TW219928B - - Google Patents

Description

f ριΓ^ί〇 五、發明說明 219928 ―本發明是有關新的醋酸衍生物，其製^，含有此化合物 的藥學製劑，以及這些化合物用以產製藥學製劑之方法。

Br. J· Cancer 60, 1989, 722 - 728 及 Exp· Cell Res. 179, 1988, 42 —49揭示具有Arg — Gly — Asp序列之天然及合成致肽。該 等歧狀據稱具有抑制血纖維蛋白原結合及血小板聚集作 用之活性，Br. j. Cancer 6〇，1989，^22 —似顯現靜 脈內杬轉移活性，可對抗肺腫瘤，延長受戚染小老鼠存 活·時間，Exp. Cell Res. 179，1988，42 — 49 亦顯示可 抑制人類黑色素腫瘤細胞黏著至血纖維黏佐素C fibronection) 及血纖維蛋白原之活性。 本-發明特別_是有關下式的醋酸衍生物 · H2N(NH) -C-X-Y-CO - Z-CHCQ,1 ) COOQ.2 (I) 其中 Q·1是氫、甲基或苯基， - . Q·2是氫、苯基一低碳烷基或低碳烷基，其可在生理條件 下被‘離， 、· X是1,4 —伸苯基，1,4 —伸六氫吡啶基，經由4 —位丨 置上的C原子與Y基團鍵結，或2,5 —或3，6_伸吡裤基 Y是下式基圃 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) «-· 打· 綠· 甲 4(210X 297-二'发) 3 五、發明説明（ 219928 A6 B6 -(CH2)〇-2-CONHCH(Q3)(CH2)i-3- -CONHCH2CH(〇4)- -(CH2)2NHCOCH2- -NHCO(CH2)3-

Ο -C/V

\1/ νϊ/ Λ1/ \)/ 1 2 3 4 5 γ γ γ γ Υ ί\ /IV /wV /_V /1\ (請先閱讀背面之注意事項再璞"本頁) •泛.

(Y7) Υ6) ，打· •綠· 甲 4(210X297 \'发） 3a 9928 219928 雉濟部中夹详準局印裝 A6 B6 五、發明說明（2) _ 0Λ.是氫、甲基、苯基、-C〇〇H，-C00-低碳烷基， -CONH(CH2)2-COOH 或-CONH(CH2)2-COO-低碳烷基， 0/是氫、用基或苯基， . Z是1,4 一伸六氫吡畊基，1，4 一伸六氫吡啶基，經由 1 一位置上的N —原子鍵結至CO基團，寧下式基圃' -NHCHCR1)- ^ -NHCH(C〇R2)- · R1是氣、甲基、苯基或-COO-低碳烧基’ R2·是α —胺基羧酸*基團，經由其胺基或酯或醯胺鍵結 ，或下式基團-NHCH2CH2-Ar，或者 -C0-R2是任意的單一或二一低碳烷化的胺甲醯基.-，·或 吡咯啶醯基或六氫吡啶醯基， 苯基或可被下列取代之苯基：低碳烷基、低碳烷氧 基、-C00H、-C00-低碳烧基、-C00H， / -0(CH2) -C00-低碳烷基，-C0NH2-，-C0NH-低碳烷 基，-CON (低碳烷基）2，吡咯啶醯基或六氫吡啶醯基， 及其水合物或溶劑化物及生理上可利用的塩類。 於本發明內容中，tBii表示第三，丁基，B〇c表示第三 ，丁氧羰基、Z表示苄氧羰基、VaL表示L -異草胺酿 基、Phe表示L 一苯基丙.胺酿基、Ser表不L —餘胺酿基 、0Ly表示甘胺醯基、Ala表示L 一丙胺醯基、Asp表示 L_a —六冬胺醯基、Leu —百胺醯基且Tyr表示L _酪 胺醯基。 所謂“低碳”表示具1 一 6個，最好是1 一 4個碳原子 。低碳烷基的實例有甲基、乙基、丙基、異丙基及正—、 {請先閲磧背面之-意事項再填筠本頁) •装· .打· .味. f 4(21〇X ‘297 公,¾) 219928 A6 B6 五、發明說明（3 > _ . {請先閲讀背面之_注意事項再堪寫本页) 第二或第.三、一丁基。可在生理條件下^離的低碳烷基實 例有一級及二級低碳烷基。 有經由胺基屬結的《 —胺基羧酸基團實例有_ : VaL、

Phe、Ser、Leu、Tyr及其相當的低碳烧基或苯基一低 碳烷基酯、醢胺及單一或二一低碳烷基醯胺。 式I化合物可被溶劑化，特別是被水合化。本合作用發 生在製備過程，或是於式I最初無水化合物由於吸潮特性 而逐‘發生之中。 -· 式I化合物生理上可利用塩類之實例爲具有生理上可耐 受的無機酸的塩類，如氫氯酸、硫酸或磷酸，或具有璣酸 的塩類，如甲烷磺酸、醋酸、三氟醋酸、擰檬酸、延胡索 酸、琥珀酸或水楊酸。式I化合物也可與生物上可耐受的 鹸形成塩類。此種塩類之實例有鹸金屬、鹸土金靥、氨§ 烷基銨塩，如Na、K、Ca或四甲銨塩。式I化合物含有 甲脒基且因此可呈兩性離子型式存在。 式I化合物，其含有一個以上不對稱的C原子，以可對 映異構物，非對映立體兵構或其混合物型式存在，如4消 旋物。 較佳的式I化合物爲下化式 Μ洚部中衣搮準局印鉍 H2N(HN)C-X-Y* -CONHCHCRll)CH2COO(221 I-a 其中 ^ X是1，4~伸苯基或1,4 —伸六氣卩比P定基，經由4 —位 置上的C原子鍵結至Y·基團， γ·是下化式 ' f 4(210X 297^,¾) 五、發明説明（4 219928 A6 B6 -(GH^O-i-CONHCHCQ^i^)!^- -(CH2)2NHCOCH2- -NHCO(CH2)3- (γη) (Υ3) (Υ4)

(Y51) 經 濟 部 中 央 準 局 印 α*是氫或苯基， Ru 是氫或-CO-R22、' R22是α —胺基羧酸基團，經由胺基或其酯或醯胺鍵結， α21是氫或低碳烷基，其可在生理條件下被解離 於式I中，γ最好是化式Υ1基團，特別是 -CONH(CH2)2-4-/ . -CH2CONH(CH2)2-, ..-CONHCH(C6H5)CH2-, -CO> JHCH(CONHCH2CH2C(X)H)CH2-/ -CONHCH(COOH)CH2- 戎 -CONHCH(CH3)CH2-. 於式I中，Z最好是卞式基團：-NHCH2-，-NHCHCCHO ,NHCH(CeHs)-，-NHCH(COO·異丁基）-， -NHCH(CO-VaL)-，-NHCH(CO-Phe) -，-NHCH(CO-Tyr)-，乙NHCH(CO-Ser-OC2H5)-，-NHCH(C0-Leu-0-異丙基）-， -NHCH(CONHCH2CH2-C6H4-〇CH3 ) - » -NHCH(CONHCH2CH2- CeH4-COOH)- , -NHCH(CONHCH2CH2-CeH4-〇CH2COOH) - » -NHCH(CONH2-)或-NHCH (吡咯啶醯基）一0 特別佳的式I化合物爲下列： ' {請先聞讀背面之^意事項，再填荈本页) •装· •訂· .綠· 甲 4(210X 297 公沒） 6 五、 (5

N

C .N 鲮基〕 219928 A6 B6 組濟部中央搮準局印製 〜〔N —（對位一甲脒基苄醯基）一 P —丙胺 〜α —天多胺醯基〕一 3 —苯基一 L 一丙胺酸， 、〔4 一（對位一甲脒基苄醯胺襄）丁醯〕一 酸基〕一L 胺酸， 〜（對位一甲脒基苄醯基）一i8 —丙胺醯〕- 〜〔N —（對位一甲脒基苄醯基）一卢一丙胺 〜《 —天冬·胺醯〕一 L 一百胺酸異丙基酯， 〜〔N —（對位一甲脒基苄醯基）一/3 —丙胺 〜《—天冬胺醯〕一L 一無1草胺酸，〜 〜〔N —(對位一甲脒基苄醯基）一Θ —丙胺 〜α —天冬胺醯〕一3 —（對位羥苯基）一L 〆 〜〔5 —（對位一甲脒基苄醯胺基）戊醯基〕 〜天冬胺酿基〕一3 —苯基一 L 一丙胺酸， 5〜（對位一甲脒ΐ苄醯胺基）戊醯基〕一 L 一

L N

L ^冬胺 N〜〔N P〜丙咹酸 N〜〔N 鷗基〕〜L N -鷗基 N - 醚棊〕〜L 〜丙胺酸， C N α Ν L Ν •I _ Ν a 天冬胺酸 異丁基酯， 〔Ν-〔 ν—(對位一甲脒基苄醯基）一卢一丙胺 酿基〕一L~a —天冬胺醒基〕一L 一絲胺酸乙基酯及 & —〔 N ~〔〔（ R ) — 1 —（對位一甲脒基苄醯基） —3 —吡咯啶基〕’一羰基〕一L — «—天冬胺醯基〕一 3 一苯基一L一丙胺酸。 式I化合物進一步的實例有下列： N_〔N —〔N — ( 1—甲月米基一 辦 4二六氫吡啶基Λ) {請先聞讀背面之"意事4再瑱寫本頁) 甲 4(21〇Χ 297公沒） 7 928^19928 A6 B6 五、發明説明（6 卢一丙胺靡基〕_L_a_天冬胺酿基〕—3 —苯基一 L 一丙胺酸， N._〔 N — _〔 N —（對位一甲脒基苯基乙醯）一—丙 胺酿基〕一L — α —天冬胺酿基〕一 3 —苯基_.L 一丙胺 酸 N —〔 N —〔 4 一（對位一甲脒基苯基胺甲醯基）丁醯 基〕一L — α —天冬胺酿基〕一 3 —苯基一L 一丙胺酸， N _〔 N —(對位-φ雠基苯基胺甲醯基）乙醯〕一L — α —天冬胺醯基〕一 3 —苯基一 L 一丙胺酸， 外消旋一 Ν — ( 1 -對位-甲脒基苄醯基）一3 —六氫吡 畊基一羰基〕一Ρ —丙胺酸， Ν —〔 4 一（對位一甲脒基苄醯胺基）丁醯基〕一/3 — 丙胺酸 請先閱讀背面之注意事項再填"本苜) Ν 〔（DL) Ν (對位_甲脒基苄醯基）一 3 —苯 經濟部中央搮準局印裝 〔3 — ( 1 —甲|米基一4 —六氣 基一/3 -丙胺醯基〕一/3 —丙胺酸， Ν，Ν —〔〔（ S )-(對位一甲脒基苄醯胺基）伸乙基 〕二羰基〕二一/3 -丙疲酸， 2 — Ν _ (對位_甲脒基苄醯基）一4— Ν —（ 2 —羧乙 基）一L 一夫冬酿胺， Ν —〔 5 —(對位一甲脒基苄醯胺基）戊醢基〕_/3 — 丙胺酸， 外消旋_ Ν 吡啶基）丙醯基〕一3 —六氫吡啶基〕羰基〕一0 —丙胺 酸， 甲 4(210X 297'/：^) 8 A6 B6 21D928 五、發明説明（7 ) (請先閱讀背面之.注意辜渊再瑱穷本页) N_〔〔（ S ) — 1 —(對位一甲脒基苄醯基）一 2一 吡咯啶基〕乙醯〕—P —丙胺酸， (-S ) — 〔〔N —(對位一甲脒基苄醯基）一卢一 丙胺醯基〕胺基〕一3~〔（對位一甲氧基苯乙基）胺甲 醯基〕丙酸， N —〔〔（ R ) — 1 —（對位_甲脒基苄醯基）一 3 — 吡咯啶基〕羰基〕一Θ—丙胺酸， N二〔N —（對位二甲脒基苄醯基）一 2 —甲基一卢一 丙胺酿基〕一 L — o: —天冬酿胺， N —〔 N -〔（對位一甲脒基苯基）乙醯〕一0 —-丙胺 醯〕一P —丙胺酸， 外消旋一N —〔〔〔 1~(對位一甲脒基苯基）乙醯〕 一 3 —六氫吡啶基〕一羰基〕一Θ —丙胺酸苄酯， 一 外消旋一N —〔〔 1 一〔（對位一甲脒基苯基）乙醯〕 —3 —六氣卩比唆基〕一幾基〕一 jS—丙胺酸， • .· _N 〔 N-〔N-〔3— ( 1-甲脒基一4 -六氫吡啶 基)Λ〕一卢一丙胺醯基〕一L 一 α—天冬胺醯基〕一3 —苯 基一 L 一丙胺酸， (S ) - /3 _〔〔 DL.—. Ν —(對位一甲脒基苄醯基）一 3 —甲基一/3 —丙胺醯基〕胺基〕氧基一 1 一吡咯唆 經 丁酸， ‘‘ 濟 f DL —N —〔N—(對位一甲脒基苄醯基）一Θ —丙胺醯 g 基〕一 3 —甲基一/3 —丙胺酸， φ 為 Ν —〔D4— Ν—(對位一甲脒基苄鉍基）一2 —苯基 f 4(210Χ 297 9 219928 A6 B6 五、發明説明（8 —卢一丙胺醯基〕一卢一丙胺酸， DL — N —〔 N —（對位一甲脒基苄醯基）一 P —丙胺醯 基'〕·一2 —甲·基一卢一丙胺酸， - DL —Ν —〔 Ν —(對位一甲脒基苄醯基）_ Ρ —丙胺醯 基〕一 2 —苯基一卢一丙胺酸， 對位一〔2—〔〔Ν —〔Ν—(對位一甲脒基苄醯基）* -卢一丙胺醯基〕一 L — α —天冬胺醯基〕胺基〕乙基〕 rrr ir 人 、， 本甲酸， DL —N—〔 N —(對位一甲脒基苄醢基）一 # 一丙胺醯 基一 3 —苯基一卢一丙胺酸， · ：· 〔對位一〔2 —〔〔N-〔N_(對位一 )一|9 一丙胺醯基〕一L_« —天冬胺醯基 〕苯氧基〕醋酸， 1 —〔 N—(對位一甲脒基苄醯基）一戶 一 4 一六氣批唆基醋酸， 4 —〔 N—(對位一甲脒基苄醯基）一戶 —1 —六氫吡畊醋酸及 N_〔N —〔N —〔（ 5 —甲脒基一 2.—吡啶基）羰基 〕一卢一丙胺醯基〕一丄+ ― « —天冬胺醯基〕一 3 —苯基 一 L —丙胺酸。 經濟部中央捃準局印裝 甲脒基苄醯基 〕胺基〕乙基 一丙胺醯基〕 一丙胺醯基〕 its 先 閱 讀 背 之 事 Λ 再 填 % 本 百 上述化合物之獲得可依據本發明，自下式化合物中解離 至少一個保護基而得

