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TW492955B - Inhibitors of protein isoprenyl transferases - Google Patents

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TW492955B
TW492955B TW087107182A TW87107182A TW492955B TW 492955 B TW492955 B TW 492955B TW 087107182 A TW087107182 A TW 087107182A TW 87107182 A TW87107182 A TW 87107182A TW 492955 B TW492955 B TW 492955B
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TW
Taiwan
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group
cho
boc
page
methylphenyl
Prior art date
Application number
TW087107182A
Other languages
English (en)
Inventor
Said M Sebti
Kenneth J Barr
Ton Andrew D Hamil
Bernard G Donner
David J Augert
Original Assignee
Unirersity Of Pittsburgh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

五 經溁部中央ii.枣而T,消費告竹私印象 A7 B7 、發明説明（ 才目 1¾¾ -事矛ll ^ 3¾ 本申請案宣告受益於1 995年4月6日提出申請的美國臨時 申請案序號60/007247。 技術領域 本發明係有關新穎化合物，其可用以抑制蛋白質異戊二 晞基轉移酶（例如，蛋白質麝子油烷基轉移酶和蛋白質桅牛 兒基桅牛兒基轉移酶）及致癌基因蛋白質Ras與其它相關的 小g-蛋白質之麝子油烷基化或槐牛兒基槐牛兒基化，含有 彼等化合物的組合物與使用彼等化合物的方法。 發明背景 R a s致癌基因爲人類腫瘤中最常被鑑定出的經活化致癌 基因。經轉移蛋白質R a s係參與在癌症細胞的增殖之中。 Ras在可發生此種增殖之前必須經麝子油烷基化。以焦碍 酸麝子油燒基酯（FPP)將Ras麝子油烷基化係由蛋白質麝 子油坑基轉移酶所促成。蛋白質麝子油烷基轉移酶的抑 制’因而Ras蛋白質的麝子油貌基化之抑制，會阻斷經轉 形細胞的增殖能力。蛋白質桅牛兒基槐牛兒基轉移酶的抑 制因而導致Ras蛋白質槐牛兒基桅牛兒基化的抑制，也會 導致Ras蛋白質功能的向下調節。 經麝子油貌基化及/或槐牛兒基化的Ras和其它相關小 蛋白質之活化也會部份地媒介平滑肌肉細胞的增殖 (Circulation，1-3 : 88 (1993 )，其併於本文作爲參考）。蛋 白質異戊二烯基轉移酶的抑制，因而Ras蛋白質麝子油院 基化或槐牛兒基槐牛兒基化之抑制，也有助於遏止與再狹 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
A7 發明説明（ 窄和動脈粥狀硬化相關聯的血管内膜拇 曰我〜種备 管造形術及閉塞性血管損害的手術旁通的」 曰已及血 々、叼成功性之情 因此對於作爲蛋白質麝子油烷基轉移醜 ’ 计Α、 明:和蛋白質槐牛兒 基槐牛兒基轉移酶的抑制劑之化合物確有需求存在。 發明概述 於其主要實施例中，本發明提出具有下式的化合物：
或其醫藥可接受鹽，其中 R1係選自下列所成組合之中者： ⑴氫， (2 )晞基， (3) 炔基， (4) 烷氧基， (5 )自烷基， 經浐部中决«.準而h 5消費合竹il卬來 (6) 自素， (7) 低碳數烷基， 所成組合之中者 (8 )硫代燒氧基， (9 )芳基-L 2 -，其中芳基係選自下列 (a) 苯基， (b) 萘基， -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ (C )二氫苔基， (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) (d)四氫莕基， (e )氫茚基，與 (f)茚基 其中（a ) - ( f)係未經取代或經X，Y或Z中至少一者所取 代基，其中X，Y和Z獨立地爲選自下列所成組合 之中者： 晞基， 炔基， 烷氧基， 芳基， 羧基， 氰基， 鹵素， 鹵燒基， 羥基， 羥燒基， 低竣數燒基， 硝基’ N-保護胺基，及 -NRR’其中R和R ’獨立地爲選自下列所成組合之中 者： 氫，和 低竣數燒基， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（4 ) 氧基（ = 0)，與 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 硫代燒氧基且 L 2爲不存在或爲選自下列所成組合之中者： -CH2-， -CH2CH2-， -CH(CH3)·， -ο -， -c(o)·， -S(0)q，其中q爲0，1或2，及 -N(R)·，及 (10)雜環-L 2 _，其中L 2係上文所定義者且該雜環係未經取 代或經1，2，3或4個獨立地選自下列所成組合之中的 取代基所取代者 (a) 低碳數烷基， (b) 羥基， (c ) 坑基， ⑷_素， (e) 氰基， (f) 硝基 (g) 氧基(=Ο )， (h) -NRR’， (i) N -保護胺基， (j )烷氧基， (k)硫代烷氧基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ (l) 鹵坑基， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (m) 羧基，及 (η)芳基： R 2係選自下列所成組合之中者： 12a
(1) 其中L i i係選自下列所成組合之中 者： (a ) —共價键， (b) -C(W)N(R)-，其中R係前文所定義且W係選自0 與S之中者， (c) ，C(〇）_， (d) -N(R)C(W)-， (e) -CH20- (f) -C(0)0-，及 (g) _CH2N(R)_， R 1 2a係選自下列所成組合之中者： (a) 氫， ' (b) 低碳數烷基，及 (c ) - C ( 0 ) 0 R i 3，其中R i 3係選自下列所成組合之中 者： 氫，和 羧基保護基，且 -8- 本紙張尺度適Λ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（6 ) R 1 2b係選自下列所成組合之中者： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (a )氫，和 (b )低緩數垸*基， 其限制條件爲R ! 2 a和R ! 2 b兩者不同時爲氫， (2 ) - L i -C ( R 丨 4 ) ( R Y) - C ( 0 ) 0 R ! 5，其中 L ! i 係先前所定 義者， R v係選自下列所成組合之中者： (a) 氫，和 (b) 低碳數烷基， R ! 5係選自下列所成組合之中者： (a)氫， (b )、烷醯氧基燒基， (c )低碳數燒基，及 (d)羧基保護基：且 R1 4係選自下列所成組合之中者： (a)烷氧烷基， (b )烷氧芳基烷基， (c) 燒氧黢基烷基， (d) 烷*基亞績SS：基燒基， (e )烷基磺醯基烷基， (f) 炔基， (g) 胺烷基， (h) 胺羰基烷基， (1)胺硫羰基烷基， -9- ¥紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（7 ) ϋ)芳基， ~ ' (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (k)'芳烷基， • (1)羧烷基， (m )氰烷基， - (η)環烷基， (〇)環烷基烷氧烷基， (ρ )環貌基燒基， (q )(雜環）烷基， 、 (1·)經院基， (S )經基芳烷基， (t)低碳數烷基， (U)氫硫基烷基， (V )硫代燒氧基院基，其中該硫代燒氧基燒基係未經 取代或經1，2，3或4個選自鹵素之中的取代基所 取代者， (w )硫代烷氧基烷胺基，及 (X)硫代環烷氧基烷基， 〇 '—(CH2)n (3) ，其中η爲1-3， (4) -C(0)NH-CH(R14 )-C(0)NHS02R16，其中 R14 係先 前所定義且R 16係選自下列所成組合之中者： (a)低碳數烷基， -10- ¥紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 A7 B7 發明説明（ 經浐部中呔«.準而Ης 5消贽合竹ii印f (b )鹵坑基， (c)芳基，其中該芳基係未經取代或…，2，： 或5個獨立地選自下列所成組合之中的取代基所取 代者： 低碳數烷基， 羥基， 羥烷基， 鹵素，散基， 硝基，氧I 基（==〇 )， -N R R ’， N -保護基， 烷氧基， 硫代烷氧基， 鹵燒基， 竣基，及 芳基：及 (d )雜環基，其中該雜環基係未經 不、工取代或經獨立地選 自下列所成組合之中的取代基所取代者： 低碳數燒基， 經基， 羥烷基， 鹵素， 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 曹. -11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（9 ) 氰基， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 硝基， 氧基（=0 )， -NRR’， N-保護基， 烷氧基， 硫代烷氧基， 鹵燒基， 叛基，和 芳基： (5 ) C ( 0 ) N Η - C H ( R 14 )-四唑基，其中該四唑環係未經取 代或經低碳數烷基或#烷基取代者， (6 ) - L 1 1 雜壤’ (7) -c(o)nh-ch(r14)-c(o)nr17r18，其中 R14 係先前 所定義者且R! 7和R ! 8爲獨立地選自下列所成組合之中 者： (a)氫 (b )低碳數燒基， (c) 芳燒基， (d) 羥基，及 (e )二燒胺基烷基， (8) -C(0)0R15，與 (9) -0(0"1^以1114)-雜環，其中1114係先前所定義者 且該雜環係未經取代或經低碳數烷基或{S烷基取代 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10492955 _浐部中呔«.準T-消贽合竹ii印4'J水 A7 B7 五、發明说明（ 者： 爲不存在或爲選自下列所成組合之中者. (1)二’:5广-，其中L4爲不存在或爲選自下列所成 組合足中者： (a ) C 1 -至C ! 〇 -伸坑基’和 (b ) C 2 -至C ! 6 -伸稀基， 其中该伸fe基和伸晞基係未柄取你一 、 、、、4代或經1，2，3或4個 獨立地選自下列所成έ且人> 口 <中的取代基所取代 者： 晞基， 烯氧基， 烯氧烷基， 烯基[S(0)q]烷基， 烷氧基， 汶氧烷基，其中该烷氧烷基係未經取代或經1或2 個羥基取代基所取代者， 但其限制條件爲兩個經基不同時接在相同碳上， 坑氧援基，其中該烷氧羰基係未經取代或經1，2 或3個獨立地選自_素和環烷基之中的取代基 所取代者， 烷矽烷氧基， 烷基[S(0)q]， 燒基[s(o)q]烷基， 芳基’其中1¾芳基係未經取代者或經1，2，3，4 13- 本紙張尺㈣ --------f II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T A7 ^---------〜______________________B7 五、發明説明（11 ) —---- 或5個獨立地選自下歹丨| a J所成組合之中的取代基 所取代者： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 燒氧基，其中該烷氧基係未經取代或經環坑基所 取代者， 芳基， 芳貌基， 芳氧基，其中该芳氧基係未經取代者或經丨，2， 3，4，或5個獨立地選自下列所成組合之中的 取代基所取代者： 鹵素， 硝基’和 -NRR’， 環烷基， 鹵素， 低碳數烷基， 羥基， 硝基， -NRR，，和 -S02NRR’， 芳烷氧基，其中該芳烷氧基係未經取代者或經烷 氧基取代者， 芳烷基， 芳烷基[S ( 0 ) q ]烷基， 芳基[s(0)q]， -14- >紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 ^免部中央¾.卑，-?1'ucJr.消贽合竹初印¥ A7 B7 12 ---~~ ____ 五、發明説明（） 芳基[δ(〇Μ、烷基，其中該芳基[s(〇)q]烷基係未 經取代者或經1，2，3，4或5個獨立地選自烷 氧基和 低碳數燒基 之中的取代基所取代者， 芳烷氧基烷基，其中該芳烷氧基烷基係未經取代 者或經選自烷氧基和_素之中的取代基所取 代者， 芳氧基， 芳氧烷基，其中該芳氧烷基係未經取代者或爲經 選自ii素的取代基所取代者， 羧基， ，其中該R(^Rd爲獨立地選自下列 所成紅合之中者 氫， 低碳數烷基，和 烷氧羰基或
Rc與RD —起與彼等所連接的氮形成—選自卞 列所成組合之中的環： 嗎琳， 六氫吡啶， 吨略咬， 硬代嗎咐， 硫代嗎啉颯，與 —--- -15- 紙張尺度 (2;.。97 公釐]-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -#衣· 訂- 492955 發明説明（ 經沪部中次^.準而β,τ.消贽合作沿印f A7 B7 13 其中該R c和R !〉一起形成的環係未經取代青式 爲經1或2個獨立地選自烷氧基和烷氧孩 基之中的取代基所取代者： 環烯基，其中該環烯基係未經取代者或經丨或2僻 ^自烯基之中的取代基所取代者， 環烷氧基， 環烷氧羰基， 環烷氧烷基， 環烷基其中該環烷基係未經取代者或爲經丨，2， 3，4或5個獨立地選自下列所成組合之中的車 代基所取代者： 芳基 低碳數烷基，與 烷醯基， 環烷基烷氧基， 環烷基烷氧羰基， 環燒基燒氧燒基， 環烷基烷基， 環烷基[s(o)q]烷基， 環烷基烷基[s(o)q]烷基， 苐基， 雜環基，其中該雜環基係未經取代或經i，2,3,
或4個獨立地選自下列所成 J | A、、'且合 < 中的取代基 -16-
(請先閱讀背面之注意事項存填寫本1ί;)
A7 s·〜'、_________ ____ B7 五、發明説明（14 ) ^^ 所取代者： 烷氧基，其中孩烷氧基係未經取代者或經i或2個 獨JL地選自芳基和環烷基之中的取代基所取 代者， 貌氧奴基’其中該烷氧烷基係未經取代者或經1或 2個獨立地選自芳基和環烷基之中的取代基所 取代者， 烷氧羰基，其中該烷氧羰基係未經取代者或經1或 2個獨立地選自芳基和環烷基之中的取代基所 取代者， 芳基，其中該芳基係未經取代者或爲經1，2，3， 4，或5個獨立地選自下列所成組合之中的取 代基所取代者： 燒醯基， fe氧基’ 甲醛基， 鹵燒基， 鹵素， 低碳數烷基， 硝基， -NRR’，和 硫代烷氧基， 芳燒基， 芳氧基， -17- >紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210'乂297公釐） --------费衣-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Φ 15 ---492955 A7 B7 發明説明（ --—-- 環烷氧烷基， 環烷基， 環烷基烷基， 鹵素， 雜環， 經基， 低竣數二基，其中該低碳數垸基係未經取代者或 馬、、毛1，2，或3個獨立地選自下 中的取代基所取代者·· 雜環基 列所成組合之 羥基 但其限制條件爲兩個羥基不同時接在碳上， 相同的 經浐部中呔«.卑XJh.T消費合竹ii印來 及 —NRR3rR3 ,，並中兮 R 3 ^ T ^ R和R 3係獨立 列所成組合之中者： 氫， 芳基， 低碳數烷基， 芳基， 芳烷基， 雜環基， (雜環）烷基， 環烷基，及 地選自下 -18-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 492955 A7 B7 五、發明説明（16) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環烷基烷基：及 氫硫基， (雜環）烷氧基， (雜環）烷基， (雜環）烷基[S ( 0 ) q ]烷基， (雜環）氧基， (雜環）烷氧烷基， (雜環）氧烷基， 雜環[s(o)q]烷基， 經基， 羥烷基， 亞胺基， N-保護胺基， = N-0-芳基，及 = N-OH， =N - 0 ·雜環，其中該雜環係未經取代者或爲經1，2， 3，或4個獨立地選自下列所成組合之中的取代基 所取代者： 低碳數烷基， 羥基， 經燒基， 鹵素， 氰基， 硝基， 19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（17 ) 氧基（=0)， -NRR，， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N -保護胺基， 烷氧基， 硫代烷氧基， 鹵燒基， 幾基，和 芳基， = N-0-低碳數烷基， _nrR3rR3’， -NHNRCRD， -0 G其中G爲羥基保護基， -0-NH-R， 〆J， -〇-N = \ 其中J和Γ獨立地爲選自低碳數烷基和
J 芳烷基之中者， 氧基， 氧胺基（燒基）藥基貌基， 氧胺基（芳烷基）羰基烷基， 氧胺基援基燒基， -S 0 2 - Α其中Α爲選自下列所成組合之中者： 低碳數烷基， 芳基，和 雜環， -20- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 18 ^^55 Μ Β7 發明説明（ 其中該低碳數烷基，芳基和雜環係未經取代者， 或爲丨，2，3，4，或5個獨立地選自下列所 成組合之中的取代基所取代者： 烷氧基， 鹵素， 鹵燒基， 低碳數坑基，和 硝基 氫硫基， 硫嗣基，和 硫代烷氧基， L 5不存在或爲選自卜-列所成組合之中者： (a) C 1 -至C i 〇 -伸烷基，和 (b) C2-至C16-伸烯基， 其中（a)和（b)爲未經取代或爲先前所定義經取代 者：且 R 5爲選自下列所成組合之中者： 氫， 烷醯基，其中該烷醯基係未經取代者或爲經選自 芳基的取代基所取代者， 烷氧基， 燒氧燒基， 烷氧羰基，其中該烷氧羰基係未經取代者或爲經 1，2或3個獨立地選自芳基和鹵素之中的取代 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------0^------、訂------0. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^2955
基所取代者， 燒胺基後基垸^基，其中該虎胺基羧基燒基係未經 取代者或爲經1或2個獨立地選自芳基之中的 取代基所取代者， (蒽基）烷基， 芳基， 芳烷氧基， 芳烷基，其中該芳烷基係未經取代|或爲經1 ’ 2，3，4，或5個獨立地選自下列所成組合之 中的取代基所取代者： 烷氧基， 芳基， 羧基， 氰基， 鹵素， 鹵燒氧基， 鹵烷基， 硝基， 氧基，及 -L"-C(Ri4)(R')-C(0)0R15， (芳基）SS基’其中該（芳基）醯基係未、經取代者或 爲經選自素的取代基所取代者， 芳氧羰基， 甲醛基， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 訂 ΙΦ. ^^55 A7
-C(〇)NRR，， (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 環嫁氧碳基， 環烷胺基羰基， 環烷胺基硫羰基， 氰烷基， 環烷基， 環烷基烷基，其中該環烷基烷基係未經取代者或 爲經1或2個羥基取代基所取代者， 但其限制條件爲不能有兩個羥基同時接到相同碳 上， (壞坑基）SS基， (9，1 0 -二氫蓮、基）烷基，其中該（9，1 〇 -二氫蒽基） 烷基係未經取代或爲經1或2個氧基取代基所 取代者， 鹵燒基， 雜環基， (雜環）烷基，其中該（雜環）烷基係未經取代者或 爲經1，2，3，4，或5個選自低碳數烷基之 中的取代基所取代者， (雜環）醯基， 低碳數烷基，其中該低碳數烷基係未經取代或經 選自-N R R ’之中的取代基所取代者， -S 0 2 A ’ 及 硫代烷氧烷基： -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21492955 五 經浐部中呔秸準而B.T消贽合作私印^ A7 B7 、發明説明（） (2 ) -Ι^4-〇·1^5_， (3 ) -L4-S(0)m-L5-，其中L4與L5皆爲前文所定義者且m 爲0，1，或2， (4) ，其中 L4，W，與L5 皆爲前文 所定義者，R 6爲選自下列所成組合之中者： (a) 氫， (b) 低碳數烷基， (c) 芳基， (d) 芳烷基， (e) 雜環， (f) (雜環）烷基， (g )環坑基，及 (h )環燒基燒基，且 L 6係不存在者或爲選自下列所成组合之中者： (a ) - 0 - ’ (b) -S-，與 (c ) - N ( R 6.)-其中R 6.係選自下列所成組合之中者： 氫， 低竣數燒基， 芳基， 芳燒基， 雜環， (雜環）烷基， 環烷基，和 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------訂------AWI (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 492955 A7 B7 五、發明説明（ 環烷基烷基’ (5) -L4-L6-S(0)⑴-N(R5)'L5_， (6) -L4-L6-N(R5)-S(0)m-L5-， (7) -L4-N(R5)-C(W)-L7-L5-，其中 l4，R5，W，和[5 皆爲前文所定義者且L7爲不存在或爲選自-〇-和之 中者， (8 ) c】-C i G -伸烷基，其中該伸烷基係未經取代或者爲經i 或2個獨立地選自下列所成組合之中的取代基所取代者 (a)芳基’ (b )芳恍基’ (c)雜環， (d )(雜環）院基’ (e )環坑基’ (f)環烷基烷基， (g )烷基硫烷基，與 (h)羥基， (9 ) C 2 -至C ! 〇 _伸晞基，其中該伸烯基係未經取代者或爲 經1或2個獨立地選自下列所成組合之中的取代基所取 代者： (a)芳基， (b )芳坑基’ (c )(芳基）氧烷基，其中該（芳基）氧烷基係未經取代 或爲經1，2 ’ 3 4，或5個選自鹵素的取代基户斤 取代者， -25- ‘本紙張尺度適/ΪΓ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (謂先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 装·
、1T 23492955 A7 B7 五 經浐部中呔榀^-XJm 5消費合竹il印f 發明説明（ (d) 雜環， (e) (雜環）烷基 (f) 羥坑基， (g )環院基， (h) 環烷基烷基 (i) 貌基较燒基(j) 羥基， 與 (10)C2-至c1()-伸炔基，复山、、 其中孩伸炔基係未經取代者或爲 經1或2個獨立地選自下 '' 印卜列所成組合之中的取代基所取 代者： (a) 芳基， ' (b) 芳烷基， (c) 雜環， (d) (雜環）烷基， (e )環坑基， (f) 環烷基烷基， . (g) 燒基硫燒基，與 (h) 羥基， (11) -L4_ 雜乏衣- L 5 _ ’ (12) —共價鍵， (13) ，其中B係選自下列所成组合之中者： 低碳數烷基和 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (誚先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 24492955 A7 B7 五、發明説明（） 芳fe基：及
經浐部中呔樣率而T,消贽合竹*1印¥ (14) X Z爲選自下列所成组合之中者： (1 ) 一共價鍵， (2) _0-， (3) -S(0)q-，及 ' (4) -NRZ-，其中Rz係選自下列所成組合之中者： (a) 氫， (b) 低碳數烷基， (c) 芳基， (d) 芳烷基， (e) 雜環， (f) (雜環）烷基， (g )環烷基，與 ‘ (h )壤fe基fe基， R 3係選自下列所成組合之中者：⑴氫， ’ (2)芳基， (3 )苐基， (4)雜環， 其中（2 ) - ( 4 )爲未經取代者或爲經1，2，3，4，或5個 獨立地選自下列所成組合之中的取代基所取代者： -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T
Lf 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 ^r * ^, —一_^—-- -.- -.. - - ^^7 ^ , 25 —--_________ 五、發明説明（） (a) 燒驢基 (b) 烷氧基，其中該烷氧基係未經取代者或爲經1， 2，j，4，或5個獨立地選自下列所成組合之中的 取代基所取代者： 鹵素， 芳基，和 環烷基 (c )坑氧:基’其中該烷氧烷基係未經取代者或爲經 1 ’ 2 ’ 3 ’ 4或5個獨立地選自芳基和環烷基之中 的取代基所取代者： (d )坑氧後基’其中該烷氧羰基係未經取代者或爲經 1 ’ 2 ’ 3 ’ 4，或5個獨立地選自芳基和環烷基之 中的取代基所取代者： (e )燒基珍燒氧燒基， (f) 芳烷基， (g) 芳基，其中該芳基係未經取代者或爲經1，2，3， 4 ’或5個獨立地選自下列所成組合之中的取代基 所取代者： 嫁醯基， 坑氧基’其中該坑氧基係未經取代者或爲經1或2 個選自環烷基的取代基所取代者， 甲醛基， 鹵貌基， 鹵素， -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
492955 A7 B7 五、發明説明（26 ) 低碳數垸•基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 硝基’ -NRR’，和 硫代烷氧基， (h)芳烷基， (1)芳氧基，其中該芳氧基係未經取代者或爲經1， 2，3，4，或5個獨立地選自下列所成組合中之取 代基所取代者： 鹵素， 硝基，和 -NRR，， (j) (芳基）醯基， (k) 甲醛基， (l) 羧基， (m )叛貌基， (n) -C(0)NRR”，其中R爲前文所定義者且R”係選自 下列所成組合之中者： 氫， 低碳數垸基，和 羧烷基， (〇)氰基， (P)氰烷基， (q )環烷基， (r)環烷基烷基， -29- ^紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^^55 ^^55 鲤浐部中呔榀準^πς,τ.消贽告竹ii印繁 A7 "------〜 一______________________________ B7 1 '發明説明（27 ) 〜 (S )環燒氧基燒基， (t)鹵素， (U )鹵k基，其中該鹵烷基係未經取代者或爲經工， 2 ’ 3 ’ 4，或5個羥基取代基所取代者： 其限制條件爲沒有兩個羥基同時接到相同碳上， (v)雜環， (W )輕基， (X)羥烷基，其中該羥烷基係未經取代者或爲經選自 芳基的取代基所取代者， (y )低碳數烷基，其中該低碳數烷基係未經取代者或 爲經選自下列所成組合之中的取代基所取代者： 雜環， 羥基， 但其限制條件爲沒有兩個羥基同時接到相同的碳 上， 尺 -nrR3rR3,，與 -P(0)(0R)(〇R，）， (z)硝基， (aa) -N RR ’， (bb)氧基， (cc) -S02NRA，RB，，其中ra.和rb，係獨立地選自下列 所成、组合之中者： 氫， (芳基）醯基， -30- 本紙張尺度適州中國國家標準（匚灿）八4規格（210'/ 297公釐） --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
、1T 492955 Α7 Β7 28、 五、發明説明（） 低石炭數’坑基，及 雜環，其中該雜環係未經取代者或爲經i，2或3個 • 獨立地選自低碳數烷基的取代基所取代者， (dd)氫硫基，及 (e e)税代坑氧基， (5)環烷基，其中該環烷基係未經取代者或爲經1，2， 3，4，或5個選自下列所成組合之中的取代基所取代 者： ' (a) 燒氧基， (b) 芳基， (c )芳燒氧基， (d)芳氧基，其中該芳氧基係未經取代者或爲經i， 2，3，4，或5個選自鹵素的取代基所取代者： (e )低碳數烷基， (f) 鹵素， (g) nrR3rR3， * (h )氧基，及
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、\ν 一TJ (1) (6)環晞基，其中該環烯基係未經取代者或經i，2，3 或4個獨立地選自下列所成組合之中的取代基所取代 者： (a)低碳數烷基， -31 - 本紙張尺度適;ϋ國國家標準（CNS ) A4規格（2「〇><297公釐） " "'一''' - 發明説明（ (7) (b )燒氧基， (c) 鹵素， (d) 芳基， (e )芳氧基， (f) 烷醯基，及 (g) nrR3rR3·， XUX2 "Η 其中 $衣龙基其中該環嫁 -------- C*先聞讀背面之注意事項蒋填寫本頁 基爲未經取代者或爲經1或2伽 , 固選自芳基的取代基所取 代者，及 (8) -P(W)RR3RR3 :且 、-口 R 4係選自下列所成組合之中者： (1) 氫， (2) 低碳數烷基， (3 ) (¾ 烷基， ·‘ (4) 自素， (5) 芳基， (6) 芳烷基， (7) 雜環， (8 )(雜環）烷基， (9 )烷氧基，和 (10)-NRR，；或 ，Z，和R;—起爲選自下列所成組合之中者： -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 30492955 A7 B7 Z ’和R3 —起爲（1)-(5)時，^不 五、發明説明 (1 )胺烷基， (1) 南貌基， (2) 自素， (3 )曱醛基，及 (4 )(曱醛）烷基，和 (5)經燒基， 但其限制條件爲當L ^ 馬IL。 於本發明另一部份中，揭示醫藥組合物，其包括式〗化合 物與醫藥可接受載劑之組合。 於本發明又另一部份中，揭示醫藥組合物其包括式丨化合 物與另一化學治療劑和醫藥可接受載劑之組合。 於本發明又另一部份中，揭示一種抑制人類或低等哺乳 動物fc内的蛋白質異戊二稀基轉移酶（亦即，蛋白質麝子油 燒基轉移酶及/或桅牛兒基槐牛兒基轉移酶）之方法，其包 括給該患者服用治療有效量的式I化合物。 於本發明又另一部份中，揭示一種抑制蛋白質麝子油烷 基轉移酶，蛋白質桅牛兒基桅牛兒基轉移酶或兩者對致^ 基因Ras蛋白質的後轉譯改質之方法。 … 於本發明又另一部份中，揭示一種治療人類和其他哺乳 動物體内被經麝子油烷基化或槐牛兒基槐牛兒基化蛋白質 所媒介的病況，例如，治療Ras相關性腫瘤，之方法。 於本發明又另一部份中，揭示一種抑制或治療人類或低 等哺乳動物體内的癌症之方法，其包括给患者服用治療有 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------ΦΚ-- (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁〕 -、11 S, ^2955 A7 B7 發明説明 31 ^浐部中决樣準而Ης T,消贽合竹ii印¥ :量的本發明化合物單獨者或與另—化學治療劑的组八 者。 、口 於本發明又另一部份中，揭示一種、、二 … 體内與再狹窄和動脈粥樣硬化相關聯的血；内：：：動物 法，其包括給該哺乳動物服用治療有效量的 範圍第1項所述化合物。 ^ #J 本發明化合物可包括經不對稱取代的碳原子。其結果， 本發明意欲包括本發明化合物的所有立體異構物，包括外 :旋混合物，非鏡像異構物混合物，以及本發明化合物的 早一非鏡像異構物。”S”和，’R”構型諸詞，如本文所用者，係 the IUPAC 1974 Recommendations f0r Secti〇n E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30所定義者，其併於本文作爲參考。 詳細説明 名詞定義 如本文所用者，，’ C y S，，，” σ 1 u，，，M e t ” η 〇 r _ L e U ”，” η 0 r - V a 1 ”， V a 1”指的是l -，D -或D L形式的半胱胺酸，穀胺醯胺， 白胺酸，離胺酸，甲硫胺酸，正白胺酸，正纈胺酸，苯丙 胺故，絲胺酸和纈胺酸。如本文所用者，這些胺基酸係呈 彼等天然發生的L -形式。 如本文所用者，”羧基保護基”一詞意指在進行涉及化合 物所含其它官能部位的反應時，用來封阻或保護羧酸官能 性所用之羧酸保護性酯基。羧基保護基揭示於Greene，
Leu Phe L y s Ser” 和 ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 1 - I -- L#, -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 —~^_ — __ B7 五、發明説明（32) " " —~ --------•衣-- (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Protective Groups in Organic Synthesis” pp. 152-186 (198 1 )之中，其併於本文作爲參考。此外，複基保護基可 用爲糾體樂物由是可在活體内（in vivo )順利地將獲基保護 基切下（例如經由酵素性水解）而釋出生物活性母體。τ. Higuchi 和 V. Stella 在，，Pro-diugs as Novel Delivery Systems，Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series， American Chemical Society (1975 )，其併於本文作爲參考 中對於前體藥物概念有充分地討論。彼等羧基保護基係諳 於此技者所熟知者，已廣泛地用來保護青黴素和頭孢菌素 領域中的羧基（如美國專利第3,84〇,556和3,719,667號中所 述者’彼等的揭示内容併於本文作爲參考）。可用爲含羧基 化合物的前體藥物之酯例子載於” Bioreversible Carriers in Drug Design ： Theory and Application?,, edited by E.B.
Roche, Peigamon Press, New York (1987)的 14-21 頁之 中，其併於本文作爲參考。代表性羧基保護基爲^至^低 碳數烷基（如，甲基，乙基或第三丁基等）；芳烷基，如， 苯乙基或苄基及彼等的經取代衍生物例如烷氧苄基或硝基 苄基等；芳晞基，例如，苯乙烯基等：芳基及其經取代衍 生物，例如5 -氫茚基等：二烷胺基烷基（如，二甲胺基乙基 等）。烷醯氧烷基例如乙醯氧曱基，丁醯氧曱基，戊醯氧甲 基，異丁醯氧甲基，異戊醯氧甲基，(丙醯氧基）_丨_乙 基，1-(三甲基乙醯氧基）-；!-乙基，甲基_丨_(丙醯氧基）_ 1-乙基，三曱基乙醯氧甲|，丙醯氧甲基等；環烷醯氧基 燒基例如環丙基絲甲基，環了基羧氧甲基，環戊基談氧 __ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 發明説明（ 甲基’環己基羰氧甲基等，芳醉 甲基，苯甲酿氧乙基十㈣基：二:1:;笨甲喊 氧甲基，Η基幾氧基乙基等氣幾錢^爷基羰 f例如甲氧幾基甲基，環己氧羰基甲 基-1 -乙基，莓.p & .仙仏分、 1 -甲氧叛 、，L虱叛氧基烷基或環烷氧羰氧基泸其,Γ 如甲氧羧氧基甲基，第：m其"以k基，例 i·乙氧基甲基，丨·乙氧縣基-^ _衣虱莰虱基乙基等：芳氧羰氧基烷基， ^如2_(冬乳羰氧基）乙基，2-(5·氫莽氧幾氧基二： 2燒氧羰氧基垸基，例如2_(1_甲氧基_2_甲基丙_2、4 ^基）乙基n㈣羰氧純基，例如2_(爷氧羰氧基）乙 基寺，方^基羰氧基烷基，例如2_(3_苯基丙烯_2_氧基羰 =基）乙基等：烷氧羰胺基烷基，例如第三丁氧羰胺基甲基 寺：烷胺基羰胺基烷基，例如曱胺羰基胺甲基等；烷醯胺 基烷基，例如乙醯胺基甲基等：雜環羰氧基烷基，例如4_ 曱基六氫吡畊基羰氧甲基等：二烷胺基羰基烷基，例如二 甲胺基羰基甲基，二乙胺基羰基甲基等：（5_(低碳數烷 基）2 -氧基-1，j _ 一氧雜環戊晞-4 _基）燒基，例如（5 _第三 丁基2氧基_i，j_ 一氧雜％戊細'-4_基）甲基等：以及（5_苯 基2 -氧基-1，j - 一氧雜辱:戊細_ 4 -基），例如（5 _苯基-2 -氧 基-1，3 -二氧雜環戊烯-4 -基）甲基等。 較佳的本發明經羧基保護化合物爲其中該經保護羧基係 下列者之化合物：低碳數烷基，環烷基或芳烷基酯，例如 甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，第二丁酯，異丁酯， 戊酯，異戊酯，辛酯，環己酯，苯乙酯等；或烷醯氧烷基 -36- 本紙張尺度適Λ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 項 再 镇 寫 本 頁 f 訂 五、 發明説明（ 34 A7 B7 酯，環烷醯氧基烷基酯，芳醯氧基烷基酯或芳烷基羰氧基 烷基酯。 ” N -保？曼基’’或’’ N -經保護，，一詞如本文所用者係指打算用 來保謾胺基fe或肽所具n _端或保護一胺基以在合成程序中 對抗不當反應之基。常用的N_保護基揭示於Greeny ••Protecive Groups In Organic Synthesis^ (John Wiley & Sons，New York (1981))之中，其併於本文作爲參考。n_ 保護基包括醯基例如甲醯基，乙醯基，丙醯基，三甲基乙 醯基，第二丁基乙醯基，2 _氯乙醯基，2 •溴乙醯基，三氟 乙醯基，三氯乙醯基，酞基，鄰-硝基苯氧乙醯基，氣丁 Si基，，苯甲81基，4-氣苯甲醯基味溴苯甲醯基，4-确 基苯甲醯基等：磺醯基例如苯磺醯基，對-甲苯磺醯基等： 胺曱酸酯形成基例如芊氧羰基，對_氯苄氧羰基，對-甲氧 基爷錢基，對·硝基T氧羧基，2_硝基节氧羧基，對-漠 节氧羧基，3,4-二甲氧基节氧羧基，3,%二甲氧基爷氧羧 基，2,4-二甲氧基节氧鍰基，[曱氡基爷氧談基，2_確基 4,5-二甲氧基爷氧羰基，3，4，[三甲氧基字氧羧基，^ (對-聯苯基）小甲基乙氧羧基，a，m3，k甲氧基 ΐ氧羧基，二苯甲氧羰基，第三丁氧羧基，：異丙基甲氧 談基，異丙錢基，乙氧職1氧羰基，#丙氧馥基， 2,2,2·三氯乙氧羧基，苯氧羰基，肖基苯氧羰基，第基 -9-甲氧羰基，環戊氧羧基，金剛燒氧羧基，環己氧援基， 苯硫羰基，等：燒基例如节基，三苯基甲基，字氧甲基 等；及㈣基例如三甲我基等。較佳_㈣基爲甲贼 本紙張尺㈣/fl中關家標準（CNS ) A4規格（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 -訂 -37 - 492955 A7 B7 35 五、發明説明 基，乙醯基，笨甲醯基，三甲基乙醯基，第三丁基乙醯 基，苯磺酸基，苄基，第三丁氧羰基（B〇c)和苄氧羰基 (C b z )。 ”烷醯基”一詞如本文所用者指的是R29C(〇卜，其中EH 爲低竣數燒基。本發明烷醯基可視情況經取代。 Μ烷醯胺基烷基”一詞於此係用以指附接著R 7i_NH_的低 石反數基，其中R7 i爲烷醯基。本發明烷醯胺基烷基可視 情況經取代。 ”烷醯氧基”一詞於此係用以指υ(0)_0_，其中R29爲 低碳數烷基。本發明烷醯氧基可視情況經取代。 ’’烷醯氧烷基” 一詞於此係指附接一烷醯氧基的低碳數烷 基。本發明fe驢氧fe基0f視情況經取代。 ’’烯基”一詞於此係指含有2至1〇個碳原子且亦含有至少 一碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。烯基例子包括_CH二CH2 ，-ch2ch = ch2，-c(ch3):Ch2，-CH2CH = CHCH3， 等。本發明晞基可視情況經取代。 伸烯基” 一同於此係指自含有2至2 0個碳原子且亦含至 少一碳-碳雙鍵的直鏈或枝鏈烴衍生出之二價基。伸烯2的 例子包括-CH = CH-，-CH2CH = CH_，_c(ch〇 = ch_， -CH2CH = CHCH2_，等》本發明伸埽基可視情況經取代。 ’’晞氧基"一詞於此係指透過一氧原子接到母分子基的埽 基。本發明晞氧基可視情況經取代。 π烯氧烷基”一詞於此係指附接著烯氧基的低碳數烷基。 本發明烯氧燒基可視情況經取代。 --------------IT------φ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -38 - A7 B7 基 發明説明（ ”境氧基”一詞於此係指RwO-，其中尺^爲上文定義的低 I數燒基。代表性烷氧基例子包括甲氧基，乙氧基，第三 丁氧基等。本發明烷氧基可視情況經取代。 故氧fe基’’ 一詞於此係指附接有一烷氧基的低碳數坡 本發明烷氧烷基可視情況經取代 氧fe氧基” 一詞於此係指I } 〇_R32〇_其中R”爲上文 又義的低碳數烷基且2爲一伸烷基。烷氧烷氧基的代表 性例子包括甲氧甲氧基，乙氧甲氧基，第三丁氧甲氧基 等。本發明烷氧烷氧基可視情況經取代。 ”故氧燒基”一詞於此係指附接有一前文定義的烷氧基之 别文足義的纪基。烷氧烷基的例子包括，但不限於，甲氧 甲基’甲氧乙基，異丙氧甲基等。本發明烷氧烷基可視情 況經取代。 ’’烷氧烷基羰氧烷基，，一詞於此係指附接有R6 6 - C ( Ο ) - Ο -的低碳數燒基，其中r66爲烷氧烷基。 烷氧基芳烷基”一詞於此係指附接有一烷氧基的芳烷 基。本發明 '坑氧基芳燒基可視情況經取代。 ’’ 氧羰基”一詞於此係指經由一羰基接到母分子的前文 所定義之氧基。烷氧羰基的例子包括甲氧羰基，乙氧羰 基，異丙氧幾基等。本發明烷氧馥基可視情況經取代。 k氧氣基燒基”一詞於此係指附接到一低碳數烷基的烷 氧幾基。k氧羰基纪基的例子包括甲氧羰基曱基，2 _乙氧 叛基乙基等。本發明烷氧羰基烷基可視情況經取代。 垅氧羰胺基烷基” ·一詞於此係指附接有R N H _的低碳 衣1T------ (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
492955 A7 B7 37 ----- 五、發明説明（） - 數烷基’其中R"爲一烷氧羰基。本發明烷氧羰胺基烷基 可視情況經取代。 ’’ fe氧談氧基坑基π —詞於此彳彳彳自ϋ t p 々、此你扣附接有R0 3 - 〇 _的低碳數 垅基，其中R (S 3爲一秌氧羰基。本發明烷氧羰氧基烷基可 視情沉經取代° ”烷胺基” 一詞於此係指其中R ”爲低碳數烷基， 例如，甲胺基，乙胺基，丁胺基等。本發明燒胺基可視情 況經取代。 ”烷胺烷基” 一詞於此係指附接有一烷胺基的低碳數烷 基。本發明坑胺fe基可視情況經取代。 ”烷胺基羰胺基烷基，，一詞於此係指附接有RW_c(〇)_ NH-的低碳數烷基，其中爲一烷胺基。本發明烷胺基 幾胺基坑基可視情況經取代。 伸烷基’’ 一词於此係指自有1至丨〇個碳原子的直鏈或枝 鏈飽和烴基經脱除兩個氫原子所衍生的二價基，例如亞伸 基，1，2 -伸乙基，1，：!-伸乙基，i，3 _伸丙基，2，2 _二甲基 伸丙基，等。本發明伸烷基可視情況經取代。 ”烷基矽烷氧基” 一詞於此係接附接著_ 〇siRw，Rx，R γ，的低 碳數烷基，其中Rw，，Rx，，Ry，係選自低碳數烷基者。 ”烷基亞磺醯基”於此係指R3 3 s ( 〇卜其中R3 3爲低碳數烷 基。本發明烷基亞磺醯基可視情況經取代。 k基亞％醯基烷基” 一詞於此係指附著有一烷基亞續醯 基的、丨70基。本發明坑基亞績酸基貌基可視情況經取代。 ”烷基磺醯基” 一詞於此係指R3 4 S ( 〇 ) 2 •其中4爲低碳數 -40- 本纸張尺度適家標準（CNS ) A4規格（21〇χ29ϋ _ --------φκ — (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j -訂· 經浐部中戎榀^-.^^二消贽合竹^印$ 492955 A7 __________________ B7 五、發明説明（38 ) 烷基。本發明烷基磺醯基可視情況經取代。 ”烷基磺醯基烷基”一詞於此係指附接有一烷基磺醯基的 低礙數fe基。本發明燒基亞績醯基烷基可視情況經取代。 坑硫坑基’’ 一詞於此係指經由一硫原子和一伸燒基接到 母分子部份體的本文所定義之低碳數烷基。本發明烷硫烷 基可視情況經取代。 ”決基’’ 一詞於此係指含有2至1 0個碳原子且亦含有至少 一碳··後畚键之直鏈或枝鏈烴。炔基例子包括_ C三C Η， -CH2三C Η，- CH2 C三C C Η 3，等。本發明块基可視情況經 取代。 伸块基’’ 一詞於此係指含有2至1 0個碳原子且亦含有至 少一個碳-碳叁键的直鏈或枝鏈烴所衍生的二價基。伸块基 的例子包括-C 三 C-，-CH2-C 三 C·，-CH2C 三 CCH2-， 等。本發明伸炔基可視情況經取代。 ”胺基” 一詞於此係指-N Η 2。 ”胺羰基”一詞於此係指經由羰基接到母分子基的胺基。 本發明胺羰基可視情況經取代。 ’’胺羰基烷基”一詞於此係指附接有一胺羰基的烷基。本 發明胺羰基烷基可視情況經取代。 ”胺烷基” 一詞於此係指附接有一胺基之低碳數燒基。本 發明胺烷基可視情況經取代。 月备硫髮基·一巧於此係指經由硫談基（c = S )接到母分子 基的胺基。本發明胺硫談基可視情況經取代。 ”芳醯氧烷基”一詞於此係指附接有一芳醯氧基（亦即， -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --- --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 、1Τ
S ^955 A7 B7 τ- 一一 39 ~ ~" ' --—-_ 二、發明説明（） R6! - C ( Ο ) Ο -，其中R β〗爲一芳基）之低碳數烷基。本發明 芳SS氧燒基可視情況經取代。 ”芳基”一詞於此係指單環或雙環碳環系環系統，其具有 一或兩個芳環，包括，但不限於，苯基，莕基，四氣其 基，氫茚基，茚基等。芳基（包括雙環芳基）可爲未經取代 者或爲一，二或三個獨立地選自下列所成組合之中的取代 基所取代者：低碳數燒基，卣燒基，燒氧基，硫燒氧基， 胺基’烷胺基’二烷胺基，幾基，_素，氫硫基，硝基， 氰基，甲醛基，羧基，烷氧羰基，鹵烷S-C(〇)-NH_，_ 晞基-C ( Ο ) - N Η -與羧醯胺。此外，經取代芳基包括四氣苯 基和五氟苯基。 ’’芳烯基’’ 一詞於此係指附接著一芳基的烯基。本發明芳 烯基可視情況經取代。 ”芳晞氧羰氧烷基” 一詞於此係指附接有r 〇 _ C ( 〇 ) _ 〇 _ 的低碳數fe基，其中R S爲一芳晞基。本發明芳晞氧羧氧 fe基可視情況經取代。 ’’芳烷氧基”一詞於此係指附接有一芳基的烷氧基。本發 明芳烷氧基可視情況經取代。 ’’芳fe基” 一詞於此係指附接有一芳基的低後數燒基。代 表性芳燒基包括爷基，苯乙基’ #望节基，氟羊基，氟苯乙 基等。本發明芳烷基可視情況經取代。 ’’芳烷基羰氧烷基’，一詞於此係指附接有一芳烷基羰氧基 (亦即RuC( 0)〇-其中R62爲一芳烷基）之低碳數烷基。本 發明芳烷基羰氧烷基可視情況經取代。 -42- 本紙張尺度適家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐1 ~" " --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
、1T L· A7 〜 〜..________________ — B7 五、發明説明（40 ) ~~ ~'~"—'— - 方氧基”一詞於此係指經由一氧原子接到母分子基的芳 基。本發明芳氧基可視情況經取代。 务氧#火基 3於此係指經由一幾基接到母分子基的芳 氧基。本發明芳氧複基可視情況經取代。 务基 3於此係指經由一談基接到母分子基的芳 基。本發明芳酸基可視情況經取代。 芳烷氧基羰氧烷基，，一詞於此係指附接有一^?-… c (0) 0 -的低蚊數祝基，其中R 7爲一芳燒基。本發明芳 坑氧基羰氧烷基可視情況經取代。 ”芳氧烷基，，一詞於此係指附接有一 R65_〇_的低碳數烷 基，其中R6 5爲一芳基。本發明芳氧烷基可視情況經取 代。 、 芳烷氧基” 一詞於此係指附接有R65_〇_的烷氧基，其中 汉65爲一芳基。本發明芳烷氧基可視情況經取代。 ▼’芳烷氧烷基” 一詞於此係指附接有一芳烷氧基的低碳數 貌基。本發明芳烷氧烷基可視情況經取代。 ’’芳氧基” 一詞於此係指R^-O-,其中Rw爲一芳基。本 發明芳氧基可視情況經取代。本發明芳氧基可視情況經取 代。 (基）基” 一詞於此係指經由窥基接到母分子基的芳 基。本發明（芳基）醯基可視情況經取代。 ’’芳氧基硫烷氧烷基”一詞於此係指附接R7 5 _ s -的低碳數 烷基，其中R 7 5爲一芳氧烷基。本發明芳氧基硫烷氧烷基 可視情況經取代。 -43- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T L· 492955 A7 .•一—__________—_____B7_____ 五、發明説明（41 ) ---------0^ —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”芳氧基後氧燒基’’一詞於此係指附接有R 6 5 - 〇 - c ( 0 )· 0 -的低碳數烷基，其中R 6 5爲一芳基。本發明芳氧基羰氧烷 基可視情況經取代。 ”芳績Si基”一詞於此係指R 3 6 s ( 0 ) 2 -其中R 3 6爲芳基。本 發明芳續St基可視情況經取代。 ’’芳磺醯氧基” 一詞於此係指R 3 7 S ( 0 ) 2 -0，其中R 3 7爲一 芳基。本發明芳績_氧基可視情況經取代。 ”羧基’’ 一詞於此係指· COOH。 ”羧烷基” 一詞於此係指附接有一羧基（-COOH )的低碳數 坑基。本發明致燒基可視情況經取代。 ’’氰烷基π —詞於此係指附接一氰基（-c N)的低碳數烷 基。本發明氰烷基可視情況經取代。 ’’曱醛基” 一詞於此係指-CHO。 π (甲醛）烷基” 一詞於此係指附接到一低碳數烷基的甲醛 基。本發明（甲醛）烷基可視情況經取代。 ’’環烷醯基”和環烷基）醯基”兩詞指的是經由羰基接到 母分子基的環烷基。本發明環烷醯基與（環烷基）醯基可視 情況經取代。 π環烷醯基烷基”一詞於此係指附接有一環烷醯基（亦即， R 6 〇 - C ( 0 )-，其中R 6 〇爲一環烷基）之低碳數烷基。本發明 環烷醯基烷基可視情況經取代。 ’’環烷基烷氧烷基”一詞於此係指附接有一環烷基之烷氧 烷基。本發明環烷基烷氧烷基可視情況經取代。 ”環烯基”一詞於此係指有3至i 〇個碳原子且含有一碳-碳 -44- ^紙張尺度適/ίΓ中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） ^2955 A7 ss·_ B7 ——„ ^ _ 一_ ----- 五、發明説明（） 雙键的脂環基，包括’但不限於環戊基，環己基，等。本 發明環烯基可視情況經取代。 (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 環：^氧基一 Η於此係指透過一氧原子接到母分子基的 環燒基。本發明環坑氧基可視情況經取代。 ’’環烷氧烷基” 一詞於此係指附接有一環烷氧基的低碳數 垸基。本發明環燒氧燒基可視情況經取代。 ”環烷氧羰基” 一詞於此係指透過一羰基接到母分子基的 環坑氧基。本發明環fe氧黢基可視情況經取代。 ’’環坑基’’ 一詞於此係指含有3至1 〇個碳原子的脂環基， 包括，但不限於，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，正 宿基，金剛烷基，等。本發明環院基可視情況經取代。 ’’環烷胺基羰基” 一詞於此係指NHR6()，C ( 0 ) _其中r6 〇，爲 一環烷基。本發明環烷胺基羰基可視情況經取代。 ”環烷胺基硫羰基π —詞於此係指NHR60，C ( S )-其中R 6 〇，爲 上文所定義者。本發明環烷胺基硫羰基可視情況經取代。 4 ’’環烷基烷氧基’’ 一詞於此係指附接有一環烷基的烷氧 基。本發明環烷基烷氧基可視情況經取代。 ”環坑基坑氧燒基’’ 一詞於此係指附接有一環燒基燒氧基 之虎基。本發明環燒基規氧燒基可視情況經取代。 ’’環基坑氧馥基”一詞於此係指經由一羰基接到一母分 子基的環fe基境氧基。本發明環垸^基垸氧羧基可視情況經 取代。 ” 5冢坑基基一同於此係指附接有一環燒基之低碳數虎 基。環基fe基的代表性例子包括環丙基甲基，環己基甲 -45- '^紙張尺度ϊϊ用中國國家標準（匸奶）六4規格（210'乂297公釐） 492955 A7 Β7 43 ---------- — 五、發明説明（） 基，2 -(環丙基）乙基，金剛烷基曱基，等。本發明環燒基 燒基可視情況經取代。 ”壤烷氧基羰氧基烷基，，一詞於此係指附接有R64_〇_ C ( 〇 ) - 0 -的低碳數烷基，其中爲一環烷基。本發明環 fe氧基殽氧坑基可視情泥經取代。 ’’二烷氧基烷基”一詞於此係指附接有兩個烷氧基的低碳 數基。本發明一 fe氧基抗基可視情況經取代。 ”二烷胺基”一詞於此係指r38r39N-，其中尺^和尺”爲 獨JL地選自低碳數垸基者，例如二甲胺基，二乙胺基，甲 基丙基胺基，等。本發明二烷胺基可視情況經取代。 ’’二烷胺基烷基”一詞於此係指附接有一二烷胺基的低碳 數烷基。本發明二烷胺基烷基可視情況經取代。 ”二燒胺基談基坑基”一詞於此係指附接有R ” _ c ( 〇 )-的 低碳數烷基’其中R 7 3爲二烷胺基。本發明二烷胺基羰基 烷基可視情況經取代。 ’’二氧基烷基”一詞於此係指經兩個氧基（=〇 )取代之低碳 數统基。本發明二氧基燒基可視情況經取代。 ’’二硫代烷氧基烷基’’ 一詞於此係指附接有兩個硫代烷氧 基的低碳數烷基。本發明二硫代烷氧基烷基可視情況經取 代。 ”鹵素”或”鹵素基”一詞於此係指I，B r，C 1或F。 ’’鹵烯基”一詞於此係指具有至少一個自素取代基的上文 所定義之低碳數烯基。本發明晞基可視情況經取代。 ”鹵燒基’’ 一詞於此係指载有至少一個_素取代基的上文 -46- ^紙張尺度ϋΓ國國家標準（CNS ) A4規格（210x"^^v釐） 一 — --------費衣—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1T. L# A7 B7 發明説明（44 所走義之低雙數 基，等。鹵烷臭土乂 '如，氯曱基，氟乙基或三氟甲 氫皆被氟所取：。k括全氟烷基其中低碳數烷基的所有 ”雒環系環^ 二或三個獨立_旨含有—， 員或七員環或本有11，氧和硫之中的雜原子之五員，六 二或三個氮原:個11原子的五員環：且包括含有-， 個硫原子；個氧原子…個硫原子卜個氮和-M 虱和一個氧原子： '兩個在不相鄰位置上的 鄰：冒 不相鄰位置上的-個氧和-個硫原+ :在不相 :置上的兩個硫原子：在相鄰位置上的兩個硫原子和一 :东子兩個相鄰氮原子和-個硫原子；兩個不相鄰氮 原予和一個石云厄工 ^ /,U予：兩個不相鄰氮原子和一個氧原子之五 貝，六員或七員環。五員環具有〇-2雙鍵而六員和七員環 =有〇·3個雙鍵。”雜環系，，也包括雙環，奏環和四環基， 其中任何上述雜環系環係經稠合到一或兩個獨立地選自下 J所成、''且口之中的環：芳環，環己烷環，環己烯環，環戊 坟％，％戊烯環與另一單環系雜環系環（例如，吲哚基，喳 休基，異喹啉基，田氫喳啉基，苯幷呋喃基或苯幷噹吩基 等）_彡衣基包括· P比略基’ P比洛淋基，p比U坐基，p比tr坐淋 基’ P比吨淀基’咪唾基，咪唾4基，咪峻淀基，p比症基， Μ氫响淀基’鬲六氫P比淀基，峨畊基，六氫峨畊基，嘧症 基，塔呼基，17号吐基，吟唾淀基，異g峻基，異崎峻症 基，嗎琳基’繞代嗎p休基，遠峻基，喧岭淀基，異p塞口坐 基，異嘧唑啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯幷咪唑 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、\呑 經Μ部中央樣準χ;πς T,消贽合竹ii印？^ A7 〜---------------------------------_Β7 五、發明説明（45 ) ~ 一~~ 基苯幷塞坐基，笨幷今峰基，吱喃基，嗓吩基，嘆峻淀 基’兴嘧唑基’三唑基，四唑基，嘮二唑基，嘍二唑基， 山口疋基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫嘍吩基，二氫噻 刀基一氯4丨口木基’四氫口奎口休基，四氫異口奎口林基，口辰喃 基一氮农南基’二嚷嗤基，苯幷吱喃基和苯幷ρ塞吩基。 雜環基也包括經橋聯的雙環基，其中係將單環雜環基以— 伸烷基橋聯起來，例如，
等。 雜環系也包括具下式的化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂
其中 X* 爲-CH2-，_ch2〇-或-〇-且 γ* 爲(：(0)-或-(C(r，，)2) ’其中R，，爲氫或c〗-c4-烷基且V爲1，2或3例如i 3 1/ 广、 ，0 '菜奔 二氧雜環戊燒基，1,4 _苯幷二氧雜環己烷基等。 _環基可爲未經取代或經一，二，三，四或五個揭士 選自下列所成組合中之取代基所取代者： 地 am基’ b)-SH，c)函素基，d氧基（二0) ( = s) ’ f)胺基，g)-NH0H，h)烷胺基，i)二烷胺某. -48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐 A7 、—— —— —-—- —— B7 i、發明説明（46) 氧基’ k ) fe氧fe基，r)鹵烷基，以）羥烷基，n)烷氧烷基， 〇 )環坑基其可爲未經取代者或爲經一，二，三或四個低碳 數烷基所取代者，p )環缔基其爲未經取代或經一，二，三 或四個低碳數烷基所取代者：q)烯基，r)炔基，s)芳基，t) 方烷基’ u)-COOH，v)_s〇3h，w)低碳數烷基，X)烷氧 羰基，y)-C(0)NH2 ，z卜 c(s)NH2 ，aa)_C( = N_ 〇H)NH2，bb)芳基- l16-C(())-，其中 l16 爲伸烯基， cc)-S_Ll7-C(0)〇R4〇其中l17爲伸烷基其爲未經取代者 或爲經一或兩個獨立地選自烷醯基，氧基（ = 〇)或次甲胺基 hCHNU42其中Rq爲氫或低碳數烷基且爲低碳數烷 基）之中的取代基所取代者且r4()爲氫或羧基保護基，dd)_ S - L i 8 - C ( 0 ) N FU 3 R“其中R〗8爲伸烷基其爲未經取代或經 一或兩個獨立地選自烷醯基，氧基（=〇)或次甲胺基 (-CHNUu其中Ry爲氫或低碳數烷基且R43和爲獨 乂地選自氫’低碳數烷基和芳基之中者）之中的取代基所取 代者’ee)-S-L19-CN其中L19爲伸烷基，ff)_S-L20-R45 其中G不存在或爲伸烷基或伸烯基或伸块基其中伸烷 基，伸烯基或伸炔基係未經取代者或爲經氧基卜〇)取代者 且R4 5爲氫，芳基，芳烷基或雜環基其中雜環基係未經取 代者或經一，二或三個獨立地選自下列所成組合之中的取 代基所取代者：低碳數烷基，羥基，羥烷基，卣素，硝 基’氧基（=0 )’胺基，N -保護胺基，烷氧基，硫代烷氧 基和1¾ 基’ ggj-O-L2〗-R“其中L2】爲不存在或爲伸烷 基或伸烯基或伸炔基其中該伸烷基，伸烯基或伸炔基係未 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） --------多衣-- (請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁)
、1T 492955 A7 B7 五、發明説明 經取代基或爲經一或兩個獨立地選白 ^ 自坨驗基，氧基卜〇)或 次甲胺基（ = CHNR41R4,其中R41歲与+、κ山▲ (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 4〃、丁氏幻馬虱或低碳數烷基且尺“爲 氫，芳基，芳烷基或雜環基其中兮难f t+ γ β雉％基為未經取代者或 、11 a…二或三個獨立地選自下列所成组合之中的取代基 所取代者：低碳魏基，㈣，羥境基，自素基，硝基， 氧基卜0)，胺基，N-保護胺基，燒氧基，疏代燒氧基和 函坑基’ hh)-0-S(0)2-R47其中R47爲芳基，芳烷基，雜 環基或雜環基烷基其中該雜環基係未經取代者或爲經一， 二或三個獨立地選自下列所成組合之中的取代基所取代 者：低後數燒基’幾基’羥烷基，卣素，硝基，氧基 ( = 〇)，胺基，N-保護胺基，烷氧基，硫代烷氧基和阖烷 基’ u)-S(0)2-NH-R4x其中R48爲芳基，芳烷基，雜環基 或雄環基fe基其中孩雄環基係未經取代者或爲經一，二或 三個獨立地選自下列所成組合之中的取代基所取代者：低 碳數烷基，羥基，羥烷基，鹵素，硝基，氧基（=〇 )，胺 基，N·保護胺基，烷氧基，硫代烷氧基和卣烷基，jj)烷基 亞磺醯基，kk)烷基磺醯基，11)芳基磺醯基，mm)芳基續 s盈氧基 ’ nn)-C( = NOR49)C(O)-〇R50，其中 r49爲氫或低 後數烷基且爲氫或羧基保護基，00)烷氧基羰烷基，pp) 羧烷基，q q )氰烷基，r 〇烷胺烷基，s s ) N -保護烷胺烷 基’ 11)二烷胺基烷基，u U )二氧基烷基，v v)低碳數烷基-C ( 〇 ) -，w W )低緩數婉* 基 _ C ( S ) -，X X )芳基 C ( 0 ) -，y y )芳 基-C ( S ) _，z z )低竣數燒基-C ( 0 ) - 0 ·，a a a)低破數燒基 S-C(S)- ’ bbb)N-保護胺基 ’ c c c )胺坑基-C(0)-，ddd) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 —_____________________ B7 五、發明説明（48 ) L保護胺烷基-C(0卜，eee)胺烷基_c(s)—，fff)N_保護 安垅基C ( S ) ·，g g g )月女烷基，h h h) N _保護胺烷基，u i) :醯基，仙氰基，kkk)硝基，⑴）螺燒基，mmm)氧基燒 氧基n n n ) R3 3 - L 2 2 -，其中L2 2爲伸缔基或伸炔基且r η 爲芳基或雜環基其中該雜環基係未經取代者或爲經一，二 或二個獨立地選自下列所成組合之中的取代基所取代者： 低碳數烷基，羥基，羥烷基，_素，硝基，氧基卜〇)，胺 基Ν —保瘦胺基，烷氧基，硫代烷氧基和_烷基，0 〇 〇 )芳 基-NH-C(O)-，ppp)R54_N：=N_其中反“爲芳基或雜環基 其中該雜環基係未經取代者或爲經一，二或三個獨立地選 自下列所成組合之中的取代基所取代者：低碳數烷基，羥 基，羥烷基，鹵素，硝基，氧基卜0)，胺基，N_保護胺 基，烷氧基，硫代烷氧基和鹵烷基，q q q卜N _ R “其中R “ 爲氣’芳基’雜環基，-S(〇)2_芳基或-S(〇)2雜環基其中 居雉環基係未經取代者或爲經一，二或三個獨立地選自下 列所成組合之中的取代基所取代者：低碳數烷基，羥基， !烷基，鹵素，硝基，氧基（ = 〇)，胺基，N_保護胺基， 、元氧基’硫代:1¾氧基和鹵坑基，r r〖.）二芳基坑基_ N = n -， ssO方基- N(R56)_或芳烷基_N(r56卜其中Rs6爲氫或n-保 遽基’ ttt)芳基磺醯基烷基，雜環磺醯基烷基其中該 推環基係未經取代者或爲經一，二或三個獨立地選自下列 所成組合之中的取代基所取代者：低碳數烷基，羥基，羥 k基’鹵素，硝基，氧基（二〇 )，胺基，N -保護胺基，烷 氧基’石荒代烷氧基和鹵烷基，vvv)二c (CN)( C ( 0)ΝΗ2)， __ -51 - ^紙張尺度適^5^標準（匸恥）八4規格（210'/ 297公釐） "一^" --------鲁批衣—丨 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j 、-口 492955 A7 B7 __- *"4g ·: ^ ~'~~~~~' --- 五、發明説明（） w w w ) = C ( C N ) ( C ( Ο ) Ο -低破數燒基），x x x)雜環基或雜環 坑基其中該雜環基係未經取代者或爲經一，二或三個獨立 地選自下列所成組合之中的取代基所取代者：低;^數、虎 基，經基，輕燒基，鹵素，硝基，氧基（=〇)，胺基，Ν · 經保護胺基，烷氧基，硫代烷氧基和自烷基，yyy )經基硫 代垸氧基，z z Z )芳氧烷基，a a a a)芳氧燒基疏代燒氧基， bbbb)二烷氧基烷基，cccc)二硫代烷氧基烷基，（1(1(1(1)芳 坑基-N Η - L2 3 -其中L2 3爲伸燒基，e e e e )雜環燒基_ n Η _ l24其中l24爲伸烷基，ffff)芳基_s(〇)2-NH-L25 -其中 l25爲伸烷基，gggg)雜環-S(0)2_nh-l26其中L26爲伸烷 基’ hhhh)芳基-C(0)-NH-L27-其中L27爲伸燒基，及Hu 雜環-c(o)-nh-l28 其中 L28爲伸烷基， X-Y-Z-(CH2)m其中RYY爲環烷基，芳基和低碳數烷基，n 和m獨立地爲〇-2，Ζ爲0或不存在，γ爲不存在，， CHOH或C(O)，但其限制條件爲當乂爲〇時，z不存在且其 限制條件爲當Z爲Ο時，X不存在且其限制條件爲當γ爲 CHOH時，X和z皆不存在。 雜環基）烷氧基，，一詞於此係指附接有一雜環基的烷氧 基。本發明（雜環基）烷氧基可視情況經取代。 ”（雜環基）烷基”一詞於此係指附接到上文所定 數燒基之上文所定義的雜環基。雜環基燒基的例子包括^ 吡二基甲基’ 4_吡啶基甲基，[喹啉基甲基等。本發明 (雜環基）烷基可視情況經取代。 ”（雜環基）氧基，，一詞於此係指透過一氧原子接到母分 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
-52- A7 -------------------------------- B7 五、發明説明（50)~~~ ' ~ "— - 基的雜環基。本發明（雜環基）氧基可視情況經取代。 ”（雜環基）氧烷基”一詞於此係指附接有一（雜環基）氧基 的低碳數烷基。本發明（雜環基）氧烷基可視情況經取代。 ’（雜環基）烷氧烷基” 一詞於此係指附接有一雜環基的烷 氧燒基。本發明（雜環基）烷氧烷基可視情況經取代。 ”雜環基羰氧烷基” 一詞於此係指附接有R 72-C(〇)_〇 •的 低灰數烷基，其中R 7 2爲雜環基。本發明雜環基羰氧烷基 可視情況經取代。 ’’羥基” 一詞於此係指-〇 Η。 ’’羥烷基” 一詞於此係指附接有一羥基的低碳數烷基。本 發明羥烷基可視情況經取代。 ”羥基芳烷基’’ 一詞於此係指附接有一羥基的芳烷基。本 發明#至基芳燒基可視情況經取代。 «基硫代烷氧基’’ 一詞於此係指R 5 i S -其中R 5 i爲藉嫁 基。本發明羥基硫代烷氧基可視情況經取代。 ’’低碳數燒基’’ 一詞於此係接含有1至1 〇個碳原子的枝鏈 或直鏈fe基’包括曱基，乙基，丙基，異丙基，正丁基， 第三丁基，新戊基等。本發明低碳數烷基可視情況經取 代。 ” N _保護烷胺烷基”一詞於此係指其中n係經N ·保護者之 境胺烷基。本發明N -保護烷胺烷基可視情況經取代。 ’’硝基” 一詞於此係指-N 0 2。 ”氧基’’一詞於此係指（ = 0)。 ”氧基烷氧基” 一詞於此係指低碳數烷基部份體含有一氧 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 492955 A7 B7 51 發明i免明 基（=Ο )取代基之烷氧基。本發明氧基烷氧基可視情況經取 代。 π氧胺基（烷基）羰烷基’’ 一詞於此係指· 0 - N R _ C ( 0 ) - R，基 其中R和R ’皆爲低碳數烷基。 ”氧胺基（芳烷基）羰烷基” 一詞於此係指-〇 -N Rr3- C ( 0 )-R基其中Rr3爲芳烷基且R爲低碳數烷基。 ’’氧胺基談燒基” 一詞於此係指-Ο - N Η - C ( 0 ) · R基其中r 爲低碳數烷基。 ”螺烷基”一詞於此係指伸烷二基，其兩端都鍵結到母基 的相同碳原子上而形成螺環基。本發明螺烷基可視情況經 取代。 ”氫硫基” 一詞於此係指-S Η。 ’’氫硫基貌基” 一詞於此係指附接有一氫硫基的低碳數烷 基。本發明氫硫基烷基可視情況經取代。 ”硫代垸氧基，，一詞於此係指R^S-其中R52爲低碳數烷 基。硫代坑氧基之例子包括，但不限於，甲硫基，乙硫某 等。本發明硫代烷氧基可視情況經取代。 ”硫代烷氧烷基”一詞於此係指附接到先前定義的低碳數 烷基之先前定義的硫代烷氧基。硫代烷氧基的例子包括硫 代曱氧曱I，2·硫代甲氧基乙基等。本發明硫代燒氧燒基 可視情況經取代。 ”硫代環烷氧基，，一詞於此係指透過—硫原子接到母分子 基之環烷基。本發明硫代環烷氧基可视情況經取代。 1代詞於此係指附接有—疏代環燒氧基 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 衣 、1Τ -54 A7 B7 52 發明説明（ 的低礙數垸^基。本發明硫代環燒氧燒基可成情況經取代。 較佳實施例 本發明較佳化合物爲式I化合物中R〗爲未經取代或經取代 的苯基且 R2 爲-C(0)NH-CH(R14)-C(0)0Ri5 或-C(0)NH-CH(R14)-C(0)NHS02R16 其中 L2，R“，Ri5 和
Rl6皆爲上文所定義者。 更佳的本發明化合物爲式I化合物中R 1爲未經取代或經取 代的苯基且r2爲 ' C讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) ⑻ ⑹ 丫 ,C〇2Rl5 SCH3 ,(b) N. .C0NHS02R16 sch3 N^/C〇2Rl5 CO2R15 s〇2ch3,（c)
、/C〇NHS〇2Ri6 ^¾:—部中央榀卑XJh-T消贽合竹妇印刺木 或（e ) 甚至更佳的化合物具有式丨其中1^係選自（&)吡啶基，（13) 咪峻基，和（C )呋喃基之中者其中吡啶基，咪唑基或呋喃基 可經1 ’ 2或3個選自F列所成組合之中的取代基所取代： 芳基，低碳數烷基，自素基，硝基，鹵烷基，羥基，羥烷 基，胺基，N -保護胺基，烷氧基，和硫代烷氧基。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格ΰΤ^97公釐） 53492955 kl B7 五、發明説明 甚至更佳的本發明化八4 ^ η物具有上文剛定義過的構造其中 R 1爲未經取代或經取代的笨基且R2爲’ Η N^NV-C02Rl5 ' Η \^nx^co2r15o i ⑻ 〇 SCH, (b) .s〇2ch3
H NYC〇NHS〇2R1f (c) SCHq Η \^NyC〇2R15 Η X^N^cONHSOaRie --------^衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑹ 訂 如？沪部中戎«.卑XJh.T消贽合竹ii印f 或（e ) 最佳的化合物具有上文剛定義過的構造其中爲未經取 代或經取代的p比咬基或咪峻基。 蛋白質麝子油燒基轉移酶抑制 本發明化合物抑制蛋白質麝子油垸基轉移酶或蛋白質桅 牛兒基槐牛兒基轉移酶之能力可根據Moores，et al.，J. Biol.
Chem. 266 : 14603 (1991)的方法或Vogt，et al J Biol.
Chem. 270 : 660-664 (1995 )的方法予以測量。此夕卜，測定 致癌基因蛋白質Ras麝子油烷基化的抑制所用程序載於
Goldstein，et al., J· Biol. Chem.，266 : 15575-15578 (1991 ) -56-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公董）
54 經浐部中次榀率XJ只二消贽告作ii印棠 尺 張 紙 本 A7 B7 發明説明（ 和Singh，美國專利第5,245,〇61號之中。 、、此外，蛋白質麝子油烷基轉移酶的活體外抑制可經由下 迷私序予以測量。使用Amersham Ufe以丨⑶“出售的閃爍 近處檢足套劑並用生物素-K Ras B片段（生物
Ser_LyS_Thi'Lys-CyS-Val-Ile-Met-CO2H)0.1 mM 最 後濃度，取代AmershamK供應的生物素_lamin受質。該酵 素係根據Reiss，Y., et ai，Cell, 62 : 81 88 (199〇)，使用步 ’咏1至3予以純化。酵素的比活性約爲1 0毫莫耳經麝子油烷 基化又貝/愛克酵素/小時。由本發明化合物（1 〇 X 1 〇 ~βΜ_) 相對於未經抑制的對照樣所引起的麝子油烷基化之抑制％ 係在相同的Amersham檢驗系統内評估的。 以本發明諸代表性化合物測定蛋白質麝子油烷基化轉移 酶之抑制％。其結果摘列於表1之中。 表1 -5 代表性化合物的活體外效力 實施例 %抑制率 於 1ΧΚΓ5Μ 實施例 %抑制率 於 ιχιο·5μ 200 93 674 40 350 53 676 76 351 82 678 73 352 52 680 58 353 62 683 57 354 47 684 48 355 43 685 55 356 58 686 48 57- 复適用中國國家標準（CNS ) M規格 (210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955 7 Β 明 V明發 五 55 789012 3 456789012 3 45678012 3 78 5556666666666777777777888888 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 65 6 87 3 697 3 117669 6 180145950505050 54'3 898969887886676687547>>>> 789029012456789012 3 457802 3 4500 00 00 0✓- Qy oy Aw Αυ ο- Αν _ο ο- ο- _ο _ο Ίχ 11 11 11 ΊΑ 11 11 11 xy xy 6666667777777777777777777777 81 3 14484972 3 6655690675048504 7776776676756754464567445544 --------箩衣I(請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁
、1T -58- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 部 中 卑 X； 消 费 竹 印 f 390 >50 756 47 639 44 757 58 659 55 758 46 663 43 759 49 664 75 952 >50 669 52 955 50 670 78 974 >50 672 48 表2 .麝子油燒基轉移酶之抑制 實施例 %抑制率 於 1ΧΚΤ6Μ 實施例 %抑制率 於 1Χ10_6Μ 157 92 583 98 158 2 587 97 159 84 595 97 160 30 607 96 161 54 610 94 162 12 613 97 163 18 617 99 164 92 620 98 165 74 626 61 166 97 627 85 167 98 632 43 168 92 633 32 183 98 636 72 184 36 641 34 185 93 642 48 186 86 644 54 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 7 Β 明 説明發 Λ 五 57 789012 3 6712 3 4567890123456789 8889999990000000001111111111 1111111112222222222222222222 8O81T851T0J 1 3 16887884 5 828727996 64842944 6 3 7996997 )919986985 3 69 3 4567512 3 670 3 56789012 3 4567 8900000 3 55555666666 6 77777777 Λ Λ 505098858656012812 3 76254762118 >fv 99999989989899999999999299 --------费木_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（58 ) ^.Tf" '^ίΤΓ--λ^ΙΓ ^ 220 92 478 98 221 55 479 95 222 41 480 87 223 63 481 95 224 41 488 41 225 93 494 96 226 23 495 95 227 94 496 93 228 39 497 94 231 50 498 98 〇〇 〇 65 499 98 234 4 500 98 235 95 501 84 237 98 502 24 238 22 503 57 239 97 504 90 240 98 505 72 241 41 507 95 242 99 507 96 243 23 508 95 244 21 509 77 245 50 510 84 248 79 512 94 249 77 513 96 250 96 514 94 252 98 515 72 253 99 516 95 254 96 525 99 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 •裝 、1Τ -61 - i紙張尺度適州中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明 經浐部中戎«.準消贽合竹i印則水 255 98 528 99 256 98 529 99 257 98 530 94 258 98 537 97 259 98 540 40 260 98 645 37 261 98 646 58 262 98 649 86 263 99 650 68 264 98 651 ο 〇 265 98 652 41 266 97 653 62 267 96 655 35 268 98 657 32 269 98 658 73 270 98 661 45 271 84 662 68 272 96 665 55 273 96 666 82 274 94 667 83 276 98 671 36 277 98 673 59 278 99 677 37 279 99 682 31 i 280 1 98 691 34 ! 281 98 693 53 \ 282 76 694 45 283 98 696 57 -62- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、1Τ 492955 A7 B7 五、發明説明（
-63- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明 61
-64- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（62 ) ^浐部中-Λ«.率ΛΘ.Τ消贽合竹；^印來 542 67 868 89 544 35 872 74 545 88 878 95 546 97 879 95 547 91 886 35 550 96 889 95 78 902 85 728 552 88 903 78 553 92 908 88 554 96 910 42 555 85 911 65 556 99 918 97 557 93 923 78 560 91 924 77 561 91 925 87 564 98 926 69 565 94 936 69 566 98 937 95 568 93 962 >50 569 91 964 >50 572 91 979 26 575 70 982 64 576 88 987 93 577 94 988 92 582 99 989 88 ---------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 63492955 A7 B7 五、發明説明（ 表3 . 麝子油烷基轉移酶之抑制 實施例 %抑制率 於1X10_7M 實施例 %抑制率 於 1X10_7M 434 93 623 96 436 89 729 73 437 89 730 96 438 90 731 65 439 80 732 84 440 92 733 60 441 91 734 49 442 88 735 96 443 97 736 96 444 95 737 95 445 94 738 54 446 91 739 83 447 91 740 94 448 92 741 89 449 91 742 87 450 96 743 51 455 83 745 93 458 87 746 84 459 92 747 68 461 93 748 56 462 91 769 90 464 86 770 91 482 96 781 91 483 95 785 96 484 97 795 87 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -66 - 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 經沪部中决^.準消贽合竹ii印¥ A7 B7 ———~ 64 ~~ ~ ~ 五、發明説明（） 485 96 798 95 486 97 799 96 487 81 800 74 489 86 801 87 490 70 802 88 491 94 811 85 492 95 814 81 493 51 815 71 511 82 817 60 519 89 818 78 520 97 822 93 521 94 823 75 522 93 825 79 523 97 839 63 524 99 849 66 526 96 854 78 527 97 855 92 531 74 856 97 532 88 857 92 533 91 859 86 534 84 861 65 535 89 863 72 536 79 864 84 539 89 865 95 548 86 869 92 549 98 874 90 551 93 875 92 | 558 87 876 92 -67- 本紙張尺度適/1]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
65 65 559 96 891 94 562 95 893 87 563 95 894 89 570 92 895 92 571 88 896 96 573 72 900 95 574 81 906 88 578 90 912 95 579 92 913 89 580 90 914 91 581 96 917 78 584 96 919 91 585 96 921 82 589 91 929 81 590 95 931 98 592 93 933 91 593 86 935 72 594 95 940 92 597 75 941 90 600 93 945 80 601 92 947 79 602 97 948 75 604 86 949 57 609 95 950 71 611 95 951 71 615 94 959 >50 616 95 983 66 ] 618 89 984 86 ! 492955 A7 B7 五、發明説明（） -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955 A7 B7 五、發明説明（66 ) 621 98 990 84 622 95 993 90 表4 .麝子油烷基轉移酶之抑制 實施例 %抑制率 於1ΧΚΓ8Μ 實施例 %抑制率 於 1Χ10_8Μ 384 91 851 82 397 50 852 79 398 >50 853 85 400 98 858 60 401 66 860 85 408 >95 870 91 409 84 871 94 410 94 873 97 517 92 877 68 518 90 880 95 567 69 881 69 586 90 882 79 588 68 883 91 591 82 884 94 599 86 885 95 603 94 887 92 605 68 888 86 606 93 892 59 608 91 897 76 612 96 898 82 614 ! 92 899 88 ' 619 95 901 84 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（67 ) 經浐部中决樣卑消贽合竹ii卬fi 760 95 904 85 762 84 905 86 763 92 907 79 766 95 909 79 767 97 916 96 779 70 920 96 780 71 922 96 803 95 927 74 804 95 928 84 805 96 930 66 819 76 932 60 820 66 934 71 821 75 938 61 826 92 939 72 827 77 942 58 828 87 943 79 829 92 944 88 833 78 946 52 836 95 954 >50 837 91 958 >50 838 92 960 >50 840 73 985 89 841 93 986 95 842 88 991 69 843 96 992 93 845 85 994 83 847 85 995 92 848 87 996 80 --------0^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 \ 五 發明念t明 表5 . 槐牛兒基槐牛兒基轉移酶I之抑制 實施例 活性 387 >50%抑制率於1X10_6M 388 >50%抑制率於1X10_7M 389 >50%抑制率於1Χ10_6Μ 390 >50%抑制率於1Χ10_5Μ 392 >50%抑制率於1Χ1(Τ5Μ 399 >50%抑制率於1Χ10-6Μ 953 >50%抑制率於1Χ10_6Μ 955 >50%抑制率於1Χ10-7Μ 962 >50%抑制率於1Χ10_7Μ 964 >50%抑制率於1Χ10-6Μ 966 >50%抑制率於1Χ10_6Μ 967 >50%抑制率於1Χ1(Τ6Μ 969 >50%抑制率於1ΧΗΓ5Μ 974 >50%抑制率於1Χ10-5Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 表6. 除了指明爲*(0.1 mM)或**(0.01 mM)外在10 mM和 1 mM濃度的麝子油烷基轉移酶之抑制 實施例 %抑制率 10 mM %抑制率 1 mM 實施例 %抑制率 10 mM %抑制率 1 mM 997 9 ] ** 1199 71 998 79木承 1200 97* 999 90 1201 73* 1000 82* 1202 96** 1001 99*4: 1203 84* 1002 82** 1204 93* -71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 五 A7 B7 69 發明説明（） 1003 92* 1205 55** 1004 99*氺 1206 63** 1005 95** 1207 91* 1006 95** 1208 89* 1007 85** 1209 87* 1008 95** 1210 64** 1009 86** 1211 94 1010 90* 1212 86* 1011 99氺氺 1213 79氺氺 1012 88* 1214 92** 1013 80* 1215 17 1014 91 1216 88** 1015 59* 1217 87* 1016 92* 1218 54** 1017 51* 1219 85** 1018 97 1220 1019 70 1221 82** 1020 39 1222 89* 1021 93* 1223 91** 1022 9 ] * * 1224 88* 1023 89*泠 1225 1024 89*泠 1226 69** 1025 9] 1227 91 1026 74料： 1228 88* 1027 81** 1229 66** 1028 9?氺* 1230 77氺氺 1029 82*>:: 1231 93* (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 五 A7 B7 發明説明（7C)) 1030 99氺氺 1232 68** 1031 1233 77氺氺 1032 93氺* 1234 71氺氺 1033 76** 1235 86** 1034 77 1236 83** 1035 76 1237 89** 1036 79 1238 91** 1037 88 1239 85* 1038 57 1240 64** 1039 1241 74* 1040 1242 75* 1041 48 1243 95* 1042 88 1244 84 1043 90* 1245 92 1044 76* 1246 82 1045 86* 1247 95* 1046 93 1248 88 1047 95 1249 89 1048 78氺氺 1250 79氺氺 1049 93*^ 1251 91** 1050 62** 1252 84* 1051 79*'^ 1253 76* 1052 9] ** 1254 67 1053 60料 1255 82* 1054 89料 1256 95* 1055 85** 1257 93** 1056 75** 1258 97** (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 71 ~ ~~ — 五、發明説明（） 1057 82* 1259 g9** 1058 89 1260 9〇** 1059 92* 1261 94 1060 42 1262 95 1061 88* 1263 85* 1062 93 1264 83** 1063 99** 1265 90 1064 95** 1266 85* 1065 78* 1267 96 1066 1268 95* 1067 93* 1269 84** 1068 79本本 1270 1069 74* 1271 78氺氺 1070 93*氺 1272 73氺氺 1071 95* 1273 94* 1072 82* 1274 89* 1073 93** 1275 86** 1074 82 1276 88** 1075 9〇*^ 1277 9〇** 1076 69氺$ 1278 68 1077 93** 1279 87** 1078 86* 1280 78木木 1079 90 1281 81* 1080 87 1282 69* 1081 61 1283 74* 1082 84* 1284 86 1083 88 1285 94 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 492955 經济部中戎樣率/ΟΒ,Τ消贽合竹和印來 A7 B7 -—_ 五、發明説明（） 1084 76** 1286 85** 1085 93* 1287 95** 1086 87* 1288 69* 1087 76* 1289 93 1088 73* 1290 80 1089 86* 1291 1090 81** 1292 1091 87* 1293 1092 74** 1294 1093 95** 1295 1094 96本本 1296 1095 76* 1297 1096 86* 1298 97木木 1097 80** 1299 96** 1098 60* 1300 97* 1099 87** 1301 97* 1100 89氺氺 1302 93** 1101 86* 1303 91** 1102 34** 1304 9〇** 1103 92* 1305 91** 1104 89氺冷 1306 85** 1105 91氺冷 1307 85** 1106 67料 1308 91 ** 1107 88** 1309 96* 1108 95** 1310 9〇氺氺 1109 74料 1311 95** 1110 1312 91** (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) -75- ¥紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 73 492955 A7 B7 五、發明説明（） 1111 63** 1313 1112 62 1314 96* 1113 55 1315 86* 1114 83** 1316 78* 1115 94* 1317 99 96 1116 9]氺* 1318 1117 92* 1319 79氺氺 1118 86* 1320 79 1119 84** 1321 1120 93 1322 1121 72* 1323 1122 99** 1324 1123 90* 1325 1124 90* 1326 1125 92* 1327 1126 87 1328 1127 90* 1329 1128 86* 1330 1129 1331 1130 88衫 1332 92** 1131 96氺沐 1 Λ ο 〇 95* 1132 97* 1334 72** 1133 75* 1335 90* 1134 95*:片 1336 74 1135 88* 1337 83** 1136 91 1338 65* 1137 83*:〆 1339 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -76- ¥紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 492955 A7 B7 — — 74 ' ~~ ~ _ 五、發明説明（） 1138 65* 1340 77* 1139 92* 1341 89 1140 77氺氺 1342 1141 80* 1343 88 1142 84** 1344 93** 1143 92* 1345 94** 1144 76* 1346 94* 1145 83* 1347 81** 1146 61** 1348 78氺氺 1147 93* 1349 92** 1148 79** 1350 1149 94* 1351 1150 92* 1352 1151 91* 1353 1152 96* 1354 38 1153 89* 1355 46 1154 93* 1356 80 1155 91* 1357 78 1156 87 1358 1157 66** 1359 1158 75 1360 98氺氺 1159 72* 1361 96* 1160 83* 1362 83** 1161 87* 1363 88** 1162 84* 1364 1163 73** 1365 1164 94 1366 79* -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
75 492955 五、發明説明（） 1165 84* 1367 93* 1166 74** 1368 92** 1167 91* 1369 94* 1168 88* 1370 86** 1169 77 1371 94* 1170 74* 1372 95** 1171 74** 1373 95** 1172 38* 1374 93** 1173 89** 1375 80** 1174 79** 1376 86** 1175 96 1377 95* 1176 97* 1378 68 1177 19 1379 41 1178 88** 1380 87氺氺 1179 85* 1381 65** 1180 93* 1382 86** 1181 82* 1383 88* 1182 9?氺* 1384 69** 1183 79*^: 1385 93* 1184 84*^: 1386 88* 1185 85** 1387 82** 1186 93 1392 93* 1187 93㈣ 1397 87*氺 1188 93 1398 81* 1189 74*ί：< 1399 94 1190 95 _ 1400 95 1191 85料 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝·
、1T -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、 發明説明 76 A7 B7 __J192 ^1193 -1194 ^Π95 ^1196 .1197 __1198 ^91* 95** (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 78** 94* 85* 上6* 。在 0.1 " M&%抑制 **% 在 0.01/i M 的。/〇抑制 測量活體外（1 n Vltr〇 )蛋白f異戊二晞基化抑制（亦即麝子 、\呑 油燒基轉移酶或料兒基魏牛兒基轉移酶之抑制）所用的其 它方法爲下文所述者。 用兔子網狀細胞溶裂物或用以疏水性和DEAE管柱層析術 程序的組合從牛腦分離出的FTase或GGTase部份經由玻璃 纖維濾器結合檢定程序實施檢定。蛋白質受質係購自 Panvera Corporadon (H-ras 用於 FTase , H_ras_CVLL 用於 GGTase I)。經氚標示的異戊二烯基脂質受質（Fpp或) 皆得自 Amersham Life Science。 FTase 將3H -麝子油烷基二磷酸酯（最後濃度0.6 " μ )，Η - Ra s (最後濃度5.0" M)和試驗化合物（用儲液在50% DMSO /水 中的各種最後濃度：最後濃度DMSO <2%)在緩衝液（50 mM HEPES (pH 7.5), 30 mM MgCl2，20 mM KC卜 ΐ〇γ μ
ZnCl2，5 mM DTT，（).〇 1 °/〇 Triton X-1 〇〇 )内混合而到 5 〇 微 -79- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） ^2955 A7 __________________________________ B7_ 五、發明説明（77 ) ' 升之最後體積。將混合物帶到3 rc，加入酵素，並將反應 溫浸3 0分鐘。加入1毫升1Μ Ηα/乙醇以停止反應，使混 合物靜置於室溫下〗5分鐘後用2毫升乙醇予以稀釋。將反 應混合物濾經得自Whatman的2.5厘米玻璃纖維濾紙並用四 份各2毫升的乙醇洗滌。將玻璃纖維轉移到閃爍管瓶内並 加入5毫升閃爍流體。計數殘留在玻璃纖維濾紙上的放射 同位素以反映出酵素的活性。測量於一適當範圍的抑制劑 濃度所得酵素活性而計算I C 5 〇値。
GGTase T 將3h_梅牛兒基桅牛兒基二磷酸酯（最後濃度〇.5# M)， Η · R a s - C VLL(最後濃度5. Μ )和試驗化合物（儲液在i : 1 DMSO/水中的各種最後濃度：最後濃度DMS〇<2%)在
緩衝液（50 mM Tris-HCl (pH 7.2)，30 mM MgCl2，20 mM KCn，10/i M ZnCl2，5 mM DTT，0.01〇/〇 Triton X-100)而 達最後體積5 0微升。將混合物熱到3 7 ，用酵素處理，並 溫浸3 0分鐘。加入〗毫升的HC1 /乙醇以停止反應，並 將混合物靜置於室溫下1 5分鐘後，用2毫升乙醇予以稀 釋。將反應混合物濾經得自Whatman的2.5公分玻璃纖維滤 紙並用各2毫升的乙醇洗四次。將玻璃濾紙轉移到閃爍管 瓶内並加入5毫升閃爍液。計數殘留在玻璃纖維濾紙上的 放射同位素以反映酵素的活性。經由測量一適當範圍的抑 制劑濃度内之酵素活性以計算I C 5 〇値。 此外，也可以根據1 "5年9月2 1日公開的P C T專利申請 案第W0 95/25 086號其併於本文作爲參考中所述方法來顯 -80- "^紙張尺度適州中國國家辟（CNS ) A4規格（210X^97公董) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 丁 - -$ 78 #沪部中戎ir·卑ΛΗς 3消费合竹ii-印象 A7 B7 1 '發明説明（ 明本發明化合物抑制全細胞内的異戊二埽基化，抑制固著 依賴性腫瘤細胞生長及抑制人類腫瘤在小鼠體内的異種移 値等張力。 醫藥組合物 本發明化合物可以用其自無機或無機酸衍生的醫藥苛接 文鹽形式來使用。這些鹽包括，但不限於下面所列者：乙 故鹽’己二酸鹽，海藻酸鹽，擰檬酸鹽，天冬胺酸鹽，笨 曱酸鹽’苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦 續酸鹽，二葡萄酸鹽，環戊烷丙酸鹽，十二烷基硫酸鹽， 乙fe績酸鹽，葡糖庚酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚烷 魬，己酸鹽，反丁晞二酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫洪酸 鹽，2 -羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，順丁晞二酸鹽，甲嫁磺 酸鹽，菸鹼酸鹽，2 -荅磺酸鹽，草酸鹽，雙羥莕酸鹽，果 膠酸鹽，過硫酸鹽，3 _笨基丙酸鹽，苦味酸鹽，三曱基乙 酸鹽，丙酸鹽，丁二酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，對_甲苯 磺酸鹽和十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基也可以用下列藥 劑予以四級化：低碳數烷基自化物（例如甲基，乙基，丙基 和丁基的氯化物，漠化物和破化物），二燒基硫酸醋如二甲 基，二乙基，二丁基，和二戊基的硫酸酯，長鏈_化物例 如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基的氯化物，溴化物和 碘化物，芳烷基齒化物例如苄基和苯乙基溴化物，與它 者。由是得到水或油可溶或可分散性產物。 可用來形成醫藥可接受酸加成鹽的酸之例子包括彼等無 機酸例如酸鹽，硫酸和磷酸及彼等有機酸例如草酸，順丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
-81 -
五 79 經浐部中决榀準而只_τ.消贫合竹私卬^ A7 B7 、發明説明 晞二酸，丁二酸和擰檬酸。 驗性加成鹽可在式（I ) - ( X 11)化合物的最後分離純化中原 位（in situ)製備或另外經由將羧酸官能與適當鹼例如醫藥 可接受金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽，或與 氨或有機第一，第二或第三胺反應而製備成。彼等醫藥可 接雙鹽包括，但不限於，以鹼金屬和鹼土金屬爲基質的陽 離子例子鈉，鍾，鉀，鈣，鎂，鋁等鹽以及無毒性的銨， 四級按與胺陽離子包括，但不限於，銨，四甲銨，四乙 按’甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙胺等。可用來形 成驗加成鹽的其他代表性有機胺包括但不限於二乙胺，伸 乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，六氫吡畊等。 本發明化合物可（在人類和其他哺乳動物中）抑制蛋白質 異戊二烯基轉移酶（亦即蛋白質麝子油烷基轉移酶及/或蛋 白質槐牛兒基槐牛兒基轉移酶）及Ras的異戊二烯基化（亦 即，麝子油烷基化及/或槐牛兒基槐牛兒基化）。這些蛋白 質兴戊二烯基轉移酶抑制劑也可用來抑制或治療人類和其 它哺乳動物之癌症。可用本發明化合物治療的癌症例子包 括，但不限於，肺，結直腸，膀胱，乳房，腎，卵巢， 肝’外分泌胰，頸，食道，胃和小腸等的癌：肉瘤例如 oesteroma ^ osteosarcoma ^ lepoma ^ ^ 1¾ , hemanioma 和血官肉瘤：黑瘤例如無黑變性者和黑變性者：混合型癌 症癌肉瘤，淋巴組織型，濾泡網細胞瘤和氏 症與白血症，例如骨髓型，急性淋巴胚細胞型，慢性淋巴 細胞j，急性肌胚細胞型和慢性肌胚細胞型。 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁}
-82 每2955 A7 B7 發明説明（ 本發明化合物的抑制或治療癌症的能力可根據]Viazerska Ζ·, Woynarowska B.，Stefanska B·，Borowski S·，Drugs Exptl. Clin· Res· 13(6)，345-35 1 (1987) Bissery，M.C.， Guenard F., Guerritte Voegelein F., Lavelle F., Cancer Res. 51，4845_4852 (1991 )及 Rygaai.d j , and povisen C.，Acta Pathol. Microbiol. Scand. 77, 758 (1969)，彼等皆併於本文 以爲參考的方法予以證明。 這些蛋白質異戊二晞基轉移酶抑制劑也可用來治療或預 防人類和其它哺乳動物的再狹窄。本發明化合物治療或預 防再狹窄的能力可以根據。Kranzhofer，R. et al.，Circ. 21: 264-268 (1993)，Mitsuka，M. et al·，Circ. Res. 21: 269-275 (1993 )和 Santoian，E.C. et al” Circulation 11_14 (1993 )，所述方法予以證明，彼等皆併於本文作爲參考。 用爲化學治療劑時，以單劑或分劑給患者服用的總每曰 劑量可爲，例如，每曰〇·〇 ]至5〇〇毫克//公斤體重，較低者 爲每曰0.1至20毫克/公斤體重且更佳者爲每曰〇.5至1〇亳 克/公斤體重。劑量單元組合物可含有彼等的量以構成每 日劑量。 要治療或預防再狹窄時，以單劑或分劑給患者服用的總 每曰劑量可爲，例如，每曰〇 001至1〇〇〇亳克/公斤體重且 更佳者每日1 ·〇至5 0毫克/公斤體重。劑量單位組合物可 含有彼等約量以構成每曰劑量。 可與載劑物質組合產生單劑量形式的活性成分含量係依 被處理的患者與特別給藥方式而變異。 -83 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝·
、1T A7 一 ·--- —------------------- B7 五、發明説明（81 ) ~~~~~ 決定於乡f者’料任何特別患者的特定劑量水平係 重，-般物!括所用特殊化合物的活性，年齡，體 排泄速率：::：性別，食物，給藥時間，峨徑， 本發明化=;!；:進::療中的特殊疾病之嚴重性。 佐劑，和溶= 有傳統無毒性醫藥可接受載劑， 以包括透由认一早亿凋配物形式給用。局部給藥也可 一詞於此例如透皮貼片或離子電滲療法。，，非經腸， 注輸技:括皮下注射，靜脈内，肌肉内，胸骨内糊 使用如無菌可注射的水性或油性懸浮液，可《 配。血；、、:：政釗或濕潤劑和懸浮劑根據已知技藝予以調 ,戈一:：f製刎也可以爲在無毒性非經腸可接受的稀釋 劑或洛刎内的盔菌可 ^、、 〒种 二醇中的—‘、、、…射洛液或懸浮液(例如，在1，3 -丙燒 ;R.泛）。於可以採用的可接受溶媒和溶劑中者爲 :: 液和等張氯化鋼溶液。此外，無菌，經固定 牌固定油都可採用包此目的，任何品 括σ成j甘油一酸酯或二酸酯。脂肪 鉍例如油鉍可用於注射劑的製備中。 供樂物直腸給用户斤IU > 激性賦形劑例如二；::：經由將藥物與適當的非刺 在亩醇等在常溫下爲固體但 在直％…馬液體因而會在直腸内橡 合而製備成。 〒木物耆w 供經口給藥的固體劑形可包括膠囊，錠劑，丸 -84 -
(讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
82492955 A7 B7 五 發明説明 和粒劑。於彼等固體劑中， tie /古性化合物可盥$ Φ 一插故 性#釋劑例如蔗糖，乳棒或 、^ y種.h 括惰性稀釋劑以外的、天 一d元也了以包 k ^ 加物質例如潤滑劑如硬脂酸鎂。與 於膠囊，錠劑和丸南丨，ϋ 1 v 更方曰酉夂Μ姆 …可几4，琢寺劑形也可以包 和丸劑也可以ffl阱a k / 匕括，愛衝鍵劑 π几，丨』也j以用恥；谷性塗料製備成。 供經口給藥的液體劑形可包括冬 釋劑如水之醫藥可接…丨 有技藝中常用的惰性稀 卞1…接又性札液，溶液，懸浮液，糖漿和酏 劑。彼寺組合物也可$ &处免丨/, , m、、 ' 匕括佐剑例如濟潤劑，乳化劑和懸、、車 劑以及甜味劑，調味劑和香味劑。 、彳 本發明化合物也可以用微脂粒形式給用。如技藝中所知 者’微脂粒通常衍生自嶙脂質或其他脂質物質。微脂粒係 經由分散在水性介質内的單層或多層水合液晶所形成的。 能夠形成微脂粒的任何無毒性，生理可接受且可代謝的脂 質都可以使用。呈微脂粒形式的本發明組合物中，除了本 發明化合物之外，可另含安定劑，防腐劑，賦形劑，等。 車叉佳的丨]曰貝爲麟脂質和麟脂釀膽驗（卵瑪脂），包括天然和 合成兩者。 形成微脂粒的方法係技藝中已知者。參看，例如， Prescott, Ed Methods Cell Biology, Volume XIV, Academic Press，New York，N.Y. ( 1976)，p· 33 et seq·,其併於本文作 爲參考。 雖然本發明化合物可用單一活性醫藥劑之形式給用以治 療癌症，不過彼等也可以配合一或多種其它化學治療劑使 用。 -85- 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董）
2f先閱讀背面之注意事項再镇寫本百C 、-口 492955 A7 B7 五、發明説明（） 化學治療劑的代表性例子載於Holleb et al., Clinical Oncology. American Cancer Society, United States (1991) p56 et seq.,之中，其併於本文作爲參考。這些藥劑包括烷 基化劑例如氮芥（氮齐（mechloethamine )，苯丙胺酸氮齐 (melphalan)，苯丁 酸氮齐（chlorambucil)，環石粦醯胺 (cyclophosphamide)和 ifostamide)，亞硝基脲（卡氮齐 (carmustine)，環己亞硝脲（lomustine)，賽氮齐 (semustine)，鏈脲菌素（streptozocin))，院基績酸酯（馬利 蘭（busulfan )，三p井類（氮烯咪胺（dacarbazine ))，和乙块亞 胺（噹替I (thiotepa )，六甲基三聚腈氨）：葉酸類似物（胺 甲喋呤）：嘧啶類似物（5 -氟尿嘧啶，阿糖胞:y：);嘌呤類似 物（6 -氫硫基嘌呤，6 -硫代鳥嘌呤）；抗腫瘤抗生素（放射菌 素D，蒽環素（doxorubicin)，博來黴素，絲裂黴素c， methramycin):植物生物鹼例如長春花生物鹼（長春新鹼和 長春驗）與etoposide (VP-16):激素與激素拮抗劑 ( tamoxifen和皮質類固醇）：及其它藥劑（順氯胺鉑 (cisplatin) ’ 紫杉 g分和 brequinar)。 要與本發明異戊二晞基蛋白質轉移酶抑制劑組合使用的 上述化合物係依 Physicians Desk Reference (PDH) 47th
Edition (1993 )，所示治療用量使用，其併於本文作爲參 考·，或依讀於此技者所知的治療有用量使用。 本發明化合物和其它化學治療劑可用建議的最大臨床劑 量或較低劑量服用。在本發明組合物中的活性化合物劑^ 水平可依給藥途徑，疾病嚴重性和患者的回應而變異以得 86 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百c
、1T 84^2955 A7 B7 發明説明（ 到合意的治療效應。 要以組合形式給藥時，諸治療劑可調配成分開的組合# 於同時或不同時給用：或者也可將諸治療劑以單—组合物 形式給用。 本發明化合物之製備 —般而言，本發明化合物可用下面的流程1 - 1 6中示範説 明的方法予以製備。於這些通用流程中係以式I化合物爲例 來說明該等方法，不過該等方法預期可應用於本發明的所 有化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（85 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝·
、1T -88- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 流程2 A.
H2N
1) NaN〇2/HCI 2) S〇2/CuCI2 ,Rl
R 1a
CIO
r2 2° R R3NH2 R3HNO2
1a
R 1a B.
H2N
1) NaNO2/H2S04 Rp 2)H20
HO
R1 R3HN(0)CO^ ^Np 1a C. h2n
RP 2)H20 1) NaN〇2/H2S〇4
R 1a
HO
η硫光氣 .R1 2) R3NH2 V
R? 讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝 Λ R3HN(S)C〇，1 1a D. ,Rl
H2N
1) NaN02/H2S04 -R2 2)H20 r2
HCT r3hn(〇)s〇
Rp
、1T E_ h2n
1) NaN02/H2S04 R2 2)H20 Rl? R1
HO
J R2 P 1)S02CI2 ,H1 2) R3NH2
r2 ,R1
Ma R3HNS(〇)2〇/\^g 1a 89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 87 492955 A7 B7 五、發明i兑明 流程 A.
Ri
Br
Rla 1)乙烯基化 R2 2)Os〇4
R3HNCH2^
R2 1a B.
OHC
"": r
Rl NaBH4 r2_ R"la
Ri DEAD #氮酸_R。_ N3CH2"
---H R1
Rp »1 a
HS(CH2)3SH Et3N
R2 1丨硫光氣 2) RaNh^
,Rl H2NCH2’ v、Ria 〜R3HNC(0)HNCH2’\^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 c. h2nch2.
r2 1) 硫光氣 2) R3NH2 D. R"la R1 H2NCH2·
r2 1) S0CI2 2) R3NH2
R 1a
、1T E. ,R1 H2NCH2·
r2 1) S〇2〇l2 2) R3NH2 .R1 R1,
R3HNS(〇)2HNGH2, 1 1a 90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明 流程4 A.
r2 1) 尤虱 2) R3NH2 ,Ri H0CH2 ^
-r2 R3HNC(0)0CH2 d H1a B. H〇CH'
R1 1)硫光氣 2) R3NH2 r2 _
R 1a
-r2 R3HNC(S)OCH2 -r 1a 讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 c.
Ri
HOCH
Rp 2 Rla 1) S0CI2 2) R3NH2 R3HNS(0)0CH2
R 1 a D.
-R; 1) S〇2CI2 2) R3NH2
Ri 訂 h〇ch2，\^
1a R3HNS(〇)2〇CH2^^ i. 部 中 -失 H 卑 消ii ϋ 印 f -91 - 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 流程5 A. H2i
光氣 2)R3NH2 1) NaNO^SO, 2) S0
Ma
R2
Ma 1) R3HNC(0)
Ma B.
H
1) 硫光氣 2) R3NH2 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
Ma R3HNC(S)
r2 Ma C.
H
-r2 1) S0CI2 2) R3NH2
Ma
R3HNS(0)S
r2 飞1a
、1T D，
1) S02CI2 2) R3NH2
Ma
R3HNS(0)2S
r2 Ma i# M浐部中^;i?.^rXJu7,消费合竹ii印 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 流程6 B. D A.
1) Tos-CI 2) NaHS 2) R3NH2
HSCH
-r2 R3HNC(0)SCH2
Rl
Rla
r2 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
HSCH
Ri -r2 W硫光氣 2) R3NH2
Ri.
R3HNC(S)SCH2 ' r 1a
1) SOCI2 2) R3NH2 1) S02CI2 2) R3NH2 R3HNS(0)SCH2
R1a /Rl
R2 R3HNS(〇)2SCH2, Ά 經浐部中次打卑χ;ης_τ.消贽合竹；^印象 93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 91 492955 A7 B7 五、發明説明（ 流程7 A·
円2 F^-COaH 1a Η2ΓΤ、
Rp
Rl R3C(0)HN r 1a B.
r3-co2h H2NCH2^-\g 1a
R3C(C)HNCH
*" 丨 __ r2 2 Rla (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 c.
Br
R〇 Cul 闩 p Me3SiCsCH 1 (Ph3P)2Pd(OAc)2 1a
H-C=C
R 1a
、1T R3-C〇ci R3-C(〇)-C=
R1a D. R3~C(0)-C=
r2
Lind丨ar觸媒 H2
R3-C(0)-HC=H
-R;
R 1 a L·. E.
R
R3-C(0)-HC=H
1 Linci丨ar觸媒 R2 H2
R 1a R3_C(0)-H2CH2
-r：
R 1 a -94- 本紙張尺度適/fl中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 流程8
A. H2N
Pd(OAc)2 -R2 dppe/co
R 1a H〇2
~：— y 巳·H02CC. h2n
R
R R1 1)草醯氣 2) CH2N2 R， R3NH2,R2——R1a R3-HN-C(0
-Rp
R .Ri 1a R2 1a
Rl 1 R3nh2π R2 ^ H02CCH2^^pia R3-HN-C(0)CH2
R .Ri 1a R3cho j—'R2 NaCN巳H3 Λ 1a
R3CH2N
R 1a D. Ή2ΝΟΗ；
Rp
Ri R3CH0 NaCNBH]
Ri. R3CH2NHCH；
Rla R1 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -95- 本紙張尺度適用中國國家標準,（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 流程9
I , J N 门3 2) 1草醯氣 3) ^ΝΗΓ
,R1
R 1a
C. R1 1)Ph3P/DEAD 2) HSC(〇)CH3 R2 ^^so2ch 3,jT^ 7‘ Rla R3NHC(0)NHS02CH2^^Xgr R1 柳3 / 2)草硫氣} ,Rl 1) Tos-CI .Ri D. t v los-C! v~1~R2 2) R3OH/CuCI H0CH2 ^R1a -- ' i \^~R2 凡1)光氣 .p2 2) R3-OH/CuC! E. 'Rl 1)硫光氣 F,
_i_R 2) R3-OH/CuCI η2Ν〜€ 2 -- H1a βΐ 1)SOCI2 1 2) R3-OH/CUCI —Γ2
Aw 訂 Aw~ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經米‘部中决ir率XJmT,消贽合竹扣印f G.
1) S02CI2 2) R3-OH/CuCI
-96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 94 492955 A7 B7 五、發明説明（ 流程1 0 A.
H2NCH
1)板光氣 R2 2) R3〇H/CuCI R3〇C(〇)NHCH.
•R； 闩1a
Ri B. H2NCH2
1)硫光氣 R2 2) R3OH/CuCI R 1a R3〇〇(S)NHCH2
闩 1a C. .Ri
1)S0CI2 R2 2)R3〇H/CuCI . H2NCH2/ 1a 、R3〇S(〇)NHCH,
Rla
Ri R2 D. .Ri
1) S02CI2 R2 2) R3OH/CuCI h2nch， 1a R3〇s(〇)2nhch；
Ri r2
R 1a --------Aw------訂------^— (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 97- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 流程1 A. h2n
1) NaNO^HBF, 2) R3SH/NaH R 1a
r2 R 1a Β· C. D 闩3'
Ri D.
H2N
^ VSOCIn -R2 2) r3sh R 1a
R3SS(〇)NH
R 1 a
Ri E. H2N·
-r2 » R
Ri .Ri • >Aw 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1a R3SS(〇)2r\j
-R2
R 1a 經浐部中-Aii卑而消贽合竹扣印5未 -98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 流程1 2 A.
η疏光氣 R2 2) R3SHI ,Ri h2nch2/—、Ri
r2 R3SC(〇)NHCH2，wRi B. ,R1
1丨I硫光氣 R2 2) r3sh h2nch，
--1 b R3SC(S)NHCH2^ 1a c. R1 H2NCH2
1) S〇〇2 R2 2) R3SH
Rla R3SS(0)NHCH2
r2 D. ,R1 H2NCH2
1)S〇2Cl2 R2 2)R3SH R1 R*Ia
R2 R3SS(〇)2NHCH2，1 1a
Aw 訂 · (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 97492955 A7 B7 五、發明説明（ 流程1 A. H0
-R2 NaH/Cu R 1a
r2 1a
R3O B.
^3'X R3s
Rp R R1 1a --------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 C. h2n
_r2 R 1a D.
Xs f画離子 R1 R3n
r2. Rla
、1T H〇CH'
R2 NaH R 1a E. 庳離子 R3〇CH2 R1
R2 R 1a .R1 hsch2·
-R2 Nai
R
R1 1a J xT-R2 R3SCH2^>x^^j X =—離子 la -100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 流程1 4 A. HC=
Ri
Ri R3-Cs
r2 B. ,Ri R3-Ce
x=鹵離子 Undlar觸媒 H2 R"la 'Ri
R3-HC=CH
R1a
Ri 請 閲讀背 面意事 項 再瑣 寫本 頁 C.
R3'HC=C
Rp H2
Pd/C
Ri£ R3-H2C-CH2"
R2 R 1a D.
HC=C
1,1，-(Ph2P)2-R2三茂鐵哪丨2
Ri go R3-C(0)c，
r2 訂 .Ri
Llndlar 觸媒 Ε· II kJ~R2 Hz R3-C(〇)CsC^-XRia -
R2
Ri R3-C(〇)CH=CH， F.
Pd/C R2 H2
R3-C(〇)CH=CH
r2 1aRi ,R3_C(〇)CH2~CH2 'Ria -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明 流程1 5 A.
Ri
r2 R3S R1
MCPBA R3SO2
Π2
Ri, B.
HS^ ^1a r2
1) F^CHgX 2) MCP巳A
•R； R3CH2SO2 ^ C.
r2
1) R3CH2X 2) MCPBA .R1 hsch2 ’ Rla X =南離子 r3s〇2ch2, ,Ri 一 .
R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D.
R2
^C^SOjCI ,Ri
A
•r2 R3S〇2Nn R1 Λ E. h2nch2-
r2. F^sqci
r2 R3S〇2NHCH2，\ XRla 緣 _P:::
流程1 6闡示製備化合物中R2爲上文定義的-C(0)NH ch(r14)-c(o)or15 或 ’
-C(〇）-HN 一-(CH2)1-3 之另一方法 102 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（
10C 流程1 6 A.
r3-Li "r1
ρ3·[ι ^R1 NH2CH(R14)C02R15 C02h II -T—C(0)NHCH(R14)C02Ri5 B. R3-Li·
〇 HoN-fO -C〇2H V^(ch2)1 r3-l
-C- R1a 經浐部中呔ir卑XJh T,消贽合作ii印象 -103- (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 A7, B7 發明説明（ 10Q0 根據實施例403H，用（2S)2-N-[4·甲醯基-2_(2·甲基苯 基）苯甲醯基]胺基-4 -甲基次磺醯基丁酸甲酯取代N - [ 4 -甲 醯基_ 2 - ( 2 -甲基笨基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯而製備標題 化合物。MS (APCI( + )) 587 (M + H) 。MS (APCI(-)) 621 (M + C1)_ 0
vSEt 〇 I SMe
X
C〇2U (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經y部中戎打準XJh-rr.消贽4'竹；^印¥ 實施例1334C (2 S ) 2 _ N -『4 ( 1 -乙硫基· 3 -環己基丙-2 -基胺曱基）-2 - ( 2 · 曱基苯基）苯甲醯基1胺基-4 -甲基次磺醯基丁酸，鋰鹽 根據實施例608E的程序用（2 S ) 2 - N - [ 4 - ( 1 -乙硫基-3 -環 己基丙-2-基胺甲基）-2-(2 -曱基苯基）苯甲醯基]胺基-4 -甲 基次磺醯基丁酸甲酯製備標題化合物，但產物係在減壓濃 縮其甲醇溶液後分離出爲淡黃色泡沫體。NMR (300 MHz，DMSO) d 0.66-0.,90 (m，2H)，1.02-1.80 (m，13H)， 1.10 (t，J = 7.2 Hz，3H), 1.96-2.21 (m, 5H)，2.36 (s, 1·5Η)， 2.3.9 (s，1:5H)，2.41 (q，J二7.2 Hz, 2H)，2.56-2.67 (m，3H)， 3.60-3,84 (m，4H)，6.98 (brd，J = 6 Hz，1H)，7/08-7.23 (m， 5H)，7.38 (d5 J = 8.4 Hz，1H)，7.49 (d，J = 7.8 Hz，0.5H)，7.51 (d，J = 7.8 Hz，0·5Η) 〇 MS (APCI(-)) m/e 571 (M-H)。 1 9 ψ * - 1003· 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) A，4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 10Q1
五、發明説明（ SMe 'c〇2h 實施例1335 Ν-『4·Ν-(2-(1,3二氧雜瑗己-2-基乙基胺甲 基）-2-(2 -甲基笨基）苯甲醯基1甲硫月_
OMe
亶施例1335A -甲基苯基）笨甲酸甲酯 一依卜貝她例lb4D的程序，用實施例克，ιΐ 82 毛莫耳）製知J.00克（i〇〇%)標題化合物。MS (DCI，NH3) 255 (MH)+ 〇 (請先閱讀背面之注意事項再球'寫本頁)
OMe
t施例1335B - 1004- 本紙張尺度適用中國國家標準) 1002^2955 A7 B7
'發明説明（ 4二^ 丁胺基甲基-2 - ( 2 -甲基笨基）苯甲酸甲酯 依實施例1106D第一部份的程序，用實施例1335 A(1.27 克，5.00毫莫耳）與丁胺（0.99毫升，10.00毫莫耳）製得 1.45 克（94%)標題化合物。MS (DCI，NH3) : 312 (MH+)。 〇Me
實施例1335C UN - ( 2 - ( 1，3 -二氧雜環己烷-2 -基乙基-正丁胺基甲_ 基）-2_(2 -甲基苽基）笨甲酸曱酯 將實施例1335 B (359毫克，1.15毫莫耳），2 -溴-乙基-1，3-二氧雜環己烷（164微升，1.2毫莫耳），TBAI(443亳 克，1.2毫莫耳）和二異丙基乙胺（260微升，1.5毫莫耳）在3 毫升D M F中的溶液加熱到6 0 °C 7 2小時。將經冷卻的反應 混_物用水稀釋後，用3份乙醚萃取。合併有機萃取液經 水和食鹽水萃洗後，脱水，過濾和濃縮。剩餘物在氧化矽 凝膠上以管柱層析術純化（2 5克，2 5 %乙酸乙酯/己烷）而 得 330 毫克（78%)標題化合物。MS : @SI + ) + )。 (誚先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁} I# l·訂
-1005- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五 發明説明（ 10Q3 實施例1335D I- (N - ( 2 - ( 1 , 3 -二氧雜環己烷-2 -基乙基卜N - 丁基胺甲基）- 2-(2 -甲基苯基）笨甲酸 依實施例l33〇D的程序，用實施例1335C(310毫克，0.72 毫莫耳）製得222毫克（75 %)標題化合物。MS (ESI + ) : 412 (MH + ) : (ESI-) : 410 (M-Η)。 SMe
、C〇2H ’ 實施例1335E . 攻Λ[4-Ν-(2·( 1，3-二氧雜環己-2-基乙基丁某胺甲 基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，甲酯 依實施例1Π8Ι的程序，用實施例n35D(85毫克，0.25 1 毫莫号)’製得5 7毫克（5 0%)標題化合物。MS(ESI+，）： 557 (MH+) ： (ESI) ： 555 (M-H) ^ SMe (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) I# ^_wl. 經7/f;部中^ir率XJU; T,消费合竹^印象
M c〇2H 實施例1335F ^Ι1ιϋ_-(2-(1，3-二氧雜環己-2-基乙基）_N_ 丁基胺甲 1006 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 10Q4 五、發明説明（1 基）-2-(2 -甲基笨基）苯甲醯基1甲硫胺酉1 依實施例1 104D的程序，用實施例1335E(5 5毫克，0· 10 • 毫莫耳）製得3 0毫克標題化合物。1H nmr (300 MHz， CD3OD) : cj 7.64, d, 1H; 7.49, dd, 1H; 7.29, m, 1H; 7.02-7.22, m5 4H; 4.64, t，1H; 4.29, m，3H; 3.91，ddd，2H; 3.66, dt, 2H; 3.22, m, 2H; 3.03, 2H; envelope 1.74-2.16, m, 12H; 1.62，m，3H; 1.18-1.36，mn，3H; 0.88，t，3H。 MS(ESI + ) : 543 (MH + ) : (ESI·) : 541 (M-H)。元素分析 C31H43N205S · 1.30 H20計算値：C 63.64; Η 7.94; N 4.95 ;實測値：C 63/3; H 7.37; N.5.07。 ， ---------^ — (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
. 實施例1336 N-[¾-N-(2·環己基乙基卜N-甲基胺甲基^2二£j-甲基苯基） 苯甲醯基1硫穀胺S盡胺，鋰鹽_ . 使用標題LiOH程序將Ν-[4-Ν·(2-‘環己基乙基）_N_甲基 胺甲基）-2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲酸基]硫穀胺酿胺甲醋（丨2毫 克’ 2 2 · 9彳政莫耳）皂化，备發，並用水冷;東乾燥而製得$ $ 毫克標題化合物，MS m/e 514 (M-H)_。
實施例1336B 二環己基乙基）-N -甲基胺甲基甲基苯基） -1007- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7
發明説明（I 苯甲醯基1硫穀胺醯胺甲酯， 將實施例104 1的N - [ 4 - N - ( 2 -環己基乙基）-N -甲基胺甲 基；)-2-(2 -曱基苯基）苯甲醯基]穀胺醯胺腈甲酯（139毫克’ 0.28毫莫耳）與TEA(f0.5毫升）溶在5毫升吡啶内。將超量 H2 S’通入溶液中後，將其密封並在室溫下攪拌丨8小時。將 反應蒸乾.，溶在Έ〖0Ac内，用水與食鹽水萃洗，及層析分 離（5 0% EtOAc /己烷）而得1 3毫克曱酯。MS m/e 524 (M+H)+。4 NMR (CDC13, 300 MHz)d 0.82 (m, 2H)，1.11 (m5 3H)，1.32 (m，5H)，1.6 (m，7H)，2.18 (m，6H)，2:32 (m， 1H)，，2.58 (m，1H)，2.75 (m5 1H)，3.53 (m，2H)，3.72 (s，3H), 6·9_7·5 (m，9H)，7.83 (m，1H)。， * (Γη SMe '义人夕 ---------#! (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經浐部中戎打^-XJm τ_消贽合竹；^印^ 實施例1337 N-『4-( 1 -乙石見基_3_?幕己基丙-2-基胺甲基）_5·甲氧基-2 (2 -甲基苯基）苯甲醯基1 酸
C〇2Me -1008 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） 5 5 9 A7 ——_ _____ B7 五 發明説明（1〇f ~ — t ，實施例1337A Γ • ../ t (翱先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) '，2 - ( 2二甲基苯基）-4 -甲醯基-5 -甲氧基苯甲酸甲酯 對實·施例1134D(180毫克，0.63毫莫耳）/2毫升DMF溶 液用甲氧化鈉（1 02毫克，1.89毫莫耳·)處理並將混合物攪拌 3小時。該溶液用水稀釋後，以3份乙酸乙酯萃取。合併有 機萃取液經水和食1鹽水萃洗，脱水，過濾和濃縮。剩餘物 以管，柱層析術純化品得4〇克（22%)標題化合物。MS (DCI， NH3) : 302 (M+NH，）。 、
實施例1337B 4 ·( 1 乙硫基-3 -環己基丙-2 -基胺甲基）-5 -甲氧基· 2 - d 甲基苯基）苯甲酸，曱酯 使用實施例1134E的程序，用實施例1337A製得標題化合 物。MS (ESI + ) : 470 (MH ); (ESI.) 468 (M-H) 〇
實施例1337C 4 - ( 1 _乙硫基-3 -環己基丙-2 -基胺甲基）-5 -甲氧某-2^?^ 甲基苯基）苯甲酸 使用實施例1134F的程序，用實施例13S7B製得標題化合 物。MS (ESI + ) : 456 (MH ) ; (ESI-) 454 (M-Η)。 -1009- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 發明説明（ 10Q7
NH SMe C02Me ， 1 實施例1337D ---- f 攻二[4___.( 1 - 基-3-環己基丙-2-基胺甲基）-5·曱氧基-2-基苯基）苯曱醯盖1甲石鬼胺酸，甲酯 根據貫施例11781所述4程序，用實施例1137C (5 5毫克， 〇·12毫莫耳）製得39毫克（5 4%)標題化合物。MS (ESI+): 601 (MH + ) ; (ESI·) 599 (M-H) 0
----------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經浐部中呔棺準XJh 5消贽合竹打印¥ 實施例13 3 7 U 4 - ( 1 _乙硫基-3 -環己基丙-2 _基胺甲基）· 5 ·甲氧基-2 -(2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 依實施例1105D的程序，用實施例1137D(39毫克， 0.065毫莫耳）製得標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO) ： d 7.9 (1H), 7.0-7.3 (5H), 4.1 (1H)? 3.9 (1H), 3.3 -1010- 本紙張尺度適ϋ國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 10Q8
五、發明説明（ (3H), 2.7 (1H), 2.4 (3H),, 2.0-2.3 (6H), 1.95 (3H), 0.8-1.9 (22H)。質譜（ESI) : 587 (M + H)，585 (M-Η)。 ·
SMe 'C02H ’ 實施例1338 Ν·[4-( 1_乙硫基-3-環己基丙·2‘-基甲基二甲 基胺基-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
OHC
C〇2Me NMe2
實施例1338A K 2 -甲基笨基）_4 -甲驢基-5-N，N -二甲基胺臬苯甲酸，甲 對實施例1134D(146毫克，0.50毫莫耳）/1毫升dMF溶 液用2毫升40%二甲胺水溶液予以處理並將混合物置於7〇 C下加熱2天。將經冷卻的反應混合物用水稀釋並將混合 物的pH値調到5。有用份乙酸乙酯萃取該溶液並將合併^ 1011 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 1009 機萃取液以水與食鹽水萃洗，脱水，埤濾和濃縮。將剩餘 物溶在乙酸乙酯·内並用重氮甲烷/乙醚處理到〗1(：分柝顯示 亦不再含有酸爲止。將此溶液濃縮並將剩餘物以管柱層析 術在氧化矽凝膠（2 5克，1 5 %乙酸乙酯/己烷）上純化而得 124 亳克（87%)檁題化合物。MS (DCI, NH3)· : 294 (ΜΗ，)’。
〇Me 實施例133 8B 硫基-3·環己基丙-2-基胺甲基）-5-NTN’-二甲某| 基- 2- (2 -甲基苯基）苯曱酸，甲酯 使用實施例1134E的程序，用實施例1338A製得標題化合
OH ----------- (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁} 訂 Ψ
實施例1338C 4-( 1-乙硫基-3-環己基丙_2·基胺甲某彳-5-N’N’-i甲基脖 基-2-(2·甲基苯基）苯甲酸 -1012 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 492955 Α7_ Β7 五、發明説明（1Q1) 表 6. A(B、N-Lr型胺 7 8 9 -104- 本紙張尺度適用中國國家標净（（、NS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經淖部中决標準为U消贽合竹私印f 1010 A7 B7
NMe2 N ，C〇2Me 發明説明（· 依實施例1 134F的程序，用實施例1138p製得標題化合 物。MS (ESI + ) : 469 (MH ) : (ESI·) 467 (M-Η)。 SMe . οχ
實施例1338D jU4-( 1 -乙硫基-3 -環己基丙-2-基胺甲基）-5-N，N，-二甲 基胺基-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯·基1曱硫胺酸，甲酯 根據實施例11781所述程序，用實施例ii38C(93毫克， 0.20毫莫耳）製得69毫克（56%)標題化合物。MS (ESI+): 614 (MH + ) ; (ESI-) 612 (M-Η)。 SMe (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NI 4 E 8 3 3例施 實 基 甲胺基 I 2 I 丙基 己環 擊 3 -基硫 乙 甲 二 I N? Nf
基胺基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酿基1甲硫胺酸 依實施例1 l〇5D的程序，用實施例1138D(69毫克，0.11 毫莫耳）製得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO) 6 7·9 (1H)，7.0-7.3 (5H)，4.2 (1H)，3.9 (1H)，2.72 (6H)，2.45 v - 1013- i紙張尺度適ί+國國家標準（CNsiA4規格（210X297公釐） ~ 492955 A7 B7 丁 , * 1011 五、發明説明（〉 · · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3H)，,2.V2.2 (6H)，1.9 (3H)，0.7-1.85 (22H)。質譜（ESI): 600(M + H)，598 (M-H” · * 實施例w
Pittsburg實施，例，待實驗數據其它資訊
實施例1340A ； 1-丨4-(^_(6-氟苯幷嘧唑_2-基）胺甲基）-2-(2-甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 根據實施例12〇3Α的方法用實施例403G中所製的N-[4-甲酿基-2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯，與2 -胺 基-6_氟苯幷嘧唑起始製備所欲化合物。m/e (ESI) 538 (MH +卜 -1014- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210孓297公釐] 發明説明（ A7 * B7
實施例1340B Ν-Γ4-(Ν-(6 -氟苯幷嚓唑-2-基）胺甲基）-2-(2 -甲基苯基） 笨甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例4〇31的方法用實施例1340Α化合物製備所欲 化合物。1Η (300 MHz，CDC13，d V7.91 (1Η，m), 7.51 m)，7.34 (2H，m)，7.30-7.15 (4H，m)，7.05 (3H，m)，5 99 (1H，m)，4.59 (1H, m)，4.48 (2H，bd，J = 8Hz), 2·20-1·8〇 m)5 1·72 (1H，m)。m/e (ESI) 522 (MH )。元素分軒 C27H26FN303S2 · 0.25 H20 計算値：C 61.40，Η 5·〇6 7.96。實測値：C 61.38, Η 4.56, Ν 7.73。
N (讀先閱讀背面之注意事項再填ί馬本頁
Li -訂
SMe
co2h 實施例1341、
-1015- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） ^^55 五、 發明説明（ 1013 N- A7 B7 至^施例13 4 1A ' 失喃_ 2 _基甲基）胺 用f施例11 7 1 A中所述方法以2 -咬喃甲酸與丁胺起始製 備所欲胺。m/e (DCI/NH;) 154 (MH ) °
〇Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本ιίο I#
罗施例13 41B KN-丁基-N-(呋甲基）胺甲基）_2_(2 -甲基笨基） 訂一 |甲酸甲酯 • Ϋ #- 用實施例1178G中所述方法以實施例1341A中所製N - 丁 基-N _ (吱喃-2 -基甲基）胺，與實梅例1178 A·D所製4 -溴甲 基_’2-(2 -曱基苯基）苯甲酸甲酯製備所硃化合物.。m/e (ESI) 392 (MH+) 〇 ·
OH 實施例134 1C 、 4-(N -丁基-N-(咬喃-2·基甲基）胺曱基）-2-(2 -甲某苯基） 苯甲酸 1016 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） p^55 A7 B7 1014 用實施例4〇3E中所述方法以實施例1341B所製化合物製備所欲酸
N C〇2Me Η SMe ,實施例1341D r 包^[ 4 _ N -· 丁基-N 南-2_基甲基甲基）— 2_(2 -甲美^. 醯基1甲硫胺酸甲酯 ' 用實施例403F中所述方法’以實施例134 1C中所製化合 物製備所欲產物。m/e (ESI) 523 (MH + )。 SMe ，
〇 實施例134 IE过二LiΓN-丁基-N-(呋喃-2-基甲基）胺甲基）-2·(2-甲^^基）苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例4〇31的方法用實施例134 1D中所製化合物起 始製備所欲化合物。4 (3 00 MHz，CDC13，d ) 7.81 (1H，d J = 8 Hz)，7.57 (1H，m)，7.42 (1H，d，J = 2Hz)，7.30-7.10 (5H m)，6.35 (2H，m)，6·15 (IH，bd，卜8 Hz)，4·43 (1H，m) __ - 1017- ^紙張尺錢標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐] 一 '—〜·— ---------0 ! (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
P 492955 A7 B7 五、發明説明（） 3.98 (2H，m)，3 90-3.75 (2H，m)，2·62 (2H，m)，2.20-2.00 (5Η，m)，1·99 (3Η，s)，1.95 (1Η，m)，1.60 (3Η，m)，1·29 (2Η， m)，0.8 8 (3H，t，J = 8Hz) m/e (ESI) 509 (ΜΗ )。元素分析 c 2 9 Η 3 6 N204S · 0.50 Η2〇 計算値：C 67.28，Η 7.20，Ν 5·41。實測値·· C 67.42、Η 6.96，Ν 5.44。 (讀先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 先·:/;: 打 ^~y(;ί/'_T^C , rv 1018- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 10:
10 11 12
S02Me
'C02H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 13 ΙΑ 15
SMe fT S〇2Me ° X ^XI X N 入C〇2H (f^Y^NXxC〇2H
、1T
(XyyXy.
N C02H H SMe ，b f 經满部中决標準¾員,τ消費合竹牡印％ 16 17 18
本紙張尺度適用中國國家標净（rNS ) Λ4規格（21ΌΧ 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 19 20 21
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經消部中决樣率局貨,τ消費合竹社印¥ 25 26 27
S〇2Me
、C02H 28 29 30 106- 本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（2lOX 297公釐） 10^
492955 A7 B7 五、發明説明（
S〇2M© ·〇
N C02H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 37 38 39
N C02H SMe
H C〇2H S02Me
SMe
、C02H '0. ，b -107-本紙張尺度诚用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X2?7公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（1Q5> 40 41 42
N C 02H S〇2Me 43 44 45
46 47 48 經滴部中决標#局χ消费合竹社印？木
N C〇2H 49 50 51 SMe 訂 ^~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -108 本紙張尺度適用中國國家標坪（rNS ) Λ4規格（21jQX 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 106
S〇2Me
fcC02H 52 53 54
H c〇2H SMe
N C02H S〇2Me
SMe
il c〇2H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜.ό· ‘，b •C0^
，b 55 56 57
本紙張尺度適用中國國家標蜂（CNS ) Λ4規格（21&X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（61 62 63 10/ Ο
S〇2Me
K C〇2H 64 65 66 c
67 68 69
N C02H SMe 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滅部中决標#局負h消费合竹社印繁
O 70 71 72 -110- 本紙張尺度適用中國國家標净（rNS ) Λ4規格u! :297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 10ί
H C〇2H SMe
N C02H SMe 73 74 75
S〇2Me 、C02H
N C02H SMe
N ^C02H S〇2Me 76 77 78
K c〇2H SMe
N C〇2H SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ρ 經濟郎中次標孚局员工消合作社印來 79 80 81 -111 - 本纸張尺度適/fl中國國家標蜂(rNS ) Λ4規格（21〜<297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 10ί
82 83 84
ίΓ c〇2H S〇2^ θ
N C02H SMe
N C02H S〇2Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
02S\ // * x) 〇2S85 86 87
N C02H SMe
、co2h SOaMe
SOgMe
K c〇2H 訂 ΦΙ. 經濟部#準局舄X消费合竹$印？★ 88 89 90 -112 本纸張尺度適川中國國家標啤（CNS ) Λ4規格（210Ί97公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（11°) 經？次部中^局貞丁，消费合作社印？水
97 98 99 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f -113- 本纸張尺度適用中國國家標埤（rNS ) Λ4規格（24. 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 11·
SMe 、C02H
S02Me
、C02H 〇
100 101 102 ο
103 104 105
Ν C02H SMe
N C02H SMe --------0—, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ·丨 ^"部 Ίτ^"'^4局^κ-τ-7^ ^^合竹^印 106 107 108 -114- 本紙張尺度適用中國國家標坪（（、NS ) Λ4規格（_，‘。乂297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 11：
109 110 111
SMe 、co2h
N C02H S〇2Me
S〇2Me 、co2h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 02S112 113 114
N C02H SMe
o2s 經滅部中次掠卑局员-T-消費合作社印來 0、力。产。力。产Ίο 115 116 117 115- t 本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（2 :-297公釐） 492955 A7 - B7 五、發明説明（113)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T t 經持—部中次楞卑局员,τ消贽合竹社印來 124 125 126 -116- 本紙張尺度適川中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（2k X*297公釐） 492955 A7 五、發明説明（11’ 經滅部中次#局员_τ.消贽合作社印來
133 134 135 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ, -117- 本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210^?·97公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（
S
136 137 138
Η
S02Me 、C02H
K C〇2H SMe
N C02H S02Me 139 140 141 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經淖部中次栲绛局兵_τ消贽合竹社印來
142 143 144 -118- 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -AW! 492955 Α7 Β7 五、發明説明（11θ)
145 146 147
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 148 149 150
- 151 152 153 -119- 本紙張尺度適川中國國家標埤（CNS ) Λ4規格（21 < 797公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（117)
154 155 156
157 158 159
訂 ^~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 160 161 162 -120- 本纸張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（2'97公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（11S)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 166 167 168
f 經淖部中少掠準局舄,τ消贽合竹牡印¥ 169 170 171 -121- 本紙張尺度適用中國國家標埤（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 11ί
S02Me
CO〇H 〇 172 173 174
Ν C02H SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 175 176 177
N C02H 0’ SMe #Γ 經淖部中决標來局舄二消费合竹社印來
6 178 179 180 122- 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 12(
Ν Χ02Η SMe
N CO〇H S02Me ό〜 ¢/6181 182 183 ο6
Ν C02H SMe
S〇2Me sC02H
N ~C02H S02Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 184 185 186
187 188 189 -123- 本紙張尺度適中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（2lOX 297公釐） f 492955 A7 B7 五、發明説明（ 12^
S02Me SMe ^ ^ S02Me 〇 ^ ΛΡ〇 ^ ΛΚ 〇02η T'n，、co2h ，、ff、co2h
Ρ^〇Ό 0^〇Όs s 190 191 192
N C02H H SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 6 cV'〇 s’6 、1.τ 193 194 195
S02Me
、C02H f s s6 6 6 196 197 198 -124- 本紙張尺度適用中國國家標埤（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 12：
SMe
H C〇2H
199 200 201
S02Me
SMe N C 02H 202 203 204 經淖部中次標涞局兵X消贽合竹社印％
N C02H 205 206 207
02S SMe
S02Me
、C02H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-125-本纸張尺度適用中國國家標蜱（（、NS ) Λ4規格（210X297公釐) 492955 A7 B7 五、發明説明（
N C02H Η S〇2Me
K C〇2h S02M( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經，洽’部中^<標淖局兵工消贽合竹社印利木 / //
6-0-
214 215 216 -126 本紙張尺度適用中國國家標峰(rNS ) Λ4規格（210X297公釐） SMe
、C02H , 492955 A7 B7 五、發明説明（121
217 218 219 S 〇2Μθ co2h
¢/6 SMe
fT
C02H
220 221 222
O 6 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經，'π部中戎標孚局MT-消贽合作社印來
H c〇2H SMe
f ό··^ -Α·^· 223 224 225
-127- 本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（2l0X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 12f
N C02H s〆 6 SMe
〇-
N C02H
S〇2Me SO2M Θ
、C〇2H 訂 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N ‘
o-
o- 232 233 234 -128 本紙張尺度诚用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 kl B7 五、發明説明（ 126
S02Me
、C02H 235 236 237
SMe
C02H --------参-I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經淖部中次標率局賀JT-消费合竹社印^
SMe
、C〇2H f \ ox' 0、' ^ 241 242 243 129-
本纸張尺度適用中國國家標埤（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（
12/
S02Me
、C02H Μ )"Ο 244 245 246 c
SMe
、C02H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)
、1T 247 248 249
N C02H SMe mr 250 251 252 -130- 本紙張尺度诚用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 12ί
S02Me ^ SMe 〇夕 >人
K c〇2H
K c〇2H
S02Me
H c〇2H Π cy 參 π Q "Ο 253 254 255 Vjpo
N C02H SOgMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁w
、1T 256 257 258
S〇2Me
、C02H
sCG "ID
259 260 261 -131 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 12ί
N C02H Η SMe ^ 262 263 264
f - π u
SMe
、C02H (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)
、1T ^ "Ο 265 266 267 經滅部屮决標卑局Η消贽合竹社印
SO^Me co2h f -132 本紙張尺度述川中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（1巧
271 272 273 經Μ部中次摞漆局MJ-消贽合作々外4']水
277 278 279 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 訂 #Γ -133-. 本紙張尺度诚用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（2I0X 297公釐） 492955 A7 _ B7 五、發明説明（13)
286 287 288 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T .#· ( -134- 本纸張尺度適川中國囤家標蜂（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 13：
289 290 291
N C02H
|| 、丨 S02Me | ^>υ2ΜΘ j S02Me / q r 〇 S〇2Me 、co2h
co2h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i 292 293 294
o
H c〇2H
、1T 295 296
302Me
K C〇2H 297 298 -135- 本紙張尺度诚用中國國家標蜂（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 132 cr^
« C〇2H
502Me 299 300
N" C02H
0 O
° o --------·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 303 304 經淖部屮-Φ〔標洚局u(n·.消贽合竹
° o 305 306
« C〇2H
K C02H
° o cr^
κc〇zH -136- 本紙張尺度適用中國國家標埤（CNS ) Λ4規格（2l〇X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（134)307 308
SMe
H C〇2H 〇τν
SMe
K C〇2H 309 310
302Μθ 〇rxf
N C02H
^Me 311 312
502Me
K C〇2H
〇r^N
^Me
|| -| N C02H 313 314
N ^C02H SMe
SMe K C〇2h 315 316
SMe
K C〇2H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度遣川中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明( 135、 〇rv
N C02H 302Me (χχΗ 11
N C02H 302Me 319 320
〇rxN
S02Me
π Ί \N C02H
o^N
C02H S02Me 321 322
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) t
、1T 323 324
ΰ C〇2H cr^
N C02H -f 325 326
-138- 本紙張尺度適用中國國家標跨（（’NS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 492955 A7 B7 136 五、發明説明（
SMe K c〇2h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1Τ 333 334
S02Me
H c〇2H 139- 本紙張尺度適用中國國家標碑（rNS ) Μ規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（13?)
；02Me K C〇2H
!〇2Me β C〇2H 339 340
K c〇2H SMe
02Μθ Κ c〇2H
»〇2^0 « C〇2H 345 346 部 f 消 合 竹 社
ρΟ^Μθ
ίΐ c〇2H 140 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適川中國國家標缚（rNS ) Μ規格（210Χ 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 13ί
N C02H
N C02H 349 350
N C02H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 351 352
353 354
K c〇2H 訂 355 356 141 - 本紙張尺度適用中國國家標涛（（、NS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 13£
N C02H
0 ό 357 358 crro
n co2h (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 359 360
Ό2Μθ N …C02H
N C02H S02Me
、1T -f 361 362 部 標 準 局 消f： 合 竹 社 ca(
363 364 -142 本紙張尺度適ffl中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（
14C
K C〇2H
K C〇2H (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 367 368
pOgMe
K c〇2H °^6
K C〇2H #Γ 369 370
S02Me
M C〇2H 371 372 -143- 本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（2lOX 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（141) ；Y〇nc：
N C02H SMe
Yerr： ό
N C02H SMe 373 374
N C02H SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) t 375 376
502Me
K C〇2H
、1T -f 377 378
379 380 144- 本紙張尺度適用中國S家標缚（（’NS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 14： 夹7 . A-OIm型良
N C02H 1 2
H SMe
Me2Nv^/XT
N C02H 502Me 5 6 部 U ϊ\ j -消 fi 竹 社 印
g co2h S02Me
Me2
C02H ISI—λ Me2Nv^〇X^〇 - Me2rsl^^X^C O
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 、·ιτ _ -145- 本紙張尺度適用中國國家標埤（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 14-
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 着- 11 12
卜 13 14 I、 Me2Ns^ 0
、1Τ
15 16 -146 本紙張尺度適用中國國家標埤（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（
SMe
H c〇2H
Me2卜
Me2l
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me2N^<sX^
、1T 21 22 4.,/τ-'•部十决樣缘而只_1消贽合仍.社印^.
Me2K^A
23 24
S02Me
K C〇2H -f
Me2l
-147-户〆
本紙张尺度適用中國S家標蹲（rNS ) Λ4規格（2丨0'〆297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（25 26 14ί
Me2N^A
fcs
Κ C〇2H 乂 产〆
27 28
产s〆 29 30
--------f ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
31 32
302Me
M C〇2H 屮 j 消 竹 印 ¥ 33 34
SMe 口一 C02H
SMe
K C〇2H 148- 本紙张尺度適用中國S家標碑（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 146
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 37 38
〇
L ·訂 39 40 Μ,/ή部山~ ^-^UCJ.7*/)·]氕 Α口 β $ ο ^
S 41 42
N C02H SMe
-149- 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 〆 五、發明説明（w)43 44
45
3〇2Me
K C〇2H
^ co2h S02Me
N C02H S02Me 47 48
SMe
K c〇2H 49 50 經Μ部屮少#準刀消贽At竹；
N C02H -150- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國g家標跨（（'NS ) M規格（2lOX 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 146
G C02H S02Me 53 54
：02Me rsT、C02H Η 2
N C02H 55 56
N" C02H 57 58
K c〇2H
M c°2h 59 60 -151 - 本紙張尺度適中國囤家標缚.（rNS ) Λ4規枱（210X297公釐）
492955 A7 B7 五、發明説明（14ί
N C02H S02Me
61 62
s
n’、co2h H SC^Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
63 64
Me2l
Ο
,·ν 65 66 經Μ部中次樣卑^KJ.消於合竹社印¥ 〆67 68
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Me2l
O
S02Me
H C〇2H -152^°
S02Me
g c〇2H 本紙張尺度適川中國S家標缚（（'NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 69 70
15C
S 、0 71 72
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇
产0〆
、¥- 75 76
，〇 77 78
Ο
N C02H S02Me 争·
79 80
N C02H S02Me 本紙張尺度適川中國1¾家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 151、
0
N C02H
Ο
N C02H 81 82
产〇〆 83 84
产〇〆
N ^C02H SO.Me 85 86
cr
87 88
cx
89 90 154- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國S家標碑（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐）
492955 A7 B7 五、發明説明（152) 99 100 -155- 本紙張尺度適川中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（2l〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955 A7
Ρ〇2Μθ H C02h
CL
部 中 樣 局 消 fi 合 竹 社 印 107 108
109 110
N C02H S02Me -156- 本紙張尺度適用中國S家標碑（（'NS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 15^
CI
s
111 112
N C02H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢)
113 114 cr
ο
Ν C02H 302Me
115 116 部 中 標 fc 合 Vi 印 $]
117 118
cr〇v。 Ο
訂- Ψ 157- 本紙張尺度適州中國國家標碑（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955
S02Me 125 126
N C02H
I 訂I ci
ci
争 中 樣 卑 消 合 Vi 社 印 127 128
K C〇2H
K c〇2H 129 130 -158- 本紙张尺度適州中國B!家標碑（rNS ) Λ4規格（2l〇X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 156 cr
0 0
Ο
S02Me
« C〇2H 131 132
Ο
Ν C02H S02Me
ίΓ c〇2H
G c〇2h
S02Me
« C〇2H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適川中國S家標蜱（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（157)139 140
\)
Ν C02H 302Me 141 142
N C02H SMe
Br、
N C02H H SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
143 144
、1T*. 145 146 部 中 ii J. 消 合 社 印 147 148 ΒΓΌα
-160- 本紙張尺度適用中國S家椋缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 158 五、發明説明（
S〇2^e
ii c〇2H
CXJX
5〇2Μθ
Br，
Bu
SMe
H c〇2H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 151 152
-一口 153 154
Ψ
j>〇2Me
H c〇2H -161 - 本紙張尺度適川中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 15ί
SMe
K C〇2H 161 162
H c〇2H 163 164
K c〇2H S02Me ρ〇2Μθ
部 中 掠 消 fc 合 Vi 印 165 166
S02Me H c〇2h 167 168 -162- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度诚州中國囤家標缚（rNS ) Λ4規招（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（16°)
K C〇2H
502Me
K c〇2H
Η c〇2H
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /、cr 173 174
丁 > 、\一$ 175 176
o
/、〇177 178 -163 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（161)
N、C02H Η S02Me 179 180
N c〇2h SMe 181 182 〇
o' 183 184
o
o
c o
o 187 188 -164- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適州中國囤家標碑（) M規格（2l〇X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 16：
N C02H
191 192
N C02H SMe
N C02H
>2Me
195 196 部 il •?· -Μ f： a 197 198
CXjl
-165- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢)
本紙張尺度诚用中國囤家標碑（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 16-
0
N C02H Ο SMe 199 200
N、C02H H 302Me C 502Me
、0
205 206
206 208
N C02H -166- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適州中國囤家標碑（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 4^2955 Α7 Β7 五、發明説明（ 16之
Cnc
SMe
Κ c〇2H
SOgMe g co2h ίΝΠ 〇2S\ NH Ο人 209 210
cnc.
SMe N C02H N 〇2S\ oa.
