[go: up one dir, main page]

NO301167B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av eddiksyrederivater og mellomprodukter for denne - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av eddiksyrederivater og mellomprodukter for denne Download PDF

Info

Publication number
NO301167B1
NO301167B1 NO910934A NO910934A NO301167B1 NO 301167 B1 NO301167 B1 NO 301167B1 NO 910934 A NO910934 A NO 910934A NO 910934 A NO910934 A NO 910934A NO 301167 B1 NO301167 B1 NO 301167B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
alanyl
alanine
group
ester
Prior art date
Application number
NO910934A
Other languages
English (en)
Other versions
NO910934D0 (no
NO910934L (no
Inventor
Leo Alig
Albrecht Edenhofer
Marcel Mueller
Arnold Trzeciak
Thomas Weller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO910934D0 publication Critical patent/NO910934D0/no
Publication of NO910934L publication Critical patent/NO910934L/no
Publication of NO301167B1 publication Critical patent/NO301167B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Prevention Of Electric Corrosion (AREA)
  • Physical Water Treatments (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk aktive eddiksyrederivater med formelen
hvori
Q<1> er hydrogen, metyl eller fenyl,
Q<2> er hydrogen, fenyl-lavere-alkyl eller lavere-alkyl som er
spaltbart under fysiologiske betingelser,
X er 1,4-fenylen, 2,5- eller 3,6-pyridylen eller 1,4-piperidinylen som er bundet til gruppen Y via C-atomet i 4-stilling,
Y er en gruppe med formelen
eller Q<3> er hydrogen, metyl, fenyl, -COOH, -C00-lavere-alkyl, -CONH(CH2)2-COOH eller -CONH (CH2) 2-COO-lavere-alkyl,
Q<4> er hydrogen, metyl eller fenyl,
Z er en 1,4-piperazinylengruppe, en 1,4-piperidinylengruppe som er bundet til CO-gruppen via N-atomet i 1-stilling, eller en gruppe med formelen
eller
R<1> er hydrogen, metyl, fenyl eller -C00-lavere-alkyl,
R<2> er resten av en a-aminokarboksylsyre som er bundet via aminogruppen eller av en ester eller et amid derav, eller en gruppe med formelen - NHCH2 CH2 - Ar, eller -CO-R2 er en karbamoylgruppe eller en pyrrolidinoyl- eller piperidinoylgruppe,
Ar er fenyl eller fenyl substituert med lavere-alkyl,
lavere-alkoksy, -COOH, -C00-lavere-alkyl, -0 (CH2) ^-COOH, 0 (CH2) ^-COO-lavere-alkyl, samt hydrater eller solvater og fysiologisk anvendbare salter derav.
Videre vedrører oppfinnelsen eddiksyrederivater med formelen X'-Y-CO-Z-CH(Q1) -COOQ2, som er mellomprodukter i fremgangsmåten.
Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse betegner tBu, t-butyl, Boe t-butoksykarbonyl, Z benzyloksykarbonyl, Val L-valyl, Phe L-fenylalanyl, Ser L-seryl, Gly glycyl, Ala L-alanyl, Asp L-a-aspartyl, Leu L-leucin, Tyr L-tyrosin.
Uttrykket "lavere" betegner grupper med 1^6, fortrinnsvis 1-4, C-atomer. Eksempler på lavere-alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl og n-, s- eller t-butyl. Eksempler på lavere-alkylgrupper som er spaltbare under fysiologiske betingelser, er primære og sekundære lavere-alkylgrupper.
Eksempler på a-aminokarboksylsyrerester som er bundet via aminogruppen, er Val, Phe, Ser, Leu, Tyr og deres tilsvarende lavere-alkyl- eller fenyl-laverealkyl-estere, amider og mono-eller di-laverealkyl-amider.
Forbindelsene med formelen I kan være solvatiserte, spesielt hydratiserte. Hydratiseringen kan foregå i løpet av fremstillingsfremgangsmåten, eller opptre etter hvert som resultat av hygroskopiske egenskaper av en til å begynne med vannfri forbindelse med formelen I.
Eksempler på fysiologisk anvendbare salter av forbindelsene med formelen I er salter med fysiologisk aksepterbare mineralsyrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, som metansulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre, fumarsyre, ravsyre eller salicylsyre. Forbindelsene med formelen I kan også danne salter med fysiologisk aksepterbare baser. Eksempler på slike salter er alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkylammoniumsalter, som Na-, K-, Ca- eller tetrametyl-ammoniumsalt. Forbindelsene med formelen I inneholder en amidinogruppe og kan derfor foreligge i form av zwitterioner.
Forbindelsene med formelen I som inneholder ett eller flere asymmetriske C-atomer, kan foreligge som enantiomerer, som diastereomerer eller som blandinger derav, f.eks. som racemater.
Foretrukne forbindelser med formelen I er de med formelen
hvori
X er 1,4-fenylen eller 1,4-piperidinylen bundet til gruppen
Y<a> via C-atomet i 4-stilling,
Y<a> er en gruppe med formelen
eller
Q<a> er hydrogen eller fenyl,
R<11> er hydrogen eller -CO-R<22>,
R<22> er resten av en a-aminokarboksylsyre bundet via aminogruppen, eller av en ester eller et amid derav, og
Q<21> er hydrogen eller lavere alkyl som er spaltbart under fysiologiske betingelser.
I formelen I er Y fortrinnsvis en gruppe med formelen Y<1>, spesielt
eller I formelen I er Z fortrinnsvis en gruppe med formelen -NHCH2- , -NHCH(CH3)-, -NHCH (C6H5) - , -NHCH (COO-isobutyl) - , -NHCH(CO-Val)-, -NHCH(CO-Phe)-, -NHCH(CO-Tyr) - , -NHCH(CO-Ser-OC2H5)-, -NHCH(CO-Leu-0-isopropyl) - , -NHCH (CONHCH2CH2-C6H4-OCH3) - , -NHCH (CONHCH2CH2-C6H4-COOH) - , -NHCH (CONHCH2CH2-C6H4-OCH2COOH) -, -NHCH (CONH2) - eller
-NHCH(pyrrolidinoyl)-.
Spesielt foretrukne forbindelser med formelen I er følgende: N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin,
N-[N-[4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-L-a-aspartyl]-L-valin,
N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanayl] -S-alanin,
N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl}-L-a-aspartyl]-L-leucinisopropylester,
N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-L-valin,
N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-3- (p-hydroksyfenyl)-L-alanin,
N-[N-[5-(p-amidinobenzamido)valeryl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin,
N-[5-(p-amidinobenzamido)valeryl] -L-a-asparaginsyre-isobutylester,
N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-L-serinetylester,
N-[N-[[(R)-1-(p-amidinobenzoyl)-3-pyrrolidinyl]karbonyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin og
N-[N-[N-[(5-amidino-2-pyridyl)karbonyl]-S-alanyl] -L-a-aspartyl] -3-fenyl-L-alanin.
Ytterligere eksempler på forbindelser med formelen I er følgende: N-[N-[N-(l-amidino-4-piperidinylkarbonyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl] -3-fenyl-L-alanin,
N-[N-[N-(-amidinofenylacetyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin,
N-[N-[4-(p-amidinofenylkarbamoyl)butyryl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin,
N- [N-[(p-amidinofenylkarbamoyl)acetyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin,
rac-N-[1-(p-amidinobenzoyl)-3-piperidinyulkarbonyl]-S-
alanin,
N- [4- (p-amidinobenzamido)butyryl] -S-alanin N-[(DL)-N-(p-amidinobenzoyl)-3-fenyl-S-alanayl]-S-alanin,
N,N'-[[(S)-(p-amidinobenzamido)etylen] dikarbonyl]di-S-alanin,
N2-(p-amidinobenzoyl)-N4-(2-karboksyetyl)-L-asparagin, N-[5-(p-amidinobenzamido)valeryl]-S-alanin,
rac-N-[[1-[3-(l-amidino-4-piperidinyl)propionyl]-3-piperidinyl]karbonyl]-S-alanin,
N-[[(S)-1-(p-amidinobenzoyl)-2-pyrrolidinyl]acetyl]-S-alanin,
(S)-3-[[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl] amino-3-[(p-metoksyfenetyl)karbamoyl]propionsyre,
N-[[(R)-1-(p-amidinobenzoyl)-3-pyrrolidinyl]karbonyl]-S-alanin,
N-[N-(p-amidinobenzoyl)-2-metyl-S-alanyl]-L-asparaginsyre-a-amid,
N-[N-[(p-amidinofenyl)acetyl]-S-alanyl]-S-alanin,
rac-N-[[[1-(p-amidinofenyl)acetyl] -3-piperidinyl]-karbonyl]-S-alaninbenzylester,
rac-N-[[1-[(p-amidinofenyl)acetyl] -3-piperidinyl]-karbonyl]-S-alanin,
N-[N-[N-[3-(l-amidino-4-piperidinyl)propionyl]-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin,
(S)-S-[[DL-N-(p-amidinobenzoyl)-3-metyl-S-alanyl]amino]-a-okso-l-pyrrolidinsmørsyre,
DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl] -3-metyl-S-alanin, N-[DL-N-(p-amidinobenzoyl)-2-fenyl-S-alanyl]-S-alanin, DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl] -2-metyl-S-alanin, DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl] -2-fenyl-S-alanin, p-[2-[[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-amino]etyl]benzosyre, DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl-3-fenyl-S-alanin, [p- [2- [ [N- [N- (p-amidinobenzoyl) -S-alanyl].-L-a-aspartyl] - amino]etyl]fenoksy]eddiksyre, 1-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl] -4-piperidineddiksyre, 4-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl] -1-piperazineddiksyre. Forbindelsene ovenfor kan ifølge oppfinnelsen oppnås ved at man a) spalter av i det minste en beskyttelsesgruppe fra en forbindelse med formelen
hvori
Q<1> og Y har den ovenfor angitte betydning,
X' er fenyl eller 4-piperidinyl substituert i 4-stilling med en eventuelt beskyttet amidinogruppe, og
Z' resp. Q<5> har den samme betydning som angitt ovenfor for Z
resp. Q<2>,
eller
b) i et nitril med formelen
overfører nitrilgruppen til amidinogruppen, idet man metylerer
tioamidet som tilsvarer nitrilet III, og deretter omsetter med ammoniumacetatet i metanol og, om ønsket, overfører en forbindelse med formelen I til et fysiologisk akseptabelt salt, eller overfører et salt av en forbindelse med formelen I til den frie syre eller base.
Eksempler på beskyttélsesgrupper i forbindelsene med formel II er benzyl eller lavere-alkylgrupper som t-butyl i estergruppene, som benzyl-OCO- resp. t-Bu-OCO-, samt amidino-beskyttelselsgrupper, som Z og Boe. Eksempler på beskyttede amidinogrupper er -C(NH)NH-Z, -C(NH)NH-Boc og -C(N-Boc)-NH-Boc.
Estergrupper lar seg avspalte på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved forsåpning med en base som et alkalimetall-hydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, i et løsningsmiddel, som metanol. Benzylestere kan spaltes ved hydrering i nærvær av en edelmetallkatalysator, som palladium pa karbon (Pd/C) i et løsningsmiddel som metanol, etanol, maursyre eller eddiksyre, ved en temperatur opp til ca. 4 0°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Derved blir det samtidig avspaltet en amidino-beskyttelsesgrupp i gruppen X', som Z.
