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TW496863B - Inhibitors of farnesyl protein transferase - Google Patents

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TW496863B
TW496863B TW086102668A TW86102668A TW496863B TW 496863 B TW496863 B TW 496863B TW 086102668 A TW086102668 A TW 086102668A TW 86102668 A TW86102668 A TW 86102668A TW 496863 B TW496863 B TW 496863B
Authority
TW
Taiwan
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tetrahydro
benzodiazepine
imidazole
ylmethyl
methyl
Prior art date
Application number
TW086102668A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Z Ding
John T Hunt
Soong-Hoon Kim
Toomas Mitt
Rajeev S Bhide
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26683350&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW496863(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
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Description

496863 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 A7 —__ B7五、發明説明（1 ) 發明範疇 本發明有關一種化合物，其抑制法呢烷基蛋白質轉移 酶及拉司蛋白質法呢烷基化，而使其可用爲抗癌劑。該化 合物亦可用於治療癌症以外，與經由拉司（r as )操作之 訊息轉導路徑有關之疾病，及與非拉司而亦於轉譯後由法 呢烷基蛋白質轉移酶修飾之蛋白質有關之疾病。該化合物 亦可作爲其他異戊烯轉移酶之抑制劑，因此可治療與蛋白 質之其他異戊烯修飾有關之疾病。 發明背景 哺乳類拉司基因群包括三種基因，H-r a s、K 一 r a s及N — r a s。拉司蛋白質爲調節細胞生長及分化 之G TP —鍵結水解蛋白質。抑制其GTP酶活性之正常 拉司蛋白質或突變體之過度產製可導致無法控制之細胞分 拉司基因之轉化活性與蛋白質相對於漿膜之定位有關 。此種膜鍵結係經由一系列細胞溶質拉司蛋白質之轉譯後 修飾而產生。此序列情況之第一指令步驟係此等蛋白質之 法呢烷基化。該反應係由法呢烷基蛋白質轉移酶（F ρ τ )催化，而焦磷酸法呢烷酯（FPP )則於此反應中充作 法呢烷基予體。拉司C 一末端含有稱爲〜Cy s — Aa ai-Aa a2— Xa a"箱（CAAX 箱）之序列要 素，其中Cy s爲半胱胺酸，Aa a爲脂族胺基酸，而 X a a爲絲胺酸或甲硫胺酸。C A A X箱之半胱胺酸殘基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'X297公釐） 一 4 一 496863
A
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C 8 經 基 烯 戊 異 使 而 化 基 烷 呢 法 生 產 上 物 合 化 IV 及 、 。 Π 上、 質 I 白式 蛋， 於明 接發 連本 鍵據 醚根 硫 由
Z 一 Rc R'R5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A •b/c
r1，r2，r3
R8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -5 - 496863 Λ7 1Π 五、發明説明（ i補无 ^ Ι°Η^Τίή 其鏡像異構物、非鏡像異構物、及醫可接受之鹽，其 前驅藥及溶劑化物抑制法呢烷基蛋白質轉移酶，該酶係爲 參與拉司致癌基因表現之酶。於式I 一 IV及其說明中，前 述符號定義如下： 111、11、1'、3及1：係爲〇或1; Ρ係爲0、1或2 ; V、W及X係選自包括氧、氫、R: 、R2或R3 ； Z及Y係選自包括CHR9，S02, S03, CO ，C〇2 ，〇，NR10， S〇2NR1!l， CONRu， N - CN I! -C 一 / 〇 II **C 一 N 一N. n-cn II -C 一 N— R13 〇 II _N_C·
R 14 •N-S〇2 — / R15 -so2-n—N— / °x\/^R2° R21n nr22 R16R17 ·. R18R19 —S— / / 或z不可存在； R 1 3、R 1 4， 經漪部中央標準局負工消费合作社印裝 R 6、 R 7、 R 9、R 1 〇、 • R 1 1、 R 1 2 、 R 1 6、R 1 1 r、R 1 8 \ R 19 \ R 20 R 2 5 ，R 26 、 R 27、 R 2 8 R 2 9 . R R 3 3 ^ R 34 R 35、 R 3 6 、 R 37及 R 烷 基 、經取 代 之烷基 > 芳 基 或 經取 代 R 4、 R 5係 選 自包括 氫 鹵 基 、硝 基 U 係 選自包 括 硫、氧 N R 2 4 、C 〇 C 〇 2、N R 2 i5C 0 2 N R 2 6 C〇 N R NR 本紙张尺度適用中國國家標準（cns )
R
R
R 〇 R 1 R 24 S〇2NR3〇、 s〇2NR31、 NR32c〇、
(邻先閱In背而之注意事項再填寫本TJO
-6 — 496863 A7 B7 五、發明説明（4 ) C Ο N R33、P 〇2R34 及 p O3R35 或 U 不存在； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1、R 2及R 3係選自包括氫、烷基、烷氧羰基、經取代 之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳 烷基、環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜 環、氰基、羧基、胺甲醯基（例如C Ο N Η 2 )或經取代 之胺甲醯基，其另外選自CONH烷基、CONH芳基、 C ΟΝΗ芳烷基或於氮上有兩個選自烷基、芳基或芳烷基 之取代基之情況； R 8及R 2 3選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳烷基、環烷基、芳 基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環； R1、R2及R3中任何兩者可結合形成環烷基； R、S及Τ係選自包括CH2、C0及CH (CH2) PQ ，其中Q係爲NR36R37、OR38或CN ;且 八、8、（：及0係爲碳、氧、硫及氮。 先決條件爲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1·當m爲零時，V及W不可同時爲氧或 2 ·僅有當式I及Π中之Z不存在，或爲0，NR1。， 〇 C H R 9 ，一N-C — f 或 一n-s〇2- 時，W及X方可同時 R14 R15 爲氧，僅有當式m及iv中γ爲〇，nr10，chr9 ， 一 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公董） 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7____五、發明説明（5 ) 〇 一 / 或一1_so2- 時，V及X方可同時爲氧，或 R14 R15 3 ·除U爲s〇、S〇2、NR25C〇2或NR28S02外 ，R 23皆可爲氫，或4.除2爲802、（：02，或 〇、、,严20 R^N^NR22 一N-S〇2— f 一S一 / —S一 R15 外，R 8皆可爲氫。 以下爲用以描述本發明之各種辭句的定義。此等定義 適用於全部說明書中個別或作爲較大基團之一部分地使用 該辭句之處理，除非受限於特定情況。 >烷基"一辭意指具有1至2 0個碳原子之直鏈或分 支鏈未經取代烴基，以1至7個碳原子爲隹。、低烷基〃 一辭意指具有1至4個碳原子之未經取代烷基。 >經取代之烷基"一辭意指經由例如1至4個取代基 所取代之烷基，該取代基諸如鹵基、三氟甲基、三氟甲氧 基、羥基、烷氧基、環烷氧基、雜環氧基、氧基、烷醯基 、芳氧基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、芳烷胺基 、環烷胺基、雜環胺基、經二取代之胺，其中2個胺基取 代基係選自烷基、芳基或芳烷基；烷醯胺基、芳醯胺基、 芳烷醯胺，經取代之烷醯胺基、經取代之芳胺基、經取代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐1 ~ -8 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 之芳烷醯胺基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、芳院硫基、環 烷硫基、雜環硫基、烷硫逐基、芳硫逐基、芳院硫逐基、 院磺醯基、芳礦醯基、芳院擴醯基、礦醯胺基（例如 S 0 2 N Η 2 )、經取代之磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、 胺甲醯基（例如C 〇 Ν Η 2 )、經取代之胺甲醯基（例如 C〇NH院基、CONH芳基、CONH芳烷基或其中氮 上有兩個選自烷基、芳基或芳烷基之情況；院氧鐵基、芳 基、經取代之芳基、胍基及雜環，諸如吲晚基、咪嗤基、 呋喃基、卩塞嗯基、卩塞唑基、妣咯基、妣陡基、嘧11定基等。 如前文所述’當取代基另經取代時’可爲經鹵素、院基、 烷氧基、芳基或芳烷基所取代。 、鹵素"或、鹵基"一辭意指氟、氯、溴及碘。 、芳基"一辭意指環部分中具有6至12個碳原子之 雙環芳族烴基，諸如苯基、棻基、聯苯基及二苯基，各可 經取代。 、芳院基〃一辭意指直接經由烷基鍵結之芳基’諸如 笮基。 、經取代之芳基〃 一辭意指經由例如一至四個取代基 所取代之芳基，該取代基諸如烷基、經取代之烷基、鹵基 、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、環烷氧基、雜 環氧基、烷醯基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、芳烷胺基、 環烷胺基、雜環胺基、二烷胺基、烷醯胺基、硫醇基、烷 硫基、環烷硫基、雜環硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、 羧院基、胺甲醯基、院氧鑛基、院硫逐基、院擴醯基、擴 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、τ 本纸張尺度適用中國國家標準（ CNS ) Α4規格（210x297公釐） -9 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 醯胺基、芳基基等。取代基可另外經鹵基、羥基、院基、 烷氧基、芳基、經取代之芳基或芳烷基所取代。 >烯基〃 一辭意指具有2至2 0個碳原子而具有丄至 4個雙鍵之直鏈或分支鏈烴基，以2至1 5個碳原子爲佳 ，而2至8個碳原子最佳。 $經取代之烯基"一辭意指經例如1至2個取代基所 取代之烯基，該取代基諸如齒基、羥基、烷氧基、烷醯基 、院釀氧基、胺基、院胺基、二院胺基、院釀胺基、硫醇 基、院硫基、院硫逐基、院擴醯基、擴醯胺基、硝基、氰 基、羧基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、胍基及雜環， 例如D引躲基、咪唑基、呋喃基、卩塞嗯基、_唑基、吡咯基 、吡啶基、嘧啶基等。 >炔基"一辭意指具有2至2 0個碳原子而具有一至 四個參鍵之直鏈或分支鏈烴基，以2至1 5個碳原子爲佳 ，而2至8個碳原子最佳。 >經取代之炔基〃一辭意指經一取代基所取代之炔基 ，該取代基諸如鹵基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基 、胺基烷胺基、二烷胺基、烷醯胺基、硫醇基、烷硫基、 烷硫逐基、烷磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺 甲醯基、經取代之胺甲醯基、胍基及雜環，例如咪唑基、 呋喃基、卩塞嗯基、卩塞唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基等。 >環烷基"一辭意指視情況經取代飽和環烴環系統， 以含有1至3個環且每個環有3至7個碳爲佳’其可另外 與不飽和之C3 - C 7碳環稠合。例示基團包括環丙基、環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 一 10 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 496863 A7 ______B7 五、發明説明（8 ) 丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十 二基、及金剛烷基。例示取代基包括一或多個前述烷基、 或一或多個前述作爲烷基取代基之基團。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >雜環〃、> 雜環之〃及★雜環〃等辭意指視情況經 取代完全飽和或不飽和芳族或非芳族環狀基團，例如其爲 4至7員單環、7至1 1員雙環、或1 0至1 5員參環系 統’其於至少一個含碳原子之環中具有至少一個雜原子。 含有雜原子之雜環基之各環可具有1，2，3或4個選自 氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，其中該氮及硫雜原子 亦可視情況氧化，而氮雜原子亦可視情況經季鹼化。雜環 基可由任何雜原子或碳原子連接。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例示之單環雜環基包括吡略啶基、吡咯基、蚓躲基、 吡唑基、歐西坦基（oxetany 1 )、吡唑啉基、咪唑基、咪 唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異 噁唑基、噻唑基、卩塞二唑基、卩塞唑啶基、異_唑基、異P塞 唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、卩塞嗯基、噁二唑基、六氫 吡啶基、六氫吡嗪基、2 -氧基六氫吡嗪基、2 -氧基六 氫吡啶基、2 -氧基吡咯啶基、2 -氧雜氮雜革基、氮雜 革基、4 一六氫吡啶酮基、吡啶基、N —氧基吡啶基、吡 嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫硫代吡喃基、四氫吡喃基、 嗎啉基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞硕、四氫硫代吡喃基 砚、硫雜嗎啉砸、1 ，3 -二噁茂烷及四氫一 1 ，1 一二 氧基噻嗯基、二氧六環基、異_唑啶基、提坦基（ thietanyl )、提壬基（thiiranyl )、三哇基、及三嗤 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ ___Β7__五、發明説明（9 ) 基等。 例示雙環雜環基包括苯並卩塞唑基、苯並噁唑基、苯並 口塞嗯基、奎寧環基、喹啉基、喹啉基—Ν —氧化物、四氫 異喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、蚓卩朵嗪 基、苯並呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、睦噁啉基 、口引唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基（諸如呋喃並〔 2，3 - c〕吡啶基、呋喃並〔3，1 — b〕吡啶基或呋 喃並〔2，3-b〕吡啶基）、苯並異卩塞唑基、苯並異噁 唑基、苯並二嗪基、苯並呋咱基、苯並硫代吡喃基、苯並 三唑基、苯並吡唑基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並卩塞嗯基 、二氫苯並硫代吡喃基、二氫苯並硫代吡喃硼、二氫苯並 吡喃基、蚓跺啉基、異色滿基、異蚓躲啉基、某啶基、酞 嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶基吡啶基、瞎唑啉基、四氫 睦唑啉基、卩塞嗯並呋喃基、卩塞嗯並吡啶基、晴嗯並瞎嗯基 等。 例如取代基包括一或多個前述烷基，或一或多個前述 烷基取代基。亦包括較小雜環，諸如環氧化物及氮丙啶。 >雜原子"一辭意指氧、硫及氮。 、ABC"環及稠合於二氮雜革環之、AB CD 〃環 可爲單環或雙環，例如菓基或喹咐基性。 式I 一 IV化合物可形成亦於本發明範圍內之鹽類。以 醫藥上可接受之（即無毒性生理上可接受）鹽類爲佳，但 亦可使用其他鹽類，例如用以單雜或純化本發明化合物。 式I - IV化合物可與諸如鈉、鉀及鋰之鹼金屬、與諸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 _____B7_ 五、發明説明（1G ) 如鈣及鎂之鹼土金屬、與諸如二環己胺、三丁基胺、吡啶 之有機鹼、及諸如精胺酸、賴胺酸等之胺基酸形成鹽類。 若該化合物含有羧酸，則可於使該鹽析出之介質中或於含 水介質中（隨後蒸發），例如使化合物I - IV中羧酸質子 與所需之離子交換而得到該鹽。如熟習此技藝者已知，可 形成其他鹽類。 式I 一 IV化合物可與各種有機及無機酸一起形成鹽類 。該鹽類包括由氯化氫、羥基甲烷磺酸、溴化氫、甲烷磺 酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、苯磺酸、甲苯 磺酸等酸所形成者（其他例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苄酸鹽、抗壞血酸鹽、 水楊酸鹽等）。該鹽可藉著於使該鹽析出之介質中或於含 水介質（隨後蒸發）中，使化合物I - IV與等量酸反應而 形成。 此外，可形成兩性離子（A內鹽" )。 式I - IV化合物亦可具有前驅藥形式。可於體內轉化 成生物活性劑（即式I - IV化合物）之任何化合物皆爲本 發明範圍及精神內之前驅藥。 例如式I - IV化合物可爲羧酸酯部分。羧酸酯可藉著 將所揭示之環結構上之任何羧酸官能基酯化而簡便地形成 〇 各種形式之前驅藥爲技藝界所熟知。該前驅藥衍生物 之實例參見： a )前騙藥之設計，H. Bundgaard編訂（Elsevier, 1985 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -1〇 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 496863 A 7 B7 五、發明説明（11 ) )及酶學方法，第42冊，309 — 396頁，K.
