五、發明説明（586 ) 〇，3H); 7.20-7.38(m，4H); 7.00-7,10(m，2H); 4.20-4.45(m， 2H);3.96-4.02(m，lH);3.70-3.90(m，2H);3.60(s，3H);2.10-2.20(m，2H); 2.08(3H，m); 1.40-1.60(m，3H)。（DSI/NH3)/ MS: 587 (M+NH4)+。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe 、C〇2M e
實施例1252E N-[4-(l-(4-(N-苯基磺醯基）六氫吡啶基）芊氧甲基曱 基苯基）笨曱醯基1甲硫胺酸，曱g旨 根據實施例1258C的程序用1252D製備。NMR(CDC13) 7.82-7.98(ιη, 1H); 7.70-7.78(m, 2H); 7.23-7.40(m, 3H); 7.20-7.38(m, 5H); 7.10(s, 1H); 5.88-5.92(m, 2H); 4.55-4.70(m, 1H); 4.20-4.45(m，2H); 3.96-4.02(m，1H); 3.70-3.90(m，2H); 3.60(s， 3H); 2.00-2.20(m，10H); 1.80-2.00(m，1H); 1.40-1.70(m，4H)。 (DSI/NH3)/ MS: 701 (M+H) + ; 718 (M+NH4)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾
- 589 - SMe
'C〇2U 本纸浪尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公茇） 541302
C〇2U N-f4-(2-苯基-1-(4-(Ν-苯續酿基）六氫p比咬羞）乙氧甲 (2·甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸^鹽 Λ7 B7 五、發明説明（587 )
眚施例1252F Ν-『4-(1-(4-(Ν-笨磺醯基）六氫口比啶基）芊氧^基-2-(2jA 苯基）茉甲醯基1甲硫胺酸，鐘i 實施例1253 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ
經濟部中央標準4貝工消费洽作农印¾ 根據實施例129 1C的程序用實施例1252B與漠化苦基鎂之 間的反應製備。NMR(CDC13) 7.75_7.62(m, 2H); 7·50-7.66(ιη， 3H)； 7.15-7.35(m? 5H); 3.93-3.98(m, 2H); 3.50-3.70(m, 1H)； 2.80-2.90(m? 1H); 2.5〇.2.60(m> 1H); 2.20-2.30(m3 2H); 1.90-2.00(m, 1H); 1.70-1.84(m5 1H); 1.30-1.70(m5 3H) ° (DSI/NH3)/ MS: 345 (M+H) + ; 363 (M+NH4)+。 - 590- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4煶格（210x 297公沒） 541302 A7 五、發明説明（588 )
OMe
實施例1253B 根據實施例1290D的程序用實施例1253A與4 -溴曱基-2-(2-曱基苯基）苯曱酸曱酯之間的反應製備。nmrccdci3) 7.85-7.90(m, 2H); 7.70-7.80(m, 3H)； 7.05^7.45(m, 9H); 6.94-7.05(m, 2H); 4.30-4.40(m, 2H); 3.80-3.95(m, 2H); 3.60(s, 3H); 3.50-3.70(m，1H); 2.70-2.90(m，2H); 2·11·2·23(ιη，2H); 2.05(s， 3H); 1.80-1.95(m，1H); 1.70-1.84(m，1H); l.3〇-i.7〇(m，3H) 0 (DSI/NH3)/ MS: 601 (M+NH4)+。 SMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁
N* 、C〇2M( Π (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1253C 根據實施例1258C的程序用1253B製備。NIvIR(CDC13) 7.82-7.95(111, 1H); 7.7〇.7.80(m, 2H); 7.5〇.7.65(m3 3H); 7.10-7.40(m，10); 6.95(m，1H); 5.85-5.92(m，1H); 4.55-4.65(m，1H); -591 - 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS )，\4現格（210X 297公漦） 541302 A7 五、發明説明（589 ) 4 30-4.40(m，2H); 3.80-3.95(m，2H); 3.64(s，3H); 3.50-3.70(m， iH); 2.70-2.90(m，2H); 1.2-2.3(m，13Η)。（DSI/NH3)/ MS: 715 (m+nh4)、 SMe
、C〇2Li 實施例1253D N44-(2-苯基-M4彳N-苯磺醯基）六氫吡啶基）乙氧甲基 2-(2-曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1252E製備。NMR ^d-MeOH): 7.4-7.8(811，m)，； 7·0-7·4(10Η，m); 4.1-4.55(3H，s); 4·0(1Η，m); 3.6-3.8(2Η，s); 1·1-2·3(17Η，m)。ESI(-)/MS: 685 (M-Li); 693 (M+H) 0 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標华局員工消費合作社印製
〇Me 實施例1274A 根據實施例1290D的程序用實施例2-(3-氟苯基）乙醇與4 溴甲基-2-(2-曱基苯基）苯甲酸甲酯之間的反應製備。 -592
本纸張尺度適用中國國家標毕（CNS ) A4規格 (210X 297公尨） 541302 五、發明説明（59〇 ) NMR(CDC13) 7.92-7.98(m? 1H); 6.84-7.32(m? 10H); 4.68(s， 2H); 3.70-3.76(t，2H); 3.60(t，3H); 2.90-3.00(t，2H); 2.05(s， 3H)。（DCI/NH3)/ MS: 379 (M+H) + ; 396(M+NH4)+。 SMe
C〇2Me 實施例1274B N-[4-(2-(3-氟苯基）乙氧甲基）-2-(2-甲某茉基）苯甲醯基1 甲硫胺酸，甲酯 根據實施例1178J的程序用1274B製備。NMR(CDC13：)7.82-8.00(m，1H); 7.05-7.40(m，7H); 6.80-7.00(m，2H); 5.83-5.94 (m，1H); 4.55-4.70(m，2H); 3.70-3.78(t，2H); 3.64(s，3H); 2.90-2.96(t，2H); 2.00-2.20(m，8H); 1.78-2.00(m，1H); 1.50-1.66(m，1H)。（DCI/NH3)/ MS: 510 (M+H) + ; 527(M+NH4)·。 SMe ---------#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
♦1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例 1274(A-250000) 氟苯基）乙氧甲基）-2-(2-甲某苯基j苯甲酷基] 曱硫胺酸，鋰鹽 593 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公茇） 541302
A7 ____37 五、發明説明（591 ) 根據實施例1178J的程序ffll274B 製備。NMRiH(d4-
MeOH): 7·67-7·7(1Η，m); 6·9-7·4(10Η，m); 6.7-6.8(1H，m); 4.6(2H, s); 4.1(1H, m); 3.7-3.75(2H, s); 2.9-2.95(2H3 s); 1.5-2.2(10H，m)。ESI㈠/MS: 494 (M-Li)。 OH ^
實施例1282A 根據實施例129 1C的程序用實施例1279B與溴化正丁鎂之 間的反應製備。NMR(CDC13) 3.93-4· 10(m，2H); 3.30-3.42(m， 3H); 1.2(M.80(m，11H); 0.95-1.00(t，3H)。（DCI/NH3)/ MS: 173 (M+H) + ; 190(M+NH4)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 如
.IT c
OMe 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
實施例1282B 根據實施例U90D的程序用實施例1282A與4 -溴曱基-2-(2-甲基苯基）苯曱酸甲酯之間的反應製備。NMR(CDC13) 7.93-7.98(m，lH);7.40-7.45(m，lH);7.20-7.30(m，4H);7.08-7.12(m, 1H); 4.50-4.65(m, 2H); 3.95-4.05(m, 2H); 3.60(s, 3H); - 594- 本纸k尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公嫠） 54l3〇2 Λ7 克、發明説明（592 ) 3.3〇-3.45(m5 3H); 3.12-3.30(m, 2H); 2.06(s, 3H); 1.30-1.80(m? 11H); 0.92-0.96(t，3H)。（DCI/NH3)/ MS: 411 (M+H)+; 428 (?vl+NH4)+。
C
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe C〇2Me
實施例1282C ^44-(1-(4-四氫哌喃基）戊氧甲基）-2-(2-曱基笨基）苯甲醯 基1甲硫胺酸，曱酯 根據實施例1258C的程序用1282B製備。NMR(CDC13) 7.82-8.00(m，lH);7.38-7.42(m，lH);7.15-7.36(m，5H);5.83-5.92(m，1H); 4.50-4.65(m，2H); 4·50-4·68(ιη，3H); 3.94-4.02 (m? 2H)； 3.65(s, 3H); 3.25-3.42(m? 2H)； 3.10-3.20(m? 1H); 1.22-2.〇〇(m，18H); 0.88-0.92(t，3H)。（DCI/kH3)/ MS: 542 (M+H) + ; 559 (M+NH4)+。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
SMe 、C〇2Li 595- 本纸掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公茇） 541302 Λ' Ε： 五、發明説明（593 )
實施例 1282(A-24161JQ 四氫哌喃D戊氧曱基^醯 基1曱硫胺酸，經鹽 根據實施例1178J的程序用1282C製備。NMR ιΗ ^
MeOH): 7.6-7·7(1Η，m); 7·4_7·5(1Η，m); 7·〇5_7·4(6Η，m;. 4·5-4·7(2Η，m); 4·25(1Η，m); 3·9-4·0(2Η，m); 3·2_3 4(3Η，叫: (3Η，s); 2·25(1Η，s); 1.3-2·2(20Η，m); ·〇·85-〇.95(3Η，m) / ESI㈠/MS: 526 (M-Li)。
OH
實施例1283A 根據實施例129 1C的程序用實施例1279B與溴化苯基鎂之 間的反應製備。NMR(CDC13) 7.20-7·30(m，5H); 4.3 6-4.41(m， 1H); 3.83-4.08(m，2H); 3.22-3.42(m，2H); 1.05-2.0〇(m，5H)。 (DCI/NH3)/MS: 193 (M+H) + ; 210 (M+NH4)、· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —«.
、1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印^
〇Me 實施例1283B -596- 冬纸張尺度適用中國國家標辛（CNS ) A4規格（210X 297公浼） 541302 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 五、發明説明（594 ) 根據實施例1290D的程序用實施例1283a與4 -溴曱基-2-(2-曱基苯基）苯甲酸曱酯之間的反應製備。NMR(CDC13) 7.20-7.30(m，5H);4.36-4.4l(m，iH);3.83-4.08(m，2H);3.22-3.42(m，2H); 1.05-2.00(m，5H)。（DCI/NH3)/ MS: 193 (M+H)十; 210 (M+NH4)十。 SMe
CO2M e t施例1283C 四氫哌喃基氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯 基1曱硬胺酸，叙鹽 根據實施例1258C的程序用1283B製備。NMR(CDC13) 7.92-7.92(m，1H); 7.13-7.41(m，10H); 7.12(s，1H); 5.88-5.96 (m，1H); 4.53-4.70(m，1H); 4.22-4.50(m，2H); 3.80-4.02(m， 3H); 3.65(s3 3H); 3.20-3.42(m? 2H); 1.02-2.20(m? 15H)。 (DCI/NH3)/ MS: 562 (M+H) + ; 579 (M+NH4)+ 0
SMe 、⑶ 2Li ---------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
*1T ,«1 (210X 297公釐） 表纸張尺度適用中国國家標毕（CNS ) A4規格 541302
經濟部中央標準局負工消费合作社印製 Λ7 D 1 五、發明説明（595 ) 實施例 1283(A-2416@ 1-[4-( 1-(4-四氫哌喃基）芊氧甲基）-242-甲基笨基）苯曱醯 基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1282C MeOH) 7.6-7.7(lH, m); 7.1-7.4(12H, m); 4.3-4.5(2H? dd); 4·2-4·3(1Η，m); 4.1(1H，m); 3.8-4.0(2H，dd); 3.3-3.4(2H，s); 2·15(1Η，s); 1.75-2.1(9H，m); 1.6-1.65(1H，m); 1.2-1.65(2H， m); 1.1-1·2(1Η，m)。（ESI㈠/ MS: 546 (M-Li)。 SMe C〇2Me
實施例1288A N44VM4-六氫唯^啶基）戊氧甲基V2V2-曱基苯基）苯甲醯 基1甲硫胺酸，鋰鹽 一 將128 9E(0.40克，0.625毫莫耳）100毫升曱醇溶液用無水 氣化氫氣體予以飽和。在室溫下攪拌所得溶液1 〇小時。 於眞空脱除甲醇後’用飽和NaHC〇3處理剩餘物，再用 EtOAc萃取，以食鹽水萃洗，且以MgS〇4脱水。蒸掉溶劑 而得 0.32 克標題化合物（95%)。NMR(CDC13) 7.82-8.00(m， 1H); 7.38-7.42(m, 1H); 7.18-7.24 (m3 4H); 7.18(s? 1H); 5.83-5.93(m，1H); 4.50-4.70(m，3H); 4.1(M.20(m，2H); 3.65(s，3H); -598 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) 規格（210X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本百()
541302 Λ7 Γ>Ί υ， 五、發明説明（596 ) 3.18-3.22(m，1H); 2.57-2.70(m，2H); 1.20-2.20(m，21H); 0·88· 〇.94(t，3H)。（DSI/NH3)/MS: 541 (M+H)+。 SMe