S02Me N C02H 〇2S\ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 211 212 αχ
ο crx
〇 、IT-. 213 214
cr
N C02H Ψ 215 216 -167 本紙张尺度诚州中國1¾家標缚（rNS ) 規枱（210X 297公釐） 492955
A7 B7 五、發明説明（165) 223 224 -168- 本紙張尺度適用中國®家標碑（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955 A7 B7 五、發明説明（ 227 228 -169- 本紙張尺度1¾州中國S家標缚（CNS )八4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955 A7 B7 五、發明説明（167) - 表 8 . ASO：>—(BIN-Li 型續 8¾ 胺
Me2N〆
2
M C〇2H MeCT SMe
f3cct cr^
N C02H MeHN〆 H
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
部 4 }} j 消 fc Λ fl a 印 3 4
Me2N
5 6 f3co〆
cr^
s〇2Mg N C02H MeHN〆 H cr- CT^
502Me
M c〇2H
7 8
〇r^ -170-
H C〇2H
、1J ψ 本紙張尺廋诚川中國囤家掠缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 9 10 16£ f3ccT v、so2
il c〇2H MeHN^
〇^N 、？〇2
N C02H SMe 11 12
〇^N s〇2
I S02Me 又
13 14 f3cct v 'so2 15 16
N C02H MeHN〆 H
、 S02Me O
ZleHN v、S02
N C02H p〇2M© cr v、so2 17 18
C02H SMe
N C02H H2N^
N C02H -171 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度读州中國囤家摞涛（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（
16S
S02Me N C02H 〇r"
N C02H S02Me
Cl〆
N C02H 25 26
K co2H 摞 j 消 合 a 印
502Me SMe
-172- 本紙張尺度诚川中國囤家標缚（rNS ) Λ4規格（2l 0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —τ 、IT》. ψ. 492955 A7 B7 五、發明説明 170、
N C02H Η〆 S02Me cr^
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i.. Ψ
部 屮 -贞 樣 -j 消 ft 合 Vi 社 印 V -173 本紙張尺度適州中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（17) - 表9. A(B)CH”L〗型烴
N C02H
Ν C02H 2 α
N C02H S02Me (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 4
-U J 消 fc 合 Vi 社 5 6 α 7 8
N C02H 0 SMe 174 本紙張尺度诮川中國囤家標跨（（'NS ) Λ4規招（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 172
〇
N C02H 9 10
S〇2Me
S02Me N C02H αχ
M c〇2H
丨 OgMe N C02H 13 14
-175- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺廋诚川中國g家標缚（rNS ) Λ4規梠（210X 297公釐） 492955 Μ Β7 五、發明説明（
17G α
17 經淆部中次摞卑而匁J.消JV合竹社印繁 176 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度诚州中國國家標缚（（'NS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 492955 A7 B7 局
消f： 告 ft ii 印 V 五、發明説明（V 表 1 0. B-NH2 胺
Η h2
N^^CC^Me h2i
10 O \^.S02Me 11 O V^SOgMe
1 NH_CC2Me
M S C02 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂·
22 ΰ I. ,C02Me， SMe Η〆 ο 20 0〇2Μθ 〇 、SMe h2k γ^γ COgMe 0〇2Μβ SMe 23 Π £ 〇 \ SMe -177-
Ψ 本紙张尺度適州中國丨§家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7B7 五、發明説明（ 175
SMe
H2N.
N^^COgMe 27 ΐ ^
31 ο I H2i
Η 29 0〇2Me SMe
H2fv ,COgMe ^JL.N^C02Me OH . Χϊ ι OH OMe
33 ^ h2n.
34 ΐ L N^^COgMe
OH h2
H
N γ C02Me H2N^^V ^ 〇〇2Me 37 ό I 2 38 5 L OMe OMe
4〇 〇 C H^^C02Me 經满部中决標率局MT消費合竹社印¥
OMe
OMe OMe
H2N.
II S_C02Me 45 l6 i OMe 178 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適州中國國家標坪(rNS ) 規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 176 h2n.
46 〇 'I H_C02Me
OMe
H2I
N^COgMe 49 〇 £\^OMe
H2N,
H2I
54 N\^C02Me
Ο V /OMe
55
o /〇 H2Na^w〇56 〇 v .〇 h2n.
57 〇 yo
H2I
58 ΰ h2n.
59 〇 ,0
OMe H2N
.〇 60 o 0
61 經？次部中决標準局消費合竹社印來 o
o h2n.
h2n.
H C〇2M© 64 '6 h2n
65 ΰ h2n.
67 ^
68 & ，C〇aMe 66 H2N、 I «N^C02Me /N^COgMe OMe | H 5 0 h2n.
69 0 "^co2Me -179- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（177 經？虎部中决標準局舄T消贽合作社印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買)
η2ν·
N^COgMe 72 ΰ
"C02Me73 〇 2 74 S
75 〇
C〇2M© V
h2n
h2n.
^N^^COgMe 82 〇 ^ Me H2l
丨丨 77 8
h2n
83 Ί ^CC2Me o
ΟΟ2ΜΘ
.N^COgMe 89 0 Me -180- 本紙張尺度適用中國國家標净（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） OMe H2N,
H Nv^C02Me 78 O OMe H2N,
Ί K_C02Me 81
O
h2n.
Ί NH_CC2Me 84 〇 \/Me OMe H N^C02Me 0 \ .Me h2n.
H2N,
90 O "^C02Me 492955 A7 B7 五、發明説明（17f
91 〇 η2ν·
Η Nk^CC^Me H2l
94 b II ^C02Me 92 ΰ
N CQ2Me °
H2I
100 0 II ^C02Me Ό
h2
102 〇 1 丨 Β^ΟΟ,Μβ Ό η2ν.
103 6 1 I Η 丨丨 N^^COgMe η2ι
104 〇 ^ I Η 1 N^COgMe OMe H2j
105 〇 ^ Μ Η 1 N^COgMe Ό Ό Ό 經？说部中次栲準局賀工消贽合作衫印來
h2i h2i
109 0 I ^C02Me Ό
111 〇 II ^C02Me Ό (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標蜂（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7B7 五、發明説明（17歹 h2n.
Η C02Me 112 ι6 Η2ί
113 ΰ Ό OMe Η2ι
114 ΰ Ό N^COgMe
H2rv -yV HzVyV <^A^N^C02Me 1150 Ό WAs^N^COgMe C〇2Me 116 〇 Ό 117T I 。-Ό H2I η2ι
,C02Me h2i
H
118 〇 v^C02Me 119 O H2I
H
COgMe 121 〇 \^C02Me 122
H N^C02Me \^C02Me 120 〇 \^C02Me N C02Me
OMe
123 ii h — H2"V h 經淖部中决標準局萁工消贽合竹社印繁
丨 >^C02Me ^N^COgMe 〇 \^C02K 〇 \^〇〇2Me
-182- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標净（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（181 表1 1 . B - B r型溴化物
Br,
S …C02Me C02Me
Ο V /SMe 2 Ο N、^C02M 0 \^SMe
Br.
'1 ^C02Me ,SMe
OMe
6 O '1 ^C02Me 4 O \^SMe SMe
Br
N^COgMe 10 O \^S02Me
11 'I ^CG2Me
Br，
H N^COgMe 12 O v^S02Me 〇 V^S02Me
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇
j——訂： -183-本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 181
0〇2Μθ SMe
SMe
28 6 Βγ·
Br、 COgMe OH B^J^y^/c〇2Me 29 0 、 OH Τ [I Η C02Me 3〇Τ 1 ΟΗ OMe Br、 Br、 COgMe OH - H COjMe32 ^ ^
33
OH
CO2M8 OH
36 ΰ 11
Br、
II C02Me
37 C02Me 38
Br>
39 ΰ 、OMe II ^C02Me OMe 'OMe
Br,
I H ^Nv^xC〇2Me4〇 δ ^ OMe 〇 Br,
ΛΗ、 ^ ΟΟ2ΜΘ OMe Br，
N^^CC^Me 42 〇 l OMe OMe
-184- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（（、NS ) Λ4規格（2IOX297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ ^8：
Br,
55 0 II ' \〇
58
59 ^
57 〇 OMe
N__々° 6〇 〇 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R、 yP ---訂
〇 Br，
Ο '1 ^CC2Me
63 〇 ♦ 部 中 標 绛 ,τ 消 合 竹 社 印
Η N C02Me 64 ΰ
65 Ο
Br
67 ° COgMe
68 Μ Ί S c〇2Me
-185 本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 Α7 Β7 五、發明説明（ 183
74 〇 II ΝΗ_002Μβ
75 〇 丨丨 I Η Br
76 ΰ N^C02Me
Br.
77 〇
CO^Me V OMe
OMe Br.
81 II H_C02Me
O
Η l^A^NyC02Me 82 〇
Br
85 ιύ 丨丨
Br，
| H 1 "'^COgMe 84 〇 i^Me OMe Br，
II H_C02Me
87 g
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標净(CNS ) Λ4規格（.210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（1 經滴部中决標率局吳,τ消贽合竹社印來
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
• ΙΓ ....... \^ -" 爭 本紙張尺度遜用中國國家標峰(rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（18f Μ滴部中次精率局兵Τ消費合竹ii印^:
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -188- 呆紙張尺度適州中國國家標率（rNS ) Λ4規格（2IOX297公釐） 492955A7B7 五、發明説明（ 186 表12. Α·ΝΗ2型胺 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇
νη2 /η2 νη2 νη2 νη2 η2 m2 η2Ν^ νη 1 2 3 4 5 ΝΟΗ
Ρ s ΝΟΗ Η2Ν-Λ 7νη2 Η2Ν-\ 7ΝΗ2 Η2Ν-^ yNH2 〇 η2μ-^\ νη2 ΝΗ2
11 12
.ΝΟΗ Η2Ν-、 ，ΝΗ2 Η2Ν八 /ΝΗ2 Η2Νη ,ΝΗ2s、/ sv s ΝΟΗ Η2Ι νη、?、η2ν· νη2
Cl Cl ci13 14 15 16
O
NHOH
H2N—^ NH2 H2N-^( yNH2 η2ν—^ nh2 18 19
17
h2n- nh2 h2n- nh 20 21 22 NHOH NH. NH〇 〇
24 ,nh2 nh2 O 29 30
-189- 本紙張尺度適·用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（18ϊ -190- 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經滅部中次標率扃負工消费合竹社印來 492955 A7 B7 五、發明説明（18’ — -191 - 本紙張尺度適用中國國家標蜂（rNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經滅部中决標準局MT消费合竹社印f 492955 A7 B7 五、發明説明（18?
0 107 NH2 ,nh2 hs、 nh2 nh2 nh2 ^ΗΝγΝ SH 109 110 111 112 NH2 , 07 108
NH 4 SH HN、^N ^=( HN 丫 N SMe
Ttx .,SH ^n^SH 113 〇2^ 114 115 116 117 118
Cl
Cl
Jn，n 119 H
Ο—βΛί Cl 一 121 H p r . / 之 ,,Λ,ΓΊ2 Cl ΓbV? 〇V?灰及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
丁 · 、-5口 經肩部中次精^局-!3〈^-消费合竹$印來
MeO
NH2 OMe 〇 135
2 X-NH2
O NH〇 II 2 HN^\.
〇^Y 〇, N 136 137 HQ-^^0 Ο* 138
139 -192- 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（2l〇X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（
19S ΝΗ OH I 140 141 ο
ζ^ΝΗ2〇
142 143 144 N" 145
Ν Η νη 146
Η f Γ147〇〇2Μθ NH^4gC°2Me NH2^C02Me NH2^C02Me 149 150
H ? HS—^ jl
Boc-NH NH2151C02Me NH2 ^ c^C02Me NH2^C02Me 152 153 '54,
Boc-NH—^
-NH2155C〇2Me
OH NH2"^C02Me NH/^C02Me
2159〇〇2Μθ NH216〇C°2Me NH2 C02Me NH2^^C02Me NH2^C02Me I 〇 i 1 163 經满部中泱標準¾負,τ消贽合竹社印則木 C02Me2t 〒H。令CI NH2^C02Me ΝΗ2·^002Μβ NH2^C〇2Me NH2^C〇2Me
165 166 167 172
C02Me NH2 169 〇 HQ( yC02Me HO C02Me *NH2 173
/CC^Mefr C02MeStnH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（2l〇X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 19^ 、C02Me S、 176
NH2 s .0〇2Μβ 177
C02Me I^^C02MeNHz sxXf
178 179
C02Me nh? 180 s 181 -S >0〇2Μθ
HO〆 C02Me^T' 185 s HO C02Me
C02Me ^T' C02Me 183 s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) χΟ〇2Μθ
*0〇2Μθ!Λγγ 、、C02Me
S 190 C02Me
S 191 /COgMe
S 192 H2Nv yC02Me H2N C02Me H2N C02Me / 〇 ό 193 Ο 194 Ο
,S SMe 195 0〇2Μθ 經^•部中决標卑局員,τ消费合竹社印來 -
h2n^VNH h2n
002ΜΘ H2N C02Me
HON CQ2Me C02Me
196 197
N H 19B δγΝ 199 200
C02Me 206 -194-
本紙張尺度適用中國國家標蜂(CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7
19S 經濟部中决標準局負\1消费合竹社印來 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（
207 208 209 210 HO—(\
213
nh9 n nh2 218 219 211 NH2Nw/ NH? 212 un^Λ, 216
CH2NH2
BOCNI
N H
BOCNH
225 HS、名 • CH2NH2 k/"*· CH2NH2 ^ S N ^ ^ H 226 HS、 220
BOCNI
ch2nh2 223 224
BOCNI
BOCNI
0，、N · ch2nh2 〆Ch2NH2 H 227 H 228 1/- nh2 NH2 HVV Nh2 s, BocHN BocHN HN、N ' 229 230 231 〇-X^〇，,ch2nh2 CH2NH2 OH OH 234 235 232
O
:,〇H 236 -195- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) M規格（210X297公釐）
233
CH2NH2 s^k.N/^CH2NHp OH 237 492955 A7 B7 五、發明説明（ 19Σ 表1 3 · A · c Ο 2 Η型酸 co2h ,c〇2h .co2h co2h /〇2h c〇2h^ ¢. ci c〇 2 3 Br 4 5 6 a 8
H〇^ *,#0H 9 OH
Me〇 CO,H /C02H 〇A" 〇- Cl
10 N02 12 ，co2h co2h co2h ,C02H 0\ C02H C02H MeO C02H y~( S—< \—/ 13 15 16 18 19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
co2h co2h 〇v co2h SMe S02Me 20 21 22
MeO COzH S(0)Me 25 ΪΓ·
經 部 中 標 率 局 ST- 消f： 合 竹 社 印 $J C〇2H Eto C02H TsO C02H _2M ο H Vr^H 26 27 28 S 29 ci-〇^C〇2H f3〇 2 ^>K〇2H < Ns-〇v co2h 30 3S1 Cl 厂 32 c,^〇^°wc〇2H no24^s f3〇^ 5"°wc〇zH F3c-C, _〇^〇 c〇2h n〇2 33 34 35 -196- ♦ 本纸張尺度適用中國國家標埤（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 19J CK Ρ Cl Η
CL co2h f3c-
36 37 -Cl b o co2h
Cl
Cl
s— 〇 co2h 44 經消部中决標卑局13〈工消贽合竹社印繁
197- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ m /C〇2H ' C02H C02H C02H HQ, C02H ,N-Ac \^N-Ac hq^X/N-Ac hq^S^N-Ac (^N-Ac 55 56 57 58 59 HO、 C02H N-Ac60
C〇2H C02H 、C02H ^ C02H I_/C〇2H I_^C02H '、co2h ^ .co2h ,N-Ac (^N-Ac s(^N-Ac S^N-Ac S\/N'Ac S N-Ac Sn^N^/ SV"N^(/61 62 63 64 Q ^ s ^ S co2h
/C〇2h ^〇2Η Hq co2h ho co2hCvho^Cv ξν 〇v 78
V o H ,co2h h、、co2h co2h * i
79 80 81 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1.τ
N H 85
，C02H i_HO C02H I Ts86
O
N H 87
O .COgH C02H88 89 90
EtO C02H
HO八V co2h h co2h 〇 o 91 92
、、co2h ♦ 93 經滅部中次椋準局S(工消贽合竹社印來 H co2h h /°2h ^ co2H η /〇2h h P〇2^ h ,co2h 94 95
96 97 98
198- 本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐）
99
，co2h 492955 A7 B7 五、發明説明（ 196
經滅部中决標率局炱T消合竹社印架 /—co2h。20 129
130 OH 135 136 广 co2h 广 co2h ο ο
133 广 co2h 〇、、广 co2h
134 co2h 131 132
HQ 广 C02H 广 C02H .NH
co2h 广 co2h 广 co2h N〜NH 139 140 199- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 Μ Β7 五、發明説明（ 19/ Η /〜C02H H -广C02H N( /〇〇2闩 / 一2· i 一 / •co2h 广 co2h hs 广 co2h 142 143 144 145
co2h
〇 146 147 co2H jj-^ co2h ^ y s H 148 149 co2h
co2h 150
〇^^co2H co2h 151 SH 152 、c〇2h V'Oco.h V^co2h 153 154 155
N=N n^n^/^co2h 156
co2h
OH
N H 162 CO2H /—
i^X^co2h 163 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0
經滅部中决標導局Έ〈 丁一消费合印來 Λ
N、
Boc-NH C02H Boc-NH C02H BooNH八 C02H Boc-NH人 C02H Boc-NH^C09H
165 166 167 168
Boc-NH C02H Boc-NH CO〇H 169 170
Boc-NH
Boc-NH 入 CO?H 172 -200 本紙張尺度適川中國國家標蜂（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 55 ψ m Α7 Β7 五、發明説明（19弓
Boc-NH 一
Boc-NH C02H 173 2
174 175 176
OH
Boc-NH^C02H Boc-NhT^c〇2H Boc-NH^C02H Boc-NH^COzH Boc-NlT^C02H 导H今％ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c-NH C02H Boc-NH C02H Boc-NH CO〇H Boc-NK^^COoH 182 183 184 185 co2h
COoH
187 〇 〇〇2^ co2H )-〇ny^nh'b〇c 188 〇 189 〇 NH-Boc τ "口 HC^ C02H HO、/C02H〇^_°c ，co2h C〇2H NH-Boc NH-Boc NH-Boc 192 〇 193 〇 ♦ s、 、'C02H 194
co2hSt 、、co2h /"2，> ΓΛ ^ /—{ / \ S、NH-Boc S、.N> NH-Boc NH-Boc NH-Boc 195 〇 co2h 199 q
O 196 co2h
O 197 CO〇H co2h / NH-Boc l ΝΗ·Βοο H〇
NH-Boc
HO, C〇2HO^r 202 S NH-Boc °N ^〇2Η 200 s co2h co2h NH-Boc
NH-E 204 S •201 - r^( NH-Boc NH-Boc 205
C02H
B紙張尺中國國家標峰(('NS ) Λ4規格（21 〇X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（19? co2h
NH-Boc
以⑴2H '、C02H NH-Boc
NH-Boc s 208 P〇2h
NH-Boc S 209 d 210 O 211
Boc_NK C02H Boc-NH C02H 丄?、/
rC02H
Boc-NH C02H
SMe 213
Boc-NH
214
C02H co2h
Boc-NH C02H
Boc-NH 〇〜N 215 N H 216 δγΝ NH-Boc 217 HON co2h co2h
NH-Boc 218
NyS NH-Boc 219
/^ C02H Boc-N
cf3 220 Q- co2h a co2h hn NH-Boc NH.Boc 0· NH-Boc 221 222 223
COoH co2h NH-Boc 224
225
N-Boc C02H
l-Boc co2h 226 co2h N-Boc 227 228 co2h N-Boc C02H N-Boc 229
經鴻部中次摞缚局S〈JT.消贽告竹社印f 230 co2h
fCO〇H HQ -Boc N-Boc 231 o
C02H 0-239 V/C02H ^^C02H CO# N-Boc N-Boc N-Boc 232 233 234 235 >2h ,c〇2h N-Boc /〇2h ,N-Boc 236 -0 240 hc〇2H ci S、^ N-Boc 237 238 =\ p •co2h
P〇2h N-Boc
co2h co2h k y— co2h ^=N N 241 242 243 -202- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度递川中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 丨"/Λ-
co2h
244 245 246 Cl 247 248 〇H
co2h n 〇· 252 -tv co2h 253
o=<^Kco2H N— N
tJ 254 ^255
HN xV-C02H
co2h 256 257
C02H c〇2H
258 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /C°2H /T-TV /~C02H 厂 co2h ti 261 259 ^=7 260 丁 . 、-5口 BOCNK力.，·
C02H H 262
BOCNI
•co2h BOCN、 BOCNH^sJ^co2H 〇X}^ co2h 263 264 265
BOCN
N H •co2h
BOCN
*CO〇H N H
BOCNH
268 266 267 經滅部中决標卑局ι,τ消贽合竹社印f BOCNI C〇2H s^n^c〇2H H 269
Φ 〇々，. co2h s々·· OH 270
OH 271 co2h o
co2h
co2h 272 OH 273 co2h，s^^··· co2h 274 275 -203- 本紙張尺度i®用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 表Ϊ4· A-CHO型醛 CHO CHO HQ, /···“ 丫 „N-Ac \^,N-Ac1 2 KH0 \^N-Ac
HQ CHO C^-AC CHO ,N-Ac
CHO CHO /nh 〇 0
、CHO ·、、 ,NH
EtOx CHO 。夺 Q^CHO CHO CHO?Y WH〇^t
CHO N-Ac
/^HO CHO HO CHO ^CHO 丨、 OHC^n^NH H Cl 18 18
^CHO ,NH 20
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) φ 訂
I Et 23 CHO CHO 〆
MeO,
CHO
CHO
CHO
Ts24 S02Ph25
CF326 27 CFr， ψ 經 浪 部 中 標 蹲 一丁 消 合 竹 社 印 28 Q-k
CHO
Et02C- 29
CHO 30
HO^-f V-N
CHO
CHO CHO
CHO
MeO
CHO ' Ph CHO MeO
NH 35 204 本紙張尺度適用中國國家標哗（CNS ) Λ4規格（2lOX 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（如笱
'N 36 Η丨
CHO
CHO
CHO
CHO
Ν 39 Η
40 Η
CHO
CHO 41 Η
CHO
CHO
46
Cl
47 CHO CHO 43 CHO -Et Υ^Γ i- rri N Ν Η 44 Η 45 Η CHO CHO Cl
CHO
48
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蠡
CHO -CHO
CHO CHO OMe cho 〇Bn
52
53
CHO
1T (Hri ii 54
Me
55
56 BNn
CHO
57 NAo
CHO
58 N Boc
CHO
CHO N Me 59
CHO *N Me OBn 6〇
CHO
61
Ph N Me
BnO
62
CHO 經#部中次#^-^”只,τ.7^· 名竹ii印
CHO
68 O
CHO 67 •205 本紙張尺度適用中國國家標率（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（20S)
CHO
69 Ο 70
,CHO
CHO
72
CHO s^CHO ^CH〇 \/N-Ac S^N, PHO Ac 74 75 76 CHO 、CH0 r~\ γλ ,N-Ac S、^N-Ac 77 78
X
sYH〇 79 S
CHO
、CHO
vCHO ΓΛ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 82 83 h /CHO H—/H0 84 S _ 85
y CHO H 々CHO ， 86 87 88 Ph PHO Cl 丁 、\呑
▲CHO h 、、CHO ΌΗΟ 89 90 91 ""
CHO PHO Cl 92
Ph 93 %·.
〇v CHO MeS CHO 經满部中次標準局舄工消贽合竹社印¥
^S^^SMe 95 94
,CHO
CHO
>_/GH〇 PhS CHO
Br、 CHO
98 99 H 100 civ CHO 101
if c,\ .CI^O \ CHOα乃 H 102
H 103 -206 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) 492955 A7 B7 五、發明説明（2〇磅
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標蜂（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐) 492955 A7 B7 五、發明説明（2〇s$
7〇ΗΟ CL . CHO nBu 134
nBu 135 WCH0 n<^nh
Ph 136
HO CHO HO CHO N丫 NH HN丫 N
Ph 137
Ph 138
々CHO H CHO CHO CHO
HS
CHO
CHO SH 139 140 141 142 143 144
▲CHO 148 149 々CHO HO CHO OH 150
MeO CHO •Ά。
151
MeQ jCHO
MeO CHO O-V MeO^s^ 152 153
O (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂Λ
^CHO CHO CHO
CHO
Me〇-^〇/^ OMe 156 154 155
CHO
157 經消部中决標率局h消贽合竹社印來
CHO
CHO 159
Br 160 161 162 CHO /CH0 'NMe2
CHO F 163
cr 'ci 164
CHO
CHO 165
Cl
% Cl 166
CHO CHO , CHO CHO CHO
、彡 EKT 167 168 N. H Ph 169 170 9HR - 本纸張尺度適用中國國家標率（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（20巧 CHO、
171
CHO NH 172 N
VNH 173
CHO
O CHO 〇'、 pHO Ο174 175 CHO TsO CHO yCH06 0 0 176 … °2 f3c-
s CHO CHO 177 〇2 178 N b179 180
181 182
MeO CHO EtO' ^CHO
SMe S02Me 184 185
CHO CHO s
CHO iPrS02^N^S 186
CHO iPrSOp-^y^ iPrSOs SMe 187
S(0)Me 188
CHO
CHO CHO ^〇H 191 Ph 189
CHO
S \\ NC〆^ S02Me192
CHO
〇2 NC
CHO MeO CHO CN 193 f/194 ¥ 195
196 O-N 經消部中决摞準局β〈,τ消贽合竹社印來
Cl
Or 197
Sv CHO
209- 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955 A7 B7 五、發明説明（2<〇3
Cl Cl
f3c ο2ι h204 M〇/°wCH0 vx 206 Is
CHO O 205
0 CHO 207
O CHO
209
,CHO O .S 210 OF, f3c
Cl,
〇 CHO N O 211
F N-/ 213 214 D 215
CHO
CHO
Cl 216 N02(nv s
CHO
經消部中决標準局消費合竹社印f
本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955 A7 B7 五、發明説明（2ϋ81
225 230 /—CHO 广CHO 广CHO 〇ν 0 0 X) 226 227 228 rCHO H〇、 厂CHO J E Ϊγ、 \ Y^r Λ , N Η 231 Η 232 广CHO α，8Η
229
•CHO
Ov
CHO 233 \ χ—CHO vr 〇'°γΝ ‘
\ 广 CHO
f=C
CHO
CHO SyN NH-CHO 237
MeO,
CHO 238
Ph 234 235 S 236一
CHO
HO\ CHO
H 广 CHO
H 242 OH 241
〇^
CHO \ /7-CHO HON …NH H 243
Y
广CHO
〇2' /CHO °2^ /~~~CHO 244 245 246 247 經淖部中决標卑局貝_τ消費合竹社印來
广CHO 一 N
/—CHO -N N
CHO 〇2卜
广CHO
-N 248 249 250 251 厂 CHO 厂 CHO 广 CHO HS、广 CHO /7u ΓΓ σ , π 253 254 255 256 -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 〇·
CHO OH OH 252 C厂 CHO 厂 CHO、s o 257 258 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955 A7 B7 五、發明説明（
CHO 259 260 厂CHO O2〇 261
// W CHO V 263
0,
'Ν CHO 264
N Η
CHO
265 5 i 266
OH CHO
CHO
OH
n^y^CHo 267 CHO
CHO 269 H 268
N^/^CHO 270
N， C02Bn H 271 \Ccho ^CH0 ^〇ho ^
272 一 273 274 /Τ-Τ\ I ik CHO 277 278
Ph N^S
CHO 》CHO 276 HS 278 I SH 279 N^/^CHO )j-N CHO U 280 N 281 經？/f部*Tr-^l^^-局 ΰνχΤΉ 竹 O：
CHO
O 283
CHO
XHO [ ^CHO /CHO 282
284 σ
N Cl 286 284
Cl
H 287
CHO .CHO ^CHO"Ah (Xh 288 289
OH
290 I
CHO OH Λ^οηο rr CHO T τ 291 Ph 292 ^ > N-N >19 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國'家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（21〇) α 293
OH CHO
CHO ^ I 294
OH
295
CHO
H 296 CHO O^CHO 〇 HNYNH U 297 298
O 300 CHO 〇
O^N
CHO X ^CHO CHO MeN^rr^ MeN" UHO o
H 301
Me 302 人 〇
303 M入j H 304
,CHO
O PhN
CHO ^s^CHO + u PPh. 〇 Q> N PPh_
307 H 305 306
Cl .CHO
CHO O 308
ClXXJ
CHO
Cl 310
O
CHO o 311 309
CHO
CHO
O
O 314 CHO Et
CHO 315
CHO 316
CHO o 經淖部中决標率局1J(,T消贽合竹社印來
II ；l II 、0〆 318
Cl
CHO
CHO
Q
CHO cr 320
CHO CHO Br,
CHO Cl
CHO 324
Cl
CHO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標率（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（21^
CHO
CHO
328
329
CHO Cl 0 NH2 327
OH CH0 Β『Ί .CHO fT^r Λ /CHO νη2 1 、〇」 、νη2 332 333
334
9H2CH2Ph CHO O
CHO 335 NHBn
CHO 336
O
SH
CHO 337
O
Cl
CHO 0-0 338
CHO Ph
CHO OH 340 p、·
OHC
A° 341 經？^部中决標準局β〈二消费告竹社印？木
Cl
or 349
CHO CHO
CHO
CHO N i 0 cr
CHO 352 353 -214 - 本紙張尺度適州中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955 A7 B7 五、發明説明（212?
OH OH
CHO /N、人 vCHO
357 358
OH OH
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CHO CHO HO CHO HQ, CHO N-Boc N-Boc 一 ^^N-Boc ^^N-Boc360 " 361 362 363
CHO
CHO 丁 、-口 HO* ,N-Boc ,N-Boc 364 365 366 經淖部中次標準局貝工消贽合竹社印來
CHO CHO
HO. CHO
NH-Boc
CHO
CHO
NH-Boc
375 S
CHO
NH-Boc 376 S HQ CHO NH-Boc370 〇
CHO
NH-Boc CC NH-Boc NH-Boc373 〇 374 S • { HQ CHO HO CHO 377
NH-Boc C NH-Boc 378 S ♦
-21S 本紙張尺度適用中國國家標蜂(rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7B7 五、發明説明（2、3/
CHO
379 S
CHO 380 S *NH-Boc |_|Q*^k NH-Boc
Boc-NH CHO 382
N- O
N-O
Boc-NhT CHO 384
Boc-NH CHO 383
Boc-NH^ CHO 385
Boc-NH 入 CHO 386
Boc-NH·
CHO NH 387 rA/CH0 Boc-NH fj—"^〇Ά 388
389 CHO NH-Boc
Ox
N CHQ O NH-Boc 390 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁).
^CHO N-Boc 391
N-Boc .•、'ch〇 ^ry_
CHO
CHO
IT 392 393 NH-Boc 394 NH-Boc CHO &
IOC
K
CHO CHO 395 N-Boc N-Boc 396 397 398 0 NH-Boc
CHO
NH-Boc 399 # 經满部中决標卑局貞工消费合竹社印¥
·、、 CHO
NH-Boc C N NH-Boc O 400
CHO
H CHO
401
A NH-Boc
CHO
NH-Boc
402 S 403 S NH-Boc ^ ^ NH-Boc
CHO
S / \ S 404 405
CHO
CHO r~{ N-Boc 406 N-Boc 407 po 厂γ N-Boc 408 -216本纸張尺度適ffl中國國家標蜂（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（2叫 /
CHO
CHO S^N-Boc 409 410
CHO
NH-Boc S^N^X^NH-Boc 411 〇 、、CHO S…N NH-Boc
412 經濟部中次標準局β Η消贽合作私印來 ---------Φ-----^1、玎------ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁).
▲CHO
CHO NH'B〇C 413 ΌΗΟ 414
▲CHO
ΓΛ ^ NH-Boc 415 S NH-Boc ，、、
CHO ΓΛ NH-Boc 416 r^C— r=C S NH-Boc S NH-Boc 417 418
CHO
Boc-NH^^ CHO Boc-NhT"、CHO
Boc-NH- 422 423
I
Boc-NhT CHO BOCNK〜 O 人 N〉··
HON· MeOI CHO NH-Boc 419
Boc-NH CHO
426 Boc-Nl· Vycho Ο 0 τ SMe 430 BOCNK CHO ¥ H 427 H 433
CHO N NH-Boc 420
.¾.
Boc-NH CHO 421
Boc-NH'
Boc-NH CHO Boc-NhT 'CHO 424 425
Boc-NH CHO
CHO H 434
Boc-NH CHO
0 428
429
BOCN
CHO 435
CHO -917 - 本紙張尺度適用中國國家標準（（’NS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（21苟 … 怒#^中决#^^0只1:^· 名竹ii印
445 446 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1%. T 、v'tv Ψ _______________ -91R- 本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（21&) 表1 5 . A - Ο Η型醇 經消部中决精導局員-T-消贽合竹ii印則水
22 23 24
29 30 31 32 33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T ♦· _____________________ -219-__ 本紙張尺度適用中國國家標啤（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明.（21勹
oh r-(〇H |Γ\-C02Me Ss^N 、N〆 44 45
O
48
OH - NH2
I N〆 51
OH \ OH \ OH \ OH
、N
S 52 53C02Me 54
55
r F ,F
經消部中决#^-·^負-T-消费合竹$印來
iPr
pH 67 -I I I ϋ _ _ I _ ϋ ϋ ϋ ir n 丁 3 _ ___I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -220- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 kl B7
五、發明説明（2化？ OH 〇H OH pH OH pH 0 〇H C 68 69 70 71 72 73 74
OH pH v OH
〇 75 Ο Ο PH pH .ΟΟΟ2ΜΘ
76 /OH+ o PH 0 PH 77 78 Γ 79
CL OHBrv OH Ph OH d?'b
〇. K〇 HN'N^Ph y OH oh 0,
O
85 Me
OH 80 81
82 7 83 S PK 84XS
Me N-
AcQ OH
H OMe 88
89 90 ________^____i T______A- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M^—部中次#津局x消费合竹$印來
II 99
OH OH 、 Me〇、 a EtO a, OH W^qh W^°H^ s
S 104
Br N〇2 102 103
Me〇、 r=i OH
S〇2Me 107
108 SMe 105 106 二 221—·一 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（2IOX297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（219；/ 經淖部中次標準务负二消贽合竹社印f
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
_ -r- I! _________________：___222 ~ 本纸張尺度適用中國國家標蜂(（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（do) CI^^-OH γ_^-〇Η ΗΟ-γ^τ-ΟΗ ΝγΝΗ Ν 丫 ΝΗ Ν 丫 ΝΗ nBu141 Ph 142 Ph 143
-OH -Ν
OH 厂 OH
N： ^ 144 H 145 146 f3
Cl 147 ohf3
SPh 148 OH F3
〇hF3
〇HF3
OH I 150
F
PhSN^y-〇H ^NTs EtO 152
厂OH PI 153 r={ N PhrN、N，N N； 154 155
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
χ-ΟΗ ^>〇H ^OH ClX~m, N^H n^Ih nY~〇H N0 ；58 SEt159 SH160Cr 〇^161 ' -OH N〇2 162 訂
OH
163
Φ 經淖部中次標準局ϋ〈,τ消贽合钧社印¥
OH
168 SMe OH 丄 SMe 9Η SMe r^S S 1 S I S CN Μ 1 Ν- 1 •Ν Η 169 八 〇S H 17〇
%ACI N〇2 1 174
Me2Nv J! V 、N，C 173
EtO, & 〇H %；
EtO 172
二.22a 二 本紙張尺度適用中國國家標啤（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（2211
Cn 183
OH 0H OH OH I . OH OH OH OH [Λ-7 °2^ /^y 〇2N r^J 厂1^ 4s 〇' Pn cr 184 |· -185 〇2N 〆 Wf ^ο2Λ^ κη 186 187 188
〇 OH N N 0:
N 190 / 191
192
193 189 OH(Ph (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH
-OHOn <"Γ^〇Μβ 196 195 bl #-OH 、、一〇H y-OH ^〇Hyr-〇H ,-OH ^〇h 、、—〇Hς> 0 rf C〇 0¾ 0¾ ςί 197 198 199 200 ’ 201 ’ 202 〇 203 〇 204 T "口 經满部中泱標皂局负-τ消贽告竹私印來
ςΓ
〇γΝ、 hA、
〇215
OH
OH 0γΝ、 HNn 〇216 -??ά - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（公巧
〇
hT
•〇H AcC^ /"~〇Η AcCL jr-OH
r
HN、 〇 218 〇 219
JD HN
X) O 220 NHAc221
OH /-OH ^-〇H >r~〇H /-OH /-OH
cAd o#、b
OH 222 223 224 225 ^ F3C 228
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .1. 訂 經Μ部中次摞绛I貞,τ消贽合竹社印f
Ph /—OH >y/~OH /—OH /—OH /—OH P|^ j^-OH丫丫 /V Ph-V 〇^N^〇 Ο^γ0 247 248 ^ 249 * 250 251 2ST^
ISIH
-OH
-OH
VNH S、nh< ΌΗ 253
IN 254
MeO
255
VH
^ 256 .225-- 本紙張尺度適用中國國家標準（（、NS )八4規格（2l〇X 297公釐）
OH Ph /-OH NH
NC" "C02Et 257 492955 A7 B7 五、發明説明（
OH
.OH n/n^〇H O〇 261 262 263 264 265 266 γ OH OHKr° Ή s CK 〇 H 267 H 268 269 一 \^27〇 Η 271
273 274
OH
277 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) $
、1T 275 〇H 276
HO
280 0H ° B〇> O OMe 丫、OMe γ NHBoc NHBoc <f T T ^ b 282
OH O
283 OMe NHBoc 281
Bog,
zN Boc O 284
OH
N CT 285
OH PH Boa
OH
Boc mu ki〆^ AH n^Vnh H ^
H 286 287 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（224/
OH
QH
OH pH
Boer
B〇aN^N ·， H 289 Boc Boc B〇cHN 288 o PH 9Q9
293 經滴部中决標準局13-(_Τ消费合竹社印則木 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
290 291 OH .-OH OH 〜OH Q Boc 294 Boc 295 Boc 296 Boc 297
Ok H 又
N
» ___ r»— OQC
H
OH
Ph Y〇 302 NHBoc N (s
H f
Boc-NHACh2〇H H 丄 Boc-NH八CH2Ohi k"人P〇c-NUH2〇H 人 305 Boc-NH CH2OH 307 306 303 Boc-NH CH2〇H 304
ΗδΛ\ H丄 HS —
Boc-NH ΛΧ
1T
Boc-NH CH2〇H Boc-NH CH2〇H Boc-NH CH2〇H 308 309 310 S . Boc-NH 八 CH2〇H 311 Ψ N Boc-NH-^s
,NH
Boc-NH^CH2OH Boc-NH"CH2〇H Boc-NH^"CH2OH Boc-NH^CH2〇H 312 313 314 315
S
Boc-NH3i CH2OH Boc-NH^CH2OH Boc-NH^ CH2OH 二 22Z_ 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 kl B7 五、發明説明（22巧 ch2〇h
CH2〇H ch2〇h 319 〇 320 〇 、NH-Boc ί 321
NH*Boc CH2〇H (^N^^NH-Boc 322 〇 PH20H CH2OH d (' ΓΛ ^ S NH-Boc S^N^X^NH-Boc 324 〇 S、 323
PH20H ch2oh
NH-Boc S^N^^NH-Boc 325 326
ch2oh ch2oh ch2o^N^NH-Boc (3NV^NH*Boc 327 S 328 § 329 S
pH2OH CH2〇H /~( 'NH-Boc S^N^X^NH-Boc 330 S
pH2〇H pH2〇H NH-BOC
332 S pH2OH NH-Boc yC U 333 334 pH2〇H NH-Boc
一 Boc-NH pH2〇H Boc-NH CH2〇H Boc-NH CH2〇H Boc-NH CH2OH 」p 9
S
336 〇 335
337 ,S 〇 SMe 338 级逆部"^~-^#^y(vru〈,T7^:· e pH2〇H Boc-NH Boc-NH^n^H 339
MeON HON Boc-NH pH2〇H 入 CH2OH 入 CH2〇H ,CH2〇H V N 〇’N、〇>l H NlH-Boc NH-Boc 340 342 343
δγΝ S^N NH-Boc NH-E y^~CH2〇H BooNH、/CHgOH <fr~V-CH2〇H ( Νγδ NH-Boc 344
CH2OH HN /V-CH2OH N=< N=< 、 )ΐΛ NH-Boc NH-Boc O NH-Boc 346 347 348 -228- 本紙張尺度適用中國國家標磾（HNS ) Λ4規格（210X 297公釐） --------mw,-----^-I、钉------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 492955 A7 B7 五、發明説明（226)
349
N-Boc CH2〇H
N-Boc 350 PH2〇H ch2〇 r-\* ch2oh ^ S N-Boc f—\ S、/N-Boc Λ S. .N-Boc X ch2〇h ch2〇h ch2〇h C /N-Boc A ^ yin·-/ \^N-Boc ΙγΝ NH-Boc 351 352 353 ch2oh ^N-Boc ch2〇h C^N-Boc PH20H /—\ S^N-Boc 357 358 359 354 355 356 OH OH OH OHMe02CvAN J^NOs Ν ' \ |s| NMe2 360 361 362 363
OH OH
364 365 OH OH- OH OH OH A^C02MeX^CONH2 KJi 〇2N 一 C02Me 368 369 366 367
370 OHΆ、义 Cl 〇 371 OHόη
OH
Me〇 W、SMe 373
OH
372 cr'o 374
OH
N〇2
OH
---------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁).
Vle02C
OH OH
377 378 OH ώ
OH
380 Μθ〇2〇^'Νχ^〇〇2Μ NMe2 376 e 375
,〇H 381 382 379
OH N 383
386
OH OH OH 、S〆 387 388 229 本纸張尺度適中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（227·?
389
ΌΗ 、N 390
OH ，丫 OH 391 392
z〇H
N
393
OH ,ΟΗ ,ΟΗ/Ν、'
OH HN^ s 394 395
.OH
HhT ΌΗ 397
H 398
Me〇2〇 H 408 409 410
,.Boc H .〇 OMe 412 ---------0-----LI1X------φ, (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 標 局 令 竹 a 印
OH OH
"Boc _ I Boc413 414 415 OHpX-f'
丨V^〇H tJ BocTN 416
417
OH
423
OH Boc 230· 本紙張尺度適用中國國家標缚（（’NS ) Λ4規格（2lOX 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明 228
BOCNK 426 BOCNK,, ch2oh 乂 ch2oh 427
BOCN
BOCN
BOCNK BOCNH 〇7、广 ch2〇h s^n/-ch2oh Η H 428 429 ch2oh
oh2oh s^n^ch2oh H 430 H 431
O
CH2OH 乂 ^CH 0H
OH 432 OH 433 OH 434 OH 435 S^n^CH2OH- S^^^CHgOH Η H 436 437 --------费-----：_IT------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經淖部中次楞準局舄ί·消贽合竹社印？本 231 本紙張尺度適用中國國家標哗（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 229〇 表1 6. A-SH型硫醇
HS α
HS' '吖 HS’、>T HS 3 4 5 Π
HS HS-^Ίΐ
HS
SH 乂疒 SH
.S HS …M 「I % 7 8 9 10 11 12 W % Cr^SH 13 14 ^15
SH 16 17
SH Cl
HS 'SH 20
SH
21
HS1V
SH -Cl "N 24 25 --------·-----r—^------Ψ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . C02Et 經确部中次掠準局資^-消贽合竹私印來
SH 29 30
SH
SH
Cl 31
SH 32
SH 34 232- 本紙張尺度適用中國國家標净（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 230 35 36 37 ONa 38
HS
40 〇
SH
HStK> OV 42 43
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂· f3co*
九
HS
49 N： 47
SH 48
N^N
CsH,
51 N—N 經滴部中次標準局兵工消贽合钧社印來
Cl作3〆 55
CF3 OMe OMe
'SH
SH 58 f 57 -233- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（231)
59 Cl 60 61 62 經滅部中欢#绛局負,τ消贽合印f
--------参-------IX------Ψ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -234 - 本紙張尺度適用中國國家標净（rNS ) Λ4規格（2lOX 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（232 j
本紙張尺度適用中國國家標蜂(CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 233:
SH
5iK
HS^ ^ ' HS106 107 HS \108 i〇o 109 SH 110 111 h112
113
SH / H
120 刀：。分。 121 121 122 \H 123 S 124 o
SH
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
SHHW ,、·〜 … 125 HN 126 127 / 128 SH 129 OH 130
HS
HS H
OMe SH 131
SH
Cl 134
SH 236 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（2341
-SH
Ph 148
Ο
SH Cl nh
163
--------·-----^1T------Ψ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) χ-SH /-SH SH c〇 o ^ ^
SH r~SH 165 166
Sx \〇 167 168 169 170 -237 -
SH r-SH
CHO 171 本紙張尺度適用中國國家標净（CNS ) Λ4規格（2l〇X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明 235 (
172
SH
176
Br 广SH ςΓ
N〇2
SH
MeQ 八 EtO· o SH // \'
177 178 179 180
SH 广 SH 〇、,0 vs-c iPrSO.
184 185
iPrscviMe iPrS0^(0)Me <0 Q 186 187 J 1^8 Cl
‘SH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F3
SH 189
190 訂
192
SH f M满部中次4|率局員工消费含^^$印4!]木
196 o o
201
SH /—SH
Ts 200
SH o
本紙張尺度適用中國國家標4M (’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（236)
/SH 4 fT d 、s 205 206 207 SH SH
SH 209 210 211
Ph 〇Γ 212
Ph 213 214
217
SH -SH 厂 SH MeS 厂 SH V° N'V〇 入 SMe 218 219 220
V 22?
SH
S N 222
SH (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
SH
223 SH Cl
N 224 C, Λ
SH N
訂 /「SH、「SH MeQ2C^ N〜NH 227 丨〜NH 228 C| 229
SH C、广 SH
N 230 -SH 厂 SH N<v,NH 231 Ph nBu 232
CL 厂 SH
NH 234 SH HO飞厂SH N^NH 4 In 235
厂SH
nBu 233 Ph SH 厂 SH N.
236 H 237 238 f3(
吹广Cl N U SH F3C SH F3C 厂 SHF3丨
I 239 呎广SPhI f 240
-SH F3丨
SH
I 〇Ph
Cl
241 242N 243 239 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（237 PhS 厂 SH NTs if f - EtO-244 245
SH
SH x—SH >r~SH Cl NH 广 cAif SH fj
N inv^2
SH 250 SEt SH , '〇，、〇〆 251 252 253 254 ςΓ5〇
SH 厂 SH
268
SH /—SH
SH
O O 269
HN、入 HN Br(F,CI,l) 〇 O
SH Ph --------奢-----------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 270 271 272 273 經消部中次標绛局消贽合竹社印來
SH o 274 o 0、 HN HN. 〇 〇 , 275 276
'SH AcO„ /~SH AcQ, m^SH.4 °Ύ\ ^ q 〇 NHAc 277 278 本紙張尺度適用中國國家標蜂(rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7
五、發明説明（ /SH j—SH /SH /ίcf CX cT cT
279 Ο Ο Ο 〇 280 281 282 283 284
SH
SH SH ^ SH . /SH 八 /SH
N H
,SH 292 293 294 295 296 297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •參·
SH /SH
〇 O 〇 298 299
\ N
SH 300 丁 HS^/ V^NHBoc HS^/^Sv-NHBoc N-N 301 302 N·^ NHBoc HS 〇H N~N 303 匕 304
經？/^—部中决標绛局妇工消贽含Mi印^τ ϋ i 巳oc-NHAch2SH Boc-NHAch2SH Boc-NH^CH2SH Boc-NH^CH2SH 305 306 307 308 N、 N, N, HS^jl Boc-NH-^Jl^ Boc-NH又CH2SH Boc-NH八C〇2Me Boc-NH^C02Me Boc-NH^CHoSH 309 310 311 312
I、
Boc-NH
H.
Boc-NH 人 CH2SH Boc_NH31rpH2SH Boc-NH 八CH2SH 314 Boc-NhT、CH2SH 313 … 316 f -241 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（2l〇X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（23巧
N、</ NT Η
BooNH CH2SH BooNH…CH2SH Boc-NH八CH2SH BooNH 八CH2S 317 318 319 32(H
HS N
SH 0 Bocx 、OMe
NH O —BoafllHBoc 《 321 322 S 323
SH O
OMe NHBoc 324
Boc,
,SH N Bod 325
O 326
SH
Boc I l· H 328 --------f ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) SH i
戶H SH 声H 329
330 Boc 331 Boc 332B〇CHN m
333
、1T
HN
Boc %N 334 /"SH /^SH ^9 9 ς> 9 Boc 335 b〇c 336 Boc 337 Boc SH Boc 338 經滴部中决摞绛总β,τ-消贽合竹#印繁
SH R. Bocf 〇, HN. 341'
NH^Boc 344 O
345
fcH2SH ίΤ
NH-Boc // 346
ch2sh
NH-Boc CH2SH (^Ν^γ^ΝΗ-Boc 347 〇 -242......=. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（24〇) PH2sh S^N^T^NH-Boc 348
^ch2sh S^-^NH-Boc 349 0 PH2SH ch2sh A f~i S…N^/^NH-Boc s
350
NH-Boc 351 CH2S 卜cv 352 s 2sh ch2sh / II”··( NH-Boc (^-γ^ΝΗ-Boc 353 s 354 (3H2SH CH2SH /~( NH-Boc S …N^/^NH-Boc
355
PH2SH J^^NH-Boc 356 S 、ch2sh PH2SH ^N^NH-Boc 357 S 358 ch2sh NH-Boc (^N^/^NH-Boc 358 359 - Boc-NH JCH2SH Boc-NH、 CH2S、H Boc-NH、 /Ch^SH Joc-NH、 pH2SH J O "9 “「 ........ , 0 SMe
.S ° 360 361 I Boc-NH C 0 362 363 --------0 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
Boc-NH PH2SH ,、/CH2SH VY Boc-NH it"""\\ ΙοοΝΗ*^Ν，π 0^〇^N 364 365 366 367
CHJ^VNH
MeON HON pH2SH _VcH2SH_!^-CH2SH /Γ^Λ Γ^Λ S 丫N S 丫N H NH-Boc NH-E NH-Boc 368
/ ^~CH2SH Boc-NH^^CH2SH
JyS NH-Boc
369
374
N-Boc CH2SH <f^)-CH2SH ^^CH2SH HN: }CH2SH cf3 NH-Boc NH-Boc 〇' NH-Boc 370 371 372 373 - ch2sh rv 、：pH2SH N-Boc )Γ( ch2sh 6 人H2SH C隐C C^N-Boc T NH-Boc 375 376 377 378 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 4^2955 A7 B7 五、發明説明（24<
^ipH2SH ch2sh* ^CH2SH /CH讲 S N-Boc f—\ S^N-Boc f Λ S …N-Boc X 379 380 381 ,N-Boc 382 CH2SH PH2SH ,N-Boc S^N-Boc 383 384
BOCN
BOCNK H X>. BOCN 卜 ch2sh n，·，·* ch2sh H 385 386 BOCN 卜
BOCNI
BOCNK, CH2SH 387 ch2sh 388 Ο, N H 389 • CH2SH 、ch2sh ^ S N H 390
391 392 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .麵 HS、 V/VSH nu nu HSY.\__ 〇 一V^CHaSH S^w/-CH2SH BocHN BocHN^ 〜 〇H 〇H 393 394 395 396 ' CH2SH CH2SH CHoSH s^^，u, OH OH H H 397 398 ch2sh s^m，〜ch2sh 399 400 、1Τ 經濟部中次標枣局-13工消费合：^社印^ 本紙張尺度適用中國國家標準（（:NS ) Α4^ ( 210X 297^^ 492955 A7 B7 五、發明説明（2吟 … 表1 7 . A - C 1，A - B r和A -1型函化物
CI
CI
〇 、〇， tBr cr .K La Br
ο 。」。'。牡 8 9
A •Cl ο 10
ο CF〇 οχ
CI ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
部 中 標 準 A 消 令 竹 社 印 13
Br .二 245· 本纸張尺度過用中國國家標蜂(CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 -.B7
本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（似3) 492955 A7 B7 五、發明説明（2气)
Cl 51
Cl
S53CI 54 ^C，
0、
K
i Ph 56 ,0〇2Μθ Br
MeQ2
Br N H
58
Br 55 57
Cl,
59 〇〜N〇. cr"^c, 60
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
63
Cl OMe MeO^ 64 65 66
Cl 67 c,xxk Me0^ .Cl
Cl s 70 68 69 經 消 部 中 標 準 一丁 消f： 合 竹 a 印
o 71
Cl
Cl 72 73
Cl rf~C，t^〇lN f^a 〇 \ Bn
Cl
0, 76 冬 77 78
Bn 75 Cl
247- 本紙張尺度適用中國國家標率（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（‘245j
a cn
οι II
84
Cl o
Cl3 丨 II 2 NHz 、ci MeS' 'Ν' 'Cl 85 86 87
cc CF〇
88 89
Br 90 F3丨
91
'COgMe
Cl v ci 94
O 95 ,NHPh ---------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
IO
98
Cl
γΝΟΗ α HNxX Cl 101
Br
Ctcl NMe2 Η2Ν^ NOH 102 103 OMe 义 104
Cl ,NMe2
107
Cl f
Cl
N Cl 109
N 'Br 110
OMe "N N Cl 111 NMe2
NO: 112 2 CF,
Cl 丫 Cl cf3 113 248- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（
CI
CI
N 116
CI
CI JI CI^^N
Cl 117
HO
€Ηί
Cl
118 ° 119 Lei Cl -| 20 121 OH
>Cl
Cl --------0 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 126
Cl
iX HO127 128
C! 131 ♦-__丁 、1'
HO || Br O o
Br 、N‘ 133 132 0· NC^N^
Cl 134 經滅部中决標準局員_τ消贽合仍社印
Cl
Cl N 'Cl 136
Cl
137
249- 本紙張尺度適用中國國家標啤（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（247j
F3C^\ //~Λ\ 138
Cl
Cl
FaO-K7 142 OMe A O \=J >143 •Cl
Cl
:N 、 144 〇2^/
Cl -Cl
Cl—\ /r~A Br 〇^NWS
146
Cl- 145 i-Ph iPh 147 148 —-N 0 V_/ 149
Cl- -N\150 ‘Br
Br—v 〇-〈。- 151
O
Br 154
-Q -----^---------1--If------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘N Me 155 156
Cl 、0 ^—Br、0 Br 157 158 0 159 經满部中决標準局貨,τ消贽合竹私印則本
0 H 162
A
Cl
Cl o 163 164 C! -250 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（2l〇X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（以9/
CJ EtO；
、N 〇 197
CI
CONHo C02Me 1 ^ 198
Cl
199 ft, 200
/^JH-Boc ,CN
、N〆 202
b_々XX
Boc-HN, Boc-HN^ . N. Jl 203 NH 〇 ^ΝγΝχ/ N又Cl 204
Boc-NH v '〇| 205
Boo
Boc-HN 'Cl 206
MeS
207 W1 — Cl ΖΌί 208 209 NHOH Λ Boc-fsi^ N Cl
NH-Boc 6
Br 衣 訂 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 210
NH-Boc N
Cl NT^Nb2n^n乂 Cl 211 N-Boc P°2Me CO〇Meb〇〇hn、义 Boc-myXN C 丨 NMe2 SMe 213 214
212 -252 本紙張尺度適用中國國家標蜂（rNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ NH-Boc NH-Boc NH*Boc NH-Boc 215 216 t4/ 217
Cl Cl
Boc-HN. A. Boc-HN
-Ν' Boc
Cl 218 219
Br
Boc 220 221
Br
Br
Boc 224 HO OH com2 Boc 〇/ _ NH-Boc 225 226 NH2 NH-Boc Boc-HN^N^CI 227 228 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .费.
Boc-HN.
N NH-Boc
1T
Cl 229
OH 230
BOCNH, BOCNI
BOCNH^ BOCNI
•CH2SH ^ /^CH2SH ^ CH?SH 385 386 387 3qq 經潢部中欢標準局βτ消贽合竹社印則木
BOCNH
389
CHoSH 391 H 392 jl^-SH HSYVsH S A 广 CH2SH b〇cHN BocHN 0H oh 393 394 395 HS、 396 253 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（25” ’··CH2SH ch2sh ch2sh ch2sh
OH OH H H (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 397 398 399 400 -254- 本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐) 492955 A7 B7 五、發明説明（25i) - 表1 8 . A - S 0 2 C 1型磺醯氣 S〇2〇l HO SOgCI SOgCI1 ^ o2n
CL o cr、〇 1 2 Ί \\ Jl、so2ci ci ^s/^so2ci Br^s/^so2ci 3 4 5 6 0,^30,0,3^
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so2ci Br^s/^so2ci CI^^/^SC^CI Cl，、s，、so2ci 9 10 11 經淖部中次樣绛局U〈二消费告竹社印來 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .#衣· a
Br MeO20 OMe // ^ 丨 CI*^\sX^S02CI BI/S02ci 、s/^S02CI Q 12 13 14 15
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S02CI 23 24
PSfi 本紙張尺度適/f]中國國家標璋（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ,253492955 A7 B7 五、發明説明
.BrI VN s^so2a MeS 29 ，S02C 丨 /S°2C, 30 // V :31
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S02CI S02c\ Br, S02Ci S02CIα^ζΛ-ci ci^Xc, rXc〇2Me C，x 11
37 33 34 35
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Cl 41 -so2ci 42 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) #衣·
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*S02CI N /)—S02CI 43 S〇2C 丨 v_y s〇2CI 47
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SOpCI 49 S02CI 45 46 〇
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S〇2CICu 54 55 經浐部中戎榀卑^1'"〈二消贽合竹^.印象 - 256- 本紙張尺度適/fl中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）
492955 五、發明説明（254 、則面所述可參看下面諸實施例而獲得更佳地了解，彼等實 她例係提出作爲示範説明而非打算用以限制本概 圍者。 於表2-1〇中，縮寫bz =笨甲醯基，bn =芊基，ph =苯基， —第二丁氧幾基且TS =對甲苯續醯基。 合物1
Lg -(胺甲基）苯j醯基）-M e t - OCH '
步驟A (j -(氯甲基）苯甲醯基）-Met-OCH' 於甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽（2 · 〇克，1 〇毫莫耳）和3 _ (氯甲基） 苯甲醯氯（2.08克，11.0毫莫耳）在二氯甲烷（5〇毫升）中的溶 液内’在冰浴溫度下2小時期間慢慢地加入三乙胺（3.〇7毫 升，22.0毫莫耳）。將混合物用〇·5ν HC1(50毫升x2)，食鹽 水（50毫升X2)和水（50毫升χ2)依次萃洗後，以無水MgS04 脱水並減壓濃縮。剩餘物經快速管柱層析術（3 〇 〇/〇乙酸乙酯 /己烷）純化而得白色固體所欲產物（3 03克）：m p. 82-83 °c ; 】H NMR (CDC13) d 7·82 (1H，s)，7·74 (1H，d，卜7.7 Hz)，7.53 (1H，d，J = 7.7 Hz)，7·42 (1H，t，J二7.7 Hz)，7.06 (1H，br d， J二7.6 Hz)，4.92 (1H，ddd，J = 7.6，7.1，5.1 Hz)，4,59 (2H，s)， 3.78 (3H, s), 2.58 (2H, t, J-7.1 Hz), 2.26 (1H, sm), 2.15 (1H, m)，2·10 (3H，s): 13C NMR (CDC13) d 172.59，166.54，138.13，134.25，131.95, 129.12, 127.42，126.97，52.72，52.14, 45.55，31.47，30.12, -257- '^紙張尺雇中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 衣 i--IT------~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經浐部中呔榀卑^U〈,T.消費合竹；^印f! 經免部中头樣率T,消费合竹私印f A7 〜-------------------------------------- B7_ _ 五、發明説明（255 ) —'~ ]5.55 〇
步驟B 甲醯基）-Met-OCH^ 將（3-(氯曱基）苯甲醯基）_Met-〇cH3(1.58克，5.0亳莫耳） 和疊氮化鈉（1.3克，20.0毫莫耳）在DMS〇 (4〇毫升）中的懸浮 液置於8 0 C下攪拌7小時。混合物經二氯甲烷（i 〇〇亳升）稀 釋後，用食鹽水（70毫升χ2)與水（70毫升χ2)萃洗，再以無 化Mg SO#脱水。減壓备掉溶劑而得無色固體所欲產物（1 45 克）：m.p· 48-49。。：NMR (CDC13) d 7.78 (2H，m)，7.49 (2H，m)，6·99 (1H, br d，J = 7.4 Hz)，4.49 (1H，ddd，J = 7.4, 7·1, 5·2 Hz), 4.42 (2H，s)，3.80 (3H，s)，2·60 (2H，t, J = 7.4 Hz)， 2·29 (1H，m)，2.17 (1H，m)，2.12 (3H，s) ; 13C NMR (CDC13) d 177.50，166.54，135.97, 134.06，131.18，128.89，126.84, 126.71，54.09, 52.47, 51.95, 3 1.38, 30.00，15.30。 L3-(胺甲基）笨甲醯基）-Met-OCH3 將（3-(疊氮基甲基）笨甲醯基卜Met-OCH 3( 1.29克，4.0毫 莫耳）和5% Pd/C( 0.2克）在甲醇（40毫升）中的懸浮液置於室 溫氫氣圍（1大氣壓）下攪拌兩天。經由濾過矽藻土（1.5克）去 除觸媒並眞空蒸除溶劑。剩餘物經水洗（5毫升x 2 )並乾燥後 得到無色泡沫狀所欲產物（丨.12克）。iH NMR (CDC13) d 7.81 (!H, s), 7.68 (1H, d, J-7.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.36 UH，t，J = 7.4 Hz)，4.91 (1H，ddd，J = 7.3，7.1，5.1 Hz)，3.90 (2H，s)，3·77 (3H，s)，3·21 (2H，br s)，2.59 (2H，t5 J二7.4 Hz)， 2·2〇 (1H，m)，2·12 (1H，m)，2.09 (3H, s)。 ____ -258- 本紙張尺度適家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） " " 訂 ^_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 256492955 A7 B7 五、發明説明（ 物 2 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (4-(胺甲基）苯甲醯基）-Met-OCH3 根據製備化合物1所用程序但用4 -(氣甲基）苯甲縫氯取代 3 -(氯甲基）苯甲醯氯製備標題化合物。 化合物3 (3-胺基笨甲醯基）-Met-OCH; 根據 J. Biol. Chem. 269, 124 10_ 124 13 (1994 )中所述程序製 備標題化合物。 化合物4 (4-胺基苯甲醯基）-Met_OCH,
步驟A 訂 N-B0C-4-胺基苯甲酸 於二氧環己烷（145.8毫升）和0.5M NaOH( 145.8亳升）的混 合物中放入4 -胺基苯曱酸（1 0克，72.9亳莫耳）。將溶液冷卻 到〇 X：後，加入二碳酸二第三丁酯（23·π克，ι〇9 5毫莫 耳）。使反應混合物回溫到室溫並攪拌整個晚上。第二天， 脱除掉二氧環己燒，使剩餘物呈酸性並萃取到乙酸乙酿内。 將乙酸乙酯萃取液合併並用IN HC1萃洗以脱除任何未反鹿起 始物。將溶液以N S 〇4脱水並眞空脱掉溶劑。粗產物經用 乙酸乙酯/己坑再結晶而得所欲產物（丨2 2吞、· z z 兄），Π1.Ρ· ι89· 190°c ： ln NMR (CD3OD) d 1.52 (9H, s), 7.49 (2H d J^8 6 Hz)，7·91 (2H，d，J二8.6 Hz)，9·28 (1H，s) ; uc Nmr (CD3OD) d 28.59, 81.29, 1 18.54, 125.30, 13 1.81, l45 ?〇 155.00, 169.80 ;兀素分析 C12H15N〇4 計算値，C: 6〇76 h -259- 492955 A7 _____________________________________ B7 257 --- ---- 五、發明説明（）
6.37, Ν:5·90 :實測値 c: 60.52, H: 6.43, N: 5.83 ; HRMS C12H15NP4計算値，237.0961，實測値，237.1001。
步驟B L—N - BOC - 4 -胺基苯甲驢基）-M e t - OCH ：； 於一經乾燥，充氮氣的燒瓶内加入N-BOC-4-胺基苯甲酸 (8.77克，36.97毫莫耳）/無水二氯甲烷（148毫升）與甲硫胺 酸甲酯鹽酸鹽（8.12克，40.66毫莫耳）。將此溶液置於冰浴 中冷卻後加入三乙胺（6·7毫升），EDCI( 7.80克，40.66毫莫 耳）和羥基苯幷三唑（ΗΌΒΤ，5.50克，40.66毫莫耳）。將混 合物攪拌整個晚上，用更多的二氯甲烷稀釋及各用1M HC1，1M NaHC03和水萃洗三次。以MgS04將二氯甲烷脱水 後’眞空脱除溶劑。所得固體用乙酸乙酯/己烷再結晶而得 所欲產物（9.72 克）：m.p. 184-185 °C :NMR (CDC13) d 1.53 (9H，s)，2·06·2·18 (4H，m)，2.23-2.33 (1H, m)，2·59 (2H， t，J = 7.6 Hz)，3·80 (3H，s)，4.92 (1H，m)，7·45 (2H，d, J=8.7 Hz)，7·77 (2H，d, J二8.7 Hz) ; 13C NMR (CDC13) d 15.59, 28.34，30.15，31.64，52.10，52.73，81.20，117.73，127.8, 128.33， 141.88， 152.33， 166.50， 172.75 :元素分析 C18H26N205S,計算値，C:56.53，Η:6·85, Ν:7·29，實測値， C:56.47, Η: 6.86, Ν:7.29 ： m/z(EI) 382 (Μ) 〇
步驟C (4-胺基苯甲醯基）-Met-OCH3鹽酸鹽 將 N-BOC-4-胺基豕甲 &S基- Met-OCH3(3.53 克，9.59毫 莫耳）放到二氯甲烷（3 0 - 3 5毫升）内並於其中加入3M HC1 / -260- __本紙張尺度適；^|，國國家標準（〔灿）六4規格（210'乂 297公釐） 衣— . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 #1 A7 ------一:.____________________ B7 五、發明説明（258 ) ―" ^ (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
Et〇2( J.4笔升）。於靜置後，形成白色沉澱物。兩小時後， 傾析孩溶液並離心收集晶體。用新鮮乙醚洗該晶體數次之 後，在眞空泵上乾燥整個晚上。同時，使濾液靜置整個晚上 以沉澱出更多產物。用乙醚洗該第二份並在眞空泵上乾燥整 個晚上。所欲產物的總產量爲2.87克：m p. 158-164χ ; 1h NMR (CDC13) d 2.10 (3H，s)，2·12_2·29 (1H, m), 2.52-2.71
(1H, m)? 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.75 (3H, s), 4.79 (1H, m) 7·〇2 (2H，d，J:8.6 Hz)，7.55 (2H，d，j = 8.6 Hz) ; % _R (CDC13) d 15.23, 3 1.43, 3 1.53, 52.91, 52.43, 124.35, 130.56, b5.31’ 135.76，168.95, 173.87 ; HRMS C13H18N203S，計算 値 282.1038，實測値 282.1009。 化合物i [4-胺基-3 -甲基苯曱醯羞j 3
步驟A N-BOC-4 -胺基·3_ ϋ苯甲酸 根據製備Ν -BOC -4-胺基苯甲酸所用程序的相同程序反應 4-胺基-3-甲基苯曱酸（5克，33.1亳莫耳）。所得橘棕色固體 經用乙酸乙醋和己燒再結晶而得褐色斜方晶體所欲產物 (4.99 克），m.p. 180-182 X： ; 1H NMR (CD3〇D) d L52 (9h s)，2.27 (3H，s), 7·66 (1H，d，J = 8.1 Hz), 7.79-7.82 (2H, m), 8*32 (1H, s) ； 13C NMR (CD30D) d 17.98, 28.62, 81.47 123.12，127.05，129.14，130.65，132.99, 142.45，155 33 168.70 :元素分析Cl3H17N04,計算値C: 62 15, H. 6 82 义 5.58 :實測値 C: 62·〇7, H: 6.86, N: 5·46; m/z (EI) 251 : -261 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 259 五、發明説明 HRMS C13H17N〇4,計算値 25 1.1 158 :實測値 25 1 1 153。
步驟B (N - B 〇 C - 4 —胺-羞二3 -甲基笨甲 S| 基）-M e t - OCH 3 根據製備（N - B 0 C - 4 -胺基苯甲驗基）_ M e t _ 所述程序 將N-BOC·4·胺基-3-曱基苯甲酸（2〇〇克，7 96毫莫耳）與 甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽（1.75克，8.76亳莫耳），三乙胺（ι·4亳 升），EDCI(1.68克，8.76毫莫耳）和幾基苯幷三唑（H〇BT， 1·18克，8.76¾莫耳）在無水二氯曱烷（31·8毫升）中反應。所 得固體經用乙酸乙酯/己烷再結晶而得所欲產物（2 61克）。 m.p. 163-165 °C ： ]Η NMR (CDC13) d 1.54 (9H, s), 2.06-2.18 (4H, m), 2.23-2.34 (4H, m), 2.59 (2H, t, J-6.8 Hz), 3.80 (3H, s)，4.92 (1H，m), 6.45 (1H, s)，6·88 (1H, d，J二7‘5 Hz), 7.63 (1H，d，J:8.6 Hz), 7.66 (1H，s)，8.05 (1H，d，J = 8.6 Hz) : 13C NMR (CDC13) d 15.47，17.61，28.22, 30.G3, 3L55, 5 1.93, 52.57, 81.04, 1 1 8.73, 125.62, 127.66, 129.54, 139.89, 152.34, 166.58, 172.66 〇
步驟C 胺基；：！^基苯甲醯基）_Met-〇CH3鹽酸鹽 知N-BOC-4-胺基-3 -甲基苯甲醯基-Met-OCH3(〇.〇9克， 2.59索莫耳）溶在二氯曱烷（15_2〇毫升）内並用3M HC1/ EhO (20.7毫升）予以沉澱。得到淡橘色沉澱物，經乙醚洗清 後在具Ϊ泵上乾燥整個晚上。所欲產物的總產量爲〇 83克： m.p. 157-159〇C ; lH NMR (CD3OD) d 2.04 (3H? s), 2.11-2.25 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.52-2.68 (3H, mO, 3.74 (3H, s), 4.75- -262- 本紙張尺度適國家標準（cil7i^T〇x297公釐） ---------豐 I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -丁 、-口 #1 經沪部中·Λ«·卑Λι,ης 5消贽合竹ii印緊 492955 Α7 Β7 五、發明説明（260 ) ^~S— 4·80 (1H, m), 7.48 (1H, d，拎8.2 Ηζ)，7·81 (2H, d, J = 8.2 Hz) 7.87 (1H, s) ： 13C NMR (CD3OD) d 15.23，17.28，3l 4’’ 31.51，52.91，53.37，124.41, 127.85, 13 1.99, 133 63, 134 14’ 135.65，169.05，1 73.84 :元素分析（：14；»2丨％〇38,計算值 c’ 50.52, Η:6·36, N: 8.42 :實測値 C: 50.71，H: 6.4〇、N: 8 34。 化合物6 (4 -胺基-3_甲氧基苯甲酿基）-Met 3
步驟A N-BOC-4 -胺基_3·甲氧基笨甲1 根據製備N-BOC-4·胺基苯甲酸所用的相同程序反應 基-3-甲氧基苯甲酸（1克，5.98毫莫耳）。所得固體經用乙酸 乙酯與己燒再結晶而得褐色晶體所欲產物（1 5克），m & 176-178 〇C ： lU NMR (CD3OD) d 1.52 (9H, s), 3.92 (3H, s) 7.56 (1H，s)，7·62 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.96 (1H，s)，8.03 (1H d，J二8·4 Hz) ·· 13C NMR (CD3OD) d 28.53，56·35· 81·78 112.01， 118.58， 124.20， 125.76， 133.84， 149.04， 154.2ο 169.60 ; HRMS Ci3H17N05 計算値，267· 1107 ;實測値 267· 1 103。
步驟B (N-BOC-4-胺基-3 -甲氧基苯甲醯基）_Met-OCH乂 根據製備（N-BOC_4-胺基苯甲醯基）-Met-〇CH3K述程序 使用EDCI將N-BOC-4-胺基_3·甲氧基苯甲酸（0.35克，！ 31 毫莫耳）與甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽（0·9克，1 43毫莫耳）反應。 所得固體經用乙酸乙酯/己烷再結晶而得所欲產物（〇36 -263- >紙張尺度適)家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 ' 衣 訂 ~ (謂先閱讀背面之注意事項再¾寫本頁) 492955 A7 B7 五、發明説明（261) 克），m.p. 163- 1 65 °C : 4 NMR (CDC13) d 1.53 (9H，s)， 2.09-2.18 (4H, m), 2.23_2.35 (1H，m)，2.60 (2H，t，J = 6.9 Hz)， 3·80 (3H，s), 3.93 (3H，s)，4.92 (1H，bi，s)，6·93 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.25 (1H，m)，7.31 (1H, d，J=10.2 Hz)，7.44 (1H，s)， 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz) ： l3C NMR (CDC13) d 15.47, 28.23, 30.09, 3 1.48, 52.06，52.54，55.81, 80.82, 98.06, 109.38, 116.66，119.31，131.52，147.23，152.31，166.57，172.58 ; m/z (FAB) 413 (M+l)。
步驟C 經浐部中戎樣率Λ消贽合竹ii印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (4_胺基-3 -甲氧基苯甲醯基）-Met_OCH3鹽酸鹽 將>^_60(：-4 -胺基-3 -甲氧基苯甲醯基- Met-OCH3(0.71 克，1.79毫莫耳）溶在二氯甲烷（4毫升）中並用3M HC1 / E 12 Ο ( 1 2毫升）沉澱。得到紅色沉澱物，用乙醚洗後在眞空 泵上乾燥整個晚上。所欲產物的總產量爲0.5 5克：111.0.176-177〇C ： NMR (CD3OD) d 2.08 (3H, s), 2.21 (2H, m), 2.61 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.02 (3H, s)，4·79 (1H, m)，7.50 (1H， d，J = 8.2 Hz)，7.57 (1H，d，J = 4.1 Hz)，7·67 (1H，s) : 13C NMR (CD3OD) d 15.26, 3 1.34，31.42，52.95，53.38，57.12, 112.29，121.43，124.57，124.77，136.15，153.67, 168.79, 173.81。 化合物7 (4-胺基-1 -萘甲醯基）-Met-OCH;
步驟A 4 -胺基-1 _莕曱酸 -264- '^紙張尺度適州中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（262 ) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4 ·胺基-1 -萘腈（1.5克，8.9 1毫莫耳）懸浮在5 〇 % κ Ο Η溶 液（1 8毫升）内。將異相溶液回流加熱2 - 3天。在溶液變成同 相且T L C顯示沒有起始物時，將深紅色溶液冷卻並倒在2〇〇 愛升水上。將所得溶液過濾並用濃H C 1沉澱所欲產物。濾出 所知'紅色晶體且將滤液再過:慮而得粉紅色晶體。第一份晶體 經活性碳處理脱除掉某些紅色。合計得到丨·5丨克所欲產物： m.p. 169-171〇C ： ]H NMR (CD3〇D) d 6.69 (1H, d, J-8.2 Hz), 7.38-7.43 (1H, m), 7.48-7.54 (1H，m)，8.03 (1H，d，J二8·5 Hz)， 8·13 (1H，d，J=8.2 Hz)，9.09 (1H，d，J二8.5 Hz) ; 13C NMR (CD3〇D) d 107.39，1 14.61, 122.99, 123.92, 125.21，127.40, 128.48, 135.04, 15 1.35, 171.44 ： HRMS C! #屮02,計算値 187.0633 :實測値 187.0642。
步驟B N - B Ο C - 4 -胺基 1 -蓁甲酸 :¾浐部中次«.^-XJM T,消贽合竹淞印象
將4-胺基_1_莕甲酸（0.86克，4.61毫莫耳）溶在二氧環己烷 (9.2毫升）中。加入二碳酸二第三丁酯（1.11克，5.07毫莫耳） 並將混合物攪摔整個晚上。依對N - Β Ο C · 4 -胺基苯甲酸所述 的方式處理反應混合物而得0.76克紅粉色固體所欲產物。 m.p. 194-195〇C ： ]Η NMR (CD3OD) d 1.56 (9H, s), 7.53-7.62 (2H，m)，7·79 (1H，d，J = 8.1 Hz)，8.12 (1H，d，J = 8.0 Hz)，8.22 (1H, d, J = 8.18 Hz), 9.02 (1H, d, J = 8.9 Hz) ： 13C NMR (CD3OD) d 26.68，81.62，119.06，123.40，124.57，127.03, 127.37，128.49, 128.77, 13 1.89, 133.76，139.86, 155.95, 170.73 ;元素分析 CpHuNCU，計算値 C: 66.90，H: 5.96, N: -265- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 〜s〜 — B7_ 五、發明説明（ 263 ) 4.88 :實測値 C: 66.49，Η: 6.08, N: 4.79 : m/z (EI), 289 ; HRMS C16H17N04,計算値 287.1 158 :實測値 287.1 151。
步驟C
(N _ Β Ο C _ 4 _ 胺基-1 -莕曱驢基）_ M ei OCH 3 依上文對N · B O C - 4 -胺基苯甲醯基-M e t - OCH 3所述將N -BOC-4-胺基蓁甲酸（0.46克，1.60毫莫耳），甲硫胺酸甲酯 鹽酸鹽（0·35克，1.76毫莫耳），EDCI(0.43克，1.76亳莫 耳），HOBT (0.24克，1.76毫莫耳）和三乙胺（ο」？毫升）置於 二氯甲虎（6 · 4毫升）中反應。在收拾處理及用乙酸乙酿/己 再結晶後’得到淡粉紅色晶體所欲產物（〇. 4 4克）：m. p. 131-132°C ： NMR (CDC13) d 1.57 (9H, s), 2.11-2.21 (4H, m)，2.29-2.41 (1H，m), 2.65 (2H，t，J二7.1 Hz)，3.83 (3H，s)， 4.99-5.06 (1H, m), 6.68 (1H, d，J = 8.0 Hz)，7.02 (1H，s)， 7·56-7·59 (2H，m)，7.69 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.87-7.90 (1H，m)， 8.02 (1H，d，J = 7.9 Hz), 8.44-8.48 (1H, m) : 13C NMR 經浐部中-il;«.^-/ge_T.消贽告竹私印¥ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j (CDC13) d 15.56, 28.3 1，30.19, 3 1.65，52.06, 52.64，81.17, 115.82，120.18, 125.79, 126.37，126.53，127.18，131.02, 135.65，152.93，169.04，172.40 : HRMS C22H28N2〇5S，計算 値 432.1719 ;實測値 432.1702 ; m/z (FAB) 433 (λ4+1)。
步驟D (4 -胺基-1 -莕甲酸基）-M e卜OCH 3鹽酸鹽 將（N-BOC-4 -胺基-1·莕甲醯基）-Met-OCH3(〇.57 克， 1 · 3 1毫莫耳）用H C 1 /乙醚去保護基而得白色固體所欲產物 (0.31 克）：m.p. 178_ 181 〇C : 4 NMR (CD3OD) d 2.08-2.16 -266- '^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^97公釐） " ' 492955 A7 B7 264 五、發明説明（） (4H，m)，2.20-2.30 ( 1H，m), 2.57-2.75 (2H, m)，3.82 (3H，s)， 4.87-4.91 (1H，m)，7.59 (1H, d，J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, d， J = 7.5 Hz)，7.71-7.78 (2H, m)，8.03 (1H, dd，J = 7.1，2.0 Hz), 8·35 (1H，dd，J = 6.8，1.8 Hz) : 13C NMR (CD3OD) d 15.23, 3 1.40, 53.01，53.33，1 19.90, 122.20, 126.15, 127.41, 127.77, 129.09，129.31，131.50，1 32.33，135.64，171.77，173.83 : m/z (FAB)，369 (M+l)。 化合物8 (4 -胺基_ 2 -苯基苯甲醯基卜M e t - OCH 3
步骤A 4 -硝基-2 -苯基甲苯 經浐部中戎«.率5消贽合竹ii印¥ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將2_溴_4·硝基甲苯（2.16克，10.00毫莫耳）和苯基硼酸 (1.46克，12.00毫莫耳）於氮氣下溶在無水DMF(25毫升） 内。於混合物中加入Pd(Ph3P)4(0.58克，5%)。將混合物置 於100 °C加熱整個晚上。將溶液倒在IN HC1上並用Et20萃 取。粗產物在氧化矽凝膠上用己烷作爲洗提劑予以層析分 離。在用乙醇再結晶後，得到淡橘色針狀所欲產物（1.23 克）：111.卩.69_71。(：：4顯11(€0(：13)(12.36(3^1，5)，7.29-7.40 (2H, m), 7.41-7.49 (5H, m), 8.07-8.10 (2H, m) ： 13C NMR (CDC13) d 20.68，121.96，124.51，127.78，128.41， 128.83, 13 1.06, 139.06，139.44，142.97, 143.48, 146.05 ；元 素分析 C13HnN02,計算値 C: 73.26, H: 5.20, N: 6.57 ;實測 値，C: 73.10，H: 5.12，N: 6.50 : m/z (El) 213 ； HRMS CuHhNOl 計算値 2 13.0790 :實測値，213.0793。 -267- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 一s一 B7 _____________ ___ 五、發明説明（Μ5}
步驟B 4 -硝基· 2 -苯基苯甲酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4 -硝基-2-苯基甲苯（0.5克，2.3 4毫莫耳）溶在水（4.6毫 升）與吡啶（2 · 3毫升）中。將混合物加熱到回流後加入 ΚΜη04( 1.85克，1 1.7毫莫耳）。將反應混合物加熱整個晚上 後，將溶液過濾和用沸水洗數次。將水溶液調成酸性並將產 物萃取到乙酸乙酯内。將乙酸乙酯溶液以Na2S04脱水並眞空 脱掉溶劑而得所欲產物（0.37克）：m.p. 174_]76°C，h NMR (CD3OD) d 7.38-7.48 (5H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, d, J-2.3 Hz), 8.28 (1H, dd, J-8.48, 2.37 Hz) ； 13C NMR (CD3OD) d 122.95, 126.09, 129.27, 129.42, 129.49, 13 1.56, 】39.26，140.42，144.41，1 50.17, 170.52 ; m/z (El) 243 (M)。
步驟C (4 -硝基-2 -笨基苯甲醯基M e t · OCH、 經浐部中·λ«·卑T,消費合竹私印繁 根據上文對（N - B O C - 4 -铵基苯甲醯基）-M e t - OCH 3所述程 序將4 -硝基-2 _苯基苯甲酸（0.3克，1.23毫莫耳），甲硫胺酸 甲酯鹽酸鹽（0.27克，1.35毫莫耳），EDCI (0.26克，1.35毫 莫耳），ΗΟΒΤ(0·18克，1.35毫莫耳）和三乙胺（〇.19毫升）置 於無水二氣曱烷（4 · 9毫升）内反應。將產物用乙酸乙酯/己 烷再結晶後，得到所欲產物（0.41克）·· m.p. 98_1〇rc : h NMR (CDCI3) d 1.62-1.73 (1H, m), 1.79-1.88 (1H, m), 1.91 (〕H，s)，1·99 (2H, t，J = 7.2 Hz)，3·59 (3H，s)，4.53 (1H, m)， 6.45 (1H，d, J = 7.8 Hz)，7.33-7.40 (5H, m)，7.67 (1H，d, J = 8.3 Hz), 8.07-8.12 (2H, m) ： l3C NMR (CDC13) d 14.92, -268- i紙張尺度"適用"^國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） ' ~ 266492955 Α7 Β7 五、發明説明（ 29.11，30.67, 5 1.5 1，52.29，121.86，124.74，128.27，128 60 128.69，129.52, 137.50，140.56, 141·〇2，148.09, 167 23 171.23 : m/z (FAB), 389 (M+l) 〇
步驟D (4-胺基-2 -苯基笨甲驗基 - ' -—— 將（1硝基-2-苯基苯甲醯基）-^^卜0(：113(〇.35克，〇9〇毫 莫耳）溶於乙酸乙酯（9.0亳升）中。於此混合中加入SnCh · 2Η2〇( 1·〇2克，4.5毫莫耳）並於氮氣下將反應混合物回流加 熱一小時。將混合物倒在冰上，用NaHC03使溶液呈鹼性並 將產物萃取到乙酸乙酿内數次（7 - 8 )。合併乙酸乙醋溶液， 用食鹽水萃取再以N a2 S 〇4脱水。眞空脱除溶劑而得黃色固 體所欲產物（0.24 克）：】H NMR (CDC13) d 1.58-1.70 (1H, m)， 1.80-1.92 (1H，m)，1.98 (3H，s)，2·06 (2H，t，J = 7.7 Hz), 3.62 (3H，s)，4.00 (2H，bi，s)，4.56-4.63 (1H，m)，5.84 (1H，d, J二7.7 Hz)，6.50 (1H, s)，6.61 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7·29-7·42 (5H, m), 7.58 (1H, d, J-8.3 Hz) ； l3C NMR (CDC13) d 15.02, 29.25, 3 1.25，51.57，52.15，113.27，115.88，123.52，127.56, 128.37，128.44，130.92, 140.66，141.44, 148.53，168.58, 171.91 〇 化合物9 0-胺基-2-(2-噻吩基）苯甲醯基）-^6卜〇(：113 根據製備化合物8所用方法，但用嘧吩—2 -硼酸取代苯基硼 酸而製得標題化合物。 化合物1 0 -269- ^紙張尺度國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐) ' ~~— --------•衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 2674^2955 五、發明説明 A7 B7 (4 -胺某 根據製備化合物8户斤 而製得標題化合物
签基）苯甲醯基）-M e t-OCH 用方法，用1 -苔基硼酸取代苯基硼酸 化合物1 基-3’ -甲基聯策 經由1 -溴-4 -硝某貧 人仏 本與1-溴-3-甲基苯透過Suzukl偶合製得 標題化合物。 化合物1 2 基-4 ’ _聯笨甲酸 步驟A 1^殖基-4 ’ -曱基聯笨 用1 /穴4硝基笨與1-溴_4-甲基苯經由Suzuki偶合製得標 題化合物。 步驟B 111肖基-4 ’ -聯苯甲酸 經由將4 -硝基-4，-甲基聯苯以ΚΜη04氧化而製得標題化合 物 經浐部中戎秸準而Ης Υη消贽告竹扣印4'1木 物 步驟C 4 -胺基-4 ’ -聯苯甲酸 將4-硝基·4，-聯苯甲酸經由鈀催化氫化反應製得標題化合 化合物1 3
4 -胺基-3 ’ -聯苯甲酸 步驟A -270- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
B7 一 ·. —一 —---一 ' 五、發明説明（268 4 -硝基-3 ’ -甲基聯笨 -------- (讀先閲讀背面之注意事項再楨寫本頁 用1 -溴-4 -硝基苯與卜溴-3 -甲基苯經由Suzuki偶合製得標 題化合物。
步驟B 4 -硝基-3 ’ -聯笨甲酿 將4 -硝基-3 ’ -甲基聯苯用KMti〇4氧化而製得標題化合物。
步驟C 4 _月安基_ 3 ’ -聯苯甲酸 將4 -硝基-4 聯苯甲酸以飽催化氫化反應製得標題化合 物。 化合物1 4
4 -月安基-2-甲氧基_3，_耳韩苯甲酉堯 步驟A #1 2 曱氧基-4 _石肖基國3，J基耳韩苯 用1 -溴-2 -甲氧基-4 -硝基苯與3 -甲基苯基硼酸在乙酸鈀存 在中反應而製得標題化合物。
步驟B 2 -甲氧基_ 4 _硝基· 3 ’二聯苯甲酸 將2 -甲氧基-4 -硝基-3，-甲基聯笨以κΜη04氧化製得標題 化合物。
步驟C 4 -胺基-2 -甲氧基-3 ’二聯苯甲酸 將2 -甲氧基-4·硝基-3，-聯苯甲酸以鈀催化氫化反應製得 標題化合物。 -271 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492955 A7 -___ ___B7 五、發明説明（269 ) 4 -胺-盖: 2 -異聯苯甲直 以類似於製備化合物1 4所用方法可製得標題化合物。 4 肤基-2 苯甲酸一 以類似於製備化合物1 4所用方法可製得標題化合物。 j匕合物1 (4-胺基-g-(3，5-二甲醯基-Met-〇CH3
步驟A 圣二溴-4-硝某毛甲酸 將2-溴-4-硝基苯（5.0克，23.14亳莫耳）溶在吡啶（23毫升) 和水（4 6毫升）内。將異相混合物加熱到6 〇 °C並小心地加入 ΚΜη04( 18.29克，1 15.7毫莫耳）。然後在回流下加熱混合物 整個晚上。將反應混合物過濾並萃取到乙酸乙酯内，以 MgS〇4脱水並眞空脱除溶劑。將粗產物溶於NaOH水溶液内 並用己燒萃洗。使水相呈酸性並將產物萃取到乙酸乙酯内。 合併乙酸乙酯溶液，以NazSO4脱水並眞空脱除溶劑而得所欲 產物（3.72 克）：m.p· 15 8-160 °C ; 4 NMR (CD3OD) d 7.81 (1H, d, J — 8.5 Hz), 8.08 (IH, d, J = 8.5 Hz), 8.30 (1H, s) ί 13。 NMR (CD3OD) d 121.96, 122.75, 129.36，132.24, 139.52, 149.54，167.75 :元素分析C7H4BrN04 · 0· 1乙酸乙酯，計算倍 C: 34·88, Η: 1.90, N: 5.50 :實測値，C: 34.68, Η: 1,86, N: 5.82 〇 步驟B -272- 氏張尺度適/fl中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ITΑν (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 Α7 Β7 五、發明説明（270 ) 3，5 -二曱基苯基硼酸 (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 在經乾燥，填充氮氣，裝有添液漏斗與回流冷凝器的燒瓶 内，用無水THF(1 8.8毫升）覆蓋鎂屑（1.44克，59.43毫莫 耳）。在起始格任亞反應之後於其中加入5 _溴_間_二曱苯（j 〇 克，54.03毫莫耳）/THF( 15毫升）。該添加係在數分鐘内進 行’其後將反應混合物回流加熱1 - 2小時直到大部份的鍰已 反應爲止。之後將反應混合物冷卻並轉移到裝配到裝有硼酸 三異丙酯（24.9毫升）處於· 7 0 X：下的加液漏斗内。於數分鐘 内進行滴加並將混合物回溫到室溫並予以擾拌整個晚上。將 灰色溶液傾倒在2M HC1上，其立即轉化爲黃色。用Et2〇萃 取孩溶液並合併EhO液份，以MgSCU脱水並眞空脱除溶劑而 得所欲產物（2.41 克）：m.p· 249-251 X： : 4 NMR (CDC13) d 2·44 (6H，s)，7·23 (1H, s)，7.84 (2H，s) : 13C NMR (CD3〇D) d 21.36, 133.28，134.39，137.48。
步驟C 4 -硝基_ 2 ( 3，5 -二甲基策基）策甲鹼 將2-溴-4-硝基苯甲酸（0.43克，2.03亳莫耳）與3,5 -二甲 基苯基硼酸（0.334克，2.23毫莫耳）在氮氣下溶在無水 I)MF(25毫升）之内。於此混合物中加入Cs2C〇3( 166克， 5.08毫莫耳）接著加入1>(1(1^3]?)4(012克，5%)。將混合物置 於100 C加熱整個晚上。將溶液倒在1N HC1上並用萃 取。將其以MgS〇4脱水並眞空脱除溶劑。粗產物在氧化沙凝 1爹上用己fe和乙酸乙酯的9 : 1混合物層析分離而得所欲產物 (〇·34 克）：4 Nmr (CDCh) d 2.36 (6H，s)，6·99 (2H，s) -273- i紙張尺度適ϋίϊ家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- 發明説明（ 271、 A7 B7 --—- 7·〇7 (1H, s), 8.03 (1H, d, J-9.0 Hz), 8.23-8.25 (2H, m): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) UC NMR (CDC13) d 21.28, 121.68, 123.68, 125.74, 126.07, 130.22，131.19，131.31，135.04，138.21，144.74，170.75。
步驟D Γ (_4-硝基-2-(3二甲某茇某、苽甲醯基）_Met_OCHL 根據上文對（N _ B O C - 4 -胺基苯甲醯基）-M e t - OCH 3將4 -硝基-2-(3,5-二甲基苯基）笨甲酸（0.15克，0.55毫莫耳）， 甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽（0.11克，0.55毫莫耳），EDCI (0.11 克，0.55毫莫耳），η〇ΒΤ( 0.07克，0.55毫莫耳）和三乙胺 (〇·08毫升）在無水二氯甲烷（2 2毫升）内反應。於用乙酸乙 酉旨和己fe再結晶之後，得到所欲產物（〇 13克）：1114.122-124〇C ； NMR (CDC13) d 1.2-1.84 (1H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2,01 (3H，s)，2,05 (3H，t，J = 7.7 Hz)，2.38 (6H， s)，3.70 (3H，s)，4.67-4.74 (1H，m)，6.03 (1H，d，卜7.9 Hz)， 7.05 (2H，s)，7.09 (1H，s)，7.84-7.87 (1H，m)，7.84-7.87 i (1H, m), 8.23-8.26 (2H, m) ; 13C NMR (CDC13) d 15.20, 21.26, 29.22, 3 1.15, 51.79, 52.57, 122.07, 125.1 1，126.27, 經浐部中λ樣準νη消贽合竹；^印f 130.03, 130.53, 137.77, 138.82, 140.29, 141.56, 148.41, 167.14, 171.53。
步驟E 〔4 -胺基-2 - ( 3,5 -二甲基苯基）笨曱醯基）_ m e t - OCH 3 將（4 -硝基-2 - ( 3，5 -二甲基苯基）苯甲醯基） μ e t - OCH 3 (〇·11克，0.26毫莫耳）溶左乙酸乙酯（3·〇毫升）中。於該混 合物内加入SnCl2 · 2Η2Ο(0.3克，1.30毫莫耳）並在氮氣下 -274- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（2 i 回流加熱反應6小時。依上文對（4-胺基-2-苯基苯甲醯基）-Met-OCH;所述收取處理混合物而得所欲產物（015克）： ’ NMR (CDCI3) d 1.60-1.70 (1H, m), 1.80-1.90 (1H? m), 1.99 (3H, s), 2.05 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.33 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.93 (2H, br s), 4.61-4.64 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6·98 (2H，s)，7·00 (1H, s)，7·65 (1H，d，J = 8.3 Hz) : 13C NMR (CDCI3) d 15.08，21.17，29.28，3 1.49, 5 1.70, 52.18, 113.30，115.94，123.55, 126.36，129.32，131.23; 138.15, 140.72, 141.92, 148.40, 168.45, 172.01。 製備例1 式B - N Η 9笨胺 使用對化合物1 _ 1 8所用程序製備表1，1 〇 _ j 2 6 ( B - N Η 2 ) 項的苯胺，不同處在於將甲硫胺酸甲酯改換成甲硫胺酸颯 曱酯’（S - M e )半胱胺酸曱酯，絲胺酸甲酯，（〇 _ μ e )絲胺 酸甲酯，（Ο · M e )鬲絲胺酸甲酯，高絲胺酸内酯，異白胺 版甲酯’白胺fe甲酷’正白胺酸甲酿，正纈胺酸甲g旨，環 己基丙胺酸甲酯，苯丙胺酸曱酯，或穀胺酸二甲醋。 ---------IT (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
製備例2 -275- 本紙張尺度適用中國國家標準（規格（210X297公釐) 27*492955 A7 B7 經沪部中呔榀^-x;只消贽合竹ii印象 五、發明説明（ 4 -溴-2 -苯基苯曱酸基曱硫胺
製備例2 A 4 -溴-2 -苯基笨甲酸甲， 用NaNOd 1.1當量）處理4 -胺基-2 -苯基苯甲酸甲酷（i 〇 當量）在稀Η B r水溶液内之溶液而形成偶氮鹽。接著用 CuBr ( 1.1當量）處理反應並予以加熱。τ L C分析判斷爲完 全時，將混合物萃取到乙酸乙酯内並將其脱水和蒸發。在 氧化矽凝膠上以層析術純化標題芳基溴化物。
製備例2 B 4 -溴-2 -笨基笨甲酸 在製備例2 A所得化合物（1.0當量）在四氫呋喃（THF)和 水的3 : 1混合物内之溶液中加入超量（丨5當量）的u〇h。 TLC分析判斷反應爲完全時，蒸掉溶劑並將剩餘水層酸化 到pH = 3並萃取到乙酸乙酯内將其脱水和蒸乾後，在氧化石夕 凝膠上以層析術予以純化。
製備例2 C 生-溴-2 -苯基笨甲醯基曱硫胺酸甲酯 於製備例2 B所得化合物（1 .〇當量）/二甲基甲醯胺（〇 M F ) 溶液中加入3 -羥基-1，2，3 ·苯幷三畊-4 ( 3 Η )酮（1 · 5當量） 接著加入甲硫胺酸甲酯（丨〇當量）和1 _ ( 3 _二甲胺基丙基）_ 3 -乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（15當量）。於tlC分析判斷爲 冗全時，將反應溶取在乙酸乙酯内，用IN HC1與飽和食鹽 水丁以萃洗後’將其脱水和蒸乾。粗反應混合物以管柱層 析術純化而得標題產物。 __-276- _本紙張尺度適国國ϋ準（CNS ) Α^： ( 21〇χ297公釐） — ~— --------------IT------ (ti先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 274 A7 B7 發明説明（
製備例2 D 4 _鱼-2 _ 甲醯基甲硫跨程序 用NaNOHl.l當量）處理4_胺基_2_苯基苯甲醯基曱硫胺 酸甲酯（1.0當量）在稀HB^K溶液中的溶液。用CuBr(i ]當 量1處理反應並予以加熱。TLC分析判斷爲完全時，將混合 物萃取到乙I乙g旨内並予以脱水和蒸發。在氧化碎凝膠上 以層析術純化標題芳基溴化物。 製備例3 > 式B - B r芳基溴化物 根^據製備例2的程彳反應表;t (B_NH2)苯胺而得表2中所 列芳基漠化物。 --------#衣！ (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
實施例1 經浐部中戎«.率T,消贽合作凇印？^
各酮· 5 -胺曱基羰基）胺基-2 _苯基苯甲醯基甲 硫月安酸 實施例1 A 咯酮-5 -胺甲基羰基）胺基-2 -笨基笨甲酸甲酯 於4 -胺基-2_苯基苯甲酸甲酯鹽酸鹽（1〇當量）在甲苯中 的落液内加入三光氣（0.33當量）並將混合物回流加熱直到 ___ - 277 - 本紙張尺度通^^SiTcNS ) A4規格（210X297公釐） ~一~" 492955 A7 B7 發明説明 275 TLC分析判斷爲完全爲止。將該中間體不經純化即與（s)_ 5-胺曱基_2_吡咯酮（1.0當量）和三乙胺（2.0當量）反應。 T L C分析判斷爲完全時，將反應溶取在乙酸乙酯内並用in HC1和食鹽水萃洗，蒸發及在氧化矽凝膠上以層析術純 化° 實施例1 B 2 _峨p各酮-5 -胺甲基黢基）胺基-2 -笨某笨甲it 於實施例1A所得化合物（1.0當量）在四氫呋喃（THF)/ 水3 : 1混合物中的溶液内加入超量（丨5當量）的Li〇H。 TLC分析判斷水解完全時，蒸掉溶劑並將剩餘水層酸化到 pH = 3且萃取到乙酸乙酯内，將其脱水並蒸發後在氧化矽凝 膠上以層析術純化。 實施例1 C (( S ) - 2 -吡咯酮-5 -胺曱基羰基）胺基-2 -苯基苯甲醯基甲 硫酸甲酯 於實施例1 B所得化合物（1 ·〇當量）在二甲基甲醯胺（DMF ) 中的溶液内加入3 -羥基-1，2，3 -苯幷三畊-4 ( 3 Η )-酮（1.5當 量）接著加入甲硫胺酸甲酯（1. 〇當量）和1 - ( 3 -二甲胺基丙 基）· 3 -乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（丨.5當量）。τ L C分析判斷 爲完全時，將反應溶取到乙酸乙酯内，用1 N H C 1與飽和 食鹽水萃洗後，脱水並蒸乾。粗反應混合物經管柱層析術 純化而得標題產物。 實施例D 4 - (( S ) - 2 -吡咯酮-5 -胺曱某羱胺基-2 _苯基苯甲醯基甲 -278- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本¥c 衣. 訂 -f 276492955 A7 B7 發明説明（ ，另一製法^ 於4_胺基冬苯基笨¥si基甲祕酸甲1旨（1.〇當量））/二 乳曱m中加入光氣/甲笨溶液（1〇當量）和三乙胺 當量）。中間體不經純化即與(s)_5_胺甲基_2_二各即:〇 當量）和三乙胺（1.〇當量）反應。TLC分柝判斷爲完全時， 將反應落取在乙酸乙醋内並以1N HC1與食鹽水萃洗，蒸 發’及在氧化矽凝膠上以層析術純化。 實施例1 E 比咯酮_5二^苯甲醯基甲 硫胺酸 於實施·例1C所得化合物在THF/水3 : 1混合物中的溶液 内加入超量的Li0H( i 5當量）。TLc分析判斷水解完2 時’备掉溶劑並將剩餘水層酸化到P Η = 3且萃取到乙於乙 酿内，其經脱水和蒸乾後，在氧化矽凝膠上以層杆術純 化。 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I- - II - -- --
ΟΗ 施例2 4 - (( S ) - 2 · ρ比哈嗣-5 -胺甲基硫致基）胺基-2 -苯基笨甘< 田硫胺酸 -279 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i 訂------Φ---------------
五、發明説明（277) 依實施例1中所述但用硫光氣（1.〇當量）取代三光氣（〇.33 當量）而製備標題化合物。
實施例3 - 2 -吡咯酮-5遗曱基亞磺醯基)胺基二2 -苯基苯甲醯
基曱硫胺酸 實施例3 A 1^111-2-吡咯酮-5二竖甲基亞磺醯基）胺基_2_苯基苯甲醯 基甲硫胺酸甲酉旨 於4 -胺基-2 -苯基苯曱醯基甲硫胺酸甲酯（丨.〇當量）〆二 氯甲烷溶液内加入亞磺醯氯（10當量）與三乙胺（2 〇當 1 )。於胺完全反應之後，加入（S ) - 5 -胺甲基_ 2 -吡咯酉同 (1.0當量）。T L C分析判斷反應完全時，依實施例丨a中所 述分離產物並在氧化矽凝膠上以層析術純化。
實施例3 B 比咯酮-5-胺甲基亞磺醯基）胺基 基甲硫胺酸 於實施例3 A中所得化合物在THF/水3 : 1混合物中的溶 液内加入超量的Li0H(〗.5當量）。TLC分析判斷水解完全 __ _ 280 - 本紙張尺度適準（CNS) A4^格（2][()><297公釐）-----_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 f 492955 A7 B7 278、 五、發明説明（ 時’条掉落劑並將剩餘水層酸化到ρ η = 3且萃取到乙酸乙 酉旨内’將其脱水並蒸乾後，在氧化珍凝膠上以層析術純 化。
0Η
---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4 4 - (( S ) -.2 ·吡略一酮—5 _胺甲基磺醯基）胺基_ 2 _笨基笨甲醯基
曱硫胺酸 實施例4 A 4 - (( S ) - 2 - ρ比略酮-5 -胺甲基續醯基）胺基_ 2 -苯幕装甲酸基 甲硫胺酸曱酷 於4-胺基-2_苯基苯甲醯基甲硫胺酸甲酯（1〇當量）/二 氯甲烷溶液中加入硫醯氯（1〇當量）和三乙胺（2 〇當量）。 於胺完全反應後，加入(s ) _ 5 _胺曱基_ 2 —吡咯酮（丨〇當 量）。T L C分析判斷反應完全時，依實施例1 a所述分離產 物並在氧化矽凝膠上以層析術純化。
貢施例4 B K ( S ) - 2 -吨5 —胺甲基雙醯基）胺基_ 2 _茉基苯甲醯某 _甲硫胺酸曱酯，另一程序 當1當量4 -胺基_ 2 -苯基苯甲醯基甲硫胺酸曱酯（1. 〇當量） 281 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐 ’^55 五、 發明説明（ 27ί A7 B7 與瓴醯氯（1.0當量）在乙腈中含有催化量氯化銻之溶该 加熱到回流直到TLC分析判斷爲完全爲止。之後將溶液冷 卻，過濾並減壓脱除所有揮發物。將剩餘物溶取在二氯甲 烷中並用三乙胺（1當量）和（s)_5_胺甲基_2_吡咯贈（1.◦當 量）處理。TLC分析判斷反應完全時，依實施例ia所述分 離產物並在氧化矽凝膠上以層析術純化。
貫施例4 C K(s)-2-哒1酮-5二^苯基苯甲醯基 甲硫胺酸甲酯 將實施例4 A所得化合物根據實施例1 b的程序水解而得揭 題產物。. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
〇Me 妓浐部中-3);榀準XJ只Τ-消费告作私印4'J水 實施例5 4 - (( S ) - 2 ·吡咯酮_- 5 基苯甲醯基
甲硫胺酸 實施例5 A 4 -氣績S藍基-2 -本基苯曱酉旨 於4 ·胺基-2 -苯基苯甲§疋甲酉旨（1 · 〇當量）/濃η C 1溶液中 加入亞硝酸鈉（1.1當量）溶液直到有超量亞硝酸存在爲止。 -282- '"本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 —___________......______ B7 '— · — - - —_ 五、發明説明（28°) 知氯重氮鹽倒在二氧化硫（〇當量），氯化銅（〗）（〇 . 5當量） 和K C 1 ( 1 · 1當量）在二氧雜環己烷中的溶液内。T L c分析指 示反應完全時，用水稀釋混合物並萃取到苯内，將其脱水 並龄乾而仔標題績SS氯ΰ 實施例5 Β 4--...CiS ) 胺甲基）磺醯基）_ 2 -苯基笨甲醢甲 於實施例5 A所得化合物（i.o當量）/二氯甲烷溶液中加 入（S ) _ 5 _胺甲基_ 2 -吡咯酮（1 .〇當量）和三乙胺（丨〇當量）。 T L C分析判斷反應完全時，蒸掉溶劑並將剩餘物在氧化矽 凝膠上以層析術純化。
實施例5 C 2 -吡咯酮-5 -胺曱基）磺醯基）-2 -苯基茉甲酩 將實施例5 Β所得化合物根據實施例1 Β的程序予以水解而 仔標題產物。
實施例5 D k (( S ) - 2 -峨哈酮· 5 -胺曱基）績廳基）-2 -苯基苯甲酸基1甲 硫胺酸甲酯 ^浐部中λ«·卑二消贽告竹私印# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #1 將實施例5 C所得化合物（1.0當量）/ DMF溶液中加入3 -羥基-1，2,3 -苯并三畊-4(3 H)·酮（1.5當量）接著加入甲硫 胺酸甲酯（1.0當量）與1 - ( 3 -二甲胺基丙基）-3 _乙基碳化二 醯亞胺鹽酸鹽（1.5當量）。TLC分析判斷爲完全時，將反應 溶取到乙酸乙酉旨内，用1N H C1與飽和食鹽水萃洗後，予以 脱水和蒸乾。粗反應混合物經管柱層析術純化而得標題產 物。 -283- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（281) ~
貧施例5 E
毽胺酸曱酯，另一劁法 方；4胺基-2 -木基苯甲基甲硫胺酸甲酯（u當量）〆濃 HC1溶液中加入亞硝酸鈉（11當量）直到有超量亞硝酸存在 馬止，於此時用氣態二氧化硫和氯化銅（II)處理該氯重氮 鹽而得磺醯氯（O.i當量）。將此中間物與（s)_5_胺甲基_2_ 吡各酮（1 · 0备里）和三乙胺（i · 〇當量）根據實施例5 B的程序 反應而得標題化合物。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣 _
實施例5 F
硫胺酸 於貝她例5 D所得化合物（丨.〇當量）在T H F /水3 :丨混合 物中的落液内加入超量的Li0H (丨5當量）。τ L c分析判斷 水角f元王時’游掉溶劑並將剩餘水層酸化到p Η = 3且萃取 到乙酸乙醋内’將其脱水並蒸乾後，在氧化矽凝膠上以層 析術予以純化。 α° 實施例6 唉氧基）-2 -茉基苯甲醯基甲硫胺酸 訂 經浐部中决樣h 5消贽告作ii印#
'CONHMet 284 492955 A7 B7 282 五、發明説明（
兔_施例6 A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 苯基笨甲醯甲| 用NaNO〆〗」當量）處理4-胺基-2 -苯基苯甲酸甲醋（1〇 當量）在稀Η: S 〇4水溶液中的溶液直到有超量亞確酸存在以 形成重氮鹽爲止。用水將此鹽進一步稀釋並加熱。將混合 物萃取到乙酸乙酯内，將其脱水和蒸乾。在氧化矽凝膠上 以層析術純化標題酯。
豐施例6 B 2 -苯基茉甲鹼甲 對實施例6 A所得酚（1.0當量）溶液用八溴吡啶（1〇當量） 在NaH(1.0當量），或]<：2(：〇3(2.〇當量）與銅（1〇當量）存在 中於DMF或峨淀内予以處理。脱除溶劑並在氧化矽凝膠上 以層析術分離。 i二(2二吡雙皇基苯曱酸 f 經沪部中戎枕^-Λη; t,消贽告竹ii印來 用NaOH(2.0當量）處理實施例6B所得酯（1〇當量）〆含水 甲醇溶液並攪拌到TLC分析判定反應完全爲止。將混 酸化，用水稀釋，並萃取到乙酸乙酯内，將其脱水:蒗 乾。於氧化碎凝版上層析術純化而得標題產物。
J施例6 D 比淀...惠基）-2 - 蠢基甲硫胺酸甲西t 根據實施例ic的程序將實施例6〔所得產物偶合到甲硫胺 酸甲酿。 女
1施例6 E 285 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五 Β7 、發明説明（ 283 ^苯曱醯基[硫胺遮序 、用NaN〇2( 1. ：!當量）處理4_胺基_2_苯基苯甲醯基曱硫胺 I甲@曰（1.0當量）在稀H 2 s 〇 4水溶液中的溶液直到有超量亞 硝酸存在以形成重氮鹽爲止。將此鹽用水進一步稀釋並加 為形成酚，將其在氧化矽凝膠上以層析術純化。用3 _溴吡 哫（1.〇當量）在NaH(l.0當量），或κπ〇3(2.〇當量）與鋼 (i.〇當量）存在中在DMF或吡啶内處理該酚溶液當 里）。脱除溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術分離出產物。
實施例6 F 基）-2 -苯基苯甲醯基甲硫脍1 根據貫施例1 β的程序將實施例6 E所得化合物水解而得標 題化合物。 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再¾'寫本頁}
CONHMet 經浐部中戎«.準而m 5消贽合竹ii印¥ Η Η
OH 實施例7 变亞甲氣某卜2 _芄基苯甲醯基甲硫胺酸 依實施例6中所述用3 ·氣甲基吡啶鹽酸鹽取代2 -溴吡啶 而製備標題化合物。 〇 -286 本紙張尺㈣财酬家標( 210χ297公釐 492955 A7 B7 發明説明（ 實施例8 4 - (( S ) - 2 -吡咯酮-5 -胺基甲基）羰氧基-2 _苯基笨甲醯基甲
硫胺酸 實施例8 A 4 - q S ) - 2 -吡咯酮-5 -胺甲基）羰氧基-2 -苯基笨甲醯基甲硫 胺酸曱酯 於實施例6 Ε所得4 -羥基· 2 -苯基苯甲醯基甲硫胺酸甲酯 (1.0當量）/二氯甲烷溶液中加入光氣/曱苯（1.0當量）溶 液和對-二甲胺基吡啶（2.0當量）。T L C分析判斷反應完全 時，用甲苯驅除劑蒸掉溶劑。將氯甲酸酯不經純化即與 (S ) - 5 -胺.甲基-2 -吡咯酮（1 ·〇當量）與三乙胺（丨·〇當量）在二 氯甲烷中反應。T L C分析判斷爲完全時，將反應溶取在乙 酸乙酯内並用IN HC1和食鹽水萃洗，蒸發，及在氧化石夕凝 膠上以層析術純化。
實施例8 B 4 - (( S ) - 2 _吡咯酮-5 -胺曱基）羰氧基-2 -苯基笨曱硫 胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例8 A所得化合物而得標題 產物。 ------------U--1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH MeS 287- A7 B7 五、 發明説明（ 28£ 貫施例9 ( S ) 2 - p比 硫羧氧 1：_2 -苯基苯曱 硫胺酸甲酯 依實施例8所述供將光氣/甲笨改換成硫光氣而製得標題 化合物。 〇
0H 實施例1 0 1二(（s) - 2 -吡啥j!!二基）亞績酿氧基2 -苯基苯甲赫襄 甲硫胺酸 依實施例8中所述但將光氣/曱苯改換成亞績驗氯而製備 標題化合物。 經浐部中决i?:^-x;h 5消贽告竹ii印 4 比 I 2 SJ-
S 苯 甲基 醯 曱苯基 ------------U--订------9— 硫胺酸 依實施例8中所述但用硫醯氯取代光氣/甲苯而製備標題 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -288- ^+^55 Α7 Β7 五、發明説明（ 化合物。
I施例1 2 經浐部中-3);i'r^-.^H〈JT.消贽含竹ii印誓 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 A7 B7 287 ----- 五、發明説明（） 題酸。
實施例1 2 D (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j 4 _( 2二^/定硫亞- 2 -苯基苯甲醯基曱硫胺酸曱酉 根據實施例1 C的程序將實施例丨2 c所得產物偶合到甲硫 胺酸甲酯而得標題化合物。
實施例1 2 E 4 - ( 2 - p比嘍硫_亞甲基)二苯基苯甲醯基曱硫胺酸甲酯，代用 程序1 用NaN〇2( 1.1當量）處理4 -胺基-2 -苯基苯甲醯基曱硫胺 &甲醋（1 · 0當量）在稀H 2 S 0 4水溶液中的溶液以形成重氮 鹽。用S s ( 1 0當f )處理反應並加熱。將混合物萃取到乙酸 乙酯内，將其脱水並蒸發而得2_苯基_4-氫硫基苯曱醯基一 甲硫胺酸甲酯。在氧化矽凝膠上以層析術純化該硫酚。用 2 -氯甲基吡啶鹽酸鹽（1.〇當量）在NaH( 2.0當量），或 K2 C Ο 3 ( 3.0當量）存在中於d M F或吡啶内處理該硫酚溶液 (1.0當量）。脱除溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術分離該產 物。
實施例1 2 F 4 - ( 2 -被淀硫亞甲基）-2 -苯基苯甲醯基甲硫胺酸甲酿，代用_ 程序2 和4 -胺基-2-本基木甲fe曱醋（1 〇 〇愛莫耳）與5 〇 %硫酸混 合，並以冰水浴冷卻。於良好攪拌下在上述混合物中慢慢 加入冷的亞硝酸鈉（110毫莫耳）/水溶液，將反應溫度保持 在10°C下。於冷的反應混合物中將粉末狀無水碳酸鈉（1〇〇 -290- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、 發明説明（ A7 B7 :莫耳)分小份加入，直到反應混合物達到PH 7至8爲止。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、、 口物刀小份地加到對-甲氧基芊基硫化鈉溶 硬内（用110亳葸且#丄 ντ 、 吴耳對-曱氧基苄硫醇與55毫莫耳2.0Μ
NaOH水溶液反μ制；ρ、 、、 心衣传）°於添加完畢後，將反應混合物回 2到TLC刀析判斷爲完全爲止。接著用乙醚萃取反應混合 、、砷有機革取液用碳酸鈉水溶液，水和食鹽水依次萃 ^用無^硫酸鍰脱水，過濾並眞空濃縮。之後在氧化碎 :膠上以“王層析術純化剩餘物。將如此所得產物溶在甲 ^和水中’接著加入氫氧化鍾（200毫莫耳），並將混合物回 △】、C刀析判斷水解冗全爲止。將反應混合物用0N HC1 ^ ^並萃取到乙乙@旨内。有機萃取液經食鹽水萃洗， R瓜I鈉脱水，並眞空濃縮。將所得粗產物再溶於二 氯甲中力口入1 - ( 3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基石炭化二醯亞胺 (U當量）和1-藉基苯幷三句.2當量）。攪摔反應直到 人L C刀析判斷爲心全爲止’再用乙醚稀釋。混合物經水， 艮』水’午洗後’以無水硫酸鎂脱水，過濾及眞空濃縮。 ㈣物即在氧切㈣上以f柱層析術純化。將所得產物 落=三氟乙酸中並加入茴香醚（15當量），和二乙酸录（1.2 當1)。於TLC顯示沒有起始物留下之後，用乙醚稀釋反應 混合物，再用水，食鹽水萃洗，以無水硫酸鎂脱水，過 濾’和眞空濃縮。所得粗物質以管柱層析術純化而得八苯 基-4-氫硫基苯甲醯基/甲硫胺酸甲酯。對此硫酚〇 〇當量） 的溶液用2-氯甲基吡啶鹽酸鹽（1.〇當量）在Ν&Η(2·〇當 量），或Κπ〇3(3·〇當量）在DMF或峨啶中處理。脱除溶^ -291 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 A7 B7 五、發明説明（289) ^ 及在氧化矽凝膠上以層析術分離出產物。 實施例 3 _外匕口定硫-ϋ基）_2 苯曱酸基甲破胺醢 根據實施例1 Β的程序水解實施例丨2 d所得化合物而得標 題產物。
實施例1 3 4 - ( 2 -疙淀硫基）-2 -苯基笨甲酿基甲硫胳_
實施例1 3 A 4 -氟-2 -苯基苯曱§1曱酉旨 用NaN02(l.l當量）處理4-胺基-2_苯基苯甲酸甲酉旨（1〇 當f )在稀Η B F 4水落液中的溶液直到超量亞硝酸存在爲 止。將混合物萃取到乙酸乙酯内，將其脱水和蒸發。在氧 化矽凝膠上以層析術純化缥題酯。 實施例1 3 Β 4_氣-2-苯基苯 根據實施例6 C的程序水解實施例1 3 a所得化合物而得標 題酸。
實施例1 3 C 4 -氟_2_苯基苯甲酿基曱瘦胺酸甲酉旨 -292- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ； ----N---IT------φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 消 %: 告 竹 才i 印 -293- A7 __________— ___________ _ B7 五、發明-説明（29j ' 根據貫施例1 C的程序將實施例丨3 B所得產物偶合到曱硫 胺酸曱酯而得標題化合物。 實施例1 1jl( 2 ·卩比0疋税基）基曱硫胺酸甲酯 對實施例13C所得氟笨甲酸酯（1〇當量）和2_氫硫基吡啶 (10當里）用K2C〇3(2.0當量）或NaH(1〇當量）在DMF或 DMSO中處理且攪拌到丁 LC*析判斷反應完全爲止。用水 稀釋混合物並萃取到乙酸乙酯内，將其脱水和蒸發。剩餘 物在氧化矽凝膠上以層析術純化而得標題化合物。
實施例1 3 E j^( 2 -吡哫硫基）-2 -苯暮笨甲醯基甲硫胺酸甲酯，另一程序 1 用NaN〇2 ( 1.1當量）處理4_胺基-2_苯基苯甲醯基甲硫胺 酸甲酯（1.0當量）在稀HAW水溶液中的溶液以形成重氮 鹽。用S 8 ( 1 0當量）處理反應並加熱。將混合物萃取到乙酸 乙酯内’將其脱水和蒸發。在氧化矽凝膠上以層析術純化 標題硫紛。對此硫酚（1. 〇當量）溶液用2 _溴吡啶氫溴酸鹽 (l·0當量）在NaH(2·0當量），或κ2C03(3.0當量）存在中於 D M F或吡啶内處理。脱除溶劑及在氧化矽凝膠上以層析術 分離該產物。
_實施例1 3 F £：_( 2 -批淀硫基）-2 -笨基策甲醯基甲硫胺酸甲酯，代用程序2 對實施例1 2 A所得硫酚（1. 〇當量）的溶液用2 -溴吡啶氫溴 酸鹽（1.0當量）在NaH(2.0當量），或K2CO3(3.0當量）於 本紙張尺度適家標準（CNS )7¾見格（210X;公釐] (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j 衣一 、=口 A7 五 、發明説明 291、 B7 、隹M F或说呢内丁以處理。經由脱除溶劑及在氧化碎凝膠上 :订層離出產物。根據實施例6C的程序水解所得酯 後’根據貫施例]c的程庠他人《丨田、 序偶a到甲硫胺酸甲酯而得標題化 合物。 Γ施例1 3 Γτ 二苯基苯甲醯基甲硫脉西会 口根據實施mB的程序水解實施例13D所得化合物而得標 題產物。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 镇 寫 本 頁
CONHMet 訂 怒系，部中呋极卑sue T-消費合竹il印制水 實施例1 4
基）-2-苯基苯甲醯硫胺酸. 貧施例1 4 A 啶基磺醯基）-2 -苯基苯曱曱醋 當2當量的間·氯苯甲酸在二氯甲烷中於低溫下小心地處 理4 - ( 2 - p比咬硫基）_ 2 -苯基苯甲酸甲酯（實施例丨3 F )且在 TLC分析判斷爲完全時用>^吣8〇3水溶液驟止反應。分開 液層並用NaHC〇3水溶液萃取有機相以脱除間-氯苯曱酸。 脱除溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化分離出產物。
實施例1 4 B 4 - ( 2 - p比啶某碍醯基）-2 -苯基苯甲酸 -294- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） h^955 A 7 '·«·'—^…____________________Β7 五、發明説明（29^~—~~~ △根據實施例6C程序水解實施例丨4 a所得化合物而得標題 酸。
1施例1 4 C 幺(2 -吡啶基兔瘦碁.萎曱醯HiyuLm 根據實施例1 C的程序將實施例丨4B所得產物偶合到曱硫 胺酸甲酯。 J1
置施例1 4 D <基_^§^) - 2 苯基苯甲醯基甲硫腙西会 根據貫施例1 B的程序水解實施例i 4〔所得化合物而得標 題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CONHMet
實施例1 5 1^_( 3 ·吡啶硫亞甲某卜2 _苯基苯甲醯基甲硫胺酸 使用實施例1 4的程序用實施例丨2 B所得產物製備標題化 合物。
CONHMet -295- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 實施例1 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 4 ·丨（2 -里基吡啶基）亞甲基1 · 2 -苯基苯甲醯基甲硫胺塞_
貧施例1 6 A 2 -苯基對苯二甲酸一甲酯 將4 -溴-2 -苯基苯甲酸甲酯（ί ο當量），pd(〇Ac)2(〇.〇5當 量）和DPPE ( 1.0當量）在d M F中的溶液於4大氣壓一氧化碳 下加熱到6 5 °C直到T L C分析顯示反應完全爲止。將反應混 合物倒在水中並用乙酸乙酯萃取，將其脱水和蒸發。在氧 化石夕凝膠上以層析術純化產物。
實施例1 6 B h(羥基曱基）-2 -茉基苯曱酸曱酯 用稍微超量的N -甲基嗎啉（1.丨當量）和氯甲酸異丁酯（！ .〇 當量）在T H F中0 X：下處理實施例丨6 A所得酸（1 ·0當量）。之 後用NaBH4 1 ·0當量）和NaHC〇3水溶液處理該混合物並在〇 °C下攪拌到T L C分析判斷反應完全爲止。將混合物倒在稀 酸水溶液中並萃取到乙酸乙酯内，將其脱水和蒸發。在氧 化矽凝膠上以層析術純化出產物。
實施例1 6 C 羥曱基）-2 -苯基苯甲酸 根據實施例6 C的程序水解實施例丨6 b所得化合物而得极 題酸。
實施例1 6 D H經曱基)二丄-苯基苯甲醯基曱硫胺酸曱醋^ 根據實施例1 C的程序將實施例丨6 C所得產物偶合到甲硫 -296- A7 'B7 五、發明説明（294) — 胺酸甲酯而得標題化合物。 實施例I# 4 -曱SI基-2-苯基苯甲連_羞曱硫胺酸甲酯 將實施例16D所得醇（1.0當量），Ν·甲基嗎啉4-氧化物 (1.5當量）’分子篩和催化量的ΤΡΑΡ之混合物置於CH2C12 /乙腈混合物中攪拌到TLC分析判斷反應完全爲止。用乙 醚稀釋混合物並濾經SiCh。於氧化矽凝膠上以層析術純化 出產物。
實施例1 6 F 4 -(甲醯基）_ 2 -苯基苯曱醯基甲硫胺醢曱酯，另一牙n 將（2 -苯基-4 溴苯甲醯基）曱硫胺酸甲酯（丨〇〇毫莫耳）， 4,4,6 -三曱基-2 -乙烯基-1，3,2· dioxaborinane ( 100 毫莫 耳）’肆（三苯膦）鈀（〇 )( 3毫莫耳）在甲苯中的混合物與2 M 碳酸鈉/水（100毫升）置於8 0 °C下加熱到起始甲醋消失爲 止。用乙醚萃取所得混合物，並用水，食鹽水萃洗，以無 水硫酸鎂脱水，過濾及眞空濃縮。剩餘物於氧化碎凝膠上 以管柱層析術純化。於得乙烯基化合物在二氧陸圜/水 (4 / 1 )内的溶液中加入四氧化锇（〇. 03當量），N _曱基嗎琳 N-氧化物（3當量），並在25°C下攪拌反應直到tlc分析顯 示反應元全爲止。用乙酸萃取反應混合物，以水和食鹽水 萃洗，在無水硫酸鎂上脱水，過濾，和眞空濃縮。剩餘物 在氧化矽凝膠上以管柱層析術純化而得標題產物。
實施例1 6 G 4 -(羥甲基）-2 -苯基苯曱醯基甲硫胺輕—程序 -297- "^氏張尺度ϋ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---- ------------------^― (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 Μ Β7 29ί 五、發明説明（ 於實施例1 6 Ε所得化合物在乙醇中的溶液内在〇下加入 硼氫化鈉（0 · 5當量），並在〇。(：下攪拌反應到τ L c分析顯示 反應冗全爲止。用乙醚萃取反應混合物，用水與食鹽水依 次萃洗，以無水硫酸鎂脱水，過濾，並眞空濃縮，剩餘物 在氧化矽凝膠上以管柱層析術純化而得標題產物。 實施例1 6 Η jJXg ·胺基ρ比淀基）亞甲基1 _ 2 _笨某苯甲醯基甲硫胺酸甲酯 將實施例16E所得醛（]·〇當量），2-胺基吡啶（1〇當量）和 NaCNBHd 1.5當量）在甲醇/乙酸中的混合物攪拌到TLC 分析判斷反應完全爲止。將混合物倒在NaHc〇3水溶液中並 萃取到乙.酸乙醋内’將其脱水與蒸發。剩餘物在氧化矽凝 膠上層析術分離得到標題化合物。
實施例1 6 I -~LI 2 -胺碁p比淀基）亞甲基1 _ 2 _苯基苯甲醯基甲硫胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例丨6 Η所得化合物而得標 題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣
CONHMet t 實施例1 7 illllu睦曱基说啶基丄里甲基1 _ 2 -苯基苯甲醯基甲硫胺酸 使用貫施例1 6 F - G的程序以3 -胺甲基吡啶取代2 -胺基吡 298- 本紙張尺度❹]巾標準（CNS ) A4規格（21〇X]97公釐7" ^2955 A7 B7 發明説明（ 29e 啶而得標題產物 〇: K、
0H
實施例1 8 淀酮-5-胺曱基羰基）胺曱基-2-1基笨甲_甚 曱硫胺基 實施例1 8 A 4 -. 0氮甲基）-2 -笨基笨曱醯基甲硫胺酸甲酯 於二豕膦（1.0當量）/四氫吱喃（THF)中在- 78°C下加入 偶氮二羧酸二乙酯（1.0當量）/THF。於此混合物中加入疊 氮/苯溶液（2.0當量）且接著加入實施例丨6 〇所得化合物 (1 · 0當量）。一小時後，將混合物熱至室溫，攪拌到T L c分 析判斷反應完全爲止，蒸乾並在氧化矽凝膠上層析分離而 得標題產物。 實施例1 8 B 甲基）二酸曱酯 於實施例1 8 A所得化合物/甲醇中加入三乙胺(3 〇合量） 和丙烷i，3-二硫醇（3.0當量）。於TLC分析判斷反應完W 後，過濾混合物並蒸發。剩餘物在氧化矽凝膠上層析分離 得到標題產物。 宽施例1 8C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j #衣 U 1 I 、-口 f -299- 297492955 A7 B7 五、發明説明（ li_( ( S上_2 _ 甲基羰基）胺甲基-2-苯基苯甲醯基 甲硫胺酸甲酯 於實施例1 8 B所得化合物（丨.〇當量）的二氯甲烷溶液中加 入三光氣（0.33當量）和三乙胺（2.〇當量）。此中間體不經再 純化即與（S ) - 5 ·胺甲基-2 -峨哈酮（1.0當量）和三乙胺（1. 〇 當量）反應。T L C分析判斷爲完全時，將反應物溶取到乙酸 乙醋内並用IN HC1和食鹽水萃洗，蒸發，並於氧化矽凝膠 上以層析術予以純化。
實施例1 8 D K ( S ) - 2二^^同_ 5 _胺甲某蕤某）胺甲基_ 2 _苯基苯甲醯基 - 曱硫胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例i 8 c所得化合物而得標 題產物。
OH (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇: 實施例1 9
- 5 -胺曱基硫羰基）胺甲基—2 -笨基苯甲醯 基甲硫月安酉I 依實施例1 8所述但將三光氣（0.33當量）改換成硫光氣 (1.0當量）而製備標題化合物。 -300 - 本紙張尺度_巾關家標準（CNS ) A4規格（21()χ297公董 發明説明 296 〇: A7 B7
OH 實施例2 0lii(S)-2--胺甲基亞績驗基）胺曱基-2 -苯基笨甲醯基甲硫胺酸 依實施例18所述俜將三光氣（0.33當量）改換成亞磺醯氯 (1 · 0當量）而製備標題化合物。 〇
on sno 〆 NH
Η 經淤部中戎¾.率而找工消費合竹ii印來 實施例2 1 定酮-5二歴甲基磺醯基）月苯基笨甲驢 基甲硫胺酸 使用實施例1 8 B所得化合物以實施例4的程序製得標題產 物0 •301 - 本紙張尺度適州中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
492955 A7 B7 五 、發明説明 29ί _____ Η
OH 〇: 實施例2 2 比啶酮-5-胺甲基）羰氧亞甲基）-2-苯基苯甲遂^ 甲硫胺酸 使用實施例1 6 D所得化合物以實施例8程序製得標題產 物。 C讀先閱讀背面之注意事項存填寫本貢) Η
OH 實施例2 3 -吡啶酮-5 _胺甲基）硫羰氧亞甲基）-2 -苯基苯甲醯 基甲硫胺酸 用實施例1 6 D所得化合物以實施例8程序但將三光氣 (〇·33當量）改換成硫光氣（1〇當量）而得標題產物。
CONHMet 302- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "^55 A7 B7
30C 發明説明（ 复施例2 4 4 -〔2 -胺基吡啶基丄二2 _苯基苯甲醯基甲硫胺酸^
例 2 4 A 4 - ( 2二_胺基叶l：p定基）-2二苯基苯甲醯基甲硫胺酸甲^ 將4 -胺基-2 ·苯基苯甲醯基甲硫胺酸甲酯"· 〇當量）和2 _ 溴吡啶氫溴酸鹽（1.0當量）在吡啶中加熱到T l C分析判斷反 應完全爲止。蒸掉溶劑並將剩餘物溶取在乙酸乙酯中，以 水與食鹽水萃洗，脱水，和蒸乾。在氧化矽凝膠上層析分 離得到標題產物。
實施例24B 4 - ( 2 -胺基吡啶基2 -苯基苯甲醯基甲硫胺 根據實施例1 B的程序水解實施例2 4 A所得化合物而得把 題產物。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CONHMet t 實施例2 5 4-( 3 -胺甲基吡啶基卜2 -笨基苯甲醯某甲硫
實施例2 5 A 生-(3 -胺甲基p比淀基）-2 -苯基苯曱酸基甲硫胺酸甲^ 將3 -吡啶甲醛（1 .〇當量），4 -胺基-2 -苯基苯甲醯基甲石气 胺酸曱酯（1.0當量）和NaCNBH〆1.0當量）在甲醇/乙酸中 -303- Α7 —一―' — ________________Β7^__ 五、發明説明（3〇1) ^ — 的混合物攪拌到T L C分析判斷反應完全爲止。將混合物倒 在NaHC〇3水溶液中並萃取到乙酸乙酯内，將其脱水並蒸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 乾。剩餘物在氧化碎凝膠上層析分離處理得到標題化合 物。
實施例25 B )_2 苯基苯甲醯基甲及胺酸 根據實施例1Β的程序水解實施例25 Α所得化合物而得標 題產物。
實施例2 6 1： [( 4 -胺甲基p比免基）亞甲基1 _ 2 _苯基苯甲驗某甲硫胺酸 使用實施例2 5的程序以實施例丨8 b所得胺與3 _吡啶甲酸 得到標題產物。 經妒部中央«.準T,消贽合竹衫印象
2 例 施 實 酸 胺 硫 曱 基 醯 曱 苯 基 苯 I 2 I 基 甲 亞 氧 啶 比 3 基 氧 醯 磺 苯 曱 - 對 A 7 2 例 施 實 醋 甲 酸 胺 硫 曱 基 醯 甲 苯 基 苯 _ - 304 _ 一本紙張尺度適家標準（CNS ) Μ規格（21〇χ297公釐) 492955 !…. A7 _ *· —"I—*·- —一. —— — 7 五、發明説明（30弓 ~—~~"—~" --- ^實施例16D所得化合物（1·〇當量）與對-甲苯磺醯氯（1〇 當里）在吡呢中攪拌到τ L c分析判斷反應完全爲止。蒸掉溶 並將剩餘物溶取在乙酸乙g旨内，以水和食鹽水萃洗，脱 水，並游乾。在氧化矽凝膠上層析術處理而得標題產物。 實施例2 7 R_ i： 〇 - p比淀氧ϋ基）-2 _苯基笨甲醯基甲硫胺酸甲酯 用氫化鈉（1·〇當量）在DMS〇内處理3_羥基吡啶（1〇當 量），然後加入實施例27A所得化合物（4.0當量）。在TLc 分析判斷爲芫全時，用水和乙酸乙酯稀釋反應，將有機層 脱水和濃縮，並在在氧化矽凝膠上以層析術純化該粗標題 化合物。.