Widder等人編訂（Acamedic Press, 1985) ; b )藥物設計及發展教科書， Krosgaard-Larsen及 Η. Bundgaard編訂，第5章，’前驅藥之設計及應用〃，Η. Bundggard 著，113-191 頁（1991); c ) H· Bundgaard，高級藥物輸送評論，8，1 — 3 8 ( 1 9 9 2 )； d ) H· Bundgaard等人，醫藥科學期刊，77 ’ 2 8 5 ( 1 9 8 8 );及 e ) N. Kakeya 等人 ’ Chem Phar Bull，3 2 ’ 6 9 2 ( 1 9 8 4 )° 亦瞭解式I - IV化合物之溶劑化物（例如水合物）亦 於本發明範圍內。溶劑化方法係技藝界公認之方法。 就本發明化合物而言，以下部分爲佳： 式I 、Π、m及IV化合物，其中m係爲零。 更佳爲式I 、Π、Π[及IV化合物，其中m爲零且η爲 1 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 最佳爲式I化合物，其中m、r、s及t係爲零，Π 爲壹且>ABCD"爲碳環，例如苯並基。 式I - IV化合物係爲S -法呢烷基蛋白質轉移酶之抑 制劑。因此可用以治療各種癌症，包括（但不限於）下列 者： 癌瘤，包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臟癌、肝癌、 肺癌（包括小細胞肺癌）、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -14 一 496863 A7 B7 五、發明説明（12 ) 胰癌、食道癌、胃癌、膽囊癌、子宮頸癌、甲狀腺癌及皮 膚癌，包括鱗狀細胞癌； 淋巴系統之造血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞 白血病、急性淋巴母細胞白血病、B —細胞淋巴瘤、T 一 細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkins lymphoma )、 非霍奇金氏淋巴瘤、毛樣細胞淋巴瘤、及巴氏淋巴瘤（ Burketts lymphoma ); 骨髓系統之造血性腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血 病、骨髓發育不良徵候群及前骨髓細胞性白血病； 中樞及末稍神經系統之腫瘤，包括星細胞瘤、神經母 細胞瘤、神經膠瘤、及神經鞘瘤； 間葉起端之腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌瘤、及骨肉 瘤； 其他腫瘤，包括黑瘤、Xenoderma色素沈著、 Keratoactauthoma、生殖細胞瘤、甲狀腺囊癌及畸胎癌。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I - IV化合物特別可用於治療與拉司參與特別有關 之腫瘤，諸如結腸、肺、及胰臟腫瘤，及治療其中異戊烯 轉移酶造成腫瘤持續、腫瘤生長或腫瘤發展之腫瘤。藉著 給用含有一種本發明化合物（或組合物）之組合物，可使 腫瘤於哺乳類宿主體內之發展降低，或降低腫瘤負擔，或 使腫瘤復原。 式I - IV化合物亦可抑制腫瘤血管生成，而抑制腫瘤 生長。式I - IV化合物之該種抗血管生成性亦可用於治療 特定與視網膜血管有關之失明。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ * - 15 - 496863 Λ7 H7 五、發明説明（13 式I - IV化合物亦可用於治療癌症以外而與經由拉司 操作之訊息轉導路徑有關之疾病，例如纖維神經瘤病、動 脈硬化、肺部纖維變性、關節炎、牛皮癬、血管球性腎炎 、於血管造形術或手管手術後之再狹窄、肥厚瘢痕形成、 多囊性腎病及內毒素休克。化合物I 一 IV可用爲抗真菌劑 個對正 ¾先間讀背而之注*事項-ir>填寫本页 式 I 一 IV化合物可誘發或抑制細胞凋亡
、1T 經濟部中次標準局男工消费合作社印製 常發育及等穩性極重要之生理細胞死亡過程。細胞凋亡路 徑之交替構成各種人類疾病之病因。細胞凋亡調節素式 I - IV化合物可用以治療各式各樣具有細胞凋亡迷行 之人類疾病，包括癌症（尤其但不限於毛囊性淋巴瘤、 具有 P53 突變之癌瘤、與激素有關之乳癌、前列腺癌 及卵巢癌、及癌前損傷，諸如家族性腺瘤息肉病）、病毒 感染（包括但不限於疱疹病毒、痘病毒、Epstein -Barr 病毒、Sindbis病毒、及腺病毒）、自體免疫疾病（ 包括但不限於全身性紅斑性狼瘡、免疫調節性血管球性 腎炎、風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸疾及自體 免疫性糖尿病）、神經變性疾病（包括但不限於阿爾 茲海默氏病、與AIDS有關之癡呆、帕金森氏症、肌 萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎、脊肌萎縮及小腦變 性）、A I D S 、脊髓發育不良徵候群、成形不全性貧 血、由心肌梗塞、中風及再灌流損傷所致之局部缺血損傷 、節律不整、動脈硬化、由毒素誘致或由酒精誘致之肝病 、血液疾病（包括但不限於慢性貧血及成形不全性貧血 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 2〔)7公分） 一 16 - 496863 Λ7 1^7 五、發明説明（14 ) ^ )、肌骨系統之變性疾病（包括但不限症及關 節炎）、阿斯匹靈敏感性鼻竇炎、囊腫性纖維變性、多 發性硬化、腎病、及癌疼痛。 式I - IV化合物亦可用於治療與除拉司以外而亦於轉 譯後被法呢烷基蛋白質轉移酶所修飾之法呢烷基轉移酶受 質有關之疾病（例如梭網蛋白（nuclear larnin )、轉導蛋 白、視紫貿激酶、cGMP磷酸二酯酶、TC21 、磷酸 化酶激酶、Rap2、RhoB、RhoE、PRL1) ο 式I - IV化合物亦可作爲其他異戊烯轉移酶（例如繼 牛兒基樾牛兒基轉移酶I及Π )之抑制劑，因而可用於治 療與蛋白質（例如r ap、r ab、r a c及rho基因 產物等）之其他異戊烯修飾（例如樾牛兒基樾牛兒基化） 有關之疾病。例如，發現其可作爲對抗肝炎（5病毒（ HDV)感染之藥物，如最近發現HDV之（5抗原之大型 異構形式之樾牛兒基锯牛兒基化爲產出性病毒感染所必要 所示〔J. S. Glen,等人，Science，2 5 6, 1 3 3 1 (1 9 9 2 )〕。 本發明化合物亦可用於與已知抗癌劑及胞毒劑及治療 方法（包括放射法）組合。若調配成固定劑量。該組合產 物採用下述劑量範圍內之本發明化合物。當組合調配物不 適用時’式I 一 IV化合物依序與已知之抗癌劑或胞毒劑及 治療方法（包括放射法）一起使用。 法呢院基轉移翻檢定係如V. Manne等人，Drug 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4故格（2]0乂297公筇） F先間讀背而之注意事項再填寫本页) 、-口 經消部中央標準局貝工消费合作社印製 - 17 - 496863 A 7 B7 五、發明説明（15 ) Development Research ， 34， 121—137 ( 1 9 9 5)所述般地進行。實施例1 一 4 3 1之化合物抑 制法呢烷基轉移酶之I C 5。值介於O.lnM及1〇〇 // Μ之間。 本發明化合物可與醫藥賦形劑或稀釋劑一起調配而用 於經口、靜脈內、腹膜內、皮下、腹內、肌內、直腸、陰 道或局部用藥。經口用藥可包括使用緩釋型調配物，諸如 生物可降解聚合物或前驅藥。醫藥組合物可根據傳統方式 使用適於所需用藥模式之固體或液體賦形劑、稀釋劑及添 加劑調配。經口用藥時，化合物可於錠劑、膠囊、顆粒、 粉末等形式下用藥。化合物可於約0 · 0 5至2 0 Omg/ kg /日之劑量範圍內用藥，較佳低於1 〇 Omg/ kg /日， 使用單一劑量或2至4個次劑量。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 496863 A7 _ B7 五 '發明説明（16 ) 或A圖1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —-^ CC>R2 〈"77 ---(CH2) nCHO 1 <7 J (CH2)n+1 1 r4 I r4 6 = CO, S〇2, C〇2, CONR5, SO3, SO2NR5, C(NCN)NR5 步驟1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第一個步驟係藉著鄰胺基苯甲酸與諸如光氣或光氣之 光氣相等物於混合水性/有機溶劑中，於室溫至5 0 °C範 圍內反應而達成。 步驟2 產物於高溫下於吡啶中與胺基酸鹽酸鹽或胺基酸酯鹽 酸鹽反應，回流較佳。示意圖1之步驟2可分2步驟進行 ，其中靛紅酸酐於0 °C至回流下，於諸如吡啶之有機溶劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） -19 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 __B7 五、發明説明（17 ) 中，與胺基酸縮合，形成之鄰胺基苯醯胺基酸於標準醯胺 鍵結形成條件下環化，例如於由0 °c至室溫下，於諸如 DMF之有機溶劑中使用HOB t/碳化二亞胺進行。某 些示意圖1之化合物1 (其中Ri =鹵素）非市售物。此 類示意圖1化合物3、4或5 (其中Ri =鹵素）可自示 意圖1之化合物3、4或5 (其中Ri =鹵素）而藉鹵化 製備，例如於0 °C至室溫下於諸如乙酸之有機溶劑中與溴 反應。化合物3 (其中Ri爲芳基或雜芳基）可自化合物 3 (其中Ri爲溴基、碘基或三氟甲烷磺醯氧基）藉著於 室溫至9 0 °C下，於例如碳酸鈉之鹼存在下，於例如 THF/DMF/水之混合水性/有機溶劑中，以苯基硼 酸之芳基或雜芳基金屬類衍生物進行鈀偶聯而製備。（或 者，示意圖1之化合物（其中Ri =芳基或雜芳基）亦可 自示意圖5化合物2 (其中Ri爲溴基、碘基或三氟甲氧 磺醯氧基）藉著於室溫至1 0 0°C下，於諸如四（三苯膦 )鈀之鈀觸媒存在下，於脫氧有機（例如THF )或諸如 N a C Η 0 3水溶液/甲苯之混合水性/有機溶劑系統中 ，與諸如苯基硼酸或三丁基甲錫烷基吡啶之芳基金屬類衍 生物反應而製備。脫保護後產生主要化合物。）或者，該 Suzuki或Stille偶聯可於示意圖1化合物1、或於示意 圖1化合物4、或於示意圖1化合物5上進行，其中未醯 化之苯並二氮雜革氮可視情況例如以三氟乙醯基保護，隨 後脫保護。化合物3 (其中Ri爲烷氧基）係於標準條件 下將對應之羥基化合物烷基化而製備。化合物3 (其中 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -20 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7__五、發明説明（18 ) R i爲烷胺基烷芳基）係於標準條件下’藉還原性胺化而 自化合物3 (其中Ri爲芳基酸）製備。步驟」 之後，化合物3於室溫至回流下於諸如四氫呋喃之惰 性有機溶劑中，與諸如氫化鋰鋁或硼烷之還原劑反應。若 R i或R 2含有官能基，例如c 0 2 R，其藉例如氫化鋰 鋁還原成例如CH2OH，則此等基團亦可藉步驟3還原 。化合物4或6 (其中Ri爲〇1^)可於高溫下，於諸如 NMP之惰性溶劑中，藉C u CN置換而自化合物4或6 (其中Ri =鹵素）製備。化合物4 (其中尺1爲（：0211 )可藉水解而自化合物4 (其中Ri = CN)製備’例如 於1 0 0 °C下，於諸如乙醇之適當溶劑中，與氫氧化鈉水 溶液一起加熱；之後產物（其中Ri = CONR5R6)可 藉標準醯胺鍵結偶聯條件製備。 步驟4 之後於- 7 8 °C至室溫下於標準條件下將產物醯化或 磺醯化（例如於例如乙睛之惰性有機溶劑中或於例如 N a 0H/二氯乙烷之混合水性/有機溶劑中，與其中X 爲或B r之烷醯鹵R3C0X反應；於例如乙睛之惰 性有機溶劑中與0 -苯酯反應；於諸如D M F之惰性有機 溶劑中於例如D C C或E D C之偶聯劑存在下與羧酸反應 ;於諸如二異丙基乙胺之選擇性鹼存在下，於〇 °C至室溫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（19 ) 下，於諸如二氯甲烷之惰性溶劑中，與諸如氯甲酸乙酯、 異丙酯或4 一硝苯酯之齒甲酸酯反應以形成胺甲酸酯，其 中某些物質，例如胺甲酸4 一硝苯酯，於室溫至1 1 0°C 下與例如N，N，N —三甲基乙二胺之胺反應以形成脲； 於0°C至室溫下，於諸如二異丙基乙胺之選擇性鹼存在下 ，於諸如乙酸乙酯之惰性溶劑中，與諸如琥珀酐或三氟甲 烷磺醯酐之羧酸酐或磺醯酐反應；於諸如THF之惰性溶 劑中與異氰酸酯反應；於諸如乙腈之惰性溶劑中，於諸如 二異丙基乙胺/二甲基胺基吡啶之鹼存在下，與胺甲醯氯 R 5R 6N C Ο X (其中X爲Cj?或B r )反應；於例如 N a OH/CH2C 之混合水性/有機溶劑中與磺醯鹵 R 3 S Ο 2X (其中X爲或B r )反應；於諸如 CH2C52之惰性溶劑中與鹵磺酸酯R0S〇2X (其中 X爲C P或B r )反應；於諸如乙睛之惰性溶劑中，於諸 如二異丙基乙胺/二甲基胺基吡啶之鹼存在下，與胺磺醯 氯R5R6NS02X (其中X爲Cj?或B r )反應；於約 室溫下，於諸如D M F之惰性溶劑中，於諸如碳化二亞胺 之偶聯劑在下，與Ν -氰基硫脲 NH (CN) C (S) NR5R6反應；於室溫至80°C下 ’於諸如二異丙基乙胺之鹼存在下，於諸如DMF之適當 溶劑中，與諸如氰基碳化亞胺酸二苯酯之氰基碳化亞胺酸 酯反應，隨後於約室溫下與諸如甲胺之胺反應）。化合物 5 (其中R 1爲鹵素，例如溴）可於約室溫下於諸如氯仿 之惰性溶劑中與例如過溴化四丁基銨之鹵化劑反應，而自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 -22 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（20 ) 化合物5 (其中Ri = H)製備。當Ri或112含有 C H2OH時，可進行醯化以得到二醯胺酯；該酯隨後可 例如於甲醇中藉甲醇鈉切除，形成之醇例如藉 Jones試劑 氧化成酸；N 1醯胺可例如於回流下於甲醇水溶液中藉 K〇Η切除，酸可於標準胜肽偶聯條件下與胺偶聯，而形 成示意圖1之化合物5 ，其中Ri或尺2爲甲醯胺基。當 Ri或尺2含有CH2〇-P r 〇 t時，可於諸如二氯甲 烷之惰性溶劑中，以諸如T F A之酸處理而移除例如 Bo c之保護基，以形成化合物5或6，其中Ri或112 爲CH2OH。化合物5 (其中Ri或爲芳氧烷基） 藉著將醇轉化成諸如三氟甲磺酸酯之脫離基而自化合物5 (其中Ri或R2爲（：112〇11)製備，例如於一40°C 下於二氯甲烷中以三氟甲磺酸酐處理，於-4 0°C至室溫 下例如於二氯甲烷中以芳烷醇鹽置換。化合物5 (其中
Ri或尺2爲CH2NH2)係自化合物5 (其中Ri或 尺2爲（：112〇}1)製備，例如於—4 0°C下於二氯甲烷中 以三氟甲磺酸酐處理將醇轉化成諸如三氟甲磺酸酯之脫離 基，並例如於一 4 0°C至室溫下於二氯甲烷中以氨置換。 該胺可藉標準醯胺鍵結偶聯條件依序偶聯於羧酸上。當化 合物5以Θ -鹵烷基磺醯鹵進行磺醯基化時，鹵基隨後可 藉諸如二異丙基乙胺之鹼消除，隨後將諸如二甲胺或咪唑 酸鈉之親核劑添加於形成之不飽和磺醯胺中，其係於室溫 至回流下於諸如TH F或二氯甲烷之有機溶劑中處理。當 化合物5以含有脫離基（例如氯基或溴基）之醯化劑或磺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 -23 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（21 ) 醯化劑醯化或磺醯化時，脫離基可藉親核劑置換，例如於 由0 °C至1 1 0 °c，於諸如二異丙基乙胺之選擇性鹼存在 下，於諸如τ H F或D M F之惰性溶劑中，藉諸如二甲胺 或Ν -甲基六氫吡嗪之胺進行。 步驟5 隨後各種產物於約室溫下於例如二氯乙烷之惰性有機 溶劑中，於例如乙酸之酸及N a BH ( OA c ) 3之還原 劑存在下進行還原性烷基化。還原性烷基化亦可於約室溫 下於諸如乙酸之酸存在下，於諸如乙醇之溶劑中，使用氫 及諸如碳上Pd之觸媒進行。 之後，示意圖1化合物（其中Ri =鹵素）可例如使 用水金屬化並驟冷以形成其中Ri = H之化合物，或以二 氧化碳形成其中Ri = C 02H之化合物；此酸可於標準 胜肽偶聯條件下偶聯，以形成示意圖1化合物，其中R i 爲甲醯胺基。示意圖1化合物（其中Ri =鹵素）可使用 諸如環己酮之酮金屬化並驟冷，隨後使用例如三氟乙酸/ 硼氫化鈉將醇還原，以形成化合物，其中R ,=例如環己 基。示意圖1化合物，其中該咪唑含有2 -二甲基胺甲基 ，可藉標準Mann ich條件製備。示意圖1化合物（其中 Ri =0H)可自不意圖1化合物（其中Ri =〇Me) 例如以BB r3處理脫烷基化而製備。示意圖丄化合物（ 其中ri =芳基0烷基）可藉與芳基醇iMitsun〇bii反應 而自示意圖1化合物（其中Ri = H0烷基）製備。示意 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS )八4規格（210x297公釐）~ 一 24 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 A7 B7 五、發明説明（22 ) 圖1化合物（其中r3 =芳基一nh2或雜芳基—nh2 )可於標準條件下藉還原（例如S n CJ?2 )而自示意圖 1化合物（其中R3 =芳基一 N〇2或雜芳基—N02)製 備。該產物可於標準條件下進一步醯化、磺醯化或還原性 胺化。 示意圖2
2
Ri-ir
fCH2)nCHO ,μ
r2