'C〇2U 實施例 1288(A-24550^[— 六氫吡啶基）戊氧甲基曱基苯基）苯甲醯 基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1278J的程序用1288E 製備。NMR1H(d4-MeOH): 7.6-7.7(lH5 m); 7.4-7.5(lH, m); 7.1-7.3(6H? m); 4.84 (2H, s); 4.2-4.3(lH, m); 3.3(1H, m); 3.1-3.2(2H5 m); 3.55-(2H, m); 2.15(1H, s); 1.5-2.1(16H? m)； 1.3-1.5(5H? m); 0.9 0.95(3H，m)。ESI(-)/MS: 587 (M+H) 533。 7 y- 〇
(3〇2曰 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 實施例1289A 將卜六氫吡畊甲酸乙酯（7.85克，5〇毫莫耳），二碳酸二 第三丁醋（13.1克，60毫莫耳）在6〇毫升丁HF中的混合物用 氫氧化鈉（2.4克，60毫莫耳）/15毫升水處理。3 0分鐘後， TLC顯示沒有任何丨_六氫吡哨甲酸乙酯留下。反應混合物 -599- 本纸fe·尺度適用中關家標辛（CNS ) Μ規格（2!{)χ297公兹） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 541302 Λ 7 pi 五、發明説明（597 ) 經由100毫升乙醚稀釋後，以NaHC〇3溶液萃洗，再以無水 MgS04脱水。剩餘物經眞空蒸餾而得10.2克標題產物 (80%)。NMR(CDC13) 4.10-4.20(q，2H); 3.94-4.10(m，2H); 2.78-2.90(m，2H);2.38-2.50(M，lH);1.80-1.94(m，2H);1.50-1.70(m，1H); 1.45(s，9H); 1.20-1.28(t，3H)。（DSI/NH3)/MS: 258 (M+H)+; 275 (M+NH4)+。
實施例1289B 根據實施例129 IB的程序用實施例1291A製備。 NMR(CDC13) 9.84(s? 1H); 3.92-4.10(m, 2H); 2.82-3.00(m? 2H); 2.18(m，2.48(m，lH); 1.93(m，2H); 1.50，1.70(m，2H); 1.45(s， 9H)。（DSI/NH3)/MS: 214 (M+H)十；23 1 (M+NH4)+。
實施例1289C 根據實施例1291C的程序用實施例1289B與溴化丁基鎂之 間的反應製備。NMR(CDC13) 4.10-4.28(m，2H); 3.34-3.44(m， 1H); 2.60-2.70(m，2H); 1.15-1.80(m，20H); 0.88-0.94(t，3H)。 (DSI/NH3)/MS: 272 (M+H) + ; 287 (M+NH4)+。 -600- 本纸伕尺度適用中國國家標準（<：?^)六4規格（210'乂 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
^1302
五、發明説明（598 )
實施例1289D 根據實施例1290D的程序用實施例1289C與4-溴曱基-2-(2-甲基苯基）苯曱酸甲酯之間的反應製備。NMR(CDC13) 7-94-8.00(^,^):7.38-7.42(111,11^7.18-7.24(111,41^7.05-7 i0(m，1H); 4.50-4.68(m，2H); 4.10-4.20(m，2H); 3.60(s，3H); 3-18-3.22(m, 1H); 2.57-2.70(m, 2H); 2.04(s, 3H); 1.15-1.80(m, 2〇H); 0.88-0.94(t，3H)。（DSI/NH3)/MS: 510 (Μ+ΗΓ; 527 (m+nh4)、 ---------#1 (讀先閏讀背面之、注意事項再填寫本頁 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
實施例1289E N二[4_(Ιΐί1：_(Ν-第三丁氧羰基）六氫吡啶基）戊氧甲基）_2-甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 -601 - 本纸&尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公釐） ^1302 A7 ___B?__ 五、發明説明（599 ) 根據實施例1258C的程序用1289D製備。NMR(CDC13) 7.82-8.〇〇(m，1Η); 7·38-7 42(m，m); 7.18-7.24(m，4H); 7.18(s， 1H); 5.83〇.93(m, 1H); 4.50-4.70(m5 3H); 4.10-4.20(m5 2H); 3-65(s? 3H)； 3.18-3.22(m5 1H); 2.57-2.70(m, 2H); 1.20-2.20(m, 3〇H); 〇·8Μ)·94(ί，3H)。（DSI/NH3)/MS·· 640 (M+H)+; 657 (m+nh4)、
實施例 1289(A-245499) 第三丁氧羰基）六氫吡啶基）戊氧甲基）-2-(2-甲基苯基）笨曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽、 經濟部中央棕準局員工消费合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實施例1178J的程序用1289E 製備：NMR1H(d4-MeOH): 7.6-7.7(1Η; m); 7.4-7.5(lH, m); 7.1-7.3(6H? m); 4.84 (2H，m); 4.2-4·3(1Η，m); 4.1-4.2(2H，m); 3.2(1H，m); 2.6-2.8 (2H，m); 2·15(1Η，s); 1.2-2.1(30H，m); 0.9-0.95(3H，m)。 ESI㈠/MS: 633 (M+H)。
本纸張尺度適用中囯國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（6〇〇 )
實施例1290A 根據實施例1291C的程序用實施例1291B與溴化第三-丁 基鎂之間的反應製備。NMR(CDC13) 7.78-7.82(m，2H); 7.10-7.30(m，3H);3.88-3.90(m，2H);3.05-3.10(m，lH);2.20-2.35(m，2H); 1.60-1.85(m，8H); 0.90(s，9H)。(DSI/NH3)/MS: 312 (M+H) + ; 329 (M+NH4)、
OMe
實施例1290B 根據實施例1290D的程序用實施例1290A與4-溴曱基-2-(2-甲基苯基）苯甲酸甲§旨之間的反應製備。NMR(CDC13) 7.92-7.99(m? 1H); 7.72-7.80(m3 2H); 7.45-7.62(m? 3H); 7.38-7.42(m，1H); 7.10-7·28(ιη，6H); 4.50-4.70(m，2H); 3.88'3·90 (m，2H); 3.60(s，3H); 2.80-2.84(m，1H); 2.10-2.30(m，2H); 2.05(s，3H); 1.60-1.85(m，8H); 0.90(s，9H)。（DSI/NH3)/MS: 567 (M+NH4)+ 0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) i#
、1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印絮
SMe -603- Λ纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（6〇1 )
實施例1290C U~llC2,2-二甲基苯續酿基）六氤峨淀基）丙氧曱 基）-2-(2-•甲基苯基）苯曱醯基1曱硫胺酸，甲醋 根據實施例1258C的程序用1290B製備。NMR(CDC13) 7.92-7.99(111, 1H); 7.72-7.80(m, 2H); 7.45-7.62(m? 3H); 7.38-7.42(m? 1H); 7.10-7.28(m, 6H); 5.90-5.95(m, 1H); 4.50-4.72 (m5 3H); 3.78-3.90(m, 2H); 3.65(s, 3H); 2.80-2.84(m, 1H); 2.00-2.30(m，10H); 1.7-2.0(m，2H); 1.6(M.85(m，4H); 0.90(s， 9H)。（DSI/NH3)/MS: 681 (M+H) + ; 698 (M+NH4)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例 1290(A-241624) SMe sC02Li 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ 1^-「4-(2,2-二曱基-1_(4-(1^-苯確醯基）六氫。比咬基）丙氧甲 基）-2-(2-甲基笨基）苯甲醯基1曱硫胺酸'鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1290E 製備。NMR1H(d4-MeOH): 7.7-7·8(2Η，m); 7.5-7.7(4H，m); 7.2-7·4(7Η，m); 4.84 (2Η，m); 4.2-4.3(1Η，m); 3.8(2Η，s); 2·9(1Η，s); 1·6-2·3(18Η， m); 0·9(9Η，s)。ESI㈠/MS: 665 (M-Li)。 604 本纸張尺度適用中国國家標李（CNS ) A4規格（210X 297公茇） 541302 Λ. Β" 五、發明説明（6〇2
硫胺酸，鋰鹽 ---------#! (锖先閱讀背面之注意事項再填荇本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1-環己基己-2-醇 - 於實施例l3〇8C產物（463毫克，3·3毫莫耳），氯化銅⑴ (33亳克，〇·3毫莫耳）與氯三曱基矽烷（460微升，3.6毫莫耳) 在THF(11耄升）中的溶液内在〇 °C下加入2.0M氣化丙基鎂 /EhO溶液（2.0毫升，4.0毫莫耳）。攪拌15分鐘後，於反應 容器内加入2N HC1溶液並用Et〇Ac(2X)萃取該混合物。合 併有機相，脱水（MgSCU)和濃縮。釗餘物經層析分離（氧化 矽凝膠’·己烷/EtOAc，1 : 20)而得透明油狀標題化合物。 -605- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公浼) 541302 Λ7 五、發明説明（6〇3 MS(CI/NH3) m/z: (M+NH4)+ 202
〇Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1303B 環己基-2-己氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醢基1甲 硫胺酸甲酯 以類似於實施例1308F中所述方式反應實施例1303A產物 (355毫克，1.9毫莫耳）/DMF(250微升），實施例1308E產物 (845毫克，2.3毫莫耳）/DMF(500微升），和NaH，60%礦油 中分散液（85毫克，2.1毫莫耳）/DMF(250微升）。將粗剩餘 物層析分離（氧化矽凝膠；Et〇Ac/己烷，1 : 40)而得透明油 狀標題化合物（170 毫克，21%)。MS(CI/NH3) m/z; (Μ+ΗΓ 423 ° 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
OMe -606- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
541302 A7 五、發明説明（604 )
實施例1303C !^-『4-(1-環己基-2-己惠曱基）-2-(2-甲基苯基）苯甲接基1甲 硫胺酸甲酯 以類似實施例608C中所述方式將實施例13〇3B產物（170 毫克，0.4毫莫耳）皀化。然後用該粗產酸與EDCI(95毫克， 0.5毫莫耳），Hobt(55毫克，〇.4毫莫耳），（L)-甲硫胺酸曱 酉旨鹽酸鹽（83毫克，0.4毫莫耳）與NMM(70微升，0.6毫莫耳） 在DMF(1.5毫升）内以類似實施例608D中所述方式反應。 粗剩餘物經層析分離（氧化碎凝膠；EtOAc/己燒，1·5)而得 透明油狀標題化合物（96毫克，43%)。MS(CI/NH3) m/z; (M+H)+ 554。 〇 ---------— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
里施例13 Ο 3 D 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 環己基·2 -己氧j基-甲基苯基）表甲酷基1甲 gjF酸，鋰鹽__ 用實施例13 03 C產物（91毫克，0·16毫莫耳）與氫氧化鋰一 水合物（7毫克，〇 17毫莫耳）以類似實施例608E中所述方 式反應而得標題化合物。4 NMR (DMS〇-d6，300 MHz) d -607- 本纸疚尺度適用中國國家標毕（CNS ) A4^格（210'犬297公釐） 541302 五、發明説明（6〇5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.81-0·90〇, 5H)，1.05-1.70(m，21H)，1.91-2·03(ιη，5H)，2.16 (m，1Η)，3.41(複線，埋在水譜峯内，1Η)，3.63 (m，1Η)，4.47(d， J =12.5Hz，lH)，4.57(d，12.5Hz，lH)，6.95(m，lH)，7.08-7.25(m，4H)。7.36(d，J=8.5 Hz，1H)，7.51(d，J=8 Hz，1H);MS (APCI(-)) m/z: (M-H)· 538;元素分析C32H44LiN04S · 1.50 H20 計算値：C，67.11; Η，8·27; N，2.45。實測値：C，67.13; H，7.84; Ν，2·22。
實施例 1304(A-260016) 1^「4-(3-環己^-1-甲氧基丙-2-氧曱基）-2-(2-曱基苯基）苯 甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
實施例1304 A 3 -環己基丙-2-醇 -608- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 Λ： 五、發明説明（606 ) 將實施例13〇8C產物（6〇〇毫克，4 3毫莫耳）/DM[F(4.0毫升） 在周溫下加入DMF(4.5毫升γιοΜ甲氧化鋰/Me〇H(4.5毫 升’ 4.5¾莫耳）溶液中。將該混合物在65i下加熱1 8小時 後’冷卻到周溫。於該混合物中加入2N HC1溶液接著用 EtOAc(2X)萃取。合併有機相，脱水（MgS〇4)並濃縮。剩餘 物經層析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 10)而得透明 油（505 毫克，68%)。4 NMR (CDC13,300 ΜΗζ) β 0.77-l.〇〇(m，2Η)，1·11-1·84(ιη，8Η)，3.20(dd，J=8，9·5 Ηζ，1Η)， J.38(dd，J=3, 9·5 Ηζ，1Η)，3.39(s，3Η)，3.90(m，1Η)。 C讀先閱讀背面之注意事項鼻填寫本買)
訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
實施例1304B 己基-1-曱氧基丙-2-甚氧甲基）-2-(2-曱某芨D 苯甲醯基〗甲硫胺酸甲酯 以類似實施例1308F中所述方式反應實施例1304A產物 (250毫克，1.4毫莫耳）/DMF(1.4毫升），實施例1308E產物 (622毫克，1.4毫莫耳）/DMF(1.5毫升），和NaH，60%礦油中 分散液（70亳升，1.7毫莫耳）/dMF(4毫升）。耝剩餘物經層 析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 20)而得透明油狀 -609- ' —_ -————一-__________— 一—一--- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A<4規格（21〇x 297公釐） 541302 A7 B7 五、發明説明（607 ) 標題化合物（201毫克，34%)。MS(CI/NH3) m/z; (M+H)+ 411。