Estergrupper som t-butyl, resp. amidinobeskyttelsels-grupper, som Boe, lar seg spalte f.eks. med en syre som maursyre eller trifluoreddiksyre, om ønsket i et løsnings-middel som diklormetan, ved en temperatur opp til 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Forbindelsene med formelen II er nye og likeså gjenstand for den foreliggende oppfinnelsen. Deres fremstilling kan foregå ut i fra kjente forbindelser etter i og for seg kjente metoder, f.eks. som beskrevet i det følgende.
Således blir et amin med formelen
i et første trinn koblet med en syre med formelen eller
hvori
Q<22> er en lett spaltbar alkyl gruppe,
Q31 er hydrogen, metyl, fenyl, -C00-lavere-alkyl, eller
- CONH (CH2) 2 - C00 - lavere - alkyl,
R<5> er en aminobeskyttelsesgruppe som Z eller Boe,
n = 0 og p = 3 eller n= 2 og p =1,
under dannelse av en amidgruppe ifølge i og for seg kjente metoder fra peptidkjemien.
Således kan man gjennomføre koblingen av IV med Va, Vb eller VI f.eks. i tetrahydrofuran (THF) ved -10°C inntil romtemperatur under argon i nærvær av O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HBTU). Koblingen av IV med Vc, Vd eller Ve blir f.eks. utført slik at man først aktiverer syren Vc, Vd eller Ve i THF med klordimetoksytriazin og N-metylmorfolin og deretter omsetter med p-toluensulfonatet av aminet IV og N-metylmorfolin.
Av det således oppnådde reaksjonsprodukt kan deretter selektivt avspaltes en deri inneholdt aminobeskyttelsesgruppe R<5>, f.eks. Z eller Boe som ovenfor beskrevet ved katalytisk hydrogenering respektive ved hjelp av trifluoreddiksyre.
Ett på denne måte f.eks. ut i fra IV og Va oppnådd amin med formelen
kan man deretter koble med 4-cyanbenzosyre eller 4-cyanfenyl-eddiksyre til et nitril, f.eks. et nitril med formelen III, f.eks. som ovenfor beskrevet for koblingen av IV med Va.
Et således oppnådd nitril eller et nitril oppnådd ved kobling av IV og VI kan man overføre f.eks. ved omsetning med hydrogensulfid og trietylamin i pyridin til tioamidet, metylering med metyljodid i aceton og påfølgende omsetning med ammoniumacetat i metanol til en forbindelse II, hvori X' innholder en fri amidinogruppe. Tilsvarende vil et nitril III la seg overføre til den tilsvarende forbindelse med formelen
I.
Et amin med formelen VIII ovenfor kan man også omsette f.eks. med l-amidino-4-piperidinkarboksylsyre, p-amidinofen-acetylklorid eller p-amidinobenzoylklorid til en forbindelse II, hvori X' er l-amidino-4-piperidinyl resp. p-amidinofenyl.
Et amin med formelen VIII eller et amin oppnådd ut i fra en forbindelse med formelen IV og en syre med en av formlene Va til Ve kan man videre omsette i metylenklorid og vandig natriumhydrogenkarbonatløsning med p-amidinobenzoylklorid og deretter i nærvær av natriumkarbonat med klormaursyrebenzylester resp. med Di-t-butyldikarbonat til en forbindelse med formelen II, hvori X' er p-amidinofenyl beskyttet med Z resp. Boe.
Forbindelsene med formlene IV-VI er kjente eller lar seg fremstille i analogi med de kjente forbindelsene hhv. som beskrevet i de etterfølgende eksempler.
Således kan man fremstille et nitril VI ved kobling av det tilsvarende amin med formelen NCC6H4 (CH2) n-NH2 med den tilsvarende syre med formelen HOOC (CH2) p-COOQ22, f. eks. tilsvarende koblingen av et amin IV med en syre V, etterfulgt av avspalting av estergruppen Q<22.>
Til fremstilling av en forbindelse med formelen II, hvori X' er en 4-piperidinyl substituert i 4-stilling med en beskyttet amidinogruppe, kan man først omsette en forbindelse med formelen
i t-butanol og natronlut f.eks. med N,N'-bis(t-butoksykarbonyl)-S-metylisotiourea til en forbindelse med formelen og deretter koble sistnevnte f.eks. med en forbindelse med formelen eller
hvori
Q<31> er hydrogen, metyl, fenyl, -C00-lavere-alkyl eller -CONH (CHa) 2-C00- lavere -alkyl.
MellomproduktforbindeIsene med formel II' ifølge oppfinnelsen, er særpreget ved at X' er fenyl eller 4-piperidinyl som er substituert i 4-stilling med en beskyttet amidinogruppe, og Y, Z, Q<1> og Q<2> har den samme betydning som i krav 1.
En forbindelse med formelen II, hvori X' er en fenyl eller 4-piperidinyl substituert i 4-stilling med en beskyttet amidinogruppe, lar seg videre fremstille ved kobling av en syre med formelen X'-Y-COOH med et amin med formelen IV ovenfor.
Forbindelsene med formelen I, deres solvater og deres salter hemmer så vel bindingen av fibrinogen, fibronektin og Willebrand-faktoren til blodplatenes fibrinogenreseptor (glykoprotein Ilb/IIIa) samt også bindingen av det samme og ytterligere adhesive proteiner, som vitronektin, kollagen og laminin, til de tilsvarende reseptorer på overflaten av forskjellige celletyper. De nevnte forbindelser påvirker således celle-celle- og celle-matriks-vekselvirkningene. De forhindrer spesielt at det oppstår blodplatetromber og kan anvendes til å bekjempe hhv. forebygge sykdommer som trombose, hjerneslag, hjerteinfarkt, betennelse og arteriosklerose. Dessuten har disse forbindelser en virkning på tumorceller, idet de hemmer metastase av disse. Dermed kan de også anvendes som antitumor-middel. Videre kan de akselerere sårhelingen.
Hemmingen av fibrinogenbindingen til fibrinogen-reseptoren, glykoprotein Ilb/IIIa, kan påvises som følger:
Glykoproteinet Ilb/IIIa blir utvunnet av Triton X-100 ekstrakter av menneskers blodplater og renset ved lectin-affinintetskromatografi (Analytical Biochemistry 151, 1985, 169-177) og kromatografi på en Arg-Gly-Asp-Ser-affinintets-søyle (Science 231, 1986, 1559-62). Det således oppnådde reseptorprotein blir bundet til mikrotiterplater. Den spesifikke binding av fibrinogen til den immobiliserte reseptor blir bestemt ved hjelp av et ELISA-system ("enzyme-linked immunosorbent assay"). Følgende IC50-verdier tilsvarer de konsentrasjoner av testsubstans som er nødvendig for å hemme bindingen av fibrinogen til den immobiliserte reseptor med 50%:
Som nevnt til å begynne med, er legemidler som inneholder en forbindelse med formelen I, et solvat derav eller et salt derav, likeså gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, videre også en fremgangsmåte ved fremstilling av slike legemidler, som er karakterisert derved at man bringer én eller flere av de nevnte forbindelser og om ønsket ett eller flere andre terapeutiske verdifulle stoffer i en galenisk administrasjonsform. Legemidlene kan administreres enteralt, f.eks. oralt i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, hard- og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, eller rektalt, f.eks. i form av stikkpiller, eller som spray. Administrasjonen kan imidlertid også foregå parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger eller som infusjon.
Til fremstilling av tabletter, lakktabletter, dragéer og hardgelatinkapsler kan virkestoffet blandes med faramsøytisk inerte, uorganiske eller organiske excipienter. Som slike excipienter kan man for tabletter, dragéer og hardgelatinkapsler anvende f.eks. laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter. For mykgelatinkapsler egner seg som excipienter f.eks. vegetabilske oljer,, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler; alt etter beskaffenhet av virkestoffet er imidlertid ved mykgelatinkapsler over hodet ingen excipienter nødvendig. Ved fremstilling av løsninger og sirup egner seg som excipienter f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker og glukose, for injeksjonsløsninger egner seg f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserol og vegetabilske oljer, og for stikkpiller egner seg f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fett og halvflytende eller flytende polyoler. De farmasøytiske preparatene kan dessuten også inneholde konserveringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulger-ingsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk, buffere, over-trekksmidler eller antioksidanter.
For bekjempelse resp. forebyggelse av de ovenfor nevnte sykdommer kan doseringen av virkestoffet variere innenfor vide grenser og må tilpasses naturlig i hvert enkelt tilfelle til de individuelle forutsetninger. Vanligvis burde det for den voksne ved oral administrasjon være passende med en dose på ca. 0,1 til 20 mg/kg, fortrinnsvis på ca. 0,5 til 4 mg/kg, pr. døgn, hvorved imidlertid den nettopp angitte øvre grense også kan overskrides når dette skulle vise seg å være tilrådelig.
Eksempel 1
Til en oppslemming av 100 mg N- [N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl] -3- (t-butoksykarbonyl) -L-alanyl] -3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydroj odid i 10 ml diklormetan tilsettes 15 ml trifluoreddiksyre. Etter 3 timer ved romtemperatur blir løsningsmidlene dampet av og resten brakt til krystallisasjon med eter. Etter omkrystallisering fra metanol/eddiksyreester får man 32 mg av trifluoracetatet av N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl] -3-f enyl-L-alanin, Smp. 216-220°C (spalting).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Til en løsning av 446 mg Z-S-Ala-OH og 785 mg H-Asp(0-tBu)-Phe-O-tBu (fremstilt ved kondensasjon av Z-Asp(0-tBu)-0H med H-Phe-O-tBu etterfulgt av hydrogenolyse) i 15 ml THF tilsetter man under argon ved 0°C 834 mg HB TU og 0,24 ml N-metylmorf olin. Etter 5 timer blir det inndampet, og resten fordelt på eddiksyreester/5% NaHC03. Man vasker med vann og IM KHS04. De organiske ekstraktene blir tørket, filtrert og inndampet. Resten omkrystalliseres fra eddiksyreester/diisopropyleter, hvorved det oppnås 592 mg Z-S-Ala-Asp(0-tBu)-Phe-O-tBu, smp. 138-139°C. b) Ved katalytisk hydrogenering av trinnet foran (550 mg) i etanol i nærvær av 10% Pd/C får man etter kromatografi på silikagel med eddiksyreester/metanol 4 :1-»1:1 417 mg H-S-Ala-Asp(O-tBu)-Phe-O-tBu, MS: 464 (M+H)<+>. c) Ved kobling av 350 mg av produktet fra b) med 125 mg 4-cyanobenzosyre på den måte som er beskrevet i eksempel la), isolerer man etter kromatografi på silikagel med eddiksyreester 293 mg N-[3-(t-butoksykarbonyl)-N-[N-(p-cyanobenzoyl)-S-alanyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, smp. 74-76°C. d) En løsning av 270 mg av trinnet foran i pyridin/trietylamin 15:1 blir mettet med hydrogensulfid. Etter 24 timer blir løsningsmidlene fjernet og resten fordelt på eddiksyreester/5% NaHC03. De organiske ekstraktene blir vasket med vann og med IM kaliumhydrogensulfatløsning, tørket og inndampet. Etter, kromatografi av resten på silikagel med eddiksyreester, etterfulgt av omkrystallisering fra heksan, får man 230 mg N-[3-(t-butoksykarbonyl)-N-[N-[p-tiokarbamoylbenzoyl]-S-aianyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, smp. 101-103°C. e) Til en løsning av 200 mg av trinnet foran i 15 ml aceton tilsettes 2 ml metyljodid. Etter 3 timer ved koketemperatur lar man avkjøle til romtemperatur og feller ut produktet ved tilsetning av dietyleter. Man oppnår 226 mg N-[3-(t-butoksykarbonyl) -N-[N-[p-[1-(metyltio)formimidoyl]benzoyl]-S-alanyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid, smp. 139-140°C. f) Til en løsning av 160 mg av trinnet foran i 10 ml metanol tilsettes 32 mg ammoniumacetat. Reaksjonsblandingen holdes i 4 timer ved koketemperaptur. Etter avkjøling til romtemperatur blir løsningen filtrert, inndampet og tilsatt dietyleter. Det utfelte produktet blir filtrert fra og tørket. Man oppnår 13 5 mg hydrojodid av N-[N- [N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, smp. 162-163°C.