R3 4 Ζί = CO, S〇2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1 於示意圖2中，起始物質係於氧化鉑存在下經由氧化 還原。反應係於約室溫下，於例如乙醇之醇存在下進行。 步驟2及3 隨後於一 7 8 °C至室溫下，於標準條件下單醯化或單 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
496863 A7 五、發明説明（23 ) 磺醯化（例如，於例如乙睛之惰性有機溶劑中，或於例如 N a 0H/二氯甲烷之混合水性/有機溶劑中，與醯基鹵 R2COX (其中X爲Cj?或B r )反應；或於諸如三乙 胺之鹼存在下，於例如CH2C j?2之有機溶劑中，與磺醯 鹵R3S02X (其中X爲C义或B r )反應）。隨後該產 物如示意圖1最後步驟所述般地進行還原性烷基化。 示意圖 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〜ΝΗ
I
Zi = C〇，S〇2 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - 496863 A7 ____B7 五、發明説明（24 ) 於示意圖3中，化合物1適當地藉例如第三丁氧羰基 保護。反應於約室溫下，於例如T H F之惰性有機溶劑中 進行。化合物2 (其中Ri爲胺）可於約室溫下，於諸如 二異丙基乙胺之鹼存在下，於諸如二氯甲烷之惰性溶劑中 與氯甲酸異丁酯反應。化合物2 (其中尺1爲1^5(：01^11 而另一個R i爲B r )係於約室溫下，於諸如氯仿之惰性 溶劑中，以例如三溴化四丁銨溴化而自其中R 1爲 R5CONH化合物製備。隨後化合物2與式RsCOC 1 之化合物於約0 °C至室溫下，於諸如二氯乙烷之惰性有機 溶劑中，於吡啶存在下反應。化合物3隨後藉著例如於約 室溫下，於諸如二氯乙烷之惰性有機溶劑中，與三氟乙酸 反應而脫保護。化合物4隨後根據示意圖1所列驟進 行還原性烷基化。 ---------衣------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 準 標 家 國 國 中 用 適 I尺 I張 紙 釐 公 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25 ) 示意圖4
4 Z-j = CO, S〇2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 28 - 496863 A7 B7 五、發明説明（26 ) 於示意圖4中，化合物1與式R2COC〇2Me之化 合物於約室溫下於諸如二氯乙烷之惰性有機溶劑中，於例 如乙酸之有機酸及諸如N a CNBH3或 NaBH (OAc) 3之還原劑存在下反應。中間物隨後 於約室溫下，於例如C Η 2 C又2之惰性有機溶劑中，以例 如三氟乙酸脫保護，藉例如於6 0 °C下加熱而環化，以形 成化合物2。化合物2隨後如示意圖1所列地進行還原性 胺化而形成化合物3。化合物3可例如使用氫化鋰鋁還原 形成化合物4，其可如示意圖1 2般反應形成化合物6。 或者，化合物2如示意圖1所列般地還原成化合物5，化 合物5如示意圖1所述般地反應。 I-------^裝------訂-----IAW (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 496863 A7 B7 五、發明説明（27 ) 示意圖5
---------^裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於示意圖5中，化合物1於約室溫至回流下’於例如 乙睛或四氫呋喃之惰性有機溶劑中，與例如三苯甲基氯或 B 〇 c酐反應而被保護。化合物2隨後於約一 7 8 °C至室 溫下於諸如四氫呋喃之惰性有機溶劑中，於諸如二異丙基 乙胺之鹼存在下，與式R4-L化合物（其中L爲脫離基 ，諸如三氟甲磺酸酯）反應。R4可含有保護基，例如献 醯亞胺，可藉例如胼移除。示意圖5使用R4— L之反應 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 496863 A7 B7 五、發明説明（28 ) 亦可於化合物1上i行，直接產生化合物3而不需保護 脫保護。 示意圖6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Z-j = CO, S〇2 FU
r2 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 於示意圖6中，氰基乙醯胺基酸於由室溫至8 0°C下，於 諸如六氫吡啶及三乙胺之鹼存在下，於諸如乙醇之適當溶 劑中與二噻烷二醇反應。中間物於諸如1 3 0 °C之高溫下 ，於諸如鹽酸吡啶鐘之觸媒存在下，於適當溶劑中環化。 隨後化合物2如示意圖1所述般地反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 496863 A 7 B7 五、發明説明（29 ) 示意圖7
Ζλ = CO, S〇2, C〇2, conr5, so2nr5 = C〇，S〇2, C〇2, C〇NR5, S〇2NR5或不存在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 示意圖7之化合物1於標準條件下進行還原（例如 F e 、SnCj?2或丁丨Cj?3 )。化合物2於標準條件 下醯化或磺醯化（例如使用酸酐及諸如DMA P之醯化觸 媒反應，與醯基鹵反應、於標準胜肽偶聯條件下與羧酸反 應、與烷氧羰基氯反應、與異氰酸酯反應、與磺醯鹵反應 或與胺甲醯氯反應）或於標準條件下還原性烷基化（例如 於由o°c至室溫下，於諸如乙酸之酸存在下，於諸如二氯 乙烷或DMF之有機溶劑中，與醛及諸如N a c N B H3 或Na (OAc)3BH之還原劑反應）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 32 - 496863 A7 B7 五、發明説明（3〇 示意圖8
Ri CT、 II B、 d^.co2h νη2 β、α八 ΝΗ A 鹵素 1 Ν 一"、 Η 2
F
r4 R2 Z1 = CO, so2, conr5, so2nr5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 示 一般地 或者， 高溫下 於標準 諸如D 胺。某 此等示 示意圖 至室溫 (其中 意圖8之化合 進行還原、選 示意圖8之步 於純或有機溶 醯胺鍵結形成 M F或吡啶之 些示意圖8化 意圖8化合物 8化合物2 ( 下，於諸如乙 R 1 =方基或 物1與乙 擇性醯化 驟1可分 劑中與鹵 條件下環 有機溶劑 合物1 ( 2 (其中 其中R i 酸之有機 雜芳基） 二胺反應， 或磺醯化及 2步驟進行 化雜環縮合 化，例如於 中使用Η〇 其中R 1 = R 1 = _ 素 =氫）製備 溶劑中與溴 可如示意圖 產物2如 還原性烷 ，其中乙 ，形成之 0 °C至室 B t /碳 鹵素）非 )可藉鹵 ，例如於 反應。化 1步驟2 7K意圖 基化。 二胺於 胺基酸 溫下於 化二亞 市售。 化而自 由0 °c 合物2 所述般 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - 496863 A7 B7 五、發明説明（31 ) 地藉標準Suzuki歲Stille偶聯而自化合物2 (其中 Ri爲鹵素或三氟甲磺醯氧基）製備。產物隨後如示意圖 1所述般地進行還原、醯化或磺醯化及還原性烷基化。示 意圖8之化合物2本身可如示意圖1所述般地與含咪唑之 醛一起進行還原性烷基化以產生主要化合物。 示意圖9 (咪唑醛）
-CHO η-CH=CHC02Et
-(CH2)2CHO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ri〇2〇ss^/P〇3(R2)2 2
N
H2N(CH2)n( ^——CH2OH
BocHN(H2〇n^ ^—CHO 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Boc 如下製備某些咪唑醛。含咪唑之醛於由約o°c至室溫 下，於諸如二甲氧乙烷之惰性有機溶劑中，於諸如氫化鈉 之鹼存在下，與式膦基乙酸三乙酯之化合物一起進行 Wittig反應。該產物於約室溫下於例如乙醇之醇中氫化， 並藉著於約一 7 8 °C下於例如二氯乙烷中與DIBAL反應而 還原。或者，某些藉已知方法（例如，Buschauer等人， Arch· Pharm·， 315，563，（1982))製備之 含胺烷基之咪唑基烷醇如示意圖3步驟1般地以B 〇 c基 保護，於例如Swern條件下進行氧化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ 297公釐） -34 - 496863 A 7 B7 五、發明説明（32 ) 示意圖1 0
N
MgBr -CHO /V" Ν I Ri Μ
CH(NH2)CH2CHCH2 Ν I R1 2
N
N CH(NHTeoc)CH2CHCH2
CH(NHTeoc)CH2CHO
Ri 3 N I Ri 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
ZrR3
-ch(nh2)ch2cA2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z1 = CO, S〇2 於示意圖1 0中，起始物質於約一 7 8 °C至室溫下， 於例如T H F之惰性溶劑中，於六甲基二矽氮化鋰（ lithium hexa methyl-disilazide)存在下與溴化嫌丙基 鎂反應。產物於約室溫下，於例如含水二_烷之水性/有 機溶劑中，以例如T e 〇 c基保護。產物於約室溫下，於 含冰二D筹烷中與例如〇 s〇4/N a I 〇4反應而氧化。隨 後，產物如示意圖1般地進行還原性烷基化’產物隨後於 室溫至5 0°C下於THF中以氟化四丁基銨脫保護。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -35 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) 示意圖1 1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例原 於還 ， 鋁 下鋰 流化 回氫 至如 P 例 ο 以 約， 於中 質劑 物溶 始機 起有 ’ 性 中惰 1 之 1 醚 圖甲 意二 示醇 於二 乙 如。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36 - 496863 A7 B7 五、發明説明（34 ) 示意圖1 2
(CH2)nC02H Ο
-(CH2)nC〇 2 r4 R4
3
Ri
R2 R4 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
r4 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z]=不存在，CO, S〇2, c〇2, CONR5, SO3, SO2NR5 於示意圖1 2之步驟1中，經單保護之苯並二氮雜革 (諸如示意圖3所述）於一 3 0 °C至室溫下，於諸如 THF之有機溶劑中，使用諸如氮甲酸異丁酯之標準醯胺 鍵結形成方法，與視情況經保護而含有咪唑之羧酸偶聯。 於示意圖1 2之步驟2中，形成之醯胺於室溫至回流下， 於諸如THF之有機溶劑中，以例如硼烷還原。示意圖 1 2之化合物3可含有硝基，其可藉例如T i C j?3還原 成胺，隨後如示意圖7所述般地醯化或磺醯化。於示意圖 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37 - 496863 A7 B7 五、發明説明（35 ) 1 2之步驟3中，移除胺保護基（例如於諸如二氯甲院之 有機溶劑中以諸如TFA之酸移除Boc) °於示意圖 1 2之步驟4中，形成之化合物於標準條件下與各種活性 醯化或磺醯化劑反應，以形成所申請之化合物’諸如於碳 化二亞胺條件下之酸或醯基氯，以形成醯胺；碳酸酯或氯 甲酸酯以形成胺甲酸酯；胺甲醯氯或異氰酸酯以形成脲； 磺醯氯以形成磺醯胺；鹵基磺酸酯以形成胺磺酸酯；胺磺 醯氯以形成磺醯脤。於示意圖1 2之步驟4中，形成之化 合物如示意圖1之步驟5所述地於標準反應條件下交替地 與醛反應，以形成所申請之化合物。若咪唑視情況經保護 ，則其隨後脫保護。 示意圖1 3
1 r4 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於示意圖13之步驟1中，諸如示意圖3所述之經單 保護苯並二氮雜革於0°C至室溫下，於諸如乙酸之酸存在 下，於諸如二氯乙烷或DMF之有機溶劑中，以含咪唑之 醛及諸如NaCNBH3或Na (OAc)3BH之還原劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -38 - 496863 A7 B7 五、發明説明（36 ) 進行還原性烷基化。隨後，產物如示意圖1 2所述般地反 應。產物2可連接於例如聚苯乙烯樹脂之固體載體上，示 意圖1之反應可於鍵結於樹脂之物質上進行。例如於約室 溫下，於諸如三乙基矽烷之掃除劑存在下，以諸如三氟乙 酸之酸處理以自載體取下，而提供示意圖1化合物6。 示意圖
Ri
C02H nh2
co2h 一 NHProt 2
,nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
例如示意圖1或3 r2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 示意圖 -經保護胺 於諸如乙酸 ，與諸如三 反應。產物 曙烷之適當 在下，以諸 於室溫下於 後於標準醯
1 4之步驟1中，胺基苄酸於標準條件下以N 基醛還原性胺化，例如於由0 °C至約室溫下， 之酸存在下，於二氯甲烷或甲醇之適當溶劑中 乙醯氧硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之氫化物試劑 被脫保護，例如於室溫下於諸如二氯甲烷或二 溶劑中，於諸如二甲基硫醚之選擇性掃除劑存 如TFA或HCi之酸處堙而移除B o c ，或 四氫呋喃中以二級胺處理而移除Fm o c。隨 胺鍵結形成條件下將產物環化，於諸如DMF 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39 一 496863 A 7 _B7 五、發明説明（S7 ) 之有機溶劑中以二_基磷醯疊氮處理。產物隨後如示意圖 1所述般地反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7K意圖1 5 0 Γί
Ri 2 於示意圖1 5步驟’ 1中，苯並二氮雜革二酮以氯磺酸 磺醯化’形成之磺醯氯與胺縮合。產物隨後如示意圖1般 地反應。 示意圖] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
示意圖1 6步驟1中，示意圖1苯並二氮雜革可於由 0°C至室溫下於諸如乙酸之酸存在下，於諸如二氯乙烷或 一 40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（38 ) DMF之有機溶劑中，以含有咪唑之醛及諸如 NaCNBH3或Na (OAc)3BH之還原劑進行雙重 還原性烷基化。 示意圖1 7 R3l 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
2
1 於示意圖1 7之步驟1中，示意圖1之苯並二氮雜革可於 0°C至1 0 o°c下於諸如二異丙基乙胺或碳酸鉀之鹼存在 下，於諸如D M F、T H F或二氯甲烷之惰性溶劑中與 R3 — L反應，其中L爲脫離基，諸如氯基、溴基、甲磺 酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，而R3爲經取代之院 基、經取代之芳基或經取代之雜環基。產物隨後如示意圖 1所述般地反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 41 一 496863 A7 B7 五、發明説明（39 ) 示意圖1 8
CH. NH-Prot
Ri
CHO 4
Ri
CH3
Ri NH-Prot
CH2〇Ac NH-Prot 3 NH-Prot
C02R NH-Prot 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ri
o
例如示意圖1或3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟 第一步驟係於室溫至7 5 °C下，於諸如含水乙酸或三 氟乙酸之適當溶劑中，使含有經保護胺基及甲基之吡啶與 諸如過氧化氫之氧化劑反應而達成。 步驟2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -42 - 496863 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 此產物以諸如艺酸酐之醯化劑醯化並於諸如乙酸之適 當溶劑中於室溫至9 0 °C下加熱而重排。 步驟3 此產物於室溫至5 0 °C下以N a Ο Η水溶液脫醯化， 並於約室溫下，於諸如四氫呋喃之適當溶劑中以例如 Μη02氧化成醛。 步驟4 該產物於標準條件下以胺基酸酯還原性胺化，例如於 諸如甲醇之惰性溶劑中氫化或約室溫下，於諸如二氯甲烷 /乙酸之適當溶劑中與諸如三乙醯氧硼氫化鈉之氫化物試 劑反應。 步驟5 該產物脫保護並於室溫至1 0 0 °C下以例如聚磷酸處 理而環化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟6 產物如示意圖1步驟4所述般地磺醯化。 步驟7 產物如示意圖1步驟3所述般地還原。產物隨後如示 意圖1步驟5所述般地反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） 一 43 — 496863 A7 B7