實施例1304C 環己基-1-甲氧基丙-2-基氧甲基）-2-(2-甲基苯基） 笔曱醯基1甲硫胺酸甲酯 以類似實施例608C中所述方式皀化實施例1304B產物 (193毫克，0.47毫莫耳）。粗產酸再與EDCI(126毫克，0.66 毫莫耳），Hobt(70亳克，〇·52毫莫耳），（L)-甲硫胺酸甲酯 鹽酸鹽（113毫克，0.56毫莫耳）與NMM(95微升，0.85毫莫 耳）在DMF(2.0毫升）中以類似實施例6〇8D中所述方式式反 應。祖剩餘物經層析分離（氧化矽凝膠.；Et〇Ac/己烷，1 : *0而彳寸透明油狀標題化合物（2〇4毫克，8〇%)。ms(ci/NH3) m/z: (M+H)+ 542。 (讀先閱讀背V0之注意事項再填寫本頁) 經濟部中炎標準局貝工消费合作社印繁 〇
0· 610- 本雜尺度適财關家辟（CNS )⑽見格（公 1302 Λ 7 0*7 五、發明説明（608 )
實施例1304D N-f4-—(3-環氧基丙-2-氧曱基）-2-(2-曱基笨基）笨 见Μ基1曱硫胺酸，鋰鹽 用實施例1304C產物（195毫克，0.36毫莫耳）與氫氧化鋰 一水合物（16毫克，〇·38毫莫耳）以類似實施例6〇8£中所述 方式反應得標題化合物。NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) β 0.72-1.41(m，9Η)，1.5(M.77(m，9Η)，1.80-2.03(m，6Η)，2·15 (m，1H)，3.24(s，3H)，3.55-3.75(m，2H)，4.53(d，J=12.5 Hz，1H)， 4.68(d，J=12.5 Hz，1H)，6.96(m，1H)，7.10-7.27(m，4H)，7.36(d， J=8 Hz, 1H), 7.52(d, J=8 Hz, 1H);MS (APCI(-)) m/z: (M-H)* 526;元素分析 C30H40LiNO5S * 0.90 H20計算値：C，65.53; Η，7·66; Ν，2·55 ° 實測値·· c，65.49; H，7.43; N，2.46。 ---------#i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
-611 - 本紙伕尺度適用中国國家標孪（CN:S ) Α4規格（210X 297公犮） 541302 B7 五、發明説明（609 )
實施例1305A 3-環己基-1-丙氧基丙-2-醇 用實施例1308C產物（600毫克，4.3毫莫耳）/DMF(4.5毫 升），正丙醇（336微升，4.5毫莫耳）/DMF(4.5毫升）與NaH， 60%礦油分散液（200毫克，5·0毫莫耳）/DMF(10毫升）依類似 實施例1308D中所述方式反應。剩餘物經層析分離（氧化矽 凝膠；Et〇Ac/己燒，1 ·· 10)而得淡黃色油狀物（58 1毫克， 67%)。MS(CI/NH3) m/z: (M+NH4)+ 218。
實施例1305B N_『4-(3-¾己基_1_丙氧基丙_2-基氧甲基）-2-(2 -曱基苯基） 苯曱醯基1曱硫胺酸甲g旨 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用實施例13 05八產物（3 00毫克，1.5毫莫耳）/0“^(1.5毫 升），實施例1308E產物（650毫克，1.8毫莫耳）/DMF(2.5毫 升）和NaH，60%礦油中分散液（75毫克，1.8毫莫耳）/DMF(4 毫升）以類似實施例1308F中所述方式反應。耝剩餘物經層 析分離（氧化矽凝膠；Et〇Ac/己烷，1 : 20)而得透明油狀標 題化合物（344毫克，52%)。MS(CI/NH3) m/z: (Μ+ΝΗ4Γ 456。 -612- 本纸張尺度適用中國國家標孪（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 541302 % - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（61〇 )
實施例1305C N44-(3-環己基-1-丙_氧基丙-2-基氧甲基V2J2-曱基苯基） 苯甲基1甲硫胺酸甲酯 以類似實施例6〇8C所述方式皀化實施例π〇6Β產物（334 毫克，0.8毫莫耳）。然後用粗產酸與edCI(2 15毫克，1.1毫 莫耳），Hobt(120毫克，〇.9毫莫耳），（L)_甲硫胺酸曱酯鹽 酸鹽（190毫克，1.0毫莫耳）和NMIvI(160微升，1.4毫莫耳） 在DMF(3.0毫升）中以類似實施例6〇81)所述方式反應。粗剩 餘物經層析分離（氧化矽凝膠；Et〇Ac/己烷，1 : 4)而得透 明油狀標題化合物DU毫克，49%)。Μ§(α/ΝΗ3) m/z·· (iM+H)十 570。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1# 訂 541302 五、發明説明（611 ) — 實施例1305D 棊丙-2-氧 1萎 曱醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 用實施例1305C產物（218毫克，0.38毫莫耳）與氫氧化叙 一水合物（1 8毫克，0.40毫莫耳）以類似實施例608E所述方 式反應而得標題化合物。1H NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) β 0.74-0.92(m，5Η)，1.00-1.74(m，16Η)，1.78-2.03(m，6Η)，2.15 (m，1H)，3.29-3.45(m，4H)，3.55-3.70(m，2H)，4.55(d，J=12.5 Hz，1H)，4.69(d，J=12.5 Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.10-7.25(m， 4H)，7.35(d，J=7.5 Hz, 1H)，7.52(d, J=8 Hz, 1H); MS (APCI㈠) m/e: (M-Η)· 554;元素分析 C32H44LiN05S · 1.25 H2〇計算値： C，65.79; H，8.02; N，2.40。實測値：C，65.79; Η，7·72; Ν，2·30。 ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-614- 本纸&尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 五、發明説明（612 )
f施例1306A (S)-3-環己基-1-(卜_甲_基乙氧基）丙 用實施例1308C產物（600毫克，4.3毫莫耳）/DMF(4 5毫 升），2-丙醇（348微升，4·5毫莫耳）/DMF(4.5亳升）與]^]^， 60%礦油中分散液（200毫克’ 5.0¾莫耳）/dmf( 10毫升）依 實施例13 08D所述類似方式反應。粗剩餘物經層析分離（氧 化碎凝膠；EtO Ac/己燒，1 : 12)而得透明油狀物（3 η毫 克，34%)。MS(CI/NH3) m/z: (M+NH4)+ 218。
實施例1306B
[4-丨篆己基甲氧乙氧基）丙-2_€蓋甲基 甲基苯基）苯甲酸曱1 經濟部中央標準扃員工消费合作社印裝
用實施例1306A產物（300毫克，1.5毫莫耳）/DMF(4 5毫 升），實施例1308E產物（659毫克，1.8毫莫耳）/DMF(4 5毫 升）’和NaH ’ 60%確油中分敎液（72毫克，1.8毫莫耳）/DMF (3毫升）以類似實施例1308F中所述方式反應。粗剩餘物經 層析分雖（氧化石夕凝膠；Et〇Ac/己烷，} : 2〇)而得透明油狀 標題化合物（356 毫克，54%)。MS(CI/NH3) ‘（m+h) + -615- 尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公茲） 541302 Λ7 R7 1 '發明説明（613 ) 439
ίί ,〇Me 實施例1306C N-〖4-KSV3·環己某-1-Π-曱氧乙氧基）丙-2-基氧甲基）-2-(2-曱基笨基）苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 以類似實施例608C所述方式皀化實施例1306B產物（350 毫克，0.8毫莫耳）。然後用粗產酸與EDCI(215毫克，1.1毫 莫耳），Hobt(120毫克，0.9毫莫耳），（L) -曱硫胺酸曱g旨鹽 酸鹽（192毫克，1.0毫莫耳）與NMM(160微升，1.4毫莫耳）在 DMF(2.5毫升）中以類似實施例608D中所述方式反應。粗剩 餘物經層析分難（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷' 1 : 4)而得透 明油狀標題化合物（176毫克，38%) ; MS(CI/NH3) m/z: (M+H)+ 570。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
S. ,σ Lr 〇 本纸張尺度適用中S國家標李（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 541302 五、發明説明（614 )
實施例1306D N-丨4-『（S)-3-環己基甲氣乙氧基）丙-2-氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 用實施例1306C產物（166毫克，0.29毫莫耳）與氫氧化鋰 一水合物（13毫克，0.31毫莫耳）依實施例608E中所述類似 方式反應而得標題化合物。b NMR (DMSO-d6, 300 MHz) β 0.73-1.44(m，16Η)，1·5(Μ·74(πχ，6Η)，1.78-2.03(m，6Η)， 2.15(m, 1H), 3.30-3.59(m, 4H), 3.67(m, 1H)? 4.55(d, 1=12.5 Hz, 1H)，4.69(d，J二 12·5 Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.10-7.25(m， 4H)，7.35(d，J二7 Hz，1H)，7.52(d，J=8 Hz，1H); MS (APCI㈠) m/z: (M-H)- 554;元素分析 C32H44LiN〇5S · 0.70 H2〇計算値： C，66.92; Η，7·97; Ν，2·44。實測値·· C，66.97; H，7.76; Ν，2·31。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1307Α 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 (SVW第三丁氣基V3-環己基··丙-2-醇 根據 Alan Armstrong et al.，Tetrahedron Letters 1988，29.: 2483-2486所述程序製備（S)-1-(第三丁氧基）-3-環己基-丙-2-醇。於（S)-3-環己基-1，2-丙二醇（540毫克，3.4毫莫耳）和 第三丁基2,2,2-三氯乙醯胺（670微升，3.8毫莫耳）在環己烷 (7毫升）中的溶液内於周溫下添加三滴三氟化硼/乙鍵。於 攪拌2 1小時後，在反應混合物中加入飽和NaHC〇3溶液並 用Et〇Ac(2X)萃取該混合物。剩餘物經層析分離（氧化矽凝 -617- _ 本纸&尺度適用中国国家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 541302 五、發明説明（615 ) 膠EtOAc/己烷，1 ·· 10)而得透明油狀物（235毫克，32%)。 !H NMR (CDC13, 300 MHz) cy 0.79-1.01(m, 2H), 1.12-1.53(m, 6H)，1.20(s，9H)，1.58-1.84(m，5H)，3.12(dd，J=9, 9 Hz，1H)， 3.35(dd，J二3，9 Hz，1H)，3.81(m，1H); MS (CI/NH3) m/z: (M+H). 215。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 K(S)-1-第三丁氧基-3-環己基丙-2-基氧甲基1-2-(2-甲基_ 苯基）苯曱酸甲酯 用實施例1307A產物（226毫克，1.0毫莫耳）/DMF(l.〇毫 升），實施例1308E產物（460毫克，1.3毫莫耳）/DMF(3.〇毫 升），和NaH，60%礦油中分散液（51毫克，1、3毫莫耳）/DMF (3毫升）依實施例1308F中所述類似方式.反應。粗剩餘物經 層析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 15)而得透明油狀 標題化合物(185毫克，39%)。MS(CI/NH3) m/z: (Μ+ΗΓ 47〇。
〇Me 訂 «1
〇Me 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ 297公發） 541302
A 五、發明说明（616 ) f 施例 1307Γ. N：Hii(S):丨二第二丁氧基-3-環己某而_2-氧甲基卜2-(2-曱基 I.基）苯基1甲硫胺酸，甲酯 以實施例608C所述類似方式皀化實施例13〇7B產物（18〇 笔克，0.40¾莫耳）。然後用該粗產酸與edci(ii〇毫克， 0.56毫莫耳），Hobt(6G毫克，0.44毫莫耳），叫甲硫腔酸曱 @日鹽酸鹽（100¾克’048毫莫耳）與nmm(8◦微升m毫莫 耳）在DMF(2.0毫升）中依實施例6〇8d中所述類似方式反 應，剩餘物經層析分離（氧化矽凝膠；Et0Ac/己烷，丄： )知透月/由狀標題化合物（84毫克，36%) ; MS(CI/NH3) m/z: (Μ+ΗΓ 584。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) L0
〇' Lr 、11 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製
重施例1307D 環己基丙-2-氣甲某卜1(2-甲基 ^ 基1甲硫胺酸，鋰鹽 用只犯例lJ〇7c產物（77毫克，〇13毫莫耳）與氫氧化鋰一 水合物（6客丄 毛兄’ 丨4毫莫耳）依實施例608E所述類似方式 反應而得標是g彳卜人 , -〜化合物。！h NMR (DMS〇-d6, 3〇〇 ΜΗζ) π 本纸疚尺度適用中國國家標毕 -619 (CNS ) /\4規格（2丨0X 297公浚） 541302 Λ7 五、發明説明（617 〇.75-1.20(m，19H)，1·57-1·74(ιη，6H)，1.80-2.〇3(m，6H)，2.15 (m，1H)，3.26-3.41(m，2H)，3.50(m，1H)，3.67(m，iH)，4.55(d， J=13Hz，lH)，4.70(d，J=：i3Hz，lH)，6.95(m，iH)，7.i2-7.25(m，4H)，7.35(m，1H)，7.52(d，J=8 Hz，1H); MS (APCI㈠) m/z: (M-H)_ 568;元素分析 C33H46LiN〇5S · 1.80 H2〇計算値： C，65.17; Η，8·22; Ν，2·30。實測値：C，65.12; H，7.77; N，2.34。
OBu 實施例 1308(A-260015)
C〇2Li SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .1#. 環己基-1-丁氧基丙-2-氧曱基甲基苯基）笨 甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
、\'5 經濟部中戎標孪局負工消費合作社印裝 實施例1308A (SV3-環己基乳酸 於（S)-3-苯基乳酸（20克）/乙醇（250毫升）溶液中加入5。/〇銘 /氧化鋁（2.5克），並在4大氣壓Kb下搖動反應2 4小時。過 濾反應，並濃縮而得白色固體產物（〜20克）。4 NMR (300 MHz, CDC13) (ί 〇.86-1.07(m, 2H), 1.08-1.39(m，3H)， 154-1.91(1X1，9H)，4.33(dd，J=9.3，3·6 Hz，1H) 0 MS(CI/NH3) 620- 本纸 浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格 (210X 297公釐） 541302 A7 ΓΛ — D ·' 五、發明説明（618 ) m/e: (M+NH4)+ 190 〇
實施例1308B (S)-3-環己基-1,2-丙二醇 於（S)-j-環己基乳故（15克）THF(100毫升）溶液中在〇°c下 加入1M BH3_THF(130毫升），並將反應熱到周溫。5小時 後，用水/THF(1 : 1，100毫升），接著1M K〇H(1〇〇毫升）謹 愼地驟止反應。將反應濃縮，用水（2〇〇毫升）稀釋，及用 EtOAc萃取（3X150毫升）。有機萃取液經食鹽水（1〇〇毫升） 萃洗後，脱水（MgSCU)，過濾和濃縮而得無色油狀物（14兄）。HNMR(300 MH:z，CDCl3)d 0.80-1.04(m，2H)，1.05-2.00(m，13H)，3.4l(dd，>ΐ〇·8, 7·5 Hz, 1H)，3.64(dd，】=10.8, 2.7 Hz，1H)，3.84(m，1H)。MS(CI/NH3) m/e: 176。