實施例2 7 C j_- ( 3 ·峨淀氧亞甲基）_ 2 -苯基笨曱醯基甲硫胺酸 根據實施例1 β的程序水解實施例2 7 B所得化合物而得標 題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CONHMet 實施例2 8 4 - ( 3 -吡啶基甲氧基亞甲基）-2 -苯基苯甲醯基甲硫胺酸
實施例2 8 A 4 - ( 3 -吡啶基甲氧基亞甲基）-2 -苯基苯甲醯基甲硫胺酸甲酯 -305- 適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 〜---一____________—______ B7 五、發明説明（3〇3)—~~ — 使用實施例2 7 B的程序但用3 -羥曱基吡喀取代3 -羥基吡 啶而得標題化合物。 '
實施例2 8 B ili 3 〃比哮一泰甲氧基基）· 2 _笨基苯甲醯基甲硫胺酸甲 酯，代用程庠 用氫化納（2.0當量）在DMSO中處理實施例1 6D所得化合 物（1.0當量）’接著加入3 -氯甲基吡啶鹽酸鹽（1. 〇當量）。 T L C分析判斷爲完全時，用水和乙酸乙酯稀釋反應，將有 機層脱水並濃縮，且於氧化矽凝膠上以層析術純化粗標題 化合物。
實施例2 8 C 1^13 -峨淀基曱氧基垂甲基）_ 2 _苯基笨甲醯基甲硫胺酸甲酯 根據實施例1 B的程序水解實施例2 8 a所得化合物而得標 題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本ιίο 、1Τ
f 實施例2 9 {2 -苯基-4 -『（邊峻-2 -基月g基）羰硫基1笨甲醯基} 甲硫胺酸 實施例2 9 A 噹唑-2 -基異氰酸酯 將2 -胺基屬峻（1. 〇毫莫耳），三光氣（〇 · 3 4毫莫耳）和三乙 -306- '^紙張尺度ΐί用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ " A7 — ___________________________________________ B7 五、發明説明（3〇4)~ — 月文（1. 〇笔莫耳）在甲苯（1 0耄升）中的溶液回流到T L C顯示沒 有起始胺留下爲止。眞空脱除掉溶劑，並將所得物不再純 化即使用。
實施例2 9 R jj—-苯基-4-[χ^坐-2-基胺苯甲醯基卜甲硫胺 酸曱醋 將實施例12E或！2F所得2·苯基_4_氫硫基苯曱醯基_甲 硫胺故甲酯（1. 〇耄莫耳）和實施例2 9 A所製異氰酸醋（1 · 〇毫 莫耳）在THF中的溶液回流到TLC顯示沒有硫醇留下爲 止。之後，眞空蒸掉溶劑，且在氧化矽凝膠上以管柱層析 術純化剩餘物而得標題化合物。
貧施例2 9 C { 2 -苯基-4 - 2 _基胺基）羰硫基〗苯甲醯基卜甲硫胺 酸甲酯，另一程序 將實施例12E或12F所得2-苯基-4-氫硫基苯甲醯基-甲 硫胺酸曱醋（1當量）在二氯甲烷中的溶液内加入光氣/甲笨 溶液（1 ·0當量）和對-二甲胺基吡啶（2 〇當量）。τ L c分析判 斷反應完全時，用甲苯驅除劑蒸掉溶劑。所得硫代氯曱酸 醋不經純化即與2 -胺基嘍唑（1 · 〇當量）和三乙胺（1 · 〇當量） 在一氯甲：fe中反應。T L C分析判斷爲完全時，將反應溶取 在乙酸乙酯内並用IN HC1與食鹽水萃洗，蒸發，且在氧化 石夕凝膠上以層析術純化。
實施例2 9 D I2 ..棊—4 坐· 2 -基胺基）羰硫某1笨甲醯基卜甲硫胺& -307- — - —— -- 本紙張尺度中國國家標準（〇阳）八4規格（210'乂 297公釐） ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T Τ 305 A7 B7 發明説明（ 根據實施例1 B的夭5产τ A 、 心序水解實施例2 9 B所得化合物而得標 題產物。
CONHMet 實施例3 0 丄苯基4『（P餐这胺基）羧硫基1萘甲醯基卜甲硫 胺酸 使用實.施例29的程序但用嘧吩-2_基甲胺取代2_胺基嘧 峻而得標題產物。 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
CONHMet t 貢施例3 1 苯基-4-[(嘍唑-2-基胺基）亞磺醯硫基]苯曱醯某卜甲 较胺酉父
實施例3 1 A (N -亞績醯基）鳴4 - 2 -基胺 將2 -胺基嘧唑（1. 〇毫莫耳）在亞磺醯氯中的溶液回流加熱 到T L C分析判斷反應完全爲止。然後，眞空蒸掉剩餘的亞 -308 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 306492955 A7 B7 發明説明（ 磺醯氯。所得物質不經純化即付諸使用。
實施里3 I B 丄2 -苯基-4 _丨〇塞唑-2 _基疫亞磺醯繞基1苯甲醯某卜甲 硫胺曱酯 使用實施例2 9 B的程序但以實施例3 1 a所得產物取代實 施例2 9 A所仔產物而得標題化合物。 貫施例3 1 Γ 12 -苯基_ 4 -丨（噻唑-2 _基胺基1亞磺醯硫基1苯甲醯基卜甲— 硫胺酸甲酯，另一程序 使用實施例2 9 C的程序但用亞磺醯氯取代光氣/曱笨而 得標題化.合物。 ^ ·
實施例3 1 D j 2 -苯基-4 -丨（嘧唑-2 -基胺基V亞磺醯硫基1笨甲醯甚 硫胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例3 1 B所得化合物而得梗 題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、可
CONHMet 實施例3 2 { 2 -苯基-4 -丨塞吩-2 -基甲胺基）亞績酿硫基1笨甲 曰硫胺酸 -309- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 307492955 A7 B7 發明説明（ 使用實施例3 1的程序用嘧吩_ 2 -基甲胺取代2 _胺基嘍唑 而得標題產物。
CONHMet 實施例3 3 ， 萎基-4 _丨（遠生^基胺基）磺醯硫基1苯甲醯基卜曱兔 胺酸甲酯 使用實施例3 1的程序但用硫醯氯取代亞磺醯氯而得標題 產物。 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
S
實施例3 4 基· 4 -丨（嘧U -基曱胺基）磺醯硫基1苯甲醯基卜甲 硫胺酸 使用實施例3 1的程序但用嘧吩_ 2 -基甲胺取代2 -胺基嘧 峰及用硫醯氯取代亞磺醯氣而得標題產物。 310- 本紙張尺度適/彳]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 、s ________________________________B7 1、發明説明(，
實施例3 5 &苯羞. ,. ,-4 -[(噹唑-一 2 -基-胺某）硫羰硫基1苯曱醯基卜甲硫 胺酸 使用實施例2 9的程序並用硫光氣（丨·〇毫莫耳）取代三光氣 (0.34毫莫耳）或光氣/甲苯溶液（10當量）而得標題產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 實施例3 6 { 2 ·苯基_ 4 -丨(>塞吩二甲胺基）硫羰硫基1苯甲醯基卜甲 f · 硫胺酸 使用實施例2 9的程序但用硫光氣（丨〇毫莫耳）取代三光氣 (0.34毫莫耳）或光氣/甲苯溶液（丨〇當量）及用嘍吩_2_基 甲胺取代2 _胺基嘍唑而得標題產物。
-311 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 、發明説明（ 309 部 中 A a 率 消 贽 竹 印 實施例3 7 基-4 -丨（嘧唑—2 -基）硫甲基1笨曱醯基卜甲硫胺酸 實施例3 7 A j_2 -苯基-4 -丨硫甲基1苯甲醯基卜甲硫胺酸曱酯 將貫施例2 7 A所得產物溶在D M F /水（2 / 1)中，並於反 應處合物中加入氫硫化鈉（5當量）。攪拌反應直到T l C分 析_示反應完全爲止。然後，用3 N HC1將反應混合物酸化 到約pH 4，用乙醚萃取，及用水和食鹽水萃洗，以無水硫 酸鍰脱水，過濾，及眞空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上以 管柱層析術純化而得標題化合物。 實施例3 7 B 基-4 -丨硫甲基1苯甲醯基丨-甲硫胺酸甲酯，另一程序 於三苯膦（1·2當量）/THF中在_78。(：下加入偶氮二羧酸 一乙酉旨（1 · 2當量）/ T H F。1 0分鐘後加入硫醇乙酸（1 · 3當量） / T H F，接著加入實施例1 6 D所得化合物（丨當量）/ T H F。在· 7 8 °C下攪拌反應一小時後在室溫下攪拌到T l c 分析判斷爲完全爲止。將混合物蒸發並將剩餘物溶在甲醇 中’用Κπ〇3(2當量）處理。TLC分析判斷反應完全時，蒸 掉▲劑並在氧化碎凝膠上以層析術分離剩餘物而得標題產 物。 實施例3 7 C 基-4 -丨（嘍味2 _羞）硫曱基1笨甲—醯基卜甲硫胺酸甲酯 將實施例3 7 A所得硫醇（1毫莫耳），2 -溴遽峻（丨5毫莫 耳），和無水碳酸鉀（5毫莫耳）在DMF中的混合物置於100 -312- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂
•I 發明説明（ 31( A7 B7 C下攪拌到T L C分柝顯示起始硫醇已消失爲止 '然後，用 k稀釋反應混合物，用乙_萃取，及用水和食鹽水萃洗， 以播水硫酸鎂脱水，過濾，及眞空濃縮。剩餘物在氧化矽 凝膠上以管柱層析術純化而得標題化合物。 U- H··4 基）硫甲基1苯甲醯基卜甲硫胺鹼 根據實她例1 B的程序水解實施例3 7 c所得化合物而得標 題產物。
實施例3 8 萎基· 4 -丨（邊2 -基甲某彳硫甲基1苯甲醯基卜甲硫胺 良 、 使用實施例3 7的程序但用八溴甲基嘧吩取代2 -溴嘧唑而 得標題產物。
CONHMet 經浐部中呔«.準^m.t.消贽合作 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁} 實施例3 9 苯基-4 -丨（嘧唑-2 -基胺基）羰硫甲基1笨甲醯基卜甲硫 -313- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 '發明説明（ 31- Α7 Β7 胺酸 物 使用實施例29的程序以實施例37人所得產物得到指 題產
-S
CONHMet 實施例4 0苯基(違鹿基）羰硫 胺酸 使用實施例2 9的程序以實施例3 7 A所得產物且用嘍吩-基甲胺取代2 -胺基噻唑而得標題產物。
CONHMet 實施例4 1
使用實施例29的程序用實施例da所得產物且用硫光氣 (1.0¾莫耳）取代三光氣（〇·34毫莫耳）或光氣/甲苯溶液 (1·〇當量）而得標題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
I ·€ _____ -314- ^^55 ^^55 A7
實施例4 2 !!_：苯基4 -丨（p塞吐二2 -基胺基）硫羰硫甲基1笨甲 硫胺酸 使用實施例2 9的程序，以實施例3 7 a所得產物，並用疏 光氣（1 ·〇毫莫耳）取代三光氣（0.34毫莫耳）或光氣/甲苯溶 液（1.0當量），及用嘍吩_2-基甲胺取代2 _胺基嘍唑而得標 題產物。 (請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁j 丁 、-口
實施例4 3 · 蒸基-4 「卜塞唑-2 _基胺盖）亞磺醯硫甲基1苯甲醯某卜 甲硫胺酸 使用實施例3 1的程序以實施例3 7 A所得產物得到標題產 物。 -315- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 31； A7 B7 發明説明（
CONHMet 實施例4 4
~~基甲胺基）亞續醯硫甲基1苯H 基卜甲硫胺酸 使用實施例3 1的程序以實施例3 7 a所得產物並用嘧吩_: 基甲胺取代2 -胺基嘍唑而得標題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
CONHMet
好沪部中-J;^^rXJh 3消贽合竹湘
-S 實施例4 5 苯基-4-丄£^^_基胺基）磺醯硫曱基1茉甲_臭卜甲 硫胺酸 使用實施例3 1的程序以實施例3 7 a所得產物並用硫醯氯 取代亞磺醯氯而得標題產物。 〇
II
Nfs Η〇
CONHMet 316- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 31^ 實施例4 6 _{ 2 _苯基-4 -[(嘧吩-2 -基甲胺基）亞磺醯硫甲基1笨n 五、發明説明（ 基丨-甲硫胺酸 使用實施例3 1的程序以實施例3 7 A所得產物，用硫醯氣 取代亞磺醯氯及用噻吩· 2 -基甲胺取代2 ·胺基嘧唑而得標 題產物。
實施例4 7 ι3 -丨2 -(味吐-2 _基）乙決基〗_ 2 -苯基苯甲g盛基卜甲硫胺西会
實施例4 7 A (4 - $块基-2 -苯基苯甲酿基）甲硫胺酸曱酿 將（2 -苯基-4 ·溴苯曱醯基）_甲硫胺酸曱酯（丨〇〇毫莫耳）， 二乙胺（300毫莫耳），三甲基矽烷基乙炔（11〇毫莫耳），二 乙酸雙（三苯膦）鈀（5毫莫耳）和碘化銅（！）（ 3毫莫耳）在甲苯 中的混合物置於6 0 °C下加熱到τ L C分析指出起始曱酯已消 失爲止。將反應混合物眞空濃縮，再溶於乙醚中，濾經氧 化矽凝膠，並濃縮。之後將剩餘物再溶於THF中，並用氟 化四丁銨（120毫莫耳）處理。於TLC分析顯示沒有起始物 留下後’用乙醚稀釋反應混合物，以水和食鹽水萃洗，用 無水硫酸鎂脱水，在氧化矽凝膠上以管柱層析術純化剩餘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
-317- A7 ^ 五，------ 物而得標題產物。 實施例4 7 Β 丨2 -(生吐-2 -基）乙块基1 - 2 -苯基笨甲驢基丨-甲硫胺酸 甲酉旨_ 將實施例4 7 A所得產物（5毫莫耳）與4 -溴咪唑（5毫莫 耳），二乙胺（1毫升），二乙酸雙（三苯膦）鈀（〇1毫莫耳）和 峨化銅（I ) ( 0 · 1毫莫耳）在甲苯中混合。將混合物置於2 5 〇C 4見拌到T L C分析指示反應冗全爲止。將反應混合物眞空濃 縮’並在氧化矽凝膠上以管柱層析術純化剩餘物而得標題 產物。
實施例4 7 C 11^[2 -(咪峻_ 2 -基）乙块基1 - 2 -苯基苯甲醯基卜甲硫胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例4 7 B所得化合物而得標 題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1A: [ 2 _ (咪唑-4 -基）乙烯某卜2 -茉基苯曱醯基卜甲硫胺酸 將實施例4 7所得乙块(:3毫莫耳）與Lindlar觸媒（5 0毫 克），5滴喹p林在乙酸乙酯内混合。將反應混合物接到一氫 化裝置，且在吸收理論氫氧量的約9 5 %後從該裝置拆下。 -318- 本紙張尺度適/ϋ國國家標準（CNS) A4規格（210^97公釐可 ^55 A7 B7 Λ、發明説明（316) ~ 將反應混合物過濾及眞空濃縮。在氧化矽凝膠上以管柱層 析術純化粗產物而得標題化合物。
實施例4 9 {4-『2_(咪唑·4-某）乙基卜2-苯基苯甲醯基卜甲硫胺酸 將實施例4 8所得烯烴（1毫莫耳）與5 % Pd/C ( 100毫克）在 乙酸乙醋·内混合。將反應混合物接到一氫化裝置，並於已 吸收到理論氫氣量的約9 5 %之後，從該裝置拆離。將反應 混合物過濾和眞空濃縮。粗產物在氧化矽凝膠上以管柱層 析術純化而得標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
{ 4 -丨2 -(咪唑-4 -基羰基）乙炔基1 - 2 -苯基苯甲醯基卜曱硫 胺酸
實施例5 0 A { 4 - f 2 -(咪唑-4 -基羰基）乙決基卜2 -苯基苯甲醯基}-甲硫 -319- >紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 5 Α7 Β7 五、發明説明（317) 胺酸甲酯 ( 將裝著實施例4 7 A所得產物（5毫莫耳），4 -溴咪峻（5毫莫 耳），二氯化1 , Γ -雙(二苯膦）-二茂鐵鈀（0· 1毫莫耳），和 三乙胺（1 0毫升）的不銹鋼壓熱器用氮氣沖滌後，以一氧化 琰加壓到2 〇大氣壓。將反應混合物置於120 °C攪拌到T L C 分析判斷爲完全爲止。於冷卻後，眞空蒸掉三乙胺，且在 氧化矽凝膠上以管柱層析術純化剩餘物而得標題化合物。 實施例5 0 B ， 2 -(咪峻-4 -基黢基）乙炔基- 2 -苯基苯甲醯基丨-甲硫 胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例5 0 A所得化合物而得標 題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、1Τ
f 迷峻-4 -基羰基）乙烯某1 _ 2 -苯基苯甲醯基丨·曱硫 胺酸 使用實施例4 8的程序以實施例5 〇所得化合物得到標題產 物0 -320-
^955 A7 's 〜 _ B7 __ . *—.—!! 丨 一- — 五、發明説明（Μ)
11-丨2 -(咪唑-4 -基羰基）乙基卜2 _苯基苯甲醯基卜甲瑞 使用實施例4 9的程序以實施例5 1所得化合物得到標題產 物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•I
二（1 _甲-羞咪- 4 -基）-3 •酮基-1 - 丁炔基卜2 -笨基苯 $醯基卜甲硫胺酸 實施例5 3 A
j7醯基丨-曱硫胺醢甲巧 。於1-甲基_4_咪唑乙酸（5毫莫耳）〆二氯甲烷溶液中在〇 °C下加入草醯氯（6毫莫耳）和DMF(〇.〇5毫莫耳）。3〇分鐘 後興立脱除〉谷劑。將剩餘物再溶於二氯甲燒中，接著加 入實施例47A所得乙炔（5毫莫耳），三乙胺（1〇毫莫耳）， 牙碘化銅（I) ( 1耄莫耳）。在2 5 r下攪拌反應到T L c分析顯 _ - 321 - 一本紙張規格（2ι·〇χ297公酱—— 319492955 A7 B7 ^ Χ·^1-2-苯基笨 藍基 根據實施例1 b的程序水解實施例 日s、仏 n則5jA尸斤得化合物而得標 過產物。 發明説明（ 不反應混合物沒有起始物田下爲止。闽r 、 用乙敎稀釋反應，以
水和食鹽水萃洗，用無水硫酸鎮脫士 W k ’過濾，及眞空濃 縮。剩餘物在氧化矽凝膠上以管柱屌把十 ^ 旺層析術純化而得標題化 合物。 實施例 { 4 - f 4 - ( 1 -甲基咪唑· 4 -基）-3 J ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-甲硫胺醢 使用實施例則程序以實施例53所得化合物 題化 合物
/^N MeN
CONHMet -322- 492955 A7 B7 32Q -----— 五、發明説明（、 實施例5 5 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) { 4 _ [ 4 _ Π 甲基哞唑_ 4 _基）_ 3 _酮基_ ! - 丁基卜基苯甲 * _醯基丨-甲硫胺酸 使用實施例4 9的程序以實施例5 3所得化合物得到標題產 物。
實施例5 6 (S )焦穀胺醯基_( 4 -胺基-2 -苯基）苯甲醯基曱硫胺酸
實施例5 6 A (S )焦穀胺醯基-(4 _胺基-2 -苯基）苯曱醯基甲硫胺酸甲酯 於4 _胺基-2 ·苯基苯曱醯基甲硫胺酸甲酯（〖.〇當量二 甲基甲醯胺（D M F )溶液内加入3 -羥基-1，2,3 -苯幷三畊-4 ( 3 Η )-酮（1 ·5當量）接著加入焦穀胺酸（1 ·〇當量）和;ι - ( 3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（1.5當量）。 T L C分析判斷爲完全時，將反應溶取在乙酸乙酯内，用1Ν HC1與飽和食鹽水萃洗，之後予以脱水和蒸乾。粗反應混 合物經管柱層析術純化而得標題產物。 實施例5 6 Β (Α1集穀胺醯某·『4 -脸其-? - 1基）苯甲醯基甲硫胺酸 根據實施例1 Β的程序水解實施例5 6 Α所得化合物而得標 __ -323- 本紙張尺度適( cNS ) ( 210X297^*1 _~ 321、492955 A7 B7 五 、發明説明（ 題產物
0H A施例5 7 ' @焦毅胺酿基-丄izil基_ 2 -苯基）苯甲醯基甲硫胺酸 使用實施例5 6的程序用3 _吡啶基乙酸取代焦穀胺酸而得 標題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
0H 經浐部中戎«.^-而員5消贽合作^印¥ 實施例5 8
轂胺酸基-(胺曱基_ 2 -苯基）苯甲醯基甲硫胺酸 實施例5 8 A 胺醯基-(4 -胺甲基_ 2 -苯基）苯甲醯基甲硫胺酸甲酯 於實施例1 8 B所得胺（1. 〇當量）/二甲基甲醯胺（D μ F )溶 液中加入3 羥基-1，2，3 _苯幷三_ - 4 ( 3 Η ) _酮（1 · 5當量）接 著加入焦穀胺酸（1 ·0當量）和1 - ( 3 -二甲胺基丙基3 -乙基 碳化二醯亞胺鹽酸鹽（丨.5當量）。T L C分析判斷爲完全時， -324 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 322^2955 A7 B7 五、發明説明（ 將反應溶取在乙酸乙酯内，用1N H C1與飽和食鹽水萃洗， 再予以脱水和蒸發。粗反應混合物經管柱層析術純化而得 標題產物。 實施例5 8 Β (S )-焦穀胺醯基-(4 -胳甲基-2 -苯基）苯甲醯基甲破脸_ 根據實施例1 Β的程序水解實施例5 8 Α所得化合物而得標 題產物。 r
OH (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) h -、=口 實施例5 9 (S )焦縠胺醯基-(4 -胺甲基-2 -苯基）苯甲醯基甲硫胺酸 使用實施例5 8的程序以3 -吡啶基乙酸取代焦穀胺酸而得 標題產物。
0H 實施例6 0 4 -丨（吡啶-2 _基胺基）羰基1 - 2 -苯基苯甲醯基甲硫胺酸 325 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 323 五、發明説明（） 實施例6 0 A 4 - #基-2 -苯基苯甲醯某甲硫胺酸甲酯 將4 -溴-2 -苯基苯甲醯基曱硫胺酸甲酯（1. 〇當量）， Pd(OAc)2(0.05當量）和DPPE( 1.0當量）在DMF中的溶液於 4大氣壓一氧化碳下加熱到6 5 °C到T L C分析顯示反應完全 爲止。將反應混合物倒在水中並用乙酸乙酯萃取，將其脱 水和蒸發。在氧化碎凝膠上以層析術純化產物。 實施例6 0 B 比啶-2 -基胺基）羰基卜2 -苯基笨甲醯基甲硫胺酸甲酯 於實施例6 0 A所得酸（1.0當量）/ d M F溶液中加入3 -羥基 -1，2，3 ·苯幷三畊-4 ( 3 Η )-酮（1 · 5當量）接著加入2 _胺基吡 淀（1 _ 0當量）和1 - ( 3 -二甲胺基丙基）_ 3 -乙基碳化二醯亞胺 鹽酸鹽（1 · 5當量）。T L C分析判斷爲完全時，將反應溶取在 乙酸乙酯内，以1N HC1與飽和食鹽水萃洗後，予以脱水和 蒸發。粗反應混合物經管柱層析術純化而得標題產物。' 實施例6 Ο Γ il_[(吡啶-2 -基胺基）羰_基1 - 2 -笨某苯甲醯基甲硫胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例6 〇 b所得化合物而得標 題產物。 〇:
0H -326- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公襲） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· "口 492955 A7 B7 — 324 五、發明説明（） 實施例6 1 4 - S ) - 2 -吡咯酮-5 -胺甲基）羰基）-2 -苯基苯甲醯基甲確ιϋ (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j 使用實施例6 0的程序並用（S ) - 5 -胺甲基-2 -吡咯酮取代 2 -胺基p比淀而得標題產物。
OH 實施例6 2 4 -丨（p比淀-2 -基胺基）複曱基1 - 2 -苯基苯曱酸基甲琉胺酸
實施例6 2 A 4 -偶氮羰基-2 -苯基笨甲si某甲硫胺酸甲酯 用草醯氯（1當量）和DMF (0.05當量）處理實施例60 A所得 酸（1當量）/二氯甲烷。在停止氣體冒出時，將酸氯化物溶 液加到重氮甲烷/乙醚溶液中。攪拌反應到T L C分析判斷 爲完全爲止，然後濃縮而得粗標題化合物，將其在氧化矽 凝膠上以層析術純化。
1施例6 2 B 羧甲基-2 -苯某苯甲醯某甲硫胺酸甲酯 將貫施例6 2 A所得化合物（丨當量）/二氧陸圜溶液加到硫 代硫酸鈉（1 · 1當量）和氧化銀（〗）（〇 5當量）在水中的漿液 内。攪拌反應到T L C分析判斷爲完全爲止，將其過濾，酸 -327- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董 五、 發明説明（ 325 A7 B7 化，並萃取到乙鉍乙酯内，將其脱水和蒸乾。剩餘物在氧 化矽凝膠上以層析術處理而得標.題產物、。
實施例6 2 C 2 -苯基苯甲醯某甲硫胺酸甲酿 於實施例62B所得酸（丨.0當量）/二甲基曱醯胺（DMF)溶 液中加入3 _羥基-1，2，3 _苯幷三畊-4 ( 3 Η )-酮（1 · 5當量）接 著加入2 -胺基吡啶（1 ·〇當量）和1 _ ( 3 _二甲胺基丙基）_ 3 _乙 基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（1.5當量）。TL、C分析判斷爲完全 時，將反應溶取在乙酸乙酯中，以IN HC1與飽和食鹽水萃 洗後’脱水和备發。粗反應混合物經管柱層析術純化而得 標題產物。
實施例6 2 D 1^.[(吡啶-2 -基胺基）黢甲基1 - 2 -笨基苯甲醯基甲硫胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例6 2 C所得化合物而得標 題產物。 、
OH
經浐部中央樣準而5消费合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 實施例6 3 4-((S)-2-吡咯酮-5-胺基甲基）羰甲基）-2-笨基苯甲醯某甲 硫胺酸 -328 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 326492955 A7 B7 五、發明説明（ ,扣—， “淼庠作用（S ) - 5 -胺甲基-2 -吡咯酮取代 使用實施例6 2的私斤1一用1 ; -. 2 -胺基吡啶而得標邈產物。 〇
Toin
ΟΗ 宭施例θ 4 々納5-甲氧羰Α·)胺基_2·苯基笨甲醯基-ϋ 佑余.Η,,中所述但將（s)-5_胺甲基_2_吡咯酮（1.0當量） 1仅男施例1 τ 、 田、 外冰 梦甲基-2·吡咯酮（1.0當量）和CuCl (0.1當f) 改換成（S ) - 5 -各τ 土 而製備標題化合物。
ΟΗ 實施例6 5 -甲氧基硫羰基）胺基-2 -苯基苯甲醯基 甲硫胺酸 仂余ρ 1 1中所述但將（S ) _ 5 —胺甲基-2 _峨洛酮（1 ·0當量） m貫施例1 τ 改換爲（s)_5-羥甲基_2-吡咯酮（l.o當量）和CuCl(1.0當 -329- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ►装· 327 "^55 A7 B7 發明説明（ 量），且將三光氣（0.33當量）改換成硫光氣（1.0當量）
〇 咯 比 *- S
2 醯 甲 苯 基 苯 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 基曱硫胺酸 依實施.例3中所述但將（S )· 5 -胺甲基_ 2 -吡咯酮（1.0當量） 改換成（S)-5-羥甲基_2-吡咯酮（1.0當量）和CuCl (0.1當量） 而製備標題化合物。
OH S e Μ 實施例6 7 4 _ (( S ) - 2 -吡咯酮-5 -甲氣某碏醯基）胺基-2 -苯基苯甲 甲硫胺酸 依實施例4中所述但將（S )_ 5 -胺甲基-2 -吡咯酮（1.0當量） 改換成（S ) - 5 -羥甲基-2 -吡咯酮（1.0當量）和CuCl ( 0· 1當量） 而製得標題化合物。 -330- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 32ί
、Ν
〇Η
實施例 4 “ 吡啶-3 依實施例i中所述但將（s ) - 5 -胺甲基_ 2 -吡咯酮（1 ·0當量） 改換成3 -氫硫基吡啶（1.0當量）而製備標題化合物。 •, r^N
MeS (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝_ 訂 實施例6 g_ 4 - f吡啶-3 -基氤硫基硫羰基）胺基-2 -苯基笨甲醯基甲硫 酸 依實施例1中所述但將（S ) - 5 ·胺甲基· 2 -吡咯酮（1 .〇當量） 改換成3-氫硫基吡啶（1.0當量），且將三光氣（0·33當量）改 換成硫光氣（1.0當量）。
ΟΗ 331 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 329,^2955 Α7 Β7 發明説明（ 實施例70 4 -(吡啶-3 -基一硫4亞績醯基-苯基笨甲醯基甲硫 胺酸^ 依實施例3中所述但將（S)-5-胺曱基_2-吡咯酮（1〇當量） 改換成3-氫硫基吡啶（1.0當量）而製備標題化合物。
OH 實施例7 1 比啶-3 -基氫硫基1感基）胺基-2 -茇其苽甲醯基甲硫胺 酸 依實施例4中所述但將（S ) - 5 -胺甲基_ 2 -吡咯酮（1.0當量） 改換成3 -氳硫基4啶（1 · 0當量）而製備標題化合物。 、
ΟΗ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇: 實施例7 2 -吡咯酮-5二1氧基羰基）胺甲臬-2 -苯基苯甲醯基 甲硫胺酸 依實施例1 8中所述但將(:S)-5-胺甲基-2-吡咯酮（1·〇當量） -332- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ 297公釐） ^2955 A7 B7 一 ：33〇、
OH· 實施例7 3 1、發明説明（ 改換成（s)-5-羥甲基-2-吡咯酮（1.0當量）和CuCl(〇.l當量） 而製備標題化合物° 〇: 4 - ( ( S ) _ 2 -生—甲氧基硫凝基）胺甲基—2 基甲硫胺酸 依實施例18中所述但將（S)-5-胺甲基·2_吡咯酮（1·〇當量） 改換成（S)-5 -羥甲基—2-吡咯酮（1.〇當量）和CuCl(〇.l當 量），且將三光氣（0.33當量）改換成硫光氣（丨.0當量）而製 備標題化合物。 f請先閱讀背面之注意事項'再"寫本頁』 Η
OH 貫施例7 4 4 - (( S ) _ 2 -吡咯酮-5 -曱氧基亞磺醯基）胺甲基· 2 笨某茇甲 醯基甲硫胺酸 依實施例3中所述使用實施例1 8 B所得胺但將（S ) - 5 -胺甲 基-2 -吡咯酮（1 ·0當量）改換成（S ) · 5 羥甲基_ 2 _吡咯@同（i 〇 -333 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 發明説明（ 當量）和CUCl(〇·!當量）而製備標題化合物 〇c Η
OH 7 5 U_S h^ 基續醯基）胺甲基-2 -苯基笨甲醯 硫胺酸 依實施例4中所述使用實施例18B所得胺但將（S)-5-胺曱 基-2-吡咯酮（1.〇當量）改換成（s)-5_羥甲基_2_吡咯酮（1〇 當量）和CuC1(〇.l當量）而製備標題化合物。
N
OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j _裝· 、-" 經浐部中呔i?:準而β T,消贽告竹扣印繁 皇施例7 6 J -基氯硫基赛苯基苯甲醯基甲硫胺酸 依實施例18中所述但將（s)_5_胺曱基_2_吡咯酮（1 〇當量） 改換成3-氫硫基吡啶（1.〇當量）而製備標題化合物。
0H -334- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492955 A7 B7 ----------------------------.—-——’ * 一 五、發明説明（） 實施例7 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(吡啶-3-基氣屋^後基）胺甲基_2_苯基苯甲醯基甲硫胺羞 • 依實施例1 8中所述但將（^ -胺甲基-2 _峨12各酮（1. 〇當量） 改換成3 -氫硫基吡啶（1.0當量）且將三光氣（〇·33當量）改換 -成硫光氣（1.0當量）而製備標題化合物。 、
實施例7 8 4 -(吡啶_ 3 -基A硫基亞磺醯基）胺甲基-2-苯基苯甲醯基甲 硫胺酸 依實施例3中所述使用實施例1 8 B所得胺但將（S ) _ 5 -胺甲 基-2 -吡咯酮（1 ·0當量）改換成3 -氫硫基吡啶（1 ·〇當量）而製 備標題化合物。 η 11 ： II z 0、 MeS7 實施例7 9 4 -..Lzl淀-3 -基氫硫基磺醯基）胺甲基_ 2 ·苯基苯甲醯基曱硫 - 335- 尺度適/則7國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公襲) — 一 A7 〜--------------—______________________________________________________ B7_ 五、發明説明（333) ^ ~ 胺酸 依實施例4中所述使用實施例丨8 b所得胺但將（s ) _ 5 _胺曱 基-2 ·峨哈酮（1.0當量）改換成3 -氫硫基p比淀（1. 〇當量）而製 備標題化合物。
實施例8 0 A - N Η C Ο - N R - R 使用實施例1的程序但將4 -胺基-2 苯基苯甲醯基甲硫胺 酸甲酯改換爲表1中的苯胺（Β-ΝΗ2)且將（S)-5-胺甲基-2-晚略酮改換爲表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146 _ 206衍生之產物，最後的Li0H水解步驟也會水解從胺146 _ 206衍生的最後化合物所含片段上之醋。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁醋、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉旨。 貪施例8 1
A-NH-CS-NH.R 使用實施例1的程序但將三光氣（0·33當量）改換成硫光氣 (1 ·0當量）），將4 -胺基-2 苯基苯曱醯基甲硫胺酸甲酯改換 爲表1中的苯胺（B - N Η2) JL將（S ) - 5 -胺甲基-2 -吡洛酮改換 爲表3中的胺（A Ν Η 2 )。對於從表3的胺146 _ 206衍生之產 物’最後的LiOH水解步驟也會水解從胺丨46 _ 206衍生的最 後化合物所含片段上之酯。 -336- '^紙張尺度適/ίΐΤ國i家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁〕 -*丁 、1 334492955 A7 B7 發明说明（ 本實施例也涵蓋包括c_端醋部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙醋、丙酉旨、異丙醋、丁醋、第 一丁 Sej /、丁知、兴戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉| 〇 實施例8 2 NH-SO-NH^ 使用實施例3的程序但將4_胺基-2_苯基苯曱醯基曱硫胺 酸甲酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將（s)_弘胺甲基_2_ 吨洛酮改換爲表3中的胺（A-Nh2)。對於從表3的胺146 _ 206衍生之產物，最後的Li〇H水解步驟也會水解從胺146 _ 206衍生的最後化合物所含片段上之酷。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 實施例8 3
A-NH-SO^-NH-B 使用實施例4的程序但將4 -胺基· 2 -苯基苯甲醯基甲硫胺 酸甲酯改換爲表1中的苯胺（B - N Η 2)且將（S ) - 5 -胺甲基_ 2 -吡咯酮改換爲表3中的胺（A · Ν Η 2)。對於從表3的胺146 -206衍生之產物，最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146 -206衍生的最後化合物所含片段上之酯。 337- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝* 丁-、τ 經淤部中成«.準XJh 3消費合竹私印¥ A7 B7 335、 木實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例8 4 A-NH-S〇r-^ 使用實施例5的程序但將4 -胺基_ 2 _苯基苯甲醯基甲硫胺 酉艾甲酯改換爲表1中的苯胺（B · N Η 2 )且將（S ) - 5 -胺甲基_ 2 _ 吨洛酮改換爲表3中的胺（α·ΝΗ2)。對於從表3的胺146 _ 206衍生之產物，最後的Li〇H水解步驟也會水解從胺146 _ 206衍生的最後化合物所含片段上之酷。 本貝施例也涵盖包括C -端g旨邵份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基§父曱醋改換爲對應的乙g旨、丙酷、異丙醋、丁醋、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙
實施例8 5 A - N Η - Γ Ο - Ο - R 根據貫施例6 Ε的程序反應表1中的苯胺（β _ Ν η 2 )。所得 驗再根據實施例8的程序反應但將（s ) - 5 -胺甲基_ 2 ·吡咯酮 改換爲表3中的胺（Α·Ν Η2)。對於從表3的胺146 - 206衍生 之產物，最後的LiOH水解步驟也會水解從胺丨46 · 206衍生 的最後化合物所含片段上之醋。 338- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝. 訂
A7 s'.______________________ B7_ 發明説明（336) " """~^ 本實施例也涵蓋包括c' -端酯部份體的化合物，於此情况 F，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表i中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 —丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙 酯。
貫施例8 6 - C S - Ο - R 根據實施例6 Ε的程序反應表1中的苯胺（β _ Ν η 2 )。所得 紛再根據實施例8的程序反應但將光氣/甲苯改換成疏光 氣且將（S ) - 5 ·胺甲基-2 _吡咯酮改換爲表3中的胺（Α _ ΝΗ2)。對於從表3的胺146 - 2〇6衍生之產物，最後的 LiOH水解步驟也會水解從胺146 - 2〇6衍生的最後化合物所 含片段上之酯。 本貫施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步騍即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基fe曱g旨改換爲對應的乙g旨、丙酯、異丙醋、丁酿、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙
實施例8 7 A - N Η - S 0 Ο - R 根據實施例6 Ε的程序反應表1中的苯胺（β _ Ν η 2 )。所得 驗再根據實施例8的程序反應但將光氣/甲苯改換成亞磺 醯氯且將（S ) - 5 -胺甲基_ 2 -吡咯酮改換爲表3中的胺（a _ N HO。對於從表3的胺146 - 206衍生之產物，最後的 -339- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ί請先閱讀背面之注意事項再¾寫本頁j C- -口 -—--- 1、發明説明 337 A7 B7 經免部中决E二消費合竹ii印^^ UOH水解步驟也會水解從胺146 · 2〇6衍生的最後化合物所 含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C _端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙酯。 實施例8 A-NH-SO, - 〇 只 根據實施例6 E的程序反應表1中的苯胺（b _ N η 2)。所得 酚再根據實施例8的程序反應但將光氣/甲苯改換成硫醯 氯且將（S )-5 -胺甲基-2-吡咯酮改換爲表3中的胺（Α_ ΝΗ〇。對於從表3的胺146 · 2〇6衍生之產物，最後的 LiOH水解步驟也會水解從胺丨46 _ 2〇6衍生的最後化合物所 含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C _端酯部份體的化合物，於此情況下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁醋、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙 酯。 實施例8 9 A - N Η _ C Η 二一 B使用實施例16的程序但將（2-苯基-4-溴苯甲醯基）甲硫 胺酸甲酯改換爲表2中的溴化物（Β _ β r )且將2 -胺基吡淀改 -340-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
C -、11 492955 Μ 〜___ Β7 〜〜一一^.__________,— -------------------------------------------—____ 〇〇〇 —— —_____ 五、發明説明（） 換爲表3中的胺（A · Ν Η 2)。對於從表3的胺14 6 _ 2 0 6衍生之 產物，最後的UOH水解步驟也會水解從胺146 _ 206衍生的 最後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁醋、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯c 實施例9 0 A^N Η - C Ο - Ν Η - Γ H Β 根據實施例1 6 F - G的程序反應表2中的溴化物（β · β r)。 所知醇再根據貫施例1 8的程序反應但將（) _ 5 _胺甲基_ 2 _ 吡咯酮改換爲表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146 _ 206衍生之產物，最後的1^〇^1水解步驟也會水解從胺146 _ 206衍生的最後化合物所含片段上之醋。 本貝施例也涵盖包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例9 1 A^NiL-CS-NH-r^^p 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（B_Br)。 所得醇再根據實施例丨8的程序反應但將三光氣（〇·33當量） -341 - 本紙張尺度適用一中國國家標準（CNS ) --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 、v" 492955 A7 ---_一一 — ____________ 67 __ 五、發明説明（339) 改換成硫光氣（1. 〇當量）且將（S ) - 5 -胺甲基-2 -吡洛酮改換 爲表3中的胺（A - N Η 2 )。對於從表3的胺146 - 206衍生之產 物，最後的LiOH水解步驟也會水解從胺丨46 - 206衍生的最 後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱g旨改換爲對應的乙醋、丙醋、異丙酯、丁 g旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例9 2 A-NH-SO-NH-CRl-_r 根據實施例1 6 F - G的程序反應表2中的溴化物（B - B r ；)。 所得醇再根據實施例1 8的程序反應但將三光氣（〇 · 3 3當量） 改換成亞磺醯氯（1 .〇當量）且將（S ) _ 5 _胺甲基_ 2 •吡咯酮改 換爲表3中的胺（A-N H2 )。對於從表3的胺146 206衍生之 產物’最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146 206衍生的 最後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁 g旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例9 3 A-NH-SO 二-NH-Cm _________ -342- 本紙張尺度適用中國國本標準（CNS ) A4規格（21 Ox 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 C·
、1T A7 ^---__________________ _Β7_ 五、發明説明（340) ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 根據實施例1 6 F - G的程序反應表2中的溴化物（Β - B r)。 所得醇再根據實施例丨8的程序反應但將三光氣（〇. 3 3當量） 改換成硫St氯（1. 〇當量）且將（S > 5 _胺甲基_ 2 -吡咯酮改換 爲表3中的胺（A - N Η 2)。對於從表3的胺146 - 206衍生之產 物’最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146 206衍生的最 後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C ·端酯部份體的化合物，於此情況 下’取後LiOH步聲即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基fe:甲g旨改換爲對應的乙酯、丙g旨、異丙醋、丁醋、第 二丁醋、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例9 4
A - N Η - C Ο _ Ο - C Η 二 R 根據實施例1 6 F - G的程序反應表2中的溴化物（Β - Β ι·)。 所得醇再根據實施例8的程序反應但將（s ) _ 5 _胺甲基_ 2 吡 略_改換爲表3中的胺（A_NH2)。對於從表3的胺146 - 206 衍生之產物，最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146 - 206 衍生的最後化合物所含片段上之|旨。 ^浐部中戎招準Λβ,τ消贽告竹ii印¥ 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁醋、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例9 5 -343- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 ___________.... _____________________ B7五、發明説明（341) A-NH-rs；-〇-CHL-R 根據實施例1 6 F - G的程序反應表2中的溴化物（B - B r)。 所得醇再根據實施例8的程序反應但將光氣/甲苯改換成 石瓦光氣且將（S ) - 5 -胺曱基-2 -叶b p各酮改換爲表3中的胺（A -NH2)。對於從表3的胺146 - 206衍生之產物，最後的 LiOH水解步驟也會水解從胺146 _ 206衍生的最後化合物所 含片段上之酉旨。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基fe甲酯改換爲對應的乙g旨、丙醋、異丙g旨、丁醋、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例9 6 A^_N Η > C Ο S ^ R 根據實施例1 2 Ε的程序將表i中的笨胺（Β _ Ν Η 2 )轉化成對 應的硫醇。這些硫醇再根據實施例29的程序反應但將2_胺 基嘍唑改換成表3中的胺（Α_ΝΗ2)。對於從表3的胺146 _ 206衍生之產物，最後的Li〇H水解步驟也會水解從胺Me _ 206衍生的最後化合物所含片段上之酿。 本實施例也涵蓋包括C_端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 月女基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯0 _ _ 344 · >紙張尺度適用τΙ;—國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇>< 297公襲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j ▼裳 、-口
實施例9 7 i-N Η -C S-S-R f請先閱讀背面之注意事項、再镇寫本頁j 根據貫施例1 2 E的程序將表1中的苯胺（B _ N H 2 )轉化成對 應的硫醇。這些硫醇再根據實施例2 9的程序反應但將光氣 /甲苯改換成硫光氣且將2 -胺基嘧唑改換成表3中的胺（a _ ΝΗ“。對於從表3的胺146 - 2〇6衍生之產物，最後的 LiOH水解步驟也會水解從胺146 - 2〇6衍生的最後化合物所 含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情况 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙 -丁， 、=口 酯。
實施例9 8 A-NH-SO-S；-R 根據實施例12E的程序將表1中的苯胺（b_NH2)轉化成對 應的硯醇。這些硫醇再根據實施例Μ的程序反應但將光氣 /甲苯改換成亞磺醯氯且將2 -胺基嘧唑改換成表3中的胺 (A-NH2)。對於從表3的胺146 - 2〇6衍生之產物，最後的
LiOH水解步驟也會水解從胺146 _ 2〇6衍生的最後化合物所 含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C_端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用^ 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、 -345- 492955 A7 __B7 """ …— ~一 丨···1 - τ 343、 ^ 五、發明説明（） 二丁酯、異丁酯、異戍酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙 酯° f請先聞讀背面之注意事項再镇寫本頁) 實施例9 9 AtNH-SO^-^r 根據實施例1 2 E的程序將表1中的苯胺（Β _ Ν η 2 )轉化成對 應的硫醇。這些硫醇再根據實施例2 9的程序反應但將光氣 /甲冬改換成硫8监氣且將2 -胺基p塞唾改換成表3中的胺（a N Η 2 )。對於從表3的胺14 6 - 2 0 6衍生之產物，最後的 LiOH水解步驟也會水解從胺146 - 206衍生的最後化合物所 含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C:-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁 g旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉旨。 實施例100
A - NH-CO-S-CHr-B 根據實施例1 6 F - G的程序反應表2中的溴化物（B - B r)。 所得醇再根據實施例2 7 A和3 7 A的程序轉化成對應的硫 醇。這些硫醇再根據實施例2 9的程序反應但將2 _胺基p塞唑 改換成表3中的胺（α·ΝΗ2)。對於從表3的胺146 _ 206衍生 之產物，最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146 _ 206衍生 的最後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 __ - 346 - 本紙張尺度適ϋ國^家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 492955 A7 _B7 ——一—一〜_ __ _ 五、發明説明（344) ~— 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 月文基5父曱醋改換爲對應的乙g旨、丙醋、異丙醋、丁酉旨、第 二丁酯、異丁酯、異戍酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例101
U Η - C S - S - C Η 二· B 根據貫施例1 6 F · G的程序反應表2中的溴化物（Β - B r)。 所知醇再根據貫施例2 7 A和3 7 A的程序轉化成對應的硫 醇。這些硫醇再根據實施例2 9的程序反應但將光氣/甲苯 改換成硫光氣且將2 -胺基嘍唑改換成表3中的胺（A _ NH2)。對於從表3的胺146 206衍生之產物，最後的 LiOH水解步驟也會水解從胺146 - 206衍生的最後化合物所 含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例10 2
A^NH - S Ο - S - C H B 根據實施例10F-G的程序反應表2中的溴化物（B_B〇。 所得醇再根據實施例2 7 A和3 7 A的程序轉化成對應的硫 醇。這些硫g手再根據實施例2 9的程序反應但將光氣/甲苯 改換成亞磺醯氯且將2 _胺基噻唑改換成表3中的胺 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ▼裳， 、1Τ -347-
經浐部中决榀率XJmJ.消費告作ii印來 A7 〜·'____________________________ B7 五、發明説明（345)—^~ ^ NH2)。對於從表3的胺146 - 2〇6衍生之產物，最後的 LiOH水解步驟也會水解從胺146 _ 2〇6衍生的最後化合物所 含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C _端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後Li0H步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例103
A^_N Η S Ο 〇_ S - C H r- B 根據實施例1 6 F - G的程序反應表2中的溴化物（B - B r)。 所得醇再根據實施例2 7 A和3 7 A的程序轉化成對應的石危 醇。這些硫醇再根據實施例2 9的程序反應但將光氣/甲菜 改換成硫醯氯且將2 -胺基嘍唑改換成表3中的胺（A _ N Η2)。對於從表3的胺146 - 206衍生之產物，最後的 LiOH水解步驟也會水解從胺146 - 206衍生的最後化合物所 含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情况 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁醋、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨己 酉§ °
實施例104 A - C Ο Ν Η - B -348- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j c A7 B7 346、 發明説明（ --------費衣-- (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁〕 使用實施例5 6的程序但將4 -胺基· 2 -苯基苯甲醯基甲疏 胺酸甲酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將焦穀胺酸改換 爲表4中的酸（A-C02H)。對於從表4的酸164-238和262_ 269衍生之產物，Li〇H水解步驟係接著經由將1^〇1^水解步 驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸1 : 1混合物中攪拌 到T L C分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（) 胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘 物。 本貫施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第
、1T 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉旨。 實施例105 A r C Ο - 但根據實施例16F_G的程序反應表2中的溴化物（B_ Β Ο所得知再根據實施例1 8 A _ B的程序轉化成對應的 胺。沒些胺再根據實施例58的程序反應但將焦穀胺酸改換 爲表、4中的酸（A_C〇2H)。對於從表4的酸164_238和262_ 269何生之產物，u〇H水解步驟係接著經由將匕丨^^水解步 驟斤4于化口物置於二氯甲坑/三氯乙酸i :丄混合物中攪拌 到TLC分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基⑻幻 胺保護基。蒸掉溶劑並在氧切郷上以層析術純化剩餘 物。 -349- 347、 A7 B7 、發明説明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本貝她例也涵盍包括C _端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LU3H步驟即免除掉且將製備表η的苯胺所用之 月女基I甲酉曰改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 丁 @曰兴丁 @日、兴戍酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯°
复例106 ^CQ^-C = C-B 訂 /根據貝犯例4 7 A的程序反應表2中的溴化物（B _ B r)。所 得乙块再根據貝施例5 3的程序反應但將丨_甲基_ 4 _咪峻乙 酸改換爲表4中的酸（a _ c 〇 2 H卜對於從表4的酸i 64 _ 23 & 和262-269衍生之產物，u〇H水解步驟後係接著經由將 LK3H水解步驟所得化合物置於二氯甲燒/三氯乙酸i : i混 口物中抗拌到T L C分析指示反應完全爲止以脱除第三丁 氧叛基（Boc )胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層 析術純化剩餘物。 Φ 本實施例也涵蓋包括c _端酯部份體的化合物，於此情況 下，取後LiOH步騍即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酉曰改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯0 賓施例107 根據實施例5 4的程序反應實施例1〇6的產物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 350- A7 B7 發明説明（ 348 ^--- F ’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例108 A-CO-CH? - C Η，- Β — — 一 根據實施例5 5的程序反應實施例1 〇7的產物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉旨。
實施例109 A - N Η C Ο - R 輕溁部中戎«.率^U〈.T消贽告竹ii印f f請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) -丁 、-口 使用實施例60的程序但將4_溴-2 _苯基苯甲醯基曱硫胺 酸甲酯改換爲表2中的溴化物（B-Br)且將2_胺基吡啶改換 爲表3中的胺（A-NH2)。對於從表3的胺146 206衍生之產 物，最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146 _ 2〇6衍生的最 後化合物所含片段上之酯。 本實施例也涵蓋包括c _端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、4戊酯、己酯、+酯、環己酯或苯乙 酯。 -351 Α7 Β7 35(
B 、發明1兑明 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酽 ^ 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己靡、辛酯、環己酯或苯= 酷。 . 實施例112 A-CHL-NH-rjjd ， 使根據實施例1 6F-G的程序反應表2中的、、
τ叼屬化物（B 〇 °所得醇再根據實施例丨8 Α_Β的程序轉化成對應的 胺:這些胺再根據實施例25的程序反應但將夂吡啶曱:改 換爲表5中的醛（A_CH0)。對於從表5的醛36〇_432和幻3 440衍生之產物，Li〇H水解步骤後係接著經由將u〇H7]^解 步戰所得化合物置於二氣甲燒/三氣乙酸i : i混合物中揽 摔到TLC分析紙指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基 (B〇C)胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術 純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C-端酿部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙醋、丁酉旨、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯0 — (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 JX il 率 ϊι _τ 消 i： 竹 才1 印 t
OH 353- 紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 、------一...— ___________ B7 五、發明説明（351) ~一 f施例113 2 _ < 基）績J!基甲苯基笨甲醯基
曱硫胺酸 實施例113 A 基甲基-2 -苯基茉甲|曱酯 △於二苯膦（1.2當量）/THF中，在_78Τ下加入偶氮二羧 酸二乙酯（1.2當量）/THF。1〇分鐘後，加入硫醇乙酸（ι·3 嵩畺）/ T H F，接著加入實施例i 6 Β所得化合物（1當量）/ THF舲反應置於-78°c攪拌一小時後，在周溫下攪拌到 TLC分析判斷爲完全爲止。將混合物蒸發並將剩餘物溶取 在甲^内並用K2C〇3(2當量）處理。TLC分析判斷反應完 全時，衾掉落劑並在氧化矽凝膠上層析分離剩餘物而得標 題產物。
實施例113B 甲基-2-苯基笨甲酸甲酯 將貫施例113Α所得化合物激烈攪拌，同時將氯氣通過混 口物 § T L C分析判斷反應完全時，用二氯甲烷萃取反 應’將其脱水並蒸發而得標題產物。
實施例113C 胺基甲基）磺醯亞甲基-2-1甚芡 甲酉旨 於貫施例113B所得化合物（1〇當量）〆二氯甲烷溶液中加 入（S)_5_胺甲基_2·吡咯酮（1 〇當量）和三乙胺（1〇當量）。 T L C刀柝判斷反應芫全時，蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以 __ - 354 - 規格（210χ297 公餐)---— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ·丨 492955 A7 ^ ----------------------------B7 五、潑、明説明（352) ~~' " ~ ' ' 層析術純化剩餘物。
實施例1.13 D ( S ) _ 2二^安甲基）磺醯基亞甲某_ 2 ·笨基苯甲西t 根據實施例1 B的程序水解實施例丨nc所得化合物而得標 題產物。
實施例113E ^ (( S ) _ 2 )磺醯基亞甲基-2 -笨基茉甲西i 基曱硫胺酸甲酯 於實施例]13D所得化合物（1〇當量）/二甲基曱醯胺 (DMF)溶液中加入3-羥基 當量）接著加入甲硫胺酸曱酯（1〇當量）和1-(3_二甲胺基丙 基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（1·5當量）。tlc分析判斷 爲冗全時，將反應溶解在乙酸乙酯中，用1N HC1與飽和食 鹽水萃洗，再脱水與蒸發。粗反應混合物經管柱層析術純 化而得標題產物。 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j
實施例113F
基甲硫胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例丨丨3E所得化合物而得標 題產物。
1施例1 14 Α-ΐϋΗ - S 0 C H B 使用實施例113的程序但將（s)-5_胺甲基吡咯酮改換 成表3的胺（A-NH2)。對於表3中的胺146 _ 2〇6所衍生出之 — -355 - 本紙張尺度適i中國國—家標準（CNS } A4規公釐） ------- 492955 A7 五、發明説明（353) ~ 產物，最後的LiOH水解步驟也會水解從胺146 206衍生的 最後化合物所含片段上之酯。
實施例115 llilgJjLl-吡咯酮-5 -胺甲基）磺醯某亞甲基_ 2 _笨某茉甲醯
基白胺酸 實施例115 A K魏甲基）-2 -苯基苯甲醯基白胺酸曱酉旨 根據實施例1 6 F - G反應（2 -苯基-4 -溴苯甲醯基卜白胺酸 甲酯。
實施例115B 代乙釅氧曱基-2 ·苯基苯甲醯某白胺酸甲酷 於三苯膦（I·2當量）/THF中在_78。(：下加入偶氮二羧酸 二乙醋（1.2當量）/THF。10分鐘後，加入硫醇乙酸（1·3當 量）/ T H F接著加入實施例115 Α所得化合物（丨當量）/ THF。在_78。(：下攪拌反應一小時且接著在周溫下@攪拌到 T L C刀析判斷爲冗全爲止。將混合物蒸發並將剩餘物溶在 甲醇内且用Κ/〇3(2當量）處理之。於TLC分析判斷反應 完全時，蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上層析分離剩餘物而得 -356- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------0----.-I ^------f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4五、 發明説明（ 354、 A7 B7 標題產物。
貧施例115 C H壁醯基i甲基-2 -笨基苯甲醯基白胺酸甲酯 將實施例115 B所得化合物置於水中激烈攪拌，同時將氯 氣通過該混合物。於TLC分析判斷反應完全時，用二氯曱 烷萃取反應，將其脱水並蒸乾而得標題產物。
實施例115D i_ (( S> 2 〇比咯酮^胺甲基）磺醯基亞甲某_ 2 苯基苯甲· 基白胺酸甲酯 於實施例115 C所得化合物（1. 〇當量）/二氯甲嫁溶液中加 入（S ) - 5 -胺甲基-2 -吡咯酮（1 ·〇當量）和三乙胺（i .〇當量）。 TLC分析判斷反應完全時，蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以 層析術純化剩餘物。
貧施例115 E 4 _ (( S ) - 2 -吡咯酮-5 -胺甲基）磺醯基亞甲基_ 2 -苯基笨曱酉蠢 基白胺酸 根據實施例1 B的程序水解實施例n5d所得化合物而得標 題產物。 實施例116 A^JjH · S Ο C Η 二一且 使用貫施例115的程序但將（2 -苯基-4 -溴苯甲醯基）-白胺 酉父甲酉曰改換成表2，2 8 - 1 3 2 ( Β - B r)項的溴化物且將（s ) _ 5 » 胺甲基-2 吡咯酮改換成表3的胺（a _ Ν η 2 )。對於從表3胺 146 - 2〇6衍生的產物，最後Li〇H水解步驟也會水解從胺 ---------0------1T------Φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -357- 經妒部中头樣The二消費合竹^印繁 A7 —---------------------一__B7 發明説明（355) ^ ^ 146 - 206衍生所得最後化合物所含片段上之酉旨
實施你] 基）-2 _苯基笨甲醯基甲硫胺酸 實施例117A 2 -嘍唑硼酸 用稍微超量的正丁鋰/ T H F (〗.〇 5當量）將嘧唑（丨· 〇當量） 溶液鐘化後，用硼酸三甲酯（丨〇5當量）處理。經由添加 H C 1水落液驟止反應混合物並經由加入超量的Na〇H水溶液 切開所得硼酸酯。於酸化和萃取到乙酸乙酯内之後，該粗 硼酸不再純化即使用。
實施例117B ijli 2 -嘍唑基2 -笨基笨曱醯基甲硫胺酸甲酯 將4 -溴-2 ·苯基苯曱酸甲酯（1 · 〇當量），2 -喧峻酸（1. 〇 當量）和催化量Pd(PPh3)4的混合物置於甲苯和n a2 C Ο 3水溶 液的兩相系統中加熱。於冷卻後，蒸掉有機相分離出所得 雙芳基化合物。
實施例117C 4 2 -嘧唑某）-2 ‘，笨基苯甲醯基甲毯酸 -358- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------#----:--^------#- (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) •广·泠.V;·.、' 492955 A7 ' ______________—_________________________ B7 356 ~~ ~~ ----— 五、發明説明（） . 根據實施例1 B的程序水解實施例11 7C所得化合物而得標 題產物。
_T/f,部中-Air準而T,消贽合竹沿印f 實施例118 ir 塞峻) - 2 -笨基苯甲醯基甲 實施例11 8 A 峻致基苯基苯甲酸基甲硫胺酸甲巧 將4-溴-2 -苯基苯甲酸甲酯（1〇當量），實施例U7A的2_ 嘧唑硼酸（1.0當量）和催化量!^“!^^)4置於已沖入大超量一 氧化碳的甲苯/ N C Ο 3水溶液的兩相系統中加熱。經由 瘵發有機相分離所得二芳基酮且在氧化矽凝膠上以層析術 純化。 實施例1〗8R 基苯甲醯基甲硫脖- 拫據實施例1B的程序水解實施例usa所得化合物而 題產物。 $
- 359-
---------01 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -ΦΙ. Α7 Α7 經沪部中呔«.準而B 5消贽告竹私印象 -------Β7 五、發明ϋΓ357)^ ^ 貧施例1 1 生3 -胺基ρ比淀羞:丄^^胺基續麵__^] - 2 -苯基苯甲g盔基曱硫 胺酸 實施例1 4 -胺基績-醯羞」2 -表基笨甲基甲硫胺酸甲酉旨 於實施例5 E所得4 -氯磺醯基_ 2 _苯基苯甲醯基甲硫胺酸 甲酯/二氯甲烷溶液中加入氨水溶液並攪拌混合物到T L C 分析判斷反應完全爲止。分出有機相，脱水和蒸發且在氧 化石夕凝膠上以層析術純化該產物。
實施例119B 4 _異氰酸基磺醯基-2 -苯基苯甲醯基甲硫胺酸甲酯 將實施例119A所得磺醯胺/氯苯混合物用草醯氯根據
Franz et al. (J. Org. Chem. 1964, 12, 2592)的程序處理而 件標題化合物。
實施例119C L丨（A -胺基ρ比淀基）羰胺基橫醯基1 - 2 -苯基苽甲祕基甲硫 胺酸甲酯 對實施例119B所得異氰酸酯（1當量）/二氯甲烷混合物 用3 -胺基p比淀（1當量）處理且攪拌到tic分析判斷反應爲完 全爲止。蒸掉溶劑且在氧化矽凝膠上以層析術純化產物。
實施例119D 生-丨（A -胺基p比淀基）談基胺基績S盛基1-2 -笨基笨甲g盛基甲 硫胺酸 -360- 紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T- f A7 _ ―丄 ________B 7 五、發明説明（358)~ ~ 根據實施例1 β的程序水解實施例丨丨9C所得化合物而得標 題產物。 fj| 例 120
^Ηϋι_£_Ω - N Η - S Ο L- B 根據貫訑例5 E的程序反應表工中的苯胺（B _ N H 2 )而得對 應的磺醯基氯化物。這些再根據實施例丨19的程序反應但 將2-胺基吡啶改換成表3中的胺（a_NH2)。對於從表3的胺 146 · 206衍生之產物，最後的u〇H水解步驟也會水解從胺 14 6 2 0 6彳’t生的取後化合物所含片段上之酉旨。 本貝施例也涵盍包括C »端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙 酉旨0 實施例12 1
AjlNH^O -NH-SO, C Η ” B 根據實施例115A-C的程序反應表2中的溴化物，Μ]” 項（Β-Β〇而得對應的磺醯基氣化物。這些再根據實施2 119的程序反應但將胺基吡啶改換成表3中的胺（/ ΝΗ2)。對於從表3的胺146 _ 2〇6衍生之產物，最後· LiOH水解步驟也會水解從胺146 _ 2〇6衍生的最後化人的 含片段上之酯。 勿所 本實施例也涵蓋包括C_端酯部份體的化合物，於此情、 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表〗中的苯胺所=况 -361 - 359、 A7 B7 發明説明（ 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 —丁酉旨、共丁 @旨、異成酷、pi私 ^ ^ ^己酯、肀酯、環己酯或苯乙 酯。 施例122 根據實施例16F_G的程序反應u中的澳化物（b•。所 得醇再根據實施例27的程序反應但將3_錄㈣改換爲表 6中的醇（A-0H)。對於從表6的醇28〇_ 359和4〇8韻衍生 之產物，LlQH水解步驟後係接著經由#u〇h水解步躁所 得化合物置於二氯甲垸/三氯乙酸…混合物中攪拌到 'LC分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基㈣ 胺保護基。蒸掉溶劑並在氧切凝膠上以層析術純化剩餘 物0 本實施例也涵盍包括c -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例123
A-0-C0-NH-R 使用實施例1的程序但將4_胺基_2 _苯基苯甲醯基甲硫胺 甲酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)且將（s)-5-胺甲基-2· 外匕洛_( 1 · 0當量）改換爲表6中的醇（a _ 〇 η，1. 〇當量）和 〇1(：1(0.1當量）。對於從表6的醇280-359和408_431衍生之 ---------1----..-I :玎------? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -362- A7 ________________________________ B7 五、發明説明（36°) — ^ ~~~-- 產物，LiOH水解步驟後係接著經由將u〇H水解步驟所得 化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸丨：丨混合物中攪拌到tlc 分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保 護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C:-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸曱醋改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酿、丁醋、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙
實施例12 4 A-0-CS--NH-R 使用實施例1的程序但將4_胺基-2_苯基苯甲醯基甲硫胺 酸甲酯改換爲表1中的苯胺（B-NH2)，將（s)-5_胺甲基_2_ 外匕哈酮（1.0當量）改換爲表6中的醇（A _ 〇 Η，1 · 〇當量）和 CuCl ( 0· 1¾畺）且將二光氣（033當量）改換成硫光氣（1〇當 量）。對於從表6的醇280-359和408-43 1衍生之產物， LiOH水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步驟所得化合物 置於一氯甲烷/三氯乙酸I : 1混合物中攪拌到T L c分析紙 指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。 蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本貫施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基i艾曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 -363- 本紙張尺㈣ ( CNS ) ( 210X297^ ) ^ ---------9----、一I•訂------T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 361、外 2955 A7 B7 五 發明i見明 酯
實施例12 5 A - 0 - S_0 - Ν Η - R 使用實施例3的程序但將4_胺基-2-苯基苯甲醯基甲硫胺 m改換爲表]中的苯胺（b_NHj且將⑻胺曱基1 吡咯酮（田I )改換爲表6中的醇（A Ο Η，1 ·〇當量）和 CuC1( 〇·1备里）。對於從表6的醇280-359和408-43 1衍生之 產物，LiOH水解步，驟後係接著經由將Li〇H水解步驟所得 化合物置於二氯甲境/三氯乙酸1 :"昆合物中攪拌到TLC 分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（b〇c)胺保 護基^掉溶劑並在氧化料膠切層㈣純化剩餘物。 本貝犯例也/函盍包括c _端醋部份體的化合物，於此情況 下，最後Ll〇H步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲㈣換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酉旨、丁酉旨、第 -/、丁 g曰、兴戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉§ Q f施例126 - Ν Η - R /用實施例4的#呈序但將4_胺~^7苯基苯甲駿基甲碟胺 酸甲醋改換馬表1中的笨胺（B-NH2)且將（S)_5_胺甲A 2 峨洛酮(ι·〇當量)改換爲“中的醇(Α·0Η，…： Cua((M當量）。對於從表6的醇孤359和彻韻田行生 1 ^物水解步驟後係接著經由將u〇H水解步驟 化合物置於二氯甲餘/二备7 # 1 , 砭/一虱乙fel ·· 1混合物中攪拌到TLC -364 - 本纸張尺㈣/fl巾關家縣（CNSU^7 210X297^Fr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T Τ -I - 1— !- 362、492955 A7 B7 發明説明 分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保 護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所=之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁醋、異丁酯、異戊酯、己醋、辛醋、環己醋或9苯乙 酉旨。 實施例127
^Q-CO-NH-CU 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物（B_Br)。 所得醇再根據實施例1 8的程序反應但將（s ) _ 5 _胺甲基_ 2 _ 外匕咯酮（1.0當量）改換爲表6中的醇（Α-0Η，ίο當量）和 Cuci(o.i當量）。對於從表6的醇280-359和4〇8_431衍生之 產物，LiOH水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步驟所得 化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸1 : 1混合物中攪拌到tlc 分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保 護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施洌也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’取後LiOH步，骤即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁醋、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 實施例128
A-O-CS-NH-CH^-R -365- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------0----:——^------T (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 363^492955 A7 B7 經浐部中决樣導XJh 5消费合竹ii印f 五、發明説明（ 根據實施例1 6 F - G 4口彦匕〜士 , 一 $私序反應表2中的溴化物（β _ B r)。 所得醇再根據實施例丨s ή6 、 8的私序反應但將（s ) _ 5 _胺甲基_ 2 _ P比略酮（1 · 〇當I、持祕A _ )改抆馬表6中的醇（A _ ο Η，1 · 〇當量）和
CuCl(0.1當量），丑龄二止斤 、，曰 、 知二先軋（0.33當量）改換成硫光氣（1.0 田里）對方、k表6的醇280-359和408 -43 1衍生之產物， UO人Η水尸解步驟後係接著經由將Li〇h水解步驟所得化合物 ^ '氯曱k / —氯乙鉍1混合物中攪拌到τ L· C分析 指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。 蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本貝％例也涵盍包括c _端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例129 A^O-SO-ΝΗ-ΓΗ^^ 根據實施例10F-G和18A-B的程序反應表2中的溴化物 (B-Br)。所得胺再根據實施例3的程序反應但將（8卜5_胺 甲基-2-吡咯酮（1·〇當量）改換爲表6中的醇（α_〇η，ΐ·〇當 1 )和CuCl(0.1當量）。對於從表6的醇280-359和408_431 衍生之產物’ LiOH水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步 驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸1 : 1混合物中攪摔 到T L C分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧黢基（B〇c 胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘 366 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 0------1T------Φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ^955 ^955 經浐部中头榀率T,消贽告竹il印來 A7 B7 五、發明説明（1 物。 本貫施例也涵盍包括c -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後L〗OH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例 0 - S 0 b_ 根據實施m6F-Gw8A_B的程序γ應表2中的漠化物 (B-Br)。所得胺再根據實施例4的程序反應但將（§)_5_胺 甲基-2-吡咯酮（].〇當量）改換爲表6中的醇（A_〇H，i 〇當 量）和CuCUO」當量）。對於從表6的醇28〇_359和408-^ 衍生之產物，UOH水解步驟後係接著經由將u〇H水解步 驟所得化合物置於二氯甲燒/三氯乙I :⑽合物中檀掉 到TLC分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧後基（b〇c) 胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化珍凝膠上以層析術純化剩餘 物0 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後Ll0H步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例13丄 A - S - B 367 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------#----.——V------T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------— —___________________________ B7 五、發明説明（36^ 根據實施例13八的程序反應表1中的苯胺（；64112)。所得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 氟化物再根據實施例;1 3的程序反應但將3 _氫硫基吡啶改換 爲表7中的硫醇（A _ s H )。對於從表7的硫醇3〇丨_ 394衍生之 產物，UOH水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步驟所得 化合物置於二氯曱烷^/三氯乙酸〗：丨混合物中攪拌到T乙c :析晶不反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（胺保 護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘物。 本貫施例也涵蓋包括c _端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。
貧施例13 2 A - S-C 0 -N Η - R △使用實施例1的程序但將4_胺基苯基苯甲醯基甲硫胺 酸曱酯改換爲表i中的苯胺（Β-ΝΗ2)且將（s)-5_胺甲基_2_ 吡咯酮（0· 1當量）改換爲表7中的硫醇（A _ s H )。對於從表7 的硫醇301 -394衍生之產物，Ll〇H水解步驟後係接著經由 將LiOH水解步驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸}:工 混合物中攪摔到TLC分析指示反應完全爲止以脱除第三 丁氧致基（Boc )胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以 層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括c_端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 -368- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 ™Trj"'*r,_ ’一一一—一。 .......... - -. ――7 五、發明説明（36， 胺基鉍甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 丁 s曰井丁酷、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。
實施例13 3 A-S-CS-NH-R △使用實施例1的程序但將扣胺基苯基苯甲醯基甲硫胺 酸甲醋改換馬表！中的苯胺（b_NH2)，將（s)_5_胺甲基-2_ 吡各嗣(1 · 0當I )改換爲表7中的硫醇（A _ s h )且將三光氣 (〇·υ當里）改換成硫光氣（丨〇當量）。對於從表7的硫醇 301”94衍生之產物，1^〇11水解步驟後係接著經由將]^〇^ 水解步膝所#化合物置於二氯曱烷/三氯乙酸1 : 1混合物 中k拌到T L C分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰 基（Boc )胺保瘦基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術 純化剩餘物。 本貝施例也，函盍包括c -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後Li〇H步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸曱酉曰改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁 @曰、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉§ c 實施例134 A - S - S Ο - N Η - 使用s她例3的程序但將仁胺基—2 _苯基苯甲醯基甲硫胺 I甲酉曰改換爲表j中的苯胺（B — N H 2 )且將（§ ) _ 5 _胺甲基_ 2 _ 吡各酮（1 · 〇當量）改換爲表7中的硫醇（A _ s Η )。對於從表7 _ _ 369 - ^張尺度適用中國見格(210χ29757 ---------------訂------^― (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) -¾沪、^ί中决 T- A7 、—...——— ___________________________ _______ B7_ 、發明説明（3&) ^ ' 的硫醇301 -394衍生之產物，Ll〇H水解步驟後係接著經 將UOH水解步戰所得化合物置於二氯甲以三氣乙酸^ : 1 混合物中攪拌到TLC分析指示反應完全爲止以脱除第三 丁氧羰基(Boc )胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以 層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括c _端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表i中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙 酯。 實施例13 5 A-S-SQ^Njj^ 使用實施例4的程序但將4 -胺基_ 2 _苯基苯甲醯基甲硫胺 酸甲酯改換爲表1中的苯胺（B _ N H 2)且將（s ) _ 5 _胺甲基_ 2 说洛酮（1.0當量）改換爲表7中的硫醇（A-SH)。對於從表了 的硫醇301·394衍生之產物，Li〇H水解步驟後係接著缝由 和LiOH水解步驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸1 : 1 混合物中攪拌到T L C分析指示反應完全爲止以脱除第三 丁氧叙基（Boc )胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以 層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情况 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙 -370 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------0------、可------φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百c 經济部中戎«.率5消贽告竹^1印$ A7 ^ s— ____—________ B7_ 五、發明説明（3气 ^^ ' ~ 酉旨。 實施例13 6 A - S」C 0 N Η Γ Η :遺 根據實施例1 6F-G的程序反應表2中的溴化物（B-Br)。 所得醇再根據實施例18的程序反應但將（s)_5_胺曱基_2_ 吡咯酮改換爲表7中的硫醇（A-SH)。對於從表7的硫醇 301 -394衍生之產物，Li0H水解步驟後係接著經由將u〇h 水解步驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸i :丨混合物 中攪拌到TLC分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰 基（Boc )胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術 純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情泥 下’最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁醋、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉& ^ 實施例137
A-S-CS-NH-CH1^B 根據實施例1 6 F - G的程序反應表2中的溴化物（B - B r)。 所得醇再根據實施例1 8的程序反應但將（S ) - 5 -胺曱基-2 -叶匕略酮改換爲表7中的硫醇（a-SH)且將三光氣（0.33當量） 改換成硫光氣（1 ·〇當量）。對於從表7的硫醇30 1 · 394衍生 之產物，LiOH水解步驟後係接著經由將LiOH水解步驟所 得化合物置於二氯曱烷/三氯乙酸1 : 1混合物中攪拌到 __ -371 - 本纸張尺度適票準（CNS )7^格（210χ 297公酱) ' "—' ---------#----：__:1T------Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 A7 -_ B7 —一〜„一 一一•一一.· ••一一 一 五、發明説明（36巧 ~ T L C分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c ) 胺保1隻基。备掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術純化剩餘 物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲醋改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁醋、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯c 實施例13 8 A-S-SO-ΝΗ-ΓΗ^-Β 根據實施例1 6 F - G和1 8 A - B的程序反應表2中的溴化物 (B-Br)。所得胺再根據實施例3的程序反應但將（3)_5_胺 曱基_ 2 _外t咯酮改換爲表7中的硫醇（A - S Η )。對於從表7的 硫醇30 1 - 394衍生之產物，Li〇H水解步骤後係接著經由將 LiOH水解步驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸！ ： 1混 合物中攪拌到TLC分析指示反應完全爲止以脱除第三丁 氧羧基（Boc )胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層 析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉旨。 實施例13 9 -372- i紙張尺度適&巾酬家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐)~ ~ ---------#----：__ :玎------·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7發明説明（
37C B7 ^^S^2-NH-rRLzR_
根據實施例1 6 F - P 。A ^ 和1 8 A - B的程序反應表2中的溴化物 B 1 )所彳寸胺再根據實施例4的程序反應但將（s卜5 —胺 甲基2叶匕各酮改換爲表7中的硫醇。對於從表7的 硫醇3 0 1 - 3 94衍仕 > 立^ . <產物，Ll〇H水解步驟後係接著經由將 水'步驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸1 : 1混 口"攪拌到TLC分析指示反應完全爲止以脱除第三丁 乳羰基(B〇c)胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化珍凝膠上以層 析術純化剩餘物。 本：她例也涵蓋包括c _端酯部份體的化合物，於此情況 y最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 月:基=甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 _ /、丁 丹戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉g σ
實施例14 0 A - Ο - B 析術純化剩餘物 --------·1 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁 、11 使用實施例6的程序但將仁胺基-2-苯基苯甲酷基甲硫胺 故甲酯改換爲心中的苯胺（B_NH2)且將溴峨淀改換爲 I 8中的1¾化物c】’ A _ B r ’或A _ 1)。對於從表8的鹵 化物202-239衍生之產物，u〇H水解步驟後係接著經由將 UOH水解步驟所得化合物置於二氯甲燒/三氯乙酸卜【混 j中攪拌到T L c分析指*反應、完全爲止以脱除第三丁 氧焱基（Boc )胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層 373-本紙張尺度適用Τ|^^Τ^Γ^：ϋκ)Χ297公釐 經沪部中决榀卑t,消贽告竹私印^ A7 、^**'* 〜 . — -- —— . B7 發明説明（371) ^— 本實施例也涵盍包括c _端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表i中的苯胺所 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、兴丁酯、異戍酯、己酯、辛酯、環己酯 酯。
實施例14 1 A-S-B 使用實施例1 2的程序但將仁胺基_ 2 _苯基苯甲醯基甲硫 胺酸曱酯改換爲表i中的苯胺（B_NH2)且將2_氯甲^吡^ 鹽酸鹽改換爲表8中的鹵化物（a _ c i，a _ B r，或a _工）。對 於從表8的齒化物202_239衍生之產物，u〇H水解步驟後 係接著經由將LiOH水解步驟所得化合物置於二氯曱烷/三 氯乙酸1 : 1混合物中攪拌到TLC分析指示反應完全爲止 以脱除第二丁氧羰基（B〇c )胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化 石夕凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C _端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉旨。
貫施例14 2 A-NH-B 使用實施例2 4的程序但將4 -胺基-2 -苯基苯曱醯基曱硫 胺酸甲酯改換爲表i中的苯胺（b_Nh2)且將2_溴吡啶氫溴 -374- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------#----.-I•訂------f (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 372492955 部 中 k if. 導 消 告 作 ii 印 A7 B7 發明説明（ 酸鹽改換爲表8中的卣化物（A_C1 , α-Βγ，或a」）。對於 從，8的齒化物202 _239衍生之產物，u〇H水解步驟後係 接著經由將LiOH水解步驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯 乙酸1 : 1混合物中攪拌到TLC分析指示反應完全爲止以 脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽 凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括c_端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表〗中的苯胺所用之 胺基酸甲醋改換爲對應的乙酉旨、丙酿、異丙酿、丁醋、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉旨。 實施例143 A 0 - C Η 2 - Β 根據實施例1 6 F - G的程序反應表2中的 所得醇再根據實施例2 8的程序反應但將3 鹽改換爲表8中的_化物（a _ c 1，A - B r， 表8的鹵化物202· 239衍生之產物，u〇H 著經由將U Ο Η水解步驟所得化合物置於二 酸1 : 1混合物中攪拌到τ L c分析指示反 除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶 膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C _端酯部份體的化 下，最後LlOH步驟即免除掉且將製備表1 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、显 -375- 本紙張尺度剌巾關家辟（CNS ) A4規格（210X&公f 溴化物（B - B r)。 -氯甲基吡啶鹽酸 或A -1)。對於從 水解步驟後係接 •氯甲烷/三氯乙 應完全爲止以脱 劑並在氧化矽凝 合物，於此情況 中的苯胺所用之 丙酯、丁酯、第
492955 A7 B7 五 、發明説明（ 37- 酯 丁酉曰、兴丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 部 中 準 II JT 消 告 竹 ii 卬 實施例144A _ S _ C Η ) - Β 、根據實施例WF-G的程序反應表2中的溴化物（B_Br)。 所知醇再根據實施例3 7的程序反應但將2 -溴咪唑改換爲表 8中的自化物（A-C1，A_Br，或^)。對於從表8的自化 物202-239衍生之產物，Ll〇H水解步驟後係接著經由將 UOH水解步驟所得化合物置於二氯甲烷/三氯乙酸^ :丄混 合=中攪拌到TLC分析指示反應完全爲止以脱除第三;乳羰基（Boc)胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層 析術純化剩餘物。 曰 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異 二丁醋、異丁醋、異戊醋、己醋、辛酷、環己醋：苯： 酉| 〇 實施例14 5A C ^ C - B 根據實施例47的程序但將（2_苯基·4_溴笨甲酿基）甲於 胺酸甲醋改換爲表2中的溴化物（B_Br)且將4_溴咪峻改換 爲表8中的i化物（A_C1 ’ A_Br ’或Α_υ。對於從表8的 #化物202-239衍生之產物，以〇11水解步驟後係接著經由 將LiOH水解步驟所得化合物置於二氯甲ν三氯乙酸卜1 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} L# 、11 f -! - I - -— -376- 37^492955 A7 B7 五、發明説明（ 混合物中攪摔到T L C分析指示反應完全爲止以脱除第二 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 丁氧羰基（Boc )胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以 層析術純化剩餘物。 本貫施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情：尸 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁醋、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙 酯。
實施例146 A-CH-CH-R 根據實施例4 8的程序反應實施例145的產物。 本貫施例也涵蓋包括C -端醋邵份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲@旨改換爲對應的乙酷、丙@旨、異丙酯、丁 g旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙 酯。
實施例147 A - C H C Η B 經淤部中戎ir率而h 5消贽合竹ii印# 根據實施例4 9的程序反應實施例146的產物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表i中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酿、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 -377- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 發明説明（ 37ί Α7 Β7 life 例 148 Ai^O-C ^ ·Β 根據實施例47Α的程序反應表2中的溴化物（B_Br)。付 得炔再根據實施例50的程序反應但將仁溴咪唑改換 中的㈣物（Α·〜Α_Βι”或A])。對於從表㈣自化私 202-2骑生之產物，Li〇H水解步驟後係接著經由將l咖 水解步驟所得化合物g於二氯甲燒/三氯乙酸i : i混合物 中攪拌到TLC分析指示反應完全爲止以脱除第三丁氧幾 基（Boc)胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上以層析術 純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後UOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。 實施例149 A-CO-CH 二 根據實施例4 8的程序反應實施例14 8的產物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’取後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酿、丁醋、第 二丁醋、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙 酯。 實施例150_ -378- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
HI I--- - mi HI ---------·! (讀先閱讀背面之注意事項再续寫本頁) 、=口 f 經溁部中决樣^-^Α_τ·消费告作私印象 A7 ______________________ B7 五、發明説明（~——-
At.C Ο - C 根據實施例49的程序反應實施例149的產物。 本^施例也涵蓋包括c_端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步聲即免除掉且將製備表^的苯胺所用之 胺基酸甲酉旨改換爲對應的乙酉旨、丙酉旨、異丙酉旨、丁酉旨、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或笨乙 酉旨。 實施例 根據實施例13A的程序反應表i中的苯胺（b_NH2)，28_ 1 〇 2項。所得氟化物再根據實施例丨3的程序反應但將2 _氯 硫基吡啶改換成表7中的硫醇3〇1 - 394衍生之產物，Li〇^ 水解步驟後係接著經由將Li〇H水解步驟所得化合物置於二 氯甲烷/二氯乙酸1 :丨混合物中攪拌到τ L c分析指示反 應完全爲止以脱除第三丁氧羰基（B〇c)胺保護基。蒸掉溶 劑並在氧化碎凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C -端酯部份體的化合物，於此情況 下’最後LlOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 一丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酯。
實施例152 A - C H LS Ο B 使用貫施例1 2的程序但將4 -胺基-2 -苯基苯甲醯基甲硫 -379- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------#---I -I :玎------#- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 377492955 A7 B7 經浐部中决樣卑5消贽合作ii-印來 五、發明説明（ 胺^甲酯改換成表】中的笨胺的苯胺，28_132項（INI 且將2 -氯甲基吡啶鹽酸鹽改換爲表8中的鹵化物（a_ci， A-Br，或a])。所得硫化物再根據實施例“A的程序氧 化。對於從表8的齒化物2〇2-239衍生之產物，u〇h水觸 ㈣後轉著經由將Ll0H水解步驟所得化合物置於二氯甲 ^ /二氯乙酸〗Γ 1混合物中攪拌到T L· C分析指示反應完 王，止以脱除第三丁氧羰基（B〇c )胺保護基。蒸掉溶劑並 在氧化碎凝膠上以層析術純化剩餘物。 本實施例也涵蓋包括C_端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後Li〇H步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基酸甲S旨改換爲對應的乙@旨、丙§旨、異㈣、丁醋、第 二丁酿、異丁醋、異戊醋、己醋、辛醋、環己醋或苯乙 酉I 〇 實施例1 5 3 υο 根據實施例16F-G的程序反應表2中的溴化物，28 ^ 項。所得醇再根據實施例37的程序反應但將2_ = 峻改換爲表8中的鹵化物（a - C 1，A - B r，忒A τ A - I )。所得石六 化物再根據實施m4A的程序氧化。對於從表8的自化: 202-239衍生之產物，Li〇H水解步驟㈣接著經 水解步驟所得化合物置於二氯甲烷/三素 中攪拌到TLC分析指示反應完全爲止一 口 肌除弟三丁氢截 基（Boc )胺保護基。蒸掉溶劑並在氧化矽凝 人 純化剩餘物。 ’上以層析術 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i#
、1T -380- 492955 A7 B7 ------- —.一…-.…一 ι , ,· - 1 ———_ , — oyo —-— 五、發明説明（) 本實施例也涵蓋包括c:-端酯部份體的化命物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表1中的苯胺所用之 • 胺基酸曱酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁酯、異丁酯、異戊酯、己酯、辛酯、環己酯或苯乙 酉旨0 、
實施例154 { 4 -『（3 ·磺醯基曱基吡啶基）胺基1- 2 -苯基苯甲酿基}甲硫 胺酸
實施例154 A { 4 _丨（3 -磺醯基甲基吡啶基）胺基卜2 -苯基苯甲醯基}甲硫 胺酸甲酯 對3 -氯磺醯基甲基吡啶鹽酸鹽（1 .〇當量）和（4 -胺基-2 -苯 基苯甲醯基）甲硫胺酸甲酯（1 ·〇當量）在二氯甲烷中的混合 物用三乙胺（2.2當量）處理。TLC分析判斷爲完全時，用乙 酸乙酯稀釋反應後，以pH 4水，飽和NaHC03，與食鹽水 于以萃洗、。將混合物脱水和濃縮而得粗標題化合物，在氧 化石夕凝膠上以層析術純化之。
實施例154 B { 4 -丨（3 -磺醯基甲基吡啶基）胺基1 - 2 -苯基笨甲醯基}甲石1 -381 - '^紙張尺度ϋ中國國家標$ ( CNS ) A4規格（210'乂 297公釐1 一 ---------#----—V:------1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 叼2955 A7 ------------------------------------ B7 X , 379 -- 五、發明説明（） 經浐部中戎«.準.^々5消贽告竹^印¥ 胺酸 使用實施例1 B的程序水解實施例i54A所得化合物而得標 題產物。 貧施;例15 5 A - C H LS 0 N Η - B 使用實施例1 54的程序但將4 _胺基_ 2 _苯基苯甲醯基曱硫 胺酸甲酯改換成表i中的苯胺的苯胺（B-NH2)且將3 •氯磺 醯基甲基吡哫鹽酸鹽改換爲表9中的磺醯氯（A _ s 〇 2 C1)。 本實施例也涵蓋包括C-端酯部份體的化合物，於此情況 下，最後LiOH步驟即免除掉且將製備表丨中的苯胺所用之 胺基甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁醋、異T酷、異戊醋、己醋、辛醋、環己酷或苯乙 酉旨。 實施例15 6 Ar-S 使根據實施例UF-G的程序反應^ 2中的澳化物（B Br)。所得醇再根據實施例m-B的程序轉化成對應的 胺。14些胺再根據實施例154的程序反應但將3 _氯磺醯基 曱基说咬鹽酸鹽改換爲表9中的績酿氣（A_S02C1)。 本實施例也涵蓋包括C·端酉旨部份體的化合物，於此情況 下，最後Ll〇H步驟即免除掉且將製備表^的苯胺所用之 胺基酸甲酯改換爲對應的乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、第 二丁 H '異；^、己醋、辛醋、環己醋或笨乙酯。 -382- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ^^^ ---------·! (請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁) 、-口 f A7 B7 發明説明（ 380
好浐部中决«.準X;只T,消贽合竹ii印f 實施例162 L1-(噻唑-4 -基甲基羰基）胺基-2 -笨基苯甲醯基1甲硫胺醢 實施例162A 硫代甲醯胺 於機械.攪拌中的甲醯胺（4.0毫升，1〇〇毫莫耳thf (45毫升）溶液中加入P4S10(4.5克，ΐ〇·ι毫莫耳），同時用 冰-水浴將反應混合物保持在< 3 7 C。然後在周溫下擾掉反 應混合物5 · 5小時。將反應混合物濾經矽藻土塾並用T H F洗 遽餅。將;慮液在呉空中及接著在高眞空中濃縮4小時而得 硫代甲醯胺，其不經純化即使用。 ’ 實施例162B 4 -溴乙醯乙酸乙| 於經機械攪拌的乙醯乙酸乙酯（5 9毫升，463毫莫耳）/ 乙醚（75毫升）溶液中，在用冰-水浴將反應溫度保持在u Ό下之同時，加入溴（23.5毫升，912毫莫耳）。於冷卻下^ 黃橘色溶液攪拌5小時且接著在周溫下攪拌整個晚上。加 入冰（60克）並用乙醚萃取反應混合物。有機相經飽和著 NaCl的NaHC〇3水溶液萃洗兩次且接著用食鹽水萃洗一 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁 f -383 492955 A7 _J一―_________ B7 O O Λ -~ ------------------- 五、發明説明（） ’人 在C a C1 2上擾摔該乙酸落液一天後，滤經石夕藻土。用 二氯曱燒洗清濾塊。將濾液眞空濃縮而得4 _溴乙醯乙酸乙 醋（71.5克），將其貯存在黑暗中並用BaC〇3( 300毫克）予以 安定化。 實施例162C 4 -屬唑乙酸乙酯 於實施例162B所製4 -溴乙醯乙酸乙酯（7.0毫升，10.4 克，4 9 · 7愛莫耳）/無水乙醇（1 8笔升）溶液中，加入實施例 162A中所製硫代甲醯胺（4克，6 5毫莫耳）之無水乙醇/二 氧陸圜/曱苯溶液，同時用冰-水浴將反應溫度保持在3 5 °C以下。將反應混合物回流攪拌3 〇分鐘後，冷卻到周溫。 將反應混合物倒在2N HC1水溶液（2 10毫升）中並用乙醚萃 取一次。丟棄有機萃取液並用N a H C Ο 3將水相調到ρ η 7 _ 8。水相經乙醚萃取兩次。乙醚萃取液經NajCU脱水，過 濾、並具空濃縮而得4.7克黑色油。以20 mmHg蒸麵該油而得 淡黃色油狀4 _ p塞峻乙酸乙酯（2.5克，沸點1 π _ 122 °C )。
實施例162D 4 -遠唑乙酸 將實施例16 2 C所製4 -屬峻乙酸乙醋（2 · 4克，1 4毫莫耳） 和10%NaOH水溶液的混合物置於周溫下攪拌1 〇分鐘。將 反應混合物冷卻到0 C並用濃H C 1調到p Η 2 - 3。擴；出所得 白色固體，用水洗並在？2〇5存在中於鬲眞空下乾燥而得4_ 嘧唑基乙酸（905毫克）。 實施例162Ε -384- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------0------、玎------0! (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) ^^5 A7 —一，,一一都——™·— ——— —- Β7 五、發明説明（3， ~
甲酉旨 方；貝施例16 2 D所製4 -喧峻乙酸（4 6 0毫克，3.2 2毫莫耳） / 一氯甲Ί ( 1 0耄升）懸浮液中加入草醯氯（3 〇〇微升，3.44 毫莫耳）和D M F (5毫升）。在氣泡停止冒出後攪拌混合物 1 · 5小時且接著在5分鐘期間加到5 °c的4 -胺基-2 -苯基苯甲 酸基曱硫胺酸曱酯（化合物8，1 2克，3.2毫莫耳）/二氯甲 ( 1 2毫升）與飽和NaHc〇3水溶液（丨5毫升）的兩相溶液 中。移開冷卻浴並攪拌反應混合物15小時。將反應混合物 置於乙酸乙酯與飽和NaHC03水溶液之間分配。有機相經 N a2 S 04脱水，過濾與眞空濃縮而得深棕色剩餘物（i. 〇 克）。在氧化矽凝膠上層析術處理（1 〇 〇/〇乙酸乙酯/己烷）得 到淡黃色粉末[4 -(嘧唑-4 -基甲基羰基）胺基-2 -苯基苯甲醯 基]甲硫胺酸曱酯（58 1毫克）。
實施例162F
[4 -(嘧唑-4 -基甲基羰基）胺基-2 -笨某笨甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例159的方法將實施例162E所製[4 -(嘧唑-4 -基 甲基談基）胺基-2 -苯基苯甲酿基]甲硫胺酸甲酉旨皂化而製得 標題化合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) Θ 10.42 (s, 1H)，9·06 (d，1H)，8·43 (d. 1H)，7.70 (d, 1H)，7.63 (dd，1H)， 7.52 (d，1H), 7.40 (d，1H)，7.35 (m，5H)，4.28 (m，1H)， 3.90 (s，2H), 2.25 (m，2H)，2.00 (s，3H)，1.86 (m，2H): MS (DCI-NH3) m/z 470 (M + H)—。元素分析 C23H23N303S2計 算値：C，58.83; Η, 4.94; N，8.95。實測値：C，58·44; H， -385- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
492955 A7 B7 -·.·—…w 一_— 一—,.一‘一一— - —— _五、發明説明（38$ 4.87; N, 8.58 〇
sch3 經浐部中呔«.卑^,'只T,消贽告竹衫印象 實施例163 I 4 -卜塞峻-土· 基）胺基-2 -苯基苯曱醯基1甲硫賤jj 實施例163 A 3 -溴丁二醛酸乙酯 於0 - 5 °C ’機械攪拌中的丁二醛酸乙酯（丨〇. 〇克，7 7毫莫 耳）/乙醚（100毫升）溶液中，於二小時期間加入溴（3 ·9 克，15 1毫莫耳）。再攪拌反應混合物1.25小時後，在大氣 壓下蒸掉乙醚。將剩餘黃色油蒸餾（6.0 - 6.5 mmHg，沸點 95-101°C)而得 3-溴丁二醛酸乙酯（10.7 克，66%)。 、 實施例163B 2 -嘧唑乙酸乙酯 於硫代甲醯胺（3 · 9克，6 4毫莫耳）/乙醚（4 0毫升）/四氫 呋喃（1 5毫升）漿液中加入實施例163A所製3 -溴_ 丁二醛酸 乙酯（10.6克，5 1毫莫耳）。將反應混合物回流加熱3 〇分 鐘，加入乙醇（5 0毫升），蒸掉3 0 - 4 0毫升乙醚，並將反應 混合物回流加熱一小時。將反應混合物冷卻到周溫並加入 2N HC1水溶液（200毫升）。用乙醚萃取混合物兩次。用 NaHC〇3(4 0克）將水相調到pH 7 - 8並用乙_萃取一次及用 -386- "^氏張尺度Ϊ4«巾酬家標準(CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） ---------·! (請先閱讀背面之注意事項存填寫本買 f 492955 A7 ______________________ B7 一 ,,384 ----—-------- 五、發明说明（1 乙酸乙酯萃取二次。將合併有機層以Na2S04脱水，過濾 及具工；辰i而知橘色油’其經蒸鶴（3 mmHg，浠點1〇9-1 11 C )純化而得2 «嘍唑乙酸乙酯（2.丨5克）。 實施例163 C 2 -遠峻乙酸 於10% KOH水溶液中加入實施例163B中製備的2 _嘍唑乙 酸乙醋（2·35克，13·7毫莫耳）。約1 〇分鐘後，所有的油皆 落解成透明淡黃色溶液。將反應混合物冷卻到〇 t並用濃 HC1調pH至2-3。濾出所得固體，用水清洗，且在P2〇5上 咼具2下乾燥而得2 _ p塞唑基乙酸（丨.44克）。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例163D
甲酯 訂 #1 於實施例103C所製2-嘧唑乙酸（300毫克，21亳莫耳 D M F ( 4笔升）落液中，加入3 羥基_丨，2，3 _苯幷三畊_ 4 (3Η)-酮（ 373毫克，2.3毫莫耳），接著加入乙基二甲胺基 丙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（442毫克，2·3亳莫耳），及4_胺 基-2 -苯基苯甲醯基甲硫胺酸甲酯（化合物8，76〇亳克， 經浐部中-Α榀卑消贽合竹私印來 2.0笔莫耳）/二氯甲烷（3毫升）溶液，並在周溫下攪拌反應 混合物整個晚上。反應混合物經乙酸乙酯稀釋且用飽和 NaHC〇3水溶液（2χ)與食鹽水萃洗。將有機相經Na2S〇4脱 水’過濾、及眞空濃縮而得棕色固體（112克）。在氧化砍凝 膠上層析術處理（乙酸乙酯）而得[4-(噹唑-2-基甲基羰基） 胺基_ 2 _苯基苯曱醯基]甲硫胺酸曱酯（6〇〇亳克）。 -387· 本紙張尺度適"家標準（CNS) M規格（210Χ 297公董） -- ^2955 Α7 Β7 38ί 、發明説明（
實施例163E L4 - ( p塞峻-2 -基甲基馥基）胺基-2 -苯基苯曱驢基1甲硫胺 用實施例159的程序將實施例163D所製[4_(嘧唑-2-基甲 基羰基）胺基-2 -苯基苯甲醯基]曱硫胺酸甲酯皂化而製備所 欲化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) d 10.50 (s, 1H)， 9·〇〇 (d，1H), 8.45 (d，1H)，7.79 (d，1H), 7·67 (d，1H)，7.61 (dd，1H)，7.42 (d，1H)，7.38 (m，5H)，4.28 (m，1H)，4.01 (s， 2H)，2.25 (m，2H)，2.00 (s，3H)，1.86 (m，2H) ; MS(DCI-NH3) m/e 470 (M + H)。元素分析 C23H23N304S2 · H20 計算 値：C，56.66; H，5.17; N，8.62。實測値：C，56.75; H， 4.96; N, 8.45 〇 ----------#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
sch3
、1T f ^米'-^i中决^V-, 實施例16 4 L^-((R)噻唑啶-4-基羰某、胺1-2-苯基苯甲醯基1甲硫胺
酸，甲酯，鹽酸鹽 實施例164 A N -第三丁氧談基-(r)-(-)p塞峻淀-4-叛酸 於（R)-(-)-4唑啶-4-羧酸（1.0克，7.5毫莫耳）在in NaOH水溶液（9毫升）與T H F ( 9毫升）中的溶液中加入二碳 -388- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 492955 A7 B7 1、發明説明（ 38e ----------- 酸二第三丁酯（1.62克，7.4毫莫耳）/ THF(9毫升）。加入 另一 2毫升N a Ο Η水/谷液並在周溫f檀摔反應混合物整個晚 上。加入更多的NaOH水溶液以製成透明溶液並用己烷（3 X、 萃洗反應混合物。用飽和NaHC〇3水溶液萃洗己烷萃取液兩 次。用1.1M NaHSCU將合併水層酸化到pH 2並用乙醚萃取 兩次。將合併乙醚層以NS〇4脱水，過;慮並眞空濃縮而得 N -第三丁氧羰基-(R)-(-)嘍唑啶-4 -羧酸（1 · 3克），其不經 純化即使用。
實施例164B L4 _ (N ·第三丁氧基-(R ) _嘍唑啶-4 -基羰基）胺基-2 ·苯某1 甲醯基1甲硫胺酸曱酯 根據實施例1 63 D的方法將實施例1 64 A製備的N -第三丁 氧羰基_ ( R)-(-)嘧唑啶-4 -羧酸偶合到[4 -胺基_ 2 ·苯基苯甲 基]甲硫胺酸曱醋（化合物8 )。
實施例164C
[4 · (( R)嘧也啶-4 _基羰某.）胺基· 2 -苯基苯甲醯基1曱硫胺 酸，甲酯，鹽酸鹽 經浐部中决樣^-^πς 5消赍合竹ii印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於[4 - (N -第三丁氧羰基_ ( r卜嘍唑啶_ 4 -基羰基）胺基-2 _ 苯基苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯（27〇毫克，0.47毫莫耳）和硫 酴（0.1毫升，0.97毫莫耳）混合物中加入4N HC1·二氧陸圜 (1 〇毫升）並在周溫下攪拌反應混合物4 5分鐘。將反應混合 物置於水與乙醚之間分配。用乙.醚萃取水相。丟棄有機萃 取液並將水相冷凍乾燥而得[4 _ (( R ) p塞唑啶_ 4 -基羰基）胺 基-2 -苯基苯甲醯基]曱硫胺酸，曱酯，鹽酸鹽（丨5〇毫克）。 -389 - $紙張尺度適用T國國家標準 492955 A7 — B7 --------------------------------------- - — _，丨 _ --- —— 387 五、發明説明（） NMR (300 MHz, DMSO-d6) ^ 10 53 (s, 1H), 8.45 (d, 1H)，7.68 (m，2H), 7.42 (dd，1H)，7.37 (m，5H)，4.27 (m, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 4H), 3.70, 3.25, 3.12 (all m, total 3H), 2.24 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (m, 2H) ： MS (APCI) m/e 474 (M + H)+。元素 分析 C23H28CIN3O4S2 · 1.4H2〇 計算値：C，5 1.6 1; Η, 5.80. Ν，7.85。實測値：C，51.67; Η，5.55; Ν, 7.28。
sch3 實施例165 『4-((R)嘧唑啶-4-基羰基）胺基-2-苯基苯甲醯基1甲 於[4 - (( R)嘧唑啶· 4 -基羰基）胺基-2 -苯基苯甲醯基]甲硫 胺酸，甲酯，鹽酸鹽（75毫克，0.15毫莫耳）/甲醇（4.3毫 升）0 °C溶液中加入氫氧化鋰水合物（1 8毫克，0.43毫莫耳） /水（0.5毫升）溶液。攪拌反應混合物ι·5小時後，移開冷 卻浴並在周溫下繼續攪拌整個晚上。將反應混合物眞空濃 縮並於剩餘物中加入2N HC1水溶液。用乙酸乙酯及氯仿-異丙醇萃取該渾濁溶液。合併有機萃取液經食鹽水萃洗， 以Na2S04脱水，並眞空濃缩而得[4-((R)嘧唑啶·4-基羰基） 胺基-2-苯基苯甲醯基]甲硫胺酸（67毫克）。4 NMR (300 MHz，DMS0-d6) d 1 1· 10 (s, 1H)，8.60 (d，1H)，7.70 (s， -390- '^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 ~ 經浐部中呔«.導^^.1.消贽告竹^印象 492955 A7 B7 ------------ ------------------------- - - — _ _ _ 388 —- 五、發明説明（） 1H)，7.68 (dd，1H)，7.44 (dd, 1H), 7.37 (m，5H)，4.63 (m， 1H)，4.37 (m，3H), 3.70 (m，1H)，3·63 (s，3H)，3.40 (m，1H)， .2.24 (m，2H)，2.00 (s, 3H)，1.85 (m，2H) ; MS (APCI) m/e 460 (M + H)。元素分析 c22H25N304S2 · 0.8HC1計算値：C， 54.06; H，5·32; N，8.60。實測値：C，54.21; H，5·34; N， 8.00 〇
實施例16 6
Lir (( R)遠峻淀-4 -基甲基）胺基-2 -苯基苯甲醯基1甲硫胺 酸，鹽酸鹽 貫施例16 6 A ' N 弟二丁氧氣基-(R) - (_)p塞峻淀-4 -複酸-N _甲氧莘_ n -甲 基醯胺 於實施例164A中所製N -第三丁氧羰基-(R)_(_)嘧唑啶_ 4-長阪（777毫克’3.33堂莫耳），3-每基-1，2,3_苯弁二口井· 4(3 H)-酮（602毫克，3.69毫莫耳），和乙基二甲胺基丙基 碳化二醯亞胺鹽酸鹽（709毫克，3·70毫莫耳）在〇以^(1〇毫 升）中的溶液内加入N，Ο 二甲基羥胺鹽酸鹽（357毫克， 3.66亳莫耳）和4-甲基嗎啉（0.44毫升，4.01亳莫耳）並在周 溫下攪拌反應混合物整個晚上。用乙酸乙酯稀釋反靡混入 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-391 -
390492955 A7 B7 五、發明説明（ 根據實施例104C的方法，但用實施例166B所製[4_(N_ 第三丁氧羰基-(R ) - (-) u塞唑啶_ 4, _基甲基）胺基_ 2 _苯基苯甲 醯基]甲硫胺酸甲酯取代[4_(N-第三丁氧羰基_(R)_嘍唑啶 -4 _基羰基）胺基-2 _笨基苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯而製備所 欲化合物。 實施例1 6 6 η m(R)屬ϋ-4-羞胺基-2茉某芄甲醯基1曱硫胺 酸，鹽酸鹽 根據實施例165的程序將實施例166 c中所製[4 - (( R)嘧唑 呢-4 -基羰基）胺基-2 -苯基笨甲醯基]甲硫胺酸，甲酯皀化 而製得所欲化合物。NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.03 (d, 1H), 7.33 (m, 6H), 6.69 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.30 (dd, 2H)，4.23 (m，1H)，3.86 (m，1H)，3.46 (dd，2H)，3.22 (dd, 1H)，2.91 (m, 1H), 2.24 (m，2H)，2.00 (s，3H)，1.85 (m， 2H) : MS (APCI) m/e 446 (M + H) , 444 。元素分析 C22H27N303S2 · HC1 · 〇.25H20 計算値；C，54·3 1; H，5.90; N，8.64。實測値：C, 54·20; H, 6.07; N, 8.35。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 lh ii 準 消 竹 印 f
實施例1 6 9 『4 - ( 4 -羥基脯胺醯基）胺基—2 -苯基苯甲醯基1甲硫胺酸，三 393- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 _________________________ B7 391 — --------— 五、發明説明（）
氟乙酸鹽 實施例1 6 9 A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h[—: B 〇 c _ 4 -(第三丁基二甲基矽貌基）經基脯胺酸 於依 Rosen et al·，J. Med· Chem. 1988, 3 1，1598，所述製 成的1 · 3克（3.6毫莫耳）N - B o c - 4 -(第三丁基二甲基矽烷氧 基）脯胺酸曱酯/ 1 〇毫升甲醇溶液中在冰浴内加入5毫升（5 毫莫耳）IN LiOH。攪拌反應混合物3 〇分鐘。用in HC1在 相同溫度下將反應混合物調到pH 2 - 3後，蒸掉溶劑。所得 剩餘物在一氣甲坑與水之間分配，並用二氯甲燒萃取三 次。將合併有機溶液以1N HC1與水萃洗，經無水硫酸鎂脱 水’並眞空濃縮而得1.05克（96%)N-B〇C-4·(第三丁基二 甲基矽坑基）脯胺酸，爲發泡固體，其不再純化即使用。
實施例1 6 9 B ii-[N-B0C-4_(第三丁基二甲基矽烷氣某、脯胺醯基1胺基 -2 -苯基苯曱驢基1甲硫胺酸甲酉旨 於實施例169 A中所製N - B 〇 c - 4 ·(第三丁基二甲基矽烷氧 基）脯胺酸（10克，3.29毫莫耳）/二氯甲烷（1 5毫升）溶液 中，在冰浴中氬氣下加入550微升（3.9毫莫耳）三乙胺，接 著加入470微升（3.6毫莫耳）氯甲酸異丁酯。攪拌反應混合 物4 0分鐘。此時T L C顯示起始物已不存在。於此溶液中， 導入1.07克（2.97毫莫耳）[2 -苯基-4_胺基苯甲醯基]甲硫胺 酸甲酯（化合物8 )/ 1 0毫升二氯甲烷。攪拌反應混合物整 個晚上，於該期間停止冰浴。反應混合物經1Ν η C1，5 % 石炭酸氫鈉與水依次萃洗後，以硫酸鍰脱水，並脱除溶劑。 -394- $紙張尺H/了〗中ί國家標準（CNS ) Α4規格（210父297公釐1 ~ 492955 A7 s———_____________ _ 一 B7___
五、發明説明（I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 剩餘物在氧化矽凝膠上快速層析分離（7 : 3己烷-乙酸乙酯） 而得1.92克（9 4 % )發泡固體丨4 - [ N - B 〇 c 4 -(第三丁基二曱 基矽燒基）經基脯胺醯基]-2 -苯胺基苯甲醯基]甲硫胺酸甲 酉旨：mp 83〇C :[叫25丨）-36.2 (c = 0.63，CHC13) ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) d 9.94 (s, 1H)，7.53-7.26 (m，8H)，6.41 (d，1H，J二6.0 Hz)，4.55 (m，4H)，3.63 (s，3H)，3.57 (m，1H)， 3.32 (m，1H)，2.30 (m5 1H)，2.05 (m，2H)，1.94 (s5 3H)， 1.83 (m，1H)，1.73 (m，1H)，1.45 (s，9H)，0.86 (s, 9H)，0.05 (s, 6H) ： 13C NMR (CDC13) ^ 171.8，170.7，169.3，155.6, 140.0，129.7，129.0，128.5，128.2，127.4，120.2，117.7, 80.7，77_2，70.1，59.5, 54.7，52.1，51.7，38.0，30.9，29.5, 28.2, 25.5, 17.7, 15.1，4.9 : HRMS (El) C35H5以30788 i 計 算値：685.9498，實測値：685.32 17 °
實施例1 6 9 C
Li_- (N - B o c - 4 -羥基脯胺醯基）胺基· 2 -苯基苯甲醯基1甲硫 胺酸曱酯 於1.82克（2.65毫莫耳）實施例169B所製{4-[N-BOC-4- (第三丁基二甲基矽烷氧基）脯胺醯基]胺基-2 -苯基苯甲醯 基]甲硫胺酸曱酯/ 2 0毫升T H F溶液中加入3毫升（3毫莫 耳）1 Μ氟化四正丁铵/ T H F。將反應混合物攪拌整個晚 上，用乙酸乙酯稀釋，並用水萃洗三次。合併水萃洗液再 用乙酸乙酯萃取三次。合併有機洗提液經硫酸鎂脱水並眞 空濃縮。粗產物在氧化矽凝膠上以快速層析術純化（乙酸乙 酯）而得864毫克（5 7 %) [ 4 _ (Ν Β 〇 c - 4 _羥基脯胺醯基）胺基 -395- 本紙張尺度適^^1^國家標準（€奶）八4規格（210'乂297公釐） A7 B7 〜___________________ _______ 一.丨 | 發明説明（39$ -2 -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯，爲白色固體：mp 12 1-123°C ： [ ^ ]25d -53.3 (c-0.43, CHC13) ： JH NMR (300 MHz, CDC13) β 9.84 (s，1H)，7.60-7.38 (m，8H)，6.35 (bi，s, 1H)， 4.58-4.51 (br s, 4H)，3.64 (s，3H)，3.57 (m，1H)，3.48 (m， 1H)，2.63 (m，1H), 2.44 (br s，1H)，2.07 (m，1H)，1.98 (s5 3H)，1.86 (m，1H)，1.72 (m, 1H)，1.44 (s，9H” HRMS (El) C29H37N307S計算値：571.6872，實測値：571.2352。
實施例1 6 9 D
Li - ( 4 -羥基脯胺醯基J胺基-2 _苯基苯曱醯基1甲硫胺酸，三 氟乙酸鹽 於358毫克（0.62毫莫耳）實施例169C中所製[4-(N-Boc· 4 -羥基脯胺醯基）胺基-2 -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯/ 6 亳升甲酯溶液中，在冰浴内，加入1毫升（1毫莫耳）1N UOH並攪拌反應混合物4小時。在相同溫度下用IN HC1將 反應混合物調到pH 2- 3後，蒸掉溶劑。所得剩餘物在氯仿 與水之間分配後，用氯仿萃取三次。合併有機溶液經用1N HC1與水萃洗後，以無水硫酸鎂脱水，並眞空濃縮而得3 i 7 毫克（92%)白色固體[4-(4-羥基脯胺醯基）胺基-2-苯基苯 曱醯基]甲硫胺酸。於5亳升TFA/二氯甲烷1 : 1溶液中加 入3 06毫克（〇·54毫莫耳）該酸。3小時後，在高眞空下將反 應混合物充分地蒸發而得油狀剩餘物。將剩餘物與無水乙 醚研析並過濾收集白色固體而得254毫克（72%)[4-(4-幾 基碱胺酿基）胺基-2 -苯基苯甲酿基]甲硫胺酸，三氣乙酸 鹽：HPLC 90%(純度）：mp 127 (sub·)，154-157°C (dec·); -396- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂· A7 B7 *··〜、._. 一一—--—__ 發明説明（3 1 ~~~ 'η NMR (300 MHz, CDC13 + CD30D) d 7.53-7.29 (m 8H) 4.67 (m，1H)，4.58 (s，1H), 4.50 (m，1H), 2 57 (m,叫 2·14 (m, 2H)，2.01 (s，3H)，1.96 (m，1H)，1.76 (m，1H): I3C NMR (CD3OD) 174.8，172.6，168.1，l42 4, 141 2 140.6，133.2，130.0，129.6，129.5，128.8，122·2, U9 3’ 71.2, 60.6, 55.2, 52.9, 39.9, 3 1.4, 30.9，15.0
實施例1 7 0 I 4 - ( 2 S , 4 S ) - 4 -氫硫基吡咯啶-2 -羧基）胺某-甲醃 基1甲硫胺酸，三氟乙酸鹽 實施例1 7 0 A 、 [4 ( 2 S，4 S ) 1 B 〇 c - 4 -乙醯基破吡咯啶-2 兔羞）胺基_ 2 _ 苯基苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 於140毫克（0.22毫莫耳）實施例169C所製{4-[N-BOC-4- (第三丁基二甲基矽烷氧基）脯胺醯基]胺基-2 -苯基苯甲酸 基}甲硫胺酸甲酯/ 1 〇毫升T H F溶液中在〇 °C氬氣圍下加入 128毫克（0.48毫莫耳）三苯膦，接著加入96微升（0·49毫莫 耳）偶氮二幾酸二異丙酿。將反應混合物攪拌4 〇分鐘後， 在相同溫度下於此混合物中加入3 5微升（0.49毫莫耳）硫醇 乙酸。攪拌反應混合物整個晚上，於此期間停止冰浴。脱 -397- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 f 492955 經浐部中决«.攀5消贽合竹ii印 A7 B7 五、發明説明（39$ 除落劑’且於所得剩餘物中導入己貌/乙酸乙@旨3 : 1 )谷液 以沉；殿出不落性副產物，於脱除掉副產物後，將落液;辰 縮。粗產物在氧化矽凝膠上層析分離（3 : 1己烷-乙酸乙酯） 而得123毫克（8 9 %) [ 4 - ( 2 S，4 S ) - 1 _ B 〇 c - 4 -乙醯基硫吡咯 啶-2 -羧酸）胺基-s -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯爲發泡固
體：mp 97°C : [ a ]25D -105.2 (c = 0.27，CDC13) : 4 NMR (300 MHz，CDC13) 9.87 (s，1H)，7.68-7.38 (m，8H)，6.37 (s，1H)，4.58 (br s，4H)，4.02 (m，1H)，3.64 (s，3H)，3·33 (br s，1H)，2.52 (br s，1H)，2·30 (s，3H)，2.03 (t, 2H，J = 7.8
Hz)，199 (s，3H), 1.90 (m，1H)，1.74 (m, 1H), 145 (s, 9H) ： 13C NMR (CDC13) δ 195.5, 172.2, 169.9，169.3, 169.0，155.3，140.3, 140.0, 130.2, 129.2，128.7，128.4, 127.7，120.6, 1 17.9, 81.6, 60.2, 53.2, 52.3, 5 1.9, 39.3, 34.0, 3 1.2, 30.5, 29.6, 28.3, 15.2 ； MS (El) m/z (相對強度）629 (M +，6)，571 (25)，529 (45)，196 (100)。
實施例1 7 0 B f 4 _ ( 2 S，4 S ) - 4 -氫硫基吡咯啶_ 2 -羧基）胺基-2 -苯基苯甲醯 基1甲硫胺酸，三氟乙酸鹽 於120毫克（0.19毫莫耳）實施例170A所製[4-(28,43)_1- B 〇 c - 4 -乙醯基硫吡咯啶-2 -羧基）胺基-2 -苯基苯甲醯基]甲 硫胺酸甲酯/ 5毫升T H F溶液中在冰浴内加入1毫升（1毫莫 耳）IN LiOH。攪拌反應混合物2小時。在相同溫度下用1Ν HC1調反應混合物到pH 2 3後，蒸掉溶劑。剩餘物在二氯 甲烷與水之間分配後，用二氯曱烷萃取三次。合併有機溶 - 398- 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (謂先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
、1T f A7 —-------------------------—_______ 五、發明説明（气
液經IN HC1與水萃洗後，以無水硫酸鎂脱水並眞空濃縮而 得105毫克（9 4 0/〇 )白色固體[4 _ (2 s，4 s ) - 4 -硫吡咯啶-2 -羧 基）胺基-2 -笨基苯甲醯基]甲硫胺酸。於5毫升1 : 1 τ F A /二氯甲烷溶液中加入丨〇5毫克（〇 ·〗7毫莫耳）該酸，接著加 入數滴三乙基矽烷。3 0分鐘後，在高眞空中將反應混合物 充分地蒸發而得油狀剩餘物。該剩餘物與無水乙醚研析並 過濾收集白色固體而得9 0毫克（8 0 %)[ 4 - ( 2 S，4 S ) - 4 -硫吡 略淀-2 -複基）胺基-2 -苯基苯曱醯基]甲硫胺酸，三氟乙酸 鹽：HPLC 86%(純度）；mp· i69°C(dec) : iH NMR (300 MHz，CD3OD) β 7.59-7.28 (m，8Η)，4.39 (m，2Η)，3.53 (m， 1H)，3.38 (m，1H)，3·22_3.12 (m，2H)，2.87 (m，1H)，2.12 (m，1H)，2.00-1.92 (m，5H)，1.72 (m，1H) ; 13C NMR (CD3OD) d 175.0，172.7，167.5，142.6，140.7，133.4, 130.2，129.8，129.7，129.0，122.5，119.5，61.8，55.3，53.2, 41.1，36.2, 31.6, 31.1，15.3。
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
HQ 實施例1 7 1 f 4 - ( 2 S，4 R) - 4 _羥基吡咯啶-2 -甲基）胺某-2 -笨基笨甲醯基1 甲硫胺酸，鹽酸1 -399- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 397 —---〜— 五、發明説明（）
實施例1 7 1 A
[2 S，4 R ) · 1 - B 〇 c - 4 _ f (第三丁基二甲基矽烷氧基、_ 2 _ r 甲 1 -- 基）说ρ各口定 將氯化鈣（780毫克，7毫莫耳）和530毫克（1 4毫莫耳）爛 氫化鈉在2 5 φ升T H F中的懸浮液置於周溫下攪拌5小時。 於此懸浮液中加入2.5克（7毫莫耳）（2S，4R)-1-B〇c [(第二丁基一曱基砍燒基）氧基]_ 2 _ (甲氧羰基）p比洛淀甲酉旨 / 5 *升T H F並將反應混合物攪拌整個晚上。加入水合疏 酸鈉破壞超剩的氫化物。經由Celite塾抽氣過濾脱除白色 沉殿物後’將濾、液以硫酸鍰脱水並濃縮而得2.25克（9 7 %) 無色油狀（2S，4R)-l-B〇C-4-[(第三丁基二甲基矽烷基）氧 基]-2-(羥甲基）吡咯啶：NMR (CDC13) d 〇.〇5 (s, 6H) 0.85 (s, 9H)，1.47 (s，9H)，1.90 (m，1H), 3.27-4.25 (complex m. 7H), 4.89 (br d, 1H, J-6.6 Hz) ； MS (El) m/2 332 (M十)，258。
實施例1 7 1 B 〇 c - 4 -丨第三丁基二甲基矽烷氧基1吡咯啶 醛 於1毫升（14.1毫莫耳）DMS0 / 7毫升二氯甲烷溶液中在-78 C ’淡氬氣流下加入;[ ·48毫升（1〇 4毫莫耳）三氟乙酸酐 / 3.5愛升二氯甲烷。1 〇分鐘後，在相同溫度下，於此混 合物中加入2.3 5克（7毫莫耳）實施例1 7 1Α所製（2 S，4 R) - 1 _ B 〇 c - 4 -[第三丁基二曱基矽烷氧基2 •(羥甲基）吡咯酮。 撥摔反應混合物一小時。於此溶液中加入3毫升（2丨.5毫莫 -400- 5 A7 B7 39ί 發明説明（ 耳）三乙胺。在-78C下攪拌反應混合物—小時後，慢慢熱 至室溫，並予以濃縮。剩餘物在氧化碎凝膠上層析分離 (9 : 1己烷-乙酸乙酯）而得丨.08克（4 7 % )油狀（2 S，4 R) - 1 _ Β 〇 c - 4 -[第二丁基二甲基石夕垸^氧基]ρ比哈淀_ 2 -酸：1H NMR (300 MHz，CDC13) d 9.39 (s，1H)，4·33 (m，1H)，4·17 (m, 1H)，3.48 (m，1H), 3.35 (m，1H)，1.93 (m，2H)，1.41 (s，9H)， 0.82 (s，9H)，0.07 (s，6H) 〇
實施例1 7 1 C
Hr [ ( 2 S，4 R ) - 1 - B o c - 4 第三丁基二甲基矽烷氧基i _吡色 贫_ g_-基甲基）胺基-2 -苯基苯甲酸基}甲硫胺酸甲酯 於（0.75克’ 2.09¾莫耳）[2 -苯基-4-胺基苯甲酿基]曱硫 胺酸甲酯（化合物8)與0.7克（2.1毫莫耳）實施例π 1B所製 (2S，4R)· l-B〇c-4_[第三丁基二甲基矽烷氧基卜吡咯啶一 2 -醛在1 〇毫升甲醇中的溶液内加入1毫升乙酸，接著加入 〇.2克（3.1毫莫耳）氰硼氫化鈉。攪拌反應混合物整個晚 上。於脱除溶劑後，將剩餘物置於乙酸乙酯與5 〇/〇碳酸氫鈉 之間分配，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併有機溶液用水 與食鹽水依次萃洗，以硫酸鎂脱水，並脱除溶劑。殘餘物 在氧化矽凝膠上快速層析分離（2 : 1己烷-乙酸乙酯）而得 261 毫克（74%)白色固體{4-[(2S，4R)-l-BOC-4-(第三丁 基二曱基矽烷基）氧基吡咯啶-2 -基甲基）胺基· 2 -苯基苯甲 醯基}甲硫胺酸甲酯：mp 48X : [ a ]25D -15.6 (c=l.〇3, CHCI3) ； NMR (300 MHz, CDC13) 7.67 (d, 1H, J = 8.5 Hz)，7.37 (m，6H)，6.57 (1，1H)，6.37 (s，1H)，5.60 (br s, -401 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -5口 w- 492955 A7 ____一— ——____—_____ B7_______ 五、發明説明（1 131.3，128.6，127.7，121.8，113.5，110.8，80.2，69.5，69.1， 60.3，55.3，54.8，52.2，51.7，49.0，38.6，31.5，29.4，28.3, 25.5，15·2 : HRMS (El) C29H39N306S 計算値：557.2559， 實測値：557.2559。
實施例1 7 1 E
Lj二（（2 S，4 R) · N - B 〇 c - 4 -羥基吡咯啶_ 2 -甲基）胺基-2 -苯基 苯甲廳基1甲硫胺酸，鹽酸鹽 於125毫克（0.22毫莫耳）實施例171D所製[4-((28,411)-N - B 〇 c - 4 _羥基吡咯啶-2 -基甲基）胺基-2 -苯基苯甲醯基] 甲硫胺酸曱酯/ 5毫升THF溶液中在冰浴内加入0.5毫升 (〇·5毫莫耳）IN LiOH。攪掉反應混合物5小時。在相同溫 度下用IN HC1調反應混合物至PH 2 - 3後，蒸掉溶劑。剩餘 物用二氯曱烷與水予以分配，並用二氯甲烷萃取三次。合 併有機溶液經IN HC1與水萃洗後，以無水硫酸鎂脱水，並 眞空濃縮而得50毫克（42%)固體所得自由酸。於2毫升的 T F A和二氯甲烷1 : 1溶液中加入5 〇毫克（〇.〇9毫莫耳）該 酸。3 0分鐘後，在高眞空下充分地蒸發反應混合物而得油 狀剩餘物。剩餘物經與〇 · 3毫升3 Μ無水H C 1 -乙醚/ 5毫升 乙醚研析且過濾收集白色固體而得3 5毫克（74%)[4-((2 S，4 R) Ν - Β 〇 c - 4 -經基吡洛啶-2 -基甲基）胺基 2 -苯基 苯甲醯基]曱硫胺酸，鹽酸鹽；HPLC 72%(純度）。4 NMR (300 MHz，CD3OD) 0' 7.71-7.30 (m, 6H)，6.76 (dd，lH, J = 8.2, 2·4 Hz)，6.69 (d，1H，J = 2.2 Hz)，4.55 (d，1H，J=4.〇 Hz)，4.44 (dd, 1H，J = 9.3, 4.2 Hz)，4.12 (m，1H)，3.62-3.19 -403- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L# 訂 t 492955 A7 B7 ______ ____ ___________— - ——**——*—-一"—* Λ 40t五、發明説明（） (m，4H)，2.02 (s，3H)，2.21-1.75 (m，6H)。 * HS^__ ϊί 0、 - S\ 實施例1 7 2 「4 - (( 2 S , 4 S ) - 4 ·硫吡咯啶-2 -基甲胺基）-2 _苯基苯甲醯基1 甲硫胺酸，鹽酸鹽 實施例1 7 2 A 『4-((2S，4S)_N_Boc-4·乙醯基硫吡咯啶_2·基曱胺基）·2-苯基苯曱醒基1曱硫胺酸甲醋和 『4-((2S，5 S)-4-Boc - 1,4 -二氮雜雙環（2 · 2 · 1)辛_ 1 _ 基 2 -苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 ' 於153毫克（0.27毫莫耳）實施例171D中所製2 -苯基- 4-[(2S，4R)-N_B〇C-4-羥基·]吡咯啶-2 -甲基）胺基苯甲醯基 甲硫胺酸曱酯/ 1 0毫升τ H F溶液中，於〇 °C下，氬氣圍下 加入142毫克（0.54毫莫耳）三苯膦，接著加入1〇7微升（〇 54 毫莫耳）偶氮二羧酸二異丙酯。攪拌混合物3 〇分後，在相 同溫度下加入40微升（0.56毫莫耳）硫醇乙酸。攪拌反應混 合物整個晚上，於該期間，停止冰浴。脱除溶劑，並於剩 餘物中導入3 : 1己烷/乙酸乙酯溶液以沉澱出不溶性副產 物。於脱除掉副產物之後，將溶液濃縮。粗產物在氧化矽 _______ - 404 - _本紙張尺度適/ΐ「中國) A4規格(1^297公董) ---*-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L# 、11 f 402492955 A7 B7 五、發明説明（ 凝膠上層析分離（1 : 1己烷乙酸乙醋）而得106毫克 (6 3 % ) [ 4 - (( 2 S , 4 S ) · N - B 〇 c - 4 -乙醯基硫吨洛淀-2 _ 基-甲 胺基）-2 -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸甲醋與3 5毫克（2 4 %)雙 環[4-((2S,5S)-4-Boc-l，4 -二氮雜雙環（2.2.1)辛-卜 基）-2 -苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯，皆爲白色固體。 [4-((2S,4S)-N-Boc-4-乙酿基硫外匕。各淀-2-基甲胺 基）-2 -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯：lH NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.65 (d, 1H, J-8.4 Hz), 7.37 (m, 6H), 6.60 (br s, 1H), 6.41 (br s，1H)，5.66 (d，1H，J二7.8 Hz)，5.53 (br s， 1H)，4.58 (m，1H)，4.23 (br s，1H), 4·02 (br s，1H)，3.87 (m， 1H)，3.60 (s，3H)，3.38-3.12 (br s，2H), 3.12 (dd，1H，J = 6.7, 11.4 Hz)，2.52 (m，1H)，2·30 (s，3H)，2.05 (t，2H，J=7.6 Hz)， 1.97 (s，3H), 1·82 (m，1H)，1.62 (m, 1H)，1.41 (s，9H) ; 13C NMR (CDCI3) 3 195.0，172.1，168.5，155.8，150.0，141.8, 141.4，131.5，128.8，128.6，127.8，122.2, 113.7，111.0, 80.7，60.4, 56.5，52.3，51.8，49.2，39.3，36.0，31.7，30.6, 29.6，28.4，15.3 : HRMS (El) C31H41N306S2 計算値： 615.2436，實測値：615.2436 ° 經浐部中决榀率/0M 5消贽合竹^.印4']水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [4 - (( 2 S，5 S ) - 4 - B o c - L 4 -二氮雜雙環（2 · 2 · 1 )辛-1 _ 基）-2 -苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯；1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.75 (d，1H，J = 8.6 Hz), 7.54-7.40 (m，6H)，6.57 (d, 1H，J = 9.0 Hz), 6.36 (s，1H), 5.68 (br s，1H)，4.63 (m， 2H)，4.42 (br s, 1H)，3.63 (s，3H), 3.58-3.17 (m，5H)，2.10 (m, 2H)，1.98 (s，3H), 1.8() (m，1H)，1.66 (m, 1H), 1.41 (s， -405- 本紙張尺度適fr國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' ^2955 A7
發明説明（） 9H) ： 13C NMR (CDCl；〇 ^ 172.2, 168.5, 154.2, 148.7, ---------·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 142.0，141.4，132.1，131.7， 129.0，128.8，128.1，122·1, 1 13.7, 1 1 1.2, 80.0, 57.4, 56.4, 52.5, 52.0, 37.9, 37.4, 3 1.9, 29.7, 28.7, 15.5 ： HRMS (El) C29H37N3〇5S 計算値： 539.2454，實測値：539.2453 〇
實施例1 7 2 B l~ 4 · (( 2 S，4 S ) - 4 -硫吡咯啶-2 -基-甲胺基）-2 -茉基苯甲醯某i 甲硫胺酸，鹽酸鹽 於 86 毫克（0.14 毫莫耳）[4-((2S，4S)-N-BOC-4 -乙醯基 、11 硫吡咯啶-2 -基-甲胺基）-2 -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸甲醋/ 2毫升THF溶液中在冰浴内加入0.4毫升（0.4毫莫耳）1N Li OH。攪拌反應混合物2小時。在相同溫度下用in HC1將 反應混合物調到p Η 2 - 3後，蒸掉溶劑。將所得剩餘物置於 二氯甲烷與水之間分配，並用二氯甲烷萃取三次。合併有 機溶液經用IN HC1與水萃洗後，以無水硫酸鎂脱水，並眞 $濃縮而得6 7毫克（8 5 %)白色固體所得自由酸。於2毫升 T F A /二氯甲坑1 : 1溶液中加入6 7毫克（0 · 12亳莫耳）該 酸，接著加入數滴三乙基矽烷。3 0分鐘後，在高眞空下將 反應混合物徹底地蒸發。剩餘物經與無水乙醚研析並過濾 收集白色固體而得62毫克（97%)[4-((2S,4S)-4-硫吡略淀 -2 -基-甲胺基）-2·苯基苯甲驢基]甲硫胺酸鹽酸鹽：hplc 83%(純度）；士 NMR (300 MHz，CD3〇D) β 7.46-7.35 (m， 6H), 6.76 (d，1H，J = 8.4 Hz)，6.70 (s，1H)，4.45 (m，1H), 3.91 (m, 1H)，3.68-3.30 (m，5H)，3.15 (m，1Η)，2·66 (m， -406- 本紙張尺度適/fl中國( CNS ) A4規格（21〇x297公釐） --- 五 A7 ----------------------- B 7 發明説明「4〇^)— --— 1H)，2 20 (m，1H)，2.10 (m, 1H)，2·01 (s，3H)，1.79 (m， 2Η) : 13C NMR (CD3〇D) β 175.0, 1 73.3, 150.5，143.5, 142夂 131.3，129.9，129.6，128.7，125.9, 115.9，112.5, 60·9, 54.6, 53.3, 45.8, 40.3, 35·4, 31.8, 31.0，15.3。
實施例1 8 2 二5 -基羧胺基）_ 2 ·笨某苽甲醯某1甲硫胺 酸，三氟乙醢_
實施例1 8 2 A
Lljj · 1 對-一甲苯石夤酿基苯幷味口坐一 5 -基）瘦酸 將5 -苯幷咪峻羧酸（1.0克，6.2毫莫耳）和對-甲苯磺醯氯 (12克’ 6.2毫莫耳）懸浮在1 〇毫升蒸餾水中。定期地加入 1 N氳氧化鈉水溶液以在4小時期内將ρ η保持在約9。反應 混合物經二氯曱烷萃洗（3 X 5 〇毫升）後用1 Ν鹽酸調到ρΗ J °具2過濾收集所形成的沉澱物，用蒸餾水和己烷洗並 2氣乾燥而得白色固體（丨H _ i _對-甲苯磺醯基苯幷咪唑· 5 -基）羧酸（0.75克，38%)。
實施例1 8 2 B
Lj-(1H_1-對-甲萎盔基苯幷咪峻_ 5 -基叛酿胺基）-2 -苯 -407- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---------#----·——·訂------f (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) A7
'發明説明（， 五 基苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 ---------#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 於含有[4 -胺基-2 -苯基苯曱醯基]甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽 (化合物8，0.65克，1.64毫莫耳）和1-( 3 -二甲胺基丙基）· 乙基峻化二醯亞胺鹽酸鹽（EDCI，0.34克，1.8毫莫耳） 的5 0毫升二氯甲烷中加入實施例1 82 A中所製（1 Η -卜對-甲 本〜8®基冬幷味峻-5 -基）叛酸（〇·52克，1.64毫莫耳）’並 知/昆合物冷卻到0 C。於揽掉溶液中慢慢地加入三乙胺 (〇·16克，1.64毫莫耳）。一小時後，移開冰浴並再攪拌反 應9 6小時。有機層經蒸餾水萃洗，以硫酸鎂脱水並濃縮。 剩餘物經快速管柱層析術（4 : 1乙酸乙酯/己烷）純化而得 白色固體[4 - ( 1 Η - 1 -對-甲苯磺醯基苯幷咪唑-5 -基羧醯胺 基）-2 -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯（〇 6 3克，5 9 %)。
實施例1 8 2 C
UjlLI Η ·苯并咪唑-5 -基羧胺基）-2 -苯基苯甲醯基1甲硫胺 酸，三氟乙酸鹽 於5毫升四氫呋喃（T H F )中加入實施例1 82Β中所製[4-(1 Η _ 1 -對·甲苯磺醯基苯幷咪唑_ 5 -基羧胺基）-2 -苯基苯甲 醯基]甲硫胺酸甲酯（0.2克，0.3毫莫耳）並將混合物冷卻到 〇 C。慢慢加入氫氧化鐘（.5毫升，〇. 5 Μ )並攪摔反應混合物 2小時。蒸掉THF並加入0.5Μ HC1以調整pH到2與3之間並 以眞空過濾收集所形成的沉澱物。以逆相製備型HPLC (Waters 25X10公分，C - 1 8 管柱，220 nm UV 偵檢器，流 速15毫升/分，線型悌度自5%乙腈/95 %水/0.1% TFA 40分鐘内到6 0 %乙腈）純化該固體，將純洗提份集中並冷 -408- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
A7 B7 ____ ---—一 — | I I I - - - - - ' 1 ' ' "五、發明説明（， 凍乾燥而得白色固體（0.146克，8 7%) [4-,( 1 H -苯幷咪峻-5 _基羧胺基）-2 -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸，三氟乙酸鹽。1Η • NMR (300 MHz, DMSO-d6) ό' 10.56 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.47 (d，1H，J = 7.8 Hz), 8.40 (s，1H)，8.04 (d，1H，J=8.1 Hz)，7.88-7.89 (m，2H), 7.33-7.48 (m，6H)，4.30 (m，1H)， 2.16-2.29 (m，2H)，2.06 (s，3H)，1.84-2.00 (m，2H) 0 MS m/e 489 (M+H)f。 H N
O
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
I -口 實施例1 8 5 『4_(六氫吡啶_2-基羧胺基）-2-苯基苯甲醯基1甲硫胺酸'， 鹽酸鹽
實施例1 8 5 A 二-第三丁氧羰基六氫吡啶-2 -羧酸 於六氫说淀-2-獲酸（4.85克，23.4毫莫耳）和]^011(98毫 升，1M水溶液，98毫莫耳）在THF( 100毫升）中的溶液内 加入二碳酸二第三丁酯（15.5克，70.2毫莫耳）。將渾濁混 合物攪拌1 6小時後，減壓濃縮去除THF。剩餘物用固體 NaHC03飽和後，以乙醚萃取（2 X 3 0毫升）。將水層冷卻到 0 °C且用2N HC1水溶液調到pH = 3。產生沉澱物。用 -409- ϋ張尺度ϋ]中國國家標準Tchs ) A4規格（210X297公釐} " "" 492955 A7 B7 ·—一· _··_ . —· 一一一一. 一 .一 ‘一一 — „ . .— — —— -- 407 五、發明説明（） C H 2 C 1 2萃取該混合物（3 X 7 5毫升），有機萃取液經MgS04 脱水，過濾及減壓濃縮而得7.6 1克（9 8 % )褐色固體二第三 丁氧羰基六氫吡啶-2-羧酸。4 NMR (CDCh) d 1.45 (s， 18H), 2.80-2.98 (br 1H), 3.04-3.36 (br comp. 2H), 3.70-3.83 (br, 1H)，3.94-4.05 (br，1H), 4.44-4.65 (br comp, 2H), 4.80-4.95 (br, 1H)。LRMS (Cl) : 292，331 (M+l) +，348 (M+NH4)+。
實施例1 8 5 B f 4 -(二一第三丁氧羰基六氫吡啶-2 -基羧醯胺基）-2 -苯基苯 里醯基1甲硫胺酸甲酯 根據實施例1 84A的程序將二-第三丁氧羰基六氫吡啶_2-幾酸與[4 -胺基-2 -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯（化合物8 ) 偶合而製備所欲化合物。
實施例1 8 5 C
[4 · dl第三丁氧羰基六氬吡啶-2 ·基羧胺基）-2 ·苯基苯1 醯基1曱硫胺酿 於[4 -(二-第三丁氧羰基六氫吡啶-2 -基）羧醯胺基-2 -苯 基甲硫胺酸甲酯（約0.8克，1.20毫莫耳，實施例ι85Β所製） 在T H F / Η 2 Ο ( 4 : 1，1 2亳升）中的溶液内，加入氫氧化鋰 水合物（0.411克，9.60毫莫耳）。攪拌該溶液2〇小時後，用 1M HC1水溶液（1 〇毫升）處理。用乙酸乙酯萃取該混合物 (5 X 1 0毫升），用1 : 1食鹽水/ 1N hcI ( 1 〇毫升）萃洗該有 機萃取液，用NaJCU脱水，並減壓濃縮而得白色泡沫物 (0.72克，估計89%)[4-(二-第三丁氧羰基六氫吡啶_2-基） -410- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f "^55 A7 B7 40ί '發明説明（ 幾胺基_ 2 -苯基甲税胺酸。H NMR (CD3OP) β 1 ·3· 1.5 (br， 18Η), 1.7-1.9 (br comp, 2H), 2.0 (br s, 3H), 2.1-2.3 (br comp, 2H), 2.9-4.8 (br comp, 8H), 7.3-7.5 (br comp, 6H), 7.5-7.6 (br m，1H), 7.6-7.7 (br m，1H) 〇 LRMS (Cl) : 657 (M+l)卞，457, 330 0
實施例1 8 5 D 14 -(六氫吡啶-2二棊.jt.胺基）-2 -苯基笨甲醯某1甲硫胺酸， 鹽酸鹽 用HC1(9.6毫升，4M:氧陸圜溶液，38.5毫莫耳）處理 實施例185C所製[4-(二-第三丁氧羰基六氫吡啶·2-基羧胺 基）-2-苯·基苯甲醯基]甲硫胺酸（0.72克，1.07毫莫耳）並攪 摔該溶液5分鐘，此時觀察到粉紅色沉澱物。用戊烷（1 〇毫 升）處理該混合物並過濾分離出沉澱物而得[4 _ (六氫吡啶-2 -基羧胺基）-2 -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸，鹽酸鹽（〇 448 克’86%)。1^1觀11(€0:;〇〇)6 1 73-1.88 〇，111),1.93- 2.05 (comp, 4H), 2.05-2.14 1H)? 2.14-2.26 (m, 1H), 3.32-3.64 (comp, 5H), 3.68-3.85 (comp, 2H), 3.97 (dd, 1H), 4.13(dd，lH)，4.73(dd，]H)，7.35'7.50(comp，5H)，7.51-7.59 (m，1H)，7.74-7.80 (m，1H)。LRMS (CI) : 457 (M+l)、 _________β____Γ— 丁______0— dr. (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
-411 - 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） A7 τ " 〜_______________ B7 五、發明説明（4〇^~^ 實施例202 ---------0—, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
酮-5 -基羰胺基）-2 -苯基苯甲醯基1甲硫胺酸 實施例202A 酮-5 -基羰胺基）-2 -苯基苯甲醯基1甲硫胺酸 甲酉旨 於L-焦穀胺酸（49毫克，〇 38毫莫耳）/5毫升DMF溶液 中加入羥基-1，2,3-苯幷三畊-4(3Η)_酮（62毫克，0.38 笔莫耳），（3 -二曱胺基丙基）-3 -乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 (5 8毫克，〇 3〇毫莫耳）和實施例ι92Β所製[4-胺基-2-苯基 苯甲酿基-L -甲硫胺酸甲酯（90毫克，0.38毫莫耳），並在 2 5 °C下攪拌反應混合物1 2小時。將反應混合物溶取在乙酸 乙酯内並用10毫升1NHC1，5毫升飽和NaHC03和食鹽水 升）依次萃洗。將有機層以Na〗S〇4脱水’過濾、和蒸 發。以徑向層析術（2 - 5 %甲醇-乙酸乙酯梯度）純化而得白 色固體[4_(2-吡咯啶酮-5-基羰胺基）-2-苯基苯甲醯基]甲 硫胺酸甲酯（9 2毫克，7 9 %)。 f
實施例2 0 2 B L4 · ( 2 -唑咯啶酮_ 5 -基羰胺基）-2 -苯某笨甲醯基1曱硫胺| 將LiOH-水合物（29毫克，0.69毫莫耳）溶在1毫升H20中 並加到實施例202 A所製[4 - ( 2 - p比咯症酮-5 _基窥胺基）_ 2 -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸曱酯（108毫克，0.23宅莫耳）/ 3亳 升THF溶液内，且於25 Ό下攪拌反應混合物一小時。將反 應混合物蒸發且於剩餘水相中加入2毫升IN HC1。濾出所 得沉澱物並在眞空下乾燥而得[4-(2-吡咯啶酮_5·基羰胺 -412- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 41( 五、發明説明（ (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）-2 -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸（9 6毫克，9 1 % )。1H NMR (300 mHz, CD3OD) θ 7.70-7.60 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 5H),4.4〇(bs，lH)，2.60-2.10(m,7H),2.00(s,3H)，1.90· 1.80 (m，2H)。CIMS MH 456。
實施例2 1 9 『4 - ( 5 - η密淀基幾胺基）_ 2 _苯基苯曱驢基1甲硫胺酸 實施例2 1 9 A 5 -嘧啶羧酸甲酯 將5 -溴嘧啶（1.59克，1〇毫莫耳），1-丙醇（丨.5亳升，2〇 亳莫耳），氯化雙（三苯膦）鈀（II) (400毫克，〇.5〇毫莫耳） 與三丁胺（3.72克，20毫莫耳）在DMF中的混合物置於9〇 C ’ 一氧化碳氣圍下攪拌1 〇小時。用乙酸乙酷（1⑽毫升） 稀釋反應混合物，以磷酸二氫鉀（1. 〇 Μ，2 0毫升，兩次）， 水，和食鹽水依次萃洗，用無水硫酸鎂脱水，過濾，與直 空濃縮。之後以管柱層析術（5 0 : 5 0 : 1 〇己烷_二氯甲燒_ 乙醚）純化剩餘物而得3 -嘴淀竣酸曱g旨（7 15毫克，5 2 %)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) ^ 9.38 (s, 1H), 9.30 (s 2H) 4·36 (t，2H)，1.83 (sextex，2H)，1.05 (t，3H)。
實施例2 1 9 B -413- 本紙張尺度通州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Α7 ^---------------- —__________—______________ 五、發明説明（411) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 麫浐部中^ir^-^m τ_消资合竹私印^^ I 4 - ( 5 -嘧啶基羧胺基）-2 -笨基苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 將實施例219A所製5 -嘧啶羧酸甲酯（682毫克，4.94毫莫 耳）與氫氧化納水溶液（4.0 Μ，2.5毫升）在T H F中的混合物 置於6 0 °C下攪拌1.5小時。於反應混合物中加入鹽酸 (6·0过，2毫升）並眞空蒸掉溶劑。剩餘物在5 0 °C高眞空下 乾燥一小時後，再溶於T H F内。於該酸溶液中加入（4 -胺 基-2_苯基苯甲醯基）甲硫胺酸甲酯（化合物8，1.97克，5.0 毫莫耳），3-羥基·1，2,3-苯幷三畊·4(3Η)-酮（0.978克， 6.0毫莫耳），1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺 (1.15克，6.0毫莫耳）和三乙胺（2.8毫升，20毫莫耳）。14 小時後，用乙酸乙酯（1 〇〇毫升）稀釋反應混合物，用水與食 鹽水萃洗，以無水硫酸鎂脱水，過濾，和眞空濃縮。之 後，以管柱層析術（5 0 %乙酸乙酯-己烷，接著乙酸乙酯）純 化剩餘物而得[4 - ( 3 -嘧啶基羧胺基）-2 -苯基苯甲醯基]甲硫 胺酸曱酯（0.937 克，41%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) β 9.34 (s，1Η)，9.19 (s，2Η), 9.01 (s，1Η)，7.64 (d, 1Η)，7·52 (d, 1H)，7.42 (dd，1H)，7.33 (m，5H)，6.20 (br d，1H)，4.66 (m，1H)，3.69 (s, 3H), 2.14 (t，2H)，2.02 (s，3H)，1.95 (m， 1H)，1.78 (m，1H)。MS (Cr) m/e 465 (M + H)+。
實施例2 1 9 C 嘧啶基羧胺基）-2-苯基苯曱醯基1甲硫胺酸 於實施例2 10B所製[4 - ( 5 -嘧啶基羧胺基）_ 2 -苯基苯甲醯 基]甲硫胺酸甲酯（324毫克，0.70毫莫耳）/甲醇（2毫升）溶 液中加入氫氧化鈉水溶液（2.0 N，1.0毫升）。1 4小時後， -414 - ~本紙張尺度家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、 A7 、、、'.__________________B7 i、發明説明（， s 用乙l乙g曰（1 00笔升）稀釋反應混合物。用嶙酸二氫鉀 (1 · 0 Μ ’ I 2 0 %升）’水和食鹽水萃洗兩;欠，以纟水硫酸納 f水，過滤與Λ芝濃端q然後以管柱層析術（乙酸乙酯，接 著95 : 5 : 0.5乙酸乙酯-甲醇-乙酸）純化剩餘物而得[4_ (3 -嘧哫羧胺基卜2 -笨基苯甲醯基]甲硫胺酸（265毫克， 84%)。4 NMR (3〇〇 MHz, DMS〇-d6) d 1〇 8〇 (s，1H)， 9 38 (s, 1H), 9.30 (s，2H)，8.51 (d，1H)，7.83 (m，2H)，7.50 (d，1H)，7.^9 (m, 5H)，4.29 (m，1H), 2.28 (m, 2H), 2.00 (s, 3H)，1·86 (m，2H)。MS (APCI + ) m/e 451 (M + H)+。
sch3 實施例2 ·3 1 L4 - ( 3 -六氫吡啶羧胺基）-2 -茉某苯甲醯基1甲硫胺酸，鹽酸_
實施例2 3 1 A 1 -第三丁氧羰基六氫吡啶-3 -羧酸 於六氫吡啶-3-羧酸（1.29克，10毫莫耳）/THF (20亳升） 混合物中加入4N氫氧化鈉水溶液（5毫升）和二碳酸二第三 丁酯（2.62克，12毫莫耳）並攪拌反應混合物6小時。用3N HC1(7毫升）將反應混合物酸化後，用乙酸乙酯萃取三次。 -415- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------如丨 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 、11 492955 A7 —Β7 五、發明説明（413) 將合併有機萃取液以水（2 X )和食鹽水萃洗，脱水，過濾， 並呉2濃縮而得白色固體1 -第三丁氧羰基六氫吡啶_ 3 -羧 酸（2.11 克）。 實施例2 3 1 Β - ( 1 -第二丁氧馥基六氫ρ比淀· 3 -基兔旌^基）_ 2 ·苯基苯甲酿 基1甲硫胺酸甲酉 根據實施例1S6C的方法將實施例23 1A產物與（4 _胺基_2 _ 苯基苯甲醯基）甲硫胺酸甲酯（化合物8 )偶合而製備所欲化 合物。
實施例2 3 1 C
[4 - ( 1 -第三丁氧羰基六氫吡啶—3 基羧胺某）_ 2 ·笨基 基Ί甲硫胺酸 根據實施例I59的程序將實施例23 1B產物皂化而製備所 欲化合物。
實施例2 3 1 D
[4 · ( j - /、氮ρ比呢致胺基）-2 -苯基苯曱酿基1甲硫胺酸^ 鹽 使用實施例229B的程序用4N HC1 -二氧陸圜將實施例 231C產物去保護。4 nmi，（300 MHz, D20) cJ 7.37-7.60 (m 8H)，4·44 (dd，1H)，3·46 (dd，1H)，3.31 (m，2H)，1.14 (m 1H)，3.02 (m, 1H)，1.7卜2.11 (m，8H)，2.02 (s, 3H)。⑽ (CINH3) M/e 456 (M + H，438，108, 339, 307, 196。元素分 析 C24H30CLN3O4S · 2·54 H20 計算値：C，53.60; H，6.57; N 7.59。實測値：C，53.60; H，6.19; N，7.59。 416- i紙張尺度追「用中Ϊ國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ^^ ---------0----、一I.訂------#- (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
SMe C02Na 經浐部中呔枝率而πς,-τ.消贽合竹私卬繁 實施例2 8 3 liliiLii -三氟曱基二1，2 -二氫吡淀-3 _基、羧胺基）-2 -笨某苽
甲醯基1曱硫胺酸，鈉鹽 實施例2 8 3 A 硝基二甲醯基）甲硫胺酸2_三曱某矽烷甚 將實私例192 Α所製（4 -確基-2 -苯基苯甲酿基）曱硫胺酸 甲酯（7.69克，30毫莫耳）與飽和氫氧化鋰水溶液（2〇毫升） 在甲醇（5 0毫升）中的混合物回流6小時。用濃鹽酸（丨〇毫升、 小心地酸化反應混合物並用乙酸乙酯萃取（4 χ)。合併萃取 液經食鹽水萃洗後，以無水硫酸鎂脱水，過濾並眞空濃 縮。將剩餘物溶於二氯甲烷（50毫升）和THF(1〇毫升）中並 依次加入2 -二甲基石夕氣基乙醇（3 7 2克，3 1 · 5毫莫耳）， 1，3 -異丙基故化二驢亞胺（5.17亳升，33亳莫耳）和4·二甲 胺基吡啶（30毫克）。4小時後，加入鹽酸水溶液（〇 ιΝ， 0.5¾升）並再攪拌反應混合物2小時。之後將反應混合物濾 絰氧化矽献膠（4 〇克），並將濾液眞空濃縮。剩餘物經管柱 層析術（5%乙酸乙酯-己烷）純化而得標題化合物（8.9〇克， 8 7 %卜 417- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ---------0------II------^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^955 A7 —-------- _ B7__
'發明説明（I
實施例2 8 3 B ----------- (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 L4 -胺基-2 -苯基苯甲醯基）甲硫胺酸2 -三甲基珍虎基乙基酯 將實施例283A產物（8.85克，25.8毫莫耳），甲酸銨（4.88 克，77.4毫莫耳）和10% Pd/C ( 1克）在甲醇中的混合物回流 5小時。之後將混合物濾經Celite並用乙酸乙醋洗清。爐液 經乙酸乙酯稀釋，以水與食鹽水萃洗，用無水硫酸鈉脱 水，過遽並眞空濃縮而得標題化合物，其不經純化即使 用。
實施例2 8 3 C 4 一 (4_三氣曱基吋匕淀-3-基談月安基)-2-•笨某苯甲酸2麵三甲基 矽烷基乙酯 將4-氟甲基菸鹼酸（472毫克，2.46毫莫耳），實施例 28SB產物（771毫克，2.46毫莫耳），3_羥基β1，2,3-苯并三
畊-4(31^)-酮（481毫克，2.95毫莫耳），1_(3_二甲胺基丙 基）-3-乙基破化二SS亞胺（566毫克，2.95毫莫耳）在dm F f (8毫升）中的混合物置於室溫下攪摔1 5小時。用乙酸乙酉旨 (100毫升）稀釋反應混合物，以水和食鹽水萃洗，用無水石气 酸鎂脱水，過濾並眞空濃縮。剩餘物經管柱層析術（3()%乙 版乙醋-己燒）純化而得標題化合物（1 〇 4克，§ 7 %)。 實施例2 8 3 & giH-4·三氟甲基·1，2-^_3_基羰胺某 U12 三基乙基酯 將實施例2S3C產物（1·〇2克，2.〇9毫莫耳），硼氫化四丁 銨（539耄克，2· 1 *莫耳）在1，2 -二氯乙烷（！ 〇毫升）中的、、容 -418- >紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~------ 4^2955 A7 — —...— B7 五、發明説明（411 ~一~~ ~-- 液在下加熱6小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，以 紀和反I氫鋼’水與食鹽水依次萃洗，用無水硫酸鎂脱 水，過濾及眞空濃縮ΰ剩餘物經管柱層析術（30%乙酸乙酯 己& )純化而得標題化合物（247毫克，2 4 %)。
實施例2 8 3 E 1，2 -二氫吡啶-3 _基羰胺基卜2 -笨基 圣_^_醯基〗甲硫胺酸甲酯 、將實施例283D產物（227毫克，0.48毫莫耳）和氟化四丁 銨（26 1尾克，i 〇耄莫耳）在二氧陸圜中的溶液置於⑽。c下 加熱90分鐘。然後蒸掉溶劑，剩餘物在高眞空（2 下再乾煤一小時。於剩餘物中加入L_甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽 (115 *克，0.58毫莫耳），3_羥基-苯幷三畊_ 4(jH)-酮（163毫克，i 〇毫莫耳），i ·(3_二甲胺基丙基卜 j乙基灰化一驗亞胺（1 92毫克，1 .〇毫莫耳），D M F ( 5毫升） 和二乙胺（0·3毫升）。1 5小時後，用乙酸乙酯稀釋反應混合 物用水與食鹽水萃洗，用無水硫酸鎂脱水，過攄和眞空 濃縮。剩餘物經管柱層析術純化（5〇%乙酸乙酯-己烷）而得 標題化合物（179毫克，69%)。
實施例2 8 3 F 4 -三氟甲基二I 2 _二氫吡啶_ 3 -基羰胺某）_ 2 -笨| 圣甲驢基丨甲硫胺酸，鈉鹽 用貫施例276的程序將實施例283E產物皀化而製備所欲 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) d 9.67 (s, 1H) 8.87 (br s，1H)，7.68 (m，2H)，7.54 (s, 1H)，7.41-7.30 (m, -419- l紙張尺度適fl:國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) '— --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 、11
•I ^2955 A7 B7 一〜.〜 _____________ ______ —- 417 ~ ~ ~ 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 6Η)，7.03 (dd, 1Η)，6·51 (d，1Η)，4.67(t，1Η)，4.48 (m，1Η), 3.78 (m，1H)，2.14 (m，2H)，1.96 (s，3H)，1.77 (m，2H) 〇 • MS (APCI ) m/e 520 (M + H)‘。
NH 丨丨 H 、 ΝΗ\>^Νγ^γρ|Ί
L^AyN^C〇2H .° s SMe 實施例2 8 6 [4 - ( 2 -六氫吡_甲胺基）—2 -苯基苯甲醯基1甲硫胺酸
實施例2 8 6 A 二-第三丁氧羰基六氫吡啶-2 -藉醢 於六氫吡畊-2_羧酸（4.85克，23.4毫莫耳”1^&011(98毫 升，1M水溶液，98毫莫耳）在THF( 100毫升）中的溶液内 加入二碳酸二-第三丁酯（15·5克，70.2毫莫耳）。將渾濁混 合物攪:拌1 6小時後，減壓濃縮去除τ H F。水溶液經 NaHC03( s )飽和後，用乙醚萃取（2 X )。將水層冷卻到〇 後，用2M HC1水溶液調到PH 3，其間形成沉澱物。用 Cl^Ch (3x)萃取混合物，並將有機萃取液脱水（MgSCu)及 減壓濃縮而得所欲化合物（7.61克，98%)，爲褐色固體。
實施例2 8 6 B 士「第三丁氧羧基六氫吡金-2-複酸甲氧基醯胺 於N，0 -二甲基羥胺鹽酸鹽（0·741克，7.44毫莫耳），實 -420- 張尺度適用中國國家標準（ CNS ) Α4規格（210X297公釐） —----- 五 、發明説明（ 41{ A7 B7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 施例286八產物（2.46克，7.44毫莫耳），3-羥基-1，2 5 3 -苯幷 S_-4(3H)-酮（1.61克，9.67毫莫耳）與1-(3-二甲胺基丙 基）-3-乙基碳化二醯亞胺（189克，9.67毫莫耳）在DMF (7 5毫升）中的溶液内加入三乙胺㈠.75克，1 7.1毫莫耳）。 在周溫下攪拌反應混合物2 0小時後，減壓濃縮（5 0 °C，0.1 mmHg)。將剩餘物溶在乙酸乙酯（7 〇毫升）中，用飽和 NaHC〇3水溶液（3 X)與食鹽水萃洗該溶液。將有機相脱水 (MgS〇4)並濃縮而得金色蠟。快速管柱層析術（2〇〇/〇乙酸乙 醋-己烷）得到所欲化合物（2.29克），其經1H NMR證明有 7 8 %純度。
實施例2 8 6 C
•I 二-第三丁氧羰基六氫吡啶-2 甲醛 於LAH(0.112克，2.81毫莫耳）/THF(4毫升）漿液中在_ 5 0 X：下滴入實施例286B產物（0.971克，2·81毫莫耳）/ T H F ( 4毫升）溶液。1 〇分鐘後，將浴溫調到_丨〇 且於i 〇 分鐘後回復到-5 0 °C。加入飽和KHSCU水溶液（8毫升）造成 激烈冒氣，其後使反應混合物在2 0分鐘間熱到周溫，再遽 經 Celite。濾液經 IN HCl(2x)，飽和NaHCOyJc 溶液（2χ) 與最後的食鹽水依次萃洗。將有機相脱水（MgS04)並濃縮 而得琥珀色油狀所欲化合物（〇· 3 04克，4 1 %)。
實施例2 8 6 D
[4_( 一 ·弟二丁乳致基六氣峨_- 2-基甲胺基）-2 -苯基笨甲 醯基1甲硫胺酸甲酯 於實施例192B中所製N-(4-胺基-2_苯基苯甲醯基）甲硫 -421 - 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ’、〜〜〜. ___________________—_ Β7________ 五、發明説明（1 胺酸甲酯鹽酸鹽（1.01克，2.05毫莫耳），乙酸鈉（0.425 克，5.13毫莫耳）和乙酸（0 205克，3.42毫莫耳）在異丙醇 (7亳升）中的溶液中加入實施例286C中所製醛（0.599克， L71毫莫耳）。一小時後，分兩份加入Na(CN)BH3(0· 147 克，2·22毫莫耳）並將混合物攪拌1 5小時，再減壓濃縮而 得蠟狀剩餘物。快速管柱層析術（己烷-乙酸乙酯-三乙胺， 6 〇 : 3 8 : 2 )接著經向層析術（用4 〇 〇/0乙酸乙酯·己烷洗提） 而得標題化合物（0.344克，3 1%)爲白色泡沫物。1H NMR (CDC13) d 1.35-1.52 (comp, 18H), 1.52-1.71 (m, 1H), 1.71-1.93 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.02-2.20 (comp, 2H), 2.80-3.12 (comp, 2H), 3.12-3.33 (br, 1H), 3.33-3.50 (br, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.83-4.28 (br, 3H), 4.28-4.45 (br, 1H), 4.60-
4.72 (br，1H)，5.63-5.74 (br，1H)，6.44-6.58 (br，1H)，6.58-6.80 (br，1H)，7.33-7.52 (comp，5H)，7.72 (d，1H)。LRMS (Cl) : 657 (M+l)。
實施例2 8 6 E
Lf- ( 2 -六氫吡畊甲胺基）-2 -苯基笨甲醯基[甲硫腙鹼 於實施例286D產物（0.344克，0.524毫莫耳）/甲醇（2毫 升）溶液加入氫氧化鈉（0.642毫升，0.979M水溶液，0.629 毫莫耳）。5小時後將反應混合物冷凍乾燥，並用hc 1(4.7 毫升，4M二氧陸圜溶液，18.8毫莫耳）處理所得白色泡沫 物。7小時後，加入戊烷並過濾分離出黃色沉澱物而得所 欲化合物（79.3毫克，24%)爲雙鹽酸鹽，一氯化鈉鹽。 NMR (300 MHz，CD3OD) d 1.71-1.85 (m，1Η)，191·2 〇〇 (m -422- 紙張尺度Ϊΐ用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） - ---------#1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T f 492955 A7 五、發明説明 —420 B7 1H)，2.02 (s，3H), 2.02-2.15 (m，1H)，2·15-2·27 (m，1H)， 3.32-3.56 (comp, 3H), 3.56-3.75 (comp, 4H), 3.75-3.96 (br, 2H)，4 45 (dd，1H)，6.73 (s, 1H), 6.81 (d, 1H)，7.30-7.50 (comp，6H)。LRMS (ci) m/e 443 (M + H)+。
請 閱 讀 背 面 之 注
I 奢 實施例3 0 2 U 2 唉喃甲胺_王羞上2 _苯基苯甲醯基]甲硫胺酸，鋰見 實施例3 0 2 A 甲基）-2 -苯基笨甲醢甲酯 於實施例160B所述4 -甲醛基_2_苯基苯甲酸甲酯（〇 73 克’ 3.0¾莫耳）/甲醇（15毫升）溶液中攪拌加入呋喃甲胺 (0.3〇克，0 4笔莫耳），分子篩（〜j克），NaBH3CN(〇 克4 · 6耄莫耳）和乙酸（〜〇 3毫升）到= 6。在周溫下攪掉 混合物3小時。將反應眞空濃縮並將剩餘物溶在乙酸乙酯 内並濾、經一短氧化矽凝膠床。用乙酸乙酯洗該床並將濾液 具2濃縮。剩餘物經快速層析術（CH2C12_乙酸乙酯9 : 1 ) 純化而得所欲化合物（〇. 72克，7 3 %)爲不透明黃色糊。
實施例3 0 2 B 喃甲胺曱基）-2 -苯基苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 423- 訂· Ψ 部 中 樣 準 消 贽 合 作 卬 t 本紙張尺度適用中國 國豕標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 421 "
〇 492955 五、發明説明( —根據實施例299C*D的方法將實施例3〇2A產物包化，接 著與甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽偶合而製得所欲化合物。
1_施例3 0 2 C 喃甲验甲硫'胺酸，鋰鹽 毛貝知例j>〇2B產物（56¾克，0.12毫莫耳）/thF(2毫升） /4液中棍拌加入Li〇H · H20 (5.5亳克，〇13毫莫耳）/H2〇 (1毫升）溶液並在周溫下攪拌所得溶液3小時。將反應眞空 ;辰縮’用Η 2 Ο稀釋，過濾並冷凍乾燥而得標題化合物（5 7 笔克 ’ 97%)爲白色粉末。NMR (300 MHz, DMSO-d6, 90 C ) cy 7.48-7.24 (m, 9H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.37-6.34 (m，1H), 6.24-6.20 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 5H), 2.43-2.16 (m, 3H), 2.00-1.66 (m，5H)。MS m/z 43 9 (M+1)+。元素分 析 C24H25LiN204S · 2H20 (480.50)計算値：C，59·99; H， 6.〇8; N，5.83。實測値：C，59.83; H，5.83; N，5.74。
NvC02H so2ch3 實施例350-357 所有反應都是在周溫下於手操作的固相合成燒瓶内用 12〇〇 旋轉摇動器或在 Advanced ChemTech Model 396 Multiple Peptide Synthesizer (Advanced ChemTech Inc.； 424- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------·!--1 ί 訂：------ (請先閱讀背面之注意事項再¾'寫本頁) h^955 Α7 Β7 發明説明（ *42Τ
Louisoille，Kentucky )上實施 0 於反應實施後’從樹脂切下忒口仆入仏 7 卜成w化合物。通常，係對8 〇 - (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 90毫克含有所欲酷胺，：或第二胺的乾燥樹脂用⑽毫 升95 / 5(v/v)二氟乙酸/水溶液在周溫下處理15小時。 過濾去除廢餘樹脂並將所得切開溶液眞空蒸發。於大部份 情況中，可得5_20毫克的粗製化合物。所得化合物具有依 電子噴佈質譜術測得之所欲MW且具有4〇_9〇〇/(^〇HpLC^t 度，或更經分配層析術純化而得4〇-6〇% Ηριχ(純度之化 合物。於逆相HPLC中使用兩種悌度。對於醯胺和脲係用以 100 /〇水-0.1 /〇二氟乙紅起始而於3 〇分鐘期間内以i⑼％乙 腈-0.1%三氟乙酸終止之梯度。對於第二胺係用以1〇〇%水 -5 cc莫耳乙酸銨起始且在2 5分鐘期間以8 〇 〇/〇乙腈-水_ 5毫 莫耳乙酸銨結束之悌度。 將80毫克含有[4 -胺基_2_苯基苯甲醯基]甲硫胺酸_ Wang -聚苯乙晞樹脂之樹脂（取代度〇 毫莫耳/克）與工〇 宅升N -曱基？比p各酮（n Μ P )搖動3分鐘。排掉溶劑並用1毫 升Ν Μ Ρ處理該樹脂2 X ( 3分鐘）。於至此已膨脹的樹脂中加 入0.20毫升ΝΜρ : 〇.20毫升！ 92Μ二異丙基乙胺（mEA)/ NMP溶液（丨5當量）：1 〇〇毫升〇 18〇 mM的所欲竣酸/ NMP溶液（5當量）：及最後的〇·2〇毫升〇.9〇M六氟磷酸溴_ 三-吨咯啶基鱗（PyBrop : 5當量μ/ΝΜΡ溶液。然後將反 應漿液混合6小時後，排乾。之後用Ν Μ Ρ ( 3 X ; 1.0毫升； 各3分鐘）；異丙醇（ΙΡα : 5χ : 1·〇毫升：各3分鐘）：NMP (3χ ; 1·0亳升；各3分鐘）；甲醇（MEOH : 2χ ; 1.0毫升； -425- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 發明説明（ *423' A7 B7 各3分鐘）：及最後的 讀樹脂。接著脾也乙醚（2x : I0亳升：各3分鐘）依次洗 、 钇I並依上述切開條件予以處理。 y施例 · 354 ^1 355
MS /M+H) 土 531 451 356
519 ---------#1 — (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
SO2CH3 實施例3 5 8 將90愛克含有[4_胺基-2-苯基苯甲醯基]甲硫胺酸 Wang -來苯乙烯樹脂的樹脂（取代度〇 39毫莫耳/克）與i 笔升二甲基甲醯胺（DMF)搖動3分鐘。排掉溶劑並 DMF()X’ 1〇耄升：各3分鐘）：四氫吱喃（thf:4x: 1. 耄升；各3分鐘）：THF/二氯甲烷（DCM)1 : 1(v : v (4x ’ 1.〇愛升；各3分鐘）洗該樹脂。之後用〇 2〇毫升dc ί /THF(1 : 1)與ι〇毫升〇5〇μ氯甲酸對硝基苯酯/0.5 0] 426- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 f ^2955 A7 B7 發明説明（ D在1 ::、DCM/THF溶劑混合物内的溶液處理該樹 脂。將樹脂磕汙液搖動1 5分鐘後於释冷 、心’卞履中加入.〇 2 〇赛井 純DIEA。再搖動1 5分鐘後·址站·、、 、 里便·排掉落劑並用D / THF(1 : l)(4x :毫升；各 v _ _ 里J /元树月印。接著用0.20 毫升DMF和10¾升含0.50M所欲第—或第二胺愈〇刪 DIEA的DMF溶液處理該樹脂。將懸浮液搖動3〇分鐘·。排 掉溶劑並用DMF(4x : U毫升：各3分鐘）；thf(4x : i.O毫升；各3分鐘）DCM//THF(4x : 1〇毫升：各3分 鐘）；乙醚（4x ; 1.0毫升：各3分鐘）洗該樹脂。之後將樹 脂乾燥並依上文所述從樹脂切下。 jm R3L1 ^ .u丫 \ 〇 358 _MS (M+HV 460
實施例360-W7 复1备例364-366 實施例369-37£ 實施例377-37^ -427- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------#,----—訂--------f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '425' A7 B7 發明説明（ 實施例3 8 1 各3分鐘）洗該樹 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 典型地係用1.0毫升二甲基乙醯胺（DMA)將8〇毫克含有 4 -甲醚基-2 _苯基苯甲醯基_ L -甲硫胺酸_ Wang _聚苯乙埽樹 脂的樹脂（取代度，〇.40毫莫耳/克）膨脹3分鐘。排掉溶劑 後用更多的D Μ A洗樹脂（2 X : 1. · 〇毫升：各3分鐘）。接著 將樹脂懸浮在0.20毫升DMA内，再於懸浮液内加入1〇毫 升含有〇.48mM所欲第一胺（10當量）在3 : 1(v/v)DMf/ 乙酸溶液内的溶液。將樹脂搖動2小時後，用〇 25毫升2 4 mM氰硼氫化鈉（10當量）/DMA溶液。再搖動該樹脂漿液 2小時。排掉溶劑並用DMA(6x : ι·〇亳升；各3分鐘）； DMF(6x : U毫升：各3分鐘）：ΙρΑ(6χ ; i 〇毫升各3 =鐘）；DMF(6x : L0 毫升：各3 分鐘）；ΜΕ〇Η(6χ ; i 〇 耄升：各3分鐘）：乙醚（6χ ; i.o亳升 脂。將樹脂乾燥後，依上述予以切開。
Η 實施例 360 361 362 MS (Μ+Η)土 455 439 471 364
Ni H3C 一 N 〇
498 Η -428 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 426492955 A7 B7 五、發明説明（ 365 366 369 370 371 372 373 374 377 378
(T ίί
N !ΤΝ H3c
O-N H
〇、
473 471 470 425 458 441 457 443 487 573 ---------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T
381 s81 實施例395和實施例398 下列化合物皆係使用上述物質與方法製備者 -429 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 明説 I nj發 Λ 五
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本lic)
部 中 k il 卑 二 消 費 合 竹 才i 印 % 實施例4 0 3 f 4 - ( 1 -乙硫基_ 3 -環己基丙-2 -胺甲基）-2 - ( 2 -曱基苯基）苯 曱;基1甲辟安酸^ 根據實施例349A的方法但用（S )-( + )- 1 -乙硫基-3 -環己 基-2 _丙胺鹽酸鹽取代（S )-(十）-2 -胺基· 3 -環己基-1 丙醇 鹽酸鹽而製備所欲化合物。h NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.02 (m, 1Η)，7.50-7‘38 (m，2Η)，7.22-7.05 (m，4Η)， -430- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A 7 T -------------428~--*—--—___ 五、發明説明（） 4.21 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.51 (s, 〇H)，2.44 (q，卜7.5 Hz, 2H)，2.22-1.95 (m，5H)，1.88-1.50 (m，7H)，1.45-1.25 (m，4H)，2.21-1.02 (m5 3H)，1.12 (t, J = 7·5 Hz，3H)，0.90-0.70 (m，2H)。MS (CI/NH3) m/e : 557 (M + H)元素分析C31H44N203S2 · 1.15 H20計算値：C，64.47; H，8·08; N，4 85。實測値：C，64.48; H，7.84; N，4.72。
實施例4 0 6 基）胺甲基）-2 _ (2 -甲基苯基）苯甲醯基i 甲硫胺酸 根據實施例273但用N -芊基苯胺取代實施例273 A中的2 -屢吩甲醇而製備所欲化合物。lHNMR(CD3OD)(yl.62-1.77 (m5 1H), 1.86-2.07 (comp, 7H), 2.07-2.18 (comp, 2H), 4.37-4.47 (br, 1H), 4.70-4.84 (comp, 4H), 6.68-6.89 (br, 3H)，7.08-7.32 (comp，13H)，7.35-7.40 (m, 1H)，7·56_7·62 (m，1H)。LRMS (Cl) : 539 (M+l)+。 實施例4 1 1 - 4 1 7 下列化合物係根據實施例407的方法但用所欲N -苄基或 N -環己基甲胺基六氫吡畊取代N -芊基_ 3 -胺基吡啶而製得 者。 -431 - _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 I--------#-I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T f 492955 五、發明説明 429 411
N H〇 N SMe
.OH 412
---------Φ_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 111
〇 N SMe 丨1Τ
4M 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 115
N
-432- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇ί297公釐) 492955 ts ' Βη 430 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
---------Φ----·!·1Τ------Φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -433- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492955 1 || I；, 卜.：：：，丨.： —一—— 1 1 " 胃一――一丨· _ "丨 一 ….k -〇〜...·『_ . . 一.. - 431 五、發明説明（） 實施例4 7 5 θ-『4-Ν-(2,2-二苄基-3_羥基丙基）胺基-2-(2 -甲基笨基） * 苯甲醯基1甲硫胺酸，鈾鹽 根據實施例2 5 A - 2 5 Β的方法製備所欲化、合物。1 η nmr (300 MHz，DMSO-d6) : ό' 7.40 (d，1Η)，7.25-7.10 (m，15H)， 6.65 (m5 1H)，6.27 (d, 1H)，6.08 (m，1H)，4.84 (m, 1H)， 3.70 (m，1H)，3.17 (bi. s，2H)，3.03 (br §，2H)，2.80 (AB q， 4H)，2.18 (m，1H)，1.99, 1.91 (2 br s，s，6H)，1·97 (m，1H)， 1.70-1.50 (m，2H)。MS (APCI+) m/e 597 (M + H)+。
SMe
______________f__Ψ 一—V alli ml nm ttMmt —HI mmtaMMmf m-i m^— l_i— —m Mtm—m— 11 ιϋ_ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4 7 6 ' N-『4-N_(2_芊基-3-羥基丙基）胺基）-2-(2甲基苯基）苯甲 醯基1甲硫胺酸，鈉鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實施例2 5 A - 2 5 B的方法製備所欲化合物。1Η nmr (300 MHz, DMSO-d6) : 7·35 (d，1H), 7.28-7.10 (m，10H)， 6.50 (m，1H)，6.16 (d，1H>，6.05 (m, 1H)，4.55 (m, 1H)， 3.64 (m，1H)，3.39 (m, 2H)，2.62 (m, 2H)，2.38 (m, 1H)， 2.15(m，lH)，1.97，1.91(2brs，s，6H)，1.95(m，lH)，1.70- 1.50 (m，2H)。（註：鄰接NH基的亞甲基質子可能埋在 DMSO 的殘留水譜峰内）；MS (APCI + ) m/e 506 (M + H)+。 -434 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 432492955 Λ Β· 五、發明説明（
實施例4 7 9 N-丨4-N-(.2-環己基甲基-3-羥基丙基）胺基·2-(2-甲某茉某） 苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例25 A-25B的方法製備所欲化合.物。4 nmr (300 MHz, DMSO-d6) ： d 7.37 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.02 (d，1H)，6.93 (m，1H)，6.58 (m，1H), 6_00 (m，1H)，4.45 (m， 1H)，3.65 (m，1H)，3.38 (m，2H)，2.19 (m，1H)，2.03，1.97, 1.93, 1.92 (4 s’s, 6H), 1.97 (M，1H), 1.90-0.75 (m，s, 14H) 〇 MS (ESI-) m/e 511 (M-H)-。
SMe 、C〇2Li 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4 8 1 N-f4_N_(4_三氣甲基於驗酿基）月安基-2-(2 -苯基）苯甲酸基1 甲硫胺酸鋰鹽 -435 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492955 A? 433 ^~' * 五、發明説明（） 根據實施例57的方法製備所欲化合物。1H nmr (300 MHz， DMSO-d6) : θ 11.04 (br s，1Η), 9·05 (s, 1H)，8·98 (d5 1H)， .7.90 (d，1H)，7.69 (br d, 1H)，7.57 (m，2H)，7.23 (m，4H)， 6.97 (m，1H)，3.70 (m，1H)，2.20 (m，1Η)，2·03 (m，1H)， 1.91 (br s, 6H)，1.70 (m，iH)，1·58 (m，1H) 〇 MS (ESI·) m/e 530 (Μ·Η)_。
實施例5 Ο 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν - [ 4 - Ν - 2 -羥基乙胺基_ 2 -笨基苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例5 7的方法，使用溴乙酸第三丁酯製備所欲化 合物。用T F Α處理所得第三丁酯後，用硼烷還原。1 η NMR (CD3〇D) ci 1.68-1.81 (m, 1H), 1.89-2.10 (m, 1H), 2.01 (s，3H)，2.02-2.24 (comp，2H>，3.28 (t，J二5.9 Hz，2H)， 3.72 (t，J = 5.9 Hz，2H)，4.44 (dd，J二4.4, 9.2 Hz，1H)，6.57 (d, J = 2.3 Hz，1H)，6.65 (dd，J二2.4, 8.5 Hz，1H)，7.28-7.44 (comp，6H) o LRMS (Cl) : 389 (M+l)+。 -436- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） Λ?