Eksempel 2
Av 60 mg N- [N- [N- (l-amidino-4 -piperidinylJcarbonyl) -S-alanyl] - 3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3 - fenyl-L-alanin-t-butylester oppnår man ved behandling med trifluoreddiksyre i metylenklorid som beskrevet i eksempel 1 etter krystallisasjon fra metanol/dietyleter 26 mg N-[N-[N-(l-amidino-4-piperidinyl-karbonyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin-trifluoracetat (2:3), smp. 127-130°C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Koblingen av 86 mg l-amidino-4-piperidinkarboksylsyre (belgisk patent 893.282, Nippon Chemiphar Co. Ltd.) med 119 mg H-S-Ala-Asp(O-tBu)-Phe-O-tBu (eksempel lb) i dioksan i nærvær av 58 mg pyridiniumhydroklorid på den måte som er beskrevet i eksempel la), gir etter kromatografi på silikagel med metylenklorid/metanol 1:1 71 mg N-[N-[N-(l-amidino-4-piperidinylkarbonyl)-S-alanyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanyl-t-butylester, MS: 617 (M+H)<+>.
Eksempel 3
Av 50 mg N-[N-[N-(p-amidinofenylacetyl)-S-alanyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid får man ved behandling med trifluoreddiksyre som beskrevet i eksempel 1, 36 mg av trifluoracetatet av N-[N-[N-(p-amidinofenylacetyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin, smp. 218-220°C (av dietyleter).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Ved kobling av 142 mg 4-cyanofenyleddiksyre med 371 mg H-S-
Ala-Asp(0-tBu)-Phe-O-tBu (eksempel lb) får man på den måte som er beskrevet i eksempel la) etter kromatografi på silikagel med eddiksyreester/metanol 250 mg N-[N-[N-(p-cyanofenylacetyl)-S-alanyl]-3-t-butoksykarbonyl-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, smp. 93-94°C.
b) Tioneringen av 230 mg av trinnet foran som beskrevet i eksempel ld) gir etter kromatografering på kiselgel med eddiksyreester 160 mg N-[N-[N-(p-tiokarbamoylfenylacetyl)-S-alanyl]-3-t-butoksykarbonyl-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, MS: 607
(M+H) + .
c) Metylering av 120 mg av trinnet foran analogt med eksempel le) gir etter krystallisasjon 100 mg N-[N-[N-(p-metyl-tiofor-mimidoyl)fenyl-acetyl]-S-alanyl]-3-t-butoksykarbonyl-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid, smp. 103-104°C (aceton/dietyleter) . d) Omsetning av 90 mg av trinnet foran med ammoniumacetat som beskrevet i eksempel lf) gir 62 mg N-[N-[N-(p-amidinofenylacetyl)-S-alanyl]-3-t-butoksykarbonyl-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid, smp. 152°C (metanol/dietyleter).
Eksempel 4
Ved behandling av 55 mg N-[N-[4-(p-amidinofenylkarbamoyl)-butyryl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid med trifluoreddiksyre som beskrevet i eksempel 1, får man etter krystallisasjon fra etanol/dietyleter 31 mg N-[N-[4-(p-amidinofenylkarbamoyl)butyryl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin-trifluoracetat (5:4), smp. 159-161°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Ved kobling av 1,18 g 4-aminobenzonitril med 1,25 ml monometylglutarat som beskrevet i eksempel la), får man etter omkrystallisasjon fra eddiksyreester 1,83 g metyl 4-[(p-cyanofenyl)karbamoyl]butyrat, smp. 126-127°C. b) Til en løsning av 1 g av trinnet foran i 10 ml metanol gir man 6 ml IN natronlut. Etter 7 timer blir reaksjonsblandingen inndampet, ekstrahert med eddiksyreester og deretter nøytralisert med IN saltsyre. Det oppståtte bunnfall blir frafiltrert, vasket med vann og tørket. Man oppnår 575 mg 4-[(p-cyanofenyl)-karbamoyl]smørsyre, smp. 2 00-201°C. c) Ved kobling av 464 mg av trinnet foran med 863 mg H-Asp(0-tBu)-Phe-O-tBu som beskrevet i eksempel la), får man etter kromatografi på silikagel med eddiksyreester og påfølgende omrøring i heksan 701 mg N-[3-(t-butoksykarbonyl)-N-[4-(p-cyanofenylkarbamoyl)butyryl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, smp. 64-66°C. d) Omsetning av 350 mg fra trinnet foran med hydrogensulfid i analogi med eksempel ld) gir etter omkrystallisering fra eddiksyreester 304 mg N-[3-(t-butoksykarbonyl)-N-[4-(p-tio-karbamoylf enyl) butyryl]-L-alanyl] -3-fenyl-L-alanin-t-butylester, smp. 178-179°C. e) Metylering av 150 mg fra trinnet foran i analogi med eksempel le) gir etter krystallisasjon med dietyleter 175 mg N-[3-(t-butoksykarbonyl)-N-[4-[[p-[1-(metyltio)-formimidoyl]fenyl]-karbamoyl]butyryl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid (1:1), smp. 127-128°C. f) Av 90 mg fra trinnet foran får man i analogi med eksempel lf) 60 mg N-[N-[4-(p-amidinofenylkarbamoyl)butyryl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid, smp. 13 0-132°C.
Eksempel 5
Omsetning av 100 mg N-[N-[(p-amidinofenetylkarbamoyl)acetyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl] -3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid med trifluoreddiksyre som beskrevet i eksempel 1, gir etter krystallisasjon med dietyleter 69 mg N-[N-[(p-amidino-fenetylkarbamoyl)acetyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin-trifluoracetat, smp. 141-143°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Av 876 mg p-cyanohydrokanelsyre (Pharmazie 28, 1973, 724) får man etter kjent reaksjonssekvens (Organic Synthesis 51, 1971, 48)
370 mg p-(2-aminoetyl)benzonitril, MS: 147 (M+H) + .
b) Til en løsning av 731 mg p-(2-aminoetyl)benzonitril og 1,39
ml trietylamin i 10 ml THF drypper man ved -10°C en løsning av 0,59
ml malonsyrekloridmetylester i 5 ml THF. Deretter varmes opp til romtemperatur, helles over i isvann og innstilles med IN saltsyre på pH 2. THF dampes av og de vandige ekstraktene ekstraheres med eddiksyreester. Etter tørking og inndamping får man 3 80 mg metyl-(p-cyanofenetyl)malonamat, smp. 125°C. c) Analogt med eksempel 4b) gir forsåpning av 750 mg av produktet fra b) 365 mg N-(p-cyanofenetyl)malonaminsyre, smp. 137-139°C. d) Analogt med eksempel la) utvinner man ved kobling av 3 00 mg fra trinnet foran med 507 mg H-Asp(0-tBu)-Phe-O-tBu etter
kromatografi på silikagel med eddiksyreester 352 mg N-[3-(t-butoksykarbony1)-N-[(p-cyanofenetylkarbamoyl)-acetyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, MS: 607 (M+H)<+>.
e) Analogt med eksempel ld), e) og f) gir den samme reaksjonssekvens med 380 mg av produktet fra d) etter krystallisasjon med
diisopropyleter 152 mg N-[N-[(p-amidinofenetylkarbamoyl)acetyl]-3 -
(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid, smp. 91-93°C (spalting).
Eksempel 6
Av 200 mg N-[N-[4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-L-valin-t-butylester-hydrojodid får man i analogi med eksempel 1 etter omrkystallisering fra etanol/dietyleter 119 mg av trifluoracetatet av N-[N-[4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-L-a-aspartyl]-L-valin, smp. 174°C (spalting).
Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:
a) Ved kobling av 783 mg Z-4-aminosmørsyre med 1 g H-Asp(0-tBu)-Val-O-tBu (utvunnet ved kondensasjon av Z-Asp(0-tBu)-0H med H-Val-O-tBu etterfulgt av hydrogenolyse) som beskrevet i eksempel la), får man etter kromatografi på silikagel med eddiksyreester og krystallisasjon med heksan 1,17 g N-[N-[4-[1-(benzyloksy) - formamido]butyramido]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-L-valin-t-butylester, smp. 64-65°C. b) Hydrogenolyse av 1,1 g av produktet fra trinnet foran i analogi med eksempel lb) gir 1 g N-[N-(4-aminobutyryl)-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-L-valin-t-butylester, smp. 99-100°C. c) Til en løsning av 324 mg 4-cyanbenzosyre, 352 mg 2-klor-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazin og 0,24 ml N-metylmorfolin i 10 ml
dimetylformamid gir man etter 2 timer ved 0°C en løsning av 859 mg av produktet fra b). Man tillater oppvarming til romtemperatur og får etter opparbeiding som i eksempel ld) og etter kromatografi på silikagel med eddiksyreester 772 mg N-[N-[4-(p-cyanobenzamido)-butyryl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-L-valin-t-butylester, MS: 559 (M+H) + .
d) Underkaster man 760 mg av produktet fra c) den samme reaksjonsrekkefølge som beskrevet i eksemplene ld), e) og f) , så
får man etter krystallisasjon med diisopropyleter'444 mg N-[N-[4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl-L-valin-t-butylester-hydrojodid, smp. 105-107°C (spalting).