(請先Μ讀背vB之注意事項再填寫本頁) 乂'5 經濟部中央標準局員工消费合作社印繁 實施例1308C 己基甲基環氧乙烷 於（S)-3-環己基]，2-丙二醇/CH2cl2溶液中加入三乙胺（66 4升）’ 2,4,6-三異丙基苯磺醯氯〇15克），與DM[aP(0.386 克）。1 4小時後，用乙鲢稀釋反應，冷卻到〇。〇，濾過矽 澡土及濃縮。將剩餘物溶在乙醇（100毫升）中，並加入1Μ Na〇H(32毫升）。3〇分鐘後，將反應小心地濃縮，用水（1〇〇 -621 - 本纸&尺度適财SIS家辟（CNS ) A4規格（210X 297公沒) 541302 Λ7 cre 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 五、發明説明（619 毫升）稀釋及萃取到乙醚内（3 X 50毫升）。有機萃取液輕貪 鹽水萃洗（20毫升）後，脱水（MgSCU)，過濾及濃縮而得么 色芳香油（3.3 克，75%)。"H NMR (300 MHz，CDCl3)d 〇·9〇 L〇9(m，2Η)，1·1〇-ΐ·85(ιη，11Η)，2.43(dd，J=5.1，2·7 Ηζ，lH) 2.75(dd，J=5.1; 4·5 Ηζ，1Η)，2.94(m，1Η)。 ’ 〇Bu
實施例1308D (S)-環己基-1-丁氧基-2-丙醇 將正丁醇（2·2毫升）溶在DMF(50毫升）中接著加入NaH (0.49克60%油分散液）。在停止冒氣後，加入（S)-環己基甲 基環氧乙烷（實施例1308C，0.86克）並在周溫下攪拌反應 整個晚上。將反應熱到60°C 1小時後，冷卻並經由倒在水 (500毫升）中予以驟止。混合物經乙醚/己烷（1 ·· 1，3 X 150 毫升）萃洗後，有機層以食鹽水（100毫升）萃洗，脱水 (MgSCU)，過濾和濃縮。剩餘物經氧化矽凝膠層析術用 7.5% Et〇Ac/己燒純化而得無色油狀物（1.07克，81%)。4 NMR (300 MHz, COC\3) δ 0.80-1.02(m, 2Η), 0.92(t5 J-7.5 Hz, 3H)，1.06-1.83(m，16H)，2.27(brd，J=2.4 Hz，1H)，3.20(dd， J=9.6，8·1 Hz，1H)，3.38-3.53(m，3H), 3.82-3.92(m，1H)。 MS(CI/NH3) m/e: (M+NH4)+ 232。
OMe -622 - 本纸ft尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） if先閱讀背面之注意事硕再填寫本頁)
541302 Λ7
五、發明説明（62〇 ) 實施例1308F. 七透曱基_2-(U基苯基）茇甲酷帀酷 將三苯膦（5.16克），和咪唑（1·34克）溶在3 ··丨乙醚：乙腈 (80¾升）内’並將反應冷卻到〇°c。於激烈攪掉 入 破（5 · 0克），並將反應熱到周溫。1小時後，再將反應冷卻 到0Ϊ且加入4-羥曱基-2-(2-曱基苯基）苯甲酸甲酯（實施例 1178C，4.6克）/乙醚（20毫升）溶液。在周溫4小時後，用己 燒/乙挺（1 . 1，200愛升）稀釋反應並過遽。遽液經稀 NasSO3溶液萃洗到無色後，用水萃洗（2 X 5〇毫升）。有機萃 取液以鹽水（20毫升）清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。 殘餘物經氧化矽凝膠層析術用1 〇〇/。EtoAc/己燒洗提純化而 得淡黃色油（4.7克）其在冷凍器中慢慢地結晶。NMR (300 MHz, CDC13) 2.06(s, 3Η), 3.60(s, 3H)? 4.45(ABq JAB=9.7Hz，AvAB=6.7Hz，2H)，7.03(brd，J=6.6Hz，lH)，7l7- 7.29(m，4H), 7.41(dd，J=8.1，1.6Hz，1H)，7.90(d，J=8.1Hz， 1H)。MS (CI/NH3) m/e: (Μ+ΝΗ4Γ 384。
結濟部中央榡準局員工消t合作、社印¾ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂 〇Bu
實施例1308F 4-(3-環己基-1-丁氧基丙-2-基氧甲J〇-2-(2-甲基茉^ 酸曱醋 於（S)-3-壤己基-1-丁氧基-2 -丙醇（貫施例1308D，1.0克）/
η Λ J 千 丁 /TJ M 反 < / T -623- § 541302
C O 2 Μ ί 〇巳u 實施例1308G 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基 產 B7 五、發明説明（621 ) DMF(15毫升）溶液中加入NaH(0.184克，60%油分散液）° 1 5分鐘後，將反應冷卻到〇 T，並加入4 -破甲基-2-(2-甲 基苯基）苯甲酸曱酯（實施例13 08E，1.54克）。45分鐘後’ 將反應倒在水（150毫升）中，並用EtOAc萃取（2X75毫升）。 有機萃取液以食鹽水（20毫升）萃洗後，脱水（MgS〇4)，過 濾和濃縮。剩餘物經氧化矽凝膠層析術以5% EtOAc/己烷 洗提純化而得無色油（1.18克，62%)。4 NMR (300 MHz， CDC13) cJ 0.80-0.95(m, 2H), .090(t, J=7.5 Hz, 3H), 1.06-1.71 (m，15H)，2.06(s，3H)，3,38-3·49(ιη，4H)，3.61(s，3H)，3.67(m， 1H)? 4.62(d, J-12.6 Hz? 1H)? 4.79(dd, J=12.6? 1.6 Hz, 1H), 7.07(dt, J=7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.16-7.28(m, 4H), 7.42(dd, 1=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.94(d, J=7.8 Hz, 1H)。MS (CI/NH3) m/e: (M+NH4)+ 470。 SMe [爷(3-環己基-丄J氧基丙-2-基氧曱某^ 签曱醯基1甲硫胺酸甲^ 以實旋例60SC和D將4-(3-環己基-i-丁氧基丙基氧 -2-(2-甲基苯基）苯曱酸曱酯（11克）轉化成標題化合物。 物經分離出爲無色油狀物（1.〇6克）。lH (3〇〇 -624- 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ , Β: 五、發明説明（622 ) CDC13) ci 0.80-0.95(m5 2H), 0.90(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.07-1.72 (m，15H)，1.80-1.93(m，2H)，2·00-2·20(ιη，8H)，3.3 7-3.52 (m 4H)，3.65(s，3H)，3.65-3.71(m，1H)，4.56-4.68(m，1H)，4.62(d J=12.6 Hz，1H)，4.78(d，J=12.6 Hz，1H)，5.89(brd，J=6.3 Hz，1H) 7.16-7.47(m，5H)，7.44(brd，J=6.9 Hz，1H)，7.94(，，dd，，，J=15.6, 7 8 Hz，1H)。MS (APCI(+)) m/e:(M+H)+ 584, MS(APCI㈠）m/e: (M_ Η)，582。
' OBu (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} SMe 、C〇2Li 實施例13081 環己基-1-丁氧基丙-2-氧曱某甲基苯某）茇 甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ 以貫施例608E的程序將N-[4-(3-環己基-1-丁氧基丙-2 -基 氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯曱醯基]曱硫胺淦甲酯（1.〇5克） 轉化成標題化合物。產物經分離成白色粉末（1.02克）。 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (ί 7.52(d, J=8 Hz, 1H), 7.35(d, J-8 Hz, 1H), 7.25-7.10(m, 4H), 6.95(m, 1H)5 4.69(d, J=13 Hz, 1H)? 4.55(d, J=13 Hz, 1H), 3.71-3.53(m5 2H), 3.45-3.31 (m, 4H)? 2.15(m，lH)，2.04-1.52(m，14H)，1.49-1.00(m，10H)，0.95-〇.75(m，2H)，0.84(t，J=7 Hz，3H); MS (CI/NH3) m/z: (M-H)-568 ;元素分析 c33H46LiN〇5S · 1.15 H2〇計算値：C，66.45; -625- 本纸乐尺度適用中g國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 A7 五、發明説明（623 η，8.16; Ν，2·35。實測値：C，66.43; H，7.90; N，2.19
(2 -甲基苯基）苯曱酿基1甲硫胺酸，叙i
實施例13 09 A (SV3-環己基-1-(3,3-二甲基丁 -卜氧基丄度-2-醇 用實施例1308C產物（435毫克，3·1毫莫耳）/DMF(2.0毫 升）’3,3-二甲基丁醇（4 00微升，3.3毫莫耳）/DMF (3.0毫升） 興NaH，60%礦油中分散液（145毫克，3.6毫莫耳）/djviF(7.〇 笔升）以類似實施例13 08D所述方法反應。剩餘物經層析分 離（氧化矽凝膠，· EtOAc/己烷，1 : 20)而得淡黃色油（458毫 克，57%)。NMR (CDC13，300 MHz) d 0.78-1.0:1(% 2H)， -626 ‘尺戾这川中阈( (，NS ) M規柁（210X297公漦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
541302 Λ7 五、發明説明（624 ) 〇.92(s，9H)，1·11-1·57(πι，8H)，1.62-1.85(m，5H)，3,21(dd，J=8, 9 Hz, 1H), 3.40-3.66(m, 3H)? 3.89(m, 1H); MS (CI/NH3) m/z: (M+NH4)+ 260。
實施例1309B (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 己基二曱基丁 -1-氧基）丙-2-氣甲基）-2- (2-甲基苯基）苯曱酸甲酯 用實施例1309A產物（450毫克，1.9毫莫耳）/DMF(2.0毫 升），實施例1308£產物（817毫克，2.2毫莫耳）/〇乂？(5.0毫 升），和NaH，60%礦油分散液（90毫克，2.2毫莫耳）/DMF(5 毫升）依實施例1308F中所述類似方式反應。迤產物經層析 分離（氧化碎凝膠；Et〇Ac/己燒’ 1 ·· 15)而得號拍色治狀標 題化合物（563 毫克，63%)。4 NMR (CDC13，300 MHz) d 0.80-0.95(m，2H)，0.90(s，9H)，1.08-1.72(m，13H)，2.06(s, 3H)， 3.35-3.50(m，4H)，3.61(s，3H)，3.65(m，1H)，4.62(d，J=13 Hz， 1H)，4.78(d，J=13 Hz，1H)，7.05(d，J=7 Hz，1H)，7.16-7.27(m， 4H)，7.43(dd，J=1.8 Hz，1H)，7.95(d，J=8 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: (M+H)+ 48 1 0 -627- 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公浼） 541302 Λ7 B7 五、發明説明（625 )
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (2-曱基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸甲酯 用實施例1309B產物（5M毫克，1·1毫莫耳）以類似實施例 608C中所述方式予以皀化。用粗產酸與edci(3 10毫克， 1.6耄莫耳），Hobt(170毫克，1.3毫莫耳），（L)-甲硫胺酸甲 酷鹽酸鹽（275毫克，1.4毫莫耳）與NMM(230微升，2.1毫莫 耳）在DMF(5.0毫升）以類似實施例608D所述方式反應。粗 剩餘物經層析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 8)而得 透明油狀標題化合物（184毫克，26%)。NMR (CDC13 ^00 MHz) d 0.80-0.95(m, 2H), 0.89(s, 9H), 1.07-1.72(m, 16H) 1.85(m, 1H)? 1.98-2.10(m, 6H)5 3.37-3.50(m, 4H)? 3.65(s, 3H) 3-66(m, 1H), 4.61(m, 1H), 4.62(d, J=12.5 Hz, 1H)? 4.78(d J=12.5 Hz，1H)，5.89(d，J=8 Hz，1H)，7.19(d，J=2 Hz, 1H) 7-24-7.33(m, 3H), 7.44(dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.94(dd? J=8 U Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: (M+H)+ 612。 628- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 541302
A 五、發明説明（626 )
Ο甲基苯基）苯甲醯基1曱辟^^ 用實施例1309C產物（172¾克’ 0.28毫莫耳）與氫氧化經 一水合物（12¾克’ 0.29毫莫耳）依實施例6〇8£中所述類似 方式反應而得標題化合物。4 NMR (DMS〇-d6，300 MHz) j〇.75-0_94(m，2H)，0.85(s，9H)，1.05-1.44(m，8H)，1.50-1.70 (m，8H)，1·77-2·04(πι，6H)，2.15(m，1H)，3.35-3.45(m，4H)， 3 53-3.71(m，2H)，4.55(d，J=12.5 Hz，1H)，4.68(d，J=12.5 Hz， W), 6.95(m，1H)，7·10-7.25(χη，4H)，7.35(d，J二8 Hz，1H)， 7 5l(d，JN8 Hz，1H); MS (APCI(-)) m/z: (M-il)· 596 ;元素分 折C35H5〇LiN〇5S · 1.05 H2〇計算値：C，67.51; Η，8·43; Ν，2·25。 广剎値：C，67.53; H，8.38; N，2.04。 (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁)
629- 用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公沒) 541302 A: 5： 五、發明説明（627 ) 1310(A-240191) Ν-μ-(3-環己基小乙次磺醯基Ψ某 笨基）茉甲醯基1曱硫胺酸二鋰鹽
經濟部中央標準局員工消f合作社印製 實施例1310A (S)-3-環己基-1-乙基硫丙·2-§^ 將乙硫醇（3 17微升，4.3毫莫耳）於周溫下加入6〇% NaH 礦油分散液（180毫克，4.5毫莫耳）中。於攪拌15分鐘後， 將實施例1308C產物（300毫克，2.1毫莫耳）/DMF(2 〇亳升） 加到反應容器内。攪掉3 〇分鐘後，於混合物中加入飽和 NHaCI落液接著用EtOAc(2X)萃取。將有機層合併，脱水 (MgSCU)和濃縮。剩餘物經層析分離（氧化矽凝膠； 己烷1 : 20)而得淡黃色油（347毫克，8〇%)。lHNMR(cDc^， 300 MHZ)dG.8G-l.GG(m，2H)，1·12-1·32(πι，7H)，1.39].75(m， 6H)，1.81(m，1H)，2.42(dd，卜9, 14 Kz，1H)，2.56(q，J二7.5 Hz， 2H), 2.74(dd, J-3, 14 Hz, 1H), 3.76(m? 1H); iMS (CI/NH3) m/z: 203 (M+H)+ 〇
Τ η f f I X ο 公 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I#
