PT92513B - Processo para a preparacao de novos derivados do acido benzoico e do acido fenilacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos derivados do acido benzoico e do acido fenilacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT92513B PT92513B PT92513A PT9251389A PT92513B PT 92513 B PT92513 B PT 92513B PT 92513 A PT92513 A PT 92513A PT 9251389 A PT9251389 A PT 9251389A PT 92513 B PT92513 B PT 92513B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- alanine
- benzoyl
- group
- amino
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 87
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 title description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 title description 2
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 amino, amidino Chemical group 0.000 claims description 181
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 128
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 58
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 30
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 8
- 238000007614 solvation Methods 0.000 claims description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionic acid Natural products NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 21
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims 20
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 3
- QFGVQBWUAUNTHX-UHFFFAOYSA-N 1-carbamimidoylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)N1CCC(C(N)=O)CC1 QFGVQBWUAUNTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 229950007599 betamipron Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 32
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 32
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 29
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 28
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 8
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJOYFRCOTPUKAK-UHFFFAOYSA-N 3-ammonio-3-phenylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CC([NH3+])C1=CC=CC=C1 UJOYFRCOTPUKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700021638 Neuro-Oncological Ventral Antigen Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- MVUFWOYGZNPKSO-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]formamide Chemical compound CC(C)(C)ONC=O MVUFWOYGZNPKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYEUEBYQZRRNTA-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoylbenzoyl chloride Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 TYEUEBYQZRRNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZZWQCKYLNIOBT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 KZZWQCKYLNIOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XHGOVHOCQHSNTI-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxy formate Chemical compound CC(C)(C)OOC=O XHGOVHOCQHSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBKIOZMKHHNLL-CBUZSSJJSA-N (2r,3r,4s,5r,8r,9s,10s,11r,12r)-5-ethyl-3,4-dihydroxy-9-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-11-[(2s,3r,4s,6r)-3-hydroxy-6-methyl-4-[methyl(propan-2-yl)amino]oxan-2-yl]oxy-2,4,8,10,12,14-hexamethyl-6,15-dioxabicyclo[10.2.1]pentadec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C2=C(C)C[C@](O2)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 FPBKIOZMKHHNLL-CBUZSSJJSA-N 0.000 description 1
- NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYAOXOBKROXKE-UHFFFAOYSA-N 1-carbamimidoylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound NC(=N)N1CCC(C(O)=O)CC1 DCYAOXOBKROXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PWTXIAIUZAYHGB-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PWTXIAIUZAYHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGEPMKFWGRYBHB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-cyanobenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 QGEPMKFWGRYBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLXQZKQUIRWEI-UHFFFAOYSA-N 2-hexylguanidine Chemical compound CCCCCCN=C(N)N BVLXQZKQUIRWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYDBLPDKAGEFQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 QAYDBLPDKAGEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJIMEQNTHFXMT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 JYJIMEQNTHFXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBLTLXJGNILPG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 RMBLTLXJGNILPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMIVFNEHPKEAI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1Cl IQMIVFNEHPKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDGAEAYZQQCBRN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N FDGAEAYZQQCBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVHAQRPXAQKRU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNVHAQRPXAQKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTIAVLWNTIXJDO-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanamide Chemical compound NCCCCC(N)=O OTIAVLWNTIXJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde glyceryl acetal Chemical compound O1CC(O)COC1C1=CC=CC=C1 BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXKJDSIVUXYEM-UHFFFAOYSA-M C(=O)[O-].C(C1=CC=CC=C1)[Cl+] Chemical compound C(=O)[O-].C(C1=CC=CC=C1)[Cl+] JPXKJDSIVUXYEM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100162706 Caenorhabditis elegans ani-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- HDWLUGYOLUHEMN-UHFFFAOYSA-N Dinobuton Chemical compound CCC(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC(=O)OC(C)C HDWLUGYOLUHEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000635 L-ornithyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 108010089975 arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- CCFAEQCRNBORIA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[(3-aminobenzoyl)amino]propanoate Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)NCCC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CCFAEQCRNBORIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SANDFJWTZYOLPM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbamimidoylbenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 SANDFJWTZYOLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SHUUILSADJSVGR-UHFFFAOYSA-N molecular iodine hydrate Chemical compound O[H].II SHUUILSADJSVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UMOZLQVSOVNSCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(N)=N UMOZLQVSOVNSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DO ACIDO
BENZSICO E DO flCIDO FENILACÉTICO E DE COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a novos derivados dos ácidos benzõico e fenilacêtico, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm, bem como ã utilização destes compostos na preparação dessas composições farmaceuti cas.
A presente invenção diz especialmente respeito a dos do acido benzõico e do ácido fenilacêtico de fõrmula deriva^ geral
(R-41 ou um grupo de formula geral
-2(C(.H,Ra) - (CH2)n - NH - Rb (R-l), -(T)l-0 -C6H4-CH2NH-Rc (R-2), -<Th-0 -C6H4~(NH> 1 -0 -CCNH)NH2 (R3) ou (ch2^0-2
em que
Ra representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo NH2 ou -NHCOO-alqui1 o C-|_4 ou um grupo de formula geral -NH-Z ou -NHC0CH2N(Y)-CH2CH2NH-Y em que Z representa um grupo benzi 1oxicarboni1 o e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo tert-butoxi-carbon£ lo ou benzi 1oxicarboni1 o representado pelo sTmbolo Z e n representa um numero inteiro de 1 a 6 ou Ra representa um ãtomo de hidrogénio e n representa ze ro; Rb representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo anidino ou -CÍNHl-iCH^g-g-CH^;
T representa um grupo -CH2~ ou -CH2=CH- ou um grupo de fórmula geral -C (H , Rd ]-CH 2 - na qual Rd tem o si_ gnificado definido antes para o sTmbolo Ra ou repre_ senta um grupo -NHCO- fenilo, -NHCO-fenileno-N^ ou -NHS02~ari1 o; e Rc e Rg representam, cada um, um ãto mo de hidrogénio ou um grupo amidino;
R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo CH^, OCH^, N02> NH2, -NHCO-feni1eno-COOH ou -NHCO (CH2)i_4 -COOH ou um grupo de formula ge-3ral 0Rh, -CH2-CH20Rh, -CH2CH20CH2CH20Rh ou -CH2C00Rh em que R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; e
R3 representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo -C0NH2 ou arilo ou um grupo de formula geral -COR^ ou -COOR^ em que R^ representa 0 resto de um ãcido ck -aminocarboxilico ligado via 0 grupo amino ou de um seu éster ou amida; e R^ representa um ãtomo de hidrogê ni0 ou um grupo alquilo inferior, bem como aos seus hidratos ou produtos de solvatação e sais ace^ tãveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.
No âmbito da presente invenção Me representa um grupo metiio, Bzl representa um grupo benzilo, t-Bu representa um grij po jt-butilo, Boe representa um grupo t_-butoxi carbonil 0, Z repre senta um grupo benzi 1 oxi carboni 1 0, Arg representa um grupo L-ar; ginilo, Orn representa um grupo L-ornitilo, Vai representa um grupo L-valilo, Phe representa um grupo L-feni1alanil 0, Leu re presenta um grupo L-leucilo, I-leu representa um grupo L-i so1e£ cilo, Ser representa um grupo L-serilo, Thr representa um grupo L-treonilo, Gly representa um grupo glicilo, Ala representa um grupo L-alanilo e Asp representa um grupo L-cf-asparti 10, termo arilo representa um resto mono- ou ciclico como, por exemplo, um grupo tolilo, fenilo e o< - ou ^-naftilo.
Exemplos de ãcidos -aminocarboxT1icos ligados atra_ vés de um grupo amina são, por exemplo, os aminoácidos Vai, Phe,
Leu, Ileu, Ser, Thr, N-i sopropi 1-G1 y , ^-ci cl o-hexi 1-Al a , /-(1-naftil)-Ala e cicloleucina,
Os compostos de formula geral I podem apresentar-se sob a forma de produtos de solvatação, especialmente sob a forma de hidratos. A hidratação pode realizar-se no decurso do processo de preparação ou pode ocorrer gradualmente como consequência das propriedades higroscõpicas de um composto de fórmula geral I inicialmente anidro.
Exemplos de sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico derivados dos compostos de fórmula geral I são os sais que se obtêm a partir de ácidos também compatíveis sob o ponto de vista fisiológico como, por exemplo, ácidos minerais, tais co mo o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico ou ácidos orgânicos tais como o ácido metano-sul fónico, o ácido acético, o ácido trif1uoroacêtico, o ácido cítrico, o ácfdo fumarico, o ácido succínico, ou o ácido salicílico, Os compostos de formula geral I podem também originar sais mediante reacção com bases aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico. Exemplos de tais sais são os sais de metais alcalinos, os sais de metais alcalino-terrosos, os sais de amónio e os sais de a 1quflamónio como, por exemplo, os sais de sodio, potássio, cálcio ou tri me tilamõnio. Os compostos de fórmula geral I que contêm um grupo amino, anidino ou guanidino podem apresentar-se sob a forma de zwitter-ióes.
Os compostos de formula geral I que contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos, podem apresentar-se sob a forma
-5>
de enantiõmeros ou de diastereõmeros ou das suas misturas como, por exemplo, os racematos.
Um grupo preferido de compostos de fórmula geral I é con_s tituído por compostos de fórmula geral
(IA) '2a na qual
R-j representa um grupo de fórmula geral R-l , R-2 ou R 2 definidos antes;
R^a representa um átomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um grupo -CH^-, -OCH3, -N02> -NH2,
-NHCO-feni1eno-COOH ou
-NHCO (CH2)1_4-C00H; e R3a representa um átomo de hidrogénio, um grupo -CONH^ ou um grupo de fórmula geral -CORi na qual Ri representa 0 resto de um ácido pA-aminocarboxilico ligado via 0 grupo amino.
Compostos preferidos de fórmula geral I e IA são ain da aqueles em que R representa um grupo (amino ou guanidino)- (C H 2 ) --j _ ? , -(arnino ou guanidino)-(m ou p)-tolilo ou -amino-ps
-6-tol ilmetilo em que R-j-CO- representa o resto ácido de arginina, ornitina ou ^-Boc-orniti na ou representa um grupo 3-(p-amidinofeni1)-DL-alani1 o ou p-amidinobenzoi1 o ,
Existem ainda compostos preferidos de formula geral I e IA em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxi isobutili denoaminocarbon ilo ou l-carboxi-2-(l-naftil)-e t i1i denoaminocarboni1 o, bem como aqueles em que R2 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo CHg, OCH^ ou NO^·
Os compostos de fórmula geral I podem obter-se de acordo com a presente invenção cindindo gru po(s] éster e/ou gru po(s) protector(es) dos radicais amino, amidino ou guanidino de um composto de fórmula geral
(ch2)0_i-conh-ch-ch2coor4 (Π) na qual
R-j i representa um grupo de formula R-4 ou um grupo de fórmula geral R-l, R-2, R-3 ou R-5 com os signifi cados definidos antes e comportando, eventualmente, sob a forma protegida um grupo amino, amidino ou guanidino;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo és-7ter facilmente eliminãvel; e
R2 θ R^ têm os significados definidos antes, comportar^ do a molécula, pelo menos, um grupo éster ou um grupo amino, amidino ou guanidino protegido facil mente removíveis, modificando, eventualmente, sob o ponto de vista funcional, um grupo reactivo presente no radical representado pelo símbolo R-j e convertendo, eventualmente, um composto de formula geral I em um sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico ou convertendo um sal de um composto de fórmula geral I em uma base ou um áci do livres.
Exemplos de grupos protectores de radicais amino, amidino e guanidino protegidos são os grupos -NH-Z, -NH-Boc ou azido; -C(NH)NH-Z; -NHC(NH)NH-N02 ou -NHC(N-Boc)-NH-Boc. Os grupos me tilo, t-butilo e benzilo são exemplos de grupos éster facilmente removíveis representados pelo símbolo R^. 0 grupo benziloxj_ carboni1isobuti1idenoamino e um exemplo de um resto representado pelo símbolo R^ que se encontra presente sob a forma de um grupo ester facilmente cindível.
As cisões dos grupos ester e dos grupos protectores do radical NH2 podem realizar-se utilizando uma técnica conhecida per se. Por exemplo, um grupo éster pode saponificar-se com uma base como, por exemplo, um hidróxido de um metal alcalino tal como uma solução de hidróxido de sódio, Esteres benzílicos podem cindir-se por hidrogenação na presença de um metal nobre como catalisador tal como o paládio sobre carvão (Pd/c), no seio
-8de um dissolvente tal como o metanol, o etanol, o ácido fÕrmico ou o ácido acético, a uma temperatura ate aproximadamente 40°C, de preferencia ã temperatura ambiente. Grupos protectores dos radicais amino ou amidino, como, por exemplo, os repre sentados pelo símbolo Z ou grupos protectores do radical guani_ dino como, por exemplo, N0£ presente nos grupos representados pelo símbolo R são desse modo simultaneamente removidos,
Um grupo amino protegido como, oor exemplo, o grupo -NH-Boc, presente num substituinte representado pelo símbolo Rηi pode remover-se, por exemplo com um ácido tal como o ácido fÕ£ mico ou o ácido trif1uoroacêtico, a uma temperatura ate 40°C , de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Deste modo, os grupos éster representados pelo símbolo R^ como por exemplo o grupo t-butilo, são simultaneamente removidos, bem como os grupos protectores do radical amino como por exemplo o grupo Boc.
Nos grupos representados pelo símbolo R^ podem realizar-se modificações funcionais dos grupos reactivos utilizando métodos convencionais. Assim, pode transformar-se um grupo amino primário representado por -NH-R^ ou -NH-Re presente num substituinte representado pelo símbolo R-| num grupo guanidino utilizando, por exemplo, o ácido 2-/(ami noimi nome t ΐ 1 }-ti q7-e tano-sul^ fónico na presença de uma base tal como o carbonato de sÕdio ou o hidróxido de sÕdio, a uma temperatura até 40°C, de preferencia a uma temperatura próxima da temperatura ambiente,
Um grupo amino primário representado pelo símbolo R, pre d —
sente num substituinte representado pelo símbolo R-| pode transformar-se num grupo -NH-Boc utilizando, por exemplo, dicarbonato de di-t-butilo no seio de um dissolvente como, por exemplo , o dioxano e na presença de bromidrato de piridina e de hidrogenocarbonato de sódio, a uma temperatura ate 40°C, de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
De modo inverso, pode remover-se um grupo amino protegi_ do representado pelo símbolo R , tal como o grupo -NH-Boc pred sente num substituinte representado pelo símbolo Rp utilizando, por exemplo, ácido fórmico como se descreveu para a remoção dos grupos protectores.
Os compostos de fórmula geral II que são compostos novos constituem também um dos objectivos da presente invenção.
A preparação destes compostos realiza-se a partir de compostos conhecidos utilizando métodos convencionais.
Assim, preparam-se compostos de fórmula geral II mediar^ te uma reacção de acoplamento de um acido de formula geral
R12-C00H (III) na qual
R]2 ° significado definido antes para o símbolo R^ com uma amina de fórmula geral
(CH2)0_1-C0NH-CH-CH2C00R4 (IV) na qual e tem os significados definidos antes,
R21 tem 0 significado definidos antes para 0 símbolo de um ácido de fórmula geral r12-conh-(ch2)q_1
(V) na qual
R12 e R 21 ΐθ111 os S19ni fiemos definidos antes para os símbolos R-j e R2, respectivamente com uma amina de formula geral
H2N-CH(R3)-CH2-C00R4 (VI1
-1 1 na qual
Rg e R^ tem os significados definidos antes na qual, se encontra eventua1 mente presente um grupo amino, ami dino ou guanidino sob uma forma protegida, observando-se a for mação de uma ligação amida. Eventualmente, podem remover-se d£ pois seiectivamente grupos éster ou grupos protectores dos radicais amino, amidino ou guanidino presentes nos produtos reac cionais resultantes. As reacções de acoplamento dos ácidos de fórmula geral III e V com as aminas de fórmula geral IV e VI, respectivamente, podem realizar-se utilizando métodos convencionais da química dos péptidos.