Eksempel 7
1,09 g rac-N-1-[ [ [p-[N-(benzyloksykarbonyl)amidino]benzoyl]-3-piperidinyl]karbonyl]-S-alaninbenzylester og 0,25 g Pd/C blir omrørt i 20 ml eddiksyre under hydrogen. Katalysatoren filtreres
fra og filtratet dampes inn. Resten tas opp i vann og inndampes. Bunnfallet oppslemmes i metanol, innstilles med ammoniakk på pH 8 og omrøres, frafiltreres, vaskes med metanol og tørkes. Man oppnår 530 mg rac-N-[[1-(p-amidinobenzoyl)-3-piperidinyl]-karbonyl]-S-alanin i form av hydratet (2:1),
smp. >265°C, MS: 347 (96, M+H).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) rac-N-(t-butoksykarbonyl)piperidin-3-karboksylsyre (Can. J. Physiol. Pharmacol. 57, 1979, 763) blir aktivert i THF med klordimetoksytriazin og N-metylmorfolin og deretter koblet med S-alaninbenzylester-p-toluensulfonat (J. Org. Chem. 17, 1952, 1564) og N-metylmorfolin til rac-N-[[1-(t-butoksykarbonyl)-3-piperidinyl] karbonyl] -S-alanin-benzylester, smp. 57-59°C. b) Ved spalting med trifluoreddiksyre oppnår man derav trifluoracetatet av rac-(3-piperidinylkarbonyl)-S-alaninbenzylesteren. c) Denne blir omsatt i metylenklorid/vandig natriumhydrogen-karbonatløsning med p-amidinobenzoylklorid og deretter i nærvær av
natriumkarbonat med klormaursyrebenzylester til rac-N-1-[[ [p-[N-(benzyloksykarbonyl)amidino]benzoyl]-3-piperidinyl] karbonyl]-S-alaninbenzylester, MS: 571 (10, M+H).
Eksempel 8
512 mg N-[4-[p-[N-(benzyloksykarbonyl)amidino]benzamido]-butyryl]-S-alaninbenzylester og 170 mg Pd/C blir omrørt i 10 ml eddiksyre under hydrogen. Katalysatoren blir frafiltrert og filtratet inndampet. Resten blir løst i vann og inndampet. Resten blir oppslemmet i vann, innstilt på pH 7 med ammoniakk, frafiltrert, vasket med vann og tørket. Man oppnår 239 mg N-[4-(p-amidinobenzamido) butyryl]-S-alanin, smp. >250°C, MS: 321 (12,
M+H) .
Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:
a) 4-(t-butoksykarbonylamino)smørsyre aktiveres med klordimetoksytriazin og N-metylmorfolin i THF, og omsettes med S-alaninbenzylester-p-toluensulfonat i nærvær av N-metylmorfolin til N-[4-(1-t-butoksyformamido)butyryl]-S-alaninbenzylester, smp. 54-55°C. b) I trifluoreddiksyre oppnår man derav trifluoracetatet av N-(4-aminobutyryl)-S-alaninbenzylesteren. c) Sistnevnte omsettes i metylenklorid/vann/natriumhdyrogen-karbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter i nærvær av
natriumkarbonat med klormaursyrebenzylester til N-[4-[p-[N-(benzyloksykarbonyl)amidino]benzamido]butyryl]-S-alaninbenzylester, smp. 173-183°C.
Eksempel 9
Analogt med eksempel 8 oppnår man fra N- [N- [p-[N-benzyloksykarbonyl)amidino]benzoyl]-S-alanyl]-S-alaninbenzylester forbindelsen N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-S-alanin, smp. >250°C, MS: 307 (6, M+H), i form av hydratet (2:1).
Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:
a) N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanin og S-alaninbenzylester blir analogt med eksemplene ovenfor koblet til N-[N-(t-butoksykarbonyl) -S-alanyl] -S-alaninbenzylester, smp. 84-85°C. b) I trifluoreddiksyre oppnår man derav trifluoracetatet av (S-alanyl)-S-alaninbenzylesteren. c) Denne omsettes med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til N- [N-[p-[N-(benzyloksykarbonyl)-amidino] benzoyl]-S-alanyl]-S-alaninbenzylester, smp. 165-166oC.
Eksempel 10
I analogi med eksempel 8 oppnår man av N- [(DL)-N-[p-[N-
(benzyloksykarbonyl)amidino]benzoyl]-3-fenyl-S-alanyl]-S-alaninbenzylester forbindelsen N-[(DL)-N-(p-amidinobenzoyl)-3-fenyl-S-alanyl]-S-alanin som hydrat (3:1), smp. >250°C, MS: 383 (62, M+H).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) DL-N-(t-butoksykarbonyl)-3-fenyl-S-alanin og S-alaninbenzylester blir sammenkoblet analogt med eksemplene ovenfor til
N-[(DL)-N-(t-butoksykarbonyl)-3-fenyl-S-alanyl]-S-alaninbenzylester, smp. 143-144°C. b) I trifluoreddiksyre oppnår man derav trifluoracetatet av [(DL)-3-fenyl-S-alanyl]-S-alaninbenzylesteren. c) Denne omsettes med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til N-[(DL)-N-[p-[N-(benzyloksykarbonyl)-amidino]benzoyl]-3-fenyl-S-alanyl]-S-alaninbenzylester, smp. 187-189°C.
Eksempel 11
443 mg N-[3-[(benzyloksy)karbonyl]-N-[5-[p-[N-[(benzyloksy)-karbonyl]amidino]benzamido]valeryl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alaninbenzylester og 111 mg Pd/C blir omrørt i 9 ml eddiksyre i 3,5 timer under hydrogengass. Løsningen filtreres, inndampes, resten løses i vann og løsningen inndampes igjen. Resten omrøres i vann, frafiltreres og tørkes. Man oppnår 246 mg N-[N-[5-(p-amidinobenzamido)valeryl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin, smp. 241°C, som hydrat (1:2).
Utgangsesteren, smp. 169-171°C kan fremstilles som følger:
a) N-(t-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre-4-benzylester blir koblet med 3-fenyl-L-alaninbenzylester til N-[3-[(benzyloksy)-karbonyl]-N-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-fenyl-L-alaninbenzylester, smp. 93-94°C. b) Denne blir avbeskyttet med trifluoreddiksyre og sammenkoblet med 5-(1-t-butoksyformamido)valeriansyre til N-[3-[ (benzyloksy) - karbonyl]-N-[5-(1-(t-butoksyformamido)valeryl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alaninbenzylester, smp. 119,5-120,5°C. c) Sistnevnte blir i trifluoreddiksyre befridd for t-butoksykarbonylbeskyttelsesgruppen og deretter overført i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til utgangsmaterialet.
Eksempel 12
Analogt med eksempel 11 får man av N,N'-[[(S)[p-[N-[(benzyloksy)karbonyl]amidino]benzamido]etylen]dikarbonyl]di-S-alanindibenzyldiester etter avdamping med vann omrøring med metanol forbindelsen N,N'-[[(S)-(p-amidinobenzamido)etylen]di-karbonyl] di-S-alanin, smp. >250°C.
Utgangsesteren, smp. 171-172°C, får man som følger:
a) N-(t-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre blir sammenkoblet med to ekvivalenter S-alaninbenzylester til N,N'-[[(S)-(1-t-butoksy-formamido) etylen]dikarbonyl]di-S-alanindibenzylesteren, smp. 109-110°C. b) Etter avspalting av t-butoksykarbonylgruppen med trifluoreddiksyre omsetter man i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren.
Eksempel 13
Analogt med eksempel 11 får man av N-[(S)-N-[p-[N-[(benzyloksy) karbonyl]amidino]benzoyl]-3-[(benzyloksy)karbonyl]-S-alanyl]-S-alaninbenzylester forbindelsen N2-(p-amidinobenzoyl]-N4-(2-karboksyetyl)-L-asparagin, smp. 212°C (spalting).
Utgangsesteren får man som følger:
a) N-(t-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre-l-benzylester blir koblet med S-alaninbenzylester til 3-[[2-[(benzyloksy)karbonyl]-etyl]karbamoyl]-N-(t-butoksykarbonyl)-L-alaninbenzylesteren, smp. 77-78°C. b) Etter avspalting av t-butoksykarbonylbeskyttelsesgruppen i trifluoreddiksyre kobler man i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og omsetter til slutt med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren, smp. 122-123°C.
Eksempel 14
I likhet med eksempel 8 får man av N-[5-[p-[N-[(benzyloksy)-karbonyl]amidino]benzamido]valeryl]-S-alaninbenzylesteren forbindelsen N-[5-(p-amidinobenzamido)valeryl]-S-alanin, smp. >280°C.
Utgangsesteren kan fremstilles som følger:
a) 5-(1-t-butoksyformamido)valeriansyre blir koblet med S-alaninbenzylester til N-[5-(1-t-butoksyformamido)valery]-S-alaninbenzylesteren, smp. 69-70°C. b) I trifluoreddiksyre får man derav trifluoracetatet av N- (5-aminovaleryl)-S-alaninbenzylesteren. c) Denne blir omsatt i metylenklorid/vann i nærvær av natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med
klormaursyrebenzylester til utgangsesteren, smp. 161-161,5°C.
Eksempel 15
704 mg rac-N-[[1-[3-[1-[(E/Z))-N,N'-bis(t-butoksykarbonyl)-amidino]-4-piperidinyl]propionyl]-3-piperidinyl]karbonyl]-S-alaninbenzylester og 176 mg Pd/C blir omrørt i 14,1 ml maursyre i 18 timer under hydrogen. Katalysatoren blir frafiltrert og vasket med maursyre-vann 1:1. Filtratet inndampes, resten løses i vann og løsningen inndampes igjen. Resten kromatograferes med etanol-metanol på silikagel. Man får 254 mg rac-N-[[1-[3-(l-amidino-4-piperidinyl)propionyl]-3-piperidinyl]karbonyl]-S-alanin, MS: 382
(100, M+H).
Utgangsesteren kan fremstilles som følger-:
a) 4-piperidinpropionsyre blir omsatt i t-butanol og 2N natronlut med N,N'-bis(t-butoksykarbonyl)-S-metylisotiourea til 3-[1-[(E/Z)-N,N'-bis(t-butoksykarbonyl)amidino]-4-piperidinyl]-propionsyre. b) Denne blir koblet med rac-N-(3-piperidinylkarbonyl) -S-alaninbenzylester til utgangsesteren, MS: 672 {12, M+H).
Eksempel 16
115 mg N-[[(S)-1-[p-[N-[(benzyloksy)karbonyl]amidino] - benzoyl]-2-pyrrolidinyl]acetyl]-S-alanin og 50 mg Pd/C blir omrørt i 2,5 ml eddiksyre i 4 timer under hydrogen. Katalysatoren frafiltreres og løsningen inndampes. Resten løses i vann, inndampes igjen og kromatograferes med metanol på silikagel. Man får 46 mg N-[[(S)-1-(p-amidinobenzoyl)-2-pyrrolidinyl] acetyl] -S-alanin, smp. >250°C.
Ugangsforbindelsen kan fremstilles som følger:
a) (S)-1-[(benzyloksy)karbonyl]-2-pyrrolidineddiksyre blir koblet med S-alanin-t-butylester til N-[[(S)1-[(benzyloksy)-karbonyl]-2-pyrrolidinyl]acetyl]-S-alanin-t-butylester, MS: 391 (69, M+H). b) Ved hydrogenering i eddiksyre får man derav acetatet av N-[(2-pyrrolidinyl)acetyl]-S-alanin-t-butylesteren.-c) Denne blir omsatt i metylenklorid/vann i nærvær av natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til N-[[(S)-1-[p-[N-[(benzyloksy)-karbonyl]amidino]benzoyl]-2-pyrrolidinyl]acetyl]-S-alanin-t-butylesteren, smp. 127-128°C. d) I maursyre får man derav utgangsforbindelsen, MS: 481 (100,
M+H) .