1T 541302 Λ: R" 五、發明説明（628 ) 實施例1301B iKS”-環己基-_1二4·硫丙_2_氧f—碁)-上苯基^^ 酸酯 用實施例Π10Α產物（347毫克，I·7毫莫耳）/DMF(〇 μ毫 升），實施例1308£產物（685毫克，1.9毫莫耳）/£^?(1.〇亳升） 和NaH，60%礦油分散液（85毫克，2.1毫莫耳）/DMF(4毫升） 以類似實施例1308F所述方法反應。粗剩餘物經層析分離 (氧化石夕凝膠；EtOAc/己燒，1 : 30)而得號珀色油標題化合 物（290 毫克，39%)。1HNMR(CDCl3，300 MHZ)(y0.8(^ 1.02(m，2H)，1.10-1.30(m，6H)，1.42-1.93(m，8H)，2.06(s，3H)， 2.56(q，J=7 Hz，2H)，2.64(dd，J=6, 13 Hz，1H)，2.75(dd，J=5, 13 Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.65(m，1H)，4.56(d，J二 12 Hz，1H)， 4.71(d，J二 12 Hz，1H)，7.05(d，J=7 Hz，1H)，7.16-7.27(m，4H)， 7.43(dd，J二 1.5, 8 Hz，1H)，7.96(d，J二8 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: (Μ+ΝΗ4)τ 458。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I# 訂 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
f施例1301C N-「4-「3-環己基-1-乙^次磺醯基丙-2-氧甲基）-2-(2-甲基 -631 - 本纸&尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x 297公趁） 541302 五、發明説明（629 ) 苯基）苯曱醯基1曱硫胺酸曱酯 將實施例1310B產物（220毫克，0.5毫莫耳）/Me〇H(4毫升） 與飽和Li〇H溶液（2毫升）合併並回流加熱9 0分鐘。使反應 混合物冷卻到周溫並於反應容器内加入濃HC1。因EtOAc萃 取混合物。將有機相脱水（MgS04)並濃縮而得粗產酸。 將粗產酸浸於周溫THF(2毫升）内並於反應容器内加入 30%過氧化氫溶液（51微升）。於攪拌72小時後，於反應混 合物中加入10%硫代硫酸鈉溶液（2毫升）接著加入濃HC1。 用CH2Cl2(2X)萃取混合物，合併有機相，脱水（MgS〇4)並 濃縮而得粗產亞鐵。 之後用該粗產亞颯與EDCI(135毫克，0.7毫莫耳）， Hobt(75毫克，0.55毫漠耳），（L)-甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽（120 毫克，0.6毫莫耳）與NMM(100微升，0.9毫莫耳）在DMF(2.0 毫升）中以類似實施例608D所述方式反應。粗剩餘物經層 析分離（氧化矽凝膠；EtOAc)而得透明油狀標題化合物（92 毫克，31%)。MS (CI/NH3) m/z: (M+H)+ 588。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
NH
實施例1310D sroo 十— Li -632 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公浚） 541302 A7 B7 五、發明説明（63〇 ) ^-[4-〖3-環己基-1-乙基次續醯基丙-2-氧甲^^2^^ ^芦 苯基）茉甲醯某1甲硫胺酸，鋰1 用實施例13 10A產物（80毫克，0.14毫莫耳）與氫氧化鋰 一水合物（6毫克，〇·ΐ4毫莫耳）以類似實施例608E所述方 式反應而得標題化合物。1H NMR (DMS〇-d6 300 MHz) d 0.73-0.95(m，2H)，1.05-1.25(m，6H)，1.32-1.75(m，12H)，1.80-2.18(m，7H)，1.60-2.85(m，2H)，2.95(m，1H)，3.68(m，1H)，3.92(m， 1H), 4.49(d, J=12.5 Hz, 1H), 4.64(d, J-12.5 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.10-7.25(m，4H)，7.38(d，J=8 Hz，1H)，7.53(d，J=8 Hz，1H); MS (APCI㈠）m/z: (M-H)· 572;元素分析C31H42LiN〇5S2 · 3.45 H20計 算値：C，58.01; Η，7·68; Ν，2·18。實測値：C，58.02; H，7.19; N，1.96。 - -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
N
例 施 實
9 IX 4 8 2 2 I A
苯 基 曱 2 /^ - 2 一 基 曱 氧 I 2 I 丙 基 醯 磺 基 乙 - I- * - 基 己 I 基）苯甲醯某1甲硫胺酸，鋰鹽 -633- 本紙張尺度適用中國國家標毕（CNS ) A4規格（210X 297公浚） 541302 A7 五、發明说明（631 )
實施例1311A 这d4-{3-環乙基磺醯基丙-2-氧曱基曱某^ 羞J苯曱醯某1甲硫胺酸甲酯 將實施例1310B產物（285毫克，0.65毫莫耳）/Me〇H(2.5亳 升）與飽和Li〇H溶液（〇·75毫升）合併並回流加熱2小時。使 混合物冷卻到周溫並於反應容器内加入濃HC1。用CH2C12 (2X)萃取混合物。合併有機相，脱水（MgS〇4)並濃縮 MS(CI/NH3) m/z: 444(M+NH4)。 將粗製酸與3 -氯過氧苯甲酸（460毫克，2·6毫莫耳）浸於 周酿CH2C12 : Et〇H (3.0毫升，：1.0毫升）中並攪拌24小 時 於反應容器内加入10 %硫代硫酸鋼溶液接著加濃 HCi °分出有機相，脱水（MgS〇4)並濃縮。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ---------#丨 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁〕 <後用該粗產颯與EDCI(180毫克，0.9毫莫耳），H〇bt(100 笔克，0.7毫莫耳），（L)-甲硫胺酸曱酯鹽酸鹽（160毫克， •毛吴耳）與NMM(130微升，1.2毫莫耳）在DMF(2.5毫升） 内以類似實施例608D中所述方式反應。粗剩餘物經層析分 氧化發凝膠；Et〇Ac/己烷，1 : 2)而得油狀標題化人物 、0笔兄，44%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz)d 0.85」〇3(m --‘一 -634 - 本纸張尺 541302 Λ7 B7__ 五、發明説明（632 ) 2H)，1.06-1.94(m，17H)，1·98·2·10(πι，7H)，2.96-3.08(m，3H)， 3.26(dd，J=9, 15 Hz，1H)，3.66(s，3H)，4.16(m，1H)，4.57-4.69 (m，3H)，5.90(d，J=8 Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.25-7.38(m，3H)， 7.43(dd，J=l，8Hz，1H)，7.95(dd，J=8, 16·5 Hz，1H)。
S， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
實施例131 IB 環己基-L·乙基磺醯基丙-2-氧甲基）-2-(2-曱基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 用實施例13 11A產物（169毫克，0.28毫莫耳）與氫氧化鋰 一水合物（13毫克，0.29毫莫耳）以類似實施例608E中所述 方式反應而得標題化合物。4 NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 0.82-0.97(m，2H)，1.03-1.30(m，8H)，1.37-2.04(m，16H)， 2.16(t，J = 7 Hz，2H)，3.05(q，J = 7 Hz，2H)，3·67(πι，1H)，4.55(s， 2H)，5.30(m，1H)，6.95(m，1H)，7·10-7·25(ιη，4H)，7.36(d，J=8 Hz，1H)，7.51(d，J=8 Hz，1H); MS (APCI(-)) m/z: (Μ·Η)· 588; 元素分析 C31H42LiN〇6S2 · 1.80 H20 計算値：C，59.27; H，7.32; Ν，2·23。實測値：C，59.25; Η，7·02; N，2.17。 -635- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541302 Λ7 Γί， Λ J » 五、發明説明（S33 )
實施例 1312(Α-264870) 社-f 4-(1-丁硫基- 3-?哀己基丙-2-氧曱基）-2-(2-曱某苯色1节 甲醯基1甲硫胺酸，鋰簦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH
經濟部中央標準局員工消费合作社印製
實施例1312A (S)-l-丁硫基-3-環己基丙-2-躂 用丁硫醇（765微升，7.1毫莫耳），實施例1308C產物（500 毫克，3.6毫莫耳）/DMF(3.0毫升），和NaH，60%礦湳分散 液（ 305毫克，7.6毫莫耳）依類似實施例13 10A中所述方式反 應。剩餘物經層析分離（氧化矽凝膠；Et〇Ac/己競*，1 : 40) 而得透明油狀物（641毫克，77%)。4 NMR (CDC13，300 iMHz) d 0.80-1.〇〇(m? 2H), 〇.92(t, J=7 Hz, 3H), 1.08-1.34(m, 4H)，1.37-1.75(m，10H)，1.81(m，1H)，2.42(dd，J二9，13.5 Hz， -636 本纸張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（21 OX 297公沒 541302 Λ7 B7 五、發明説明（634 ) 1H)，2.53(t，J=7 Hz，2H)，2.72(dd，J=3，13·5 Hz，1H)，3.76(m， 1H); MS(CI/NH3) m/z: 23 1(M+H)+。
、〇Me (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1312B 4-「(S)-1-丁硫基-3-環己基丙-2-氧曱基1 -2-(2-曱基苯基）苯 甲酸甲酯 用實施例1312A產物（ 308毫克，1.3毫莫耳）/DMF(1.5毫 升），實施例1308£產物（5 88毫克，1.6毫莫耳）/〇]\^(2.5毫 升），和NaH，60%礦油分散液，（65毫克，1.6毫莫耳）/DMF (2.5毫升）依實施例1308F中所述相似方式反應。粗剩餘物 經層析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 30)而得琥珀色 油狀標題化合物（361毫克，59%)。MS(CI/NH3) m/z: (M+NH4)+ 486。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇Me 本纸伕尺度適用中國國家標辛（CNS ) A4規格（210X 297公漦） 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製
f施例1312C ^[-丨4_(1-丁硫基-3_環己基丙·2_氧甲基）·2_(2_ 苯芦）苯 WJ&M 1甲硫胺酸甲酯 將實施例13 12B產物（350毫克，0.75毫莫耳）以類似實施 例608C中所述方式予以包化。然後用該粗製酸與edcj(2〇 1 亳克，1·0毫莫耳），Hobt(lll毫克，0.8亳莫耳），（L)_甲硫 胺酸甲酯鹽酸鹽（180毫克，〇.9毫莫耳）和NMM( 150微升， 1.4¾莫耳）在DMF(3.0毫升）内以類似實施例608D中所述方 式反應。粗剩餘物經層析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己 烷，1 : 6)而得透明油狀標題化合物（252毫克，56%) ; 4 NMR (CDC13，300 MHz) d 0.82-0.97(m，2H)，0.89(t，J=7 Hz， 3H)，1.08-1.72(m，17H)，1.85(m，1H)，1.98-2.10(m，7H)，2.53 (t，J=7 Hz，2H)，2.63(dd，J=6，13 Hz，1H)，2.73(dd, J二5，13 Hz，1H)，3.64(m，1H)，3.66(s，3H)，4.55(d，J=12 Hz，1H)， 4.62(m，1H)，4.71(d，J=12 Hz，1H)，5.90(d，J=7.5 Hz，1H)， 7.19(s，1H)，7.26-7.34 (m，3H)，7.44(ddd，J=2，8 Hz, 1H)， 7.95(dd，J=8 16 Hz，1H)。 办
-638- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210’乂297公釐） 541302 Λ7 B1 五、發明説明（636 實施例1312D Kl.[4-(1-丁硫基-3-環己基丙-2-氧曱基）-2-(2-甲某茇某、宏 曱酿基1曱硫胺酸，兹鹽 用實施例13 12C產物（242毫克，0.4毫莫耳）與氫氧化鋰一 水合物（18毫克，0.42毫莫耳）以類似實施例608E中所述方 式反應而得標題化合物。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) d 0.73-0·93(ιη，2H)，0.82(t，J=7 Hz，3H)，1.02·1·74(ιη，20H)， 1.77-2.02(m，6H)，2.15(m，1H)，2.59(dd，J=6.5，13Hz，1H)， 2.72(dd，J=4.5，13 Hz, 1H)，3.55-3.73(m，2H)，4.51(d，J=12.5 Hz，1H)，4.65(d，J=12.5 Hz，1H)，6.95(m，1H)，7·10·7·25(ιη， 4H)，7.37(d，J=7.5 Hz，1H)，7.53(d，J=8 Hz，1H);MS (APCI(·)) m/z: (M-H)- 584 ;元食分析C33H46LiN〇4S2 · 0.85 H2〇計算値： C，65.29; H，7.92; N，231。實測値：C，65.29; H，7.45; N，215。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例 1314(A-265088) Ν44-Π-環己基-2-羥基丙-1-氧甲基V2-(2-甲基苯基）苯f_ -639- 本纸乐尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X297公沒) 541302 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（637 ) Λ7
醯棊1甲硫胺酸，兹鹽、 OMe實施例1314A(3S)-3-環己基-2-( 土:甲氧基苯基M，3-二氣齄璜#校 於（S)-3-環己基-1，2-丙二醇（實施例1308B，5.0克）/甲苯 (60¾:升）溶液内加入對-茴香酸（4.6毫升），硫酸錢（7 $ 克），和對-甲苯績酸水合物（6〇〇毫克），在周溫下攪拌16 小時fe ’用乙謎（100裳升）稀釋反應’遽經秒条土，並濃 縮。剩餘物經氧化矽凝膠層析術用5% EtOAc/己烷洗提純 化而得無色油狀標題化合物（爲不可分離的在乙縮趁中心 之非鏡像異構物之混合物）（6.5克，85%)。4 NMR (300 MHz，CDCl3)d 0.85-1.08(m，2H)，1.10-1.84(m，11H)，3.56(t， J=7.3Hz，0.4H)，3.61(t，J=7.2Hz，0.6H)，3.81(s，3H)，4.23-4.38(m，2H)，5.75(s，0·6Η)，5.86(s，0,4H)，6.90(d，J=8.4 Hz， 2H)，7.38-7.43(M，2H)。MS (DCI/NH3) m/e 277 (M + H)’。