C02H 1
例如示意圖 NH-Prot ^ 2 五、發明説明（41 ) 示意圖
Ri 第一步驟於室溫至1 0 0 °C下，於諸如C u S 0 4之 觸媒存在下，於諸如水之適當溶劑中，使含有鹵基及羧酸 基之嘧啶與視情況經單保護之二胺之反應而完成。產物隨 後如示意圖1 4所述般地反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 496863 A7 ________B7 五、發明説明（42) 示意圖2 0
步驟1 第一步驟係於標準條件下以胺基酸酯將硝基苄醛還原 性胺化而達成，例如於約室溫下，於諸如二氯甲烷/乙酸 之適當溶劑中，與諸如三乙醯氧硼氫化鈉之氫化物試劑反 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 應。 步驟 該產物如示意圖1步驟4所述般地磺醯化。 步驟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐）_ 45 496863 A7 B7_ 五、發明説明（43 ) 產物之硝基於#準條件下還原成胺，諸如與 SnCj?2或TiCj?3反應。化合物（其中Ri = Br )可藉溴化而自化合物（其中Ri = H)製備，諸如於約 室溫下於諸如氯仿之惰性溶劑中，與過溴化四丁銨反應。 步驟4 產物於室溫至1 9 5°C下，於諸如N —甲基吡咯啶酮 之惰性溶劑中與C u C N —起加熱而環化。化合物（其中 Ri = CN)係於相同條件下自其中！^ =鹵素之化合物 製備。 步驟5 該產物於Mitsunobu條件下以視情況經保護之咪唑醯 基烷醇烷基化。產物隨後視情況如示意圖5所述般地反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -46 - 496863 A7 B7 五、發明説明（44 ) 示意圖2 1
I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 示意圖1之化合物3可於約室溫下，於諸如四氫呋喃 之惰性有機溶劑中，與諸如硼烷之還原劑反應而選擇性地 還原。產物（2 )隨後如示意圖1所述般地還原性胺化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -47 - 496863 Α7 Β7 五、發明説明（45 ) 示意圖2 2
co2r S02R3
N l(CH2)nCHO 1〆^ r4
2 R1
R4 3
4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟 示意圖2 0化合物4首先可如示意圖1步驟5所述般 地還原性胺化。 步驟2 產物之視情況經酯化酯係於室溫至回流下，例如於諸 如醇水溶液之適當溶劑中與鹼氫氧化物反應。 步驟3 該產物於標準醯胺鍵結形成條件下環化，例如於約室 溫下，於諸如二異丙基乙胺之選擇性鹼存在下，於諸如 D M F之惰性溶劑中與Β Ο Ρ反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） -48 - 496863 A 7 B7 五、發明説明（46 ) 2 3
r4
Z1-R3
Z1 = CO, S〇2, SO2NR5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 示意圖1 2化合物2可如示意圖1 2步驟3所述地直 接脫保護並如示意圖1 2步驟4所述般地反應。或者，示 意圖12化合物5可藉著例如使用氫化鋰鋁或硼烷將示意 圖2 3化合物3 (其中Ζι不等於C0)還原而製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49 - 496863 A7 B7 五、發明説明（47 ) 示意圖2 4
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z1 = S〇2, SO2NR5 示意圖1之化合物5可於約室溫下於諸如甲醇/乙腈 之適當溶劑中，於諸如乙酸之酸存在下，使之含有咪唑之 醛及鹼氰化物反應。化合物可於約室溫下，於諸如乙醚之 適當溶劑中，例如以氫化鋰鋁還原以形成化合物3。化合 物3 (其中R i爲鹵素，例如溴）可於約室溫下，於諸如 氯仿之惰性溶劑中，與例如過溴化四丁銨之鹵化劑反應， 而自化合物3 (其中Ri = H)製備。化合物3可於標準 條件下還原性胺化以形成化合物4。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） -50 - 496863 A7 B7 五、發明説明（48 ) 示意圖2 F5 R〇2c^Jb： NH N〇2
2
3
4 N N I R4
^-(CH2)nCHO
Z-j = S〇2i C〇2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於示意圖25之步驟1中，N - (2 —硝芳基）一胺 基酸酯一胺基酸與1 一氟一 2 -硝基苯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如於約室 媒還原。 2如示意 約室溫下 合物3於 化四丁基 製備。化 醛進行還 乙酸乙酯 原條件下 述般地醯 適當溶劑 如氯仿之 應而自化 圖1步驟 一係例 及鈀觸 化合物 物3於 原。化 如過溴 =Η ) 咪唑之 溫下， 形成之 圖1步 於諸如 約室溫 銨之鹵 合物4 原性胺 於諸如 胺於還 驟4所 甲醇之 下於諸 化劑反 如示意 化。 反應之 之適當 環化成 化或磺 中使用 惰性溶 合物3 5所述 後酯化而得 溶劑中以氫 化合物2。 醯化。化合 例如硼烷還 劑中，與例 (其中R : 般地以含有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 51 - 496863 A7 ___ B7 五、發明説明（49 ) 示意圖2 6_
〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |^^C〇2Ri r2 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於示意圖2 6步驟1中，化合物1於約室溫下，於諸 如乙酐及DMF之適當溶劑中與諸如n，N，，N" 一四甲基二胺基甲烷之亞甲基化劑反應。化合物2隨後於 脫水條件下於約1 1 5°C下，於諸如甲苯之適當溶劑中與 1 ，2 —苯二胺反應，例如，於氫醌存在下使用汀司達克 阱（Dean-Stark trap )。化合物3隨後如示意圖1步驟 5所述般地同時地還原及還原性胺化。 茲就以下實施例進一步描述本發明，以下實施例爲本 發明較佳具體實例。除非另有陳述，否則所有溫度皆爲攝 氏度數（°C )。此等實例僅供說明而非限制。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -52 - 496863 A7 __B7 五、發明説明（5〇 ) 實施例1
2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基 )—4 一（1 一某羧基）—1H— 1，4 —苯並二氮雜革 ，鹽酸鹽 A · 1 ，4 —苯並二氮雜革—2，5 —二酮 靛紅酸酸（16 · 4g，0 · lmol )及甘胺酸乙酯 鹽酸鹽於4 0 m ί吡啶中之攪動溶液回流加熱7小時。形 成之懸浮液冷卻至0 °C歷經1 8小時。收集析出物，以乙 醇及乙醚洗滌，產生淡黃色固狀化合物A。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B · 2, 3 ,4,5 -四氫—1H— 1,4 -苯並二氮雜革 氫化鋰鋁（L A Η，3 · 5 g，9 0 mmol )於 T H F (1 0 Omj?)中之攪動懸浮液於室溫下於氬下分批緩緩 添加固狀化合物A (3 · 5g，20 mmo 1 )。添加後，形 成之懸浮液於氬下回流加熱1 8小時，冷卻至0 °C，經由 添液漏斗添加N Η 4 Ο Η ( 5 m $，濃）於3 0 m芡 T H F中之混合物。形成之懸浮液攪拌1小時並過濾。濾 液於真空中濃縮產生油狀化合物B。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -53 - 496863 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、 發明説明（51 ) 1 C • 2 3 4 ’ 5 -四 氫 — 4 — ( 1 — 某 羧 基 )- 1 Η i 1 — 1 4 一 苯 並 二 氮 雜革 1 I 化 合 物 B ( 5 0 0 mg 3 • 3 7 mmol ) 及 1 -菓 酸 苯 -V 1 I 酯 ( 7 5 0 mg 3 • 0 2 mmol ) 於 少 量 乙 睛 中 之 混合 物 於 請 先 閲 1 1 I 催 化 量 二 甲 胺 基 吡 u定 (D Μ A P ) 存 在 下 於 1 1 0 °C 下 於 讀 背 1 1 Μ I 下 加 熱 1 8 小 時 0 混合 物 冷 卻 至 室 溫 〇 產 物 藉 快速 管 柱 之 注 素 1 1 層 析 ( 1 : 1 乙 酸 乙 酯： 己 烷 ) 單 離 產 生 白 色 固 狀化 合 物 事 項 1 I C ( 5 3 0 mg ) 〇 填 寫 本 t 頁 1 I D • 2 3 > 4 y 5 一四 氫 — 1 — ( 1 Η 一 咪 唑 一 4 — 基 1 1 I 甲 基 ) — 4 — ( 1 一 某羧 基 ) 一 1 Η — 1 j 4 — 苯並 二 氮 1 1 I 雜 革 鹽 酸 鹽 1 訂 化 合 物 C ( 2 0 0 mg ， 0 • 6 6 mmol) 及 4 -甲 醯 咪 1 1 唑 ( 1 1 0 mg > 1 • 15 mmol ) 於 二 氯 乙 烷 ( 2 m 5 ) 及 1 1 乙 酸 ( 1 翁 0 τη 又 ) 之混 合 物 中 之 攪 動 溶 液 中 —. 次添 加 1 ▲ Ν a B Η ( 0 A C ) 3 ( 1 9 0 mg ) 0 混 合 物 攪 拌3 0 分 丨 鍾 ， 以 乙 酸 乙 酯 ( 2 5 m ) 稀 釋 > 隨 後 以 Ν Η 4〇Η ( 1 I 3 m 濃 ) 稀 釋 〇 混合 物 於 室 溫 下 攪 拌 1 8 小 時， 倒 入 1 1 I 乙 酸 乙 酯 ( 5 0 m )與 飽 和 N a Η C 〇 3 (£ )( 〕m J 1 1 1 之 混 合 物 中 〇 分 離 有 機層 水 層 以 乙 酸 乙 酯 ( 5 0 m il ) 1 1 萃 取 〇 結 合 之 有 機 萃 取物 以 飽 和 N Η 4 C V溶液 (5 ( 3 1 1 m ) 洗 滌 以 N a 2 S 0 4 :乾 燥 並 於 真 空 中 濃 縮。 殘 留 1 | 物 溶 於 甲 醇 ( 2 m )中 添 加 於 乙 醚 中 之 1 Ν Η C 1 I 溶 液 ( 2 m il ) 〇 於 真空 中 移 除 溶 劑 J 殘 留 物 於 真空 下 乾 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -54 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 __ B7 五、發明説明（52 ) 燥產生實施例1之淡黃色固體（ 2 4 0 mg)。 MS: ( M + Η ) + 3 8 3 + 分析計算 C24H22N40 · 1 · 75HC 1 · 2 · 5Η20 計算值： C， 5 8 .6 7 ；Η， 5 • 9 0 f N， 1 1 .4 1 ；C 1 1 2 • 6 3 實驗值： C， 5 8 .4 6 ；Η， 6 • 1 0 9 N ， 1 1 .3 2 ;Cl 1 2 • 4 6 實施例2
8 —氯—2，3，4，5 -四氫—1— (1Η —咪哩—4 —基甲基）一4 一（1 一菓羧基）一 1Η— 1 ，4 —苯並 二氮雜革，鹽酸鹽 A · 8 —氯—1，4 一苯並二氮雜¥— 2，5 —二酮 7 —氯—靛紅酸酐（34g ’ 0 · 17mol )及甘胺 酸乙酯鹽酸鹽（24g，0.17m〇l )於無水吡啶（ 1 20mi)中之溶液於80°C溫熱1小時並回流隔夜。 形成之懸浮液於室溫下攪拌3小時。濾出沈澱物，水洗並 乾燥產生4 · 4g白色固狀化合物A。蒸發濾液，形成之 固體以水洗滌並乾燥產生額外27·2g白色固狀化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -55 - -----------裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（53 ) A ( 8 5 % 總產率）· 。M S ( M + Η ) 2 1 1。 6.8—氯一2，3，4，5—四氨—1|^[一1’4一本 並二氮雜革 化合物A (1 . 4g，6 · 6mm〇i)於乙二醇二甲醚 (20mj?)中添加硼烷一 THF (於THF中1 · 〇M ，2 0 m j?)。澄清溶液回流6小時。蒸發溶劑，殘留物 以飽和碳酸氫鈉處理。水溶液以二氯甲烷萃取。有機溶 '液 以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，乾燥（硫酸鈉）並蒸發產生 油（1 · 0 g)。粗產物藉層析（於二氯甲烷中1 甲 醇）純化產生淡黃色固狀化合物B (〇 . 56g ’ 46% )°MS (M + H) 183。 C . 8_ 氯—2，3，4，5_ 四氫一 4 一（1 一 萘羧基 )—1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革 化合物8(0.1548，0.84 111111〇1)於二氯甲 烷（4 m义）及氫氧化鈉（1 N，4 m义）中之溶液於0 。(：下逐滴添加在二氯甲烷（Imp )中之1 一某醯氣（ 0· 12m5，0.84 mmol )。溶液攪拌1小時’分離 有機層，水層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層乾燥（硫 酸鈉）並蒸發。形成之油層析（二氧化矽，5%甲醇’ 0 · 5%氫氧化銨，94 · 5二氯甲烷）產生黃色固狀化 合物 C (0 · 36g ’ 90%) 。MS (Μ - Η) 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 一 56 - I 装 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 496863 A7 B7 五、發明説明（54 ) D · 8-氯一2，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1H —咪嗤 —4 —基甲基）—4 — (1—棻羧基）—1H— 1 ，4 — 苯並二氮雜革，鹽酸鹽 化合物D如實施例1化合物D所述般地自化合物C製 備。層析（二氧化矽，5%甲醇，0 · 5%氫氧化銨， 94 .5%二氯甲烷），隨後製備用HPLC，轉化成鹽 酸鹽，產生偏黃色之白色固狀之實施例2化合物，mp 160 — 162 °C。 MS:(M+H)+383+ 分析計算（：2411211^40(： 1 · 1 · 85HC1 · 2 · 5 Η 2 0 計算值：C，59.51;H，4.76; N，1 1 · 5 7 實驗值：C，59.42;H，4.84; N，1 1 · 4 8 實施例3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Q /—H 卜
/=TW
N^NH 1 ，2 ，3 ，4 —四氫—4 —〔 （3H —咪唑一4 —基） 甲基〕—1—(奈—1 一基鑛基）瞎曙琳’ 一·鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -57 - 496863 A7 B7 五、發明説明（55 ) Α·1，2，3，4 —四氫喹噚啉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 P t ( I V )〇 2 ( Adams’ 觸媒，2 0 0 mg )添加 於喹 _ 啉（2 · 7 5 mg，2 1 mmo 1 )於無水 E t Ο Η ( lOOmj?)中之溶液中，混合物於室溫下氫化（1 a t m ) 6小時。混合物經塞里塑料過濾，濾液濃縮產生 2 · 74g偏黃色之白色固狀化合物A (97%)。 MS (M + H) 135。 B · 1 ，2，3，4 —四氫一 1-(菓—1—基羰基）瞳 嘴啉
某醯氯（1 · 12m^ ，7 · 45mmol)於一 78C 下添加於化合物A ( 1 · 0 g，7 · 4 5 mmol )及三乙胺 (TEA，2.1mi?，14.9 mmol )於 C H 2 C j? 2 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 0 0 m )中之溶液中。2小時後，移除冷卻浴’混合 物於室溫下攪拌並濃縮。殘留物藉快速層析（二氧化砍’ 95 : 5 : 0 · 1CHC 芡 3:Me〇H:NH4〇H)純 化產生稍摻黃色之白色固狀化合物B (2 · 04g ’ 95 % ) 〇MS(M + H) 289o C · 1 ，2，3 ，4-四氫—4 —〔 （3H — 咪唑一 4一 基）甲基〕一 1 一（菓—1—基羰基）喹噚啉，二鹽酸鹽 化合物C如實施例1化合物D所述般地自化合物 備。層析（二氧化矽，10%乙醇/乙酸乙酯）產生澄清 黃色油，使用於二曙烷中之4N HCj? (4mi?，室溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -58 - 496863 A7 B7 五、發明説明（56 ) 歷經2小時）轉化歲鹽酸鹽，產生實施例3之稍摻黃色之 白色固體。 MS: (M + H)+289 + 分析計算 C23H2ON40 · 1 · 9HC 1 計算值：C，63.10;H，5.〇4; N，1 2 · 4 7 實驗值：C，63.10;H，5.39; N，1 2 · 4 7 實施例4
η Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -59 - 496863 A7 B7 五、發明説明（57 ) 產生油狀化合物A'( 3 5 0mg)。 B · 2，3，4，5 —四氫—1— ( 1 一 棻羧基）—4 — 〔（1 ，1—二甲基乙氧）羰基〕一 1H — 1 ，4 —苯並 二氮雜革 化合物A (350 mg，1 · 4 mmol )於二氯甲烷中之 攪動溶液於0°C下於氬下添加1 一菓醯氯（〇 . 2 2mj2 ，1 · 4mmol)，隨之 Dttn定（0 · 2 5mj?)。混合物攪 拌2小時。添加飽和N a H C 0 3，混合物於室溫下攪拌 18小時。形成之溶劑倒入二氯甲烷與飽和NaHC〇3 之混合物中。分離有機層，以1 0 %H C又（2 X 2 5 m又）洗滌，乾燥（Mg S04)並於真空中濃縮，產生 油狀化合物B (450 mg，80%)。 C · 2 ’ 3 ’ 4，5 —四氫—1— (1—某竣基）—1H _1 ，4 —苯並二氮雜革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物B溶於二氯甲烷與TFA之混合物中（1 〇 m又，1 : 1 )。溶液於室溫下攪拌2小時。於真空中移 除溶劑，殘留物於CHCj3中稀釋，以1 ON HCj? 溶液調鹼。分離有機層，乾燥（MgS04)，濃縮產生 油狀化合物C (310 mg，92%)。 D · 2 ，3 ，4，5— 四氫一4 一（ 1H — 咪唑一4 一基 甲基）一1— (1—棻羧基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -60 - 496863 A7 ____B7 五、發明説明（58 ) 雜革，二鹽酸鹽 如實施例1化合物D所述般地自化合物（：製備實施例 4淡黃色固體。 分析計算 C24H22N4〇· 2 · 0HC1 · 1 . 3H20 計算值：C，60.20;H，5.60; N，11.70;C1，14.82 實驗值：（：，60·2 1;Η，5·60; N，11.48;C1 ，14.68 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1Η-咪唑一4 —基甲基 )—2 — 甲基一 4— (1 一 菓羧基）—1H— 1 ，4 —苯 並二氮雜革，鹽酸鹽 A · 2 —甲基一 1 ，4-苯並二氮雜革—3 —酮 化合物A之B 〇 c衍生物係如實施例1化合物D所述 般地自2 —胺基一N —〔（1，1—二甲基乙氧）一羰基 〕一苯基甲胺及丙酮酸甲酯製備。形成之油溶於二氯甲烷 與TFA之混合物（8m5，1 : 1)中，溶液於室溫下 攪拌1小時並於真空中濃縮。殘留物分佈於乙醚及1〇% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 " 一 61 - 496863 A7 ____B7 五、發明説明（59 ) H C ί溶液之間’永溶液以1 〇 n N a Ο Η溶液調鹼直 至pHll ，並以乙酸乙酯（2x50mj?)萃取。結合 之有機萃取物以Mg S 04乾燥，濃縮產生固狀化合物A (250 mg，28%) ，mp : 149 — 151 〇C。 MS (M + H) 17 7。 B · 2 —甲基一 1 ，4 —苯並二氮雜革 化合物A ( 1 8 1 mg，1 · 〇 3 mmol )溶液於室溫下 逐滴添加於LAH (160mg，4 · 21 mmo 1 )於無水 T H F ( 5 m j?)中之懸浮液中。溶液回流加熱5小時， 冷卻至0 °C並以T H F ( 2 0 m p )稀釋。逐滴添加鹽水 (〇 · 5 m j?)，混合物於室溫下攪拌18小時，經 MgS〇4墊過濾。該墊以乙酸乙酯洗滌，結合之濾液於 真空中濃縮產生半固狀化合物B (160 mg，9 6%)。 MS (M + H) 163。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C · 2 —甲基—4 一（1—菓羧基）一1 ，4 一苯並二氮 雜軍 化合物C如實施例2化合物C所述般地自化合物B製 備。層析（快速，二氧化矽，1 : 1乙酸乙酯：己烷）產 生固狀化合物 C，mp ·· 75°C °MS(M + H)3 1 7。 D · 2，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪嗤一4 —基 甲基）一2 —甲基一 4 — (1菓羧基）一1H—1 ，4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496863 A7 B7五、發明説明（60 ) 苯 並 二 氮 雜 革 鹽 酸 臨 ΤΓΠΓ： 如 實 施 例 1 化 合 物 D 所述般地自化 合 物 C 製備實施例 5 淡 黃 色 固 體 m P ; 1 6 5 °C (泡沬 ) ο Μ S ( Μ + Η ) 3 9 7 〇 分 析 計 算 C 2 5 Η 2 4 N 4〇 •2.4 H C ] ί ， .] L .0 Η 2 0 • 0 • 5 C Η 3〇 Η 計 算 值 ： C 贅 5 9 • 1 2 ；Η， 5 · 9 2 $ Ν > 1 0 • 8 4 ；C 1 ，16 • 4 2 實 驗 值 ： C 5 9 • 0 9 ；Η， 5 · 5 8 赘 Ν ， 1 0 4 8 ；C 1 ，16 2 8 實施例6
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2，3 ，4，5 —四氫—4— (1—菓竣基）—1—〔〔 1—(苯甲基）_1H —咪唑一5 —基〕甲基〕一1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 Α·2，3 ，4，5 —四氫一 4— (1—某羧基）-1 — 〔〔1_ (三苯甲基）-1Η —咪唑一 4 —基〕甲基〕— 1Η— 1 ，4_苯並二氮雜革 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -63 - 496863 A7 ____B7 五、發明説明（61 ) 實施例1 (90 mg，0 · 21 mmol )於乙睛（1 m义 )中之溶液於室溫下於氬下添加T E A ( 0 · 1 4 //义， 1 mmol )，隨之三苯基甲基氯（5 6 mg，0 · 2 mm〇l )。 混合物回流2小時，冷卻至室溫並攪拌1 4小時。濾出沈 澱物，濾液濃縮產生化合物A ( 1 1 0 mg，9 2 % )。 MS (Μ + Η)+= 625 ο B · 2，3 ，4，5 —四氫—4— (1—某羧基）—1 — 〔〔1—(苯甲基）一 1H_咪唑一 5 —基〕甲基〕一 1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 )中之溶液於一 7 8 °C於氬下添加三氟甲磺酸酐（3 0 β 9. ’ 0 · 18mmol)及 DIPEA (35// 芡 ’ 2 mmo 1 )。2 0分鐘後，逐滴添加化合物A ( 1 0 0 mg， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 1 5 mmol )之T H F ( 1 m )溶液。混合物以3小 時溫至室溫，攪拌1 4小時。添加乙酸（1 · 5 m 5 )及 水（lmj?)，混合物回流30分鐘，冷卻至室溫並蒸發 。殘留物溶於氯仿，溶液以飽和N a H C 0 3溶液洗滌， 乾燥（Mg S04)並濃縮。將殘留物層析（快速，二氧 化矽，9 : 1 CHCj?3:MeOH)。澄清產物溶於 乙酸乙酯中，於溶液中通過H C $氣泡歷經3 0秒。蒸發 產生實施例6 (33 mg，33%整產率）。 MS (M + H)+=473，IR(KBr) 2853， 1630 ， 1508cm-1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ 496863 A7 B7 五、發明説明（62 ) 實施例7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4 ，5-四氫一1— (1H —咪唑一4 一基甲基 )_4_ (1 一某磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 ，鹽酸鹽 A · 2，3 ，4，5-四氫—4- ( 1—某磺醯）—1H —1 ，4 —苯並二氮雜革 化合物A係如實施例2化合物C所述般地自實施例1 化合物B及1 -某磺醯氯製備。自甲醇結晶產生固狀化合 物 A，mp 165 — 166 〇C°MS (M + H) 339 ο Β · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— ( 1Η —咪唑一 4 —基 甲基）—4 — (1—某磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮 雜革，鹽酸鹽 如實施例1化合物D所述般地自化合物A製備實施例 7白色固體，mp 140°C (泡沬）。 MS (M + H) 419 0 分析計算 C23H22N4〇2S · 1 · 5HC 1 · 1 · 0 Η 2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -65 - 496863 A7 B7
五、發明説明（63 計算值：C N S 實驗值：C N S 56·34;Η，5·22; 1 1 . 4 3 ； C 1 ，10.85 6.54 56·70;Η，5·16; 1 1 . 0 4 ； C 1，10.72 6.54 實施例8
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S) -2，3 ，4，5-四氫一1- ( 1H —咪唑一4 —基甲基）一 3 —〔 2 -(甲硫）乙基〕一4 — (1 一菓 羧基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽 如以下多步驟序列所述般地自靛紅酸酐及L 一甲硫胺 酸甲酯鹽酸鹽製備實施例8黃色固體：實施例1化合物A ;實施例1化合物B，不同處係使用乙二醇二甲醚作爲溶 劑；實施例2化合物C ;實施例1化合物D «nip 78 -8 0 0C 〇 MS (M + H) 457 分析計算 C27H28N4OS · 1 · 6HC 1 · 2 · 3 Η 2 Ο 計算值：C，58.28;H，6.20; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -66 496863 A 7 B7五、發明説明（64 ) N，1 0 : 0 7 ; S，5 · 7 6 ; C 1 ，1 0 · 8 5 實驗值：C，58.02;H，5.87; N，12.23;S，4.95; C 1，1 0 · 7 2 實施例9
Ύο
P (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一（1H —咪唑一 4 一基甲基 )一 N —甲基一 N -苯基—4H—1 ，4 —苯並二氮雜革 —4 一甲醯胺，鹽酸鹽 A · 2 ，3 ，4 ，5 — 四氨一 N —甲基一 N —苯基一 4H —1 ，4 一苯並二氮雜革一 4 一甲醯胺 實施例1化合物B (0 · 5g，3 · 35mmol)於 THF中之攪動溶液於NaHC03(l · 68，20 mmol)存在下添加N —甲基一 N—苯基胺甲醯氯（4 8 0 mg，2 . 8 3 mmol )。混合物於室溫下攪拌1 8小時並過 濾。濾液於真空中濃縮，殘留物自甲醇結晶產生白色固狀 化合物 A (720 mg，76%) ，mp : 159 — 160 〇C。 B · 2 ，3 ，4，5-四氫一 1- ( 1H — 咪唑一 4 一基 甲基）一 N —甲基一 N —苯基一 4H — 1 ，4_苯並一‘氮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）一以 496863 A7 B7 五、發明説明（65 ) 雜革一 4 一甲醯胺，鹽酸鹽 如實施例1化合物D所述般地自化合物A製備實施例 9白色固體，mp:145°C (收縮）。 MS (M + H) 362 分析計算 C21H23N50· 1 · 8HC1 · 1 · 〇H2〇 計算值：C，56.67;H，6.07; N，15.7 4;C1 ，14.34 實驗值：C，57.08;H，6.03; N，15.40;C1 ，14.53 實施例1 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
2-〔2，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑—4 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基甲基）—1 Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革—4 —基〕擴釀 〕苄酸，甲酯，鹽酸鹽 如以下多步驟序列所述般地自2 -甲氧羰基苯磺醯氯 及實施例2化合物Β製備實施例10白色固體：實施例2 化合物C ;實施例1化合物D。 MS (M + H) 427 分析計算 C2iH22N404S · 1 · 1HC 1 · ι·οη2〇 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2ιοχ 297公釐） -68 - 496863 A7 B7五、發明説明（66 ) 計算值：C ，5 2 : 0 4 ; Η ，5 · 2 2 ; N，11.56;S，6.62; Cl »8.05 實驗值：C，52.20;H，5.11; N，10.4 0;S，7.20; Cl ，8 · 0 9 實施例1 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Br
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 —溴—2，3，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑—4 —基甲基）—4 — (1—棻羧基）—1H— 1 ，4 —苯並 二氮雜革，鹽酸鹽 A · 7 —溴—1 ，4 —苯並二氮雜革一 2，5 —二酮 如實施例1化合物A所述般地自6 -溴靛紅酸酐製備 化合物A。 B . 7 —溴一2，3，4，5 —四氫-1— (1H —咪嗤 —4 一 基甲基）—4 — (1—菓羧基）—1H— 1，4 — 苯並二氮雜革，鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -69 - 496863 A7 B7五、發明説明（67 ) 如以下多步驟序列所述般地自化合物A製備實施例8 固體：實施例2化合物B ;實施例2化合物C ;實施例1 化合物D。層析（5%甲醇，0 · 5%氫氧化銨， 94 .5%二氯甲烷），隨後製備用HPLC並轉化成鹽 酸鹽產生實施例1 l ，mp 160 — 162 °C。 MS (M+H) 461 分析計算 C24H21B rN4〇· 1 · 5HC 1 計算值：C，55.86;H，4.39; N，1 0 · 8 6 實驗值：C，55.84;H，4.49; N ， 1 0 · 7 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑一4 一基甲基 )—4— (1—菓羧基）—7 —苯基—1H— 1 ，4 —苯 並二氮雜革，鹽酸鹽 A · 7 —苯基一 1 ，4 一苯並二氮雜革一 2，5 —二酮 實施例 11 化合物 A(0.834g，3· lmmol) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70 - 496863 A7 B7 五、發明説明（68 ) 於20m$ 1:1 DMF:THF中之溶液以氮脫氣 。添加四（三苯膦）鈀。半小時，添加於水（6 0 m又） 中之無水碳酸鈉（0 · 37g，3 · 5 mmol )及苯基硼酸 (1 . 〇 〇 g，8 · 3 mmol )。懸浮液於室溫下攪拌隔夜 ，隨後於80 — 9 0 °C下攪拌2日。過濾懸浮液。沈澱物 以水及乙酸乙酯洗滌產生淡灰色固狀化合物A ( 0 . 6 5 g，84%) °LC— MS(M + H)+253 o Β·7 —苯基一 1，4 —苯並二氮雜罩 化合物 A(〇.62g，2.5 mmol )於 T H F 中之 懸浮液中添加於THF中之LAH(於THF中1·0Μ ’ 7 m Ρ )。懸浮液攪拌3小時並回流2小時。冷卻至室 溫後，添加氫氧化鈉（lN，5m)2)，隨之10mj?飽 和酒石酸鉀鈉。水溶液以二氯甲烷萃取。將有機相乾燥（ 硫酸鈉）並蒸發。形成之油藉層析（於二氯甲烷中1 〇% 甲醇）產生淡黃色固狀化合物B (〇 · 46g，5 8%) 。LC-MS (M + H)+225 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— ( 1H — 咪唑一4 —基 甲基）—4 — (1—菓羧基）一 7 —苯基—1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽 如以下多步驟序列所述般地自化合物B製備實施例 12固體：實施例2化合物C ;實施例1化合物D。