Eksempel 17
3 00 mg benzyl-(S)-3-[[N-[p-[N-(t-butoksykarbonyl)amidino]-benzoyl]-S-alanyl]amino]-3-[(p-metoksyfenetyl)karbamoyl]propionat og 75 mg Pd/C blir omrørt i 4,5 timer i 6 ml maursyre under hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes, resten tas opp i vann og dampes inn igjen. Den krystallinske substans blir oppslemmet i vann, under omrøring med ammoniakk innstilt på pH 8 og deretter frafiltrert. Man får 151 mg (S)-3-[N-(p-amidinobenzoyl) -S-alanyl]amino-3-[(p-metoksyfenetyl)karbamoyl]propionsyre som hydrat (1:1), smp. 217°C.
Utgangsesteren kan fås på følgende måte:
a) S-alaninbenzylester blir omsatt i metylenklorid/vann/- natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med di-t-butyldikarbonat og natriumkarbonat til N-[p-[N-(t-butoksykarbonyl) amidino] benzoyl] -S-alaninbenzylester, smp. 127-128°C. b) Ved katalytisk hydrering får man derav N-[p-[N-(t-butoksykarbonyl) amidino] benzoyl] -S-alaninet , MS: 336 (21, M+H). c) N-(t-butoksykarbonyl)asparaginsyre-4-benzylester blir koblet med 2-(4-metoksyfenyl)etylamin til t-butyl-[(S)-2-[(benzyloksy)-karbonyl]-1-[(p-metoksyfenetyl)karbamoyl]etyl]karbamat, smp. 103-104°C. d) I trifluoreddiksyre får man derav trifluoracetatet av 3-[(p-metoksyfenetyl)karbamoyl]-S-alaninbenzylesteren. e) Sistnevnte blir koblet med produktet beskrevet under b) til utgangsesteren, smp. 150°C (spalting).
Eksempel 18
Analogt med eksempel 8 får man av N-[3-[(benzyloksykarbonyl]-
N-[N-[p-[N-[(benzyloksy)karbonyl]amidino]benzoyl]-S-alanyl]-L-alanyl]-L-leucinisopropylester forbindelsen N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-L-leucinisopropylester som hydrat (1:1,3), smp. 234°C (spalting).
Utgangsesteren kan fås på følgende måte:
a) N-(t-butoksykarbonyl)-L-leucin blir i pyridin overført med dicykloheksylkarbodiimid, p-toluensulfonsyre og isopropanol til N-(t-butoksykarbonyl)-L-leucinisopropylesteren, [a]D = -33° (MeOH, c = 0,5) . b) I trifluoreddiksyre får man derav trifluoracetatet av L-leucinisopropylesteren. c) Denne blir koblet med N-(t-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre-4-benzylester til N- [3-[(benzyloksy)karbonyl]-N-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-L-leucinisopropylesteren, MS: 479 (25, M+H). d) Etter avspalting av t-butoksykarbonylbeskyttelsesgruppen og kobling med N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanin får man derav N-[3-[(benzyloksy)karbonyl]-N-[N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanyl]-L-alanyl]-L-leucinisopropylesteren, smp. 103-104°C. e) Denne blir i trifluoreddiksyre befridd for t-butoksykarbonylbeskyttelsesgruppen og deretter overført i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren, smp. 176-177°C.
Eksempel 19
Analogt med eksempel 8 får man av N-[[(R)-1-[p-[N-[(benzyloksy) karbonyl]amidino]benzoyl]-3-pyrrolidinyl]karbonyl]-S-alaninbenzylester forbindelsen N-[[(R)-1-(p-amidinobenzoyl)-3-pyrrolidinyl]karbonyl]-S-alanin som hydrat (4:3), smp. >250°C, [a]D = -4,13° (IN HC1, c = 0,46%).
Utgangsesteren kan fremstilles på følgende måte:
a) (R)-1-[(R)-a-metylbenzyl]-3-pyrrolidinmetanol, di-t-butyldikarbonat og Pd/C blir omrørt i 20 timer i etanol under hydrogen. Man får (R)-3-(hydroksymetyl)-1-pyrrolidinkarboksyl-syre-t-butylester, smp. 35°C, [ a] D = +19,5° (metanol, c= 1,0). b) Derav får man med pyridiniumdikromat i DMF forbindelsen (R)-1- (t-butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinkarboksylsyre, smp. 135-13 8°C,
[a]„ = -15° (MeOH, c = 1,0).
c) Denne blir koblet med S-alaninbenzylester til N-[[(R)-1-(t-butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]karbonyl]-S-alaninbenzylesteren,
smp. 83-84°C, [a] D = -3,4° (MeOH, c = 1,0).
d) I trifluoreddiksyre får man derav trifluoracetatet av N-[[(R)-3-pyrrolidinyl]karbonyl]-S-alaninbenzylesteren. e) Denne blir omsatt i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren, [a] D = +2,2° (MeOH, c = 0,5).
Eksempel 20
Analogt med eksempel 16 får man av benzyl-(S)-3-[ [D/L-N-[p-[N-[(benzyloksy)karbonyl]amidino]bfcnzoyl]-2-metyl-S-alanyl]-amino]succinamat forbindelsen N-[N-(p-amidinobenzoyl)-2-metyl-S-alanyl] -L-asparaginsyre-of-amid (epimere 2:1), smp. 280°C.
Utgangsesteren kan fremstilles som følger:
a) Benzyl-(S)-3-(1-t-butoksyformamido)succinamat blir avbeskyttet med trifluoreddiksyre og deretter koblet med DL-N-(t-butoksykarbonyl)-2-metyl-S-alanin. Man får t-butyl-[(RS)-2-[[(S)-2- [ (benzyloksy) karbonyl] - 1-karbamoyletyl],karbamoyl] propyl] - karbamat, .smp. 135-136°C. b) Etter avspalting av t-butoksykarbonylbeskyttelsesgruppen i trifluoreddiksyre kobler man i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og omsetter til slutt med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren (epimere 2:1), smp. 178,5-179,5°C.
Eksempel 21
548 mg N-[N-[p-[N-(t-butoksykarbonyl)amidino]fenyl]acetyl]-S-alanyl]-S-alaninbenzylester får bli stående i 11 ml maursyre i 18 timer. Etter tilsetning av 137 mg Pd/C blir det omrørt i 4 timer under hydrogen. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes. Resten løses i vann, og løsningen inndampes igjen.
Resten oppslemmes i vann og innstilles med ammoniakk til pH 8, frafiltreres deretter og tørkes. Man får 290 mg N-[N-[(p-amidinofenyl)acetyl]-S-alanyl]-S-alanin som hydrat (1:1), smp. 286°C (spalting).
Utgangsmaterialet, smp. 262°C (spalting), får man ved omsetning av N-(S-alanyl)-S-alaninbenzylester i DMF/trietylamin med p-amidinofenylacetylklorid og påfølgende reaksjon med di-t-butyldikarbonat.
Eksempel 22
535 mg rac-N-[[1-[p-[N-(t-butoksykarbonyl)amidino]fenyl-acetyl]-3-piperidinyl]karbonyl]-S-alaninbenzylester får bli stående i 19 timer i 11 ml maursyre. Løsningsmidlet blir avdampet, resten avdampet med vann og omkrystallisert fra acetonitril. Det oppnås 340 mg rac-N-[[[1-(p-amidinofenyl)-acetyl]-3-piperidinyl]karbonyl]-S-alaninbenzylester-formiat (1:1), smp. 97-98°C.
Utgangsesteren, MS: 551 (9, M+H), får man ved kobling av rac-N-[(3-piperidinyl)karbonyl]-S-alaninbenzylester med p-amidinofenylacetylklorid i DMF/trietylamin og påfølgende reaksjon med di-t-butyldikarbonat.
Eksempel 23
535 mg rac-N-[[1- [p- [N- (t-butoksykarbonyl)amidino]fenyl-acetyl]-3-piperidinyl] karbonyl]-S-alaninbenzylester får bli
stående i 11 ml maursyre i 19 timer, tilsettes 134 mg Pd/C og omrøres i 4 timer under hydrogen. Løsningen filtreres og inndampes, resten løses i vann og løsningen inndampes igjen. Produktet omrøres i acetonitril, frafiltreres og tørkes. Det oppnås 272 mg rac-N-[[1-[(p-amidinofenyl)acetyl]-3-piperidinyl]-karbonyl]-S-alanin, MS: 361 (41, M+H).
Eksempel 24
1127 mg N-[3-[ (benzyloksy)karbonyl]-N-[N-[3-[1-[(E eller Z) - N,N'-bis(t-butoksykarbonyl)amidino]-4-piperidinyl]propionyl] -S-alanyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alaninbenzylester får bli stående i 21 timer i 22,5 ml maursyre. Etter tilsetning av 282 mg Pd/C blir omrørt i 5 timer under hydrogen. Løsningen filtreres og inndampes, resten løses i vann og løsningen inndampes igjen. Resten omrøres i vann, frafiltreres og tørkes. Det oppnås 543 mg N-[N-[N-[3-(l-amidino-4-piperidinyl)propionyl]-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin, smp. 246°C (spalting).
Utgangsesteren kan fremstilles som følger:
a) N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanin blir koblet med N-[3-[(benzyloksy)karbonyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alaninbenzylester til
N-[3-[(benzyloksy)karbonyl]-N-[N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanyl] -L-alanyl]-3-fenyl-L-alaninbenzylester, smp. 124-125°C. b) Etter avspalting av t-butoksykarbonylbeskyttelsesgruppen kobler man med 3-[1-[N,N'-bis (t-butoksykarbonyl)amidino]-4-piperidinyl]propionsyre til utgangsesteren, eddiksyreestersolvat 1:1, smp. 100°C (spalting).
Eksempel 25
1,3 g 3-t(benzyloksy)karbonyl]-N-[5-[p-[N-[(benzyloksy)-karbonyl]amidino]benzamido]valeryl]-L-alaninisobutylester og 325 mg Pd/C blir omrørt i 25 ml eddiksyre i 5,5 timer under hydrogen. Løsningen filtreres og inndampes, og resten avdampes i rekkefølge med vann, metanol og etanol. Produktet innstilles i acetonitril
med ammoniakk til pH 8, omrøres og frafiltreres. Det oppnås 596 mg N-[5-(p-amidinobenzamido)valeryl]-L-a-asparpaginsyre-isobutylester som hydrat (1:1), smp. 162-166°C.
Utgangsesteren, smp. 127,5-129,5°C, kan fremstilles som følger: a) N-(t-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre-4-benzylester blir i pyridin med dicykloheksylkarbodiimid, p-toluensulfonsyre og isobutylalkohol overført til N-(t-butoksykarbonyl)-3-[(benzyloksy) karbonyl]-L-alaninisobutylesteren, MS: 323 (8, M-C4H8) . b) Etter avspalting av t-butoksykarbonylgruppen i trifluoreddiksyre kobler man med 5-(1-t-butoksyformamido)valeriansyre til 3-[(benzyloksy) karbonyl]-N-[5-(1-t-butoksyformamdio)valeryl]-L-alaninisobutylesteren, smp. 64-66°C. c) Denne blir avbeskyttet med trifluoreddiksyre og deretter omsatt i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren.