OMe f施例13 14B1 _環己基_ -甲氧基字氧基）丙小醇 -640 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 541302 Λ 7 五、發明説明（638 ) 將實施例1S14A產物（1.9克，7.0毫莫耳）與硼烷THF 複合物溶液（7.7毫升，7· 7毫莫耳）在THF(20毫升）中合併並 回流加熱2小時。將反應混合物冷卻到周溫後，於反應容 器内加入飽和NaHC03溶液。攪掉2小時後，用EtOAc(2X) 萃取混合物。合併有機相，脱水（MgS04)並濃縮。剩餘物 經層析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 4)而得透明油 (1.1 克，56%)。4 NMR (CDC13，300 MHz)J 0.80-0.97(m， 2H)，1.10-1.92(m，5H)，1.52]·90(πι，6H)，3.47(dd，J=6, 11 Hz， 1H)，3.58(m，1H)，3.70(dd，J二3，11 Hz，1H)，3.81(s，3H)， 4.48(d，J=ll Hz，1H)，4.54(d，J=ll Hz，1H)，6.89(d，J=9 Hz， 2H)，7.27(d，J=9 Hz，2H); MS (CI/NH3) m/z·· 296 (M+NH4)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百；) L#
，1T 绍濟部中央橒準局員工消費合作钍印製
實施例13 14C 1ιΙί^)-3-環己基曱氧基芊氫基）丙-1-氧甲基V242-曱基苯基）笨甲酸甲酉1_ 將實施例13 14B產物（717毫克，2.6毫莫耳）/DMF(2.5毫升） 於周溫下加到NaH，60%礦油中分散液毫克，2.7毫莫 耳）/DMF(4毫升）。檀拌2 〇分鐘後，將混合物冷卻到〇°C並 將實施例1308E產物（ 900毫克，2.5毫莫耳）/DMF(3.0毫 ~____ -641 - 本紙乐尺度適财_家辟（CNS ) A現格（21(}>< 297公兑） 541302 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（639 ) 升）。2.5小時後，將水加到反應混合物並用Et〇Ac(2X)萃 取該混合物。合併有機相，用食鹽水萃洗，脱水（MgS〇4) 和濃縮。粗剩餘物經層析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己 烷，1 ·· 20)而得淡黃色油狀標題化合物（584毫克，46%)。 MS (CI/NH3) m/z: 534 (M+NH4)、
OH 二 1 \\ OMe 實施例1314D 4-『（S)-3-環己基-2=羥基丙-氧甲基1-2-(2-曱基苯基）苯曱 酸甲醋 於實施例13 14C產物（343毫克，0.7毫莫耳）/CH2Cl2(2.5毫 升）溶液中在周溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯i昆（182 毫克，0.8毫莫耳）。攪拌2.5小時後，於反應容器内加入 EtOAc ：己烷（1 : 1)溶液（20毫升）。將反應混-合物濾經矽藻 土並將滤液濃縮。剩餘物經層析分離（氧化石夕凝膠； EtOAc/己虎，1 : 4)而得黃色油狀物（197毫克，75%)。MS (CI/NH3) m/z: 397 (M+H)+。
OMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中国國家標孪（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 五、發明説明（_ )
實施例1314E N-「4-(3-環己基-2-羥基丙-1-氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯曱 醯基1甲硫胺酸曱酯 以實施例608C中所述類似方式皂化實施例1314D產物 (191毫克，0·5毫莫耳）。然後用該粗產酸與EDCI(13 0毫 克，0.7毫莫耳），Hobt(70毫克，0.5毫莫耳），（L)-甲硫胺酸 曱酯鹽酸鹽（115毫克，0.6毫莫耳）與NMM(95微升，0.9毫莫 耳）在DMF(2.0毫升）内依類似實施例608D中所述方式反 應。粗剩餘物經層析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 2)而得透明油狀標題化合物（173毫克，68%)。MS (CI/NH3) m/z: (M+H)+ 528。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1314F " N-|~4-(3-環己_^_2-衮基丙-1-氧曱基）-2-(2-曱基苯基）苯甲 醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 用實施例13 14E產物（161毫克，0.31毫莫耳）與氫氧化鋰 一水合物（13.5毫克，0.32毫莫耳）以類似實施例608E中所 述方式反應而得標題化合物。1H NMR (DMS〇-d6, 300 MHz) β 0.70-0.94(m，2H)，1.06-1.28(m，5HX 1.36-2.00(m，15H)，2.15 (m，1H)，3.25-3.36(m，2H)，3.63-3.76(m，2H), 4.54(s，2H)， -643- 本纸乐尺度適用中國國家標辛（CNS ) A4規格（210X]97公茇） 541302 Λ 7 Β7 五、發明説明（641 ) 6.95(m，1H)，7·1〇-7.25(ιη，4H)，7.38(dd，J=8, 1Hz，1H)，7.52 (d，J=8 Hz，1H); MS (APCI(-)) m/z: (M-H)- 512 ;元素分析 C29H38LiN〇5s · L40 h2〇計算値：C，63.93; Η，7·55; Ν，2·57。實 測値：C，63.95; Η，7.31; Ν，2·47。
實施例 1315(Α-2377851 己基甲基己-1_-基氧甲基）-2_(2-曱基笨某） 醯基1甲硫胺酸，鋰鹽_
經濟部中央標準扃負工消f合作社印製
實施例13 15A 基-1-菴基丙棊）-N-甲基士環己基丙醯肱 於環己烷丙酸（5.5毫升，32毫莫耳）/CH2Ci2(6〇毫升）溶液 中加入亞磺醯氯（3.5毫升，48毫莫耳）。將混合物回流加熱 6〇分鐘後’使其冷卻到周溫並股除溶劑。將剩餘物再溶 644- 本纸杀尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210X297公趁） 541302 Λ7 五、發明説明（642 ) 於THF(50毫升）且在〇°C下於反應混合物中加入（1R，2R)假麻 黃鹼（4.8克，29毫莫耳）/THF(60毫升）。於攪拌3 0分後，於 混合物中加入飽和NaHC03溶液，再用EtOAc萃取。將有機 相脱水（MgS〇4)和濃縮。剩餘物經層析分離（氧化碎凝膠； EtOAc/己燒1 : 1)而得油狀物其在置於冰箱内整個晚上時 固化（8.2克，94%)。MS (CI/NH3) m/z: 304(M+H)+。
實施例1315B U1-羥基-1-苯基丙-2-基VN-曱基-2-丁基-3-環己基丙醯胺 用2.51^1138111^/己烷溶液（5.8毫升，14.5毫莫耳），二異丙 胺（2.0毫升，14·5毫莫耳），氯化鋰（ι·6克，39毫莫耳），碘 丁烷（130微升，6.4毫莫耳）和實施例1315Α產物（2.0克，6.4 毫莫耳）以類似 A.G. Myers et al. Journal οΎ the American Chemical Society 1994, 9361-9362中所述方式反應。粗 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 剩餘物經層析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 4)而得 標題化合物，爲黃色油狀物（12克，53%)。MS (CI/NH3) m/z: 360(M+H)、
本纸張尺度適用中關家標辛（CNS) A4規格（2數297公 541302 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（643 ) 實施例1315C 2-環己基甲基己-1-醇 用1.6M nBuLi溶液（8.5毫升，13.6毫莫耳），三氫硼烷胺 化鋰（470毫克，13.6毫莫耳）和實施例13 15B產物（1.2克， 3.4 毫莫耳）以類似 A.G. Myers et al·，Tetrahedron Letters 1996, 12: 3 623-3 626中所述方式反應。剩餘物經層析分離 (氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 8)而得透明油狀標題化合 物（595 毫克，89%)。
OMe 實施例1315D (R)-4-(2-環己基甲基己-1-氧甲基)-2-(2-甲基苯基）苯甲酸 曱§旨 用實施例1315C產物（185毫克，0.9毫莫耳）/DMF(1.0毫 升），實施例1308E產物（ 380毫克，1.0毫莫耳）/DMF(1.0毫 升），和NaH，60%礦油中分散液（45毫克，1.1毫莫耳）/DMF (2毫升）以類似實施例13 08F中所述方式反應。粗剩餘物經層 析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 50)而得透明油狀標 題化合物（82毫克，20%)。MS(CI/NH3) m/z: (Μ+ΗΓ 437。
丨S 〇：
OMe -646- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公浚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541302 五、發明説明（644 )
實施例1315E 二4-(2-環己基甲基己-1-氧甲基)-2-(2-甲基苯基）笨曱 醯基1曱硫胺酸甲酯 以類似實施例608C中所述方式皀化實施例13 15D產物（77 毫克，0·2毫莫耳）。然後用該粗酸與EDCI(75毫克，0.4毫 莫耳），Hobt(40毫克，0.3毫莫耳），（L)-曱硫胺酸曱酯鹽酸 鹽（65毫克，〇.3毫莫耳）與NMM(55微升，0.5毫莫耳）在DMF (1.0毫升）以類似實施例608D中所述方式反應。粗剩餘物經 層析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 6)而得透明油狀 標題化合物（56 毫克，36%)。MS (CI/NH3) m/z·· (Μ+ΗΓ 5 6 8 ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 環己基甲基己-1-基氧甲基V2-(2-甲基苯基）笨曱 醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 經濟部中夬標準局員工消f合作枉印製 用實施例13 15E產物（4 8毫克，〇.〇8毫莫耳）與氫氧化鋰 水合物（4毫克，〇.〇9毫莫耳）以類似實施例608E中所述 方式反應而得標題化合物。MS (APCI(-)) m/z: (M-H)- 552; lH NMR (DMSO-d65 3 00 MHz) ^ O.74-0.86(m, 5H), 1.00-ΙΜΟ，12H)，1.54-2.02(m，15H)，2.15(m，1H)，3.26-3.32(m5 2H)，3.65 (m，1H)，4.50(s，2H)，6.95(m，1H)，7.10-7.25(m， _____ -647- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ΑΙ格（210X 297公及） 541302 Λ7 B7 五、發明説明（645 ) 4H)，7 j4(d，J=8, Ήζ，1H)，7.52(d，J=8 Hz，1H); MS (APCI㈠) m/e: (M-H) 552;元素分析C33H46LiN〇5s · } 3〇 h2〇計算値： C，67.97; Η，8·40; Ν，2·4〇。f 測値：c，67.92; Η，8·06; Ν，2·35。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例 1316(A-264976) N-丨4-(j-麥己基- 2-(4-曱氧基爷氧基）丙·ι_氧曱基)-2-(2-甲 基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，麵鹽 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
OMe N-〖4-(3-環己基- 2-(4 -甲氧基爷氧基）丙氧曱基甲 基苯基）苯甲醯基甲硫胺酸甲酯 以類似實施例608C中所述方式皂化實施例η i4c產物 (188毫克，0.4毫莫耳）。用粗製酸與EDCI(97毫克，〇.5毫莫 -648- 本纸張尺度適用中國國家標孪（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ^41302
五、發明説明（646 ) 耳）」H〇bt(55亳克，〇·4毫莫耳），（L)-甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽 (86笔兄’ 〇·4毫莫耳）和NMM(75微升，0.6毫莫耳）在DMF 升）中以類似於實施例608D中所述方式反應。粗剩 餘物經層析分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 4)而得透 明油狀標題化合物（120.5毫克，52%)。MS (CI/NH3) m/z: (M+H)+ 648 〇
S·
Li. ,〇· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i# 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (心甲氧基芊氣某）丙小氧甲基V2_(2_甲 基^基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 用貫施例13 16A產物（107毫克，0.26毫莫耳）與氫氧化鋰 一水合物（7毫克，〇.17毫莫耳）以類似實施例6〇8E中所述 方式反應而得標題化合物。NMR (DMS〇-d6，300 MHz) ί 〇.66-0.91(m，2H)，1.02'140(m，6H)，1.48-2.16(m，15H)， 3.43-3.71(m，4H)，3.72(s，3H)，4.38(d，Hz，1H)，4.53(d， J二 11.) Hz，1H)，4.57(s，2H)，6.85(d，>8·5 Hz，2H)，6.95(m， 1H)，7.10-7.25(m，6H)，7.37(d，J二8, Hz，1H)，7.53(d，J=8 Hz， 1H); MS (APCI㈠）m/z: (M-H)· 632 ;·元素分析c37H46LiN〇6S · 1_2) H2〇計算値：C，67.10; H，7_38; N，2.11。實測値：C，67.09; -649- 本纸&尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公兹） 541302 Λ； p · 五、發明説明（647 Η，6·95; N，1.92
SMe C〇2Li N-『4-(3-羥基芊氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺 酸，經鹽
OTBS
0H
實施例1343A 4-羥曱基-第三丁基二甲基矽烷氧基苯 根據實施例1042A的程序用3 -羥基苯甲酸甲酯取代柳酸 酸甲酯製備標題化合物，並分離出爲無色油狀物。iH NMR (300 MHz, CDC13)J0.20(s，6H)，0.99(s，9H)，4.64(brs， 2H)，6.76(ddd，J=8.3, 2.4, 0·9 Hz，1H)，6.86(t/J二 1.5 Hz，1H)， 6.94(dm，J = 7.2 Hz，1H)，7.21(t，J = 7.8 Hz，1H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-(3-第 基二
實施例1343B 曱基矽烷氧基芊氧甲基）-2-(2-甲基苯基） 苯甲酸甲酯 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公沒） -650 - 541302 Λ7 五、發明説明（648 根據實施例l3〇8F所述程序用4_羥甲基-第三丁基二甲基 石夕氧燒基苯製備標題化合物，並經分離出爲無色油。MS(APCI(+)) m/e 494 (M+NH4)+。MS(APCI㈠）m/e 475 (M- Η)、
SMe