Um ácido de fórmula geral III pode ser activado, por exemplo, com cloroformato de isobutilo e trietilamina em tetra-hidrofurano (THF), a uma temperatura compreendida entre cerca de -100C e a temperatura ambiente e submetido a reacçao com o trif1uoroacetato de uma base de formula geral IV ã temperatura fixada.
Um ácido de formula geral V pode ser activado, por exem pio, no seio de tetra-hidrofurano com 2-c1oro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina e N-metiImorfolina e submetido a reacçao com o p-tolue no-sulfonato de uma amina de fórmula geral VI. Um ácido de fó_r mula geral V pode também ser activado no seio de dimetilformami da (DMF) com cloroformato de isobutilo e N-metiImorfolina e sub metido a reacçâo com o trif1uoroacetato da amina de fórmula geral VI, a uma temperatura compreendida entre cerca de -5°C e a temperatura ambiente.
-12(Um grupo éster, por exemplo, um grupo metoxicarboni1 o , presente num éster de formula geral II pode cindir-se selectiv^ mente, por exemplo, por saponificação no seio de uma solução me tanólica de hidróxido de sódio. Deste modo, não se remove qual quer grupo protector do radical amino, como por exemplo o grupo Boc que se encontra presente no éster de fórmula geral II,
Os grupos amino protegidos, que podem estar presentes como precursores dos grupos representados pelas fórmulas R-l , R-2 e R-3, podem preparar-se a partir dos nitrilos cor responder^ tes mediante reacção com sulfureto de hidrogénio e trietilamina no seio de piridina, obtendo-se a tioamida, metilação com iodeto de metilo e reacção subsequente com acetato de amónio no seio de metanol. Pode introduzir-se depois o grupo protector median te tratamento da amidina com cloroformato de benzilo e trietilamina no seio de tetra-hidrofurano. A partir de um grupo amino pode sintetizar-se um grupo guanidino protegido mediante reacção com Ν , N '-bi s (Jt-butoxi carboni 1 o)-S-meti 1-i soti ourei a , no seio de t-butanol e na presença de trietilamina.
As aminas de formula geral IV podem preparar-se utilizando uma técnica convencional a partir de um acido de fórmula geral Rg~ CcH2IQ_i
1 0-1
-COOH
Cvii)
na qual
Rg representa um grupo amino protegido, como por exemplo um grupo -NH-Boc, e de uma amina de fórmula geral VI citada antes; e os ácidos de formula geral V podem preparar-se a partir de um acido de fÕrmu la geral III e de um composto de fórmula geral
COOH
Cvrii) utilizando a técnica tos de formula geral nas de fÕrmula geral um acido de formula descrita antes para a reacção entre compo_s
III e compostos de fórmula geral V, As ami
IV podem também preparar-se fazendo reagir geral VII com uma amina de fórmula geral
H2NCH(C00CH3)CH2C00R4 (IX] obtendo-se um composto de fórmula geral R9’^CH2^O-1
(X]
mediante saponificação do grupo -COOCH^ e mediante reacção do ácido obtido com uma amina de formula geral HR^.
Alem do que acabamos de expor, numerosos Exemplos que se seguem contem informação pormenorizada respeitante a preparação de compostos específicos de formula geral II, Os compostos iniciais de fórmulas gerais III, VI, VIII, VIII-1 , IX e XII são conhecidos, por exemplo, de J, Med, C hem, 1 3 ( 1 9 70) 352 ; N i ρ ρ o n Kagaku Zasshi 78 ( 1 957 ) 1 768 ou do pedido da patente de invenção DOS 3 700 166 ou podem preparar-se utilizando métodos conhe eidos per se e que são familiares aos especialistas na matéria.
Os compostos de fórmula geral I, os seus produtos de solvatação e os seus sais inibem não so a ligação de fibrinogÕnio, da fibronectina e do factor de Willebrand ao receptor do fibrinogénio das plaquetas sanguíneas (g1icoproteína Ilb/IIIa) , mas também a ligação destes e de outras proteinas aglutinantes tais como a vitronectina, o cologénio e 1 anu ni na aos receptores correspondentes situados na superfície de diferentes tipos de células. Consequentemente, estes compostos influenciam interac ções cé1u1 a-cé1u1 a e célu1a-matriz, Particularmente , estes com postos impedem a formação de trombos de plaquetas sanguíneas e podem utilizar-se no controlo e na prevenção de perturbações co mo, por exemplo, trombose, derrame cerebral , enfarte de miocãrdio, doenças inflamatórias e arteriosclerose. Estes compostos exibem ainda acção sobre células tumorais nas quais inibem as suas metãstases, De acordo com o que acabámos de afirmar podem utilizar-se também como agentes tumorais.
A inibição da ligaçao do fibrinogênio ao seu receptor , g 1 icoproteína Ilb/IIIa, pode demonstrar-se do seguinte modo:
A glicoproteína Ilb/IIIa obtém-se de extractos de plaquetas de sangue humano submetidos a tratamento com Triton X-100 e purifica-se por cromatografia de afinidade com a lecitina (Analytical Biochemistry 151 (1985) 169-177) e por cromatografia de afinidade com Arg-Gly-Asp-Ser (Science 231 (1986), 1559-62),
A proteína do receptor assim obtida liga-se às placas microtiti^ ladoras. A ligação específica do fibrinogênio ao receptor imobilizado determina-se com a ajuda de um sistema ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), Os valores de Cl^g citados seguidamente correspondem B concentração da substancia em ensaio necessária para inibir em cerca de 50% a ligação do fibrinogênio ao receptor imobilizado:
Produto do
Exemplo: 589 10 13 14 15 17
CI5Q QuM) 0,27 0,1 6 0,24 0,26 0,22 0,3 0,08 0,38
| Produto do Exemplo: | 21 | 22 | 24 | 28 | 32 | 34 35 | 36 |
| CI50 | 0,46 | 0,25 | 0,38 | 0,14 | 0,12 | 0,046 0,0001 | 0,27 |
| Produto do Exemplo: | 41 | 46 | 47 5 1 | 52 | 53 |
| CI50 (/.M) | 0,28 | 0,15 | 0,18 0,017 | 0,14 | 0,07 |
| Exemplo do Produto : | 54 55 56 6Q | 64 | 65 |
| CI50 | 0,01 0,025 0,005 0,05 | 0,22 | 0 ,0S4 |
Os compostos de fórmula geral I não são tóxicos, Assim, o produto do Exemplo 10 exibe uma DL^q superior a 1,000 mg/kg quando administrado por via intraperitoneal e superior a 2,000 mg/kg quando administrado por via oral ao murganho,
Tal como se referiu antes, os medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I, um seu produto de solvatação ou um seu sal são igualmente objecto da presente invenção, bem como o processo para a preparação destes medicamentos que consis-17-
te em converter um ou mais dos compostos citados e eventualmente um ou mais de outras substancias com efeito terapêutico numa forma de administração galénica, Estes medicamentos podem admi_ nistrar-se por via entérica, por exemplo, por via oral sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, capsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões ou por via rectal, por exemplo, sob a forma de supositórios ou sob a forma de spray, A administração pode, contudo, efectuar-se também por via parentêrica, por exemplo, sob a forma de soluções injec t a v e i s .
ingrediente activo pode misturar-se com excipientes inorgânicos ou orgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico apropriados para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, e cápsulas de gelatina dura ou mole, Como excipi entes para comprimidos, drageias e capsulas de gelatina du ra podem utilizar-se, por exemplo, a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o acido esteárico ou os seus sais. Como excipientes para cápsulas de gelatina mole podem utilizar-se óleos vegetais, ceras, gorduras, poliõis líquidos e semi-s£ lidos; contudo, no caso de cápsulas de gelatina moleonde não é necessário, na generalidade, utilizarem-se excipientes, o que depende da natureza do ingrediente activo, Para a preparação de soluções e xaropes são apropriados como excipientes, por exemplo, a água, poliõis, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose, para a preparação de soluções injectaveis são apropriados, por exemplo, a água, álcoois, poliõis, a glicerina e Óleos vegetais e para a preparação de supositórios são apropriados, por exemplo, Óleos endurecidos ou naturais, ceras, gorduras e poliõis líquidos ou semi-1íquidos, Estas composições farmacêuticas podem conter ainda agentes conservantes, agentes so1u&i1izantes , agentes estabi1izantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes edu 1 corantes , agentes corantes, agentes aromatizar^ tes, sais que permitem variar a pressão osmõtica, tampões, age£ tes de revestimento ou agentes antioxidantes .
Para o controlo da prevenção das doenças citadas antes, a se do ingrediente activopode variar dentro de limites muito afastados e sera evidentemente ajustada de acordo com as necessidades individuais em cada caso particular. Na generalidade e no caso de administração oral, uma dose de aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg, de preferência de aproximadamente 0,5 a 4 mg/kg por dia, deve ser a dose apropriada para adultos embora o limite mã ximo apresentado se possa exceder quando a situação demonstre ser indicado.
Exemplo 1
S_ob atmosfera de hidrogénio e durante 18 horas, agitou-se no seio de 20 ml de acido fórmico 900 mg de ester benzílico da N-/m-benziloxi) - carboni lJ-N5-(N-nitroamidino}-L-orniti17-ami nç7-benzoi ,7-/ -alanina e 300 mg de palãdio sobre carvao a 5%. Filtra-se a mistura reaccional e evapora-se o filtrado soh vazio. Trata-se o resíduo com ãgua e evapora-se novamente sob vazio. ApÓs secagem obtêm-se 545 mg de formato de N-/m-(Lτ 20
-arginilamino)-benzoí u-/> -alanina (2:3), =+39° (ãgua, c = 0,5%).
Para a preparação do éster utilizado como composto inicial, activa-se ácido m-(1 -t-bu toxi f ormamido ]-benzoi co em tetr.a-hidrofurano durante 2 horas e ã temperatura de 0°C com 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina e N-meti1morfo 1ina e faz-se reagir com p-tolueno-sulfonato do éster benzilico da ^-alanina e N-metilmorfolina para se obter o éster benzTlico da N-/m-(l-t-butoxi formam ido)-benzoi -alanina. P. F. 13Q°-131°C. A cisão com ácido trif1uoroacético dã o trif1uoroacetato do éster benzTlico da N-(m-ami nobenzoTl)-^-a 1 ani na . Activa-se a N et-Z-N^-Ni tro-L -arginina durante 4 minutos e ã temperatura de -10°C com cloroformato de isobutilo e trietilamina em tetra-hidrofurano e submete-se a uma reacção de acoplamento com trifluoroacetato do é£ ter benzTlico da N-(m-aminobenzoT1)-β-a 1 anina e trietilamina ob tendo-se o éster benzTlico pretendido, P, F, 157°-160°C,
Exemplo 2 formato da N-/m-(L-argi ηΐ 1 amino }-benzoT 1^7-^-a 1 anina é adsorvido em água sobre Amberlite IR-120 (H+), uma resina per mutadora de catiões fortemente ácida que contém grupos SO^H, e lavou-se até ã neutralidade com água desionizada. Elui-se depois a N -/m-(L -arginilanino)-benzoT -alanina livre com uma solução aquosa de amonTaco a 2 %. P, F. 93°-95°C,
Exemplo 3
Sob atmosfera de hidrogénio agitam-se durante 5 horas
no seio de 2 ml de ácido formico 390 mg de éster benzílico da
N - /3 - 2-(benziloxicarbonil)-Ng-(N-nitroamidino)-L-ornitili7-aminoj-p-anisoí v/ -alanina e 160 mg de paládio sobre carvão a 5%. Evapora-se a solução filtrada e ourifica-se o resíduo so bre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de metanol/ /ácido fórmico (99:1). Obtêm-se 195 mg de formato de N<3-(L2 0
-arginilamino)-£-anísoi V-/ -alanina (1:2). r-7D = +46,6υ (H~0, C= 0,5%).
Para a preparação do éster utilizado como composto inicial activa-se a N*-Z-N -nitro-L-arginina em tetra-hidrofurano com 2-cloro-4 ,6-dimetoxi- 1,3,5-triazina e N-metiImorfolina e faz-se reagir com ácido 3-amino-4-metoxibenzóico e N-metilmorfo lina para se obter o ácido 3-Y/lN2-(benziloxicarbonil)-Ng-(N-nitroamidino)-L-ornitil7-aminoJ-p-a nísico. P. F, 208°-209°C, Este ácido submete-se a uma reacção de acoplamento com p-tolueno-sul fonato do éster benzílico da )3-al an i na utilizando uma técnica si ra i 1 ar ã citada antes para se obter o éster pretendiao. P. F. 151°bo C .
Exemplo 4
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 1 obtêm-se a partir de 415 mg do éster benzílico da N-^-Z/M^-íbenziloxicarbonil)-Ng-(N-nitroamidino)-L-ornitil7-amino^-p-toluí 17-/ -ala. nina, 264 mg de formato de N-Y3-(L-argΐηi1amino)-p-to1ui 17/-alanina (2:3). /<7D 20 =+18,8° (MeOH, c = Q,5%), ester utilizado como composto inicial com P, F, de
154°-156°C obtém-se utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 3 a partir da N^-Z-Nw~nitro-L-arginina e do acido 3-amiηο-4-metil-benzoico via o acido m-Z/Nn(benzi11oxicarbonil)—N5 —CN-nitro ami di no)-L-orni ti IJ-ami noJ-£-tol u i co , P, F, 235°C (com decomposição) .
Exemplo 5
Sob atmosfera de hidrogénio agitou-se durante 3 horas no seio de 10 ml de ãcido acético 545 mg de éster BenzTlico da N-Zm-Z^-Zl - ( benzi 1 oxi) - f ormami doj-hexanami dq7- benzo i tf-A -alanina e 136 mg de paládio sobre carvão. Evapora-se sob vazio a s£ lução filtrada e dissolve-se 0 resíduo em ãgua e evapora-se novamente. Obtêm-se 330 mg de N-/m-(6-amino-hexanomido)-benzoTl7-Jí-alanina. P. F. 221 °C.
éster utilizado como composto inicial com um P, F,
21°-122°C. obtém-se a partir do trifluoroacetato do éster ben zTlico da N-(m-ami nobenzoi 1)-JJ-al ani na e do acido 6-/Ί-£benzi 1 0 xi)-formamido7-hexanõico utilizando uma técnica similar as dos Exemplos anteriores.
Exemplo 6
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 5, obtêm-se a N- Zm-(p-alanilamino}-benzoTl7-^-alanina com um P. F, de 238°C, a partir do éster benzTlico da N-Zm-Z/ll-Chenziloxicarbonil }-β-
- a 1 a n i 17 -aminq7-benzoi 17-/ -alanina com um P, F
155°-l56°C
Exemplo 7
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 5, a partir do éster benzilico da N-/m-/8-/l-(benzi 1 oxi)-formamidq7’Octanami do^-benzoi 17-^-âl ani na obtém-se a N-/m-(8-amino-octanamido)-benzoi 17-^-al ani na . P. F. 231°-233°C.
éster utilizado como composto inicial e que apresenta um P. F. de 123°-124°C obtém-se mediante uma reacção de acoplamento do acido 8-/1-(benziloxi)-formamido-octanõico e do ãcido 3-aminobenzoico oara se obter o ãcido m-/8-/l -(benzi 1 oxi )-forma. midq7-octanamidq7-benzÕico com um P. F. de 167°-168°C e reacção deste ultimo com p-tolueno-sulfonato do éster benzilico da J)-ala nina.