Eksempel 26
562 mg (S)-S-[[DL-N-[p-[N-[(benzyloksy)karbonyl] amidino]-benzoyl] -3-metyl-S-alanyl]amino]-a-okso-l-pyrrolidinsmørsyre-benzylester og 140 mg Pd/C blir omrørt i 11 ml eddiksyre i 2 timer under hydrogen. Den filtrerte' løsning inndampes og resten avdampet i rekkefølge med vann, metanol og etanol. Til slutt innstilles i etanol med ammoniakk til pH 8, omrøres og frafiltreres. Det oppnås 289 mg (S)-S-[[DL-N-(p-amidinobenzoyl)-3-metyl-S-alanyl] amino] -of-okso-l-pyrrolidinsmørsyre som hydrat (2:3), smp. 222-224°C.
Utgangsesteren kan fremstilles på følgende måte:
a) (S) -S-(1-t-butoksyformamido)-a-okso-l-pyrrolidinsmørsyre-benzylester blir avbeskyttet med trifluoreddiksyre og sammenkoblet
med (RS)-3-(1-t-butoksyformamido)smørsyre til (S)-S-[(RS)-3-(l-t-
butoksyformamido)butyramido]-a-okso-l-pyrrolidinsmørsyre-enzylester, smp. 104-105°C.
b) Derav får man etter avspalting av t-butoksykarbonylgruppen i trifluoreddiksyre og omsetning med p-amidinobenzoylklorid og
deretter med klormaursyrebenzylester i metylenklorid/vann/- natriumhydrogenkarbonat, utgangsesteren, MS: 642 (100, M+H).
Eksempel 27
Analogt med eksempel 8 får man av DL-N-[N-[p-[N-[(benzyloksy) karbonyl]amidino]benzoyl]-S-alanyl]-3-metyl-S-alaninbenzylesteren forbindelsen DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-3-metyl-S-alanin som hydrat (3:1), smp. 291°C (spalting).
Utgangsesteren, smp. 179-180°C, kan fremstilles som følger:
a) N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanin blir sammenkoblet med DL-3-aminosmørsyrebenzylester til DL-N-[N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanyl]-3-metyl-S-alaninbenzylesteren, smp. 70-72°C. b) Derav får man med trifluoreddiksyre DL-N-(S-alanyl)-3-metyl-S-alaninbenzylesteren. c) Denne omsettes i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester
til utgangsesteren.
Eksempel 28
Analogt med eksempel 8 får man av N-[3-[ (benzyloksy)-karbonyl] -N-[N-[p-[N-[(benzyloksy)karbonyl]amidino]benzoyl]-S-alanyl]-L-serinetylester forbindelsen N-[N- [N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl] TL-a-aspartyl]-L-serinetylester som hydrat (2:7), smp. 201-203°C.
Utgangsesteren, smp. 177-179°C, kan fremstilles som følger: a) N-(t-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre-4-benzylester blir sammenkoblet med L-serinetylester til N-[3-[(benzyloksy)karbonyl]-N-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-L-serinetylesteren, smp. 96-97°C. b) Etter avspalting av t-butoksykarbonylgruppen kobler man med N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanin til N-[3-[(benzyloksy)karbonyl]-N-[N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanyl]-L-alanyl]-L-serinetylesteren, smp. 132-134°C. c) Denne blir avbeskyttet i trifluoreddiksyre og deretter omsatt i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarobnat med p-amidinobenzoylklorid og til slutt med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren.
Eksempel 29
Analogt med eksempel 8 får man av N-[N-[p-[DL-N-[(benzyloksy) karbonyl]amidino]benzoyl]-2-fenyl-S-alanyl]-S-alaninbenzylester forbindelsen N-[DL-N-(p-amidinobenzoyl)-2-fenyl-S-alanyl] -S-alanin som hydrat (4:1), smp. 276°C.
Utgangsesteren, smp. 173-174°C, blir fremstilt som følger:
a) DL-2-fenyl-S-alanin blir omsatt i t-butanol og natronlut med di-t-butyldikarbonat til DL-N-(t-butoksykarbonyl)-2-fenyl-S-alanin, smp. 147-148°C. b) Denne blir sammenkoblet med S-alaninbenzylester til N-[DL-N-(t-butoksykarbonyl)-2-fenyl-6-alanyl]-S-alaninbenzylester, smp.
115-116°C.
c) Etter avspalting av beskyttelsesgruppen omsettes i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og
deretter med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren.
Eksempel 3 0
Analogt med eksempel 8 får man av N-[N-[p-[N-[(benzyloksy) - karbonyl]amidino] benzoyl]-S-alanyl]-DL-2-metyl-S-alaninbenzylester forbindelsen DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-2-metyl-S-alanin som hydrat (3:1), smp. >3 00°C.
Utgangsesteren, smp. 159-160°C, oppnås som følger:
a) N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanin blir sammenkoblet med [DL-2-metyl-S-alaninbenzylester til DL-N-[N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanyl]-2-metyl-S-alaninbenzylesteren, MS: 365 (47, M+H). b) Etter avspalting av beskyttelsesgruppen omsettes i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren.
Eksempel 31
Analogt med eksempel 11 får man av N-[N-[[(R)-1-[p-[N-[(benzyloksy)karbonyl]amidino]benzoyl]-3-pyrrolidinyl]karbonyl] -3-[(benzyloksy)karbonyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alaninbenzylesteren etter avdampning med vann og omrøring i etanol forbindelsen N- [N-[[(R)-1-(p-amidinobenzoyl)-3-pyrrolidinyl]karbonyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin-acetat (2:1) som hdyrat (3:2), smp. 215°C.
Utgangsesteren får man som følger:
a) (R)-1-(t-butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinkarboksylsyre blir sammenkoblet med N-[3-[(benzyloksy)karbonyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alaninbenzylester til N-[N-[[(R)-1-(t-butoksykarbonyl)-3-pyrro-lidinyl]karbonyl]-3- [ (benzyloksy)karbonyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alaninbenzylesteren, smp. 84-85°C. b) Etter fjerning av t-butoksykarbonylgruppen ir trif luoreddik-syre omsetter man i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med
p-amidinobenozylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren, smp. 144-145°C.
Eksempel 32
Analogt med eksempel 7 får man av N-[N-[p-[N-[(benzyloksy) karbonyl] amidino] benzoyl] -S-alanyl]-DL-2-fenyl-S-alaninbenzylester forbindelsen DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl] 2-fenyl-S-alanin som hydrat (1:1), smp. 243-245°C.
Utgangsesteren kan oppnås som følger:
a) N-(t-butoksykarbonyl)-2-fenyl-S-alanin kokes i aceton med benzylbromid og kaliumkarbonat i 17 timer med tilbakeløp. Man får DL-N-(t-butoksykarbonyl)-2-fenyl-S-alaninbenzylester, smp. 58-59°C. b) Etter avspalting av t-butoksykarbonylgruppen sammenkobler man med N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanin til DL-N-[N-(t-butoksykarbonyl) -S-alanyl]-2-fenyl-S-alaninbenzylesteren, smp. 84,5-86°C. c) Denne overføres i trifluoreddiksyre til trifluoracetatet av (S-alanyl)-2-fenyl-S-alaninbenzylesteren. d) Sistnevnte omsettes i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren, smp. 165-166°C.
Eksempel 33
Analogt med eksempel 11 får man av p-[2-[[3-[(benzyloksy)-karbonyl] -N-[N-[p-[N-[(benzyloksy)karbonyl]amidino]benzoyl] -S-alanyl]-L-alanyl]amino]etyl]benzosyrebenzylesteren forbindelsen p-[2-[[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]amino] - etyl]benzosyre som hydrat (3:7), smp. 194-196°C (metanol/vann).
Utgangsesteren, smp. 162-163°C, kan fremstilles som følger:
a) p-(2-kloretyl)benzoylklorid overføres i metylenklorid med benzylalkohol og pyridin til p-(2-kloretyl)benzosyrebenzylesteren,
MS: 274 (8, M) . b) Med natriumazid i DMSO får man derav p-(2-azidoetyl)benzosyrebenzylesteren, MS: 281 (2, M). c) Denne omsetter man i pyridin med trifenylfosfin og deretter med kons. ammoniakk til p-(2-aminoetyl)benzosyrebenzylesteren, MS: 226 (16, M-CH2NH) . d) Ved sammenkobling med N-(t-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre-4-benzylester får man derav p-[2-[[3-[(benzyloksy)karbonyl]-N-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]amino]etyl] benzosyrebenzylesteren, smp. 99-100°C. e) Denne blir avbeskyttet i trifluoreddiksyre, og sammenkoblet med N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanin til p-[2-[[3-[(benzyloksy)-karbonyl]-N~ [N- (t-butoksykarbonyl)-S-alanyl]-L-alanyl]amino]-etyl] benzosyrebenzylesteren, smp. 138-139°C. f) Etter avspalting av t-butoksykarbonylgruppen i trifluoreddiksyre omsetter man i metylenklorid/varm/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren.
Eksempel 34
Analogt med eksempel 7 får man av DL-N-[N-[p-N-[(benzyloksy) karbonyl] amidino]benzoyl]-S-alanyl]-3-fenyl-S-alaninbenzylesteren forbindelsen [DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl-3-fenyl-S-alanin som hydrat (3:1), smp. 220°C (spalting).
Utgangsesteren, smp. 2 08°C, får man som følger:
a) N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanin blir sammenkoblet med DL-3-fenyl-S-alaninbenzylester til DL-N-[N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanyl]-3-fenyl-S-alaninbenzylesteren, smp. 124,5-126°C. b) I trifluoreddiksyre får man derav trifluoracetatet av DL-N-(S-alanyl)-3-fenyl-S-alaninbenzylesteren. c) Denne omsetter man i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren.
Eksempel 35
Analogt med eksempel 11 får man av benzyl-(S)-3-[[N-[p-[N-
[(benzyloksy)karbonyl]amidino]benzoyl]-S-alanyl] amino]-N-[p-[[(benzyloksy)karbonyl]metoksy]fenetyl]succinamatet forbindelsen [p-[2-[[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]amino]-etyl]fenoksy]eddiksyre som hydrat (2:7), smp. 210-213°C.
Utgangsesteren, smp. 172-174°C, kan fremstilles som følger:
a) t-butyl-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]karbamat, bromeddiksyre-benzylester og kaliumkarbonat blir oppvarmet i aceton. Man får t-butyl-[p-[[(benzyloksy)karbonyl]metoksy]fenetyl] karbamat, MS: 385 (0,5 M). b) Etter avspalting av t-butoksykarbonylbeskyttelsesgruppen sammenkobler man med N-(t-butoksykarbonyl)asparaginsyre-4-benzylester til benzyl-(S)-N-[p-[[(benzyloksy)karbonyl]metoksy]-fenetyl]-3-[1-t-butoksyformamido]succinimatet, smp. 178,5-180,5°C. c) Dette blir avbeskyttet i trifluoreddiksyre og sammenkoblet med N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanin til t-butyl-[2-[[(S)-2-[(benzyloksy)karbonyl]-1-[[p-[[(benzyloksy)karbonyl]metoksy]-fenetyl]karbamoyl]etyl]karbamoyl]etyl]karbamatet, smp. 123-124°C. d) Etter avspalting av t-butoksykarbonylbeskyttelsesgruppen omsettes i metylenklorid/vann/natriumhydrogenkarbonat med p-amidinobenzoylklorid og deretter med klormaursyrebenzylester til utgangsesteren.