Xf-X-CO-Z'-CH(al) -CGO-Q5 Π 其中 甲 4(210X 297W 发) 10 - 219928 ^ 五、發明説明（9 ) (21.及Y具進一步所定義的意義， X’是苯基或六氫吡啶基，其在4 一位置上可被任意保 護的甲脒基所取代，且 及具如上述z及（22之相同意義，或者， 將下式膪中之腈基轉化成甲脒基 (Vi c Ό-ν- co-ζ -c π(αή-cco-q ^ ·(III) 且必要時，將式I化合物轉化成一個生理上可耐受昀塩， 或者將式I化合物之塩轉化成游離酸或鹸。 於式Π化合物中之保護基買例有苄基或低碳烷基h如第 三·、丁基，含於酯基、苄基-oco-或第三、丁基-oco-，· 及甲脒保護基，如Z及Boc。經保護甲脒基之實例有 -C_)NH-Z，-C(NH)NH-Boc 及-C(N-Boc)-NH-Boc 。一 酯基可以本身已知之方式解離，如利用鹼水解，如鹸金 屬氫氧化物，如氫氧化鈉，於溶劑中如甲醇。苄酯類可於 貴金屬催化劑存在下以氫化作用解離，如钯於碳（Pd/c ) 於溶劑中，如甲醇、乙醇、甲酸或醋酸，溫度高達約40X： ，最好在室溫下。於此製法中，除在於基.團t中之甲脒基 a 保護基，如Z，以相同方.式除去。 班洚部中衣搮準扃印裝 請先«lii背面之注意事項再填寫本页) •打· 酯基，如第三、丁基，或甲脒基保護基，如Bo c，可例 如以酸予以解離，如甲酸或三氟醋酸，必要時於溶劑中， 如二氯曱烷，在高達40°C之溫度下，最好在室溫下。 式II化合物爲新的，且因此爲本發明的一個主題。其製 備可以本身导知之方法始自已知化合物，如下所述。 f 4(210X 297W 发） 11 - 219928 五、發明說明（10 ) _因咕，.第一步驟是下式之胺 H-Z，-CHCQ/)COO-Q_22 與下式之酸偁合 r5-NHCH(Q31)(CH2)i-3-C〇〇H Va r5-NHCH2CH(Q4)-CCX3H Vb A6 B6

IV COO Η

Vc .COO Η

Vd

Ve VI 其中 (T2是個容易被解離的烷基， α31是氫、甲基、苯基、-COO-低碳烷基，或 -CONH(CH2)2.-COO-低碳烷基， M洚部中夹搮if局印裴

• COOH R5是胺基保護基，如z或Boc， η 是=〇 或 P=3，或 n = 2 且 P=1， 以鈦化學本身已知之方法形成醯胺基。 因此，可進行IV與Va、Vb或VI之’偶合，如於四氫吱 f 4(210X2971、沒） -12 - A6 B6 219928 五、發明説明（11 ) . 請 先 磧 背 之 •注 意 事 •項 再 填 寫 本 页 if中（THF )，由一KTC至室溫，在氬氣下及鄰位—苯並 .三唑一1 -基一N，N,N'，lsr-四甲脲六氟磷酸醚（HBTU ) 存在下。IV與Vc、Vd或Ve之偶合可達成，-如最初於 TWF中利用氯二甲氧三考及Ν 福作活化酸Vc、Vd或 Ve，之後以胺IV的對位一甲苯磺酸酯及N -甲基嗎福4 反應產物。 · 自如此獲得的反應產物中，胺基保護基R5,如ZSB〇c ，可再依上述選擇性地'除去，利用催化氫化作用或利用三 氟醋酸。 下式之胺 . -:·

H2NCH(Q,31 ) (CH2) ,-3-C0-Z, -CHCQ.1 )COO-Q.22 VIII 打 以此方式獲得，如始自IV及Va，可與4 —氰基苯甲酸或 4 一氰基苯基醋酸偶合生成腈，如式〖Π之一，如上所述以 Va偶合IV。 線 以此方式獲得的腈或由IV及VI偶合而得的腈，可轉化 成化合物II，其中含一個游離的甲脒基，如將硫化氫與 三乙胺於吡啶中反應，生成硫醣胺，於丙睡中將甲基碘甲 基化且再於甲醇中與醋酸胺反Μ。腈ΠΙ.可類似地轉化成 相當的式I化合物。-· Μ濟部中央搮準局印^ 上式VIII之胺也可與如1 一甲脒基一 4 一六氫吡啶羧酸 ，對位一甲脒基苯乙醯基氯或對位一甲脒基苄酿氯反應， 生成Π化合物，其中X是1 —甲脒基—4 一六氫吡啶基或 對位一甲脒基苯基。 式VIII之胺或始自式IV化合物及酸的k Va至Ve胺，可 甲 4(210X 297 公;Ϊ) A6 B6 219928 五' 發明說明（12 ) {請先Μ讀背面之"意再求寫本瓦) 進一步於二氯甲烷/碳酸氫鈉水溶液中與對位一甲脒基苄 醣氯反應，接下來於碳酸鈉存在下與氯甲酸苄酯或與二碳 酸二第三，丁基酯反應，以生成式Π化合物，-其中t是對 位一甲脒基苯基而被Z或Boc所保護。 式IV — VI化合物是已知的，或者可以類似已知化合物 方式製備，或如下實例所述破備。 .. 因此，腈VI可由式NCCeh (CH2)e-NH2之適當胺與式 HOOC(CH2)p-CGOQ/「之適當酸偶合而製備，如類似胺IV 與酸V之偶合，再除去酸基Q22。 欲製備式Π化合物，其中xf4 —六氫吡嗥基，在位 置上被一個經保護的甲脒基所取代，式 IX 一 可先與如—雙一（第三，丁氧羰基）一 s —甲基異 • ·. 硫脲反應，於第三.，丁醇及氫氧化鈉溶液中，生成下式之 - 化合物 B〇c-W=C^-B〇c)^T^CH：LCHl- COOH x 後者可再與如下式化合物偶合 綏濟部中夫详泽扃印裝 ii2NCH (Q31) (CH2) i-s-CONHCHjCHjCOOCHzCkH. XIa • * · * 身.♦ H2NCH2CH (Q4) conhch2ch,cooch2c6h5 xib f 4(210X 297^,¥) 14 - 219928 五、發明說明（13 ) A6 B6 Ηί> conhc^ch^cocch^ XIc

-COMHCHVCW^COOOHg

Xld (S)

Xle {請先Μ讀背面之，注意事邛再填寫本页) -装· 其中 〇_31是氫、甲基、苯基、-coo-低碳炫基或 -CONH(CH2)2-COO-低碳烷基0 一 •打. 式Π的化合物，其中t是苯基或4 一六氫吡啶基，其在 4 一位置上被經保護的甲脒基所取代，可附加地製備即將 式X，-Y-COOH的酸與上式IV之胺偶合而成。 .線· 式I化合物，其溶劑化物及其塩類，可抑制血嫌維蛋白 原、織維網蛋白二f，以及威利伯德（w.illebrand )因子 與血小板糨維蛋白原受-體.之結合（糖蛋白lib / ffla )，及 . 其與其他粘附蛋白質，如外網蛋白（Vitronectine )，膠 / 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印 裝 原蛋白及昆布胺酸等與不同細胞型態表面上之相當受膛之 結合。該化合物如此影響細胞一細胞及細胞基質之交互作 用。其特別可預防血小板血栓之形成，且可用於控制或預 防血栓形成7腿栓塞、心肌梗塞、發炎、及動脈硬化等疾 f 4(210X 297^'^) 15 - 219928 ^、發明説明（ 病。這些化合物對於腫瘤細胞也有作用，因其可抑制其轉 移的形成。其也可t抗瞳瘤劑應用。進一步有劢於傷口之 癒 '合。. -._ 於血纖維蛋白原受髖，螗蛋白lb / Ha，上抑制血殲維 蛋白原之形成可诶下述侦'測 糖蛋白lib / IDa_之獲得是以/TritoQ Χ-Ιαο萃取人類血小 板，再以外源凝集素親和力層析純化（Analytical Bio chemistry 151，Γ985, 169-171 )並於 Arg-Gly-Asp-Ser 親和力，柱上層析（Scien ce 231, 1986, 1559-62 )。 如此獲得的受體蛋白質再結合至微滴定盤。血纖維蛋原 之特異結合至經固化的受.體，可藉ELISA系統之助決定 (“酵素一鏈結之免疫吸附分析法”）。以下的ICse値相 當於受試物質之濃度，其係抑制血嫌維蛋白原與經固化受 體50%結合所須之濃度： ί請先'"讀计面一之：1/事明策裘本瓦 經•濟部中央秣準局印裝 得自實例 之產物： 1 2 · 3 4 5 6 7 1C» (EM) 0.0003 0.13 0.045 0.035 0.01 0.01 0.Q27 得自實例之產物： 8 9 10 11 18 25 28 31 38 39 ΙΟ» (π«) 0.10 0.005 0.022 0.0025 0.01Q 0.0067 0.005 0.0128 0.0036 0.0012 A6 B6 219928 五、發明説明（15 ) - · _ * {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) __如先前-所示，本發明是有關含有式I化合物，其溶劑化 .物或其塩類的醫藥品，且進一步是有關產製此型式藥品之 方法·，其特徵在於將一種以上的該化合物及必要時的一種 以上其他治療上有用的物質做成藥學投予劑型。藥品可經 腸投予，如口服呈錠劑.、膜錠、衣錠、硬及軟明膠膠囊劑 、溶液劑、乳劑或懸液劑，或經直腸地，如呈栓劑，或噴 霧劑。然而投藥也可採用腸外方式，如呈注射溶液劑或浸 劑。' 欲製備錠劑、膜劑、衣錠、及硬明膠膠囊劑時，活性化 -合物可與藥學上惰性、無機或有機賦形劑混合。乳塘·.、玉 米粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其塩類，可爲錠劑、衣 錠及硬明膠膠囊劑此型式之賦形劑。如植物油、蟠、脂質 、半固體及液體多元醇，則適合當軟明膠膠囊劑之賦形劑 - .· ' ;然而，依據活性化合物之本質，於軟明膠膠囊中根本不需 要賦形劑。如水、多元醇、蔗糖、轉化糖及葡萄糖，則適 * 於產製溶液劑及糖.獎劑時當賦形劑；水、醇類、多元醇、 甘油及植物油適合於注射溶液劑；而自然的或硬化油、蠟 、脂質及半固|g或液髖多元醇適合於栓劑.。藥學製劑可另 外含有保藏劑、增溶劑'稳定劑、沾濕劑、乳化劑、甜昧 劑、著色劑、芳香劑、變化等滲壓力之塩類、緩衝物質、 4 包衣或抗氧化劑。 欲控制或預防上述之疾病，活性化合物之劑量可在大範圍 內變化，且自然必須適合每一個別例子中之個別狀況。一 - · 般而言，於口.服時，約0.1至20¾克/公斤之劑量，最好 甲4(210X 297乂廣） -17 - 219928 A6 B6 組濟部中衣搞率扃印來 五、發明說明（16 ) 悬約0.5至4毫克/公斤（每天）可適用於成人，然而， 若證之有效也可超出上示之上限。 實例~ 1 15毫升的三氟醋酸加至1〇〇毫克N —〔 N —〔N —(對 位一甲腺基苄醣基）一.卢一丙胺醣〕一 3，（第三，丁氧 羰基）一L —丙胺醯基〕一3-苯基一L —丙胺酸第三， 丁基^氫碘酸塩於10毫升二氯甲烷之懸液中。於室溫下3 小時後，溶劑蒸發且殘'留物以乙醚結晶。經甲醇/乙酸乙 酯再結晶後，可得32毫克的Ν —〔 Ν —〔 Ν —（對位一甲 -脒基苄醯基）一卢一丙跨醣基〕一 L—天冬胺醯基〕一 3 一苯基一L—丙胺酸三氣醋酸酯，m.p. 216 — 220 eC (分解）。 起始物質製備如下： - ⑻834毫克HBTU及0.24毫升N —甲基嗎福在〇 之氬氣下加至446毫克Z —卢一Ala - OH及785毫克 Η — Asp ( Ο — tBu ) — Phe — 0 tBu (由 Z — Asp (0 — tBu ) — OH 與 H — Phe — 0 — tBu 縮合，再行氫解 作用而得）之溶液中。5小時後，混合物.縮合，殘留物分 配於乙酸乙酯/ 5 % NaHC03中。有機層以水及1M KHSCh 洗滌。乾燥有機萃取物、過濾再濃縮。殘留物自乙酸乙酯 /二異丙基醚中再結晶，可得392毫克的Z —^一 Ala-Asp ( O - tBu ) - Phe - Ο-tBu > m.p.138 — 139 °C° (b)欲於乙醇中及i〇 % Pd/c存在下，行前艇體（550毫 克）之催化氫化作用，於是在矽膠上利用乙酸乙酯/甲醇 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) k. .打· f 4(210X2971'«) 18 A6 B6 219928 五、發明说明（17 ) (請先聞讀卄面之-意事項再填寫本頁) 4_: | — 1 : 1 層析，可得 417 毫克的 H-P-Ala-AspCO- tBu) -Phe-O - tBu , MS : 464CM+H ) + 〇 (ch藉著以實例⑻所述之方式，將350毫克（b)-產物與125 毫克4 —氰基苯甲酸偶合，再經矽膠上以乙酸乙醒層析後 ，可得293毫克的N-〔 3—(第三，丁氧羰基）一N — 〔N—(對位一氰基苄醢）一 0 —丙胺醯基〕一丙胺 醯基〕一 3 —苯基一L 一丙胺酸第三，丁基酯，m.p. 74 -76。(：。 … ⑹270毫克前軀ft於15 : 1吡啶/三乙胺之溶液，以硫 化氫飽和。24小時後除去溶劑，且殘留物分配於乙酸乙酯 / 5 % NaHC03中。有機萃取物以水及i Μ硫酸氫鉀洗滌 ，乾燥再濃縮。殘留物於矽膠上利用乙酸乙酯層析，再自 己烷中再結晶，可得230毫克的Ν-〔 3 —（第三，丁氧 羰基）一Ν —〔 Ν —（對位一硫胺甲醣基苄醯基〕一沒一 丙胺醯基〕一 L 一丙胺醱基〕一3 —苯基一 L 一丙胺酸第 三，丁基酷，m.p. 101 — 103*C。 班 濟 部 中 央 橾 準 局 印 裝 ⑻2毫升的甲基碘加至200毫克前躯ϋ於15毫升丙酮中 之溶液中》經沸騰溫度下3小時後，令混.合物冷却至室溫 ，產物加二乙醚沈澱。可得226毫克的Ν —〔 3 —(第三 ，丁氧鞭基）一Ν—〔 Ν —〔對位一 1 一（甲硫基）亞胺 甲醯基〕苄醯基〕一沒一丙胺醯基〕一 L_丙胺醯基i — 3 —苯基一 L —丙胺酸第三，丁基酯氫碘酸塩，m.p· 139 -140 °C 0 (f) 32毫克的醋酸銨加至160毫克前軀體於10毫升甲醇之 甲4(210X297公发） 19 - 219928 A6 B6 五、發明议明（18 ) {請先間讀背面之¾意事邛再填艿本頁) 垮笮中。.反應混合物保持在沸騰溫度下4小時。經冷却至 室溫後，過谳溶液，濃縮，再以二乙醚處理。濾出沈激的 產物並乾燥。-可得135毫克的N-〔N —〔 N_-(對位一 甲眯基苄醯基）甲胺醯〕一 3 —（第三，丁氧羰基 )一 L —丙胺醯基〕一3 —苯基一 L 一丙胺酸第三，丁基 酯之氫碘酸塩，m_ p · 162 — 163 °C。/ . 實例2 藉著於二氣甲烷中以'三氟醋酸處理，如實例1所述，並 且自甲醇/二乙酸中結晶，可自60毫克的N —〔 N — Γ N -_ (1 _甲脉基~ 4 —六氣批唆基稷基）一β —丙胺择基 〕一 3 —（第三，丁氧羰基）一L 一丙胺醯基〕_3 —苯 基一L —丙胺酸第三，丁基酯，獲得26毫克的Ν —〔 Ν — 〔N — (f邪脒基一 4 一六氫吡啶基羰基）一0 —丙胺醯基 〕一 L-α —天冬胺醯基〕一3—苯基一 L 一丙胺酸三氣 醋酸塩（2:3 )。 起始物質如下製備： 將86毫克的1 一甲脒基一4 一六氫吡啶基羧酸（Be lg. Pat. 893, 282, Nippon Chemiphar Co.Ltd.)與 119 毫 克的 H-^-Ala - Asp ·( 0- tBu ) — Phe - 0- tBu (實 例lb)於二噁烷中，及58毫克吡啶塩酸塩存在下，依實例 1⑻之方式偶合，再於矽膠上利用二氯甲烷/甲醇1:1層 析，可得71毫克的Ν —〔N —〔N —（ 1一甲脒基一4一 六氫吡啶基羰基）一/3 —丙胺醯基〕一 3—.（第三，丁氧 羰基）一L 一丙胺醯基〕一 3 —苯基一 l 一丙胺酸第三， f 4(210X 297乂沒) -20 - 雉濟部中央揲率扃印鉍 A6 _2.19928_ B6 -_ 五、發明説明（19 ) . · 7；棊酯，MS : 617 ( M+H )+。 實例3 藉·著如實例1所述般，以三氟醋酸處理，可-自50毫克的 N —〔 N-〔 N —(對位一甲脒基苯基乙醯基）一卢一丙 胺醯基〕一：i (第三，丁氧羰基）~L "丙胺酷基〕一 3 —苯基一L —丙胺酸第三，丁基酯氫碘酸塩中獲.得36毫克 的N —〔 N —〔 N —（對位一甲月米基本基乙酿基）一β — 丙胺醯基〕一L — «二-天冬胺醯基〕一 苯基一 L 一丙 胺酸之三氟醋酸塩，ni.p. 218_ 220°C (自二乙醚）° 起始物質如下製備： ⑻以142毫克的4 一氰基苯基醋酸與371毫克的H -卢 -Ala-Asp-(0-tBu)-Phe-0-tBu(^ 例 lb )偶合，以實例 1 ⑻所述方式，自矽膠上利用乙酸乙酯/甲醇層析後，可得 250毫克的N —〔 N —〔 N —(對位一银基本基乙睡）一 戸一丙胺醯基〕一 3 —第三，丁氧羰基一 L —丙胺醯基〕 —3-苯基一L—丙胺酸第三，丁基酯，m.p. 93’一94 •C。 (b)將230毫克上述實例1⑹之前軀體硫.化，再於矽膠上 . 利用乙酸乙酯層析，可得.160毫克的N —〔N-〔N—( 對位一硫胺甲醣基一苯基乙醯基）一 P —丙胺醯基〕一 3 一第三，丁氧羰基一L—丙胺酿基〕一 3—苯基一L 一丙 胺酸第三，丁基酯，MS ·· 607 (M + H)+。 ⑹以類似實例1⑼，甲基化120毫克的前躯體，再經結 晶化作用可得100毫克N —〔 N —〔 N -(對位一甲硫基 甲 4(210X 297公沒） —21 — {請先聞讀背面之/i意事項，再填寫本頁) k. •打. 219928 A6 B6 五、發明說明（20) 51胺甲醯基）苯基）乙醯基〕一卢一丙胺醯基〕一 3—第 三，丁氧羰基一 L 一丙胺醯基〕一 3 —苯基一 L—丙胺酸 第三·，丁基酯·氣碘酸塩，m. p . 1〇3 - 1〇4。(：（丙酮/二 乙醚）。 ⑹依實例1⑺，以醋酸胺反應90毫克的前軀體，可得62 毫克的N-〔 N —〔 N-(對位一甲肤基苯基乙睡基）一 /3 —丙胺醣基〕一 3 —第三，丁氧羰基一 L 一丙胺醯基〕 一 3 —苯基一 L —丙疲酸第三，丁基酷氫碘酸塩，m.p. 152 t (甲醇/二乙醚）。 實例4 ·· :· 依實例1所述，以三氟醋酸處理55毫克的N —〔 N —〔 4—(對位一甲眯基苯基胺甲醯基）丁醣〕一 3—(第三 ，丁氧羰基）一 L 一丙胺醣基〕一 3 —苯基一L—丙胺酸 第三，丁基酯氫碘酸塩，可得31毫克的N_〔 N —〔 4一 (對位一甲脒基苯基胺甲醯基）丁醯〕一 L 一天冬醯 ·· 基〕_ 3 —苯基一Λ —丙胺酸三氟醋酸塩（5:4 )， m. p . 159 — 161 °C，且此係經自乙醇/二乙醚結晶化作 用後而得。 起始物可如下製備：-.· ts. 部 搞 率 JS] 印 ⑻依實例1⑻所述，偶合1 · 18克的4 一胺基苄腈及 1.25 毫升戊二酸單申酯，自乙酸乙酯中再結晶後可得 1.83克的4 一〔對位一氰基苯基）胺甲醯基〕丁酸甲酯 » m.p. 126 - 127 eC ° (b) 6毫升的.氫氧化鈉1 N溶液，加至1克前軀皚於丨0毫 22 {請先聞讀背面之•注意事邛再填寫本百) f 4(21〇X 297^'^) 2i992d A6 B6 五、發明說明（21) · 升甲醇之·溶液中。7小時後，澳縮反應 - · ' . 乙酸乙酯萃取，萃取物再用1 N氫氯酸 殘留·物，以水.洗再乾燥。可得575毫克 基苯基）胺甲醯基〕丁酸，m.P. 200 -(C)依實例1⑻所述，將464毫克的前 H-Asp(0-tfcu)-Phe-0-tBu 偶合，自矽 析，並再於己烷中攪拌後，可得701毫 混合物，殘留物以 中和。濾出生成之 的4 _乂對位一氰 -201 °C 〇 軀體與863毫克的 膠上以乙酸乙酯層 竞的N —〔 3 —( 第三·，丁氧羰基）一N_ —〔 4 —(對位一氰基苯基胺甲醯 基）丁醯〕一L 一丙胺醣基〕一3 —苯基一 L—丙胺酸第 三，丁基酷，rn.p.64 — 66 t。 ..... ⑹以類似實例1 (d)之方式，將350毫克的前軀體與硫化 氫反應，可生成304毫克的N —〔 3 —(第三，丁氧羰基 )-N - [ 4 甲胺酿基〕一 178 — 179 °C ⑼以實例1 用二匕基醚结 一（對位一硫胺 3 —苯基一L — ，此並 ⑻之類 晶後， 經乙酸乙 似方式將 得到175 羰基 N - 〔 4 —〔 對 甲醯基苯基）丁醯〕一L 丙胺酸第三，丁基酯，m.p. 酷再結晶。 15〇毫克前驅物甲基化，使 毫克N —〔3 一 C第三丁氣 1 一（甲基硫基）甲脒基〕 ......................................................^........................................................^ {請先聞讀背面之注意事項再縝寫本頁) * 笨基〕胺甲醏基〕丁 L -丙胺酸第三丁醏碘醆鹽（ 战基.一 L 一丙胺醢基〕一 3 _笨基一 經濟部中央揉準局印仗 (f)以實例1⑺之類似方法， 〔4 —(對位一 三，丁 基