Exemplo 8
Utilizando uma técnica similar ãs dos Exemplos citados antes, a partir do ãcido m-/étf-/l - (ben z i 1 οχ i J-f 0 rmami do7-p-to 1 u amidoJ-benzÕico com um P, F, de 250°C via 0 éster benzTlico da N-/m-/<-/!-(benzi loxi)-formamidq7'p-toluamidQ7-benzoil-7-p-ala nina com um P. F. de 155°-156°C, obtem-se a N-/m-(ef-amino-£-to1 uamido]-benzoil7-^-al anina , P. F, 232°C,
-23Exemplo 9
Utilizando uma técnica similar a descritas nos Exemplos anteriores, a partir do ácido m-ZÓ-/! - (benzi 1 oxi }-formamidq7-va,
1eramidq7-benzõico com um P, F. de 217°-221°C, via o éster benzi 1i co da N -/m-/5-Zl -(benziloxi)-formamidq7-valeramidq7-benzoil7-JS-alanina com um P. F. de 122°-126°C obtêm-se a 5-ami nova 1 erami do}-benzoTlJ-^J-a 1 ani na . P. F. 192°-194°C,
Exemplo 1Q
Durante 22 horas e ã temperatura de 2Q°C agitou-se no seio de 1,4 ml de uma solução saturada de carbonato de sódio , 439 mg de N-£m-(6-amino-hexanamido)-benzoi !7 A -alanina (Exemplo 5) e 378 mg de acido 2-//aminoimi nometi1]-tiq7~etano-su1fónico , Separa-se por filtração, sob sucção, a N-/m-(6-guanidino-hexana mi do) -benzoi 177 -alanina precipitada, lava-se com água e purifj_ ca-se por cristalização. P, F. 248°C.
Exemplo 11
Utilizando uma técnica similar, a partir da N-/m-(8-ami_ no-octanamido]-benzoil-Jí-a 1 anina (Exemplo 7) prepara-se a N-/m-(8-guanidino-octanamido)-benzoílJ-^-a1anina, P, F, 221°-226°C,
Exemplο 12
Utilizando uma técnica similar, a partir da N-/m-(^-a 1 a. ni 1 ami no)-benzoi l_7-)J-al anina (Exemplo 6} prepara-se a N-Zm-^N-ami di no-B-a 1 an ΐ 1 )-ami no.7-benzo il_7-B-a 1 a n i na , P, F, 241°C.
Exemplo 13
Utilizando uma técnica similar ãs anteriores, a partir da N-/m-(e<-amino-p-toluamido)-benzoíl,7-^-alanina (Exemplo 8) prepara-se a N-/m-(of-guani di no-p-to 1 uami do)-benzoí l_7-p-a 1 ani na , P. F. 221°C.
Exemplo 14
Em 5Q ml de ácido acético glacial a 90%, dissolveu-se 750 mg de /m-/Z-Arg(N02)~NH7-benzoí 1_7-Asp (OBzl)-Vai-OBzl e hidrogenam-se ã temperatura ambiente na presença de paládio sobre carvão a 10%. Decorridas duas horas a hidrogenação estã concluí da. Separa-se o catalisador por filtração e liofiliza-se o fi trado. Obtêm-se 490 mg de acetato de N-ZN-/m-(L-argini 1 ami no) -benzoí lJ-L-^f-as parti V-L-val i na (1:1), EM: 508 (M+H) + , éster benzílico utilizado como composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Com agitação trata-se a temperatura de --5°C uma so
-25lução de 7,07 g de Z-Arg(N02)-0H em 50 ml de dimetilformamida com 2,2 ml de N-metilmorfolina, 2,61 ml de cloroformato de iso butilo e depois com uma solução de 2,74 g de acido 3-ami no-ben_ zõico e 2,2 ml de N-meti 1 morfol i na em 40. ml de dimetilformamida. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos ã tempera_ tura de -5°C e durante 2 horas ã temperatura ambiente; partilha-se depois entre acetato de etilo e uma solução de hidrogeno-sul fato de potássio a 5% e sulfato de potássio a 10%; lava-se a fa^ se orgânica com uma solução saturada de cloreto de sõdio e seca-se sobre sulfato de sõdio. Concentra-se o filtrado, separam-se os cristais brancos por filtração mediante sucção e secam-se sob vazio. Obtém-se 3,0 g de acido m-/'/’N2-(benziloxicarbonil)-Ng-ÍNi-nitroamidinoJ-L-ornitiV-aminoJ-benzõico, P, F, 232°C, f^7D 2° = +5,9° (c = 1 ,DMF) .
b) A temperatura de -5°C trata-se sucessivamente uma solução de 1,42 g do ácido obtido na alínea a), no seio de 15 ml de dimetilformamida, com 0,33 ml de N-meti1morfolina e 0,39 ml de cloroformato de isobutilo e depois ã temperatura de -1Q°C com uma solução de 1,58 g de H-Asp (0Bz1)-Va1-OBz1 , CF^COOH e 0,33 ml de N-meti1morfo 1ina em 10 ml de dimetilformamida, Agita-se a mistura reaccional durante 10 minutos ã temperatura de -5°Ce durante duas horas ã temperatura ambiente a partilha-se depois entre acetato de etilo e ãgua. Lava-se a fase orgânica com uma solução de hidrogeno-sulfato de potássio a 5% e sulfato de potássio a lo%, agua, uma solução saturada de hidrogenocarbo nato de sõdio, agua e uma solução saturada de cloreto de sõdio e seca-se sobre sulfato de sõdio, Separasse o agente de secagem por filtração e concentra-se o filtrado sob vazio. Cristã-26 liza-se o resíduo no éter, Obtêm-se 1,6 g de /m-/Z-Arg(NO2)-NH]- benzoí l_7~As p (OBzl)-Vai-OBz1 , P. F. 80°C; β 2θ = -15,3* (c = 1, dimeti1formamida).
Exemplo 15
Trata-se uma solução de 142 mg de acetato de N-/íl-/m-( L-arg i ni 1 am i no )-benzoí 1J7-L-c<-a s pa rti 1J7-L-va 1 i na (Exemplo 1) em 1 ml de dioxano e 1 ml de água, sucessivamente, com 40 mg de bromidrato de piridina, 105 mg de hidrogenocarbonato de sõdio e 76 mg de dicarbonato de di-t-buti1 o, Agita-se a mistura reac cional a temperatura ambiente durante 3 horas, depois do que se acidifica até pH4 com acido acético glacial e se purifica utili. zando Sefadex G-255 , uma resina polisacarídica, em acido acêti_ co 0,2N. Liofi1iza-se a fracção principal e purifica-se por HPLC utilizando Licrosorb RP18, um gel de sílica quimicamente modificado, e como eluente uma mistura de acetato de amõnio, 0,05M e etanol. Liofiliza-se a fracção principal na ãgua. Obtêm-se 54 mg de Zm-(Boc-Arg-NH)-benzoíIJ-Asp-Val . E.M: 608 (M+H)+.
Exemplo 16
Deixa-se em repouso, à temperatura ambiente durante 18 horas, 807 mg de N-/3 -/6-(_1 - t-bu toxi f o rmami do }-R.exanami do_7-5 -n i trobenzoil_7 7 -alanina em 2,7 ml de ãcido fórmico, Evapora-se o dissolvente sob vazio. Dissolve-se o resíduo em agua e eva-ΖΊ
pora-se a solução sob vazio. Obtêm-se 573 mg de formato de N-/3-(6-ami no-hexa nami do) - 5-n i trobenzoí YJ -Ji-a 1 an i na (2:1),
EM: 367 (67, M + H).
Para a preparação do composto inicial, EM: 367 (M-Boc+H), faz-se reagir o acido 6-( l-t^-butoxif ormami do 1-hexanõi co com o ácido 3-amino-5-nitrobenzõico para se obter o acido 3-/6-(l-t-butoxiformamido)-hexanamido_7-5-nitrobenzõico, EM: 396 (2 , M+H) e faz-se reagir este uldimo com o éster metílico da ^-alanina para se obter o éster metílico da N-Z3-/'6-(l-t-butoxiformamido)-hexanami do_/-5-ni trobenzoí V-^-al ani na , EM: 381 (1 00, M-Boc + H). Este composto saponifica-se depois no seio de uma solução meta nõlica de hidróxido de sódio.
EXEMPLO 17
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 16, a partir de Ν-Ζ’δ-Ζ’δ-(1-jt-butoxi f ormami do)-hexanamidq7-2-c 1 orobenzoi 1-^-alanina obtêm-se a N-/5 - ( 6 - am i no - hexa n am i do_7 - 2 - c 1 o ro he n zo í 1_7-^-alanina. P. F. 264°C quando recrista1izado em agua.
Para a preparação do composto ini cial /EM: 456 (1 ,M+H)J7, submeteu-se a uma reacçâo de acoplamento o acido 6-(l -jt-butoxi formamido)-hexanÓico e o acido 5-amiηο-2-clorobenzóico para se obter o ácido 5-^6-( 1-jt-butoxiformamido J-hexanamidq7-2-cl orobeji zóico, EM: 385 (2,M+H), submetendo-se este ultimo a uma reacçâo de acoplamento com o ester metílico da ^-alanina para se obter o éster metílico da N-Zfj-ZB-f 1 -t-butoxiformami do)-hexanami do7~
-28-2-c1orobenzoTl-β-a1anina, EM: 470 (14, M + H) e saponificando-se depois no seio de uma solução metanõlica de hidroxido de sódio.
EXEMPLO 18
Utilizando uma técnica similar a do Exemplol6, a partir do éster t-butTlico da N-/5-/?3-(l -jt-butoxi formamido)-propionami_ do7-2-ni t roben zoT 1^-^-a 1 an i na obtêm-se a N-/R-(^-alanilamino)-2-ni trobenzoí l_7-^-al anina , EM: 325 ( 77 , M+H ) ,
Para a preparação do éster utilizado como composto inicial, submeteu-se a uma reacção de acoplamento a N-(t-butoxicar boni 1)-^5-alanina e o acido 5-amino-2-nitrobenzÓico para se obter o acido 5-/3-(1 -jt-butoxi formamido)-propionami dq7-2-ni trobenzõico. EM: 354 (17, M+H) e faz-se reagir este ultimo com o éster t-butTlico da 0-alanina.
Exemplo 19
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 16, a partir da U-£3-Ç6-£2., 3-bis(t-butoxicarbonil)-guanidinq7-ftexanamido_7-5-ni trobenzoíl_7-^-al anina prepara-se a N-/3-(6-guani di no-hexanamido)-5-nitrobenzoí17-^-alanina, EM: 409 (100, M+H).
Para a preparação do composto inicial, EM: 509 (2, M-Boc + H) , faz-se reagir a N-/'3-(6-ami.no-íiexanamido )-5-nitrobenzoT O-p -alanina (Exemplo 16) com a N , N 1 -bi s (jt-butoxi carboni 1 ) -2
-5-meti1isotioureia no seio de jt-butanol , agua e trietilamina ã temperatura de 60°C,
Exemplo 20
Utilizando uma técnica similar à do Exemplo 16, a partir da N-/5-/6-Z'2,3-bis(J:-butoxicarbonil}-guanidino_7-hexanamidoJ-2-cl orobenzoíl_7-^-al anina obtém-se a N-/5-(6-guanidino-h.exa nami do) - 2-cl orobenzoí l_7-^-a 1 an i na , P, F. 235°C, composto inicial, EM: 598 (3 , M+H) , obtêm-se a partir da Ν-Ζ'δ-(6-ami no-h.exa nami do)-2-c 1 orobenzoí L7-^-a 1 ani na (Exemplo 17) e da N,N1-bis(t-butoxicarboni1)-S-meti1isotιureia,
Exemplo 21
Sob atmosfera de hidrogénio, agitam-se durante 5 horas no seio de 28 ml de ácido formico 1,43 g de ester benzílico da N-/m-/7- (1 -t^-butoxi formami do)-heptamido7-benzoí 17-/ -alanina e 476 mg de paládio sobre carvão. Filtra-se a mistura reaccional e evapora-se o filtrado sob vazio. Trata-se o resíduo com água e evapora-se. Obtêm-se 464 mg, recrista1izados em metanol, de N-/m-(7-amino-heptanamido)-benzoílJ-^-a 1 anina . P, F. 236°C.
composto inicial, com um P, F, de 128°-129°C apõs re_ cristalização em acetato de etilo, obtem-se a partir do ácido
-3QΊ-(1 -jt-bu toxi f ormamido ) -heptanõi co e do tri.fl uoroacetato do éster benzi 1i co da N-(m-aminobenzoil)-^-alanina,
Exemplo 22
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 10, a partir da N-/m-(5-ami no-v a 1 er ami do}-benzoílj-^J-al anina (Exemplo 9) obtém-se a N-/m-(5-guani d i no va 1 e r ami do J-benzo τ 1_7 -ji-a 1 a η i na , P. F. 167°-173°C.
Exemplo 23
Utilizando uma técnica similar ãs anteriores, a partir da N-/m-(7-amino-heptanamido)-benzoílJ-^-a1anina (Exemplo 21) obtém-se a N-/m-(7-guan id i no-heptanamido )-benzoi 1 ani na , P. F. 237°C.
Exemplo 24
Utilizando uma técnica similar às anteriores, a partir da N-/m-(4-ami nobuti rami do ) -benzoí lJ-^-a 1 ani na (Exemplo 25) ob tém-se a N-/m-(4-guan i d inobu t i r ami do )-6en zoTl_7-^-a 1 an ina ,
P. F, > 260°C.
Exemplo 25
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 5, a partir do éster benzTlico da N-/m-/'4-Z'l-(benziloxi)-formamido.7-buti ramidoJ-benzoT IJ-Ji-al anina obtém-se a N-/m-(4-ami nobuti_ ramido)-benzoTl_7-p-alanina, P. F, 205o-206°C,
Para a preparação do éster utilizado como composto inicial e que apresenta um P. F. de 119°-12Q°C após recrista 1iza ção em etanol, faz-se reagir o ãcido 4-/Ί-(benziloxi)-formamidoj-butírico com o ãcido m-aminobenzõico para se obter o ãcido m-/4-/T-( benzi 1 oxi)-formamido_7-buti ramidobenzõi co e faz-se reagir este ultimo com o éster benzTlico da B-alanina,
Exemplo 26
Utilizando uma técnica similar as anteriores, a partir do éster benzTlico da Ν-/πι-/*(-ΖΊ - ( benzi 1 oxi)-formami doJ-m-tol uamido7-benzoTl7-^-al ani na obtém-se a N-/m-(of-ami no-m-tol uamido)-benzoTL7-/?-al ani na . P. F. 242°C após recri stal ização em ãgua, éster utilizado como composto inicial com um ponto de fusão, compreendido entre 151°-152°C, apos recristalização em i etanol, preoara-se a partir do ãc i do -/-! (Benz ΐ 1 οχi}-f ormamidq7-m-toluico e do trTf 1uoroacetato do éster BenzTlico da N-(m-ami nobenzoTl) -alanina.
-32Exemplo 27
Utilizando uma técnica similar as anteriores, a partir do éster benzTlico da N-/m-/7'N-/'(benziloxi)-carbonil_7-3^Zp-/7l-(benziloxicarbonil)-amidinq7-fenil_7-DL-alanil7-amino7-benzoil7-alanina, prepara-se o acetato de N-Zm-ZY^-Cp-amidinofenil )-DL-alani17-aming7-benzoiT7-B-alanina, (1:1 EM: 398 (72 , M+H).
Para a preparaçao do éster utilizado como composto inicial, EM: 756 ( 1 5 , M+H), submeteu-se a uma reacção de acoplamejn to a N-(benzi1oxicarboni1)-3-(p-cianofeni1)-DL-a1 anina e o trif 1 uoroacetato do éster benzTlico da N-(m-amínobenzoTl ) -/J-a 1 a η i na para se obter o éster benzTlico da N-/m-//N-(benzi 1 oxicarboni 1)-3-(p-cianofenil)-DL-alaniT7-aminq7-benzoTl7 -B-a 1an i na.
EM: 605 ( 1 5 ,M+H), e converte-se este ultimo com sulfureto de hidrogénio e trietilamina no seio de piridina no éster benzTlico da N-Zm-Z/N- (benzi loxicarboni! )-3-/p-(tiocarhanoil ]-fenil.7-DL- a 1 a n i 1_7 - a m i
talização em acetato de etilo. Faz-se reagir depois este ultimo composto com iodeto de metilo no seio de acetona e subsequen temente com acetato de amónio no seio de metanol e trata-se com cloroformato de benzilo e trietilamina no seio de tetra-hidrof]j ra no .