Eksempel 36
a) En løsning av 280 mg 1-[N-(p-cyanobenzoyl)-S-alanyl]-4-piperidineddiksyre og 1 ml trietylamin i 15 ml pyridin blir mettet med hydrogensulfid. Etter 36 timer blir løsningen inndampet, og resten oppslemmet i eddiksyreester/vann. Filtrering og tørking av det uløselige materialet gir 255 mg 1- [N-[p-(tiokarbamoyl)-benzoyl]-S-alanyl]-4-piperidineddiksyre. b) En løsning av 150 mg fra trinnet foran i 15 ml aceton blir oppvarmet med 1 ml metyljodid i 3 timer til koketemperatur. Etter avkjøling av løsningen til romtemperatur, faller det ut 13 0 mg 1-[N- [p-[1-(metyltio)formimidoyl]benzoyl]-S-alanyl]-4-piperidin-eddiksyrehydrojodid (1:1), smp. 206-207°C.
c) 100 mg 1-[N-[p-[1-(metyltio)formimidoyl]benzoyl]-S-alanyl]-4-piperidineddiksyre og 3 0 mg ammoniumacetat blir holdt i 10 ml
metanol i 3 timer ved koketemperatur. Etter avkjøling til romtemperatur blir løsningen filtrert, inndampet og tilsatt dietyleter. Den utfelte olje kromatograferes etter avdekantering av løsningsmidlet med vann/metanol (10:1) på silikagel RP 18. Man får 24 mg 1-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-4-piperidineddiksyre-hydrojodid (10:1), smp. 206°C.
Utgangsnitrilen kan fås som føler:
a) 4,96 g 4-cyanobenzoylklorid og 2,67 g S-alanin blir omrørt i 4 50 ml natriumhydrogenkarbonatløsning (2%) i 4 timer ved romtemperatur, og surgjort (pH 6) med konsentrert svovelsyre. Løsningen blir inndampet og ekstrahert med eddiksyreetylester. Tørking og inndamping av den organiske fase gir en rest som med diisopropyleter fører til 4,69 g N-(p-cyanobenzoyl)-S-alanin, smp. 155-157°C. b) Sammenkoblingen av 635 mg N-(p-cyanobenzoyl)-S-alanin med 540 mg 4-piperidineddiksyre gir etter kromatografi på silikagel RP 18
med THF/vann (85:15) 300 mg 1-[N-(p-cyanobenzoyl)-S-alanyl]-4-piperidineddiksyre, MS: 344 (M+H)<+>.
Eksempel 37
400 mg t-butyl-4[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-1-piper-azinacetat blir omrørt i 15 ml metylenklorid og 15 ml trifluoreddiksyre. Løsningen blir inndampet, resten oppslemmet i 5 ml etanol og det uløste materialet frafiltrert. Filtratet tilsettes eddiksyreester, og bunnfallet frafiltreres og tørkes. Kromatografi av råproduktet på silikagel RP 18 med vann fører til 3 8 mg 4-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-1-piperazineddiksyre-trifluor-
acetat (5:8), smp. 157-158°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) 2,23 g N-benzyloksykarbonyl-S-alanin blir sammenkoblet med 2,58 g piperazin. Inndampingsresten oppslemmes i THF, det uløste
materialet frafiltreres og filtratet inndampes. Kromatografi av resten på silikagel RP 18 med vann/metanol (2-5%) gir 2,51 g benzyl-[2-(4-piperazinylkarbonyl)etyl]karbamat, MS: 291 (M+) .
b) 600 mg fra trinnet foran, 0,3 ml bromeddiksyre-t-butylester og 25 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat blir løst i 10 ml toluen
og omrørt i løpet av 1 time med 10 ml 50%-ig natronlut. Den organiske fase vaskes med vann og inndampes. Kromatografi av resten på silikagel med eddiksyreester/metanol (9:1) gir 480 mg t-butyl-4-[N-[(benzyloksy)karbonyl]-S-alanyl]-1-piperazinacetat, MS: 406 (M+H)<+>.
c) Trinnet foran hydrogeneres i nærvær av 200 mg Pd/C i etanol i 1 time. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes. Man
får 290 mg t-butyl-4-S-alanyl-l-piperazinacetat, MS: 271 (M+) .
d) Trinnet foran og 341 mg p-amidinobenzoylklorid blir omrørt i 20 ml metylenklorid og 10 ml mettet natriumhydrogenkarbonat. Den
organiske fasen blir fraskilt, inndampet og resten oppslemmet i eddiksyreester. Frafiltrering og tørking av krystallene gir 400 mg t-butyl-4- [N- (p-amidinobenzoyl) -S-alanyl] -l-pi,perazinacetat, MS: 418 (M+H)<+>.
Eksempel 3 8
Analogt med eksempel 37 blir 1,6 g N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl) -S-alanyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-L-valin-t-butylester avbeskyttet . Råproduktet kromatograferes på silikagel RP 18 med vann/THF (95:5). Man får 867 mg N- [N-- [N- (p-amidinobenzoyl) -S-alanyl]-L-a-aspartyl]-L-valin-trifluoracatet, smp. 162-163°C.
Utgangsesteren kan fremstilles som følger:
a) N-benzyloksykarbonyl-L-asparaginsyre-4-t-butylester og L-valin-t-butylesterhydroklorid blir sammenkoblet til N-[N-[(benzyloksy)karbonyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-L-valin-t-butylester, smp. 75°C (d) . b) Denne blir avbeskyttet analogt med eksempel 37c. Man får N-[3-t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-L-valin-t-butylester, smp. 71°C. c) 2,8 g fra trinnet foran blir sammenkoblet med 1,78 g N-[(benzyloksy)karbonyl]-S-alanin, og råproduktet kromatografert med eddiksyreester på silikagel. Man får 2,24 g N-[N-[N-[(benzyloksy) karbonyl] -S-alanyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-L-valin-t-butylester, smp. 126°C. d) Avbeskyttelse av 2,2 g av trinnet foran analogt med eksempel 37c) fører til 1,61 g N-[N-S-alanyl-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-L-valin-t-butylester. e) Reaksjon av 1 g p-amidinobenzoylklorid med 1,61 g fra trinnet foran ifølge forskriftet 37d gir 1,62 g utgangsester.
Eksempel 3 9
. Analogt med eksempel 37 blir 1,4 g N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl) -S-alanyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-(p-t-butoksyfenyl)-L-alanin-t-butylester avbeskyttet. Produktet oppslemmes i etanol, ikke-løselig materiale frafiltreres og filtratet tilsettes eter. Frafiltrering og vasking av bunnfallet med 20 ml isopropanol/etanol (1:1) gir 801 mg N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl) -S-alanyl] -L-a-aspartyl]-3-(p-hydroksyfenyl)-L-alanin-trifluoracetat (2:5), smp. 202-204°C (d) .
Utgangsesteren kan fremstilles som følger:
a) N-[(9H-fluoren-9-yloksy)karbonyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanin og 3-(p-t-butoksyfenyl)-L-alanin-t-butylester blir
sammenkoblet til N-[N-[(9H-fluoren-9-yloksy)karbonyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-(p-t-butoksyfenyl)-L-alanin-t-
butylester.
b) 3,2 g fra trinnet foran blir omrørt i 50 ml DMF og 5 ml piperidin, og reaksjonsløsningen blir inndampet. Resten
oppslemmes i metanol, og uløselig materiale frafiltreres. Filtratet inndampes og kromatograferes med eddiksyreester på silikagel. Man får 2 g 3 -(t-butoksyfenyl)-N-[3 -(p-t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-L-alanin-t-butylester.
c) Trinnet foran blir sammenkoblet med 0,96 g N-benzyloksykarbonyl-S-alanin, og råproduktet kromatografert med eddiksyreester på silikagel. Man får 2,23 g N-[N-[N-[(benzyloksy)-karbonyl]-S-alanyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-(p-t-butoksyf enyl) -L-alanin-t-butylester, MS: 670 (M+H)<+>. d) Avbeskyttelse av 2,1 g fra trinnet foran som i eksempel 37c) gir 1,67 g N-[N-S-alanyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-(p-t-butoksyf enyl) -L-alanin-t-butylester , MS: 536 (M+H) +. e) Sammenkoblingen av 1,5 g fra trinnet foran med 0,6 g p-amidinobenozylklorid som i eksempel 37d) gir 1,6 g utgangsester,
MS: 682 (M+H)<+>.
Eksempel 4 0
Analogt med eksempel 24 fremstilles N-[N-[N-[(5-amidino-2-pyridyl)karbonyl]-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alaninet, smp. 222-223°C.
Den tilsvarende utgangsester kan fremstilles, på følgende måte: a) N-[3-[(benzyloksy)karbonyl]-N-[N-(t-butoksykarbonyl)-S-alanyl] -L-alanyl]-3-fenyl-L-alaninbenzylester blir avbeskyttet i metylenklorid/trifluoreddiksyre og sammenkoblet .med 5-cyan-2-pyridinkarboksylsyre til N-[3-[(benzyloksy)karbonyl]-N-[N-[(5-cyano-2-pyridyl)karbonyl]-S-alanyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alaninbenzylester, smp. 157-158°C. b) Derav får man med hydrogensulfid og trietylamin i pyridin forbindelsen N-[3-[(benzyloksy)karbonyl]-N-IN-[{5-(tiokarbamoyl)-2-pyridyl]karbonyl]-S-alanyl]-L-alanyl] -3-fenyl-L-alaninbenzylester, smp. 131-132°C. c) Denne blir deretter omsatt med metyljodid i aceton, deretter med ammoniumacetat og eddiksyre i metanol og til slutt med di-t-butyl-dikarbonat og trietylamin i DMF til N-[3-I(benzyloksy)-karbonyl]-N-[N-[[5-[N-t-butoksykarbonyl)amidino]-2-pyridyl]-karbonyl]-S-alanyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alaninbenzylesteren, MS: 779 (11, M+H).