C〇2Me 實施例1343C 羥基芊氧甲基）-2-(2-甲基笨基）笨甲醯基1曱硫胺 酸曱醋 根據實施例l3〇8G所述方式用4-(3-第三丁基二曱基矽烷 氧基芊氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲酸甲酯製備標題化合 物。MS(APCI(+)) m/e (M+H)+ 494, MS(APCI(-)) m/e (M-H)· 492 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 SMe "C 02Li
實施例1343D 羥基芊氧甲基）-2彳2-曱基苯基）苯甲醯基丄里 酸，1¾鹽 以實施例130SH的程序將N-[4-(3·-經基苄氧甲基甲基 苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸曱醋轉化成標題化合物。該產物 -651 - 大纸民尺度適财_家鮮（CNS ) Α4規格（2ΙϋΧ29^Μ ) 541302 Λ7 B1 五、發明説明（649 ) ’ 經分離出爲白色粉末。1HNMR(300 MHz，DMS〇）dl.49-1.75(m, 4H), 1.90(s? 3H), 1.95-2.15(m, 3H), 3.60-3.72(m5 1H), 4.44(d，J=5 Hz，2H)，5.13-5.19(m，3H)，6.82-6.90(m，2H)， 6.94-6.98(m，2H)，7.1〇-7.25(m，6H)，7.47(d，J=8.1 Hz，1H)， 7.55(d，J=8.1 Hz，1H)。MS (APCI㈠）m/e 478 (M-H);元素分 析C27H28LiN05S · 1.20 H20 .計算値：C，63.95; H，6.04; Ν，2·78; 實測値·· C，62.97; H，5.90; N，2.66。
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C〇2Li SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -41 (270171)實施例 1344 N-[4-(l-第二丁氧基-3-環己基丙-2-氧甲基）-2-(2-曱某^ 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
經濟部中央標準局員工消费合作社印製
實施例1344A 卜第二丁氧基-3-環己基丙-2-醇_ 用實施例1308C產物（420毫克，3.0毫莫耳）/DMF(3.0 升），2-丁醇（i.i毫升，12.〇毫莫耳）/DMF(6.0毫升）與NaH -652- 本纸ft尺度適用中國國家標辛（CNS ) A4現格（210>< 297公釐） 541302 A? 五、發明説明（650 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 60%礦油中分散液（240毫克，6.0毫莫耳）/DMF( 12毫升）依類 似實施例1308D中所述方式反應。剩餘物經層析分離（氧化’ 矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 12)而得透明油狀物（355毫克， 55%)。MS (CI/NH3) m/z: (M+NH4)+ 232。
·〇
實施例1344B 訂 N-「4-(l-第二丁氣基-3-環己基丙-2-氧曱基）-2-(2-甲基茉 基）苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 用實施例1344A產物（345毫克，1.6毫莫耳）/DMF(1.6毫 升），實施例1308E產物（560毫克，1.5毫莫耳）/DMF(1.5毫 升），和NaH，60%礦油分散液（68毫克，1.7毫莫耳）/DMF(3.2 毫升）依實施例1308F所述類似方式反應。粗-剩餘物經層析 分離（氧化矽凝膠；EtOAc/己烷，1 : 30)而得透明油狀標 題化合物（289毫克，42%)。MS (CI/NH3) m/z: (M+H)+ 453。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
SMe 、C〇2Mi
-653- 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) 格（210X 297公趁） 541302 Λ 7 _____Β7五、發明説明（651 ) 實施例1344 Γ! N-丨4-(1-第二丁氧基-3-環己基丙-2-氧甲基）-2-(2-曱基苯 基）苯甲酿基1曱硫胺酸甲酯 依實施例13〇8G所述類似方式皂化實施例1344B產物（280 毫克，0.62毫莫耳）。然後用該粗製酸與edcI(166毫克， 〇·88毫莫耳），Hobt(92毫克，0.68毫莫耳），（L)-甲硫胺酸甲 醋鹽酸鹽（150毫克，〇·74毫莫耳）和NMM( 125微升，1 .1毫 莫耳）在DMF (1.5毫升）内依類似實施例1308G所述方式反 應。粗剩餘物經層析分離（氧化矽凝膠；Et〇Ac/己烷，1 : 6)而得透明油狀標題化合物（168毫克，46%)。MS (CI/NH3) m/z: (M+H)+ 584 〇 (許先閱讀背*之注意事項再填寫本頁 L#
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、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1344D 二丁氧基環己基丙-2_氧甲基曱基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 用實施例1344C產物（153毫克，0.26毫莫耳）與氫氧化鋰 一水合物（1 2毫克，0.27毫莫耳）以類似實施例1308H所述 方式反應而得標題化合物。4 NMR (DMS〇-d6，300 MHz) 0' 0.75- 1.68(m，25H)，1.78-2.02(m，5H)，2.15(m，1H)，3.25-3.58(m，4H)，3.65(m，1H)，4.55(d，J二 12.5 Hz，1H)，4.69(d， -654- 本饫乐尺度適用中國國家標毕（CNS ) A4規格（21〇χ 297公势·） 541302
〇 A7 五、發明説明（6^2 ) J=12.5 Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.10-7.24(m，4H)，7.36(d，j”
Hz，1H)，7.52(d，J=8 Hz，1H); MS (APCI(-)) m/z 568;元素分 析 C33H46LiN〇5S · 0.70 H2〇計算値·· c，67 37; η，8·12;'Ν，2·38。 實測値：C，67.33; H，7.79; N，2.13。 * SMe ---------# II (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 堂施例1345 N-〖4-(3-環己基-1-環丁氯基丙氣 -2-(2-甲基笨基） 主甲_基1曱硫胺酸，叙曼 訂
C〇2U 、〇 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 X7 實施例1345A 為 (S)-3-壤己基-1-¾ 丁氧基-2 -丙醇 根據實施例1308D，用環丁醇取代正丁醇而製備標題化 合物。MS (CI/NH3) m/e 230 (M+NH4)+。
〇 -655 - 本纸張尺度適用中国國家標李（CNS )六以見格（210X 297公俊）
‘〇 541302 Λ7 五、發明説明（653 )
實施例1345B N-f4-(3-環己基-Μ環丁氧基丙-2-氧甲基）-2-(2-曱基苯基） 苯甲酸甲酯 根據實施例1308F用（S)-3-環己基-1-環丁氧基-2-丙醇製備 標題化合物。MS (APCI(+)) m/e 45 1 (M+H)+，468 (M+NH4)+。 MS (APCI(·)) m/e 449 (M-H)+。 SMe 、C 〇2M e -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
實施例1345C 環己基-1-環丁氧基丙-2-氧甲基）-2-(2-甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺醯甲酯 根據實施例1308G的程序用N-[4-(3-環己基-V環丁氧基丙 -2-氧曱基）-2-(2-曱基苯基）苯曱酸甲酯製備標題化合物。MS (APCI(十））m/e 582 (M+H)+。MS (APCI(-)) m/e 580(M-H)·。 經濟部中央標準局員工消费合作社印褽
〇 SMe 、C 〇2Li -656- 本纸裱尺度適用中國國家標毕（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 541302 A7 B7
c〇2u 經濟部中央標準扃貝工消费合作社印製 Α4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（654
實施例1345D 杜11^{3-環己基-1-環丁氧基丙-2-氧甲基）-2-(2-曱某 苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1308H的程序用N-[4-(3-環己基-1-環丁氧基丙 -2-氧甲基）-2-(2-甲基苯基）苯曱醯基]曱硫胺酸甲酯製備標 題化合物，且經分離出爲白色粉末。NMR (300 MHz， DMSO) β 0.70-0.95(m，2H)，1.00-2.18(m，24H)，1.91(s，3H)， 2.27-3.32(m，1H)，3.52-3.71(m，2H)，3.86(五譜線，J=7.2 Hz， lH)，4.54(d，J=12.6Hz，lH)，4.67(d，J=12.6Hz，lH)，6.89-6.98(m，1H)，7·07-7·26(πι，5H)，7.36(d，J二8.1 Hz，1H)，7.51(d， J二7.8 Hz，iH) 〇 MS (APCI(+)) m/e 586 (M+H) +，MS (APCI(-)) 586 (M-H)·;元素分析 c33H44LiN〇5S · 0.30 H20 計算値： C，68.44; H，7,76; N，2.43;實測値：C，68.44; Η，7·53; N，2.35。
實施例1346 基-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲氧 基）-2-(2-甲基苯基）苯·甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 -657 本纸張尺度相中關家縣（cns) Μ Γ靖先閲讀'背面之注意事項再填寫本頁)
541302 五、發明説明（655 、〇
〇 \ Ο y^1 3 一备拉 -¾ 根據實施例l3〇8D的程戽，田，丄、 J 用（士）-2,2-二甲其，〇 _ ^ 環戊烷-4-甲醇取代正丁醇而製 ，>—虱
備“題化合物。MSfCT/KP m/e 290 (M+NH4)+。 (LUN」 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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實施例1346B 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Νι.[4·(3·環己基小(2,2-二[基-ΐ，3·二氧4复遂戊烷_4_甲氣 羞）丙-2~氧甲基）-2-(2 -甲基苯基）酸甲g旨 根據實施例n〇8F用3 -環己基- ι-(2,2-二甲基」，3_二氧雜 環戊烷-4-甲氧基）-2-丙醇製備標題化合物。MwaPCI(^)) m/e 511 (M+H)，，528 (M+NH4)+ 〇 658- 本纸掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541302 hi B? 五、發明説明（656 )
SMe 〇
C〇2Me
實施例1346C N-環己基-M2.2·二曱某-1.3-二氧雜環戊烷-4-甲氧 基J丙-2-氧甲基）-2-(2-甲某苽某）茉甲醯基1甲硫胺酸甲酯 根據實施例l3〇8G的程序用N-[4-(3-環己基-l-(2,2-二曱基 -1，3-二氧雜環戊烷-4-·曱氧基）丙-2-氧甲基）-2-(2-甲基苯基） 苯甲酸甲酯製備標題化合物。MS(APCI(+)) m/e 642 (M+H)+。 MS(APCI(-)) m/e 640 (Μ-Η)· 〇 SMe
·〇 c〇2ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I#
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
O 〇 ±施例1346D声 戊烧-4-甲氧 659- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公趁） 541302 Λ7 Ό Ί υ * 五、發明説明（657 ) 根據實施例13〇8H的程序用N-[4-(3-環己基-l-(2,2-二甲基 -1，3-二氧雜環戊烷-4-曱氧基）丙-2-氧曱基）-2-(2-甲基苯基） 苯甲醯基]甲硫胺酸曱酯製備標題化合物，且分離出爲白 色粉末。1H NMR (300 MHz，DMS〇）d 0.70-0.95(m，2H)， 1.04-1.68(m，11H)，1.24(s，3H)，1.28(s，3H)，1.74-1.89(m，2H)， 1.90-2.20(m，5H)，1.92(s，3H)，3.28-3.73(m，7H)，3.93(t，J=7.5 Hz， 出)，4.14(五譜線，卜6.0沿，111)，4.54(山卜12.6沿，111)，4.70((1， J=12.6 Hz，1H)，6.90-6.98(m，1H)，7.09-7.26(m，5H)，7.36(d， J=8.1 Hz，1H)，7.52(d，J=8.1 Hz，1H)。MS (APCI(+)) m/e 628 (M+H)+，MS (APCI(-)) 626 (M-Η)·;元素分析 C35H48LiN〇7S · 0.65 H2〇計算値：C，65.13; Η，7·70; N，2.17;實測値：C，65.13; Η，7·44; Ν，2·10 。 (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) 衣
SMe C〇2Li 、〇 .OH ΌΗ 實施例1347 訂
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 N-[4-(3-環己基二羥基-1-丙氧基）丙-2-氧甲基）-2. (2-甲基笨基）茉甲醯基1甲硫胺酸，鋰鳑 660 本纸乐尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公沒） 541302 Λ7 B7 五、發明説明（658 )
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OH OH
實施例1347A
[.4-()-¾己基- l- (2,3-~ —每基-卜丙氧基）弓二氧甲某）·2一 甲基苯基）苯曱酿基1甲硫胺^ 於N-[4-(3_環己基- i-(2,2-二甲基_1，3·二氧雜環戊燒·心甲 氧基）-丙-2-氧甲基）-2-(2-曱基苯基）苯曱酿基]甲疏胺酸曱 酯（實施例1346C，330毫克）/曱醇（2毫升）溶液中加入對· 甲冬續酸水合物（1 〇毫克）。3小時後，在無水氮氣流下脱 除掉溶劑’並以氧化矽凝膠層析術用5〇%-1〇〇0/。Et〇Ac/己 燒洗提把化剩餘物而得無色油狀標題化合物（23 〇毫克， 75%)。MS(APCI(+)) m/e 602 (M+H)+。MS(APtl(-)) m/e 600 (M-Η)·。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
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C〇2ϋ SMe
OH OH 661 - 本纸伕尺度適用中国國家標毕（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 541302 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 Λ7 LJ » 五、發明説明（659 )