L 丙胺酸第 氧羰基〕 ，丁基酷 1 : 1 )，熔點 127 - 128 *C。 自克前軀鰱可獲得60¾克 甲月米基苯基胺甲醯基）丁醯 ~L~丙胺醯基〕一3 —苯 氣碘酸 i，m . P . 1 30 - 1 32 A6 B6 219928 五、發明説明（22) . ·. •C。 (請先«讀背面之U意事邛再填窵本页) 實例5 反-應100毫-克的N —〔 N -〔（對位一甲脒基苯乙基胺 甲酿基）乙酿〕一 3 —（第三，丁氧療基）一 L 一丙胺酿 基〕一 3 —苯基一 L 一丙胺酸第三，丁基酯氫碘酸塩與三 氟醋酸，依實例1所述，目二乙醚中結晶化後，·可得69毫 克的N —〔 N —〔（對位一甲脒基苯乙基胺甲醯基）乙醯 〕一 L — α —天冬胺醯·〕一3 —苯基一L —丙胺酸三氟醋 酸塩，m. p · 141 - 143 ·(：。 起始物質可如下製備： _ . ·，：· ⑻370毫克的對位一（2 —胺基乙基）苄腈，MS : 147 (M + H)+，可得自8 76毫克的對位一氰基氧化肉桂酸 (pharmazie 28，1973，724.)利用已知之反應次序 一 (Organic Synthesis 51， 1971， 48 )。 (b) 0.59毫升的甲基丙二醯氯於5毫升THF之溶液，在 一 10 °C下逐滴加至.731毫克對位~( 2 —胺基乙基）苄膪 及1· 39毫升三乙胺於10毫升THF之溶液中。再令混合物 加溫至室溫，倒入冰水再以1 N氫氣酸調至PH*。THF蒸 發，且水性萃取物以‘乙酸.乙酯萃取。經乾燥及濃縮後，可 得380毫克的（對位_氰基苯乙基）丙醯胺酸甲酯，m.p. 125 °C ° ⑹以類似實例4 (b)之方法，水解75〇毫克（b)產物，可得 365毫克的N -(對位~~氰基苯乙基）丙醯胺酸，p . 137 - 139 °C ° · 肀4(210Χ 297Υ^) —24 — 219928 A6 B6 五、發明說明（23) (請先聞讀背面之?±意事«再填3?本页) 一 (d)網似·實例1⑻之方法，352毫克的N—〔 3 —(第三 .，丁氧羰基）一 N_〔（對位一氰基苯乙基胺甲醯基）乙 醯'〕·一 L _丙胺醯〕一3 -苯基—L -丙胺酸第三，丁基 酯，MS : 607 ( M+H ) +，可由300毫克的前躯體與5〇7毫 克的H-Asp(0-tBu)-Phe-0-tBu 偶合，再於矽膠上以乙酸 乙酯層析而得。 . ⑹類似實例1⑹，⑻及（f)之方法，利用380毫克的（d)產 物，可在二異丙醚結晶'化作用後，獲得152毫克的N —〔 N—〔（對位一甲脒基苯乙基胺甲醢基）乙醯〕一3—（ -第三，丁氧羰基）一L 一丙胺醯基〕一 3 —苯基_L:·-丙 胺酸第三，丁基酯氫碘酸塩，m.p. 91 — 分解作 用）。 實例6 - 119毫克的N—〔 N — ( 4 —（對位一甲脒基苄醯胺基 )丁醯〕一 L — α—天冬胺醯基〕一 L 一游|胺酸之三氟醋 酸塩，m.p. 174 °C (分解作用），可以類似實例1之方 法，得自200毫克的N —〔N —〔 4一（對位一甲脒基ΐ 醯胺基）丁醣〕一 3 —（第三，丁氧羰基.）一 L —丙胺睡 基〕一L 一方'|胺酸第三'.丁基酯氫碘酸塩，及自乙醇/二 乙醚中再結晶化作用後。 經濟部中喪搞準扃印¾ 起姶物質之製備如下： ⑻依實例1⑻所述，偶合783毫克的Ζ — 4 _胺基丁酸 及 1 克的 H-Asp(0-tBu)-VaL_0-tBu (得自 Z-Asp(0-tBu) -OH及H-VaL.-O- tBu之縮合作用，再行解作用），自矽 -25 - f 4(210X 297^'^) A6 B6 _21992b 五、發明説明（24 ) {請先聞讀背面之•注意事頊再填寫本页) 辱±以乙酸乙酯層析及利用己烷結晶化後，可得i . 17克 的N —〔 N —〔 4 一(丨~(平氧基）胺甲醯基〕丁釀胺基〕一 3二C第三，一丁氧羰基）一L —丙胺醯〕一 L-—杉|胺酸第 三，丁基酷 ’ m. p · 64 — 65 °C。 (b)以類似1 (b)之方法，氫解1. 1克的前軀Μ，可得1克 的Ν —〔 Ν — ( 4 —胺基丁齲基）一3' —（第三，丁氧羰 基）一L —丙胺醯〕一 L —忽|胺酸第三，丁基酯，m.p. 99 一 100。。。 ' (C)將859毫克（b)產物，於0 X：下2小時後加至324毫克 甲 -4 —氰基苯甲酸，352毫克2 —氯一 4,6-二&氧基一 :1，3 ，5 _三^及0.24毫升N —甲基嗎福味f於10毫升二甲替甲 醣胺之溶液中。令混合物加熱至室溫，經實例1⑹般處理 ，及於矽膠上以乙酸乙酯層析後，可得772毫克的N — & N —〔 4 一（對位一氰基苄醣胺基）丁醣〕一 3—(第三 ，丁氧羰基）一 L 一丙胺醯基〕一L 一胺酸第三，丁基 酯，MS : 5i9 ( Μ十Η ) + 。 經濟部中央搮準局印裝 (d)若760毫克(c)產物，接受如實例1 (d)、⑼及（f)所述之 相同反應序列，經以二異丙醚結晶化作用.後，可得444毫 克的N —〔 N —〔 4 一〈對位一甲脒基苄醯胺基）丁醯基 一 3_ (第三，丁氧羰基）_L_丙胺醯一L 一拉|胺酸第 三，丁基酯氫碘酸塩’，m · ρ · 105 — 107 ·(：(分解）。 實例7 1.09 克的外消旋一 N - 1 -〔〔〔對位~㈧一（苄氧 羰基）曱脒棊〕苄醯基〕一3 —六氫吡啶基〕羰基〕一卢 甲4(210X 297公沒) —26 — A6 B6 五、發明說明（25 ) . - — -. * 一丙暌酸；酯，及〇.25克的Pd/c，於氫氣下在20毫升醋 酸中攢拌。濾出晶體，濾液蒸發。殘留物中加入水再蒸發 溶液。沈澱物懸浮於甲醇中，以氨水調至PH 8再攢拌， 之後眞空過濾並以甲醇洗滌及乾燥，可得530臺克的外消 旋一 N —〔〔 1 —(對位一甲脒基苄醯基）二3 —六氫吡 啶基〕羰基〕一Θ —丙胺酸，呈水合物型式（2:1 )， m. p. >265 °C » MS : 347 ( 96 , M+H ) 〇 起始物質製備如下 ⑻外消旋一Ν—（第三，丁氧羰基）六氫吡啶基一3— -竣酸（Can, J. Physiol. Pharmacol. 57，1979, 763-)於 THF，以氯二甲氧基三p毒及N —甲基嗎福活化，之後與 /3 —丙胺酸苄酯對位一甲苯磺酸塩（J. 〇rg. Chem· 17， 1952, 1564 ) 及N-甲基嗎福<偶合，可生成外消旋一 Ν —〔〔 1一（第三，丁氧羰基）一 3 —六氫吡啶基〕羰 基〕一 /3 —丙胺酸苄酯，m · ρ . 57 — 59*C。 (b)以三氟醋酸解，離，可自其中獲得外消旋一（3 —六氫 * 吡啶基羰基）一#一丙胺酸苄酯之三氟醋酸塩。 ⑹於二氯甲烷/碳酸氫鈉水溶液中，以·對位一甲脒苄醯 氯反應，再於碳酸鈉.存在/下與氯甲酸苄酯反應，可生成外 消旋一 N—1 —〔〔〔對位一〔N—(苄氧羰基）甲脒基 〕苄酿基〕一 3 —六氫批唆基〕羰基〕一 /3 —丙胺酸苄酯 ，MS : 571 ( 10，M+H )。 實例8 512毫克的N —〔 4 —〔對位一〔N —(平氧擬基）甲 ......................................................it..............................ίτ..............................*!. {請先閱讀背面之.注意事邛再填寫本页) · 中 4(210X2971、发) -27 - A6 B6 219928 五、發明説明（26) 脒棊〕苄镰胺基〕丁醯〕一卢一丙胺酸苄酯及17〇毫克的 Pd/c於10毫升醋酸，在氫氣下搅拌。濾出催化劑，再將 璩液·蒸發。殘-留物溶於水且溶液蒸發。殘留物懸浮於水， 以氨水調至PH 7,眞空過璩，以水洗後乾燥。可得239毫 克的N —〔 4-(對位一甲脒基爷醣胺基）丁醣〕一 |9一 丙胺酸，m.p. > 250。(：，MS : 321 ( 12，M + H.)。 起始物可如下製備： ⑻4 -(第三，丁氧‘羰基胺基）丁酸於THF，以氯二甲 氧基三及N —甲基嗎福β坏活化，再於N —甲基嗎福外f存 _在下與卢一丙胺酸苄酯對位一甲苯磺酸塩反應，可得「N — 〔4一（ 1_第三，丁氧基甲醯胺基）丁醯〕一 Θ —丙胺 酸苄酯，m.p. 54 - 55 °C。 (b) 所得的溶於三辱醋酸，可得N_ ( 4 —胺基丁醣）〜 芦一丙胺酸苄酯之三氟醋酸塩。 (c) 後者於二氯甲烷/水/碳酸氫鈉中與對位—甲脒基苄 醯氯反應，再於碳.酸鈉存在下與氯甲酸苄酯反應，可得N 一〔4 —〔對位一〔N—(苄氧羰基）甲脒基〕苄醢胺基 〕丁醯〕一 /3 —丙胺酸苄酯，m.p. 173 — 183 ’C。 實例9 經濟部中央拢準局印裝 類似實例8，N —〔N —（對位一甲月米基苄醯基）一 /3 -丙胺醯基〕一卢一丙胺酸，m. p - > 250 °C，M S : 307 (6，Μ + Η)可呈水合物（2:1 )型式得自Ν —〔 Ν_〔 對位一〔Ν —（苄氧羰基）甲脒基〕苄醯〕一 丙胺醯 基〕一iS —丙胺酸苄酯。 甲4(210X 297公发） —28 — A6 B6 219928 五、發明說明（27) _ . 起雉物質可製備如下： {請先聞讀背面之.注意事ifi再填寫本頁) ⑻N—(第三，丁氧羰基）一卢一丙胺酸及卢一丙胺酸 苄醒·，類似以·上貢例地偶合，生成N —〔N—-(第三，丁 氧羰基）一卢一丙胺醸基〕一 i3 —丙胺酸苄酯，m.p. 84 - 85 °C ° (b) ( /9 —丙胺醢基）一/3 —丙胺酸苄酯得自於三氟醋醴 中〇 (c) 此可與對位一甲睐·基苄醯氯及接下來與氯甲酸苄酯反 應，以生成N —〔 N —〔對位一〔N —（苄氧羰基）甲脒 -基〕苄醯〕一卢一丙胺醯基〕一卢一丙胺酸予酯，m.:-p . 165 — 166 C ° 實例10 類似實例8，N_〔（D L _) — N —（對位一甲脒基苄醣 )一 3—苯基一卢一丙胺醯基〕一 0 —丙胺酸，以水合物 型式（3i l)m.p. > 250 °C，MS : 38 3 ( 62, Μ + H) ，得自Ν —〔（DL) — Ν—〔對位一〔Ν —（苄氧羰基） 甲脒基〕苄醯〕一 3 一苯基—丙胺醯基〕—Θ 一丙胺 酸苄酯。 . 起始物質可如下製備 M濟部中央》準局印裝 ⑻PL — N—(第三，丁氧幾基）一3 —苯基一 /3 —丙-胺 酸及Θ —丙胺酸苄酯‘，類似上實例般偶合，可得Ν —〔 (DL)— Ν —（第三，丁氧羰基）一 3—苯基一卢一丙胺 醯基〕一卢—丙胺酸苄酯，m.P. 143 — 144°C。 (b)〔（DL).— 3 —苯基一/3 —丙胺醯基〕一/3 —丙胺酸 甲 4(210X 297公尨） 一29 — A6 B6 219928 五、發明說明（28 ) _ . 苄曄之三東醋酸塩，可得自三氟醋酸中。 請先閲讀背面之•注意事顶再填"本页) ⑹此與對位一甲脒基苄醯氯反應，再與氯甲酸苄醋反應 ，以-生成N —-〔（DL)-N -〔對位一〔N —-(苄氧羰基 )甲脒基〕苄醯基〕一 3 —苯基一 /9 一丙胺醯基一卢一丙 胺酸苄酯，πι·ρ· 187 — 189 X：。 實例11 443毫克的Ν-〔 3_〔（苄氧基）羰基〕一Ν-〔 5 一〔對位一〔Ν —〔 Γ苄氧基）羰基〕甲脒基〕苄醯胺基 〕戊醯〕一 L 一丙胺醯基〕一 3—苯基一 L 一丙胺酸苄酯 及111毫克的Pd/c 於9毫升醋酸中，在氫_氣下攪拌:'3 Κ2 小時。溶液過濾及蒸發，殘留物溶於水中，且溶液再次蒸 發。殘留物於水中搅拌，眞空過谳再乾燥。可得246毫克 的Ν-〔Ν —〔 5—（對位τ·甲脒基苄醯胺基）戊醣基> —L 一《 —天冬胺醯基〕一3 —苯基一L -丙胺酸，m.p. 241°C，呈水合物型式（1:2 )。 起始的酯，m· ρ · 169 — 171 X：可如下製備： ⑻N —（第三，丁氧羰基）一L —天冬胺酸4 一苄基酯 與3 —苯基一 L 一丙胺酸苄酯偶合，生成.N —〔 3 —〔（ 苄氧基）羰基〕一N —-(第三，丁氧羰基）一L 一丙胺酿 〕一3 —苯基一 L —丙胺酸平酷，m.p. 93 — 94 *C。 烴濟部中央棣準局印浆 (b)此以三氟醋酸去保護，再與5 — ( 1 —第三，丁氧基 丙醯胺基）戊酸偶合，生成N —〔 3 —〔（苄氧基）羰基 〕~-N —〔 5— ( 1—第三，丁氧基甲酿胺.基）戊酿〕一 L —丙胺醯棊〕一3 —苯基一 L —丙胺酸苄酯，m.p. 甲 4 (210X297 公发） —30 — 219928_ Be 五、發明说明（29) 119.5 - 120.5 *C ° (c)後者於三氟醋酸中除去第三，丁.氧羰基保護基，再轉 化成-起始物質· *於二氯甲烷/水/碳酸氫鈉中-，利用對位 一甲脒基苄醯氯再與氯甲酸苄酯反應。 實例12 類似實例11，NW -〔〔（ S )—(勤位一甲脒基苄醯胺 基）伸乙基〕二羰基〕二一卢-丙胺酸，m.p. > 250 °C ，得自叱>1，一〔〔（^)-〔對位一〔1^-〔（苄氧基） 羰基〕甲脒基〕苄醍胺基〕伸乙基〕二羰基〕一二一卢一 -丙胺酸二苄基二酯，經本蒸發及以甲醇攪掸.。 . 起始的酯，m.p. 171 — 172 X：，如下獲得： ⑻N—(第三，丁氧羰基）一 L —天冬胺酸與2當量的 芦一丙胺酸苄酯偶僉，生成N,Nf —〔〔（S) — ( 1 —第 三，丁氧基甲醯胺基）伸乙基〕二羰基〕二一 |9一丙胺酸 二苄基酯，m.p. 109 — 110°C。 (b)於以三氟醋酸，解離第三，丁氧羰基後，產物於二氯甲 烷/碳酸氫鈉水溶液中與對位一甲脒基苄醯氯反應，再與 氣甲酸苄酯反.應，以生成起始的酯。 實例13 ，· 烛濟部中衣《率扃印鉍 (請先閑讀计面之-注意事项再填寫本頁) 類似實例11，2_N^(對位一甲脒基苄醯基）4— N 一（2 —羧乙基）一L 一精胺酸，m.p. 21〇°C (分解） 得自N —〔（S) — N —〔對位~〔n —〔（苄氧基）羰基 〕甲脒基〕苄醢基〕一 3 —〔（苄氧基）羰基〕—卢―丙 胺醯基〕一/3. —丙胺酸苄酯。 ' 中4(210X 297公发） -31 - 219928_ Be _ 五、發明説明（30 ) _起始的酯如下獲得： ⑻N—(第三，丁氧羰基）一 L —天冬胺酸1 一苄基酯 與芦·一丙胺酸·平酯偶合，生成3 —〔〔（ 2 （苄氧基 )羰基〕乙基〕胺甲醯基〕一N-(第三，丁氧叛基）一 L -丙胺酸苄酯，m. p ? 77 — 78 °C。 .— (b)終於三氟醋酸中解離第三，丁氧羰基保護基後，產物 於二氯甲烷/水/碳酸氫鈉中與對位一甲脒基苄酿氯偶合 ，再與氯甲酸苄酯反應以生成起始的酯，m.p。 122 — 12 3 .C。 實例14 … 類似實例8，N —〔 5—（對位一甲脒基苄醣胺基）戊 醯〕一卢一丙胺酸，m.p. > 280eC，.得自 N —〔5—〔 對位一〔N—〔（苄氧基）羰基〕甲脒基〕苄醣胺基〕戊 酿J- /3 —丙胺酸苄酯,。 起始的酯可如下製備： • *. ⑻5 —（ 1 一第.三，丁氧基甲醣胺基）戊酸與卢一丙胺 酸苄酯偶合，生成N —〔 5 —〔（第三，丁氧基甲醯胺基 )戊醯〕一一丙胺酸苄酯，m· p · 69 — .7(TC。 (b) N — ( 5 —胺基戊醯..）一Θ —丙胺酸苄酯之三氟醋酸 塩，得自三氟醋酸中。· 經濟部中央橾準局印裝 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (c) 此於二氯甲烷/水中，及碳酸氫鈉存在下與對位一甲 脒基苄醯氯反應，再與氯甲酸苄酯反應，生成起始的酯， m.p. 161 - 1 6 1.5 *C 0 實例15 甲 4(210X 297W发） 一32 — A6 B6 τ甲脒基一 219928 五、發明說明（31) 704 毫-克的外消旋一N —〔〔 1一〔 3 -〇-（ E / Z )) — Ν,ν—雙一(第三，苄酯，及176毫克的Pd/c於 14'.-1毫升甲-酸中，在氫氣下攪掸18小時。爐-出催化劑， 以1:1甲酸/水洗漉。濾液蒸發，殘留物溶於水，溶液則 再次蒸發。殘留物於矽.膠上利用乙醇/甲醇層析。可得 254毫克的外消旋一 N —〔〔 1 -〔 3 4 一六氫吡啶基）丙醢〕一 3 —六氫吡啶基〕羰基〕一卢 -丙胺酸，MS : 382(ί00, M+H )。 起始的酯可如下製備： ⑻4 一六氫吡啶基丙酸與Ν,Ν，一雙（第三，丁氧錁基 )—S —甲基买硫脲，於第三，丁醇及2 Ν氫氧化鈉之溶 液中反應，可得3 —〔 1 一〔（Ε/Ζ) — Ν,Ν，一雙（第 三，丁氧羰基）甲脒基〕一4一六氫吡啶基〕丙酸。 ^ . . (b)止於外消旋一 Ν —（ 3 —六基吡啶基羰基）一0 —丙 胺酸苄酯偶合，可得起始的酯，MS : 672 ( 12, M + Η )。 * 實例16 {請先聞讀背面之注意事邛再瑱寫本页) 115 毫克的 Ν —〔〔（S)— 1 —〔對位一〔Ν —〔（苄 氧基）粮基〕一甲脉基〕午酿基〕一 2 —.批略瞭基〕乙睡 /3 —丙胺酸及 姐 濟 中 央 接 準 Mi 印 基〕一 醋酸中攢挣4小時。 再次蒸發並於 水中 Ν 切毫克的Pd/c，於氫氣下及2.5毫升 催化劑濾出，溶液蒸發。殘留物溶於 矽膠上利用甲醇層析。可得46毫盍的 〔〔（S) — 1 —(對位一甲眯基苄醯基）—2 一吡咯 乙醯基〕一卢一丙胺酸，m.p. >250。0。 啶基〕 起始的酯可如下製備： 甲 4(210X 297H*) -33 - A6 B6 219928 五、發明説明（32 ) · • — · ' {請先W讀背面之"意事邛再填駕本百) (a) (S) — 1 一〔（苄氧基）羰基〕一 2 一吡咯啶醋酸與 卢一丙胺酸第三，丁基酯偶合，生成N 一〔〔（S)_ 1 一 〔 '(.干氧基）-.叛基〕一2 —卩比塔陡基〕乙酷基-〕一Θ —丙 胺酸第三，丁基酯，MS: 391( 69，M + H ) ° (b) N—〔（ 2 —批略.胺基）乙醯〕—卢，丙胺酸第三， 丁基酯之醋酸塩由此中於醋酸氫化作用而得。. (c) 此於二氣甲焼/水中’及碳酸氣鈉存在下與對位—甲 脒基苄i||_氯反應，再負氯甲酸苄酯反應，可得N_〔〔（ 一〔對位一 〔N —〔（苄氧基）羰基〕甲脒基 -〕苄醯基〕一 2 —吡咯啶基〕乙醯〕一卢一 _丙胺酸第三， 丁 基酯，m. p。 127 — 128 X：。 (d) 起始的酯，MS : 481 ( 100，M+H )，得自此中甲酸 中。 〆 實例17 300毫克的苄基一（S) — 3 —〔〔 N -〔對位一〔N- (第三，丁氧羰基，）甲脒基〕苄醯基〕一 P —丙胺醯基〕 • 胺基〕一3—〔（對位一甲氧基苯乙基）胺甲醯基〕丙酸 酯，及75毫克的Pd/c，於6毫升甲酸中，·在氫氣下攪拌 4 Η小時。濾出催化劑、，攄液蒸發，殘留物中加入水，溶 液再次蒸發。結晶物質懸浮於水中，以氨水攪拌調至ΡΗ 8 ，再眞空過濾。可得Ϊ51毫克的（S)— 3 —〔〔Ν —（對 位一甲脒基苄醯基）一 jS —丙胺醸〕胺基一3 —〔（對位 _甲氧基苯乙基）胺甲醯基〕丙酸，呈水合物（1:1 )， m. p . 217 °C. ° f 4(210X 297^'^) —34 _ A6 B6 219928 五、發明說明（33) .. - .— _起维的褶可如下製備： ⑻/5 —丙胺酸苄酯於二氯甲烷/碳酸氫鈉水溶液中與對 位二·甲脒基苄葡氯反應，再與二碳酸二第三，·丁基酯及碳 酸鈉反應，生成N —〔對位一〔N —（第三，丁氧羰基） 丙脒基〕苄醢〕一卢一丙胺酸苄酯，m.p·. 127 — 128 Ϊ。 (b)N -(第三，丁氧羰基）天冬胺酸4 —苄酯與2 —( 4 一甲氧基苯基）乙胺偶合，生成〔（S) — 2 —〔 C苄氧 基）羰基〕一1一〔 Γ對位一甲氧基苯乙基）胺甲醯基〕 乙基〕胺基甲酸第三，丁基酯，m.p. 103 — 104 。 ⑹由此於三氟醏酸中，可得3 —〔（對位一甲氧基苯乙 基）胺甲醯基〕一 丙胺酸苄酯之三氟醋酸塩。