Eksempel A
En forbindelse med formelen I kan man anvende på i og for seg kjent måte som virkestoff til fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:
Eksempel B
En forbindelse med formelen I kan anvendes på i og for seg kjent måte som virkestoff til fremstilling av kap-sler med følgende sammensetning:

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive eddiksyrederivater med formelen hvori Q<1> er hydrogen eller fenyl, • Q<2> er hydrogen, fenyl-lavere-alkyl eller lavere-alkyl som er spaltbart under fysiologiske betingelser, X er 1,4-fenylen, 2,5- eller 3,6-pyridylen eller 1,4- piperidinylen som er bundet til gruppen Y via C-atomet i 4-stilling, Y er en gruppe med formelen eller Q<3> er hydrogen, metyl, fenyl, -COOH eller -CONH (CH2) 2-COOH, Q<4> er hydrogen, metyl eller fenyl, Z er en 1,4-piperazinylengruppe, en 1,4-piperidinylengruppe som er bundet til CO-gruppen via N-atomet i 1-stilling, eller en gruppe med formelen eller R<1> er hydrogen, metyl, fenyl eller -C00-lavere-alkyl, R<2> er resten av en a-aminokarboksylsyre som er bundet via aminogruppen, eller av en ester eller et amid derav, eller en gruppe med formelen -NHCH2CH2-Ar, eller -CO-R2 er en karbamoylgruppe eller en pyrrolidinoyl- eller piperidinoylgruppe, Ar er fenyl eller fenyl substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, -COOH, -C00-lavere-alkyl, -0 (CH2) ^-COOH, 0 (CH2) ^-COO-lavere-alkyl, samt hydrater eller solvater og fysiologisk anvendbare salter derav, karakterisert ved at man a) fra en forbindelse med formelen hvori Q<1> og Y har den betydning som er angitt i krav 1, X' er fenyl eller 4-piperidinyl substituert i 4-stilling med en eventuelt beskyttet amidino gruppe, og Z' resp. Q<5> har den samme betydning som Z resp. Q<2> i formel I, spalter av minst en beskyttelsesgruppe, eller b) i et nitril med formelen overfører nitrilgruppen til amidinogruppen, idet man metylerer tioamidet som tilsvarer nitrilet III og deretter omsetter med ammoniumacetat i metanol og, om ønsket overfører en forbindelse med formelen I til et fysiologisk akseptabelt salt, eller overfører et salt av en forbindelse med formelen I til den frie syre eller base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori det fremstilles forbindelser med formelen hvori X er 1,4-fenylen eller 1,4-piperidinylen bundet til gruppen Y<a > via C-atomet i 4-stilling, Y<a> er en gruppe med formelen ellerQ<a> er hydrogen eller fenyl, R1<1> er hydrogen eller -CO-R22, R<22> er resten av en a-aminokarboksylsyre bundet via amino gruppen, eller av en ester eller et amid derav, Q21 er hydrogen eller lavere alkyl som er spaltbart under fysiologiske betingelser, samt hydrater eller solvater og fysiologisk anvendbare salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori det fremstilles forbindelser fra gruppen av følgende: N-[N-[4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-L-a-aspartyl]-L-valin, N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanayl]-S-alanin og spesielt N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori det fremstilles forbindelser fra følgende gruppe: N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-L-leucinisopropylester, N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-L-valin, N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-(p-hydroksyf.enyl) -L-alanin, N-[N- [5-(p-amidinobenzamido)valeryl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin, N-[5-(p-amidinobenzamido)valeryl]-L-a-asparaginsyreiso-butylester, N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-S-alanyl]-L-a-aspartyl]-L-serinetylester og N-[N-[[(R)-1-(p-amidinobenzoyl)-3-pyrrolidinyl]karbonyl]-L-a-aspartyl] -3-fenyl-L-alanin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Eddiksyrederivater med formelen karakterisert ved at X' er fenyl eller 4-piperidinyl som er substituert i 4-stilling med en beskyttet amidinogruppe, og Y, Z, Q<1> og Q<2> har den samme betydning som i krav 1.
NO910934A 1990-03-09 1991-03-08 Analogifremgangsmåte for fremstilling av eddiksyrederivater og mellomprodukter for denne NO301167B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH77590 1990-03-09
CH11591 1991-01-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO910934D0 NO910934D0 (no) 1991-03-08
NO910934L NO910934L (no) 1991-09-10
NO301167B1 true NO301167B1 (no) 1997-09-22

Family

ID=25683562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO910934A NO301167B1 (no) 1990-03-09 1991-03-08 Analogifremgangsmåte for fremstilling av eddiksyrederivater og mellomprodukter for denne

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0445796B1 (no)
JP (1) JP2501252B2 (no)
KR (1) KR910016765A (no)
AT (1) ATE167482T1 (no)
BR (1) BR9100941A (no)
CA (1) CA2037153A1 (no)
DE (1) DE59109010D1 (no)
ES (1) ES2118067T3 (no)
FI (1) FI911148L (no)
HR (1) HRP930353A2 (no)
HU (1) HUT56582A (no)
IE (1) IE910778A1 (no)
IL (1) IL97401A (no)
IS (1) IS3681A7 (no)
MC (1) MC2221A1 (no)
MX (1) MX24811A (no)
MY (1) MY105375A (no)
NO (1) NO301167B1 (no)
NZ (1) NZ237269A (no)
PH (1) PH30963A (no)
PT (1) PT96983B (no)
RU (1) RU2072359C1 (no)
TW (1) TW219928B (no)
UY (1) UY23197A1 (no)
ZA (1) ZA911534B (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5332726A (en) * 1989-09-29 1994-07-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic peptides and pseudopeptides
US6017877A (en) * 1990-04-06 2000-01-25 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US6521594B1 (en) 1990-04-06 2003-02-18 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5672585A (en) * 1990-04-06 1997-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5780303A (en) * 1990-04-06 1998-07-14 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives
UA39849C2 (uk) * 1991-03-26 2001-07-16 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ
AU661659B2 (en) * 1991-04-11 1995-08-03 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
ATE142641T1 (de) * 1991-05-13 1996-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Neue peptid-verbindungen und verfahren zur herstellung davon
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5254573A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Monsanto Company Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
US5625093A (en) * 1991-10-15 1997-04-29 G. D. Searle & Co. Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
CA2115848A1 (en) * 1991-10-15 1993-04-16 Philippe Roger Bovy Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
WO1993012103A1 (en) * 1991-12-13 1993-06-24 G.D. Searle & Co. Phenyl amidines lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1993018058A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 G.D. Searle & Co. Peptides mimics useful as platelet aggregation inhibitors
HUT63609A (en) * 1992-03-10 1993-09-28 Sandoz Ag Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU4540693A (en) * 1992-06-25 1994-01-24 G.D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5272162A (en) * 1992-07-02 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5354738A (en) * 1992-09-04 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
AU675689B2 (en) * 1992-12-01 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH08505846A (ja) * 1992-12-29 1996-06-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血小板凝集阻害用化合物
DE4301747A1 (de) * 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5409939A (en) * 1993-02-12 1995-04-25 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine thio derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US6268380B1 (en) * 1993-02-19 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
AU6267894A (en) * 1993-03-02 1994-09-26 G.D. Searle & Co. N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
ZW4194A1 (en) * 1993-03-29 1994-12-21 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DK0825184T3 (da) * 1993-03-29 2001-09-10 Astrazeneca Ab Heterocykliske derivater som blodpladeaggregeringsinhibitorer
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
CN1041919C (zh) * 1993-09-22 1999-02-03 藤泽药品工业株式会社 用作血小板激活因子拮抗物的N-(3-哌啶基碳酰)-β-氨基丙酸衍生物
US5780590A (en) * 1993-10-15 1998-07-14 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
CN1167485A (zh) * 1994-11-01 1997-12-10 泰尔茂株式会社 四氢异喹啉衍生物和含有它们的药物制剂
WO1996019475A1 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
JP3874455B2 (ja) * 1996-06-27 2007-01-31 新日本製鐵株式会社 フィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤
JP3874438B2 (ja) * 1994-12-28 2007-01-31 新日本製鐵株式会社 置換β−アミノ酸残基を有するフィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤
KR19980703107A (ko) * 1995-03-17 1998-10-15 후지야마 아키라 N-아실피페리디닐카보닐아미노카복실산 및 당단백질 IIB/IIa 길항제와 피브리노겐-혈소판 결합 억제제로서의 이의 용도
US5811398A (en) * 1995-04-11 1998-09-22 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors containing C-terminal aminergic side chain amino acid residues
US5674894A (en) * 1995-05-15 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Amidine derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and vasodilators
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
IL123164A (en) * 1995-08-30 2001-03-19 Searle & Co Meta-guanidine urea thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
DK0892780T3 (da) * 1996-02-22 2003-03-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co m-Amidinophenylanaloger som faktor Xa-inhibitorer
CA2248809A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-[(r)-1-{3-(4-piperidyl)propionyl}-3-piperidylcarbonyl]-2(s)-acetylamino-beta-alanine as fibrinogen receptor antagonist
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6066651A (en) * 1997-10-29 2000-05-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
SI0928790T1 (en) * 1998-01-02 2003-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6100282A (en) 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6037365A (en) * 1998-09-25 2000-03-14 G.D. Searle & Co. Aminobenzamidinosuccinyl lactone derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
ID28356A (id) 1998-10-22 2001-05-17 Hoffmann La Roche Turunam tiazola
JP2002533406A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール ＆ カンパニー 新生物の治療における併用療法として、金属プロティナーゼ抑制剤および一またはそれ以上の抗新生物剤を用いる方法
GB0019008D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
EP1193248A1 (en) * 2000-09-30 2002-04-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Malonamid and malonamic ester derivatives with antithrombotic activity, their preparation and their use
US7317019B2 (en) 2003-08-21 2008-01-08 Bristol Myers Squibb Co. N-alkylated diaminopropane derivatives as modulators of chemokine receptor activity

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3577700D1 (de) * 1984-11-30 1990-06-21 Shosuke Okamoto Lysinderivat und proteinase-inhibitor.

Also Published As

Publication number Publication date
IL97401A (en) 1995-03-15
HRP930353A2 (en) 1996-06-30
TW219928B (no) 1994-02-01
JP2501252B2 (ja) 1996-05-29
HU910186D0 (en) 1991-08-28
DE59109010D1 (de) 1998-07-23
UY23197A1 (es) 1991-09-04
PH30963A (en) 1997-12-23
BR9100941A (pt) 1991-11-05
PT96983B (pt) 1998-07-31
RU2072359C1 (ru) 1997-01-27
KR910016765A (ko) 1991-11-05
MY105375A (en) 1994-09-30
EP0445796A3 (en) 1991-10-30
EP0445796A2 (de) 1991-09-11
EP0445796B1 (de) 1998-06-17
NZ237269A (en) 1993-05-26
PT96983A (pt) 1991-10-31
ES2118067T3 (es) 1998-09-16
CA2037153A1 (en) 1991-09-10
ZA911534B (en) 1991-11-27
ATE167482T1 (de) 1998-07-15
MX24811A (es) 1993-11-01
JPH04217652A (ja) 1992-08-07
NO910934D0 (no) 1991-03-08
MC2221A1 (fr) 1993-02-02
IS3681A7 (is) 1991-09-10
FI911148A0 (fi) 1991-03-07
HUT56582A (en) 1991-09-30
NO910934L (no) 1991-09-10
FI911148L (fi) 1991-09-10
IL97401A0 (en) 1992-06-21
IE910778A1 (en) 1991-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO301167B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av eddiksyrederivater og mellomprodukter for denne
US5430024A (en) Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation
DK171888B1 (da) Benzoe- og phenyleddikesyreamidderivater, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, anvendelse af forbindelserne, samt mellemprodukter
FI105024B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(amidinobentsoyyli- tai amidinopyridyylikarbonyyli)-alfa-aminohappojohdannaisten valmistamiseksi
JP3761827B2 (ja) 新規α−アミノ酸スルホニル化合物、その製造法、およびそれらを含む医薬組成物
JP2846737B2 (ja) ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤
TW492955B (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
NO900839L (no) Glycinderivater.
NO308999B1 (no) Nye, kjemiske forbindelser, og farmasøytisk preparat inneholdende disse
WO1993012074A1 (en) Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
NO300778B1 (no) Pseudopeptider, anvendelse derav, samt farmasöytiske preparater inneholdende slike
US5545658A (en) Amino acid derivatives
CA2166075A1 (en) Novel dipiperidine derivative