層析 (5%甲醇，〇 . 5%氫氧化銨，94 · 5%二氯甲烷） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（210X297公釐） -71 - 496863 A7 B7 五、發明説明（69 ) ，隨之製備用HP L C，轉化成鹽酸鹽，產生實施例1 2 化合物，mp 150 — 160 °C。 MS (M+H) 459 分析計算 C3〇H26N40· 2 · 0HC1 · 0 · 5 8 Η 20 計算值：C，66.50;H，5.42; N，1 0 · 3 4 實驗值：C，66.56;H，5.64; N ， 1 0 · 0 0 實施例1 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4，5 —四氫—1- (1H —咪唑一2—基甲基 )—4 一（1—某羧基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 ，-^鹽酸鹽 實施例1化合物C ( 5 0 mg，0 · 0 8 5 mmo 1 )於二 氯乙烷（5mj?)中之溶液中添加2 —咪唑羧醛（33 mg ，0 · 3 4 mmo 1 ) 、N a Β Η ( 0 A c ) 3(7 2mg’ 0 · 34mmol)及冰醋酸（0 · 。混合物攪拌 1 6小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液（0 . 5 m j?)，溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -72 - 496863 A7 B7 五、發明説明（70 ) 液濃縮至乾。殘留_溶於0 · 0 · 1%TFA水溶液之 YMC C18 管柱（S - 5 m m )。於以下條件下進行H 90%水，10%甲醇中之0 90%甲醇，10%水中之0 內10 — 90%於A中之 冷凍乾燥產生白色固體。添加 液濃縮成玻璃狀。重複此步驟 施例1 3玻璃狀白色固體° MS (M+H)+383 4 — NMR (CD3OD，2 (2H，m) ，7.7 - 7. 6.71(0.5H，t，J 6.07(0.5H，d，J 5.01 (lH，m) ，4· 6 — 3 . 4 ( 4 Η 1%TFA甲醇溶液與 / 5 0混合物中，施加於 ，〇DS 3 0 x 2 5 0 P L C純化；溶劑A ;於 • 1%TFA，溶劑B ;於 .1%TFA;於30分鐘 收集含有主要尖峰之提份， 1MHC芡（6m芡），溶 以產生25 mg (66%)實 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 0 Μ Η z ) d 8 1 ( 1 〇 Η，m )， -7.05Hz)， =7 · 0 5 H z )， 7 - 4 . 0 ( 2 H， ，3 . 1 ( 1 H ，m m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 眚施例1 4
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'〆297公釐） - 73 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7___五、發明説明（71 ) 2 ，3 ，4，5 — Η氫一1 一〔3— (1H — 咪唑一 2 — 基）丙基〕—4 — (1 一菓羧基）一 1H— 1 ，4 —苯並 二氮雜革，二鹽酸鹽 A · 3 —〔咪唑一 2 —基〕丙烯酸，乙酯 氫化鈉（1 · 8 6 g，4 5 · 8 mmol，於礦油中 6 0%分散液，以THF預洗，以N2乾燥）於1，2 -二 甲氧乙烷（DME ，2 0mj?)中之冷（0°C)溶液以 1 5分鐘逐滴添加溶於DME ( 1 Omp )中之膦基乙酸 三乙酯（12g，54 · lminol)。溶液於室溫下攪拌1 小時，隨後添加於2 Omj? DME中之2 —咪唑乙醛（ 4g，41 · 6mmol)。溶液攪拌並加熱回流（85°C) 1 5分鐘，隨後冷卻6 0 °C歷經1小時。冷卻時，溶液濃 縮成1/2體積並過濾。固體自甲醇/乙酸乙酯/己烷再 結晶產生5 · 1 g (74%)白色晶體固狀化合物A。 MS (M + H) +167 + 0 B · 3 —〔咪唑一 2 -基〕一丙酸，乙酯 化合物A(4.01g，24.2 mmol )於無水乙醇 中之溶液（lOOmj?，加熱至溶解）於室溫下以Pd/ C (0 · 5g)氫化16小時。於真空下移除H2後，經 田塞里塑料床濾除解媒。濾液於真空下濃縮產生4·Og (1 00%)白色晶狀固狀化合物B。 MS(M + H)+169+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2i〇x297公釐） ~ 一 74 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（72 ) C · 3 —〔N —三举甲基一咪唑一2 —基〕一丙酸，乙酯 化合物C係如實施例6化合物A所述地自化合物B製 備，使用二氯甲烷作爲溶劑。於水性加工後，自乙酸乙酯 /己烷再結晶產生白色晶狀固狀化合物C。 D · 3 —〔N —三苯甲基咪唑—2 -基〕丙醛 化合物C (30 0 mg· 〇 _ 73mmol)於二氯甲院（ 3mj?)中之攪動溶液冷卻至一 7 8°C，藉注射器導入於 二氯甲烷中經預先冷卻（一 70 °C)之1M D I BAL 溶液。攪拌1小時後，添加另一份經預先冷卻（一 7 0 °C )D I BAL 溶液（〇 · 3m 又，〇 · 3mmol)。攪拌另 外2小時後，添加飽和N H 4 C $ 水溶液（1 0 m j?)， 隨之0 · IN U C il ( 2 0 m )。攪拌5分鐘後，添 加二氯甲烷（3 0 m $ )。分層，水層以二氯甲烷洗滌。 收集之有機層以Mg S Ο 4乾燥，過濾並濃縮產生2 6 6 mg(99%)白色固狀化合物D a1!! — NMR ( CD3OD，270MHz) d 9·4 (1Η，s)， 7.38(10H，m) ，7.05(7H，m)， 2.7-2.2(4H，m)。 E · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1—〔 3— (1—三苯甲基 咪唑—2 —基）丙基〕一4 一（1 一棻羧基）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 如實施例1化合物D所述般地自化合物D實施例1化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I--------^-裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 A7 ____B7 五、發明説明（73 ) 合物C製備化合物E ’擾泮1 6小時。層析（快速，二氧 化矽，9 : 1二氯甲烷：甲醇）產生（74%)玻璃狀化 合物 E°MS(M + H)+653.3。 F · 2 ，3 ，4，5 —四氫一l-〔3— (1H —咪嗤一 2 -基）丙基〕—4 — (1—棻羧基）_1H— 1，4 — 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 E (1 10 mg，〇 · 18 mmol)於 TFA (5 mj?)、二氯甲烷（5mj?)及三乙基矽烷（〇 . lm芡 )中之混合物於室溫下攪拌2小時並濃縮。於攪拌下將己 烷添加於殘留物中，傾除混合物。殘留物溶於〇 . 1 % 丁？六甲醇溶液與0，1%丁？六水溶液之50/50混 合物中，施加於YMC C18管柱（S_5，〇DS 30x250mm)，於以下條件下進行HPLC純化； 溶劑A ;於90%水及10%甲醇中〇 · 1%TFA，溶 劑B ;於90%甲醇，10%水中〇 . 1%TFA ;於 30分鐘內於A中〇 — 1〇〇%Β。收集含有主要尖峰之 提份，並冷凍乾燥成油狀殘留物。添加1 Μ H C Ρ水溶 液（6mj?)，溶液濃縮成玻璃狀物質。重複此步驟以產 生5 Omg (84%)實施例1 4白色固體。 MS(M+H)+411。 4 — NMR(CD3〇D，300MHz) d 8 .05 —7.95(2H，m) ，7·6 — 7·05(ΐ2Η， m ) ，6.71(0.5H，m) ，6·02(0·5Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -76 - 496863 A7 B7 五、發明説明（74 m m) ，4·4(2η，ιπ)，)，2·2 — 2·〇(2Η， 6 - 3 . Ο ( 8 Η m 實施例 νη5
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 〔3 -胺基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2，3 ，4 -A . N N 液，以 批添加 拌1小 基氯（ m j?) 萃取。 (Mg 清液狀
，4，5 苯並二氮 〔2 -( a Η ( 2 己烷預洗 咪唑（3 時，隨後 S Ε Μ — 驟冷。混 有機層以 S Ο 4) 化合物A —3 — (1H —咪唑—2 -基）丙基〕— —四氫一 4 一（1一菓羰基）—ih—;l 雜革，三鹽酸鹽 三甲基甲矽烷基）乙氧甲基〕咪唑 • ，51mmol，於礦油中6 0%分散 )及DMF ( 6 Omj?)之混合物中分小 • Og，44mmol)。混合物於N2下攪 逐滴添加2—（三甲基甲矽烷基）乙氧甲 c芡）。混合物攪拌1小時並以水（5 合物倒入水（8 Omj?)中並以乙酸乙酯 飽和N H 4 C j?水溶液、鹽水洗滌，乾燥 ，過濾並濃縮產生6·3g(72%)澄 oMS(M + H)+199o B · N —〔 2 —(三甲基甲砂院基）乙氧甲基〕味哗一 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 77 - 496863 A7 B7 五、發明説明（75 ) —甲醛 化合物 A ( 3 · Og，1 5 · lmmol)於 THF ( 75mj?)中之冷（一40°C)混合物中添加nBuLi 於己烷中之溶液（2 · 5M，6 · 4m芡，15 · 1 mmol )。15 分鐘後，添加 DMF(1.4mj?，18.1 mmol )，混合物以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和 N H4C $水溶液、鹽水洗滌，使用M g S 04乾燥，過濾 並濃縮產生3 · lg淡色油狀化合物B (9 2%)。 C · 1 一胺基一 1 一〔N —〔2 —(三甲基甲矽烷基）乙 氧甲基〕咪唑一 2 -基〕丁 — 3 —烯 化合物 B ( 1 . 2 2 g，5 · 4 mmol )於 T H F ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Omj?)中之冷（一 7 8°C)混合物於氬下經由注射器 添加雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰於THF中之預冷（一 7 8 °C )溶液（1 Μ，5 . 6 m 芡，5 · 6 mmol )。混合 物溫至2 0 °C歷經1小時並再冷卻至—7 8 °C。混合物中 經由注射器添加溴化烯丙基鎂於預先冷卻（- 7 8 °C )溶 液（於乙醚中 1M，7 · 45mj? ，7 · 45 mmol )。混 合物以IN NaOH水溶液（20mj?)驟冷並以乙醚 萃取。有機層以鹽水洗滌，使用Mg S 0 4乾燥，過濾並 濃縮成黃色殘留物。殘留物於快速矽膠管柱（5 X 2 0 cm)上層析，以二氯甲烷：甲醇（9:1)及後續之氫 氧化銨：甲醇··氯仿（1 : 5 : 94)洗提產生〇 · 55 g (38%)橙色液狀化合物C 〇MS (M + H) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78 - 496863 A7 _ B7 五、發明説明（76 ) 2 6 7 °
D · 1 —〔（三乙基甲矽烷基）乙氧羰胺基〕—1 一〔N 一 〔2 —（三甲基甲矽烷基）乙氧甲基〕咪唑一2 —基〕 —丁 — 3 -烯 化合物 C ( 4 5 0 mg，1 · 7 mmol )於水（2 m 艾） 中之攪動懸浮液中添加TEA (0 · 32mj? ，2 · 3 mmol )於二噚烷（2mj?)中之溶液，隨之2 —(三乙基 甲矽烷基）乙氧羰基琥珀醯亞胺。混合物於室溫下攪拌 16小時。添加乙醚（30m芡）及IN K H S 0 4 ( 3 0 m j?)。分層，水層以乙醚洗滌。收集之有機層使用 M g S Ο 4乾燥，過濾並濃縮。殘留物於快速矽膠管柱（ 5x20cm)上層析，以二氯甲烷：甲醇（9 : 1)洗 提產生5 3 1 mg (84%)玻璃狀化合物D。 MS(M+H)+412。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) E · 3 —〔（三乙基甲矽烷基）乙氧羰胺基〕_3 —〔N —〔2 —(三甲基甲矽烷基）乙氧甲基〕咪唑一 2 —基〕 丙醛 化合物D於二_烷（5〇1)?)及水（5mj?)中之攪 動混合物中添加過碘酸鈉（94 mg，〇 · 37 mmo 1 )及四 氧化餓（2 11«，溶於〇.5111$水，〇.5111$二曙烷基 中）。混合物攪拌1 8小時。添加二氯甲烷，分層，水層 以二氯甲烷洗滌。結合之有機層使用Mg s 0 4乾燥，過 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 79 496863 A7 B7 五、發明説明（77 ) 濾並濃縮。殘留物終快速矽膠管柱（5 X 2 0 cm)上層 析，以二氯甲烷：甲醇（9 ·· 1)洗提產生90 mg (90 % )玻璃狀化合物E。 F · 1—〔〔（三乙基甲矽烷基）乙氧羰胺基〕一 3 一（ 1 一（三甲基甲矽烷基）乙氧甲基咪唑一 2 —基）丙基〕 一 2，3，4，5 —四氫—4 一（1—某羰基）一 1H-1 ，4 一苯並二氮雜革 如實施例1化合物D所述般地自化合物e及實施例1 化合物C製備化合物F，攪拌1 6小時。層析（快速，二 氧化矽，9 : 1二氯甲烷：甲醇）產生（44%)玻璃狀 化合物 F〇MS(M + H)+700 。 G · 1—〔3 -胺基一 3 — (1H —咪嗤—2 —基）丙基 〕—2，3，4，5 —四氫—4 一（1—菓羰基）—1H 一 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 F (20 mg，〇 · 029 mmol )於 T H F ( 3 mj?)中之溶液中添加氟化四丁銨（44 mg，〇 · 17 mmol )，溶液加熱至5 0 °C歷經1 6小時。冷卻時，於真 空下移除溶劑，殘留物溶於0 · 1%TFA甲醇溶液與 0 · 1%TFA溶液之50/50混合物中，並施加於 YMC C18 管柱（S — 5，〇DS 30x250 m m )上。於以下條件下進行Η P L C純化；溶劑A ;於 90%水、10%甲醇中之〇 · 1%TFA，溶劑B ;於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 80 - 496863 A7 B7五、發明説明（78 ) 90%甲醇、10¾水中之0 · 1%TFA ;以30分鐘 0 — 1 0 0%B。收集含有主要尖峰之提份，冷凍乾燥成 油狀殘留物。添加1 Μ H C P水溶液（6 m j?)，溶液濃 縮成白色固體。重複此步驟以產生9 mg ( 5 8%)實施例 1 5白色固體。 MS ( Μ + Η ) + 4 2 5 iH — NMR(CD3〇D，270MHz) d 8.05 -7.95(2H，m) ，7.7 - 7.05(10H， m ) ，6.71(0.5H，m) ，6·02(0·5Η ，m) ，4.4(2H，m) ，4.0(lH，m)， 3.6 — 3.0(7H，m) ，2.9(lH，m)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 6
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（79 ) MS ( M + H ) + 3 9 7 分析計算 C25H24N4〇· 1 · 3HC1 · 1 · 3Η2〇 計算值= C， 6 4 · 2 6 ；Η， 6 · 0 2 > N， 1 1 · 9 9 ;C 1 ，9 • 8 6 實驗值‘· C， 6 4 . 3 3 ；Η， 5 · 8 2 y N ， 1 1 . 7 0 ；C 1 ，9 6 5 實施例1 7
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S) -2 ，3 ，4，5 —四氫一1- (1Η-咪唑一4 一基甲基）一3 —〔2 —（甲硫）乙基〕一 4 — (1—奈 甲基）一 1Η — 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽 乙二醇二甲醚（無水，20mj?)及氫化鋰鋁（17 mg，0 · 4 5 mmol) 之懸浮液於0 °C下於氬下緩緩添加實 施8 (75mg，〇 · 15mmol)於乙二醇二甲醚中之混合 物。混合物溫至室溫，攪拌3 0分鐘，加熱回流（8 5 °C )1 8小時。混合物冷卻至0 °C，依序以四氫呋喃與水（ 各1 m又）之混合物、氫氧化鈉水溶液（2 m j? ，1 N ) 及水（lmj?)驟冷。濾出形成之沈澱物，濾液於真空中 濃縮產生琥珀色油。此物質溶於甲醇（2mj?)中，以氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） -82 - 496863 A7 B7五、發明説明（8〇 ) 化氫溶液（1 m $，無水，於乙醚中2 Μ )處理，隨後於 臏空中濃縮產生實施例1 7之黃色固體，mp 115-12 0。。。 MS ( Μ + Η ) + 4 4 3 分析計算（：27：»3(^43.2.411(：1· 2 . 6 Η 2 0 計算值：C，56.2 1;Η，6·57;Ν，9.71 Cl ，1 4 . 7 5 實驗值：C，56.20;H，6.55;N，9.85 Cl ， 1 4 · 8 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 8
Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 )—9 —甲基一4— (1_ 棻羰基）—1H— 1 ，4 —苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽 如以下多步驟序列所述般地自8 -甲基靛紅酸酐及甘 胺酸乙酯鹽酸鹽製備實施例18之淡色固體：實施例1化 合物A，回流1 6小時；實施例1 7，不同處係使用 THF作爲溶劑；於DMAP存在下於甲苯中與1一菓酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83 - 496863 A7 B7 五、發明説明（） 4 一硝基苯酯一起回流；實施例1化合物D。 MS ( M + Η ) + 3 9 7 分析計算 C25H24N40 · 2HC 1 計算值：（：，6 3.9 6;11，5.58; N，1 1 · 9 3 實驗值：C，62.83;H，5.77; N ，1 1 · 1 3 實施例1 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4一（1H —咪唑一4 一基甲基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )—9 一甲基一1— (1 一 某鑛基）—1 Η — 1 ，4 —苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽 如以下多步驟序列所述般地自9 一甲基一 2，3 ，4 ，5 -四氫一 1 ，4 一苯並二氮雜革製備實施例1 9化合 物：實施例4化合物A;於二氯甲烷中使用三乙胺與1一 棻醯氯偶聯；於二噚烷中使用4N HCJ?移除B 〇 c ; 實施例1化合物D ;層析（二氧化矽，快速，9 / i CHCi?3/CH3〇H)，隨後以1M HCj?乙醚溶液 _' " ^ ..心〜________... .. . ________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H)X297公釐） -84· 496863 A7 B7五、發明説明（82 ) 處理，以乙醚碾製產生實施例1 9淡黃色固體。 MS (M+H)+397 ^-NMR (270MHz » CD3〇D) d 9.12 -8.9(m，lH) ，8.5 — 8.23(m，lH) ，8.1-7.9( m，3H) ，7.9 — 7.0(m， 7 H ) ，57 — 5.28(m，lH) ，4.85 — 4.1(m，3H) ，4.0 — 3.05(m，4H)， 2.9 — 2.55(m，lH) ，1·9 一 1.75(s ，3 H ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 0
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1—〔 〔2 — (2 —胺乙基）一1H —咪唑一4 —基〕甲 基〕—2，3，4，5 —四氫—4 - ( 1—某羰基）一 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 A · 〔2 — (2 —〔 〔 （1 ，1—二甲基）一乙氧鑛基〕 胺基〕乙基）—1—〔 （1 ’ 1—二甲基）一乙氧羰基〕 咪唑一4 —基〕甲醇 如所述般地製備〔2 -（2_胺乙基）一 1 Η —咪嗤 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -85 - 496863 A7 B7__ 五、發明説明（83 ) —4 —基〕甲醇鹽酸鹽（Buschauer 等人，Arch. Pharm· ，315，563 (1982) ) 。1 · Og 該粗製物質 (假設4 · 7 mmol )於1 0 m又 D M F中之懸浮液中添 加2 m义（1 4 · 1 mmol )三乙胺，漿液攪拌〇 · 5小時 。隨後於反應中添加3 · lg (14 · lmmol) BOC酐 ，並於室溫下持續攪拌隔夜。將反應蒸乾，殘留物於 1 0 0 c c矽膠管柱上快速層析。以乙酸乙酯洗提產生 1 · 27g (3 · 7 mmol，79%)粘稠黃色油狀化合物 A 〇 B· 〔2 — (2 —〔〔（1，1—二甲基）一乙氧羰基〕 胺基〕乙基）一1—〔 （1 ，1—二甲基）一乙氧羰基〕 —咪唑一 4 一基〕甲醛 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 2 g ( 3 · 5 mmol )化合物A於1 〇mj?氯仿中 之溶液中添加0 · 9 g ( 1 0 mmo 1 )二氧化錳。反應於劇 烈攪拌下於5 0 °C下加熱。於加熱1、2及4小時後添加 另外0 · 3g Μ η 0 2 。於50 °C下6小時，混合物冷 卻至室溫，不加工下，於1 5 0 c c矽膠管柱上進行快速 層析。以5 0 %乙酸乙酯—己烷洗提產生6 7 3 mg ( 5 7 %)白色晶狀固狀化合物B。 C · 1—〔 〔2 — (2 —胺乙基）一1H-咪唑一4 —基 〕甲基〕一2，3 ，4，5 —四氫一4 一（ 1—菓羰基） —1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ' -86 - 496863 A7 B7 五、發明説明（84 ) 實施例1化合物C如實施例1化合物D所述般地以化 合物B還原性胺化。形成之油進行快速層（二氧化矽， 5 0%乙酸乙酯一己烷）產生白色泡沬狀之化合物C雙— Boc 同質物。94mg(0 · 15 111111〇1)此物質於3111芡 4 HCj? —二嘴烷中之溶液於室溫下攪拌3小時。移 除溶劑產生白色泡沬狀殘留物，其於YMC S 5 0DS (30x250mm)管柱上進行製備用HPLC 。由0至100%溶劑B (A: 10%甲醇：水+0 . 1 %TFA，B : 10% 水：甲醇 +0 · 1%TFA)梯度 洗提產生油狀殘留物，其藉著添加甲醇H C 並移除溶劑 而轉化成H C j?鹽。殘留物自甲醇蒸發兩次以上，產生 5 3 mg ( 〇 · 1 mm〇l，66%)實施例20白色固體， m p 1 6 5 〇C 0 MS ( Μ + Η ) + 4 2 6 分析計算 C26H27N50.3HC1 計算值：C，58.38;H，5.65; N，1 3 · 0 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實驗值·· C，5 9 · 0 1 ; Η，6 · 1 5 ; N，1 3 · 0 3 實施例2 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 87 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 A7 B7 五、發明説明（85 )
1 — C C 2 — ( 2 — 胺甲 基 )一 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 ) 甲 基 ] — 2 ， 3 ， 4 j 5 - 四 氫一 4 — ( 1 — 菓 Wi m 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮雜 革 ，二鹽 酸 醸 Tml 如 實 施 例 2 0 所 述般 地 自氯基 乙 睛 及 實 施 例 1 化 合 物 製 備 實 施 例 2 1 白 色 固體 > m p 1 5 5 — 1 6 0 °c 〇 Μ S ( Μ + Η ) + 4 : L 2 分 析 計 算 C 2 5 Η 2 5 Ν 5〇 _ .3 H C 1 計 算 值 C ， 5 7 隹 6 5 ; Η，5 • 4 2 Ν 1 3 • 4 5 實 m 值 : C 5 7 4 1 9 Η，5 1 8 9 N ，1 3 · 1 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例2 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -88 - 496863 Α7 Β7 五、發明説明（86 )
N —〔2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基甲基）—4— (1—菓羰基）一 1H— 1 ，4 一苯並二 氮雜革一 8 —基〕乙醯胺，二鹽酸鹽 A · 2 —〔2 —〔〔 （1 ，1—二甲基）—乙氧羰基〕胺 基〕乙胺基〕一 4 一硝基苄酸 將氰基硼氫化鈉（2 · 3 g，3 8 mmol )分批添加於 2 —〔〔 （1 ，1 一二甲基）一乙氧羰基〕胺基〕乙醛（ 6 · 0 g，3 8 mmol )、4 —硝基鄰胺基苯甲酸（3 .8 2，19 111111〇1)及乙酸（2.〇111义）於甲醇（150 m义）中之溶液中。混合物於室溫下攪拌1 6小時，於真 空下濃縮，以IN HCj? (lOOmj?)驟冷，以 CH2Cj?2(3x 1 OOmj?)萃取。將結合之有機萃取 物乾燥（MgS04)，過濾並於真空下濃縮。殘留物藉 快速層析（19/1/0 · 05 CHCj?3/MeOH /AcOH)純化產生固狀化合物A(4.4g ， 72% )°MS: ( Μ + Η ) + 3 2 6 Β · 2 —〔 （2 —胺基）乙胺基〕一 4 —硝基苄酸 I-------------1Τ-----费 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） - 89 - 496863 A7 ____ B7 五、發明説明（87 ) 於二啃烷中之無水HCj? (4M，20m义，80 mmol )於室溫下添加於化合物B ( 2 · 8 g，8 . 6 mmol )，混合物攪拌2小時。溶液於真空下濃縮，殘留物以二 乙醚碾製產生固狀化合物B (2 · lg，84%) «MS :(M + Η ) + 2 2 6 〇 C · 8 —硝基—2，3 -二氫 _1Η - 1 ，4 一苯並二氮 雜革一5 —酮 二苯基磷醯疊氮（1 · lmj?，5 · 〇mmol)於室溫 下添加於化合物B (1 · 〇g ’ 3 · 4mmol)於DMF ( 1 2mj?)中之溶液中。混合物攪拌1 〇分鐘，添加n 一 甲基嗎啉（1 · 3 m 5 ’ 1 2 m m ο 1 )，混合物於室溫下攪 拌5小時。混合物以1 0%L i Cj?/1 〇% N aHC03( 1 OOmj?)驟冷，水溶液以乙酸乙酯（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 x 5 Omj?)萃取。結合之有機萃取物以1 〇% LiCj?(2x60m 又）洗滌，乾燥（MgS04)， 過濾並於真空下濃縮。殘留物以石油醚及二乙醚碾製，產 生固狀化合物C(〇.42g，61%) °MS: (M+CH3CN + H)+249 D.8 —硝基一2，3，4，5—四氫一 1H — 1 ，4 — 苯並二氮雜革 硼烷二甲基硫醚（l〇M，1 · 2m^ ，1 2mmol) 於0 t下逐滴添加於化合物C ( 0 · 4 2 g，2 · 0 mmo 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -90 - 496863 A7 B7 五、發明説明（88 ) )於丁 HF (5mj?)中之溶液中。混合物溫至室溫，隨 後加熱回流2小時。混合物冷卻至〇 °c，小心添加甲醇（ 1 0 m j?)，溶液以無水H C j?飽和。混合物加熱回流1 小時，於真空下濃縮，以二乙醚碾製產生固狀化合物D。 MS: ( Μ + Η ) + 1 9 4 Ε · 8 —硝基—2，3，4，5 -四氫一 4—(菓羰基） —1Η — 1 ，4 一苯並二氮雜革 如實施例2化合物C所述般地自化合物d及1-棻醯 氯製備化合物Ε。 F . 2，3 ，4，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一 4 —基 甲基）一 4 一（1—棻羰基）—8 —硝基—1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜軍 如實施例1化合物D所述般地自化合物Ε製備化合物 F ’不同處係使用甲醇作爲溶劑，游離鹼用於後續反應。 MS ( M + Η ) + 4 2 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) G · 2 ，3 ，4，5 —四氫一1- (1Η —咪唑一4 —基 甲基）—4 一（1-棻羰基）—8 —胺基—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 於室溫下將鐵粉（0 · 1 5 g，2 · 6 mmol )添加於 化合物 F (〇 · 13g，0 · 29ππηο1)於 500/50 /1乙醇/水/濃HCj? (26m5)中。混合物加熱回 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -91 - 496863 A7 B7 _ 五、發明説明（89 ) 流3小時，冷卻至室溫，過濾，濾液於真空下濃縮。殘留 物溶於 CH2CiZ2(l〇〇m 义）中，以 IN N a Ο Η (lOOmj?)洗滌，水層再以 CH2Cj?2(2xl〇〇 mj?)萃取。結合之有機萃取物被乾燥（MgS04)， 過濾並於真空下濃縮產生固狀化合物G (0 · 6〇g， 52%)，不加純化而直接使用。 Η · N —〔2，3，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）—4 一（1一某鑛基）一 1Η - 1 ’ 4 一本 並二氮雜革一 8 -基〕乙醯胺，二鹽酸鹽 4 —二甲基胺基吡啶（0 · 0 0 5 g )於室溫下添加 於化合物G (0 · 050g，0 · 13 1〇111〇1)及乙酸酐（ 0 · 024mj? ， 0 · 25mmol)於 CH2C^2(2mj? )中之溶液中。混合物攪拌1 6小時，以1 0 % NaHC〇3(lm 芡）及MeOH (0 · 50mj?)驟 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 冷，於室溫下攪拌1 5分鐘。混合物以水（5mj^ )稀釋 ，溶液以CH2Ci2(3x50m$)萃取。結合之有機 萃取物被乾燥（MgS04)，過濾並於真空下濃縮。殘 留物物藉快速層析（19/1/0 · 01 C H C j? 3/ Me OH/NH4OH)純化，適當提份於真空下濃縮。 殘留物溶於MeOH(5mj?)中，以IN HCj? (2 m又）處理，以millpore過濾並冷凍乾燥產生實施例 22(0.018g，32%)固體。 MS ( Μ + Η ) + 4 4 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -92 - 496863 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 分析計算（：261125汾502· 2 · 0HC1 · 1 · 16 C H a 〇 Η 計算值：C，59.35;H，5.80; N，1 2 · 7 4 實驗值：C，59.35;H，5.81; N ，1 2 · 2 2 實施例2 3
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -93 - 496863 A7 B7___ 五、發明説明（91 ) B · 2 ，3 ，4，5 —四氫一1H —吡啶並〔2，3 — e 〕—1 ，4 —二氮雜革 化合物A (l〇〇mg，0 · 61mmol)於無水甲苯（ 1 5mj?)中之溶液中添加氫化二異丁基鋁（1M己烷溶 液，3 · 1 m芡，3 · 1 m m ο 1 )。混合物溫至回流3 6小 時。於1 2及24小時，添加額外之D i BAH (各 3 . 1 m j? ) 。3 6小時結束時，反應冷卻至室溫’以甲 醇驟冷。形成粘稠膠體，其溶於IN HCj?中。混合物 以EtOAc (15mj?)萃取，丟棄有機層。水層以5 NNa〇H 調鹼，以 1 〇%i — P r oH/CH2Cj?2( 5xl5mj2)萃取。結合有機層，以Na2S〇4乾燥， 於真空中濃縮產生化合物B (79 mg，87%)，直接使 用。MS (M + H+ CH3CN)+191。
C · 2 ’ 3，4，5 —四氯一4— (1—奈鑛基）—1H —吡啶並〔2，3 — e〕— 1 ，4 一二氮雜革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 B ( 7 9 mg，0 · 5 3 mmol ) 、1 一菓酸（ 115. 5 mg »〇. 67 ramol ) 'EDC(128.4mg ，0 · 6 7 mmol及 H〇Bt(90.5mg，0.67 mmol
)於無水D M F ( 2 m i )中之溶液中添加二異丙基乙胺 (0 · lmj^ ，0 · 67mmol)。於3小時後，反應以 EtOAc (5mj?)稀釋，並以 10%LiCJ?洗滌。 有機層以IN HCj?洗滌並丟棄。水層以5N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94 - 496863 A7 B7 五、發明説明（92 )