⑻後者與（b)之產物偶合，生成起始的酯，m· ρ . 150 eC (分解）。 身 實例18 類似實例8，N —〔 N —〔 N —（對位一甲脒基苄醯基 ' ·. )—/5 —丙胺醯基〕一 L — α —天冬胺醯〕一 L_.5胺酸 異丙基酯呈水合物型式獲得（1:1.3) ，m.p. 234 °C( 分解），得自N —〔3 —〔（苄氧羰基〕_—N —〔N-〔 對位一〔N -〔（苄氧基.）羰基〕甲脒基〕苄醯〕一 /3-丙胺醯基〕一L 一丙胺酺基〕一L 一百胺酸異丙基酯。 起始的酯以下列方式獲得： ⑻N —（第三，丁氧羰基）一L 一百胺酸轉化成N-( 第三，丁基羰基）一 L —百胺酸異丙酯，〇〕D = — 33° .* 每 (MeOH，c =.0.5 )，利用二環己基碳化二亞胺，對位一甲 {請先閱讀背面之•注意事邛再琪荈本页) .装· .打· • af. 甲 4(210X 297 公沒） —35 — Λ A 6 _219928_ Β6 _ 五、發明説明（34 ) 苯磺酸及異,丙醇於吡啶。 (b)L —百胺酸異丙基酯之三氟醋酸塩，得自其中於三氟 醋酸…. - ⑹此與N-(第三，丁氧羰基）一L 一天冬胺酸4 —苄 基酸偶合，生成N —〔3—〔（千氧基）羰基〕一N—( 第三，丁氧羰基）一 L 一丙胺醯基〕一L 一百胺酸異丙酯 ，MS : 479 ( 25, M + Η )。 (d) 經解離第三，丁氯羰基保護基後，再與Ν —（第三， 丁氧羰基）一0 —丙胺酸偶合，可得N —〔 3 —〔（苄氧 -基）羰基〕一N -〔 N —(第三，丁氧羰基）一卢一:丙胺 醯基〕一L —丙胺醯基〕一L —百胺酸異丙、酯，m.p. 103 — 104 *C ° (e) 此在三氟醋酸中除去第三，丁氧羰基保護基，再於2 氯甲烷/水/ 碳酸氫鈉中，以對位一甲脒基苄醯氣及接下 πί— 來的氯甲酸苄酯反應，轉化成起始的酯，πκρ ·λ177 °C。 實例19 類似實例8，可得N —〔〔（R)— 1 一（對位一甲眯基 苄醯基）一 3 —吡咯啶基〕羰基〕一卢一.丙胺酸，水合狀 C 4： 3 ) » m.p. > 250.-C » C«]d =-4.13 ( IN HCI , *- . c = 0.46 % )，得自 〔〔（R) - 1 —〔對位一〔N- 班濟部中衣沭準历印$1· {請先閏讀背面之.注意事Jfi再填3?本页) 〔（苄氧基）羰基〕申脒基〕苄醏〕一3—吡咯啶基〕羰 基〕丙胺酸苄酯。 起始的酯如下製備： ，⑻（R)_l 一〔（R) — Λ —甲基苄基〕一3 —吡咯啶 f 4(210X 291^ fi) —36 — A6 B6 219928 五、發明説明（35 請 先 聞 讀 背 I 事 再 填 寫 本 π 基甲醇，-二碳酸二第三，丁基酯及Pd/c於乙醇，在氫氣 下攪拌20小時，可得（R) — 3 —（羥甲基）一1 一吡咯啶 基竣·酸第三，--丁基酯，m. ρ· 35°(：，〔《〕1>=-+19.5。（甲 醇，c = 1.0 )。 (b)由此，利用二鉻酸吡啶於DMF，可得（R ) — 1 一（第 三，丁氧羰基）一 3 —吡咯啶基羧酸，m. p . 135 — 138 °C > C « ] 〇 =-15 0 ( MeOH , c = 1.0 ) ° ⑹此與沒一丙胺醆苄_醋偶合，生成N-〔〔（尺）一1-(第三，丁氧羰基）一 3 —吡咯啶基〕羰基〕一 Θ —丙胺 酸苄酯，111.口. 83 - 84。(：，〇〕1>=—3.4。（]^011，:- c = 1.0 ) 0 ⑹N —〔〔（R) — 3 —吡咯啶基〕羰基〕一θ —丙胺酸 苄酯之三氟醋酸塩，由此得自三氟醋酸。 / ⑹此於二氯甲烷/水/碳酸氫鈉中，與對位一甲脒基苄 疏氯及接下來的氯甲酸苄酯反應，生成起始的酯，〔《〕〇 = +2.2。，( MeOH , c = 0.5 ) ° - 實例20 班洚部中夹谇举历印长 類似實例16，N —〔 N —(對位一甲脒基苄醸基）一 2 一甲基一0 —丙胺醯.基0.-L —天冬醯胺（2:1差向異構 賸），m.p. 280·0 得自（S)— 3 —〔〔 D/L—N —〔對 位〔N —〔（苄氧'基）羰基〕甲脒基〕苄醯〕一 2 —甲基 一 /3 —丙胺醯基〕胺基〕琥珀醯胺酸苄酯。 起始的酯如下製備： ⑻（S) — 3. —（ 1 一第三，丁氧基甲醯胺基）琥珀醯胺 甲4(210Χ 297乂发) -37 - A6 B6 ^19928 五、發明説明（36) _苄基酯，利用三氟醋酸去保護基，再與DL — N —（第三 ，丁氧羰基）一 2 —甲基一 /3 —丙胺酸偶合，可得〔（R S )二2 —〔〔_( S ) —4一〔（苄氧基）羰基〕一 b一胺甲酿基 乙基〕胺甲酿基〕丙基〕胺基甲酸，第三，丁基酯，m· p. 135 - 136 °C ° (b)經於三氟醋酸中解離第三，丁氧羰基保護基後，產物 於二氯甲烷/水/碳酸氫鈉中與對位一甲脒基苄醯氯偶合 ，最後再與氯甲酸苄塞·酯反應，以生成起始的酯（2:1差 向異構物），m.p. 178.5 — 179.5 X：。 -實例21 … 548毫克的N_〔 N —〔對位一〔N —（第三，丁氧羰 基）甲脒基〕苯基〕乙醯基〕一 > 一丙胺醯基〕一|9 一丙 胺酸苄基酯令其置於11毫升甲酸中18小時。於加入137毫 克的Pd/C後，混合物在氫氣下搅拌4小時。濾去催化劑 ，且濾液蒸發。殘留物溶於水，溶液再次蒸發。殘留物懸 ·> 浮於水中，並以氨,水調至PH 8,之後眞空過濾再乾燥。可 得290毫克的N-〔N-〔（對位一甲脒基苯基）乙醯〕 —泠一丙胺酿〕一々一丙胺酸，呈水合物.形式（1 : 1 )， m. p . 286 °C (分解），。. 起始物質，m. p . 262 ·0 (分解）藉著N-(卢一丙胺 班濟部中央详準A印$1 酿基）一 /3 —丙胺酸苄基酯於DMF /三乙胺中與對位一甲 脒基苯基乙醯氯反應，再與二碳酸二第三，丁基酯反應。 實例22 535毫克岡外消旋一N-〔〔 1-〔如位一〔N-(第 肀 4 (210X297 X 犮） -38 - A6 B6