Exemplo 28
Durante 3,5 horas e sob atmosfera de hidrogénio agitam-se 500 mg de éster benzTlico da N-Zm-//N^-(benzil oxicarboni 1 ) -33-
-N2-t^-butoxi carboni 1-L-orii i tij7-ami nq7-benz°i l_7-^-a 1 ani na , 10 ml de etanol, 0,05 ml de acido acético e 125 mg de paládio sobre carvão. Filtra-se a mistura reaccional e evapora-se o filtrado sob vazio. Obtém-se 333 mg de acetato de N-Zm-^/^S) (jt-but£ xicarboni 1 )-L-orni ti 1_7 - ami nq7~be η ζοϊ Γ71 anina (1:1), =-13,1° (MeOH),c = 0,44%).
éster utilizado como composto inicial, =13,2° (MeOH, c = 0,5%), prepara-se a partir da ^-(^t-butoxicarboni 1 )-Ng-(benzi 1 oxicarboni 1 )-L-orni ti na e do trif1uoroacetato do éster benzílico da N-(m-aminobenzoí1)-β-alanina,
Exemplo 29
Agitam-se durante 4 dias a temperatura de 20°C, 512 mg de N-/m-(of-ami no-m-to 1 uami do )-benzoíl_7-^-a 1 ani na (Exemplo 26) e 553 mg de ãcido 2-/7ami noimi nometi 1 )-tioj-etano-sul fõnico em 3 ml de água e 3 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio . Separa-se o precipitado por centrifugação, agita-se durante 20 horas em 5 ml de uma solução 0,1 N de hidróxido de sódio, separa-se novamente por centrifugação e lava-se com as misturas de metanol/agua (1:1) e metanol/éter. Obtêm-se 512 mg de N-/m- (of-gua ni d i no-m-to 1 uami do)-benzo i l/7-J3-a 1 ani na , P, F, 314°C (com decompos i ção ) .
Exemplo 30
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 16, a par-
tir do acetato da N-[m-[[(S)-N2-(t-butoxicarbonil)-L-ornitil]-amino]-benzoí1]-p-a1anina (1:1) (Exemplo 28) obtêm-se o formato de N-[m-(L-orni t i 1 ami no )-benzo 11 ]-B-a 1 an i na (1:1) Ε<7- ]θ= +40,4° (agua, c - 0,5%).
Exemplo 31
Durante 3 horas agitam-se a temperatura de 20°C, 293 mg de éster t-butílico da N-[5-[ [N-(jt-bu tox i carbon i 1 ) - -a 1 a ni 1 ] - amj_ no]-antra-ni 1 oTl ]- -alanina, no seio de 1,3 ml de tri f 1 uoroacétj_ co. Evapora-se o dissolvente sob vazio, dissolve-se o resíduo em agua e evapora-se sob vazio. Obtêm-se 324 mg de trifluoroace tato de N-[5-Cp-alanilamino)-antraniloíl]-8-alanina (1:2) .
EM: 295 (100, M + H).
Para a preparação do éster utilizado como composto inicial, EM: 468 (18, ó+NH^), 451 ( 1 00 ,M+H), faz-se reagir a N-(t-butoxicarboni1)-£-a 1anina com o ãcido 5-amino-2-nitrobenzõico para se obter o ãcido 5-[3-[l-jt-butoxiformamido)-proprionamido]- 2-nitrobenzõico. EM: 354 ( 1 7 , M+H). Faz-se reagir o último composto com éster t-butílico da ]ô-alanina para se obter o éster t-butílico da N-[5-[3-(l-t-butoxiformamido)-propionamido]-2-nitrobenzoí1]-P-a1anina que depois se hidrogena em palãdio sobre carvão, no seio de etanol.
Exemplo 32
Sob atmosfera de hidrogénio e durante 7 horas, agitam-
-se no seio de 6 ml de acido acético 296 mg de éster benzTlico da N-Zm-Z^-(0<-azi do-p-tol i 1 J-acetami dq7-benzoTl_7-^-al anina e 74 mg de paládio sobre carvão. Após a adição de 3 ml de água, filtra-se a mistura e evapora-se o filtrado sob vazio. Retoma-se o resTduo com água e evapora-se a suspensão sob vazio. Tritura-se o resíduo com metanol, elimina-se por filtração sob su£ ção e seca-se. Obtêm-se 125 mg de N-Zm-Z2-^'-amino-p-tol i 1 ) - a ce tami dq^-benzo i 17-Jfc-a 1 a n i na (3:4 sob a forma de hidrato).
P. F. 226°C.
éster utilizado como composto inicial com um P, F. 108°-109°C, apÓs recrista 1ização em etanol, prepara-se a partir do ãcido (o(-azi do-p-tol i 1)-acêti co e do tri f 1 uoroacetato do Ó£ ter benzTlico da N-(m-aminobenzoTl) -0- a 1 a η ΐ n a ,
Exemplo 33
A) Durante 2 horas conserva-se ã temperatura ambiente, enquanto se faz borbulhar ãrgon, uma solução de 55 mg de -£C3- (jP-amidinofenil)-N_2(_t-butoxicarbonil)-DL-*alanilJ-amino7-benzoT17-3-(£-butoxi carboni1 ) - L - a 1 a n i - 3 - (1 - n a f t i 1 ) -L-alanina (1:1 sob a forma de um epTmero) no seio de uma mistura de 10 ml de cloreto de metileno e 5 ml de ãcido trifluoroacêtico.
ApÓs evaporação do dissolvente obtem-se 84% da quantida de teórica de trifluoroacetato da N-ZN-Zm-f/^-Íp-amidinofenil)-DL-alanil7~amin(i7-benzoTl7 -L-ef-as parti 17-3-(1-naf-36/
ti 1)-L-alanina (1:2). P. F. 165°C (com decomposição apos recristalização numa mistura de etanol/acetato de etilo). EM: 639 (M+H)+.
B) 0 composto inicial prepara-se do seguinte modo:
a) Leva-se a pH 8, uma solução arrefecida a 0°C, de 1,95g de ãcido N-Z-amino-benzóico mediante a adição, gota a gota, de N-meti1morfolina e com agitação, depois do que se adicionam 2 g de hexaf1uorofosfato de O-bejn zotriazoli1-N,N,N,N-tetrameti1uronio (HBTU) e uma so lução de 2,1 g de Η-Asp(0tBu)-OMe em 160 ml de dimeti1formamida. Agita-se a mistura a temperatura de 0°C durante 1 hora fazendo ao mesmo tempo borbulhar ãrgon e conserva-se no frigorifico durante toda a noite, Trata-se o resíduo obtido por evaporação do dissolven te com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de h.i drogenocarbonato de sódio, ãgua, uma solução a 10% de hidrogenosulfato de potãs_ sio e ãgua, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se, Obtêm-se 88% do rendimento teórico de N -/m - f 1 - ( b e n z i 1 ο x ΐ 1 - f o r m a m i d qJ - be η z ο T V - L -a s p a r t a t o de 1-metilo e 4-t^-butilo, P, F, 115°-116°C, apos re cristalização em uma mistura de eter/h.exano, Ε. M:
457 (M+H)+.
b) Com arrefecimento com gelo e agitação adicionam-se , gota a gota, 70 ml de hidróxido de sódio IN a uma so lução de 27,0 g do produto preparado em a) no seio de 200 ml de acetona e continua-se a agitação a esta i temperatura durante 2 horas, Ajusta-se o pH ate. 4 me diante a adição de uma solução aquosa de acido cítrico a 10% e elimina-se o dissolvente, Por cristalização e subsequente extracção com èter obtêm-se, apos recrista 1ização em uma mistura de cloreto de metileno/hexano, 89% do rendimento teórico de N-/m-/1-(benzi 1oxij-formamidqj-benzoiV-L-asparta to de 1-hidrogénio e 4-t-butilo, P. F. 140°-142°C. EM: 443 (M+H)+,
c) Utilizando uma técnica similar a descrita na alínea
a), obtêm-se mediante uma reacção de acoplamento do produto preparado em b) com (S )-o(-amino-1 -nafta 1 enopropionato de metilo 63% do rendimento teórico de éster metTlico da N-/Tl-£m-£l-^benzi 1 oxi )-f ormamidqj-ben zoTlJ-3-(t-butoxicarbonil)-L- a 1 ani 1J - 3 -(1 -nafti1)-L-alanina. P. F. 95°-98°: apos recrista1ização em uma mistura acetato de eti1o/hexano, EM: 654 (M+H) .
d) Na presença de 0,1 g de paládio sobre carvão a 10% hi_ drogena-se uma solução de 1,9 g do produto preparado em c) em 100 ml de metanol, Apos o tratamento da quantidade teórica de hidrogénio filtra-se a mistura e evapora-se o filtrado até ã secura, A purificação por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de meti 1eno/metanol (98:2) da 84% da quantidade teórica de éster metTlico da N-£N-(m-ami nobenzoT1)- 3 -(t-butox i carbonil) - L-a 1 ani lj-3-(1-nafti1)-L-alanina, P, F, 70°-72°C apos recri^ talização em hexano, EM: 520 (M+H)+,
-38-,
e) A uma solução de 200 mg de N-Boc-3-(p-cianofeni1)-DL-alanina e 294 mg do produto preparado em d) em 10 ml de dimeti 1formamida adicionaram-se, com agitação e fa zendo borbulhar ãrgon, 67 mg de N-meti1 morfo 1ina e 250 mg de HBTU e conservou-se a mistura em repouso du. rante toda a noite, Dissolve-se em acetato de etilo o Õleo obtido após evaporação do dissolvente, lava-se a solução com uma solução aquosa a 5% de hidrogenocar^ bonato de sõdio e com agua, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se e purifica-se a espuma residual por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo. Obteve-se 39% do rendimeji to teórico de éster metílico da N-/-(t-butoxicarbonil}- N - Zm - Z/N - £ Jt - b u t o x i c a r b o n i 1 )-3-(p-cianofenil )-DL-alaniV-aminq7-benzoíl/-L-alam'V-3-(l-naftil)-L-alanina (epímeros a 1:1). P, F, 182°-185°C apÕs recristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano,
EM: 792 (M+H)+.
f) Dissolveram-se 362 mg do produto preparado em e) em 40 ml de piridina e 3 ml de trietilamina, Após satu ração com sulfureto de hidrogénio conserva-se a mis tu ra em repouso durante 2 dias, agita-se no seio de ãgua e extrai-se com acetato de etilo, Purifica-se o produto bruto por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de meti 1 eno/metanol (97:3) , Obtêm-se 58% do rendimento teórico de éster metílico da N-Z^-ft-butoxícarbonil)-N-Zm-f/N-ft-bu toxi ca rboni 1 )-3-Zp-Cti?ocarbamoT 1 ) -fe-39 n i lj - D L - a 1 a n i U ~am i n oj - b e η z ο ί 17 - L - a 1 a η i -3 - (1 - n a f t i 1) -alanina (epímeros a 1:1). P. F. 131°C (com decompoção ). EM: 826 (M+H)+.
g) Dissolve-se a tioamida preparada em f) em 30 ml de acetona, trata-se com 0,6 ml de iodeto de metilo e aquece-se sob refluxo durante 3 horas, Apõs filtração e concentração, precipita-se 0 produto por adição de éter. Obtém-se 75% do rendimento teorico de iodidrato do éster metílico da N-/’3-(t-butoxicarbonil)-N-/m-/7^-( t-but oxicarboni1)-S-Zp-Zlmetiltio)-formimidoil7-fenilJ-DL-alanil7-aminQ7-benzoí],7-L-alanil7-3-(1-nafti1)-L-alanina (epímeros a 1:1). P, F. 162°-163°C após recristalização em éter. EM: 840 (M+H)+,
h) Trata-se uma solução de 180 mg de iodidrato de tioimi dato de metilo preparado na alínea f) em 30 ml de metanol com 36 mg de acetato de amónio e aquece-se ã temperatura de 60°C durante 5 horas, Adõs arrefecimento e filtração, precipita-se 0 produto bruto com éter. Obtêm-se 71% do rendimento teórico de iodidra_ to do ester metílico da N -ZN-Zm - /73 - (p -am i d i n0f e η i 1 )-N-(^t-butoxicarbonil)-DL-alani(7~amin^-benzoílJ7-3- (t-butox i carboni l)-L-alaniU-3-(l-naftil)-L-alan ina (epímeros a 1:1), P. F. 170°—171°C (com decomposição) após recristalização em éter. ME: 809 (M+H) + .·
i) Utilizando uma técnica similar ã da alínea b) , obtem-se por saponificação alcalina do produto preparado na alínea h) 94% do rendimento teórico de Ντ/Ν-/πι-£/3-(p-amidinofenil)-N-(t -butoxicarbonil)-DL-alanií7-amino^/ -benzoílJ-3-(t-butoxi carboni! )-L-alaniL7~3-(l-nafti1)-L-alanina /epímeros na proporção de (1 : 1J^
P. F. 263°-265°C apos recristalização em ãgua,
EM: 795 (M+H)+,
Exemplo 34
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 33, por acidó 1 ise da N-/N-£rn-(p-amidinobenzamido]-benzo; V-3-(t-butoxicarbo ni 1 )-L-alani 1J-3-(1-nafti 1)-L-alanina obtêm-se 54% do rendimen to teórico do trifluoroacetao da N-ZN-Zm-(p-amidinobenzamido)-benzoÍL7-L-o(-asparti V-3-(1-nafti 1 )-L-a 1 anina . P, F. 130° (com decomposição) após recristalização em hexano, EM: 595 (M+H)+.
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Mediante uma reacção de acoplamento do ãcido 4-cianobenzÕico com o éster metílico da N-^N-Zm-aminobenzoíl)- 3 - (t - butoxi carboni l)-L-alanit7-3-(l-naftil)-L-alani na obtêm-se 56% do rendimento teórico do éster metíl/ co da N-/’3-(t-butoxicarbonil)-N-/m-(p-cianobenzamido)-benzoílJ-L-alaniL7-3-(1-naftil)-L-alanina, EM: 649 (M+H)+.
b) Mediante reacçao com enxofre, metilação e uma amonÓli se do produto preparado em a) obtêm-se 74% do rendimento teórico do iodidrato do éster metílico da N-/N-£m-(p-amidinobenzamido)-benzoTL7-3-(t-butoxicarboni 1)-L-al ani 1.7-3-(1-naf ti 1}-L-al ani na , P. F, 87° (com decomposição) após recristalização em hexano, EM: 666 (M+H)+:
c) Por saponificação alcalina da fase anterior obtém-se 34% do rendimento teórico de N-/N-Z*m-(p-ami'dinobenz£ mi do) -benzoTl_J-3-(jt-butoxi carboni 1 )-L-alanil7-3-(l-nafti 1)-L-alanina. P. F. 230°C (com decomposição), EM: 652 (M+H)+,
Exemplo 35
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 32, obtêm-se 268 mg de N-/m-/p-ami di nobenzami do)-benzoTl-^J-al ani na de P ,
F. 276° (com decoraoosição) , a partir de 579 mg do éster benzTlico da N-/m-áp-Z^-(benziloxicarbonil)-amidino7-benzamidq7-benzoTl7-B-a 1 ani na .
Para a preparação do éster inicial (P.F, 192°C) fazem-se reagir cloridrato do cloreto de p-amidinobenzoTlo, trifluoroacetato do éster benzTlico da m-ami nobenzoTl-jB-al anina e trietilamina, durante 20 horas a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C, no seio de tetra-hidrofurano, Trata-se depois a mistura com cloroformato de benzilo e trietilamina e a reacção prossegue durante 30 horas a uma temperatura compreendida entre
0° e 5°C
Exemplo 36
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 1, obtém-se o formato da N-Zrn-Z*( N-ami dinogl i ci 1 )-ami noj-benzoT 1_7-^J-a 1 ani na (2:1), a partir do éster benzTlico da N-/m-Z7*N-/N , N '-bis (jt-buto xicarbonil)-amidinoJ-gliciV-aminoJ-benzoíl^-^5- alanina,
EM: 308 (33,M+H)+.