复例5 Ο 3 胺基二酿基）胺基_2_苯基苯甲醯基1甲 藏胺酸 根據實施例57的方法製備所欲化合物。1]H nmR (CD3OD) d 1.71-1.88 (m，1H)，ι.9〇_2·28 (comp, 6H), 3.65-3.72 (m, 1H)，3.86-3.94 (comp，2H)，4.24-4.31 (m，1H)，4.44-4.56 (m，1H)，4.62 (dd，J=12 2，29.2 Hz，2H)，7.23-7.58 (comp， 11H)，7·62_7.70 (comp，2H) 〇 LRMS (Cl) : 522 (M+l of free base)+ 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） τ^55 . A7 〜1 —————_____ 五、發明説明d 1 , 丨 ?
I 1 苯甲酿基1甲硫胺酸，.鐘鹽,
根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (CD3OD) β 1.57-1.70 (m, 1H), 1.75-1.92 (comp, 2H), ^ ' ▼ 1.94-2.01 (comp，6H)，2.01-2.09 (br, 1H)，3:56-3.67 (comp， 6H)； 4.17-4.29 (br, 1H), 6.20-6.23 (m, 1H), 6.33-6.36 (m, 1H), 7.07-7.33 (comp, 8H), 7.33-7.40 (comp, 2H), 7.42-7.49 (comp，2H)，7.60-7.67 (m，1H) \ LRMS (Cl) : 543 (M+l of protonated acid)+ o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例5 0 5 N-M-N-苯基_N_芊基胺甲基-2 _苯基苯曱醯基1甲硫胺酸 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1Η NMR (d6-DMSO) β 1.73-1.96 (comp, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.12-2.32 (comp, 2H), 5.53-3.66 (comp, 2H), 3.72-3.76 (br s, 1H), 4.24-4.33 (comp, 2H), 4.57-4.61 (br s, 1H), 4.72 (s, 2H)5 6.58-6.96 (comp, 3H), 7.06-7.19 (comp, 2H), 7.25-7.42 (comp，8H)，8·53 (d，J二7.7 Hz，1H)。LRMS (Cl” 479 (M+l)+。 -438- 一本紙張尺度適Λ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 Λ' Η' 436 五、發明説明（
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H NMR (CD3OD). 1.63-1.80 (br, 1H), 1.87-2.07 (br, 7H), 2.07-2.23 (comp, 2H)5 4.02 (s, 2H), 4.38-4.51 (comp, 3H), 6.87-6.93 (br，1H)，6.96-7.44 (comp，14H)，7.58-7.64 (m，1H) 0 LRMS (Cl) : 539 (M+l) , 556 (M+NH4)+。
實施例5 0 7 N -丨4 - N · ( 2 -苯基）乙基-N -苯基1胺甲基-2 - ( 2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸
根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H NMR -439- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 492955
Λ' }V 437,
五、發明説明（ (CD3〇D) ί 1.55-1.68 (m, 1Η), 1.71-2.12 (comp, 9H), 2.92 (t, 2H), 3.63-3.71 (m, 2H), 4.16-4.27 (br, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.64 (t，1H)，6.74 (d, 2H), 6.99-7.30 (comp, 13H)，7.60 (d, 1H)。LRMS (ESI ) : 551 (M-l)-。 SMe
CO2H 實施例5 0 8 U4-N-(3_苯基）丙基-N-笨基1胺曱基-2-(2 -甲某茉某） 苯甲醯基1曱硫胺酸 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1η NMR (CD3OD) β 1.45-1.62 (m，1Η), 1.63-2.05 (c〇mp，11Η)， 2·52·2·61 (m, 1H)，3.30-3.39 (m，2H)，4.08-4.19 (br，1H)， 4.50 (s, 2H), 6.49-6.56 (comp, 3H), 6.92-7.23 (comp, 13), 7 49-7.56 (m，1H) ° LRMS (ESI ) : 565 (M-l)、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
SMe fj 〇〇2h -440 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 Λ7 〜· 一一 _ _ _ 五、發明説明（438 ) 實施例5 0 9 丨4-N-(2,2-二苯基）乙基-N-’苯基1胺甲基_2_(2_曱基苯 ， 基）苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6-DMSO) d 1.46-2.02 (comp, 10H), 3.38-3.42 (m, 1H), 3.61-3.73 (br, 1H), 4.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.40-4.47 (m, 1H), 6.55-6.67 (comp, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.82-6.94 (br，1H)，7.05-7.21 (comp, 8H)，7.22-7.30 (comp, 4H), 7.35-7.41 (comp，5H) o LRMS (Cl) : 629 (M+l)+ o
實施例5 1 0 N-f4_N-(金岡基甲基)-N -苯基1月安曱基義2麵(2 -甲基 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實施例157的方法製備所欲化'合物。1η NMR DMSO) δ 1.48-2.20 (br，comp，25Η)，3.16-3.31 (br m, 1Η)， 3.40-4.30 (br comp，4H)，4.65-4.74 (br m，1H), 6.49-6.57 (br m, 1H), 6.68-6.75 (br comp, 2H), 6.85-7.12 (br comp, 3H), 7.14-7.25 (br comp，5H)，7.45 (d，J = 8.〇 Hz，1H)。 LRMS (Cl) : 597 (M+l)。 -441 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
439 Λ? IP 發明説明（
SM*e
C〇2H 實施例5 1 1 1『4 - N - ( 2 -金剛烷_ 1 -基乙基）_ n _笨基，1胺甲基-2 - ( 2 -甲 基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸 根據實施例I57的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6· DMSO) δ 1.28-1.37 (comp, 2Η)，1.47-1.71 (comp，15Η)， 188-2.10 (comp, 11H), 3.33-3.47 (br comp, 2H), 3.61-3.69 (br m，1H)，4.54 (s，2H)，6.55 (t，卜7 1 Hz，1H)，6.63 (d, J = 8.1 Hz，2H)，6.88-6.94 (br m，1H)，6.97 (d，J=1.3 Hz， 1H)，7.07-7.21 (comp，5H)，7,27 (dd, J=1.7，7.8 Hz，1H)， 7.49 (d，J二8.2 Hz, 1H)。LRMS (ESI ) : 609 (Μ·1)·。
經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν-『4_Ν，Ν·二芊基胺曱基-2-(2 -甲基苯基）笨甲醯基1甲硫 -442- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492955 Λ7 B1 — 一 —— _ _ _ 440 ™ 五、發明説明（） 胺酸，鐘鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6-• DMSO) d 1.44-2.17 (comp，10H)，3·33_3·77 (comp, 7H), 6.90-7.56 (comp, 17H) 。 LRMS (ESI) : 551 (M_l of protonated acid)" °
實施例5 1 3 Ν-『4-Ν·(2 -苯基乙基）-N -苄基胺曱基-2-(2 -甲基苯基）苯 甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 v 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6-DMSO) δ 1.65-1.90 (comp, 2Η), 1.96 (s, 3H), 1.98-2.24 (comp, 5H), 3.04-3.20 (comp, 4H), 4.17-4.32 (br, 1H), 4.36-4.56 (br，4H)，7.03_7.34 (comp, 12H)，7·43_7·53 (br， 3H), 7.54-7.63 (comp, 2H)? 7.67-7.76 (comp, 2H), 7.76-7.84(m，lH)，8.32(d，J = 7.3Hz，lH)，11.42_11.64(br，lH)， 12.35-12.55 (br，1H)。LRMS (Cl) : 567 (M+l)+ 〇 -443- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 Λ Η_ 五、發明説明（ 441
SMe C〇2Li 實施例5 1 4 Ν·『4-Ν-(3-笨氣基芊基芊基胺甲基-2-(2-甲基苯基) 笨甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實.施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6-DMSO) θ 1.65-1.90 (comp, 2Η), 1.95 (s, 3H), 1.96-2.22 (comp，5H)，3.42-3.58 (br，2H)，4.15-4.39 (comp，5H)， 6.88-7.62 (comp，19H)，7.64-7.71 (m, 1H)，8.05-8.22 (m， 1H)，1 1.30-1 1.44 (br，1H)。LRMS (Cl) : 645 (M+l)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ν-『4-Ν-(2·羥基乙基）-N -苄基胺甲基-2-苯基苯甲醯基1 甲硫胺酸鋰鹽 -444 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 Λ? R7 442 五、發明説明（） 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6-DMSO) θ 1.75-1.97 (comp，2Η)，2.00 (s，3Η)，2.15-2.34 • (comp, 2H), 3.00-3.11 (br m, 2H), 3.79-3.87 (br m, 2H), 4.28-4.51 (comp, 5H), 7.32-7.43 (comp, 3H), 7.43-7.55 (comp，6H)，7.64-7.79 (comp，4H)，8.66 (d，J = 7 7 Hz， 1H)。LRMS (Cl) : 493 (M+l)+。
實施例5 1 6 Ν_『4·Ν -甲基-N-(2 -苯基乙基）胺甲基-2-(2 -甲卷苯基）苯 甲醯基1甲硫胺酸鋰鹽 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6-DMSO) d 1.65-1.91 (comp, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.99-2.28 (comp, 5H), 2.75 (s, 1H), 3.05-3.25 (comp, 2H), 3.25-3.44 (comp, 2H), 4.17-4.30 (br, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.46-4.56 (m5 1H), 7.07-7.38 (comp, 9H), 7.47-7.60 (comp, 2H), 7.68-7.75 (m, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 11.10-11.26 (br, 1H)，12.50-12.86 (br, 1H)。LRMS (Cl) : 491 (M+l)+。 -445- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 hTi — Η*7 五、發明説明（） 根據實施例1 57的方法製備所欲化合物；。iH NMR (d6-DMSO) : ^ 1.46-2.05 (comp，10H)，2.88 (t，J = 7.5 Hz，2H)， • 3.56-3.65 (br, 1H)，3.73 (t，J = 7.5 Hz，2H)，4.66 (s，2H), 6.90-7.01 (br comp, 2H)，7.05-7.31 (comp，10H)，7.49 (d， J = 7.8 Hz，1H), 8.23 (s，2H), 8.41 (s，1H” I；RMS (ESI ): 553 (M-l of protonated acid)" ° ---------Φ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例5 19 N -丨4 - N - (2 -峭哚-3 -基乙基）胺甲基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲 醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 、 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1Η NMR (300 MHz，DMSO)d 1.48-1.75 (m，2Η), 1.75-1.97 (m，3Η)，1.93 (s，3H)，1.99 (m，2H)，2.06-2.15 (m，2H)，2.74-2.87 (m， 4H)，3.65 (brs，1H)，3.79 (m，2H)，6.88-6.93 (m，1H)，6.93 (ddd，J = 6.8, 6.8，1.0 Hz，1H), 7.03 (ddd，J = 6.8，6.8，1 Hz， 1H)，7.10 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.10-7.23 (m，5H)，7.30 (d， J = 8 Hz，1H), 7.36 (dd, J = 8 Hz，1H), 7.46 (d，J = 7.8 Hz，1H)， 7.47 (d，J = 7.8 Hz，1H)。MS(ESI( + )) m/z 516 (M + H)+。元 素分析 C30H32N3O3SLi · 1·3Η20 計算値：C，66.11; H，6·40; 447- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 445492955 Λ ΪΓ 五、發明説明（ Ν，7.71。實測値：C，66.15; Η，6.38; Ν, 7.64
SM6
C02H H〇〆 實施例520 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-f4-N-(2 -玉幕己基-1 -乙-1 -酉手-2 '基）月妥甲基-2 - ( 2 -甲;^ 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO)d 0.93-1.19 (m, 6H), 1.35-1.77 (m5 4H), 1.77-2·06 (m，7H)，1·91 (s，3H)，2.18 (brs，1H)，2.26 (m, 3H)， 3.40-3.48 (m, 1H), 3.59-3 70 (m, 1H), 3.73 (d, J-14.2 Hz, 1H)，3.81 (d，J=13.9 Hz, 1H)，4.36 (brs，1H)，6.87-7.00 (m， 1H)，7.11-7.27 (m，5H)，7.36 (d，J = 8 Hz，1H)，7.47 (d，J = 8 Hz, 1H) 。MS(ESI( + )) m/z 499 (M + H)+ 。元素分析 C28H37N204SLi · 0.75H2O 計算値：C, 64.91; Η, 7.49; N， 5.41。實測値：C，64.92; Η, 7.39; N，5.21。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe* 、C〇2H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 446 492955 五、發明説明（ 實施例523 , N-[4-N-(l,3 -二苯基丙-2-基）胺甲基- 2- (2 -甲基苯基）苯 曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO)d 1.48-1.74 (m，2Η)，1.74-2.02、(m，3Η)，1.93 (s, 3H)，2.03-2.14 (m, 2H), 2.54-2.73 (m, 4H)，2.97 (penete， J = 6.5 Hz，1H)，3.63-3.72 (brs，1H)，3.78 (s，2H)，6.90 (brs， 2H)， 7.05-7.26 (m, 16H)， 7.37 (d, J = 7.8 Hz， 1H)。 MS(ESI( + )) m/z 567 (M + H)+。元素分析 C35H37N203SLi · 0·90Η20計算値：C，71.38; Η，6.64; Ν，4.76。實測値：C, 71.40; Η，. 6.28; Ν，4.69。 請 hj 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
SMe
co2h 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例524 Ν-『4·Ν-( 1， 環己基丙-2 -基）胺甲基-2 - ( 2 -甲基苯基） 苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。i：H NMR (300 MHz，DMS〇H 0.70-0.88 (m,4H)，1.01-1.17(m，8H)，1.20-1.38 (m，4H)，1.46-1.64 (m, 12H)，1.64-1.75 (m, 2H)，1.92 -449- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955
Λ' \Y 五、發明説明（ 447 (s，3H)，1.94-2.02 (m，2H), 2.13-2.18 (m，2H)，3.60-3.76 (m，3H), 6.84-6.97 (m, 1H)，7.04-7.24 (m, 5H)，7.36 (dd， J二8，1 Hz，1H), 7.45 (d, J = 8 Hz，1H” MS(ESI(十)）m/z 579 (M + H)+。元素分析 C35H49N203SL〗· 0.75H2O 計算値·· C， 70.26; H, 8.51; N，4.68。實測値：C，70.25; H，8.52; N， 4.57。 SMe
C〇2H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例526 y_『4-N-(l -環己基_6_甲基庚·3 -婦- -2 -基）胺甲美_2·(2· 甲基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鍾鹽 、 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1η NMR (300 MHz, DMSO) 1.74-0.86 (m, 7Η), 1.02-1.19 (m, 4H), 1.27- 1.38 (m，2H)，1.46-1.87 (m，14H)，1.93 (s，3H)，1.99 (s， 3H)，2.17 (m，1H), 3.51_3.82 (m，3H)，5·11 (m, 1H)，5.43 (m，1H)，6.83-6.96 (m，1H), 7·00-7·24 (m，5H)，7.24-7.36 (m，1H)，7.47 (d，J = 7 Hz，1H)。MS(APCI( + )) m/z 565 (M + H)+。元素分析 C34H47N203SLi · 2.02H2〇 計算値：c, 67.20; H，8.48; N，4.61。實測値：C，67.24; H，8.35; N， 4.47。 -450 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ]V492955 Λ — - —~ 一一 五、發明説明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν ·丨4 -Ν - ( 1 -環己基-6 -甲基庚_ 2 -基）胺甲基-2 - ( 2 -甲基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (300 MHz，DMSOH 0.80 (d，J = 5 Hz, 3Η)，0.82 (d, J = 5 Ηζ，3Η)， 1.02-1.40 (m，12H), 1.40-1.65 (m, 12H)，1.75-1.83 (m，1H)， 1.92 (s，3H)，1.99 〇，1H)，2.16 (m, 1H)，2.43 (m, 1H)， 3.60-3.77 (m, 3H)，6.86-6.95 (m，1H)，7·08·7.22 (m, 5H)， 7.35 (d，J = 8.0 Hz, 1H)，7.47 (d, J = 8.0 Hz，1H) 〇 MS (APCI( + )) m/z 567 (M + H)+。元素分析 C34H49N203SLi · 1.15H20計算値：C，66.99; H，8.48; N，4.60。實測値·· C， 67.03; H，8.62; N，4.49 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
e M H 2 -451 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 Λ. Β* K： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（ 449 ίϋ^528 士[44_(1-環己基-2^^基_6_甲基庚_2_基）胺甲基-2 - ( 2 -甲泰笔醯基甲硫胺酸 根據實施例〗58的方法製備所欲化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO) d 0.72- 1.35 (m，1ΘΗ) 〇 85 (d、卜7 Hz 3H) 0.87 (d5 J = 7Hz,3H), 1.43^1.?6 (m? 6H)? L82.2.14(m9 4H)^ 2.00 (s，3H)，2.06 (s, 3H)，3 07 (brs 1H)，3 58 (s，1H)， ^.96-4.14 (m5 2H), 4.40-4.59 2H), 4.99-5.23 (m5 4H), 6.08-6.10 (m，1H)，7.17-7.35 (m, 5H)，7 55 (m，1H)，7 74 (m，1H), 8.80 (brs，0.5H)，9.25 (brS，0.5 H)。MS(DCI/NH3) m/z 599 (M + H)。元素分析 C34H5〇N2〇5S ·丄 55H2〇 · 1.05TFA計算値：C，55.70; H，6.90; N，3.51。實測値：C， 55.72; H, 6.91; N, 3.38 〇
SMe
、C〇2H 貫施例5 2 9 ΐΐ:丄4 - N - ( 1 -環己基-2，3 -二羥基-6 -甲基庚_ 2 ·基）胺甲基-2 - ( 2 -甲基_苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1η NMR (300 MHz，DMSO) β 0.80-1.40 (m，16Η)，1.45-1.77 (m，6Η), 452 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） ----------φ------171 I 0,— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955
Λ· }V 五、發明説明（ 450, 2.00 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.80-2.13 (m, 4H), 3.20-3.40 (m, 1H)，3.59 (m, 1H), 3.39-4.10 (m, 1H), 4.35_4.55 (m, 1H)， 4.60-4.90 (m, 4H)，6.10 (m，1H)，7.20-7.40 (m，5H)，7.55 (m, 1H), 7.80 (m, 1H)，9.0 (brs, 1H)。MS(DCI/NH3) m/z 599 (M + H)。元素分析 C34H5〇N205S · 1.00H20 · 1.85TFA 計算値：C，54.70; H, 6.56; N, 3.38。實測値：C, 54.70; H， 6.59; N, 3.27 °
SMe
C〇2H i····—·— 1_§§_« etmmmmmmm— iammmeeae mIMmmmmme m·——^ ϋι·^1 tmmmmmMMMat In-·— ai-^ili Ha··—·— 一 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例537 N -『4 - ( 3 -呋喃-2 -基· 2 -苯基丙-2 -烯-1 -基胺甲基）-2 - ('2 -甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (MeOH-d4) ^ 7.69-7.61 (m, 1H), 7.40-7.29 (m5 3H), 7.22-7·17 (m，9H)，6.70 (dd，1H，J = 8.7，2·6 Hz)，6.48 (bs，1H)， 6.41-6.38 (m，1H)，6.15-6.13 (m，1H)，5.44 (d，1H，J二3·4 Hz), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.10 (d, 2H, J=1.3 Hz), 2.18-1.85 (m，8H)，1.79·1·66 (m, 1H)，1.59-1.52 (m, 1H) : MS m/z 541 (M + +1，100)。 -453- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955
A }V 451
SMe
五、發明説明
實施例538 N-f4-(3 -咬喃 2 -基-2 -本基-丙-2 -缔-1 -基月安甲基）-2 ( 2 _ 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，曱酯 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (CDC13) ί 7.93 (dd, 1H, J=17.7, 8.6 Hz), 7.42-7.27 (m, 6H), 7.22-7.19 (m，4H)，6.67 (dd，1H，J = 8.8，2.4 Hz)，6.52 (bs，1H)， 6.33 (d，1H，J = 2.4 Hz)，6·15 (dd，1H，J = 3.4，1.7 Hz)，5.70 (t，1H，J = 8.7 Hz)，5.52 (d, 1H，J = 3.4 Hz), 4.62-4.55 (m， 1H)，4.30-4.27 (m，1H)，4.14-4.11 (m, 2H)，3.63 (s，3H), 2.18-2.00 (m, 8H)，1.88-1.76 (m, 1H)，1.56-1.48 (m, 1H); MS m/z 555 (M +l，100)。 ___m,__，丁_______ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 θα
SMe
C〇2H 實施例540 -454- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^955 五、 452~發明説明（) A' ΙΓ 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺 II，鋰’鹽 根據實犯例5 7的方法製備所欲化合物。lHNMR(DMS0_ d6)d 10.42 (s, 1H)，7.60 (d，1H，卜8·5 Hz)，7.51 (d，1H， J-8.5 Hz), 7.47 (bs, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H); 7.25-7.16 (m9 6H), 6.97-6.85 (m, 1H), 3.68-3.65 (m 3H total), 2.15-
1.85 (m，8H)，1.78-1.64 (m，1H) 159-151 (m，1H) ; MS m/z 477 (M十+1，100)。 請 先 閱 讀 背 之 注 項 再 填 寫 本 頁
C〇2H SMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 复施例5 4 1 v ^丨4-N_(4’ -曱基基）胺基-2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲醯 胺酸，|里鹽 根據實施例5 7的方法製備所欲化合物。1H NMR (DMS〇_ d6)d 10.40 (s，1Η)，7·60 (d，iH，J = 7.9 Hz)，7.51 (d，1H， J二8.5 Hz)，7.46 (bs, 1H)，7.22-6.83 (m，9H)，3.71-3.62 (m， lH)，3.60(s，2H)，2.27(s，3H)，2.23-1.86 (m，8H)，1.71-1.64 (m，1H)，1.60-1.52 (m，1H) : MS m/z 491 (M + +1, 100) 〇 455 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 五 、發明説明（ 453 A* R-
胺酸，鋰鹽 根據貝施例5 7的方法製備所欲化合物。1^11^]^1^(〇]^80- άβ)ά 7*67'7·63 (m^ 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 6H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H)，3.77 及3.74 (2s, 3H total)，3.62 及 3.39 (2s，2H total)， 2.23-1.95 (m，8H)，1.89-1.78 (m，1H)，1.66-1.59 (m，1H): MS m/z 507 (M +l, loo)。 、
KzllzN^ (3 -苯基丙醯某）胺美-2-(2 -甲基苯基）笨甲醯基1 甲硫胺酸，鐘鹽 456- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------Φ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 454492955 Β1 五、發明説明（ 根據實施例5 7的方法製備所欲化合物。1HNMR(DMSO-d6) ό 10.17 (bs, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.45 (bs，1H)，7.29-6.85 (m，10H)，3.71-3.65 (m， 1H)，2.90 及 2.69 (2t，2H total，J = 7.9 Hz)，2.64 及 2.15 (2t， 2H total，J = 7.9 Hz), 2.17-1.83 (m，8H)，1.71:1.64 (m，1H), 1.59-1.53 (m, 1H) : MS m/z 491 (M +l，100)。
OMe
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例544 N -丨4 - N - ( 3 - ( 2 -曱氧基苯基）丙醯基）胺基-2 - ( 2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 v 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實施例5 7的方法製備所欲化合物。1HNMR(DMSO-d6) ^ 10.10 (bs, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.45 (bs，1H)，7.22-7.09 (m，6H)，6.96 (d，1H， J = 7.9 Hz), 6.89-6.79 (m, 3H)，3.78 及 3.76 (2s，3H total)， 2.86 及 2.69 (2t, 2H total J = 7.9 Hz), 2.59 及 2.07 (2t，2H total, J = 7.9 Hz), 2.17-1.34 (m, 8H), 2.71-2.63 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H) : MS m/z 521 (M +l, 100)。 -457- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 Λ7 h1 五、發明説明 455
SMe
co2h w 實施例548 N -丨4 - N -苄基-N _ (嘧唑-2 -基曱基）胺甲基· 2 - ( 2 ·甲基苯基） 苯甲醯基1曱硫胺酸 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H nmr (300 MHz，DMSO d6) : 8.09，d，1H; 7.72, d，1H; 7.66, d，1H; 7.50, m5 2H; 7.38，m，4H; 7.23，m, 4H; 7.14, m, 2H; 4.20, ddd, 1H; 3·89, s，2H; 3.70, s，2H; 3.68, s，2H; 2.09, m, 4H; 1.96, s，3H; 1.63-1.90, m，2H。MS (APCI( + )) 560 (MH + )。 元素分析 C31H33iN303S2 · 0.32 H20 計算値：C 65.84，H 6.00, N, 7.43 :實測値：C 65.85, H, 5.75, N, 7.34。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例549 N-丨4-N-芊基-N-(嘧唑-5-基甲基）胺甲基-2-(2-甲基苯基） -458- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 456492955 Λ Β- 五、發明説明（ 圣基1甲硫胺酸 , 根據實施例1 58的方法製備所欲化合物。1 η nmr (300 MHz, DMSO d6) : ό' 12.45, bs，1H; 9.03, s, 1H; 8.12, d，1H; 7.79, s, 1H; 7.48, dd，2H; 7.35，m，4H; 7.04-7.28，m，6H; 4.21，ddd，lH;3.81，s,2H;3.61，s，2H;3.58，s，lH;1.98-2.21，5H; 1.96，s，3H; 1.61-1.89，m，2H。MS (APCI( + )) 560 (MH+)。元素分析 c31H33iN303S2 · 0.78 H20計算値：C 64.89，H 6.07，N，7.32 ;實測値：C 64.89, H 5.71, N 7.29。
SMe
C02H 經濟部中央標準局員工消費合作社印m 實施例596 N-[4-N-(4-反式-五氟苯氧基環己基）胺甲基_2_(2_甲臬苯 基）笨甲醯基1曱硫胺酸 對反式-4-胺基環己醇（3.03克，20.0毫莫耳）與二異丙基 乙胺（7.4¾升’ 42.0¾莫耳）在一氣甲fe (30毫升）中的溶液 用二碳酸第三丁酯（4.37克，20.0毫莫耳）在五分鐘内予以 處理。在室溫下攪拌反應整個晚上後，用HC1，5% NaHC03，與食鹽水依次萃洗而得近乎全量產率的b 〇 c _ 胺。取一部份該產物（2〗5毫克，1 · 〇毫莫耳）在室溫下，和 -459- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _； I____________^__ί 丁------^- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本買) 492955 A7 ~~~ ----------. —___________________— 67 ________ 五、發明説明（457) τ 『 r 六氟苯（223毫克，1.2毫莫耳）與β-冠醚_5(44毫克，0.2 亳寞耳）在DMF(3毫升）内合併；加入NaH(60%〇油中，4.4 亳克，1.2毫莫耳）並攪拌整個晚上。標準水性收拾處理得 到149毫克經保護五氟苯基醚，其經超量t'f A在二氯甲烷 中處理後，滌乾，、並以實施例H 8的類似方式予以還原性 烷基化與皂化而得160毫克的標題化合物。MS m/e 6^5 (ΜΗ)- ρ NMR (CDC13， 300 MHz) d 1.5 (m，4H)，1·79 (m， 1H), 2.05 (m5 12H), 2.81 (m; 1H)5 4.05 (m, 4H), 6.25 (m, 1H)，6.81 (m，2好)，7.1-7.7 (m，7H” (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
實施例598 Ν-『4·(Ν·2-笨基乙基-Ν· 丁烷磺醯胺甲基）-2 - ( 2 -苯基）苯 甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1Η (300 MHz, DMSO-d6, d)7.62 (1H，d，J = 7Hz)，7·52 (1H，dd，J = 7&2Hz)， 7.20-7.10 (10H，m)，7.14 (1H，bd，J二7Hz)，4.65 (2H，bs)， 3·76 (1H, m)，3.00 (2H, m)，2·78 (2H, m)，2.25-2.00 (5H， m)，1.99 (3H，s)，1.90-1.70 (4H，m)，1·62 (2H，m)，1.37 (2H， -460- '^氏張尺度適州中國國家標準（〔灿）六4規格（210'乂 297公釐） 492955 A* B- 五、發明説明（ 458, m)，0.92 (3H, t，J = 8Hz)。m/e (ESI) 595 (MH_)。元素分析 C32H39LiN205S2 · 0.50 Η20 計算値：C 62.83，Η 6.59，Ν 4.38 :實測値：C 62.59, Η 6.59, Ν 4.44。
OH ‘ » 實施例60Φ ' Ν - [ 4 _ ( 2 -環己基· 1 -乙-1 _醇-2 _基胺甲基）-2 '( 2 -甲基苯基) • 苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據$實施例158的方法製備所欲化合物。1Ή NMR (DMS〇-d6, 300 MHz) d 7.48 (d，J = 8 Ηζ，1Η)，7.37 (dd5 J = 8, 1 Hz，1H)，7.20-7:08 (m，4H)，6.90 (m, 1H)，4.40 (t，J = 5 Hz， 1H), 3.82-3.65 (m, 3H)； 3.46 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.28-2.12 (m5 2H), 2.02-1.80 (m5 7H), 1.77-1.37 (m5 8H), 1.18-0.92 (m，5H):元素分析 C28H37LiN204S · 1.35 H20 計算 値：C 63·58; H，7.57; N，5.30 ;實測値：C，63.55; H，7.3 1; N, 4.89 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
SMe
OH -461 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492955 A* 五、 發明説明 459 實施例605
『4 - (N 芊基-N - ( 2 _環己基乙基）胺甲基）-2-(2 -甲H 羞）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1 58的方法製備所欲化合物。MS (CI/NHy m/z ： (M-H)' 571 ： lU NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ)(ί 7.50 (d, 卜8 Hz，1H)，7·38_7.12 (m，10H)，6.92 (d，J = 6 Hz, 1H)， 3.69 (m5 1H)? 3.56 (s, 2H)? 3.53 (s, 2H), 2.38 (t, J-7 Hz, 2H), 2.15-1.95 (m，4H)，1.91 (s，3H)，1.58-1.42 (m，7H), 1.38-1.02 (m， 7H)，0.81-0.68 (m，2H):元素分析 C35H43LiN203S · 1.75 H20 計算値：C，68.89; H，7·68; N, 4.59。實測値：C, 68.85; H，7.44; N, 4.37。 請 λ 閱 讀 背 ίδ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
〇H SMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ， ^ 實施例607 9 ί U 4 - (N - li.環己基乙基胺甲基）-2 - ( 2 -甲某苯基）苯甲醯基1
， — — _一 J 平硫胺酸，三1氟乙酸鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物^ MS (Cl/NH3) m/z ： (M+H)+ 483 ：】H NMR (DMSO_d6, 300 MHz) d 8·09 (m，1H)，7·49·7·42 (m，2H)，7.26 (m，1H)，7.16-6.98 (m， 3H)，4.14 (m，1H)，4.11 (s，2H)，2·87-2·80 (m，2H)，2.11- 462- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 Λ" Β* 460 、五、發明説明（） 1.90 (m，5H)，1.86 (s，3H)，1.78-1.47 (m，7H)，1.45-1.37 (m5 2H)，1.26-1.00 (m, 4H)，0.87-0.72 (m，2H);元素分析 • C28H38N203S · C2HF302 · 1.45 H20 計算値：C，57·76; H， 6.93; N, 4.49。實測値：C, 57.69; Η, 6.51; N，4.48。
---------·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例608 N-『4-(N-(2-環己基乙基）-N -曱基胺甲基）-2-(2-,甲基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方、法製備所欲化合物。MS (CI/NH3) m/z : (M + H)+ 497 :】H NMR (DMSO-d6，300 MHz) d 7.49 (d，J = 8 Hz，1H)，7.32 (dd，J = 8，1 Hz，1H)，7.25-7.06 (m5 4H)，6.93 (d，J = 6 Hz，1H), 3.73-3.64 (m，1H)，3.49 (s，2H)， 2.32 (t，J = 7 Hz，2H)，2.10 (m，1H)，2.12 (s，3H)，2.06-1.80 (m，3H)，1.92 (s，3H)，1.74-1.50 (m，7H)，1.35-1.05 (m? 7H·)，0.90-0.76 (m，2H);元素分;析 C29H39LiN203S · 1.05 H20 計算値：C，66.78; H，7.94; N,°' 5.37。實測値：C， 66.81; H; 7.75; N，5.07。 > -463- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（dlOX 297公釐） -Τ -" 492955 Λ* Β； 五、發明説明 461
根據實施例6〇7的方法製備所欲化合物。將所得胺與乙酸 酐-碳酸鐘在Schotten-Baumann條件下反應。MS (ci/Nh3) m/z ： (M-H) 523 ； lU NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.59 minor conformer 7·53 major conformer (d，J二8 Hz，1H)， 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.07-6.96 (m, 2H), 4.63 minor conformer 4.57 major conformer (s，2H)，3.80 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.21-1.85 (m, 10H), 1.77-1.56 (m，7H)，1.44-1.30 (m，3H)，1.25-1.07 (m，4H)，0·95·0·83 (m，2H);元素分析 C3〇H39LiN204S · 1·45 H20 計算値：C， 64·72; H，7.59; N，5.03。實測値：C, 64.75; H，7.40; N， 4.71 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OH SMe -464 - 本紙張尺度適用·中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492955 ， A 7 __一_ _ ' R*7 4«p ~ ' —— 五、發明説明（） 4 、 實施例6 10 U 4 - (jj - ( Ν，Ν -三甲胺基羰基）_ ν - ( 2 -環己基乙基）胺甲 ’ 羞」2 ·( 2 -曱基笨基）笨曱醯基1甲硫胺酸 對實施例607所得化合物用二甲基胺甲醯氯在sch〇tten-Baumann條件下予以處理而得標題化合物、。MS (CI/NH3) m/z ： (M + H)+ 554 ； ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8.18 (d，J二8 Hz，1H)，7.54 (d，J = 8 Hz，1H)，.7.38 (dd，卜8, 2Hz， 1H)? 7.29-7.13 (m5 4H), 4.40 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.13-3.06 (m，2H)，2.80 (s，6H), 2.29-2.06 (m，5H)，2.02 (m，3H)， 1.94-1.62 (m，6H)，1.47-1.15 (m, 7H)，0·96-0·84 (m, 2H): 元素分析 C31H43N304S · 0.45 H20 計算値：C, 66.27; H, 7.88; N，7.48。實測値」C，66.37; H, 8.10; N, 6.88 p
[ 4 - (N - ( 2 ·環己基乙基）-N -甲烷碏醯基胺甲基）-2 - (2 - i . • ·曱基苯基）苯曱醯基1甲k胺酸，鋰鹽 對韋施例607所得化合物用甲蜣磺醯氯在Schotten-Baumann ^ 件下°予以處理而得標題化合物。MS (CI/NH3) m/z ： (M-H)' 559 ； lU NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.54 (d, ， -465- - 立 —________________^_______ 丨·· …_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS),A4規格（ 210X 297公¾釐） ---------Φ------1I/1T'------·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7i 明?τ—「一J J^8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 4H), 6.97 (d, J^7 Hz, 1H), 4.36 (s； 2H), 3.67 (m, 1H), 3.17,3.12 (m, 2H)，2.96 (s，3H), 2.17-1.91 (m，6H)，1.70-1.48 (m, 9H), 131-1.04 (m，6H)，0.82-0.69 (m，2H);元素分析 C29H39LiN205S2 · 2.75 H2〇 計算値：C, 56.32; H，7.28; N， 4.55。實測値：C，56.72; H，6·49; N，3.92。
ΝΗ 實施例6 1 2
Μ S Η 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一丁 、-口 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 H：14-(N-苯磺醯基-Ν·_Γ2-環己基乙基）胺甲基）-2-(2 -甲 基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 , 對貫施例607所得化合物用苯績酸氯在Sch〇tten-Baumann 條件下予以處理而得標題化合物。MS (CI/NH3) m/z : (ΜΗ)- 621 ; 4 NMR (DMSO-d6， 300 ΜΗζ)β 7.86 (m， 1H)， 7.72-7.59 (m，4H)，7.51 (d，J = 8 Hz，1H), 7.36 (m，1H)， 7.26-7.07 (m，4H)，6.96 (d，J = 6 Hz，1H)，4.36 (s，2H)，3.66 (m，1H)，3.10 (m，2H)，2.16-1.92 (m，5H)，1.70-1.40 (m5 7H)，1.30-0.99 (m，6H)，0.90-0.61 (m，5H);元素分析 C34H41LiN205S2 · 1.25 H20 計算値：C, 62.70; Η, 6·73; N， 4.30。實測値：c, 6i.l0; H，6.72; N, 3·52。 -466 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 464492955 Λ' Β' 五、發明説明（
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實施例158的方法製備所欲化合物。.MS (CI/NH3) - 4 m/z ： (M + H)+ 497 ： ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.63 (m，1H)，7.52_7.43 (m，2H)，7.25-7:04 (m，4H)，4.06 (m， 1H)，3.97 (d，J=14 Hz，1H)，3.89 (d，J=14 Hz，1H)，2.85 (m， 1H)，2.17-1.94 (m，5H)，1.94 (s，3H)，1.84-1.52 (m，7H)， 1.50-1.02 (m, 9H), 0.90-0.77 (m, 2H)；元素分析 C29H4()N203S · 1.55 H20 計算値：C，66.39; Η, 8·28; N， 5.34。實測値：C，66.3 9; Η, 7.89; N，5.11。
Η vieο 〇 N Η 例 施 實 -467- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（？1〇Χ 297公釐） 492955 Λ" B* 465 五、發明説明（ N :丨4 - ( 4 :環己基丁 - 3 -某胺甲基）-¾ - ( 2 -曱基苯基）苯曱醯 * 基1甲硫胺酸，鋰盛 \ 根據實‘施例ΐί8的方法製備所欲化合物。MS (CI/NH3) m/z : (M + H)+ 511 :】H NMR (DMSO-d6，300 MHz) d 7.48 (d，J = 8 Hz，1H)，7、36 (d，J = 6 Hz，1H), 7.25-7.09 (m，4H)， .· ， 7.00-6.85 (m, 1H),. 3.80-3.65 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.20-1.5(3 (m，15H)，1.41-1.06 (m，8H)，0·90γ0·70 (m，2H)，0.79 (t，J=7 Hz，3H);元素分析 C3〇H41Lik2a3S · 1.25 H2O 計算 値：C，66·83; H，8.13; N，5.20。實詢値：C，66·86; H， 7.91; N, 4·93。 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ιΓ^Ι I 丨Γ、〆 SMe 訂 〇 Ν· Η \ .〇ΗII 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例6 15 N -丨4 _ ( 6 -環己基己-5 _基胺甲基)-2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲醯 基1甲硫胺酸，·鋰鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。MS (CI/NH3) m/z ： (M-H)" 537 ； lU NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.47 (d, J = 8 Hz，1H), 7.36 (dd，J = 8，1 Hz，1H)，7.24-7.07 (m，4H)， 6.90 (m，1H)，3.75-3.62 (m，3H)，2.45 (m，1H)，2.18-1.50 (m，15H)，1.40-1.07 (m，12H)，0.88-0.75 (m，5H):元素分 468 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 492955 A? h1 ~' 466 -一—— … 五、發明説明（） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 析 C32H45LiN203S · 1.05 H20 計算値：C, 68.19; H，8.42; N， 4.97。實測値：C，68.19; H，8.25; N，4.77。
N - [ 4 - ( 1，2 -二環己基乙胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1 . 甲硫胺酸，鋰鹽 訂 根據實施例158'的方法製備所欲化合物。MS (CI/NH3) m/z (M + H)+ 565、 1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) d 7.47 (d，J = 8 Hz，1H)，7·36 (m，1H)，7.23,-7.12 (m，4H)，6·91 (m， 1H), 3.77-3.63 (m, 3H); 2.30 (m, 1H), 2.15 (m5 1H), 2.03-1.85 (m，6H)，1.80-1.40 (m，12H)，Γ.30-0.65 (m，15H);元 素分析 C34H47LiN203S · 2.25 MeOH計算値：C，67.05; H， 8.15; N，4.60。實涓直：C，67.37; H，7.69; N, 4·46。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
SMe
OH -469- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 B*7 467 五、發明説明（） 實施例6 1 7 ( Θ -丨4 - (3 -環己基丙-1 -醇-2 -基胺甲基）-2 - ( 2 ·甲基苯基）苯 甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例1 58的方法製備所欲化合物。MS (CI/NH3) m/z : (M + H). 513 : ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ^ 7.85 (m，1H)，7.49 (d，J二7 Hz, 1H)，7.42 (d,卜7 Hz，1H)，7.23- v 7.05 (m9 4H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.92-.3.84 (m, 2H), 3.45 (m，1H)，2.65 (m，1Ή)，2.18-2.0〇Km，4H)，1.85-1.55 (m， 6H)； 1.38-1.08 (m, 10H)，0·89-0·77 (m，3H):元素分析 C29H4(；N204S · l·.65 H20 計算値：C，64.21; H，8.05; N, 5.16。實測値：C，64·26; H，7.64; N，4.77。 請 先 閱 讀 背 1¾ 項 再 填 寫 本 頁
經 濟 部 t 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實施例6 18 -環己基丙-1-醇-2-墓胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯 甲醯基1甲硫胺酸，三氟乙酸鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。MS (CI/NH3) m/z ： (M + H)+ 513 ：】H NMR (DMSO-d6，300 MHz) d 7.85 (m，1H)，7.49 (d，J = 7Hz，lH)，7.42(d,J = 7Hz，lH),7.23-7.05 (m, 4H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.45 -470- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A" Η" _' 468 · …—— … ~~ 五、發明説明（） (m, 1H)，2.65 (m, 1H)，2.18-2.00 (m, 4H)，1.85-1.55 (m, 6H)，1.38- 1.08 (m, 10H), 0.89-0.77 (m, 3H):元素分析 • C29H4()N204S · C2HF302 · 1.70 H20 計算値：C，56·64; H， 6.8 1; N, 4.26。實測値：C, 56.67; Η, 6·89; N, 4.1 1。
• .， 實施例619 7 N_f4_(2 -玉募己基丙_ 1 _缔-2 基月^:甲基°)-2_(2_甲基♦基）夺 ^ 。甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方'法製備所欲化合物。MS (CI/NH3) m/z ： (M-Η)- 507 ^ jH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ^ 7.47 (d, 9 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IJ· — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 J = 8 Hz，1H)，7.32 (m，1H)，7.25-7.07 (m，4H)，6.93 (m, 1H)，、 5.52 (ddd，J=17，10，8 Hz，1H)，。5.05 (dd，J=10, 2 Hz，1H)， 4.97 (dd，J=17，2Hz，1H)，3.77 (d，1=15 Hz，1H)，3:70 (m， 1H), 3.57 (d, J=15 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.17-1.50 (m, 15H)，1.38-1.06 (m，6H)，0.90-0.77 (m, 2H):元素分析 C30H39LiN2O3S · 1.90 H2〇 計算値：C，65.65; H，7·86; N， 5.10。實測値：C，65.64; H, 7.34; N，4.80。 -471 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955
Λ· W 469, 五、發明説明（
實施例620 ‘ . N-[4-(3 -環己基Tl -乙基磺醯基丙-2-基胺甲基）-2-(2 -甲 ， 基苯基）苯曱醯基1甲硫、胺酸，鋰鹽 v 根據實施例158的方法製備祈欲化合物。MS (CI/NH3) * - ^ m/z ·· (Μ + Η)+ 589 : ]Η NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ί 7.52 (d，J=8 Hz，1H)，7.38 (dd，J = 8，1 办，1H)，7.27·7.10 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.20-3.07 (m，3H)，2.97 (dd，J=14, 5 Hz，1H)，2.28-1.81 (m，8H)， 1.78-1.08 (m, 16H)，0.92-0.75 (m, 2H);元素令析 C31H43LiN205S2 · 4.2 5 H20 計算値：C，55.46; H，7.73; N， 4.17。實測値：C，55.43; H，6.94; N，4.03。 _______________1_.丁______β_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OH 〇 SQ2Me 實施例62 1 -472- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 五、發’明説明（470) 。 H -『4 - ( 3 -環己基-1 -乙基磺醯基丙-2 -基胺甲基）-2 - ( 2 •甲 基笨基）苯甲醯基1 - 2 -胺基-4 -甲烷磺醯基丁酸，鋰鹽 •根據^實施例1 58妁方法製備所欲化合物。MS (tl/NH3) · m/z^ ： (M-H)" 619 ： ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ^ 7.53 (d5 J = 8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 6.97 (m, 1H)，3.78-3.65 (m, 3H)，3.25 (m, 1H)，3.21-2.91 (m， 4H)，2.80 (s, 3H)，2.28-1.07 (m，21H)，0.92-0.84 (m，2H); 元素分析 C31H43LiN207S2 · 1.25 H20 計算値：C，57.35; H， 7·〇6; N, 4.31。實測値：C, 57.35; H, 7.03; N，4.11。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例622 , 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N 丨4 - ( 3 -環己基_ 1 -第三丁基硫丙_ 2 -基胺甲基） 2 _ ( 2 _甲 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。MS (CI/NH3) m/z ： (M+H)+ 584 ： lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ^ 7.7.47 (d，卜8 Hz，1H)，7.37 (dd，J = 8，1 Hz，1H)，7.23-7.13 (m， 4H), 6.97 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.65 (m, 1H)? 2.63 (m，1H)，2.18-1.77 (m，8H)，1.74嫌 1.00 (m，24H)，0.91-0.68 (m, 2H);元素分析 C33H47LiN203S2 · 4.50 EtOH計算値：C， ，、 -473 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） ' 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^2955 Λ? 〜——------------------------------ χ 471 五、發;明説明（） 9 1 } , 59:39; Η, 7.78; Ν, 4.70。實測値：G: 59.65; Η，7.43; Ν， 3.91。 。 、
實施例621 Ν -丨4-(3 -環己基_1·苯基硫丙-2-基胺甲基）·2 _(2·甲基苯 • 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鐘鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。MS (CI/NH3) m/z ： (M + H)+ 605 ： lR NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.7.46 (d，J = 8 Hz，1H)，7.34-6.85 (m，11H), 3.86-3.65 (m，3H), 3.11 (dd，J二 13, 5Hz，1H)，2.87 (m, 1H)，2.67 (m，1H)， 2.17-0.60 (m，23H):元素分析 C35H43LiN203S2 · 1.20 H2〇 計算値：C, 66.47; H，7.24; N，4.43。實測値：C，66.43; H, 7.27; N, 4.49 0 實施{列626-668與實施{列669-758 化合物626-667，669-72 2與723-727係以實施例158中所 述程序將實施例625中所述化合物予以還原性胺化而合 成。 -474- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ϋϋ· i·——·· ·1_11 1·ιϋ ι_ι.·1·— ^ϋ_ϋ _ϋ1·— —>ιϋ ai^li —.ϋρ^κιιϋ metmLW Τ I-γ ——·1— m_l^i ϋϋ tmmmmmmmt ϋ·^ϋ Bull— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 Λ· Β· 五、發明説明（ 472
ph 一 I R 例 4 實 6 2 * 6 S Η
NH
一2 C
Η)· + Μ ^ /1 S 9 7 2 6 / S >r
NH
H2 C 5 47 62 9 2 6
HoHo ο 3 6
Ho
H2 C
NH NH NH
H2 C 7 4344 5 Φ II(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 63
Ho NH r HPc 4 2 3 6
Ho
Ho
NH HPc 3 43 #1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 4 3 ; 3 6 6
s〇 e H M
NH H2' c 7 47
NH 5 44 -475- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492955 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473五、發明説明（） 635 . 636 637 638 . 639 640 , 气 * 641 642 643 644 . 645
•476- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 45 6 48 44 4 72 4 72 4 8 45 6 45 3 45 9 47 8 7 4 2 5 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”訂丨 •I. 492955 Λ? Βτ 五、發明説明（ 474 6 l 6464 7
NH 07 5 49 8 641 6 49
H
9 45 .)2 o 5 6 65 2 ' 5 6
M
HP c 9 47 ο 45 9 47 #1(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 丨：11 65 4 5 6 5 5 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 5 6
HP h2 464 49 09 5 9 3 5 -477- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475 492955 Λ， ΙΓ 五、發明蒸明（ 658 659
ch2 479 479 643 660 661 66? 663 〇
,CH 2 542 495 527 469 ----Hi ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 664 ίΓ
495 665 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 666 667
551 551 495 478- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 k
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955
-480- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 492955 Β7 五、發明説明（ 695 478 696
8 5 697 698 699
52 ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 700
-訂 701 702 濟 部 .中 標 準 局 員 工· 消 費 合 作 社 印 製 703 704 705
.ch2 〇α -481 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5253568 4647 492955 Λ7 479五、發明説明（） 706
523 707 708
Η 601 486 709
463 710 711 712 Η
523 538 517 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 713 714
509 493 ·丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 716
482- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 585 585 480 492955 A7 B7 五、發明説明（ 717 〇 601 ΧΗ 2
HO 718
Ph-(CH2)4^ CH2 491 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T f "TV" '^1d xi τ- ^ f -483-本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 481492955 Λ. ir 五、發明説明（
Rj = 2-ΜοΟ^Η4- 實施例 MS (M+m+ 719
.CH 2 461
HO 720 a 459 π 721 723
H 483 485 --------10^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 724 c
.CH Me〇2C9 H 513
、1T 725
Me〇 726 Ν' 2
r.549 經，濟部中央標準局員·工消費合作社印製 727
623 506 -484- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482492955
Λ· }V 五、發明説明（ 實施例748-758係以實施例57所述程序製，成
Rl = Ph · 實施例_
BlLi MSJM±H)+ 748 402 749 416 750
416 , 丨噜丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 751 752 753 754
Η〇 ΝΗ 511 492 513 558 丁r 755 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 756 757
〇 489
Me〇 〇Me
485 635 508 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 483492955 Λ· ir 五、發明説明（ 758
Me〇
489 〇 〇
N
〇H 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例759 , (2 S ) - 2 - N _[ 4 - (N -苄基-N - 3 -吡淀胺甲基）_ 2 - ( 2 -甲基苯基） 苯甲醯基1胺基-4 -甲烷磺醯基丁酸 .根據實施例157的方法製備所欲化合.物。4 NMR (‘300 MHz, DMS0-d6) : ^ 12.8 (1H, s),； 8.18 (1H, d J = 8.Hz)? 7.50 (2H，d，J二8 Hz)，7.38-7.09 (14H，m)，4.83 (2H，s)， 4,78 (2H，s)，4.21 (lH，s)，2.91 (3H，s)，2.76 (1H, m)，2.02 (1H，m)，2.00，（3H，s), 1.85 (2H,‘m)。MS (DCI-NH3) m/z 5 72 (MH + );元素分析 C32H33N305 · 1 H20 計算値：C， 65.18; H，5·98; N，7.13。實測値：C，65.54; H, 5.73; N， 6.82 〇 9 1 -486- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 Λ； ir 五、發明説明（ 484
- N -苯甲醯基 N - 2 -環己基乙基胺甲基）-2 - ( 2 甲基苯 基）苯甲醯基1曱硫胺^，‘鋰鹽 , 根據實施例607的方法製備所欲化合物。用所得胺與苯甲 廳氯碳酸鋰在Schotten-Baumann條件下反應。MS (CI/NH3) m/z : (Μ·Η)_ 585 :NMR (DMSO-d6, 300 MHZ) d 7·53(m, 1H)，7.45-7.32 (m，6H)，7.25-7.08 (m，4H)，6.94 (m1H)，4.73-4.68 (m，2H)，3.67-3.61 (m，1H)，3·18_3·10 (m 2H)，2.17-1.94 (m，7H), 1.70-1.15 (m，14H)，0.68-0.55 (m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2H);元素分析 C35H41LiN204S · 1.80 H20計算値：C, 67.25. H，7· 19; n，4.48。實測値：C, 67.23; H，6·78; N，4.28。
487 -
SMe CO^L/ 本紙舉尺度適甩中國國家標準（CNS )糾規格（2丨〇>< 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
485492955 A7 h1 五、 發明説明（ 第_三了氧羰環己基乙基胺甲某二^(2_甲 ， .碁苯基）苯Xjfe基1甲硫胺酸，鋰鹽 ί 根據實施例607 $方法製備所欲化合物。用所得胺與二緩 酉父一，第二丁 Sb在Schotten'Baumann條件下反應。ms (CI/,NH3) m/z ： (M-H)· 581 ： NMR (DMS〇-d6, 300 MHz) d 7.51 (m，lH)，7.31-6.93 (m，6Ή)，·4.41 (s，2H)，3.69-3.61 (m，1H)，3.25-^13 (m，e2H)，2.14 (m”lH)，2.02-1.91 (m, 2H)，1·91 (s，3H), 1.66-1.5i，（m，8H)，L45-1.05 (m，16H)， 〇·88·0·75 (m，2H) ’ 元素分析 C23H45Lil^205S · 1.70 H20 計 算値：C，64 00; H, 7.88; N，4.52。實測値：C5 63.99; H， 7.49; N, 4.33 〇 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
SMe
.〇、/〇 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例764 氧甲基N ·丨4 - N _ ( 3 -環己基-ί _乙硫基丙_ 2 _基、_ 甲基）_ 2 - ( 2 -ϋ苯基V苯甲醯某1甲硫胺酸，_ 酸鹽 根據實施例763所得化合物在實施例5〇〇所述條件下反 I 接#用4Ν HC1 - 一氧陸圜處理而製備所欲化合物。ms (CI/NH3) m/z ： (M + H)+ 671 ； !H NMR (DMSO-d6? 300 MHz) -488- 本紙張尺度導用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） 492955 Λ 五、發明説明（486 ) 9 r d 8.42 (d，，J = 7.5 Hz，1H)，7.65 (d/J = 8.1 Ηζ，1H)，7.55 (d， « ~ J = 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.2°6-7.06 (nj, 3H), 5.73 • (d, J = 5.8。Hz，1H)，5.65 (d，J = 5.8 Hz，1H)，4.29 (brs，2H)， 3.25-3. 17 (m, 1H)，3.04-2.97 (m, 1H)，2.86-2.77 (m，1H)， ，2.24-2.02 (m，6H)、1.94 (s，3H)，1.83-1.40 (m，12H)，1.25- : 1.07 (，m，6H)，1.13 (s，9H)，0.93-0.77 ((m，2H);元潫分析， C37H55C1N205S2計算値：C，62.J82; Η, 7,.84; N，3.96。實測 ， * 値：C，67.71; Η, 8.03; N, 3·9Ό 〇 ' · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例765 ’ Ν -「4-Ν_(3 -環己基-1 乙硫基丙-2-基）-Ν -甲基胺曱基-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1-Ν-甲基甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。MS (CI/NH3) m/z : (M-H)_ 569 : ^ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ^ 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.04 (m, 6H), 4.53-4.45 (m9 1H), 3.85-3.67 (m9 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 5H), 2.18-1.92 (m，5H)，1.87 (s, 3H), 1.70-1.05 (m，17H)，0.93-0.72 (m，2H);元素分析 C32H45LiN203S2 · 1.20 H20 計算値·· C， 64·23; H，7·98; N，4.68。實測値：C，64.27; H，7.97; N， -489- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐） 492955 Λ。 Β*7 五、發明説明（487) 4·66。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • 實施-例76# ' Ν · ’「4 -Ν - ( 3 -環己基-1 -環己硫基丙-2 :基）-Ν -甲基胺甲基- 2一（2-甲°基苯基）苯甲醯基1-甲硫胺酸，.鋰鹽 - * 根據實施例158的方法製備所欲化合物。MS (CI/NH3) m/z ： (M-Η)' 609 XU NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.48 (d5 : J = 7.7，Hz，lH)，7.34 (m, 1H)，7.21-7.06 (m，4H)，6,96-6.88 . (m，：lH)，3.83-3.66 (m，3Η)，2《64·2.54 (m，2H)，2.15-1.90 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.87-1.02 (m, 26H), 0.87-0.75 '(m, .e ... ..... - : 2H);元素分析&5私91^&20382 · 1.Q5 H20 · 1.60 TFA計算 • .... « 値：C，56.08; H，6.49; N，3.42。實測値：C，56.05; H， 6.50; N, 3.49 0
SMe
C〇2Li
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -490- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A* ir 488 五、發明説明（ 實施例767 ， N -丨4-N-(3 -壤己基-1-(2-甲基苯基）硫基丙-2 -基）-N -甲 t 基胺甲基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基卜甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。MS (CI/NH3) m/z : (M-H)· 617 : 4 NMR (DMSO'd6, 300 ΜΗζ)Θ7·45 (d， J = 8 Hz，1H)，7.32-6.85 Xm，10H), 3.82-3.64 (m，3H)，3.06 (dd9 J=12.5, 4.4 Hz, rlH), 2.88-2.78 (m,.lH), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.23 (S? 3H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.97-1.90 (m? 2H), o 1.92 (s，3H)，1.85-0.98 (m，14H)，0.90-0.63 ··元素 分析 〇36ίί45ΐ^Ν2〇Α2 · 1 0 H20 計算値：C，67.16; H, 7.51; \ * t N，4.35。·實測値·· c，67.17; H，’ 7.30; N' 4.24。. J—Λ^ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
SMe C〇2Li # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例769‘ —~苯基-N -苯續酸基胺甲基）-2 - (2 -甲基苯基）苯 甲醯基Ί·甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。(CD3OD): ^ 7-6-7.7 (2H, m); 7.5-7.6 (2H, m); 7.3-7.4 (1H, m); 7.3-7.1 (l〇H，m); 6 9-71 (2H，m); 4.9 (2H, s); 4.1-4.3 (1H，m); 2·1-1·5 (l〇H，m)。ESI(_)/VIS : 587 (M-Li) ; 407。 491 - 本紙張尺度適用中國 ) 492955 I五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ' ir 發明説明（ 489
SMe C〇2Li , 實施例770 苯基二甲苯磺醯基胺甲基甲基策某） ' 夺甲基1 -甲硫胺緩，链鹽 根據實施例I57的方法製備所欲化备物。ih〗（ce>3〇D): 7.6-7.7 (2Η, m); 7.5-7.6 (2H, m);.7.3-7.4 (1H, m); 7.3-7·1 (10H, m); 6.9-7.1 (2H，m); 4.9 (2H，s); 4·1_4·3 (1H，m); 2.4 (3H: m); 1.5-2.1 (l〇H，m)。ESI(-)/MS : 601 (M_Li); 421 〇， ^ ' SMe '
N C〇2Li H H4-N-(N-苯基-N-(3 -甲氧基芊基）胺甲某卜2-(2_甲某 壬基）笨甲驗基1甲硫胺酸，鍾鹽 根據實施例I57的方法製備所欲化合物。1h (MeOH-d4): 492- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -" # 492955 Λ? ΒΊ 490 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r； 7.6-7.7 (1H, d); 7.3-7.4 (1H, d); 7.0-7,3 (8H, m); 6.6-6.85 (6H, m); 4.7 (2H, s); 4.65 (2H, s); 4.18-4.3 (1H, m); • 3.65 (3H，s); 1.5-2.2 (10H, m)。ESI(-)/MS : 567 (M-Li); 447 : 366 : 28 卜 ,
，. . 實施例780 N:丨4-N-(N_苯基·Ν-(4-三氟呷基苯磺醯基）胺甲基）-2_ (2 _甲基苯基）苯甲醯基‘1甲k胺酸，鋰鹽 . 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H (MeOH_d4): d 7.8-7.95 (4Η, m); 7.5-7.6 (1H, d); 7.3-7.4 (1H, d); 7.1-7.3 (7H，m); 6.95-7.1 (3H，m); 4·9 (2H, s); 4.1-4.22 (1H， m); 1.7-2.1 (10H，m); 1.5-1.7 (1H, m)。ESI(-)/MS : 655 (M-Li) ; 475, 43 1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
SMe
C〇2U -493 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 Λ7 491 五、發明説明 實施例781 , H 4 - Ν - ( Ν -苯基-Ν - ( 4 -氯芊基）胺甲基卜2 - ( 2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。iH (MeOH-d4): ^ 7.6-7.7 (1H, d), 7.3-7.4 (1H, d); 7.18-7.3Ο (6H, m); 7.0-7.2 (4H, m); 6.6-6.78 (4H, m); 4.71 (2H, s); 4.64 (2H, s); 4.2-4.3 (1H，m); 1.55-2.2 (10H，m)。E.SI㈠/MS : 571 (M-Li) ; 367, 255。 \
SMe
fj C〇2U 經濟部中央標準局I·工消費合作社印製 實施例782 ( 4 N (N 苯基' N - (4 -三氟甲基芊某）胺甲某、_ 2 r (2 _甲 ， 基苯基]苯甲醯臬1甲結m，細m ，.· - ： ------.------ 根據實施例I57的方法製備所欲化声物。^…。^^^): ^ 7.55-7.7 (3H, m); 7.3,7.5 ώ); ? 7.18 (4H，m); 4'.8 (4H，d); 4:18-4.3 (1Η，m); 1.6-2.2 (10Η， m) 0 .... . · ESI(_)/MS : 605 (M-Li) ; 367; 283。 -494- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '發明説明（ 492 人又
A
〇 SMe
C〇2H 實施例784 . 毛X^^bazata-基羰甲基）胺基-2·笨基苯甲醯 基1曱硫胺酸 ί艮據實施例57的方法但用第三丁基Carbazat〇羰曱基溴作 爲fe基化·劑而製備所卜欲化合物。iH nmr (300 MHz, DMSO- - 7 d6)': ί 9.79 (s，1H)，8.85 (s，1H)，8.12 (d，1H)，7.47-7.29 (m9 6H), 6.65 (br d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 4.30 (m，1H)，3.81 (d, 2H)，2.32 (m，2H): 2.05 (br s，6H)，1.90 (m，2H)，1.47 (s，9H)。MS (APCI + ) m/e 517 (M + H)、、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員H消費合作社印製 、〇ΥΝ 〇
SMe
C〇2U 實施例806 N_丨4-(1-乙氧羰基六氫吡啶-4 -基胺甲基）-2-(2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，鍾鹽 -495- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 Λ， …二.， . _493 ~ 五、發明説明（） 根據實施例1 58的方法製備所欲化合物。1Η nmr (300 MHz，DMS〇-d6) : 7.48 (d，1H)，7.38 (dd，1H)，7.26-7.10 i. (m, 5H), 6.90 (m, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.88-3.73 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 2.85 (in, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), ' 2.00 (m, 5H)，1.92 (br s，3H), 1.80 (m，1H)，1.76 (m, 1H)， 1.68 (m，1H)，1.58 (m，1H)，1.16 (t，3H)。MS (ESI·) : m/e 526 (M-H)_。 .
I 實施例830 r -^ Ν-·『，4_(Ν_[3 -曱石底基_ 1 _叛基丙_ 2 _基1月妥談基）_2-苯基苯甲 ^ β 醯基Ί甲硫月安酸^ 、 根據實施例451的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6_ DMSO) : 1.64-1.91 (comp, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.98-2.22 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (comp, -10H), 2.4έ-2.62 (comp, 2H), 4.18-4.28 (φ, 1H)， 1 4.4974.58 (m，1H)，7.14-7.26 (comp，4H)，7·58 (d，J = 7.8 Hz， 1H), 7.74-7.79 (br s, 1H), 7.96 (dd, J-=1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.24-8.32 (br，1H)，8.74 <d，J = 7.4 Hz，1H)，12.50-12:93 (br， 2H)。LRMS (Ε$Γ) : 517 (M-l)_。 v -496- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955
A
494 五、發明説明（）
SMe 、C〇2H 實施例831 ... Ν·『4-(Ν-(呋喃-2-基甲異丙基胺甲基-2-(2 -曱基 苯基）苯甲醯基甲石苑月安gl，J里鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。\Η NMR (d6-
^ A DMSO) β 1.00 (d，J = 6.6 Hz，6H)，1.50-1.63 (m，1H)， 1.63-1.76 (m, 1H), 1.77-2.18 (comp, 8H), 2.89 (sept, J = 6.6 Hz，1H)，3.56 (s，2H), 3.63 (s，2H)，3.66-3.80 (br，1H)， 6.23 (d，J = 2.9 Hz, 1H); 6.35 (dd, J=1.8, 3.3 Hz，1H)，6.93 (d，J = 6.2 Hz，1H)，7.10-7.26 (br comp，4H)，7.37 (d，^8.1 Hz，1H)，7.48 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7.53 (dd，J = 0.7，1.8 Hz， 1H)。LRMS (ESI ) : 493 (M-l)·。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
H
SMe
CO2H 實施例832 -497 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 492955 Λ 495 五、發明説明（ 苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1 58 ,的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6- DMSO) : β 1.00 (d，J二6.6 Hz，6H)，1.49-1.76 (comp，2H)， 1.76:2.19 (comp，8H)，2.88 (sept，J = 6.6 Hz，1H), 3.37 (s5
2H), 3.57 (s, 2H), 3.68-3.78 (br, 2ΪΗ), 6.36 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.08-7.26 (comp5 4H)., 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H)，7.48 (d, J = 7.6 Hz，1Η)，，7.52-7·57 (comp，2H)。LRMS (ESI·) : 493 (M-l)'。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
SMe
C〇2H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例8 3 3 N-『4-N-苄基-N-3·曱氧基笨某胺甲基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯 甲醯基1甲硫胺酸·，鋰鹽 根據實施例157的方法製僥所欲化合物。1H NMR (d6_ DMSO) : d 1·48·2·1Ό (comp，10Η)，3·60 (s，3H)，3.64-3.74 (br, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.15-6.18 (br comp, 2H), 6.20 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J-2.3, 9.2 Hz, 1H), 6.90-7.03 (comp, 3H), 7.08-7.34 (comp, 9H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz，1H)。LRMS (ESI ) : 467 (M-l·)、 -498 本紙張尺度溥用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A* jr 五、發明説明（
SMe
C〇2H 實施例834 k N -『4 - N，N -二+基胺基-2 -苯基装甲酸基i甲硫胺酸鐘鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1HNMR (；d6- DMSO) : 1.74-1.95 (comp，2H)，1.99 (s，3H)，2.15-2.34 (comp, 2H), 4.17-4.37 (comp, 6H), 7.21-7.55 (comp, 14H), 7·60_7·75 (comp，4H), 8.57 (d，J二7.8 Hz，1H)。LRMT (CI + ) : 539 (M+l)f。
SMe
CO2H I--------------------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例835 ‘ N -丨4-(N-(2 -苯基乙基）-N -異丙基胺甲基-2-(2 -甲基苯基） 笨甲醯基]甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6_ -499 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x 297公釐） 492955 Λ ]Υ 五、發明説明（497 )
DMSO) : θ 0.94 (d，J = 6.3 Ηζ，6Η)，1.50-1,.77 (c〇mp 2H) — 囔— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 177-2.20 (comp, 8H), 2.56-2.66 (comp，4H)，2.92 (sept J二6.3 Hz, 1H)，3.66 (s，2H)，3.70-3.81 (br，1H)，6 94 (d J”.9 Hz，1H), 7.0々-7.26 (comp，9H)，7.32 (d，J = 7 7 Hz 1H)，7.46 (dd, J=1.8，『7.7 Hz，1H)。LRMS (ESr) : 517 (M_ 1)'。 '
SMe
CO2H 、 實施例836 ,
Ν·丨4_N-芊基-N-嘧啶_5··某胺甲基-2-(2 -甲某笨基）苯V 醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1HNMR(d6-DMSO) ： δ 1.48-1.74 (br comp, 2Ή), 1.86-2.08 (br comp, 8H)，3.62_3.74(br，lH)，4.83(s，2H),4.89(s，2H)，6.92-7.03 (br，1H)，7.04-7.38 (comp，11Η)，7·52 (d，J = 8.1 Hz， 1H)，8.22 (s，2H)，8.42 (s· 1H) 〇 LRMS (ESI.) : 539 (Μ- ΐ)- 。 500- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 Λ" ΒΊ ~' 498 " 五、發明説明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) , 實施例83 7 . Ν_『4·Ν·( 1,3 -冬子干二乳雜壤戊：fe 5 _基')-Ν - 口密淀-2 -基月安 ，申基-2 - ( 2 _曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽， 根據實施例157的方法製備所欲化合物。\H NMR (d6- 〇 - * DMSO) ά 1.46-1.76 (br comp, 2H), 1.84-2.05 (br comp, 8H)，3·56·3·67 (br，1H)，4.71 (s，2H)，4.86 (s，2H), 6.77 (dd，J=1.6，7·8 Hz，1H)，6.83-6.88 (comp，2H)，6.90-6.98 (br comp, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.07-7.24 (br comp, 3H)5 7.33 (dd，J=1.9，8·1 Hz，1H)，7.51 (d，J = 7.7 Hz, 1H)，8.23’（s， 2H)，8.42 (s，1H)。LRMS (ESI ) : 583 。
N SMe
C〇2H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例83 8 N -『4 - N - ( 1，3 -苯幷二氧雜環戊烷-5 -基）-N -吡啶-2 -基胺 501 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 hr' in 五、發明説明（ 499 ^暴· 2 · ( 2 '甲基苯基）甲醯基1甲磙胺酸鋰鹽 根據實施例〗57的方法製備所欲化合物。NMR (d6- ι DMSO) : J 1.49-1.72 (comp，2H), 1.88-2.06 (comp，8H)， 3.60-3.71 (br, 1H), 4.75-4.80 (br, 2H), 4.90 (s, 2H), 5.96 (s, 2φ，6.75 (dd，J = l.7，7·δ Hz，1H), 6.80-6.83 (comp, 2H), 6.90-6.96 (comp, 3Hr), 7.05-7.22 (br, 3H), 7.29 r(dd9 J-1.7, 8.2,Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.8.0 (d, ] = 2A Hz, 1H), 8.03-&.09 (comp，2H) 。 - ^
SMe C 〇2 L i ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ' 實施例839 ^ l-[4-(N -苄基- N- (2 -甲氧基策基)胺甲基）-2-(2-甲基苯 基）苯曱醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6-DMSO) ·· ci 1.47-1.75 (comp, 2H), 1.75-2.05 (comp, 8H), 3.66-3.77 (br9 1H), 3.83 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.68-6.74 (m, 1H), 6.81-6.98 (comp, 4H), 7.02-7.08 (br, 1H), 710-7.37 (comp, 9H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz，1H)。 502- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 B*7 五、 發明説明（ 500
SMe C〇2U
實施例840 . ^1二14-(>^-苄基_-凡-(4-甲氣基笨基）胺甲，基）_2-(2-甲基苯 4 一 L L ^ ， 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 椒i象實施例I57的方法製備所欲化合物。1ΉNMR(d6-DMSO) ：. cy 1.49-1.62 (m, 1H), 1.62-1.75 (m9 1H), 1.78-2.08 (comp，8H>, 3.61 (s，3H)，3·64'3·76 (br，1H)，4.58 (s， 2H)，4.64 (s，2H)，6.62-6.74 (comp，4H), 6.89-6.96 (m，1H)， 7.01 (s, 1H), 7.08-7.33 (comp, 9H), 7.47 (d, J-7.8 Hz, 1H) 〇 ' SMe --------,0^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
、C〇2Li 實施例841 丨4-(Ν·苄基_Ν-(4·乙醯基苯基）胺甲基甲基苯 基）苯曱醯基1甲硫胺酸，链鹽 -503 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 501492955 Λ* ir 五、發明説明（ 根據實施例1 57的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6-DMSO) : ^ 1.48-1.63 (m, 1H), 1.63-1.75 (m5 1H), 1.78- 2.10 (comp，8H)，2.38 (s, 3H)，3.66-3.76 (br，1H)，4.82 (s， 2H)，4.88 (s，2H)，6.74 (d，J = 8.8 Hz，2H)，6.95 (d，J = 6.1 HZl，1H)，7.02 (s，1H)，7.08·7·36 (comp，9H)，7.52 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.72 (d，J = &.8 Hz，2H)。 r
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe
K* 'C〇2U • 實施例842 ^ N-『4-(N-芊基-N - ( 3 -硝基苯基）胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸；鋰鹽 ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6_ DMSO) : β 1.49-1.76 (comp，2H)，1.77-2.08 (comp，8H)， 3.67-3.76 (br，1H)，4.85 (s，2H)，4.90 (s，2H)，6.92-7.01 (br5 1H)，7.05-7.43 (comp，14H)，7.53 (d，J = 7.8 Hz，1H) 〇
SMe
C02U 504- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 in 五 發明説明（ 502
SJkiiMl ^丨4 _ (N -芊基-N - ( 4 -硝基笨基）胺甲基曱基苯基） 革甲醯基1甲兔胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6-DMSO) : 1.48-1.62 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.76- 2.10 (c〇mp，8H)，3.64-3.73 (br，1H)，4.90 (s，2H)，4.95 (s， 2H)，6.82 (d，J = 9.5 Hz，2H)，6.94 (d，J·二6·1 Hz，1H)，7.02 (s，1H)，7.08-7.38 (comp，9H>，7·53 (d，J二7.8 Hz，1H)，8.00 (d，J=9.5 Hz，2H)。 ' SMe N H
〇
COpLi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •衣
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例844 N-『4-N_(N-苄基ΓΝ·(2·乙醯基苯基）胺甲基）-2-(2 -甲基 ， 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根璩實施例157的方法製穑所欲化合物。1HNMR(d6-DMSO) : d 1.45-1.70 (br comp, 2Η): 1.86-2.04 (comp，8Η)， 2.60 (s，3H)5 3:56-3.66 (br，1H)，4、21 (app s，4H)，6·82_ 6.94 (br comp, 2H)，6.99 (t，J = 7.4 Hz，1H)，7.08 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7.16-7.34 (comp，10H)，7.39 (dd，J二 1.9，7.7 Hz， 1H)，7.45 (d5 J = 8.0 Hz，1H) 〇 -505- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492955 A 7 Βη 五、 發明説明（ 503
SMe
C02Li 實施例845 . 丨4-N-(N-苄基-N-(3 -乙醯基苯基）胺甲基）-2-(2 -甲基 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6-DMSO) ：. (ί 1.48-1.74 (br comp, 2H), 1.85-2.08 (comp, 8H), 2·43 (s，3H)，3.62-3.74 (br, 1H)，4.78 (s，2H)，4.84 (s，2H)， 6.90-7.04 (comp，2H)，7.07_7.36 (comp，13H)，7.51 (d， Hz; 1H)。 ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
SMe
C02U / 實施例346 Ν-『4-Ν_(Ν·苄基-N-(2-氯苯基〇胺甲基）-2_(2 -曱基笨基） 苯甲醯i 1甲硫胺酸，鋰鹽 、 I丨丨丨 —" '' "… U 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H NMR(d6- 506 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ；297公釐） 504492955 Λ 五、發明説明（ DMSO) ： NMR (d6-DMSO) ： ci 1.46-1.64 (br comp, 2H), 1.76-2.03 (comp, 8H), 3.15-3.19 (br, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.26 (s，2H)，6.84-7.47 (comp，16H)。
SMe 、C〇2Li 實施例847 N - [ 4-N-(N_卞基- N- (3·鼠豕基）胺甲基）-2-(2-曱基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6-DMSO) : d 1.48-1.75 (br comp，2H), 1.88-2.10 (comp，8H)， 3.64-3.75 (br, 1H), 4.749(s； 2H), 4.79 (s, 2H), 6.57-6f.66 (comp, 3H)，6.90-7.)6 (comp，12H)，7.52 (d，〖J = 7.7 Hz， 1H)。 * 1 八 SMe --------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
C〇2Li 實施例848 507 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505492955
Λ* FT 五、發明説明（ Ν-『4·Ν-(Ν -苄基- N- (4 -氯苯基）胺甲基）-2_(2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 \ 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1HNMR(d6-DMSO) : o' 1.47-1.76 (br comp，2H)，1.89-2.10(comp，8H)， 3.65-3.77 (br，1H)，4.71 (s，2H)，4.77 (s，2H)，6·62·6·89 (comp，2H)，6.90-7.34 (comp，13H)，7.51 (d，J = 7.8 Hz， 2H) 〇
SMe
C〇2U . 實施例849 * N-[4-(N-基-N-(2-硝，基苯基）胺甲基）-2-(2 -曱基苯基） 1
丨 苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實施例157的方法製備所β化合物。1H NMR (d6-DMSO) ： δ 1.46-1.71 (br comp, 2Ή), 1.86-2.20 (br comp, 8H)，3.58-3.70 (br，lH)，4.25(s，2H)，4.27(s，2H)，6.85-6.95 (br，1H)，6·98_7·36 (comp，12H)，7.45 (d，J = 7.8 Hz， 2H)，7.75 (dd, J=l.，7, 8.2 Hz，1H)。 9 -508- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 β Λ 7 ‘ Β1 —— - 五、發明説明（）
實施例850 ♦ ^-『4-(1^-苄基-!^-(2-甲硫基苯基）胺甲、基）-2-(2-甲基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6- n ** i DMSO) : δ 1.48-1.72 (br comp, 2H), 1.86-2.03 (br comp, 8H)，2.40 (s，3H), 3.58-3.68 (br，1H)，4·09 (s，2H), 4,13 (s， 2H), 6.83-6.91 (br, 1H), 6.95-7.31 (comp, 11H), 7.33-7.44 (comp, 4H) 0 ---------ΜΎII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例851 N -『4 - (N -苄基-N · ( 3 -甲硫基苯基）胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯 基）苯甲驗基L 1甲碎U月安gl，$里鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1H NMR (d6- f ι -509 - i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 507492955 丨 Η*7 五、發明説明（
MeS DMSO) ： ln NMR (d6-DMSO) ： ^ 1.48-1.72 (br comp, 2H), 1.89-2.09 (br comp, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.62-3.71 (br, 1H), 4.71 (s，2H)，4.77 (s，2H)，6·45-6·4,9 (comp，3H)，6.91-7.35 (comp，12H)，7.50 (d，J = 8.1 Hz，1H)。。 气
SMe
C02Li (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . ^ 實施例852 N-[4-(N -苄基- N- (4 -甲硫基苯基）胺甲基）-2-(2 -甲基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1HNMR(d6-DMSO) ： 1.45-1.74 (br comp, 2H), 1.88-2.08 (br comp, 8H)，2.33 (s，3H)，3.58-3.67 (br，1H)，4.70 (s，2H)，4.76 (s， 2H)，6.64 (d，J = 8.8 Hz, 2H)，6.88-6.94 (br，1H)，7.00 (s， 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16-7.34 (comp, 9H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz，1H)。
-510- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 508492955 Λ· Η* 五 '發明説明（ 實施例8 5 3 ~ . 1' 甲基笨基）胺甲某甲1 ^ 笔基)苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1 57的i方法製備所欲化合物。4 NMR (；d6_ DMSO) ： > 1.48-1.75 (br comp, 2H), 1.90-2.06 (br comp, 8H)，3.64-3.74 (br, 1H)，4.81 (s，2H)，4.86 (s，2?Ή), 6.79 (d J = 8.8 Hz，2H)，6.90-7.35 (comp，11H)” 7.40 (d，J = 8.8 Hz 2H)，7.52 (d，J二7·8 Hz，1H”
N-丨4-N-( 4-六氫吡啶-1-某苯基）胺甲基）-2-(2-甲基苯基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部^^標準局員工消費合作社印策 醯基1甲硫胺酸 根據實施例158的方法製備所欲化合物。MS m/e 530 (ΜΗ); 。 iH NMR (CDC13, 300 MHz) Θ 1.55 (m， 3Η)， 1.78 (m， 4H)，1.85 (m，1H)，2.0 (m，8H)，3.03 (m, 4H)，4.3 (m，3H)， 6.13 (m，1H)，6.54 (m，2H)，6.98 (m，2H)，7.10-7.52 (m， 6H)，7·74 (m，1H)- 511 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509492955 Λ? h1 五、發明説明（
SMe ί
.OH 實施例863 ' . , y-『4_N->(4_嗎嘛-1_基苯基)播甲基）-2-(2 -甲基苯基）笨甲 醯基1甲硫胺酸 根據實施例158,的方法製備所欲化合物。MS m/e 534 (M + Hl·)、4 NMR (CDC13, 300 MHz) d 1·48 (m，1H)，1.83 、 (m，]H)，2.0 (m，8H)，3.00 (m，4H)，3.85 (m，4H)，4.35 (m， 3H)，6.03 (m，1H)，6.58 (m，2H)，0.80 (m，2H)，7.22 (m， 6H)，7.85 (m，1H)。 ’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例864 苯氧基苯基）胺甲基）-2_(2 -甲基苯基）苯曱醯 基1甲硫胺酸 根據實施例158的方法製備所欲化合物。MS m/e 53 9 (M_ •512 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 , , Λ7 Βη ~' 510 ’ …一^ … 五、發明説明（) ； Η)_。4 NMR (CDC13, 300 MHz) 1.42 (>，1Η)，1.75 (m， 1H)，2.0 (m, 8H), 4.21 (m, 1H)，4.31 (s，2H)，6·15 (m, 1H)， i * 6_54 (m，2H)，6.86 (m, 4H)，6.99 (m，2H)，7.2 (m, 7H)，7.76 (m，1H)。
， 實施例875 ， N-[4-N-(苄基-N」嘧唑-2_甲基）胺甲基）-2-(2 -甲基苯基） ：苯甲醯基1甲硫胺酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1Η (3〇ί) ΜΉζ， DMSO d6) : d 9.08, d，1H; 8.13, d，ΙΗ; 7.58, d，1H; 7.49, s， 2H; 7.40，d，2H; 7.31，t，2H; 7.22，m，4H; 7.11，m, 2H; 4.21，m,lH;3.77,s，2H;3.67，s,2H;3.62，s，2H;1.98· 2.23, m，5H; 1.97，s，3H; 1.63-1.90, m，2H ° MS (ESI(-)): 55 8 (Μ·Η)。元素分析 C3)H33N3O3S2+0.49 H20 計算値：C 65.49, Η 6.02, N 7.39 :實測値：C 65.49, Η 5.86, N 7.27 〇 -513- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 511492955 B*7 五、發明説明（
Η SMe
co2h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 實施例876 ， Ν·『4-Ν·(苄基_N」嘧唑-5 -甲基）胺甲基-2 _苯基苯甲醯基1 ’ 曱硫胺酸 、 根據實施例158的方法製備所欲化合物。iji (300 MHz， 、 、 . DMSO d6) : d 9.04, s, 1H; 8.46, d，1H; 7.82, s，1H; 7.3, m， 13H; 4·27, ddd，1H; 3.83, s，2H; 3.64，s，2H, 3.60, s，2H; 2.21，m，2H; 1.99，s，3H; 1.84，m，2H。MS (ESI(·)) : 544 (M-H)。元素分析C3〇H31N303S2計算値：C 66.03, H 5.72, N 7.70 :實測値：C 65.65, H 5.81，N 7.50。 ’
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例877 N-「4-N-(甲苯磺醯基-N〇塞唑-2-甲基）胺甲基）-2-(2-甲 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 -514-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 512492955
A 7 IP 五、發明説明（ 根據實施例1 5 7的方法製借蝽/v>九人u , ,衣備所1欠化合物。1Η (300 MHz, DMSO d6) : ,12.62, bs, q ^ ^ ，丄H，8.94，s，1H; 8.08, bs，1H; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.79, d，2H; 7.59, s，1H: 7 4i …，TT， *41- m, 〇H; 7.20, m, 4H; 7.03, bs, 1H; 6.90, bs, 1H; 4.59，s Λ 00
S，2H; 4.38, s，2H; 4.21，m, 1H; 2.51，s，3H; 2·40, s，3H; 2 ，TT 18, m，2H; 1.98, s，3Ή; 1.78, m， 2H 。 MS : 6M (M_m 。 一主、上 ^ 、 H)。疋素分析 c31h33n3o5s3 計 算値：C 59.69, Η 5.33, N 6 ·奋、，从 、，6·74，貫測偈：c 59.41，Η 5.19, Ν 6.57。
甲基）胺甲基）_2_(2-甲 蓋.萎基）萎]甲硫胺酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1Η (3〇〇 MHz， DMSO d6) ： d 9.00, s, 1H; 8.11, bs, 1H; 7.52, s, 1H; 7.46, d, 1H; 7.39, dd5 1H; 7.00.7.22, m, 5H; 4.63, s, 2H; 4.42, s, 2H; 4.21，m，1H; 3.02, s，3H; 1.98-2.23, m，5H; 1.97, s，3H; 1.64-1.91，m，2H。MS (f:SI㈠）：546 (M-H) ; (ESI( + )): 548。元素分析 c25气29N305S3計算値：c 54.82，r H 5.34，N 7.6.7 ;實測値：c 54.60, H 5.32, N '49。 -515- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513492955 A* B 一 五、發明説明（
SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、CO2H 實施例880 Ν-『4·(Ν·2 -壤己基乙基 N，橡丙基月蛋曱，基）瞧2-(2 -曱基本 基）苯甲醯基1甲硫月安酸 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1Η (300 MHz， DMSO d6.) : d 8.06, d，1H; 7.47, d，1H; 7.31，dd，1H; 7.20, m，2H; 7.02-7.17, m，3H; 4.21, m，1H; 3.71，s，2H; 2.50, m， 2H;1.98-2.23,m,6H;1.97,s,3H;1.68-1.90，m,3H;1.50-1.66，m. 4H; 1.37，m, 2H; 1.03-1.14, m, 4H; 0.81，m，2H; 0.44, m5 2H; 0.30, m，2H。MS (ESI(·)) : 521 (M-H) ; ESI (( + )) : 523 (MH + )。元素分析 C31H42N303S計算値：C 71.23, Η 8.10, N 5.36 :實測値：C 70.25, Η 8.05, N 5.31。 SMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
、C〇2H 實施例881 -516 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1Γ 514, 五、發明説明（ (四氧乂遠唑_5_基胺甲基）_2_(2
甲硫胺酸 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1h (3〇〇 MHz, DMSO d6) · ί 8·97, s，1H; 8 〇8，d，阳 7 78，§，7 44, dd，2H; 7.00-7.25, m，5H; 4.20, ddd, 1H; 3.89, s, 2H; 3 71， s, 2H; 2.38-2.70, m, 5H; 1.98-2.23, m, 7H; 1.97, s, 3H; 1.59-1.91，m，4H ° MS (ESI㈠）：5688 (M-H) ; ESI (⑴）： 570。元素分析 C29H35N3〇3S3+0 45 h2〇 計算値 ^ c 6〇 27, H 6 · 2 6, N 7 · 2 7，貝測値：c 6 0.2 7，H 6 · 3 2，N 7.17。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •衣_
SMe 、C〇2Li 訂 重 [L： [ 4 - N -第三工氧羰基•二環己基丙-2 -基）胺甲 9 1 基）Γ 2 - (ϋ基苯基)—苯甲II基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例15 8的方法製備，接華用二碳酸二g三丁酯處 理，及水解而製備所欲化合物、lpi nmr(3〇〇 MHz， DMSO) : d 0·68-0·87 (m，4H)，0.95-1.10 (m，13H)，1.28 (s, 3H)，1.40(s，6H)，1.50_1.70(m，l3H)，i.94(s,3H)，1.97· 2.18 (m, 5H)，3.55-3.70 (m，1H)，4 20-4.40 (m，3H)，6.85- -517 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492955 A7 Η1 一1------ ---- ---- - · ------，〜. 515 一 五、發明説明（） 6.95(m，lH)，7.01-7.27(m,5H)，7.3〇-742(m，m) 7 42_ 7.53 (m，1H)。MS (APCI( + )) m/z 679 (M + H);元素分析 • C4〇H57LiN205S · 0.75H2O 計算値·· C，68.79; H，8.44; N, 4.01 :實測値：c, 68.77; Η, 8·33; N，4 〇4。 (請先閱讀背面之注意’事項再填寫本頁) 衣-
經濟部中央標準局員工消費合作社印I ， 887 N -『4 · N - ( 3 ·環己基l 1 -氧基-六氫吡啶-1 -基丙-2 -基）胺甲 ·，基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR(300 MHz, DMSO) ： d 0.65-0.90 (m, 2H)，1.00-1.24 (m，10H)， 1.30-1.70 (m, 15H), 1.90 (s, 3H), 1.92-2.18 (m, 5H), 3.35-3.80 (irf, 3H)5 6.85-6.95 (m, 1H), 7.06-7.23 (m, 5H), 7.32 (d中7·8 Hz，1H)，>.46 ((L J = 7.8 Hz，1H)。MS (ESI(·)) m/z 592 (M_H);元素分析 C34H46LiN304S · 1.30H2O 計算値·· C， 65.53; H, 7.86; N, 6.74。；實測値：C, 65.53; H, 7:36; N， 6.4卜 ’ ^
、1T »丨
•518- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 516492955 A' Η' 五、發明説明（
SMe
C02Li • 實施例890 MjlL4-N-(吱_喃-2-基甲基）胺甲基）_2_苯基笨甲醯基1甲硫 胺酸鋰鹽 根_實施例I58 4方法製備所欲化合物。1HNMR(，DMSO-d6, 9,0°C)ci 7.48-7.24 (m, 9H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.37-6.34 (m, 1H)，6.24-6.20 (m，1H), 3.76-3.69(m，5H)，2.43-2.16 (m，3H), 2.00-1.66 (m，5Ή) ; MS m/z 439 (M + +1，100)。元 素分析 C24H25LiN 2 04S ·2Η20 (480.56)計算値：c, 59.99; Η, 6·〇8; Ν，5.83 ;實測値：C，59.83; Η，5.83; Ν, 5.74。 ' (請先閱讀背面之注意，事項再填寫本頁) •罐衣_ _ 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇
SMe 〇〇2匕丨· 實施例902 & [ 4 (p塞咬-5-基曱氧黢基）胺基_2-(2 -甲某苯基）装甲 醯基1甲硫胺酸鋰鹽 ... -519- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 w _. ~5117 ·— ·— ~ 五、發明説明（） 根據實施例5 7的方法製備所欲化合物。1H NMR (DMSO_ ϋ d6) : ".93 (s, 1H)，9.04 (s, 1H)，7.93 (s，1H)，7.44 (s， ’ * • 2H), 7.19:7.06 (m, 4h)，6.92-6.88? (m, 1H), 6.78-6.74 (m5 1H); 5.34 (s, 2H)，3.61-3.56 (m，1H>，2.10-1.79 (m，8H)， 1.77-1.63 (m，1H)，1.60- 1.53 (m，1H) : MS m/z 498 (MM, 100)。元素分析C24H26N305S2計算値500.1303 ;實測値 500.1308 。
實施例905 N _『4 - (N - ( 1 -乙硫基-4 -甲基戊-2 -基）胺甲基）· 2 · ( 2 -甲基 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 , 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1Η (300 MHz, CDC13，d )7.70 (1H，m)，7.43 (1H，d，J=10 Hz), 7.30-7.00 (5H，m)，6.25 (1H，m)，4·38 (1H，m)，4.06 (1H，m)，3.91 (1H，bd，J=12 Hz)，3·01 (1H，m)，2.82 (1H，dd, J=15&3 Hz)， 2.67 (1H，m)，2·45 (2H，q，J = 8 Hz), 2.05 (3H，s)，2.00 (3H, s)，2.00-1.80 (4H，m), 1.67 (1H，m)，1.53 (3H, m)，1.20 (3H, t，J = 8 Hz), 0.92 (3H，d，J=--8 Hz)，0.85 (3H，d，J = 8Hz)。m/z (ESI) 5 17 (MtT)元素分析 C28H4〇N203S2計算値：C 65.08, H 7.80, N 5.42 :實測値：C 65.37, H 7.86, N 5.38。 -520- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955
A }Y 五 、發明説明（ ΈΤ8
SMe ：co2h 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例906 —^― -- f HlL4-(N-( 1-乙硫基-4·甲基減_2』基）·Ν_曱基胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）笨甲醯基1甲'硫胺酸 ' 根據實。施例15°8的方法製備所欲化合物。lH (3〇〇 MHz, CDC13 ^ )(rotamer) 7.70 (1H, m), 7.52 (1H, d, J-10 Hz), 7·40-7.10 (5H, m), 6.08 (1H, m), 4.43 (1H, m), 3.88 (2H, m)5 3·，15 (1H，m)，2..87 (1H，dd，卜 15 & 3Hz)，2.60 (1H，m)， 2·5ϊ (2H，q，J = 8Hz)，2:38 (2.3$) (3H，s)，2.06 (2.13) (3H， s)，2.00 (3H, s)，2·00·1·60 (4H，m), i.60-1.40 (3H，mu)，1.22 (3H，t，J = 8 Hz)，0·92 (3H，d，J二8 Hz)，0.88 (3H，d，J = 8 Hz)。m/z (ESI) 53 1 (MH + )元素分析 C29H42N203S2 · 〇·25Η2〇計算値C 65.07, H 8.00, N 5.23 :實測値：C 65.01, H 7 84, N 5.14。 SMe
'COpH --------_衣 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ·1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955
實施例907 N -『4 _ ( N - ( 1，3 -二環己基丙-2 -基）N -甲基胺甲基）_ 2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1Η (300 MHz， DMSO-d6，d)7.50(lH，d，J=12Hz)，7.33(lH，m)，7.25-7.10 (3H，m)，7.08 (lH，？m)，6.98 (1H, m)，3·82 (1H, m)， 3·55 (2H，m)，2.20-2.00 (3H, m)，2·08 (3H，s)，1.,93 (3H, s)， 1.82 (3H, *s), 1.75-1.40 (12H, m), 1.40-1.20 (5H, m), 1.20-0.90 (9H，m)，0.90-0.70 (3H, m)。m/z fESI) 593，（MH)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-f4-(N_( 1，3 -—壤己基丙_ 2 -基）N -甲基月安甲基） 2 ( 2 甲基苯基）苯甲遍基1曱硫胺酸 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1Η (300 MHz, DMSO-d6, d ) (rotamer) 7.65 (1H，m)，7.49 (1H5 bd, J=12 Hz)，7·33 (1H，dd，J=12&2Hz)，7·30·7.00 (4H，m)，4.50 (2H， m)，4.10 (1H，m)，3.53 (1H，m)，3.20 (1H，m)，2.58 (1H, m)， 2.20-2.00 (6H, m), 1.97 (192) (3H, s), 1.80-1.40 (14H, m), -522- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Λ' 520五、發明説明（ 1·4(Μ·20 (4H，m)，1.20-0.90 (8H，m), 0.90-0.60 (9H，d， J = 9Hz)。m/z (ESI) 635 (ΜΗ )元素分析 C39H58N2〇3S · 1·00Η2Ο計算値C 71.74, Η 9.26, N 4.29實測値：C 71.60, Η 8.90, Ν 4.27 〇
SMe Ν CO2H Η •， 實施例909 L [ 4·- (Ν -乙J|基- -二環己基丙-2-基）腠甲基）-2 ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經;?部中央標準局員工消費合作社印製 L2 -甲基苯、基）笨曱醯基1 ·甲硫胺酸 根據實施例158的方法，接著Schotten-Baumann驢化及隨 後水解,而製備所欲化合物。(300 MHz, DMSO-d6, 〇 (rotamer) 12.60 (1H, m), 8.05 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.35 (1H，bd，J=12Hz)，7.20-6.90’（4.H，m)，4.50 (2H，bd， J=18Hz)，4.22 (1H，m)，3.87 (1H，m)，3.10 (1H，m); 2.20-2.00 (4H，m)，2\〇8 (3H，s)，1.96 (1.94) (3H, s), 1.80 (3H， m)，1.60-1.30 (9H，m)，1.30-1.00 (14H，m)，0.80-0.60 (3H， m)。m/z (ESI) 621 (MH + )。元素分析 C37H52N2〇4S · 〇 50 H2〇 计算値 C70.55，H 8.48，N 4.45 實測値：c 70.67, H 8.42, N 4.36 〇 -523- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 Λ· Β' "52Τ
五、發明説明（ SMe vco2h 實施例9 1 Ο ' Ν-「4-(Ν -苯甲醯基-Ν-( 1 ,3 -二環己基丙-2-基）胺甲基）-2 - ( 2 _甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例909的方法製備所欲化合物。1Η (300 ΜΗζ， DMS0-d6, d ) 12.60 (1H, m), 8.05 (1H, bd, J=12 Hz), 7.47 (4H, m), 7.33 (2H, fn), 7.25-7.10 /5H, m)9 4.62 (2H, bs), 4.21 (1H，m)，3.82 (1H，m)，3.10 (1H、，m)，2.20-2.00 (4H， m)，l/96(3H，s)，1.80(3H,m)，1.60-1.30 (9H,m)，1.30-1.00 (14H，m)，0.80-0.60 (3H，m)。m/z (ESI) 683 (MH + )元 素分析 C42H54 N204S · 0.75 H20 計算値 C 72.43，Η 8.03, N 4.02 ;實測値：C ^2.24, H 7.72, N.3.93。 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
SMe
、C〇2H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 522492955 Λ* Η' 五 、發明説明（ 實施例9 1 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N H SMe
經濟部中央篇準局員工消費合作社印製 實施例912 N 丨4 - (N - (N , N -二T基乙醯胺基）胺甲基）· 2 - ( 甲基笨基） • ’ 苯甲醯基1甲硫胺酸 1 - J ___丨丨丨 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1ri (300 MHz, DMSO-d6,(i ) 7.96 (1H, m), 7.48 (1H; d, J=10Hz), 7.39 (1H, dd，J二 12&2 Hz)，7.25-7.00 (4H，m)，4.17 (1H，m)，3.80 (2H， s)5 3.23, (2H, t, J^8 Hz), 3.16 (2H, t, J = 8 Hz), 2.20-2.00 令 t ’ -525' 、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A2規格（X 297公釐） — 1 - (Ν -苯磺醯基-N-(K 3 -二環己基丙-2-基）胺甲基） 2 實測値：C 67.74, H 7.48, N 3.79。 523492955 A， 1Γ 五、發明説明（ (5H, m), 1.96 (3H, s), 1.90-1.60 (2H, m), 1.41 (4H, m), 1·22 (4H，m)，0.85 (6H, q，J = Hz) 〇 m/z (DCI，NH3) 542 ， ' (MH + )。元素分析 c30H43N3〇4S · 0.75 H20 計算値C 64.89, H 8.08, N 7.57實測値：c 64.83, H 7.94, N 7.33。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe sco2h 實施例913 Ν-Γ4-(Ν-(Ν,Ν·- 丁基乙醯胺基）-N -甲基胺甲基）-2 - ( 2 - 曱基苯基）笨甲醯基1曱硫胺酸 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1Η (300 MHz， DMSO-d6，ci ) 7.53 (1H，d，J=10Hz)，7.38 (1H，dd， 經濟部中央標準局員工消費合作社印m J二 12&2Hz), 7.25-7.00 (4H，m)，4·23 (1H，m)，3.64 (2H, s)， 3.48 (1H, m), 3.35-3.16 (4H, m), 3.14 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.20-2.00 (5H，m), 1.96 (3H，s)，1.90-1.60 (2H，m)，1.42 (4H，m)，1·19 (4H，m)，0.86 (6H，q5 卜8 Hz)。m/z (ESI) 556 (MH + )。元素分析 C31H45N304S 計算値 C 66.99, H 8.16, N 7.56實測値：C 66.65, H 8.20, N 7.23。 -526- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN§ ) A4規格（210X297公釐） 524492955 Λ· ir 五、發明説明（
L·
Ν-[4·(Ν·(Ν,Ν 實施例914 苄基乙醯胺基）胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1Η (300 MHz, DMSO_d6, d) (rotamer) 7.76 (1H，m)，7.40 (1H，d，J = 9Hz)， 7.30-7.00 (15H，m)，4.41 (4H，d，J=12Hz)，4·10 (1H，m)， 3.73 (2H，s)，3.41 (2H, s)，2.20-1.90 (5H，m)，1.87 (1.83) (3H，s)，1.80-1.50 (2H，m)。m/z (ESI) 610 (MH + )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印f
SMe C〇2H
實施例9 15 N-丨4-(N_(2-環己基乙基）-N -異丙胺甲基-甲基苯 ' ‘ 基）苯甲醯基1甲硫胺酸 f I 根據實施例158的方法製備所欲7化合物。1Η (300 MHz, -527- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 Λ7 525 . —^ --- 五、發明説明（） CDC13,cJ ) 7.80-7.60 (2H, m), 7.30-7.00 (5H, m), 6.50 (1H9 d5 J = 8Hz)，4.38 (1H, m), 4.03 (2H，m)? 3.67 (1H，m), 2.88 • (2H，m)，2.20-2.00 (7H, m)，2·00 (3H，s)，1.80-1.40 (8H, m)5 1.33 (6H，d，J = 7Hz), 1.30-1.00 (3H, m)，1.00-0.80 (2H， m)。m/z (ESI) 525 (MH )。元素分析 C31H44N203S · 0.50 H20 計算値 C 69.76, Η 8.50，N 5.25 實測値：C 69.90，Η 8.26, N 5.57 °
實施例9 16 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-『4-(N - 丁烷磺醯基-N_(2-環己基乙基）胺甲基 Τ 基苯基 ） 苯 甲醯某 1 曱 硫胺酸 k據實;施例I57的方法製備所欲化合物。1H J300 ΜΗζ， CDC13, d ·) 7·99 (1Η，m)，7.45 (1妇，dd，J = 9&2Hz)，7.40-7.10 (5H，m)，5.92 (1H，m)，4.56 (lh，m)，4,44 (2H，s)， 3.20 (2H； m), 2.96 (2H, m), 2.20-2.05 (5H, m), 2.02 (3H9 s), 2.00-1.70 (3H, m), 1.70-1.30 (10H, m), 1.30-1.00 (4H, m), 〇·95 (3H，t，J = 8 Hg)，0.83 (2H，m)。m/z (ESI) 603 (MH + )。 、 元素分析 C32H46N2(p5S2 · 0.25 H2〇 計算値 C 63.28, h 7.72，， N 4七1。實測値：C 63.27, H 7.，73, N 4.50。 、 -528 - ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公ffT ~ 526492955 A* B* 五 發明説明（
實施例9 17 .. N-『4-(N,N-二丁基胺甲基）-2-(2 -曱基苯某、笨甲醯基1甲 硫胺酸 根據實施例B8的方法製備所欲化合物。1Η (300 MHz, CDCl3,〇 7·75 (1H，d, J = 9Hz)，7·67 (1H，m), 7·30_7·10 (5H，m)，6.33 (1H，m)，4.42 (1H, m)，4.13 (2H，m)，2·95 (4H? m), 2.20-2.00 (5H/m), 2.00 (3H, s), 2.00-1.80 (2H, m)，1·68 (4H，m)，1.33 (4H，m)，0.93 (6H，q，JAHz) 〇 m/z . > (DCI，NH3) 485 (MH + )。元素分析C28H40N2〇3S · 1.00 H20 計算値C 66.90, H 8.42, N 5.57實測値：C 66·7ΐ H 8.23, N 5.40。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例927 - 529- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492955
A' W 五 、發明説明（ 527 基苯基）笨甲醯某1甲硫胺酸 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1Η (300 MHz, CDCl3，d)7.97(lH，m)，7.40(lH，dd，J = 9&2Hz)，7.35-7·1〇 (8H，m)，7.04 (1H，d，J二2 Hz)，7·03 (1H，s)，5·89 (1H， m)，4.60 (1H，m), 4.43 (2H，s)，3·22 (2H，t，J=8Hz)，2.96 (2H，t，j = 8Hz)，2·55 (2H，t，J = 8Hz)，，2.20-2.05 (2H，m)， Ϋ 2.05 (3H，s)，2 02 (3H，s)，2.00-1.70 (5H，m)，1.57 (1H，m)， f 1.42 (2H，m)，0.94 0H，t，J = 8Hz) ? m/z (ESI) 609 (MH )。 元素分析 C33H42N205S2計算値C 64.89; H 6.93, N 4.59實測 値：C 64.61，H 6.90, N 4.52。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe
、C〇2H 實施例9 2 8 Ν.-『4·(Ν 丁基-N-(2-苯基乙基）胺甲基）-2-(2-甲基苯基） 濟 部 中 標 準 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例157的方法製備所欲化合物。1Η (300 MHz， CDC13，d ) 7·78 (1H，d，J = 9Hz)，7·60 (1H，bd，J = 8Hz)， 7·40-7·20 (5H, m)，7.20-7.00 (5H, m), 6·27 (1H，m)，4.43 (1H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.20-2.80 (6H, m)5 2.20-2.05 530- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A? B1 528 一 一-——~ » …一 五、發明説明（） (5H, m)，1.98 (3H, s)，1.90 (1H, m), 1.63 (3H, m)，1·32 (2H， m)，0·93 (3H，t，J = 8Hz)。m/z (ESI) 53 3 (MH + )。元素分析 • C32H40N2O3S · 1.00 H20計算値C 69.79, Η 7.69, N 5·09實測 値：C 70.04, Η 7.48, Ν 4.96。
實施例936 Ν-『4-(Ν-苄基胺甲基）-2-(2-苯基苯甲醯基1曱硫胺酸鹽酸 ， 瞒 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實施例158巧方法製備所欲化合物。1H (DMSO-d6) β 8.61 (d，1H)，7.61 (m, 1H)，7:58 im，3H)，7.40 (m，9、H)， 4.32 (m，1H), 4.22 (s，2H), 4.18 (s，ZH)，2.27 (m，2H)，2.00 (s，3H)，1.88 (m，2H)。MS (DCI/NH3) 449 (M+H)+。元素 分析 C26H29C1N203S · 0.80H20 計算値：C，62.53; Η, 6.18; N，5.61。實測値：C，62.59; H，6.31; N，5.57。
SMe
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C〇2H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 529492955 A7 h1 五、發明説明（ 實施例944 N -『4 - N - ( 3 -環己基-1 -乙硫基丙-2 -基）-N -甲基胺甲基）-2 - (2 -甲基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸，鹽酸鹽 根據實施例1 58的方法製備所欲化合物。（DMSO-d6) d 8.23 (m，1H)，7.75 (m，1H)，7·59, 7.50 (both m，total 2H)， 7.22, 7.15 (both m, total 4H), 4.50, 4.38 (both m, total 2H), 4.22 (m, 1H), 3.10, 2.90, 2.70 (all m, total 5H), 2.40, 2.10 (both m, total 7H), 1.98 (s, 3H), 1.90-1.40 (envelope, total 10H)，1.15，1.00, 〇·82 (all m，total 7H)。MS (ESI) 569 (ΜΗ)· 。 元素分析 C32H47C1N203S2計算値 ： C， 63.29; H， 7.80; N，4.61。實測値：C，63.07; H，7·79; N，4.51。 請 先 閱 讀 背 τέ 5 意 Ψ 項 再 填 寫 本 頁
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 , 實施例945 9 ---—--- Ν·[，4-Ν-(3 -環己.基-1 -乙硫基丙_2 基）·Ν·異丁基’胺甲 ’ 基J - 2 - ( 2 -甲基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸 根據實施例I58的方法製備所‘欲也合物。（DMSO,d6) d 8·05 (d，1H)，7.55 (d，1H). 7·42 (d, 1JH)，7.22, 7.20 (both m， total 5H), 4.27 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.90 (dd, 1H)，2.77 (m，1H)，2·45 (q, 2H)，2.30，2.10 (both m， 532- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 530, ^955 五、發明説明（ total 8H)，2.00 (s, 3H), 1.97-1.25 (envelope，11H)，1.19 (t， 3H)，1.19-0.70 (envelope，12H) : MS (ESI) 611 (M-Η)·。元 素分析C33H52N203S2 ·0·25 Η20計算値：C，68.09; Η，8.57; Ν，，4.54。實測値：C, 67.96; Η，8.53; Ν，4.49。
Ν C〇2H· Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) τ S Μ e ， 4 實施例946 Μ -『4 _ Ν _ ( 3 ·環己基-1 -乙硫基禹-2-基）-Ν -甲醯基胺甲基- 2-(2 -甲基苯·基）苯甲醯基1甲硫胺酸 u 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實施例607的方法’接著用Schotten-Baumann酿化反 應而製備所欲化合物。（DMSO-dJ d 8.40，8.27 (both s， total 1H)，8.03, 7·97 (both d，total 1H)，7.45 (m，2H)，7.20, 7.15 (both m，total 5H)，4.40 (m，2H)，4.21 (m，1H)，3.70 (m, 1H), 2.62, 2.46 (both m, total 4H), 2.18-2.05 (both m, total 5H)，1.96 (s，3H)，1.90-1.20 (envelope, 9H)，1.10, 1.00, 0.75 (all m，total 9H)。MS (ESI) 585 (M-H)-。元素 分析 C32H44N2〇4S2計算値：c，65.72; H，7.58; N，4.79。實 測値：C, 65·47; H，7.53; N, 4.74。 -533- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 531492955 Β1
五、發明説明（ SMe co2h 實施例947 N - [ 4 -N -乙醯基-N - ( 3 -環己基-1 _乙硫基丙-2 -基）胺甲 基）-2 _( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸 根據實施例946的方法，製備所欲化合物。（DMSO-d6) β t - 8.12, 8.00 (both d, total 1H), 7.55, 7.40 (all m5f total 2H), 7.20, 7.10； 7.06 (all m, total 5H), ^t.65, 4.58 (both m, total 2H), 4.30, 4.20, 3.94 (all m, total 2H),°2.79, 2.60, 2.48 (all m, total *4H), 2.10, 1.97 (m，s, total 11H)， 1.90-1.20 (envelope, 9H), 1.15，1.10，0·80 (all m，total 9H)。MS (ESI) 597 (Μ·Η)'。元素分析 C33H46N204S2 計算値：C5 9 9 66.19; Η, 7·74; N，，4.68。實測値：C，66.02; Η, 7.68; N， 4.5 β。 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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、C〇2H 534- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 492955 … A7 B， - — ..........—..”，一 五、發明説明（） 實施例948 U 4 _ N -第三丁氧羰基-N - ( 3 ·環己基· 1 -乙硫基丙-2 -基） ♦ 胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯某1甲硫胺酸 根據實施例946的方法製備所欲化合物。（DMSO_d6) d 7.95 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.20, 7.10 (both m，total 5H)，4.40, 4.30，4.20 (all m, total 4H)，2.60，2.47 (both m，total 4H), 2.10 (m，5H), 1.97. (s，3H)，1.90-1.00 (envelope，25H)，0.78 (m，2H)。MS (ESI) 655 (M-H)_。元 素分析 C36H52N205S2計算値：C，65.82; Η, 7.98; N，4.26。 實測値：C，65.56; Η，7.99; Ν，4.20。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν ·丨4 - Ν -笨甲醯基-Ν ( 3 -環己基-1 -乙硫基丙-2 -基）胺甲 ，基）_ 2-(2，-曱基苯基）苽甲醯基1甲硫胺酸 Ϋ 根被實施例946的方法製備所欲化合物。（DMSO-d6) β t 8.10 (d5 1H), 7.44 (m,7H), 7.20 (m, 5H), 4.77, (d, 1H), 4.57 (d，1H), 4.22 (m，·1Η)，3.82 (m, 1H)，2.82 (m5 1H)， 2.62 (m，1H)，2'.23，2.10 (both m，total 7H)，1.97 (s, 3H)， 1.80 (m, 2H), 1.48, 1.38 (both m, total 5H), 1.06, 0.65 -535- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 τ* 533 五、發明説明（） (both m, total 11H)。MS (ESI) 659 (M-衫）-。元素分析 C38H48N204S2 計算値：C，69.06; Η 7.32; Ν, 4.24。實測 j • 値：C，68.94; Η, 7.31; Ν, 4.17。 --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基）_ 2 - ( 2 -甲基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例157的方法製備所欲化合物。（DMSO.-d6) Θ 8.08 (d, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.35； 7.25, 7.18 (all m, total 5H)，4.44 (m，2H)，4·28 (m，1H)，3.87 (m，1H)，3.10 (m， 2H), 2.77, 2.64, 2.55 (alT m, total 4H), 2.10 (m, 5H), 2.00 (s，3H)，1.95-1.50 (envelope，8H)，1.42, 1.30，1.20，1.10 (m， m，t，m，total 12H)，0.90 (t，3H)，0.80 (m, 2H) 〇 MS (ESI) 675 (M_H)·。元素分析 C35H52N205S3 計算値：C，62.10; H 7.74; N 4.14。實測値：C，61.86; H，7.57; N，4.18。
、1Τ ·
536 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492955 ' Λ 7 · ΙΓ --- ….一〜 —~ ------534 五、發明説明（） 實施例95 1 , Ν -丨4-Ν -苯邊酿基 Ν - ( 3 _壤己基_ 1 -乙硫基丙-2 -基）胺甲 • - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸 根據實施例157的方法製備所欲化合物。（DMSO-d6) β 8.07 (d, 1Η)，7·86 (d，2Η)，7·70 (m，1Η)，7.64 (m，2Η), 7.50 (s，2H), 7.20 (m, 5H)，4·50 (m，2H)，4.22 (m，1H)， 3.72 (m, 1H), 2.50-2.00 (envelope, 10H), 1.98 (s, 3H), 1.80 (m，2H)，1.42，1.20，1.06，0.90，0.63 (m，m，t, m，m，total 15H)。MS (ESI) 695 (M-H)-。元素分析 C37H48N205S3 計算 値：C，63.76; H，6.94; N，4·02。實測値：C，63.63; H， 6.93; Ν， 3·94 0
N H J 實施例9 5 2 Γ . -/ N -丨4 - (4 -羥基脯胺醯胺基2 -苯基苯甲醯基1甲硫胺酸 \ 4 · 實施例9 5 2 A ' N - [ 4 - N - (N -第三丁氧羰基-4 -第三T基二甲基矽烷氧基-L -脯胺醯基）胺基_ 2 _苯基苯甲醯基1甲硫胺酸甲^ 於N -，第三丁氧鎂基-4 -第三丁基二甲基矽烷氧基'L -脯胺 酸甲，酯（1.3克，3.6毫莫耳）/甲醇（1 0毫升）溶液中在冰浴 <9 ， -537 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~" 一 〜^^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標率局g〈工消費合作社印製 492955 ----— ΡΠ 五、發明説明（35) · 内加入IN LiOH ( 5毫升）。攪摔反應混合物3 〇分鐘。在相 同溫度下用IN HC1將反應混合物調到pH 2-3後，蒸掉溶 劑。所得剩餘物於二氯甲烷與水之間分配，並用二氯甲烷 萃取二次。合併有機溶液經1N HC1與水萃洗後，以無水硫 酸鎂脱水，並眞空濃縮而得酸2(1 〇5克，96%)爲泡沫狀固 骨豆。不經任何純化，將2 (丨〇克，3 29毫莫耳）溶在丨5毫升 二氯曱燒内。於該溶液中，在氦氣下冰浴中，加入三乙胺 (550微升’ 3.9毫莫耳），接著加入iBCF(47〇微升，3.6毫 莫耳）°攪拌反應混合物4 0分鐘。於此時，τ L C顯示沒有 起始物。於此溶液中，導入4 -胺基_ 2 _苯基苯甲醯基甲硫 胺酸甲酯23 ( 1.07克，2.97毫莫耳）/二氯曱烷（1〇毫升）溶 液。攪拌反應混合物整個晚上，於該期間停止冰浴。反應 混合物經IN HC1，5 %碳酸氫鈉，與水依次萃洗後，用硫 酸鎂脱水，並脱除溶劑。剩餘物在氧化矽凝膠上用7 : 3己 烷/ EtO Ac溶液快速層析分離而得4 ( 192克，9 4 %)爲泡沫 狀固體；mp 83 °C ; [ a ]2)D -36.2 (c = 0.63，CDC13) ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) β 9.94 (s，1H)，7.53-7.26 (m, 8H)， 6.41 (d，1H，卜6.0 Hz)，4.55 (m，4H)，3.63 (s，3H)，3.57 (m， 1H)，3.32 (m，1H)，2.30 (m5 1H)，2.05 (m, 2H)，1.94 (s，3H), 183 (m? 1H)9 1.73 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s，6H) ; 13C NMR (CDC13) 171.8, 170.7, 169.3, 155.6, 140.0， 129.7，129.0，128.5， 128.2，127.4，120.2， 117.7, 80.7，77.2, 70.1，59.5，54.7，52.1，51.7，38.0, 30.9，29.5, 28.2, 25.5，17.7，15.1，4.9 ; HRMS (El) C35H51N307SSi 計 -538- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ 297公釐） --------— (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 492955 Λ? ____ h1 —— — —— ' - W 备,UK.,. >_，Μ — 五、發明説明（） 算値· 685.9498，實測値：685 32 1 7。iH NMR (3〇〇 ΜΗζ， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CDC13 + CD30D) d 7.53-7.29 (m, 8H), 4.67 (m, 1H), 4.58 (s, 1H)，4.50 (m，1H)，2.57 (m，1H)，2 14 (m，2H)，2 〇1 (s，3H)， 1.96 (m, 1H), 1.76 (m, 1H) ： 13c NMR (CD3OD) d 174.8, 172.6，168.1，142.4，141.2，140.6，133.2，130.0，129.6, 129.5, 128.8，122.2，119.3，71.2，60.6，55.2，52.9，39.9, 31.4, 30.9，15.0，
實施例9 5 2 R N - [ 4 - N · (N -第二丁氧羰基一_ 4 _羥基_ L -脯胺醯基）胺基_ 2 _ 苯基苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於上製化合物（1.82克，2·65毫莫耳）/THF (20毫升）溶 液中加入1Μ TB AF (3毫升）。攪拌反應混合物整個晚上 後’用EtOAc稀釋，並用水萃洗三次。合併水萃洗液再用 EtOAc萃取三次。將合併有機液份以硫酸錢脱水，並眞空 濃縮。粗產物在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯作爲洗提劑以快 速層析術純化而得白色固體5 ( 864毫克，5 7 %); mp 12卜 123 C ; [ ^ ]23d -53.3 (c = 0.43, CDC13) ： lH NMR (300 MHz, CDC13) ^ 9.84 (s, 1H), 7.60-7.38 (m, 8H), 6.35 (br s, 1H)? 4.58-4.51 (br s, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.48 (m，1H)，2.63 (m，1H)，2.44 (br s, 1H)，2.07 (m，2H)，1.98 (s，3H)，1.86 (m，1H)，1.72 (m，1H)，1.44 (s，9H) ; HRMS (El) C29H37N307S計算値：571.6872，實測値：571.2352。
實施例9 5 2 C N -丨4 -N · ( 4 -羥基-L -脯胺醯基）胺基-2 -苯基笨甲醯基1甲硫 -539- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λ ? 五 、發明説明（ "53Γ 胺酸 Α 乙酸鹽「FTI-2103) 、、、於上述化合物，（358毫克，〇·62毫莫$)/曱醇（6毫升）溶 日中在氺浴内加入1N Li0H ( 1毫升）。攪拌反應混合物4小 用IN HC1在相同溫度下將反應混合物調整到pH= 2 _ 3 ，备掉溶劑。所得剩餘物於氯仿與水之間分配，並用氯仿 :取3次。合併有機溶液經IN HC1與水萃洗後，以無水硫 酸鎂脱水，並眞空濃縮而得所得自.由酸（317毫克， 92%)，爲白色固體。於5毫升TFAV/:氯甲燒: i溶液中 加入該酸（306亳克，0 54毫莫耳）。3小時後，將反應混合 物以高眞空徹底地蒸發而得油狀剩餘物。該剩餘物與無水 乙醚研析並過濾收集白色固體而得6(254毫克，72〇/〇); HPLC 90%(純度）；mp 127 (sub )，154 ΐ57χ：(心）；lH NMR (300 MHz, CDCI3 + CD3OD) d 7.53-7.29 (m9 8H), 4.67 (m，1H)，4.58 (s，1H)，4.50 (m，1H)，2·57 (m，1H), 2.14 (m， 2H)，2.01 (s，3H)，1.96 (m, 1H)，1.76 (m, 1H) : 13C NMR (CD30D) d 174.8，172 6，168.1，142.4，141.2，140.6, 133.2，130.0，129.6，129.5，128.8，122.2，119.3, 71.2, 60.6, 55.2, 52.9, 39.9, 3 1.4, 30.9，15.0 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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C〇2H 540- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A? ---^_________________ I” 538 ------------- ----- --- A、發明説明（） 一貧施上[9 5 9 社二[4 - ( 2 S_^j_S )二4 -硫基选2 _基甲胺基）_ 2 _苯基苯甲醯
星lXjlJ安酸 貧施5 9 A
If 4 - N _ (( 2 H」—3 K ) _ 1 _ 氧羰基_ 3 -第三丁基二曱基矽 星氧基吹洛呢二2 -基甲後—苯基笨甲醯基1甲硫胺酸甲
II 於N - [ 4 -胺基-2 -苯基苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯（23 8毫 克’ 0.66毫莫耳）與（2R，3R)_i_第三丁氧羰基_3_第三丁基 二甲基矽烷氧基吡咯啶-2-甲醛（158毫克，0.48毫莫耳）在 甲醇（5毫升）中的溶液内加入乙酸（〇5毫升），接著加入氰 爛氳化鈉（6 5毫克，1亳莫耳）。攪拌反應混合物整個晚 上。於脱除溶劑後，剩餘物在乙酸乙酯與5 0/〇碳酸氫鈉之間 分配。再用乙酸乙酯萃取三次。合併有機溶液經水與食鹽 水萃洗後，以硫酸鎂脱水；再脱除掉溶劑。剩餘物在氧化 石夕凝膠上用7 : 3己烷/乙酸乙酯溶液快速層析分離而得白 色固體標題化合物（284毫克，88%) : 4 NMR (300 MHz. CDCI3) d 7.68 (d, 1H, J-8.4 Hz), 7.40 (m, 6H), 6.62 (d, 1H)，6.44 (br s，1H)，5.65 (d，1H)，5.43 (s，1H)，4.61 (m， lH)，4.41(brS，lH),4.08(brs，lH)，3.64(s，3H)，3.58-3.14 (m，5H)，2.10 (t，2H，J = 7.7 Hz)，2.01 (s, 3H)，1.88 (m， 1H)，1.64 (m，ih)，1.43 (s，9H); 0.88 (s，9H)，0.77 (s， 6H) : HRMS (El) C35H53N306SSi計算値：671.3424，實測 値：671.3415。 -541 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Α4規格（21GX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-、1T •丨 492955 Λ Β. 五、發明説明（ 539 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實 9 5 9 Β 裝基_3_羥基生 基__^^醯基1曱硫胺_ n 於實施例959A中所製化合物（98毫克，〇14亳莫耳）/ THF(2毫升）溶液中加入1M TBAF-THF(0.18亳升）。在〇 C下攪拌反應混合物]5分鐘，用乙酸乙酯稀釋，並用水萃 洗3次。合併水洗液以乙酸乙酯萃取三次。合併有機液份 經硫鍰脱水後，眞立濃縮。粗產物在氧化石夕凝膠上用 3 : 1乙酸乙酯/己烷溶液以快速層析術純化而得標題化合 物（60 毫克，76.8%)爲白色固體；mp 67°C ; [ α ]2、+6 32 (c = 0.19, CDC13) ^ lH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.61 (d 1H，卜8.3 Hz)，7.30 (m，6H)，6.59 (dd，1H, J=1.2, 8.3 Hz)， 6·43 (d，1H，J二2.1 Hz)，5.74 (d，1H，J = 7.6 Hz)，5.44 (br s, 1H)，4.57 (m, 1H)，4.40 (m，1H)，4.07 (br s，2H), 3.59 (s， 3H)，3.37-3.16 (m，5H), 2.04 (m，2H)，1.96 (s，3H), 1.87 (m， 1H)，1.65 (m，1H)，1·43 (s，9H) ; HRMS (El) C29H39N306S 計算値：557.2559，實測値：557.2544。 實施例9 5 9 C N - L4._ N (( 2 R，3 S ) - 1 -第三丁氧羰基-3 -乙醯硫基峨洛啶· 1"基甲胺基）-2 -苯基苯曱醯基1甲硫胺酸甲酯 於實施例959B所製化合物（3〇〇毫克，〇 53毫莫耳）/ THF(10毫升）溶液中，在〇°C氬氣下加入ΤΡΡ(278毫克， 1.06毫莫耳），接著加入DIAD(208微升，1.06毫莫耳）。攪 拌該混合物3 0分鐘後，在相同溫度下將硫醇乙酸（7 6微 -542- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 、r 广 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492955 A? B*7 _______一 —______— —____________________________._______________________ 五、發明説明（540) 升，1.06毫莫耳）加到該混合物内。攪拌反應混合物整個晚 上，於該期間停止冰浴。將溶液濃縮。粗產物在氧化矽凝 膠上用1 : 1己燒/乙酸乙酉旨溶液層析分離而得所欲化合物 (211 毫克，64%):NMR (300 MHz，CDC13) d 7.68 (d, 1H，J = 8.2 Hz)，7.39 (m，6H)，6.64 (br s，1H)，6.44 (br s, 1H)，5.66 (d，1H，J = 7.4 Hz), 5.39 (br s，1H)，4.60 (m，1H)， 4·03_3·87 (m，2H)，3.62 (s，3H)，3.42_3.11 (m，5H)，2.33 (s， 3H)，2.07 (t，2H，J二7.6 Hz)，1.99 (s，3H)，1.87 (m，1H)， 1.64 (m，1H), 1.43 (s, 9H) : HRMS (El) C31H41N306S2計算 値·· 615.2436，實測値：615.2437。
實施例9 5 9 D - N - (( 2 R，3 S ) - 3 -乙驢硫基p比洛淀-2 -基曱胺基）-2 -笨 i苯甲醯基1甲硫胺酸氫溴酸鹽 於貫施例95 9C所製化合物（1〇6毫克，〇17毫莫耳）/二 氯甲fe ( 1 0愛升）溶液中在〇 °C氬氣下加入1 μ三溴化硼-二 氯曱烷（2.58毫升）。在相同溫度下攪拌混合物一小時。接 著在i溫下擾拌反應混合物4小時後，滴加水（5毫升）予以 I止。脱除落劑而得粗剩餘物。剩餘物溶於丨：丨水/ τ h F 落液（1耄升）後，以製備型HPLC純化而得所欲丨i (8 3毫 克，73.7%)馬白色粉末。lfi NMR (3⑽ mHz，CD3〇D) d 7.48-7.35 (m，6H)，7.01 (d m 卜8 6 Hz)，6 64 (s 1H)， 4.45 (dd，1H，J=4.1，9.2 Hz)，3.92-3.81 (m，2H)，3.69-3.65 (m，1H)，3.55-3.40 (m，4H) 2 55 (m 1H) 2 32 (s 3H), 2.22 (m, 1H)，2.09 (m，1H)，2 〇5 (s，3H)，i 97 (m，1H)， ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS) )------—一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1Τ ^^55 五、 發明説明（ 541 Β*7 179 Cm, 1H) ο ' \· , 實施例93 9 Ε ， ^IllK_(，（2S，4S)-4-硫基吡咯凌-2-基甲胺基）_2-苯基笨 ， 甲醯基1甲硫胺酸 於實施例959D所述化合物（80毫克，0.12毫莫耳）/tfA (2亳升）溶液中在〇°C氬氣下加入乙酸汞（〇·38克，12毫莫 耳）°在相同溫度下攪拌反應混合物3 0.分鐘。蒸發此溶液 並將所得固體懸浮在甲醇（1 〇毫升）内。將氣態硫化氣通入 反應混合物内1 5分鐘。過濾去除黑色沉澱物。於脱除甲酉* 後，將剩餘物溶在1 : 1水/ T H F溶液（1毫升）·內，# ‘ 乂1 J ，並以製 備型HPL.C純化而得所欲12(7.7毫克，10·3。/0)爲白色〜 末：4 NMR (300 MHz，CD3OD) d 7.45-7.39 (m，6H) 6 ^ (br s，1H)，6.70 (br s, 1H)，4.44 (br s，1H)，3.72_3 3〇 (m 7H), 2·56 (br s5 1H)，2.18 (m，1H), 2.02-1.96 (m，2H) 2 (s，3H)，1.80 (m，1H)。 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
SMe
CO^H 實施例9 6 0 N -『4 _ (( 2 S，4 R) _ 4 -硫醇吡咯啶-2 -基甲胺基V 9 , 醯基1甲硫胺酸 .i 1 - 544 - ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕
發明説明（ 542 A R* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _實施例9 6 0 A 矽烷H醯氧 基外b p各啶 於（2R，3S)-l-B〇C-第三丁基二甲基矽烷氧 … 各綱克，⑶毫莫耳)胸2。毫升)心= 虱軋圍下加入ΤΡΡ(2軻克，9 2毫莫耳）， DIAD (1.82毫升，9·2毫莫耳）/THF(1〇毫升）。撥掉混: 物40分後在相同溫度下滴加苯甲酸（112克，92卜=口 攪拌反應混合物整個晚上，於該期間停止冰·浴二:二二 劑’於所得剩餘物中導入3 : i己烷/乙酸r 、 、' 丁 '、 寸J 1己乙酉义乙酯溶液以沉澱 不洛性副產物。於脱除副產物之後，將溶液濃縮。粗產物 在氧⑽凝膠上用9: i己燒/乙酸乙醋溶液層析分離而得 14(1.3克，65%)爲泡沫狀固體：iH NMr (3〇〇 μ出 CDC13) ci 7.55-7.32 (m, 5H), 5.49 (dd, 1H, J-4.2, 11.7 Hz),3.98-3.52 (m，5H)，2.40 (m，1H)，2.07 (m，1H)，1.47 (s，9H) 0.89 (s，9H)，〇·〇5 (s，6H) ; MS (El) m/z (相對強度）379 ([M-C4H8r，15)，322 (50)，154 (50)，105 (90)，77 (80)。 t ^ n 9 6 0 B (1.R，3 S ) - 1 - 第三丁基二甲基矽烷氧甲基-3 -羥基吡 咯啶 於實施例96〇A(1.25克，2.86毫莫耳）/甲醇（5毫升）溶液 中’在冰浴内加入IN Li0H ( 3毫升）。攪拌反應混合物2小 時。在相同溫度下用i N HC1將反應混合物調到pH 2 - 3後， 蒸掉溶劑。所得剩餘物於二氯甲烷與水之間分配，並用二 处，3S)-l-B〇C- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、\呑 # -545- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492955 Λ? Β1 — —— __ —^-------- -晒 III- .. ——-ρ- - . - ----- .一 办-一，··《. - ·-丨1· ι_ Ι·_Ι 丨 II _ 丨·· I -..... ·.»«__丨丨 I 1 — 543 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 氯甲烷萃取三次。將合併有機液份以硫酸鎂脱水，並眞空 濃縮。粗產物在氧化矽凝膠上用3 : 1己烷/乙酸乙酯以快 速層析術純化而得所欲化合物（275毫克，3 0%)爲白色固 體：mp 118〇C :[叫22[) -46.7 (c = 0.47，CHC13) ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) d 4.34 (s，1H)，3·77 (dd，1H，J二3.0, 9·8 Hz)，3.66-3.29 (m, 4H)，2.54 (d, 1H，J = 8.5 Hz)，2·09 (m, 1H)，1.79 (m，1H)，1.42 (s，9H)，0·85 (s，9H), 0.01 (s， 6H) ; 13C NMR (CDCI3, minor isomer) δ 154.8, 79.7 (79.3), 74.6 (74.1), 67.0 (67.1), 63.2 (62.5), 44.7 (45.2), 31.7 (32.5)，28.7, 26.0, 18.3, -5.2 ; MS (El) m/z(相對強度） 275 ([M-C4H8] +，20)，259 (85)，218 (100)，786 (40)，75 (55)， 57 (90) 〇
實施例9 6 0 C LH 3 S)· 1 - Bo c-2 _第三丁基二甲基矽烷氧甲基-3 -第三丁 基二甲基矽烷氧基吡咯嘧 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 於實施例960B所製化合物（198毫克，0.59毫莫耳）/無 水DMF (2毫升）溶液中加入第三丁基二甲基矽烷基氯（11〇 毫克’ 0.71毫莫耳）與咪唑（102毫克，ι5毫莫耳）。攪拌反 應混合物5小時後，用乙醚（2 〇毫升）稀釋。反應混合物經 食鹽水，1M HC1，與5 %碳酸氫鈉萃洗。有機層以硫酸鎂 脱水後’興S濃縮。粗產物在氧化矽凝膠上用9 : 1己燒/ 乙酸乙酯落液以快速層析術純化而得標題化合物（235毫 克，88%) : 4 NMR (300 MHz，CDC13) Θ (27 (m, 1Η), 3.62-3.20 (m, 5H), 1.88 (m, 1H), 1.62 (m5 lH), 1.36 (s, 9H), -546- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^T210X297公釐） 492955 Λ 544、 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 0.78 (s，18Η), -0.03 (s, 12Η) : MS (CI，異丁烷）m/z(相對強 度）446 ([M + H]，60)，390 (10), 346 (100)。
實施例9 6 0 D
[2R，3S)-l-Boc-2-羥甲基-3-第三丁基三j基矽烷氧基吡 咯啶 於實施例96〇C所製化合物（229毫克，0 51毫莫耳）/ T H F (2毫升）溶液中在0 t下加入水（2毫升）和乙酸（6毫 升）。在室溫下攪拌反應混合物整個晚上。之後，將反應混 合物減壓濃縮。用甲苯共沸脱除剩餘水分。粗產物在氧化 石夕凝膠上用9 : 1己fe /乙酸乙@旨溶液以快速層析術純化而 lr 得標題化合物（96耄克’ 56.8%) : ^ NMR (300 MHz, CDC13) d 4.41 (br s，1H)，4.00 (s，1H)，3.66-3.27 (m, 5H)， 1.88 (m，1H)，1.70 (m，1H)，1.42 (s，9H)，0.83 (s，9H)，0.03 (s, 6H) 〇
實施例9 6 0 E N-4-[(2R，3S)-l-Boc-3·第三丁基二甲基石夕燒氣基P比P夂症 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -2 -基甲基1胺基）-2 -苯基苯甲醯基1甲硫胺酸甲啤 於DMSO(42微升，0.58毫莫耳）/二氯甲烷（2毫升）溶液 中在-7 8 C，輕微氬氣流Τ以注射筒加入三氟乙酸奸（6 2微 升，0.43毫莫耳）。1 0分鐘後，在相同溫度下於此混合物 中加入實施例960D所製化合物（96毫克，0.29亳莫耳二 氯甲垸(2毫升）。攪拌反應混合物一小時。於此溶液中加入 三乙胺（122微升，0.87毫莫耳）。在-78Ό下，攪拌反應混 合物一小時後，慢慢回溫到室溫並濃縮。於一般的收拾處 547 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 Λ / ____ Β， 五、發明説明（545) ^—…一 一 ·一^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 理之後，粗製醛不純化即用於下一步驟中。於Ν-μ-胺基-2 -苯基苯甲醯基]曱硫胺酸甲酯鹽酸鹽（丨72毫克，0.29毫莫 耳）與該醛在甲醇（5毫升）中的溶液内加入乙酸（〇 5毫升）， 接著加入氰硼氫化鈉（3 8毫克，0.5 8毫莫耳）。讓反應混合 物反應整個晚上。於脱除溶劑後，剩餘物於乙酸乙酯與5 〇/0 碳酸氫鈉之間分配，並用乙酸乙酯萃取三次。合併有機溶 液經水與食鹽水萃洗後，以硫酸鎂脱水，並脱除溶劑。剩 餘物在氧化石夕合疋膠上用1 : 1己燒/乙酸乙酉旨溶液快速層析 分離而得標題化合物（142毫克，7 3 %)爲油狀物：4 NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.35 (m, 6H), 6.55 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.37 (br s, 1H), 5.67 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.55 (s5 1H), 4.56 (m, 1H), 4.21-3.15 (m, 7H), 3.59 (s, 3H)，2.04 (t, 2H，J = 7.7 Hz)，1.95 (s, 3H)，1.83 (m，1H)， 1.60 (m, 1H)，1.42 (s，9H); 0.82 (s，9H)，_0.03 (s，6H); 13C NMR (CDCI3, minor isomer) δ 172· 1，168.6，156.6, 155.0，150.1 (149.6)，147.7 (141.4), 131.4，128.8 (128.6)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 127.7, 122.6 (122.5), 1 13.5 (1 13.7), 1 10.9, 79.9 (80.2), 74.5, 64·9 (64.7)，60.4, 52.3, 51.8, 47·6, 45.2 (44.8), 33.1, 31.6 (31·9)，29.5, 28.4, 25.7, 21.0, 18·0” 15.3, 14.2， -4·6 〇
實施例9 6 0 F Ν-4丨（2R，3S)-l-Boc-3_羥基吡咯啶-2·基甲基1胺基 苯基苯曱醯基1甲硫胺酸甲酯 於實施例96〇Ε所製化合物（MO毫克，〇·2〇毫莫耳）/ -548- 度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 7 ------— ______ Β" 11 1 1 ·' . . ------ 一 -- -. — 1 五、發明説明（） ……‘ THF(3耄升）落液中加入1M tbaf thf(〇 3毫升广在〇Ό 下攪拌反應混合物30分後，用飽和氯化銨驟止。將反應混 合物用乙酸乙酯稀釋後，用水萃洗三次。將合併水洗液用 乙鉍乙酯卒取三次。合併有機液份以硫酸鎂脱水後，眞空 辰鈿。粗產物在氧化矽凝膠上用]:丨乙酸乙酯/己烷溶液 以快速層析術純化而得所欲化合物（85毫克，76%)爲油狀 物：NMR (300 MHz, CDC13) d 7.55 (d，1Η, J = 8.3 Ηζ)， 7.30 (m，6H)，6·45 (d，1H，J=8.5 Hz)，6.31 (br s，1H), 5.75 (br s，1H)，5.54 (br s，ih)，4.51 (m, 1H)，4.15-3.82 (m，3H), ^.56 (s, 3H), 3.59-2.98 (m, 5H), 2.00 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1·80 (m，1H)，1.56 (m, 1H)，1.38 (s, 9H)。
實施例9 6 0 G 4 ] ( 2 R，3 S )-丄^旦0 c _ 3 -乙醯硫基吡咯啶_ 2 _基甲基〗胺 基苯曱醯某1甲硫胺酸曱酯 於實施例96〇F所製化合物（85毫克，o.w毫莫耳）/tHF (3¾升）溶液中在οχ：氬氣下加入τρρ (8〇毫克，〇 3〇毫莫 耳），接著加入DIAD(60微升，〇·30毫莫耳）。攪拌混合物 3 0刀後’在相同溫度下於此混合物中加入硫醇乙酸（2 2微 升’ 0 · 3 1毫莫耳）。攪拌反應混合物整個晚上，於此期間停 止冰浴。將溶液濃縮。粗產物在氧化矽凝膠上用1 : 1己貌 /乙酸乙酯層析分離而得所欲化合物（8〇毫克，86·6〇/〇)爲 油狀物：NMR (300 MHz，CDC13) d 7.65 (d，1H，卜9·0 Hz)，7.37 (s, 5H)，6.55 (d，1H，J = 7.7 Hz)，6.37 (s，1H)， 5.66 (d，1H，J = 7.3 Hz)，5.44 (br s，1H), 4.58 (m，1H)，4.40- -549- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '' 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
^^5 ^^5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 7 ___B1 五、發明説明（ 547) —" °*98 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.38-3.06 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2·2ΐ (m, 1H)，2.07 (t，2H，J = 7.6 Hz)，1·99 (s，3H), 1.87 (m, ⑸)，i 64 (m，1H)，1.43 (s, 9H) : 13C NMR (CDC13) ό' l94.4，172.2，1 68.5, 1 56.0，150.1，141.8，141.4，131.4, !28.8, 128.7, 127.8, 122.2, 1 13.4, 1 1 1.0, 80.5, 60.4, 57.6, 52.4，51.8，46.3，45.1，44.8，42.3，31.7，30.7，29.5, 28.4, 15·3，14.7 ; HRMS (El) C31H41N3〇6S2計算値：615.2436， 實測値：615.2436。 實施例9 6 0 Η 丨（2 R, 3 R) - 3 -硫吡咯啶-2 -某甲基1胺基）-2 -笨基茉甲 醯基1甲硫胺酸甲酯氫溴酸鹽 於實施例960G所製化合物（78毫克，0.12毫莫耳）/二氯 甲烷（5毫升）溶液中在〇 °C氬氣下加入1 Μ三溴化硼-二氯甲 燒（1 ·2毫升）。在相同溫度下攪拌該混合物一小時。接著在 室溫下攪拌反應混合物4小時後，滴加水（5毫升）予以驟 止。脱除溶劍以得粗剩餘物。不經純化，將粗製硫乙酸酯 溶於TFA(2毫升）内。於此溶液中，在〇aC氬氣下加入乙酸 果（〇· 1克’ 〇·3 1毫莫耳）。在相同溫度下攪拌反應混合物3 〇 分鐘。蒸發此溶液並將所得固體懸浮於甲醇（丨〇毫升）内。 將氣態硯化氫通入反應混合物内5分鐘。過濾去除黑色沉 氣物。於脱除甲醇後，將剩餘物溶在1 : 1水/ T H F溶液（1 笔升）内，並以製備型HPLC純化而得所欲化合物（i 7毫 克，23%)爲白色粉末：iH NMR (3⑽ MHz CD 〇D) j 7.46-7.34 (m，6H)，6.74 (m，1H), 6·66 (s，1H)，4.46 (m，1H), -550- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ^格（210x297^J^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955 」 Λ” ’ -- ___________ Η*7五、發明説明（Μ8) 。 ' 4.10-3.91 (m, 2H), 3.75-3.31 (m, 4H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.20-1.78 (m，4H)，2.01 (s，3H)。 cl
ΟΛ 〇
e 2 Μ 〇 實施例9 7 9 H-『4-(N-2-氯乙氧羰基）胺基_2_苯基苯曱醯基1甲硫胺_ 根據實.施例5 7製備所欲化合物。1η NMR (CD3〇D) : d 1.68-1.82 (m, 1H)，1.86-2.03 (comp, 4H)，2.03-2.26 (comp， 2H)，3.28 (m，2H)，3.72 (t，J = 5.8 Hz，2H)，4·44 (dd，J=4.4, 9.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J-2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.35 8.5 Hz，1H)，7.27-7.46 (comp，8H)。LRMS (Cl) : 389 (M-62, loss of COC1)、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例9 7 9 N - [ 4 - (N - 2 -氦乙氧羧基）胺基-2 -苯基苯！基[曱硫胺酸 ' -551 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）、 一 492955 A7 B7 五、發明説明（ 54ί 根據實施例57製備所欲化合物。1Η NMR (CD3OD) : d 1.68-1.82 (m, 1H), 1.86-2.03 (comp, 4H), 2.03-2.26 (comp, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J-4.4, 9.2 Hz, 1H)，6.58 (d，J二2.3 Hz，1H)，6.66 (dd，J = 2.3，8.5 Hz，1H)，7.27-7.46 (comp，8H)。LRMS (Cl) : 389 (M-62, loss of C0C1)+。 〜
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 k il 導 U -T 消 合 竹 實施例9 8 0N--mN-5_Ll^4^4j^喃_2·基甲基N_異丙基胺甲 曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實她例158的方法製備所欲化合物。iH nmr (300 MHz, d6 DMSO) d 7.59-7.55 (m, 2H), 7.44 (d5 1H), 7.42-7.^)6 (m，〕H)，7.24_7·〇6 (in，5H)，6 88 (d，1H)，6 36 (d，1H), ^.69 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.96 /tn, 1H), 2.16-1.50 (m, 11H)，1.04 (d，6H)酸 C34H36〇4N2SC1 計算値 ApcI QIMS MH-603。 ' . i
-552 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) t 492955 A7 B7 發明説明（
55C 實施例9 8 2 >^-『4-(1^-甲基4-(1,1-二甲某-2-笨基乙基）胺甲基）_2-(2 -曱基苯基）笨曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO)d 1.02 (s, 6Η)，1.52-1.76 (m，4Η)，1.94 (s， 3H)，1.96_2.04(m，3H)，2.17(s，3H)，2.78(s，2H)，3.64-3·73 (m, 3H)，6.92 (d，J = 5.0 Hz，1H)，7.05-7.23 (m，10H)， 7.34 (dd, J = 7.8，1.5 Hz, 1H)，7.47 (d，J二7.8 Hz, 1H)。MS (APCI( + )) m/z 518 (M + H);元素分析 C31H37LiN2O3S + 0.85 H20 計算値：C, 68.96; H，7.22; N，5.19 ;實測値：C， 68.86; H，6.60; N, 5.25 〇
(請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
、1T t μ 部 中 lk il 準 消 竹 印 f ' 實施例9 8 3 ,i r ν-『4·(η-甲基-N-( 1，1 -二曱基-y·環己基乙基）胺曱基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯曱g盈基1甲硫胺酸，録鹽 根據實.施例158的方法製備所欲化合物。1 η NMR (300 MHz, DMSO) c? 0.85-1.17 (m5 6H), 1.03 (brs, 6H), 1.30-1.35 (m，2H)，1.51-1.77 (m，10H), 1.93 (s，3H)，1.97-2.18 ,-553 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 * A7 ----一 ^ _B7^j____ —- 551 ' 五、發明説明（） : - (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.56 (brs, 2H), 3.5,9-3.74 (m, 1H), 6.92 (d，J = 5.0 Hz, 1H)，7.11-7.23 (m，5H)，7.34 (d，J=7.7 . Hz，1H), 7.46 (d，J = 7.8 Hz，1H)。MS (APCI( + )) m/z 525 (M + H);元素分析 C31H43LiN2O3S + 0.80 H20 計算値：C, 68.31; H，8.25; N，5.14 :實測値：C，68·29; H，8.23; N， 5.04。
NH . e Μ s
實施例9 8 6 N-f4-(N-2_壤己基乙基-N - 口塞口坐-5 '基甲基月安甲基）-2 _ ( 2 _ 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例157的方法製備所1欲化合物。1H nmr (300 MHz, DMSO d6) d 9.02, s, 1H; 8.09, d, 1H; 7.76, s, 1H; 7.48, d，1H; 7.37, dd，1H; 7.21，m，2H; 7.15, m，3H; 4.21， m, 1H; 3.83, s，2H; 3.61，s，2H; 2.42, t，2H; 1.98-2.23, m， 6H; 1.96，s, 3H; 1.65-1.90，m, 2H; 1.55，m, 5H; 1.01-1.43, m，6H; 0.80，m，2H p MS (ESI(-)) 578 (M-H) ； (ESI( + ))： 580，。元素分析 C32H41N303S2 計算値：C, 66.29, H 7.13, N 7.43 實測値：ς 65.82, H 7.03, N 7.34。 ' k -554- 氏張尺度適扣，中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 552、 五、發明説明（
S SMe.' (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、C〇2H 實施例9 9 5 Ν_『4·( 1-乙碗> 基^ - 4 -冬基^丁 _ 2 _氧甲基）-2-(2 -甲基本基）冬 甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例158的方法製備所欲化合物。1Η (300 MHz, CDC13, )7.70 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J-6&2Hz), 7.30-7·2〇 (6H, m), 7.20-7.05 V(3H, m)，7.04 (1H, bs)，6.12 (1H， m)，6.00-5.40 (2H，m)，4.38 (1H，mj，4.01 (1H，m)，385 (1H， Ί d, X=12Hz), 3.00-2.50 (5H, m), 2.37 (2H, m), 2.20-2.00 (6H, m)，1，98 (3H，s)，1·86 (2H，m)，1.57 (1H，m)，1.07 (3H，t， J = 8 Hz)。MS (ESI) 565 (MH );元素分析 C32H4〇N203S2 · 0.50 H20 計算値：C 66.98, H 7.20, N 4.88 實測値：C 67.02, Η 7.24/N 4.80。 1 ,
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 Β7 553、 發明説明( 實施例9 9 6 * Ν-丨4-ΓΝ_環己基甲基-Ν-丁烷磺醯基胺甲基）-2-(2 -曱基 苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸 根據實施例I57的方法製備所欲化合物。1H (300 ΜΗζ， DMSO-d6, ^ )7.54 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.30-7.10 (5H, m)，6.96 (1H，m)，4·40 (2H，m)，3·63 (1H，m)，3·08 (2H，m)， 2.99 (2H, m)，2·17 (2H，m), 1·99 (2H，m)，1·90 (3H，s)， 1.80-1.40 (l〇H，m)，1.37 (4H，m)，1.00 (2H，m)，1.87 (3H，t， J=，8Hz)，1.73 (2H，m)。m)e (ESI) 587 (MH )。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
SMe C〇2Li 訂 . * 實施例99 7 N-『4-(N-苄基-(4_氰基苯基）胺甲基-2-( 2 曱基笨基、笨甲 醯基1·曱硫胺酸，鋰鹽 ΝΗΒη NCx>
實施例9 9 7 A 對4-胺基苯甲腈（2.41克，20.0毫莫耳）與苯甲醛（214 -556 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五 發明説明（ 554、 A7 B7 克，20.0毫莫耳）在二氯甲烷溶劑（3 〇毫升）中的溶液用 Na(〇Ac)3BH(6.69克，3〇·〇毫莫耳）處理[注意！ 一放熱反 應]。16小時後，小心地添加飽和NaHC03水溶液（60毫升） 驟止反應混合物，並用乙酸乙酯（6 0毫升+ 2 X 3 0毫升）萃取 Ϋ 所得雙相混合物。合併有機萃取液經食鹽水（3 0毫升）萃 洗，以Mg.S〇4脱水，'並減壓濃縮而，得琥珀色油。用己烷和 乙酸乙酯以9 0 : 1 0至8 〇 : 2 0梯度洗提進行快.速管柱層析
術得到3:56克997A ’爲白色固體（86〇/0產率）。NMR (CDC13) : ^ 4.37 (d, J-5.4 Hz, 2H), 2.58-4.66 (br, 1H), 6.58 (d，J = 8.8 Hz，2H)，7.26-7.42 (comp，7H)LR MS (ςΐί) : (M + H) C14H13N2計算値：209 ;實測値：*209。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11
复座例9 9 7 B 對1178C(2.50克，9·75亳莫耳）和氯化鋰（0 537克，127 耄莫耳）在二甲基甲醯胺溶劑（丨〇毫升）中的溶液用亞磺醯 氯（1.78克，14.6毫莫耳）/二甲基甲醯胺溶劑（5毫升）溶液 逐滴處理。1 5小時後，將反應混合物倒在水（12 5毫升）中 並用乙醚（3x25毫升）萃取所得溶液。將合併有機萃液用水 (2 X 2 0毫升），飽和碳酸氫鈉水溶液（3 χ 2 〇毫升），及接著 食鹽水（2 0毫升）依次萃洗。將有機部份以MgS〇4脱水並減 -557- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Μ B7 55f 發明説明 壓濃縮而得無色油。使用己fe和乙酸乙酿以9 6 : 4至9· 4 : 6的梯度洗提進行快速管柱層析術而得2.63克997B爲命色 油（9 8%產率）。 4 NMR (CDC13) : 0' 2.06 (S，3H)，3 61 (s，3H)，4 62 (s, 2H), 7.07 (d, 1^7.0 Hz, 1H), 7.17-7.31 (comp, 4H), 7.45
(dd，J二 1.5, 8.1 Hz，1H), 7·97 (d, J = 81 Hz, 1H)。LR MS (CI + ) : (M + H)'Ci6lji5C102計算値：274 :實測値： 274 ; (M+NH4)+ Ci6Hi8ClN02計算値：292 ;實測値： i r 292 。 - ； (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T
實施例9 9 7 C 將997Α(0·46》克，2.0毫莫耳），4-氯甲基-2-(2-甲基苯 基）苯曱酸甲酯，997Β( 0.550克，2.00毫莫耳），K2C03 (0.553克，4.00毫莫耳），和碘化四丁銨（0.0754克，0.200 毫莫耳）在乙腈溶劑（5毫手r)中的異相混合物加熱到7 0 °C。 1 6小時後，將反應混合物回復到室溫，用二甲基甲醯胺 (DMF)溶劑（5毫升）稀釋並用固體LiOH(0.514克，12.0毫 莫耳）處理後，加熱到9 0 °C 1 0小時。使反應混合物回復到 室溫定用另一份D M F ( 1 0毫升）予以稀釋。加入三乙胺鹽酸 •558- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7
鹽（1.40克，10.0毫莫耳），接著加入甲硫胺酸甲醋鹽酸鹽 (〇.807克，4.00毫莫耳），3-羥基-1，2,3-苯幷三畊_ 4(3H)-酮（HOOBT)(1.66 克，10.0 毫莫耳），與卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺（EDC)(1.96克，10.0亳 莫耳）。將該混合物加熱到6 0 °C 1 8小時，冷卻到室溫，用 乙酸乙酯稀釋（8 0毫升），並用2 : 1 : 1 Η 2 0 :飽和 NaHC03水溶液：食鹽水（50毫升+ 2x20毫米），接著用食 鹽水（10毫升）萃取。將有機層以MgS04脱水，濾經氧化矽 凝膠且以1 : 1己烷-乙酸乙酯洗清，並減壓濃縮而得琥珀 色油。用徑向層析術以己烷和乙酸乙酯用8 0 : 2 0至5 0 : 50的悌度洗提得到0.0365克的997C，爲無色油狀物（3.2% 產率）。 ]H NMR (d6.DMSO) ： δ 1.52-1.65 (m, 1H), 1.79-1.91 (m,
1H)，1.98-2.12 (comp，8H)，3.66 (s，3H)，4.56-4.67 (m, 1H)， 4.72 (s, 2H)，4.75 (s，2H)，5.81-5.90 (br，1H)，6.69 (d， J = 8.9 Hz，2H)，7.00 (d, J二 1.7 Hz，1H)，7.15-7.88 (comp， 10H)，7.42 (d，J = 8.9 Hz，2H)，7.93 (dd，J = 8.1，13.2 Hz， 1H)。LR
MS(ESI + ) : (M + H)+ C35H36N303S計算値：578 ;實測値： 578 〇 LR MS(ESI-) : (M + H)- C35H34N303S計算値：576 ;實測値： 576 ° -559- 本紙張尺度適fl]中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------------Γ訂：------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 B7 557、
Η 發明説明 SMe
(讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁} C02u
實施例99 7D ^^-丨4-1\[-卞基-1^-(4-氣基冬基）胺甲基-2-(2-甲某苯基)苯 甲酿基1甲疏胺酸，鍾鹽 對997C(0.0375克，0.0649毫莫耳）/甲醇溶劑（〇3毫升） 溶液用L_iOH(0.078毫升1M水溶液，0.078毫莫耳）處理而 得渾濁狀白色混合物，其逐漸變成透明和無色。8小時 後，用H2〇 (2毫升）稀釋反應混合物並用乙醚萃取（2x 1毫 升）。將水相冷凍乾燥而得0.0332克的997D，爲白色固體 (少0%產率）。 'H NMR (d6.DMSO)i · 〇' 1.48-1.7參（comp，2H)，1.88-2.08 (cofnp，8H)，3.59-3.72 (br. 1H)，4.83 (s，2H)，4.89 (s, 2H)， *ί 6·76 (d'J = 9.1 Hz, 2Η)，6.90-6.96 (m, 1Η)，7.00 (s，1Η)， 7·07_7·37 (comp，10H)，7·47_7·53 (comp, 3H)。HR MS (FAB) ： (M + H)+ C34H34N》03S 計算値：564.2321 :實測 値：564.2325 (0.8誤差）。 ， -560 本紙張尺度適扣中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 558、492955 A7 B7 五、發明説明
基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 H2N〇c
^-;ίΊ ，巧 V*
實施例9 9 8 A 以997A的相同方式製備化合物998 A (69 %產率）。 'H NMR (d6.DMSO) ： d 4·32 (d, J二5.9 Hz，2H), 6.55 (d J = 8.6 Hz, 2H)，6.78-6.92 (br comp，2H)，7.20-7.26 (m, 1H) 7.28-7.38 (comp，4H), 7.49-7.59 (br，1H)，7·60 (d，J = 8 6
Hz, 2H)。LR M@(CI+) : (Μ + ΗΓ CmHJN〗計算値：227 :實測値：227。 -561 _ i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 __ ________ B7 559 — 五、發明説明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例9 9 8 B 以997C的相同方式製備化合物998Β(5·7%產率）。
4 NMR (d6_DMSO) : d 1.70-1.85 (comp, 2Η)，1.96 (s，3Η)， 1.97-2.24 (comp, 5H)，3.58 (s，3H)，4.23-4.33 (br，1H)， 4.80(s，2H)，4.85(s，2H)，6.68(d,J = 9.2Hz，2H)，6.86· 6.94 (br，1H)，7.04-7.36 (comp，14H)，7.48 (d，J = 8.2 Hz， 1H)，7.50-7.60 (br，1H), 7·63 (d，J = 8.8 Hz，2H)，8.30 (d， J = 7.8 Hz，1H)。LR
MS(ESI + ) : (M + H)T C35H38N304S計算値：596 ;實測値： 596。LR MS(ESI-) : (M-H)_ C35H36N304S 計算値：594 ;實測値： 594 〇 h2n
I2Lj -562- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 560、492955 A7 B7 發明説明（ 實施例9 9 8 C . N·-丨4-N-，苄基-N-(4 -甲醯胺基苯基）胺甲基·2二^苯 基）苯曱醯基1甲硫胺酸 > 鋰鹽 β 以997D的相同方式製備化合物998C( 100%產率）。 NMR (d6-DMSO) : 0、1.47-1.61 (m，1H)，1.62-1.73 (m 1H), 1.87-2.08 (comp, 8H), 3.59-3.70 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.67 (d，J = 8.9 Hz，2H), 6.86-6.94 (br comp，2H), 01 (s, 1H>； 7.05-7.35 (comp, 8H)5 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m，1H)，7.62 (d，J = 8.9 Hz，1H)、HR MS(FAB) : (M+,Li)十 C34H35LiN304S計算値：588.2508 ;實 測値：588.2502(-1.0 ppm error)。 (誚先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) h2no2s
SMe CQ2Li 實施例9 9 9 芊基-N-(4_磺醯胺基笨基）胺甲基-2-(2 -曱基苯 基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
H2N〇2S
^"ΝΗΒπ 563- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） 561、492955 A7 B7 發明説明（ 1 施挺 J) 9 9 A . 以實施例997 A的相同方式製備化合物999A(5 1 %產率）。 4 NMR (d6-DMSO) : 0' 4.34 (d，J = 6.3 Hz，2H)，6.63 (d， J = 8.8Hz，2H)，6.90_6.94(br，2H)，7.00-7.06 (m，lH),7.20-
7.26 (m, 1H), 7.32-7.34 (compr, 4H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 〇 LR MS(CI + ) : (M+H)+ €13Η、5Ν2〇28 計算値：263 ;實測値： % 263 〇
SMe
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C〇2Me
， f 施例 9,9 9 B
以997C的相同方式製備化合物999b( 1.3%產率）。u NMR (CDC13) · ^ 1.51-1.63 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 1H), 1.95-2.16 (comp, 8H), 3.63 (app d, J = 4.0 Hz, 3H), 4.14-4.20 (m，2H)，4.37 (d，J = 5 1 Hz，2H)，4.52-4.83 (comp，3H)， 5.83-5.91 (m5 1H)，6.59 (dd，J二2.6，8.8 Hz，2H)，7·07 (d， J二8.1 Hz，1H)，7.24_7.40 (comp，9H)，7.61 (app t, J = 7.4 Hz， 2H)，7.85 (dd，J二7.8，18.0 Hz, 1H)。LR MS(ESI + ) : (Μ + ΗΓ C34H38N305S計算値：632 ;實測値： 632。LR -564- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 MS(ESI·) : (Μ · )- C34H37N305S 計算値：631 :實測値 631。
發明説明
H2N〇2S
實施例9 9 9 C 1^-丨4-1^-字基-]^-(4-績8&胺基苯基）胺甲基-2-(2-甲基苯 < ...... \ - — I . : 基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 :
以997D’的相同方式製備化合物999C(90%產率）。 lH NMR (d6-DMSO) ： ri 1.46-1.82 (comp, 2H), 1.86-2.16 (comp，8Ή)，3.59-3.73 (m，1H)，3.99 (s，2H)，4.31 (app d， J = 5.9 Hz，2H)，6.55 (d，J = 8.0 Hz，2H), 6.74_7.37 (comp， 14H)，7,72-7.80 〇r，1H)。HR MS(FtMS) : (M + H)+ C33H36N303S2計算値：618.2087 ;實 測 ii : 618.2091(-Q.7ppm 誤差 V。 實施例1000 ' N-『4-N -卞基- Ν- (4_Ν -苯甲酿基績驢月安基苯基）月安甲基-2 -(2 -曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
BzHN〇2S ΝΗΒη -565- 張尺；ϊϊ用中國國家標準（〇灿）八4規格（210父297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
/f: 部 中 •λ J 消 fr 竹 印 A7 B7___ 1、發明説明I 563)
貧施例10 Ο Ο A 依997Α的相同方式製備化合物1〇〇〇Α(8 1%產率）。 ’ lH NMR (CDC13) : ^ 4.39 (d, J=4.7 Hz, 2H), 4.67-4.73 (br, 1H), 6.62-6.67 (m, 2H), 7.29-7.42 (comp, 5H), 7.43-7.47 (comp, 2H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.74-7.79 (m5 2H), 7.92-7.95 (m，2H)，8.46-8.80 (br, 1H)。LR MS(CI+) : (M + H)+ C2〇H19N202S計算値：367 ;實測値： 367 〇
, 實施例1000B ， ; ^— 饵"7C的相同方式製備化合物1000B(5·6%產率）。 4 NMR (CDC13) : β 1.52-1.66 (m，1H)，1.79-1:91 (m, 1H), 1.99-2.10 (comp, 8H), 3.65 (s, 3H), 4.56-4.66 (m, 1H). ^T/i·"'^!中λ3 Μ,巧 f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4·72 (s，2H)，4·75 (s，2H), 5.86-5.93 (br, 1H)，6.60-6.78 (comp, ,2H), 7.12-7.37 (comp, 9H), 7.37-7.45 (com^p, 3H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.87 (d, J-7.8 Hz, 2H), 7.86-7.94 (comp, 5H): 8.02 (s，1H),，9·38 (s，111)/10.70-10.86 (br，1H)。LR MS(ESI+) : (M + H)+ C41H42N306S計算値：736 ;實測値： 736。LR ' · -566 - 氏张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 五、 發明説明（564) A7 B7 MS(ESI-) : (M-H)_ C41H4qN306S 計算値· ： 734 :實測値 734。 / 、 SMe 0
實施例1000C N-『4-N_卞基_N-(4 -苯甲酿基績酿胺基苯基）胺甲基_2_ .(2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 以997D的相同方式製備化合物1000C(77%產率）。 lU NMR (d6-DMSO) ： ^ 1.48-1.76 (comp, 2H), 1.89-2.06 (comp，8H)，3.67-3.77 (br，1H), 4.29 (d，J二5.9 Hz，1H)， 4.74 (s，2H)，4·79 (s，2H)，6.49 (d5 J = 8.9 Hz, 1H)，6.60_ 6.66 (m, 2H), 6.95-7.35 (comp, 15H), 7.47-7.48 (comp, 2H), 7.86 (d，J = 7.2 Hz, 2H)。LR , 丨 MS’(ESI-) : (M-H)_ C40H38N3O6S2 計算'値：720 ;實測値： 720 〇 *
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -567- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 565、492955 A7 B7 發明説明（ 實施例1001 ., N _『4 - ( N -芊基-N - ( 4 -丙醯基苯基）胺甲基· 2 - ( 2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，經鹽 procTi ΝΗΒη 實施例100 ΙΑ 以997 Α的相同方式製備化合物100 1Α( 8 9%產率）。 4 NMR (CDC13) : 0.97 (t，J = 7.4 Hz，3H)，1·73 (tq， J = 7.3, 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.39 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.56-4.63 (br, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25-7.35 (comp，5H), 7.82 (d，J = 9.0 Hz，2H)。LR MS(CI + ) : (M + H) C17H2()NO計算値：254 ;實測値：254。
PrOC
SMe C〇2M ( e 實施例100 IB 以997 (:的相同方式製備化合物i 〇〇 i b ( 4 9 〇/〇產率）。 'H NMR (CDCI3) ： ^ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.52.1 66 (1H)，1.73 (app q，卜7.5 Hz，2H), 1.78-1.91 (m 1H’）χ gg m. I-----------：--^—訂 ^------ (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 568- 566、492955 A7 B7 發明説明
2.13 (comp，8H)，2.82 (t, J二7.5 Hz，2H)，3.66 (s，3Ή)，4.53_ 4.67 (m，1H)，4.73 (s，2H)，4.76 (s，2H)，5.84-5.90 (m，1H)， 6.71 (d，J = 8.9 Hz，2H), 7.04 (d，J=l.7 Hz，1H)，7.14-7.37 (comp，10H)，7.82 (d, J二8·9 Hz，2H)，7.92 (dd，J = 8.1，13.2 Hz, 1H)。LR
MS(ESI + ) : (Μ + ΗΓ C38H43N204S計算値：623 ;實測値： 623 〇 LR MS(ESI-) : C28H41N204S 計算値：621 :實測値·· 621 〇
C〇2U (¾先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) SMe
實，施例100 1C t ~ - y__[4-N_爷基_N-(4-丙驢基苯基）胺曱基-2 - ί 2 甲基苯基） ' ' 苯甲醯基i甲硫胺邊，鋰鹽 以9?7D的相同方式製備化合物1001匕（9 8〇/〇產，率）。 lU NMR*(d6-DMSO) ： d 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)? 1.50-1.63 (comp, 3H), 1.63-1.78 (m, 1H), 1.79-2.11 (comp, 8H), 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H), θ.72-3.81 (br, 1H), 4.82 (s5 2H), 4.87 (s, 2H), *6.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.94-7.02 (br, 1H), 7.02 (s, lHy, 7.09-7.36 (comp, 10H), 7：52 (d, J = 7.8 Hz, 1H)5 7.73 -569 本紙張尺度適/fl中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 567、492955 A7 B7 五、發明説明
(d，J = 9.2 Hz，2H)。HR MS(FAB) : (M + 2Li-H) C37H39Li2N204S 計算値 621.2 95 1 :實測値：621.2 966(2.4 ppm誤差）。
實施例1002 N -丨4 - K-芊基-N - ( 4 -苯甲醯基苯基）胺甲基-2 - ( 2 -曱基苯 基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 ΝΗΒη (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Phocx>
實，施例1002 A 以997A的相同方$製備化合物1002A(63%產率）。 ^.NMR (d6-DMSO) ： ci 3.37 (s. 1H), 4.38 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.68 (d9 J-8.8 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, Iff), 7.31-7.38 (comp，4H)，7.46-7.62 (comp，7H” LR MS(ESI + ) : (M + H)+ C2〇H18NO計算値：288 ;實測値： 288。LR 1 MS(ESI-) : (Μ_Η)_· C2〇H16NO 計算値：286 ;實測値： 570-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 Β7β
五、發明説明（ 286 SMe
C O2M θ
PhOC
實施例1002B
依997C白勺相同方式製備化合物1002B(3 0%產率）〇 ln NMR (CDCI3) : ^ 1.52-1.68 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.98-2.16 (comp, 8H), 3.67 (s, 3H), 4.56-4.70 (m, 1H), 4·76 (s，2H)，4.78 (s，2H)，5.85-5.92 (m, 1H)，6.74 (d， J = 9.2 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.14-7.38 (comp, 10H), 7.40-7.48 (comp，2H)，7.69-7.78 (comp, 4H)，7.94 (dd，J = 8.1， 13.3 Hz，1H)。LR
MS(ESI + ) : (M + H)+ C41H41N204S計算値：657 ;實測値： 657。LR MS(ESI-) : C41H39N204S 計算値：655 ;實測値·· 655。 --------------.—訂^--------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 準 k j 消 f: ^it 印 f
-571 - 本紙張尺度適瓜中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 569、 五、發明説明 * β 實施例 1002C ·. ' N-f4-N-芊基-Ν-(4-笨曱驢基苯基）胺曱基-2 “ 2 -甲基笨 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 以997D的相同方式製備化合物1002C(86%產率）C： 4 NMR (d6-DMSO) : δ 1.49-L.63 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 1H), 1.78-2.10 (comp, 8H), 3.68-3.76 (br, 1H), 4.84 (s, 2H),
4.89 (s，2H)，6:81 (d，J:9·卜Hz，2H)，6.96 (d，J二5.4 Hz， 1H)9 7.03 (s, 1H), 7.08-7.37 (comp, 11H), 7.46-7.61 (comp, 7H)。HR MS(FAB) : (M + Li)+ C40H38LiN2O4S計算値：649.2712 ;實 測値：649.2723( 1.6 ppm誤差）。 諳 先 閱 讀 背 面 之 注 意 項 再 填 寫 本 頁
ff 'C〇2Li SMe 實施例1003 N -丨4- N_爷基- Ν- (4_(6·甲基苯幷p塞峻-2-基）苯基）胺甲 基-2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鐘鹽
本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（57Q)
實施例1003A
以997 A的相同方式製備化合物1003A(3 8%產率）。 1H，NMR(CDCl3):0'2.4?7(s，3H)，4.41(apps，3H)，6.65-6.70(m，2H)，7.22-7.38 (comp，6fi)，7.62(s，lH)，7.83· 7.91，（comp，3H)。LR
MS(ESI + ) : (Μ+·Η)+ C21H19N2S計算値：330 實測値： 330。LR MS(ESI-) : (M-H)- C21H17N2S 計算値：329 ;實測値： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1003B 以997C的相同方式製備化合物1003B( 16%產率）。 !H NMR (CDCI3) : cy 1.52-1.72 (br m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H)，1.99-2.14 (comp，8H)，2.48 (s，2H)，3.66 (s，3H)， 4.56-4.68 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.84-5.90 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.24-7.38 (comp, 11H)，7.62 (s5 2H)，7.85-7 94 (comp，4H)。LR MS(ESI + ) : (M + H) C42H42N303S2計算値：698 :實測値： -573- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 571、492955 A7 B7 五、發明説明
698。LR M S (E SI -) : (Μ - H) C 4 2 Η 4 () N 3 〇 3 S 2 計算値：7 0 0 ;實測値 700
實施例1003 Γ N-[4-N-苄基_Ν-(4-(6 -甲某策幷嘧口坐-2 基）笨基）胺甲某
(請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) SMe c〇2u ,-2-(2-曱基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 以997〇的相同方，式製備化合410〇3<：(93%產率）。 lU NMR (d6-DMSO) ： ά 1.48-1.62 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 1H)，1.80-2.11 (comp，8H)，2.41 (s，3Ή)，3.64-3.73 (br，1H)， 4.82 (s，2H)，4.87 (s，2H)，6.83 (d，卜8.8 Hz，2H)，6.95 (d， J = 5.8 Hz, 1H)，7.04 (s，1H)，7.08-7.37 (comp，11H)，7.53 (d，J二7.8 Hz，1H)，7·76_7·82 (comp，4H)。HR MS(FAB) : (M · )+ C41H38N303S2 計算値：685.2433 :實測 値·· 685.2421(-1.8 ppm誤差）。 -574- 本紙張尺度適W中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 572
N C〇2U
五、發明説明（ SMe 實施例1004 N-『4-N-2,5-·—氣卞基- 基苯基）胺甲基-2-(2 -甲 基苯基）笨曱醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
SMe C〇2M e 丁卜 、\吕
實施例1004A 將4_溴甲基曱基苯基）苯甲酸曱酯（實施例ln8D) (0.638 A，2.00毫募耳），4 -胺基苯甲腈（0.241克；2·0毫 莫耳），K2C〇3(l.ll克’ 8.00,觉莫耳），和破化四丁铵 (0.0754克，0.200毫莫耳）在乙腈溶劑（5亳升）中的異相混 合物加熱到7 0 :C 1 8小時。其次，加入2，5 -二氟爷基溪 (0.5 0 7克，2.4 0毫莫耳），並使反應混合物回復到7 〇。〇。 1 6小時後，將反應混合物冷卻到室溫，用D M F溶劑（5毫 升）稀釋並用固體LiOH( 0.514克，12.0亳莫耳）處理，再加 -575 氏張尺度ί用中國國家標準(〔奶）八4規格（210、乂297公麓） 492955 A7 B7 573 -- 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 熱到9 0 °C 1 4小時。將反應混合物冷卻到室溫並用另一份 DMF (20毫升）稀釋。加入三乙胺鹽酸鹽（l4〇克，no毫 莫耳），接著加入甲硫胺酸甲@旨鹽酸鹽（〇 · 8 〇 7克，4.0 0毫莫 耳）’ 3-經基_1，2,3-苯幷二 _·4(3Η)-酮（HOOBT)(1.66 克，10.0毫莫耳），1 -乙基-3-(3 -二甲胺基丙基）碳化二醯 亞胺（EDC)(1.96克，10.0毫莫耳），及最近，三乙胺（1 〇2 克，10 · 0毫莫耳）。將混合物加熱到6 0 °C 8小時，冷卻到室 溫，用乙酸乙醋（8 0毫升）稀釋，並用2 : 1 : 1 Η 2 Ο :飽和 NaHC〇3水溶液：食鹽水萃取（50毫升+2x20毫升），接著 用食鹽水（1 0毫升）萃洗。有機層經MgS04脱水，以氧化矽 凝膠過濾，以1 : 1己烷：乙酸乙酯洗清，並減壓濃縮而得 琥珀色油。徑向層析術用己燒和乙酸乙酯以7 0 : 3 0至 5 0 : 5 0的梯度洗提而得0.142克無色油1〇〇4Α( 1 2%產 率）。 NMR (CDC13) : c? 1.53 -1.66 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.98-2.12 (comp, 8H), 3.66 (s, 3H), 4.56-4.67 (m, 1H), 4.71 (s，2H)，4.75 (s, 2H)，5.86-5.96 (m，1H)，6.69 (d，
J二9.0 Hz，2H)，6.78-6.89 (comp，2H), 7.00 (s，1H), 7.04咖 7.37 (comp，6H)，7.44 (d，J = 9.0 Hz，2H), 7.93 (dd，J = 8.1， 13.5 Hz，1H)。LR
MS(ESI + ) : (M + H) C35H34F2N303S 計算値：614 ;實測 値：614 〇 LR MS(ESI-) : (M-H)_ C35H32F2N303S計算値：612 ;實測値： 612 c -576- ^氏張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐）
實施例1004B jl：『4-N-2,5-二氟苄基-N“4-氰基笨基）胺甲基2-(2_甲 基苯基）苯曱酸基〗甲硫胺酸，链鹽 以997D的相同方式製備化合物i〇〇4b (93 %產率）。 lU NMR (d6-DMSO) ： δ 1.50-1.80 (comp, 2H), 1.90-2.12 (comp，8H)，3.64-3.81 (m，1H)，4.85-5.00 (comp，4H), 6.75-6.88 (comp, 2H), 6.89-7.08 (comp, 3H), 7.11-7.40 (comp，6H)，7.48-7.63 (comp，3H)。HR ， ,r , MS.(FAB) : (M + H) C34H32F2N303S’計算値：600.2132 ;實 測値：.600.2139( 1.1 ppm誤差）。 ° ，、 ---------I — (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 if- 部 中 i?. 準 j 消 fr 竹 印
C〇2Li SMe 實施例1005 -577-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
發明説明（575) ΐ!4 4-Ν-2,4-二氟芊基-Ν - ( 4 -氰基苯基_)胺甲基-2·(2-甲 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
㈡ C〇2Me (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe
實施例1005A 以1004A的相同方式用4 -溴甲基- 2- (2 -甲基苯基）苯甲酸 甲酯（實施例1178D)製備化合物ι〇〇5Α。 4 NMR (CDC13) : β 1.53 -1.66 (m，1H)，1.80-1.92 (m, 1H)， 1.98-2.12 (comp，8H)，3.66 (s，3H)，4.56-4.67 (m，1H)， 4.71 (S, 2H), 4.75 (s, 2H)? 5.86-5.96 (m, 1H), 6.69 (d, J = 9.〇 Hz, 2H), 6.78-6.89^ (comp, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.04-7.37 (comp，6H)，7.44 (d，J=9.0 Hz, 2H)，7.93 (dd，J = 8.1， 13··5 Hz，1Ή) 〇 LR ；
MS(ESI + ): (M + H). C35H34F2N303S 計' 算値：614 ;實測 値：614 6 LR MS(ESI-) : C35H32F2N303S計算値：612 ;實測値： 612。 ，
C〇2U
SMe -578- >紙張尺度適州中國國家標準（〔灿）六4規格（210'乂297公釐） 576、492955 A7 B7 發明説明（
實施例1005B N - [4-N-2,4 - 一氟卞基-N_(4 -氯基苯基）月安曱基- 2- (2 -甲
基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 以997D的相同方式製備化合物1〇〇5Β(80%產率）。 lH NMR (d6-DMSO) ： όν 1.48-1.62 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 1H), 1.89-2.07 (comp, 8H), 3.62-3.72 (br, 1H), 4.82-4.88 (comp，4H)，6.79 (d，J = 9.1 Hz，2H)，6.90-7.32 (comp, 10H)， 7.48-7.54 (comp, 3H) 〇 HR MS(FAB) : (M + H)+ C34H32F2N303S計算値：600.2132 ;實 測値：600.2144(2.0 ppm誤差）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
SMe C〇2Li i 實施例1006 r , -7 Ν:Γ4_Ν-3,5二氟苄基- N- (4 -氰&策某V胺甲基-2 -_m. . 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽'
-579 SMe K c〇2Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) Α7 Β7 五、發明説明（577)
貧施例10 0 6 A 以1 004 A的相同方式用4 -溴曱基· 2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲酸 • 甲酯（實施例1 P8D)起始而製備化合物1006a(28%產率）。 lH NMR (CDC13) : d 1.53 -1.65 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.98-2.12 (comp, 8H), 3.66 (s, 3H), 4.56-4.66 (m, 1H), 4.67(s，2H)，4.76(s，2H)，5.88(d，J = 7.2Hz，lH)，6.64-6.76 (comp, 5H), 7.00 (d，J=1.3 Hz，1H)，7·13·7·36 (comp， 5H)，7.44 (d，J = 8.8 Hz，2H)，7.94 (dd, J:8.1，13.2 Hz,
1H) 〇 LR
MS(ESI + ) : (M + H)+ C35H34F2N303S 計算値：614 ;實測 値：614。LR MS(ESI-) · (M_H) C35H32F2N3〇3S計算値：612 ;實測値： 612 〇 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
， ' 實施例1006B 二氟·苄基-Ν-(4-氰基笨基）胺甲基-2；^-甲 ， ^---- 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 * 以997D的相同方式製傅化合物1006Β ( 8 2%產率）。-H NMR (d6-DMSO) ： S 1.48-1.75 (comp, 2H), 1.90-2 07 __-580- 本紙張尺度通用ϋ國家CNS ) A4規格（210X297公釐) ' 492955 A7 ___________________—____B7__ 五、發明説明（57i
(comp，8H)，3.66_3.76 (br，1H)，4.86 (s，2H)，4.92 (s，2H)， 6.76 (d, 1==8.8 Hz, 2H), 6.92-7.00 (comp, 4H), 7.07-7.24 (comp，5H)，7.30 (dd，J=l.5, 8.12 Hz，1H)，7.50-7.55 (comp， 3H)。HR MS(FAB) : (M + H) C34H32F2N303S計算値：600.2132 ;實 測値：600.2140( 1·2 ppm誤差）。
' 實施例1007 Ν-Γ4-Ν-3,5-二氟苄基-Ν·(4 -乙烯基苯基）胺申基-2 - ( 2 - 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
(請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) SMe 、C〇2Me
實施例1007 A 以1004 A的相同方式用4 -溴甲基-2 - ( 2 _甲基苯基）苯甲酸 -581 - 本纸張尺度適/fl中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 57£492955 Α7 Β7 五、發明説明 甲酯（實施例11 78D )而製備化合物l〇〇7A( 1 1 %產率）。 NMR (CDC13) : Θ 1.52 -1.65 (m，1H)，1.80-1.91 (m，1H)， 1.95-2.12 (comp，8H), 2.50 (s，3H)，3.67 (s，3H)，4.56-4.67 (m, 1H), 4.70 (s，2H)，4.78 (s，2H)，5.89 (dd，J = 2.5，7.7 Hz 1H), 6.65-6.77 (comp, 5H), 7.04 (s, 1H), 7.13-7.36 (comp, 5H)，7·83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.94 (dd，J = 8.1，13.8 Hz，
1H)。LR
MS(ESI + ) : (M + H)十 C36H37F2N204S 計算値：631 :實測 値：63卜LR (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) MS(ESI-) : (M-H)· C36H35V2N204S計算値：629 ;實測値： 629 。 ！ β ’
N 〇〇2Me π
SMe Μτ/f部中-Aii.^-XJB t,消费合竹；印^^
, 實施例1007B 對1007Α(0·147克，〇.·233毫莫耳）在1 : 1四氳呋口南：甲 醇溶劑（2毫升）+的溶液用NaBH4(0.0315克，〇.815毫莫耳） 予以處理。一小時後，添加Η 2 0 ( 2毫升），接著數滴的3 Μ HC1予以驟止。然後用乙酸乙酯（4x2毫升）萃取反應混合 物。將合併有機萃取液用食鹽水（1毫升）萃洗後，以MgS〇4 脱水，濾過氧化矽凝膠，並用乙酸乙酯洗清，再減壓濃縮 -582- ^氏張尺度適用中國國家標準（〔灿）八4規格（210/ 297公釐） 492955 A7 B7
58C 五、發明说明 而得琥珀色油。徑向層析術用己烷和乙酸乙酯以6 0 : 4 0至 3 0 : 70梯度洗提而得0.0097克無色油狀1〇〇7Β( 6.8 %產 率）。 jH NMR (CDC13) : δ 1.52-1.62 (comp, 2H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.99-2.14 (comp, 8H), 3.66 (s, 3H), 4.58-4.66 (comp,
3H)，4.70(s,2H)，5.04(d，J=ll」Hz，lH)，5.53(d，J=17.6 Hz, 1H), 5.84-5.90 (m, 1H), 6.55-6.67 (comp, 3H), 6.67-6.79 (comp, 2H)? 7.05 (s, 1H), 7.23-7.34 (comp, 8H), 7.92 (dd，J = 8.1，13.6 Hz，1H) 0 LR
MS(ESI + ) : (M + H)十 C36H37F2N203S 計算値：615 ;實測 値：615。LR MS(ESI-) : C36H35F2N203S計算値：613 :實測値： 613 〇
N 〇〇2Li Η (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) SMe ， 實施例1007C ’ N-「4-N-3,5-二氟苄基-N_ (4 -乙烯基苯基）胺甲基-2-(2-甲基苯墓）苯甲基1甲硫彼酸，鐘鹽 以997D的相同方式製備化合物l〇〇7C(72%產率）。 lU NMR (d6-DMSO) ： β 1.60-1.70 (bi. m，1H)，1.70-1.83 •583- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 581、492955 A7 B7 發明説明 (br m， 1H), 1.88-2.06 (br comp, 8H)，3.58-3.68 (br， 1H)， 4.65-4.77 (br comp，1H)，4.75 (s，1H), 4·81 (s，2H)，4.96 (d， J=11.0 Hz, 1H)，5.51 (dd, J=1.2，17.7 Hz，1H)，6.54 (dd， J=11.0，17.7 Hz，1H)，6.65 (d，J = 9.2 Hz，2H)，6.89-7.00 (comp，4H)，7.01-7.22 (comp，4H)，7.23 (d，J = 9.2 Hz，2H)， 7.30-7.33 (m，1H), 7.51 (d，J = 7.9 Hz，1H)。LR MS(ESI-) : (M-H)_ C35H32F2LiN303S 計算値：599 :實測 値：599 0
〇 SMe
C〇2Li (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1008 nL『4-N」3,5-二氟苄基_Ν·(4·乙醯基苯基）胺甲基-2-(2-. -曱基苯基)^苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 以’"7D的相同方式製備化合物1〇〇8〇86%產率）。 部 中 A 準 )1 ,τ 消 11 竹 印 f NMR .(d6-DMSO) ： ό、1.46-1.61 (m，1H)，1.61-1.73 (m， 1H), 1.86-2.08 (comp, 8H), 2.38 (s, 3H), 3.58-3.68 (br, 1H), 4.85 (s，2H)，4.90,（s，2H)，6.73 (d，J二9.0 Hz，2H)，6.90-7.00 (comp，5H)，7 05-7.20 (comp，5H)，7.30 (dd/j二 1.7, 7.8 Hz，1H)，7.52 (d，J = 7.8 Hz，，1H)，7.74 (d，9.0 Hz，2H)。 HR ^ -584 本纸張尺度適Λ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 582、492955 A7 B7 五、發明説明（ MS(FAB) ： (M + H) τ, 、 ) l35F2N2〇4S計算値：617.2286 ;實 測値·· 617.2277 ㈠.5ppm 誤差）。
F
CO^Li SMe N - r 4 - N - 3 , 1009 - Μ 2 - ( 2 -曱基笨基
11- (1 -羥基乙基）苯基）胺甲基 基1甲硫胺酸，鋰鹽
SMe C〇2M e
I ------------—11 ------ ------- j ....... HI 1------- -....... =! .......- - r-ii- 丁·-——-------n ------- I ——I (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
中 •失 H 消 $： 竹 印 %
。 1009A 以1004 A的相同方式m j > · 、用4·氯曱基-2-(2 -曱基苯基）苯甲酸 甲醋(實施例997Β)起始製備化合物應α(ι7%產率）。 iHNMR«(CDCl3)….52_l 65(m 1Η) 179_191_ 1Η)， 2.00,2·14 (comp，8Η)，2.52 (s，3Η)，2.67 (s，3Η)，4.56·4·66 -585- 本紙ί長尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂 297公釐）
(m，1H)，4.66 (s，2H), 4.74 (s，2H), 5.85_5.91 (m，1H)， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.64-6.81 (comp, 3H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H),
7.14-7.35 (comp，8H)，7.92 (dd, J = 8.1，14.0 Hz，1H)。LR MS(ESI + ) : (M + H) C36H37F2N204S 計算値：631 ;實測 値：63 1。LR MS(ESI-) : (M-H)· C36H35F2N204S計算値：629 ;實測値： 629 〇
實施例1009B 以1007B的相同方式製備化合物1009B( 1 0%產率）。 lH NMR (CDC13) *· (H.41 (d，卜6.5 Hz，3H)，1.52-1.65 (comp，2H)，1.77 (d，J = 2.7 Hz，1H)，1.79-1.91 (m，1H)， 1.99-2.15 (comp, 8H), 3.66 (s, 3H), 4.56-4.65 (comp, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.73-4182 (m, 1H), ^.85-5.91 (m, 1H), 6.59 (dd> J = 2.4，8·2 Hz，1H), 6.64-6.80 (pomp, 5H)，7.06 (d5 J-1.3 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.21-7.36 (comp, 5H), 7.92 (dd，J = 8.1，14.3 Hz，1H)。LR · MS(ESI+) : (M + H)+ C36H39F2N204S 計算値：633 :實測 ’ -586， P氏張尺度Ϊ用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） v I明就明（ 584、 A7 B7 値
633。LR
Ms(ESI-): (M-H)_ C30H37F2N204S計算値：631 ;實測値 63 1 〇
C〇2U
SMe (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
實施例1009C 二L4 - N · 3，5 -二氟芊基-N - (4 - (1 -羥基乙基）苯基）胺甲基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 以"7D的相同的方式製備化合物i〇〇9C(76%產率）。
^ NMR (d6-DMSO) ： ^ 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.47-1.6C (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 1H), 1.88-2.09 (comp, 8H), 3.59-3·68 (m，1H)，4.89-4.57 (m，1H)，4.71 (s，2H)，4.78 (s，2H), 4·99 (d，J = 4.1 Hz，1H)，6.50 (dd，J二2.3, 8.4 Hz，1H)，6.61 (d，J = 7.4 Hz，1H)，6.70 (s，1H)，6.89-7.03 (comp，4H), 7.03-7.21 (dd，J=l.3, 7.8 Hz，1H)，7·51 (d，J二9.8 Hz，1H)。 HR MS(FAB) : (M + H)+ C35H，5F2N304S 計算値：618.2364 ;實 * 測値：618.2366(0.4 ppm誤差）。 ， 587 本紙張尺度適用中國國，家標準（CNS ) A’4規格（210X297公釐） 585、492955 A7 B7 五、發明説明（
H C〇2lvi e
SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例101OA 以1004A的相同方式用4 -氯甲基-2-(2 -甲基苯基）苯甲酸 甲酯（實施例997B)起始製備化合物1〇1〇Α(5·4%產率）。 NMR (CDC13) : (ί 1.53 -1.66 (m, 1H), 1.80-1.91 (m9 1H), 2.00-2.13 (comp, 8H), 3.66 (s, 3H), 4.55-4.66 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.79 (s, 2K), 5.86-5.92 (m, 1H), 6.68-6.78 (cqmp, 5H), 7.05 (d, J=l.b Hz, 1H), 7.14-7.35 (comp, 6H), 7.40^7.47 (comp, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.70-7.77 (comp, -588- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^5 五、 發明説明（ 586、 A7 B7
4H〗)，7.94 (dd, J = 8.2，13.3f Hz，1H)。LR MS(ESI-) : C41H37F2N204S斗算値：691 實測値 691。 '
Ph
OH
(請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) SMe CO^Me 實施例101 OB 、 以10〇7.B的相1同方式製備化合物l〇l〇B(6·5%產率）。
4 NMR (CDC13) : d 1.52-1.64 (comp, 2H)，1.78-1.91 (m， 1H)，1.99-2.11 (comp，8H)，3.66 (s，3H)，4.55-4.65 (comp, 3H)，4.68 (s，2H)，5.70 (d，J = 2.9 Hz，1H)，5.86 (t，J = 6.4 Hz， 1H)，6.63 (d，J = 8.5 Hz，2H)，6.67-6.72 (m，1H), 6.75 (d， J = 6.2 Hz，2H)，7.04 (s, 1H)，7.17 (d，J = 8.5Hz，2H)，7.19-7.41 (comp，10H) 7.91 (dd，J = 8.0, 21.3 Hz，1H) 〇 LR MS(ESI+) : (M_OH)+ C41H39F2N203S 計算値：677 ;實測 値：677。LR MS(ESI-) : (M-Η)· C41H39F2N204S計算値：693 ;實測値： 693 〇 -589- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、 發明説明 587、
SMe
C02Li
實施例1010C
I
NjiJ 4 - N - j , 5 -—氣字基- Ν- ί4-ί 1-輕基-1-苯基甲基）苯基） ί .胺甲羞-2j2 -甲基苯基）笨甲基1甲硫胺酸，鋰鹽 以99<7〇的相同方式製備化合物1010(^(100%產3率）。 1 〇 H NMR:(d6-DMSO) : θ 1.50-1.59 (br m，1H)，1.62-1.70 (br m, 1H), 1.88-2.23 (br comp, 8H), 4.68 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.66 (d, J-8.5 Hz, 2H), 6.92-6.95 (comp, 3H), 7.02-7.07 (comp, 3H)? 7.11-7.26 (comp, 5H), 7.27-7.32 (comp,
5H): 7.49(d，J = 8.0 Hz, 1H)。LR MS(ESI) : (M-H)· CMUAiNaO/計算値：678 l 實測 値：678 。 、 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1011 590- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^955 A7 B7
J^j C02Me 發明説明（588) β -『4 - N - 3，5 -二氣芊基 N - Μ - ( 2 -羥基乙基）苯基）胺甲某 2 - ( 2 -曱基笨基）笨甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 SMe
K c◦山· 實施例1012 r i --- U4-N-3_,5-二氟芊基·Ν-(4_(2-||基乙基）苯基）胺甲基 .2 - ( 2 ·甲基苯基）笨甲醯基1甲滅胺酸，鋰鹽 SMe 實施例1011人輿實施例1012八 以1004 Α·的相同方式用4 -氯甲基-2-(2•甲基苯基）苯甲酸 甲酯，"7Β起始製備化合物1012α(4·1%產率）。從粗反應 混合物分離出化合物1〇1 iA爲副產物（1 5%產率）。 -591 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 訂. — (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) A7 B7 589、 五、發明説明 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H NMR (CDC13) : β 1,44-1.50 (br，1H)，1.52-1.65 (m，1H)， 1.80-1.91 (m，1H)，1.99-2.12 (comp，8H)，2.76 (t，J = 6.4 Hz， 2H), 3.66 (s, 3H), 3.80 (br t, J-6.4 Hz, 2H), 4.58-4.68 (comp，5H)，5.84-5.90 (m，1H)，6.64 (d, J = 8.5 Hz，2H)， 6.66-6.72 (m，1H)，6.77 (d，J = 5.7 Hz，2H)，7.04 (d，J = 8.8 Hz, 2H)，7.07 (s，1H), 7.20-7.34 (comp, 5H)，7.91 (dd， J = 8.2, 13.6 Hz，1H)。LR
MS(ESI + ) : (M + H)+ C36H39F2N204S 計算値·· 633 ;實測 値：633。LR MS(ESI-) : (Μ·Η)- C36Hv7F2N204S計算値：631 ;實測値： 631。1012A ; lU NMR (CDC13) · -0.04 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.52-1.64 if: 部 中 Jk u. 準 ]< -T 消 f; 合 竹 卬 f
(m，1H)，1.79-1.91 (m, 1H)，1.99-2.12 (comp，8H)，2.71 (t， J = 7.2 Hz，2H)，3.65 (s, 3H)，3.73 (t，J = 7.2 Hz，2H)，4.56 (s， 2H)，4.60-4.70 (comp, 3H)，5.83-5.89 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65-6.71 (m, 1H), 6.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.01 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.06 (d，J=l.7 Hz，1H)，7.20-7.34 (comp，5H)，7.90 (dd，J = 8.1，13.2 Hz，1H)。LR MS(ESI + ) : (M + H)+ C42H53F2N204SiS計算値：747 ;實測 値：747。LR MS(ESI-) : (Μ·Η)- C42H51F2N204SiS 計算値：745 ;實測 値：745 ° -592- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 590、^2955 A7 B7
Ν-Γ4-Ν-3, 發明説明 SMe co2u
實施例1 0 11B 羞_^基· N _ ( 4 - ( 2 ·衮基乙基）苯基）胺甲基- ' 2/-11鳴甲基苯基）笨甲酸基1甲硫胺酸，鐘鹽 以997D的相同的方'式製備化合物q 〇 i i B ( 7 6 %產率）。 NMR (d6-DMSO) ： ί 1.48-1.74 (br comp,e 2H), 1.90-2_06 (br comp，SH)，2.56 (t，J = 7.2 Hz，2H)，3.48 (t，J二7·2 Hz，2H)，3.64-3.76 (br，1H)，4.69 (s，2H)，4.75 (s，2H)， 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90-7.22 (br comp, 10H), 7.30 (d, J二7.8，H^，1H)，7.50 (d，J二8.1 Hz，1H)。HR ’ MS(JFAB) : (M + H)+ C35H36F2Liy204S計算値：625.2524 ; 實測値：6 2 5 · 2 5 4 2 ( 2.8 p p m 誤差）。< (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
C〇2U
SMe
實施例1012B -593- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
2955 A7 B7 、發明説明（ 591 N -丨4-N-3,5 -二氟爷基-N-(4-(2-羥基乙基）苯基）胺甲基-2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 以997D的相同方式製備化合物1012B ( 64%產率）。 NMR (d6-DMSO) : ^ -0.12 (s, 6H), 0.79 (s, 9H)? 1.48-1.74 (br comp, 2H), 1.89-2.08 (br comp, 8H), 2.56 (t, J = 6.9 Hz，2H)，3.65 (t，J二6.9 Hz, 2H)，4.69 (s，2H)，4.76 (s，2H)， 6.58 (d，J二8·9 Hz，2H)，6.88-7.22 (comp, 10H), 7.30 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.49(d，J = 7.7 Hz，1H)。HRMS(FAB) ： (M + H)+ C41H50F2LiN2O4SiS 計算値： 73 9.3 3 89 ;實測値： 739.3389 (0.1 ppm誤差）。
SMe C〇2Li EtS一 ， 實施例1013N - Γ4 - N - 3，5 -二氟芊基· N - Π -乙硫基-3 -環己 胺甲基-2 - (2 -甲基笨基）苯甲、醯基v甲硫 /f； 部 ·!)； 而
SMe C〇gM θ -594
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 Α7 Β7
59P 五、發明説明（）
實施例1013A 以1 004 A的相同方式用4 -溴甲基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯曱酸 • 曱酯（實施例1 1 78 D )起始而製備化合物1 〇 13 A ( 1 0 %產 率）。 * jH NMR (CDC13) : ^ 0.70-0.93 (comp, 2H), 1.06-1.71
(comp, 16H), 1.30-1.92 (m, 1H), 1.99-2.10 (comp, 7H), 2.19 (s, 1H), 2.39-2.48 (comp, 3H), 2.77-2.89 (comp, 2H), 3.58-3.71 (comp，7H)，4.56-4.70 (m，1H)，5.89 (d，J = 7.4 Hz， 1H)，6.61-6.70 (m，1H)，6·94 (d，J = 8.1 Hz，2H)，7.15-7.22 (m， 1H), 7.22-7.37 (comp, 9H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (dd，J = 8.1，15.1 Hz，1H) c LR MS(ESI + ) : (M + H)+ C39H51F2N203S2 計算値：697 ;實測 値：097。 MS(ESI-) : C39H49F2N203S2 計算値：695 ;實測 値·· 6 95。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
EtS^ Λ ' 實施例1013Β ' ! ϋ Ν - Γ 4’- Ν - 3.5 -二氟夺基 Ν - ( 1 _乙硫基 3 -環己基丙· 2 -基） ' 胺甲基-2-(,2-甲基苯基Υ苯甲醯基1甲硫胺酸 -595- 本紙張尺度適ϋ國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593、492955 A7 B7 發明説明（
以997D的相同方式製備化合物1013B(76%產率）。 lH NMR (d6-DMSO) ： 0、0.59-0.74 (m，1H)，0.74-0.91 (m， 1H)，0.97-1.18 (comp, 4H), 1.21-1.33 (comp, 2H)5 1.36-1.75 (comp，8H), 1.76-1.87 (m, 1H)，1.88-1.96 (comp，2H)， 1.96-2.02 (comp, 2H), 2.15-2.22 (br, 1H), 2.34-2.45 (comp, 3H)，2.60-2.70 (br，1H)，2.94 (dd，J=5.9，12.9 Hz，1H)， 3.32-3.45 (comp, 4H), 3.57-3.74 (br comp, 5H), 6.93 (d, J=6.3 Hz，1H)，7.03-7.25 (comp，7H)，7.38 (d，J = 7.3 Hz, 1H)，7·50 (d，J = 7_7 Hz，1H) 〇 HR MS(FAB) : (M + H)+ C38H49F2N203S2計算値：683.3 153 ;實 測値：68.3.3 132(-3.0 ppm 誤差）。 ---------Φ _| (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
C02Li 實施例1014 Μ T/T*部中呔i?.卑印’免 N:『4:(2-N 氫吡啶-1 -基胺基乙烯;ί) - 2 - ( 2 j曱基苯基）
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^955 A7 B7 L、發明説明（594Γ 0 實施例1014Α 對氯化（甲氧甲基）三苯基鳞（15.6克，45.6毫莫耳）/四 氫呋喃溶劑（3 5毫升）溶液用二（三甲基矽烷基）胺化鈉（4 5 亳升，1 Μ四氫吱喃溶液，4 5毫莫耳）予以處理，並對所得 深紅色溶液用4 _甲醯基-2 - ( 2 -甲基苯基）笨甲酸甲酯， 1332 A ( 7.30克，28.7毫莫耳）予以處理。1 8小時後，用乙 醚溶劑（100毫升）稀釋反應混合物並濾經氧化矽凝膠，且用 更多的乙醚洗。快速管柱層析術用己燒和乙酸乙醋以9 8 : 2至94 : 6梯度洗提而得6.62克1014A爲白色固體（82%產 率）。 'H NMR (CDC13) ： ^ 2.06 (s，3H)，3.59 (s5 3H)，3.70 (s， 3H，E 異構物），3.79 (s, 3H, Z 異構物），5.24 (d，J = 7.1 HZ， 1H，Z 異構物），5.81 (d，J=13.2 Hz，1H, E 異構物），6.23 (d， J = 7.1 Hz, 1H，Z 異構物），7.06-7.10 (comp，2H)，7.16-7 64 (comp，5H)，7.90 (dd, J二2.3, 8.4 Hz, 1H)。LR M S (E SI +) · (M + H) C18 H19 〇 3 計鼻値：2 8 3 ;實測値：2 8 3。
1 實施例1014B . 將1〇14Α(2·42克，8.57毫莫耳）/飽和1^011/甲醇溶液 (1 0 *升，）溶液加熱，到回流丨6小時。將反應混合物倒到Η 2〇 ， -597 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 ...... - i . - .. - - ------i- - -- --- ji 1--! - I L-、l^ I >1 I! m I . . (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 A7 B7 五、發明説明（ 595、 (9 0毫升）中，並用乙醚（3 X 3 0毫升）萃取所得混合物。將水 層於激烈攪拌下冷卻到〇 °C且用3M HCH曼慢地且小心地中 和並於後酸化到pH 4。渾濁溶液用乙醚（3 X 3 0毫升）萃 取，並將合併有機萃取液以MgS04脱水後，減壓濃縮而得 1 · 8 1克白色泡沫10 14 B ( 7 9 %產率）。L R MS (ESI + ) : (M + H)f C17H1703計算値：269 ;實測値：269。 LR MS (ESI-) : (M-H)· C17H1503計算値：267 :實測値：267。
>2^1 Θ 〇 SMe M'T/f,‘部中-λ私導XJU; 3消贽合竹$印¥ 實施例1014C 對1014B (1.81克，6.75毫莫耳），曱硫胺酸甲酯鹽酸鹽 (2.72克’ 13.5¾莫耳）’ 1-¾基苯幷三p井水合物（h〇bt) (4.5 6克’ 3 3 · 8耄莫耳），和1 -乙基-3 - ( 3 ·二甲胺基丙基）碳 化二醯亞胺（EDC )(6.60克，33.8毫莫耳）aDMF溶劑（4〇 毫，）中的異相混合'物用f三乙胺（3.45克，33.8毫莫耳）處 理。將混合物加熱到『5 0 C 6 0小時’冷卻到室溫？用乙酸乙 醋（.200毫升）稀釋，並用2 : 1 : i ^2〇 :飽和NaH(：〇3水溶 液：食鹽水（200毫升2x100毫升），接^用食鹽水（5〇毫升） 萃洗，有尨層以MgSCU脱水後減壓濃·縮而得琥珀色油。快 598- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------0------、玎-------- (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ^2955 A 7 B7 發叼説明（， 速管柱層析術，用己烷和乙酸乙酯以8 0 : 2 0至7 0 : 3 0梯 度洗提得到2.55克無色油狀1014C(91%產率）。
NMR, (CDC13) : ^ 1.5 1-1.63 (m, 1H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.99-2.21 (comp，8H)，3.65 (s，3H)，3.70 (s，3H E 異構物）， 3.79’（s，3H，Z異構物），4.56-4.67°(m，1H)，5·24 (d，J = 7.1 Hz， 1H，E 異構物），5.82 (d，J〒12.9 Hz，1H, E 異構物），5.S3-5.89 (m，1H)，7.00-7:36 (comp，6H)，7.12 (d，J=12.9 Hz，1H，E異 構物），7.63-7.96 (comp，1H)。LR MS (ESI + ) : (M + H广 C23H2804s計算値：414 ;實測値： 414。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C02M e
SMe
實施例1014D 對1014C(8.0毫升，〇·ιμ二氧陸圜溶液，0.800毫莫耳） / Η2〇( 1.6毫升）溶液用對-甲苯磺酸水合物（0.0309克， 0.160毫莫耳）處理。1 7小時後，用η20( 1 2毫升）稀釋混合 物後，用乙酸乙酯萃取（1 〇毫升+ 3 X 5毫升）。合併有機萃取 液以食鹽水（5毫升）萃洗，用MgS04脱水，並減壓濃縮而得 淡黃色油。將該油溶於苯溶劑（4毫升）中並用Na2S04( 0.454 克’ 3·20毫莫耳）處理，接著用1-胺基六氫吡啶（〇〇991 -599- ___— ___ __ Ϋ "Jk張尺度適加中國國家標準（CNS ) Ai格（210X297公釐） 597、492955 A7 B7 發明説明 克，0.960 *莫耳）處1理，導致淡黃疤溶液。1 8小時後，將 反應混合物濾過氧化矽凝膠，用乙酸乙酯洗並滅壓濃縮。 徑向層析術，用”己烷與乙酸乙酯以7 0 : 3 0至3 0 : 7 0梯度 洗提而得0.0342克無色油狀101 4D( 8.9%產率）。 NMR (CDC13) ： d 1.44-1.53 (comp, 2H), 1.54-1.74 1
(comp, 5H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.99-2.10 (comp, 5H), 2.18 (s，1H)，2.95 (app t，J = 5.6 Hz，4H)，3.62-3.67 (comp，5H)， 4.56-4.67 (m，1H)，' 5.88 (d, J=7.8 Hz，1H)，6.93-6.99 (m， 1H)5 7.06 (s, 1H)? 7.16-7.35 (comp, 6H), 7.91 (dd, J-8.2, 15.6 Hz，1H)。LR
MS (ESI十）：（M + H)+ C27H36N203S計算値：482 :實測値： 482。LR MS (ESI·) : (M-Η)· C27H34N303S計算値：480 ;實測値： 480 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CO2L1 部 中 头 準 Λ )ι ,τ 消 竹 印 f
實施例1014E N -丨4 - ( 2 - N -六氫吡啶-1 -基胺基乙烯基）-2 - ( 2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 以997D的相同方式製備化合物1014E(39%產率）。 -600- 本紙張尺度適Λ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 Α7 — Β7 五、發明説明（598) 4 NMR (d6_DMSO) : β 1.3 6- 1.45 (comp，2Η)，1.50-1.76 (comp, 6H), 1.76-2.20 (cbmp, 8H), 2.84-2.90 (comp, 4H),
I ’ 3.53 (d，J = 5.8 Hz, 1 片），3.62-3.72 (br，1H)，6·92 (d，J = 5.8 ..广
Hz，'lH)，6.96-7.03 (comp，2H)，7.10-7.24 (comp，4H)，7.27 (dd，Jsl.4, 7·8 Hz，1H)，7.48 (d，J = 8.1 Hz, 1H” HR MS(FAB)* : (M + Li) C26H33LiN303S 計算値：474.2403 ;實 測値：474.23 86(-3.6 ppm誤差）。
實施例10 15 Ν-Γ4-(2·Ν·2-甲氧甲基吡咯啶-1-基胺基乙晞基）-2-(2- (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 SMe
N C〇2Me Η 實施例1015Α 以1014D的相同方式製備化合物ι〇15Α( 1 1 %產率） -601 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ，^55 A7 〜〜 ____________________________________ B7___ 五、發明説明（5") NMR (CDC13) * ^ 1.52-1.64 (m, 1H), 1,71-2.20 (comp, 14H), 2.72-2.84 (m, 1H), 3.31-3.67 (comp, 12H), 4.56-4.68 (m，1H)，5.88 (d，J = 7.3 Hz，1H)，6.64-6.70 (m，1H)，7.07 (s, 1H)，7.17-7.35 (comp, 6H), 7.91 (dd, J = 7.7, 15.4 Hz,
1H” LR
MS(ESI + ) : (M + H)+ C28H38N304S 計算値：512 ;實測値： 512 〇 LR (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) MS(ESI-) : (M-H)_ C28H36N302S 計算値：510 ;實測値： 51Θ。 *
， 實施例1015B Μ-[4-(2-Ν-2·甲氡甲基吡咯啶-1 -基胺基乙烯基2 - ΐ基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 、
以997D的相同方式製備化合物101Sb(5 0%產率）。 lU NMR (d6-DMSO) ： ^ 1.49-1.72 (comp, 3H), 1.76-2.20 (comp, 10H), 2.62-2.72 (m9 1H), 3.19-3.55 (comp, 2H), 3.62-3.74 (br5 1H), 6.66 (app t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.89-6.94 (d, J二5.5 Hz，1H)，7.02 (s，1H)，7.12_7.30 (comp, 5H)，7.49 (d， J = 8.1 Hz，1H)。HR -602- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇x 297公釐） ^2955 A7 B7 五、 發明説明（ 600、 ---------Ψ II (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) MS(FAB) : (M + L〇 C27H35LiN304S計算値：504.2508 ;實 測値：504.2509 ( 1.2 ppm誤差）。
SMe
CO2H
F
Ο :實施例1017 &![ 4 -N - ί.4 反式-五氧基環己基）胺甲某-2 - r 2 -甲I芄 基J笨曱醯基1曱硫胺酸 ，反式-4-胺基環己醇（3.03克，20.0毫莫耳）和二異丙基 乙胺（7.4毫升，42.0 _莫耳）在二氯甲烷（3〇毫升〇中的溶液 用二礙酸第三丁酯（4.3 7克，2 0.0毫莫耳）在5分鐘期間予以 處理。♦在室溫下攪拌反應整個晚上並用HC1，5 % NaHC03 ;和食鹽水依次萃洗而得近乎全量產率之b〇c-月ir。取一部份此產物（215¾克’ 1.0¾莫耳）與六氣苯（223 毫克，1.2毫莫耳）與15 -冠醚-5(44毫克，〇·2毫莫耳）在 DMF(’3毫升）内於室溫下組合。加入NaH(60%油中，4.4 毫克’，1.2毫莫耳），並攪拌整個晚上。標準水性收拾處理得 lr 到149毫克、經保護全氟苹基醚，其經超量TF A /二氯甲燒 處理，滌乾，並依先前所述進行還原性燒基化和良化而得 16 0毫克標題化合物。 MS m/e 635 (M-H)、 -603- 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 601、492955 A7 B7 五、發明説明（ lH NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.5 (m, 4H)，1·79 (m, 1H)， 2.05 (m，12H)，2.81 (m, 1H)，4.05 (m，4H)，6.25 (m，1H)， 6.81 (m, 2H)，7.1-7.7 (m, 7H)。
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) conh2 xo2h 實施例10 1 8 N-丨4-Ν· (2-環己基乙基）-N -甲基胺甲基-2-(2 -曱基苯基） . 苯甲醯基1穀月安酸，三氟乙酸鹽 將4-(N-(2-環己基乙基）-N -甲基胺曱基）-2-(2 -曱基苯 基）苯曱酸與L-Glu-OtBu以標準胺基酸偶合接著用TFA處 理而製得化合物。 v MS m/e 492 (M-Η)-。 r ,r · lU NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 0.91 (m, 2H), 1.1 (m5 4H), 1.63 (pi, 9H)，1.9 (m, 3H)，2.1 (m, 3虹 2.71 (s，3H)，3.1 (m, 2H)，4.09 (m，1H), 4.29 (m，1H)，4.43 (m, 1H)，6.74 (s， 1H)，7.1-7.22 (m，3H)，7·39 (s，1H)，7.60 (m，2H)，8.32 (m， 2H)，9.62 (bs，1H)
SH 、C〇2Li -604- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^2955 A7 S、s„ ' 1 B7
· .一·---, _ I, -,·……---——-—‘-一- I 五、發明説明（602) ， , 實施例1 0 1 9 ^[4-N-d環乙基)_N-曱基胺曱基_2_(2 -甲基苯基） 醯基1高半胱胺酸，鋰鹽 以類似實施例1 〇 1 8的方式用L _高半胱胺酸硫内酯並用1 當量的LiOH打開所得硫内酯而製得。 MS m/e 481 (M-Η)-。 H NMR (d6-DMS〇，300 MHz) d 0.84 (m, 2H)，1·11 (m， 3H)，1.32 (m，5H)，1.6 (m，7H)，2.18 (m, 7H)，3.48 (s，3H), 3.82 (m，1H), 3.97 (m，1H)，6.95 (m，1H), 7.0-7.34 (m，4H)， 7.5 (m，1H)，7.65 (m，1H), 8.39 (m, 1H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1020 [4-N-(2 -環己基乙基）-N -甲基胺甲某-2-(2 -曱基苯基） 苯甲醯基1組胺酸，三氟乙_鹽 以類似實施例1018的方f式用L-His(trt)-OMe · HC1，且用 t
Li0H去除甲酉旨並用TFA /二乙胺去除im-ti.ityl基。 ,Γ ' MS m/e 497 (Μ + Η)+。 ’ 4 NMR (d6-DMSO，300 MHz) β 〇.仰（m，2Η)，1.17 (m5 -605- 本紙張尺度適州中國II家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） 603、492955 A7 B7 五、發明説明（ 4H); 1.63 (m, 8H), 1.99 (m, 6H), 2.1 (m, 3H), 2.73 (m, 3H), 3.0 (m，2H)，4.3。（m，1H)，4.4 (m，1H)，4.56 (m, 2H)，7.08 (m，1H)，7.15-7.42 (m，3H)，7.58 (m，2H)，8.62 (m，1H)， 8.97 (s，1H)。
Nv C02Li (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe
GT 實施例102χ N _ [ 4 - (N ·環己基曱胺乙基）· 2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1曱 硫胺酸，麵 對N - [ 4 - (N -環己基曱胺乙基）-2 - ( 2 ·曱基苯基）苯甲醯基] 曱硫胺酸甲酯（84毫克，0.17毫莫耳）用Li〇H( 1M，85微 升）/曱醇處理而得標題化合物。 MS m/e 481 (M-Η)-。 !H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 0.83 (m, 2H), 1.15 (m5 4H), 1.36 (m，1H)，1.62 (m，9H)，1.98 (m，10H)，3.7 (m， 2H)，4.27 (m，1H)，6.90 (m，1H)，7.00 (m，1H)，7.1-7.3 (m， 4H)，7·44 (m, 1H)，8.24 (m，1H)。 N-『4-(N-環己基甲基）胺乙基甲基苯基）苯甲醯基】 甲硫胺酸甲酯 對4-(N-(環己基甲基）胺乙基）-2-(2 -甲基苯基），苯甲酸 -606- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 叼 2955 A7 -—---------------------—” _ B7_ 五、發明説明（6〇4) 甲酯鹽酸鹽（1.33克，3.31毫莫耳）用飽和LiOH( 1.3毫升， 6.95毫莫耳）/ 5 0毫升甲醇在6 〇 X：處理到tl c顯示沒有起始 物留下爲止。將溶液蒸乾並用Met-OMe · HC1(0.99克， 4.96 毫莫耳），EDAC( 1.26 克，6.6 毫莫耳），H0Bt(1.5 克，9.9毫莫耳），與TEA(至pH 6-7)在25毫升DMF内處 理。標準水性收拾處理接著快速層析術（丨〇〇% EtOAc )得到 1.5克標題化合物。 MS m/e 497 (M-Η)-。 4 NMR (CDC13，300 MHz) β 0.88 (m，2H)，1.2 (m，4H)， 1.6 (m，8H)，2.1 (m, 8H)，2.47 (m，2H), 2.9 (m，4H)，3·68 (s，3H)，4·63 (m，1H), 5.89 (d，1H，J = 7 Hz), 7.04 (s, 1H), 7.19 (m，1H)，7.3 (m，4H)，7.91 (m，1H)。 1ji( N _ (環己基甲基）胺乙基）_ 2 “ 2 _甲基苯基）苯甲酸曱酯 將4-(丙-3-酸）-2-(2 -曱基苯基）苯甲酸甲酯（5.0克， 18.6毫莫耳）與環己基曱胺（2 32克，1〇 5毫莫耳）溶在25〇 毫升1%乙酸/甲醇中。10分鐘後，加入氰硼氫化鈉（176 克，2 8毫莫耳）。在室溫下攪拌該混合物整個晚上後蒸 乾。將剩餘物溶在乙醚中並用5〇/0 NaHC03，水與食鹽水依 次萃洗，以NaAO4脱水，並用無水HC1處理。油狀產物用 曱醇和乙醚結晶。 MS m/e 366 (M + H)+ 〇 NMR (CDC13, 300 MHz) ^ 0.88 (m, 2H), 1.2 (m, 4H), 1.6 (m，6H)，2.06 (s，3H)，2.48 (d，2H, J = 7 Hz), 2.92 (s， 4H), 3.61 (s，3H)，7.06 (m，1H), 7·23 (m，5H)，7.92 (m， -607- %紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董) "" ' ---------Ψ------111^-----· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 A7 ———«一— ______B7 五、發明説明（6〇5) ' ~ 1H)。 1：1_丙-3 - S全）· 2 -丄酯 舲4-(丙-2-知基）_2-(2_甲基苯基）笨甲酸甲酯（5 23克， 19.6毫莫耳），四氧化锇（〇〇2亳莫耳/毫升第三丁醇， 29·5毫升），和過碘酸納（1〇5克，料」毫莫耳）在2〇〇亳升 丙酮内與50毫升水纪合。在周溫下擾掉一小時後，用水稀 釋混合物並用EtO Ac萃取。合併有機萃取液經食鹽水萃洗 後以NaJO4脱水而得所欲產物，其直接用於下一步驟中。 MS m/e 286 (M + H)+。 4 NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.06 (m，3H), 3.61 (s，3H)， 3.8 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.95 (m, 1H), 9.80 (m，1H)。 9 (丙-2 -烯基）-2 - ( 2 •甲基苯基、苯甲酸甲酯 將4 -破- 2·(2 -甲基苯基）-苯甲酸曱酉旨（1〇.〇克，28·4毫莫 耳）’烯丙基三丁基錫（11.3克，34.1毫莫耳），與二氯二 (三苯基膦）#巴（11)0.0克，142毫莫耳）在5〇毫升甲苯内與 2 0毫升Ν Μ Ρ組合並在125 C下加熱1 8小時。用EtOAc稀釋 反應，用水與食鹽水萃洗，以NajO4脱水，及層析分離 (5% EtOAc /己烷）而得標題化合物，74%產率。 MS m/e 284 (M+NH4)、 iH NMR (CDC13, 300 MHz) d 2·06 (s，3H)，3.45 (d, 2H， J = 7 Hz), 3.61 (s，3H)，5.1 (m，2H), 5.97 (m，1H)，7.08 (m 1H)，7.23 (m，5H)，7.94 (m，1H)。 -608- 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,i 0 Μ I - - - ml I - I! - 1--1- . - - - ......... ----- — --- .......I I - -- n 一 ^ X) I- In ϋϋ ml mi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 發明説明 kl B7 606、
SMe C〇2U
部 中 k i?. 率 消 竹 卬 ， 實施例Γ022 ^LL4 _(N，N_二（環己基甲基）胺乙基）-2-(2 -曱基茉基）笨甲 ^ 醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 將Ν·[4-(Ν-(二環己基甲基）胺乙基）-2-(2 -甲基苯基）苯 甲驢基]曱硫胺酸甲酯（300毫克，〇. 60毫莫耳）與環己基曱 .(140毫克’ 1.21毫莫耳）落在1%乙酸/甲醇（5毫升）内並 用氰硼氫化鈉（7 6毫克，1.2 1毫莫耳）處理。標準收拾處理 後接著快速層析術（2 0 %乙酸乙酯/己燒）而得3 2 〇毫克， 其隨後用LiOH皀化而得標題化合物。 MS m/e 577 (M-H)、 4 NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 〇·75 (m，4H)，1.10 (m， 8H)，1·30 (m，2H)，1.61 (m，9H), 2.0 (m，i〇H)，2.6 (m，2H)， 2.7 (m，2H)，3.3 (m, 1H)，3.68 (m, 1H)，6.90 (m，2H)，7.1 (m, 5H)，7.44 (m，1H)。
SMe
C02U (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^y^55 κι B7 五、 發明説明（， 607、 1 貧施例10 2 3 · , s -I li- —I. - ---- -1-:-- - ---1. ---- -- ...... —- -»- ill Jii、一- m ......- - -I- I-II I- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Θ -「4 - (Ν 環己基甲基-Ν -笨乙醯基胺乙基）-2 - ( 2 -令 基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 將Ν’-[4-(N-(環己基甲基）胺乙基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲 醯塞]甲硫胺酸甲孽（75毫克，0.11毫莫耳），苯乙醯氯（26 亳克，0.17毫莫耳），和.三乙胺（17毫克，0.15毫莫耳）在 DMF(0.5毫升）冲於周溫下攪拌18小時。用EtOAc稀釋反 應，用5% NaHC03，水和食鹽水依次萃洗，以Na2S〇4脱 水，及層析分離（5 0 % EtO Ac /己虎）而得6 6毫克標題化合 物妁曱酯。其隨後用LiOH皂化而以全量產率得到標題化合 物0 MS m/e 599 (M-H)_。 4 NMR (d6-DMSO，300 MHz) d 0.83 (m，2H)，I」5 (m， 4H)，1.6 (m，9H)，1.98 (m, 8H)，2,8 (m, 1H)，3.1 (m, 2H)， 3.5 (m，3H)，3.7 (m, 2H)，7.0 (m，2H)，7.1-7.3 (m, 9H)， 7.45 (m，1H) 〇
實施例1024
H C〇2U SMe 610- 本紙張尺度適卯中國國家標準（〔奶）八4規格（210'/297公釐） ' ί Λ ^55 A7 B7 五、發明説明（6〇8), 1Ϊ 4 - (N -環己基甲基-N - 1 -金理J烷驗基胺乙基1 - 2 _( 2 -曱 基苯基）苯甲醯基1甲^胺酸，鐘鹽 ^ • 以類似實施例、1023的方式用卜金剛燒羰基氯製備此化合 物。 MS m/e 643 (M-Η)-。 JH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) ^ 〇 87 (m, 8H), 1.15 (m, 4H)，1.6 (m，14H)，1.9 (m，12H), 2.85 (m，1H)，3.18 (m， 2H)，3.6 (m，2H)，6·91(ηι, 1H)，7.02 (m，1H)，7.2 (m, 5H)， 7.48 (m5 1H)。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
H
SMe
C〇2U 部 中 k il 準 j j j 消 竹 卬 實施例1025 Ν_「4·(Ν-環己基曱基-N -第三丁氧羰基胺乙基1-2-(2 -甲 基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 以類似實施例1023的方式用二-第三丁基二碳酸酯製備此 化合物。 MS m/e 581 (M-H)、 NMR (d6-DMSO, 300 MHz) ^ 0.83 (m, 2H), 1.15 (m, 4HJ, 1.38 (s, 9H), 1.6 (m； 9H), 1.95 (m, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.8 (m，4H), 3.7 (m，flH)，6.9 (m，1H)，7.0 (m，1H)，7.2 (m， -611 - >紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（6Q9) 5H); 7.45 (m，1H)
SMe 、C〇2Li N-丨4-(N-環己基甲基- N- 2_乙基己氧羰基胺乙基卜2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 以類似.實施例1 023的方式用氯甲酸2 -乙基己基酯製備此 化合物。 MS m/e 637 (M-Η)-。 lU NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 0.83 (m, 4H), 1.15 (m9 4H)，1.23 (m, 9H)，1.6 (m，9H), 1.95 (m，8H)，2.83 (m, 2H)， 3.0 (m, 2H)，3.5 (m, 3H)，3.6 (m, 1H)，3.89 (m, 2H)，4.29 (m，1H)，6.9 (m, 1H)，7.0 (m, 1H)，7.2 (m，5H)，7.45 (m， 1H)。 SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 k il 消 f( 竹 印
COgLi -612- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 610、492955 A7 B7
tT 'C02Li
五、發明説.明（
Xjl^ll02 7 ^ΙΛ^ΙΆ^環己基H··: -三氯乙基羰基胺乙某卜2 _ / (2 -甲基·.苯基）苯基1甲硫胺酸，鋰鹽 以類似實施例1〇23的方式製備此化合物。 MS m/e 683 (M-Η)-。 * ' 〗H NMR (d6-DMS〇，300 MHz) j 〇 84 (m 2H)【17 (m 4H)，1.6 (m，5H)，1.9 (m，14h) 2.9 (m, 3H)，3.03 (m，1H)， j.5 (m，3H)，3.6 (m，1H)，4.28 (m，1H), 6.9 (m, 1H)，7.0 (m， 2H)，7.2 (m，5H)，7.45 (m，ih) 〇 SMe 實施例1028 (N -環己基甲基-Ν·環己氧羰基胺乙基1_2_(2_甲某 苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鐘II 以類似實施例1023的方式製備此化合物。 MS m/e 607 (M-Η)-。 lH NMR (d6-DMSO，300 MHz) d 0.84 (m，2H)，1.17 (m， 4H)，1.) (m，6H)，1.6 (m, 10H), 1.95 (m, 8H), 2.17 (m，1H), 2 9 (m，4H)，3.6 (m，1H)，4.53 (m，1H)，6.9 (m，1H), 7.0 (m， lH)，7.2 (m，5H), 7.47 (m，1H)。 613- 本紙張尺度適中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ temMt mMmmmMMMt ϋ>ϋ iam9 Ha·—* I — ΒΙ·ιϋ ϋ-^ ·_ϋϋ— ϋ_ϋ ϋιϋ 4ϋι-·r Jm mM— .—.ϋ·· 1_1§1 nn ϋ_ι1— J i J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 矛, 部 中 λ il 卑 1\ JT 消 竹 卬 611、492955 A7 B7 五、發明説明
實施例1029 N -「4 - (N -環己基甲基-N -金剛烷氧羰基播乙基1 - 2 - ( 2 -甲 ' 基苯基）苯甲醯基1甲4¾月安酸^$里鹽 以’類似實施例10?3的方式製備此化合物。 MS m/e 6,59 (M-Η)-。 - lU NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 0.83 (m, 6H)，1.16 (m, 6H)，1.6 (m，13H)，2.0 (m，12H)，2·82 (m，3H)，2.95 (m， 1H)，3.65 (m，2H)，6.95 (m，2H)，7.2 (m, 5H), 7.47 (m， 1H)。 SMe 經r/f;部中·λ打卑二消印f
K C〇2U (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1030 N -丨4-(N -環己基曱基-N -苯氧羰基胺乙基1-2- (2 -甲基苯 基）苯甲基1甲辟u胺1酸，$里鹽 -614- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 612492955 A7 B7 五、發明説明（ 以類似實施例1 023的方式製備此化合物。 MS m/e 601 (M-Η)-。 NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 0.91 (m，2H)，1.19 (m, 4H)，1.63 (m, 9H)，1.98 (m，6H)，2.15 (m，2H)，2.97 (m， 1H)，3」1 (m, 1H)，3.5 (m, 1H)，3.7 (m, 2H)，6.85-7.39 (m, 12H)，7.48 (m，1H)。
N -丨4 - (N -環己基ψ基-N -苄氧羰基胺乙基1 - 2 - ( 2 _甲基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 、 以類似實施例1023的方式製備此化合物。 MS m/e 615 (M-H)、 部 中 才ί (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 0.83 (m，2H)，1.13 (m， 4H)，1.6 (m, 6H)，1.95 (m, 6H)，2.14 (m，2H)，2.83 (m, 2H)， 2.99 (m，2H)，3.40 (m, 2H)，3.65 (m，2H)，5.04 (m，2H)， 6.9-7.3 (m，12H)，7.43 (m，1H)。 消 f: 竹 印 f -615-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ^------、·〜〜__________________ B7 五、發明説明（613)
甲基苯基）苯基I甲硫胺酸，鋰鹽 以類似實施例10’23的方式用金剛烷基異氰酸酯製,備此化 合物。 · MS m/e 658 (M-Η):。 ' # NMR (d6-DMSO，300 ΜΗζ) Θ 〇·83 (m，6H)，1.13 〇, 6H)，1·6 (m, 13H)，1·95 (m，12H)，218 (m，1H)，2.79 (m， 2H)，2.91 (m, 2H)，3.65 (m，2H), 6.9 (m, 1H)，7.0 (m, 1H)， 7.2 (m，5H)，7.46 (m，1H) 〇
N_丨4_(N-瑷己基甲基-N._金剛烷二1_.麼疏羰基胺乙產 -616- 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 614、 A7 B7 發明説明（ (2 _曱基禾基）i甲醯基1甲硫胺酸，|里鹽 以類似實施例1023的方式用金剛烷基異硫氰酸酯製備此 化合物。 MS m/e 674 。 iNMR (d6-DMSO，300?ΜΗζ) d 〇·85 (m，6H)，1·15 (m， 6H)，1.6 (m，13H)，2 t) (m，12H)，2.2 (m, 1H)，2.74 (m，2H), 2.91，（m，2H)，3.62 (m，2H)，6.9_7.5 (m，8H)。
實施例1041 u H -丨4-(Ν-(2·環己基乙基）-N -甲基胺曱基ι·2-(2_甲基笨 基）苯甲醯基1穀胺醯胺腈，|里鹽 將Boc_Gln ( 2.0克’ 8.1 1毫莫耳）和乙酸肝（〇 %毫升，9.7 耄莫耳）在無水p比淀（1 〇毫升）中組合並在室溫下攪拌整個 晚上。將溶液蒸乾並在EtO Ac與1 0 %檸檬酸之間分配。有 機層以1 0 %梓樣fe，水’與食鹽水依次萃洗後，用na2$〇4 脱水並蒸乾。將剩餘物溶在MeOH (5毫升）中並用三甲基石夕 烷基重氮甲烷（2.0M，己烷中，超量）。將混合物蒸發並層 析分離（50% EtO Ac /己烷）而得〇·92克Bqc-穀胺酸甲腈甲 酯。對該腈（0.24克，1毫莫耳）用超量的5〇〇/。三氟乙酸/二 -617- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 615、^2955 A7 B7
C〇2Li 發明説明 氯甲烷予以處理，蒸發後，經由標準技術偶合至， 己基乙基-N-甲基胺甲基卜2·(2_甲基苯基）苯甲2=妾: 施以標準氫氧化鋰皂化而得標題化合物。 MS m/e 474 。 H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) β 0.82 (m，2H)，1·11 (m， 3H)，1.32 (m，5H), 1.6 (m，7H), 2.18 (m，6H)，2·32 (m，1H)， 2.58 (m，1H)，2.75 (m，1由，3.53 (m，2H)，6.9-7.5 (m，7H), 7.83 (m，1H)。 t ^ ， SMe ' 實施例1MI . N-f4-(N-對-甲笨磺醯基-N -甲基胺甲基1-2-(2 -甲基苯基） ’苯曱醯基1甲硫胺酸；鋰鹽 -Φ—— t讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 •λ it 卑 ]< _τ 消 竹 印
實施例1047A 618 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 616、^2955 A7 B7 發明説明（ i^N-對莽續蜂基甲羞_|^^^_2_(2_甲某芨某、盆 甲酸，甲酷 Γ --------- ’ 於N_甲基-對-甲苯績醯胺（203 ^克）和4_經基曱基-2_ (2-甲基苯基）苯甲酸甲酯（實施例1178°〇，255毫克）在thf (3毫升）内的溶液中，在0°C下加入三苯膦（315毫克）與偶 氮二羧酸二乙酯（0.19耄升）。加熱反應，並在周溫下攪拌 3 〇小時_。將反應濃縮，並將剩餘物以氧化矽凝膠層析術用 2 0% EtOAc /己尾至100% Et0Ac的梯度洗提純化’。產物 經分^離出爲無色油狀物（1 7 0毫克，4 0 %)。 MS(DCI/NH3) 441 (M+NH4)+。 、
* V (請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁j
C〇2Me
SMe 部 中 il 準 乂 0 ϋ _丁 消 t： 竹 印 t
實施例1047B 對甲苯磺醯基·Ν·甲基胺甲基卜2“2_ 苯曱醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例6〇8 C和D的程序將4 - (Ν -對-甲苯磺驢基-Ν _ 甲基胺曱基]-2-(2 -甲基苯基）苯甲酸甲酯轉化爲標題化合 物0 MS (APCI( + ) m/e (Μ + Η)+ 555， MS (APCI(-) m/e (Μ-Η)- 553。 619- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 617、 A7 B7 發明説明（
XI
SMe
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C〇2Li
* 實施例1047C - (N-對-曱苯磺醯基-N-甲基胺甲基1-2-(2 -甲基笨基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 - 以實施例608E的程序將N-[4-(N-。對-甲苯磺醯基-N-曱 基胺甲基]-2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲胺酸甲酯轉化成標題化合 物。 NMR (300 MHz, DMSO) d 1.50-1.88 (m, 4H), 1.92 (s, 3H)，1.95-2.14(m，3H)，2.41(s,3H)，2.59(s，3H)，3.58-3.70 (m，1H)，4.18 (s，2H)，6.96 (brd，J = 5·4Ηζ，1Η)，7.02· 7·26 (m，5H)，7.35 (d，J = 8.1 Hz, 1H)，7.44 (d，J = 7.8 Hz， 2H)，7.52 (d，J二8.1 Hz，1H)，7.72 (d，J二7·8 Hz，2H) 0 MS (ESI (-)) m/e 539 (M-H);元素分析 C28H31LiN205S2 · 1·50 H20 計算値：C, 58.63; H, 5.97; N, 4.88 ;實測値：C， 58.61; H，5·66; N，4.51。
C02Li SMe 620 本紙張尺度適Λ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 618492955 A7 B7 五、發明説明（ 貧施例 荒氧节基基_2_茉某丙基乙醯胺 ] -2 -·(2 -甲基毛醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
II 導 卬 fj^U〇48A v ΜζΙΙ^基-2 -苯基丙基）·Ν _ 羰基_ 2 _胺基乙醯胺 於NaH ( 1 0克，6 0 %礦油中分敢液）/無水T H F ( 3 〇〇毫升） 在液中利用添液漏斗添加+猜（1 〇克）。小心地添加曱基破 (1 j (i:升）’造成快速氣體冒出及溫度增高，於冰浴中調 制。在周溫下攪拌1 2小時後，用水（1 〇〇毫升）小心地驟止 反應。用乙醚（500毫升）稀釋混合物並分開液層。乙醚層用 含有少量的Na2S03之水（100毫升）萃洗以消除破的顏色 後，用食鹽水（50毫升）萃洗。將有機溶液脱水（MgS04)， 過濾和濃縮而得油。將此物質加到1M LiA1H4( 8 5毫升， THF)/乙醚（1〇〇毫升）溶液内。需要時，在加入少量起始 後後，用加熱槍溫熱以起始還原反應。然後以保持住溫和 回流之速率加入起始物。於添加完畢後’不加熱或冷卻之 下攪拌反應一小時。經由添加水（3.2毫升），15% Na0H (3.2毫升），和更多的水（1 0毫升）以激烈攪拌小心地驟止反 應。將懸浮液濾過珍藻土 ’用乙醚洗清。將遽液濃縮得一 -621 - 中酬家辟（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------—訂^-------·“ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '% A7 B7 Λ、發明談^明（） 油（約2 0克）’其含有來自氫化鈉分散液的礦油。將一份此 物質（3.3克）與Ν-(第三丁氧羰基）甘胺酸（3.5克）一起溶於 DMF(67^;升）’接著加入Ν -甲基嗎琳（3.3毫升），1-謹基 苯幷三峻（3 · 0克），與1 -乙基_ 3 - ( 3 -二甲胺基丙基）碳化二 _亞胺（5.0克）。在周溫下攪拌丨5小時後，將反應倒在乙醚 (5?0 毫升）中，用水（2X100 毫升），1M HC1(2X100 毫 升），飽和NaHCC^GXSO毫升）與食鹽水（100毫,·升）依次萃 洗 '將有機溶液脱水（MgS〇4)，過濾並濃縮而得部份固化 之剩餘物。將剩餘物與己烷研析，並過濾而得4\5克標題化 合物。· . MS (DCI/NH3) 307 (M + H)+ 〇
實施例1048Β Κ 2 - t基-2 -苯基丙基） Ν - (4 -芊氧芊基）· 2 -胺基乙_ fe 於N_(2 -甲基-2 -苯基丙基）-N -第三丁氧羰基-2-胺基乙 酉蠢胺（4,5克）/二氯甲烷（50毫升）溶液中加入三氟乙酸（1〇 毫升）。在周溫下1.5小時後，將反應濃縮，然後將剩餘物 疾掉甲苯而得淡褐色固體（4 · 4克）。將此物質與4 -;氧基苯 甲醛（3.27克）在1 : 1 THF : EtOH(3 0毫升）中攪拌。加入 -622 - 本紙張尺度適/彳]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------Φ-----Γ 訂 Γ:-----· (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ΑΊ s— _____________________^B7___ 五、發明説明（62〇)—~^ " >吳甲酚綠（1毫克），並用15% NaOH將反應調到ρΗ = 3。將 反應略爲加熱到回流以使起始物完全溶解後，冷卻到周 溫。加入氰硼氫化鈉（1 5毫升，1 μ THF中），並添加2 : 1 乙醇：H C 1混合物使反應顏色保持在淡綠色。於起始醛都 消耗（TLC)後，將反應濃縮，溶在Et〇Ac(200毫升）内，並 用飽和NaHC〇3(2X50毫升），水（5;〇毫升），和食鹽水（50 晕4 )依次萃洗。將有機溶液脱水（Mg$04)，過濾和濃縮， 且將剩餘物以氧化矽凝膠層析術純化而得標題化合物（196 克）伴同明顯量的雙重烷基化產物。MS (ESI) 403 (M+H)+ 〇 __------曠-I (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1048C U4-(N-(4 -芊氧芊基）-Ν_(Ν-2·甲基-2-茉基丙基乙醯胺 基）胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲酸，甲酯 以實施例608Β中的程序，用Ν - ( 2 -曱基-2 _苯基丙基）-Ν - ( 4 _苄氧芊基）-2 -胺基乙醯胺取代ν ·曱基環己基乙胺而 製備標題化合物。 MS (APCI( + )) 641 (Μ + Η)+。MS (APCI(-)) 675 (M+C1)- 0 -623- "Jk張尺度適^中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 621、 A7 B7
C02Me 發明説明（ SMe
實施例1048D Ϋ β J『4-(N:-(4 -苄氧苄基）-Ν-(Ν_2-甲基-2-笨基丙基乙醯胺 基）胺甲基）-2 - ( 2 -申基苯基）笨甲疏基1甲硫胺酸，甲酯 根’據實施例608C和D的程序將4-(Ν-(4-苄氧苄基）-Ν-(Ν - ( 2 -炅基-2 -苯基丙基胺基）乙醯胺基甲基）_ 2 - ( 2 -甲基 苯基）苯甲酸甲酯轉化成標題化合物。 MS (APCI( + )) 772 (Μ + Η)、MS (APCI㈠）806 (M+C1)、 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
SMe
C〇2U 部 中 -λ il 消 %： λ; ί 印 f
實施例1048E N-[4-(N-(4 -苄氧苄基）-Ν_(Ν·2·甲基-2-苯基丙基乙醯賒 基）胺甲基1 - 2 - ( 2 _甲基笨基）笨甲醯基1甲硫胺酸，鋰驂 以貫施例608Ε的程序將]Si-[4-(N-(4_爷氧爷基）-Ν·(Ν_ -624- 本紙张尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） 622、492955 A7 B7 五、發明该免明 (2 -甲基-2-苯基丙胺基）乙醯胺甲基）-2_(2 -甲基苯基）苯甲 醯基]曱硫胺酸甲酯轉化成標題化合物。將產物分離出爲白 色粉末。 NMR (300 MHz, DMSO) ^ 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.50-1.84 (m, 5H)，1.92 (s，3H)，1.95·2·16 (m，3H)，2.88 (s， 3H)，3.28 (s，2H)，3.39 (s，2H)，3.47 (s，2H)，3.60-3.68 (m， 1H)，5.07 (s，2H)，6.87 (d，J = 9 Hz，2H), 6.93 (d，J = 9 Hz， 2H)，6.93-7.48 (m，17H)。元素分析 C46H5〇LiN305S · 1.95 ^〇計算値：（：，69.15;卫，6.80;队5.26;實測値：（：， « 69:11; Η，6·50; N，5.13。 ， (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
’ 實施例1056 N-『4_(N-(2-環己烯基乙基）·Ν‘_甲fe甲基）-2-(2 -甲基苯 基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 ΜΪ /Γ, 部 中 準 而 h _τ 消 f; 印 NHMe -625-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 623、492955 Μ Β7 五、發明i毛明 實施例1056A , N -甲基-2 - ( 1 -環己稀·基）乙胺 於2-( 1 -環己烯基）乙胺（4.0克）/ i ,4 -二氧陸圜（40毫升） 溶液中加入二碳酸二第三丁酯（7.7克）。於冒氣停止（¾ 2小 時）後，將反應濃縮。取一部份剩餘物（2克）溶於T H F ( 1 〇 毫升）中接著添加LiAlH4(10毫升，1M YHF)，造成放熱。 3小時後，加入更多的Li A1H4溶液（4毫升），並將反應熱到 回流。一小時後，將反應冷卻，並在激烈攪拌下添加水 (0.57毫升），1M NaOH(0.6毫升），和更多的水（1,5毫升） 予以小心地驟止。將懸浮液濾過矽藻土，用乙醚洗滌。將 有機落液.濃縮而得揮發性油狀所欲產物（〇 8克）。 !H NMR (300 MHz, CDCl^) ^ 1.52-1.67 (m, 4H), 1.89-2.04 (m，4H), 2.14 (bit, J『7 Hz，2H)，2·42 (s，3H)，2.63 (t，J二7 Hz，. 2H)，5.45 (m, 1H)。 ’ (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
If Γ 、-口
·· 部 中 導 消 f 竹 卬 f 實施例105 6B . N-[4-(N-(2-環己烯基乙基）-Ν·甲基胺甲基）-2-(2 -甲某 笨某）苯甲酸，曱酯 根據實施例6〇8 Β的程序用Ν -甲基-2 - ( 1 -環己烯基）乙胺 -626 - 本紙張尺度適《中國國家標準（〇~5)六4規格（210父297公釐） 492955 A7 * B7 —„ 624 —;五、發明説明（） 製備標題化合物。 MS (DCI/NH3) 3 78 (M + H)。
實施例105 6C N-「4-(N-(2-環己烯基乙基）-N -甲基胺甲基）-2-(2 -甲基 • 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，曱酯 根據實施例608C和D的程序用4 - (N - ( 2 -環己晞基乙基）-N -(甲基胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酸甲酯製備標題化 合物。MS (APCI ( + )) 509 (M + H)+。MS (APCI(-)) 543 (M + C1)_。 (讀先閱讀背面之+注意事項再填寫本頁) 經浐部中戎i?卑而5消贽合竹^印f
* 實施例1056D . N -『4 - (N - ( 2 -環己烯基乙基）-N -甲胺曱基）-2 - ( 2 -甲基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 -627 - ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2.10X 297公釐） 、 625、492955 A7 B7 五、發明説明（ 依實施例6〇8^的程序將N - [ 4 - ( N - ( 2 -環己晞基乙基）_ N 甲胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯轉化成 標題化合物，且經分離成白色粉末。 4 NMR (300 MHz，DMSO) d 1.38_1.75 (m，4H)，1.80-2 13 (m，13H)，1.91 (s，3H)，2.14 (s，3H)，2.36-2.45 (m，2H) 3.50(s,2H)，3.56-3.67 (brs，lH)，5.32-5.36 (m，lH)，6.88- 6.92 (m, 1H), 7·05-7·23 (m，5H)，7.32 (d，J = 8.1 Hz，iH) 7.48 (d，J = 8.1 Hz，1H)。MS (APCI(-)) m/e 493 (M-H);元 素分析 C29H37LiN203S · 1.15 H20 計算値：C，66.81; H 7.60; N，5.37 :實測値：C，66.86; H, 7.34; N, 5.19。 (邡先閱讀背面之注意事項再續寫本頁}
-628- 本紙張尺度適州中If國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 626、492955 A7 B7 發明説明（
• · 實施」列105 7 A j-(N-(2-(環己基乙基）-N -甲基胺曱基）-2 -苽&艾甲酸 甲酯 1 --- 根據實施例6 Ο 8 B的程序用4 -溴曱基-2 -苯基苯甲酸曱酉旨 (實施例228B )取代4 -溴曱基-2 : ( 2 _甲基苯基）苯甲酸甲酯 而製備標題化合物。 ,^ MS (DCI/NH3) 366 (M+HV。
SMe C〇2Me
讀 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
實施例1057B N-丨4-(N-(2-環己基乙基）·Ν -甲基胺甲基）-2-苯基苯曱醯 基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例608C和D的程序用4_(Ν-(2 -環己基乙基）·Ν_ (甲基胺甲基）-2 -苯基苯曱酸甲酯製備標題化合物。 MS (APCI ( + )) 497 (Μ + Η)+。MS (APCI㈠）531 (M + C1)、
C〇2Li SMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 A7
發明説明（） ? ~ ί ， ' 實施例105 7C 句 技二[4 - (Ν· - ( 2 -環·己基乙基）-N -甲基胺甲基）-2 -苯基笨甲醯 基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例6〇8Ε，的程序將Ν-[4_(Ν-(2·環己基乙基）_Ν_ # 甲基胺甲基）-2 -苯夸苯甲醯基]甲硫胺酸甲g旨轉化成’標題化 合物’。 , 1Η NMR (300 MHz, DMSO) d 0.76-0.92 (m, 2H), 1.06-1.38 (m5 5H), 1.53-1.67 (m, 6H), 1.67-1.89 (m, 2H), 1.97 (s, 3H)，1.98-2.20 (m，2H)，2.14 (s，3H)，2.36 (t，J = 6 Hz，2H)， 3.51 (s，2H)，3.76-3.82 (m，1H)，7.16 (d，J二6 Hz，1H)， 7.2 7-7.41· (m，8H)。MS (APCI(-)) m/e 481 (M-H);元素分 析 C28H37LiN203S · 0.95 H20計算値：C, 66.50; H, 7.75; N， 5.54 ;實測値：C，66.53; H，7.58; N, 5.47。
實施例1058 (2 S ) · 2 - N -「4 - (N _ ( 2 -環己基乙基）-iji甲基胺曱基）-2 - (2 - 甲基苯基）苯曱醯基1胺基-4 -甲基也多座·棊丁酸’鐘鹽 -630- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 J I. - I...... -I —-I- — ...... I - ― I— -- - -I--·- II- , - L 1 - \ V - 一！1- til ―ii ........ m (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^955 ^955
(請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
實施例105 8 A (1^)-2_!^[4_丄^(2-環己某乙基）-1^-甲基胺甲基）_2_(2 ，基苯基）苯基1碑基_ 4 -申基次磺醯基丁酸，甲酯 於N-[4-(N_(2-環己基乙基）-N -曱·基胺甲基）-2-(2 -甲基 苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯（實施例608D，100毫克）/ 二氯甲烷溶液中在周溫下加入三氟乙酸（0.023毫升），並將 該鹽溶液冷卻到〇 °C。於激烈攪拌下加入過氧化氫（3 0 %， 0.050毫升）。在周溫下4 2小時後，將反應濃縮並將剩餘物 以氧化矽凝膠層析術用2.5% 5.0% - 10.0% MeOH / CH2C12洗提純化而得兩種皆爲無色油狀之產物。移動較快 者爲（2S)2-N-[4-(N-(2 -環己基乙基）-N -甲基胺曱基）_2_ (2·甲基苯基）苯甲醯基]胺基-4·甲基磺醯基丁酸甲酯（35 毫克，33。/〇)。MS (APCI( + )) 543 (M+H).。MS (APCI (-)) 577 (M + C1)_。移動較慢的產物爲標題化合物（50毫克， 48%)。MS (APCI( + )) 527 (M + H)+。MS (APCI ㈠）561 (M + C1) _ 〇 631 - >紙張尺度造用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 629、492955 A7 B7 五、發明说明
實施例105 8B (2S)2-N-『4-(N-(2 -環己基乙基）·Ν -甲基胺甲基）· 2二^^ 甲基苯基）苯曱醯基1胺基-4 -曱基次磺醯基丁酸，k鹽 根，據實施例6 0 8 E的程序將（2 S〇 2 - N - [ 4 - (N - ( 2 -環己基乙 基）-N -甲基胺甲基）-2-(2 -甲基苯基》苯甲醯基]胺基-4-甲 基次磺醯.基丁酸，甲酯轉彳t成標題化合物，但其中係在將經 濃縮的反應剩餘物與乙醚研析後眞空乾燥分離成白色粉 末。 NMR (300 MHz, DMSO) ^ 0.76-0.90 (m, 2H), l·04- 1.37(m，5H)，1.53-1.65 (m，6H)，1.66-1.90 (m，2H),l.95- 2.22 (m，5H)，2·13 (s, 3H)，2·32 (t, J二7.2 Hz，2H), 2.37 (s， 1.5H)，2.39 (s，1.5H)，3.49 (s，2H)，3.64_3·77 (m，1H)，6.99 (d，J = 6 Hz，1H)，7.06-7.26 (m，5H)，7.32 (d，J = 7.5 Hz, 1H)， 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz，0.5H)。 部 中 斗、 導 ]< JT 消 费 合 竹 印 f MS (ESI(-)) m/e 511 (M-H)。
C〇2U Φ I — (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁} S02Me
-632- 本紙張尺度遙/fl中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 五、 發明説明( 630、 A7 B7 實施例1059 )2-N-『4-(N-(2 -壤己基乙基）-N ·甲基胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1胺基-4 -甲基磺醯基丁酸，鋰鹽 根據實施例608 E的程序將（2 S ) 2 · N - [ 4 - (N - (2 _環己基乙 基）-N -甲基胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基]胺基_4-甲 基，醯基丁酸甲酯（實施例l〇58a)轉換成標題化合物，但其 中係在將經濃縮的气應剩餘物與乙_研析後眞空乾燥分離 成白色粉末。 ： 'H NMR (300 MHz, DMSO) ^ °-76l〇.9l (m； 2H), 1 〇8 1- 37 (m/5H), 1.53-1.67 (m, 6H), 1.72-i.93 (m, 2H), 1.95. 2- 20 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7 2 Hz, 2H), 2.42-2-56 (m, 2H), 2.83-(s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.64-3.77 (m, 1H)' 6-98 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.04-7.28 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz! 1H)’，7.54 (d，J = 8“ Hz，1H)。， ’ MS (ESI(·)) m/e 527 (M_H):先素分析 C29H39LiN办s · 〇.15Η20· 0.40H〇Ac計算値：C, 60_32; H, 6 82; N, 4 74 : 實測値：C，60.25; H，6.97; N, 4·92 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
It 訂X----- _·
-633 - >紙張尺度適/fli國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、 發明説明（ 631、 ^L-『4_(N-(2-環己基乙基）_N -曱基胺甲基）-2-(2 -甲基苯 基）苯甲醯基1正白胺酸，鋰鹽
t 實施例1060 A 丨4_(Ν-(2_環己麥乙基）-N_甲基胺甲基）-2-Ό -甲基苯 , 基）苯甲醯基1正白月安酸，甲酯 ^ — 根據實施例608D，用L _正白胺酸曱酯· η C Γ取代L -甲硫 胺酸甲酯· HC1而製備標題化合物。MS (APCI( + )) 493 (M + H)+。MS (APCI(-)) 491 (M-H)_。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
部 中 a 準 消 fi 告 竹 印
實施例1060B Ν-[4-(Ν·(2 -環己基乙基）-N -甲基胺曱基）-2-(2 -甲基苯 棊）苯甲醯基1正白胺_，鋰鹽 根據實施例6〇8 E的程序將N - [ 4 · (N _ ( 2 -環己基乙基）-N - -634 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X297公釐） 632492955
C〇2" A7 B7 五、發明説明（ 甲基胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基]正白胺酸甲酯轉換 成標題化合物並經分離出爲白色粉末。 NMR (300 MHz, DMSO) ci 0.62-0.90 (m, 7H), 0.97-1.44 (m, 10H), 1.52-1.64 (m, 5H), 1.95-2.18 (m, 3H), 2.13 (s，3H)，2.33 (t，J = 6 Hz，2H)，3.48 (s，2H)，3.56-3.66 (m， 1H)，6.80-6.89 (m, 1H)，7.01-7.22 (m, 5H), 7·30 (d, J = 7.8 Hz, 1H)，7.46 (d，J = 7.8 Hz，1H)。 MS (ESI(-)) m/e 477 (M-H)。元素分析 C3〇H41LiN203 · 0.9H2O計算値：C, 71.95; H，8.61; N，5.59 ;實測値：C， 72.00; H, 8.36; N, 5.50 〇 SMe ， ' 實施例1061 Ν-『4·(Ν-(2-環己基乙基二甲胺基曱基）-2-(2 -甲 s 基苯基）苯甲醯基1 ψ硫胺酸，鋰鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
部 中 λ il 率 消 作 印f:
實施例1061A -635-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 __________—__________ ____B7_ 五、發明説明（633) ^ 〜 N , N -二甲基-2 -環己基乙胺 ---------Φ! (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 根據實施例1 〇56A中所述程序用N -甲基環己基乙胺（實施 ’ 例608 A )製備標題化合物。 ΑΗ NMR (300 MHz, CDC13) ^ 0.80-0.95 (m, 2H), 1.10-1.39 (m, 6H), 1.60-1.74 (m, 5H), 2.20 (s, 6H)? 2.23-2.28 (m? 2H)。 MS (DCI/NH3) m/e 156 (M+H).。
.，f 實施例106 IB ， ' 硤甲基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酸，甲酯 將三苯膦（5.1·6克），和咪唑（1 34克）溶於3 i乙醚：乙 腈（80毫升）之中，並將反應冷卻到〇χ：。於激烈攪拌下加 入碘（5.0克），並將反應熱到周溫。一小時後，將反應再冷 卻到〇°C並將4-羧基甲基·,2_(2_τ基苯基）苯甲酸甲酯（實 施例1178C，4·6克）以乙醚（2〇毫升）溶液形式加入’。於周 溫+ 4小時後，用.己烷/乙醚（丨：丨，2〇〇毫升）稀釋並過 濾。將濾液用稀NkSO3·溶液萃洗到無色爲止後，胗水萃洗 (2x50毫升）。有機萃液液再經食鹽水（2〇亳升）萃洗，脱水 (MgS04)，過濾與濃縮。剩餘物經氧化矽凝膠層析術用 10% EtOAc /己烷洗提純化而得淡黃色油狀物^了克），其 -636 - 492955 A7 B7 _____ 一 -- ‘--一 —-【— 「―丨^顯— — … - — . ' —— ^ 1/634、 五、發明説明（） 在冷凍器中慢慢結晶。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 」H NMR (300 MHz，CDC13) Θ 2.06 (s，3H)，3.60 (s，3H)， . 4·45 (ABq，JAB = 9.7 Hz, △ v AB = 6.7 Hz，2H), 7.03 (brd， J = 6.6 Hz, 1H)，7.17-7.29 (m，4H)，7.41 (dd，J = 8.1，1.6 Hz， 1H)，7.90 (d，J = 8.1 Hz，1H))。MS (CI/NH3) m/e : (M + MH4)+ 384。
實施例106 1C 4-(N-(2_環己基乙，.基）-N，N -二甲胺基甲基）-2 _ ( 2 -甲基苯 9 ' 基）苯甲酸甲酯，碘化物 於4-碘·甲基-2-(2f-曱基苯基）苯〉甲酸甲酯（0.5克）/二氯 曱烷（1毫升）溶液中加入N，N -二甲基，2·環己棊乙胺（0.233 毫克），並在周溫下攪拌反應2小時。將反應濃縮而得淡黃 色泡沫物（7 6 0毫克，1 〇 0 °/〇 )。 lH NMR (300 MHz, CDC13) ^ 0.89-1.44 (m, 6H), 1.60-1.73 1 (m，7Η)\ 2·06 (s，3H)，3.34 (s，6H)，3.55-3.63 (m, 2H)，3·64 (s, 3H), 5.14 (ABq, Δ vAb = 56 Hz, JAB=12.7 Hz, 2H), 7.01 (d，J = 7.5 Hz，1H), 7.17-7.32 (m，3Ή)，7.39 (d，J=1.8 Hz， 1H)，7.88 (dd，J = 8.1，Ι.έ Hz，1H)，8.02 (d，J二8·1 Hz，1H)。 -637- 本紙張尺度適用_中國國家標準-(CNS ) A4規格（210X297公釐） 一~ 492955
部 中 Jk it 卑 Λ j 消 竹 a 印 f 於4 _ (N · ( 2 -環己基乙基）-N，N -二甲胺基甲基）_ 2 - ( 2 •甲 基，苯基）莕甲酸甲酯，碘i匕物（7〇0毫克）/甲醇（3毫升）溶液 中加入5M LiOH(0.54毫升）。將反^應回流一小相:後，在周 溫T攪拌整個晚上。用水（3〇毫升）稀,釋反應，並用製備型 逆相中壓層析粃，以甲醇/水/TFA( 0.1%)梯度洗提而純 化得到一褐色糖漿（7 1 1毫克）。 · 4 NMR (300 MHz, DMSO) d 0.90-1.03 (m，2H)，1 1〇」28 (m，5H,，1.57-1.73 (m，6H), 2.06 (s，3H)，2.97 (s，6H) 3.24-3.35 (m, 2H)； 4.53-4.57 (m5 2H), 7.07 (d, j^6 9 ^ 1H)，7.18-7.30 (m·，3H)，7.43 (d，圬 1.5 Hz，1H)，7 64 (dd’ J二8.1，1·5 Hz，1H)，7.96.(cl，J二8.1 Hz，1H)。 ' ’ MS (ESI) m/e 380 (M + H)、 ‘ 638- 本紙張尺度適/fl中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 636 0^
N C〇2Me
SMe 怒浐部中Α打率^1,3|^消资合竹^印賞 實施例106 IE N _『4 - (N - ( 2 -環己基乙基）-N，N _二曱胺基甲基）-2 _ ( 2 -甲^ 基苯基）苯甲酿基1甲硫胺酸，甲醋，三氟甲燒績酸酉旨 於4-(Ν-(2·環己基乙基）-N，N-二甲胺基甲基）-2-(2 -甲 基苯基）苯曱酸内鹽（77 1毫克）/二氯甲烷（5毫升）溶液中在 周溫下加入草醯氯（5毫升，2M 中溶液）。在氣體冒 出，減緩後，加入DMF ( 5滴）。在周溫攪拌2 0分後，將反應 加熱回流2小時再冷/卻，並於無水氮氣流下脱除溶劑而得 褐.色固體·。於酸氯化物/無水二襄曱烷（丨〇毫升）溶液中在 〇°C下加入三乙胺（0.47毫升），與！^甲硫胺酸，甲酯· hc1 (320毫克）。在肩溫下攪拌整個晚上後，將反應濃縮，溶在 1 : 1甲醇/水（3〇毫升）之中，並用製備型逆相中壓層析 術，以；f醇/水/TFA(0.1%)梯度洗提純化而得褐色： 體（330毫克）。 · ， 4!H NMR (300 MHZ, CDC13) ^ 0.88-1.40 (m, 7H), i 60^ ?6 (m, 6H), 1.82.K95 (m, 2H), 2.00-2：l9 (m, 8H)/3216H), 3.29-3.37.(m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.58-4.65 (m 6.〇9(〇6Ηζ，1Η)，7·13_7.4〇(ίη 6Η)，7 57 _】_78 -639- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗OX297公釐） ·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 492955 A7 ___________ —— B7 的y五、發明説明（） Hz，1H)，8·00 (”t，’，J = 7.8 Hz，1H) 〇 MS (ESI(_)) m/e 637 (Μ·Η)-，75 1 (M + TFΑ·Η)_。
SMe
實施例106 IF
丨4-(N-(2-環己某乙基）-N，N-二甲胺基甲基 基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，内鹽 將N-[4_(N-(2-環己基乙基）-N，N-二甲胺基f基）-2-(2 _甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯三氟甲烷磺酸酯（330 毫克）溶在甲醇（2毫升）内，並加入5M LiOH (0.21毫升，2 當量）。在周溫下攪拌考個晚上，用水（1 〇亳升）稀釋反 應、並用製備型逆相中壓層析術，以曱醇/水/ TFA (〇· 1 %)梯度洗提純彳L，且在用丙酮-水冷凍乾燥後得到褐 色粉末（16 8毫克）。 ' 4 NMR 乂300 MHz，DMSO) d 0.87-1.04 (m，2H)，1 (m，4H)，1.59-1.92 (m，1()H)，1.96 (s, 3H)，2.00-2 24 (m 4H)，2.97 (brs，6H)，3.24-3.35 (m，2H)，4.20-4.30 (m 1H) 4.56(brs，2H)，7.13-7.27(m，5H)，7.43(brs，lH)，7/62(brs’ 2HV 8.30 (brd，J = 5 Hz，1H)。q ’ MS (ESI( + )) m/e 5 11 (M + H);元素分析 C3〇H42N2〇3S · 〇 65 -640- 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I n 1^1 HI mi In ϋ ϋϋ .^11 —ϋ ml I himmaw-·、y — ^ϋ·— i^m 1ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 638492955 A7 B7
N C02U 五·、發明説明（ H2〇 · 1.30TFA計算値：C，58.38; H，6.70; N，4.18 :實測 値：C，58·35; H，6.67; N，4.26。 、SMe 實施例1062 (2S)2-N-丨4_(N_(2-環己基乙基）-N-丁基胺甲基）_2-(2 甲基苯基）苯曱醯基]胺基_4-甲基次磺醯基丁酸，鋰鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
CO2M e 、SMe 部 中 A 卑 h _τ 消 令 竹 印 • 眚施例1062Ά (2g)2-N-『4-(N-(2 -環己基乙基丁基胺甲基 曱基苯基）苯甲醯基1腙美-4 -甲基次磺醯基丁酸，甲酯 於Ν-[4-(Ν·(2-環己基乙基）-N - 丁基胺甲基）-2-(2 -甲基 苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯（實施例11781，9 0毫克）/二 氯甲烷(’ 1毫升）溶液中在〇 °C下加入三氟乙酸（0.023毫升）， 接著加入3 0%過氧化氫（〇.〇5毫升）。2小時後，添加亞硫酸 -641 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、 發明説明（ 639 A7 B7 鈉（100毫克）以驟止反應。將反k過_，濃縮，且將剩餘物 以氧化矽凝膠層析術用2.5% - 5.0%甲醇/二氯甲烷诜提純 化而得無色油狀’標題化合物（75毫克、79%)。 MS(APCI( + )) 569 (M + H)。MS (APCI(_)) 603 (M + C1)-。
〇、
"SMe
C〇2U 實施例1062R (28)2-1^-丨4-(>^-(2-環己基乙某）_>^丁基胺甲基>)-2^^ [基苯基）苯曱醯基1胺基-4 -甲基次磺醯基丁酸，麵i 根據實施例6〇8E的程序將（2 s ) 2 _ N - [4 · (N · (2 -環己基乙 基）-N-丁基胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基]胺基甲 基次磺醯基丁酸曱酯轉化成標題化合物，但產物係在與二 氯甲烷研析且減壓脱除溶劑後分離出爲無色泡沫體。、 1H NMR (300 MHz, DMSO) 0.76^0.87 (m, 5H), l.〇2.1>44 (m9 9H), 1.52-1.88 (m, 8H), 1.92-2.24 (m5 6H)? 2.33.2.43 (m，6H), 3.54 (brs, 2H)，3.64-3.75 (m，1H)，6.97 (brd， J=5.1 Hz, 1H)，7.06-7.25 (m，5H)，7.32 (brd, J:7.5 HZ，1H) 7·49 (d，J:7.5 Hz，〇.5H)，7 51 (d J=7 5 Hz，〇 5H)。，， MS(ESI㈠）m/e 553 (M_H、。 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) Φ
、1T ,·· -642 i '發明説明（ 640 A7 B7
(2 -甲基苯某）笨甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 σ 一 ΝΗ 2 實施例1063 A 2 -環己基乙胺 將苯乙胺（50克）溶在1000毫升·，裝在壓力容器内的冰醋 内’接著加入乳化錙（1 5克）。在4大氣壓的氫氣下搖動 4 8小時後’過濾'反應並減壓脱除乙酸。將剩餘物溶在水 ( 1000毫升）内，以5N NaOH鹼化，並用乙醚萃洗（5X25〇 毫升）。乙醚萃取液經食鹽水（250亳升）萃洗後，脱水 (MgS〇4)，過濾並濃縮而得淡黃色油，其經大氣壓分級分 餾而純化（沸.點185°C，49.5克，94%)。 lH NMR (CDC135 300 MHz) ^ 〇.8夂0.95 (m，2H) i 〇〇. 1.38 (m，8H)，1.60-1.73 (m，5H)，2.71 (dd，J=81 ? 2 Hz νϋ ιϋ.ϋ Ham ϋ^— I il^i ^ϋϋ ι_ϋ— ι_1_1ϋ— mi ammmBKaMe Li_l—-·lex let ϋϋ ϋ_ϋ atlt - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -643- 641、492955 A7 B7 五、發明説明（ 2H) η
s〇2 NH 實施例1063B N - 2 -環己基乙基-對-甲苯磺酸胺 於對·〒苯磺醯‘（210毫克），和二異丙基乙胺毫升） 在二,氯乙烷（3毫升）中的溶液内加入2-環己基乙胺（0.15毫 升，1.0毫莫耳）。6小時後，用1: lEtOAc/己烷（25毫升） 稀釋反應，用水（5毫升），IN HC1(2X5毫升）與食鹽水（5 毫升）依次萃洗。有機溶液經脱水（MgS04)，過濾和濃縮而 得無色結晶固體（ 300毫克）。 NMR (300 MHz, CDC13) ^ 0.75-0.91 (m, 2H), 1.06-1.27 (m，4H)，1.33 (q，J = 6.9 Hz, 2H)，1.59-1.70 (m，5H)，2.43 (s, 3H)，2.95 (q，J = 6.9 Hz，2H)，4.21 (brt，J = 5.9 Hz，1H)，7.31 (d，J = 7.8 Hz，2H)，7.74 (d，J二8·4 Hz，2H)。 MS (DCI/NH3) m/e 299 (M+NH4)+。
_______________ .T ___；_____ (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 發明説明（，
實施例1063 C - (2-¾己基乙基）-N -對-甲苯績S藍基胺甲某彳_2_(2_甲 基笨基）苯甲酸，曱酯 於N - 2 _環己基乙棊-對-甲苯磺醯胺（3 00亳克）/ D M F ( 5 I升）落液中加入NaH ( 5 6毫克’ 6 0 %礦油中分散液）。在氣 體冒出停止之後，加\ 4 -溴甲基-2r ( 2 -甲基苯苯甲酸甲 酷（實施例1178D，266毫克）。在周溫下攪拌15小時後， 經由泰加水（1 〇亳升）驟止反應，並用5 〇% Et0Ac ^/己燒 (5 0毫升）予以稀釋。有機溶液經水（丨〇毫升），食鹽水 (2X10毫升）萃洗後，脱水（MgSCU)，過濾及濃縮。剩餘物 經氧华参凝膠層析術以1 〇 % EtO Ac /己烷洗提純化,而得無 色< 狀標題化合物（25〇毫克，70%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) θ 〇'64-0·81 (m，2H)，1.00].15 (m9 4H), 1.16-1.27 (in, 2H), 1.42-1.64 (m? 5H), 2.03 (s --------φ! ("先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 、1Τ 3H)，2.41 (s，3H)，3.12 (dd，J = 9.3, 7.5 Hz，2H)，3.61 (s， 3H)，4.35 (s，2H)，7.00 (brd，J = 7.2 Hz，1H)，7.08 (d，J=i.5 Hz，1H)，7·16·7·27 (m，3H)，7.28 (d，J = 8.1 Hz，2H)，7.37 (dd，J=8.1，1·5 Hz，1H)，7.71 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.42 (d， J = 7.1 Hz，1H)。
張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 643492955 A7 B7 五、發明説明（ Ν-『4-(Ν-(2-環己基乙基）·Ν·對-甲苯磺酿基胺甲基）_2-f2-甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例608 C和D中所述程序將4 - (N - ( 2 _環己基乙 基）-N -對-甲苯磺醯胺基甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酸甲 酯轉化爲無色油狀標題化合物。 Ϋ 1H’NMR(300 MHz，CDCl3)ci 0.68-0.82 (m，2H)，1.00-1.28 (m5 4H), 1.43-lf.66 (m, 7H), t.78-1.92 (m, 2H), 1.98-2.17 (m，8H)，2·41 (s，3H)，3.13 (t, J〕7.8 Hz，2H)，3.66 (s5 3H)，4.30 (s，2H·)，4.55-4.67 (m，1H)，5.88 (brd，J二7.5 Hz， 1H)，7.08:7.37 (m，8H), 7.71 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.90 (”dd”， J=15，8.4 Hz, 1H)。MS (APCI( + )) 651 (M+H)+ 〇 MS(APCI ㈠）649’（M-H)。 ， (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •Φ. 丁 ___
SMe COpLi .·
實施例1063E N-『4-(N-(2-^己基乙基）-Ν·對-甲苯績ϋ盛基胺甲基）·2· (2 -曱基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例608 Ε中所述程序將Ν -〔 4 - (Ν - (2 -環己基乙 基）·Ν -對-曱苯磺醯胺基甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基] -646- 本紙張尺度適ffl中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 644492955 A7 B7 MT/T·部中λ打卑消贽合竹i卬f 發明説明（ 曱硫胺酸曱酯轉化爲標化合物並分離成爲白色粉末。 lH NMR (300 MHz, DMSO) ^ 0.60-0.78 (m, 2H), 0.98- 1.20 (m, 6H), 1.38-1.60 (m, 6H), 1.70-1.95 (m, 4H), 1.81 (s5 3H)，1.96-2.18 (m，3H)，3·03_3·12 (m，2H)，3.60-3.73 (m， 1H)5 4.35 (s，2H)，6.95 (d, J = 6.3 Hz，1H)，7.0_7.27 (m，5H)， 7.35 (d，J = 7.5 Hz，1H)，7.40 (d，J = 8.1 Hz，2H)，7.50 (d， J = 7.8 Hz，1H)，7.73 (s，J = 6.6 Hz，2H)。 MS (APCI(·)) m/e 635 (Mf-H);元素分析 C35H43LiN205S2 · 0·80Η2Ο計算値：C，163.96; H，6.84; N，4.26 ;普測値：C， 63.98; H，6.68; N，4.09。 e
實施例1064 ^ U4-(N-(2·*己基乙基）-N -間-f苯磺醯基胺甲某 (2 -曱基苯基）笨甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽
-647 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ··I —^1 ————— ϋϋ —ϋ ml 1_1 , ϋϋ .I*— ι_ϋ ϋϋ ·ϋϋ » I·TV fim— ϋϋ mi In —>i mu i (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 645' 發明説明（ A7 B7 實施例1064 A 1 2 -環己基乙基-間甲苯磺醯胺 根據實施例1 〇63 B，用間-甲苯磺醯氯取代對-甲 氯而得無色油狀標題化合物。 MS(DCI/NH3) m/e 299 (M+NH4)+。
K’N-(2-環己基乙基）·Ν·間甲苯磺醯基跌甲基u
• · 苯基）苯曱酸，甲酯 根據實施例1063C之程序將N-2-環;己基乙基_ & -間、 醯胺轉化成無色油狀標題化合物。 MS (DC1/NH3) m/e’537 (M+NH4)+。 SMe 甲笨
C〇2Me 實施例1064C Ν·丨4·(Ν-(2-環己基乙基）-Ν·間-甲笨磺酿基脸甲基 648 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
inn^^— tin ^ϋϋ n m nn ^ϋϋ I n^i m mm m ΚΜϋ f L>—^— mi ϋϋ ti ml —ml (<i叫先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁J 2 646 ^55 A7 B7
C〇2Li
發明説明（ 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，曱酯 根據實施例608C和D中所述程序將4 - (N - ( 2 _環己基乙 基）-N -間-曱苯磺醯胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酸甲酯 轉化成標題化合物而得無色油狀物。MS (APCI( + )) 65 1 (M + H)+。MS (APCI(-)) 699 (M-H)、 SMe ' 實施例1064E) N-’『4-(N·(2-環己基乙基）-N-間-曱苯績酿基胺甲基）-2- (2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，I里鹽 根據實施例608E中所述程序將N」[4-(N-(2 -環己基乙 基）-N -間-甲苯績酿胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲gf基]甲 1 硫胺酸甲酯轉化成標題化合物且經分離出爲白色粉末。 NMR (300 MHz, DMSO) ί 0.60-0.77 (m, 2Η), l.〇〇. 1.20 (m，6Η), 1.40-1.89 (m，10Η)，1.93 (s, 3Η)，1.95-2.14 (m，3H)，2.39 (s，3H)，43.05-3.15 (m，2H)，3.60-3.72 (m， 1H)，4.38 (s，2H)，6.94 (d,卜5.7 HZ，1H)，7.02-7.27 (m， 5H)，7.36 (d，J = 8.1 Hz，1H), 7.44-7.54 (m，3H)5 7.60-7.69 (m，2H) 〇 MS (ESI(-)) m/e 635 (M-H);元素分析 c35H43LiN205S2 · -649- 一fk張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -- --- - - -- - !ii -- ------ - - -I ......... ......... - - 11·___ h- ^ *ϋ I— iii (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 A7 B7 —-----B47----~~------ 五、發明説明（） 1.30H2O計算値·· c，63·10; Η，6·90; N，4.20 ;實測値：C， 63.06; Η, 6.53; N， 4.18 。
(請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁} N -丨4-(N-(2-壞己基乙基）-N -對-弟二丁基笨續酸基胺甲 基2-(2 -甲基苯基）苯甲酉盈基1甲石瓦月妄酸，！里鹽
實施例1065 A 部 中 A il 1\ JT 消 令 竹 $ 印 f N麵2 -緣&基乙基-對'弟二丁基笨續g盛脉 根據實施例1063 B，將對-甲苯磺醯氯用對-第三，丁基苯 磺酿’氯取代而製得白色結晶固體標題化合物。 MS(DCI/NH3) m/e 341 (M+NH4)，。、 650- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1065B ㈣_ (-2·:環^^ N 土工^苯磺醯寒甲基卜2 _ 【2 -甲基笨基）苯曱酸，甲酷 根據實施例1063C將N-2-環己基乙基-對-第三丁基苯磺 驗胺（300.毫克）轉化成標題化合物爲無色油狀物。 MS (DCI/NH3) m/e 579 (M+NH4)+。
SMe Λ 8 C〇2Me
實施例1065C N^[4-(N-(2J己’基乙基）-N 對-第三丁基苯磺醯基胺甲基）- 1 "" ---------- | *- ，，gjlljj：甲基苯基）苯曱醯基1曱硫胺酸，甲酯 根據實施例608C和D中所述程序>將4_(N-(2 -環己基乙 基）·Ν -對·第三丁基苯磺醯胺甲基）_ 2 _ ( 2 _甲基苯基笨甲酸 甲酉旨轉化成標題’化合物，爲無色油狀物。MS (ESI( + )) 693 -651 - 本紙張尺度適 A7 B7 五、 發明説明 64ί (M + h)、MS (ESI(-)) 691 (Μ-Η)·
實施例1065D Η -丨4 - (N - ( 2 -環己基乙基）-N -對-第三丁基茉碏醯基胺甲 基）_ 2 - ( 2 -甲基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例60δΕ中所述程序將N-[4-(N_(2 -環己基乙 基）_ N -對第三丁基苯磺醯胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）笨甲 醯基]甲硫胺酸甲酯轉化成標題化合物，且經分離ά^ a馬白色 粉末。 ln NMR (300 MHz, DMSO) ί 0.60-0.75 (m 2U\ 5 0.96^ 1·?0 (m，6H)，1.33 (s，如)，1.38-1.88 (m，10H) i ，193 (s， 3H), 1.95-2.18 (m, 3H), 3.04-3.1(m, 2H), 3.59^ 7a 1 70 (m? 1H·)，，4.37 (s，2H)，6.95 (d，卜5.7 Hz, 1H)，7.1(^7 0〇 ,(m， 5H)，7.35 (d，J=，8 Hz，1H)，7.50 (d，J二6.3 Hz，1H) η (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.78 (d，J = 7.5 Hz，‘2H)。 幻 MS (ESI(-)) m/e 677 (M-H);元素分析 C38H49LiN2〇 s 1.55Η2Θ計算値：t，64.03; H，7.37; N，3.93 :實剛値.2 63.9,8; H，7. 15; N，3.92。 ’ -652 本紙張尺度適州中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------：--0^--------—訂 -------Φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >5 >5
A7 眚施例1066 Ν·丨KN-(2-環己基乙基董L_溴苯磺醯基吃甲基）·2· (2 -甲基苯基）苯甲總基1甲硫胺酸’經一 (誚先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁)