21992R 五、發明說明（37 ) {請先閱讀背面之_注意事-^再填寫本页) Ξ , 丁氧羰基）甲脒基〕苯基乙酿〕一 3 —六氫吡啶基〕 /9 一丙胺酸苄基酯，令靜置於11毫升甲酸中19小時。溶 劑蒸·發，殘留·物以水蒸發，再自乙膪中再結晶。可得340 毫克的外消旋一N —〔〔〔 1 —(對位一甲脒基苯基）乙 醯〕一 3 —六氫吡啶基.〕羰基〕一 ^ 一丙胺酸苄基酯甲酸 塩（1 : 1 ) ，m. p · 97 - 98 °C。 .. 起始的酯，MS: 551(9, M+Η)由4消旋一 Ν-〔（ 3 —六氫吡啶基）羰甚乃一〆一丙胺酸苄基酯於DMF /三 乙胺中，與對位一甲脒基苯基乙醯氯偶合，再與二碳酸二 -第三，丁基酯反應而得。 . 〜：· 實m 23 535毫克的外消旋一N —〔〔1一〔對位一〔N —（第 三，丁氧羰基）一甲脒基〕苯基乙醢基〕一 3 —六氫吡啶 基〕羰基〕一 —丙胺酸苄基酯，令靜置於11毫升甲酸中 19小時，混合物以134毫克Pd/C處理，並在氫氣下攪拌 * 4小時。溶液過濾.及蒸發，殘留物溶於水中，溶液再次蒸 發。產物於乙膪中攢掸，眞空過璩再乾燥。可得272毫克 的外消旋一 N —〔〔 1 ~〔（對位一甲脒.基苯基）乙醣〕 —3 —六氫吡啶基〕，療基.〕一 一丙胺酸，MS:361(41， M+H )。 嫌 ；» 部 中 導 Mi 印 實例24 ‘ 1127 毫克的N-〔3 -〔（苄氧基）羰基〕一N —〔 N-〔3 —〔1-〔（E 或 Z)-N,N'雙（第三，丁 氧羰基）甲眯基〕一 4 一六氫吡啶基醯〕一0 —丙胺 f 4(210X297 公廣） jy — A6 B6 219928 五、發明說明（38) 鷗基〕一 L 一丙胺醯基〕一 3 —苯基一L 一丙胺酸苄基酯 ，令靜置於22.5毫升甲酸中21小時，於加入282毫克的 Pd/C後，混合物在氫氣下攢掸5小時。溶液-過濾及蒸發 ，殘留物溶於水，溶液再次蒸發。殘留物於水中攪拌，眞 空過濾再乾燥。可得543毫克的N_〔 N-t： N —〔 3 — (1 一甲脒塞一 4 一六氫吡啶基）丙醯基〕一厂一丙胺醯 基〕一 L— α —天冬胺醢基〕一3 —苯基一L—丙胺酸， m. ρ ·' 246 °C (分解 乂·。 起始的酯如下製備： ⑻N —（第三，丁氧羰基）一/3 —丙胺酸與N —〔'：·3 — 〔（平氧基）幾基〕一L一丙胺酿基〕一3—苯基一L— 丙胺酸苄基酯偶合，可得Ν—〔3—〔（苄氧基）羰基〕 一 Ν —〔 Ν —（第三，丁氧羰基）一/9一丙胺醯基〕一fc 一丙胺酿基〕一3 —苯基一L 一丙胺酸午基醒》m.p·.124 -125 *C ° (b)經解離第三，.丁氧羰基保護基後，產物與3 —〔 1 一 - 〔N,NT —雙一（第三，丁氧羰基）甲脒基〕一 4 一六氫 吡啶基〕丙酸.偶合，生成起始的酯，1 : 1 ·乙酸乙酯溶劑化 物，m.p. 100°C (.分解..）。 實例25 · 1.3克的3 —〔（苄氧基）羰基〕一 N —〔5 —〔對位 —〔N-〔（苄氧基）羰基〕甲脒基〕苯醯胺基〕戊醯〕 -L —丙胺酸異丁基酯，及325毫克的Pd/_C於25毫升醋 酸中，在氫氣下攪拌534小時。溶液過濾及蒸發，殘留物 甲 4(21〇X 297W发) (請先閃讀背面之 k意事頊再填寫本页) •装· 蜮濟部中喪搮準局印裝 —40 — A6 B6 219928 五、發明説明（39 ) {請先聞讀背面之_注意事邛再填寫本頁) 繼以水·、甲醇及乙醇蒸發。產物以氨水於乙膪中，至 ΡΗ 8,攪掸再眞空過濾。可得596毫克的Ν—〔 5 —（對 位一-甲脒基苄-酿胺基）戊醯〕一 L 一《 —天冬.胺酸異丁基 酯，呈水合物（1 : 1 ) ，m. ρ . 162 — 166 °C。 起始的酯，m. p · 127.5 — 129.5 t：，可如下製備： ⑻N —(第三，丁氧羰基）一 L 一《—天冬胺酸苄基酯 轉化成N —（第三，丁氧羰基）_3 — ‘〔（苄氧甲）羰基 〕一L -丙胺酸異丁基·醒，MS : 323 ( 8，M - C4H8)，利 用二環己基碳化二亞胺，對位一甲苯磺酸，及異丁基醇於 -吡啶。 ⑼經於三氟醋酸中解離第三，丁氧羰基後，產物與5 — (1_第三，丁氧基甲醯胺基）戊酸偶合，生成3 —〔（ 苄氧基）羰基〕一N —〔5— ( 1—第三，丁氧基甲醯胺 基）戊醯〕一L 一丙胺酸異丁基酯，m.p. 64 — 66 eC。， ⑹此利用三氟醋酸去保護基，再於二氯甲烷/水/碳酸 氫鈉中與對位一甲肤基苄醯氯反應，之後再與氯甲酸苄酯 反應，以生成起始的酯。 實例26 蜮濟部中衣«準扃印鉍 562 毫克的（S)-卢 r.〔 〔DL-N —〔對位一〔N —〔 (苄氧基）羰基〕甲眯基〕苄酿〕一 3 —甲基一 Θ —丙胺 酿基〕胺基〕一Γ _氧基一 1 一批略唆基丁酸午基酷，及 140毫克的Pd/C於11毫升的醋酸中，在氫氣下攪掸2小 時。濾過的溶液蒸發，殘留物相繼以水、甲醇及乙醇蒸發 。殘留物於乙醇中以氨水仔細調至PH '8'攪拌再眞空過據 中 4 (210X297 公发） —41 — A6 B6 219928 五、發明說明（40) {請先聞讀背面之注意事4再填寫本页) 。可得289毫克的（S)-i3 -〔〔DL-N-(對位一甲脒 基午酿）一3 —甲基一 /3 —丙胺醯基〕胺基〕一；· 一氧基 —1-一批塔唆-基丁酸，呈水合物（2:3 ) m.p_. 222^"^。 起始的酯可以下列方式製備： ⑻（S ) — P —（ 1 一第三，丁氧基甲醯胺基）一 r —氧 基一1 一吡咯啶基丁酸苄酯，利用三氟ΪΙ酸去保護，再與 (RS) — 3— ( 1_第三，丁氧基甲醯基）丁酸偶合， 可得（S) — /9 —〔（R：S) — 3— ( 1 —第三，丁氧基甲醯 胺基）一丁醯胺基〕一 Γ 一氧基一吡咯啶基丁酸苄基酯， m. p . 104 - 105 °C 。 ... - , (b)由此，起始的酯，MS : 642 ( 100, M+H )，其獲得是 於三氟醋酸中解離第三，丁氧羰基，與對位一甲脒基苄醯 氯反應，再於二氯甲烷/水/碳酸氫鈉中與氯甲酸苄酯反 應。 實例27 類似實例8，自DL—N—〔N —〔對位一〔N —〔（苄 氧基）羰基〕甲脒基〕辛醯基〕一卢一丙胺醯基〕一 3 — 甲基一 /9 一丙胺酸苄基酯，可得DL—N~〔N —（對位一 甲脒基苄醯基）一 /5.—丙胺醯基〕一3 —甲基一/3 —丙胺 酸，呈水合物（3:1 ) ，m.p. 291t：(分解）。 經濟部中我揲隼扃印鉍 起始的酯，m.p. 179 — 180°C，可如下製備： ⑻N —（第三，丁氧羰基）一# 一丙胺酸與DL — 3 —胺 基丁酸苄酯偶合，可生成DL — N_〔 N —(第三，丁氧搜 基）一 P —丙胺醯基〕一3 —甲基一Θ二丙胺酸苄酯， f 4(210X 297 公发） 42 219928 A6 B6 五、發明説明（41) m. p . - 70 — 72 1 2C ° (b)DL—N—（卢一丙胺酿基）~~ 3 —甲基一（S —丙胺酸 苄醋_，可由此-利用三氟醋酸獲得。 ⑹此於二氯甲烷/水/碳酸氫納中，與對位一甲肤基平 醯氯反應，再與氣甲酸苄酯反應，可得起始的酯。 經洚部中衣煤泽局印鉍 {請先閲对背面之注意事项再填寫本頁) 43 — 1 實例28 . 類似實例8，N —〔N —〔 N~ (對反一甲脒基苄醯基 )—丙胺醯基〕2-L —《—天冬胺醯基〕一 L —絲胺 酸乙酯可以水合物（2:7 )獲得，m. p · 201 - 203 °C » .得自N —〔 3—〔（苄氧基）羰基〕一 N-〔N —〔.對位 一〔N —〔（苄氧基）羰基〕甲脒基〕苄醯基〕一$ —丙 胺醢基〕一L 一絲胺酸乙酯。 起始的酯，m· p . 177 — i.79 °C，可如下製備： 一 ⑻N —（第三，丁氧羰基）一L 一《—天冬胺酸苄棊酯 與L —絲胺酸乙酯偶合，生成N —〔 3 —〔（苄氧基）搜 2 ·. 基〕一N—（第三，丁氧羰基）一L一丙胺醯基〕 一 L 一絲胺酸乙酯，m.p. % — 97X：。 (b) 解離第三，丁氧羰基後，產物與N-.(第三，丁氧羰 基）一 P —丙胺酸偶.合.，生成N —〔 3_〔（苄氧基）搜 基5 — N_〔 N-(第三，丁氧羰基）一卢一丙胺醯基〕 —L -丙胺醯基〕’一L 一絲胺酸乙酯，m.p. 132-134 •C〇 丨 (c) 此於三氟醋酸中去保護，產物再於二氯甲烷/水/碳 酸氫鈉中與對位一甲脉基午酿氯反應’蠢後與氯甲酸平醋 甲 4(210X 297 0：；%2;. 219928 A6 B6 五、發明說明（42 ) 适摩，生-成起始的酷。 實例29 類·似實例8 - , N -〔 D L - N —(對位一甲脒基苄醯）一 2—苯基一卢一丙胺醯基〕一|8-丙胺酸，呈水合物（