éster inicial /ΪΜ: 598 (4, M+H)J, obtém-se a partir da glicina e da N , N ' - b i s (t.-bu toxi carboni 1 ) - S-meti 1 i so ti u re i a via a N-/*N ,N 1-bi s (t-butoxi carboni 1 )-ami di no7-gl i cina e o trifluoroacetato do éster benzTlico da N-(m-aminobenzoT1)-ô-a1 anina.
Exemplo 37
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 1, a partir do éster benzTlico da N-Zm-Z’Ng-Z’(benziloxicarbonilJ-N2’(t-butoxicarboni 1 )-L-l isi lJ^-benzoTlJ-^-alanina obtém-se o formato da N-Zm-(L-1isi1amino)-benzoTIJ-^-a 1 anina, EM: 337 (7 , M+H)'.
composto inicial ZEM: 661 (7, M+H)7 obtêm-se a partir do éster de hidroxissuccinimida da Ng-(benz i 1 oxi carbonΐ 1 )-^“((t-b^ toxicarboni1)-L-lisina e do éster benzTlico da N-(m-aminobenzoTl ) -JJ-al ani na no seio de tetra-hidrofurano em ebulição, /
Exemplo 38
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 1, a partir do éster benzílico da DL-N-/m-/5-(l-j;-butoxiformamido)-valerami dq7-benzoi 17-3-feni 1-^J-al ani na obtém-se 0 formato da DL-N-/m- ( 5-ami nova 1 erami do) -benzoí 17-3-feni 1-JB-al ani na (2:1), EM:384 (100, M + H).
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Esterifica-se 0 acido DL-3-amino-3-feni1propiónico com álcool benzílico e acido p-tolueno-sulfónico para se obter 0 p-tolueno-sulfato do éster benzílico do acido DL-3-amino-3-feni1propiónico, EM: 164 (23, M-CyH?).
b) Submete-se 0 acido 5-/1 -(jt-butoxi )1-formamidoJ7-val êri co a uma reacção de acoplamento com 0 acido m-aminobenzõi_ co obtendo-se 0 acido m-/5-(1 -t_-bu tox i formami do)-va 1 eramidq7-benzÓico (P. F. 188°C) e faz-se reagir este ΰ}_ timo com 0 p-tolueno-sulfonato do éster benzílico do acido 3-amino-3-feni1propiÓnico obtendo-se 0 éster ben zílico da DL-N-/m-/5 -(l-^t-butoxiformamido)-valeramido<7-benzoí lJ-3-feni 1-JJ-a 1 ani na , EM 574 ( 1 7 , M+H),
Exemplo 39
Utilizando uma técnica similar â do Exemplo 1, a partir do éster t-butílico da N-/3-/5-(1-t-butoxi formami do )-vai erami -44doJ-4-cl orobenzoil/-JI-al ani na obtém-se o formato da N-/3-(5-ami_ nova 1 erami do)-4-cl orobenzoí 1.7-^f-a 1 ani na (2:1), P. F. 184°-186°C.
Para a preparação do composto inicial submeteu-se a uma reacção e acoplamento o ácido 5-/Ί - (t-butoxif ormamido7-val êri co e o ácido 3-amino-clorobenzõico para se obter o ácido 3-/5-(1-t-butoxiformamido)-vaieramidq7-4-clorobenzõico, (P, F, 203°C) e submete-se este ultimo a uma reacção de acoplamento com o éster jt-butílico da ^-alanina para se obter o éster t-butílico da N-/3-/5-(1 -jt-butoxi formamido)-valeramido/-4-clorobenzoi V-/ -ala nina. EM: 498 (60, M+H).
Exemplo 40
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 1, a partir do éster benzílico da N-/3-/5-(l-£-butoxiformamido)valeramidq7-p-tol uoi l_/-^-al ani na obtêm-se a N-/3-(4-aminovaleramido)-p-to1 uoi V-^- a 1 a ni na sob a forma de hidrato (2:1). P, F. 212°-213°C,
Para a preparação do composto inicial submeteu-se a uma reacção de acoplamento o ácido 5-/1 - (jt-butoxi f ormamido7-va 1 êri co e o ácido 3-amino-p-to 1uico para se obter o ácido 3-/5-(l-t-butoxi formami do)-va1erami doj-p-tolui co (P, F, 212°C) e submete-se este ultimo a uma reacção de acoplamento com o éster benzílico da ^-alanina para se obter o éster benzílico da N-/3-/5- (1 -t-butoxi formam! do)- vai erami doj-p-tol ui V-/ -a 1ani na,
P. F. 1120-n3°C.
Exemplo 41
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 1, a partir da DL-N-/m-/3-( 1 -1-butoxiformam ido)-valerami d oJ-benzoT37-3-(5-indani 1 ) -p-a1anina obtém-se o trifluoroacetato da DL-N-/m-(5-aminovaleramido)-benzoilj- 3-(5-indanil }-p>-alanina (2:3),
EM: 424 (36, M+H).
composto inicial, EM: 524 (87, M+H), obtém-se a partir do ácido m-/3-(1 -t-bu tox i f ormami do )-va 1 erami doJ7-benzõi co e do ácido /J-amiηο-5-indanopropiÕnico,
Exemplo 42
Utilizando uma técnica similar à do Exemplo 5, a partir do éster benzílico da N-/m-/trans-4-//*l-(benziloxi)-formamido.7-metiV-ciclo-hexanocarboxami d oj- benzoí υ-ρ -alanina obtém-se a N-/rn-/trans-4-(aminometi l)-ciclo-hexanocarboxami d o7-benzoí 1_7 ~p~ -alanina. P. F. 248°-249°C, composto inicial (P. F. 145°-146°C), obtêm-se mediante uma reacção de acoplamento do ácido trans-4-Zfl-(benziloxi)-formami doj-meti lj-ci cl o-hexanocarboxíl i co com o éster benzílico da N-(m-aminobenzoí1)-p-a1anina,
Exemplo 43
-γ
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 5, a partir do éster benzTlico da N-^m-^n-/*(benziloxi)-carboniV-amidino^-benzami do7-benzoi Tj-JJ-al ani na obtém-se a N-/m-(m-amidinobenzami do) - - benzoT V-JJ-a 1 an i na . P. F. 221°-223°C (com decomposição)
Para a preparação do composto inicial (P, F, 182°-183°C) submeteu-se a uma reacção de acoplamento o ãcido 3-cianobenzoico e o trif1uoroacetato do éster benzTlico da N-(m-aminobenzoil) -^-alanina obtendo-se o éster benzTlico da N-/m-(m-cianobenzami do) - be η ζ ο T V-j$-a 1 anina , EM: 428 (100 M+H) e converte-se este último composto, mediante uma reacção com sulfureto de hidrogénio e trietilamina no seio de piridina, no éster benzTlico da N-/m-/m-(tiocarbamoTl )-benzam i d o_7-benzoTl_7-JJ-alanina, P. F.1280-131°C. Faz-se reagir depois este último composto com iodeto de metilo no seio de acetona e depois com acetato de amonio no seio de metanol e trata-se com cloroformato de benzilo e trietilamina no seio de tetra-hidrofurano,
Exemplo 44
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 16, a partir da DL-N-fm-Z5-nE/Z)-2,3-bis(t-butoxicarbonil)-guanidin(i7-valerami doy-benzojlJ-3-( 5-i ndani 1 ) -^-a 1 ani na o formato de DL-N-/m-(S-guanidinovaleramidoJ-benzoTlJ-B-TS-indanil )-J0-alanina (2:1 ) , EM: 466 (100, M+H).
Ί-
Ο composto inicial obtêm-se a partir do trif1uoroaceta to da DL-N-/m-(5-aminova 1eramido)-benzoT-3-(5-indani1) -^-a1 a nina e da N , N'-bis-(t-butoxicarbonil)-5-meti1isotioureia,
Exemplo 45
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 5, a partir da N-Z/ni-Ze<-£l - benziloxi)-formamidq.7-p-toluamidQ7-fenil.7_aceti IJ-p-alanina por hidrogenação no seio de uma mistura de acido acético e metanol (1:1) obtêm-se a N-27m-(p<-amino-p-toluamido)-feniV-aceti17-B-alanina . EM: 356 ( 1 00 , M+H), composto inicial (P. F. 208°-210°C), pode preparar-se:
a) Mediante uma reacção de acoplamento entre o ãcido mnitrofeni1 acético e o éster benzTlico da ^-alanina obtêm-se o éster benzTlico da N-ZTm-nitrofenil)-aceti lJ-^-al a ni na , EM: 236 (6 , M-C 6 H 5 - C H 2 0) ;
b) Mediante hidrogenação do composto preparado em a) obtém-se a N-^m-ami nofeni 1 )-aceti IJ-^-al ani na , EM: 223, (100, M+H); e
c) Mediante acoplamento deste ultimo composto com o ãcido o(-/l-(benziloxi ) - formami d oj-p- tol u ico ,
Exemplo 46
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 16, a partir da N-/2-(benzi1oxi)-5-/5-(1-t-butoxiformamido)-va1eramido/-benzoi IJ-JJ-al ani na obtém-se a N-/5-( 5-ami nov a 1 er ami do)-2-(benzi 1 oxi )-benzoí XJ-fi-a} anina , apos uma reacçao de 2 horas.
P. F. 227°-228°C.
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Mediante uma reacçâo de acoplamento entre o ácido 5-/1 (t-butoxi )-f ormami do7-val êri co e o ácido 5-amino-salicílico obtém-se o ácido 5-/5-( 1 -t-butoxi formamj_ do )-vai erami do/-sal icil i co . P. F. 181°C,
b) A partir do composto preparado em a) obtém-se, mediaji te reacçao com brometo de benzilo e carbonato de potássio no seio de dimetilformamida, o /4-//4-(benzi1 ox i) -3-/( benz i 1 ox i) - carbon i l/-f en i 1J7-car bamoíl/-bu ti lj-carbamato de _t-butilo. P. F. 1O4°-1Q6°C,
c) Por saponificação com hidróxido de sódio em t-butanol obtêm-se, a partir do composto preparado em b), o ãci do 2-(benz i1ox i)-5-/5-( 1 -t-butoxi formam ido)-va1eramido7-benzóico. P. F. 133°-134°C,
d) 0 ácido preparado em c) submete-se a uma reacçao de acoplamento com o éter benzílico da ^-alanina obtendo-se o éster benzílico da N-/2 - (benz ΐ 1 ox i)_-5 -/5-(1/
-t-butoxiformamidoJ-valeramido^-benzoTl^ alanina .
P. F. 97°-99°C.
e) Saponifica-se o composto preparado em d) no seio de metanol com hidróxido de sódio, obtendo-se a N- Cí-(benzi 1oxi)-5-/^-(1 -t-butoxiformamido)-valerami d qJ -benzoT tf-JJ- alanina, EM: 514 (51 , M+H) .
Exemplo 47
Utilizando uma técnica similar à do Exemplo 16, a partir da N-/’2-(benziloxi)-5-2’5-Z’(E/Z)-N,N,-bis(t-butoxicarbonil)- guani d i no.7 - va 1 erami dq7-benzoí 1,7-J5-a 1 a ni na obtém-se a N-/2-(be£ zi 1 oxi ) - 5-(5-guani di nova 1 erami do) - benzoT IJ-JJ-a 1 an i na , P. F. 242°-245°C .
composto inicial /EM: 656 (32, M+H)7 obtêm-se a partir da Ν-/ΪΙ- ( 5 -ami no va 1 erami do ) - 2- ( ben z i 1 ox i)-benzoT 1J -^-a 1 an_i_ na (Exemplo 46) e da N , N 1-bi s (jt-bu toxi ca rboηΐ 1 )-S-metΐ 1 - i sot i o ureia.
Exemplo 48
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 16, a partir da N-/^-/^-/(E ou Z)-2,3-bis(t-butoxicarbonil)-guanidinq7-valeramidtj7-saliciloT L7-?- alanina obtêm-se a N- -(5-guanidinova 1 erami do)-sal i ci 1 oT]J-^-al ani na . P. F, ^260°C, EM: 366 (100, M+H),
-50.
composto inicial £?.F,>250°C; EM: 566 ( 28 , M + H)7 , obtém-se a partir da N-/’2-(benzi1oxi)-5Z5-Z~CE/Z]-N,N',bis(t;-butoxicarbonil)-guanidino7-valerami dç/-benzoí 1J7 -Ji-a 1 anina no etanol com hidrogénio e paládio sobre carvão.
Exemplo 49
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 5, a partir do éster benzílico da N-Zõf-Zp-Zh-Z^benziloxij-carbonil^-amidino7-benzami doJ-m-tol uoíl7“^-al ani na obtém-se a N ~Z*-(P -ami d i n£ benzami do )-m-to 1 uoí IJ-JJ-a 1 ani na . P. F. 286°C, composto inicial, (P. F. 157°C) pode Dreparar-se do seguinte modo:
a) Mediante uma reacção de acoplamento entre o ácidoo(-(1-t-butoxiformamido)-m-toluico e o éter benzílico da JJ-alanina obtém-se o éster benzílico da N-A-(l-jt-butoxi formami do )-m-tol uoí V-^-a 1 ani na , EM: 413 (4 , M+H).
b) A partir do composto preparado na alínea a) mediante reacção com o acido trif1uoroacético obtém-se o trifl uoroacetato do éster benzílico da N-. rc* -amino)-m-1 o 1u ο ί 1J -fi- alanina.
c) Faz-se reagir depois o composto preparado em b) primeiro com cloreto de p-amidinobenzòílo no ;séio de cio /
reto de metileno na presença de uma solução aquosa sa turada de hidrogenocarbonato de sodio e depois com cloroformato de benzilo na presença de uma solução de carbonato de sodio.
Exemplo 50
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 1, a partir do éster benzTlico da N-/ô<-/p-/N-/(benziloxi)-carbonil<7-amidinoj-benzami dqj-p-tol uoT V-^-al ani na obtém-se a N- #-(P -amidinobenzami do )-p-tol uoTlJ-j8-al ani na . P. F. ^ 300°C, EM. 369 (100, M+H).
composto inicial (P, F. 188°-192°C) pode preparar-se do seguinte modo:
a) Mediante uma reacção de acoplamento, entre o ãcidoo<
-(1-t-butoxiformamido)-p-to 1uico e o éster benzTlico da JJ-alanina, obtém-se o éster benzTlico da N-f*-(1-t-butoxi formamido)-p-toluoT 17/ -alanina. P, F.
Π 3°-l16°C .
b) A partir do composto preparado em a), mediante reacção com ãcido trifluoroacético obtem-se o trifluoroacetato do ester benzTlico da N-/(o(-ami no-p-tol uoTlJ7-φ-alanina.
c) Faz-se reagir o composto preparado em 6) inicialmente com cloreto de p-amidino-benzoílo e depois com cio formato de benzilo.
Exemplo 51
Em 10 ml de ácido trifluoroacêtico , agitou-se durante 1 hora 550 mg de N-Z*p-Zp-/Tl ,N ,N 1-tri s (t-butoxi carboni 1 )-ami dino<7-benzamidq7-benzoíli7-J$-al ani na . Evapora-se o dissolvente sob vazio, dissolve-se o resíduo em agua e evapora-se a solução novamente. Retoma-se o resíduo sõlidócom água e a justar-se com amoníacoo pH da suspensão até um valor compreendido entre 8 e 9, ApÕs agitação durante um curto período, filtra-se sob sucção os cris. tais da N-/p-(p-amidinobenzamido)-benzoí17-^-a1 a ηina , lavam-se com água e secam-se, P. F, ^>250°C. EM: 355 (21, M+H).
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Faz-se reagir o cloridrato do p-amidinobenzoato de me tilo com dicarbonato de di-t-butilo no seio de cloreto de metileno e de uma solução aquosa de carbonato de sodio, para se obter o p-£N-(t-butoxi carboni 1 )-ami_ dinoj-benzoato de metilo. P, F. 157°C,
b) Faz-se reagir o composto preparado em a) com dicarbonato de di-t-butilo e p-dimetilaminopiridina no seio de acetonitrilo obtendo-se o p-£(E/Z)-tri (Jt-but.çxi car bonil)-amidinoj-benzoato de metilo, P, F, 70°-73°C, ’3ί ·*
c) Saponifica-se o produto preparado em b) com uma solução metanõlica de hidróxido de sódio obtendo-se o ãcj_ do p-[(E/Z)-tri(t-butoxicarboni!)-amidino]-benzóico.