實施例1347B N44-(3-環己基-1-(2,3-二羥基-卜丙氧基、丙-2-氧曱基H (2·•甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例13 08H的程序用N-[4-(3-環己基-1-(2,3_二羥基 -1-丙氧基）丙-2-氧曱基）-2-(2-曱基苯基）苯甲醯基]甲硫胺 酸甲酯製備標題化合物，且經分離出爲白色粉末。1h NMR (300 MHz, DMSO) d 0.70-0.94(m，2H)，1·〇2-1.74(ιη， llH)，1.74-2.18(m，7H)，1.91(s，3H)，3.23-3.68(m，9H)，4.49-4.55(m，1H)，4.54(d，J=12.6 Hz，1H)，4.65(dd，J=4.8, 3.3 Hz， 1H), 4.70(d, J=12.3 Hz, 1H)? 6.89-6.97(m, 1H)? 7.06-7.23(m, 5H)，7.37(d，J=8.1 Hz, 1H)，7.51(d, J=8.1 Hz，1H)。MS (APCI(+)) m/e 588 (M+H)' (APCI(+)) 586 (M-H)-;元素分析 C32H44LiN〇7S · H20計算値：C，63.49; Η，7·54; Ν，2·31 ;實測 値·· C，63.48; H，7.24; N，2.24。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
k^s〇2 實施例1348
本纸法尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（2iOX 297公趁） A7 B? 五、發明説明（660 )
實施例1348A 硫嗎琳-S，S-二氣化物-4-基丙醢-2-氧曱 基）-2-(2 -曱基苯基）苯甲酸，甲g旨 於4-(3-環己基-N_硫嗎啉基丙醯_2_氧曱基）_2_(2_曱基 苯基）苯甲酸甲酯（實施例1054B，170毫克）/二氯曱烷（2.0 笔升）落液中在周溫下加入間-氯過苯甲酸（2〇7毫克，55% 純度）° 1 5分鐘後，添加稀亞硫酸鈉水溶液驟止反應。用 乙醚（50堂升）稀釋反應，並用1M NaOH(2 X 5毫升），與食鹽 水（2 X 5愛升）萃洗。將有機溶液脱水（MgS04)，過濾和濃縮 而得淡黃色油，其經氧化矽凝膠層析術用30%-50%Et〇Ac/ 己燒洗提純化而得無色油（15〇毫克，84%)。iMS(Apci(+)) m/e 528 (M+H)+ 〇 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i#. 、-0
翅濟部中央榡準局員工消費合作社印¾
實施例1348B 基硫嗎啉-S-S-二氧化物-4-基丙醢-2-氧曱 曱基苯基）笨甲醯基1曱硫胺酸甲酯 根據實抱例l3〇SG的程序用4-(3-環己基-N-硫嗎啉-S，S-二 氧化物-4-基丙醯氧曱基）-2-(2-甲基苯基）苯甲酸曱酯製 備標題化合物。MS(APCI(+)) m/e 659 (M+H)+。MS(APCI㈠) -663- 本纸伕尺度適用中国国家標準（CNS ) A4規格（2丨〇>< 297公釐) 541302 經濟部中央標準局員工消费合作社印繁 五、發明説明（661 m/e 657 (M-H)'
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SMe 、C 〇2U ‘复施例1348C 哑二士環己基•二氧化物·4_基丙醯_2 暴）_2-(2· 苯曱醯某1甲硫胺酸，鋰鹽_ 根據貫施例1308H的程序將心(弘環己基-N-硫嗎啉、 S，S-二氧化物-4-基丙醯氧曱基）_2_(2_甲基苯盖）笨甲醯 基]甲I胺fe甲§旨轉化成標題化合物，並經分離出爲白色 粉末。iH NMR (300 MHz，DMSO) d 0.76-0.99(m，2H)，1.02一 1.22(m，3Η)，1.36-1.75(m，8Η)，1.75-2.29(m，7Η)，1.92(s，3Η)， 3.11-3.22(m,4H)，3.61-3.73(m，lH)，3.74-3.86(m，2H)，3.90-4.02(m，3H)，4.34-4.37(m，1H)，4.41(d，J=12.3Hz，1H)，4.62 (d，J=12.3Hz，lH)，6.96(brs，lH)，7.12-7.27(m，5H)，7.38(d， J二7·8 Hz，1H)，7.53(d，J=7.8 Hz，1H)。MS (APCI(-)) m/e 643 (M-H);元素分析 C33H43LiN2〇7S2 · 1.9 H20 計算値· C,57·86; H，6.89; N，4.09;實測値：C，57.90; H，6.89; N，4.07。
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CHO -664- 太纸張尺度適用中國國家標毕（CNS ) A4規格（210X297公澄） f請先闆讀背面之注意事颂再填寫本頁) I# 、-口 541302 五、發明説明（明2
f 施例 1349-A 塔畊-4-曱趁 用實施例1221C所述化合物起始，依實施例1224B中所述 Swern氧化反應但在熱到室溫且用玢2〇稀釋之後，沒有水 收拾處理而製備標題化合物。取而代之者，將£t2〇漿液;慮 經矽藻土，將濾液濃縮，且以層析術用EtOAc純化該物 質。MS(DCI/NH3) 109 (M+H).和 126 (M+H+NH3)+。 ---------^-- 一请先閱讀背面之注意事項存填寫本買) 訂
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實施例1349-B 1-(嗒哨^4-基V3-環己基丙-1-醇 將實施例1207A所述溴化物轉化成格任亞試劑，得到約 0.8M在THF中的溶液。將該溶液（3.5毫升，2.8毫莫耳）加 到-44°C (乾冰-CHgCN浴）機械攪拌中的實施-例1349-A所述 化合物（300:6;兄’2.8毫莫耳）/丁1*1?(30毫升）溶液中。在-44。〇 攪拌反應5 0分鐘後，加入水且使反應熱到室溫。用2N HC1調到pH 3後，用EtOAc萃取。該EtOAc溶液經Na2S〇4脱 水，過;慮，濃縮，及以層析術用Et〇Ac/Et〇H 98/2純化剩 餘物。回收74 毫克（12%)。MS(DCI/NH3) 221 (M+H) +和 23 8 (M+H+NH3)+。 * 665 本纸張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（210X 297公沒） M1302 Λ 7 五 '發明説明（663 )
C O2M θ 實施例1349C 嗒哜-4-基）-3-環己基丙-1-氧甲基V2-(2-甲基苯某） 苯曱酸甲酯 使用實施例122 1D的方法用實施例1132D所述溴化物與實 施例1349-B所述醇反應而得標題化合物。MS(APCI) 459 (M+H)、 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
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實施例1349D 土1(1 ^荅呼環己基丙-1-氧甲某曱基苯基）苯 曱酸 用貫施例1349-C所述化合物起始，以實施例12〇5C的方 法’但於收拾處理中，水層係水且有足夠的2N HC1使pH -666-
本纸泫尺度適用中國國家標毕（CNS A4規格（210X297公釐） i )41302 Λ 7 -_____5j_ 五、發明説明（664 ) 王3_4而製備標題化合物。ms(ESI) 443 (M-Η)- 〇
并-4-基）-3-環己基丙-1-氧曱f V2-f2-曱基笨 基）笨甲醯基1甲硫胺酸曱酯 以實施例12〇5D的方法，用實施例1；349-D所述化合物起 始’但在收拾處理中，不用掉21^ HC1萃洗，且層析術係使 用己烷/EtOAc 3/7。MS(APCI) 590 (M+H)+。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I# 訂 經濟部中央榡準局員工消费合作社印製
實施例1349F 二4_基）_3_環己基丙-氧甲基曱基苯 羞J苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 本紙ft尺度適用巾g g家標辛 -667- (CNS)AK?i( 210X 297A^) 541302 Λ / Β7 五、發明説明（665 ) / 用實施例1349-E所述化合物起始，以實施例1132H的方 法製備標題化合物。4 NMR (DMS〇-d6) d 9.22(s，1H)， 9.18(d，1H)，7.63(m，1H)，7.51(d，1H)，7.36(m，1H)，7.20, 7.12，6.94(全爲複線，合計6H)，4.50, 4.40(兩複線，合計3H)， 3.68(m，1H)，2.20-1.50(線包 17H)，、1.10(m，6H)，0.79(m，2H)。 MS (ESI) 574 (M-H)-。元素分析C33H4()LiN3〇4S · 0·80 H2〇計算 値：C，66.49; H，7.03; N，7.05。實測値：C，66.47; Η，7·02; Ν，6·94。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -668- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 541302
    第087107183號專利申請案 中文申請專利範圍替換本（92年3月) 六、申請專利範圍 1 · 一種具有式I的化合物
    或其醫藥可接受鹽，其中 Rl為在第二位置具烷基取代之苯基； 為-LH-CCRHKRvhCCCOORu，其中 Lh為-C(W)N(R)-，其中R為氫及 W為〇，尺“為^-硫烷氧基-C2-烷基， R v為鼠及R 15為氮， “為^-伸烷基； R 3為吡咯啶-1 -基，其係經一，二或三個各自選自下列 所組成之群之取代基取代：苯基-C 1 * 基，鹵素；C !-烷氧基，其為未經取代或經苯基取代；c i -烷氧基-c i -’元基’其為未經取代或經一個選自冬基及C 6 -壤燒基所 組成之群之取代基取代；及C i _ 4烷基，其為未經取代 或經一個選自雜環及-N R R 3 R11所組成之群之取代基 取代，其中雜環係選自六氫吡啶及嗎啉所組成之群， 及其中RR3&Rr3,各自選自C!-烷基及C6、環烷基； ----- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 中請專利範圍 z為共價鍵。 2·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中吡咯啶基 為單取代。 3 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其係選自N _〔 4 _ (2_環己基甲氧基-甲基吡咯啶_丨_基甲基甲基苯 基）卞醯基〕甲硯胺酸，N _〔仁（2 —六氫吡啶_丨_基甲 基吡咯呢-1 -基甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苄醯基〕甲硫胺 酸，N -〔 4 - ( 2 -嗎淋-4 _基甲基吡咯啶_丨_基甲基卜2 · (2 -甲基未基）爷驢基〕甲硫胺酸及〔4_(2_(n_環己 基-N -甲基胺）甲基吡咯啶基甲基）_2_(2_甲基苯基） 爷驢基〕甲硫胺酸所組成之群。 4.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中吡咯啶基 為二取代。 5 .根據申凊專利範圍第4項之化合物，其係選自n _〔 4 _ (2 -甲氧甲基-5-芊基吡咯啶-1-基甲基〕_2_(2_甲基苯 基）芊醯基〕甲硫胺酸，N-〔 4-(2 -芊基氧甲基-甲 氧吡咯啶-1-基甲基）-2-(2-甲基苯基）苄醯基〕甲硫胺 酸，N-〔 4-(2 -芊氧甲基-4 -甲氧吡咯啶基甲基）_ 2-(2 -甲基苯基）芊驢基〕甲硫胺酸，〔 4-(2 -環己 基氧甲基-5 -丙基吡咯啶-1-基甲基）_2气2-甲基苯基） 芊醯基〕甲硫胺酸，N-〔 4-(2-(S)環己基甲氧基甲 基- 4(R) -甲氧基ρ比ρ各淀-1-基甲基）_2-(2_甲基苯基）爷 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 酉篮基〕甲硫胺酸及N -〔 4 - ( 3 -環己基甲氧基-2 -甲氧基 & 1-基甲基）-2-(2 -甲基苯基）爷酿基〕甲硫胺酸 所組成之群。 根據申4專利範圍第1項之化合物，其中吡咯啶-1 _基 為二取代。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其為Ν_〔 4· (2(S)_%己基甲基氧甲基-4,4_二氟吡咯啶“-基甲 基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苄醯基〕甲硫胺酸。 8 . 一種用於抑制蛋白質異戊二烯基轉移酶之醫藥組合 物，其包括醫藥載劑與治療有效量之根據申請專利範 圍第1項之化合物。 9 . 一種用於抑制或治療哺乳動物體内癌症之醫藥組合 物，其包括治療有效量之根據申請專利範圍第}項之化 合物。 ίο.-種用於抑制因蛋白質慕子油运基轉移酶、蛋白質德 :兒基德牛兒基轉移酶、或兩者所致致癌基因Ras蛋白 貝後-轉譯改質之醫藥组合物，其包括 — 圍第1項之化合物與醫藥載劑。 ° Μ專利範 1卜種用於治療或預防哺乳動物體内與再狹有和動脈粥 樣硬化相關聯的增殖之醫藥組合物，並勺 量之根據申請專利範圍第i項之化合物。匕療有效 12. -種治療或預防哺乳動物再狹有：醫藥組合物 541302 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍括根據申請專利範圍第1項之化合物與醫藥可接受的載劑0 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 541302 第87107183號專利申請案 中文補充說明書(90年11月） 年 補充 捕充實例
    〔4-(3-羥吡咯啶基)-2-苯基芊醯基〕甲硫胺酸
    N-〔4-(2-芊基氧甲基吡咯啶-1-基甲基)-2-(2-甲基苯基)芊醯基〕甲硫胺酸
    N-〔4-(3-芊基氧吡咯啶小基甲基)-2-(2-甲基苯基)苄醯基〕甲硫胺酸 L·： TYPE'SU P'SYC'B·53113.DOC 1 541302
    N-〔4-(2-苯氧基甲基吡咯啶小基甲基)-2-(2-曱基苯基)芊醯基〕甲硫胺酸
    N-〔4-(2-環己基甲氧基甲基吡咯淀-基甲苯)-2_(2·甲基苯基)芊醯基〕甲硫胺 酸
    N-〔4-(2-卞基氧甲基各淀-1-甲基-2-(2-甲基苯基)爷3區基〕甲硫胺酸 U: TYPE SL-.P SVC'B .^3113 DOC 1 -2 -
    N-〔 4-(2(S)-(3.5_二氟苯氧基甲基吡咯啶小基甲基)-2-(2-甲基苯基)芊醯基〕 甲硫胺酸
    N-〔4-(2tS)-環己基氧曱基吡咯淀-1 -基甲基)-2-(2-甲基苯基)苄醯基〕甲硫胺 酸
    541302 實例1117 N-〔 4-(2(S)_環己基甲基氧甲基二氟吡咯啶小基甲基)-2-(2-甲基苯基)爷 醯基〕甲硫胺酸 L': TYPE SLIP'SVC B 53113.DOC I
    541302 實例1118 N-〔4-(2-甲氧甲基-5-苄基吡咯啶小基甲基)-2-(2-曱基苯基)苄醯基〕甲硫胺 酸
    實例1119 N-〔4-(2-環己基甲氧基-甲基吡咯啶小基甲基)-2-(2-甲基苯基)芊醯基〕甲 硫胺酸
    N-〔4-(2-芊基氧甲基-4-甲氧吡咯啶小基甲基)-2-(2-甲基苯基)芊醯基〕甲硫 胺酸 U: TVPE'-SL"P SYCB 5311? DOC i -4-
    N-〔4_(2_苄氧甲基斗曱氧吡咯啶小基曱基)-2_(2_甲基苯基)芊醯基〕甲硫胺 酸
    N-〔4-(2-環己基氧甲基-5-丙基吡咯啶小基甲基)-2-(2-甲基苯基)芊醯基〕甲 硫胺酸
    541302 實例1123 N-〔4-(2-(S)環己基甲氧基甲基4(R)-甲氧基吡咯啶小基甲基)_2_(2-甲基笨 基)苄醯基〕甲硫胺酸 ：：T\TE SLnP'SYCB 53113 DOC 1
    N-〔 4-(3-環己基甲氧基-2-甲氧基吡咯啶小基甲基)-2-(2-甲基苯基)芊醯基〕 甲硫胺酸
    N-〔4-(2-六氫吡啶小基甲基吡咯啶小基甲基)-2-(2-甲基苯基)芊醯基〕甲硫 胺酸
    541302 實例1126 N-〔4-(2-嗎啉-4-基甲基吡咯啶小基甲基)-2-(2-甲基苯基)芊醯基〕甲硫胺酸 U: TYPE SU' P S YC B 5? 11 ? DOCM 541302
    N-〔 4-(2-(N-環己基-N-甲基胺)甲基吡咯啶小基甲基)-2-(2-曱基苯基)苄醯 基〕甲硫胺酸 U: TYPE>SLr P S YC' B'.5? 113. DOC 1
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