實施例1066 A N - 2 -環己基乙基-對·溴苯磺醯胺 根據實施例1063 B，用對_溴苯磺醯氯取代對-甲苯磺醯 氯製備標題化合物而得白色結晶固體。 MS(DCI/NH3) rn/e β63 (M(79Br)+NH4)\ 365 (M(81Br) + Ϋ NH4)、：
e Μ -653 - 氏張尺度i/fl中國國家€準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 Β7 _________--- -------------------------- 651 ~ Γ--*-- 五、發明説明（） 實施例1066Β 4-(Ν-(2-環己某乙基）· Ν -對·溴笨磺醯某胺甲基）-2 - ( 2 -甲基 笨基）苯甲酸，甲酉旨 根據實施例1 063 C的程序將N - 2 -環己基乙基-對-溴苯磺 醯胺（3 00毫克）轉化成標題化合物而得無色油狀物。 MS(DCI/NH3) rn/e 601 (M(79Br) + NH4)\ 603 (M(81Br) + NH4)+。
SMe
請 先 閱 讀 背 面 意 事 項 再 镇 寫 本 頁 C〇2Me 1 丁
眚施例1066C N-『4-(N-(2-環巴美乙D_N-對·溴苯磺醯胺甲基）·2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例608C和D中所述程序將4 - (N - ( 2 _環己基乙 基D-N -對-溴苯磺醯胺f基）-2-(2 -甲基苯基）苯曱酸曱酯 轉化成標題化合物爲無色油狀物，MS (APCI( + )) m/e 715 ί (M(79Br) + H) +，717 (M(81Br) + H)+。MS (APCI(-)) 749 (M(79Br) + Cl) +，？51 (M(81Br) + Cl)+。 -654 ^氏張尺度ϊί用中國國家標準(CNS ) Α4規格（210X 297公釐) 492955 A7 B7
NH ‘ i、發明説明（652) SMe 、C〇2Li
實施例1066D N-丨4-(N-(2-環己基乙基）-N-對-溴苯磺醯基胺甲基）-2二 (2 -曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例6〇8 E的程序將N - [ 4 - (N _ ( 2 ·環己基乙基）-N -對-溴苯磺醯胺甲基）-2 _( 2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸 甲酯轉化成標題化合物，且經分離出爲白色粉末。 lH NMR (300 MHz, DMSO) β 0.60-0.75 (m, 2Η), 0.94-1.21 (m, 6Η)，1.38-1.88 (m，10Η)，1.93 (s，3Η)，1.95-2.15 (m，3H)，3.06-3.15 (m，2H)，3.55-3.67 (m，1H), 4.36 (s, 2H)，6.96 (d，J = 6 Hz，1H)，7.03-7.26 (m，5H)，7.37 (d， J = 8.1 Hz，1H)，7.54 (d，J二8·1 Hz，1H)，7.76_7.85 (m，4H)。 MS (ESI(-)) m/e 699 (M(79Br) + H)，701 (M(81Br) + H)+。 元素分析 C34H4()BrLiN205S2 · 0.95H2O計算値：C, 56.34; H， 5.83; N，3.86 ;實測値：C，56·33; H，5.66; N，3.48 °
e Μ 02 ,ί -655- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS」A4規格（210X 297公釐） ---------9-------τι----· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 淨' 部 中 Jk u. 準 消 t: 竹 印 653、492955 Α7 Β7 發明説明（ ‘ · 實施例1067 ---- , 1]4-(Ν-(2·環己基乙基）·Ν-對-曱氧基策碏_某脖甲基） 2-(2-甲基笨基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
請 先 閱 讀 背 意 事 項 再 镇 寫 本 頁 實施例1067A -1-2-環己基乙基-對-曱氧基笨碏醯胺 根據實施例1〇63 B，用對·甲氧基苯磺醯氯取代對、 績酸氯製備標題化合物而得無色油。MS(DCI/NH3) m/e 315 (M+NH4)+ ° 甲笨 訂、
I
!基苯基）苯甲酸，甲酯 根 據實施例l〇63C的程序將N-2-環己基乙基-對·甲^ 苯磧醯胺（3〇〇毫克）轉化成標題化合物而得無色油。氧基 -656 - 本紙張尺度巧种國國如297讀 五 '發明叙明（ 654、 A7 B7 N C D /IV S Μ
NH
X n 1U67C L(N-(2-環己基乙基）-N-對-甲氧基苯磺酿基胺1 基 2 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據實，施例608C和D中所述程序將4-(Ν·(2-環己基乙 基）-Ν-對·曱氧基苯磺醯胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲酸 甲酯轉化成標題化合物爲無色油。MS (APCI( + )) 667 (M + H)+。MS (APCI(-)) 701 (Μ-Cl)-。
SMe C O2L1 部 中 it 率
實施例1067D nJ[4-(N’_(2-環己基乙基）-N-對-甲氧基笨磺醯某胳甲基 2 -。（ 2 -甲基苯基）笨甲醯基1。甲硫胺酸，鐘鹽 根’據實施例608E中所述程序將N-[4-(N-(3-環己基乙 -657- 本紙張尺度適用中國國，家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 • A7 B7 s___________ __________________- ------- τ- , 655 ^ 五'、發明説明（） \ 9 * ， ♦ 基）-Ν -對-甲氧基苯績醯胺甲朞）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯 基]甲硫胺酸甲酯化成標題化‘合物且經分離出爲白色粉 NMR (300 MHz, DMSO) ^ 0.62-0.78 (m5 2H), l.〇〇. 1·22 (m，6H)，1.37-1.85 (m，l〇H)，1.90 (s，3H)，1.90-2.16 (m，3H)，3.01-3.10 (m，2H), 3.58-3.67 (m，1H)，3.83 (s, 3H)，4.32 (s，2H)，6.94 (d，卜6 Hz，1H)，7·04_7·26 (m，5H)， 7.11 (d，J二8.7 Hz，2H)，7.35 (dd，J:8.1，1 Hz，1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz，1H)，7.77 (d，J = 8.7 Hz，2H) 〇 MS (APCI(-)) m/e 651 (M-H);元素分析 C35H43LiN206S2 · 1·85Η20計算値：C，61.35; H，6·87; N, 4.09 ;實測値：C， 61.36; H，6.48; N, 3.91。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 部 中 a 率 ：τ 消 竹 印 t
2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲石荒拿酸，|里鹽 〇2n、
XX 〒〇2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 656、492955 A7 B7
五、發明説明 * N _2 -環·4_碁基苯磺醯胳^ , 根，據實施例1 063 Β，用對·硝基笨磺醯氯取代對、 醯氯而製備標題化合物得一無色油^ 笨磺 MS(DCI/NH3) m/e 330 (M+NH4)+。 '
實施例10681^ 4-Ιθ - ( 2 -環己基乙棊J -N -對-硝基策磺醯胺甲某^甲 基苯基）苯曱酸，曱醋 根據實施例l〇63C的程序將N-2-環己基乙基-對_確基笨 績醯胺（3 00毫克）轉化爲標題化合物而得無色油。 MS (DCI/NH3) m/e 568 (M+NH4)+ 〇 SMe C〇2Me
實施例1068C N -丨4 - (N - ( 2 -緣己基乙基）-N -對-硝基苯續驢胺甲基）_ 2 659- 本紙張尺度適用，中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .m I !-1 I -I 1-! - - - - --1 -- .......... I.....I I— I ..... .^T>' 1 m m ; .. . (-Tif先閱讀背面之注意事項、再镇'寫本頁) 657、492955 A7 B7 五、發明説明Γ 曱基苯基）苯甲醯基1甲磕胺酸，甲酯 根據實施例608C和D中所述程序將4 - (N _ ( 2 _環己基乙 基）-N -對-硝基苯^黃醯胺基甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲酸 甲酯.轉化成標題化合物而爲無色油。MS (APCI( + )) 682 (M + H)、MS (APC，I(-)) 716 (M + Cl)'。
SMe
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CO2L1
實施例1068D N-『4-(N-(2 -環己基乙基）-N-對·硝基苯績g盛基胺甲基 2-(2 -曱基苯基）苯甲酿基1甲硫胺酸，鐘鹽 根據實施例608 E中所述程序將N _[ 4 - (N - ( 2 -環己基乙 基）-N _對-硝基苯磺醯胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基] 甲硫胺酸甲酯轉化爲標題化合物，且經分離出爲白色粉 末。 lR NMR (300 MHz, DMSO) 0.63-0.76 (m, 2H), 1 〇〇. 1.26 (m, 6H)，1.40-1.70 (m，10H)，1.92 (s，3H)，1.95-2.15 (m，3H)，3.12-3.20 (m, 2H)，3.59-3.65 (m, 1H)，4.43 (s, 2H)，6.96 (d，J = 6.3 Hz, 1H)，7.0-7.25 (m，5H)，7.36 (d, J二8·1 Hz，1H)，7.52 (d, J::7.8 Hz，1H), 8.13 (d，J = 8.7 Hz, 2H)，8.37 (d，J = 8.4 Hz，2H)。 ϋ - 660 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 一一—058 ™ ~ '~—-----------五、發明説明（； ? t * MS’（APCI(-)) m/e 667 (M-):元素令析 C34H49Lm3〇7S2 · 1·2Η20計算値 > C，58·73; Η, 61.5; N，6.04 ;實測値：c * 58.73; H，5.82; N, 5.92。
實施例1069 N_『4-(N-(2-igi己基-2 -甲基丙基）-N -曱基胺甲基）-2 -Jj 甲基苯基）苯曱醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 實施例1069 A N -曱基-2 -環己基-2 -曱基丙胺 裉據實施例1〇56 A用二碳酸二第三丁酯處理2_苯基-2-甲 基丙胺（實施例1048A，5克）而得無色油狀N -第三丁氧襞 基-2 -苯基-2 -甲基丙胺（1 0克，粗產物）。於部份此物質（5 克）在曱醇（100毫升）中加入氧化鉑（1克），並在氫氣（4大 氣壓）下搖動反應24小時。將反應濃縮，用水（100毫升）稀 釋，並用氯仿萃取（3 X 5 0毫升）。有機萃取液經食鹽水（2 0 661 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------φ ! (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) -Λ- 丁 - 、=口
I T ^2955 A7 B7 β^Ο發明説明（） 亳升）萃洗·後，脱水（kgscu)，過;慮，和濃縮。剩餘物經氧化 矽凝膠層析術用1 0 % EtO Ac /己烷洗提純化兩得無色、、由 (1.0克）' 此物賢經UAIH4根據實施例1〇56Α所述程序還原 而得無色油狀標題化合物（0.8克）° lU NMR (300 MHz, CDC13) d 0.83 (s, 6H), 0.87-1.29 (m 6H)，1，.6’0-1·82 (m, 5H)，2.36 (s，2H)，2.42 (s，3H)。*
1-(1^-(2-環己基-2-曱基丙基）-]^-甲基胺甲基）-2-(2-甲基· 苯基）笨甲酸，甲酯 ---------*! (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本I) ,tr 根據實施例608 B用N -甲基_ 2 -環己基_ 2 -甲基丙胺取代 N -甲基環己基乙胺製備標題化合物，且經分離出爲無色 油。 MS (ESI( + )) m/e 408 (M + H + ) 〇
T 部 中 Jk il 準 J 消 竹 印 f
C〇2Me SMe -662- 本紙張尺度適ffl中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 發明説明（
• I_ilm_069C ---------— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 - (N二(j 環己基二2 -甲一基丙基卜n <甲基胺甲基）_ 2 - (2 _ ‘ I7,基苯D苯·基1甲硫胺酸，甲 根據實施例6 0 8 C和D的程序用4 - [ N - ( 2 -環己基-2 -甲基 丙基）-N -甲基胺曱1基）_ 2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲酸甲酯製備標 題化合物且經分離出爲無色油。MS (ESI( + d ^/e 539 (M+,H)+。MS (ESI(_)) m/e 537 (μ_Η)·。
SMe C〇2Li
實施例1069]^ Ν-『4-(Ν-(2·環己基-甲基丙基曱基胺甲基）_2_(2 -甲 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例6〇8Ε中的程序用Ν-[4-(Ν-(2 -環己基-2 -甲 基丙基）-Ν -曱基胺曱基）_2-(2·甲基苯基）苯甲醯基]甲硫 胺酸甲酯製備標題化合物且經分離出爲白色粉末。 !H NMR (300 MHz, DMSO) ά 0.79 (s, 6Η), 0.80-1.27 (m, 5H)，1.50-1.74 (m，6H)，1.75-2.95 (m，7H)，1.92 (s，3H)， 2·19 (s，3H)，2.24 (s，2H)，3.56 (s，2H)，3.62-3.72 (m, 1H)， 6.92 (d，J = 6 Hz，1H)，7.08-7.25 (m5 5H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz， 1H)，7.49 (d，J二7.8 Hz，1H)。 -663- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 661492955 A7 B7 發明説明（ MS (ESI(-)) m/e 523 (M-H):元素分析 C31H43LiN203S · Ϋ 1.3H20計算値：C，67.70; H，8·29; N，5.06 ;實測値：c 67.15; H，8.08; N, 4/97。 ，
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' 實施例1070 - N-『4-(3 -環己基-1-甲氧基丙-2-基胺甲基）-2 - 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
實施例1070A (S ) - 3 -環己基-1 -甲氧基-2 -丙胺 於（S)-3 -苯基-1-曱氧基-2 -丙胺鹽酸鹽（〇·5克/乙醇 (100毫升）溶液中加入濃HC 1(0.32毫升），和氧化銘（〇 5 克），並在氫氣（4大氣壓）下搖動反應1 8小時。過據反應 物，濃縮，用水（5 0毫升）稀釋並用1M NaOH中和（至 = 11)。混合物經氯仿萃洗（SX50毫升），並將有機萃取液 以食鹽水（20毫升）萃洗，脱水（MgSCU)，過濾和濃縮而得 -664 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 66：492955 Μ Β7
、C〇2Me ^ 實施例1070B 發明説明（ 無色油（4 Ο 〇毫克）。 NMR (300 MHz, CDC13) d 0.76-1.00 (m, 2H)5 1.10-1.48 (m, 6H), 1.61-1.81 (m, 5H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.36 (s，3H) 〇 SMg Ν-『4-η -環己基-1-甲氧基丙-2-基胺甲基）-2-(2 -甲基茉 基）苯曱醯某1甲硫胺酸甲酯 根據實施例4〇3Η’的程序用（s)-3-環己基-1-甲氧基_2_丙 ♦ 胺製備標題化合物岛得無色油。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 _τ 消 合 竹 印 MS (APCI( + )) 541 (Μ + ΙΓ)。MS (APjCI(-)) 539 (M-Η)-。
OMe
C〇2Li SMe 實施例1070C N-『4-(3 -環己基-1-甲氧基丙-2_基胺甲基）·2-(2 -甲基苯 -665- >紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 基）苯甲驢基1甲硫胺酸，鐘鹽 根據實施例608 E的程序將N - [ 4 - ( 3 -環己基-1 -甲氧基丙-2 -基胺甲基）-2 _( 2 - ·曱基爷基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯轉化 成I票題化含物而得白色粉末。 1 f Γ H NMR (300 MHz, DMSO) δ 0:65-0.88 (m，2H),1.00-1.88 (m, 15H), 1.91 (s, 3H), 1.95-2.19 (m, 3H), 2.61-2.68 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.62-3.84 (m, 3H)5 6.85-7.00 (m, 2H), 7.09-7.24 (m, 5H), 7.36 (d, J-7.8 Hz，1H)，7.48 (d, J'二7.8 Hz，1H)。 MS (APCI(-)) m/e 525 (M-H);元素分析 CsoHuLiN^C^S · 0·60ίί2Ο計算値：C，66.30; H，7.83; N，5.15 ;實測値：C, 66.29; H5 7.69; N，5.15。 ^ -------—— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ΡΓ訂
、SEt I 〇
C02Li SMe 實施例1071 N -丨4 - ( 1 -乙基次磺醯基-3 -環己基丙-2 ·基胺甲基）_ 2 - ( 2 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 666- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 A7 '…_____；___B7五 '發明説明（664)
實施例1071 A2-(2 -曱基笨基）笨甲酸甲酉ι 於4·羥·甲基-2_(“基苯幻苯甲酸曱酉旨（實施例 U78C，U克）/二氯甲燒（10毫升）溶液中加八矽藻土（2 克）後，在〇°c下加入氯鉻酸吡錠（1 7克）。1〇分後，將反 應熱到周，溫。於一小時後，用乙醚（50毫升）稀釋反應並濾 I矽藻土。將洛液，濃縮，並將剩餘物以氧化矽凝膠層析術 用2 0% EtOAc/己燒洗提純化而得無色油狀標題，化合^ (0.&42 克，85%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) β 2.08卞，3H)，3.63 (s，3H) 7.07 (brd，J = 6.6, Hz，1H)*，7.19-7.30 (m，3H)，7.76 (d, j吐8 Hz，1H), 7.93 (dd，J = 8.1, 1.6 Hz，1H), 8.06 (d, J二8.1 Hz 1H)，10.09 (s，1H)。 ’ MS(DCI/NH3) m/e 255 (M + H)十。
--------Φ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ _· -667- ^紙張尺度ϋ]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 Μ Β7
貫施例1 Ο 7 1 R 4-N-(3:i# $基-1-乙^^^，基）胺甲基·2_(2_甲某茉 基）苯甲酸 根據實施例403H的程序，用仁甲醯基_ 2 _ ( 2 •甲基苯基） 苯甲酸甲醋取代N-[4-甲，醯基_2_(2-甲基苯基）苯甲醯基] 甲硫胺酸甲酯製得標严化合物而得無色油，產率J〇%。 MS.(APCI ⑴）440 (Μ + ΗΓ。MS (Ai>CI ㈠）438 (Μ_Η)·。
於4 - Ν - ( 3 -裱己基-1 -乙硫基丙_ 2 _基）胺甲基_ 2 _ ( 2 _甲基 苯基）苯甲酸甲酯（497毫克）/二氯甲烷（4毫升）溶液中加入 二碳酸二第三丁酯（3〇〇毫克）。在周溫下工6小時後，將反 應濃縮，並將剩餘物以氧化矽凝膠層析術用1〇% Et〇Ae/ 己洗ί疋純化而得無色油狀標題化合物（6 〇 5毫克）。M s (APCI(-））538 (Μ*Η)、 -668 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I --..... ..... --- I 1: I - - 、1τ::: n !. I :. [ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 A7 _____ B7
^------- RRR 五、發明説明（，
〇
• ’ 實施例1071D 4_N_第三丁氧羰基-Ν-Π -乙基次磺醯裏-3-環&基丙- 2-1 ‘歷甲基°- 2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酸，甲酯 於4 - N -第三丁氧羰基_ n - ( 3 -環己基· 1 -乙硫基丙-2 -基） 胺甲基_，2 _ ( 2 -甲基，苯基）苯甲酸甲酯（6〇〇毫克）/二氯甲燒 (5毫升）溶液中在：78 X：下加入間·氯過苯甲酸（2έ〇毫克 @ 7 5 %)。1.5小時後，將反應熱到〇 °C，且在3 0分鐘後， 用稀亞硫酸鈉水溶液驟止反應。將產物萃取到Et〇 Ας ( 3 〇亳 升）内，並用碳酸氫鈉萃洗（3 X 5毫升）。有機萃取液經食鹽 水萃洗（10毫升），脱水（MgS04)，過濾與濃縮。剩餘物經 氧化矽凝膠層析術用5 0 % _ 100% EtO Ac /己烷洗提純化而 得白色泡沫物（460毫克，75%)。MS (APCI( + )) 556 (M + H)+。MS (APCI(_)) 590 (M + Cl)、 -669- '^紙張尺度適/fl中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 667、492955 A7 B7 五， 發明説明（
SMe C02Me 眚施例1 〇7 1E N -第三丁氧援基·Ν -丨4-(1-乙基次績驢基-3 -環己基丙- 2-基胺曱.基）-2-(2-、F某笨基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 杈據實施例608C和D中所述程序用4-( 1 -乙棊次磺醯基-3 -環己基丙-2-基胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲酸甲酯製備 標題化合物而得無色油，其經氧化矽凝膠層析術用5 %甲醇 / 二氯甲烷洗提;純化。MS (APCI( + )) 687 (Μ+Η)+。MS (APCI(-)) 721 (M + C1)-。 ’
SEt 6
SMe C〇2Me 實施例107 IF N - [ 4 - ( 1 -乙基次磺醯基· 3 -環己基丙_ 2 -基胺甲基）_ 2 -曱基苯基）苯甲醯某1甲絲眩酩，甲酯 •670- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐) ---------f-----!1TrJ-----·— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 A7 B7 發明説明（ 於N -第三丁氧凝基-N - [ 4 - ( 1 -乙基次績S奉基-3 -環己基丙 -2 -基胺甲基）-2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯 (200毫克）/二氧陸圜（〗毫升）溶液中，在冷卻到其熔點之 下，加入HC1(0.75毫升，4M，二氧陸圜中）。一小時後， 用超量碳酸氫鈉水溶液驟止反應，並萃取到二氯甲烷内。 將溶液濃縮，並將剩餘物以氧化矽凝膠層析術用5 %甲醇/ 二氯甲烷洗提純化而得無色油狀標題化合物（72毫克， 42〗％)。MS (APCI( + )) 58V (M + H).。MS (APCI(-)) 621 (Μ-ΟΙ)- 〇 ( r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N ‘ C〇2Li
SMe
* 實施例1071G
N •『4 - ( 1 乙基次磺醯基·- 3 -環己某丙-2 -某胺甲基）：2-(2 曱基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例6 0 8 E中所述程序將N - [ 4 - ( 1 -乙基次磺醯基· 3-環己基丙-2-基胺甲基）-2-(2 -曱基苯基）苯甲醯基]甲硫 胺酸甲酯轉化爲標題化合物。 )H NMR (300 MHz, DMS())d 0.67-0.93 (m, 2H), 1.00-1.90 (m, 13H), 1.11 (t, J-7.5 Hz, 3H), 1.94-2.20 (m, 6H)5 2.34-2.45 (m, 5H), 2.56-2.67 (m, 2H), 3.62-3.83 (m, 3H), 6.98 -671 - >紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 66£
SMe C〇2Li 五、發明説明（ (brd，J = 6Hz，lH)，7.10-7.24(m，5H),7.38(brd，J = 7.8Hz， 1H), 7.49 (d，J = 7.8 Hz, 0.5H)，7.5 (d，J = 7.8 Hz，0.5H)。
SEt
I 〇 實施例1072 (2S)2-N-[4_(1-乙基次磺醯基_3 -環己基丙-2-基胺曱基）-2 _( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1胺基_ 4 -甲基次磺醯基丁酸，鋰 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N C02Me Η
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/ 實施例1072 A (2S)-N -第三丁氫’巍基-2-N_丨4-( P乙基次磺醯基_3-環己 基丙-2_基胺甲基甲基苯某）茉甲醯基1胺基_4-甲基 次磺醯基丁酸，甲酷_ 於N -第三丁氧羰基-N - [ 4 ·( 1 ·乙基次磺醯基-3 -環己基丙 672- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 67(492955 A7 B7 五、發明説明（ -2 -基胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基]Ψ硫胺酸甲酯（實 施例1071 E，320毫克）/二氯甲烷（2毫升）溶液中在_ 7 8 °C 下加入間-氯過苯甲酸（〗20毫克@75%)。1·5小時後，將反 應熱到-5 0。(：，且於3 0分鐘後，用稀亞硫酸鈉水溶液驟止 反應。將產物萃取到EtO Ac (30毫升）内，並用碳酸氳鈉萃 洗（3 X 5毫升）。有機萃取液經食鹽水（1 〇毫升）萃洗，脱水 (MgS04)，過濾與濃縮。剩餘物經氧化矽凝膠層析術用5% 曱醇/二氯甲烷洗提純化而得白色泡沫物（3 11毫克， 95%)。MS (APCI( + )) 7〇3 (M + H)+。MS (APCI(·)) 737 (M十
Cl)·。 ---------9II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
'SEt * 6 〇、
C02Me SMe
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·， 。 實施例1072B (2 8)2，1^1-丨4_(1-乙基次橫酸基_3_壤己基丙-2」基胺1^^^ h ( 2 -曱‘基苯基）苯甲醯基1胺基-4 ·甲基次磺醯基丁 根據實施例1〇7! F所述程序用（2S)N -第三丁氧羰基 N - [ 4」（1 -乙基次績，醯基_ 3 -環己基丙-2 -基胺甲基）-2 _ d 甲墓苯基）苯甲醯基]胺基-4 -甲基次磺醯基丁酸甲酯製備柄 673- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 671、492955 A7 B7
SEt 1 〇
五、發明説明（ 題化合物，產率5 8 %。將該表物以氧化矽凝膠層杆從 5 % - 1 〇 %甲醇/ -一氣甲、坑洗提純化而經分離出爲白色、、巧、、 物。MS (APCI( + )) 603 (M + H)+。MS (APCI㈠）637 ' (M + C1)_。 "SMe CO2L1
實施例1072C (2S)2-N-『4-( 1-乙基次續6S基-3-環己基丙-2-基胺曱基
It ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1胺基-4 -甲基次磺醯基丁酸，鋰 根據實施例 608E中所述程序將（2S)2-N·[4_(1_乙基次 磺醯基-3 -環己基丙-2 -基胺曱基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯 基]胺基-4 -甲基次磺醯基丁酸甲酯轉化成標題化合物，且 經分離出爲行色粉末。 r aH.NMR (300 MHz, CDC13) d 0.72-0.90 (m5 2H)5 1.03-1.20 (m, 5H), 1.20-1.90 (m, 1 IH), 1.94-2.23 (m, 5H), 2.36 (s, 3H)，2.57-2.80 (m, 4H), 2.98 (brs，1H), 3.64-3.82 (m，3H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.09-7.23 (m, 5H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, Ό.5Η), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H) 〇 -674- , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2J0X297公釐） I I 丨丨 I」n ml : I .......—1 I- I I i.l Lr ---------- I ----------------------- f謂先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j 發明説明（ 67: MS(ESI㈠）m/e 587 (M-H) A7 B7 ,
SMe C02Li K-『4-(N-(3 -環己某丙基）·Ν_笨磺醯基胺曱基- 2_( 笨基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
--------φ — (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁 、11 根據 實施例1073Α Ν-3 -環己基丙基苯橫醯胺_ 實施例1 〇63 Α (用3 -苯基丙胺，取代装r 、 ____ 、…一.，一 个0版)和實施 化合物 例1063B(用苯磺醯氯取代對-甲苯磺醯氯）製備柄1 而得無色油。 MS (DCI/NH3) m/e 299 (M+NH4)
675- 本紙張尺度適用，中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^55 A7 B7 五 、發明説明（ 67- 實施例1073B . 4 - ( N - f 3 -環己基丙基）-N -笨磺醯基胺甲基-2 - ( 2 -甲H基） 苯甲酸，甲酯 根據實施例1063 C的程序將1^_環己基丙基苯磺醯胺轉化 成標題化合物爲無色油。MS (DCI/NH3) m/e 537 (m+nh4)+。
SMe CO2M θ
實施例1073 C 4 - (Ν - ( 3 -環己基丙基）-Ν -苯磺醯胺基甲基_ 2 - ( 2 -甲基 苯基）苯甲釅基1甲硫胺酸，甲酉旨 根據實施例608C和D中所述程序將4-(Ν-(3 -環己基丙 基）-Ν -苯磺醯基胺曱基）-2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲酸甲酯轉化 成標題化合物而得無色油。MS(ESI( + )) 651 (Μ + Η)+。MS (ESI㈠）649 (M_H)- 〇 請 先 閱 讀 背 τέ 之 注 意 事 項 再 瑣 寫 本 頁
-676- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 Β7 五、 發明説明（ 674 t 實施例1073D f N - F ·4 - (N - ( 3 -環己 基胺曱基-2 “ 2 -甲基 苯基）苯甲醯基_1甲硫胺‘酸，鋰鹽 根據實施例6,08E中所述程序將Ν-[4-(Ν·(3 -環己基丙 基）_ Ν -苯磺醯基胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯曱醯基]甲硫 胺酸甲酯轉化成標題化合物且經分離出爲白色粉末。 Ιϋ NMR (300 MHz, DMSO) ^ 0.59-0.73 (m, 2H), 0.88- 1.88 (m，17H)，1.94 (s, 3H), 1.95-2.16 (m，3H), 3·00-3·08 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 6.96 (d, J-6 Hz, 1H), 7.04-7.28 (m, 5H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.70 (m，3H)，7.85 (d，J = 6.9 Hz， 2H)。 MS (ESI(-)) m/e 635 (M-H);元素分析 c35H43LiN205S2 · 1.65H20計算値：C，62.51; H，6.94; N，4.17 ;實測値：C, 62.48; H, 6.79; N, 4.07 -
C〇2Li 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 SMe 實施例1074 N-[4-(N -葡萄糖胺甲基ν·2-(2·甲基笨基）苯甲醯基1甲硫 胺酸，鐘鹽 -677 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 67ί
五、發明説明 SMe CO2M (
: * 實施例1074A θ-[4-(Ν-葡萄糖胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲电 胺酸，曱酯 將葡萄糖胺· HC1( 1 0克）溶在1M NaOH(47毫升）内製備 1 Μ葡萄糖胺溶液。於此溶液（〇·3 11毫升）中加入N - [ 4 -甲 龜基-2 - (2 -曱基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯（實施例 403G，1 〇〇毫克）/乙醇（3毫升）。在溶解完全後，將反應 除氣’並加入10% Pd/C (330毫克），接著用氫氣圍（1大氣 壓）施加於反應上。4小時後，過濾反應並予以濃縮，且將 剩餘物以氧化矽凝膠層析術用20%甲醇^/二氯甲燒洗提純 化而得無色糖漿標題化合物（50毫克，35%)。MS (ESI( + )) 549 (M+H)+，571 (M+Na)+。 ---------1-----IT—----τ (讀先閱讀背面之注意事項、再镇寫本頁)
SMe C〇2Li -678- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 67e A7 B7
實施例1074B ^Ll4-(N二葡萄糖胺.甲基卜2-(2 -甲基茨基、婪讲1 、 ，~~^甲醯基1甲硫 ' 胺酸，鋰鹽 根據實疼例6〇8Ef所述程序用nm4_(n_葡萄糖胺甲基)_ 2-(2-甲基苯基）苯甲疏基]曱硫胺酸曱衡製備標，題化合^， 且經分離出爲織毛狀白色粉末。 la NMR (300 MHz, CD30D) (ί 1.60-1 〇η ^ … A y〇 (m, 4H), 1.95. 2.09 (m，6H)，2·26 (brs，2H), 2·41 (brt，J = 9 3 Hz, 1H) 2 54 (紙 Jpi〇.2, 3.3 Hz，1H)，3·22_3·30 (m，2H)，3 58 4,〇3 二4 5HV4.13-4.28 (m，2H)，4.58 (4, J二7·8 Hz，1H), 5 17-5 22 (m，1Η)”7·07-7·30 (m，6H)，7.42-7:47 (m，1H)，7A" ” (m， 1H) 。 · 、. MS (ESI(-)) m/e 533 (M_H)。 (謂先閲背面之注意事項再填寫本頁}
F (2S)2_N-『4-(N-2-環己基乙基-N_甲基胺甲某 基苯基）苯甲驢基1月安基-4 二氟曱基石荒丁酸，|g ξ| 679 本紙張尺度遍W中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 677、 發明説明
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S 〇 實施例1079 A β ， ‘ Ν -第三丁氧羰基高半胱胺酸硫内酯 於L -高半胱胺酸硫内酯鹽酸鹽（560毫克）/二氧陸圜（1 〇 亳升）溶液中加入乒乙胺（0.6毫升），和二碳酸二第三丁酯 (874毫克）。20小日，之後，用EtOAc( 100毫升）稀釋’反應， 以水（20毫升），1M HC1(20毫升），與再度的水（2X20毫 升）萃洗.。將有機萃取液以食鹽水\ 2 〇毫升）萃洗，脱水 (MgS04)，過濾，和濃縮而得白色結晶固體。 ln NMR (300 MHz, CDC13) ^ 1.45 (s，9H)，1.97 (ddd， J = 25，11·7, 6.6 Hz，1H)，2.86 (m，1H)，3·23 (dd5 J=11.4, 1.5 Hz，1H)，3.32 (ddd，J:11.4, 11.4, 5·1 Hz，1H)，4.28 (m, 1H), 4.98 (brs, 1H) 〇
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實施例1079B 三丁氧羰某.,S -二氟甲基高半胱胺酸 於N -第三丁氧羰基高半胱胺酸硫内酯鹽酸鹽（4〇〇毫克） 680- 本紙張尺度適W中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 67ί 發明説明（ /THF (2毫升）溶液中在ΟΧ：下加入1MNa〇H(6毫升），攪 拌20分鐘後，於-78°C下將此溶液加到一壓力管内的一氯 二氟甲烷（ = 0.25毫升）中。將容器密封，並溫至6〇Ό 14小 時，。將反應冷卻到-78Χ'打開，並熱到周溫。用1ΜΗα 中和水溶液後，萃取到二氯甲烷（3,〇毫升）内。者機萃取液 用食鹽水（20毫升）萃洗後，脱水（Mg$〇〇，過濾旅濃縮而 得糖漿狀標題化合物（49〇毫克）。 ' H NMR (300 MHz, CDC13) ά 1.45 (s5 9Η)? 1.95-2.36 (m, 2Η)，2.63 (q，J = 7.4 Ηζ，1Η)，2·90 (ddd，J二7·6, 7.6, 2·7 Ηζ， 1Η), 4/46 (brs，1Η), 5·05 (brs，1Η), 6.82 (t, J=f56 Ηζ， 1H) 〇 · MS (ESI( + )) m/e 308 (M+Na)、 MS (ESI(-)) m/e 285 (Μ-Ή)_ 〇 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
BocN
F C〇2M (
實施例1079C 第三丁氧羰基-S_二氣甲某胱胺酸甲酯 於Ν -第三丁氧羰基-s-二氟甲基高半胱胺酸/乙醚（1毫 升）溶液中加入重氮甲烷/乙醚溶液到持續著微弱黃色爲 止。添加冰醋酸以驟止超剩的藥劑，並濃縮反應物。剩餘 -681 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492955 kl B7 il、發明説明（ 67ί 物經氧化矽凝膠層析術用2 Ο % EtO Ac /己烷洗提純化而得 無色油狀物（4 0 0毫克）。 NMR (300 MHz, CDC13) ^ 1.49 (s, 9H), 1.90-2.30 (m? 2H)，2·85 (t，J = 7.5 Hz，2H)，3.77 (s，3H)，4.42 (brs，1H)， 5.08 (brs，1H)，6.81 (t，J = 56.1 Hz, 1H)。 MS (ESI( + )) m/e 322 (M+Na)+ o MS (ESI(·)) m/e 298 (M-H)_ 〇 义
H3N C02Me ^OTf
S 、F 實施例1079D $ ·二氟甲基高半胱胺酸，甲酯 三氟乙酸鹽 於N _第三丁氧羰基-S 二氟$基高半胱胺酸曱酯（400毫 克）/二氯曱烷（2 _升）溶液中加入三氟乙酸（1毫升）。在周 溫下擾拌1 8小時後，將反應濃縮，並將剩餘物與曱苯研析 並蒸發而得褐色固體標題化合物（5 15毫克）。 Ιϋ NMR (300 MHz, CDC13) ^ 2.20-2.40 (m, 2H), 3.00 (t, 卜7.5 Hz, 2H)，3.84 (s，3H)，4.22 (t, J = 6.9 Hz，1H)，6.83 (t， J —55.8 Hz, 1H ) ° 682- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------1! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} t ^2955 A7 B7 五、 發明説明
68C
N C〇2Me π
S，、F 又
實施例1079Ε (jS)2-N-丨4-(Ν-2-環己基乙基-Ν -曱基胺甲基）-2-(2 -甲 基苯基）苯甲醯基1胺基-4 -二氟甲基硫丁酸甲酯 根據實施例608D的程序用S _二氟甲基高半胱胺酸曱酯三 氟乙酸鹽取代L -甲硫胺酸甲酯· H C 1製備標題化合物並經 分離出爲，無色油。 f
WnmR (300 MHz，CDC13) d 0.80-0.94 (m，2H)，1.10-1.70 (m, 11H)5 1.90-2.18 (m, 5H), 2.20' (s, 3H), 2.30-2.41 (m, 4H)； 3.53 (s5 2H), 3.67 (s, 3H), 4.57-5.66 (m, 1H), 5.83- 5.90 (m，tlH)，6:73 (”dt”，J = 2.7, 56Hz，1H)，7.14-7.41 (m， 5H)，7.39 (brd，J = 7.5 Hz, 1H)，7.90 (”dd”，J=14.4, 8.1 Hz， 1H) 〇 MS (Esi( + )) m/e 547 (M + H)+。 ’ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS，(ESI(·)) m/e 545 (Μ·Η)_。，
F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五 、發明讀^明 681、 A7 B7
實施例1079F
基多基）苯甲醯棊]胺基-4 -二氟甲毛鋰鹽 根據實施例608E中所述程序在下列不同處用（2S)2_n_ [4-(N-2-環己基乙基-N_甲基胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯 甲驢基]胺基-4 -二氟甲基硫丁酸曱g旨：粗製鍾鹽經分析型 Η P L C發現係實質地不純者’所以用製備型逆相中壓液體層 析術以甲醇/水/0.1% TFA梯度洗提純化。將恰當的洗提 伤丨辰縮’落在水（1 〇毫升）内’用後酸氯鈉溶液中和（ρ Η = 6 ) 後，萃取到氣仿（3 0毫升）内。有機萃取液經食鹽水（2 〇毫 升）萃洗後，脱水（MgS04)，過濾並濃縮。將該自由胺基酸 溶在水中，添加一當量的5M LiOH並將溶液冷凍（_ 7 8 Ό ) 且冷凍乾燥而得鋰鹽標題化合物，爲淡黃色粉末。 !H NMR (300 MHz, DSOM) d 0.75-0.90 (m5 2H)? 1.06-1.38 (m，6H)，1.53·1·80 (m, 9H)，1.94-2.16 (m，3H)，2.13 (s, 3H)，2.34 (t，J = 6 Hz，2H)，3.49 (s，2H)，3·60_3·75 (m，1H)， 6.91-7.23 (m，7H)，7.23 (d5 J = 7.8 Hz，1H)，7.50 (d，J = 7.8
Hz，1H 卜 MS(ESI(_)) m/e 53 1 (M-H)。 ^_____Hr,：______· (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐‘)
A7 B7 貧施例10 8 0 LH) 2 - N - [ 4 - ( N - 2 -環己基乙基-N -申基胺曱基2 _ ( 2_ζ_Ψ_ 蕃^基）差甲醯基1胺基_ 5 -甲氧基戊酸，鋰鹽
Cr。 實施例1080Α (11)-Ν·2-苄氧羰胺基-5-羥基戊酸甲酯 於N - +氧窥基-1^-穀胺酸1-甲@旨（市售，1.〇克）/3.5亳升 THF溶液中在〇°C下加入1M BH3 · THF(6.7毫升）。一小時 後，添加1 Μ硫酸氫鈉（1 〇毫升）驟止反應並濃縮。用水（2 〇 耄升）稀釋反應並將產物萃取到EtO Ac (50毫升）内。有機萃 取液經食鹽水（20毫升）萃洗後，脱水（MgS04)，過濾並濃 縮。剩餘物以氧化矽凝膠層析術用100% Et0Ac洗提純化而 得無色油（500毫克）。 MS (ESI( + )) m/e 282 (M + H) +，299 (M+NH4)+。 MS (ESI(-)) m/e 280 (M_H)-。 _________β_____f 丁，^_____ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
685 本紙張尺度適W中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 〜w,, - - —·*— - _ _ 丨丨 — 五、發明説明（683)
貧施例1 0 8 0 B (2S)-N-2 -苄氣羰胺基·5 -甲氧基戊酸 • 將（2S)_N-2_芊氧羰胺基·5_羥基戊酸甲酯（5〇〇毫克）溶 在乙醚（1 〇毫升）中，接著添加氧化矽凝膠（2克）。力口入重 氮甲貌/乙醚溶液（> 2 0毫升），沒有觀察到藥劑黃色的存 在。過濾反應並濃縮，並重複上述程序。剩餘物經氧化石夕 凝膠層析術以50% EtOAc /己烷洗提純化而得無色油（236 亳克，4 5 %)。產率反映出不良的反應轉化率。 'H NMR (300 MHz, CDC13) ^ 1.59-2.00 (m? 4H), 3.31 (s 3H)，3.38 (t，J = 6 Hz，2H)，3.74 (s，3H)，4·33·4·44 (m, 1H) 5.11 (s, 2H), 5.43 (brd, J-7.8 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m 5H)。 ’ MS (ESI( + )) m/e 296 (M + H) +，318 (M+Na)+。 MS (ESI(_)) m/e 294 (M-H)、 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
怒浐部中央ir準XJh 5消費合竹i印
實施例1080C ， (2S)l2·胺基-5-甲氧基戊酸曱f # ，.(2S)-N_2 -芊氣羰胺基_5·甲氧基戊酸甲酯（23〇毫克） 在周溫下溶於甲醇（2.5毫升），接·著加入甲酸銨（196毫 克），與10% Pd/C(2 0毫·克）。回流反應3 0分後，冷“卻，過 -686- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7
五、發明，説明（， 濾和濃縮。剩餘物在二氯甲烷與稀Na〇H之間分配。有機 * ' 萃取液經食鹽水（1 〇毫升）萃洗，脱水（MgS〇4)，過濾和濃 縮而得標題化合物（9 9毫克，7 8 %)爲淡黃色糖漿。 MS (ESI( + )) m/e 162 (M + H)+。
實施例1080D (2S)2-N-[ 4 (N - 2 環己基乙基-N-曱基胺曱基）-2-(2-甲 基苯基）苯曱醯某1胺基-5 -甲氧基戊酸甲酯 根據實施例608D，用（2S)-2-胺基-5·曱氧基戊酸甲酯取 代L -甲硫胺酸甲酯· H C: 1製備標題化合物，且經分離出爲 無色油。 MS (ESI( + )) m/e 509 (Μ + Η)+。 MS (ESI㈠）m/e 507 (Μ-Η)、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-687- 本紙張尺度適用中國國/家標率（CNS ) Α’4規格（210X297公釐） 492955 kl --s B7 ***〜*“·*- - — - -------------- .“4一 ———— , -- — 五、發明-说明（的5)
實施例1080E L2S)2-N-丨4-(N-2-環己基乙基-N -曱基胺甲基）-2-(2 -甲 基苯基）苯甲醯基1胺基-5 -曱氧基戊酸，鐘鹽 根據實施例608E的程序，將（2S)2-N-[4-(N-2·環己基 乙基-N -曱基胺曱基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基]胺基_5_ 甲氧基戊酸甲酯轉化爲標題化合物且經分離出爲白色粉 末。 lR NMR (300 MHz, DMSO) d 0.74-0.90 (m, 2H), 0.92- 1.66 (m，15H)，1.92-2.14 (m，3H)，2.13 (s，3H)，2.34 (t，J = 6 Hz，2H)，3.04-3.12 (m，2H)，3.17 (s，3H)，3.49 (s，2H)， 3.58-3.67 (m，1H)，6.88-6.93 (m，1H)，7.03-7.23 (m，5H)， 7.30 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.48 (d，J = 8.1 Hz, 1H)。 MS (ESI(-)) m/e 493 (M-H);元素分析 C3()H4lLiN2〇4 · 0.75H2O計算値：C，70.09; Η, 8·33; N，5.45 ;實測値：C、 70Γ4; H, 8.20; N，5.38。Ϋ
. 實施例1081 (2S)_2-N-『4_(Nr2_環己基乙墓_N_甲基月安甲基-甲 基苯基）苯甲酿·基1胲1基戊 4 -炔:酸，鹽 、 -688- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- ---------f-----fIT——一——· (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 A7 B7 ---—一一·-.··»- ... I r-, I , _ 〜.一w 五、發明説明（Μ6}
實施例1081A (2S)2_N-『4-(N-2·環己基乙基-N -甲基胺曱基）-2-(2 -甲 基苯基）苯甲醯基1胺基戊_ 4 -块酸甲酯 根據實施例608D的程序用L -丙炔基丙胺酸曱酯· H C 1取代 L -甲硫胺酸曱酯· Ή C 1攀備標題化合物並分離出爲無色 油。 MS (ESI⑴）m/e 475〖(Μ + Η)+。 ， MS’(ESI(-)) m/e 473 (M-Η)-。 β · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
it 部 中 消 费 竹 f
， 實施例108 IB (2S)-2-N-『4_(N_2_^己基乙基-Ν·甲基胺甲基甲 基苯基）苯甲S&基1月安基戊-4 -块酸，鐘鹽 根據實施例608Ε的程序將（2S)2-N-[4-(N-2-環己基乙 -689- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 68ί 、發明説明（
實施例1082 A D L，2 -羥基-4 -甲基氫硫基丁酸，甲酯 用氯化鈉將DL，2 -羥基-4-甲基氫硫基丁酸鈣鹽（2.2克） /0.5M HC1(50毫升）溶液予以飽和，用EtOAc徹底地萃取 後，脱水（MgS04)，過濾與濃縮。將剩餘物溶在曱醇（10毫 升）中並加入三甲基矽燒基重氮甲院（2 Μ，己燒中）直到黃 色持續3 0分鐘爲止。添加冰醋酸以驟止反應並予以濃縮。 剩餘物以氧化矽凝膠層析術用3 0 % EtOAc /己烷洗提純化 而得黃色油狀標題化合物（1 · 3 7克）。 lU NMR (300 MHz, CDC：13) d 1.86-1.98 (m, 1H)? 2.04-2.16 (m，1H)，2.11 (s，3H)，2.63 (d，J = 7.8 Hz，1H)，2.65 (dd， J = 7.8，1.5 Hz，1H)，2.88 (brs5 1H)，3.81 (s，3H), 3.34 (dd， J-7.8, 3.9 Hz，1H)。 -------1#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
〇 C02Me 實施例1082B
SMe •丨 部 中 消 ft 竹 印 2 _『4 - (N - 2 -環己基乙基-N -甲基胺甲基）· 2 - (2 -甲基苯基1 , 笨甲醯基1氧基-4 -甲硫基丁酸甲酯 f 於D L，2 -羥基-4 -甲基氫硫基丁酸曱酯（7 2毫克）和N _[ 4 -(N-(2-環己基乙基）-N -甲基胺甲基）-2-(2 -甲基苯奉）苯甲 -691 張尺度Ϊΐ用中國國家標率（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） 5 J5 Μ ....— ____—Β7 ___ 、發明説明（689) 酸（實施例6〇8C，15〇毫克）/THF(1.0毫升）溶液中加入三 笨膦（127毫克）與偶氮二羧酸二乙酯（0.075毫莫耳）。6小時 後，將反應濃縮，並將剩餘物以氧化矽凝膠層析術用2〇% E10 A c /己fe洗提純化而得標題化合物爲無色油（9 〇毫克， 43%) 〇 MS (APCI( + )) 512 (M + H)、
實施例1082C 2_丨4·(Ν-2-環己基乙基-N -甲基胺甲基）-2-(2 -曱基笨基） 苯甲酿基1氧奉-4 -甲硫基丁酸^4里鹽 [4-(Ν-2-環己基乙基-Ν -甲基胺甲基）-2-(2 -曱基苯 基）苯甲醯基]氧基甲硫基丁酸甲酯（180毫克）溶在甲醇 (l.i毫升）中並加入5Μ LiOH(0.088毫升），接著加入THF (0.5毫升）以使。反應勻化。4小時後，加入另一份5M LiOH( 0.088毫升）。1.5小時後，將反應濃縮，並將剩餘物 溶於水（4 0毫升）中，。水溶液經乙醚（2 0毫升）萃洗一次後， 9 予以酸化並將產物萃取到氯仿内（3 X 2 0毫升）。有機f萃取液 經食’鹽水（20毫升）萃洗後，脱水（MgS04)，過濾和濃縮而 得油狀泡沫物（12 3毫克）。將剩餘物溶在1 : 1乙跨/凍水 (30毫升）中，采加入5M LiOH(0.05毫升）。將溶液冷凍（ -692- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I________P_______ T,--!_____β! (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 A7 B7 五、發明説明 7 8 °C )且經冷凍乾燥而得非常吸水性白色粉末標題化合物 (104毫克）。 NMR (300 MHz, DMSO) ^ 0.76-0.89 (m, 2H), 1.06- 1.37 (m, 6H)，1.53- 1.68 (m, 7H)，1.93-2.10 (m，7H)，2.13 (s， 3H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 4.56-4.66 (m, 1H)，6.93-7.02 (m，1H), 7.02-7.24 (m，5H)，7.36-7.41 (m5 1H)，7.82 (d，J = 7.8 Hz，0.3H)，7.87 (d，J = 7.8 Hz，0.7H)。 MS (APCI(-)) m/e 496 (M-H);元素分析 C29H38N04SLi · 1·65Η20計算値：C，65.31; H，7.80; N，2.63 ;實測値：C， 65.36; H, 7.76; N, 2.57 〇 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C〇2Li SMe 實施例1085 r N·-『4 - (N_ ( 5 _溴-(4 _氯苯基）呋喃ί 2 _基甲基-N -異丙基胺 甲基）—2 - ( 2 -甲基苯基）苯曱醯基f甲硫胺酸y鋰鹽
C〇2Me
實施例1085A 693- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 691、 A7 B7 發明説明（ 氯苯基2 -岵喃，甲酸7甲酯 、；5 ( 4氯笨基）-2 -吱喃曱酸（5 · 0克，2 2毫莫耳）/ ^e〇H(50毫升）溶液中加入濃H2S04(4滴）並將所得溶液加 …、到5 0 C 4天。將反應冷卻並眞空濃縮。將剩餘物溶在 Et〇Ac(100^升））内且用NaHC〇3飽和水溶液萃洗亳 升），脱水（MgS〇4)並眞空濃縮。剩餘物經快速層析術（己 ^/Et〇AC 19 :丨）純化而得3.8克（72%)乳色粉末： MS m/z 254 (M+ + 18, 1〇〇)。
CO2M θ 實施例1085B 於酯（3.53克，14.9毫莫耳）/CHC13(40毫升）溶液中攪摔 加入4 · 2 M Br2/ CHC丨3溶液（4.3毫升，17.9亳莫耳）並將所 得溶液加熱到50°C整個晚上。將反應眞空濃縮並將剩餘物 以快速層析術（己烷/Et〇Ac 19 : 1)純化而得3〇克（64〇/〇) 白色粉末。 MS m/z 334 (M++18, 100) 〇
("先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T. ·· 694- 本紙張尺度迺州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) 692、 492955 Α7 Β7 發明談^明（ 4 复座例1085(： β · (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例1〇84D將醋（1·37克，4·34毫莫耳）水解（室溫一 小時）並，依貫施例1084D偶合到異丙胺而得丨31克（88%)灰 棕色粉末： ， f MS，m/z 361(M+ 18，100)。 ，
實施例1085C 於醯胺（1.12克，3.27毫莫耳）/二氯乙烷（5〇毫升）溶液 中攪拌加入硼氫化四丁銨（2 · 5克，9.8毫莫耳）並將所得溶 液加熱到5 (TC整個晚上。將反應眞空濃縮並將剩餘物溶在 EtO Ac ( 5 0毫升）内且用水（2 0毫升）予以驟止。分開液層且 將有機層以H2〇(20毫升）與食鹽水（20毫升）萃洗，脱水 (MgS04)並眞空濃縮。剩餘物經快速層析術（己烷/ Et〇Ac 2 : 1)純化而得0.49克（4 6%)淡黃色油： MS m/z 330(M十+ 1，100)。
-695- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ----------------------.--------------------- B7 五、潑、明i見明（69’ ""
AJIl^11〇85_D 1肽（〇.485克，1.48毫莫耳）/乙腈（1〇毫升）溶液中攪拌 加入核心卞基溴（參看實施例1178 D )(0.472克，1.48毫莫 耳1)碘化四丁銨（0.055克，〇· 15毫莫耳），和k2c〇3(0.41 克’ J · 0笔莫耳）並鵲所得溶液加熱到7 〇 t整個晚上。將反 應爷卻並眞空濃縮。剩餘物溶在Et〇Ac(3〇毫升）並用 H2〇(4〇亳升），飽和NaHC〇3水溶液（1〇毫升）·，和食鹽水 (1 〇耄升）依次萃洗後，脱水(MgS〇4)並眞空濃縮。剩餘物 經官柱層析術（己烷/EtOAc 19 : 1)純化而得0.63克（75%) 淡黃色油：MS m/έ 568(M +1，1〇〇)。 II -------#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢
甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸曱酯 依實施例l〇84D水解該酯（0.61克，1.1毫莫耳）並依實施 例1084 D偶合到L -曱硫胺酸甲酯鹽酸鹽。快速層析術（己烷 / EtOAc 4 : 1)得到 0.57 克（77%)橘色油；MS m/z 697 (M + +l，100) 〇 -696- 张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐Τ 69^492955 A7 B7 五、發明説明（
SMe
C〇2Li (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
' 實施例1085，F N二『4_(Ν·(5-溴-(4 -氯苯基）呋喃-2'基甲基-N-異丙基胺 甲基）-2 - ( 2-曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 依實施例1084E水解該酯（54毫克，0.077毫莫耳）而得53 毫克灰棕色粉末： NMR (DMSO-d6) d 7.72-7.67 (m, 2H), 7.45-7^.29 (m, 4H), 7.11-6.82 (m,' 6H), 6.51 (s, 1H)，3.63_3.48 (m，5H)， 2.92-2.88 (m，1H)’，2.04-1.73 (m, 8Ή)，1.65-1.59 (m，1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.01-Ό.97 (m, 6H) ： ^ MS m/z 683(M _1，100)) ‘
SMe
ίΐ c〇2Li N-f4-(N-(5_木基_ ( 4 _鼠苯基）口夫喃_ 2 基曱基_ N _異丙基 -697- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、 發明説明 69£ A7 B7 狴基）-2 ：X_2 -甲基醯基1甲硫胺酸， 鋰鹽
丨4-·(Ν_(5 基-(4-氯笔羞上夫喃_2_基甲基_N -異丙某
SMe C02Me (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 丁 . 、一=口 τ 胺甲基）-曱基苯卷甲，醯基1甲硫胺鹺甲酯 於溴酶（60毫克，0.086毫莫耳）/DeME(5毫升）溶液中加 入苯硼酸（21毫克，0.17毫莫耳），CsF(39毫克，0.26毫莫 耳），和（1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯鈀（11)，與二氯甲 烷複合（1 : 1)(7毫克，0.009毫莫耳）並將所得混合物加熱 到80°〇整個晚上’。將反應冷卻且濾過Celite，用EtOAc洗 濾床。將濾液眞空濃縮並將剩餘物以快速層析術（己烷： EtOAc 4 : 1)純化·而得3 1毫克（52%)黃色油狀物： MS m/z 695 (M+ + 1, 1〇〇)。 cl
e Μ 02 -698- 張尺度追"ΐ]中國ΐ家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐「 ^2955
A7 B7 發明説明（、
貧施例10 8 6 B &L-『4-(Ν-(5·苯基-(4 -氯笨基）吱喃-2-基曱基·Ν -異丙基 胺甲基）-2 - ( 2 -曱基笨基）茉甲醯基1甲硫胺酸 依實施例1084Ε水解該酯（3 0毫克，0.04毫莫耳）而得3〇 亳克乳色粉末： lH NMR (DMSO-d6) (ί 7.47-6.85 (m, 17H), 6.47 (s, 1H), 3.73-3.58 (m，5H)，3.06-3.01 (m，1H)，2.11-1.77 (m, 8H)， 1.63-1.57 (m，1H)，1.51-1.43 (m，1H)，1.05-1.01 (m，6H); MS m/z 679 (M -l，100) 〇 SMe CO^Li 實施例1087 λ ' N-丨4,-(’N-(5-(3-甲氧基苯基）-(4-氯苯基）呋喃-2-基甲基 異丙基胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 鋰鹽，k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
Η
SMe C〇2Me -699 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 ΫΎ(01( 五、發明説明 697、 實施例1 〇 8 7 A 攻二1_4 - (N-(5-(j-_I直基苯基）-(4 -氯苯基）峡喃_2_基甲某 攻二異丙碁_联-曱基2 - ( 2 -甲基苯基）苯曱醯某1甲硫胺酸t |L 依實施例1086 A將溴酯（6 2毫克，0.088毫莫耳）偶合到間 -甲氧基本硼fe。快速層析術（己燒/ EtOAc 4 : 1 )得到3 8 毫克(5 5 % )油： MS m/z 725 (NT + 1，loo)。
C02Li SMe Γ 先聞讀背面之注意事項再填寫本lic
* n ϋ I •φ Γ Tr, —ν—rf
V 部 中 a il 率 Λ ii j 消 fl 竹 印 f.
.， 實施例1087B N-[4*(N-(5-(3•甲氧基苯基W4·-氯笨基）呋喃 N -異丙基胺甲基）-2 _ ( 2 -甲基苯基）苯曱酿基1甲硫胳_，_ 鋰鹽 依實施例1084 E水解該酯（38毫克，〇·〇54毫莫耳）而得3 8 毫克灰棕色粉末：· 'H NMR (DMS0-d6) 7.69-7.02 (m, 12H), 6.84-6.79 (m, 4H)，6.42 (s，1H), 3.65.-3.48 (m，8H)，2.97-2.93 (也，ιΗ) 2.04-1.75 (m，$H), 1.63-1.57 (m, 1H)，1.51-1.43 (m，iH) 1.03-0.98 (m, 6H): 700- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 697、^2955 A7 B7 發明説明
實施例1 〇 8 7 A U.4 - (N - ( 5 - ( 3 •甲氧某篆基(4 -氯苯基)呋喃-2 -某甲^ 以二異丙基胺甲基）-2 “ 2 -甲基苯基）苯曱醯某1甲硫胺酸！ II. 依實施例1086 A將溴酯（62毫克，0.088亳莫耳）偶合到間 -甲氧基苯硼酸。快速層析術（己烷/ EtOAc 4 : 1 )得到3 8 亳克(5 5 % )油； MS m/z 725 (M+ + 1，100) 〇
C〇2Li --------If! (誚先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁j SMe 丨4a(N-(5-(3 -甲氧基苯基）-(4·-氯笨某)吱喃、2 -某甲其 N -異丙基胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）笨甲醎基1甲硫胺酸， 鋰鹽 依實施例1084E水解該酯（38毫克，0.054毫莫耳）而得38 毫克灰棕色粉末；· lU NMR (DMSO-d6) d 7.69-7.02 (m, 12H), 6.84-6.79 (m, 4H)，6·42 (s，1H)，3.65.-3.48 (m，8H)，2.97-2.93 (rii，1H) 2.04-1.75 (m，$H), 1.63-1.57 (m，1H)，1.51-1.43 (m, 1H) 1.03-0.98 (m, 6H); 700- 本紙張尺度適Λ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五、 發明説明 MS m/z 709 (M'l, 100)
Cl
胺甲基 !： 2_!χ^甲-基荃基）毛^盛基1甲硫胺酸，jg^ --------Φ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl
sr % 部 中 头 卑 消 fr 竹 印 4Λ 胺甲基甲基苯基）苯甲醯盖[甲硫胺酸，甲酯 依實施例1086A將溴酯（80毫克，o.n毫莫耳）偶合到對_ 氯苯硼酸。快速層析術（己燒/ EtOAc 4 : 1 )得到3 8亳克 (46%)油； MS m/z 729 (M+ + 1，100)。 -701 "^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 —_ — ggg^ ~ " 五、發明説明（）
(諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-『4-(N-(4,5-二（4 -氯苯基）呋喃-2-基）甲基）-N-異丙基 胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 依實施例1084E水解該酯（3 1毫克，0.042毫莫耳）而得3 1 毫克乳色粉末； lH NMR (DMSO-d6) ^ 7.47-7.29 (m, 11H), 7.22-7.03 (m9 4H)，6.89-6.87 (m，1H)，6.48 (s，1H)，3·73_3.62 (m，5H)， 3.03-2.97 (m, 1H), 2.08-1.83 (m，名H)，1.68-1.63 (m, 1H)， 1.57-1.51 (m, 1H), 1.11-1.05 (m5 6H)： MS m/z 713 (M'-l，100)。
702 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7
70Q 發明説明（ 異丙基胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）笨曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
異丙基胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯#硫基1曱硫胺酸曱酉旨 依實施例1086 A將溴酯（5 6毫克，0.084毫莫耳）偶合到2 -喧吩硼酸。快速層析術（己燒/ EtOAc 4 : 1)得到4 1毫克 (73%)J甴：MS mAz 701 (M丄 + 1，1〇〇)。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
SMe C02Li
實施例1089B N-[4_(N_(5 -嘧吩_3_基- (4 -氯苯基）呋喃_2遠）曱基)N _ 星^^甲基）-2·(2—甲基苯基）苯！ 依實施例1084E水解該酯（38毫克，〇.〇54毫莫耳）而得37 毫克黃色粉末： -703- 701、492955 Α7 Β7
發明説明 lH NMR (DMSO-d6) ί 7.46-7.32 (m, 7H), 7.11-6.99 (m, 7H)，6.84-6.82 (m, 1H), 6·43 (s，1H)，3.65-3.60 (m，5H)， 2.96-2.92 (m, 1H), 2.03-1.75 (m, 8H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.02-0.99 (m, 6H): MS m/z 385 (M -1，100)。 SMe . · 實施例l〇94 Ν-「4-(Ν·(2-環己基乙基）-N-2 -氟k基胺甲基 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1094 A N - ( 2 -氟乙基）二基乙醯胺 依照實施例1178E的程序，用2 -氟乙胺· H C 1 ( 1 ·00克， 10.00毫莫耳）製得1.58克（84%)標題化合物。 MS (DCI，ΝΗ3) : 188 (ΜΗ勹。 -704- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 702、492955 A7 B7 發明説明
實施例1094B Ν-(2·氟乙基）_Ν_2·環己基乙胺 依實施例1178F的程序，用實施例1094Α(1·54克’ 8.2劣 莫·耳）製得1.30克（92%)標題化合物。 MS (DCI，ΝΗ3) : 172 (ΜΗ + )。 ，、 C請先閱讀背面之注意事項存填寫本黃)
， 實施例1094C Ν-『4 -環己基乙基）-N-2 -氟乙基胺甲基）-2-(2-甲 基苯基）苯甲酸甲酯 依實施例1178 G的程序並用磷酸鉀取代二異丙基乙胺， 且在60°C加熱60小時，而從實施例1094B(188毫克，1.10 毫莫耳）製得288毫克（70%)標題化合物。 MS (ESI + ) : 410 (M+NH4 + -F ) 〇 -705- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 70-492955 A7 B7 發明説明（
C02H
， ' 實施例1094D 丨4_(Ν-(2·環己基乙基）-Ν·2·氟6基胺甲基）-2-(2-甲 * 基苯基）苯曱酸 依實施例1178Η的程序，用實施例l〇94C(0.28克，0.68 亳莫耳）製得0.25克（93%)標題化合物。 MS (t)CI，NH3) : 3.98 (MH十”
(讀先閱讀背面之注意事項再頊寫本頁) t SMe 、C〇2M(
實施例1094E N-丨4·(Ν-(2-環己基乙基）-N-2 -氟乙基胺甲基）-2-(2 -甲 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 依實施例11781的程序，用實施例l〇94D(245毫克，0.62 毫莫耳）製得257毫克（77%)標題化合物。 MS : (ESI + ) : 541 (MH) 。（ESI-) ; 539 (M-Η)。 -706- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^2955 A7 B7 發明説明 704、
SMe
C〇2H ， ' 實施例1094F N -丨4-(N-(2 -環己基乙基氟乙基胺甲棊）_2-(2 -甲 • •基苯基）苯甲醯基1曱硫胺_ 依實施例11(MD的程序，用實施例1094 E (250毫克， 〇·46毫莫耳）製得240毫克標題化合物。 1 ln NMR ( d , CDCI3) : 7.75 (2H), 7.0-7.4 (4H), 6：4 (1H), 3·8,4.6 (9H), 2.9-3.3 (4H)，0今2.3 (21H) 〇 MS : (ESI + ): 527 (MH)+ : (ESI:) ; 525 (M-Η)。元素分析 C30H41FN2O3S • 0·90Η20 計算値：C 66.12 Η 7·92 N 5.14 ;實測値：C 66.13 Η 7·77 Ν 4.86 0
SMe C〇2Li f施例1103 N-『4_(N(2-環己基乙基）-N-2,2,2-三氟乙基胺甲基）·2 707- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T · 五、 發明説明 70ί A7 B7 (2 -甲基苯基）苯甲酿基1曱硫胺酸，|里鹽
Ρ3°γ〇 NH 實施例1103A N -三氟乙醯基· 2 -環己基乙某醯胺 將環己基乙胺（1.27克，10毫莫耳）溶在10毫升二氯甲燒 内並加入吡啶（1.8毫升，15.0毫莫耳）且將混合物置於冰/ 丙酮浴内冷卻到-1 0。(：。滴加三氟乙酸酐（1.7毫升，i 2 〇毫 莫耳）/ 5毫升二氯甲燒以處理該溶液。在〇下攪掉2小 時’用100毫升乙醚稀釋混合物並用水，1 Μ嶙酸水溶液與 飽和碳酸，氫鈉水溶液依次萃取後？脱水，過滤和濃縮而得 白色固體（2.07克，92%)。 ， MS (DCI，ΝΗ3)·: 241 (Μ+ΝΗ4)、 ---------0^-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -L 丁 、-5口 ^ Ju— ^ τ-
NH 實施例11031 、 N-2-三氟乙基-2-環〜基乙胺 於實施例11〇3Α(0.67克，3·0毫莫耳）溶液中加入氫化铭 -708- 492955 A7 B7 五、發明説明（7Q6) 。 ' 鋰（9毫升，1M，THF溶液，9毫莫耳）並將混合物加熱回 流2小時後，冷卻到室溫。以實施例1 1 78 F的相同程序驟止 ’反應而得0.58克（92%)標題化合物。 MS (DCI，NH3) : 228 (M+NH4)+。
實施例1103C N -丨4_(N-(2 -環己基乙基）-Ν·2,2,2 -三氟乙基胺甲基）-2-(2 ·甲基苯基）苯甲醯;基1甲硫胺酸，甲酉旨 對實施例1103 Β (210毫克，1·〇毫莫耳）和實施例4〇3 g的 酸（192毫克，0.5毫莫耳）在3毫升1,2-二氯乙烷中的溶液 用乙酸（0.14耄升’ 2.5毫莫耳）處理並攪拌混合物1 〇分鐘。 用三乙醯氧基硼氫化鈉（2 13毫克1，1. 〇亳莫耳）處理該混合 物並攪拌該混合物整個晚上。以實施例丨134Ε的相同方式 收拾處理。粗產物經在氧化矽凝膠上以層析術（2 〇克， 2 0 %乙酸乙酯/己烷）〖屯化而得9 6亳克（3 3 % )標題化合 物。 Η NMR ,(300 MHz, CDC13) ά 7.91, dd, 1Η; 7.42, dd, 1H; 7.18-7.36, m, 4H, 7.15, bs, 1H; 5.88; bd, lHf .4.63, m, 1H; 3.83，s”2H; 3.65，s，3H; 3.09，q，2H; 2.64，t, 2H; 2.18，s， 1.5 H(o_t〇lyl); 2.07, s，1.5H (o-tolyl); 2 〇5, m, 1H; 2 03, s, 1 4 t ， • - 709 - 本紙张尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公襲） (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 卜訂 707、492955 A7 B7 發明説明 1·5Η (MeS); 2.01, s, l.》H(MeS); 1.87, m, 1H; 1.61，bm，6H; 1.35, m，2H; 1.20，m，2H; 1.14, m, 2H; 0.85, m，2H o MS (ESI + ) : 579 (MH + ) : (ESI-) : 577 (M-H) 〇 根據實施例Π 78 J的程序製備。 lH NMR (300 MHz, dmso d6) ： δ 7.52, d, 1H; 7.35, d, 1H; 7.23, m，3H; 7.12, m，3H; 6.91，d，1H; 3.81，s，2H; 3.66, m， 1H; 3.38，q，2H; 2.56，t，2H; 2.06, m，1H; 2.00，bs，3H; 1.92，s，3H; 1.58, m，7H; 1.00-1.38, m，6H; 0.80, m, 2H。 MS (ESI+) : 587; 571; 565 (MH + ) : (ESI-) ; 563 (M_H)。 元素分析 C3〇H38LiN203S · 1·75Η20 計算値：C 59.84; H 6.95; N 4·65 ;實測値：C 59.86; Η 6.57; N 4.55。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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C〇2H 部 中 A i?. 今 消 合 竹 $ 印 實施例1104 Ν·『4-(Ν-(2-環己基乙基-甲氧基乙基胺甲基）-2- (2 -曱基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸
MeO^^i στ -710- ik張尺度H/fl中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公麓） ^^55 A7 B7 L、發明説明（70δ) ’ ^ 1 ^
實施例1104 A N - ( 2 -甲氧基乙基）-2 -環己基乙醯胺 將實施例1 178E酸氯化物（1.60克，1 〇毫莫耳）/1 0毫升 二氯甲燒溶液滴加到冷（0 °C )的2 -甲氧基乙胺（1.3毫升， 1 5亳莫耳）和吡啶（1.9毫升，2 2毫莫耳）在1 〇毫升二氯甲烷 中的溶液内並攪拌混合物整個晚上。混合物經乙醚稀釋 後，以水，1 Μ騎酸水溶液，2 Μ凌酸鈉水溶液與食鹽水依 次萃洗，脱水，過濾並濃縮而得1·7〇克（85%)白色固體標 題化合物。 !H NMR (300 MHz, CDC13) : ^ 5.89, bs, 1H; 3.46, m, 4H; 3.37, s，3H; 2.05, d，2H; 1.79, m, 1H; 1.70, bm，6H; 1.24, m，2H; 1.17, m, 1H; 0.95, m，2H。 MS (DCI，NH3) : 200 (ΜΗ ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
實施例1104B 1 N-(2 -甲氧基6基）-N-2_環己基乙胺 使用實施例1178.F的程序，用，施例1104入（丨·70克， 8.5,4毫莫耳）製得標題化合物（1.56克；100%)。 MS (DCI，NH3) ·: 186 (MH )。 -711 - 本紙張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^55五、 發明説明
70S A7 B7
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(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} C〇2Me
眚施例1104C 1『4-(>^-(2_環己基乙某）->^2-甲氧基乙基胺甲基）-2-(2 _甲基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 用實施例1103C的程序，以實施例11〇4Β( 186毫克，1.〇 亳莫耳）與實施例403G( 192毫克，〇·5毫莫耳）合併而得78 亳克（2 8%)標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC13) : ό' 7.91, dd，1H; 7.42, dd，1H; 718-7.37, m，4H; 7.17, bs，1H; 5.89, bd，1H; 4.64, m, 1H; 3.68，s，2H; 3.66，s，3H; 3.45, t，2H; 3.31，s，3H; 2.66, t5 2H; 2.50, t, 2H; 2.19, s, 1.5H (o-tolyl); 2.07, s, 1.5H (〇. tolyl); 2.05，m，1H; 2.03，s，1.5H (SMe); 2.01，s，i.5H (SMe); 1.85, m, 1H; 1.63, bm, 6H; 1.34, m, 2H; 1.06-1.29 m，4H; 0.88, m，2H。 MS (ESI + ) : 555 (MH + ) : (ESI_) : 553 (M-H) 〇
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、C〇2H -712- 本紙張尺度適用中’國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 71(492955 A7 B7 發明説明
XJ^\ 1 1Q4D 甲氣某乙某脖甲m- , 曱，基笨醯基1甲硫胺_ 將實施例m4C(73毫克，〇π毫莫耳）在2毫斗3 : 1 th，F/甲醇中的溶液置於冰浴中冷卻並以氫氧㈣（〇 26毫 升，1 Μ水溶液，0.26亳莫且、忐仰.b ^ 、旲耳）處理，將混合物攪拌整個晚 上後丁以痕縮卩固體經水稀釋# ' 佈釋並用1M磷酸水溶液調pH到 4.5後，用j份乙酸乙酯萃取。 , 口忻有機欣份經食鹽水萃 洗，脱水，過濾和濃縮。剩餘物 題化合物。 p東乾燦而得70毫克標 'H NMR (300 MHz, CD,〇〇) ： δ 7 ιλ α π ^ 4, d，汨；7.58, d, 1Η; 7.37, m, 1Η; 7.10-7.31，m，4Η; 4 5〇 u，m. 3 66 t 2H* 3.37，s，3H;3.22，t，2H;3〇4 · ， π … ，2.22, bs，1H; 2·10, m, 3H，1.97, s，3H; 1.90, m, 2H; 1.53] 77 m m, 4H; 0.96, m, 2H。 . MS (ESI+) : 541 (MH + ) : (ESI_),: 539 (m_h)。元素分析 c31h44n2〇4s · 〇·85Η2〇 計算値：c 66 96; H，8 2'8 n， 5.04 ;實測値：C 66.97; H 8 34; N 4 87。 ’ · ’ ’ (誚先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 訂
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C〇2H -713 本紙張尺度埤用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） ^^55
^^55 NH A7 〜〜〜一 B7 __ 五、發明説明（711) ? • . 實施例110 5 ^l(N-(2-環己基乙基）-Ν-2·甲i基乙基胺甲基）-2 * ( 2 -曱基苯基）苯甲醯某1甲硫胺酸
MeS- ΟΎ ' 實施例1 105A. N - ( 2 ·甲硫基乙基）-2 -瑷己基乙醯胺 依實施例1104A的程序，將2 ·甲硫基乙胺（1 ·〇克，1 1名 莫耳）轉化成標題化合物（1.77克，89%)。 MS (DCI，NH3) : 216 (M + H + )，233 (M+NH4)+。
實施例1105B N - (2 -曱硫基乙某2 -環己基乙胺 用實施例1178F的程序，將實施例11 〇5 A ( 1 · 75克’ 毫莫耳）轉化成標題化合物（1.63克，100%)。 MS (DCI，NH3) : 202 (MH ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .44 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
71：492955 A7 B7
MeS
K C〇2Me 發明説明（ SMe :σ
* 實施例1105C N-[4-(N-(2-環己基乙基）·Ν·2“甲硫基胺曱基）_2二 ,(2-甲基苯基）笨甲醯基1甲硫^ 用實施例ll〇3C的程序，以實施例11〇5Β(201亳克，ί ο 毫獒耳）與實施例4〇3G(192毫克，0.5毫莫耳）合併製得151 毫克（5 3 %)標題化合物。 ‘ ‘ 'H NMR (300 MHz, CDC13) · ^ 7.91, dd, 1H; 7.42, dd, 1H; 7.18-7.37, m，4H; 7.17, bs，1H; 5.89, bd，1H; 4.63, m, iH; 3.66, s, 3H; 3.63, s, 2H; 2.68, m, 2H; 2.59, m, 2H; 2.48, t. 2H; 1.99-2.21，m，10H; 1.85, m，1H; 1.62, bm，6H; 1 36 m 2H; 1.06-1.30, m，4H; 0.87, m，2H 0 MS (ESI + ) : 571 (MH + ) : (ESI·) : 569 (M-H)。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本1IC )
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C〇2H 715 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 一.—·—__________ __ B7 五、發明説明（713 ~ — 〜
實施例1105D Ν_[4·(Ν-@-環己基乙基甲硫某乙基胺甲某 * Lj -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺_ 將實施例1105C(145毫克，〇·25毫莫耳）在2毫升3 :工 THF/甲醇中的溶液置於冰浴中冷卻，用氫氧化鋰（〇·5毫 升，1Μ水溶液，〇」毫莫耳）處理並攪拌混合物’整個晚上。 將溶液濃縮乾並用水稀釋，且用1 Μ鱗酸水溶液將ρ η調到 4.5 ’過濾收集固體並在空氣中乾，燥而得13〇毫克（93%)標 題化合物。 · 'H NMR (300 MHz, CD3OD) ： d 7.71, d, 1H; 7.57, d, 1H; 7·35, (Τ，1Η; 7.10-7.31, m，4H; 4.32，m. 1H; 4.17; s，2H; 3.10，m，2H;2.94，m，2H;2.76，m，2H;2.22，bs，lH;2.02-2.09, m，3H; 2.10，s，3H; 1.99,》，3H; 1.89, m, 2H; 1.68, m， 6H; 1.56, m，2H; 1.09-1.26, m，4H; 0.93, m, 2H。 MS (ESI + ) : 557 (MH+) : (ESI-): 555 (M-H)。元素分析 C3iH44N203S2 · 0.50H2O 計算値；c 65.80; Η 8.02; N， 4.95 ;實測値：C 65.79; Η 7.89; N 4.79。 {"讀先閱讀背面之注意事項、再續寫本頁) ·#· 訂 Μτ/f部屮戎^T,消費合竹；^印¥
實施例1106 -716- >纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 〜〜..… _______________ B7___— 發明説明（） ^[4-(Ν-(2-環己基乙基甲基-2(S)_甲硫基乙基胺 甲基）-2 - ( 2 -甲基笨基）笨甲醯基1甲硫胺酸 ΗΟ^γ，'
NHBOC
, 實施例1 106 A 2 ( S ) -第三丁氧羰胺基丙-1 _醇r •,2(S)··胺基-1-丙醇（1.0克，13.3毫莫耳）/20毫升二氯 曱烷溶液用二碳酸二第三丁酯（3.:19^，14.6毫莫耳）/5毫 升二氯甲虎予以處理後，用1 0毫升.2 Μ碳酸鈉水溶液處理 該溶液並攪拌2小時。該兩相混合物經水稀釋後，分開液 層。水，層用二氯甲烷萃取並將合併有機層脱水，過濾和濃 縮而得2.35克（105%)標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC13):技 4.59, bs，1Η; 3.77, m, 1Η; 3.64, dd，1H; 3.52, dd，1H; 2.42, bs，1H; 1·44, s，9H; 1.14, d，3H。 ， > · MS (DCI，NH3) : 176 (MH) +，193 (M+NH4)+。
NHBOC
實施例1 106B 1 -甲硫基-2 ( S ) - N -第三丁氧後胺基丙烷 將實施例1106A( 350毫克，2.0毫莫耳）/6毫升二氯甲烷 溶液於冰/丙酮浴中攪拌冷卻且隨後用三乙胺（〇.34毫升， -717- 本紙張尺度適Λ中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）
If ~* Aw (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 〜--------—_—_____B7____ 五、發明説明（715) 2.4亳莫耳）與甲烷磺醯氯（〇17毫升，2.2毫莫耳）處理並攪 拌混合物2小時後，用乙醚稀釋，以水，1 μ磷酸水溶液， 和食鹽水萃取，脱水，過濾及濃縮而得黃色油，其直接使 用。將該甲烷磺酸鹽溶於2亳升D M F中並加到硫甲氧化鈉 (280毫克，4.0毫莫耳）/5毫升DMF混合物中並將混合物 攪拌2小時。添加水以驟止反應後，用水與乙酸乙酯稀釋 混合物。分開液層並用另外2份的乙酸乙酯萃取混合物並 將合併有機層用水與食孿水萃洗，脱水，過濾和濃縮而得 3之8毫克（80%總產率）標題化合物。 'H NMR (300 MHz, CDC13) ： ^ 3.86, bs, 1H; 2.65, dd5 1H; 2.56, dd，1H; 2.14, s，3H; 1.45, s，9ΗΓ 1.22, d”3H。 MS (DCI，NH3)·: 206 (MH) + ; 223 (M+NH4)+。
MeS"^.·.，’
NH2-HCI 1 t ，
， 實施例U〇6C 1 ·甲硫基-2 ( S ) 胺<基丙烷鹽酸鹽 將實施例11Q6B(320毫克，1·56毫莫耳）溶於2毫升4N HC1 /二氧陸圜中並攪拌·一小時。混合物經乙醚稀釋並過 濾而得103毫克（5 3%)白色固體標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC1:;) : β 8.56, bs，3H; 3.51，m 1Η· 2·89, dd，1H; 2.78, dd, 1H; 2.17, s，3H; 1.54, d，3H。 MS (DCI，NH3) : 123 (M+NH4)+。 -718-
^氏張尺中1¾¾家標準icNS ) A4規格（210X297公麓T ---------------^ITL-----· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 B7 五、 I明説明（ 71(
SMe C〇2Me
Mr/r,部中戎i?.卑XJm 3消贽合竹/^印¥ 實施例1 106D 環己基乙基）-N - 1 -甲基·2Μ)_甲硫基乙基胺 曱基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酿基1甲硫胺酸，甲醋 第一部份。依實施例403Η的程序，將實施例11 〇6C ( 9 8 亳克，0.19毫莫耳），實施例4〇3G(243毫克，0.63毫莫 耳），二異丙基乙胺（0.1 2毫升，0.69毫莫耳）與乙酸（〇· 18 毫升，3.14毫莫耳）在4毫升1，2 -二氯乙烷中攪拌2小時 後’用二乙酿氧基硼氫化鈉（2 6 3毫克，1 · 2 6亳莫耳）處理。 此程序得到3 3 2毫克物質其逕用於下一步壤中。 第二部份。對第·一部声所製胺用2 _環己基乙醛（丨59毫 克' 1.26¾莫耳）’乙酸（〇·36毫升，6.3毫莫耳）處理立攪； 摔2小時？用二乙SS氧基爛氮化納’（263毫克，1 26毫莫尋） 處超此溶液並攪拌混合物整個晚上。依實施例4〇3H中所述 驟止收拾處理混合物。所得剩餘物經在氧化珍凝膠上以管 柱層析術（20克，20%乙酸乙酯/己烷）純化而得225毫克 (6 1 %總產率）標題化合物。 1 'H NMR (300 MHz, CDC13) ： ci 7.89, dd, 1H； η 4r d 1H; 7.1 心7.37, m，5H; 5.87, bd，1H; 4.63, m，1H; 3 67 d，1H; 3.65, s，3H; 3.55, d，1H; 2.96, m，1H; 2.75, dd，1H; 2 44, m， 719 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------#1 — (銷先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l· 丁 、*ζ·口 492955 ， A7 B7 717 五、發明説明（） 2H; 2.37，dd, 1H; 1.99-2.22, m, 10H; 1.84, m，1H; 1.60, m， 6H; 1.09-1.33, m, 6H; 1.08, d，3H; 0.72-1.00, m，2H ° ， MS (ESI + ) : 585 (MH + ) : (ESI-) : 583 (M-H)。
實施例1106 ST!^^ Γ^· τ- /.π /ί (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) N-『4-(N-(2-環己基乙基）-N - 1-甲基-2(S)·甲硫基乙基胺 甲基）-2 _ ( 2 -甲基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸 依實施例1105D的程序，用實施例1106D(210毫克，0.36 毫莫耳）製得11 〇毫克（5 3 %)標題化合物。 lH NMR (300 MHz, CD3OD) ： d 7.69, d, 1H; 7.56, bd, 1H; 7.37, bd，1H; 7.09-7.32, m, 4H; '4.33, m. 1H; 4.16，m，1H; 4)00, m，1H; 3.32，dt，1H; 2.89, m，3H; 2.64, m，1H; 2.23, bs，1H; 2.06, m, 2H々 2.04, s，3H; 1.98, s，3H; ί·89, m，2H; 1.65, m，6H; 1.44, m，2H; 1.32, d，3H; 1.28, m，3H; 0.88, m， 2H。< 1 MS (ESI + ) : 571 (MH + ) : (ESI·) : 569 (M-H)。元素分析 C32H46N203S2計算値；C 67.33; Η 8.12; N 4.91 ;實測値： C 67.12; Η 8·10; N 4.70。 -720- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 發明説明 715 Μ Β7
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c〇2H 實施例11 〇2 反· |~4-(N-(2 -環己基乙基）-N-2-'N.lS[ -二甲基月安甲基
甲酯 第一部份。依實施例1106D，第一部份的程序，用實施 外4〇3G(h〇毫克，毫莫耳）和2_NN_二甲胺基乙胺 (〇.31毫升，2.86毫莫耳）與乙酸（0;82毫升，1〇毫莫耳 得’對應的第二胺（673毫克）。 第二部份。依·實施例11061)，第2部份的程^，用會施 1107A，第一部份中所製胺(660毫克，！ 44毫莫耳二他二 己基乙醛(364毫克，2.88毫莫耳)製得—物，其在氧化石夕： __________________ -72' 纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 ·丨 492955 A7 B7 五、發明説明（ 71ί 膠上以管柱層析術（25克，乙酸乙酯接著90/10/0. i乙 酸乙酯/甲醇/濃氨水）純化而得498亳克（6 〇 %總產率）標 題化合物。 〗H NMR (300 MHz, CDC13) : d 7.9〇, dd, 1H; 7.41, dd，1H; 7.18-7.34, m，4H; 7.16, bs，1H; 5.88, bs，1H; 4.62, m，1H; 3.65, s, 3H; 3.63, s，2H; 2.57, m，2H; 2.47，m，2H; 2.39, m, 2H; 2.21，s，6H; 1.99, 2.28, m, 7H; 1.86, m，1H; 1.63, bm， 6H; 1.35, m，2H; 1.20, m，2H; 1.14, m，2H; 0.85, m，2H。 MS (ESI + ) : 568 (MH + )，（ESI-) : 566 (M-H) 〇 SMe
C02H 實施例1107B N_-[4-(N-(2-環己基乙基）-N-2-Ν,Ν-二曱基胺曱基）-2-• ( 2 -甲基苯1)苯甲醯基1甲硫胺酸 依實施例ll〇4D的锻序，用實施例li〇7A(485’毫克，0.85 毫羞耳）製得382毫克（81%)標題化舍物，爲白色冷凍乾燥 物。* · 4 NMR (300 MHz, CD3OD) : d 7.66，d，1H; 7.46，d, 1H; 7.05-7.33，m，5H; 4.35，m，1H; 3.74，s, 2H; 3.17，t, 1H; 2.82，t; 2H; 2.75, s，6H; 2.60，m，2H; .24, bs，1H; 1.94- -722 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（'210X 297公釐） ----I ——#! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜丁 、言 492955 A7 B? 五、發明説明
72C 2.12, m，6H; 1.85，m，2H; 1.67，m，6H; 1.45, m，2H; 1.21, m, 4H; 0.92, m, 2H。 MS (ESI + ) : 554 (MH + ): (ESI·) : 552 (M-H)。元素分析 C32H47N303S · 1.00 H20 計算値；c 67.22; Η 8.64; Ν 7.35 ;實測値：C 67.23; Η 8.43; Ν 7.26。
SMe
CO2H 實施例1108 Ν _『4 _ ( Ν _ ( 1 -苄氧甲基-2 - ( S )-乙硫基乙基胺甲基）-2 - ( 2 甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺鹼
NHBOC OH . 實施例1108 A 9 爷氧基-2-(S )-第三丁氧羰胺某 羥基丙烷 對N _ BQC - Ο -苄基(絲胺酸（5.0克，16.9毫莫耳）/ 3 〇毫升 二甲氧基乙fe ’用4 -曱基嗎琳（2.0毫升，18.6¾莫耳）予以 處理並冷卻到0。€。用氯甲酸異丁酯（2.3毫升，17.8毫莫耳） 處理该溶液並擅;摔所得懸浮液1 5分鐘，再過濾。用2份二 723 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 A7 B7 發明説明 721、 甲氧基乙烷洗所收集的固體並將洗液與原，濾液合併，。將該 物質置於冰浴t冷卻後、用冷的硼氫化鈉（1 ·93克，50·8毫 莫耳）/ 4 0毫升1 / 2飽和碳酸氫鈉溶液處理並攪拌反應2小 時。用水稀釋混合物並用3份乙酸乙酯萃取。合併有機萃 取液經飽和碳酸氫鈉水溶液，水與食鹽水依次萃洗’脱 水，過濾和濃縮而得標題化合物。 MS (DCI，ΝΗ3) : 282 (ΜΗ )，299 (Μ+ΝΗ4)+ 〇
CX 〇/\/NHB〇C NSEt 實施例1108B j _卞乳：基-2-(S) -弟二丁氧援基-3-乙硫基丙燒 依實施例1106 B所述程序（並用硫乙氧化鉀取代硫甲氧化 鈉），將實施例1 108 A (322毫克，1.5毫莫耳）轉化成342毫 克（7 0 %總產率）標題化合物。 MS (DCI，NH3) : 326 (MH + ); 343 (M+NH4)+。 、〇，\^ΝΗ2·Η〇ι ~SEt CX' 例 1108B 考 h _ · +乳—基-2 · ( S」^胺基-3 -乙硫基丙燒鹽酸鹽依實施例ll〇6C的程序，用實施例11〇8B(342,毫克， 愛莫耳）轉化成244毫克（89%)標趑化合物。 1.05 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -724- 五 發明説明 722、 MS (DCI, NH3) · 226 (ΜΗ ) cr A7 B7 〇
SMe
C〇2Me 實施例1 108C U—4 - (N - ( 1 -苄氧曱基-2 - ( S )-乙硫某乙基胺甲基） 2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯:基1甲硫胺酸，甲醋 依實施例1106 D ’第一邵份所述程序，用實施例丨丨〇8 c (144毫克，〇·55毫莫耳），實施例4〇3G( 192毫克，0.50毫 莫耳）’ 一異丙基乙胺（0.098毫升，〇·55毫莫耳）和乙酸 (0.14毫升，2.5毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（213毫克， 1 · 0見莫耳）製仔19 6毫克（6 6 %)’於層析術（氧化秒凝膠， 20克，50%乙酸乙酯/己烷）後之標題化合物。MS (ESI + ) : 595 (MH + ) : (ESI_) : 593 (M-H) 〇
SMe c〇2h ----------- (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本I) l· 丁 、\''口
實施例1 108D 725 本紙張尺度適州中國國家標準（〇~5)六4規格（210'>>< 297公釐） 492955 A7 Β7 72ί 甲 五、發明説明（ Μ_ι[4-(Ν-( 1 -苄氧甲基乙硫基乙基胺甲基）-2-(2- ， 基笨基）苯甲醯基1甲硫胺酸 f 依實施例1104D的程序，用實施例1 i〇8C( 187毫克，0.3 1 毫A耳）製得1 75毫，克標題化合物。 NMR (300 MHz, CD3OD) ： ί 7.70, d, 1H; 7.50/d, 1H; 7.08-7.39，m，1ΌΗ; 4.59，s，2H; 4.29，m，1H; 4.20，s5 2H; 3.70, d，2H; 3.37, m，1H; 2.85, d，2H; 2.49, m，2H; 2.21，bs5 1.5H; 2.08, s，1.5H; 2.03, m，1H; 1.98, s，3H; 1.87, m5 2H; 1.68, m，1H; 1.20, t, 3H。 MS (ESI + ) : 581 (MH + ) : (ESI-) : 579 (M-H)。元素分析 C32H4()N304S2計算値：C 66.18; Η 6.94; N4.82 ;實測値：C 65·52; Η 6.76; N 4.58。 -- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Ν C〇2H π . νη2
•2TFA 實施例1110 U4-(N-(2-環己基乙基）-Ν -甲胺基甲基）_2·(2 -甲基苯 基）苯甲驢基1鳥胺酸’三氟乙酸鹽 726 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發冽説明（724)
實施例1U0A Ν-Γ4-(Ν-(2-環己基乙基）-N -曱胺基甲基 基）苯甲醯基1 - N ’ -苄氧羰基鳥胺酸，甲酯 根據實施例608D的程序，用L-N’_苄氧羰基鳥胺酸甲酯 • H C 1取代L -甲硫胺酸甲酯· H C 1製備標題化合物並分離 出爲無色油。 MS (ESI( + )) m/e 628 (Μ + Η)+。 MS (ESI(-)) m/e 626 (Μ-Η)-。 ---------^4-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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實施例1110B N-『4-(N-(2-環己基乙基）-N -甲胺基甲基）-2-(2 -甲某1 基）苯甲醯基1鳥胺酸，三氟乙酸鹽 於N-[4-(N-(2-環己基乙基）-N-甲基胺甲基）-2-(2-甲基 -727- 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 72£492955 A7 B7 五、發明説明 苯辱）苯甲·醯基]-N，-芊氧羰基鳥胺酸甲酯（,270毫克）/甲醇 (1.4亳升）溶液中加入5M LiOH(0.103毫升）。4’小時後，將 反應濃縮並將剩餘物溶於乙醇（3毫升）内，接著加入剛蒸餘 過的環己烯（0.1毫升），然後1〇〇/0 Pd/C(5〇毫克）。將反應 容器密封並加熱到8 0 X： —小時。分析型HPLC分析指出約 有3〇%轉化成標題.化合物。將反應過濾並濃縮，並將氯化 程厚重複兩次。所.得混合物的分析型HPLC分析仍顯示出低 轉化率。將反應過濾和。濃縮，並.將剩餘物溶於最少量的 1 0%甲醇/水中，再以製備型逆相中壓液體層析術，用甲 醇/水/0.1% TFA洗提純化。將恰當洗提份冷凍乾燥而得 淡黃色粉末標題化合物（3 8毫克）。、 ' ^ NMR (300 MHz, DMSO) d 0.83-0.97 (m, 2H) 1 〇8 ι 83 (m，15H)，2.07-2.14 (m，4H)，2·62-2·73 (m，4H)，2 95 3 24 (m5 2H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.22-4.49 (tn, 2H) 7 09 7 27 (m，4H)，7·40 (s，1H)，7.54-7.73 (m，5H)，8.40 (brd Hz 1H), 9.68 (brs, 1H) 0 MS (APCI(_)) m/e 478 (M_H) 〇 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁
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"^55 72£ A7 B7 發明説明 N -丨4-(N-(2 -環己基—N - 2 —丑二甲胺甲基）_ 2二11^—甲基 , 苯基）苯基塞吩-2 -基丙胺酸 HCI-H2N c〇2m
y施例1112A ，3 ( 2 - ‘吩基J - L -丙胺酸，曱醋鹽酸鹽 , 對，3-(2-嘍吩基）：L-丙胺酸（2〇〇毫克，1.17毫莫耳）/3 ， <3 毫升甲醇溶液用氯三甲基矽烷（0.7¾毫升，5.84毫莫耳）處 理並將混合物回流加熱6 〇小時。之後將溶液濃縮耑得257 毫克（9 9 %)標題化合物。 1 MS (DCI，NH3) 186 (MH ); 203 (M+NH4)+。
(請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁} cr^
實施例1112B N-『4-(N-(2-環己基乙基）-N-2_N -曱胺甲基）-2-(2 -甲某 苯基）苯甲醯基1嘧吩-2 -基丙胺酸 依實施例6 0 8 D的程序’用實施例1112 A ( 12 2毫克，〇. 5 5 毫莫耳）與實施例608C ( 183毫克，0.5毫莫耳）轉化成154毫 克（58%)標題化合物。 729 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^2955 Μ Β7 五、 發明説明 727、
MS (ESI + ) : 533 (MH + ); (ESI_) : 531 (Μ-Η)
實施例1112C N厂『4-(N-(2-?|己基乙基）-N-2-N -甲胺甲基）-2-(2 -甲某 苯基）苯甲醯基1嘍吩-2 -基丙胺酸， 依實施例ll〇5D的程序，用實施例iii2C(150毫克，0.28 毫莫耳）製得I24毫克（85%)標題化合4。 ]H NMR (300 MHz，CD3OD) : d 7.69, m，1H; 7.52, dd，1H; 7.31，bs，1H; 7.21，m，2H; 7.14, m，3H; 6.85, bt，1H; 6.72, m, 1H; 4.40, m, 1H; 4.24, bd, 2H; 3.10-3.27, m, 2H; 3.06, m, 2Η; 2.72, s, 3H; 2.08, s, 3H; 1.56-1.76, m, 7H; 1.13-1·3々，m，4H; 0.96, m, 2H。 ^ MS (ESI + ) : 519 (MH + ) : (ESI-) : 517 (M-H)。元素分析 C3iH38N203S · 0·75 H20 計算値；.C 69.96; Η 7.48; N 5.26 ;實測値：C 70.01; Η 7.38; Ν 5.19。 (讀先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁)
SMe co2h -730- >、紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 72? A7 B7 λ發明説明 實施例1134 , 反二[4 _ ( 1 -乙基-j·環己基丙-2-基胺甲基）-5 -氣- 2·(2 -甲 基^基）苯甲醯基1甲硫胺酸
實施例1 1 3 4 A * 2-(2 -甲基苯基）_5 -氟對笨二甲酸二甲酉旨 將實施例3198產物（2.99克，1〇/〇〇毫莫耳）/3〇毫升二 氧^陸圜溶液置於冰浴中攪拌冷卻並加公6·5毫升48%四氟硼 酸水溶液。用亞·硝酸第三丁酯處理所得溶液使1得其内溫不 超過10 C並再攪拌30分鐘。用乙醚（·〜2〇〇毫升）小心地稀釋 混合物並過濾收集固體。將乾燥固體懸浮在2 〇毫升異辛烷 中並加熱回流整摑晚上後用5毫升二氧陸圜稀釋並再加: :小.時。將所得深·色混合物冷卻到周溫與濃縮。剩餘物在 氧化矽凝膠上以管柱層析術純化（59克，5%乙酸乙酯/己 烷）而得0.87克（29%)標題化合物。 ν ^ NMR (300 MHz, CDC13) ： . 7.73, d, 1H; 7.72, d, 1H; 7.15-7.32, m, 3H; 7.06, d, 1H; 3.94, s, 3H; 3.65, s 3H* 2.07, s, 3H。 ’ ’ MS (DCI_NH3) : 320 (M+NH4H ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
731 - 492955 A7 B7
F 51、發明説明（72$ C〇2M Θ
實施例1134B 甲基苯基）-4 -羧基-5 -氟1曱酸甲酯 對實施例1134Α(0·87克，2,88毫莫耳）在1〇毫升4 : 1 THF/甲醇中的溶液，用3毫升iM氫氧化鋰水溶液處理並 在周溫下，攪拌混合物6 0小時。添加超量3Ν HC1水溶液使溶 液呈酸性後，用3份乙酸乙酯萃取。合併有機萃取液經用 水與食鹽水萃洗後，脱水，過濾並濃縮而得〇. 77克（9 2 %) 標題化合物，其純度足以用在下一步據中。 ln NMR (300 MHz, CD3OD) ： ^ 7.7.74, d, 1H; 7.69, d, 1H; (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.15-7.28, m，3H; 7.03, q, 1H; 3.61，s，3H; 2.07, s，3H。 (DCI-NH3) : 306 (M+NH4 + )。
, 、 實施例1134C 2-(2 -甲基苯基）-4-¾甲基-5 -氟笨甲酸曱酉旨 -732 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ’ A7 、〜〜.—----------— ， B7 、發明説明（730)~ 一 :~' ： 對實施例1134B( 760毫克，2.64毫莫耳）/5毫升二曱氧基 乙烷溶液用4·曱基嗎啉（0 32毫升，2 9〇毫莫耳）處理並將 混合物置於冰浴中冷卻。然後用氯甲酸異丁酯（〇·36毫升， 2·77*莫耳）處理透明溶液並將懸浮液攪拌3〇分鐘。過濾 混合物並用2份T H F洗固體且將合併濾液置於冰浴中再冷 卻。用硼氫化鈉（ 300毫克，7·92毫莫耳）/3毫升1/2飽和 碳酸氫鈉的混合物處理該冷溶液且攪拌混合物2小時。該 混合物用水稀釋後用3份乙酸乙酯萃取。合併有機萃取液 經水與食鹽水萃洗後，脱水，過濾與濃縮。剩餘物經氧化 矽凝膠管柱層析術純化（3 5克，2 5 %乙酸乙酯/己烷）而得 527毫克（73%)標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC13) ·· d 7.67, d，1Η; 7.44, d, 1Η; 7.15-7.28, m，3H; 7.05, d，1H; 4.83, d，1H; 3.62, s，3H; 2.07，s，3H; 1.94, bt，1H 0 MS (DCI，NH3) : 292 (M+NH4 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
, , 實施例1134t) -曱基苯基）-4 -甲酸基- 5-1苯甲酸·甲酉旨 於實施·例1134C(515毫克，I·79毫莫耳）/2毫升二氯甲 燒溶液，用K B r ( 2 1毫克，0.18毫莫耳），2毫升水與破酸 1 ， -733- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） ^2955 , 1 A7 ^， B7 < 一...1.. …----- 五、發明説明（731) , 一 氫鈉（0.5克）攪拌處理後，置於冰浴.中冷卻。用τΕΜρ〇 ( 3 毫克，0.03毫莫耳）處理混合物並接著加入市售漂白劑 (C h 1 〇 r ο X，3 · 1愛升）使得溫度不超過5 C。檀掉混合物1 〇分 鐘’於此時，加入另一份1.5毫升Chiorox。再攪拌1 〇分鐘 後’用水稀釋混合物並分開液層。水相經1分二氯甲燒萃 取後，並將合併有機相以5 %亞硫酸氫鈉水溶液萃取，脱 水，過濾並濃縮而得478毫克（93 %)標題化合物。 if! NMR (300 MHz, CDC13) : J 10.43，s，1H; 7.77, d，1H; 7.73，d，1H; 7.17-7.31，m，3H; 7.05，m，1H; 3.63, s, 3H; 2.06, s, 3H 〇 MS (DCI，NH3) : 290 (M+NH4)+。 -------ί#! (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
訂
實施例1 134E &7"'"^ΐΓ-少1ι\ Τ- N“[4-(l•乙硫基·3_環己基丙-2-基胺甲基）_5_氟甲 基苯基）苯甲酸甲醋_ 將實施例11340(143毫’克，0.5毫莫耳）溶在2毫升丨，2•二 氯乙坑中並依次加vNj實施例4 0 3 D骑鹽酸鹽（17 8毫克，〇 7 5 笔莫耳），二異丙基乙胺(〇·13毫升'〇·75毫莫耳）和乙酸 (0.15毫升，2.5Q毫莫耳）。在周溫下攪拌混合‘4小時後， 734- >紙張尺度適用家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' --—-- A7 B7 732 '發明説明 用三〇 -氧基硼氫化鈉（213毫克，1·〇毫莫耳）處理，並攪掉 混合，物整個晚上。經由添加2曼升2 Μ碳酸鈉水溶液以驟止 反應並激烈攪拌混合物一小時後，用水與二氯曱烷稀釋。 水層以二氯甲烷萃取並翁合併有機層脱水，過濾和濃縮。 剩餘物在氧化矽凝膠上以管柱層析術純化（2 〇克，丨5 %乙 酸乙酯/己烷）而得165毫克（72%)標題化合物。 'H NMR (300 MHz, CDC13) ： ci 7.67, d, 1H; 7.16-7.31, m, 5H; 7.04, bd，1H; 3.93, s，2H; 3.63, s，3H; 2.76, m, 2H: 2.57, m，1H; 2.46, q，2H; 2.06, s，3H; 1.63, bm，6H; 1.37, bm，3H; 1.22, t, 3H; 1.13, m，2H; 0.87, m，2H。 MS (ESI + ) : 458 (MHh) : (ESI·) 456 (M_H) 〇 ("先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
實施例1134F
El [4-( 1 _乙硫基·3 -環己基丙-2-基胺甲基）_5 -氟-2·(2 -甲 基笨基）苯甲酸 將實施例1134 Ε( 160毫克，0.35毫莫耳）溶在1.5毫升乙醇 中’並加入氫氧化鈉水溶液（175毫升，4Ν溶液）並將混合 物加熱回流3小時。將經冷卻溶液濃縮乾後溶在水中並用 1 Μ磷酸水溶液將ρ η調則〜4。用3份乙酸乙酯萃取該混合 f , 9 •， -735- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 733、^2955
N -『4 - Π -乙硫某- A7 B7 發明説明（ 物並將合併有機萃取液用食鹽水萃洗，脱水，過濾並濃縮 而得164毫克（1 05 % )標題、匕合物。 'H NMR (300 MHz, CD3OD) ： d 7.78, d, 1H; 7：43, d, 1H; 7.Γ5-7.27, m，3H; 7.06, bd，1H; 4.42, m，2H; 3.48, m，1H; 3.00, dd, 1H; 2.93, dd, 1H; 2.58, q, 2H; 2.09, s, 3H; 1.63-0 1.79, m，7H; 1.45，bm, 2H; 1.14-1.36，m，6H; 0.84-1.09, m, 2H。 SMe 、C〇2Me 實施例1 134G、 環己基丙-2 -基胺甲基）-5 -氟-2 - ( 2 -甲 基苯基）苯甲醯基1曱硫胺醢，甲酯 根據實施例11781所述程序，使用實施例1134F ( 160毫 克，〇·35毫莫耳）製備並在氧化矽凝膠上用管柱層析術純化 (2 〇克，3 5 %乙酸乙酯/己烷）而得14〇毫克（6 8 %)標題化 合物。 'H NMR (300 MHz, CDC13) ^ d 7.70, dd, 1H; 7.14-7.38, m5 5H; 5.91，bd，1H; 4.60, m，1H; 3.94, s，2H; 3.66, s，3H; 2.77, m, 2H; 2.58, m, 1H; 2.46, q, 2H; 2·28, s, 1.5H(鄰甲 苯基旋轉異構物）；2.07, s，1·5Η(鄰-曱苯基旋轉異構物）； 736- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
734、492955 A7 B7 五、發明説明（ 1.95-2.10, m, 5H; 1.84, m, 2H; 1.50-1.72, m, 6H; 1.26-1.48, m，3H; 1.21, t，3H;il.04-1.26，m, 3H; 0.88，m’，2H 0 MS (ESI·) : 587 (M-H”
(請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) SMe
、C〇2H 實施例1134H ^ N -『4 - ( 1 -乙硫4 - 3 -環己基丙-2 ·基胺甲基）-5 -氟-2 ( 2 -甲 基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸 部 中 il _丁 消 fr 印 依實施例1105D的程序，用實施例1134G(130毫克，0.22 毫莫耳）製得94毫克（75%)標題化合物。 lU NMR (300 MHz, CD3OD) ： ^ 7.52, d, 1H; 7.39, m, 1H; 7.10-7.30，m，4H; 4.29, m，1H; 4.25，q5 2H; 3.24，m，1H; 2.89，dd，1H; 2.78，dd，1H; 2.52，q, 2H; 2.22，bs，1.5H; 2.08, bs，1.5H; 2.05, m，1H; 1.98, s，3H; 1.89, m，2H; 1.69, m, 6H; 1.58, t, 2H; 1.43, m, 1H; 1.25, m, 1H; 1.22, t, 3H; 0.90, m，2H。 MS (ESI + ) : 575 (MH + ) : (ESI-) : 573 (M-H)。元素分析 C31H43FN203S2 · 0.35 H2()計算値：C 64.07; Η 7.58; N 4·82 ;實測値：C 64.08; Η 7·54; N 4.65。 -737- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 735492955 A7 B7 發明説明（
C〇2Li SMe 5 · 實施例1136 N-[4-(N-丁基-N-4-環己基苄胺甲基）-2_(2 -甲基苯基）苯
(讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 部 中 •火 il _τ 消 竹 印
實施例1136A 4 - (N - 丁基胺甲基）-2 _( 2 -甲某苽基）苯甲酸甲酯 於中間體1178Β( 1.0克，3·71毫莫耳）/DCM( 10毫升）溶 液中於〇°C下加入草驢氯（2.0M，DCM中，3.7毫升）與一 滴D M F。在室溫下攪拌反應2小時後，蒸乾。將剩餘物再 洛於D C Μ ( 1 0毫升）中並冷卻到〇 °c。於其中慢慢添加丁胺 (0.5毫升）。攪拌反應混合物5分後，濾經氧化矽凝膠（1〇 克），用乙酸乙酯洗清，並濃縮。將固體溶在T H F (丨〇毫升） 中，加入硼烷（1·〇1，THF中，5.0毫升），並將反應混合 物回流15小時。於反應中滴加甲醇（〇5毫升），接著滴加濃 HC1(1毫升），並將混合物在60。(：下加熱一小時。然後將 738- 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
其冷卻到室溫’用碳酸鈉（2.0 M，水中）將反應混合物調整 P Η到約1 2〜1 4。之後於乙酸乙酯（5 〇毫升）與水（5毫升）之 間分配反應混合物。有機層經水〇毫升），食鹽水（2 〇毫 升）.萃洗，。以無水硫酸鎂脱水，過;ϊ|和濃縮而得中間體胺。 該胺〒再純化即使用。 ' .
. 實施例1136Β> ν ---------0^! (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) idlj-丁基-Κ4-環己基芊羰基）胺甲基1-2-(2 -甲基苯基） 笨甲酸甲酯 於4-環己基苯甲酸（204毫克，1.0毫莫耳）/DCM(3毫升） 溶液中在(TC下加入草醯氯（2.0M_，DCM中，1.0毫升）， 和一滴D M F。在室溫下攪拌反應2小時後，蒸乾。將剩餘 物再溶於D C Μ ( 1 〇毫升）中，並冷卻到0 °C。於其中慢慢加 入中間體1136A(156毫克，〇.5毫莫耳）和三乙胺（202毫 克’ 2 · 0耄莫耳）/ d C Μ ( 3毫升）。攪掉反應混合物5分鐘 後，濾經氧化矽凝膠(1 0克），用乙醚洗清，並濃縮。剩餘 物經管柱層析術用2 0 %乙酸乙酯純化而得標題化合物（165 毫克，6 6 %)。 NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.95 (d, 1H), 7.32-7.16 (m9 9H), 7.05 (br d, 1H), 5.85-5.55 (loop, 2H), 3.61 (s, 3H), -739- "Jk張尺度適W中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（737) 3.47-3.17 (broad loop, 2Η)，2.49 (m，1Η), 2.06 (s，3Η)， 1.90-0.70 (m，17H)。MS(CI/NH3) m/z : 498 (M + H)+。
C02Me
’實施例1 13 6C 1^『N_ 丁基- N- 4-環己基芊基胺甲基）-2-(2 -甲基茉某）苽甲 i 酸甲酯 了 於，中間.體113 6B ( 93克）/ T H F ( 2毫升）溶液中加入燒 (l.OMi，THF中_，1.0毫升），並將反應混合扁回流15小 時。於反應中滴加甲醇（0.5毫升），接著加入濃Hcl(〇 5· 升）’並和混合物置於6 0 C加熱一小時。然後將其冷卻到 室溫，並用碳酸鈉i(2.0胜，水中）調pH至約12_ 14。然後將 反應混合物置於乙酸乙醋（5 〇毫‘升）與水（5毫升）之間八 配。有機層用水（1，〇毫升），食蠱水（2〇毫升）萃洗後，以2 水硫fe鍰脱水，過濾、並濃、縮而得標題胺（8 8毫克，9 4 〇/。） ^ NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.90 (d, 1H), 7.42 (dd5 ^Η)
7.30-7.15 (m，4H)，7.12 (m，2H)，7.06 (m，1H)，3.59 (s，2ί1)’ 3.57 (br s，2H)，3.53 (br s, 2H)5 2·47 (m，1H), 2·41 (t,’2H)， 2.05 (s，3H)，1.90-1.20 (m，14H)，0.94 (t, 3H)。MS (CI/NH3) m/z : 484 (M + H)+。 一本紙張尺度速州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _________β______.丁 ______Φ. 、ν'口 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^2955 A7 B7_ 五、發明説明（738) SMe J CO2M Θ
實施例1 13 6 D N-「4-(N-丁基-N-4-瑗己基芊胺甲基）-2-(2 -甲基茉某、策 甲醯基1甲硫胺酸」曱酯 使用實施例403E和403F中所述程序將上述中間體1136C (85毫克）轉化成標題甲酯1136D(73毫克，68%)。"Η NMR (300 MHz，CDC13)J 7·90 (2 d，s，1Η), 7.45 (br d，1Η)， 7.35-7.22 (m, 6H), 7.19 (br s, 1H), 7.13 (br d, 2H), 5.85 (m, 1H)，4.62 (m，1H)，3·65 (s，3H)，3.57 (s，2H)，3.53 (s，2H)， 2.48 (m，1H)，2.41 (t，2H)，2.20-2.00 (4 s’s，6H)，2·05 (m， 2H)，1.92-1.20 (m，16H), 0·82 (t，3H)。MS (CI/NH3) m/z : 615 (M + H)+。 ， SMe 'Λ， H
, 實施例1136E N -丨，4-(N -丁基- N- 4-環己基字胺甲基）_2-(2 -甲基笨基）苯 ' -741 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^紙張尺度中國國家標準(CNS ) Α4規格（210X297公t ) A7 B7 739、
、發明説明（ 醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 使用實施例4031所述程序將中間體丨136D( 64毫克）轉化 成鍾鹽（64 毫克，1〇〇%)。NMR (300 MHz，dmso-d6) 7.49 (d，1H)，7.37 (bi. d，1H)，7.25-7.09 (m，9H)，6.91 (d， 1H)，3.63 (m，1H)，3.56 (br s，2H)，3·47 (br s，2H)，2.45 (m 1H)，2.37 (t，2H), 2.17-1.98 (m，8H)，1.81-1.17 (m，16H) 0.76 (t，3H) 〇 MS (ESI_) m/z : 599 (M-H)、 SMe C〇2Li UL4-(N-丁基-N-4-環己基苯甲醯胺甲基）-2-(2 -甲基^ 基）苯甲醯基1甲碎u胺酸，鋰鹽 ----------- -- #----- Γ '^τ (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j
N C02Me π „ SMe
實施例113 7A N-『4-fN - 丁基環己基苯甲醯胺甲基）-2-(2 -甲基^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CN$ ) A4規格（210X 297公釐） 740、492955 A7。 B7
N C〇2Li H
發明説明 基）苯甲醯基1曱硫胺酸甲酯 使用實施例403E和403F中所述程序於此將中間體U36B (63毫克）轉化成標題甲酯1137A( 72毫克，90%)。4 NMR (300 MHz, CDC13)J 7.94 (2 d，s，1H)，7.37-7.15 (m， l〇H), 5.89 (m，1H)，4.80 (m，1H), 4.61 (br. loop，2H)，3.66 (s, 3H), 3.43, 3.22 (2 br loops, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 8H), 1.92-1.00 (m, 16H), 0.96-0.72 (2 br loops, 3H)。MS (CI/NH3) m/z : 629 (M + H)+。 SMe
實施例113 7B N -丨4 - (N - 丁基 N - 4 -環己基苯甲，醯胺甲基）_ 2 · ( 2 _曱基苯 基）苯甲驢基1曱硫胺酸，|里鹽 使用實施例4031中所述程序於此將中間體113 7B ( 6 8毫克） 轉化成鐘鹽（67毫克，100%)。]H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 7·53 (br d, 1Η), 7.42-7.08 (m, 9H), 6.97 (m； 1H), 6.95 (br d, 1H); 4.72, 4.57 (2 br· loops，2H)，3.65 (m，1H)，3.17 (br loop, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.20-1.88 (m, 8H), 1.86-0.95 (m，16H); 0.88, 0.67 (2 br loops，3H)。MS (ESI·) m/z : 613 (M-H)〇 743 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A’4規格（210x 297公釐） ϋ ! —- !--- I- - II --- III ! =---· ...... -- I - - ----- —LI .....--I —ϋ ! m —i n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M?/y·部中呔打導了_消贽合My卬¥ 741、492955 A7 B7 五、發明説明（
SMe 實施例1139 N-M-rN-環己胺基羰乙基）-2-(2 -甲基苯基1苯甲醯基]甲 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 硫胺酸，鋰鹽
〇 σ 實施例113 Ν-丨4-(Ν-環己肤基寒乙基甲酿基1甲 硫胺酸甲 使用實施例403E和403F中所述程序於此將中間體丨144(： (127毫克）轉化成標題甲醋（141亳克，83%)。ζ nmr (300 MHz，CDCl3)d 7.8? (2 d，s，1Η)，7·32·7 24 (m，4H), 7.95 (br d，1H)，7.03 (br s，1H)，5.86 (br d，1H) 5 j6 (m 1H)，4.62 (m，1H)，3.75 (m，1H)，3:02 (t，2H)，2.45 (t 2H) 2·20·2·00 (m，8H)，1.92-0.97 (m，12H)。。 ’ ’ -744 本紙張尺度適州中國殴家標準（CNS ) AM規格（210X297公釐） 發明説明 742、 α A7 B7
〇
SMe COgLi 實施例1139B ^Xl^L-環己胺基羰乙基）苯甲醯基]甲 硫胺酸，鐘鹽 使用實施例4031中所述程序於此將中間體丨139A( 134毫 克）轉化成標題鋰鹽（121毫克，93%)。士 NMR (300 MHz， dms〇.d6)cy 7.67 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.27-7.08 (m, 5H), 6·97 (m, 1H), 6.88 (m，1H), 3.66 (m，1H)，2.85 (t, 2H)， 2。6 (t，2H)，2.00-1.90 (m，8H)，1.88-0.98 (m, 12H)。MS(ESI_) m/z : 495 (M_H)_。
SMe C〇2Li 實施例1140 MjlL4-(N-環己基甲基-N-丁胺基乙基)二2-( 甲醯基1甲硫胺酸，_鋰鹽 -745- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --- -- -= = I- --= ...... ..... II 0 - - I — I* -- 1 1 - -- II! i (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁} ^955 發明説明 743、 A7 B7
CO2M θ 好浐部中λ^^··^β 5消费合竹/^印f . ， 實施例1 140Α 4·(乙氧羰甲基基苯基）苯Ψ酸OL 於中間體1178D(397毫克，1.24毫莫耳），乙酸靶（11) (22毫克），1，3’-二（二苯膦基）丙烷（42毫克），N，N-二異 丙基乙胺（0.5毫升）在乙醇（1毫升）和DMF(5毫升）中的溶 液置於8 0 °C —氧化碳氣圍下攪拌4小時。然後將反應混合 物置於乙酸乙酯（8〇毫升）與水（2〇毫升）之間分配。有機層 以水（2X20毫升），食鹽水（20毫升）萃洗後，用無水硫酸 鍰脱水，過濾和濃縮。剩餘物經管柱層析術用5 %乙酸乙酯 /己烷純化而得標題化合物（233毫克，58%)。lH nmr (300 MHz，CDC13H 7.94 (d，1H)，7.35 (dd，1H) 7 30·7·17 (m，3H)，7.16 (d，1H)，7.07 (br d，1H)，4.16 (q，2H)，3 67 (s, 2H)，3.61 (s，3H), 2.06 (s，3H)，1.25 (t，3H)。ms (ci/NH3) m/z : 330 (M+NH4)+。
C02M( 746- 本紙張尺度適/fl中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） --------,f------—----· (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
實施例Π 40B , 4甲.棊)基苯基）笨 於中間體1140A(213毫克，0.682毫莫耳）/〒醇（3毫 落液中加入NaOH (0.979紅，水中，〇697毫升）。2】升) 後，將反應混合物用H C: 1 ( 1. 〇 1，1毫升）予以酸化後，於 乙酸乙酯（80毫升)與水（20毫升）之間分配。有機層以水 (2 X 2 Q φ升）’食鹽水（2 0毫升）萃洗，用無水硫酸鍰，脱水， 過遽與濃縮。剩餘物不經純化即付使用。
實施例1140Γ Ν - 丁基環己1ψ脸 使用實施例11 78Ε和11 78F中所述程序於此將環己基乙醯 氣（1.47克，10.0毫莫耳）和丁胺轉化成標題胺，產率 8 5 %。該胺不再純化即使用。 -- (請先聞讀背面之注意事項再镇寫本頁) 、-口
-747- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） 492955 A7 B7 ，〜一— ' 1 圆_—_ . —-- 745 五、發明説明（） 4-(Ν-環己基曱基-Ν-丁胺基羰曱基）-2-(2 -甲基苯基）苽甲 酸甲酯 • 使用實施例1 1 44C所述程序於此將中間體1140Β ( 3 11毫 克，1.10毫莫耳）與中間體1140C( 205毫克）合併而得標題 化合物（247 毫克，52%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) d 7.94 (d5 1H)，7.33 (M，1H)，7.25-7.15 (m，3H)，7.13, 7.11 (2，d’s，1H)，7.05 (m，1H)，3.76, 3.75 (2 s，s, 2H)，3.60 (s， 3H)，3.35-3.05 (m，4H)，2.05，2.04 (2 s，s，3H); 1.80-1.10 (m，，15Η)，*0·91，〇·89 (2 t’s，3H)。MS (CI/NH3)m/z : 436 (M + H)+。 ' ，
， 實施例1140E . 己基甲基·Ν_ 丁胺基乙基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲酸 甲酯 將中間體1140D(118毫克，0.271毫莫耳）與硼烷（1〇Μ， THF中，〇·54毫升）在thF中的溶液回流15小時。於反應 中滴加甲醇（0.5毫升），接著滴加濃HC 1(0.5毫升），並將混 合物置於6 0 °C加熱一小時。然後將其冷卻到室溫，用碳酸 鈉（2 · ，水中）將反應混合物調到p Η約1 2 - 1 4。然後將反 -748 - '^紙張尺度 4 /?^5~5'^準（CNS) Α4 規格（210χ297 公釐 1 ~' I ...... j —I- I ! I- -…-- ! - - ........ - i- - ϋ—1 -I ». ii ..... - i - -: ij (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁} 746、492955 A7 B7
C〇2Me i、發明説明（ 應混合物置於乙酸乙酯（5 0毫升）與水（5毫升）之間分配。 有機層經水（1 〇毫升），食鹽水（2 0毫升）萃洗，以無水硫酸 鎂脱水，過濾與濃縮而得中間體胺1140 E。該胺不再純化 即使用。1H NMR (300 MHz，CDC13) β 7.90 (d, 1H), 7.28-7.17 (m，4H)，7.05 (m，2H)，3.60 (s，3H)，2.75 (m，2H)， 2.66 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.19 (d，2H)，2006 (s，3H)， 1_80·1·10 (m，15H)，0.88 (t，3H)。MS (CI/NH3)m/z : 422 (M + H) SMe
， ， 實施例1140F f N-M-(N_環己基甲基-N-丁胺基乙基 甲醯基1甲硫胺酸y酯
^ V 使用實施例4Q3E和403F中所述程序於此將上述中間骨#胺 1140E轉化成標題甲酯（113毫克，76%，自U4QD : + 驟）。4 NMR (300 MHz，CDC13) cJ 7.90 (2 d，s，1Η) η 34 7.18 (m，5Η)，7.01 ( s，1Η)，5.87 (br d，1Η)，4·62 (m 1H) 3.65 (s，3H)，2.75 (m，2H), 2·66 (m，2H)，2.41 (t，2H) 2 20 (d，2H)，2·19·1·98 (m，8H)，1.87 (m，1H), 1·8(Μ 1〇 (m 16H)，0.88 (t，3H)。MS (CI/NH3)m/z : 5 5 3 (M+H)+。 ’ -749- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T nk. 、-亡 492955 …. A7 B7 五、發明説明（ 747)
實施例1 140G N-丨二攀己基甲基·Ν· 丁胺基乙基基苯基）笨 甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 用實施例4031中所述程序於此將中間體1140F( 107毫克） 轉，化成標題鋰鹽（9 1毫羌，87%)。4 NMR (300 MHz， dmso_d6)d 7.51 (d，1H), 7.33-7.13 (m，5H)，7.03 (br s，1H)， 6.95 (m，iH)，3·71 (m，1H)，2.76 (m，2H)，2.67 (m，2H)， 2.42 (t, 2H), 2.21 (d, 2H), 2.10-1.82 (m, 8H), 1.80-1.10 (m? 17H)，0.88 (t，3H)。MS (ESI·) m/z : 537 (M-H)_。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
實施例1141 N-[ 4“ N -瑗己基甲基-Ν· 丁胺基羰甲基）-2-(2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 -750- >紙張尺度適用中國國家標準（〇^)六4規格（210\ 297公釐） 746 A7 B7 發明説明（
實施例1141A N·『4_(N-環己基甲基-N-丁胺基羰曱基）-2-(2-甲基笨基） 苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 用實施例403E和403F中所述程序於此將中間體1140D (101毫克）轉化成標題曱酯（127毫克，97%)。4 NMR (300 MHz, CDC13)^ 7.92?(ιώ9 1H); 7.37-7.22 (m, 4H), 7.19 (m, 1H)，7.11 (bi. d/ 1H)，5.88 (b;. d，1H)，4.6rl (m，1H)， ， Ί 3.76，3.75 (2 s，s，2H)，3.65 (s，3H)、3.37-2.04 (m, 4H)， 2.00-Γ.97 (m, 8H), 1.95-1.10 (m； 17H), 0.92, 0.88 (2 tfs, 3H)。MS (CI/NH3)m/z : 567 (M+H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 部 中 A il 率 消 f: 竹 卬 f
實施例114 IB -751 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 74ί 五、發明説明 U 4 - (Ν -環4··.碁甲基二羰曱基）-2-(2 -曱基苯基） 基1甲^安酸，鋰鹽 用實施例4031所述程序於此將中間體丨141A( 119毫克）轉 化成標題鋰鹽（102毫克，86%)。4 NMR (300 MHz， dmso-d6)d 7·48 (2 d’ s，1H)，7.30 (m，1H)，7·25_7·08 (m， 4H)，7.03 (br s，1H)，5.95 (m，1H)，3.74，3.72 (2 s，s, 2H)， 3.69 (m，1H)，3.23 (t，2H)，3·11 (m，2H), 2.20-1.90 (m，8H)， 1.85 (m，1H)，1.79-1.00 (m，17H)，0.86，0.83 (2 t，s，3H)。 MS (ESI·) m/z : 551 (M-H)-。 ---------0於— #先閲讀背面之注意事項再填寫本頁
丁 、-口 N-『4-(N·環己醯基-N-丁胺基乙基）-2-(2·甲基苯某JL^^ * 醯基1甲硫胺酸， 部 中 Jk it 導 U 消 竹 印 f
C〇2Me -752 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 * -----------—_ __ B7__ 發明説明（750)
貧施例1 1 4 9 A 甲基苯基）苯甲酸甲酯 使用實犯例1 144C所述程序將中間體i 14〇Β(2〇〇毫克， 0.7〇毫莫耳）和丁胺合併而得標題化合物（171毫克， 69%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) d 7.95 (d，1Η), 7.34 (dd, 1H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.36 (m，1H)，3.61 (s，3H)，3.60 (s，2H)，3.24 (q, 1H)，2.07 (s，3H)，1.42 (m，2H)，1.27 (m，2H)，0.88 (t，3H)。
實施例1142B &[4-(N_環己醯基-N·!1胺基乙基）-2-(2 -曱基笨基）苯甲 . f 酸甲酯 使，用實施例1143B中所述程序於此捋1142A( 102毫克， 0.36亳莫耳）轉化爲標題化合物（137毫克，87%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) β 7·92 (2 d，s，1H), 7·30·7·17 (m，4H)， 7.05 (m，2H)，3.61 (2 s，s，3H), 3.52 (m，2H)，3.07, 3·06 (2 t’s，2H): 2.90 (t，2H)，2.37 (m，1H)，2.07, 2.04 (2 s’，s，3H), 2.0(^1.15 (m，14H)’，0.92，0.90 (2 t，s, 3H)。MS (CI/NH3) ， -753- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 L·. 751、 ^^55 A7 B7 五
H
'發明説明（ m/z ： 436 (M + H) SMe C〇2Me
實施例1142C jjlL4-(N-環己醯基·Ν-丁胺基乙基）-2-(2 -甲基苯某）苽甲 醯基1曱硫胺酸甲酯
用實施例403Ε和403F中所述程序將上述中間體1142Β (130¾克）轉化成標題甲醋（112毫克，66%)。^ NMR (300 MHz，CDC13)J 7.91 (2 d’s，1Η)，7.37-7.15 (m，5Η)， 7.06，6.99 (2 br s，s，1H)，6.90 (br d，1H)，4.61 (m，1H)， 3.66, 2.65 (2 s，s，3H), 3.52 (m，2H)，3.19, 2.92 (2 m，s，4H)， 2.30-2.00 (m，9H)，1.86 (m，1H)，1.80, 1.10 (m，15H)，0.94, 〇·91 (2 t，s，3H)。MS (CI/NH3)m/z : 567 (M+H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
SMe H C〇2U
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 … 752 . v 五、發明説明（1 、 ， *·
實施例1 142D N -丨4 - (N -環己6|^-ΐϋ-- ΐ···联基乙基）-K 2 -曱基苯基）苯甲 . ^基1甲硫胺酸，鋰鹽 用實施例4〇31中所述程序將中間體1142C(103毫克）轉化 成標題經鹽（99 毫克 ’ 97%) ° iHNMROOOMHz, dmso-d6) δ 7 48 (2 df s, lH), 7.31-6.86 (m, 7H), 3.63 (m, 1H), 3.48 (m 2H) 3 10, 2.95 (2 m s, 2H), 2.82 (2 t?s, 2H), 2.25-1.90 (m 9H) 1 80 (m, lH), 1.75-1.07 (m, 15H), 0.84, 0.80 (2 tfs, 3H)。MS (ESI-) m/z : 551 (M_H)· 〇 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再頊寫本頁)
l·訂 實施例1143 N -『4 - (N -環己基甲基-N - 丁醯基胺乙基）-2 - ( 2 -甲基苯基） 笨甲醯基1甲硫胺酸，丝
CTW -755- >纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f i ， 4 492955 A7 1 B7 · ——I—· 一一 〜一.丨“ “一 ——…一—一 ‘ 五、發明，説明（· 75、 —~- « "
實施例1 143 A 1jl( N -〔_己基甲巧基藏甲基）-2 - ( 2 ·甲基笨基）笨甲酸甲酯 用實施例1144C中所述程序將中間體1 ΐ40Β(301·毫克， 1·05’耄莫耳）和環己基曱胺合货而得標題化合物（266克， 67%)。1h NMR (300 MHz，CDCly) J 7.97 (d, 1Η), 7.35 (dd，1H)，7.27-7.17 (m, 3H), 7.15 (d，1H)，7.05 (d, 1H)， 5.41 (m, 1H)，3.62 (2 overlapped s’s，5H)，3.07 (t，2H)， 2.06 (s，3H)，1·85_0·87 (m，11H)。MS (CI/NH3) m/z : 380 (M + H)+ 〇
實施例1143B 4_^(Ν_環己基曱基-N_ 丁酿胺基乙基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲 酸甲酯 於中間體1143A(108毫克，0.285毫莫耳）/THF(2毫升） 溶液中加入硼烷（1.0M，THF中，0.5毫升），並將反應混 合物置於室溫下攪拌7小時。於反應中滴加甲醇（〇. 5毫 升），接著濃HC1(0.5亳升），並將混合物置於60。(：下加熱 一小時。之後將其冷卻到室溫，並用碳酸鈉（2.〇M_，水中） 調到p Η約1 2 - 1 4。然後將反應混合物置於乙酸乙酯（5 〇毫 , f - 756 - '^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ： .1 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
492955 A7 B7 五、發明説明（ 754 升）與水（5毫升）之間分配。於仍在分液漏斗内.時，於有機 層中加入丁醯氯·（ 〇·5毫升），接著加入碳酸氫鈉（水中飽和 溶液，5毫升）並將混合物充分搖盪。混合物經NaOH (1·〇Μ_，1 〇毫升），水（2Χ 1 0毫升），食鹽水（1 〇毫升）萃 洗，#為水硫酸鎂脱水，過濾和濃縮。剩餘物經管，柱層析 術甩·2 0 %乙酸乙酯/己烷純化巧得標題化合物（得到標題胺 (113 毫克，9 1 %)。4 NMR (300 MHz，CDC13) d 7.94 (2 d’d，1H), 7.31-7.18 (m，iH)，7.10-7.02 (m，2H)，3.62，3.61 (2 s’s，3H)，3.52 (m，2H)，3.00-2.85 (m, 4H)，2·26，2.18 (2 t’s，2H)，2.06，2.05 (2 s’s，3H)，1.80-0.80 (m，13H), 0.94, 0.91 (2 t，,s，3H)。MS (C1/NH3) m/z : 436 (M + H)+。 SMe
CO2M e 實施例1 143 C N-[4_(N-^己基甲基-N -丁驢基胺乙基）-2-(2 -曱―基苯基) 苯甲醯基1甲硫胺酸曱酯 使用實施例4〇3E和4〇；3F甲所/返程序於此將上述中間體 1143B (130毫克，0.300毫莫耳）轉化成標題甲酷（112毫 克，66%)。4 NMR (300 MHz，CDCl3)d 7.90 (m，1H) 7.35_7·21 (m，4H)，7.19 (m5 1H)，7.03 (br d，1H)，5 89 (br 757- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁} 、τ 492955 A7 B7 75ί
實施例1 143D ‘ Κ_『4-(Ν·環己_基曱基-N - 丁酿基胺乙基）-2_(2 -甲基笨某、 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d, 1H), 4.61 (m, 1H)/ 3.65 (s, 3H), 3.52 (m, 2H)； 3.3 0, 3.07 (2 m’s，2H)，2.90 (t, 2H)，2.40-1.97 (m# 10H)，1.90-1.10 (m， 15H)，*0.92，0.9.0 (2 t，s，3H) 〇 MS (CI/NH3)m/z : 567 (M + H)" 苯曱醯某1曱硫胺酸，鋰鹽 使用實施例4031所述程序將中間體1 i43C( 104毫克）轉化 成標題鋰鹽（95 毫克，1〇〇〇/0)。4 NMR (300 MHz，dmso-d6) d 7.48 (2 d，s，1H)，7.31-7.10 (m，5H)，7.10-6.87 (m， 2H), 3.66 (m，1H)，3.57_3.39 (m，2H)，3.22，3.09 (2 m，s, 2H)，2.85，2.79 (2 t’s，2H)，2.40，2.25 (2 m，s, 2H)，2.20· 1.90 (m，8H)，1.83 (m，1H)，1.75-1.06 (m，14H)，0.87, 〇·85 (2 t，s，3H) 〇 MS (ESI-) m/z : 551 。
σ 758
---—--J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（756) 實施例1144 _ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H：『4-(N -環己基丙基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲塍_碁1甲硫篮 酸，鐘鹽
實施例1144Α 4 -(第三丁氧羰1基乙基）-2-(2 -甲基苯基）苯酸Τ唾· 於瘓化乂第三丁氧·羰甲基）三苯鱗（10.98克，24·〇毫莫耳） / T H F ( 15 0毫升）溶液中在〇 °C °於5分鐘期間下加入第三丁 氧化鉀（1·〇1，THF中，· 24毫升）。2小時後，於5分鐘期 間，慢慢加入實施例11 7 1Α的醛（2 0毫莫耳）/ T H F ( 1 0毫 升），並再攪拌反應30分鐘。用己烷（200毫升）稀釋反應混 合物，並將所得泥狀混合物濾經氧化矽凝膠（200克），用乙 醚沖洗，並濃縮而得中間體烯烴。 lU NMR (300 MHz, CDC13) cJ 7.97 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (dd，1H)，7.37 (d，1H)，7.30-7.27 (m，3H)，7.06 (d， 1H)，6.44 (d，1H)，3.61 (s，3H)，2.06 (s，3H)，1.52 (s， 9H)。MS (CI/NH3) m/z : 353 (M + H) +，370 (M+NH4)+。 將該中間體與Pd/c( 1 0%，2.0克）在乙醇（3 0毫升）中混 合，並在氫氣圍下攪拌整個晚上。然後將混合物濾經 Celite ( 5克）’並將遽液濃縮。其後將剩餘物再溶於乙醚 -759- 本紙張尺度適用中國國家標準^CNS )ϋ格（210'x297公襲) ：-- 一 492955 A7 B7 **" ------- ----- -· - 1 — 11 ·__··ι·_ ·'' 「- ... - ______ ,/ 757 l、發明説明（） (1 〇〇毫升）中並將濾液濾經氧化矽凝膠（3 q克）。將濾液濃 縮而得標題化合物（7.27克，99%，2步驟）。4 NMR (300 MHz, CDCl3)d 7.91 (d，1H)，7.28-7.15 (m，4H)，7.07-7.03 (m，2H)，3.60 (s，3H)，2.97 (t，2H)，2.5 7 (t，2H)，2.05 (s， 3H)，1.40 (s，9H) 。MS f(CI/NH3) m/z : 355 (M+H) +，372 (M + NH4)+。 . r
， · 實施例1144B 4-(2幾基。基）-2_(2_甲基苯基）苯甲酸甲酉旨 將中間體1144Α(5·00矣）在三氱乙酸（20毫升）與甲硫醚 (3毫升）内的溶液置於室溫下攪拌7小時。然後蒸掉溶劑而 得蒼白色固體，其不經純化即使用。
I------— φ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•I 〇Me
實施例114 4 C 4 - ( 2 -環己基胺甲醯基乙基）-2 _( 2 -甲基苯基）笨甲酸甲ϋ 於中間體1144Β( 150毫克，0.50毫莫耳），草驗氯 -760- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 758492955 A7 B7 發明説明（ (2.0M，DCM中，0.5毫升）在DCM(2毫升）中的溶液内添 加一小滴D M F。室溫下2小時後，將反應濃縮乾，並再溶 於D C Μ ( 3毫升）中。於其中加入環己胺（9 9毫克，1毫莫耳） 和三乙胺（100毫克，1毫莫耳）。1 5分鐘後，於反應混合物 中，加入HC1(1.0^L，乙醚中，2.0毫升），並將其濾經氧化矽 凝膠（5克）。將濾液/農縮後的剩餘物以管柱層析術用2 〇 〇/。 乙酸乙酯；/己烷純化而得標題化合物（152毫克，8〇〇/0)。 NMR (300 MHz, CDC13) d 7.90 (d, 1H), 7.28-7.15 (m, 4H)，7.07-7.02 (m，2H)，5.16 (m, 1H), 3.72 (m，1H)，3.60 (s, 3H), 3.02 (t，2H)，2.45 (t，2H)，2.05 (s, 3H)5 1.85 (m, 2H)， 1.70-1.5,5 (m，3H)，’ 1.40-0.95 (m, 6H)。MS (CI/NH3) m/z : t 380 (M+H)，397 (M+NH4)' (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
SMe C〇2Me
實施例1144D N _[ 4 - ( N -環己基丙基）-2 - ( 2 -甲基笨基）笨甲醯農1甲硫胺 將中間體1144C(150毫克，0·40毫莫耳）和硼烷（1.〇1， THF中，1.0毫升）在THF(1毫升）内之溶液回流μ小時。 於反應中滴加甲醇（0.5毫升），接著加入濃η C1( 〇.5毫升）， -761 - >紙張尺度適元中國國家標準i CNS ) A4規格（210X297公釐） ^~ ^955 A7 B7 發明説明（ 75ί 並將混合物置於6 0 °C下一小時。將反應辱合物冷卻到室 溫，並用碳酸鈉（2 · 0 M_，水中）調p Η至約1 2 - 1 4。將反應混 合物置於乙酸乙酯（5 0毫升）與水（5毫升）。有機層以水（1 0 愛升），食鹽水（2 0毫升）萃洗後，以無水硫酸鎂脱水，過 濾並濃縮而得中間體胺。該胺不再純化即使用。MS (CI/NH3) m/z : 366 (M + H)+。 用實施例403E與403F所述程序於此將上述中間體胺轉化 成標題甲酯（5 8 %，3步驟）。
SMe C〇2Li ^ · 實施例1 144f 環己基丙基）_2_(2_甲某〜萎基 _酸，鋰鹽 .使用實施例4〇311中所述程序於此轉化中間體ii44D(m 毫克.)成爲標題鋰鹽‘（107毫克，100%卜1hnmr(3⑼MHZ> dmso-d6), 7.45 (d, 1H), 7.27-7.08 4H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3；3〇 (m, 2H)，2.64 (t，2H)，2.20].8〇 (m，_)，i 8(M 45 ㈣，π), 1.30-0.88 (m, 6H)。MS (ESI-) m/z : 481 (M_H)_。 ]甲硫胺
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本I 丁 、\s 口 762 ^2955 A7 B7 五、 發明説明（
76C
SMe
CO2H 實施例1145 N -『4 - (N -環己基丙酿基胺丙基）-2-(2 -曱基苯基）笨甲 ϋ基1甲硫胺酸 於1144Ε(70毫克，0.14毫莫耳）在THF(1毫升）及飽和石炭 酸氫鈉水，溶液（1毫升）中的溶液内加入丙醯氯（0.10毫升）。 1 0分鐘後，將反應混合物調到pH 4- 5，再於乙酸乙駱（5 0 毫升）與水（5毫升）之間分配。有機層以水（1 0毫升），食鹽 水（1 0毫升）萃洗後，以無水硫酸鎂脱水，過濾和濃縮。剩 餘物在6 0 °C高眞空下加熱5小時而得標題化合物（5 9亳克， 78%)。h NMR (300 MHz，dmso-d6)tf 7.47 (m，1H)，7.32· 6.97 (m，7H)，4.25 (m，1H)，3.57 (m，1H)，3.35 (m，2ii)， 2.80-2.60 (m，2H)，2.30-1.85 (m，12H)，1.85-1.45 (m，7H) 1.30-0.88 (m，9H) 0 MS (ESI_) m/z : 537 0
SMe C〇2Li
-763 張尺度適W中國國^琢(CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填^τ本頁j
492955 A7 B7 發明説明（ 761、 , · 實施例1146 N - f 4 - (N -環己基-N - 丁基胺丙基）-2 - ( 2 -甲基苯基）笨甲醯 基1甲石克月g酸，II Μ » Η-σΝ、 實施例1146Α Ν - 丁基環己胺 用實施例1178Ε和1178F中所述程序於此將丁醯氯與環己 胺轉化成標題胺，產率86%。if! NMR (300 MHz CDC1J d 2.62 (t，2H), 2.41 (m，1H)，1·95-1.〇〇 (m l5H)，〇 92 (t, 3H) 〇 MS (CI/NH3) m/z : 156 (M + H)、
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •—訂 t 部 中 il 準 Mj ll 消 令 竹 印 甲基苯基）笨甲酸 i施例1146包 Tsj - [ 4 - (Ν -環己基-N -_工基胺丙某）? 甲酯 使用實施例1144C中所述程序於此將中間體u44B(298毫 克）和N-丁基環己基（中間體1146八，31〇毫克，2 〇毫莫耳） 轉,化成標題甲醋（233毫浼，54。/〇)。1hnmr(3〇〇mHz， -764- A7 B7 發明i見明 76： CDCl3)d 7.90 (2 d，s，1H)，7.30-7.15 (m，4H)，7·07 (m，2H)， 4·25 (m，1Η)，3·60 (s，3Η)，3·18 (m，1Η)，3·05 (m, 3Η)， 1 2·62 (，m: 2H)，2.06 (2 s，s，3H)，1.85-1.05 (m，14H)，Ό.90 (2 t，s，3Ή) 〇 MS (CI/NH3) m/z ： 436 (M + H)+ 〇
*SMe C〇2Me 實施例1146C裒己基-N-丁基胺丙基）n里基苯基）笨甲醯 基1甲硫胺酸甲i 使用實施例U44C中所述程序於此將中間體1146B(230毫 克）轉化爲標題甲酉旨（i 84毫克，6 3 %)。】H Nmr (3〇〇馳 CDChH 7.90(2d，s，1H)，7.35_7.19(m 4H) 7 〇3(m iH)， U9 (m，1H)，4.62 (m, 1H)，3·66 (s 3H) 3 〇5 (m ih) U6 (t, 2H)，2.46 (t, 2H), 2.41 (t，2H), 2 2〇_2 〇〇 (4 s，s, 6H)，2.05 (m，2H), uo.uo (m, 18H) 〇 9〇 (t 3H)。㈣ (CI/NH3) m/z : 553 (M + H)f。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 部 中 il 率 消 竹 印
SMe
C〇2U 765 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規梦（210X 297公釐） l、發明説明（
76G A7 B7 Κί - r 4 二（Ν _ J篆己.基-
實施例1 146D 丁基胺丙基）-2 - ( 2 -甲基苯基）笨甲醯 ' 基1甲硫胺酸，鋰鹽 用實施例4031中所'述程序將中間體1146C( 179毫克）轉化 爲標題鋰鹽（153 毫克，8 1%)。4 NMR (300 yHz，dmso-d6)d 7.46 (m, ΓΗ), 7.35-7.08 (m, 4H), 7.07-6.90 (m, 2H),
3.70 (m，1H), 3.05 (m，1H)，2.64 (t, 2H)，2.37 (m, 4H)， 2.20-1.90 (m, 8H)，1.90-0.95 (m, 18H)，0.85 (t，3H)。MS (ESI-) m/z :537(M-H)。 ， f謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^L_丨4 - L_y -環己基-N -曱胺馥基乙基）-2 - ( 2 •曱基苽某）ψψ
〇
實施例1147A -766- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 ^---------—_________________ --- 67 一 __ 五、發明説明（764) "—
Ll_- (2 -二曱烷基乙氧篆甲基苯基）笨甲醯 基1甲硫胺酸， 將中間體1144M 875毫克，2.38毫莫耳）和Li〇h (5.31，水中，2.0毫升）在曱醇（5亳升）中的溶液回流15小 時。然後用濃H C 1 ( 1宅升）將混合物酸化到pH< 3。之後將 反應混合物置於乙酸乙酯（i 〇 〇毫升）與食鹽水（2 〇毫升）之 間分配。將有機層以無水硫酸鎂脱水，過濾和濃縮。將所 得白色固體溶在DMF( 10毫升）内。於其中加入2_三曱基石夕 燒基乙醇（0.357毫升，2.49毫莫耳），和h乙基_3_(3_二曱 月it基丙基）故化一'S盈亞胺（545毫克，2.84毫莫耳），和 DMAP (10毫克）。2小時後，加入三乙胺（8〇9毫克，8.〇毫 莫耳），L·甲硫胺酸第三丁酯鹽酸鹽（725毫克，3 〇毫莫 耳），1-羥基苯并三唑（400毫克，3.0毫莫耳）和；1_乙基_3_ (J " 一甲胺基丙基）碳化二SS亞胺（577毫克，3.0毫莫耳）。 在室溫1 5小時後，將反應混合物置於乙酸乙酯（丨〇〇毫升） 與水（1 0毫升）之間分配。有機層以水（3 X 1 5毫升），食鹽 水（2 0毫升）萃洗，以無水硫酸鎂脱水，過濾和濃縮。剩餘 物經管柱層析術以1 〇 〇/〇乙酸乙酯/己烷純化而得標題化合 物（859 毫克，68%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) d 7.83 (2 d，d，1Η)，7.33-7.15 (m，5Η)，7.04 (br s，1Η)，5·85 (br d， 1H)，4·50 (m，1H)，4.16 (t，2H)，3.00 (t，2H)，2.63 (t，2H)， 2.17，2.07，2.03，2.02 (4 s，s，6H)，2.00 (m，2H)，1.80 (m， 1H)，1.55 (m，1H)，1.40 (s，9H)，0.95 (t，2H)，0.03 (夂 9H) 〇 MS (CI/NH3) m/z : 572 (M + H)+。 -767- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} • —Γ T 、-口 t 492955 A7 B7 、發明説明（ 765、
tj C〇2But
SMe 實施例1147B U2-羧基乙基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯胺1甲硫胺酸第 丁酯 - 將中間體1147A(841毫克，1.57毫莫耳），氯化四丁銨 (820毫克，3.14毫莫耳）在DMF(5毫升）中的溶液揽拌整個 晚上。然後將反應混合物調到pH 3 -5，並在乙酸乙酯（1〇〇 毫升）與水（2 0毫升）之間分配。有機層經水（2 X 2 0毫升）， 食鹽水（2 0毫升）萃洗，以無水硫酸鎂脱水，過濾和濃縮而 得標題化合物。粗產物不經純化即使用。iH NMR (300 MHz, CDC13) 7·83 (2 dfd，1H)，7.33-7.15 (m，5H)，7.05 (br s，1H)，5.87 (m，1H)，4.50 (m, ΊΗ)，3.01 (t，2H)，2.71 (t, 2H), 2.20-2.02 (4 s；s, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), v "9 (m，； 1H)，1.40 (s，9H)。MS (CI/NH3) m/z : 472 (M+H)、 1 ,, 1
SMe ^〇2Bu^
-768 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
A7 '發明説明（ 實施例1 147C (N·環己基_N -甲胺羰基乙基）-2-(2 -甲基苯基）笨甲 B监基1甲硫胺酸第三丁酉旨 將中間體1147B(50毫克，〇·115毫莫耳），三乙胺（1〇〇毫 克），1 -羥基苯幷三唑（3 1毫克，〇.23毫莫耳），丨·乙基_3 _ (3 -二甲胺基丙基）碳化二醯亞胺（44毫克，〇·23毫莫耳）與 Ν·甲基環己胺（26毫克，0.23毫莫耳）在DMF(2毫升）中的 溶液置於室溫下攪拌〗5小時。然後將反應混合物置於乙酸 乙醋（5 0毫升）與水（5毫升）之間分配。有機層以水（3 X 5毫 升）’食鹽水（5毫升）萃洗後，以無水硫酸鎂脱水，過濾、和 濃縮。剩餘物以管柱層析術用4 〇 %乙破乙酯/己烷純化而 得標題化合物（44 毫克，68%)。h NMR (300 MHz，CDC13) d 7 84 (m，1H)，7·33_7.15 (m，5H)，7.05 (br s，1H)，5.84 (m，1H)，4.47 (m，2H)，3.02 (t，2H)，2.81，2.77 (2 s’s，3H), 2.62 (m, 2H), 2.20-1.97 (m, 8H), 1.90-1.25 (m, 12H), 1.40 (s，9H)。MS (CI/NH3) m/z : 567 (M + H)+。 M?/r·—部中戎irI:準XJh T,消贽合竹i印^: σ
C〇2Li 〇
SMe 實施例1147D jjJJ二（N -環己基-N -甲胺羰基乙基）-2-(2 -甲基苯基）笨甲
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------•衣— n>l* mu ml ml nil V §MmafM0 —mi nail mi 1^1 f請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 492955 767
部 中 ik X 消 fi •竹 印 A7 B7 五、發明説明（ ' S[基甲硫月安酸，j罜鹽 將中間體1147C(40毫克）與HC1(4.0N，二氧陸圜中，i 〇 毫升）在DCM(1毫升）内於室溫下攪拌15小時。蒗掉溶
劑，並將剩餘物溶在乙腈（1毫升）内，用i」當量的、Li〇H 0.01，水中，0.078毫升)處理，並冷;東乾燥而得標題化 合物（37 爱克’ 100%)。lH NMR (3〇〇 MHz，dms〇 d6^ 7.44 (d，1H)，7.30 (m, 1Η)，7·25_7 〇8 (m, 4H)，7 〇3 (m 1H), 6.87 (m, 1H), 4.23 (m, 1H)； 3.66 (m, iH), 2.87 (m, 2H), 2.74, 2.66 (2 s's, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 8H)，1.90-1.25 (m, 12H)。MS (ESI-) m/z : 5〇9 (M_H)-。，
SMe C〇2Li 實施例1148 N ·丨4 - (N _環己基-N - 丁胺乘基乙基）( 2 -曱基苯基）装甲^ 酸基1曱硫胺酸，
H -770 本紙張尺度適用中國翻家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
492955 kl f ~_ f B7 ， ’ -•‘ t . … f _ . — ’ _ μ 丨 一-„^ “ I—T~M~^—j___l 五、發明説明（Μ) . * 1 實施例1148Α 苯基）笨甲 ， ·醯基1甲硫胺酸曱酯_ ，
使用實施例403E和403F中所*述程序於此將中間體1146B (102宅克）轉化成標題曱酯（n7毫克，9〇%)。4 nmR (300 MHz, CDC13)J 7.91 (2 d’s，IjH)，7.35.7.15 (m，5H)， 7.06 (br s, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.49 (m5 1H)5 3.66 (s，3H)，3.20-3.00 (m，4H)，2.66-2.50 (m，2H)，2.20: 2.00 (m，8H)，1.90-0.95 (m，16H)，〇·91 (t，3H)。MS (CI/NH3) m/z : 566 (M + H)+。 SMe \\^c〇2u
實施例1148B (N-環己基丁胺_羞基乙基)二2^^_甲基笨基）苯曱 醯基1甲硫胺酸， 使用實施例4031中所述程序於此將中間體i 148 A ( i 〇8毫 克）轉化成標題裡鹽（9：!毫克，83%)。1hnmr(3⑻MHz dms〇.d6), 7.44 (d, 1HK 7.27(t, 1«), 7.23-7.05 (m, 3H), 7 〇4士91 (m，2H)，6.89 (d，1H)，4·〇7 (m，m), 3 65 (m， 1H)，3.06 (m，2H)，2.88 (m，2H)，2.65, 2.57 (2 t，t，2H) , v * ____ - 771 - 本紙張尺度通元Γ國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）。------ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ·# 492955 A7 B7 五、發明説明（ 76ί 2.20-1.90 (m，8Η)，1.90-0.95 (m, 16Η)，0.84 (t，3Η)。MS (ESI·) m/z : 537 (M-H)·。
SMe C02Li ， 實施例1149 r !^『4-(!^!^-二環己基胺羰基乙基）-2-(2-甲基苯基）苯甲 , 醯基1曱硫胺酸，、叙鹽 用實施例1147C與1147D中所述程序將1147Β(50毫克）轉 化成鋰鹽（3 0毫克，45%，2步驟）：iH NMR (300 ΜΗζ， dmso-d6)d 7.44 (d，1Η)，7·30 (m，1Η)，7.25-7.08 (m，4Η)， 7.03 (m，1H)，6.87 (m, 1H)，4.18 (m, 1H)，3.66 (m，1H)， 2.87 (t，2H)，2.60 (t，2H)，2:20-1)90 (m，8H)，1.75-1.00 (m， 22H)。MS (ESI·) m/z _· 577 。 SMe
〇 、C〇2Li (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、1Τ Φ1. 實施例1150 772- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五· 麫浐部中λ#卑消贽合竹心印^r 發明説明（ 77( N -丨4 - (N -金剛fe - 1 -基胺談基乙基）-2—:」2_甲基苯基）苯甲 醯基1甲硫胺酸， V 使用實施例UWC與1 147D中所述程序於此將1147B(50 毫克）轉化成鋰鹽（40毫克，62%，2步驟）。ih NMR (300 HHz, dmso-d6H 7.63 (d，1H), 7.44 (d，1H)，7.27-7.05 (m5 5H)，6.98 (m，lH)，‘88(m，1H)，？ 3.80 (m，⑴），3·64 (m， lH)，2.87(m，2H)，2.50(m，2H)，2.20:l.80(m,i7H)，1.77-1.45 (m，8H)。MS (ESI·) m/z : 547 (M-H)_。
QL
SMe C02Li ^ 實施例115 KU4-(N-金剛烷-2·基胺羧4基乙基）-2-(2 -甲基苯基）笨甲 醯基1甲硫胺酸，鋰鹽， 用實施例1147C與1147D中所述程序於此將1147B ( 5 0毫 克）轉化成鋰鹽（4 1毫克，64%，2夢驟）。4 NMR (300 MHz，dmso-d6)d 7.44 (m，1H), 7.30-7.05 (m，6H)，7·00 (m， 1H)，6.88 (m，1H)，3.67(m，1H), 2.82 (m，2H)，2.35 (m，2H)， 2·20_1·45 (m，25H)。MS (ESI-) m/z : 547 。 -773- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
771、492955 A7 B7
SMe 〇
發明説明（ C〇2Li 實施例115 4 [ 4 _ (N -盒剛垸二^基甲胺羰基乙基）_2_(2_甲基苽某、笨 基1甲硫胺酸，鋰_
用實施例llWC與IIWD中所述程序於此將1147：6(5〇毫 克）轉化，爲標題鋰鹽（47毫克，72%，2步驟）。lH NMR (300 MHz，dmso-d6H 7,61 (t，1H)，7.44 (d, 1H), 7·25 (dd， 1H)，7.24-7.08 (m，4H), 6.99 (br s，1H), 6.88 (m，1H), 3.62 (m，1H)，2.82 (t，2H)，2.73 (d，2H]，2.45 (t, 2H)，2.20-1.90 (m； 8H), 1.75-1.48 (m, 11H), 1.35 6H) ? MS (ESI-) m/z ： 561 (M-Η)' 〇 、 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
SMe C〇2Li
, 實施例1155 t N -丨4 _ (N mytanyl曱胺羰基乙基）_ 2二甲基笨某）苯甲酸 基1甲硫胺酸’ I里鹽 -774- 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 77：492955 A7 B7
五、發明説明（
使用實施例1147C與1〗47D中所述程序於此將1147B(50 Φ克）轉化成標過鍾鹽（4 5毫克，7 0 %，2步驟）。1H NMR (300 MHz，dmso-d6)d 7.60 (t，1Η)，7.44 (d，1Η)，7·28_7·08 (m，5H)，6.99 (br s，1H)，6·88 (m，1H)，3.66 (m，1H)，3.00 (m，2H)，2.83 (t，2H)，2.39 (t, 2H), 2.33-1.20 (m，19H), Lb (s，3H)，0.97 (s，3H)。MS (ESI_) m/z : 549 (M-H)_。
SMe ' C〇2Lj 實施例1157 土lilK-環辛基申胺窥基乙基）-2 - ( 2 ·曱基苯基）笨甲醯基1 ， 4 曱硫胺酸，鋰鹽 · ， ----- 使用實施例114 7 C與114 7 D ¥所缚程序於此將114 7 B ( 5 0 毫克）轉化成標題鋰鹽（3 1 ‘克。5 1 %，2步驟）。屯NMR (3〇〇MHz，dmso_d6)i 7.67(d，lH)，7:44(d，lH),7.25-7 〇8 (m，5H)，6.96 (br s, 1H)，6.88 (m，1H)，3.72 (m, 1H), 3 63 (m5 1H), 2.85 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.20-1.90 (m, 8H), 19〇_1.30 (m，16H)。MS (ESI-) m/z : 523 (M-H)、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂一1.