P. F. 157°C.
d) Faz-se reagir a N-( p-ami nobenzami do) ^-al ani na com ã]_ cool benzílico e ãcido p-tolueno-sulfónico para se o£ ter o éster benzílico da N-( p-ami nobenzami do) -J8-a 1 an£ na. P. F. 96°-97°C.
e) Mediante uma reacção de acoplamento do composto prep£ rado na alínea d) com o acido p-[(E/Z)-tris-(t-butox£ carboni1)-amidino]-benzõico obtém-se o éster benzílico da N-[P-[N , N , N 1 - tr i s] - (;t-bu tox i ca rboni 1 )-ami d i no] -benzamido]-benzoí1] -£-a1anina . P. F. 154°-165°C.
f) Por hidrogenação catalítica, a partir do composto pre parado na alínea e) obtém-se a N-[p-[p-[N,N,N'-tris(t-butoxicarbonil)-amidino]-benzamido]-benzoíl]-^-a 1 ani na. P. F. ]>160°C (com decomposição).
Exemplo 52
Mediante uma técnica similar ã do Exemplo 5, a partir do ester benzílico da N-[m-[2-[p-[[1-benzi1oxi)-formamido]-forminidoí1]-feni1]-acetamido]-benzoí1]-3-a1 anina obtém-se após 48 horas, a N-[m-[2-(p-amidinofeni1)-acetamido]-benzoíl]-3-a1 anina sob a forma de hidrato (1:1). P. F. 270°C (com decomposição)
composto inicial (P. F. 167°C) pode preparar-se do s£ guinte modo:
a) Submetem-se o acido p-cianofenΐ1 acético e o trifluoroacetato do éster benzTlico da N-(m-aminobenzoTl)-β-a 1 £ nina a uma reacção de acoplamento para se obter o éster benzTlico da N-/7n-/2-( p-ci anofenil)-acetamidó7-benzoTT7-^-alanina. P. F. 98°-99°C,
b) No seio de piridina converte-se o composto preparado em a), mediante reacção com sulfureto de hidrogénio e trietilamina, no éster benzTlico da N -/η-/^-/ρ -(t ΐ o c a£ bamoTl)-fenili7-acetamidQ7-benzoT - a 1 a n i n a ,
P. F. 163°C (com decomposição).
c) Faz-se reagir o composto preparado na alTnea b) com iodeto de metilo no seio de acetona e depois com aceta_ to de amónio no seio de metanol e finalmente com cloro formato de benzilo no seio de acetato de etilo e de uma solução saturada de carbonato de sódio,
Exemplo 53
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 5, a partir do éster benzTlico da N-/Tn-/-/I-/^benzi 1 oxi)-carboni l_7-4-pi peH di ni IJ-propionamido7-benzof V-^-a 1 anina obtêm-se a N-/m-£3-(4-p/ peri di ni 1 )-propi onami do/7-benzoTIJ-JJ-al anina sob a forma de um produto de solvatação de metanol (4:3), P, F, 153°C, após recris
-55-<
talização em metanol, composto inicial /EM: 572 (11,M+H)/, obtém-se mediaji te uma reacção de acoplamento entre o acido l-/(benziloxi)-carboni U-4-pi peri di nopropi óni co e o tri f 1 uoroa ceta to do éster bejn zílico da N-(m-aminobenzoí1)-B-a1anina.
Exemplo 54
Por uma técnica similar ã do Exemplo 16, a partir da N-/2-(benziloxi)-5-/p-/N-(_t-butoxicarbonil)-amidino/-benzamid(i7-benzoí l/-^$-al ani na obtém-se após 4 horas a N-/5-(p-amidinobenzamido)-2-(benzi1oxi)-benzoí 1/-^-a1anina sob a forma de hidrato (1:4). P. F. 215°-217°C apõs liofilização, composto inicial /P. F. ^>235°C (com decomposição)/ pode preparar-se do seguinte modo:
a) Faz-se reagir o ácido 5-amino-sa1icí1ico com dicarbona_ to de di-jt-butilo e trietilamina no seio de t-butanol e ãgua para se obter o ácido 5-(1-t-butoxiformamido)-salicílico. P. F. >270°C. EM: 253 (8,M).
b) Mediante reacção do composto preparado em a) com brometo de benzilo e carbonato de potássio no seio de acetona, obtém-se o 2-(õenzi1oxi)-5-(1-t-butoxiformami do)-benzoato de benzilo. P. F, 113°-115°C,
-56c) Saponifica-se o composto preparado na alínea 6] no seio de uma solução metanõlica de hidróxido de sódio, obtendo-se o acido 2-(benz i 1 oxi )-5-( l-t^-butoxi formami do)-benzóico. P. F. 1 360-1 390C.
d) Submete-se o composto preparado em c) a uma reacção de acoplamento com o éster metilico da jj-alanina obtendo-se assim o éster metilico da N-/*2~(benzi 1 oxi)-5-( 1-t-butoxi formami do)-benzoi IJ-j^-al ani na , P, F, 139°-141°C,
e) No seio do acido trif1uoroacético , a partir do composto preparado na alínea d) obtem-se o éster metilico da N-/*5-amino-2-(benziloxi)-benzoTl7 -jB-al an i na,
P. F. 80°-83°C.
f) Faz-se reagir o composto preparado na alínea e) com cio reto de p-amidinobenzoTlo e depois com dicarbonato de di-jt-butilo obtendo-se um éster metilico da N-/2-(benzilox i) - 5- Zp-/N- (t^-butoxi carbon i1)-ami d ino7-benzamidq7 -benzoi lJ-JJ-al ani na , P. F, >270°C (com decomposição), EM: 575 (14, M+H).
g) A saponificação do éster preparado na alTnea f) com uma solução de hidróxido de sódio em uma mistura de me tanol/tetra-hidrofurano permite a obtenção do composto inicial,
-51/Exemplo
Agitam-se durante 4 horas a uma temperatura de 20°c ,
173 mg de N-/4-(benzi 1oxi)- 3-fp-fN -( t-bu toxi ca rbonΐ 1 J-ami dino/-benzami dqj-benzoí 1.7-^-a lani na em 4 ml de ãcido fórmico, Evapo ra-se a mistura reaccional sob vazio, suspende-se o resíduo em ãgua e ajusta-se o pH para um valor compreendido entre 8 e 9 com amoníaco. ApÕs a agitação durante um curto período, filtra-se a mistura sob sucção, lava-se o resíduo com ãgua e seca-se ã temperatura de 50°C sob vazio, Obtém-se 136 mg de N-/3-(p-amidinobenzamido)-4-(benzi 1 oxi )-benzoí V-^3-al anína sob a forma de hidrato (1:1). P. F. >250°C, EM: 461 [41, M+H), composto inicial £? , F, >190°C [com decomposição); EM: 561 (29 , M+H)/, pode preparar-se a oartir do ãcido 3-amino-4-hidroxibenzõico utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 54 a partir dos compostos intermédios seguintes;
a) ãcido 3-(1 -t-bu tox i fo rmami do)-4-h.i droxi benzô ico ,
P. F. >185°C (com decomposição); EM: 197 (40, M-C^ h8J >
b) 4-( benzi 1 oxi )-3-( 1 -jt-bu toxi f ormamido)-benzoato de benzilo; EM: 433 (.3 , M) ;
c) acido 4-[benzi 1oxi)-3-(1-t-butoxíformamido)-benzÕico ;
P. F. 20Q°-201°C;
d) éster metílico da N-/4-[benzi1 οχΐ)-3-[V-t-butoxiforma-58-
mi do) -benzoTlJ ’£-alanina;
EM: 421 (58, M+H[;
e) ester metílico da N-23-ami no-4-(benzi'l oxi [-Benzoi -alanina. P. F. 121°-122°C, e
f) éster metílico da N-Z’4-(benziloxi]-3-/p^/N-/t-butoxicarbonilJ-amidinoJ-benzamido^-benzoTV -fi- a 1 a η ΐ n a .
P. F. j> 260°C (com decomposição], EM: 575 (21, M+H] ,
Exemplo 56
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 55, a partir da N-^3-Z’p_Z’N-(t-bu tox i ca rbonΐ 1 )-ami dinoj-benzamidq^-4-hi droxi benzoTlJ-jB-al anina obtém-se a N-^3-(p-amidino-benzamido)-4-hidroxibenzoilJ-^-alanina . P. F. 253°-255°C (com decomposição.
composto inical obtêm-se a partir do éster metílico da N-/4-(benzi loxi )-3-/p-/N-(t-butoxicarõoni 1 ]-amidinq7-benzamidct7-benzoT -alanina por hidrogenaçao catalTfica. utilizando paládio sobre carvão no seio de uma mistura de etanol/dimeti 1 formami da (2:1), obtendo-se o éster metTlico da N-Z5-/p-/N-(t-butoxicarbonil)-amidinoj- benzam idq7-4-hidroxibenzoTl7 -JB- a 1 a. nina £P. F. ^180°C (com decomposição); EM: 485 (78, M+H)7 e saponificação do ultimo composto numa solução metanólica de hidróxido de sódio.
Exemplo 57
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 55, a partir da N-[5-[p-[N-(t-butoxicarbonil)-amidino]-benzamido]-sali c i1oí1]-J3-alanina obtêm-se a N-[5-(p-amidinobenzamido)-sa1ici1oí1]-3-a1£ nina. P. F. 260°C. EM: >371 (8, M+H).
composto inicial [β. F. 189°-195°C (com decomposição)], obtém-se a partir do éster metílico da N-E2-(benziloxi)-5-[p-[N-(t-butoxicarbonil)-amidino]-benzamido]-benzoíl]-3-alanina por hidrogenação catalítica utilizando carvão sobre paládio no seio de dimeti1formamida, obtendo-se o éster metílico da N-[5-[p-[N-(t-butoxicarbonil)-amidino]-benzamido]-saliciloíl]-^-alanina.
(P. F. 177°-179°C) e saponificação do ultimo composto no seio de uma solução metanolica de hidróxido de sódio.
Exemplo p8
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 31, a partir da N-[m-[3-[1 -[(E ou Z)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)-amidido]-4-piperidini1]-propionamido]-benzoí1]-3-a 1 anina obtém-se o trifluoroacetato da N-[m-[3-(1 -ami d i ηο-4-ρ i peri d i n i1)-propionado]-benzoíl]-P-alanina (2:3). Ε. M. 390 ( 38 , M+H).
composto inicial [P. F. > 140°C (com decomposição], obtém-se a partir da N-[m-[3-(4-piperidini1)-propionamido]-benz o í 1 ] -3 -alanina e da N , N ' , - b i s (t-bu tox i ca rbon i 1 )-S-met i 1 - i so t i u_ re i a.
Exemplo 59
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 33, parte B), alínea h), faz-se reagir uma solução metanólica do iodidrato do éster metílico da 3-(t>butoxi carbonil ]-N-/m-£p-/1 - . (meti 11i o) - f ormimi doí 17-benzami dq7-benzoíl7-L-a 1 anina com acetato de amónio, Obtém-se 71% de rendimento do iodidrato do éster metílico da N-/m-(p-amidinobenzamido}-benzoí~\J-3-(t--but£ xicarboni1)-L-alanina sob a forma de um sólido incolor,
P. F. 118°-l20°C £põs recrista 1ização em uma mistura éter/éter i sopropíl i co . EM: 469 (M+l )+, composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Activa-se o ácido 4-cianobenzóico com 2-cloro-4,6-dime toxi-1 ,3 , 5-1riazina e N-meti 1morfo 1ina utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 1 e fazendo reagir depois com ácido 3-aminobenzóico no seio de dimeti 1formamida e diclorometano. Obtém-se o ácido n~(p-cianobenzamido) -benzÓico sob a forma de cristais incolores. Rendimento 70%, P, F, 267°C após recristalização numa mistura de acetato de etilo/acetonitrilo,
b) activa-se o ác i do m-( p-ci anobenzami do) -benzÓi co utilizar^ do uma técnica similar ã descrita antes na alínea a) e realiza-se depois uma reacção de acoplamento com o p-to 1ueno-sulfonato de H-Asp (OtBu)OMe em dimetilformamida ã temperatura ambiente. Obtém-se o ester metílico da 3-(jt-butoxicarbonil)-N-Zm-(p-cianobenzamido)-benzoílJ1-L-alanina sob a forma de cristais incolores, Rendimento 65%,
P. F. 83°-84°C apÕs recristalização em hexano,
c) Trata-se o nitrilo da alínea b) com sulfureto de hidro génio utilizando uma técnica similar ã descrita no Exem pio 33 parte b) f) , obtendo-se desse modo o éster metí1ico da 3-(t-butoxicarboni 1 )-N-/m-/p-(tiocarbamoi 1)-ben zamidq7-benzoíV-L-a1anina sob a forma de um solido ama relo. Rendimento 93%. P. F. 97°-99°C apÕs recristalização em hexano.
d) A reacção entre a tioamida da alínea c) e o iodeto de metilo realiza-se utilizando uma técnica similar ã de£ crita no Exemplo 33, parte b], alínea g), obtém-se o io drato de éster metílico da 3-(t-butoxicarbonil)-N-/m-/p-/1 -meti 1 tio) - f ormimidoí V-benzamidoJ-benzoí 17“L-a 1 ani na sob a forma de cristais amarelos, Rendimento 90%,
P. F. 167°-1690C, (com decomposição apÕs recristaliza ção em éter). EM: 500 (M+l )+
Exemplo 60
Durante 3 horas conserva-se em repouso ã temperatura am biente uma solução de iodidrato do éster metílico da N-/m-(p-amid i no-benzam i do)-benzoí l/-3 - (t-bu to x i ca rbon il )-L-a 1 an i na numa mi£ tura de diclorometano e ácido trifluoroacêtico, ApÕs eliminação do dissolvente e recristalização do resíduo em uma mistura de etanol/éter obtém-se o trif1uoroacetato do ácido (S)-3-/m-62-(p-amidinobenzamido)-benzamido.7-3-(metoxicarhonil)-propiõnico sob a forma de um sólido incolor. Rendimento 75%, P. F. 132°-134°C (com decomposição), EM: 413 (M+H)+,
Exemplo 61
Trata-se uma solução metanolica do iodrato do éster meti 1 i co da N- /m -(p-amidi nobenzami do)-benzoí 1J-3-(t-butoxi carboni 1)-L-a 1 ani na com uma solução IN de hidróxido de sódio, Deco£ ridas 3 horas ã temperatura ambiente, neutraliza-se a mistura com ãcido clorídrico IN. Filtra-se sob sucção o produto separ£ do, isto é, a N-/m-(p-amidinobenzamido)-benzoíV-3-(t-butoxicar boni1)-L-alanina e seca-se sob vazio elevado. Rendimento 75%. P. F. 218°-220°C. EM: 455 (M+H)+.
Exemplo 62
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 60, a partir da N-/m-(p-amidinobenzamido) -benzoí lJ-3-(t^-butoxi carboni 1 ) -L-alanina obtem-se o trif1uoroacetato da N-/m-(p-amTdinobenzamido)-benzoílJ-L-asparagina (1:2) sob a forma de um sólido incolor. Rendimento 80%. P. F, 107°-108°C (com decomposição) — __ _ + apos recristalização em eter. EM: 399 (M+l) .
Exemplo 63
A amonõlise do ãcido (S)-3-/m-(p-amidinobenzamido)-ben-63-,
zami do_7-3 - (metoxi ca r boni 1 )-prop i õn i co em uma mistura de solução de amonTaco/metanol dã, apõs eliminação do dissolvente, o ãcido (S)-3-/m- (p-amidinobenzamido)-benzamidq7-3-(aminocarbonil)-propiõnico sob a forma de um sólido incolor. Rendimento 50%.