(4: 1 ) ，m · p . 276 C，得自 N —〔 N -〔對位一〔D L -N-〔（苄氧基）羰基〕申脒基〕苄醯〕一2 —苯基一 卢一丙胺醯基〕一/3 —丙胺酸苄基酯。‘ 起始的酯，m. p . — 174 °C，如下製備： ⑻DL — 2 —苯基一 Θ —丙胺酸於第三，丁醇及氫氧化鈉 -溶液中，與二碳酸二一第三，丁基酯反應，_生成D Ι^·Ν— (第三，丁氧羰基）一2—苯基一卢一丙胺酸，m.p· 147 - 148 °C 0 (b)於解離保護基後，產物於二氯甲烷/水/碳酸氫鈉中 與對位一甲脒基苄醢氯反應，再與氯甲酸苄酯反應，生成 起始的酯。 實例30 雉濟部中央》準扃印长 {請先W請背面之.注意事邛再填寫本页) 類似實例8，DL — N —〔N —（對位一甲脒基苄醯基） 一卢一丙胺醯基〕一 2 —甲基一 /3 —丙胺.酸以水合物 (3:1 ) ，m.p. > 300°C，得自 N —〔N -〔對位一〔 N—〔（苄氧基）羰基）甲脒基〕苄醯〕一Θ—丙胺醯基 〕—DL — 2 —甲基二j 一丙胺酸苄酯。 起始的酯，m· p . 159 — 160 °C，如下獲得： ⑻N -(第三，丁氧羰基）一々一丙胺酸與〔DL〕_2 —甲基一/3 —丙胺酸苄酯偶合，生成DL~_N —〔 N —（第 f 4(210X 297 7发) -44 - 219928 A6 ____ B6 五 '發明說明（43) Ξ，丁氧搜基）一 |8 —丙胺醣基〕一 2 —甲基一卢一丙胺 酸苄酯，M S : 365 ( 47，M+H )。 ⑽保護基解-離後，產物於二氯甲烷/水/碳-酸氫鈉中與 對位一甲脒基苄醯氣反應，再與氯甲酸苄酯反應，可得起 始的酯。 - 實例31 . 類似實例11，N~〔N —〔〔R) — 1 一（對位一甲脒基 苄醯基）一3—吡咯啶_基〕羰基〕一L-«-天冬胺醯基 〕一 3 —苯基一 L —丙胺酸醋酸塩（2:1 )以水合物 .(3:2 )型式，215.C (m.p.)，得自 N —〔 N-(-JC(R) 一 1 一〔對位一(AK(苄氧基）羰基〕甲脒基〕苄醯〕一 3 —吡咯啶基〕羰基〕一 3 —〔（苄氧基）羰基〕一L 一丙 胺睡基〕一 3 —苯基一 L 一丙胺酸千基酷，並經水蒸發及 於乙醇中攪拌。 起始的酯如下製備： ⑻（R)— 1一（第三，丁氧羰基）一 3 —吡咯啶基羧酸 與N —〔 3 —〔（苄氧基）羰基〕一 L 一丙胺醯基〕一 3 一苯基一 L—丙胺酸午醋偶合，生成N—.〔 N—〔〔（R) 經 濟 部 中 採 泽 JS} 印 {請先聞讀背面之_注意事*tB再填寫本頁) —1 一（第三，丁氧搜基.）一3 -吡咯啶基〕羰基〕一3 一〔（苄氧基）羰基〕一L 一丙胺醯基〕一 3 —苯基一 L —丙胺酸午基酷，m . ‘p . 84 — 85 ’C。 (b)於三氟醋酸中除去第三，丁氣羰基後，產物於二氯甲 烷/水/碳酸氫鈉中與對位一甲脒基苄醯氯反應，再與氯 甲酸苄酯反碼，生成起姶的酯，m.p. 144 — 145 °C。 f 4(210X 297 公发） -45- 219928 A6 _ B6 ___ 五、發明説明（44 ) 實例32 - 類似實例7，DL-N—〔N —（對位一甲脒基苄醢基） -卢·一丙胺醯-基〕一 2-苯基一|S -丙胺酸，'-以水合物 (1:1 ) ，m.p. 243 — 245 °C 型式，得自 N-〔 N —〔 對位一〔N —〔（苄氧基）羰基〕甲脒基〕苄醯〕一 /3 — 丙胺醯基〕一 DL — 2 —苯基一 /9 一丙胺酸苄基酯。 起始的酯如下製備： ⑻N —（第三，丁氧·幾基）一2 —苯基一/S -丙胺酸， 小 於丙酮中與苄基溴及碳酸鉀迴流加熱17>時。可得D L- N — _ (第三，丁氧羰基）一2 —苯基一 P —丙胺酸苄基酯” m. p . 58 — 59 °C。 (b)於解離第三，丁氧羰基後，產物於N —(第三，丁氧 羰基）一卢一丙胺酸偶合，生成DL—N —〔 N —（第三f 丁氧幾基）一P —丙胺酸基〕一 2 —苯基一Θ —丙胺 基醋，m.p. 84.5 — 86 °C。 ⑹此再於三氟醋酸中轉化成DL-N —〔 N —(第三，丁 - 氧羰基）一卢一丙胺醣基）一 2 —苯基一卢一丙胺酸苄酯 之三氟醋酸塩。 (d)後者於二氯甲烷./水/碳酸氫鈉中先後與對位一甲月来 基七酿氯及氯甲酸苄酯反應，可生成起始的酯，爪冲· 經濟部中央橾準局印裝 (請先聞讀背面、又注意事項再填宵本页) 165 - 166 °C » 實例33 類似實例11，對位一〔2 —〔〔 N —〔 N _ (對位一甲 脒基苄醯基）一P —丙胺醯基〕一L — « —天冬胺醯基〕 肀 4(210X297 W 发) 一 46 — 219928 A6 B6 五、發明説明（45) _ . 哮基〕乙基〕苯甲酸，以水合物（3:7 )，m.p. 194 — 196°C (甲醇/水）得自對位一〔2 —〔〔3 —〔（苄氧 基、)-羰基〕一-N -〔 N —〔對位一〔N —〔（_芊氬甚）羰 基〕甲脒基〕苄醯基〕一iS —丙胺醯基〕一 L 一丙胺醯基 〕胺基〕乙基〕苯甲酸苄基酯。 起始的酯，m.p. 162 - 163。(：製備如·下：. ⑻對位一（2 —氯乙基）苄酿氯轉化k對位一（2 —氯 乙基）苯甲酸苄酯，NTS : 274 ( 8，Μ )-力丨m # π 一运 利用苄醇及^氯 甲烷中。 ⑹對位一（2 —昼氮基乙基）苯甲酸苄酯，MS :又Si 此利用簦氮化鈉於DMSO中獲得。 中與三苯膦及濃氨水先後反應，生成對位一 基）一苯甲酸苄酯，MS : 226 ( 16, Μ (2，Μ)，由 ⑹此於吡啶 M濟部中夹《率A印裴 (2 —胺基乙 CH2NH ) 〇 ⑹對位一〔2 —〔〔3 —〔（苄氧基）羰基〕一 N —（ - ·. 第三，丁氧羰基）.一L —丙胺醯基〕胺基〕乙基〕苯甲酸 - 苄基酯，m. p · 99 — 100 °C，可由此與N —（第三，丁氧 羰基）一 L — «—天冬胺酸苄酯偶合而得.。 ⑼此於三氟醋酸中，去保.護，再與N —(第三，丁氧羰基 )一卢一丙胺酸偶合，生成對位一〔2 —〔〔 3 —〔（苄 氧基）幾基〕一 N—‘〔. N —(第三，丁氧搜基）一/3 —丙

胺酿基〕一 L 138 — 139 °C 丙胺醯基〕胺基〕乙基〕苯甲酸酯，m.p (f)於三氟醋酸中解離第三，丁氧羰基备，產物於二氯甲 ......................................................^..............................^..............................Sf {請先《讀背面之.注意事ifi再填寫本頁) . f 4(210X2971、发） …47 219928 A 6 ______B6 五、發明説明（46 ) 烧/水/ -碳酸氫鈉中，先後與對位一甲脒基醯氯及氯甲酸 苄酯反應，可得起始的酯。 實例-34 - - · 類似實例7，〔DL— N —〔N—(對位一甲脉基苄醯基 )—卢一丙按醯基一 3 —苯基一纥一丙胺酸可以水合物型 式獲得（3:2 )，m.p. 220Λ：(分解），得自 DL-N-〔N —〔對位一〔N —〔（苄氧基）羰塞〕甲脒基〕苄醯 基〕二/3 —丙胺醯基广一 3 —苯基一丙胺酸苄基酯。 起始的酯，ηι·ρ· 208 °C，如下獲得： _ —(第三，丁氧羰基）一 0 —丙胺酸與DL —·今一 苯基一卢一丙胺酸午基醋反應，生成DL — N —〔N—（第 三，丁氧羰基）一]9一丙胺醯基〕一3 —苯基一# 一丙胺 酸平基醋，m4P* 124.5 — 1.26 °C。 一 (b) DL — N—（卢一丙胺酿基）一 3 —苯基一卢一丙胺酸 苄酯之三氟醋酸塩由此得自三氟醋酸。 (c) 此於二氯甲烷/水/碳酸氫鈉中，以對位一甲脒基苄 醯氣及接下來的氯甲酸ί酯處理，可得起始的酯。 實例35 雉濟部中央搮準馬印裝 t請先聞讀背面之.注意事胡再填寫本页) 類似實例U，〔對位二.〔2 —〔〔 Ν —〔 Ν _ (對位一 甲脒基苄醯）—^一丙胺醢基〕_L— α_天冬胺醯基〕 胺基〕乙基〕苯氧'基·〕醋酸，可以水合物（2:7 )型式獲 得，m.p· 210—'213°C’ 得自（S)—3 —〔〔N —〔對 位一〔N —〔（苄氧基）羰基〕甲脒基〕苄醯〕一 /3 —丙 胺醯基〕胺華〕一N 一〔對位—〔〔（丰氧基〕羰基〕甲 甲 4(210X 297y 发) —48 一 219928 A6 B6 五、發明說明（47 ) • 一 . 笔基〕苯·乙基〕琥珀醯胺酸苄基酯。 起始的酯，m· P · 172 — 174 °C，可如下製備： (a>〔- 2 — C-4 —羥苯基）乙基〕胺基甲酸第三，丁基酯 、溴醋酸苄基酯、及碳酸鉀於丙酮中加熱。可得〔對位— 〔〔（苄氧基）羰基〕甲氧基〕苯乙基〕胺基甲酸第三， 丁 基酯，MS : 385 ( 0.5，Μ ) ° . (b) 於解離第三，丁氧羰基保護基後，產物與Ν —（第三 ，丁氧羰基）天冬胺酸4 —苄基酯偶合，生成（S) — N 一〔對位一〔〔（午氧基）搜基〕甲氧基〕苯乙基〕-"3 一〔1_第三，丁氧基甲醯胺基〕琥珀醯胺酸苄酯，_.，P. 178.5 - 180.5 .C ° (c) 此於三氟醋酸中去保護，再與(第三，丁氧羰基 )_卢一丙胺酸偶合，生成〔2 —〔〔（S)— 2—〔（； 氧基）羰基〕一 1 —〔〔對位一〔〔（苄氧基）羰基〕胃甲 氧基〕苯乙基〕胺甲醯基〕乙基〕胺甲醯基〕乙基〕胺基 甲酸第三，丁基酯，m.p. 123 — 124eC。 (d) 於除去第三，丁氧i基保護基後，產物於二氯甲烷/ 水/碳酸氫鈉中先後與對位一甲脒基苄醯氯及氯甲酸苄酯 反應，生成起始的酯。-. »為36 雉濟部中衣搮泽扃印裴 {請先聞讀背面之·注意事邛再填萁本頁) ⑻280毫克1 一〔 N —（對位一氰基苄醯）一—丙胺 醯基〕一 4 一六氫吡啶基醋酸及i毫升三乙胺於15毫升吡 啶中之溶液，以硫化氫飽和。为小時後，溶液蒸發且殘留 物懸浮於乙酸乙酯/水中V過濾及乾Λ示溶性物質，可得 "" "" —4Q — ' 中 4(210X2977 发） π 219928 A6 ___B6 五、發明説明（48 ) 255毫克釣1 -〔 N -〔對位（硫胺甲醯基）苄醯基〕一 卢一丙胺酺基〕一4 一六氫吡啶基醏酸。 脉150毫克-前軀體於15毫升丙酮中之溶液，，與1毫升甲 基碘在沸騰溫度下加熱3小時。一旦溶液冷却至室溫後， 可沈澱出130毫克的1 -〔 N -〔.對位一〔1 -(甲硫基 )亞胺甲醯基〕苄醯基〕一 /8 —丙胺醯基〕一 4 一六氫吡 啶基醋酸氫碘酸塩（1:1 ) ，m.p. 206'— 207 °C。 ⑹100毫克的1 一 C—N —〔對位一〔1 -(甲硫基）亞 胺甲藜基〕斤醯〕一々一丙胺醯基〕一4 —六氫吡啶基醋 .酸#菸10毫> 甲醇中，保持在沸騰溫度下3小時。經，冷却 至室溫後，溶液過濾，濃縮並以二乙醚處理。沈澱的油於 矽膠RP 18上利用水/甲醇（10 : i >層析，此係在傾去 溶劑之後。可得24毫克的1 一〔 N —（對位一甲脒基苄醢 )—丙胺醯〕一 4 一六氫吡啶基醋酸氫碘酸塩（1QU) ，m · p · 206 *C ° 起始的腈可如下獲得： - 班濟部中夹《導扃印裴 {請先閱讀计面之注意事*Ifi再琪艿本页) ⑻4.96克的4 一氰基苄醣氯及2.67克/8 —丙胺酸，於 450毫升碳酸氫鈉溶液（2% )中以室溫.携拌4小時，混 合物再利用濃硫酸酸，化..（PH 6 )。溶液蒸發，且以乙酸乙 酯i取。有機層乾燥及蒸發，可得殘留物，其中利用二異 丙基醚可生成4.6^5克的N —(對位一氰基苄醯基）一卢 —丙胺酸，m. p · 155 — 157 *C。 (b)將635毫克的N —（對位一氰基苄醯基）一卢一丙胺 酸與540毫克的4 —六氫吡啶基醋酸&备，經矽膠RP 1 8 ^ 4(210^ 297 ^ Μ) — 50 — 219928 A6 ___B6 五、發明說明（49 ) 4以THF -/水（85 : I5 )層析後，可得300毫克的1 一〔 ^一（對位一氰基苄酿基）一P —丙胺酿基〕一 4 一六氫吡 啶基醋酸，M.S : 344 ( M+Η ) +。 實例37 400毫克的4 —〔 Ν —〔對位一甲脒基苄醯基）一卢_ 丙胺醯基〕一1 一六氫吡畊基醋酸第三，丁基酯，於15毫 升二氯甲烷及15毫升三氟醋酸中攪拌。溶液蒸發，殘留物 懸浮於5毫升乙醇，再'谏去不溶的物質。濾液以乙酸乙酯 處理，沈澱物眞空過濾再乾燥。粗製產物於矽膠RP 18上 -利用水層析後可得38毫克的4 一〔 Ν —(對位一甲脒棊苄 醯基）一 Ρ —丙胺醯基〕一 1 一六氫吡畊基醋酸三氟醋酸 塩（5:8 ) ，m. p · 157 — 158。<：。 起始物質可如下製備： - ⑻2.23克的N —苄氧羰基一卢一丙胺酸與2.58克吡D井 偶合。蒸發的殘留物懸浮於THF，不溶物質璩去，璩液蒸 發。殘留物於矽膠RP 18上利用水/甲醇（2 — 5 % )層 析，可得2.51 克的〔2—（ 4 一六氫吡啡基羰基）乙基 〕胺基甲酸苄酯，MS : 291 ( Μ+·)。