775 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 〜B7五、發明説明（773)
實施例1158Α 1 --- • !_-(第三丁氧羰甲基）-4 -甲硫基丁酸甲酷^ Ϋ 於4 -甲硫基丁酸甲酷（1.48克，1‘0·0毫莫耳）/THF(20毫 升）溶液中，於-7 8 Ό下加入雙（三甲基矽烷基）胺化鈉 (1 · 〇Μ ’ τ H F ’，1 1耄升）。3 0分鐘後，於反應中加入溴乙酸 第三丁酯（2.34克，12.0毫莫耳），並於6小時期間將反應混 合物漸漸地熱到室溫。然後，將反應混合物置於乙酸乙酯 (8 0毫升）與水（2 0毫升）之間分配。有機層以水（2 X 2 0毫 升），食鹽水（20毫升）萃洗後，經無水硫酸鎂脱水，過濾 與濃縮。剩餘物經管柱層析術用5 %乙酸乙酯/己烷純化而 得標題化合物（1.21 克，46%)。4 NMR (3 00 MHz，CDC13) ^ 3.75 (s，3H)，2.71 (t，2H)，2.51 (t，2H)，2·32 (m，1H), 2·06 (s，1Η)，1.89 (t，1Η)，1·41 (s，9Η)。MS(CI/NH3) m/z : 263 (M+H)十。 *
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T t -776- 張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 --- B7 ***W·*——--.1 ,irmi- 一丨…_ .，· >-··--——, ,______ . 五、發明説明（π4) ~ —
實施例1 158B 於實施例608C所得酸（ 530毫克，i 32毫莫耳）/DCM(2 I升）/谷液中加入草氯（2.0 M_，DCM中，1·5毫升），接著 一小滴的D M F。於室溫2小時後，脱除溶劑，並將剩餘物 置於高眞空下（1 mmHg)再乾燥一小時。將固體（酸氯化物） 再溶於T H F ( 5毫升）中。 於1158Α (1.21克，4.61毫莫耳）/ THF( 1 0毫升）裝於另 一燒瓶内的-78 °C亨液中加入雙< 三甲基矽燒，基）胺化鈉 (1.0政，T H F，5 · 2 8耄升）。3 0分鐃後，將氯化物溶液經由 一導管慢慢地加到該反應混合物中。一小時後，在_ 7 8 下用飽和氯化銨水溶液（3毫升）驟止、反應混合物。於其到達 室溫後，將反應混合物置於乙酸乙酯（8 〇毫升）與水（2 〇毫 升）之巧分配。有機層以碳酸氫鈉（水中飽和液，1 〇毫 升），’水（2X10毫升），食鹽水（20毫升）萃洗後，以無水硫 酸鎂脱水，過濾埤濃縮。剩餘物經管柱層析術用3()0/〇乙酸 乙酯/己烷純化而得標題记合物“30毫克，53%)m。由於 有四種非鏡像，異構物存在，因此其1H NMR呈雜亂。MS (CI/NH3) m/z : 610 (M + H)+ 〇 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
、1T f
實施例1 158C -777- _本紙張尺度適用~中國ΐ家標準（CNS ) A4規格（210X297公fl 492955 A7 B7 77f 五、發明説明（ t丨4 - (Ν -環__^基甲基胺甲基）_ 2々2 -甲基苯基）笨甲醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基1 · 4 -甲硫基丁酸甲酷 將 1158B (420 耄克，0.69 毫莫耳）/HCl(4.〇M_，1,4-二 氧陸圜中，5耄升）溶液置於8 〇 °C下加熱2小時。蒸掉溶 劑’並將剩餘物再溶在乙酸乙酯（1 〇〇毫升）中。然後用碳酸 氫鈉（水中飽和落液，2 〇毫升），水（2 〇毫升），食鹽水（2 〇 愛升）依次萃洗，以無水硫酸鈉脱水，過濾和濃縮。剩餘物 經管柱層析術用3 0%乙酸乙酯/己烷純化而得標題化合物 v (1々1 毫克，34%)。h NMR (300 MHz, CDCl3)ci 7.62 (d, 1H)，7.40,（br d, lHf)，7.31-7.21 (m，4H)，7.07 (br d，1H)， 3.62 (s，3H)，3.54 (br s，2H)，2.85 (m，1H), 2:71 (m，1H), 2.40 (m，2H)，2.35-2.00 (m，12H)，1.80-0.80 (m，15H)。 MS(CI/NH3) m/z : 510 (M + H)+。 ， 1 XJ ^
C02H SMe 實施例1158D ^ 己基-N-甲基胺甲基）-2-(2-.甲基笨基）笨甲醯 甲基1 - 4 ·甲硫基丁酸 將中間體1158C( 112毫克）/MeOH(2毫升）與氫氧化鋰 (1.〇1 ’水中，〇·7毫升）置於5〇°C下加熱5小時。然後用 KH2P〇4(水中飽和溶液）調反應混合物到pH 4_5，並用乙 -778- 本紙張尺度適/fl中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公麓） 776492955 A7 B7
發明説明（ 酸乙醋萃取（3 X 2 0毫升）。合併萃取液經食鹽水萃洗後，以 無水硫酸鎂脱水，過濾和濃縮而得標題化合物（11 〇毫克， 100%)。4 NMR (300 MHz, dmso-d6)e 7.77 (m, 1H)，7.61 (br d，1H)，7.40 (m，1H), 7.35-7.15 (m, 3H)，7.07 (m, 1H)， 4.15 (br loop，2H), 2.88 (m，2H)，2.69 (m，1H)，2.28 (m， 2H)，2.22-1.96 (m，11H)，1.72-0.80 (m，15H)。MS (ESI-) m/z : 494 (M-H)- 0 SMe C〇2Li 實施例1159 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝·
實施例1 159 A 、 K4-(N-丁胺羰基曱基）-2-(2 -甲基苯基）_^酸基1甲硫 胺酸甲酯 使用實施例403E和403F中所述程序於此將中間體U42A (61毫克，〇·18毫莫耳）轉化成標題甲酯（70亳克，83%)。 4 NMR (300 MHz, CDC13H 7.95 (2 d，s, 1H)，7.39-7.15 (m -779- 本紙張尺度適/ΪΓ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐厂 ""~ - ^955 A7 B7 Ί71 五、發明説明（ 5Η), 7.12 (br s, 1Η), 5.91 (br d, 1Η)，5.35 (m, 1Η)，4.6：) (m， 1H), 3.67 (s，3H)，3.61 (s，2H)，3.24 (q，1H)，2.20.1 2.99 (m， 8H)，1.85 (m，1H), 1.60 (m，1H), 1.42 (m，2H)，1.27 (m， 2H)，0.88 (t，3H)。MS (CI/NH3)m/z : 471 (M+H)+ 0
C〇2Li (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) SMe
實施例1159B
-780- ^紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 -丁胺羰基曱基）-2-(2 -甲基笨基）茉甲醯基1甲硫 胺酸，鐘鹽 用實施例4031中所述程序於此將中間體ι159Α( 63毫克） 轉化成標題鋰鹽（62毫克，1〇〇〇/。）。士 NMR (300 MHz， dmso-d6)> 8.10 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (br d, 1H), 7.3.7-7.20 (m, 4H), 7.17 (br s, 1H>, 7.04 (br d, 1H), 3.75 (m, 2 1H)，3,.54 (s, 2H)，3.13 (q，2H)，2.28-i.85 (m，8Ή)，1.78 (m， 1H)，1.64 (m，1H)，1.47 (m，2H)，1.35 (m，2H)，0.93 (t， 3H)。MS (ESI_) m/z : 455 (M-H)·。，
C〇2Li A7 實施例1160 8]4-(>^-(2,2,4,4-四甲基丁胺基）羰4基）_2_(2_甲基笨 基）色甲驗基1甲硫胺酸二I里鹽 使用實施例1 147C與1 147D中所述程序於此將1147B(50 毫克）轉化成標題鍾鹽（50毫克，81%，2步骤）。^ NMR (300 MHz, dmso-d6) d 7.44 (d, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.25- 7.08 (m，5H)，6·98 (br s，1H)，6.88 (m, 1H)，3.63 (m，1H)， 2.82 (t，2H)，2.3 2 (t，2H)，2.20-1.90 (m，8H)，1.75-1.50 (m， 2H)，1.67 (s，2H)，1.23 (s，6H)，0.89 (s，9H)。MS (ESI-) m/z : 525 (M-H)_。 v
SMe 實施例1161
OMe
實施例1161A 4 - (N，N 二丁胺羰乙基）-2 - ( 2 -曱基苯基）笨甲酸甲 使用實施例1144C中所述程序於此將中間體1144B( 150毫 781 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
部 中 A it 率 ϊι ,τ 消 作 印 492955 A7 B7
77S 五、發明説明 克，0.5毫莫耳）和二丁胺（129毫克，1毫莫耳）轉化成標題 甲酯（203 毫克，99%)。4 NMR (300 MHz, CDC13) d 7.90 (d，1H)，7.29-7.16 (m，4H)，7.06 (m，2H)，3.60 (s，3H)， 3.30 (dt，2H)，3.14 (t，2H)，3.05 (t，2H)，2·61 (t，2H)，2.05 (s，3H)，1.46 (m，2H)，1.27 (m，2H)，0·90 (t，6H) 0 MS (CI/NH3) m/z : 410 (M + H)、
(讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) SMe 、C〇2Me
·， 實施例1161B Ν-Γ4<-(Ν,Ν •二丁胺基丙基）-2 - ( 2 -甲基苯基)笨曱醯基1甲 * 硫胺酸甲酯· 使用實施例403E和403F中所述程序於此將上述中間體 1101A X 195毫克、0.48毫4耳）'轉化成標題甲酯（I65毫 克，“％)。rH NMR (300 MHz, CDCl3)d 7.90 (2 d，d，1H)， 7.35-7.19 (m, 5H), 7.02 (br s, 1Ή), 5.88 (br d, 1H), 4.61 (m, 1H)，3.65 (s，3H)，2.66 (t，2H)，2.40 (m，6H)，2.20-2.00 (m, 8H)，1.90-1.70，（m，3H), 1.59 (m，1H)，1.45-1.20 (m，8H)， 0.89 (t，6H)…MS (CI/NH3)m/z : 520 (M + H)+。 -782- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） τ^55 A7 B?
五 ' 發明説明（78C SMe C〇2Li
實施例116 1C |^「4-(!^,!^-二丁胺基丙”基）-2-(2-甲基笨基）苯甲醯基1甲 硫胺酸，鋰鹽 : j --— 使用實施例4031中所述程序將中間體116 1B( 156毫克）轉 化成標題鋰鹽（151毫克，98%)。4 NMR，（300 MHz， dmso_d6)*/ 7.46 (d，1H)，7.34-7.08 (m，5H)，6.97 (m，2H)， 3.75 (m，1H)，2.63 (t, 2H)，2.32 (m，6H)，2.20-1.80 (m，9H)， 1.70 (q，3H)，1.60 (m，1H)，1.38-1.20 (m，8H)，0.84 (t， • t 6H) 〇，MS (ESI_) mAz : 511 (M-H)_。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
t 實施例1164
Η
SMe C02Me -783- >紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 781 Α7 Β7 發明説明（
實施例1 164 A
使用實施例403H中所述方法用實施例4〇3G中所述化合物 Ή2 -乙基苯月文起始製備所欲酯。爪/6 (ESI) 489 (μη·)。
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 λ h _τ 消 %: 合 竹 $ 印 實施例1164Β lidJL-(N-(2_乙I赛基）胺甲基_2_(2_甲基苯基）笨甲醯基·] 甲硫胺酸 根據實施例4031的方法用實施例1164A所製化合物起始製 備所欲化合物。1Η (300 MHz，CDC13, cT)7.96 (1H，t，J二9 Hz), 7·48 (1H，bd，J = 8 Hz)，7.20-7.00 (8H，m)，6.77 (1H，t， J = 9 Hz)，6.57 (1H，bd，J = 8 Hz)，5·89 (ΪΗ，bd5 J = 8Hz)，4.58 (1H，m)，4·46 (2H，s)，2.55 (2H，q，J = 8 Hz)，2.20-2.00 (8H， m)，1·90 (1H，m)，1.57 (1H，m)，1.25 (3H，t，J=8 Hz)。m/e (ESI) 475 (MH )。元素分析 C28H32N203S · 0.25H2O 計算 値：C 69.90, Η 6·81，N 5·82。實測値：C 69.64, Η 6.66, Ν 5.65。 -784- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 782
SMe
co2h 實施例1165
、 實施例1165 A. U4-(N-(2二丙基苯基）胺曱基-2-f2-甲基苯基）苯甲醯基1 甲硫胺酸甲酯 用實施例403H中所述方法以實施例403 G中所述化合物與 2-丙基苯胺製備所欲酯。m/e (ES，1) 503 (MH-)。 SMe if' 部 中 樣 消 竹 印
、C〇2H 實施例1165B - -丙臭1基）胺甲基- 2- (2 -甲基茉某、茉甲醯基1 -785- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
78-492955 A7 B7 五、發明説明（ 曱硫胺酸 ' 根據實施例4301的方法用實施例1 165A中所製化合物製備 所欲化合物。4 (300 MHz，CDCl3)d 7.98 (1H，t，J = 9 Hz), 7·47 (1H，dd，J = 8&2Hz), 7.40-7.10 (6H, m)，7.03 (2H，m)， 6.72 (1H，t5 J = 9 Hz), 6.57 (1H，m)，5·86 (1H，bd，J = 8 Hz)， 4.58 (1H，m)，4·44 (2H，s)，2.48 (2H，t，J = 8Hz)，2.20-2.00 (8H, m)，1.91 (1H, m)，1·65 (2H，q, J = 8 Hz)，1.57 (1H, m)， 1.01 (3H, t，J二8Hz)。m/e (ESI) : 489 (MH_)。元素分析 C29H34N2ChS · 0·25Η2Ο 計算値：C 70.34, Η 7.02, N 5.66。 實’測値：C 70.33, Η 6.88, N 5.44。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1166
實 1166A -786- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 發明説明（ 784 胺曱基-2-(2 -甲基苯基）苯甲 甲硫胺酸甲酯 使用貫施例403H中所述方法以實施例403 G所述化合物與 2 - 丁基苯胺起始製備所欲酯。m/e (ESI) 517 (mh_)。 一酿基1
N 'C02H Η SMe ,χ; 實施例1 166Β ^1ΐΙ1ι1Ε-(2-丁基笨某）胺甲基·2·(2-甲基笨某）茇甲 ， 甲硫胺酸 ， 根據1實施例4〇31的方法用實施例i丨66八中所製化合物起始 製備所欲化合物。1Η (300 MHz，CDC13，d )7.97 (in，t J = 9 Hz)，7.45 (1，H，bd, J = 8)，7.40-7.10 (6H，m)，6.98 (2H，d， J = 8Hz)，6·73 (1H，t，J二9 Hz)，6.57 (1H，m)，5.87 (1H，bd J = 8 Hz)，4.58 (1H，m)，4.45 (2H，s)，2.50 (2H，t，J二8Hz), 2.20-2.00 (8H, m), 1.91 (1H, m)5 1.70-1.50 (3H, m), l.4〇 (2H，q，J：=8 Hz)，0.93 (3H, t, J = 8Hz)。m/e (ESI) : 503 (M-H)·。元素分析 C3〇H36N203S · 0·50Η20計算値：c 70.14, H 7.26, N 5.45。實測値：C 70.39, Η 7·08, N 5.24 ° -787- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} • 1訂！ f 78£492955 A7 B7 五、發明説明（
實施例1167
SMe
C02Me (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
* 實施例1167 A N-『4-(N_ ( 4 - 丁基，苯基）胺甲基：2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基丄 甲。硫胺酸甲酯 ^ 使用實施例40々Η中所述方法以實施例403 G中所述化合物 與4_ 丁基苯胺起始製備所欲酯。πϊ/e (ESI) 517 (ΜΗ-)。
SMe
、C〇2H
實施例1167B
N-丨4-(N“4-丁基苯基）胺甲基-2-(2 -甲基苯基）笨甲醯基L -788- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（786)
V . ， 曱硫胺酸 根據實施例4031的方法用實施例1167乂中所述化合物起始 . 製備所欲化合物。1Η (300 MHz，CDC13, d )7.98 (1H，t5 J = 9 Hz)，7.47 (1H，bd，J二8)，7.40-7.10 (6H，m)，7.04 (2H，d， J = 9 Hz); 6.56 (2H，d，J = 9 Hz)，5.88 (1H，bd，J = 8 Hz)，4.57 (1H，m)，4.40 (2H，，s)，2.48 (2H，t，J = 8Hz)，2.20-2.00 (8H， ηι)Λ.90 (1H，m)，1.53 (3H, m): 1·32 (2H, m)，0.92 (3H, t， J = 8Hz)。m/e (ESI) 503 (MH·)。元素分析 C3〇H36N203S · 0.25H2O 計算値，：C 70.76，Η 7·23，，Ν 5.50。實測値：C 70.77, Η 7.07, N 5.35。 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
訂！ f
實施例1168A -789- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 787 A7 B7 發明説明（. -丁基苯基上五二U，5 -二氩芊棊）胺甲基-2 - ( 2 y 曱酸甲酯 使用實施例1 1 6分A中所述方法以2 - 丁基苯胺，3，5 -二氟 令 f 苄基溴，和實施例1178-八-〇中所製4-溴甲基-2-(2-甲基苯 基），苯甲酸曱酯辱始製備所欲化合物。m/e (ESI) 514 (M+H + )。
t施例11682
4-N-(2 -丁基苯基）-N二基）胺甲基-2 - Q 萎基）苯甲t 使用實施例403E中所述方法以實施例1168 A產物起始 備所欲酸。 '
實施例116@ Ν_『4·(Ν-(2 -丁基苯Aiiliiil，5 二；氟苄基）胺甲 ^ 〇 -790- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
ί 492955 A7 B7 78£ 五、發明説明（ * 甲基’苯基丄萎甲醯基1甲硫·胺酸甲酯 使用實施例403 F中所述方法用實施例1168 B產物起始製 備所欲化合物° m/e (ESI) 645 (MH )。
SMe ^
C〇2H
實施例1168D Ν·『4-(Ν-(2· 丁基苯基）-N-(3,5 -二氟芊基）胺 . 甲基笨基）苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例4031的方法用實施例1168C的化合物起始製備 所欲化合物。4 (3 00 MHz，CDC13, )7.92 (1Η，m)，7 * · V/ ^ 6.90 (l〇H，m)，6.81 (2H，bd，J = 8Hz)，6.66 (1H，m)，5 84 (1H，m)，4.55 (1H，m)，412 (2H，s)，4.04 (2H，s)，2.72 bt，J二9 Hz)，2.20-1.80 (9H, m), 1.52 (3H，m)，1.36 (2H m)’ 0.87 (3H，t，J = 8Hz)。m/e (ESI) 629 (MH )。元素分杆 C37H4qF2N203S 計算値：C 70.45，Η 6.39，N 4 40。舍
只涓1J 經浐部中^«.導^1、"； 5消贽合竹；^印¥ 値：C 70.10, Η 6.27, N 4.35。
SMe 、C〇2.Uh 本紙張尺度適识中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） A7 B7
丨一··一一一.. 五、發明説明（78S 實施例1169
〇Me feT/T''^ii^ τ- 0^· ^ ‘ 實施例1169 A 1λΚ·(3,6-二乙基苯基）-N-(3,5-二氟苄基）胺甲某 , 1甲基苯基）苯甲酸甲酯 將實施例11 78 A - D所製4 -溴甲基_ 2 - ( 2 _甲基苯基）苯甲酸 甲醋（100.毫克，0:31毫莫耳）f 2,6 -二乙基苯胺（0.062毫 升），0.38毫莫耳），和二異丙基乙胺（0.084毫升，0:470亳 莫耳）溶在DMF(5毫升）中，並在室溫下攪拌該溶液整個晚 上。於該混合物中加入二異丙基乙胺（0.084毫升，0.470亳 莫耳）和“-溴-3,5-二氟甲苯（ο」〇〇毫升，0.760毫莫耳）， 並在8 0 °C下加熱反應3天。將溶劑眞空濃縮，並將剩餘物 在氧化矽凝膠上以快速層析術用2 % EtOAc /己烷洗提純 化而得黃色油狀所欲化合物（72毫克，45%)。m/e (ESI) 514 (MH + ) 〇
OH -792- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 # 492955 Α7 Β7 發明説明
79C 實施例1169Β Ν-Γ4-Ν_(2,6_二乙基苯基）·Ν·(3.5·二氟爷基）胺 ；(2 -甲基苯基）笨曱酸 使用實施例403 Ε所述方法以實施例1 169 Α產物起始製備 所欲酸。
Η
SMe C02Me 實施例1 169C , N_『4-N-(2,6-二乙基苯基）·Ν_(3,5_二氟苄基）胺 (2 -甲基笨基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 使用實施例403 F ,所述方法以實施例1169B產物起’始製備 所欲化合物。m/e (ESI) 645 (MH + )。
SMe 、c〇2-u+ 實施例1169D Ν·丨4-Ν-(2ι6-二乙基苯基）-Ν·(3,5_二氟苄基）胺甲某 -793- 張尺度3用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 492955 A7 B7 一 791" 應 五、發明説明（） (2 -曱基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例403 I的方法以實施例1 169 C化合物製備所欲 * 化合物。1Η (300 MHz, DMSO, d )7.43 (1H，d，J = 9Hz)， 7.30-7.00 (9H，m)，6.85 (4H，m)，4.21 (2H，s)，4.18 (2H，s)， 3.65 (1H，m)，2.60-2.40 (4H, m)，2.10-1.50 (10H, m)，1.03 (6H，t，J = 8 Hz)。m/e (ESI) 629 (MH·)。元素分析 C37H39F2LiN203S · 1·50Η2Ο 計算値：C 66.95，Η 6.38，N 4.22。實測値：C 66.79, Η 6.34, N 3.93。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1170
C02Me SMe
實施例1170 A Ν-『4-Ν-(2· 丁基苯基）-N-(環己基甲基）胺甲基-2-(2 -甲 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 -794 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 79：492955 A7 B7
五、發明説明（ 使用實施例403 Η所述方法以實施例1166A所述化合物與 環己燒甲趁起始製備所欲酯。m/e (ESI) 613 (MH·)。 SMe 、C〇2丄
實施例1170B N-丨4·Ν·(2 -丁基苯基）·Ν-(環己基甲基）胺甲基 基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例403 I的方法以實施例117〇Α所製化合物起始 製備所欲化合物。1Η (300 MHz，DMSO，d ) 7.47 (1H，d J = 9Hz)，7.29 (1H，m)，7.25-6.95 (9H，m)，6·90 (1H，m)，3·97 (2H, s)，316 (1H，m)，2'70 (4H，m)，2.10-1.85 (7H，m), 1.70 (3H, m), 1.60-1^.40 (6H, m), 1.40-1.15 (4H, m), i.〇5 (3Ht; m)，0.79 (5H, t，J = 8 Hz)。m/e (ΕβΙ) 599 (MH·)。元素 分析 C37H47LiN2〇3S · 1.00H20 計算値：C 71.13, H 7.9〇, N 4.48。實測値·· C 71.01，H 7.93, N 4.14。 (請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁} ? 部 中 λ il 準 消 合 竹 印
SMe
COgH -795· A7 ---------: 1 ^____^ —____ B 7 五、發明説明（79^ 實施例1 171
(請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁)
貧施例1 1 7 1A M-iIj -環己基乙基）-n - η ·甲某苯其、賒 於環己基乙酸（5 00毫克，3.52毫莫耳）和3 -甲基苯胺 (〇·45毫升，4.22毫莫耳）在DMF( 1.0毫升）内的溶液中加入 1 -乙基_3-(3 -二曱胺基丙基）碳化二醯亞胺（8〇9毫克，4 22 笔莫耳）。在周溫下攪拌整個晚上。用Et〇Ac稀釋反應並用 水 ’ 1·0Μ NaHC03(2x)，IN H3P04(2x)，與，食鹽水萃 洗·。有機層以Na2S04脱水，過濾i眞空濃縮，於周溫仏 下，在此剩餘物於無水T H F ( 3毫升）中的溶液内加入1 .〇 Μ 氫化鋁鋰落液（7:00毫升，THF中，7.毫莫耳）。回流反應整 個晚上。將反應冷卻到〇 X：並用超量添加的水（0.27毫升）， 15% NaOH水溶液〔0.27毫升）和水（0.80毫升）予以驟止。在 周溫下攪拌混合物》〇分鐘，用矽藻土濾出固體並用冶t〇Ac 洗。/將濾液以Na2S04脱水，過濾，與眞空濃縮而製得無色 油。m/e (DCI/NH3) 218 (MH + )。 u
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 79之
Α7 Β7 Λ '發明説明（ 實施例1 1 7 1 Β 反：丨4 · (Ν - ( 2 -環己基基）_N-(3-甲基苯基）胺甲某-2“2-甲基苯基）苯曱醯某1甲硫胺酸甲酯 使用實施例403 Η中所述方法以實施例403G與實施例 1171Α中所述化合物製備所欲酯。m/e (ESI) 585 (ΜΗ-)。 SMe
C〇2H
實施例117 1C U4_(N-(2-環己基乙基）-N-(3 -甲基苯基）胺甲基-2^X2^ 甲基苯^基）苯甲驗基1甲硫胺酸 Γ .·? $據實施例4〇3 I的方法以實施例1 mB所製化合物起始 製備所欲化合物。1Η (300 MHz，，CDC13，d ) 7.92 (1H，t J = 9Hz)，7.40-7.00 (8H，m), 6.47 (2H; m)，5.86 (1H，d，J=8 Hz)，4.51 (4H，m)，3.39 (2H，m)，2.25 (3H，s)，2.15-1.80 (8H, m)，，1.70 (5片，m)，1 50 (3H，m)，1.40-1.05 (4H，m)， 0.96 (!2H，m)。m/e (ESI) 571 (MH )。元素分析C35H44N2〇3s • l;00H2O 計算値，：C: 71.15, tT 7.85, N 4.74。實測値：c 、· , 70.91，Η 7.89, Ν4·46。 - -797- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁}
A7 B7 發明説明（ 79£
SMe
co2h 實施例1172
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂|
實施例1172A N績（2 _ 丁基♦基） N _ ( 2 -壞己基乙基）月文 使用實施例11 7 1 A的方法以環己基乙酸與2 - 丁基苯胺起 始製備所欲胺。m/e (DCI/NH3) 260 (MH + )。
f SMe 、C〇2Me
• · 實施例1172B ^二14_(>^(2-丁基苯基）-〗4_(2-環己基乙基)胺甲基-2“2 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸甲. -798- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ 79e A7 B7 用實施例403 Η 、、 h的方法以實施例4〇3G與實，施例1172A中所 述化合物起始製供 衣1甫所欲酯。m/e (ESI) 627 (MH_)。
SMe
、C〇2H
實施例1 172C 基）-N-(2-環己基乙基）胺甲某 签基）苯甲醯基1甲硫胺酸 根據貫施例403 1的方法用實施例1172B所製化合物起始 製備所欲化合物。iH (3〇〇 MHz，CDC13, ) 7.94 (1H，t J二9Hz)，7.41 (1H，bd，J = 8 Hz), 7.40-7.00 (9H，m), 5.85 (1H， dd, J-8&2 Hz)5 4.55 (1H, m)5 4.07 (2H, s), 2.91 (2H, m), 2.68 (2H，m)，2.20-1.80 (9H，m)，'1.70-l.40 (8H，m), 1.40. 100 (8H，m), 0.86 (3H，t，J = 8Hz)，0.79 (2H，m)。m/e (ESI) 613 (MH·)。元素分析 c38H5〇N203S · 0·25Η2〇 計算値：c 73:69, Η 8.22, N 4.52。實測値：C 73.74, Η 8.17, N 4.30。 (請先閱讀背面之注意事項再¾'寫本頁}
492955 A7 B7 五、發明説明（ 797、 實施例1173
實施例1173A N-(2-丁基笨基）-N-(2_(3,5-二氟）苯基乙基）胺 用實施例117 1 A中所述方法以3，<5 -二氟苯基乙酸和丁月安 製備所欲胺。m/e (DCI/NH3) 214 (MH + )。 SMe
C〇2Me 實施例1173B Μ-丨4-N- 丁基-Ν·{ 2-(3,5 -二氟）笨基乙基）胺甲基- 2- (2 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ7/Τ·部中^;ir準5 消贽告竹；^印 f 1 甲基笨基）苯曱醯基1曱硫胺酸曱酯 亨 用’實施例4〇3 Η所述方法以實施例403G與實施例1173A中 所述化合物起始製備所欲酯。m/έ (E*SI)· 581 (MH-)。.
Η
SMe co2h 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 A7 ----------‘…___________________ B7 五、發明説明（798)
實施例1173C N-[~4-N_ 丁基- N- (2-(i，5_ 二氟）苯基乙基）胺甲基 _2_(2_ 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例4〇3 I的方法以實施例1173B所製化合物起始 製镩所欲化合物。4 (3Cf〇 MHz，CDC13，d ) 7·80 (1H d
J^9Hz), 7.54 (1H, mi), 7.40-7.00 (5H, m)5 6.80：6.60 (3H
m)，.6.17 (1H，m)，4·43 (1H，m)，4.00 (2H，m)，2.98 (4H，m) 2.81 (2H5 m)，27O-1.80 (9H，m)，2.60 (3H，m): 1.30 (2H
m)，0.92 (3H，t，J = 8Hz)。m/e (ESI) 567 (MH )。元素分析 C32H38F2N203S · 0.50H20 計算値：C 66.53, Η 6.80，N 4.85。實測値：C 66.67, Η 6.67, N 4·69。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，>
、11 實施例1174 f
實施例1174 A Ν·(2· 丁烷磺醯基）-N_(2-苯基乙某、脖 -801 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 發明説明（7") 於苯乙胺（200亳克，丨65毫莫耳）//CH2C12(2毫升）溶液 中在周溫下攪拌加入三乙胺（0·35毫升，2 48毫莫耳）和丁 烷磺醯氯（0.24耄升，182毫莫耳）。在周溫下攪拌4小時 後，用EtOAc稀釋反.應並ρ水，ι .0Μ NaHC〇3，和食鹽水
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 部 中 λ ii. 準 消 合 竹 印 • < 實施例1174B , 乞-(N _ 丁燒續基丄· Ν·(2 -苯基乙基）胺甲基·2-(2 -甲基苯— 基）苯甲酸甲醋* 於6 0 %氫化鈉/礦油懸浮液（3 〇毫克，〇. 7 5 2毫莫耳）在無 水D M F ( 1毫升）中的混合物内，在室溫Ν 2下攪拌加入實施 例1174 Α所製Ν - ( 2 · 丁烷磺醯基）_'ν - ( 2 _苯基乙基）胺（i 8丄 毫克，0.752毫莫耳）。攪拌反應2〇分鐘後，加入實施例 1178八-0所製4-溴甲基_2_(2-甲基苯基）苯甲酸甲酯（2〇〇 毫克，0.627毫莫耳）在無水DMF(5毫弁）中的溶液。在室 溫下攪拌反應整個晚上。用1N h3p〇4驟止反應並用Et〇Ac 稀釋。分開有機層，以食鹽水萃洗，用Na2S〇4脱水，過 滤’並眞空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上以快速層析術 (1 5 % EtOAc /己烷）純化而得淡黃色油狀所欲產物（293毫 克，98%)。m/e (ESI) 480 (MH+)。 -802 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _____- -、·1Τ ? 492955 A7 B7 800、 五、發明説明（
• 貫施例1 174C 考 M-『4-(N -丁烷磺醯基）_Ν·(2-苯基乙基）胺甲基Ο ί • ， 基苯基）苯甲癜 用’實施例403Ε中所述方法以實施例1174Β產物起始製 所欲化合物。 β
SMe
C02Me
實施例1174D N _『4 - (_ 丁燒績酿基-苯基乙基）胺甲基^ ( j 臭茉某）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 用實施例403 F中所述方法以實施例1174C產物起始 所欲化合物。m/e (ESI) 480 (MH )。 -803- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^955 A7 B7 801 發明説明（
SMe C〇2'Li^ 恕浐部中Air準3消費合作，^印¥
實施例1174E Ν-[4·ίΝ· 丁烷磺醯基苯基乙基）胺甲基 基笨基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例4〇31的方法以實施例1174D所製化合物起始 製備所欲化合物。1Η (300 MHz，DMSO-d6，d ) 7.62 (1H d J = 7Hz)，7,52 (1H，dd，J = 7&2 Hz)，7.20-7.10 (10H，m)，7 14 (1H，bd，J = 7Hz)，4.65f (2H，bs)，3·76 (1H，m)，3.00 (2H，m)5 2.78 (2H5 m)9 2.25-2.00 (5H, m)9 1.99 (SH, s), 1.90-1.70 (4H, m)，1.62 (2H，m); 1.37 (2H，m)，0.92 (3H，t，J = 8 Hz)。m/e (ESI) 595 (MIT)元素分析 C32H39LiN205S2 · ο·% h2〇 計算
値 C 62.83, Η 6.59，N 4.38 實測値 C 62.59，Η 6.59，N 1 4.44 0 9 p
,SMe
fj …c〇2-u+ 實施例1175 -804- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 802 Α7 Β7 U4-N-芊氧_羞-Ν-丁基胺甲基-2“？-甲篡芙某、笑审醯基1 甲確:胺酸，鋰鹽
(X 實施例1175^ ^ 丁氧羰基-0-芊美蕤其脸 1 ~—' ， 於0-芊基羥基胺·鹽酸鹽/THF溶液中在οχ：下攪拌加入 一異丙基乙胺（2.5,當量）與二碳;酸二第三丁醋（12當量）。 在0 °C下攪捽反應一小時，接著在周溫下攪拌整個晚上。 將反應眞空濃縮。剩餘物溶在Et〇Ac内並用水，ι.〇Μ NaHCCb，IN HsPO4 ’與食鹽水依次萃洗。有機層以 Na2S〇4脱水，過濾、與蒸發。
實施例117 5 、 i·第二丁氧馥基-N - 丁基-q二苄基輕某胺 於實施例1175A中所製N_第三丁氧羰基_〇_苄基羥胺在 無水THF中的溶液在〇。(：下擾拌分數份地加入6〇%氫化鋼 (1.2當量）/礦油分散液。在0Χ下攪拌混合物3〇分鐘後， 滴加1-碘丁烷（1.2當量）。在0。〇下攪拌反應一小時後，在 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,ΝΗ-Boc 〇 -805- 492955 A7 B7 發明説明（ ΊΒ03 室溫下攪拌整個晚上。將反應眞空濃縮。剩餘物溶在 EtOAc中並以水，l.OM NaHC03，1Ν Η3Ρ04，與食鹽水萃 洗。有機層以Na2S04脱水，，過濾與蒸乾。
CT Η
Cr 實施例1175C N-丁基_0_苄基羥胺鹽酸鹽 用實施例403D所述方法以實施例1175B所製化合扁起始 製備所欲化合物。 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1JC )
部 中 .而 ii _τ 消 Λ a 印 t SMe CO2M (
實施例1175D N-丨4-N_芊氧基-N-丁基胺甲基_2_(2-·甲基苯基）笨甲醯基1 甲硫胺酸甲酯 用實施例403 Η中所述方法用實施例1175 C所製化合物與 實施例403G所製Ν-[4 -甲醯基_ί-(2 -甲基苯基）苯甲醯基] 甲硫胺酸甲酯製備所欲酯。m/e (ESI) 547 (ΜΗ·)。 -806- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 804 ^955 A7 B7 發明説明（
實施例1175E 1 -—- 匕二丨4-，N'苄氧基-N-丁基胺曱基-2-(2 -甲基苯基）笨甲醯基I ， 甲硫胺酸、1里鹽 根據實施例4〇31的方法以實施例：H75D化合物起私製 所欲化合物。(300 MHz，DMSO-d6，d ) 7 52 μ 備 ‘ UH? d J二9Hz)，7.40 (1H，dd，J = 7&2 Hz)，7.30-7.10 (l〇H ， ，坩)，6·96 (1H，bd，J = 7Hz)，4.46 (2H，bs)，3.87 (2H，bs)，3·71 ^ UH，m)
2.68 (2H，t，J二8Hz)，2.25-1.95 (5H，m)，1.93 (3H ’），Uo、 1.60 (2H，m)，1.50 (2H，m)，1.30 (2H，m)，0.83 (3H t Hz)。m/e (ESI) 533 (MH )元素分析 C31H37LiN2〇4S · 〇 4 H20計算値 C 67.19, Η 7.00, N 5.05實測値C 67 19 u ^ 5 n 6.91 N 4.96 〇 ’ (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁^ 經7/T·‘部中戎T,消货合竹；^印f
實施例1177 -807- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955
實·先圾丄17 7 U4-N-;(2-環己基乙基）-Ν·甲基胺曱基- 2- (2 -曱基笨基） ,r . .苯甲醯基1 - 3 _後羞^四氬V夫喃_ 2 -酮 使用實施例4〇3F的方法以實施例6〇8(：所製4-以-(2-環己 基乙基）-N -甲基’胺甲基）-2 - ( 2 -曱基苯基）苯曱酸，和“ 胺基-7* 丁内醯氫溴酸鹽製備所欲化合物。iH (300 MHz, CDC13，(ί ) (rotamer) 791 (ιη, t, J = 9Hz), 7.41 (1H, bd, J = 8Hz，)，7.35-7.20 (4H，m)，7.19 (1H，d，J = 2 Hz)，5.(1H， m)，4.49 (1H，m)，4·33 (1H，bt，J = 8Hz)，4.17 (1H，m)，3.53 (2H, s), 2.62 (1H, m), 2.39 (2H, t/J=8Hz), 2.20 (3H, s), 2.15 (2.07)，（3H, s)，1.80:1.50 (7H, m)5 1.38 (2H, m)， 1.30-1.10 (3H，m)，0.89 (2H，m)。m/e (ESI) 447 (MH )元 素分析 C28H36N203 · 1.00 H2〇 計算値 c 72.07，H 8.21，N 6.00 實測値 C 72.12, H 8.03, N 5.76。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 A ii. 卑 ϊι _τ 消 合 竹 印 %
S-
C〇2L j 808 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 發明説明（ ' 實施例1 1 78 ^甲基苯基 N-L4-.(N-(2-環己^丁基胺 士甚。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基基1曱硫脖酸、I里鹽
Me〇2c
c〇2M(
實施例1 178 A 苯基）對茉甲醢二甲1 將碘對苯二甲酸二甲酯（278克，〇·87莫耳），甲基苯基 硼酸（141克，1.04莫耳），乙酸鈀（π)(1 %克，〇⑻π莫 與三苯膦（9」克，0·035莫耳）在2 2升甲笨與2請…碳 酸鈉中的混合物用氮氣除氣，加熱到8 〇 t，丨5小時，再 冷卻到周溫。分開液層並將有機層濾經一預先用甲基第三 丁基醚（MTBE，：L2升）預濕潤過的氧化矽凝膠柱（6〇〇 克）。用5升MTBE洗濾器。然後將混合物濃縮而得237克 (96%)標題化合物。NMR (CDCIJ d dd，1H. 8.02，d，1H; 7.95，d，1H; 7.20-7.34，m，3H; 7.10，bd, 1H; 3.96，s，3H; 3.64，s，3H; 2.08，s，3H。MS (DCI/NH3) 302 (m+nh4)、
C〇2Me -809 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 807^2955 B7 發明説明（ ^ t施例 1 178B ， ’ 1·(2—甲基羧基笨曱㈣酯 將實施例1178八（194克，〇·68莫耳）在2 : i THF/甲醇 中的溶液（〜0.3 Μ)冷卻到οΧ：後，加入氫氧化鋰（〇 π升，予 2 ·2 Μ水溶液，〇. 82莫耳）使得反應溫度保持在丨〇以下。 移開冷卻浴並使混合物熱到11/C整個晚上後，於4小時期 間熱到〜2(TC。將混合物濃縮到〜12升之體積後，用水稀 釋到5.6升。用己烷萃取混合物並將水層濾經矽藻土（〜 克）並用水洗矽藻土塊。混合物再用乙酸乙酯（6升）稀釋 後，添加3M HC1水溶液（〜250毫升）將水相的1)11値調到 5 · 5。有埤相經分出後濃縮而得丨7 }克（9 3 %)標題化合物。 琢物質具有〜8 7%純度。用水/乙醇再結晶得到分析樣 品。1H NMR (CDC13) d 8.14, dd，1H; 8.03, d，1H; 8.01, d, 1H; 7.28-7.42, m, 3H; 7.09, bd, 1H; 3.64, s, 3H; 2.08, s, 3H。MS (DCI/NH3) : 271 (MH)+ : 288 (M+NH4)、 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j
?
實施例1178C 4 -羥甲基- 2- (2 -甲基苯基）笨甲醢，甲吟 和實施例1178Β(4·67克’ 17.3¾莫耳）/35毫升THF溶 液置於冰浴中冷卻並用哪烷（0·88Μ，THF中，39毫升， -810- 本紙張尺度適用中國周家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 5 五 ， A7 , R7 ， 808^----~--- 發明説明（）， 1 t )4.6¾莫耳）處理使其内溫保持在1〇°c以下。移開冷卻槽並 攪拌溶液3小時後，再置於冰浴中冷卻。於保持溫度在工〇 °C以下之下小心地添加8毫升水（激烈冒出氳氣）以驟止反 應。加入另一份8亳升水並將混合物置於乙酸乙酯與2N氫 氧化鈉之間分配。分開液層並將有機層以水萃洗，脱水， 過濾與濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上以管柱層析術純化而 得3.90克（88%)標題化合物。lHNMR(CDCl3)dフ·98d 1H; 7.43, dd，1H，7.16-7.28, m，4H; 7.07, bd，1H; 4.77, s， 2H; 3.62，s，3H; 2.05，s，3H; 1_78，bs，1H。MS (DCI/NH3) 257 (MH)+; 274(M+N}14)+。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1 178D 甲基茉某）苯甲酸甲酯 將3 6克（U0毫莫耳）實施例i r78C和丨3 4克（i54亳升）溴 化II在D M F ( 15 0晕升）中的溶液置於冰_水浴中冷卻後，加 入40.3克（14.0毫升，149,莫耳）三溴化磷，接著加入更多 的bMF(50毫升）。15分鐘後，將反應置於水（12〇〇亳升） 與Et2O(600毫升）之{間分配。水層用Et2〇(2xl5〇毫升）萃 取後：，將合併EhO層以食鹽水萃洗，再以Na2Sp4脱水。於 過濾和農縮後，β回收到44.5克（97.5%)稍渾濁，幾乎無色 ， -811- >纸張尺度ί/了]中^家標準（CNS ) Α4規格（210Χ.Μ7公釐） 492955 A7 B7
80S 發明説明（ (讀先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁) 油狀物，含2重量％DMF(NMR定出者）。lHNMR(tDCl3) ^ 7:84 (d，1H)，7.44 (dd, 1H)，7_24 (m, 4H)，7.07 (br d， 1H)，4.50 (s，2H)，3.62 (s，3H)，2·07 \s，3H。MS (DCI/NH3) 336/338 (M + H + NH3) 〇
實施例1178E_ N-丁基-N-2-環己美醯胺 f 將2_環己基乙酸（42.66克，0.30莫耳）溶在85毫升亞磺醯 氯中並將混合物加熱回流2小時。於冷卻到室溫後，將黃 色溶液濃縮。加入甲苯並再度將溶液濃縮並將所得酸氯化 物直接使用。該酸氯化物經1〇〇毫升二氯甲烷稀釋後將該 溶液加到丁胺（60毫升，0.60莫耳）/ 100毫升二氣甲烷溶 液與2 Μ碳酸鉀水溶液（1 50毫升）的兩相混合物中並在周溫 下授拌該混合物整個晚上。加入另一份3 〇毫升丁胺，繼續 攪拌2小時後，將混合物倒在一分液漏·斗内。分開液層並 用一份二氯甲烷萃取水相，再將合併有機萃取液脱水，過 濾和濃縮而得蒼白色固體。將此物質懸浮在4〇〇亳升1 · 1 乙醚/己烷中並過濾。用另外兩份1 : 1乙醚/己燒洗固 體。滤液經3份H C 1水溶液萃取後，脱水，過濾和濃縮到 〜200毫升之體積。過濾收集所形成的固體並與前面所得固 -812- , A7 〜〜s. ______________ B7_______ 五、發明説明d ' 體物質合併，在眞空下乾燥而得標’題化合物（49.50克， 88%) 〇 lH nmr (300 MHz, CDC13) ： δ 5.35, bs, 1H; 3.24, q 2H; 2.02，d，2H; 1.70，bm，6H; 1.47，m，2H;譜線包1.06-1.42” 5H; 0.91，m, 5H。MS (DCI_NH3) 198 (ΜΗ，； 215 (m+nh4)+。 ， ^
實施例1 178F Ν· 丁基-Ν·2-環己某乙胺 將氲化鋁鋰（23.74克，0.63莫耳）/丁1^(400毫升）懸浮 液置於冰浴中攪拌冷卻並用實施例1178 Ε( 49.50克，0.26 莫耳）/THF(300毫升）溶液處理。移開冰浴並將混合物加 熱到溫和回流2 0小時。將溶液置於冰浴中冷卻並小心地添 加2 4毫升水/ 100毫升T H F，接著2 4毫升1 5 %氫氧化鈉水 溶液及接著7 2毫升水予以驟止。將濃縮液激烈攪拌1 5分 鐘，於此時依次加入600毫升二氯甲燒‘與超量的硫酸鈉。 將混合物擾拌一小時後，濾經矽藻土。用二氯甲烷充分洗 石夕藻土塾並將濾、液濃縮而得標題化合物（47.80克， 100%)，其純得足夠用於下一步驟中。1H nmr (300 ΜΗζ， CDC13) : d 2.61，m，4Η; 1.69, m，5Η;譜線包 1·〇5 - 1.53, 11H; 0.91，m，5H。MS (DCI-NH3) 184 (MH + )。 -813 _ ‘本紙張尺度適ΐΐ7國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' (誚先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) -訂 01. ^955 A7 ---- B7 一 丨- 丨 __.一《^·*一- .-‘一 ·· ___ 1 1 丁 811 A'發明説明（）
〇Me 實施例1178G 1_^(Ν-(2_環己基乙基）-N -丁基胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯 1 ，， 甲酸，甲酯 , 對，實施例1178D(22.2克，0.070莫耳）和二異丙基乙胺 (15.7毫升，0.090莫耳）在100毫升乙腈中的溶液用N-丁基 •N - 2 -環己基乙胺（15.3克，0.084莫耳）予以處理。攪拌渾 濁混合物兩小時後，略爲溫熱到〜4 5 °C。於冷卻到周溫 後，將混合物濃縮以脱除乙腈，再用400毫升水稀釋。用 固體嶙酸钾將混合物的p Η値調到> 1 0並用3份乙醚萃取。 合併乙醚萃取液經用一份水私兩份食鹽水萃洗後，脱水， 過濾和濃縮。所得剩餘物（34.4克，117% )即直接使用。經 由在氧化矽凝膠上以管柱層析術（3 %乙酸乙酯/己烷）純化 得到純物質作爲分析樣品。4 nmr (3(T〇 MHz，CDC13) : d 7.92, d, 1H; 7.48, dd, 1H; 7.16-7.28, m, 4H; 7.07, bd, 1H; 3.62, s，3H; 3.57, s，2H; 2.41，四重線，4H; 2.06, s，3H; 1.62, bm，5H;譜線包 1.05 - i.48，l〇H; 0.85，bm，5H。MS (ESI + ) : 422 (MH ); (ESI·) : 420 (M-H) 〇 -814- 紙張尺度適^中國國家標準（CNS ) Α4ϋ ( 210X297公釐1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T f "^55 A7 ^-------- - B7 ---- HI , I 一- «» ….1 1 > ---- 五、發 WH.812)
(讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 實施你 U4-(N-I1·-環己基乙基胺曱基）_2_(2_甲篡苇 基）笔！^ 對1178G(34.35克，0.081莫耳）/21〇毫升乙醇溶液用氫 氧化鈉水溶液（4N，70毫升，〇·28莫耳）處理並將混合物加 熱到回流到ylc分析判斷爲完全爲止。於冷卻到室溫後，將 混合物濃縮以脱除乙醇。經由添加水分部份地溶解所得固 體後用乙醚萃取該混合物。乙醚層以水萃洗接著以1M磷酸 水溶液萃洗導致油狀沉澱物。經由用三份乙酸乙酯萃取溶 解掉該沉澱物後，合併乙酸乙酯，層以水，〇_5M騎酸水溶 液’食鹽水依次萃洗後’脱水，過濾並濃縮而得2 4.5克 (86%產率，兩步驟）爲乳色固體。iH nmr (300 MHz， CD3OD) ： δ 7.96, d, 1Η; 7.64, dd, 1H; 7.37, d, 1H; 7.22, m. 2H; 7.18，m, 1H; 7.07，d, 1H; 4.41，bs，2H; 3.12，m，4H; 2.10，s，3H; 1.18，bm，9H; 1.37，六重線，2H; 1.23, m, 3H; 0.96, t，3H; 0.94, m，2H。MS (ESI + ) : 408 (MH十）；（ESI): 406 (M-H)。 ^ -815- * '"本紙張尺Hwl7國國家標準（CNS ) A4規格（21OX297公釐） ^2955 A7 B7 發明説明（· 81：
SMe 、C〇2Me 部 中 Jk 卑 h ,τ 消 fc 合 竹 印 f 實施例11781 ^ Ν_『4-(Ν· 丁基’-N-(2-環己基乙基）胺甲基）-2_(2 -甲基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸曱酯 將13.2克（66.1毫莫耳）L·甲硫胺酸甲酯鹽酸鹽置於飽和 NaHC03水溶液（80毫升）與CH2C12(75毫升）之間分配。將 有機層力π到下述溶液中：24.5克（60.2毫莫耳）實施例 1178H 所得酸，10.0 克（65.3 毫莫耳）ΗΟΒΤ · H20，和 12.6 克（65.7毫莫耳）EDCI · HC1在DMF( 150毫升）中。在室溫 攪拌整個晚上之後，將反應物置於飽和NaHC03水溶液 (500毫升）與EtOAc ( 1200毫升）之間分配。有機層以水與食 鹽水萃洗後，以Na。S〇4脱水。於過濾、和濃縮後，回收到3 〇 克橘色油，其再經層析術用己烷/ EtO Ac 3 / 1純化。回收 到22.9克（6 9%)標題化合物。1HNMR(CDCl3)(y 7 90 (m 1H)，7.40 (d, 1H)，7.30, 7.20, 7.16 (all，m，共5H) 5 88 (ln, d，1H)，4.62 (m，1H)，3.66 (s，3H)，3.57 (s, 2H), 2.41 (m 4H)，2.18，2.13, 2.04 (s，m，m，共 9H)，1.85 (m, 1H) j 62 (m，5H)，1.50-1.10(譜線包，10H)，0.87 (m，5H)。 m (APCI) : 553 (M + H)、 816 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本百C ί訂 f 81^492955 A7 B7 五、發明説明（
C〇2Li ΜΤ/Γ部中呔捎率而；J1T,消贽合竹；^卬 ， 實施例1178J ^11_二(1^(2-環己基乙‘基）^_丁基|^^1：：^：12_甲基苯 基）冬甲酿基1甲硫胺，酸，鍾鹽 將實施例1 1781(22.9克，0.041莫耳）在200毫升3 : 1THF /甲醇中的溶液置於冰浴中冷卻後，用氫氧化鐘水溶液 (1 Μ，8 3毫升，0.083莫耳）滴加處理。移開冰浴並攪拌混 合物2 0小時。將溶液濃縮脱除有機溶劑並用水稀釋所得濃 漿液直到得到透明溶液（〜1.2升）爲止。用1 μ _酸水溶液將 溶液ρ Η値小心地調整到pH〜5並攪拌一小時。過遽收集固 體並在五氧化磷上，眞空乾燥而得19.93克乳色固體。將此 物質溶於200毫升THF内並用1.55‘克（0.037莫耳）氫氧化鋰 / 7 5毫升水溶液處理。攪拌混合物5分後，在旋轉蒸發器 上眞空脱除T H F。混合物經用500毫升水稀釋後冷滚乾燥 而得20.10克（8 9%總產率）標題化合物。4 nmr (300 MHz, CD3OD) ： β 7·64, m，1H; 7.41，d，1H; 7.05-7.32, m，5H; 4.25，m，1H; 3.69，s，2H; 2.52，m, 4H; 2.51，s, 1.511(1/2鄰-甲苯基），2.06, s，1.5H (1/2 鄰-甲苯基）；1.98, s，3H; 1.97, m， 1H; 1.73, m，2H; 1.64, bnu 6H;譜線包 1.04-1.56，10H; 0.90, m，5H 〇 MS (ESI + ) ·· 539 (MH + ); (ESI) : 53 7 (M-H) 〇 元素 -817- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
492955 五· . 經7/T·部中呔ii.^-XJh τ_消贽合竹i卬f A7 B7 發-説明（815) ， i c 分析 C32H45N2〇3$Li · 0.60 H20 計算値：C 69.19、Η 8.38; N 5.04;實測値：C 69.25; H 8.50; N 4.99。
實施例1179
實施例1179 N-[4-(N_ 丁基-環己基乙基）胺甲基）-2-(2_曱基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸4-甲基苯磺醯亞胺， 將實施例1178所製Ν-[4-(Ν - 丁基-Ν-(2 -環己基乙基）_ 胺甲基）_ 2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲’硫胺酸（500毫克， 0.929毫莫耳），對甲苯磺醯胺（429毫克，2.51毫莫耳）， 4·二曱胺基吡啶（57毫克，0.465毫莫耳），和1-乙基-3-(3 _二甲胺基丙基）碳化二醯亞胺（2 14毫克，1.12毫莫耳）在 室溫下溶在CH2C12( 10毫升）並攪拌整個晚上。反應物經水 和CHC13稀釋後，分開液層。水層以CHCl3(2x)萃取，並將 -818- 本紙張尺度適/彳]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂！ f 81(492955 A7 B7 五、發明説明（ 合併萃取液以NajCU脱水，過濾並眞空濃罅。剩餘物在氧 化矽凝膠上以快速層析術用300 : 1 EtOAc / 2 5 : 1 : 1 EtOAc，H20，AcOH洗提純化而得白色固體所欲化合物 (284 毫克，44%)。4 (300 MHz，MeOD，ί ) (rotamer) 7·73 (2H，d，J二9Hz)，7.62 (1H，d，J二8Hz)，7·48 (1H，bd5 J = 8Hz)，7J0-7.00 (7fH, m)，4.22 (1H，m)，4.02 (2H, bs)， 2.81’（4H，m)5 2·39 (3H，s)，2.21 (2.03) (3H，bs)，1·90 (3H, s)5 1.85-1.40 (13H, m), 1.40-1.10 (6H, m), 0.93 (5H, t, J = 8Hz)。m/e (ESI) ·· 690 (MH )。元素分析c39H53N304S2 · 1.25 H20 計算値：C 65·56, Η 7·83, N 5.88;實測値：C 65.41，，ΐί 7.52, N, 5.61。 ，
實施例1180 Η ,ΝγΝ、Η, Τ Ν- 實施例1180Α Ν - 丁基 Ν ( 1 苯基四口坐-5 基、月条 819 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —ί τ 、v'tj 01. ^2955 A7 s〜 B7 .. 一 ____ . ——------ 五、發明説明（) 將5 -氯-1-苯基- ΙΗ-四4 (1.00克，5.54毫莫耳），丁胺 (0.547毫升，5.54毫莫耳），和二異丙基乙胺（h48毫升， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ’ 8·31毫莫耳）溶在DMF(5毫升）内，並在室溫下攪拌整個晚 上。反應物經EtOAc稀釋後，用水與食鹽水萃洗。有機層 用NS〇4脱水’過滤和具2濃縮。剩餘物在氧化石夕凝膠上 以快速層析術用3 5 % E10 A c /己fe洗提純化而得白色固骨曹 所欲產物（625 毫克，5 2%)。m/e (DCI) 218 (MH + )。
實施例1180B ' 4·Ν· 丁盖·Ν·(1-苯基四唑-5_基）胺甲基-2_(2_甲基毛 苯甲鹺甲酯 輕浐部中戎招蜱XJh 5消货合竹·^印f
根據實施例1174Β的方法用實施例1178 A - D所製卜溴甲 基-2-(2 -曱基苯基y苯甲酸甲酯和實施例1180A化合物製備 所欲化合物。 ， 1 492955 A7 B7 五、發明説明（ 818 實施例1 180C N -『4 _ N - 丁基-N I四唑—5 -基)胺甲基—2 · 甲 基）苯甲酸 用實施例403 E中所述方法以實施例11 80B產物起始製備 所欲酸。m/e (ESI) 440 (MH ) °
N
SMe C O2M e
(讀先閱讀背面之注意事項、再镇寫本頁j o 實施例1 180D N -『4 - N 丁基-N 卷四峻-5 -基）胺甲基 2 t 甲醯基1甲硫胺酸曱酯 ， 用，實施例403F中所述方法以實施例1180c產物起始製備 所欲化合物。m/e (ESI) 587 (MH〇
〇H -丁 、-口 ? 821 - 81!492955 A7 B7
實施例1181
五、發明説明（
實施例1180E N-f4-N_ 丁基-N-( 1_笨基四峻-5-基）胺甲基-2 -丄2 - 基）苯甲醯基1甲硫胺酸
根據實施例4031的方法以實施例11 SOD化合物起始製備 所欲化合物。"Η (300 MHz，CDC13, d ) 7.93 (1H，m)5 7 6〇_ 7.40 (5H，m)，7.40-7.10 (5H，m)，7·03 (1H，d，J=2Hz)，5·89 (1H，m), 4·55 (1H，m)，4.52 (2H，s)，3.11 (2H，bt，J二8Hz) 2.20_2·00 (8H，m)，1.90 (1H，m)，1.56 (1H，m)，1.43 (2H m)，1.06 (2H，m)，0.74 (3H，t，J = 8 Hz)。m/e (ESI) 57! (MH + )元素分析 C31H36N603S 計算値 C 65.01，H 6.34，N 14.67實測値C 64.77, H 6.33, N 14.70。 SMe
CO^H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
f
118 ΙΑ ， Ν -第竺丁基-Ν - ( 2 -瑗己基乙基）胺 Ϋ 用實施例117 1Α所述方法用環己基乙酸與第三丁胺起始 製備所欲胺。m/e (，DCI/NH3) 18& (ΜΗ + )。 -822- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、 發明説明（
82C
〇Me
實施例118 1B 4_(N -第三丁基- Ν_(2·環己基乙基）胺甲基）-2-(2 -甲 基）苯甲酸甲酯 用實施例1178G所述方法以實施例118 1Α所製Ν 第三丁 基-N-(2-環己基乙基）胺，和實施例1178A-D所製4-溴曱 基-2-(2_甲基苯基）苯曱酸甲酯製備所欲化合物。m/e (ESI) 422 (MH + )。
〇H
實施例118 1C
Nv(i.-N·第三丁基·Ν·(2_環己基乙基）胺甲基）-2-(2 - ϋ 苯基）苯甲酸 用實施例403Ε中所述方法以實施例118 1Β所製化合物起 始製備所欲酸。 II------f ——IT-----f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 823 五、 發明説明（ 821、 A7 B7
SMe CO2M (
實施例1 18 ID 这二{ 4 - N -第三丁基二2 -環己基乙基）胺甲基）-2-(2二^^ 甲醯基1甲硫胺酸曱酯 用實施例403F中所述方法以實施例118 1C所製化合物起 始製備所欲產物。m/e (ESI) 553 (MH + )。 (請先閱讀背面之注意事項再镇窍本頁j
SMe 、c〇2h 訂 ?
實施例118 IE t N_(4-N_第三丁 Ι-Ν-(2·環己基乙基）胺甲基 • , 茉基）苯甲醯基1甲k腠酸 t 根據<實施例4〇31的方法以實施例11〗ID所製化合物起始 製備所欲化合物’。4 (300 MHz，CDC13, d ) 7.78 (1H, m)， 7.67 (1H，m)，7.40-7.00 (5H, m)，6.21 (1H，m)，4.38 (1H, m)，4.13”（2H，m)，、2.93 (:2H，m)，2.20-2.00 (7H，m), 2.00 ▼ (3H，s’)，1·60 (4H，m)，1.43 (12H，bs)，1.40-0.90 (4H，m)， -824- 本紙張尺度適/fl中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（） 0.75 (2H，m)。m/e (ESI) 53 7 (MH，）元素分析 C32H46N203S • 0.75 H20 計算値 C 69.59, Η 8.67, N 5.07實測値 C 69.78, . Η 8.65, Ν 4.89。
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe
、C〇2H 實施例1182
、〇H
BooNH、
. 實施例1182 A ' (2 S)_第三丁氧羰胺’基戊、1-醇 用實施例1183 A中所述方法以L -正纈胺酸起始製備所欲 產物。
Boc-NH\ 产 .， SEt
實施例1182B (2 S )-第三丁氧羰基胺基-1 ·乙硫基戊烷 -825- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 82- 492955 五、發明説明（ 用實施例4 0 3 Β和4 0 3 C中所述方法以實施彳列118 2 Α所製化 合物起始製備所欲產物。 HCINH2\/
f择例1 1 8 2 C t f2R) -胺基戊燒鹽酸鹽 , 用·實施例1183 C所述方法以實施;例1182 B所製化合物起 始製備所欲產物。 1 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 、-=口
， 實施例1L82D N-(2_環己基乙基）-N-|(戊-2-基）胺 用貫施例117 1, Α中所述方法但加入三乙胺’而以環己基 乙酸與實施例1182C化合物起始製備所欲胺。m/e (DCI) 198 (MH + )。
CO2M θ SMe
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（824) 實施例1182Ε ί^「4-Ν-(2-環己基乙基）·Ν_(戊-2-基）胺甲基 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 用實施例403H中所述方法以實施例1182C所製化合物與 實施例403G所製N-[4 -甲基-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基] SMe
實施例1182F NΓ丨4-N-(2_環己基乙基〗_N_(戊_2-基）胺甲基レ2-(2：L^ 基笨基）苯曱醯基1甲硫胺酸 ， 根，據實施例4〇31的方法以實施例11 82/所製化合物起始製 部 中 ίί
Lj CO2H (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j 備所欲化合物。1H NMR (300 MHz, CDC13，ci 7.74 (1Η， m)，7.62 (1H，m)，7.40-7.00 (5H，m)，6.46 (1H，m), 4.37 (lH，m)，3.94(2H，m)，3.37(lH，m)，2.90(2H，m)，2.20-1.80 (8H, m), 1.80-1.60 (6H, m), 1.55-1.25 (6H, m), 1.25-1.00 (8H, m), 0.91 (3H, t5 J = 8Hz)? 0.82 (2H, m) 〇 m/e (ESI) 551 (MH_)元素分折C33H48N203S、0·》0 H20計算値 c 70.55, Λ. H 8.79, N 4·99實測値C 7Ό.55, Η 8·71，N 4.87。 、 消 费 竹 印 827-本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 82ί
A7 B7 五、發明说明（ SMe
CO2H 實施例1183
1 實施例1183 A β • ( 2.R)-第三丁氧羰胺基戊· 於〇_正纈胺酸（5.00克，42.7毫莫耳）/丁^^(100毫升）溶 液中在周溫下攪拌加入4N NaOH水溶液（2 1毫升，8 4毫莫 耳）二碳’酸二第三丁酯（11.2克，51·2毫莫耳）和溴化四丁銨 (1.0,克）。在室溫下攪拌該兩相溶液整個晚上。用3N HC1 水溶液中和反應到·ρΗ 6並用CHC13(3x)萃取。用Na2S04脱 水’過濾、與具2濃縮而產生一無色油狀物。於粗剩餘物在 無水T H F ( 8 0毫升）中的溶液内在〇 2下經由加液漏斗攪 拌滴加1·0Μ硼烷_THF複合物（100毫升，100亳莫耳）/ THF溶液。在周溫下攪拌整個晚上後，將反應冷卻回到〇 °C並用4N NaOH水溶液（5 0毫升）予以驟止。在周溫下攪拌 混合物一小時後，用CH2ci2(3 X)萃取。萃取液經Na2S04脱 828- 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955 A7
水’過濾並眞空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上以快速層析 術用3 0 % EtO Ac /己烷洗提純化而得淡黃色油狀醇（3 87 克，45%)，m/e (DCI) 204 (MH + )。
實施例1183B (2 R)-弟二丁氧数胺基· 1 -乙硫基戊燒 用實施例403B和403C中所述方法以實施例1183A中所製 化合物起始製備所欲產物。m/e (DCI) 248 (MH + )。 HC 卜 |sjh2\/
, 實施例1183C (2 $ )-胺基戊烷鹽酸鹽 r 用，實施例1183 B所製（2 R)-第三丁氧羰胺基·丨_乙硫基戊 烷（655毫克，2.65毫莫耳）/Et0H(5毫升）溶液.中在周溫下 攪拌加入'5 0%雷氏鎳水漿液（2·65克）·。在8〇χ：下激烈攪拌 混合物2天。將反應物濾經矽藻土，並用Et〇Ac洗矽藻土與 觸媒。將濾液眞空濃縮而製得無色液體。將剩餘物溶*4n HC1二氧陸圜溶液（5毫升）中，並在周溫下攪拌反應整個 晚上。加入乙醚直，到有固體沉癜爲止。濾出固體，用乙醚 -829 - _本紙張尺度適i中國國家標準（一（ 21(Γχ 297/λΝ：Ε "~-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} • —訂！ ? A7 B7 五、發明説明（82?) 洗，並予以乾燥而製成白色固體所欲化合物 9%) (167亳克，
!施例1183D N _ ( 2 _ 乙基).:N 用實施例11 7 1 A中所述方法不同處在於知入 環己基乙酸與實施例11 83C化合物起始 乙胺 製備所欲胺 NMR (CDC13, 300 MHz) β 2.70-2.50 (m，4h) 以 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 6H)，1.50-1.00 (m，8H)，1·〇4 (d，3H，J = 8Hz)，^ ⑽ 60 (m， 5H) 〇·8〇 (m， 、一叮
? 部 中 導 )1 工 消 fc 々 η 印 t
實施例1.183E U4-N-(2-環己基乙基）-N-(戊-2-基）胺曱基 ' 基苯基）笨甲酸甲酯 · 棱用實施例1178G中所述方法以實施例1 imd所製n_(2_ 環己基乙基）-N-( 1-甲基丁基）胺，與實施例1178A-D中所 -830- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0、χ297公麓” 492955 ， A7 ’ ’ « B7 _________ 一™一 -------------------------------- ...... 五、發明^明（828) ， * 製4 _溴甲基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酸甲醋起始製備所欲化合 物。m/e (ESI) 436 (MH )。
實施例1183F Ν-『4-Ν·(2 -環己基乙基）-Ν_(戊-2 -基）胺甲基）-2-(2 -甲 基苯基）苯甲酸 用實施例4 0 3 E中所述方法以實施例118 3 E中所製化合物 起始製備所欲酸。 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
SMe
C02Me
實施例1183G ¥ΐΙ1^‘（2-環己基乙基）-N_(戊-2-基）胺甲 . · 基苯基/苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 使用實施例4〇3F中所述方法以實施例1183 F中所製化合 物起始製備所欲產物。m/e (ESI) 567 (MH + )。 831 本紙張尺度適财咖家標準（CNS ) A4規格（21Gx 297公董）， 1 492955 , A7
(誚先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
實施例1183H 丨4-Ν-(2·環己基乙基）-N-(戊_2-基）胺甲某 基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸 根據實施例4031的方法用實施例1 IMG化合物起始製備 所欲化合物。111(300 ^以，€0(：13，6)7.69(211，111)，7.40- 7·00 (5H，m)，6·46 (1H，m)，4.38 (1H，m)，4·05 (2H，m)， 3.41 (1H，m)，2.90 (2H，m)，2.20-1.75 (9H，m)，1.75-1.50 (7H，m)，1.50-1.00 (12H，m)，0.90 (5H，m)，m/e (ESI) 551 (MH·)元素分析 C33H48N203S · 0.50 H20 計算値 C 70.55, H 8.79, N 4.99 實測値 C 70.65, H 8.63, N 4.93。
， -832- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 830 五、發明説明（ 0^n~〇/
實施例1184 A N -丙氧基酞醯胺 使用實施例1丨76 A中所述程序以N -羥基酞德亞胺與1 -丙 醇起始製備所欲產物。m/e (DCI) 223 (MH+NH3 + )。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1184B 7 — ’ 〇 -丙基-2-環己基乙醛月亏 用實施例1176 B所k方法以實施剩11 84 A化合物與環己 基乙醛起始製備所欲產物。’ 、' . ί V -- Γ · 、-口
f
， 實施例U84C 製備 N-(2-壤己基乙基），N '丙氧基月安 用實施例1176 C所述方法以實施例1184B化合物起如 所欲產物。m/e (DCI) 186 (MH + )。 833- 本紙張尺度適/fl中‘國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 發明説明（ 831、
SMe CO2M θ f施例1184D N -丨4-(Ν_(2·環己基-丙氧基胺甲基-2 - ( 2 -甲基笨 基）苯，XJ盛基1甲硫胺酸甲酯 使用實施例403H中所述方法以實施例1184C化合物與實 施例403G中所製N-(；4 -甲醯基-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基] ? 甲硫胺酸;曱酯起始製備所欲產物。m/e (ESI) 553 (MH-)。 SMe
co2'Lr --------衣------^訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 令 ' 實施例1184E ， Μ·ιΙ4_(Ν-Γ2-瑷己1乙基）-N -丙氧基胺曱基 某）笨甲醯基1甲硫胺酸，‘鋰鹽 製備 根據實施例4〇31的方法以實施例1184D化合物起始 叫， 叫， s)5 標題化合物。 旧（300 MHz，DIV!SO-d6, β ) 7 53 (1只 d，J = 9Hz)，7·38 (1Η, dd，J:7&2Hz)，7.30-7.00 (5Η
6.92 (1H，m)，3.82 (2H, bs)，3·71 (1H, m)，3·41 (2jj 2.67 (2H, bt，J = 8Hz)，2.25-1.95 (5H，m)，1.91 (3H 834- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83：492955 A7 B7
五、發明説明（ 1.90-1.50 (7H, m)，1.37 (5H, m)，1.15 (3H，m)，0.86 (2H, m), 0.76 (3H，t, J = 8Hz)。m/e (ESI) 539 (ΜΗ )元素分析 C31H43LiN204S · 0·50 H20 計算値 C 67.00，Η 7.98, N 5.04 實測値C 66.82, Η 7.75, N 4.92。 SMe 、C〇2-Li+ 實施例1185 〇 N_〇 . · 實施例1 185A · N ·環己基甲氧基羰醯亞胺 使用實施例11 76 A中所述方法以N -羥基酞醯亞胺與環己 1 基甲醇製備所欲產物。 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
835 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955
A7 B7 -- ------------------------------—--- -- : ------ — 833 五、發明説明（） N -(環己基甲氧基）座產2欠ΐ··基-基苯基)苯甲酸甲 . 用實施例11 76 B所述方法以實施例11 85 A化合物與實施 例40SG的方法以實施例1 178C所製醇製備的N-[4_曱醯基_ 2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酸甲酯起始製備所欲產物。
， 實施例1185ς (環己基甲氧基）胺甲基-2-(2-1基苯基）笨〒_甲酯 I , . 巧實施例11 7 6 C所述方法以實施你]118 5 Β中的化合物起始 製備’所欲產物。m/e (ESI) 368 (ΜΗ + )， ·
實施例1185D> U4-N-丁基-N-(環己基甲氧基）胺甲基-2_(2二甲基苯基） 苯甲酸甲酯 用實施例1176中所欲方法以實施例1185C中的化合物製 備所欲產物。m/e (ESI) 424 (MH + )。 -836- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） («先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
^^55 五 A7 B7 、發明説明（ 834
製備所欲產物 SMe
、C〇2Me 訂 ， 實施例1185尹 Ν·|~4_Ν -丁基-N·(環己基甲氧基）胺甲基-2-(2<甲美^ • |笨甲醯基1甲硫胺酸甲酯 使用實施例4〇3 F中所述方法以實施例1185Ε化合物製備 所欲產物。m/e (ESI) 555 (ΜΗ+)。
SMe C〇2.U+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
^y^55 A7 B7 五、 發明説明（ 835、
實施例1 185G l『4-N-丁基-N-(環己基甲氧基）胺甲基-2-(2·甲基苯基） 苯甲醯基1曱硫胺酸鋰鹽 根據實施例4031的方法以實施例1 185F化合物製備所欲化 合物。4 (300 MHz，DMSO-d6，d ) 7.51 (1H，d，J二9Hz)， 7·37 (1H，bd)，7.30-7.05 (5H，m)，6.94 (1H，m)，3.82 (2H， bs)，3.68(lH，m)，3.25(2H，m)，2.64(2H，t，J = 8Hz)，2.25· 1.95 (5H，m)，1·93 (3H，s)，1.90-1.40 (9H，m)，1·31 (3H，m)， l.〇,6 (3H，m)，0.85 (3H，t:J = 8Hz)，0.73 (2H，m)。m/e (ESI) 539 (MH-)元素分析iC31H43LiN204S · 2.00 H2CT計算値 C 63.90, H 8.13, N 4.81 實測値 C 63.63, H 7.68, N 4.62 0 請 先 閱 讀 背 面 意 事 項 再 寫 本 頁 衣
實施例1187A N _ ( 2 _環己基乙基）-N _丙烷磺醯基月t 使用實施例1174A中所述方法以環己基乙胺與1 _丙烷磺 -838- ^氏張尺度中國國家標準.(CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 五、 發明説明（ 836' 酶氯起始製備所欲產物 A7 B7
^ )苯甲酸甲酯 使用實施例117 4 B所述方法以實施例11 8 7 A所製N - (2 -環 己基乙基）-N -丙燒績醯基胺，和實施例117 8 A · D所製4 ·溴 甲基-2-(2 -甲基苯基）苯甲酸甲酯。m/e (ESI) 472 (MH+)。
實施例1187C 4-（Ν-(2·瑗氏1乙某）-N -丙烷磺醯基胺甲基 基苯甲酸 用實施例403E所述方法以實施例11WB產物製備所 酸。 欲 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j ί訂
•I -839- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN? ) A4規格（210X297公釐） 發明説明（ 837 A7 B7
SMe '
C〇2Me f 施例 1187D 、 攻二[4 · (N - ( 2 -環己基乙基）-N -丙烷磺醯基胺甲基2 基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸甲酯 用實施例403 F所述方法以實施例1187C產物起始製備户斤
SMe 實施例1187E Λ ^bL4-(N-(2-環己基乙基）-Ν -丙烷磺醯基胺甲基基苯基）苯甲醯基1甲硫》安酸 根據實施例4〇31的方法以實施例11S7D所製化合物起始 製備所欲化合物。1Η (300 MHz，CDC13，d ) 8.00 (1H, dd， J = 8&7Hz)，7.43 (1H，dd, J = 7&2Hz)，7.40-7.10 (5H，m)， 5.90 (1H，m)，4·58 (1H，m)，4.42 (2H，s)，3.20 (2H，m)， 2.94 (2H，m)，2.20-2.00 (7H，m), 2.00-1·84 (4H，m)，ι·60 840- 本紙張尺度適用W國家標準（CNS ) A4規& ( 210X297公釐丁 f請先閱讀背面之注意事¾再镇寫本頁j
Μ B7 發明説明（83?) (6Η，m)，1.38 (2Η，m)，1.15 (4Η，m)，1.05 (3Η，t，J二8ΗΖ)， 0.86 (2Η，m)。m/e (ESI) 587 (ΜΗ)元素分析 C3iH44N205S2 • 6.25 H20 計算値 C 62.75, Η 7.56, Ν 4· 72 實測値 C 62.75, Η 7.56, N.4.49。 ' ？
實施例1188 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁
SMe
CO2M β 、1Τ ·, 實施例1188 Α λ _ f溴曱基-2 - ( 2 ·甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸曱酯 於實施例403 F中所製N_[4-羥甲基-甲基苯基）苯甲 醯基]甲硫胺酸甲酯（2〇〇毫克，〇·5 17毫莫耳）和四溴化碳 (189毫克，0.568毫莫耳）在CH2C12(5、毫升）中的溶液在_1() 3CN2下攪拌加入三苯膦（163毫克，0.620毫莫耳）。在·1〇 3c下攪拌反應一小時後，眞空脱除掉溶劑而製得無色玻璃 狀物。剩餘物不能貯存，所以直接用於實施例丨丨88B中的 -841 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^55 ^^55 839
A7 B7 發明説明（ SMe
N C02Me
實施例1188.B Ν- Γ4-Ν-(3 -氯丙嫁基）-Ν - ( 2 -環己基乙基）胺甲基二jjl , (2 -甲基苯基丄笨甲醯基1甲硫胺酸，甲酯， 4 * 用'實施,例1174B中所述方法（除了在-4 0 °C進行反應之外） 以實施例1 188A產物與用實施例1 IMA所述方法在實施例 1189A中製得的N - ( 3 -氣丙烷磺醯基）-N - ( 2 -環己基乙基）、
， I 胺起始製備所欲化合物。m/e (ESI) 635 (MH_)。
實施例1188C N-丨4-N-(3 -氯丙燒橫醒基）·Ν-(2-環己基乙基）胺甲基-2-(2 -甲基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸 根據實施例4〇3 I的方法以實施例11δ8Β化合物起始製備 所欲化合物。4 (300 MHz，CDC13，θ ) 8·01 (1H, bt \ ' -842 - 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) ------------— If------Iit-----·----------- 492955 A7 B7 五、發明説明（840)
J = 8Hz)，7.46 (1H，dd, J = 7&2Hz)，7.40-7.10 (5H，m)，5.90 (1H，m)，4·59 (1H，m)，4.45 (2H，s)，3.68 (2H，t, J=8Hz)， 3.22 (2H，bt, J = 7Hz)，3.12 (2H，t，J = 8FIz)，2.31 (2H，m)， 2.20-2.05 (4H, m)，2.03 (3H，s)，1.92 (2H，m)，1·60 (6H，m)， 1.40 (2H, m)，1.30-1.00 (4H, m)，0.85 (2H, m) ° m/e (ESI) 621 (MH_)元素分析 · 0.50 H20 計算値 C
實施例1189 >
實施例1189Ά Ν-(3·氯丙烷磺醯基）_N-(2-環H己基乙基）胺 用實施例1174A中所述方法以環己基乙胺與3-氯丙烷磺 酉藍氯起始製備所欲化合物。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 J— —Ί.
CI 、
-843- ^紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 部 中 -5)； 準 消 f: 竹 印 f 492955 A7 — -〜…_______________________________________ 67_____— 五、發明説明（841)
實施例1 189B tN - ( 3 -氯丙烷磺醯基）-N - ( 2 -環己基乙基）胺甲基-2 - ( 2^ * 甲基苯基）苯甲酸甲酯 使用實施例Π 74B所述方法以實施例1 1 89A化合物與實施 例1 1 7 8 A - D所製4 -溴甲基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酸甲酯製 備所欲產物。m/e (ESI) 506 (MH + )。
. 實施例1 189C (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕
汉二Li - ( N _( 2 -學己基乙基） N - ( 3 -乙氧基丙燒績醯基）胺甲 ， 基-2 _( 2 -甲基笨基）笨甲鹼 .使用實施例4〇3马所述方法以實施例丨〗89B產物g始製備 该鲮。其中氯化物係更改成’乙氡化物離子。
___ -844- >、紙張尺度適) A4規格（21GX 297公釐） 842492955 A7 B7 L、發明説明（ 基-2 - ( 2 -曱基)苯甲醯基1甲硫胺酸甲酉^ 使用實施例403 F中所述方法以實施例11 89C產物起始製 備化合物。m/e (ESI) 645 (MH ) '
SMe
^衣-- (詞先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁〕 C〇2'Li+ • 實施例1 189E. N -丨4-(N-(2-環己基乙基）-N-(3 -乙氧基丙燒績酿基)胺甲 基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1.甲硫胺酸鋰鹽
根據實施例4〇3 I.的方法以實施例1189D化合物▲始製備· , > , 、 所欲化合物。Vh (300 MHz，DMSO-d6，β ) 7.54 (1H，d J = 8ΗΖ)，7·41 (1Η，dd，J二7&2ΗΖ)，ν·30-7.10 (5Η，m)，6.97 (1Η，d，J = 7Hz)' 4.42 (2Η，6s)，3\68· (1Η，m)，3.43 (2Η, q， J = 7HZ)，3.40(2H，m)，3.16(4H，m)，2\20-1.95 (5H，m)， 1.95 (3H，s)，1.90-1.65 (3H, m)，1·55 (6H，m)，1.27 (2H，m)， 1.10 (7H，bt，J = 8Hz)，0.78 (2H，m)。We (ESI) 63 1 (MH_)
元素分析 C33H47LiN206S2 · 0.50 H2Q 計算値 C 61.18，H 7·47, N 4.32實測値C 61.15, H 7.53, N 4.15。 -845- ^___ 本紙張尺度適家標準（CNS ) M規格（2i〇>< 297公釐） 843492955 五、 胺 A7 B7 發明説明（
實施例1 190 Η 實施例119ΌΑ N - (g -環己基乙,,基）_ N ·.( 3 -三氟甲基丙垸續酸基） 1於4,4，4 -三氟-1 -溴丁燒^ ( 2.00克，1 〇· 5毫莫耳）/無水 DMF( 10.毫升）溶液{中在〇 °C下攪游滴加第三丁硫醇鈉鹽 (I.29克，II·5毫莫耳無水DMF(2'5毫升）繁·液以使溫度 保持在5)C以下·。在〇°C下攪拌混合物一小時後，用水稀釋 與用乙醚萃取。將萃取液么NaJCU脱水，過濾並眞空濃 务百。私剩餘物於〇 C下落在1 : 1水/ etO’H中，並於其中以 氯氣裨乂 4 5分鐘。於氯氣添加後，將N 2通入黑綠色混合物 办眞到綠色消失爲止（3〇分鐘）。將混各物經由添加CH2C12 使其成爲更均勻的溶液，且於其中V小心地加入2M Na2C03 水溶液直到混合物呈驗4性（pH 10)爲止。加入環己基乙胺 ^ v (1.14克，9.00毫莫耳），並在室溫下攪拌該兩相溶液整個 晚上。用水稀釋反應並用CHC13(2x)萃取。萃取液經 Na2S〇4脱水，過濾，和濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上用 846 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
492955 . A7 . · B7 ' --—* —^ _一_^—-— 五、發明説明（84Y ‘ 2 0 % EtOAc /己烷洗提進行快速層析術純化而得淡棕色油 狀所欲產物（1.02 克，3 2%)。m/e (DCI) 3 19 (MH+NH3 + )。
e Μ 〇 例施 實 Β ο 9 甲 妄 ΠΛ \)基醯磺烷 丙基 甲氟三 I 3 /IV 1 Ν ~ \1/基 乙基 己環 - 2 /V Ν /ν4ι 其-甲基苯基）苯甲酸甲酯 用實施例1174B中所述方法以實施例1190 A中所製N _(2 -環己基乙基）-N - ( 3 -三氟甲基丙燒績醯基）胺，與實施例 1178八-0所製4-溴甲基-2-(2-甲基苯基）苯甲酸甲酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 好浐部中呔打準XJh τ_消贽合竹；^印4'J水
-847- >紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（？l〇X 297公釐） f 492955 A7 B7 84f 發明説明（ 所欲酸。m/e (ESI) 524 (MH_)
實施例1190D M-『4-(N-(2 -環己基乙基）_Ν-(3·三氟甲基丙燒谱 甲基）-2_(2 -甲基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸甲^ 用實施例403 F中所述方法以實施例1 i9〇c產物起始 所欲化合物。m/e (ESI) 669 (MH-) ?f3 0表備
SMe
實施例1190E t[4-(N-(2_環己基乙基）-N_(3_三滅：曱基丙烷旛酼 甲基）-2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲酸基1曱硫胺酸 依實施例4〇3 I方法以實施例1190D化合物起始製備所， 化合物。1Η (300 MHz，CDCI3，) (rotamer) 8.〇1 (7 V · 9丨 (1H, d，J = 8Hz)，7.46 (1H, dd，J = 7&2Hz)，7.40-7.10 (5fj 5·92 (1H，m)，4.80 (1H, bs)，4.58 (1H，m)，4.45 (2H ^ -848- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 A7 B7 846
發明説明（ 3.22 (2H, bt5 J = 7Hz), 3.03 (2H, t, J-8Hz), 2.30 (2H, m), 2.20-2.00 (l〇H，.m)，1.92 (2H，m)，1·62 (6H，m)，1.40 (2H， m)，1.30-1.00 (4H，m), 0.87 (2H，m)·。m/e (ESI) 655 (ΜΗ·) 元素分析 C32H43F3N205S2計算値 C 58.52, H 6.60, N 4.26實 測値C 58.27, H 6.’63, N 4.13。 、 , SMe C〇2-Li + 實施例1 1 9 1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1 191A ， 疊氮基甲基- 2- (2 -甲基笨某）苯甲酸甲酯 於疊氮化鈉（1.47克，22.6毫莫耳）/無水DMF (3 0毫升） 混合物中在0 X：，N 2下攪拌加入實施例1178 A - D中所製4 · 溴甲基-2-(2-甲基苯基）苯甲酸甲酯（6.〇〇克，18.8毫莫耳） 、、 /無水D M F ( 1 0毫升）溶液。在室溫下攪拌反應整個晚上。 用EtOAc稀釋反應並用水與食鹽水萃洗。有機層經Na2S〇4 脱水，過濾，並眞空濃縮。 -849- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 847492955 Μ Β7 發明説明（
OMe
, 1 實施例1 19 IB t ♦ 4 -胺甲基-2 -'( 2 -甲基苯基）苯曱酸甲酯 i裝有10% Pd/C觸媒（1.0克）的，瓶内在周溫n2下加入 實施例1191A中所製4 -疊氮基曱基-2-(2 -曱基苯基y苯甲酸 甲酯（5.00克，’17.8毫莫耳）/MeOH( 75毫升）溶液。加入 兩滴濃H,C1，並在H2氣圍下激烈攪拌反應整個晚上。以石夕 藻土遽掉觸媒並用MeOH洗。將滤液眞2濃縮，並將剩餘 物溶在4N NaOH水溶液内。該水溶液經CHC13(3x)萃取， ; i · 並將萃取液以Na2S〇4脱水，過濾並眞空濃縮而得所欲產物 (1.37 克，30%)。m/e (DCI) 256 (MH + )。 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
實施例119 1C 4 - N - 丁烷績醯基胺曱基-2 _( 2 _甲基装基）苯曱酸甲酯 用實施例117 4 A所述方法以實施例119 1B中所製4 -胺甲 基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酸甲酯，和丁烷磺醯氯製備所欲化 850- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7
〇Me 五、發^T845 合物。m/e (ESI) 374 (ΜΗ_)
. 實施例1191D 1-溴-3-環己基丙烷 根據實施例1 i7 8 D的方法以3 -環己基· 1 ·丙醇起私q 欲化合物。1Η (300 MHz，CDC13, d ) 3.40 (2H + 備尸斤 ，L J，z、 185 (2H, m), 1.80-1.50 (6H, m), 1.40-1.10 r^u (2H，m)。 n (Hm.9〇 v JL ^ o ,-851 - >紙張尺度適1用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f 先閑讀背面之注意事項再镇泣Γ本頁j
492955 A7 B7 五、發明説响（ 849 貧施例119 1F 、 N -丨4 - N - (丁垸:療座)-_-N - ( 3 -環己基丙基）胺曱基 甲基苯基）茉甲酸 用實施例403 E所述方法用實施例119 1E化合物製備該 酸。 SMe
N CQ2Me 實施例119 1G N-『4-N-(丁烷磺醯基）-Ν-(3·環己基丙基）胺曱基 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 < , 用實施例403 F所述方法以實施例119 1F化合物起始製備 該化合物。m/e (ESI) 629 (ΜΗ·)。
SMe
9 Η (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ΫΝ 甲基苯基,）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽f 1 " J - 製備 根據實施例4〇31的方法以實施例119 1G化合物起始 -852- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 • A7 广―——一—…—_67__ 五、發明説明（50) 1 所欲化合物。(300 MHz，DMSO_d6，β ) 7.54 (1H，d, J = 8Hz)，7.41 (lH，bd，J = 7Hz)，7.30-7.05 (5H，m)，6.97 (1H， ’ d，J = 7Hz)，4.42 (2H，s)，，3.68 (1H, m)，3.10 (4H，bt，J = 7Hz)， 2.20-1.95 (5H, m), 1.91 (3H, s), 1.90-1.45 (9H, m), 1.45- 1·20 (4H，m)，1.20-0.90 (6H，m)，0.88，（3H，t，J二8Hz)，0.73 (2H，m)。m/e (ESI) 615 (MH_)元素分析 C33H47LiN205S2 ·
〇·75 H20 計算値 C 62.29, H 7.68, N 4.40 實測値 C 62.18, H 7.75, N 4.36 ° ' · 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe
EtS 實施例1193 〇 Boc-NH^ Jl T ΌΗ I .. 、'
經浐部中戎¾.導T,消贽合竹i印¥
實施例1193 A
LgS) -第三丁氧羰胺某-4 -環己基丁酸 在B〇c_高苯丙胺酸（3 0〇克，ι〇 8毫莫耳/ ch2C12溶液 中在1：溫下加入4N HC1/二氧陸圜溶液（2〇亳升，8〇毫莫 耳〇 ’並攪拌混合物整個丨免上。濃縮掉溶劑，並將所得白色 ,f * __ ^ -853- u ^ 本紙張尺度適中國準（CNS ) M規格（210χ297公董） : -- 492955 A7 _____ ^ B7 ,--—--- 五、發明説明（） f ： 1 粉末用鉑/HCL在高壓（4大氣壓，HO下澤原’。從該還原 所得白色固體在室溫下與4Ν NaOHVjc溶液（3〇毫升），水 • (30毫升），和THF(50毫升）混合，並於此中加入二碳酸二 第二丁觸（j · 5克’ 1 6氅莫耳）。在7 0 C加熱反應，整個晚 上。.將反應冷卻到0 C ’並添加3 N H C4水溶液直到ρ η到達 6爲止。用CHCh萃取出產物，並用Na2S04將萃取液脱水， 過濾，並眞空濃縮而產生白色固體（3.24克，1〇6%)。m/e (DCI) 286 (MH + ) 〇 Β〇〇ΝΗ\ 八
i OH (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
實施例1193B (2 S )-第三丁氧羰胺某-4 ·環·己基丁 - 1 -醇 於（2S)-第三丁氧羰胺基4·環己基丁酸（3.24克，10.8毫 莫耳）（實施例1193A中所製）/無水THFC20毫升）溶液中在 _5°CN2下添加1.0M硼烷-THF複合物（32.3毫升，32·3毫莫 耳）/THF。添加後，在室溫下攪拌反旄整個晚上。將反應 冷卻到0 °C並用4N NaOH水溶液驟止。在室溫下攪拌3 0分 鐘後，用CH2C12(3x)萃取。萃取液用Na2S0.4脱水，過濾， κ 並眞空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上以快速層析術用3 0 % EtOAc /己燒洗提純化而得白色油狀所欲產物（696毫克， 23%) 〇 m/e (DCI) 272 (ΜίΓ)。 -854- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（2φΧ 297公釐） 852492955 A7 五 、發明説明（
Boc-NH , 實施 Μ 1193 ♦ 〆(2 S ) ·第三丁氧羰胺基_ 4 -環己基-.1 -乙硫基丁烷 用實施例40SB和403C所述方法以t實施例1193B起始製備 所欲化合物。m/e (DCI) 316 (MH + )。 HC,NH2Y-SEt
實施例1193 D (2 S )-胺基-4 ·環己墓-1 -乙硫基丁硫鹽酸鹽 用實施例403D中所述方法以實施例1193C產物起始製備
實施例1193E -855- ~本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 853492955 A7 B7 五、發明説明（ .1 -乙硫某丁 - 2 ·基）胺甲基_ 2 _ ( l曱基苯 基）苯甲醯基1驴硫胺酸甲酯 使用實施例4〇3H所述方法以實施例丨193〇產物與f施例 403G所製N_[4、甲醯基_2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基]曱硫胺 酸甲酯起始製備所欲化合物。m/e (ESL) 585 (MH + )。
EtS^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} SMe
J
C〇2H
實施例1 193F •这-[4 - G -環己1 _乙硫基丁 — 2 _基）胺甲基_ 2 _ ( 2 _曱1宏 基）苯甲酿基1甲硫胺酸 根據實施例4031的方法以實施例1 193E化合物起始製備所 欲化合物。1Η (300 MHz，0DC1》，d ) 7·72 (1H，m)，7.45 (1Η，m)，7·40_7.00 (5Η，m)，6.18 (1Η，fn)，4.36 (1Η, m)， 4.00 (2H, m)，2·95 (1H，m)，2·82 (1H，m)，2.73 (1H, m)， 2.44 (2H，m)，2.20-2.00 (7H，m)，1.98·、、（3H，bs), 1.90-1.40 (7H，m)，1.20 (9H，t，J = 8Hz)，0.87 (3H, m)。m/e (ESI) 569 (MH )元素分析 C32H46N205S2 · 0.75H2O 計算値 C 65.77, H 8.19, N 4·79實測値C 65.74, H 8.08, N 4.69。 -856- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 854、492955 A7 B7
五、發明説明（ SMe ◦〇2·ΙΜ 實施例II94
會施例1194A 1 -溴-4 -環己基丁烷 根據實施例1178 D方法以4_環己基-1 - 丁醇起始製備所欲 化合物。1Η (300 MHz，CDC13，Θ ) 3.40 (2H，t，j二8Hz) 1.83 (2H，m)，1.80-1.50 (6H，m)，1·42 (2H，m)，1 3〇_11〇 (5H，m)，0.85 (2H，m)。 --------费_ — (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j * 、!'
I f 4-N-(丁烷磺醯基）-N- (4 -環己基丁基）胺甲基- 2- (2 -甲基 苽某）茉甲酸甲酯 使用實施例1174B所述方法以實施例1191C與實施例 857 本紙張尺度適风中國國家標準（〇呢）八4規格（210乂297公釐） 855492955 A7 B7
五、發明説明（ …剎備所欲化合物。m/e (ESI) 514 1194A化合物起始私：^ (MH十）。 ，
實施例iigj£ ^ 、]sj - ( 4 -環己基）胺曱基-2-(2 -甲基 4-N-(丁烷磺醯表^ ^__
苯基）苯甲A 用實施.例4训中户斤述方法以實施例U94B化合物起始製 備該酸 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
SMe
例施 實 D 4 9 Ν I 4Ν.Γ I \1/基醯磺烷 基 甲胺 \ϊ/基 V基 己環 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 用實施例403F中所述方法以實施例1194C化合物製備化 合1 物。1Η (300 MHz，C0C13，d) 7.96 (1H，m)，7.43 (1H， dd，J = 7&2 Hz)，7·40_7·10 (5H，m\，5.90 (1H，bd, J = 7Hz)， • '! 4.62 (1H, m), 4.44 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.18 (2H, m), 2.96 -858- 本紙張尺度適/ΐί中國Ϊ家標準（CNS ) A4^i7210x297公襲) " 856492955 A7 B7 五、發明’説明（ (2H，m)，2.20-1.85 (8H, m)，1.75-1.50 (9H，m)，1.50-1.30 (4H，m)，1.25-1.0〇i(8H, m)，0.94 (3H，t，J = 8Hz)，0.82 (2H， m)。 ·
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1194E N _『4 - N - (丁烷磺醯基）-N - (4 -環己基丁基）胺曱基 經τ/ί·部中呔i?準5消贽告竹^印 .甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例4031的方法以實施例1194D化合物起始製備 所欲化合物。iH (300 MHz，DMSO_d6，d ) 7.56 (1H，d, J = 8Hz)，7.41 (1H，dd，J = 7&2Hz)，7.30-7.05 (5H，m)，6.98 (1H，d，J = 7Hz)，4.42 (2H，s)，3·68 (1H，m)，3.13 (4H，m)， 2.20-1.95 (5H, m), 1.92 (3H, s), '1.90-1.45 (9H, m), 1.45-1·20 (4H, m)，1.20-0.90 (8H，m)，0.88 (3H, t，J = 8Hz), 0.78 (2H，m)。m/e (ESI) 629 (MH )元素分析 C34H49LiN205S2 · 0.75 H20計算値 C 62.79, H 7.83, N 4.$1實測値C 62.69, H 7.84, N 4.24 °
SMe
、C〇2H 859 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） τ^55 A7 B7 五、 發明説明（ 857、 實施例1 195
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 實施例1 195 A > N 丁基_ N _ 口奎?林_ 2 -基胺 將2_氯4，林（500毫克’ 3.06¾莫耳）·，丁胺（0.90毫升’ 9.16¾莫耳），和二異丙基乙胺（0.82毫升，4.58毫莫耳）溶 在乙腈（5毫升）中並回流該溶液2天。將反應冷卻並用 EtOAc稀釋。反應物經水與食鹽水萃洗。有機層以Na2S〇4 脱水，過濾，並眞空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上以快速 層析術用1 5 % EtO Ac /己烷洗提純化而得淡黃色油狀所欲 產物（188 毫克，3 1 %)。m/e (DCI) 201 (MH + )。
部 中 準 ]< JT 消 竹 印 丁基-N-喹啉-2·基胺甲基- 2- (2 -甲基苯基）笨甲酸甲 f艮據實施例1174 B的方v法以實施例1178 A- D所製4 -溴甲 基· 2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酸甲酯，和實施例1195八化合物起 始製備所欲化合物。 ； 860 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、發明説明（ A7 B7 856
實施例1 195C -4·Ν-丁基-N-喳^篮甲基 用實施例403 E中所述方法以實施例1195B產物起始製備
C02Me SMe 實施例1195D&『4 N _ 丁基-木-2 -基^胺曱'基-足—（2 'U卷基 ii基1曱硫胺酸甲i ' . ——— ^Γ 用實施例403F中所述方法以實施例1195C產物起始製備 ».v 'Λ\ 部 中 Jk 準 1\ JT 消 f>： 竹 印 所欲化合物。m/e (ESI) 570 (MH + )。
SMe
CO2H (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-861 - 85£^2955 Α7· Β7
•co2h 實施例1196 發明説明（
實施例1 195E >^丨4->^丁基-^^_喹啉-2_基胺曱基-2_(2-曱基笨基丄^^ 醯基1甲硫胺酸 根據實施例4031的方法以實施例1195D化合物起始製備 所欲化合物。4 (3 00 MHz，CDC13，β ) 7.95-7.80 (3H，m) 7·72 (1H，m)，7.60-7.40 (2H，m)，7.37 (1H，dd，J=7&2HZ)， 7.30-7.00 (5H，m), 6.84 (1H，d，J = 9Hz)，6.03 (1H，m)，5·〇3 (2H，bs)，4.44 (1H，m)，3·62 (2H，m)，2.20-2.00 (5H，m)， 1.96 (3H，s)，1·85 (1H，m)5 1·65 (2H，m)，1.51 (1H，m)， 1·37 (2H，m)，0.93 (3H，t，J二8Hz)。m/e (ESI) 554 (ΜΗΓ)元 素分析 C33H37N303S · 0.40H20 計算値 C 70.41, H 6.77, N 7.64實測値C 70.62, H 6.68, N 7.07。 SMe ---------- (請先閱讀背面之注意事项再¾¾本頁j :m '一^τ t
SMe C〇2M(
實施例1196A -862- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A’4規格（210X 297公釐） ^^55 五 '發明説明（
86C A7 B7 U 4 - (N - ( 2 -六氫吡啶-1 -基乙基）胺甲某-2 “ 2 -甲基苯基） 苯曱醯基1甲硫胺酸甲酯 用實施例403 Η所述方法以實施例403G所製N· [4 -甲醯基 _ 2 - ( 2 -甲基苯基）苯曱醯基]甲硫胺酸曱酯，和1 - ( 2 -胺基乙 基）六氫吡啶起始製備所欲化合物。m/e (ESI) 498 (ΜΗ + )。 SMe
C〇2M( 實施例1 196B y -丨4_(Ν· 丁基_N-(2 -六氫吡啶-1-基乙基）胺甲基-2 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 用實施例403H中所述方法以實施例1196A中所製化合物 和丁酸起始製備所欲化合物。m/e (ESI) 552 (ΜΗΓ)。 SMe
CO2H ί 實施例1196C ? Ν-·[；4-(Ν· 丁基-N( 2 -六氫吡啶 1 基乙基）胺曱基-2^^^ 丨 篡笨基）苯甲醯某1甲硫胺酸 根據實施例4031的方法以實施例1196B化合物起始製備 -863- 一本紙張尺度適I中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公轉） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492955 A7 B7 發明説明（861) 所欲化合物。4 (300 MHz，CDC13，d ) 7.62 (1H，d， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J = 8Hz)，7.30-7.10 (5H，m), 7.09 (1H，bs)，6.42 (1H，m)， 4.35 (1H，m)，3·63 (2H，m)，3.05-2.75 (8H，m)，2.42 (2H，bt， J = 7Hz)，2.20-1.90 (9H，m)，1.90-1.60 (5H，m)，1.55 (2H， m)，1.40 (2H，m)，1.22 (2H，m)，0.83 (3H，t，J二8Hz) 〇 m/e (ESI) 53 8 (MH + )元素分析C31H45N303S · 0.75H2O計算値 c 67.30, Η 8·47, N 7.59實測値C 67.21，Η 8·39, N 7.52。
• , 實施例1197A 、 N - ( 1 -嗎啉羰基）丁胺鹽酸鹽 於Boc-L-正纈胺酸（500毫克，2.30毫莫耳）和六氫吡淀 (0.27,毫’升，2.76毫莫耳）在DMF(5毫升）中的 溶液’内在室 溫下攪拌加入1 -乙基-3 - ( 3 -二甲胺基丙基）碳化二醯亞胺 ( 530毫克，2.76毫’莫耳）。在室溫下攪拌反應整個晚上。用 -864- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^^55 A7 ^_____ ___ B7 002» ~ A、發明説明（1
EtOAc稀釋反應並用水與食鹽水萃洗。有棒層以Na2S04脱 水，過濾與眞空濃縮。剩餘物與4N HC1 /二氧陸圜溶液 (1 0毫升，4 0毫莫耳）在室溫下混合整個晚上。眞空濃縮掉 溶劑而得所欲化合物（222毫克，44%)。m/e (DCI) 185 (Mir)。 · ,
^SMe C〇2Me / 實，施例1197B、 ♦ — ' 基苯基）笨 N-『4-(忮-((1·嗎啉羰基y丁基）胺甲基-2-(2 -甲 7 ί ； L-^ 1— • · 甲醯基1甲硫胺||甲酯
使用♦實施例4〇3 Η所述方法以實施例i〇3G所製N - [ 4 -甲酸 基-2 - ( 2」甲基苯基）苯曱醯基]甲硫胺酸甲g旨與實施例 1197A所製化合物起始製‘所欲化合物。m/e (ESI) 554 (MH + ) SMe
(讀先閱讀背面之注意事項再頊寫本頁)
C〇2H 實施例1197C . N-[4-(N-((l-嗎啉羰基）丁基）胺曱基-2-(gj基苯基）笨 -865- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 86：492955 A7 B7 五、發明説明（ 甲醯基1甲硫胺酸 用實施例4031所述方法以實施例1 197B的化合物起始製 備所欲化合物。1Η (300 MHz，CDC13, (J) 7.82 (iH, m) 7·43 (1H，dd，J = 7&2 Hz), 7.40-7.20 (4H, m)，7·17 (1H, d J二2Hz)，6.08 (1H，m)，5 97 (1H，m)，4 43 (1H，m)，4 20_ 3.80 (2H，m)，3.69 (2H，m)，3·60-3·30 (3H，m)，2.2(M 9〇 (8H，m)，1.91 (2H，m)，l:66 (4H，m)，1.57 (4H5 m)，1.30 (2h m)，0.89 (3H，t，J = 8Hz)。m/e (ESI) 538 (MH + )元素分析 C30H41N3O4S · 0.75H2〇 计算値 C 65.1j，Η 7.74，N 7.59 實 測値C 65.40, Η 7.44, N 7.26。 {請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)
4 Γ— I N
甲苯 \17基苯基 曱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -866- 864492955
C〇2Me 用實施例403 Η所述方法以實施例1198A所製化合物與7 醛起始製備所欲化合物。m/e (ESI) 5 54 (ΜΗ-)。
A7 B7 , 五、發明説明（ 用實施例4 0 3 Η中所述方法以實施例4 0 3 G所製N - [ 4 -甲釀 基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯，與4 _( 2 -胺基 乙基）嗎啉起始製備所欲化合物。m/e (ESI) 500 (ΜΗ + )。 SMe
〇、
實施例1198B N_『4-(N-丁基嗎啉-4-基乙基）胺甲基_2·(2·甲i " 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 〇、 實施例 1198,C ☆ f N;了『4_ (N · 丁基_N _ ( 2 <啉 4 -基乙基）胺甲基 2 “ 2 •甲其 ^ ^ ‘ .苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸 ％
根據實施例4〇31的方法以實施例ί 198B的化合物起始製 備所欲化合物 β。4 (300 MHz，CDC13，β ) 7.71 (1H5 d J=9Hz); 7.43 (lH，bd，卜8 Hz)，7·30-7·10 (5H，m)，6.25 (1H -867」 本紙張尺度適用,中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
五 '發明説叻（ Α7 Β7
H
m)，4 39 (1H，m)，3 83 (2Η，bs)，3·72 (4Η，m)，2·89 (2Η，m), 2·8〇-2.50 (8H，m)，2.2(M.8〇 (9H, m)，1.62 (1H, m)，1.50 (2H, m)’ 1.27 (2H，m)，〇 88 (3H，t, J = 8Hz)。m/e (ESI) wo (MH )元素刀析 c30h43n3〇4s · 〇·50Η20 計算値 C 65.42, H 8·〇5, N 7.6〕實測値c 65.22, H 7 92, N 7 47。 SMe
CO2H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
SMe C〇2M ( J—、11
耋施例1199 A 甲基苯基立^甲醯基]甲' 磲胺酸甲酯 ，用貝施例4〇3Η所述方法以實施例4〇3G所製Ν_[4_甲醯基 -2 - (2 -曱基苯基）苯浐醯基]甲硫胺酸曱酯，和胺基苇基 鹽崞鹽起知製備所欲化合物。m/e (ESI) 551 (ΜΗ + )。 -868- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） A7 B7
86C
發明説明 SMe CO2M (
實施例1 199B ^丨4-(N-丁基-N(苐-9-基）胺甲基-2-(2 -甲基苯基）笨甲 1甲硫胺酸，甲酯 用實施例403 Η中所述方法以實施例11"A所製化合物與 丁醛起始.製備所欲化合物。m/e (ESI) 605 (ΜΗ-)。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}
' 實施例1199C SMe
N C〇2H Η 、11 f 丁基·Ν( #-9-基）胺甲基·2?(2_甲基苯基) 醯:基.1甲硫胺酸' . < ' 根據實.施例4σ3Ι的方法用實施例1199B的化合物起始製 備所欲化合物。1Η (300 MHz, CDC13, d ) 7.91 (1H， 7.67 (3H，m), 7.4了（1H，bd，J=8 Hz)，7.40-7.10 (10H, m) 5.84 (lil，m)，5.00 (1H, bs)，4.52 (1H，m)，3.53 (2ΊΗ，bs、 )5 869 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^955 Μ Β7 s、、、:---------- -----' ............. ' ___---- 五、發明説明（867) 2·64 (2H，m)，2.20-1.95 (8H, m)，1.90 (1H, m)，1.52 (：>H，
m), 1.32 (2H，m)，Ο.83 (3H，bt，J二8Hz)。m/e (ESI) 591 .(MIT)元素分析 C37H4〇N2〇3S · 0.50H2O 計算値 C 73·85，H 6.8 7, N 4·65實測値C 74.07, H 6.70, N 4.63。 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) f施例1200 ο-
' t施例 1200Α ： , ‘ Ν-(2·瓖己(吹喃-2_基甲某、脸 ί]實施例11 7 1A中所述方法以環己基乙胺與2 -吱喃甲酸 治製備所欲胺。珥仏（1^1川出）2〇8^1〇。
SMe 、C〇2M( 870- ϋ氏張尺度中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X 297公釐） 492955 A7 B7 發明説明（ 86ί 實施例1200B Ν-『4-Ν-(2·環己盖；基）-N _ (呋喃-2 -基甲基）胺甲 (2 _甲基)苯甲醯基1甲硫胺酸甲酯 用實施例403 Η中所述方法以實施例403 〇所製N - [ 4 _甲醯 基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲基]甲硫胺酸甲@旨，與實施例 1200Α所製Ν-(2-環己基）-Ν-(呋喃-2-基甲基）胺起始製備 所欲化合物。m/e (ESI) 577 (ΜΗ + )。
SMe
C02H ί 實施例1200C ! - ; J * Ν ·-，『4 - Ν - ( 2 _環己基乙基）-Ν -(呋喃-2 -基甲基）胺1基〇 * ( 2 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸' 根據實施例4〇3 I的方法以'實施例1’200Β化合物起始製備 所欲化合物。4 (300 MHz，CDC13，技）7.81 (iH d J = 8Hz)/7.56 (lH，m)，7.42 (1H，d，J = 2Hz)，7.30-7.10 (5h m)，6.37 (2H，bs)，έ·15 (1H，d，J = 8Hz)，'、4.45 (1H，m)，4 1(K 3.80 (4H，m)，2·67，（2Η，m)，2.20-2.0,5 (5H, m)，2.00 (3H，s) 1.90 (1H，m)，1.80-1.40 (8H，m)，1.30-1.00 (4H，m)，〇 ⑽ (2H，m)。m/e (ESI) 561 (MH )元素分析 C33H42N2〇4S · 1.00H2〇計算値 C 68.25, H 7.64, N 4.82實測値C 67.94 H 7.34, N 4.65。 871 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先閲讀背面之注意事Ji再¾寫本頁j
訂 86£492955 A7 B7 發明説明
經浐部中头打準ΛΑ.Τ消贽合竹湘印¥
. ·炎曱醯基1甲硫胺酸甲酯 用實施例403 Η所述方法以實施例403 G所製N - [ 4 ·甲醯基 -2 · ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基]+硫胺酸甲酯，和1-(2-胺基乙 1 基）吡<啶起始製備所欲化合物。m/e (ESI) 484 (ΜΗ+)。 SMe CO2M (
實施例120 IB Ν·『4_(Ν- 丁基-N-(2-吡咯啶-1 -矣乙基）胺甲基）-2-(2-1 -872- 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 五、 發明^見明
87C A7 B7 SMe
基苯基）苯甲醯基1甲硫胺 用實施例403 Η所述方法以實施例〗20 1A所製化合物與丁 酸起始製備所欲化合物。m/e (ESI) 540 (MH + )。
實施例120 1C 丁基-Ν-(2·吡咯啶· 1-基乙基）胺甲基 , 基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例4〇31的方法以實施例120 1Β的化合物起始製 備/斤欲化合物。1H (30v0 MHz，CDC13, Θ ) 7.66 (1H d J = 8Hz)，7.35-7. 10 (【5H, m)，7.09 /1H，bs)，6·37 (1H m) 4.3·6 (1H，m)，3·63 (2H，s), 3.16 (4与，m)，3.03 (2H， 2.84 (2H，m)，2.43 (2H，bt: J = 8Hz)，2.20_1·80 (13H，m) 1·65 (1H，m)5 1·41 (2H，m)， 1.23 (2H，m)，0.85 (3H， t J = 8Hz)。m/e (ESI) 524 (MH+)元素分析 C3〇H43N3〇3S · l·00H2O計算値C166·27，H8·34,N7.’3實測値C6t5.92，J1 8.29, N 7.59 〇 ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再续寫本頁)
871492955 A7 B7 五、發明説明（
實施例1202
N
S
Η 實施例1202Α 5 -嘧唑甲醛 根據實施例403G的方法以5 -羥基甲基嘍唑起始製備所' 化合物。1Η (300 MHz，CDCl3，d ) 10.13 (1Η，s)，9.12 (1Η" s)，8.54 (1Η，s)。 ’ Ν· κ. 實施例1202Β : 根據實施例403 Η的方法以i - 丁基苯胺與實施例1202 Α的 酸起始製備所欲化合物。m/e (DCI) 247 (MH + )。
. · 實施例1202C 基苯基）-N-(嘧唑-5-基甲基）胺甲基）-2-(2 -甲 -874- 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 衣 1 ^ -------AW~ f請先閱讀背面之注意事项再¾¾本頁j A7 B7 五、 發明説明 872 基苯基）苯甲酸甲酯 根據實施例1 1 74 B的方法以實施例11 78 A - D中所製4 -溴 甲基-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酸甲酯，與實施例1202B化合物 起始製備所欲化合物。
實施例1202D 2 · 丁基苯基)二Ν - Ο塞吐-5-基甲基）胺甲基-2-( 苯基）苯曱酸
用實施例403E中所述方法以實施例1202C產物起始製備 所，欲酸。
令 1 實施例1202E N -『4-N - ( 2 丁基1基卜塞峻-5-基曱基）腹甲羞 ’ 甲基笔_羞^>苯甲醯基Ί甲硫胺酸甲醋 製備 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 用實施例403F中所述方法以實施例1202D產物起始 所欲化合物。m’/e (ESI) 614 (MH )。k 875- ^本紙張尺度ϋ中國國家標準（CNS ) Α4規格（21GX 297At ) 發明説明（ 873、 A7 B7
SMe
C〇2H 實施例1202F 1『4-Ν_(2 - 丁基苯基V-N4螘岫-5 -基甲基）胺甲篇匕ο 甲基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸 根據實施例4031方法以實施例1202Ε化合物起始製備所' 化合物。1Η (300 MHz，CDC13，4) 8.73 (1Η，s), 7·91 (1Η bt，J = 8Hz)，7.66 (1Η，bs)，7.40-7. 15 (5Η，m)，7·15-6·9〇 (5H，bs)，5.88 (1H，d, J二8Hz)，4·57 (1H，m)，4·29 (2H，s)5 4.13 (2H5 s)，2.72 (2H，bt，J = 8Hz)，2.20-1.80 (9H，m)，1.55 1 » ' (3H，m)，1·35 (2H，m)，0.88 (3H，t，J = 8Hz)。m/e (ESI) 600 (MH_)元素分析 C34H39N303S2 計算値 C 67.86, H 6.53, N 6.98 實測値 C 67.57, H 6.43, k 6.7'1。
SMe
CO£H
EtS 實施例1203 -876- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
{詞先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁J
492955
EtS 實施例1203A 、 H4 -N - (( 2 -乙硫基）-K 3，4 -嘍二唑-5 -基）胺甲基-2 - Γ 2 -i基苯基）笨甲醯某1甲硫胺.酸乙酯 將2 -胺基· 5 ·(乙硫基）_1，3,4-嘍二唑（419毫克，2.60毫 莫耳）和N-[4 -甲醯基-2-(2 -甲基苯基）苯曱醯基]曱硫胺酸 甲酯（1.00克’ 2.6〇毫莫耳）（實施例4〇3G所製），與甲苯（4 毫升）混舍並用Dean-Stark阱在N2下回流整個晚上。用 EtOAc稀釋反應並以水與食鹽水萃洗。有機層以Na2S〇4脱 水，過濾，與眞空濃縮。於此剩餘物在Et〇H (8亳升）中的 溶液於0 C N 2下加入硼氫化硼（9 8毫克，2 · 60毫莫耳），並 在周溫下激烈攪拌混合物3小時。用E‘tO Ac稀釋反應並用水 與食鹽水萃洗。有機層以NajC^脱水，過濾，並眞空濃 縮。剩餘物在氧化矽凝膠上用60%Et〇A{：/己烷洗提進行 快，速層析術純化而得灰黃色油狀所得產物（347毫克， 2 5%) 〇 m/e (ESI) 543 (MH )。 、、 ， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 輕浐部中戎梠準而T,消贽告竹/^印f
492955 Α7 Β7 87ί 五、發明説明 實施例1203Β U 4 - Ν - (( 2 -乙硫基）· 1 , 3，4 _違二口坐-5 -基）胺甲某2 甲基苯基）笨甲醯某1甲硫胺酸 根據實施例4〇31的方法以實施例[203 Α化合物起始製備 所欲化合物。4 (3 00 MHz，CDC13, d ) 7·88 (1H，m)，7 46 (1H，m)，7.30-7.00 (5H，m)，5·94 (2H，m)，4·58 (1H，m), 4.42 (2H，bd，J=8Hz)，3.13 (2H，q，J = 8Hz)，2.20-1.80 (9H, m)，1.67 (1H, m)，1.39 (3H，t，J = 8Hz)。m/e (ESI) 515 (MH_) 元素分析 C24H28N403S3 · 0·50Η20 計算値 C 54.83, H 5.56, N 10.66實測値C 54.86, H 5.41，N 11.04。 ---#衣-- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
SMe QO2H
，1T 部 中 λ 消 f： 印 t 實施例1204
實施例1204A,
SMe CO2M e -878 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明 876
硫基）-1，3 · 4 ·嘧二唑 _ 5 - 基）苯甲醯某1甲硫胺酸甲酿^ 用實施例403Η所述方法以實施例12〇3Α所製化合物 與丁醛起始製備所欲化合物。m/e (ESI) 587 (ΜΗ + )。 π
S/Vfg c〇2h
實施例1204B 1[4-]11丁11]^1(^^硫基）-1，3,4_4二唑-5-甚上^甲 基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸 根據實施例4〇31的方法以實施例化合物起始製備 所欲化合物。1h (300 MHz，CDC13, ί) 7.81 (1H, m), 7.43 (1Η，bd，J = 8Hz), 7.30-7.10 (5Η，m)，6.00 (1Η，d，J = 8Hz)， 5·38 (2H, m)，4.48 (1H，m]I，3.17 (2H，m)，3.02 (2H, q， J二8Hz)，2.20-1.80 (9H, m)，1.60 (3H，，m)，1.32 (5H，t， J = 8Hz)，0.88 (3H，t，J = 8Hz)。m/e (ESI) 571 (MH )元素分 析 C28H36N403S3 · 0·50Η20 計算値 C 5l80, H 6.41，N 9.63 實測値 C 57.79, H 6:11，N 9.52。 ---------•衣|_ f讀先聞讀背面之注意事頊再镇寫本頁) -訂— ·
SMe
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*規格（210X297公釐） A7 B7 發明説明 877、 實施例12 16 - (N -丁基-Ν-(2·苯基乙基）胺甲某）-2-(2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸對-甲苯績醯亞脖，鹽酸鹽 SMe
(/、、〇 實施例1216A N _(第三丁氧羰基）-甲硫胺酸對-甲苯磺醯亞胺 將N-(第三丁氧羰基）·甲硫胺酸（960毫克，3.85毫莫 耳），溶解在CH2C12( 50毫升）中，然後添加EDCI · HC1 (1.12克，5.85毫莫耳），DMAP(287毫克，2.35毫莫耳）， 和對·甲苯磺醯胺（1 · 7 1克，1 〇. 〇毫莫耳）。在室溫下攪拌反 應整個晚上，濃縮，溶於EtOAc( 130,毫升）後，用水，2N HC1，水，與食鹽水萃洗。^用Na2S04脱水後，過濾，並 濃縮。該化合物經層析術用1 / 1己燒;/ EtOAc，接著 EtOAc 純化。回收到 6$5 毫克（4 1 %)。MS (APCI) 403 (λί+Η)+ 〇 '、
SMe H〇H2N
--------參衣-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -880 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 A7 s一―— _____ B7__ 五、發明説明（87巧
實施例1216B (誚先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 曱硫胺酸對-甲苯磺醯亞胺鹽酸鹽 將實施例1216A所述化合物（610毫克，1.52毫莫耳）溶於 4N HC1/二氧陸圜（1〇毫升）中，在室溫下攪拌4 5分鐘後用 EhO稀釋。濾出所得固體，並用Et20洗而得465毫克 (90%)白色固體。MS (DCI/NH3) 303 (M + H).。
Η
實施例1216C Ν - 丁基-苯基乙胺 將2·苯基乙胺（12.5毫，12.1克，99.5毫莫耳），丁酸 (13.2毫升，10.8克；150毫莫耳）？和3 Α分子_置於5 0 °C 下梭拌一小時後，在室溫下擺拌5.5小对。然後用CH2C12稀 釋反應’濾'過碎藻土後，濃縮得到油。將該油溶在絕對
EtOH( 150毫升一預先冷卻到〇°C )中並加XNaBH4(5.7克， 150毫莫耳）。在室溫下攪拌反應整個晚上，濃縮，在水與 E t2 Ο之間分配後，將有機層以水與κ'食鹽水萃洗f。在於 Na'SO4上脱水後’過濾、’和濃縮’該化合物再經用6 ” ¥1§6^1^管柱眞空’蒸餾予以純化、(98,-1〇〇。〇/9毫米）。回 收 8.2 克（46%)。iH NMR (CDC13) d 7.30 (m，2H)，7:20 (m, 3H)，2.84 (m，4H), 2·61 (dd，2H)，1·43 (m，2H)，1·32 (m， 2H)，1.08 (br s，1H)，0.88 (t，3H)。 -881 - "Jk張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ~ 492955 Μ Β7 87ί 五、發明説明（
C02Me (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 實施例12 1 @ 4-(N -丁基·Ν-(2 -苯基乙基）胺甲基-2-(2 -甲基笨基）苯甲 酸甲酯*
柯實施例1178G的方法㈣實施例1216C中所述化合物與實 施例1178D中所述溴北物製備標題；ί匕合物。MS (APCI) 416 (Μ 十 H)+ 〇.