P. F. 248°-249°C (com decomposição) apõs recris ta 1ização em metanol.
Exemplo 64
A reacção de acoplamento do éster jt-butilico da N-/N(m-ami nobenzoTl ) - 3- (t-butox i carbon il)-L-alan 11/-3 - feni 1-L-a 1anina com o ãcido 1-amidino-4-piperidinocarboxi1ico realiza-se utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 33 B) a) na presen. ça do cloridrato de piridinio. Apõs o processamento usual tr£ ta-se o produto resultante, uma vez com uma mistura de ãcido trj_ fl uoroacético/diclorometano, obtendo-se deste modo, apÓs evapo ração do dissolvente e recristalização em uma mistura de metanol/ /acetato de etilo, o trif1uoroacetato de N-/N-/m-(l-amidino-4-piperidinocarboxamidoi-benzoTlJ-L-ô(-asparti l/-3-feni 1-L-alanina sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento 11% (das duas fases). P. F. 150°C. EM: 553 (M+H)+.
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
mediante uma reacção de acoplamento do ãcido 3-aminoben zõico com H-Asp(0tBu)-Phe-0tBu (composto obtido mediante e condensação de Ζ-Asp(OtBu)-OH com H-Phe-OtBu seguida de hidrogenÕ lise) utilizando a técnica descrita no Exemplo 59 a), obtém-se
ο éster t-butTlico da N-[-(m-aminobenzoil)-3-(t-butoxicarboni1) -L-alani1]-3-feni1-L-alanina. EM: 512 (M+l)+.
Exemplo 65
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 60, por acidolise do iodidrato do éster t-butTlico da N-[N-[m-[2-(p-amj_ dinofenil)-acetamido]-benzoTl]-3-(t.-butoxicarbonil)-L-alanil]-3-feni1 -L-a 1 anina (1:1) obtém-se o trifluoroacetato da N-[N-[m-[2-(p-amidinofenil)-acetamido]-benzoTl]-L-</-aspartil]-3-fenil-L-alanina sob a forma de um sólido de cor bege. Rendimento 51%. P. F. 160°C, (com decomposição, após recrista1ização em uma mistura de acetato de eti1 o/hexano) . EM: 560 (M+l) + .
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) A reacção de acoplamento do éster t-butTlico da N-[N-(m-aminobenzoTl)-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil]-3-feni1-L-alanina (Exemplo 64) com o ãcido 4-cianofenilacético utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 33, parte B), alTnea a), permite a obtenção do éster t-butTlico da N-[3-(t-butoxicarbonil)-N-[m-[2-(p-cianofenil)-acetamido]-benzoTl]-L-alanil]-3-fenil-L-alanina. Rendimento:
: 64%. P. F. 90°C após recristalização numa mistura de acetato de eti1 o/hexano . EM: 655 (M + l) + .
b) Mediante tionação do produto preparado na alTnea a) de acordo com a técnica descrita no Exemplo 33 B) f), ob-6 5 tem-se o éster jt-butílico da N-/3-(_t-butoxi carboni 1)-N- / m - Z2 -£p -1 i o c a r b a m ο T 1 ) - f e n i 1/- a c e t a m i d oj - b e η z ο T 1J7 - L - a 1 £ ni lJ-3-feni1-L-alanina sob a forma de cristais amarelos. Rendimento: 78%. P. F, 9 9°C com decomposição após recristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano, EM: 689 (M+l)+.
c) Por metilação do produto preparado na alTnea b), utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 33, parte B) , alTnea g), obtém-se o iodidrato do éster t-butílico da N-/3-(t-butoxi carboni 1 ) -N-/m-/2-/p-/l - (metil tio ) -formi midoTl7-fenil7-acetamidQ7-benzoTlJ-L-alanTV-3-fenil-L-alanina. Rendimento: 77%, P, F. 115°C com decomposição apos recrista 1ização em uma mistura de acetato de etilo/hexano. EM: 703 (Μ +1) + ,
d) A amonÕlise do produto preparado na alínea c) utilizan do uma técnica similar ã do Exemplo 33, parte B), alTnea h), da o iodidrato do éster t-butílico da N-/N-/m-2*2-(p-ami dinofen i 1 )-acetamidoJ-benzoT !J-3-( t-bu toxi car boni1)-L-a1aniV-3-feni1-L-alanina, Rendimento: 89%,
P. F. 125°C (com decomposição) após recristalização na mistura de acetato de etilo/hexano. EM: 672 (M+l)+,
Exemplo A
Utilizando uma técnica convencional pode utilizar-se per se um composto de formula geral I como ingrediente activo na prepa
66ração de comprimidos com a composição seguinte:
Por comprimido
| Ingrediente activo | 200 | mg |
| Celulose microcristalina | 155 | mg |
| Amido de milho | 25 | mg |
| Talco | 25 | mg |
| HidroxipropiImetilcelulose | 20 | mg |
| 425 | mg |
Exemplo B
Utilizando um método convencional pode utilízar-se um
| composto de fórmula geral I per se como ingrediente activo | ||
| preparaçao de capsulas com a composição | seguinte: | |
| Por capsula | ||
| Ingrediente activo | 1 00,0 | mg |
| Amido de mi 1ho | 20,0 | mg |
| Lactose | 95 ,Q | mg |
| Talco | 4,5 | mg |
| Estearato de magnésio | ' 0,5 | mg |
| 220,0 | mg |
Claims (18)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral ^-CONH-(CH2) t (CH2)0-1_CONH_CH_CH2COOHr.R.na qualR-^ representa um grupo ch2nh2 (r-4;ou um grupo de fórmula geral -C(H,Ra)-(CH2)n-NH-Rb (R-l),-(T)1_0-C6H4-CH2NH-Rc (R-2) (R-2), (T)1_o-C6H4_{NH)1_o-C(NH)NH2 (R-3) ou em que ιR representa um átomo de hidrogénio, um grupo NHO ou-NHCOO-alquilo C^_4 ou um grupo de fórmula geral -NH-Z ou -NHCOCH2N(Υ)-CH2CH2NH-Y em que Z representa um grupo benziloxicarbonilo e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo butiloxi terc.-carbonilo ou benziloxicarbonilo representado pelo símbolo Z e n representa um número inteiro de 1 a 6 ou R representa um átomo de hidrogénio e n representa zero; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amidino ou-C(NH)-(CH2)q_3-CH3;T representa um grupo -CHg- ou -CH=CH- ou um grupo de fórmula geral -C(H,R^)-CH2~ na qual R^ tem o significado definido antes para o símbolo ou representa um grupo -NHCO-fenilo, -NHCO-fenileno-Ng ou -NHSOg-arilo; e Rc e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo amidino;r2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, um grupo CHg , OCHg , N02, NHg , -NHCO-fenileno-COOH ou -NHCO (CHg)^_4~COOH ou um grupo de fórmula geral OR^, -CH2-CH2ORh, -Ch’2CH2OCH2CH2ORh ou -CH2COORh em que Rh representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; eRg representa um átomo de hidrogénio, um grupo -CONHg ou arilo ou um grupo de fórmula geral -COR^ ou -COOR^ em que R^ representa o resto de um ácido oZ-aminocar/-69boxílico ligado via o grupo amino ou de um seu éster ou amida; e R reoresenta um átomo de hidrogénio ou um g grupo alquilo inferior, bem como dos seus hidratos ou produtos de solvatação e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se cindir(em) grupo(s) éster e/ou grupo(s) protector (es) dos radicais amino, amidino ou guanidino de um composto de fórmula geralR -CONH-(CH2)q_1 (CHnte .-CONH-CH-CH„COOR. 2 U-i | z 4II na qualR^l representa um grupo de fórmula R-4 ou um grupo de fórmula geral R-l, R-2, R-3 ou R-5 com os significados definidos antes e comportando, eventualmente, sob a forma protegida um grupo amino, amidino ou guanidino;R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo éster facilmente eliminável; eR2 e R^ têm os significados definidos antes, comportando a molécula, pelo menos, um grupo éster ou um grupo amino, amidino ou guanidino protegido facilmente elimináveis , de se modificar, eventualmente, sob o ponto de vista funcional, um grupo reactivo presente no radical representado pelo símbolo R^ e de se converter, eventualmente, um composto de fórmula-70geral I em um sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico ou de se converter um sal de um composto de fórmula geral I em uma base ou um ãcido livres.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de composto de fórmula geral na qualR representa um grupo de fórmula geral geral _L 3R-l, R-2 ou R-3 definido antes;R„ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo Λ 3 ou um grupo -CH^, -OCH^-NC^,-NH2, -NHCO-fenileno-COOH ou -NHCO(CH ) -COOH; eR_ representa um átomo de hidrogénio, um grupo-CONH2 ou um grupo de fórmula geral -CORi na qual Ri representa o resto de um ãcido cC-aminocarboxílico ligado via o grupo amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3.- Processo de acordo com a reivindicaçãc paração de compostos de fórmula geral I na qual R^1, para a prerepresenta um ί-71grupo de fórmula geral R-l com o significado definido antes na rei_ vindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo (amino ou guanidino) - (CH?) ]__-y ou ° grupo de fórmula geral R-CO- representa um resto ácido de arginina, ornitina, N^-butiloxi ter.-carbonilo-arginina ou N^-butiloxi ter.-carbonilo--ornitina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um resto R-2ccm o significado definido antes na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preoaração de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo (amino ou guanidino)-(m ou p)-tolilo ou °C-amino-p-tolilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um resto R-3 com o significado definido antes na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula R^-CO- representa um grupo 3-(p-amidinofenil)-DL-alanilo ou p-amidinobenzoilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um resto R-4, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um resto de fórmula geral R-5, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo carboxiisobutilidenoaminocarbonilo, 2-carboxifenilaminocarbonilo ou 1-car boxi-2-(1-nafti 1)-etilidenoaminocarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 12, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo -CH^, -OCH3 ou -NC^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13, - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de:N-/· m-(L-arginilamino)-benzoil J- -alanina , formato de N-/ m-(L-arginilamino)-benzoil J- β-alanina, formato de N-/- 3-(L-arginilamino)-p-anisoil J- β-alanina, formato de N-/- 3-(L-arginilamino)-p-toluoil J- P-alanina, N-/· m- (6-amino-hexanamido) -benzoil J- -alanina ,N-/ m-(fi -alanilamino)-benzoil_J- p-alanina,N-/- m- (8-aminooctanamido) - benzoil J- β - alanina ,N-/~ m-(5-aminovaleramido)-benzoil J- β-alanina,N-/” m-(6-guanidino-hexanamido)-benzoil J- β -alanina ,N-/ m-( 8-guanidinooctanamido)-benzoil J- fà-alanina ,N-/ m-/~ (N-amidino--alanil)-amino _7~benzoi 1 J- β -alanina , Acetato de η-Ζ’Ν-/' m-(L-arginilamino)-benzoil J-E- ct-aspartil_/-L-valina, formato de N-/~ 3-(6-amino-hexanamido)-5-nitrobenzoil β-alanina,N-/ 5-(6-amino-hexariamido)-2-clorobenzoil J- -alanina,N-/5-( β -alanilamino)-2-nitrobenzoi 1 }- P> -alanina ,N-/ 3- (6-guanidino-hexanamido) - 5-nitrobenzoil β-alanina,N-/” 5-< 6-guanidino-hexanamido)-2-clorobenzoil J- β-alanina, / m-(Boc-Arg-NH)-benzoil /-Asp-Val,N-/” m-(7-amino-heptanamido)-benzoil J- β -alanina,N-/ m-I5-guanidinovaleramido)-benzoilβ -alanina,N-/ m-(7-guanidino-heptanamido)-benzoil J- β -alanina,N-/· m- (4-guanidinobutiramido) -benzoil _7-β -alanina ,N-/-m-(4-aminobutiramido)-benzoil J-$> -alanina, acetato de N-/ m-// (S) -N^-(t-butoxicarbonil) -L-ornitil J-amino /-benzoil J- (5-alanina, farmato de N-/ m-(L-ornitilamino)-benzoil J- P -alanina, trifluoroacetato de N-/ 5-(β -alanilamino)-antraniloil J-P-alanina, formato de N-/ m-/ (N-amidinoglicil)-amino /-benzoil J- (3 -alanina, formato de N-/ m- (L-lisilamino) -benzoil /- P -alanina, formato de DL-N-/ m-(5-aminovaleramido)-benzoil /-3-fenil- β-alanina formato de N-/ 3-(5-aminovaleramido)-4-clorobenzoil ]- β-alanina,N-/ 3-(5-aminovaleramido)-p-toluoil /-£» -alanina, ί *3» trif luoroacetato de DL-N-/ m- (5-aminovaleramido)'-benzoil J-3-(5-indanil)- 0 -alanina, formato de DL-N-/- m-(5-guanidinovaleramido)-benzoil 7-3- (5-indanil) - ¢) - alanina,N-/” 5-(5-aminovaleramido)-2-(benziloxi)-benzoil 7-P>-alanina, N-/~ 2-(benziloxi)-5-(5-guanidinovaleramido)-benzoil J- β -alanina eN-/ 5-(5-guanidinovaleramido)-saliciloil J- β-alanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 14.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de:N-/” m- ( ci-amino-p-toluamido) -benzoil 7“ β-alanina,N-/ m-(Ck-guanidino-p-toluamido)-benzoil J- β -alanina,N-7 m-( α-amino-m-toluamino)-benzoil 7~β -alanina,N-/· m-( oí-guanidino-m-toluamido)-benzoil J- β -alanina,N-/* m-/ 2- ( OC-amino-p-tolil)-acetamido 7_benzoil ]- β -alanina, trif luoroacetato de N-/ N-/ m-/ 2-(p-amidinofenil)-acetamido 7_benzoil _/-L-oú-aspartil _7-3-fenil-L-alanina eN-/y m-( ct-amino-p-toluamido)-fenil 7-acetil J- β -alanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15.-15.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de:acetato de N-/ m-/Z 3- (p-amidinof enil) -DL-alanil _/-amino }-benzoil J- β-alanina, trifluoroacetato de N-/ N-/ m-/Y 3-(p-amidinofenil)-DLalanil _/-amino _/-benzoil _/-L-a( -aspartil J7-3-(1-naftil) -L-(alanina, trif luoroacetato de N-/ N-/ m-(p-amidinobenzamido)-benzoil_7· -L- «Λ-aspartir J-3- (1-naftil) -L-alanina,N-/- m-(p-amidinobenzamido)-benzoil J- β-alanina, iodato do éster metílico da N-/-m-(p-amidinobenzamido) benzoil J~3-(t-butoxicarbonil)-L-alanina.trifluoroacetato do ácido (5)-3-/- m-(p-amidinobenzamido)-benzamido_/-3-(metoxicarbonil)-propiõnico,N-/” m-(p-amidinobenzamido)-benzoil _/-3-(t-butoxicarbonil) -L-alanina, trifluoroacetato de N-/ m-(p-amidinobenzamido)-benzoil J-L-asparagina, ácido (S)-3-/ m-(p-amidinobenzamido)-benzamido J-3-(aminocarbonil)-propiõnico,N-/~ m-(m-amidinobenzamido)-benzoil J- <3 -alanina ,N-/** - (p-amidinobenzamido)-m-toluoil J- P-alanina,N-/~o.- (p-amidinobenzamido) -p-toluoil j- í1 -alanina ,N-/” m-/· 2-(p-amidinof enil)-acetamido ./-benzoil J- (3 -alanina , N-/· 5-(p-amidinobenzamido)-2-(benziloxi )-benzoil _/- -alanina,Ν'-/ 3-(p-amidinobenzamido)-4-(benziloxi) -benzoil J- 6 -alaninaN-/” 3-(p-amidinobenzamido)-4-hidroxibènzoil /-^-alanina,N-f 5-(p-amidinobenzamido)-saliciloil J- β-alanina eN-/· p- (p-amidinobenzamido) -benzoil f -alanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 16.-· Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de N-/ m-/~ trans-4-(aminometil)-ciclo-hexanocarboxamido ./-benzoil J- (3 -alanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 17. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de trif luoroacetato de N-/ N-/ m-(l-amidino-4-piperidinocarboxamida)-benzoil τ’-L--aspartil /-3-fenil-L-alanina,N-/“ m-/- 3-(4-piperidinil)-propionamido ./-benzoil /-P -alanina e trif luoroacetato de N-/ m-/ 3-(l-amidino-4-piperidinil)-propionamido ^-benzoil J- P-alanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 18. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o controlo ou prevenção de tromboses, derra mes cerebrais, enfartes do miocãrdio, arteriosclerose ou inflamações ou para o tratamento de carcinomas, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidadé eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu hidrato ou produto de solvatação ou sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico, com um veículo ou adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH454388 | 1988-12-08 | ||
| CH370389 | 1989-10-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT92513A PT92513A (pt) | 1990-06-29 |
| PT92513B true PT92513B (pt) | 1995-08-09 |
Family
ID=25693661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT92513A PT92513B (pt) | 1988-12-08 | 1989-12-07 | Processo para a preparacao de novos derivados do acido benzoico e do acido fenilacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5039805A (pt) |
| EP (1) | EP0372486B1 (pt) |
| JP (1) | JPH0610179B2 (pt) |
| AR (1) | AR247198A1 (pt) |
| AT (1) | ATE106389T1 (pt) |
| AU (1) | AU648751B2 (pt) |
| CA (1) | CA2004127C (pt) |
| DE (1) | DE58907773D1 (pt) |
| DK (1) | DK171888B1 (pt) |
| ES (1) | ES2054995T3 (pt) |
| FI (1) | FI895860A0 (pt) |
| HU (1) | HU206192B (pt) |
| IE (1) | IE64407B1 (pt) |
| IL (1) | IL92518A (pt) |
| MC (1) | MC2077A1 (pt) |
| NO (1) | NO894919L (pt) |
| NZ (1) | NZ231607A (pt) |
| PT (1) | PT92513B (pt) |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2008116C (en) * | 1989-02-23 | 2001-11-20 | Thomas Weller | Glycine derivatives |
| US5273982A (en) * | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acetic acid derivatives |
| US5281623A (en) * | 1990-08-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | Method for treating inflammation |
| US5264420A (en) * | 1990-09-27 | 1993-11-23 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| NZ239876A (en) * | 1990-09-27 | 1993-12-23 | Merck & Co Inc | Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof. |