班浒部中央煤璆Λ印$L {請先«請背面之¼意事颏再填寫本頁) (b) 600毫克的前觴體-，.0。3毫升的溴醋酸第三，丁基酯 及25毫克的硫酸氫四丁銨，溶於10毫升甲苯中，再與10毫 升50%強度之氫氧化鈉溶液攪掸1小時。有機層以水洗再 蒸發。殘留物於矽膠上以乙酸乙酯/甲醇（9:1 )層析， 可生成48〇毫克的4 -〔N —〔（苄氧基）羰基〕一/3 — 丙胺醯基〕一 1 _六氫吡畊基醋酸第三\ 丁基酯，MS: f 4(210X 297-a -51 - 雉濟部中央煤箏扃印裝 219928 A6 __ B6 五 '發明説明（50 ) 406 (M+H )+。 ⑹前軀體於乙醇中氫化1小時，其中有200毫克Pd/C 之存·在。濾出-催化劑，濾液蒸發。可得290毫_克的一卢一 丙胺酿基_ 1 一六氣批D井基醋酸第三，丁基醋，_MS: 271 (M+ )。 - ⑹前軀及341毫克的對位一甲脒基苄醯氯，.於20毫升 二氯甲烷及10臺升飽和的碳酸氫鈉中攪知。有機相分出並 蒸發·，殘留物懸浮於乙尨乙酯中。眞空過濾，並乾燥晶體 可得400毫克的4 —〔 N —(對位一甲脒基苄醯基）_卢 -一丙胺醯基〕一 1 —六氫吡畊基醋酸第三，丁基酯， _ , :418 ( M+H )+。 實例38 類似實例37，1.6克的N —〔 N —〔 N —（對位一甲脒 基苄醯）一 iS —丙胺醯基〕_3 —（第三，丁氧羰基）一 L 一丙胺醣基〕一 L 一知|胺酸第三，丁基酯去保護基。粗 製產物於矽膠RP 18上利用水/ THF ( 95 : 5 )層析，可 得867毫克的N_〔 N —〔 N —（對位一甲脒基苄醯基） —丙胺醸基〕一L-α —天冬胺醢基〕一 L 一知1胺酸 三氟醋酸酯，m.p.162 — 163 ·(：。 起始的酯可如下製備：- ⑻N —苄氧羰基一L — α —天冬胺酸第三，丁基酯友L ―寒發胺酸第三，丁基酯塩酸塩偶合，生成Ν—ΓΝ—〔（ 苄氧基）羰基〕一 3—（第三，丁氧羰基）一 L_丙胺酿 基〕一L —胺酸第三，丁基醋，m. p . 75 eC (d)。 ......................................................it..............................ir..............................ί*. {請先聞讀背面之注意事颂再填寫本页) · f 4(210X 297乂屑） -52 - 219928 A6 B6 五、發明說明（51) (b)聛類似實例37c般去保護，可得N-〔 3 —第三，丁 氧羰基）一L-丙胺醯基〕一L —托|胺酸第三，丁基酯， m .'p-. 71 °C 0 · ⑹2.8克的前軀體與1.78 克的N —〔（苄氧基）羰基 〕一 P —丙胺酸偶合，粗製產物於矽膠上以乙酸乙酯層析 ，可得2.24克的N_〔N —〔N —〔（苄氧基）羰基〕 一卢一丙胺醯基〕一(第三，丁氧羰基）一 L —丙胺 酿基’〕一 L —絲胺酸第三，丁基酯，m.p. 126°C。 ’⑹2.2克前軀體類似實例37 (c)般去保護，可生成1.61 克的N -〔 N —卢一丙胺醯基一3 -(第三，丁氧羰·基） 一 L 一 丙胺醯基〕一 L 胺酸第三，丁基酯。 ⑹1克的對位一甲脒基苄醯氯與1.61克的前軀膣，依 據步驟37⑹反應，可生成1.62克的起始的酯。 一 實例39 級濟部中央棣準馬印製 {請先聞讀背面之注意事邛再瑱寫本頁) 類似實例37，1.4克的N —〔N —〔N—(對位一甲脒 基苄醯基）一 i9 一丙胺醯基〕一 3 —（第三，丁氧羰基） —L 一丙胺醣基〕一 3 —（對位一第三，丁氧基苯基）一 L —丙胺酸第三，丁基酯，去保護基。產.物懸浮於乙醇中 ，不溶物質過濾，減.液，以.乙醚處理。眞空過濾並以20毫升 異丙醇/乙醇（1:1 )洗滌沈澱物後可得801毫克的N — 〔N —〔 N —（對位·一甲脒基苄醯基）一 /3 —丙胺醯塞〕 —L — α—天冬胺醯〕一3 —（對位一羥苯基）一 L—丙 胺酸三氟醋酸塩（2:5 ) ，m.p. 202 — 204 °C。 起始的醋如下製備： 甲 4(210X 297y；¥) —53 — 219928 A6 B6 五、發明説明（52 ) —⑻.N — -〔（ 9 Η — 9 一基氧基）療基〕一3 —(第 三，丁氧羰基）一L 一丙胺酸及3 —（對位一第三，丁氧 基苯·基）一 L——丙胺酸第三，丁基酯偶合，生，成Ν —〔 Ν 〔（9Η ) — 9 基氧基）羰基〕一3—（第三，丁 氧羰基）一L -丙胺醯基〕一 3—(對位一第三，丁氧基 苯基）一 L 一丙胺酸第三，丁基酯及5毫升六氫吡啶，反 應溶液蒸發。殘留物懸浮於甲醇中，不溶物濾去。濾液蒸 發，並於矽黪上利用乙酸乙酯層析。可得2克的3 —(第 三，丁氧基苯基）一Ν —〔 3—(對位一第三，丁氧羰基 )一 L 一丙胺醯基〕一 L 一丙胺酸第三，丁基酯。 < * ⑹前軀體與0.96克的Ν —苄氧羰基一卢一丙胺酸偶合 ，粗製產物於矽膠上利用乙酸乙酯層析，可得2.23克的 )羰基〕一Ρ—丙胺醯基} L—丙胺醯基〕一 3—（對 Ν —〔Ν —〔Ν —〔（苄氧基 一3—(第三，丁氧羰基）一 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打· 組 濟 部 中 央 採 局 印 位一第三，丁氧基苯基）一L—丙胺酸第三，丁基酯， MS : 670 ( M+H )+。 ⑹2.1克的前軀體如實例37 (c)般去保護，可生成1.67 克的N —〔 N — /3—丙胺醣基〕一 3 —（.第三，丁氧羰基 )—L —丙胺醯基〕一·—（對位一第三，丁氧基苯基） —L 一丙胺酸第三，丁基酯，MS:536(M+H)+。 ⑼1.5克的前ΐί體與0.6克的對位一甲脒基苄醯氯，如 實例37 (d)般偶合，生成1.6克的起始的酯，M S : 682 (Μ + Η )+。 實例40 ' .綠· 甲 4(210X 297^：^) -54 - ^19928 A6 B6 五、發明説明（53) ·. (請先聞磺背面之注竞事项再填寫本页) 類料實·例24，自相當的酯可得N-〔N_〔N —〔（5 —甲脒基一 2 —吡啶基）羰基〕一丙胺醯基〕一L — α —-天冬胺酿基〕一3 —苯基一 L —丙胺酸，.m.p. 222 一 223 *C (分解）。 起始的酯如下製備： ⑻N —〔 3 —〔（苄氧基）羰基〕一 N —〔 N —（第三 ，丁氧羰基）一/9 一丙胺醯基〕一L 一丙胺醯基〕一3 — 苯基二L 一丙胺酸苄酯支保護，並與5 —氰基一 2 —吡啶 羧酸偶合，生成N_〔3 —〔（苄氧基）羰基〕一N —〔 -N-〔（ 5-氰基一2—吡啶基）羰基〕一/ —丙胺睡基 〕一L —丙胺酵基〕一3 —苯基一L —丙胺酸平酷，m.p. 157 - 158 *C ° (b)前軀體轉化成N_〔 3_〔（苄氧基）羰基〕一 N， 〔N_〔〔5—(硫胺甲醯基）_2 —吡啶基〕羰基〕一 卢一丙胺酿基〕一L 一丙胺酿基〕一 3 —苯基一 L 一丙胺 酸苄基酯，m.p. 131 - 132 ·<：，如實例36⑻一般。 經濟部中央搮準馬印裝 ⑹前軀體如實例36⑹:^⑹般，轉化成N —〔 3 —〔（午 氧基）稷基〕一Ν —〔 Ν —〔〔 5 —〔 Ν.—(第三，丁氧 幾基）甲脉基〕一 2.—批胺基〕幾基〕一0 —丙胺酷基〕 —L 一丙胺醣基〕一 3 —苯基一 L 一丙胺酸苄基酯，MS :779 ( 11，M + Η )。

實例A 式I化合物可以本身已知的方式當做活性化合物使用， 產製以下組成物之錠劑： 55 甲 4(210X 297 公;^ 219928 A6 B6 五、發明說明（54 )

活性化合物 微晶-體織維素-玉米粉 滑石 羥丙基甲基纖維素 實例B 每錠 200毫克 155毫克 25毫克 25.毫克 20毫克. 425毫克 式I化合物可以本身已知的方式當做活性化合物 產製下列組成物之膠囊劑： 每 錠 用以 活性化合物 玉米粉 乳糖 滑石 硬脂酸鎂 100.0毫克 20.0毫克 95.0毫克 4.5毫克 0.5毫克 200.0毫克 ......................................................it..............................tr.............................if {請先Μ讀背面之注意事is再瑱駕本页) 雉濟部中央橾準局印装 甲 4(210X 297公发） —56 —

Claims (1)

1. 史 < V 久 | 專(8 Λ·本 正 ,,修 ¢11 /r範 Λ到 y專 ;^請 ?! ο·' 手 ABCD 六、申請專利範圍 219928 -種具下式之醋酸衍生物 H2N (NH)C-X-Y-CO-Z-CH(Q1 )cooq2 ⑴ 其中… ' - 0/是氫、甲基或苯基， ' 0_2是氣、苯基-c 烧基或Cp 4烧基，.其可在生理條 件下裂解， · X是1，4- 一伸苯基，1，4 —伸六氫吡啶基，經由4 一位 置上之c原子鍵結SY基團，或2,5 —或3,6 —伸吡啶 基， Y是具下式之基團 -(CH2)〇-2-CONHCH(Q3)(CH2)i-3- -CONHCHsCHCQ^)- -(CH2)2NHCOCH2- -NHCO(CH2)3- (Y1) (Y2) (Y3) (Y4) (請先閱讀背面之注意寧項再填窝本頁) O

   (Y5) 〇 \\ (Y6) 〇 ,cs) /, i —r * - .

   (Y7) 甲 4「210X297公贷） 57 — 219928 7 7 7 7 ABCD 六、申請專利範面 0Λ是氫、甲基、苯基、-COOH或 •CONH(CH2)2-COOH ， 'Q4是氫、-甲基或苯基， - Z是1，4 一伸六氫吡畊基，1，4 一伸六氫吡啶基，經由 1 一位置上之N —原子鍵結至C0基團，或具下式之基團： -NHCH^R1)-或-NHCH(COR2)- · ' R1是氫2甲基、苯基或-COO- Ci_4烷基， R2·是α —胺基羧酲基團，經由胺基鍵結，或為其醏或越胺 ，或具下式之基團-NHCH2C02-Ar，或者 -COR2是一個任意地單或二一 C广,焼化；^胺甲酿$.， 或吡咯啶醯基或六氫吡啶醯基， Ar是苯基或可被下列取代之苯基烷基，C,-4烷 氧基、-COOH、-COO—C,-4 烷基、-0(CH2) η -COOH 或 -OCCHOh^-COO· C:-4烷基， 及其水合物及生理上可利用之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式 H2N(HN)C-X - Y*-GONHCH(R11)CH2COOi2.21 I -A 其中 —— X是1，4 -伸苯基或1，4 —六氫吡啶基，經由4 —位置 上之C原子鍵結至Y·基團， Y·是具下式之基團 甲 4 (210X297公釐） —58 — ...................................................^..........................^...........................球' (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 219928 7 7 7 7 ABCD 六、申請專利範团 ---(CH2)〇-rC〇NHCH(Qa)(CH2)i.2--(CH2)2NHCOCH2--NHCO(CH2)3->〇 0/是氬事苯基， R1'1是氧或-CO-R2% R22是《—胺基羧酸基團，經由胺基鍵結或為其醏或醯 胺，旦 0；21是氫或烷基，其可在生理條件下裂解， 及其水合物及生理上可利用之鹽類。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物.，其中X、z、0/ 及具有申請專利範圍第1項中所示之定義，且γ是 具式Y1之基圃，特別是下列之一者 -CONH(CH2)2_4-, — -CH2CONH(CH2)2-, -CONHCH(C6H5)CH2-/ -CONHGH(CONHCH2CH2COOH)CH2-, _ -GONHCH(CO〇H)CH2- ’ " :C〇MHCH(CH3)CH2-· * X •4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X、Y、〇/ 及0/具有申請專利範圍第1項所示之意義，且Ζ是下 式基團：-NHCH2-，-NHCH(CH3) - » -NHCH(C6Hs )- (ΥΠ) (Υ3) (Υ4) (Υ51) ...................................................装...........................tr...........................線. (請先閲讀背面之注¾¾再填寫本頁) 甲 4 (210X297公釐） 一 59 — 219928 ABCD 六、中請專利範因 一，_NHCH(COO-異丁基）·、-NHCH(CO-VaL)-， -NHCH(CO-Phe) - ，-NHCH(CO-Tyr)-，-NHCH(CO-Ser -•OC2Hs) -，-NHCH(CG-Leu-0-異丙基）--， -NHCH(CONHCH2CH2 -C6H4 -OCH3 ) -，-NHCH(CONHCH2 CH2 -C,H4 -COOH) - 5 -NHCH(CONHCH2CH2 -CeH,-OCH2COOH) -，-NHCH(CONH2)-或·NHCH (吡咯'啶醯 基） 5. 根據申請專利範圍篥2項之化合物，係選自： N-〔N-〔 4—(對位一甲脒基苄醯胺.基）丁薩:0 — L — α —天冬胺酿〕一L —炎|胺酸， Ν —〔 Ν —（對位一甲脒基苄酿基）一 /3 —丙胺醯基〕 一卢一丙胺酸，及特別地_ - Ν —〔 Ν —〔 Ν —（對位一甲脒基子酵基）一 Θ —丙胺 醯基〕一L 一《—天冬胺醯〕一 3 —苯基一 L —丙胺酸。 ·· 、 6. 根據申請專利範圍第2項之化合物，係選自： -— Ν —〔Ν —〔Ν —（ 1—甲脒基一 4 —六氫吡啶基羰基 )—/3 —丙胺酿基.〕.，一.L 一 α —天冬胺酿基〕一3 —苯 基一L —丙胺酸， · Ν —〔 Ν —〔 Ν — ·(對位一甲脒基苯基乙醯）一冷一丙 胺酿基〕一 L—α —天冬胺酿基〕一 3 —苯基一L —丙 胺酸， * « N —〔 NT〔 4—(對位一甲脒基苯基胺甲醯基）丁醯 ...................................................裝...........................ίτ...........................線· (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 甲 4 (210X297公釐） —60 — 219928 ABCD 六'申請專利範面 -〕—L -一 α —天冬胺酿基〕一3 —苯基一 L —丙胺酸， Ν-〔Ν—〔（對位一甲脒基苯基胺甲醯基）乙醯〕— L α —天-冬胺酿基〕一3 —苯基_ L ~丙-胺酸， 外消旋一Ν —〔 1 一（對位一甲脒基苄醯基）一 3_六 氫吡啶基羰基〕一Ρ —丙胺酸， N~〔 4 一（對位一甲脒基苄醯胺基）丁醯〕—丙 胺酸及_ N —〔（DL) — N二'(對泣一甲脒基苄醯基）一 3 —苯 基一/3 —丙胺醯基〕一$ —丙胺酸。 -7.根據申請專利範圍第i項之化合物，係選自： Ν —〔 Ν —〔 N—(對位一甲脒基苄醯基）一卢―丙胺 醯基〕一L — a —天冬胺醯基〕一 L —百胺酸異丙基酯， Ν —〔 N —〔 N—(對位一甲脒基苄醯基）―卢一丙胺 醏基〕一L 一《 —天冬胺醯基〕一 L —為|胺酸， N -〔 Ν —〔 N —(對位一甲脒基苄醯基丙胺 醯基〕一 L — a—天冬胺醯基〕一3—(對位一羥苯基 )一 L 一丙胺酸， . N 一〔 N _〔 5 —，（對位一甲脒基苄醯胺基）戊醯〕一 · L — « —天冬胺醯基：r二3 —苯基一 L —丙胺酸， N —〔 5—（對位一.甲脉基平_胺基）戊醋〕一L — a 一天冬胺酸異丁基酯， N —〔 N —〔 N —（對位一甲月米基苄醯基.）一卢一丙胺 ^ · 醯基〕一 L-α —天冬胺醯基〕一 L —絲胺酸乙基酯， ...................................................裝...........................tr...........................線· (請先Η讀背面乏注意字項再填窝本頁) 甲 4 (210X297公釐） —61 一