身 實施例1216E 4_(N丁基-N-(2-苯基乙基）胺a甲基-2-(2-曱基笨^^τf 用實施例1178’H的方法用實施例1216b所述化合物製備_ 題化合物。MS (ESI) 402 (M + H)+。
882- 492955 A7 B7 施例 1216F , N -丨4 - (N - 工基-N -丄^_募基乙基）胺曱基_ 2 _ ( 2 _甲基苯基X 苯甲呈&基]甲石n酸對-曱苯磺醯亞胺，鹽酸鹽 根據實施例l2〇5D的方法使用實施例1216B和1216E所述 化合物，但其收拾處理順序爲飽和Na，HC03，2N HC1，食 鹽水，且層析術係用98 / 2 / 0.5 CHC13 / MeOH / CH3C02H 而製備上述化合物。4 NMR (CDC13) d 7.85 (m， 4H)，7.26 (m，12H)，6·47 (m，1H)，4.60 (m，1H)，4·30 Ο, 2H)，3.20 .(m，6H)，2,43 (s, 3H)，2.08 (m，3H)，1.90 (m，7H), 1.83，1.60(兩 m，共4H)，0.95 (m，3H) (ESI) 684 (ΜΗ)- 。 元 章分析 G39H48C1N304S2計算値 ： C， 64.84; H， 6.70; N，5.82; Cl，4·91。實測値：c，64.62; H，6·82; N，5.69; Cl，
SMe
NH, C讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
麫浐部中呔打準M 5消贽合竹；^cr4']未 實施例1217 、、 N-『4-(N-丁基-N-(2-苯基乙基）胺甲基曱基笨某1 1甲醯基1甲硫胺酸4 -(胺甲基）苯磺醯亞胺，二鹽酸鹽 η2ν 〇，ν〇
、sj〇rM -883- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 881 492955 SMe ^
部 中 Jk u. 準 ]< 消 费 竹 才， 印 %
-884- A7 B7 發明説明（
實施例1217A 4 -丨（第三丁氧羰基）胺甲基1苯基磺醯胺 將4 -(胺甲基）苯基績醯胺鹽酸鹽半水合物（1 · 〇克，4.3毫 莫耳）溶在CH2C12(20毫升）後，加入三乙胺（〇·66毫升， 0.48克，4.8毫莫耳）和二碳酸二第三丁酯（0.95克，4.3毫 莫耳）。在室溫下攪拌反應整個晚上後，濃縮並在水與 EtOAc之間分配。有機層經2N HC1，飽和NaHC03 7]c溶液 與食鹽水萃洗後，以Na2S04脱水。.於過濾與濃縮後，回收 到1.3克膠黏性白色固體。MS (DCI/NH3) 304 (M + H+ NH3)十。
Xk ί 實施例1217g_ f 苐基甲氧羰基）-甲硫酸4 “IX第三丁氧羰基）胺甲基] • · 苯基磺醯亞月i ' 以實施例1216 A的方法用N-(9-第基甲氧羰基）_曱硫胺酸 與貫施例1217A中所述化合物製備標龜化合物。ms (ESI) 638 (M-H)、 1
Xk Η 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
492955 A7 B7 發明説明（ 88： 實施例1217C 反：『4 - (N - 丁基-N - ( 2 -笨基乙基）胺甲基-2 - ( 2 -甲某笨基） 基1甲硫胺酸4 -『（第三丁氧羰基）胺曱基1笨基磺醯亞 胺 用六氫吡啶/ CH2C12處理實施例1217B中所述化合物而 得自由胺，其未經純化即與實施例12 16E中所述化合物以 實施例1216F的方法反應而得標題化合物。MS (ESI) 801
xr NH： Μ·『4-(Ν-丁基-N-(2-苯基乙基）胺甲基）-2-(2 -甲某芄p ϋ " 1苯甲醯基1甲硫胺酸4-(胺争基）苯磺醯亞胺，二鹽_驗 以實施巧ΐ2ΐόΒ方1法用實施例unc所述化合物起始製 備標題化合物。1H NMR (CD3OD) β 8V05 (d，2H)，7.66 (m， 4H)，7.45 (br s，lH)，7.25 (m，10H)，4、3 (d，2H), 4.25 (m, 1H)，4.24 (s，2H)，3·33 (m，2H)，3.24 (m，2H)，3.10 (m，2H), 2.10 (m，5H)，1.97 (s，3H)，1.80 (m，3H)，1.60 (m，ih)， 1·40 (m: 2H)，0.98 (t，3H)。MS (ESI) 699 (M-H)。，元素分 析 C，39H5()C12N404S2 · 1.50 H20，算値：C，68.49; Η, 6.67; N，7.00。實測値：C，58.41; H，N，6.70。 -885
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本IJO
、1T f 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
實施例1218 『4-(N-丁基-N-(2-苯基乙基）胺甲基)-2-(2 -甲基菜^ 苯甲醯基1曱硫胺酸異丙基磺醯亞胺 SMe
〇〇 〇
實施例1218A N ·(第三丁氣.羧基）-甲硫胺酸異丙基磺醯亞胺
" A 以實施例12 16A的方法用異丙基磺醯胺製備標題化θ f 物。MS (DCI/NH3) 3'72 (M + H+N»3，+。 ’ SMe «
HCI-H2N
, 實施例1218B ， * '、 ’ 甲石/u胺酸異丙基績酿亞胺鹽酸鹽 以實施例1216 B’的方法用實施例12 18A中所述化合物起 始’但產物係經滌除二氣陸圜後分離成褐狀泡沫狀標題化 886 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 广#先開#背^，乂^意#項其碱寫本^0
τ^55
884 發明説明（ 合物。MS (DCI/NH3) 255 (Μ + Η)
S； (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
實施例1218C
N C〇2Li π SMe
-887- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 5 A7 B7 五 發明説明（ 885 貧施例12 2 7 -氟苯甲醯基）胺甲某）_2_(2-甲某 酿基1甲硫胺酸，鋰鹽
SMe C〇2M e f :實施例1227A , U 4 - (Ν _ (Ν 二(4 -氟笨甲g|某）胺甲某U-(2·甲某 • 莖甲醯基1甲硫胺紅甲酯 •丨 將4_氟苯曱酿氯（0.053克，0.33毫.莫耳），1236C(0.103 克’ 0.22毫莫耳），和〇 2毫升吡啶在5毫升ch2C12中的混合 物攪拌j 2小時。將混合物分別用丨〇 % η c 1與食鹽水萃洗 後’以MgS04脱水.。剩餘物用1 : 1 EtOAc /己烷洗’提進行 快速層析術得到〇.，13克標題'化合物（99%)。NMR (CDC13) 7.84- 7.94 (m? 1H)； 7.38-7.48 (m； 1H); 7.05-7.38 (m? l〇H); 5.85- 5.92 (m, 1H); 5.10-5.27 (m, 2H)； 4.56-4.67 (m, 1H); ^.62 (s, 3H); 1.95-2.20 (m, 8H); 1.7-^.0 (m, 1H); 1.5-1.7 (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 585 (M+H)+ ; 604 (M+NH4)+。
SMe C〇2Li -888 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7
實施例1227Β Ν -丨4“Ν-(Ν -笨基- Ν- (4 -氟苯甲醯基）胺甲基甲其 笨基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰_ 根據實施例1178J的程序用1227Α製備。NMR 4 (MeOH-d4) : 7.6-7.7 (1H, m); 7.3-7:5 (3H, m); 6.9-7.3 (14H，m); 5.18-5.38 (2H, m); 4.1-4.22 (1H，m); 1.7-2.1 (l〇H，m) 0 ESI(-)/MS : 569 (M-Li) o
實施例1228 ' · Ν·丨4-(N_(N-苯基_Ν-(正丁烷磺醯基)胺甲某）-2-(2 -甲某 苯基）苯曱醯基1甲硫、胺酸，鋰鹽 ---------衣------1^ 訂 —1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a
s丨N
實施例1228A 1111^(>^(>^_笨基->^(正丁烷磺醯基）胺甲基）-2-(2-甲1 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 _ -889- i紙張尺度適用準（cNS ) A4規格（210X297公釐） W955 A7 ^-------------- --------------— — B7 __ 五、發明説明（887) —"'^ 一 以實施例1229A的程序用1236C與丁烷磺醯氯之間的反應 製備。NMR (CDC13) 7.80-7.90 (m, 1H); 7.12-7.38 (m， l〇H); 7.05-7.11 (m，1H); 5.8-5.9 (m，1H); 4.78 (s，2H); 4.5-4.65 (m, 1H); 3.62 (s，3H); 3.0-3.08 (m, 2H); 1.5-2.15 (m, 14H); 0.92-0.98 (m，3H)。（DSI/NH3)/MS : 583 (M + H)+ ; 600 (M+NH4)。
苯基）·苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根’據實施例1178J的程序用12>8A製備。NMR 4 (MeOH-d4) : 7.5 - 7.62 (1H，m)e; 7,1-7.4'(12H，m); 4·95 (2H，s); 4.1-4.22 (1Η，m); 3·1·3·2 (2Η，t); 1.7-2.1 (12Η, m); 1.4·1·5 (2H, m); 0.9-1.0 (3H，t)。ESI(-)/MS : 567 (M-Li)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 1訂—r
-890- 本紙張尺度適用中國國家i^TcNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 888^ 發明説明（ 實施例12 2 9 I f 4 - (N」（Η -苯基-N - ( 3 -硝基苯續醯基）胺甲基卜2 · ί 2 -甲
2 〇 > S 丨Ν 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
(讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
, 1 實施例〗A 苯碁」:Ν·(3二苯磺醯基）胺曱基）_2“2_甲 碁苯綦）苯硫胺酸，甲酯 將3 -硝基苯磺酸氯（0 〇76克‘，〇·34毫莫耳），i236c (〇·1〇6克，〇·23,毫莫耳），和〇 2毫升峨啶在3毫升cHAh中 的此合物攪拌1 2小時。機混合物以丨〇% Ηα和食鹽水分別 萃洗後，以MgSCU脱水。*餘物經快速層析術用i : i EtOAc /己烷洗提而得〇12克標題化合,物（8〇%)。 (CDC13) 8.56 (m, 1H); 8.40-8.48 (m, lH); 7.9-7.95 (m, 1H); 7.8-7.91 (m, 1H); 7.68-7.76 (m? 1H);% 7.10-7.35 (m, 8H); 7.05 (m, 1H); 6.95-7.01 (m, 2H)； 5.8-5.9 (m, 1H); 4.81 (s, 2H), 4.5-4.65 (m, 1H); 3.68 (s, 3H); 2.0-2.15 (m, 8H); 1.7-2·〇 (m，1H); 1.5-1.7 (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 648 (M + H)+ ; 665 (M+NH4)、 ____ -891 - ~本紙張尺度適中Ϊ國i標準（CNS ) A4規格（ 492955 Α7 ,Ί ... , * · Β7 五、發明説明（）
Ν〇2 0LS0； (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) σΝ、 , 實^施例1229Β Ν·丨4-(Ν-(Ν-苯基-Ν-(3·硝基苯磺醯基）胺曱基V2_r2 -甲 ' 基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例11?8J的程序用1229A製備。NMRhH(MeOH d4) ： 8.35-8.45 (2H, m); 7.78-7.85 (2H, m); 7.5-7.6 (1H, m); 7.3-7.4 (1H, m); 7.1-7.3 (8H，m); 6.95-7.15 (3H, m); 4.9 (2H，s);，4.1-4.22 (1H, m); 1.7-2.1 (10H，m) 〇 ESI(')/MS : 632 (M-Li)。 ·
實施例1230. N_丨4-(Ν_(Ν·苯基_N-(4_氟苯磺醯基）胺甲基）_2·(2 -甲基 苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽
-892- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7
89C L、發明説明（
實施例1230 A N -『4 - (N - (N ·苯基-N - ( 4 -氣笨磺醯基）胺甲基 苯基）苯甲醯某1甲硫胺酸甲酯 根據實施例1229 A的程序自1236 C與4 -氟苯磺醢氯之間 的反應製備。NMR (CDC13) 7.78-7.82 (m，1H); 7.58-7·68 (m，2H); 7.25-7.32 (m，10H); 7.08 (m，1H); 6.95-7 01 (m， 2H); 5.8-5.9 (m, 1H); 4.79 (s, 2H); 4.5-4.65 (m, 1H)； 3.62 (s； 3H); 2.0-2.15 (m, 8H); 1.7-2.0 (m, 1H); 1.5-1.7 (m? 1H)。（DSI/NH3)/MS : 621 (Μ + ΝΗ4Γ : 638 (M+NH4)十0 C韻先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
SMe C〇2U
， 實施例123 OB N-『4-(N-(N -苯基- N_(4 -象苯績S盛基)胺甲基）-2-(2 -甲基 苯基）苯曱醢基1甲疏胺酸，鐘鹽 根據實施例1178J的程序用123 0A製備。NMR1H(MeOH-d4) : 7.65-7.8 (2H, m); 7.5-7.6 (1H, m)； 7.1-7.3 (11H, m); 6.95-7.1 (3H, m); 4.9 (2H, s); 4.1-4.22 (1H, m); 1.7-2.1 (10H，m)。ESI(-)/MS : 605 (M-Li)。
-893- SMe
J C〇2Li 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^955五、 發明説明（ 891、 A7 B7 ----. 實施例123 1 苯基-N二乙基苯磺醯基）胺甲基 1荃基）笔甲醯基1甲硫胺酸鋰鹽
u C〇2Me
SMe (謂先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
實施例123 1A 苯基-N-(4 -乙基苯磺醯基）胺甲基）_2_f , 基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，甲酯 ， 楫據實施例I229 A的程序自i236c與4·乙基苯磺醯氯之 間的反應製備。N&R (CDC13) 7.78-7.82 (m, 1H); 7.5 5-7.60 (m5 2H); 7.25-7.32 (m,10H); 7.08 (m, 1H); 6.95-7.01 (m， 2H); 5.8-5.9 (m, 1H); 4.76 (s5 2H); 4.5-4.65 (m9 1H); 3.62 (s，3H); 2.7-2.78 (m，3H); 2·0_2·15 (m，8H); 1.7-2.0 (m， lH);1.5_1.7(m，lH);1.2-1.35(m，3H”（DSI/NH3)/MS: 631 (M+H)+ ; 648 (M+NH4)+。 ）、
-894- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 89：492955 A7 B7 發明説明（ 實施例12 3 1 4 - (N - .(.N -苯基-乙基苯磺醯基）胺甲基）-2-(2 -甲 基,,苯基）醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1231A製備。NMR 4 (MeOH_ d4) ： 7.5-7.6 (3H, m)； 7.1-7.4 (9H, m); 6.95-7.1 (3H, m) 4·9 (2H，s); 4.1-4.22 (1H, m); 2.7 (2H，q)，1.7-2.1 (10H，m (1H5 m); 1.25 (3H，t) 〇 ESi㈠/MS : 615 (M-Li)。
C〇2M θ
賞施例12 3 2 A Μτ/f,·部中呔打卑/gh 消贽合竹^印^·
(讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本百 〇 U 4 - (N _ (N 苯基_ N _ ( 4 ·硝基笨磺醯某）胺甲某2 - ( 2 甲 基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例1229A的程序自i230C與4-硝基苯績醯氯之 -895 - 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 893 五、發明説明（ 間的反應製備。NMR (CDC13) 8.56 (m，1H); 8.40-8.48 (m， 1H); 7.9-7.95 (m, 1H); 7.8-7.91 (m, 1H); 7.68-7.76 (mvlH)； 7.10-7.35 (m, 8H); 7.05 (m, 1H); 6.95-7.01 (m, 2H)； 5.8-5.9 (m, 1H); 4.81 (s, 2H); 4.5-4.65 (m, 1H)； 3.68 (s9 3H)； 2.0-2.15 (m，8H); 1.7-2.0 (m，1H); 1.5-1.7 (m, 1H)。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜 (DSI/NH3)/MS : 648 (M + H)+ ; 665 (M+NH4)+ 0 SMe
〇2N
C〇2Li
.， 實施例1232B N - [ 4 - (N - (N -苯基-N - ( 4 -硝基苯磺醯基）胺甲基）-2 - ( 2 -甲 fe.y?r-^i中^3 Μ、tv f 基苯基）苯甲醯某1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178 J的程序用1232A 製備。NMR1H(MeOH- d4) : 8.45-8.55 (1H, m), 8.35-8.38'(1H, m), 8.0-8.1 (1H, m); ♦ 7.8-7.9 (1H, m); 7:5-7.7 (1H, m); 7.3-7.4 (1H, m); 7.1-7.3 (8H，m); 6.95-7.1 ,(3H，m); 4.f(2H，s); 4.1-4.22 (1H, m); 1·7·2.1 (l〇H，m)。ESI(-)/MS : 632 (M」U)。 、
-896- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇X 297公釐） ^^55 ^^55 894、 A7 B7 發明説明（ 實施例1233 „ -苯基-Ν-(2·3·二氤茉磺醯基）胺甲基V2
實施例1233A N -丨4 - (N- (N -苯基〜N - ( 2/ 3 -二氯苯磺醯基）胺甲某2 -丄1^· ' 曱基苯基）笨曱醯基1曱硫胺酸，甲酯 ί ' 根據實施例1229 Α的程序自123β(：與3,4 -二氣苯磺酿氯 之間的反應製備。NMR (CDC13) 7.6-7.7 (m，1 杉）；7.5-7.55 (m, 1H); .7.55-7.6 (m, 1H); 7.40-7.43 (m, 1H); 7.15-7.36 (m, 8H); 7.08 (m, 1H); 6.95-7.01 (ni, 2H); 5.8-5.9 (m, 1H)； 4.78 (s, 2H); 4.5-4.65 (m, 1H); 3.62 (s, 5H); 2.0-2.15 (m, C讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
8H); 1·夂2.0 (m，1H); 1.5_1.7 (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 671,(M+NH4)+。 ， 1
-897- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明 89ί 實施例1233Β , Ν-『4-(Ν·(Ν -苯基-Ν-(2,3 -二氯苯磺醯基）胺甲基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1233Α 製備。NMR1H(MeOH-d4) : 7.7-7.8 (2H, m); 7.5-7.6 (2H, m); 7.1-7.3 (9H5 m); 6.95-7.1 (3H, m); 4.9 (2H, s); 4.1-4.22 (1H, m); 1.7-2.1 (10H，m)。ESI(-)/MS : 655 (M-Li)。 'SMe
C
、C〇2Li 實施例1234 N-『4-(N-(N-3,4-(亞甲二氧基）苯基，_Ν_(4·氟芊基）胺甲 基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯'甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 部 中 it 率 消 竹 印 0
OMe 實施例1234A 根據實施例1236A的程序製備。使用3,4-(亞甲二氧基） -898- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 4^2955 A7 B7 五、發明説明（896)， · 苯胺取代苯胺製得標題化合物。NMR (CDC13) 7.90-7.96 (m，1H); 7.38-7.42 (m，ih); 7.18-7.30 (m，4H); 7·00_7·18 (m，1H); 6.80-6.83 (m，ih); 6.22-6.26 (m，1H); 6.00-6.08 (m5 1H); 5.82 (s, 2H); 4.32-4.39 (m, 2H); 3.95-4.00 (m, 出）；3.60 (s, 3H); 2.05 (s，3H)。（DSI/NH3)/MS : 376 (M + H)+ ; 373 (M+NH4)、
ί施例1234B 根據實施例1178H的程序用1234A製備。NMR (CDC13) 7.90-7.96 (m, 1H); 7.38-7.42 (m, 1H); 7.18-7.30 (m, 4H); 7.00- 7.18 (m, 1H); 6.80-6.83 (m,MH); 6.22-6.26 (m9 1H); 6.00- 6.08 (m, 1H); 5.82 (s, 2H); 4.32-4.39 (m, 2H); 3.95- 4.00 (m，1H); 2.05 (s，3¾)。（DSI/NH3)/MS : 362 (M+H)+ ; 35:1 (M+NH4)+。 "
-899- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（2)0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
^2955 A7 B7 五、 發明説明（ 897、 jC^(〇 y/r
复j|例1234C 根據實施例117 81的程库闽m 4 r制 斤用 12j4B 製備。NMR (CDC13) 7’85_7.95 (m，1Η); 7.1 8-7 fm 6Η、·， /.°0 (m，6H)，7.00-7.18 (m，1H); 6.6-6.65 (m, 1H); 6.35-6 4π im i u\. ^ 〇.4ϋ (m, 1H), 6.10-6.20 (m, 1H); 5.82 (m，3H); 4.5-4.70 (m，3H); 3 61 (s，3H); 2 〇_2 i5 (m， 8H), 1.7-2.0 (m, 1H)? 1.5-1.7 (m, 1H) 〇 (DSI/NH3)/MS ： 507 (M+H)+ ; 324 (M+NH4)+。
N SMe
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C〇2Me
實施例1234D
Mhli - (Ν·(Ν-3,4-(亞甲二氲基）苯基-N-(4 -氟芊基）胺甲 基）-2 - ( 2 -甲基{苯基）笨!甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 也據實施例I236Α的程序自1235 C寧苄基溴之間的反應 製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m，1H); 7.18-7.30 (m， l〇H); 7.02-7.18 (m, 1H); 6.6-6.65 (ιηΓ 1H); 6.35-6.40 (m, 1H); 6.15-6.20 (m, 1H); 5.82 (m, 3H); 4.59-4.70 (m, 3H); 1 4.57 (s； 2H); 3.62 (s, 3H); 2.0-2.15 (m, 8H); 1.7-2.0 (m, ♦ V. 1H);· 1.5-1.7 (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 597 (M + H).。 -900- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（
根據實施例1178J的程序用1234D 製備。NMR1H(MeOH-d4) ·· 7·5·7·6 (1H, m); 7.2-7.25 (1H, m); 7.0-7.2 (9H，m); 6.9-7.0 (2H，m); 6.5-6.57 (1H，m); 6.3 (1H, m); 6.1 (1H, m); 5.75 (2H, s); 4.45 (2H, s); 4.4 (2H, s); 4.1-4.2 (1H? m); 1.7-2·1 (10H，m)。ESI(-)/MS : 581 (M-Li)。
實施例1235 N-rKN-iN-Sj-i亞甲二氧基）苯基-N-(4-氟芊基）胺甲 9 ，基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰逢 -901 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（
SMe C〇2Me 實施例123 5 A 二(N-(N-3,4-(亞甲二氧基）苯(氣芊基） 基）-2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯一 根據實施例1236A的程序自1234C與4-氟苄基溴之間的反 應製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m, 1H); 7.18-7.61 (m， 7H); 6,92-7.18 (m，3H); 6.6-6.65 (m，1H); 6.35-6.40 (m， 1H); 6.15-6.20 (m, 1H)； 5.82 (m, 3H); 4.57-4.65 (m, lH)； 4 53 (s, 2H); 4.53 (s, 2H); 4.50 (s, 2H); 3.65 (s? 3H)； 2.〇-215 (m，8H); 1.7-2.0 (m，1H); 1.5-1.7 (m，1H)。 (DSI/NH3)/MS : 614 (M + H)〆。 一韻先閲讀背面之注意事項爲填寫本1J;) 卜訂 ♦ ^:^>7中^;^:^-1-^]<_1>7:氕合^;:^印擎
-P 實施例123 5B ^Li^(N-(N-3,4-(亞甲二氣基）笨基-N-(4-氟芊基）胺甲
本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（240X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 基）-2 - ( 2 -甲基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1235A 製備。NMR1H(MeOH-d4) : 7.5-7.6 (1H，m); 7.2-7.25 (1H, m); 7.0-7.2 (8H, m); 6.9-7.0 (2H, m); 6.5-6.57 (1H, m); 6.3 (1H, m); 6.1 (1H, m); 5.75 (2H, s); 4.45 (2H, s); 4.4 (2H, s); 4.1-4.2 (1H, m); 1.7-2.1 (10H, m)。ES[(-)/MS : 599 (M-Li)。 SMe
實施例1236
比、C〇2l丨· N-丨4-(N-(N-苯基-N-(2-氟芊基）胺甲基）-2-(2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 α
〇Me n n ϋϋ 1_ιϋ ·ϋι·1 i m ι_ιϋ —ι_ϋ fl—^ϋ ml .1— .ϋ·^ ^ V U..W·· nn mi am— ϋϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經浐部中呔打卑而UJT消贽合竹私印f 莫 毫 ' , 實施例1236A .4-(N-苯基）胺甲基-2··(2-甲基苯基）苯甲酸：，甲酯 • '、將4-溴、基-2-(2-甲基苯基）苯甲酸甲酯（6· 12克，20毫 耳），苯胺（1.68 克，20 毫莫耳），NaHC03( 1.68 克，40 莫耳），和Bu4N"T(〇.74克，2毫莫耳）在50毫升pMF中 -903- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 901 五、發明説明（） 的混合物置於7 5 C N2下加熱丨2小時。添和4〇〇毫升水驟止 反應混合物。然後用j〇0氅升EtOAc萃取該溶液，以食鹽水 萃洗再用MgSCU脱水。剩餘物在氧化矽凝膠上用8〇 : 2〇 EtOAc /己fe洗k進行快速層析術處理而得6. i克純產物 (96%” NMR (CDCI3) 7.85-7.95 (m，1H); 7 4〇_7.45 (m， 1H); 7.0-7.36 (m, 7H); 6.68-6.78 (m? 1H); 6.58-6.65 (m, 2H); 4.2 (s，2H); 4.05-4.2 (m，1H); 3·58 (s，3H); 2·05 (s, 3H)。（DSI/NH3)/MS · 332 (M+H)+，349 (m+NH4)+。 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再
OH 部 中 Jk it Λ 消 1V 合 竹
• 實施例1 2 3 6 B 4-(N -苯基）胺甲基- 2- (2 -曱;^笨某）苯甲酸 根據實施例1178H的程序自1236A製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m，1H); 7.40-7.45 (m，1H); 7.0-7.36 (m，7H); 6.68-6.78 (m, 1H); 6.58-6.65 (m, 2H); 4.2 (s, 2H); 4.05-4.2 (m，1H); 2.05 (s, 3H)。（DSI/NH3)/MS : 318 (M+H)+，335 (M+NH4)+。 -904- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^955 A7 B7 902 發明説明
實施例1236C ^lJLL(N-苯基）胺甲基-2-(2-曱基苯基）笨甲醯基l甲硫胺 酸，甲酯 根據實施例1〗781的程序自1236 B製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m，1H); 7.41-7.47 (m，1H); 7.1-7.36 (m，7H); 6.68-6·78 (m，1H); 6.58-6.65 (m，2H); 5.85-5.95 (m，1H), 4.56-4.68 (m，1H); 4.2 (s，2H); 4.05-4.2 (m，1H); 3.62 (s， 3H); 2.05 (s，3H); 2.0-2.15 (m，8H)，1.7J.0 (ms 1H)，1.5- f l 7. (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 463(il+H)+，480(M+NH4)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S- C〇2Me
’ 實施例1236D , ί1ΐΙ1^Ν·(Ν -苯基-N-(2-氟'字基】艇甲基）·2-ί2 -甲某茉某、 ，苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例1236A的程序自1236C與2·氟苄基溴之間的 反應製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m，1H); 7.0-7.4 (m， 12H); 6.65-6.78 (m, 3H); 5.8-5.9 (m, 1H); 4.75 (m, 4H); H4.65 (m，1H)，3.65 (s，3H); 2.0-2.15 (m，8H)，1.7-2.0 (m，1H); 1.5-1.7 (m，1H)。MS/(DSI/NH3) : 571 (M + H)+。 -905- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（
實施例1236E N-丨4-(N-(N-苯基-N-(2-氟苄基）胺曱基）-2-(2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J製備鋰鹽的程序製備。NMR (MeOH-d4) : 7.6-7.7 (1H? d), 7.3-7.4 (1H, d); 7.0-7.4 (9H, m); 6.6-6..85 (6H, m); 4.7 (2H, s); 4.65 (2H, s); 4.2-4.3 (1H， m);1.5-2.2 (10H，m)。ESI(-)/MS : 555 (M-Li)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -
SMe
N - 基 苯 - N /fv - N /IV - 4 ^1 N IX 例 施 實 .基 丨曱 胺 芊 氟 基 苯 '基 曱
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 發明説明（ 904 實施例123 7A ' (N - (Tj -苯基二N - (3 -氟苄基）胺甲基）-2-(2 -甲基苯基） 圣3醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據1236A的程序自1236C與3 -氟苄基溴之間的反應製 備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m, 1H); 6.9-7.4 (m，12H); • 5-6.8 (m，3H); 5.8-5.9 (m，1H); 4.70 (s，2H); 4·58_4·65 (m，3H); 3.62 (s，3H); 2;0-2·15 (m，8H); 1.7-2.0 (m, 1H); 15-1·7 (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 571 (M + H)+。
SMe
C〇2U 實施例1237B 1-苯基-N二基）月&基）·2·(2 -曱基苯基 夺甲驗基1甲硫胺酸，，j里鹽 根據實施例1178 J的程序自1237A I) : 7.6-7.7 (2H，m); 6·86-7·4 (10H: m); 6 6 6 85 (4H，⑷； 4.75-4.85 (4H，m); 4.18-4.3 (1H，2 (1〇H m)。 ESI(_)/MS : 555 (M-Li) 〇
N
---------------訂 Lc-----^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ - ^ 丨： ：： I : ... / I I
-907-
^2955 A7 B7
㈡C〇2Me / 實施例1238A «* 發明説明（ 實施例1238 丨4-(Ν-(Ν-苯基-Ν-(4-氣苄基）胺甲基）-2-(2 -甲基苯基1 苯甲输基1甲硫胺酸，鋰鹽 S- 1_『4-^-^-苯基4-(4-氟芊某）肱甲篡1?-门-甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸、，甲酯 根據1236A的程序自12S6C與4 -氟苄基溴之間的反應製 備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m，1H); 7.15-7.4 (m，9H); 6.95-7.15 (m, 3H); 6.7-6.8 (m? 3H); 5.8-5.9 (m9 1H); 4.70 (s，2H); 4.58-4.65 (m, 3H); 3.62 (s，3H); 2.0-2.15 (m，8H); 1.7-2.0 (m，1H); 1.5-1.7 (m，1H') 〇 (DSI/NH3)/MS : 571 (M + H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例123 8B
SMe 〇〇2ϋ 笨基-N-(4-氟苄基）胺甲某、-2·(2 -甲基苯基） -908 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（9Q6) ， 苯甲醯基1甲碎u胺1 Sf，1¾ n, 辕據實施例1178J的程序自1238A製備。NMRjH (MeOH-• d4) : 7.6'7.7 (2H, m); 6.86-7.4 (10H，m); 6.6-6.85 (4H，m); 4.65-4.85 (4H, m); 4.18-4.3 (1H, m); 1.6-2.2 (10H，m)。 ESI(-)/MS : 555 (M_Li)。
實施例1239 二[4-(N-(N-苯基-Ν-(4·溴苄基）胺甲基）-2-(2 -甲基苯基） 苯曱醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 秦·
口 C〇2Me s‘ f
實施例1239A N-丨4_(Ν_(Ν·苯基-N-(4-溴苄基）胺曱基）-2-(2 -甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 、、 根據實施例1236 A的程序自1236C與4-溴苄基溴之間的 反應製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m，1H); 7.05-7.48 (m, 12H); 6.65-6.78 (m, 3H); 5.8-5.9 (m, 1H); 4.75 (s, 2H); 909- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 B7 Λ、發明説明（9〇?) 4·55-4.65 (m, 3H); 3.65 (，s, 3H); 2.0-2.15 (m, 8H); 1.7-2.0 (如，1H); 1.5-1.7 (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 631(M + H)+。 SMe
C02Li ♦ - 實施例1239B 曹 ^114 - (N :,..(Ν_·—苯基-Ν - ( 4 -溴苄基）胺曱基）_ 2 - ( 2 -甲基苯基） 手甲驗基1甲硫胺酸，鍾鹽 ^ 根據實旖例1178 J的程序自123 9A製備。^]^1：^]^。!!-d4) ： 7.58-7.67 (1H, d), 7.38-7.46 (2H, d); 7.3-7.39 (H, d); 7.0-7.3 (11Η, m); 6.6-6.8 (3H, m); 4.75 (2H, s); 4.65 (2H, s); 4.18_4·3 (1H，m); 1.5-2.2 (10H，m) 'ESI(-)/MS : 615 (M_Li)，573 SMe
、C〇2Li 實施例1240 MjlL5-(N-(N-苯基-N-(4-氰基苄基）胺甲基）_2·(2_甲基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 -910- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) f 908492955 A7 B7
五、發明説明 s- C〇2Me
實施例1240 A 苯基-Ν·(4-氰基芊基）胺甲某）-2-(2-甲^£_ , 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例程序自1236C與4-氰基苄基溴之間 的反應製’備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m，1H); 7.58-7.65 (m，2H)，7.1-7.4 (m, 10H); 6.65-6.80 (m，3Η); 5·8-5·9 (m 1H), 4.65 (m5 4H); 4.58-4.64 (m, 1H); 3.65 (s, 3H); 2.0- 2.15 (m，8H); 1.7-2.0 (m，1H); 1.5-1.7 (m, 1H)。（DSI/NH3) /MS : 578 (M + H)、 ---------1! (誚先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 4、-口
SMe c〇2u
t if' 部 中 A if. 卑 消 合 竹 $ 印
實施例1240B N-[4-(N-(N -苯基- Ν- (4·氰基苄基）曱基卜2-(2 -甲基苯 v 基）苯甲gj基1甲硫胺酸_，J里鹽 根據實施例1178 J的程序從1240A 製備。NMR1H(MeOH-d4) : 7.6-7.7 (3H, m); 7.4麵7·5 (2H, m); 7·35·7·4 (1H，m); 911 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 909492955 A7 B7
、C〇2U . 實施例1241 五、發明説明（ 7.02-7.3 (10H，m); 6.6-6.7 (3H，m); 4.9 (2H，s); 4·75 (2H, s);4.18-4.3(lH，m);1.5-2.2(10H，m)〇ESI(-)/MS:562 (M-Li)。 - SMe - (Ν·苯基- N- (4 -甲氧基苄基）胺甲基）_2-(2 -甲基 苯基)_革甲醯基1甲硫胺谳，鋰鹽
S- N C02Me
實施例12 4 1A 苯基-N-(4 -甲氧基苄基）胺甲基-甲基 苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸、甲酯 根據實施例123 6 A的程序自123 6 C與4 _甲氧基爷基溴之 間的反應製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m, 1H); 7· 15-7.4 (m，12H); 6·8_6·9 (m，1H); 6.7-6.8 (m，2H); 5.8-5.9 (m， 1H); 4.65 (m, 3H); 4.60 (s, 2H); 3.81 (s, m); 3.65 (s, 3H); 2·〇_2·15 (m，8H); 1.7-2.0 (m，1H); 1.5-1.7 (m，1H)。 -912- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） =l I -二 —.1 —ϋ ϋ— ·1ιϋ 1ίι 一 丨、 am n ϋϋ —ϋ I (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 麪浐部中戎打導Λης,-Τ消於合竹；^印父 五 '發明説明（
91Q (DSI/NH3)/MS ·· 583 (M + H) Μ Β7
SMe
C〇2U 實施例124 IB Ν-『4·(Ν-(Ν-苯基-Ν·(4 -甲氧基苄基）胺甲基）-2-(2 -甲基 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序自1241Α 製備。NMR1H(MeOH-d4) : 7·6_7·7 (1Η，m); 7.0·7·3 (10Η，m); 6.6-6.85 (6Η，m); 4.68 (2H，s); 4.58 (2H，s); 4.18-4.3 (1H，m); 3.88 (3H，s); Μ_2·2 (10H，m)。ESI(-)/MS : 567 (M-Li); 445。
SMe C〇2Li (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ϊ
, 1 實施例1242 ' ..... ， N_丨4^N-(N-苯基，_N-(4-三氟甲氧基苄基）胺甲某U-O
913 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 911492955 A7 B7 五、發明説明（
實施例1242A N-『4-(N_(N -苯基-N-(4-三氟甲氧基苄基）胺甲基）-2-(2- 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，曱酯 根據實施例1236A的程序自1236 C與4-三氟曱氧基苄基 溴之間的反應製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m，1H); 7.15-7.4 (m, 12H); 6.8-6.9 (m, 1H); 6.7-6.8 (m5 2H); 5.8-5.9(m，lH);4.65(m，3H);4.60(s，2H);3.65(s，3H);2.0-2.15 (m，8H); 1.7-2.0 (m，1H); 1.5-1.7 (m, 1H)。（DSI/NH3) /MS : 636 (M + H)+。 ---------·! (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) cf3〇
實施例1242B 部 中 k il 準 N-『4-(N-(N-苯基-N-(4-三/氟甲氧基苄基）胺甲基）-2-(2-， 甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 亨 根據實施例1178J的程序自1242A製備。NMR 4 (MeOH-d4) : 7.6-7.7 (lH，，m); 7.3-7.4 (3H，d):’ 7.05-7.25 (9H，m); 6.7-6.8 (2H，m); 6.6-6.7 (1H，m); 4.7-4.8 (4H, m); 4:1-4.22 (1H，m); 1.7·2·ί (10H，m)。ESI(-)/MS : 621 (M-Li)。 914- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 91； A7 B7 發明説明（
實施例12 4 3 1：丨二基）胺甲某•曱芊节
SMe C〇2Li
' 實施例1243 A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1-[4二(N-(N-苯·基-Ν-(4·硝基芊基）胺甲基 ' 基）苯甲醯基i甲硫、胺酸，甲酯 根據實施例1236 A的程序自1236C與4-硝基苄基溴之間 的反應製備。NMH (CDC13) 8.15-8.20 (m, 2H); 7.85_7 95 (m, 1H); 7.1-7.45 (m, 10H); 6.75-6.81 (m, 1H); 6.65-6.71 (m, 2H); 5.78-5.8& (m, 1H); 4.7-4.8 (ss, 4H); 4.6-4.75 (m 1H); 3.65 (s, 3H); 2.0-2,15 (m, 8H); 1.7-2.0 (m, 1H); j 1.7 (m， 1H) ，。 （DSI/NH3) /MS : 598 615 (M+NH4)+。 -915- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 913492955 A7 B7 五、發明説明（
N C〇2U SMe 實施例1243 B N-『4-(N-(N-苯基-N-(4-硝某芊基）胺甲基）-2-(2 -甲基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序自1243A製備。NMR 4 (MeOH_ d4) · 8.15-8.2 (2H, m); 7.6-7.7 (1H, m); 7.48-7.56 (2H, m); 7.35-7.41 (1H, m); 7.15-7.3 (8H, m); 6.65-6.78 (3H, m); 4.78-4.85 (4H，m); 4·1-4·22 (1H，m); 1.7_2·1 (10H，m)。 ESI(-)/MS : 582 (M-Li) 〇 SMe
CO2L1 (誚先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) •卜-訂— f if· 部 中 Jk il 消 fc 合 竹 $ 印 實施例1244 N-[4-(_N_(N-苯基-N-(4-羧酸芊基）胺甲基）-2-(2 -甲基苯 ’ 基）苯♦曱醯基1甲硫胺酸，二鋰鹽
C〇2Me SMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 , ， A7 -------------------一———— 一 - ' B7 ^ 914 --- 五、發明説明（） f 施例 1244A , 二(1^_^4^^4_羧酸苄基）胺曱基）_2_(2•甲基苯 基1甲硫胺酸，二甲酯 根據貝施例12 j6 A的程序自丨236 C與4 ·(溴甲基）苯甲酸 甲醋之間的反應製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m, 1H); 7.18-7.40 (m, 12H); 6.7.6 85 3H)； 5.8-5.9 (m, 1H); 4.7 (s9 4H); 4.58-4.68 (m? iH)； 3.90 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 2.0- 215 (m，8H); U-2·0 (m，1H); 1.5-1.7 (m，1H)。（DSI/NH3) /MS : 628 (M+NH4)+。 ---------0 ! (¾先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
N C〇2U SMe
IT
實施瘌1244B
H4_(N-(N_苯基-M4-羧酸苄基)甲基）-2_(2_甲基苯 基）苯甲醯基1甲硫胺酸二〜二鐘鹽 根據實施例1178J的程今自1244A d4j : 7.9-8.0 (2H，m); 7.6-7.7 (1H, m); 7.3-7.4 (2H, m); 7.1：7.28 (9H, m); 6.7-6.75 (2H, m); 6.6-6.7 (1H? m); 4.78 (2H； s); 4.70 (2H, s); 4.1-4.22 (1H, m)； i .7-2.(10H, m) 〇 ESI㈠/M$ : 595《M_Li)。 917 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "^55 A7 B7 發明説明（ 91!
"7·χ、/ iN τ- ΧΪ. 基）苯曱醯基Γ甲硫胺酸，甲酯 唪據實施例1236Α的程序自123&C與4-苯基苄基溴之間 的反應製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 \m, 1H); .7.1-7.45 (m， 17H); 6.75-6.81 (m, 1H); 6.65-6.7 (m, 3H); 5.8-5.9 (m9 1H); 4.7-4.8 (ss, 4H); 4.6-4.75 (m, 1H); 3.65 (s, 3H); 2.0-2.15 (m，8H); 1.7-2.0〈m，1H); 1.5-1.7 (m，1H) 〇 (DSI/NH3) /MS :，629 (M + H)十。 ， -918-本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 91(492955 A7 B7
if 'P02u 發明説明（ SMe
實施例1245B H4-(N二1N_苯基苯基芊基)复甲基甲基苯 i.)冬藍基1曱硫胺酸^麵鹽 根據貝施例1178 J的程序自1245A製備。^^11111^6〇11- d4) ： 7.1-7.7 (19H, m); 6.7-6.8 (2H, m)； 6.6.6 7 (1H, m)； 4.7-4.8(4H,m);4.1-4.22(lH，m);1.7-2.1(10H，m)°ESI(- VMS : 613 (M_Li)。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、S
SMe C02Li
Mr/r,部中呔打枣.^以5消贽合竹；^印f 實施例1246 ^li-(N-(N-苯基-N-(4-N -羧基甲硫胺酸i苄基）胺甲基）-
___ -919- >紙張尺度適用中國國家標準（CNS·) A4規格（210X297公釐） 917492955 A7 B7 發明説明（
t 1246A 4...-.(氯甲基）-苯醯基甲硫月_，甲酉^ 將4-(氯甲基）-苯甲醯氯（〇. 189克，1毫莫耳），甲硫胺酸 甲酯鹽酸鹽（0.199克，1亳莫耳）和〇·5亳升吡啶在5毫升氯 仿中的混合物欖拌1 2小時。有機溶液經hcI ,食鹽水 萃洗，及以MgSCU脱水。剩餘物經快速層析術得到〇·20克 所欲產物。（64%)。NMR (CDC13) 7.80-7.85 (m, 2H); 7.28-7.32 (m5 2H); 6.9-7.0 (m，ih); 4.9-5.0 (m，1H); 4.60 (s，2H); 3.80 (s，3H); 3.68 (s，3H); 2.35-2.45 (m, 2H); 2.12-2.35 (m，1H); 2.1-2.2 (m，1H)。（DSI/NH3) /MS : 316 (M + H) + ; 333 (m+NH4)+。
、S
SMe (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) K C〇2Me
• 實施例1246B 丨4 - (N - (N -苯基-N - ( 4 - N -羧基甲硫胺酸）芊基）胺曱基）-2 - ( 2 _甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，二甲酯 根據實施例1236、的程序自1236C與1236八之間的,反應製 備。NMR (CDCl3y 7.85-7.95 (m，1H); 7·75·7·80 (m, 2H); 7.18-7.35 (m, 9H)'; 7.10 (s5 1H); 6,9-6.95 (m, 1H); 6.68-6.78 (m, 3H); 5.8-5.9 (m5 1H); 4.81 (s, 2H); 4.5-4.65 (m, 920- 本紙張尺度適W中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（
9M 1H); 3.80 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 2.35-2.45 (m, 2H); 2.12-2.35 (m, 1H); 2.0-2.15 (m, 9H); 1.7-2.0 (m, 1H); 1.5-1.7 (m, 1H)。（DSI/NH3) /MS : 742 (M + H)+。
Li〇、 〇
SMe
C〇2U 實施例1246C N-丨4-(N-(N-苯基-N-(4-N-羧基甲硫胺酸）芊基）胺甲基）-2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，二鋰鹽 根據實施例1178 J的程序自1246B 製備。NMR1H(d4-MeOH) ： 7.8-7.9 (2H, m); 7.6-7.7 (1H, m); 7.3-7.4 (4H, m); 7.2 (4H? m); 7.1 (4H, m); 6.7-6.75 (2H, m); 6.6-6.7 (1H, ra): 4·8 (4H, m); 4.5-4.6 (1H, m); 4.2-4.3 (1H, m); (2.5-2.65 (2H，m); 1.6-2.3 (15H，m)。ESI(_)/MS : 711 (M-Li); 7.33 (M+Na-2H)。 r
e M 02 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
<、1T f •921 - 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 91!492955 A7 B7 發明説明 ， 實施例1247 ' N-『4-(N_(N -苯基-N-(2 -萘基）胺甲基）-2-(2 -甲基苯基） 苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
、C02Me C請先閱讀背面之注意事項蒋填寫本窗；) S'
實施例1247 A N-Γ4-(N-(N-苯基-N-(2-茬基）胺·.甲基）-2-(2-甲基苯基） 苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 f 根據實施例1236A的程序自1236C與2 -溴甲基-莕之間的 反應製備。NMR (CDC13) 7.68-7.95 (m，5H); 7.18-7.45 (m， 11H); 7.1 (s5 1H); 6.7-6.85 (m, 3H); 5.8-5.9 (m, 1H); 4.80 (s, 2H); 4.76 (s5 2H); 4.56-4.7 (m, 1H); 3.68 (s5 3H); 2.0-2.15 (m，8H); 1.7-2.0 (m, 1H); 1.5-1.7 (m，1H)。（DSI/NH3) /MS : 603 (M + H)+。
f、C〇2Li H SMe
實施例1247B -922- 本紙張尺度適州中國粵家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 ., A7 ， ” B7 ’ '^***·**·—^»»*. v .· . ^ _ _ |„| I , --- - ^ ,. 一，———— I I_l—^___ 五、發明説明（920) ' ， jj-『4_(Ν·(Ν_苯基- Ν·(2 -苔基）胺t碁）_2_(2_甲基苯基） 令 苯曱醞基1甲硫胺酸，鍾鹽 根旅實施例11 78 J的程序自1247A製備。；^]\/1尺111(]^011· d4) ： 7.78-7.84 (2H, m); 7.6-7.8 (3H, m)； 7.3-7.5 (4H, d): 7.0-7.25 (8H, m); 6.8-7,0(2H, m); 6.75-6.82 (2H, ni); 6.6-6.6 (1H, m); 4.8 (2H, s); 4.85 (2H； s); 4.1-4.22 (1H, m): 1.7-2.1 (10H，m)。ESI㈠/MS : 587 (M-Li) 〇
iT、。〇出 SMe 實施例1248 Ν-『4-(Ν_(Ν_苯基- N- (9 -甲基蕙基）胺曱基-甲某 苯基）苯曱酸基1甲硫胺酸，鐘鹽 S〆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 il 準 II 消 11 竹 $ 印
C02Me 實施例1248 A Μ4-(Ν·(Ν_苯基-Ν_(9·甲基蒽基）胺甲基-甲某 苯基）苯甲驢基1曱疏胺酸，甲酉旨 根據實施例1236A的程序自1236C與9_溴曱基-蒽之間的 -923 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f 921,
492955 . · A7 B7 五、發明説明（ 反應製備。NMR(CDCl3)8.4(s，lH);8.18.2(m，2H);7·9-8.0 (m, 2H); 7.0-7.65 (m, 12H); 7.Ϊ (s，1H); 6.8-6:95 (m， 3H); 5.8-5.9 (m，1H); 5.45 (s，3H); 4.68 (m，1H); 4.25 (s， 2H); 3.60 (s, 3H); 2.0-2.15 (m, 8H); 1.7-2.0 (m, 1H); 1.5-1.7 (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 653 (M + H)+。
實施例1248B N_『4-(N-(N -苯基-Ν·(9 -曱基-蒽基）胺曱基）-2-(2 -甲基 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序自1248Α製備。NMR 4 (MeOH· d4) : 8.45 (1H, s); 8.17-8.22 (2H, m); 7.9-8.05 (2H, m); 7.1-7.5 (13H, m); 6.8-6.95 (3H, m); 6·5·6·67 (1H, m); 5.45 (2H，s); 4.5 (2H，s); 4.1-4.22 (1H, m); 1.7-2.1 (10H，m)。 ESI(-)/MS : 637 (M-Li)。 SMe 、C〇2Li 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
492955 τ A7 B7 發明説明（ 922 實施例1249
N
實施例1249A 苯基-Ν·(2 -甲農-蒽醌基）胺甲某）-2-(2 -甲 基苯基）苯甲醯某1甲硫胺酸，曱酯 根據實施例1236Α的程序自1236C與2-溴曱基蒽醌之間 的反應製備。NMR (CDC13) 8.4 (s，1H); 8·0_8·35 (m，3H); 7.9-8.0 (m, 2H); 7.0-7.65 (m, 11H); 6.8-6.95 (m, 3H); 5.8-5.9 (m，1H); 4.8 (s，2H); 4.78 (s，2H); 4.56-4.7 (m，1H); 3.63 (s, 3H); 2.0-2.15 (m? 8H); 1.7-2.0 (m, 1H); 1.5-1.7 (m, 1H)。（DSI/NH3)/MS : 683 (M + H)、 ^7/Γ,部中呔5消费告竹
SMe
C02U 925 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再楨寫本頁)
492955 A7 B7 五、發明説明（ . 實施例1249B N -『4 _ (N - (N -苯基-N - ( 2 _甲蒽醌基）胺甲基）-2 _ ( 基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 ' 根據實施例li78J的程序自1249A製備。NMR1H(MeOH d4) ： 8.1-8.3 (4H, m); 7.8-7.9 (2H, m); 7.7-7.8 (1H, m); 7.6-7.7 (1H, m); 7.25-7.35 (1H, m); 7.0-7.3 (8H, m); 6.75-6.8 (2H? m); 6.6-6.7 (1H, m); 4.9 (2H, s); 4.8 (2H, s); 4.1-4·22 (1H，m); 1·7_2._1 (10H，m)。ESI(-)/MS : 667 (M_Li)。 SMe
COgLi 實施例1250 丨4-(N-(N -苯基-N-(2,3 -二氟芊基）胺甲基）-2-(2 -甲基 苯基）苯曱驢基1甲硫胺酸，4里鹽
fj C〇2Me 實施例1250A ijr[4-(N-(N-苯基-N-(2,3-二氟芊基）胺甲某U2-(2甲基 苯基）苯甲si基1甲硫胺酸，甲醋 -926 本紙張尺度適用中國國家標準（CN<) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) -I— T i"口 f 492955 A7 B7 五、發明説明（ 924 根據實施例1236 A的程序自1236C與2,3 -二氟基基溴之 間的反應製備。N“R (CDC13) 7.85-7.95 (m，1H); 6..95-7.40 (m, 1H); 6.68-6.8 (m, 3H); 5.8-5.9 (m, 1H); 4.75 (s5 2H); 4.70 (s, 2H); 4.60-4.70 (m, 1H); 3.7〇 (s, 3H); 2.0-2.15 (m, 8H); 1.7-2.0 (m, 1H); Κ5-1.7 (m，1H)。（DSI/NHj/MS : 589 (M + H)+。
實施例1250B N-『4-(N-(N-苯基-N-(2,3-二氟苄基）胺曱基）-2-(2 -曱基 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸鋰鹽 根據實施例1178J的程序自1250A製備。NMR1H(MeOH-d4) · 7.7-7.8 (1H, m); 7.3-7.4 (1H, m); 7.0-7.28 (11H, m); 6.65-6.75 (3H, m); 4.8-4.85 (4H9 m); 4.1-4.22 (1H, m); 1.7-2·1 (10H，m)。ESI㈠/MS : 573 (M-Li)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
IT T f 部 中 Jk 準 ：τ 消 f: 竹 $ 卬 f.
SMe C〇2Li -927- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 A7 B7 發明説明 92ί ' 苯基）苯甲醯基1甲硫脉酸，鋰鹽 實施例12 5 1 4 · (N_: (Ν -苯基二h - ( g , 4 -二氟苄基）胺甲基） 2 _ ( 2 甲基
C〇2Me 實施例1251A 4 '(N - Qj-y 基·Ν-Γ2,4 -二氟芊基）胺甲基）-2-(2 -甲基 苯基）苯甲酸基1甲硫胺酸，甲酉旨 根據實施例I236 Α的程序自1236C與2,4 -二氟苄基溴之 間的反應製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m，1H); 7.18-7.40 (m，9H); 7.1 (s，1H); 6.7-6.85 (m，4H); 5.8-5.9 (m，1H); 4.7 (s, 2H); 4.68 (m, 3H); 3.68 (s5 3H); 2.0-2.15 (m, 8H); 1.7-2.0 (m，1H); 1.5-1.7 (m, 1H)。（DSI/NH3)/MS : 589 (M+H)+。 SMe
H
C〇2Li 實施例125 IB N-[4-(N-(N -苯基-N-(2,4-二氟芊基）胺甲基）-2-(2 -甲基 -928- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本κ ) 1TJ· #1 492955 A7 __ _ B7 —^+一 - --.一 身 11 ' " __ 926五、發明説明（） 苯棊」毛！醯基1甲硫胺酸，鋰鹽根據實施例1J的程序自1251A 製備。NMR1H(MeOH- d4) : 7.6-7.68 (1H，m); 7.3-7.4 (1H，m); 7.3-7.4 (1H，d); 7.0-7.3 (9H，m); 6.8-7.0 (2H，m); 6.6-6.8 (3H，m); 4.70 (2H v s) · 4.75 (2H， s); 4.1 ·4.22(1Η，ηι);1·7-2·1(10Η，ιη)〇Ε8Ι(- )/MS : 573 (M-Li)。r , a
SMe C〇2Li ， 實施例1255 U 4 - (N - (N -苯基_ N - ( 2 -嘧吩磺醯基）胺甲基）-2 - ( 2 -曱基 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
SMe
C020Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 Ψ
實施例1255A 苯基-Ν-(2·嘧吩磺醯基）胺甲基）-2二 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例1229A的程序自1236C與2〃塞吩磺醯氯之間 的反應製備。NMR (CDC13) 7.75-7.82 (m，1H); 7.60_7·62 -929· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 「〜-_；_ __ B7 一·*.··〜〜一. —·„，_丨, 927 " ---—- 五、發明説明（） (m, 1H); 7.39-7.42 (m, 1H); 7.12-7.38 (m, 9H); 7.05-7.11 (m, 2H); 6.95-7,05 (m, 2H); 5.8-5.9 (m, 1H); 4.78 (s9 2H); .4.5-4.65 (m, 1H); 3.62 (s, 2H); 2.0-2.15 (m, 8H); 1.7-2.0 (m, 1H); 1.5-1.7 (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 609 (M+H) + ; 626 (M+NH4)。
' 實施例1255B # ..i ’ [丨4 _ (Ν -· ( Ν ·_苯基-Ν - ( 2 -遠吩磺醯基）胺甲基）_ 2 _ ( 2 •甲基 < 萎—碁）苳甲醯基1甲硫胺酚，鋰鹽· 根據實施例1178J的程序自1255Α d4) ： 7.8-7.9 (1H, m); 7.5-7.6 (1H, m); 7.42-7.45 (1H, m); 7.1-7.3 (9H, m); 6.95-7.1 (3H, m); 4.9 (2H, s); 4.1-4.22 (1H，m); 1.7-2.1 (10H，m)。ESI(-)/MS : 593 (M-Li)、 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
訂
-930- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^2955 A7 B7 發明説明 92ί
(2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 C〇2Me
實施例1256A 4-(N-(N -苯基·Ν-(2 -甲基-4 -亞曱基遠峻基）胺甲基）_ 2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 f艮據實施例1236Α的程序自1236C與4_甲基·2_(溴甲基）-噻唑之間的反應製俾。NMR (CDC13) 7.82_7·95 (m，1H); 7.ΙΌ-7.40 (m9 9H); 6.8 (s, 1H); 6.7-6.8 (m, 2H); 5.8-5.9 (m, !H); 4.78 (s, 2H); 4.75 (s, 2H); 4.56-4.7 (m, 1H); 3.68 (s? 2H)； 2.67 (s, 3H); 2.0-2.15 (m, 8H);· 1.7-2.0 (m5 1H); 1.5- (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) --.訂 1·
t施例1256B 二(N-苯基基嘍唑基.丨胺甲某 1:12 -甲基苯基)ϋ醯基1胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序自1256Α製備。NMR lH (Me〇H· 01. 931 - 本紙張尺度適則家標準（CNS ) M規格（21Q><297公 五 、發明説明 92ξ A7 B7
d4) ： 7.6-7.68 (1H, m); 7.32-7.4 (1H, m); 7.0-7.28 (9H5 m); 6.7^6.8 (2H, m)； 6.6-6.7 (1H5 m); 4.78 (2H5 s); 4.70 (2H5 s); 4.".22(lH，m);2.62(3H，s);1.7-2.1(10H，m”ESI(-)/MS : 558 (M-Li) o SMe
C〇2U 豐施例1257
Mj·丨4·(互5-.二氟笨某5-破唑基甲基）胺甲基）_ V . v — ' 甲基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f , 實施例1257Α ， 根據實施例1258Α的程序自3,5_二氟苯胺與5_嘆嗤甲‘ 之間的反應製備。’NMR (CDC13)H5 (s, 1H); 7.82 (s 6.10-6.30 (m5 3H); 4.56 (s, 2H); 4.05-4.50 (DSI/NH3)/MS : 227 (M + H) + ; 244 (M+NH4)+ 〇 V 5 Α ); (m，1H) -932 492955 A7 B7 發明説明（
93C
〇Me 實施例1257B 根據實施例1287B的程序自1257 A與4 -溴甲基- 2·(2_甲 基苯基）苯甲酸甲酯之間的反應製備。NMR(CDC13)8.75-8.80 (s5 1H); 7.82-8.00 (m5 1H), 7.75 (s, 1H); 7.12-7.38 (m, 4H); 7.00-7.10 (m, 2H); 6.20-6.27 (m, 3H); 4.80 (s5 2H); 4.60 (s，2H); 3.60 (s，3H); 2.03 (s，3H) 〇 (DSI/NH3)/MS ··
SMe C〇2Me
， 實龙例1257C 4_(Ν_(Ν-3，$ -二氟苯基_]^_(5_遠座基曱基）胺曱基）_ • （2 -曱棊木基1^基甲酸基1 '甲石毛歷酸，甲酉旨 根蟀實施例1258C的程序從1257上挺備。NMR (CDCl3) 8.75-8.80 (s, 1H); 7.80-7 90 (m, 1H); 7.65-7.80 (m, 1H); 7.12-7.38 (m, 5H); 6.93 (s, 1H); 6.10-6.20 (m, 3H); 4.68 (s5 2H); 4.48-4.60 (m, 3H); 3.57 (s, 3H); ^ (m^ 8H); -933 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2JOx 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 f 492955 A7 B7 931、
五、發明説明（ 1.60-1.90 (m，1H); 1.45-1.60 (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 596 (M + H)+。 SMe C〇2Li
實施例1257D N-丨4-(Ν·(Ν-3,5-二氟苯基-Ν-(5·-嘍唑基甲基）胺甲基）-2.- (2 -曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鐘鹽 根據實施例1178J的程序用1257C製備。4 NMR (MeOH-d4) ： 8.9 (1H, s); 7.8 (1H5 s); 7.6-7.7 (1H9 m); 7.3-7.4 (1H, m); 7.1-7.3 (3H, m); 7.0-7.1 (1H, s); 6.3-6.45 (2H, m); 6.2-6.3 (1H，s); 4.95 (2H，s); 4.7 (2H，s); 4.1-4.22 (1H， m); 1.6-2.2 (l〇H，m)。ESI(-)/MS : 580 (M-Li)。元素分析 C30H28F2N3〇3S2Li · 1·73Η20計算値：C，58.23; H，5.12; N， 6.79。實測値：c，58.24; H，4·90; N，6.54。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) }f\ 部 中 ϋ. 卑 A ii -Τ Hi f 竹 印
SMe CO^Li -934- 本紙張尺度適用，中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） ^55 kl B7 五、發明，説明（932) ^ . 實施例1258 * N -丨4 - (N _ (N - ( 5,-嘧唑基—曱基）-Ν-(3,5·二氟芊基）胺甲 * 某）-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽、
實施例125 8 A
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3,5-二氟芊胺（2.0克，14.2毫莫耳），4-甲醯基-2_(2_ 甲基苯基.）苯甲酸甲酯（3.6克，14.2毫莫耳），和三乙醯氧 基硼氫化鈉（6.0克，28.8毫莫耳）在50毫升1，2-二氯乙烷中 的混合物攪拌2 4小時。反應混合物經4N NaOH與食鹽水萃 洗後，以無水MgS04脱水。將有機溶液蒸發所得剩餘物經 快速層析術用1 : 1 EtOAc/己烷洗提而得4.01克標題化合 物（74%” NMR (CDC13) 7.95-8.00 (m，1H), 7.38-7.45 (m， 1H); 7.18-7.30 (m，4H); 7.05-7.15 (m，1H); 6.85-6.92 (m， 2H); 6.63-6.72 (m，1H); 3.88 (s, 2H); 3.80 (s，2H); 3.62 (s， 3H); 2.05 (s，3H)。（DSI/NH3)/MS : 382 (M + H)+; 399 (M+NH4)+。
A /」: 1 -935- 尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）。 Α7 Β7 —- 933™ Α發明説明（）
實施例1258B 根據實施例1258A的程序自1258A與5-嘧唑醛之間的反應 製備。NMR (CDC13) 8.80 (s, 1H); 7.95-8.00 (m，1H)，7.72 (s, 1H)； 7.50-7.55 (m, 1H); 7.10-7,32 (m5 4H); 7.0-7.1 (m, 1H)； 6.9-7.0 (m, 2H); 6.68-6.72 (m, 1H); 4.62-4.70 (m9 2H)； 3.60 (、5H); 2.p7 (s，3H)。（DSI/NH3)/MS : 479 (M+H) + ; 496 (M+NH4)+。
---------— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe
實施例125 8C 將1258Β(0·3 04克’ 0.63毫莫耳）和氫氧化鍾（q〇76克， 3.15毫莫耳）在30毫升1 : 1水/曱醇中的混合物回流12小 時。於泠卻到室溫後，用1.0Μ NaHS04小心地將反應混合 物中和到pH=5 - 6。將中和沉澱物萃取到4 〇毫升Et〇 Ac内。 然後以食鹽水萃洗有機落液’並以無水Mgs〇4脱水。蒸發 溶劑得到純的對應酸，其直接用於甲硫胺酸偶合反應。 將前一步驟所得酸（0.30克，〇·63毫莫耳），L_甲硫胺酸 甲酯鹽酸鹽（0.252克，1.26毫莫耳），丨_羥基苯幷三吐水合 物（〇.4j克’ 3.15¾莫耳）’ 1-乙基_3·(3-二甲胺基丙基）碳 化二醯亞胺（0.61克，3.15毫莫耳），和三乙胺鹽酸鹽（〇43 -936 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 934^2955 A7 B7 發明説明（ 克，3.15毫莫耳）在1 5毫升無水DMF中的混合物置於75 X： N 2下加熱2 〇小時。兮冷卻到室溫後，用5 〇毫升Et〇Ac稀釋 落液後’放置到200毫升水中。水溶液再以另一份5 〇毫升 EtOAc萃取。合併有機溶液以3〇毫升飽和NaHC〇3萃洗兩 ’人接著用5 〇毫升食鹽水萃洗，最後以無水MgS〇4脱水。 Et0 Ac落液蒸發所得剩餘物經快速層析術用7 0 : 3 0 EtOAc /己燒洗提而得0.235克標題化合物（6 1 〇/〇)。NMR (CDC13) 8·78 (s，ih); 7.90-8.00 (m，1H)，7.72 (s, 1H); 7.50-7.55 (m， 1H)，7.20-7.38 (m，，5H); 6.9-7.(T(m，2H); 6.68-6.72 (m，1H); 5-88-5.92 (m5 2H); 4.58:4.70 (m, 1H); 3.88 (s5 2H>; 4.62- 4.7Mm5 5H); 3，·60 (s，2H); 2.0-2.15 (m，8H); 1.7-2.0 (m, 1H); 15-1.7 (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 610 (M + H)f。 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
H
SMe C〇2Li
實施例12 5 8 D 嘧峻基1基）-Ν-(3,5·二l节基）胺甲 ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基·[甲硫胺良二鐘鹽 根據實施例：msj的程序用實施例nwc製備^ NMR lH (Me〇H.d4) ： 8.95 (1H, s); 7.78 (1H, s); 7.6-7.7 (1H, m); 7·4·7·5 (1H，m); 7.05-7.3 (5H，m); 6.95-7.05 (2H, m); 6.85- 937- 本紙張尺度UW丨_家檩準（) ^規格（2igx 297公麓） ^^55 A7 B7
發明説明（ 6.95 (1H, m)； 4.95 (2H, s); 4.1-4.22 (1H, m); 3.9 (2H? s); 4.7 (2H，m); 4.6 (2H，s); 2.25 (2H，s); 1.6-2.1 (8H，m)。 ESI(.)/MS ： 594 (M-Li) SMe
fj" ，〇〇2Li . · 實施例1259 N44-(N“N-苯基-N-(3,5-二氟苄基、胺甲基μ2-(2 -甲基 ： 笨k)苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
， 實施例1259A, ϋ[4-(Ν-(Ν-苯基-Ν-(3·5-二氣芊基）胺曱基）-2-( 2 -甲基 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例1236的程序自1236 C與3,5 -二氟苄基溴之間 的反應製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m，1H); 7.18-7.40 (m, 9H); 7.1 (S, 1H); 6.75-6.8 (m, 2H); 6.65-6.75 (m, 2H); 5.8-5.9 (m, 1H); 4.7 (s, 2H); 4.6 (m, 3H); 3.68 (s, 3H); 2.0-2.15 (m，8H); 17_2 〇 (m，m); 1.5-1.7 (m，1H)。 -938- 冢紙張尺度適Λ中國國ϋ準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — A7 B7 五、發明説明（936) (DSI/NH3)/MS ： 589 (M + H)
f 實施例125 9B ， U4-(N_(N-苯基-N-(3,5-二氟芊基·〕胺甲某）-2-(2 -甲基 * 苯基）苯甲醯基1甲硫胺孽，鋰鹽'
SMe CO2L1 ---------#1 (讀先閱讀背面之注意事項再頊寫本頁 根據實施例1178J的程序自1259At製備。NMR1H(MeOH-d4) ： 7.7-7.8 (1H, m); 7.3-7.4 (1H? d); 7.0-7.3 (1H, d); 6.8-6.9 (3H； m); 6.6-6.8 (4H, m); 4.88 (2H, s); 4.85 〇2H, s); 4.1-4.22 (1H，m); i.7-2.1 (10H，m) 〇 ESI㈠/MS : 573 (M-Li 卜 ， .
SMe
C〇2IJ t 實施例1260 》L-[4-(N-(N-(4 -乙腈苯基）_N-(3,5-二氟苄基）胺曱基v 2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰_ -939-本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、 發明説明（ 937 kl B7
〇Me
實施例1260 A 根據實施例1236A的程序自3,5-二氟苄基溴，4 -溴甲基- v 2 J( 2 -甲基苯基）苯甲酸甲酯，與4 -胺基苄基腈的反應製 Γ 備。NMR (CDC13) ).95-8.00 (m，；1H); 7.02-7.35 (m，8H); 6.6^-6.80 (m, 5H); 4.75 (s, 2H); 4.65 (s, 2H); 3^.65 (s5 2H); 3.60 (s，3H); 2.01 (s，3H)。（DSI/NH3)/MS : 497 (M+H)十; 514(M+NH4)+。
---------#! (麴先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 SMe
實施例1260B N〜[4V(N-(N-(4 -乙腈笨基）-N-(3,5-二氟苄基)胺曱基）-2-(2 -曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，
根據實施例1258C的程序用實施例126〇A製備。NMR (CDC13) 7.85-7.95 (m，1H); 7.05-7.38 (m，7H); 7.05 (s，1H); 6·6_6·80 (m，5H); 5.80-5.90 (m, 1H); 4·70 (s，2H); 4.60 (s， 2H); 3.65 (s，2H); 3.61 (s5 3H); 2.0-2.15 (m，8H); 1.7-2.0 -940- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^2955 A7 B7 '發明説明（ (m, 1H); 1.5-1.7 (m, 1H) 645 (M+NH4)、 (DSI/NH3)/MS : 628 (M + H)丄；
NC
SMe
C〇2U 皇皇例1260C Ν^14-(Ν-.(Ν_-(4·· ^ -( 3,5- - 基）- 2 - (j_二基苯基丄醯基i平硫胺_，鋰鹽 根據實·施例1178J的程序用實施例製備。NMR ιΗ (MeOH-d4) : 7.6-7.7 (1H，m); 7.3-7.4 (1H，m); 7.0-7.3 (8H， m); 6.65-6.9 (5H，m); 4.78 (2H，s); 4.7 (3H，s); 4.1-4.22 (1H, m)，j.7 (2H, S); 1.7-2.1 (l〇H, m)。ESI(-)/MS : 612 (M-Li)。元素分析 Cf5H32F2N303SLi · 1.64 H2〇 計算値：c, 64·.76; Η，·5.48; N，6.47。實測値 \ c, 64 75; H，5 19; N, 6.16 〇 ' · ^ * SMe (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 經r/Γ,部中戎ir準XJh T,消贽合竹；^印f
C〇2U 實施例12 6 1 丨4 - (N - (N -苯基-N - ( 3 -甲氧基_ 5 -硝基芊基）胺甲基2 941 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X 297公釐） 492955 A7 B7 93ί
發明説明（ (2-甲基毛羞丄苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 SMe CO2M θ
貢施例12 6 1A N - [4-(N-(N-^： 基(3 -甲氧基_5_硝基芊基）胺甲基）_2-(2 ·甲基苯基）苯甲醯某1甲硫胺酸，甲酯 根據實.施例1236 A的程序自1236 C與3 -甲氧基-5 -硝基爷 基溴之間的反應製備。NMR (CDC13) 8· 1_8·2 (m, 2H); 8.0 (s，1H); 7.68-7.95 (m，1H); 7.1-7.40 (m，8H); 6.9-6.95 (m, 1H); 6.7-6.8 (m，1H); 6.6-6.7 (m, 2H); 5.8-5.9 (m，1H); 4.78 (s, 2H); 4.6 (m, 3H); 3.92 (s, 3H); 3.68 (s5 3H); 2.0- 2.15 (m，8H); 1.7-2.0 (m，1H); 1.5^1.7 (m，1H)。（DSI/NH3) /MS，： 628 (M + H)+。 v (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
’ 實施例126 IB.
SMe
C〇2U N-『4-(N-(N-苯基-N-(3_甲氧基_5 •硝基芊基）胺甲基）-2- 942 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 發明説明
94C (2 -甲基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1261A 製備。NMR1H(MeOH-d4) ： 8.1-8.2 (1H, m); 7.9-8.0 (1H, m); 7.6-7.7 (1H, m);7.3-7.4 (1H，m); 7.0-7.3 (9H，m); 6.6-6.75 (3H, m); 4.8 (2H， s); 4.77 (2H, s); 4.1-4.22 (1H, m); 3.95 (3H, s); 1.7-2.1 (10H，m)。ESI(-)/MS : 612 (M-Li) o
， ， 貫施例1262
SMe 『、c〇2u 硝基笨基）-N-(4 -甲氧基芊某、胺甲其、 2 ·( 2 -甲V基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
OMe (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 Φ 丨•訂 部 中 JX il 準 消 f: 合 竹 $ 印
〇2N , 貪施例1262 A ' 根據實施例1236A的程序製備。但用4·硝基苯胺取代# 胺製備標題化合物。NMR (CDC13) 8.08-8.11 (m 7.94-8.00 (m, 1H); 7.38-7.42 (m5 1H); 7.18-7.24 (m H)， -943- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 941、492955 A7 B7 發明説明（ 7·〇·7.18 (m，1H); 6·55< 以 / 6 60 (m, 2H); 4.95 (m, 1H); 4.52 (s, 2H)； 3.60 (s, 3H); 2.〇〇 r ，”、' υ (s, 3H)。（DSI/NH3)/MS : 394 (M + NH4) 〇
O2N xy
〇H 例 1262B 根據實施例1178H的浐& A A 士 心序自 1262A 製備。nMR (CDC13) 8.08-8.11 (m, 2H); 7.94.R nn , ιυλ 8.00 (m, 1H)； 7.38-7.42 (m5 1H); 7.18-7.24 (m, 5H); 7.〇.? /.18 (m, 1H)； 6.55-6.60 (m, 2H); 4.95 (m，1H); 4.52 (s，2Hv 〜，2.00 (s，jH)。（DSI/NH3)/Ms : 384 (M+NH4)+。
02N
SMe C〇2Me * 复與例1262C · 根據實施例H78I的程序自1262B製備。nmr (cdc13) 2耶 7.94-8.00 (m,1H);7 38 7 42 (m iH); 7.20-7.38 (m, 5Η); 7.18_7·20 (m, 1H); 6 55.6 6〇 ㈤ 2h); ---------·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 經浐部中戎il^-XJh 5消費合竹^印¥ 5.89-5.95 (m, 1H); 4.95-5.00 (tn, 1H)； 4.58-4.70 (m, 1H); -944- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） A7 〜〜〜一,一一. ____— ^ B7__ 五、發明説明（9巧 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.55 (m, 2H); 3.62 (s, 3H); 2.0-2.15 (m, 8H); 1.7-2.0 (m, 1H); 1.5-1.7 (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 508 (M + H) + ; 525 • (m+nh4)+。
H 4 (N-(4-硝基笨基）-N· (4·甲氧基芊基）胺甲 1· (2 -曱基笨基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例1236A的程序自1262C與4-曱氧基苄基溴之間 的反應製備。NMR (CDC13) 8.08-8.11 (m, 2H); 7.94-8.00 (m，1H); 7.38-7.42 (m, 1H); 7.11-7.40 (m，6H); 7.00 (m， 1H); 6.85-6.95 (m, 3H); 6.55-6.60 (m, 2H); 5.89-5.95 (m, 1H); 4.80 (s，2H); 4.70 (sv，2H); 4.60-4.70 (m，1H); 3.80 (s， 3H); 3.67 (s, 3H); 2.0-2.15 (m, 8H); 1.7-2.0 (m, 1H); 1.5-1.7 (m，1H)。（DSI/NH3)/MS : 628 (M+H)+。
-945
H 、C〇2U SMe >紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 943492955 A7 B7 五 發明説明（ 實施例1262E U-『4-(N-(N-(4-硝基笨基-甲氧基芊基）胺甲基 (2 -甲基苯基）笨甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J 的程序用 1262D製備。NMR1H (MeOH-d4) : 8.0-8.05 (2H, m); 7.4-7.5 (1H, m); 7.3-7.4 (1H，m); 7.18_7·3 (7H，m); 7.0 (1H，m); 6·8_6·9 (4H，m); 4.8-4.85 (4H, m); 4.1-4.22 (1H, m); 3.88 (2H, s); 1.7-2.1 (10H，m)。ESI㈠/MS : 612 (M-Li”
SMe C〇2Li 實施例1263 ^L_f4-(N_(N -丁基- N- (3,5 -二氟爷基）胺甲基-甲基
， 、 實施例1263 A 根據實施例1258A的程序自1258A與丁醛之間的反應製 946 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
944492955 A7 B7
發明説明（ 備。NMR (CDC13) 7.92-7.98 (m，1H); 7.38-7.45 (m，1H); 7.10-7.32 (m, 4H); 7.0-7.1 (m, 1H); 6.8-6.95 (m, 2H); 6.60-6.75 (m, 1H); 3.58-3.63 (m, 5H); 3.55 (s5 2H); 2.38-2.48 (t, 2H); 2.07 (s, 3H); 1.4-1.6 (m, 2H); 1.2-1.4 (m, 2H); 0.8-0.9 (t，3H)。（DSI/NH3)/MS : 437 (M + 盯。 SMe C〇2Me
實施例1263B N-「4-(N-(N -丁基 _N_(3,5 -二氟芊基)胺甲基）-2 - ( 2 -甲基 苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例1258C的程序自1263A製備。NMR (CDC13) 7.9-8.00 (m，1H); 7.40-7.46 (m，1H); 7.20-7.40 (m，4H); v 7.20 (s5 1H); 6.7-6.85 (m, 2H); 6.60-6.75 (m, 1H); 5.82-5.92 (m5 1H); 4.58-4.70 (m, 1H); 3；65 (s, 3H); 3.60 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.40-2.48 (t, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.8-1.96 (m, 1H); 1.55-1.65 (in, 1H); 1.45-1.55 (m, 2H); 1.2-1.4 (m, 2H); 0·8·0·9 (t，3H)。（DSI/NH3)/MS : 569 (M+H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.J1T
-947- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 - - Ο* 五、發明説明（）
實施例1263 C Ν-『4-(Ν-(Ν· 丁基-N-(3,5 -二氟苄基）胺甲基）-2-(2 -甲基 • 苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序自1263B製備。NMR 4 (MeOH-d4) : 7.6-7.7 (1H，m); 7.4-7.48 (1H, m); 7.0-7.28 (6H，m); 6.9-7.0 (2H, m); 6.7-6.8 (1H，m); 4.1-4.22 (1H， m); 3.65 (2H，s); 3.58 (2H, s); 2.4-2.5 (2H, m); 2.21 (1H, m); 1.8-2.1 (10H，m); 1.4-1.5 (2H, m); 1.22-1.4 (2H, m); 0.8-0.9 (3H，m)。ESI(-)/MS : 553 (M-Li)。元素分析 C31H35F2N203SLi · 1.5 LiOH · 0·26,Η2Ο 計算値：C，62·04; Η，6.05; Ν，4·48。實測値：C5 62·04; Η，6.05; Ν，4.67。 ---------Aw— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
， 實施例1264 Ν·『4_(Ν·(Ν·4，·4,4·三氟丁 i-N-(3,5 -二氟苄基）胺甲 基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽 948- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 946492955 A7 B7 五、發明説明
〇Me 實施例1264A 根據實施例1258A的程序自1258A與4,4,4-三氟丁醛之間的反應製備。NMR (CDC13) 7.92-7.98 (m，1H); 7.3 8-7.45 (m, 1H); 7.10-7.32 (m，4H); 7.0-7.4 (m，1H); 6.8-6.92 (m， 2H); 6.62-6.78 (m, 1H); 3.58-3.63 (m, 5H); 3.55 (s, 2H); 2.43-2.55 (t? 2H); 2.00-2.1 (m, 25); 1.7-1.82 (m, 2H)。 (DSI/NH3)/MS : 492 (M + H)+ 〇
C〇2Me SMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
卜：1T f 部 中 卑 X; h JT 消 竹 印 ， 實施例1264B EiI4-(N-(N-4i4二4-三氟丁基,-Ν·γ3^_二氟苄基）胺甲 基_) _ 2 - ( 2 :甲_基·苯基)j甲醯基安酸，曱酯 根據實施例1258C的程序用1264A製備。NMR (CDCI3) -949- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 947492955 A7 B7
五、發明説明（ 7.9-8.00 (m, 1H); 7.40-7.46 (m, 1H); 7.20-7.40 (m, 4H); 7.20 (s, 1H); 6.7-6.85 (m，2H); 6.60-6.75 (m，1H); 5.82-5.92 (m, 1H); 4.58-4.70 (m, 1H); 3.65 (s，3H); 3·61 (s，2H); 3.55 (s，2H); 2.40-2.48 (t，2H); 1 ·5·2.16 (m, 14H)。 (DSI/NH3)/MS : 623 (Μ + ΗΓ。 SMe 'C〇2Li (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T
• ， 實施例1264C N『4-(N-(N4,4,4-三氟丁基-N-(3',5-二氟苦基）胺甲 基）·- 2 - ( 2 ->基苯基）苯甲醯基1,甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1264B製備。NMR 4 (MeOH-d4) : 7.6-7.7 (1H, m); 7.4-7.48 (1H, m); 7.0-7.28 (6H, m); 6.9-7.0 (2H, m); 6.7-6.8 (1H, m); 4.1-4.22 (1H, m); ^3.65 (2H, s); 3.6 (2H, s)- 2.5-2.6 (2H, m); 1.6-2.25 (14H, m); 1.4-1.5 (2H, m); 1.22-1.4 (2H, m); 0.8-0.9 (3H, 111)。£81(-)/河8;609 (\1，1^)。元素會析(：31113(^#2〇381^· 1_21 H20計算値：C, 58.70; H, 5.15; N，4.42。實測値：C, 58.69; H, 5.16; N, 4.18 ^ -950- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 948492955 A7 B7 五、發明説明（
SMe
C02Li 實施例1265 Ν·『4_(Ν-(Ν-環己基-N-(3,5_二氟芊基）胺甲基）-2-(2 -帀 基苯基）·苯甲醯基1甲硫胺酸，鐘鹽
〇Me ^ 實施例1265 A 根據實施例1258A的程序自1258A與環己酮之間的，反靡製 ---------·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經浐部屮戎打率ΛΗς-t.消費合竹私印東 備。，NMR (CDC13) 7.90-7.95 (m，1H); 7.40-7.45 (m 1H) 7.18-7.38 (m? 4H); 7.00-7.09 (m, lH); 6.84-6.94 (m £ 、9，2H); 6.58-6.68 (m，1，H); 3.68 (s，2H); 3.62 (m，5H); 2·40·2 5〇 (m，1H); 2.08 (s，3H); 1.75-1.96 (m，4H); 1.05] 65 ^ 6H)。（DSI/NH3)/MS : 464 (M+H)+。 ’
|^j C〇2Me
SMe A7 B7 五、 發明説明（
94S
實施例1265B 4 - (N -(止.·療己基二- ( 3，5 -二氟芊基丄胺甲基）_ 2 - ( 2 -甲 基苯基）苯甲_基1甲硫胺酸丄曱酉旨 根據實施例1258C的程序自1265A製備。NMR (CDCl3) 7.85-7.95 (m, 1H); 7.38-7.45 (m，1H); 7·18_7·38 (m，4H); 7.2 (S, 1H); 6.84-6.94 (m, 2H); 6.58-6.68 (m, 1H); 5.85- 5.93 (m，1H)，4.56-4.65 (m，1H); 3.70 (§，3h); 3 65 (s, 2H). 3.61 (s9 3H); 2.40-2.50 (to, 1H); 1.96-2.18 (m, 7H); 1.71. 1.96 (m，6H); 1.55-f1.68 (m, 1H); 1.05J 52 (m 6H)。 (DSJ/NH3)/MS : 595 (M + H)+。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
SMe C〇2Li 訂
’ . 實施例1265C t U4_(N-(N-環己基-N-(3,5_:氟芊基）胺甲基）-247-帀 基苯基）苯曱驢基1甲硫胺酸，鐘鹽 根據實施例1178J的程序用1265B製備。NMR 4 (MeOH-d4) : 7.6-7.7 (1H，m); 7·35_7·45 (1H, m); 7.0一7.35
(5H, m); 6.9-7.0 (2H, m); 6.7-6.8 (1H, m); 4.1-4.22 (1H m); 3·7 (3H，s); 3.65 (3H，s); 2.4-2.52 (1H，m); 2.1 (1H，m); 1.7-2.1 (11H? m); 1.5-1.7 (2H9 m); 1.23-1.5 (2H, m); 1.05-1.25 (3H，m)。ESI(-)/MS : 579 (M-Li) 〇 -952-i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 c
i、發明説明（ SMe C〇2Li c 實施例1266 1^44“?^(>^(4-環己醯基）_!^-(3,5-二氟芊基）胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，|里鹽 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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C〇2Me &?;Γ"-"ΐϊ~ V*
1 實施例1266A η * "—- 1^-『4，-^-(^(4-環己醯基）-?^-(火5-二氟芊某、胺甲基）- ， 2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酯 將 1267B(0.42 克，0.604 毫莫耳）誕 10 毫升 10% HC1/35 毫升丙酮的混合物回流到所有12673消失爲止。眞空脱除 溶劑。剩餘物用2 0毫升2N Na2C03處理後，用5 0毫升 EtOAc萃取。之後將有機溶液以食鹽水萃洗，用無水 MgS〇4脱水。粗產物經快速層析術用i :丨Et0Ac /己烷洗 提純化而得0.25克標題化合物。NMR (CDC13) 7.82-7.95 (m, 1H); 7.40-7.49 (m, 1H); 7.18-7.40 (m, 5H); 6.82-6.95 (m, -953- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 Οχ 297公麓) ^2955 A7 B7 五、發明説明（ 2H)； 6.58-6.68 (m, 1H); 5.82-5.91 (m, 1H); 4.58-4.68 (m, 1H)； 3.61-3.75 (m, 7H); 2.95-3.05 (m, 1H), 1.5-2.5 (m, 18H)。（DSI/NH3)/MS : 609 (M + H) ; 626 (M+NH4)、
〇 SMe
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C02Li
實施例1266B Ν-Γ4 (N - (N - ( 4 -環己醯基）-N - ( 3，, 5 -二氟芊基）胺甲基）- 2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1曱硫胺酸，麵鹽 根據實施例1178J的程序自1266A製備。NMR 4 (MeOH-d4) : 7.6-7.7 (1H，m); 7.4_7·5 (1H，m); 7.0-7.28 (6H, m); 6.9-7.0 (2H, m); 6.7-6.8 (1H, m)； 4.1-4.22 (1H, m); 3.75 (2H, s); 3.7 (2H, s); 2.1-2.3 (3H, m); 1.76-2.1 (14H，m); 1.5-1.78 (2H，m)。ESI(_)/MS : 593 (M-Li)。元 素分析 CyHwFWW/SLi· 1.73H2(V 1.5 LiOH計算値·· C， 60.3 2; H，5.95; N，4.26。實測値：C，60.33; H，5.62; N， *1 4.04 〇 * ·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 kl B7 五、發明説明（ 實施例1267 狂-[4-(心_〇^-(4(2，上二曱基三亞甲^|酮）環己基）_心一 k 5 -二氟土_姜）胺曱基）_ 2 - ( 2 -甲基笨卷」苯甲醯基·[甲硫胺 酸，I里鹽
實施例1267A 根據實施例1258A的程序自1258A與1,4·環己基二酮單 2，2 -二甲基二亞甲基縮酮之間的反應製備。NMR (CDC 13) 7·82_7·92 (m，1H); 7.36-7.42 (m，1H); 7·18_7·38 (m，4H); 7.20 (s，1H); 6.82-6.92 (m，2H); 6.58·6·68 (m, 1H); 3.68 (s， 2H); 3.60 (s9 3H); 3.59 (s? 2H); 3.48 (s, 2H); 3.42 (s, 2H); 2J0-2.60 (m, 1H); 2.22-2.38 (m5 2H)； 1.80-2.20 (m, 6H); 1.2-1.3 (Φ，2H); 0:95 (s，6H) ? (DSI/NH3)/MS : 564 (Μ+Ή)十。 , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 <、-口 f 部 中 A il 消 竹 印 t
SMe 955- >紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 95*492955 A7 B7 發明説叻（ _f 施例 12&7B ~ 丨基三亞甲環己基）_n-L1，5-二氣.主基）胺曱秦i^2_甲基苯基1甲醯基Ί曱硫胺 酸，甲酯 根據實施例1258C的程序自1267Α製備。Nmr (cdcu) 7.82-7.92 (m5 1H); 7.36-7.42 (m, 1H); 7.18-7.38 (m, 4H); 7.20 (s, 1H); 6.82-6.92 (m? 2H); 6.58-6.68 (m? 1H)； 5.82-5.91 (m5 1H); 4.58-4.68 (m, 1H); 3.68 (s, 2H)； 3.60 (s, 3H); 3.59 (s, 2H); 3.48 (s5 2H); 3.42 (s, 2H); 2.5〇.2.60 (m5 1H); 2.22-2.38 (m，2H); 1.50-2.2 (m，14H); 1·2β1 3 (m 2H); 0.95 (s，6H)。（DSI/NH3)/MS : 695 (M + H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再頊寫本頁
實施例1267C ^[4-(N-(N-(4-(2，2_二甲基三亞曱基縮輕裏己基）-N-m - 一氟苄基）胺曱基）-2_(2·曱基苯基）笨^j蠢基~i甲硫胺 酸，鋰鹽 _艮據實施例1178J 程序自1267Β製備。NMR ιΗ (MeOH-d4) : 7.55-7,65 (1Η，m); 了.38-7.48 (1H，m); 7·〇_ 7·35 (6Η，m); 6.9-7.0 (2Η，m); 6.7-6.8 (1Η, m); 4.1-4.22
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C〇2U 訂 f Μτ/ί*部中-A打卑XJB 5消贽合竹ii印’象 -956 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 954’ A7 B7
實施例12 6 8 發明説明（ dH, in); 3.7 (2H, s); 3.65 (2H, s); 3.45 (4H, s); 2.5-2.65 ΠΗ, m); 2.26-2.4 (2H, m); 2.2 (1H, s); 1.5-2.1 (13H, m); 11-1.3 (2H，m); 0.95 (6H，s)。ESI(_)/MS : 686.79 (M-Li)。元素分析C38H45F2N205SLi · 0.99 H20 · 1.0 LiOH 計算 値：C, 62.65; H, 6.64; N，3.84。實測値：C，62.65; H， 6.33; N, 3.71 〇 SMe 、C〇2Li (^先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 訂 環己基甲基-N-(2,4-__二氟苄基）胺甲基）-2-
f . · 實施例1268A . 根據實施例1258A的程序自2,4_二氟苄基胺與4 -甲醯基-2-(2 -甲基苯基）苯，酸甲酯之間的反應製備。NMR (CDC13) 7.22-7.30 (m，2H);.6.85-6.90 (m，3H); 3·88 (s, 2H); 2.40- -957 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS’）Α4規格（210X297公釐） 95£ A7 B7 發明説明（ 2.45 (m，2H); 1.6-1.8 (m，5H); 1.38-1.60 (m，2H); 1.05- 140 (m，3H); 0.8-l.G (m，2H)。（DSI/NH3)/MS : 240 (M + H)4。
OMe (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 A il 卑 乂 0 h 消 fi 竹 卬
复皇例1268B 根據實施例1258A的程序自1268A與環己烷甲醛之間的反 應製備。NMR (CDC13) 7·90·7·95 (m，1H); 7.38-7.47 (m, 2H); 7.20-7.35 (m，.4H)、7.0-7.10 (m，1H); 6.75-6.85 (m， 2H); 3.60 (s, 3H); 3.55 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.20-2.23 (m, 2H); 2.05.(s, 3H); 1.72-1.83 (m, 2H); 1.52-1.72 (m, 4H); ^10-1.30 (m，3H); 0.6-0.8 (m，2H)。（C)SI/NH3)/MS : 478 (M + H)+。 -
SMe C〇2M (
實施例1268C -958- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 956492955 A7 B7 發明説明（ N-「4-(N-(N -環己基！莶 4 - (2二.曱基苯基甲醯基i甲硫胺酸，甲酯 根據實施例1258C的程序自1268Β製備。nMR (CDC13) 7.85-7.95 (m, 1H); 7.20*7.47 (m, 6H)； 7.18 (s, 1H); 6.75- 6.85 (m，2H); 5.85-5.92 (m，1H); 4.56-4.67 (m，1H); 3.67 (s，3H); 3.57 (s，2H); 3 55 (s, 2H); 2.18-2.23 (m, 4H); 2.00-2.11 (m, 6H); 1.72-1.83 (m，3H); 1.52-1.72 (m，4H); 1.10-1.30 (m，3H); 0.6_〇.8 (m, 2H)。（DSI/NH3)/MS : 609 (M + H)十。 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
SMe C〇2Li
， 實 k 例 1268D 丨環己基^二氟芊某、胺『甲篡 1 (2·曱基苯基）苯甲醯基1甲座胺酸，鐘鹽 根據實施例1178 J的程序自1267C製備。NMR 4 (MeOH_ d4) : 7.6-7.7 (1H, m); 7.38-7.48 (2H, m); 7.0-7.28 (6H, m): 6.8-6.95 (2H，m); 4·1_4.22 (1H，m); 4.58 (4H，s); 2.2-2.3 (4H, m); 1.76-2.1 (9H, m); 1.5-1.78 (5H, m); 1.1-1,3 (3H, m); q.7-0.82 (2H，ni)。ESI(-)/MS : 593 (M-Li)。 -959 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 , A7 s〜〜一――… ^_ 五、發明説明（957)
SMe
(謂先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 實施例12 6 9 1丨4-(N-(N-環己基曱基- Ν- Π，5 -二氟苄基）胺曱基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鐘鹽
众. jYc〇2Me
實施例1269A 根據實施例1258A的程序自1258A與環己嫁甲蜂之間的反 應製備。NMR (CDC13) 7.95-8.05 (m，1H); 7·4〇_7·47 (m， 1H); 7.15-7.35 (m, 5H); 7.04-7.11 (m, 1H)； 6.75-6.85 (m, 2H); 6.60-6.70 (m9 1H); 3.60 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 3.45 (s, 2H); 2.18-2.25 (m, 2H); 2.05 (s, 3H)； 1.72-1.83 (m, 2H); 1.52-1.72· (m，4H); 1.10_1·30 (m，3H); 〇·6-0·8 (m，2H) 〇 (DSI/NH3)/MS : 478 (M + H)+。 -960- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、 958
發明説明（ SMe C02Me
實施例1269B ll：『4-(N-(N-環己基甲某-N-(3,5-二氟苄基）胺甲基）_2-(2 -甲基苯基）笨甲醯基1曱硫賤j交，甲酯 根據實施例1258C的程序自1269A製備。NMR (CDCh) 7.79-7·95 (m，1H); 7.40-7.48 (m，1H); 7·20_7·41 (m，5H); 7·18 (s, 1H); 6.75-6.85 (m, 2H); 6.60-6.70 (m5 1H); 5.85-5·92 (m，1H); 4.56-4.67 (m，1H); 3.67 (s，3H); 3.57 (s, 2H); 3-45 (s, 2H); 2.18-2.23 (m, 4H); 2.00-2.11 (m, 6H); 1.72-1-83 (m, 3H); 1.52-1.72 (m5 4H); 1.10-1.30 (m, 3H); 0.6-0.8 (m，2H)。（DSI/NH3)/MS : 609 (M + H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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' 實施例1269C • .- U4-(k-(N-環己基甲基-Ν·(3,5-二氟芊基）胺甲基）-2 (2 _甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 961 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210X297公釐） 492955 / A7 ， B7 959 " — 五、發明説明（， ^ ^ 根據實施例1178J的程序自1269B製備。NMR 4 (MeOH-d4) : 7.6-7.7 (1H, mj; 7.38-7.48 (1H, m); 7.0-7.28 • (6H, m); 6.9-7.0 (2H, m); 6.7-6.8 (1H, m); 4.1-4.22 (1H,
(請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) m); 4.6 (2H, s); 4.55 (2H, s); 2.2-2.3 (4H, m); 1.76-2.1 (9H, m); 1.5-1.78 (5H, m); 1.1-1.3 (3H，m); 0·7_0.82 (2H, m)。 ESI(-)/MS : 593 (M-Li)。元素分析 C31H3〇F5N203SLi · l.OLiOH計算値：C，65.38; H，6.45; N，4.48。實測値：C， 65.43; Η, 6.17; N, 4.40
CN 實施例1270 N-[4-(N-(4-氰基苯基）··Ν-(3,5-二氟芊基）胺曱基）-2-
-962- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 見格（210X297公釐） 5 A7 B7 五 發明説明（ ίΗ 1270A 根據實施例1258A的程序自1258八與4-氰基苯甲醛之間 的反應製備。NMR (CDC13) 7.95-8.00 (m, 1H); 7.60-7.65 (m, 2H); 7.40-7.56 (m, 3H); 7.20-7.38 (m, 4H); 7.00-7.10 6.85-6.95 (m, 2H); 6.65-6.75 (, 1H)； 3.58-3.65 (m, 7H); 3.54-3.58 (m，7H); 2.05 (s，3H)。（DSI/NH3)/MS : 585 (M+H)+ 497 (M+NH4) +，514 (M+NH4)+。
SMe 實施例1270B N-[4_-.(N·(4氰基·苯基)_N·(3,5_二氟芊某）胺甲基）_2-' (2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酿根據實施例1258(：(的程序自1270A製備。NMR (CDC13) 8.00-8.18 (m, 1H); 7.76-7.80 (m，2H)' 7.48-7.76 (m, 3H); 7.10-7.38. (m, 5H); 7.10-7.11 (m, 2H); 6.80-6.85 (m9 1H);5.95-6.05 (m，1H); 4.70-4.81 (m，1H); 3.70-3.90 (m，9H); 3.54-3.58 (m, 2H)；11.95-2.20 (m, 8H); 1.7-2.0 (m, 1H); 1.5» 1.7 (m, 1H)。（DSI/NH3)/MS : 628 (M + H)+; 645 (M + NH4)+ 0 , 963- ^紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -L- 丁 -、-i口 -φί. ^^55
2jlL^甲基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1270B製備。NMR 4 (MeOH-d4) : 8.78 (1H，s); 7.6-7.7 (2H，m); 7.5-7.6 (2H，m); 7·5_7.55 (1H，m); 7.0-7.3 (6H，m); 6.9-7.0 (2H，m); 6·77_ 6·82 (1H，m); 4.1-4.22 (1H，m); 3.7 (2H，s); 3.65 (2H，s); 3.6 (2民ss); 1.5-2.2 (10H，m)。ESI(-)/MS : 612 (M-Li)。
F SMe
C02Li • · 宣施例1271 三惠卷某甲硫胺酸）j _22,_)苯甲醯基;[甲硫胺酸，鋰鹽 964 492955 A7 B7 發明説明（ 962
〇Me 實施例1271A 根據實施例1236A的程序自1258 A與4-溴甲基·苯甲酸甲 酯之間的反應製備。NMR (CDC13) 7.75-7.90 (m, 1H); 7.75-7.85 (m, 2H); 7.40-7.50 (m, 2H); 7.20-7.40 (m, 5H); 7.18 (s, 1H); 6.88-6.95 (m, 2H); 6.70-6.80 (m? 1H); 585-5.95 (m9 1H); 4.58-5.70 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.65 (s9 3H); 3.60 (s，2H); 3.55 (s，2H)。（DSI/NH3)/MS : 530 (M + H)+。、S SMe (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 λ ii. 卑
OMe f實施例127 IB 了 u 4 - ( N · (N - ( 3,5 -二氟爷基）-N - ( 4 - N -羧基甲硫胺酸作 羞：）胺曱基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酸產1甲硫胺，酸，甲酉旨 根據實施例1258C的程序用127 1 A·製備。NMR (CDCI3) -965- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4k格（210X297公釐） 492955 A7 B7 發明説4 ( 7.75-7.90 (m，1H); 7.75:7.85 (m，2H); 7.40-7.50 (m，2H); 7.20-7.40 (m, 5H); 7.18 (s, 1H); 6.S8-6.95 (m, 3H); 6.70-6.80 (m, 1H); 5.85-5.95 (m, 1H); 4.90-4.95 (m, 1H); 4.58-4.70 (m，1H); 3.80 (s，3H); 3.65 (s，3H); 3.60 (s，2H); 3.55 (s, 2H); 2.58-2.70 (m, 2H); 2.0-2.15 (m, 10H); 1.7-2.0 (m5 3H); 1.5-1.7 (m，2H)。（DSI/NH3)/MS : 792 (M+H)+。
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N SMe
C02Li
實施例127 1C N-丨4-(N-(N-(3,5-二氟苄基）-Ν·(4_Ν-#基甲硫胺酸）苄 基）胺 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(2 -曱基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178 J的程序用1271Β 製備。NMR1H(d4-MeOH) ： 7.8-7.9 (2H, m); 7.6-7.7 (1H, m); 7.45-7.55 (4H, m); 7.1-7.3 (6H, m); 6.9-7.05 (2H, m); 6.75-6.85 (1H, m); 4.5-4.6 (1H, m); 4.2-4.3 (1H, m); 3.4-3.5 (6H，m); 2·5-2·6 (2H，m); 1.5-2.3 (15H，m)。ESI(-)/MS : 762 (M-Li); 7.64 (M + H); 7.81 (M+NH4)。v 966 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 96之
五、發明説明（ SMe
C〇2U 實施例1272 Ν-『4-(Ν_(Ν·(2-環己基乙基-N-(3,5-二氟苄基）胺曱基） 2-(2-甲基苯基）苯甲酿基1曱硫胺酸，鐘鹽 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
'1T
實施例1272A f 根據實施例1258A的程序自3,5_二氟苯甲醛與2-環己基-1 胺基乙烷之間的反應製備。NMR (CDC13) 6.78-6.95 (m， 2H); 6.65-6.80 (m, 3H); 3.78 (s, 2H); 2.58-2.68 (m, 2H); 1.00-1.75 (m，11H); 0·8·1·〇 (m，2H)。（DSI/NH3)/MS : 254 (M+H)+; 271 (M+NH4)+ 〇 n\ 部 u. 導 Xj ]5 JT 消 竹 卬
OMe 967- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7
五、發明説明（96) ' :實施例127p 一 -一'] 一 根據實施例12 2 6 A的程存自12 7 2 a與4 _溴甲基_ 2 _ ( 2 _甲基 笨基）苯甲酸甲’酯之間的反應製備‘。NMR (CDCl3) 7 91_ 7.98 (m, 1H); 7.38-7.45 (m, 1H); 7.10-7.30 (m9 4H); 7.05- 7.15 (m，1H); 6.83-6.95 (m, 2H); 6.60-6.78 (m，1H); 3·60 (s, 5H); 3.55 (s, 2H); 2.40-2.50 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 1.50-1.75 (m, 5H); 1·3(Μ·47 (m，2H); 1.〇〇·ΐ.38 (m，4H); 〇.74_0.90 (m, 2H)。（DSI/NH3)/MS : 492 (M+H)十。 SMe C〇2Me
實施例1272C U4_(N-(N-(2-環己基乙基-N_(3,5-二氣字基）胺甲基）一 2 - ( 2 -曱基苯基）苯甲酸基1甲硫胺酸甲酉旨 根據實施例1258C的程序用1272B製備。NMR (CDC13) 7.81-7.98 (m, 1H); 7.38-7.45 (m5 2H); 7.20-7.40 (m, 3H); 7.18 (s5 1H); 6.83-6.95 (m9 2H); 6.60-6.78 (m, 1H); 5.81-5.90 (m5 1H); 4.58-4.70 (m, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.60 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.40-2.50 (m, 2H); 2.00-2.20 (m, 8H); 1.70-2.00(m，lH);1.50-1.70 (m，5H);1.30-1.50 (m，2H);1.10-1.38 (m, 4H); 0.74-Ό.90 (m, 2H),° (DSI/NH3)/MS ： 623 -968 - 本紙張尺度適/彳]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
492955 • A7 / B7 β 五、發明説明（96β) (Μ + Η)+。
實施例1272D N-『4-(N-(N_(2-環己基乙基_N-(3,5_二氟苄基）胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基】甲硫胺酸鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1272C製備。NMR1H(MeOH-d4) · 7.6-7.7 (1H, m); 7.4-7.48 (1H, m); 7.0-7.28 (6H, m); 6.9-7.0 (2H, m); 6.7-6.8 (1H, m); 4.1-4.22 (1H, m); 3.65 (2H, s); 3.58 (2H, s); 2.4-2.5 (2H, m); 2.21 (1H, m); 1.1-2.1 (20H，m); 0.8-0.9 (2H, m)。ESI(-)/MS : 607 (M-Li)。 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
SMe
C〇2Li Ψ j 實施例1273 !
Nr『4-(N-(N-(3-曱硫基丙基）-N_(3,5-二氟苄基）胺甲 基）-2 - ( 2 '甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸：鋰鹽 969 本紙張尺度適用f國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 967492955 A7 B7 發明说明（
實施例1273A 根據實施例1258A的程序自1258 A與3 -(甲硫基）丙醛之間 的反應製備。NMR (CDC13) 7·91·7.98 (m，1H); 7·38_7.45 (m，1H); 7.20-7.30 (m，4H); 7.04-7.10 (m，1H); 6·83_6·90 (m，2H); 6.60-6.74 (m，1H); 3.60 (s, 5H); 3.55 (s, 2H); 2.50-2.60 (t, 2H); 2.42-2.50 (t9 2H), 2.10 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 1.70_1.84 (m，2H)。（DSI/NH3)/MS : 470 (M+H)+。 SMe
H "C020Me (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 部 中 Jk ii. 卑 Λ h JT 消 竹 印 f 實施例1273B N-[4-(N-(N-(3-甲硫基丙基）-Ν-(3·5-二氟芊基）胺甲 基）-2-(2_甲基苯基）苯曱酿基1曱葱胺酸，曱酯 根據實施例1258C的程序用1273Α製備。NMR (CDC13) 7.81-7.98 (m, 1H); 7.38-7.45 (m, 2H); 7.20-7.40 (m, 3H); 7.18 (s, 1H); 6.83-6/95 (m, 2H); 6,.60-6.78 (m, 1H); 5.81-5.96 (m，1H); 4.58-4.70 (m，1H); 3.67 (s，3H); 3 63 (s，2H); -970 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（ 966 3.55 (s, 2H); 2.50-2.60£(t, 2H); 2.42-2.5Q (t, 2H); 1.92-2.20 (m， 9H); Ί.65-1.95 (m， 4H); 1.5-1.65 (m, 2Η)。 (DSI/NH3)/MS : 601 (M + H)+。
SMe
C〇2Li 實施例1273C N -丨4 - (N - (N - ( 3 -甲硫基丙基）-N，- ( 3,5 -二氟苄基）胺甲 基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1273B製備。NMR 4 (MeOH-d4) · 7.6-7.7 (1H, m); 7.4-7.48 (1H, m); 7.0-7.3 (6H, m); 6.9-7.0 (2H, m); 6.7-6.8 (1H, m); 4.1-4.22 (1H, m); 4.65 (2H, s); 4.60 (2H, s); 2.5-2.6 (2H5 m); 2.4-2.5 (2H, m); 1.8-2.3 (13H，m)。ESI(-)/MS : 585 (M-Li)。
N-『，4_(N-(N -玉幕丙基- N- (3,5_二鼠卞基）乙基）月安甲基）_ 2 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 丁 、-口 •971 本紙張尺度適W中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^955 A7 B7 發明説明（ (甲基苯^基）菴....甲基甲硫胺酸，鹽 ' OMe
實施创1275A 根據實施例1279A的程序自2,4·二氟苯甲醛與氯化（甲氧 甲基）三苯鳞之間的反應製備。.NMR 7· 18-7.2 1 (m，2H); 6.80-6.94 (m, 2H); 6.06 (s5 1H); 5.84 (s, 1H); 3.78 (s, 3H)。（DSI/NH3)/MS : 171 (M+H) + ; 188 (M+NH4)+。 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本黃)
實施例1275B
根據實施例1279B的程序用實施例1275八製備。NMR 9.78 (s，1H); 7.18-7.21 (m, 2H); 6.60-6.70 (m，2H); 3.75 (s 2H)。（DSI/NH3)/MS : 157 (M + H) + ; 174 (M+NH4)+。
972 本紙張尺度適州中國國家·標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^2955 A7 B7
97C
發明説明（ . 复！例 1275(ί 根據實施例1258Α的程序用實施例1275Β與環，丙胺之間的 反應製備·。NMR.(CDC13) 7.18.7.21 (m, 1H); 6.74-6.82 (队 2H); 2.80-2.90 (m，2H); 2.80-2.90 (m, 2H); 1.80-1.98 (m， 旧）；0.40-0.60 (m，4H) ; (E>si/NH3)/MS : 198 (M + H)+。
根據實施例12 5 8 A的程序用實施例12 7 5 c與4 -曱酿基-2 -(2 甲基苯基）苯甲酸甲酯之間的反應製備。NMR 7.94-8.00 (m, 1H); 7.00-7.40 (m, 7H); 6.74-6.82 (m, 2H); 3.83 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 2.70-2.90 (m, 4H); 2.05 (s, 3H); 1.80-2.00 (m, 1H); 0.40-0.60 (m, 4H) ： (DSI/NH3)/MS : 436 SMe C〇2Me
實施例1275E ^〖4-N-(N-環丙基-N-(2-(3,5_二氟苯基）乙某、胺甲基）_ -973- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
Aw,------^ITh-----φ— π请先聞讀背面之注意事項存填寫本黃) A7 〜、___ ________ B7___ 發明説明（I ~ 2 - (i -甲基萎41^甲酸基1甲硫胺酸，甲酉旨 v (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實:施例1258C的程序用1275D製備。NMR 7.94-7.80 (坩，1H); 7.00_7·40 (V 7H); 6.74-M2 (m, 2H); 5.90-5.94 1H); 4.60-4.70 (m, 1H)； 3.83 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 2.80-3·00 (m，2H); 2.00-2.00 (m，8H); 1.80-2.00 (m，2H); ^50-1.70 (m，2H); 0.40·0·60 (m，4H) : (DSI/NH3) MS : 567 (M+H)+。
實施例1275F f ΐidj-N-(N-環丙基-N_(2-(3,5-二氟笨基）乙基）胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸，鐘鹽 根據實施例1178J的程序用1275E製備。NMR 4 (MeOH-d4) · 7.5-7.6 (1H, m); 7.25-7.35 (1H, m); 7.0-7.25 (7H，m); 6·7·6·8 (2H，m); 4.1-4.25 (1H，m); 3.8 (2H，s); 2.65-2.85 (4H, m); 1.65-2.2 (11H, m); 1.5-1.65 (1H, m); 〇·4_0·5 (2H，m); 0.3-0.4 (2H，m) 〇 ESI(-)/MS : 551 (M-Li)。元素分析 C31H33N203SLi · 0.32H2O · 1.0 LiOH 計算 値：C，63·29; H，5.93; N，4.76。實測値：C，63.30; H， 5·77; N，4.67。 -974- i紙張尺度適/ΪΓ中國國家標準(CNS ) A4規格（210X 297公釐) 972492955 A7 B7 五、發明説明（
SMe
L4-N-(y-_j_-甲基丁基二J^2_(2,4-二氟苯基）乙基）胺甲 基mg-甲基苯_羞丄萎甲醯基1曱硫胺酸，鋰鹽
(讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
、1T 實施J歹丨]1276A * ΦΓ 根據實施例1275C的程序用實施例i27：5B與3 -甲基丁胺製 備。NMR (CDClj 7.14-7.22 (m，1H); 6.74-6.82 (m, 2H); 2.78-2.90 (m, 4Η);·2.60-2.68 (m，2H)，1·50-1·70 (m，1H);
F
1.30-1.50 (m, 2H); 0.9 (d, 6H) ^ (DSI/NH3)/MS ： 228 (M+H)、 975- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 97-492955 A7 B7 五、發明説明（ 根據實施例1258AC的程序用實施例1276A與4-甲醯基-2_(2_甲基苯基）苯甲酸曱酯之間的反應製備。NMR7.94-8.00 (m, 1H); 7.00-7.40 (m, 7H); 6.74-6.82 (m, 2H); 3.83 (s，2H); 3.60 (s，3H); 2.60-2.90 (m，4H); 2.50-2.60 (m，2H), 2.05 (s，3H); 1.40-1.60 (m，1H); 1.24-1.48 (m，2H); 0.90 (d, 6H)。（DSI/NH3)/MS : 466 (M + H)+。 SMe
C02Me 實施例1276C [4-Ν-(Ν·2·甲基丁基-N-(2_(2,4_二氤苯基）乙基）胺甲 ，基）-2-(2 -曱基苯基）苯甲酸基1曱胺酸，甲酉| 根據實施例1258C的程序用1?76B製備。NMr 7 85_7 95 (m，1H); 7.00-7.40 (m，7H); 6.67_6:82 (m, 2H); 5.91-5 97 (m5 1H); 4.56-4.70 (m, 1H); 3.63 (s5 5H); 2.65-2.80 (m, 4H); 2.46-2.55 (m，2H); 2.00-2.20 (m，8H); 1.70-2.00 (m, 1H); 1.45-1.70 (m，2H); 1 30-1.40 (m，2H); 0.90 (d，6H)。 (DSI/NH3)/MS : 597 (M + H) SMe
c〇2U
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 97^492955 A7 B7 發明説明（
實施例1276D
[~4-Ν-(Ν·2 -甲基丁基- Ν- (2-(2,4·二氟苯基）乙基）胺甲 基）-2 - ( 2 -甲基本基）苯甲酿基1甲硫胺酸，鐘鹽 根據實施例1178J的程序用1276C製備。NMR 4 (MeOH-d4) : 7.5-7.6 (1H, m); 7.2-7.3 (1H, m); 7.0-7.25 (7H，m); 6.7-6.8 (2H, m); 4.1-4.25 (lH，m); 3.8 (2H, s); 2.65-2.75 (2H, m); 2.55-2.65 (2H, m); 2.4-2.5 (2H, m); 2.1 (1H，s); 1.85-2.0 (6H，m); 1.55-1.85 (2H，m); 1.5-1.65 (1H， m); 1.38-1.5 (1H，m); 1.2-1·38 (2H，m); 0.75 (6H，d)。 ESI㈠/MS : 581 (M-Li)。元素·分析 c33H39N203SLi · 0·25Η2Ο · 1.8LiOH計算値：C，63.30; H，5·54; N，4·40。實 測値：C，63.30; Η，6.17; Ν，4.24。 請 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
U C〇2Li SMe 實施例1277 ' : [4-(N_(‘N-丁基^-Ν-(2-(2,4·二氟茉某)乙基）胺曱基）-2
-977- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^955 C A7
Aj包例 1277A 根據實施例1275C的程序用實施例】275B與丁胺製備。 NMR (CDC13) 7.14-7.22 (m, 1H); 6.74-6.82 (m，2H); 2 78 2.90 (m, 4H); 2.60-2.68 (m, 2H); 1.50-1.70 (m5 2H)； i 2〇 1.50 (m，2H); 0.9 (d，3H)。（DSI/NH3)/MS : 214 (M + H)+。 ^〇Me 實施例1277B ' 根據實施例1258A的程序用實施例kwa與4_甲醯基_2、 (2 -甲基苯基）苯甲酸甲酯之間的反應製備。NMR 7.94-8.00 (m, 1H)； 7.00-7.40 (m, 7H); 6.74-6.82 (m9 2H); 3.83 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 2.60-2.90 (m, 4H); 2.50-2.60 (m, 2H)； 2.05 (s，3H); 1.40-1.60 (m，2H); 1.24-1.48 (m，2H); 0.90 (t， 3H)。（DSI/NH3)/MS : 452 (M + H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
N
F
SMe CO2M (
^ 實施例1277C f4-(N_(N -丁基-N-(2_(2,4-二氟苯基）乙基）胺甲墓）-2- -978- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明‘( 976 1 f ( 2二__甲基豕基）苯甲醯基1甲硫胺酸，甲酉旨* 根，據實施例1258^：的程序用1277b製備。Nmr 7.85-7.95 (m, 1H); 7.00-7.40 (m, 7H)； 6.67-6,82 (m, 2H); 5.91-5.97 (m，1H); 4.56-4.70 (m，lH); 3.63 (s，5H); 2.65-2.80 (m， 4H); 2.46-2.55 (m, 2H); 2.00-2.20 (m, 8H); 1.70-2.00 (m, 2H); 1.45-1.70 (m，2H); 1.30-1.40 (m, 2H); 0.90 (t, 3H)。 (DSI/NH3) MS : 583 (M + H)+。
SMe CO2L1' 實施例1277D L_4 - N - (N -工基-N - ( 2 - ( 2，4 _二氟笨基）乙某）胺甲基）_ 2 (2 •曱基苯基）苯曱醯某1甲硫胺酸，鐘鹽 根據實施例1178J的程序用1277C製備。NMR 1 (MeOH-d4) : 7.45-7.55 (1H, m); 7.2-7.5 (1H? m); 7.0-7.25 (7H，m);6.65-6.75 (2H，m);4.1-4.25(lH，m);3.8(2H，s)· 2.65-2.75 (2H, m); 2.55-2.65 (2H, m); 2.35-2.45 (2H9 m); 2.1 (1H，s); 1.8-2.0 (6H，m); 1.65-1.85 (2H, m); 1.4-1 6 (1H，m); 1.25-1.5 (3H，m); 1.1-1.25 (2H，m); 0.75 (3H，t)。 ESI(-)/MS : 567 (M_L!)。元素分析 c33H39N2〇3SLi · 1.7H 計算値：C，63.50; Η, 6.73; N，4.63。實測値：c, 63.50; 6.41; N, 4.29。
H 2〇 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
、1T -979- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 977、492955 A7 B7 發明説明（
〇 SMe (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) M c〇2Li , , 實施例12 7 9 U4_ Ν-(Ν-(4 -曱基四氫哌喃基）-Ν-(3,5-二氟苄基）胺 甲基）-2-(2-曱基苯基）笨甲醯基〗甲硫胺酸，鋰鹽
Me〇、
、CT 實施例1279A 對氯化（甲氧基甲基）三苯鱗（25·7 1克，7 5毫莫耳）/ 200 笔升無水T H F用1 ·0 Μ二（三甲基矽燒基）胺化鈉溶液（7 5毫 升’ 7 5耄莫耳）在〇 °C，Ν 2下處理1 〇分鐘。然後在〇 t下再 揽拌所得深紅色溶液一小時。於此溶液中，加入四氫· H_咬喃-4-酮（5.0克，50毫莫耳）/1〇毫升無水ΤΗρ。於 在〇 c下再攪拌一小時後，將溶液加熱煮沸丨2小時。將反 應混合物眞空濃縮後，以]:!乙醚，己烷溶液稀釋，濾妹 —氧化矽凝膠填充床，並用另一份200毫升i : i乙醚/己 垸溶液洗之。將濾'液濃縮。將剩餘物眞空蒸餘而得3 的標題化合物（64%)。NMR (CDCl3) 5 83 (s, iH)m $ -980- 492955 A7 B7 ___一__ · 7^978 五、發明説明（） (m，4H); 3.58 (s，3H); 2.29-2.35 (m, 2H); 2.05-2.15 (m， 2B)。DSI/NH3)/MS : 129 (M + H) ; 146 (M+NH4)+。
實施例1279B 將1?7々Α(0.9克，7毫莫耳）/15毫升88%甲酸加毫升水 在N，2‘下回流3小時。以旋轉器脱除溶劑之後，以快速層析 術用3 : 7 EtOAc/己烷洗提純化剩餘物而得0.60克的標題 化合物（75%)。NMR (CDC13) 9.62 (s，1H); 3·85-3·92 (m， 2H); 3.30-3.40 (m，2H); 1.60-1.85 (m, 3H); 1.05-1.20 (m， 2H)。DSI/NH3)/MS : 115 (M + H)十；132 (M+NH4)+。
----------·! (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁} OMe -^1.
實施例1279C 根據實施例1258A的程序用1258A與1279B之間的反應製 備。NMR (CDC13) 7.92-7.99 (m，1H); 7.35-7.45 (m，1H); 7.20-7.30 (m, 4H); 7.05-7.10 (m, 1H); 6.82-6.90 (m, 2H): 6.62-6.73 (m, 1H); 3.88-3.98 (m, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.59 (s, -981 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） ^955 五、 發明説明（ 979 A7 B7
C〇2M( 2H)，：)·52 (s，2H)，：).25-:).40 (m，2H); 2·2;5-2 31 (m 2H). 2.05 (s，3H); 1.60-1.90 (m, 3H); 1·〇(Κΐ·20 (m, 2H)。 DSI/NH3)/MS : 480 (M + H)、 SMe
, . 實施例1279D N _「4 N - (N-(4 -甲基四氫喊喃基）-N-(二氣爷基）胺甲 基）-2 - ( 2 _甲基苯基）苯甲醯基1甲遂磨酸，甲酉旨 根據實施例1258C的程序用1279C製備。NMR (CDCl3) 7.88-7.99 (m5 1H); 7.35-7.45 (m5 1H); 7.18-7.30 (m, 5H); 6.80-6.90 (m, 2H); 6.62-6.73 (m, 1H); 5.85-5.92 (m, 1H); 4.52-4.70 (m, 1H); 3.88-3.98 (m·, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.60 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.30-3.40 (m； 2H); 2.20-2.31 (m, 2H); 2.0- 2.2 (m, 9H); 1.78-1.98 (m, 2H); 1.55-1.78 (m, 3H); 1.00- 1.20 (m，2H)。（DSI/NH3)/MS : 611 (M + H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΦΓ
〇 982- 本紙張尺度適/fl中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 五、發明説明（98Q)
實施例1279E Ν-『4_Ν-(Ν-(4·曱基四鼠口底喃基）·Ν_(3,5·二氣卞基）月安甲 * 基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽， 根據實施例1178J的程序用1279D製備。NMR 4 (MeOH-d4) : 7.6-7.7 (1Η, m); 7.38-7.48 (1Η，m); 7.0-7.28 (6H, m); 6.9-7.0 (2H，m); 6.78-6.88 (1H, m); 4.1-4.22 (1H， m); 3.8-3.9 (2H, m); 3·8 (2H, s); 3·75 (2H, s); 3.4 (，2H, m); 2.3-2.38 (2H? m); 2.25 (1VH, s); 1.76-2.1 (14H, m); 1.0-1.2 (2H, m) 。 ESI(-)/MS : 595 (M-Li)。元，素分析 ,ί C33H37F2N204SLi · 0.52Η2Ο 計算値 L C，64.76; Η，6·26; Ν， 4.58。實測値：C, 64.76; Η，6.01; Ν，4β.45。 ， (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
S SMe
C〇2Li
、1T , 實施例1280 Ν·『4-(Ν·(Ν·(4 -甲基四氫硫哌喃基）-Ν·(3,5-二氟苄基） 胺甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
Me〇、 -983- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五 '發明説明（
根據實施例1279A的程序用、
(cnpl , , 8? r 斤用四氧蝾哌喃-4-酮製備。NMR (LDC13) 5.82 (s，JH); 3 58 2.30-2.38 (m, 2H); 2.0512 ， ）； 2.38.2.43 (m，4H); (M+h)、 ‘.l2(m，2HpDSI/NH3)/MS:145 _ · ,0
1280B 根據實·施例1279B的程序用128〇A製備。nmr (cDci3) 9.65 (s, 1H); 2.60-2.80 4H); 2.20^2.40 (m, 2H); 1.70- 1.88 (m，2H)。DSI/NH3)/MS : ni (M + H)+。
OMe
， 實施例1彳80C 根據實施例1258’Α的程序用12$8Α與1280Β之間的反應製 備。NMR (CDC13) 8.00:8.08 (m，1H); 7.40-7.46 (m，1H); 7.10-7.30 (m, 4H); 7.05-7.10 (m, 1H); 6.80-6.90 (m, 2H); 6.85-6.73 (m5 1H); 3.60 (s, 5H); 3.50 (s, 2H); 2.50-2.70 (m, -984- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） mi 1^11 mi In I I— ml ϋ.^ --- -- ϋϋ ϋϋ m m \ I、n^i —^ϋ I n (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 98^492955 A7 B7 發明説明（ 4H)； 2.20-2.30 (m, 2H); 2.00-2.20 (m, 5H); 1.40-1.70 (m, 3H); 1.12_1.3〇 (m, 2H)。DSI/NH3)/MS : 496 (M+H)+。 SMe
S
C〇2Me 實施例1280D ^[4-N-(N_(4 -甲基四氫硫哌喃基,)-N-(3,5-二氟芊基）胺 甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲酿基1甲硫胺酸，甲酯 根據實施例1258C的程序用1280C製備。NMR (CDC13) 7.85-8.00 (m9 1H); 7.1-7.45 (m, 6H); 6.80-6.90 (m, 2H); 6.65-6.76 (m, 1H); 5.84-5.94 (m, 1H)； 4.55-4.70 (m, 1H); 3.65 (s，3H); 3.52 (s，2H); 3.45 (s，2H); 2.50-2.7,0 (m，4H); 2.00-2.30 (m, 13H); 1.78-2.00 (m, 1H); 1.50-1.65 (m, 2H); 1 05-1.30 (m，2H)。DSI/NH3)/MS : 62$ (M + H)、
COgLi SMe (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I# -985 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 98c 發明説明（ 實施例1280E ‘ (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) ^『4-Ν-(Ν-(4-甲基四氫硫哌喃基卜^^-㈠^二^氟爷基^胺 甲基）-2-(2 -曱基笨基）苯甲醢基1甲硫胺Μ，|里鹽 根據實施例1 1 78 J的程序用實施例1280D製備。NMR 1Η (Me〇H-d4) : 7.6-7.7 (1H, m); 7.38-7.48 (1H, m); 7.0-7.35 (6H，m); 6.9-7.0 (2H，m); 6.75-6.85 (1H，m); 4.1-4.22 (1H, ^)； 3.6 (2H, s); 3.55 (2H, s); 3.35 (2H, s); 2.4-2.65 (4H? m); 2.2-2.3 (3H，m); 1.78:2.1 (8H，m); 1.6-1.78 (2H，m); 105-1.2 (2H，m)。ESI(-)/MS : 593 (M-Li)。元素分析 C33H37F2N204S2Li · 1·21Η20 · 1·0 LiOH計算値：c，59.65; Η，6· 13; N，4.22。實測値：C，59.65; Η，5·85; N，3.89。
實施例1281 SMe
C〇2Li Μ-Ι~4· N-(N-(4 -四氫口辰喃基）-N-(3,5 -二氟苄基）胺甲 基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
〇Me 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 98之 發明説明（
. :實施例1281A 根據實施例〗258A的辞序用1258A與四氫-4-H_哌喃-4-酮之間的反應，製備。NMR (CDC13) 7.80-7.95 (m，1H); 7.35-7.45 (m，1H); 7.15-7.30 (m，4H); 7.04-7.10 (m，1H); 6.80-6.89 (m? 2H); 6.58-6.70 (m, 1H); 3.95-4.03 (m9 2H); 3.70 (s, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.20-3.35 (m? 2H); 2.65-2.80 (m? 1H); 2.05 (s, 3H); 1.60-1.80 (m，4H)。 (DSI/NH3)/MS : 466 (M + H)+ 〇
N 0O2Me π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SMe
實施例128 IB l丨4-Ν·(Ν-(4_四氫哌喃基）-Ν-(3·5 -二氟芊基）胺曱基）-_2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，曱酯 根據實施例1258C的程序用1281 Α製備。NMR (CDC13) 7.81-7.98 (m，1H); 7.38-7.45 (m，1H); 7.20-7.40 (m，4H); 7.18 (s, 1H); 6.83-6.91 (m5 2H); 6.60-6.70 (m, 1H); 5.81-5.90 (m, 1H); 4.58-4.70 (m, 1H); 3.95-4.02 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 3.60 (s5 2H); 3.20-3.38 (m, 1H); 2.55-2.80 (m, 1H); 1.92-2.20 (m, 8H); 1.75-1.95 (m, 1H); 16,1-1.78 (m, 3H); 1.50-1^65 (m, 2H) ： (DSI/NH3)/MS ： 597 (M + H)+ 〇 f . 987- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492955 A7 B7 98ί
、SEt
C02Li 發明説明
， 實施例li8ic
If N -丨4-N_(N-(4 -四氫哌喃基）-N-(3,5 -二氟芊基）胺甲某 2-(2-甲’基苯基）苯曱醯基1驴硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序用1281B製備。NMR 4 (MeOH-d4) : 7.58-7.68 (1H, m); 7.38-7.48 (1H, m); 7.0-7.28 (6H, m); 6.9-7.0 (2H, m); 6.78-6.88 (1H? m); 4.1-4.22 (1H，m); 3·9·4·0 (2H，m); 3.75 (2H，s); 3.7 (2H，s); 3·3 (2H, m); 2.7-2.85 (1H，m); 2·2 (1H，s); 1.76-2.1 (14H，m) 〇 ESI㈠/MS : 586 (M-Li)。元素分析 C32H35F2N204SLi · 2.07H2O計算値：C，61.41; Η, 6.30; N, 4·37。實測値：c， 61.40; Η, 6.05; Ν, 4·37 〇 S〇2Me 實施例13 13 N -丨4-N-(3_環己基-1-乙硫基·丙_2 -基）胺甲基）·2·(2_甲 基苯基）苯甲醯基1胺基-4 -甲基磺醯基丁酸，鐘鹽 -988- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ τ 訂 ^^ ~~ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 五 、發明説明（ 986 A7 B7
賞施例13 13 A 1 ' —-----~ * 胺基-3 -環己基-1 -乙硫基丙烷 ， 於實施例403C(274毫克，〇.?毫莫耳）/CH2Cl2(3亳升） 落液中在周溫下加入三氟乙酸（3毫升）。攪拌3 〇分鐘後， 脱除溶劑並將剩餘物再蓉於Cj^d2中，用飽溶液 萃洗’脱水（MgS〇4)並濃縮。粗產物經層析分離（氧化矽凝 膠；CHCl3/MeOH，90 : 1〇)而得透明油狀物（162毫克， 75%) ; ^ NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.97 (m, 1H), 2.68 (dd，卜1.3，4Hz，1H); 2·55 (q，J二7.5 Hz，2H)5 2.34 (dd， J=13，8·5 Hz，1H)，1.80-1.61 (m，5H)，1.50-1.10 (m，6H), 1.26 (t, J-7.5 Hz, 3H), 1.00-0.90 (m, 2H) ： MS (CI/NH3) m/z : 202 (M + H)+。 ----------*! (讀先閱讀背面之注意事項再續寫本頁) —訂-
S02Me C〇2Me
實施例13 13B 甲基-N-丨4-羥甲基-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基卜2_胺基-4- 甲基磺醯基丁酸酯 -989 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 987 987 A7 B7 、發明説明（ 南；貝她例1 178C( 1·〇克，4」毫莫耳）/Me〇H( 1 2毫升）與 乾和LiOH /令液（4.0笔升）合併並回流加流3.5小，時。將混合 物^卩到周溫後’用萃取。分開液相並於水相中加入 濃HC1，再用Et0Ac(2x)萃取。合併Et〇Ac相，脱水 (Mgs%)並濃縮乾，而得粗製酸爲白色固體。ms (α/Ν札) m/e · 24j (M + H)。將粗製酸，EDCI(94〇 毫克，4 5 毫莫 耳）’ Hobt(l.l克’，8.2亳莫耳），，（L)_甲硫胺酸砜酯鹽酸鹽 (1.〇笔克，4.5*莫耳）和1)1£八（21毫升，12.3毫莫耳）在 D M F ( 1 5耄升）中依類似於實施例6〇8D中所述方式反應。 粗製剩餘物經層析分離（氧化矽凝膠；Me〇H/CHCl3，5 : 95)而得標題化合物（963毫克，56%)。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S〇2Me 、C〇2Me 訂
實施例1313C 里；曱酿蒸二2_(2_甲基笨基）策甲醯基卜2_胺基_4· 曱基磺醯基丁酸酯 於草醯氯（200微升，25毫莫耳）溶液中在_78。〇下加入二 甲亞碱（325微升，4.6毫莫耳）。攪拌5分鐘後，將實施例 1313B產物（955毫克，2.3毫莫耳）/CH2Cl2(2.5毫升）加到 反應容器内。1 5分鐘後，於反應混合物中加入τ ρ a ( 950微 升’ 6.8毫升）並移開冷卻浴。攪摔3 〇分鐘後，於混合物中 -990 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Ψ MT/f部中成棺準而J消費合竹杉印 492955 A7 B7
五、發明説明（ 加入2N HC1溶液並分開液相。將有機相脱水（MgS〇4)並濃 縮。將剩餘物層析分離（氧化矽凝膠：Me〇H/CHCl3，2 : 98)而得透明油狀物丨（866亳克，9 : iH NMR (CDC13, 3〇q ΜΗζ)θ 1.88 (m，1H)，2.11-2.30 (m，4H)，2.47-2.73 (m, 2H)，2.71 (s，3H), 3.71 (s, 3H)，4.65 (in, 1H)，6Π2 (dd，J = 8 8Hz, 1H); 7.20 (d, J-7 Hz, 1H), 7.27-7.41 (m5 2H), 7.76 (s, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H), 10.10 (s, 1H) ； MS (CI/NH3) m/z ： 418 (M+H)+。 S〇2Me C02Me
實施例13 13D 己基-1·乙硫某丙-2·基）胺曱基）-2-(2 -甲 羞苯基）笨甲醯基1胺某_4_甲基磺醯基丁酸，曱酯 將貫施例13 13 A (285毫克，ι·4毫莫耳），實施例1313 C產 物（618毫克，1>5毫莫耳）和三乙醯氧基硼氫化鈉（415毫 克，2.0毫莫耳）於周溫下在丨，2_二氯乙烷（6毫升）内合併並 予以攪拌18小時。加入飽和NaHC03溶液並用EtOAc(2X) 萃取混合物。合併Et〇A(^fe，脱水（MgS04)並濃縮。將剩 餘物層析分離（氧化矽凝膠；Me〇H/CHCl3，2 : 98)而得 透明油（753 毫克，89%) ; MS (CI/NH3) m/z : 418 (M + H)+ 〇 -991 - 本紙張尺度制巾關家標準（CNS ) Μ規格（2iqx 297公 _ ί —>ϋ flilllf ϋ ·ϋ_>— i^il« -m_l ^^^1« im ·ϋϋ ml· amltmf ^ 、 I —- ·1·>ϋ m ml 111 Bn····— ·、v'口 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) ^55 A7 B7 98ί
、SEt
發明説明（ S02Me C〇2Li
實施例13 13E 『4-N_(3 -壤己基-1 -乙硫基-丙-2 基）胺甲基2 -甲 基苯基）苯甲醯基1胺基-4 -曱基磺醯基丁酸， 用，實施例1313D產物（748v毫克，1.2毫莫耳）與氫氧化鈉一 水合物（5 5毫克，1.3毫莫耳）以類。似實施例608fc中所述方 式反應而得標題化合物。1H NMR (D^4SO-d6, 300 MHz) ci 0.70-0.91 (m, 2H), 1.12-1.65 (m, 14H), 1.75-2.20 (m, 5H), 2.35-2.67 (m，7H), 2.82 (s，3H)，3.66:3.86 (m，3H)，6.95 (m， 1H)，7.10-7.25 (m，4H)，7.38 (d，J = 8 Hz，1H), 7.53 (d，J:8 Hz, 1H) ; MS (APCIG)) m/z : (M-H)_ 587 ;元素分析 C31H43LiN205S2 · 1.·90Η2Ο 計算値：C，59.20; H，7·50; N， 4.45。實測値：C，.59.22; H，7.ί6; N，4.36。 ---------Aw-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ^•7/r,‘部中决打率而3消贽合竹妇印¥
sch3 實施例13 17 -992- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、 發明説明（
99C 貪施产J 1317
RaLi
MSIM±H)± 499
.xr s 〇〆、、〇 實施例13 19 ? -- 基笨 攻二|14 - (N -曱基_N-(2 -環己基乙基）胺甲基）-2-(2 -甲 ， 羞）苯甲醯基Ί曱硫胺酸，對-甲苯磺醯亞胺 以實施例12 16A的方法用實施例608E所述化合妙與對-甲笨 續S&胺製備上述·化合物，不同處在於該反應的收拾處理係 經由用CHCh(取代EtOAc)，沒有HC1萃洗，且層析術係用 EtOAc/ 水/CH3C02H 19/0.5/0.5，接著 18/1/1 完 成的。’ 1h NMR (CDC13) J 7.80 (m, 3H), 7·58 (dd, 1H), 7·22 (m，，7H)，6.18 (m，1H)，4·20 (ιη，·1Η)，3.98 (s，2H)，2·80 (饵， 2Η)，2.55 (s5 3Η)，2·40 (s，3Η)，2.00，(m，8Η)，1·60 (m，8Η)， 1.40，1.20, 0·90 (all m，iotal 7H)。MS (ESI) 648 (Μ·Η厂 元素分析 C36H47N304S2 · 1.00H20 計算値：C, 64.74;只， 7·39; N，6.29。實測値：C，64.53; Η, 7.22; N，6.06。 -993- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 991、492955 A7 B7 發明説明（
、C〇2U
SMe
實施例1332 4 _ Ν-(Ν·(反式·4_幾基環己基）_n_(3,5_ 二 I 基）胺
曱基）_ 2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，_ 0H 鋰鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本lic )
V • ’ 實施例1332λ 將1?4 -環己烷二酮單- 2,2 -二甲基'三亞甲基縮酮（1·98 克，10毫莫耳）' 和硼氫化鈉（0.757.克，20毫莫耳）在100 毫升甲醇中的混合物攪拌1 2小時。減壓脱除甲醇。將剩餘 物溶在乙酸乙酯内、，以10% NaOH與食鹽水分別萃洗，並 贊 以無水MSG脱水。產率：1.60 (80%)。（SDI/NH」MS : 201，(M + H)+ ; 218 (M+NH4)+。^ .>00^0 -994- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 99：492955 A7 B7 發明説明（ 實施例1 332B 根據實施例1252的程序從實施例1332 a與苄基溴反應製 #°NMR(CDCl3)d 7.20-7.35 (m,5H)，4.57(s，2H),3.45· 3.55 (m，6H); 2.00-2.15 (m，2H); 1.50-1.82 (m，5H)。 (SDI/NH3) MS : 291 (M + H) ; 308 (M+NH4)+。 〇 〇〇-0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I#
t 1332G 根據實.施例l266 A的程序用實施例1232B與HC1的反應 製備°讀尺（00(：13)7.23-7.40 (111,511)，4.60(5,211),3.78-4.08 (m, 1H); 2.55-2.70 2H); 2.20-2.35 (m, 2H); 2.10- 2.20 (m，2H); 1.90-2.01 (m, 2H)。（SDI/NH3) MS ·· 222 (M+H)+; 239 (M+NH4)+。
Me〇 • XMtM 1332D ' 根據實·施例1279 A的程序用實施例^^匚與氯化（曱氧甲 基）三苯鱗之間的反應製備。NMR (CDC1 j7 23_7 4〇⑽， 5H)，5J5 (s5 1Η);ι 4.60 (s，2H) 3 63 3 75 (m，5Η); 2 58· 2.70 (m，1H)，2.}0-2.j〇 (m，1H); i 4_2 〇 (m，5h)。 995- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN《）A4規格（21〇χ297公董） 492955 A7 一 ， B7 一一 一 , „ —-—.·* ' 丨丨 111 _ " 993 五、發明説明（1 ^ (SDI/NHs) MS · 233 (M + H) ; 250 (M+NH4)+ 0
實施例1332E 根據實施例1279B將實施例1322D在甲酸中水解而得對 應的醛，其即用來與實施例1258 A反應而得兩種異構物。 其一爲實施例1232E，另一者爲實施例1233A。NMR (CDC13) 7.90-7.95 (m，1H)，7.38-7.44 (m，1H); 7 13_7 39 (m, 9H); 7.02-7.10 (m, 1H); 6.83-6.92 (m? 2H); 6.60-6.70 (m，1H); 4.55 (s, 2H)，3.60 (s，3H); 3.55 (m，2H); 3.50 (m， 2H); 3.18-4.30 (m，1H); 2.18-2.21 (m，2H); 2.0-2.18 (m， 4H); 1.80-2.00 (m, 2H); 1.40-1.60 (m, 2H); 1.09-1.32 (m, 2H); 0.67-0.83 (m，2H)。（SDI/NH3) MS : 584 (M + H)+ 〇 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 卜訂f
實施例1332F * - 996 - 紙張尺度適ϋίί家標準（CNS ) A)規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 發明説明（ 994j 將1332D(0.07克，0·〗2毫莫耳）與0.1毫升碘化三甲基矽 烷基在2毫升二氯、甲烷中的混合物攪拌到T L C指示沒有留 下起始4爲止。剩餘物經快速層析術純化而得0.042·克標題 化合物（71%)。NMR (CDC13) 7,.90-7.95 (m5 1Η)，7.40-7.44 (m，1H); 7.13-7.39 (m，4H); 7.02-7:10 (m，1H); 6.83-6.92 (m, 2H); 6.60-6.70 (m, 1H); 3.60 (s，3H); 3.55 (m，2H);3.50 (m, 2H); 3.18-4.30 (m, 1H); 2.18-2.21 (m, 2H)； 2.0-2.18 (m? 4H); 1.80-2.00 (m, 2H); 1.40-1.60 (m, 2H); l.〇9- 1.32 (m, 2H); 0.67-0.83 (m，2H)。（SDI/NH3) MS : 494(M+H)+。 . SMe
OO2M θ 實施例1332G 根據實施例1258C的程序用實施例1232F製備。NMR (CDC13) 7.83-7.95 (m，1H)，7.40-7.44 (m，1H); 7.13-7.40 (m, 4H); 7.02-7.10 (m, 1H); 6.83-6.92 (m9 2H); 6.60-6.70 (m，1H); 5.84-5.90 (m，1H); 4.55-4.67 (m，1H)，3.60 (s, 3H)； 3.55 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.18-4.30 (m5 1H); 2.18-2*21 (m, 2H); 1.80-2.25 (m5 16H); 1.40-1.60 (m5 2H); 1.09-132 (m，2H); 0.67-0.83 (m，2H)。（SDI/NH3) MS : 624 -997- 本紙張尺度遙用中國國家標準（CNS ) A4規挤（2l〇x 297公麓）
Aw-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •l·訂 492955 A7 B7 五、發明説明（
(M + H) ---------0 — (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁
實施例1332H Ν-『4-Ν_(Ν·(反式-4-羥基環己基）-N-(3,5-二氟苄基）胺 甲基）-2 _( 2 _甲基苯基）苯曱醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例1178J的程序用實施例1332G製備。NMR (CDC13) 7.60-7.70 (m，1H), 7.40-7.44 (m，1H); 7.13-7.40 (m, 5H); 6.83-7.00 (m, 2H); 6.68-6.72 (m, 1H); 4.20-4.30 (m, 1H), 3.60 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.18-4.30 (m，1H); 2.18-2.21 (m, 2H); 1.80-2.25 (m，16H); 1.40-1.60 (m, 2H); 1.09-1.32 (m，2H); 0.67-0.83 (m，2H)。ESI(·) MS : 609 (M-Li)。元素分析 C34H39F2N2O4SLi.2.00LiOH計算値：C， 61.45; H，6·22; N，4.22。實測値·· C，61·56; H，5.88; N， 3.94。 n\ 部 中 i?. 冬 k \\ ：τ 消 %: 竹 印
SMe C〇2Li -998 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492955 A7 B7 發明説明（ 996^ f 實施例13 3 3 N :，「4 - N - (N -(順式-4 -羥基環己基）-N - ( 3，5 -二氟芊基）胺 申基）-2 - ( 2-甲基苯基）笨甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽
實施例1333A根據實施例1332E的程序製備。NMR (CDC13) 7.90-7.95 (m，1H)，7.38-7.44 (m，1H); 7.13-7.39 (m, 9H); 7.02·7.1〇 (m, 1H); 6.83-6.92 (m, 2H); 6.60-6.70 (m, 1H); 4.55 (s2H)，3.90-4.00 (m，1H); 60 (s，3H); 3.55 (m，2H); 3.50 (m， 2H)； 3.18-4.30 (m, 1H); 2.18-2.21 (m, 2H); 2.0-2.18 (m3H); 1.80-2.00 (m, 2H); 1.40-1.60 (m, 2H); 1.09-1.32 (m 2H); 0.67-0.83 (m，2H)。（SDI/NH3) MS : 584 (M+H)。
實施例13 3 根據實施例1332F的程序自1333B與三甲基矽烷基碘之 間 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} i# -999- ^^^5用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 997492955 A7 B7 五、發明説明（ 的反應製備。NMR (CDC13) 7.90-7.95 (m? 1H)，7.40-7.44 (m，1H); 7.13-7.39 (m，4H); 7.02-7.10 (m，1H); 6.83-6.92 (m，2H); 6.60-6.70 (m, 1H); 3.90-4.00 (m，1H); 3.60 (s， 3H); 3.55 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.18-4.30 (m, 1H); 2.18-2.21 (m, 2H); 2.0-2.18 (m, 3H); 1.80-2.00 (m, 2H); 1.40-1.60 (m, 2H); 1.09-1.32 (m，2H); 0.67·0·83 (m，2H)。 (SDI/NH3) MS : 494 (M + H)f。 1
N C〇2Me H SMe
, 實施例1333C 根據實施例1258C的程序用實施例1333B製備。NMR (CDC13) 7.83-7.95 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H); 7.13-7.40 (m，4H); 7.02-7.10 (m，1H); 6.83-6.92 (m，2H); 6.60-6.70 (m5 1H); 5.84-5.90 (m, 1H); 4.55-4.67 (m，1H)，3.92-4.02 (m,lH);3.60(s，3H);3.55(m,2H);3.50(m,2H);3.18-4.30 (m? 1H); 2.18-2.21 (m9 2H); 1.80-2.25 (m, 15H); 1.40-1.60 (m，2H); 1.09-1.32 (m，2H); 0.67-0.83 (m，2H)。 (SDI/NH3) MS : 624 (M + H)+。 -1000- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------0 — (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 訂 L1 Ψ 492955 B7 五、發明説明（
SMe
---------0 — (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 C〇2Li
實施例1333D 、11 N-『4-N-(N-(順式-4-羥基環己基）·Ν-(3,5-二氟苄基）胺 甲基）-2 - ( 2 -甲基苯基）苯甲醯基1甲硫胺酸，鋰鹽 根據實施例11 78 J的程序用實施例1333C製備。NMR (CDC13) 7.60-7.70 (m, 1Η)，7.40-7.44 (m, 1H); 7.13-7.40 (m, 5H); 6.83-7.00 (m, 2H); 6.68-6.72 (m, 1H); 4.20-4.30 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H); 3.60 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.18-4.30 .(m5 1H); 2 18-2.21 (m, 2^H); 1.80-2.25 (m5 15H); 1.40-1.60 (m，2H); 1.09-1.32 (m，2H)r 〇.67_0.8? (m，2H)。 ESI(-) MS : 609 (M-Li)。元素分析 C34H39F2N204SLi · 2·50LiOH ·0·5 7 H20 計算値·· C，62.58; H，6.26; N，4.29。 實測値：C, 61.61; H, 5.99; N, 3.92。 ， 〇
、SEt -1001 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 1 '發明説明（ 99£ 實施例1334 ijS)2-N-丨4-( 1 -乙硫基-3 -環己基丙-2-基胺曱基）-2-(2 甲基苯基）苯甲醯基1胺基-4 -甲基次磺醯基丁酸，鋰鹽
C02Me SMe 實施例1334A LlS)2-N-『4 -甲醯基-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基1胺基_4_甲 基次磺醯基丁酸，甲酯 根據實施例1071D·中的择序用Ν·[4 -甲醯基-2-(2 -甲基苯 基5苯甲醯基]甲硫胺酸甲酯製備標題化合物，求經分離出 爲？炎黃色·油。MS (APCI( + )) 402 ’(Μ + Η)+。MS (APCI(-)) 436’（M + C1)-，400 (M-H)、 。 ， (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁} 部 中 卑 ：τ 消 合 竹 ϋ 印 t 〇
, 實施例1334B (2 S ) 2 ·Ν _丨4 - ( 1 -乙硫基-3 -環己基丙-2 -基胺甲基） 2 - (2 - 曱基笨基）苯甲醯基1胺基-4_甲基次磺醯基丁酸，曱酯 1002- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 492955 第087107182號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（91年5月） A8 B8 C8
    或其醫藥可接受鹽，其中 R1係芳基-L2 -，其中該芳基為未經取代或經c i _ c 2 _烷 基取代之苯基；iL2表共價鍵； R2 係-LirC(R14)(Rv)C(0)R15; -Lu-係-C(W)N(R)-;其中 W 為Ο，且R為氫；R14係（：！_硫代烷氧基-C2-烷基、 Rv為氫；與Ri5為氫或Κ3-烷基； R2係（a) C 4 - C 1 〇 -環基，其係未經取代或經一個或二 個獨立地選自下列取代基所組成之群取代：C i -烷 基與C i -烷醯基；或（b)苯基，其係未經取代或經 一個、二個或三個獨立地選自下列取代基所組成 之群取代：烷基，Cr烷氧基、羧基、函素、 Ck鹵烷基、羥基、NH2、與N(CH3)2; R 4係氫； ΐΜ·-；ί4-Ν(Ι15)-ί5-，其中 L4 係 C「C2-伸烷基，其係 未經取代或經一個或二個獨立地選自下列取代基 牌組成之群取代：C !-烷氧基，C i -烷氧基-C2 -焼 基、C 2 - C 4 -硫代烷氧基、C 6 -環烷基與羥基； 本祇張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 22 5 5 9 2 9 4 8 8 8 8 A B c D
    、申請專利範圍 L 5係不存在或C i - C 8 -伸烷基；與 R 5係氫、苯基、苯基-C t -烷基、C 2 -羥烷基、C !-C5-烷基、Ci-烷醯基、C3-環烷基、C6-環烷基-C2-烷基、或C2 -齒烷基；與 Z係共價键。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式
    3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式 其中 X係C 1 - C 2 -坑基。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列所成 組合之中者： [4 - (-1 -乙硫基-3 -環己基丙-2 _基胺甲基）-2 - ( 2 -甲基 苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸； -2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
    492955 A B c D 六、申請專利範圍 N-[4-N-(2-環己基甲基-3 -禮基丙基）胺基-2- (2 -甲 基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸； N-[4-N-(2 -環己基-1-乙-卜醇-2-基）胺甲基- 2- (2-甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸’裡鹽； N-[4_N-(1，3 -二環己基丙-2-基）胺甲基- 2- (2 -甲基 苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸，鋰鹽； N-[4-N-(l -環己基-6 -甲基庚-2-基）胺〒基-2-(2 -甲 基苯基）苯曱醯基]甲硫胺酸，鋰鹽； N-[4-N-(l -環己基-2,3-二無基-6 -甲基庚_2 -基）胺 甲基-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸； N-[4-(2-環己基乙-1-醇-基胺甲基）-2-(2•甲基苯基） 苯甲醯基]甲硫胺酸，鐘鹽； N-[4-(N-芊基-N-(2 -環己基乙基胺曱基）_2-(2•甲 基苯基）苯甲醯基）甲硫胺酸，鋰鹽； N-[4-(N-2-環己基乙基胺甲基）-2-( 2 -甲基苯基）苯 甲醯基]甲硫胺酸，三氟乙酸鹽； N-[4-(N_(2 -環己基乙基）-N -甲基胺甲基）.2-(2 -甲 基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸，鋰鹽； N-[4-(N -乙醯基- N- (2-環己基乙基胺甲基）_2_(2_ 甲基苯基）苯甲醯基）甲硫胺酸，鋰鹽； N-[4-(3 -環己基丙-2-基胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯 甲醯基]甲硫胺酸； N-[ 4- (4 -環己基丁- 3-基胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯 甲醯基]甲硫胺酸’鋰鹽； -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 ^ 〜 六、申請專利範圍 N-[4-(6-環己基己-5-基胺甲基）-2-(2 -甲基苯基）苯 .甲醯基]甲硫胺酸，鋰鹽； N-[4-(l，2 -二環己基乙胺甲基）-2-(2_甲基苯基）苯 甲醯基]甲硫胺酸，鋰鹽； N-[4-(3 -環己基丙-1-醇-二基胺甲基）-2-(2 -甲基笨 基）苯甲醯基]甲硫胺酸； N-[4-(3 -環己基丙-1-醇-二基胺甲基）-2-(2 -甲基苯 基）苯甲醯基]甲硫胺酸，三氟乙酸鹽； N-[4-(3 -環己基-卜第三丁基硫丙-2-基胺甲基）-2-(2_甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸，鋰鹽； N-[4-N-(3-環己基-1-乙硫基丙-2-基）_N_甲基胺甲 基- 2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基]-N -甲基甲硫胺酸，鋰 鹽； N-[4-N_(3-環己基-1-環己硫基丙-2-基）-N·甲基胺 甲基-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸，鋰鹽； N-[4_(N·2-環己基乙基-N-環丙基胺甲基]_2-(2 -甲 基苯基）苯甲醯基）甲硫胺酸； >^-[4_”-(1,3-二環己基丙-2-基）->^甲基胺甲基）-2 - (2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸； Ν-[4-(Ν-(1，3 -二環己基丙-2-基）-N_異丙基胺甲 基）-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸； N-[4-(N -乙醯基- N- (l，3 -二環己基丙-2-基）胺甲 基）-2气2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸； N-[4-(N-(2 -環己基乙基）-N -異丙胺甲基）-2-(2 -甲 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) D8 六、申請專利範圍 基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸； N-[4-N-(3 -環己基-1-乙硫基丙-2-基）-N -甲基胺甲 基]-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸，鹽酸鹽； N-[4-N-(3-環己基-1-乙硫基丙-2-基）-N-異丁基胺 甲基]-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸； N-[4-N -乙醯基- N- (3 -環己基-1-乙硫基丙-2-基）胺 甲基-2-(2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸； N-[4-(N-(2-環己基乙基）-N -甲基胺甲基）-2_苯基 苯甲醯基]甲硫胺酸，鋰鹽； (2，S)2-N-[4-N-(2-環己基乙基）-N -甲基胺甲基卜 2-(2-甲基苯基）苯甲醯基]胺基-4-甲基磺醯基丁酸，鋰 rc>)SL · 鹽， N-[4-(N-(2-環己基乙基）-N -甲基胺甲基）-2-(2 -甲 基苯基）苯甲醯基]正白胺酸，鋰鹽； N-[4-(N-(2-環己基乙基）·Ν-2 -氟乙基胺甲基）_2_ (2 -甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸； Ν-[4-(Ν-(2-環己基乙基）-Ν-2,2,2-三氟乙基胺甲 基）-2-(2-甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸，鋰鹽； 3-[4-(Ν-環己基-Ν-甲基胺甲基）-2·(2-甲基苯基）苯 甲醯甲基]-4 -甲硫基丁酸，鋰鹽； Ν-[4-(Ν-(2-環己基乙基）-Ν-丁基胺甲基）_2-(2•甲 基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸，鋰鹽； N-L4-N-第三丁基-Ν-(2_環己基乙基）胺甲基·2·(八 甲基苯基）苯甲醯基]甲硫胺酸；與 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 5. 申請專利範圍 環己基小乙硫基丁 _2_基)胺甲基_ 基奉基）丰甲醯基]甲硫胺酸。 甲 -種用於在有需要彼等治療的哺乳動物體 6. μ專職圍弟！项所述化合物，及醫藥可接受的載劑。 -種用於抑制或治療哺乳動物體内癌症的醫藥組合物， 其包括治療有效量的根據申請專利範目帛i項戶斤述化八 物，單獨者或與另-化學治療劑組合，及醫藥可接受： 載劑。 7. 一種用於抑制哺乳動物體内因蛋白質麝子油烷基轉移酶 所致致癌基因Ras蛋白質後轉譯改質之醫藥組合物，其 包括治療有效量的根據申請專利範圍第丨項所述化合 物，及醫藥可接受的載劑。 8. —種用於治療或預防哺乳動物體内與再狹窄和動脈粥樣 硬化相關聯的增殖之醫藥組合物，其包括治療有效量之 根據申請專利範圍第1項所述化合物，及醫藥可接受的 載劑。 9. 一種用於抑制哺乳動物體内因蛋白質榍牛兒基抛牛兒基 轉移酶所致致癌基因Ras蛋白質後轉譯改質之醫藥組合 物’其包括治療有效量的根據中請專利範圍第1項所述 化合物，及醫藥可接受的載劑。 10· —種用於抑制哺乳動物體内因蛋白質麝子油烷基轉移酶 及蛋白質柅牛兒基柅牛兒基轉移酶所致致癌基因Ras蛋 白質後轉譯改質之醫藥組合物，其包括治療有效量的根 據申請-專利範圍第1項所述化合物，及醫藥可接受的載 劑0 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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