| US5736122A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
| DE69230525T2 (de) * | 1991-02-08 | 2000-06-21 | Diatide, Inc. | Technetium-99m markierte Polypeptide zur Bildformung |
| US5645815A (en) | 1991-02-08 | 1997-07-08 | Diatide, Inc. | Radiolabled compounds for thrombus imaging |
| DK0574545T3 (da) * | 1991-03-06 | 1995-01-30 | Searle & Co | Phenylamidinderivater som blodpladeaggregationsinhibitorer |
| US5545658A (en) * | 1991-03-26 | 1996-08-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Amino acid derivatives |
| RU2097378C1 (ru) * | 1991-03-26 | 1997-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ |
| US5321034A (en) * | 1991-05-07 | 1994-06-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| WO1992019595A1 (en) * | 1991-05-07 | 1992-11-12 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| DK0513675T3 (da) * | 1991-05-13 | 1996-09-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hidtil ukendt peptidforbindelse samt fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| US5220050A (en) * | 1991-05-17 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| EP0593603B1 (en) * | 1991-06-28 | 2002-11-20 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5254573A (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-19 | Monsanto Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| US5625093A (en) * | 1991-10-15 | 1997-04-29 | G. D. Searle & Co. | Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| CA2115848A1 (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-16 | Philippe Roger Bovy | Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| US5239113A (en) * | 1991-10-15 | 1993-08-24 | Monsanto Company | Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof |
| US5250679A (en) * | 1991-10-18 | 1993-10-05 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor |
| US5674863A (en) * | 1991-10-18 | 1997-10-07 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor |
| US5272158A (en) * | 1991-10-29 | 1993-12-21 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5389631A (en) * | 1991-10-29 | 1995-02-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| EP0617705B1 (en) * | 1991-11-22 | 1997-09-24 | Yeda Research And Development Company, Ltd. | Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
| US5250564A (en) * | 1991-12-12 | 1993-10-05 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Aromatic peptidomimetics |
| US5441974A (en) * | 1991-12-13 | 1995-08-15 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidines lactones useful as platelet aggregation inhibitors |
| US5424334A (en) * | 1991-12-19 | 1995-06-13 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
| US5227490A (en) * | 1992-02-21 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| HUT63609A (en) * | 1992-03-10 | 1993-09-28 | Sandoz Ag | Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| DE4212304A1 (de) * | 1992-04-13 | 1993-10-14 | Cassella Ag | Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| KR940005271A (ko) * | 1992-04-28 | 1994-03-21 | 디터 라우딘, 게르하르트 후버 | 표지된 피브리노겐 수용체 길항제, 이의 용도 및 이의 제조방법 |
| US5968476A (en) * | 1992-05-21 | 1999-10-19 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
| US5504106A (en) * | 1992-06-25 | 1996-04-02 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors |
| US5478945A (en) * | 1992-07-15 | 1995-12-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazoline derivatives |
| US5340798A (en) * | 1992-10-14 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5559127A (en) * | 1992-10-14 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5358956A (en) * | 1992-10-14 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| AU674553B2 (en) * | 1992-10-14 | 1997-01-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| AU675689B2 (en) * | 1992-12-01 | 1997-02-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| DE4241632A1 (de) * | 1992-12-10 | 1994-06-16 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5314902A (en) * | 1993-01-27 | 1994-05-24 | Monsanto Company | Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| US5409939A (en) * | 1993-02-12 | 1995-04-25 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidine thio derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| US6268380B1 (en) | 1993-02-19 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| WO1994020457A1 (en) * | 1993-03-02 | 1994-09-15 | G.D. Searle & Co. | N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| TW301607B (pt) * | 1993-03-09 | 1997-04-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| HUT72088A (en) * | 1993-03-29 | 1996-03-28 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| WO1994022835A2 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors |
| US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
| US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| US5441952A (en) * | 1993-04-05 | 1995-08-15 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| AU7102394A (en) * | 1993-06-09 | 1995-01-03 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5612355A (en) * | 1993-06-23 | 1997-03-18 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors |
| US5463011A (en) * | 1993-06-28 | 1995-10-31 | Zeneca Limited | Acid derivatives |
| GB9313268D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9313285D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Acid derivatives |
| US6137002A (en) * | 1993-07-22 | 2000-10-24 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
| US6448269B1 (en) | 1993-07-22 | 2002-09-10 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
| US5731324A (en) * | 1993-07-22 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
| IL110172A (en) * | 1993-07-22 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them |
| US5397791A (en) * | 1993-08-09 | 1995-03-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5446056A (en) * | 1993-11-24 | 1995-08-29 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists |
| US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
| US5523302A (en) * | 1993-11-24 | 1996-06-04 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
| SI0656348T1 (en) * | 1993-12-03 | 2000-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aceric acid derivatives as medicaments |
| US5563158A (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
| US5821241A (en) * | 1994-02-22 | 1998-10-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| US6387880B1 (en) | 1994-10-24 | 2002-05-14 | G.D. Searle & Co. | Transdermal N-[N-[5-[4-(aminoiminomethly)phenyl]-1-oxopentyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalainine or its esters and their pharmaceutically acceptable salts |
| WO1996013497A1 (fr) * | 1994-11-01 | 1996-05-09 | Terumo Kabushiki Kaisha | Derive de tetrahydroisoquinoleine et preparation medicinale contenant ce derive |
| EP0799189A4 (en) * | 1994-12-13 | 1999-03-17 | Smithkline Beecham Corp | BICYCLIC FIBRINOGENIC ANTAGONISTS |
| US5900422A (en) * | 1994-12-22 | 1999-05-04 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
| EP0796098A4 (en) * | 1994-12-22 | 1998-04-29 | Smithkline Beecham Corp | FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US5719144A (en) * | 1995-02-22 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5811398A (en) * | 1995-04-11 | 1998-09-22 | G. D. Searle & Co. | Platelet aggregation inhibitors containing C-terminal aminergic side chain amino acid residues |
| ZA963391B (en) * | 1995-05-24 | 1997-10-29 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists. |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| US5792769A (en) * | 1995-09-29 | 1998-08-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Guanidino protease inhibitors |
| JPH11513686A (ja) * | 1995-10-19 | 1999-11-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 線維素原受容体拮抗薬 |
| US5789421A (en) * | 1995-10-26 | 1998-08-04 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist |
| PT883405E (pt) * | 1995-12-29 | 2004-06-30 | Dimensional Pharm Inc | Inibidores de amidino-protease |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5952306A (en) * | 1996-01-16 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
| US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| ES2179318T3 (es) * | 1996-03-29 | 2003-01-16 | Searle & Co | Derivados de acido cinamico y su uso como antagonistas de integrina. |
| ES2172780T3 (es) * | 1996-03-29 | 2002-10-01 | Searle & Co | Derivados de acido fenilpropanoico sustituidos en para como antagonistas de integrina. |
| EP1157985A1 (en) * | 1996-03-29 | 2001-11-28 | G.D. Searle & Co. | Para- substituted phenylene derivatives and their use as integrin antagonists |
| US5889023A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-30 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist |
| WO1998024760A1 (en) * | 1996-12-03 | 1998-06-11 | Graybill Todd L | Aminobenzenedicarboxylic acid-based combinatorial libraries |
| CA2274029A1 (en) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5945545A (en) * | 1996-12-13 | 1999-08-31 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US6444849B1 (en) | 1997-06-25 | 2002-09-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Amide derivatives |
| US6294549B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-09-25 | Merck & Co., Inc. | Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect |
| US6229011B1 (en) * | 1997-08-22 | 2001-05-08 | Hoffman-La Roche Inc. | N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors |
| US5872122A (en) * | 1997-10-16 | 1999-02-16 | Monsanto Company | Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation |
| AU1411499A (en) * | 1997-11-20 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
| US6191171B1 (en) | 1997-11-20 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
| EP2332522A3 (en) | 1998-03-19 | 2011-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method |
| US6037365A (en) * | 1998-09-25 | 2000-03-14 | G.D. Searle & Co. | Aminobenzamidinosuccinyl lactone derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation |
| AU2209800A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and radiation therapy as combination therapy in the treatment of neoplasia |
| RU2238265C2 (ru) | 1999-02-18 | 2004-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Фенилаланиноловые производные |
| DE60014588T2 (de) | 1999-02-18 | 2006-02-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thioamidderivate |
| US20020151595A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-10-17 | Ries Uwe Joerg | Carboxylic acid amides having antithrombotic activity |
| CA2436837A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Uwe-Joerg Ries | Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US20060127385A1 (en) * | 2002-12-06 | 2006-06-15 | The Trustees Of Boston University | Method for sustaining enos activity |
| WO2011048004A1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin e2 synthase-1 |
| EP2590634B1 (en) | 2010-07-09 | 2016-03-09 | BHV Pharma, Inc. | Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578079A (en) * | 1982-08-04 | 1986-03-25 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
| US4683291A (en) * | 1985-10-28 | 1987-07-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Platelet binding inhibitors |
| HU194913B (en) * | 1986-01-03 | 1988-03-28 | Innofinance Altalanos Innovaci | Process for producing novel gonadoliberin derivatives containing in the sixth position aromatic amino carboxylic acid and medical preparations containing these compounds |
| DE3642497A1 (de) * | 1986-12-12 | 1988-06-23 | Hoechst Ag | Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
-
1989
- 1989-11-24 US US07/440,949 patent/US5039805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-29 CA CA002004127A patent/CA2004127C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-01 NZ NZ231607A patent/NZ231607A/en unknown
- 1989-12-01 IL IL9251889A patent/IL92518A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 HU HU896350A patent/HU206192B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 AU AU45865/89A patent/AU648751B2/en not_active Ceased
- 1989-12-05 DE DE58907773T patent/DE58907773D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-05 EP EP89122396A patent/EP0372486B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-05 AT AT89122396T patent/ATE106389T1/de active
- 1989-12-05 MC MC892082A patent/MC2077A1/xx unknown
- 1989-12-05 ES ES89122396T patent/ES2054995T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 AR AR89315621A patent/AR247198A1/es active
- 1989-12-06 DK DK615389A patent/DK171888B1/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-07 NO NO89894919A patent/NO894919L/no unknown
- 1989-12-07 IE IE391889A patent/IE64407B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-07 PT PT92513A patent/PT92513B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-08 JP JP1320391A patent/JPH0610179B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-08 FI FI895860A patent/FI895860A0/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK615389D0 (da) | 1989-12-06 |
| DK615389A (da) | 1990-06-09 |
| AU648751B2 (en) | 1994-05-05 |
| AR247198A1 (es) | 1994-11-30 |
| IL92518A0 (en) | 1990-08-31 |
| NO894919L (no) | 1990-06-11 |
| NO894919D0 (no) | 1989-12-07 |
| JPH02223543A (ja) | 1990-09-05 |
| CA2004127A1 (en) | 1990-06-08 |
| ES2054995T3 (es) | 1994-08-16 |
| IE64407B1 (en) | 1995-08-09 |
| DE58907773D1 (de) | 1994-07-07 |
| NZ231607A (en) | 1992-05-26 |
| PT92513A (pt) | 1990-06-29 |
| EP0372486A3 (de) | 1991-06-12 |
| US5039805A (en) | 1991-08-13 |
| EP0372486A2 (de) | 1990-06-13 |
| FI895860A0 (fi) | 1989-12-08 |
| MC2077A1 (fr) | 1990-10-12 |
| HUT53068A (en) | 1990-09-28 |
| EP0372486B1 (de) | 1994-06-01 |
| HU896350D0 (en) | 1990-02-28 |
| IE893918L (en) | 1990-06-08 |
| HU206192B (en) | 1992-09-28 |
| AU4586589A (en) | 1990-11-01 |
| ATE106389T1 (de) | 1994-06-15 |
| JPH0610179B2 (ja) | 1994-02-09 |
| DK171888B1 (da) | 1997-08-04 |
| CA2004127C (en) | 2002-04-23 |
| IL92518A (en) | 1994-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT92513B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do acido benzoico e do acido fenilacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2501252B2 (ja) | 酢酸誘導体、その製造法、それを含む製薬調製剤、及びその製薬調製剤製造への利用 | |
| AU633872B2 (en) | Glycine derivatives | |
| US5430024A (en) | Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation | |
| US4618708A (en) | Amino acid derivative | |
| US4996358A (en) | Hydroxylamine bearing amino acid derivatives as collagenase inhibitors | |
| JP2000515493A (ja) | パラ―置換フェニレン誘導体 | |
| JPH09512010A (ja) | タキキニン拮抗薬 | |
| HUT54628A (en) | Process for producing inhibitors of acat and pharmaceutical preparatives containing such active substance | |
| HU218922B (hu) | Hidantoinszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| KR20140014081A (ko) | 아밀로이드 피브릴 형성과 관련된 증상 치료용 디펩티드 유사체 | |
| US4535167A (en) | Chiral, N-protected, N-substituted α-amino acids | |
| WO1997012903A1 (en) | Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an sh2 domain to cognate phosphorylated proteins | |
| ES2202137T3 (es) | Inhibidores de factor vii a. | |
| US6949534B2 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
| SK135793A3 (en) | 15-deoxyspergualin suppository analogues of 15-deoxyspergualin, process for their preparation and their use in the therapy | |
| US5922697A (en) | Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an SH2 domain to cognate phosphorylated proteins | |
| PT94278A (pt) | Processo para a preparacao de peptidos inibidores de renina e sua utilizacao em medicamentos | |
| PT93700A (pt) | Processo para a preparacao de mercapto-acilamino-acidos | |
| JPH09511765A (ja) | １５−デオキシスペルグアリン類似体、その治療用途及びその調製方法 | |
| MXPA01006485A (en) | Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor xa activity) | |
| HRP930500A2 (en) | Benzoic-acid phenylacetic-acid new derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19950404 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19991031 |