   219928 A7 B7 C7- _D7_ 六、申請專利範圍 S' · N —〔N —〔〔（R)_ 1 —(對位一甲脒基苄醯基）一 3 —批略唆基〕搜基〕一L — « —天冬胺蓮"基〕一3 — 苯基一L 一丙胺酸。 8.根據申請專利範圍第· 1項之化合物，係選自： Ν,.Ν' —〔〔（S) -(對位一甲脒基苄醯胺基）伸乙基 〕二羰基〕二一 /9 —丙胺酸， •2 — Ν—(對位一甲脒基苄醯基）一4 — Ν —（ 2 —羧 — 乙基）一L —精胺酸， 丨··’· Ν —〔 5 —(對位一甲脒基苄醯胺基）戊醯〕一/3 —丙 胺酸， 外消旋一Ν —〔.〔 1_〔3 — ( 1—甲脒基一4 —六逢 :吡啶塞）丙醯基〕一3 —六氫吡啶基〕.羰基〕一Θ —丙胺 酸’- Ν -〔〔（ S ) —· 1 一 ϋ對位一甲眯基苄醯基）一2 —批 咯啶基〕乙醯〕一Θ—丙胺酸， _ (S) — 3，〔〔 Ν —(對位一甲月来基苄醯基）一々一丙 暌醯基〕胺基一3 —/’〔/(對位一甲氧基苯乙基）胺甲醯 基〕丙酸， , N -〔〔（f〇 - 1-(對位一甲脒基苄醯基）一3 -吡 咯啶基〕羰基〕一 /9 一丙胺酸， Ν —〔 N —(對位一曱肤基苄醯基）一2 —甲基一P — • « 丙胺醯基〕·一 L — α —天冬醯胺， 甲 4 (210X297公釐） 一 62 — ...................................................裝...........................tr...........................線. (請先閲讀背壬之注意辜項再填窝本頁) 219928 A7 B7 C7 ________ DT_ 六、申請專利範困 (請先閲讀背面之注意事^再埃窝本頁) N -〔-N —〔（對位一甲脒基苯基）乙醯基〕一/3 —丙 胺醯基〕一P —丙胺酸， 外消旋一N.—〔〔〔 1 —(對位一甲脒基苯基）乙醯〕 ~ 3 —六氫吡啶基〕羰基〕一 # —丙胺酸苄基酯， 外消旋一 N —〔 〔 1 一〔（對位一甲脒基苯基）乙醯〕 六氫吡啶基〕羰基〕一 0 —丙胺酸，. N —〔 N_—〔N —〔 3— ( 1—甲脒基一 4 一六氫吡啶 基’）丙酿〕一丙胺酸基〕一L — α —天冬胺酷基〕 苯基一 L —丙胺酸， - (S)~卢一〔〔DL-N —（對位一甲月米基—苄醯基）·一 3 ~甲基一 /3 —丙胺醯塞〕胺基〕一 r 一氧基一1—吡咯 唆丁酸， · .訂. DL — N —〔N —(對位一甲脒基苄醯基）一0 —丙胺醯 基〕一3 —甲基一卢一丙胺酸， .線. N —〔DL-N —(對位一甲脒基苄醯基）一 2 —苯基一 卢一丙胺醯基〕一P —丙胺酸， DL-N —〔 N —（對位一甲脒基苄醯基）一 0 —丙胺醯 基〕一2 —甲基一卢一丙胺酸， D L ~ N —〔 N —（.對位.一甲脒基苄醯基）一/3—丙胺醯 基〕一2 —苯基一Θ —丙胺酸， 對位一〔2 —〔’〔 N —〔 N —（對位一甲脒基苄醯基） —丙胺醯基〕一L — α —天冬胺醯〕一胺基〕乙基 〕苯甲酸， DL—Ν —〔. Ν —(對位一甲脒基苄醯基）一0 —丙胺醯 甲 4 (210X297公釐） 一63 — 7 77 7 ABCD 六、 —4 219928 申請專利範团 華’ 3-—苯基一—丙胺酸’ 〔對位一〔2—〔〔N —〔N—(對位一甲脒基苄醯基 、)-〜/9 —丙胺醯基〕一 L — α —天冬胺醯〕-胺基〕乙基 〕苯氧基〕醋酸， 1〜〔Ν —（對位一甲脒基苄醯基）一卢一丙胺酸基〕 六氫吡啶醋酸 4 —〔 Ν_—(對位一甲脒基苄醯基）一/3 —丙胺酸基〕 〜1 一六氫吡畊基醅酸，及 Ν —〔Ν —〔Ν_〔（ 5 —甲脒基一2 —吡啶基）羰基 〕—戶一丙胺醯基〕一L — 天冬胺醯基〕一 .3 -苯 基—L —丙胺酸。 9·—種具下式之醋酸衍生物 >Y-CO-Zr -CHCQ,1 ) - coo-Q.2 ][' 〆 其中X’是苯基或4 —六氫吡啶基，在4 —位置上被任意 經保護的甲脒基-C(NH)NH-Z，C(NH)NH-B〇c或 CCN-B〇c〇NH-B〇c所取代，且γ、z、Q1及Q2具有申 請專利範圍第i項之相同定義，分子含有至少—個容易 被裂解之蜡基困、苄基-0C0或第三丁基_〇c〇或經保蠖 的甲脉基部H)NH-Z，C⑽）朗如或⑽匆勝⑽ 10.根據申請專利範圍第1 — 8項中杯 ^ Η m 只中任—項疋化合物，當做票學 舌1±化合物，用以治療或預防 於枯著性蛋白質结合至 血小板或血小板裝集所致之疾 、 , . .. . ^ 特別疋用以治療或預 防血小板栓塞、血栓形成、 柱篆、心肌梗塞、發炎或 ............................................^.............................. ............................參 (請先W讀背兩之注意事項再壤駕本頁) —^4- '― 219928 A7B7C7D7 六、申請專利範团 動脈硬化。 其 11· 一種製備根據申請專剎範圍第1項之化合物之方法 特徵在於： ⑻移除下式化合物之至少一個保讀基 X，- Y-CO-Z，-CH(Q_l )-COO-QZ 其中' · —.及Y具申請專利範圍第1項所示之意義， X’是苯基或4 —六氫吡啶基，其可在4 一位置上玻 ' -任意保護的甲脒基所取代，且 · 相 ..............................................装…. Γ靖先¾¾背负之注意事if再填駕本/〇〇 Z及〇/具有_申請專利範圍第1項中與z及 同之定義，或者. • . ⑼骑下式腈中之腈基團轉化成甲脒基團 .- ;^c-Q-y-c〇：z-cHfe>cco-Q^ (in, 4. 且，必要時將式I化合物轉化成生理上可耐受之塩，或骑式 1化合物之塩轉化成游離態酸或鹸。 12· —種用以治療由於粘著性蛋白質結合至血小板或血小板 聚集所致疾病之禁學組合物，其中含洧根據申請專利範 圍第1或2項之化合物為活性化合物。 一 甲4(210x297公幻 一 修219928 _____—-----------— 第80101540號專利申講菜 中文補充說明軎U2年3月） (：17[12：^404.1/2}120(分子量 355.40) Ν 15.77 計算值：C 57.45 Η 6.52 Ν 15.71

   Q αι UJ ID U) 實驗值：C 57.52 Η 6.55 ι\) ru cn —ωωπο HW\0215*G 2 219928 (：2〇[!3^507*2}120(分子量 561.59) 計算值：C 55.61 H 6.28 N 12.47 H20 6.42¾ 實驗值：C 55.55 H 6.38 N 12.31 H20 7.40¾

   hl.s SEC. M5S· T :-' 00/01/(〇0 00:50:

   cnacz^n 3>^mcncn ZZ 广 ON II II II II \l 22S2B 3ΓΟ ID 1

   .-::-^..::--3 nszM 4000301 一 EXT u 57 • C41 5 KBR ?anl;? C3D179· loal 2 HWX0215.G 219928 奮例17 〇24.Η2βΝ 5〇β · 1Η20 (分子 量 501·54) 計算值 ：C 57.48 Η 5.82 Ν 13.96 Η2〇 3.5996 實驗值 ：C 55.33 Η 6.44 Ν 13.65 η2〇 3.4096

   oa<z-n 3>"ΠΠ1ϋΗΛ zzraN ii Η Π II H 2Z528 ω2 3¾ 10

   一 - •:-'--T S<i5 KBRaR.RLIG :-.. CSN = 400410 i EXT Π Is - HWX0215.G *扣說專我黨實例化合物结構式 γ書⑼年β月） f 杳 M k Λ九我—It ^~SL·

   實例 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 3 1 32 C6H4 C6H4 ;vv C6H4 N-六M 吡啶基^ C6H4 C6H4 C6H4 C6H4 C6H4 C6H4 C5H4 C6H4 N-六氫 吡啶基 C5H4 C6H4 C6H4 C6H4 C6H4 C,H , O 4 C0NH(CH^), 2 4CONHCH(CO-S-Ala)CH2CONHCPUCOOH )CH2 C0NH(CK.), 2 4 ch2ch2con-六gUL啶基. C〇N-吡咯啶基 -CH2 conhch2ch2CONHCH2CH2 CON—吡咯啶基CONHCH2CH(CH3)CH2CONHCH2CH2 ch2com-六氫吡啶基- ch2con-六氬吡啶基CH2CH2CONHCH2CH2 C0NH(CHn ) t 2 4 C〇NHCH(CH3)CH2 CONHCH2CH2 CONHCH2CH2 COUHCHCH(CgH5) CONHCH2CH2 CON-吡咯啶基 C〇H4 d 33 C6H4 conhch2ch2 * 34 C6H4 CONHCH2CH2 35 C〇H4 CONHCH2CH2 36 C6H4 CONHCH2CH2 C6H4 C〇NHCH2CH2 38 C6H4 CONHCH2CH2 39 C6H4 CONHCH2CH2 40 乙-吼啶基c〇nhch2ch2 1 nhTR"(c5h5 ) NHCH(C0NHCH2CH2C6H40 N-六氫吡啶基 六氫吡哄基. NHCH(CO-Val) NHCH(CO-Tyr) NHCH(CO-Phe) NHCH(CO-Phe) nhch2 MHCH2 NHCH2 NHCH2 NHCH2 NHCH (CONfICH2CH2C6H4〇CH3) NHCH(CO-Leu-0-iPr) nech2 幽c敗c〇nh2) nhch2 nhch2 nhch2 . NHCH(CO-Phe) NHCH(C0〇-^TS NHCH(C〇-吡咯啶基 ) nhch(ch3). MHCH(CO-Ser-OC.H NHCH NHCH.C?{(CH.) ' Δ j NHCil ( CO-Phe ) nhch2 nhch(conhch2ch2c6h4cooh) 2 COOH ) H H H H H H fi H H H H H H H H H H H H H H H H 苄基 H H H H H H H H H H H H H H H H H C6H5 H H H H H H H Q‘ 219928 第80101540«専利申籣菜 中立»充雉明翥fsites 阿斯匹靈，ticlopidine及血小板接《GP Ilb-IIIa之邇擇性抑制Μ Ro 43-5054對犬隻活《内栓塞形成之作用。 不穩定之心皎痛主换由血小板依賴性之冠吠》脈栓塞所引起。吾人 HM不穩定心姣痛之犬隻比較三種抗血小板製劑之作用：眄斯匹靈· UcUpidine及Ro 43-5054 。卩〇 43-5054係一霍新顧低分子量胜呔腰 似化合物•可完全且特興地抑制配位结合GP Ilb-IIIa 。於纆樣械傷 害及挟鏞一段冠吠動脈之闋臛犬隻，因進行性血小板栓塞之形成•使 瓖吠冠狀動脈血流波動（CFVs)產生。阿斯匹靈（ASA) (10毫克/公斤靜 脈注射）可增加流血時間（BTH120 土 11s比170 土 60s (SE) n = 6, P, 0.05)並使CFVs消失。然而•短暂之腎上腺索灌注（10微克/分鐮） 可使CFVs再出現*此顯示ASA對CFVs之抑制作用會受兒茶酚胺剌激而 抵消。JiUiclopidine預處理5天（2000毫克/天•口阪）可使BT增加 至187 士 11s (SE, n = 6) ·並防止CFVs之發生•然而•較短或劃悬較低 之預處理則無效。R〇 43-5054可依_量地延長BT，並於1微克/公斤 •分鐘（n = 5)之閥值_量使CFVs消失。該抑制作用不因腎上腺索而消 失*於灌注停止後又出現。吾人玆结綸· Ro 43-5054於犬隻中偽一較 ASA或ticlopidUe更有效之抗栓塞劑•可用於不穩定心狡痛。 CHX153.G