NaOH調鹼，並苡EtOAc(5x5m5)萃取。結 合五份有機層，以N a2S 〇4乾燥並濃縮。粗製物質層析 (二氧化矽，0 — 5%CH30H/CHC53)產生淡棕 色油狀化合物c (96 mg，60%)。 MS (M + H+ CH3CN)+345 D · 2，3 ，4，5 —四氫一1 一（ 1H —咪唑-4—基 甲基）一 4 — (1—棻羰基）—1H —吡啶並〔2，3 — e〕一 1 ，4 —二氮雜革，三鹽酸鹽 化合物C (30mg，〇 · 1〇 mm〇i )及4 —甲醯咪唑 (14.5mg，0.5〇 m m 〇 1 )於二氯乙院（0· 5mj? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )及乙酸（0 · 25m$)中之溶液中添加 NaBH (OAc)3(29 · 7mg，0 · 14mmol)。 混合物於室溫下攪拌1 2小時，於8 0 °C下1 2小時。添 另外一份4 一甲醯咪唑（14 · 5 mg，0 · 50 mmol )及 NaBH (〇Ac)3(3〇mg，0 · 14mmol)，反應 溫至8 0 °C歷經另外2 4小時。反應冷卻至室溫，以 EtOAc (2mj?)稀釋，添加 NH40H (濃，2 mj?)。攪拌3小時後，添加NaHC03(飽和，3 mj?)及額外EtOAc (5mj?)。分層，水層以 EtOAc (3x5m$)萃取。結合有機層，以 NH4Cj?(飽和，5mj?)洗滌，以NH2S〇4乾燥， 並於真空中濃縮。粗製物質於甲醇（2mj?)中稀釋，藉 HPLC 純化（ YMC S 5 0 D S 3 0 x 2 5 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95 - 496863 五、發明説明（93 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 m m 管 柱 溶 劑 A * 1 0 % Μ e 〇 H / H 2〇 W / 0 • 1 % T F A 溶 劑 B 9 0 % Μ e 〇 H / H 2 ( ) w / 0 • 1 % Τ F A 梯 度 於 6 0 分 鐘 中 於 A 中 0 — 1 0 0 % B 速 率 2 5 m / m i η j 於 2 2 0 n m 下 偵 測 ) o 結 合 含 有 產 物 之 提 份 於 真 空 中 濃 縮 溶 於 水 中 再 次 冷 凍 乾 燥 ， 產 生 實 施 例 2 3 絮 狀 白 色 固 體 WsjL ( 4 mg 8 % ) o 1 Η - -N M R ( ：C D 3 〇 D 4 0 0 M Η z ) d 8 • 8 7 ( d » J 1 = 1 • 3 ， 0 • 5 Η ) 8 • 7 0 ( d j J 1 = 1 • 3 ， 0 • 5 Η ) 8 • 0 6 ( d d ， J 1 = 1 • 7 J 2 = 5 • 6 > 0 • 5 Η ) 7 • 9 6 ( d > J 1 = 6 • 8 y 0 • 5 Η ) j 7 • 8 3 — 7 • 9 1 ( m 2 鲁 5 Η ) > 7 • 6 0 ( d y J 1 = 1 • 3 0 • 5 Η ) ， 7 • 5 2 ( d d ， J 1 = 1 • 7 J 2 = 7 • 3 0 • 5 Η ) 7 • 3 4 — 7 • 4 9 ( m 4 H ) ， 7 • 2 6 ( d d J 1 = 1 • 3 > J 2 = 7 • 6 0 春 5 Η ) ， 7 • 1 1 ( d d 贅 J 1 = 1 • 3 J 2 = 7 • 1 > 0 • 5 Η ) 7 • 0 5 ( d d J J 1 — 5 • 6 J 2 = 7 • 3 0 • 5 Η ) 6 • 5 7 ( d J 1 二 7 • 3 » 0 • 5 Η ) ϊ 6 • 5 2 ( d d J 1 = 5 • 6 J 2 = 7 • 7 0 • 5 Η ) 5 • 0 1 ( d > J 1 = 1 • 3 1 Η ) ， 4 • 9 5 ( d J 1 = 1 • 3 1 Η ) 4 • 3 9 — 4 • 5 7 ( m 1 • 5 H ) 4 • 0 8 — 4 • 1 3 ( m 1 Η ) ， 3 • 8 8 — 3 • 9 4 ( m 1 Η ) 1 3 5 3 _ 3 6 5 ( m > 1 5 H ) ， 3 4 2 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -96 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（94 ) 3.45 (m，lH) ;MS(M + H)+3840 實施例2 4
2 ’ 3 ，4，5 —四氨—1— (1H —味嗤一4 一基甲基 )-4 — (1—菓羰基）—1H —某並〔2，3 — e〕— 1 ，4一二氮雜革，二鹽酸鹽 A · 2H— 3，1—棻噚嗪一 2，4- (1H) —二酮 2 5 g ( 1 0 . 7 mmol ) 80%2 —胺基—3_棻酸 及2 · 5g (8 · 5mmol)三光氣於70mj?乙睛中之冰 冷漿液於氬下逐滴添加0 · 3 5 m 5 ( 2 5 mmol )三乙胺 。於冰浴溫至室溫下持續攪拌，隨後於室溫下隔夜。形成 之懸浮液隨後添加2 m $甲醇，持續攪拌另外1小時。濾 出固體產生2 · 5g (假設100%)淡棕色粉狀粗化合 物A 〇 B · 2 ，3 ，4，5 —四氫—1 一（ 1H —咪唑一4 一基 甲基）—4 — (1—某羰基）—1H —菓並〔2 ，3 — e 〕一1，4一二氮雜革，二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中關家標準（_鐵格（一讀）一 I 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 A7 B7 五、發明説明（95 ) θ 藉以下多步驟序列自化合物Α製備實施例2 4之非晶 狀偏黃色白色固體：實施例1化合物A ’回流1 0小時； 實施例2化合物B，不同處係使用T H F作爲溶劑，而產 生•硼烷錯合物以回流HC $水溶液分解；實施例2化合 物C，不同處係使用5 0%乙酸乙酯一己院進行層析；實 施例1化合物D，產物藉製備用HPLC (YMC S 5 ODS (3〇x25〇mm)管柱純化，由 40 至 100 %溶劑B梯度洗提（A : 10%甲醇：水+〇 · 1% TFA，B: 10% 水：甲醇 + 0· 1%TFA，藉 HC j? — Me OH處理而轉化成HC $鹽。 分析計算 C28H24N4〇· 1 · 5HC1 ·〇 · 25H2〇 計算值：C，68.39;H，5.33; N，1 1 . 3 9 實驗值：C，68.41;H，5.46; N ， 1 1 · 3 1 實施例2 5
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 A7 B7 五、發明説明（96 ) 並二氮雜革，二鹽酸鹽 將三乙醯氧硼氫化鈉（0 · 9 1 g，4 · 3mmol)添 加於實施例2 2化合物E ( 〇 · 5 0 g，1 · 4 3 mmol ) 、4 —甲醯咪嗤（0.41忌，4.3111111〇1)及八<:〇11 (4m5)於CH2Cj?2(4mj2)中之溶液中。攪拌 15小時後，混合物以CH2Cj?2(10mi)、 NH4〇H (5mj?)及 NaHC03(5mj?)稀釋並攪 拌30分鐘。分層，水層以CH2Cj?2(2x5〇m^) 再萃取。結合之有機層以Mg S 0 4乾燥，過濾並濃縮。 產物矽膠管柱上純化，以1 9/1 C H C j? 3/ CH3OH洗提產生實施例25 (0 · 52g，85%) 淡黃色固體。（實施例2 5亦爲實施例2 2化合物）。 MS ( Μ + Η ) + 4 2 8 實施例2 6
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ，3 ，4 ，5—四氯一1— (1Η —味嗤一4 —基甲基 )—4 — (1 一 菓羰基）—8 —胺基一 1Η— 1 ，4 —苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽 將1 6 % T i C $ 3水溶液（2 m又）添加於實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -99 - 496863 A7 B7 五、發明説明（97 ) 2 5 (0 · 1 0 g ，0 · 2 3 mmol )於 A c 〇 H / Η 2 〇 (2mj? ，1 : 1)中之溶液中。攪拌15分鐘後，反應 WIN NaOH及NaHC03調鹼並攪拌30分鐘。 分層，水層以C H C i23/CH3OH(9/l )再萃取。結 合之有機層以Mg SO 4乾燥，過濾並濃縮產生0 · 92 g (73%)實施例26。20 mg此物質試樣以1M HCj?乙醚溶液（2 m $)處理。形成淡黃色固體，以乙 醚碾製數次，於真空下乾燥產生實施例2 6 ( 2 3 mg)淡 黃色固體。（實施例26亦爲實施例22化合物G)。 MS (M+H)+398 實施例2 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —〔 2，3 ，4，5 —四氫-1- (1H —咪唑—4 — 基甲基）—4 — (1—菓羰基）—1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革—8 —基〕苄醯胺，二鹽酸鹽 笮醯氯（0 · 016g，0 · 013mj2)於 0°C 下 添加於實施例2 6 ( 0 · 0 4 2 g，0 · 1 0 mmol )於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -100 - 496863 A7 B7 五、發明説明（98 ) CH2Cj?2(lmi)及三乙胺（0 · Olg ， 0 . 0 1 6mj?)中之溶液。攪拌2小時後，混合物以 N a H C 0 3 (2mj?)及 CHCj?3(10m^)稀釋 。分層，水層以CHCi3(2x20mj?)再萃取。結 合之有機層以Mg S 0 4乾燥、過濾並濃縮。殘留物於二 氧化矽快速管柱上純化，以CH3C$/CH3〇H (9/ 1)洗提。產物以1M HCj?乙醚溶液（2m5)處理 。形成淡黃色固體，以乙醚碾製數次，於真空下乾燥產生 實施例27淡黃色固體（0 · 015g，28%)。 MS (M + H)+502 1 R ： (KBr) :3434，2930，16 11， 1508 ， 1424 ， 12630111-1° 實施例2 8
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —〔2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H -咪唑一 4 — 基甲基）—4— (1—棻羰基）—1H - 1 ，4 —苯並二 氮雜革一 8 -基〕環己醯胺，二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -101 - 496863 A/ B7 五、發明説明（99 ) 如實施例2 7麻述般地自實施例2 6化合物及環己烷 羰基氯製備實施例2 8化合物。粗產物直接以HC j? /乙 醚處理。形成黃色固體，以乙醚碾製數次，於真空下乾燥 產生實施例2 8黃色固體，產率9 0%。 MS ( M + Η ) + 5 0 8 I R ： (KBr) ·· 3434，2930 1508，1424，1263011^0 實施例2 9 16 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4，5 —四氫—1—〔2 — (1H —咪唑一4 — 基）乙基〕_4 一（1—某羰基）—1H— 1 ，4_苯並 二氮雜革，二鹽酸鹽 A. 2 ，3 ，4，5—四氫一1—〔1—氧基一2 — (1 —三苯甲基一咪唑一4 —基）乙基〕—4 —〔（ 1 ，1 — 二甲基乙氧）羰基〕—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 2 5 0 mg ( 0 · 6 8 mmo 1 ) N —三苯甲基一4-咪嗤 乙酸及94//义（0 · 68 mmol )三乙胺於3 m芡 THF中之溶液於一 3 0°C下於氬下逐滴添加9 7//又（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -102 - 496863 A7 _ _B7 五、發明説明（1GG) 0 . 75 mmol)氯申酸異丁酯。持續攪拌10分鐘，添加 2 5 3 mg ( 1 · 0 2 mmol )實施例4化合物A於1 m芡 T H F中之溶液。混合物於溫至室溫下攪拌7小時，並以 乙酸乙酯稀釋。溶液以鹽水、飽和N a H C 0 3及鹽水洗 滌，乾燥（Mg S 0 4)及濃縮。形成之油進行快速層析 (矽膠，75%乙酸乙酯：己烷）產生195 mg ( 0 . 3 3 mmol，4 8 % )白色泡沬固狀化合物A。 B · 2 ，3 ’ 4，5 —四氫一1—〔2— (1H —咪嗤— 4_基）乙基〕一4 一〔 （1 ，1—二甲基乙氧）鑛基〕 —1H—1 ’ 4_苯並二氮雜革 1 0 Omg ( 〇 · 1 7mmol)化合物 A 於 lmj? THF中之溶液於Μ下添加lmj? (lmmol) 1 Μ硼院 ΤΗ F溶液。起始發泡終止後，混合物於6 0°C下加熱1 小時冷卻至室溫。添加濃H C j? ( 〇 . 5 m )，溶液於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 0 °C下加熱1小時並蒸乾。殘留物以水稀釋，溶液以乙 酸乙酯洗滌兩次，逐滴添加4 0 % Κ Ο Η -水以調鹼，以 二氯甲烷（3 X)萃取。結合之二氯甲烷萃取物以鹽水（ 2Χ)洗滌，乾燥（MgS04)，移除溶劑產生39 mg 粘稠油。此物質進行快速層析（矽膠，CHC j?3: MeOH ： NH4OH 80 : 20 : 2)產生 1 6 mg 油 狀化合物 B ( 〇 . 〇 6 6 mmol，4 0 % )。 C · 2 ，3 ，4，5 —四氫 _1一〔2 —（1H —咪嗤 _ 4 —基）乙基〕—4 — (1 一 某羰基）—1H—1 ，4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -103 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（101 ) 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例2 3化合物C所述般地自化合物B ( 3 Omg ，0 · 1 2 mmol )製備，攪拌1 8小時。將混合物蒸乾， 殘留物進行快速層析（矽膠，1 0 %甲醇··氯仿）產生 33 1^物質，於丫以〇 S 5 ODS (30x250 mm)管柱上進行製備用HPLC。由30至1 00%溶 劑B之梯度洗提（A : 10%甲醇：水+0 · 1%TFA ，：B ·· 10%水：甲醇+ 0 · 1%TFA)產生透明玻璃 狀殘留物，其藉HC 5 - Me OH處理轉化成H C 鹽， 產生20 mg (0. 04 mmol，36%)實施例29固體泡 沬。 MS ( Μ + Η ) + 3 9 7 分析計算 C25H24N4〇· 2HC 1 · 1 · 5Η20 計算值：C，60.48;H，5.89; N，1 1 · 2 8 實驗值：C，60.69;H，5.63; N，1 1 · 1 2 實施例3 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -104 - 496863 A7 B7 五、發明説明（102 )
2 ，3 ，4，5 —四氫一1—〔 2— ( 1H —咪唑一4 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基）乙基〕一 4 — (1—菓羰基）—7_苯基—1H — 1 ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 Α·2，3，4，5 —四氨一4 — 〔 （1 ，1—二甲基乙 氧）—羰基〕_7 —苯基一 1Η—1 ，4 —苯並二氮雜革 將二碳酸三第三丁酯（6 · lg，28 mmol)添加於 實施例12化合物8(5.28，23 111111〇1)於丁11?( 5 0 m P )中之溶液中。混合物於室溫下攪拌2小時並於 真空下濃縮。殘留物藉快速層析純化（二氧化矽，乙酸乙 酯）產生油狀化合物A (5 · 7g，91%) eMS : (Μ + Η ) + 3 2 5 Β · 2 ，3 ，4，5 —四氫一1 一〔2— (1Η —咪唑一 4 一基）乙基〕—4— (1—某鑛基）一 7 —苯基—1H 一 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 藉以下3步驟方法自化合物A製備實施例3 0化合物 :實施例2 9化合物A ;實施例2 9化合物B，回流4小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I-------裝------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -105 — 496863 A7 B7 五、發明説明（103) 時並藉逐滴添加甲_而以過量硼烷驟冷；實施例3化合物 B，於室溫下攪拌2小時，於二氧化矽上以1 0 %甲醇/ 氯仿快速層析，隨後製備用HPLC (YMC S 5 〇DS (30x250mm)管柱；由 40 至 100% 溶 劑B梯度洗提（A :1 0%甲醇：水+〇 .1%TFA， B ·· 1 〇 %水：甲醇+ 0 · 1 % T F A );澄清玻璃狀殘 留物以H C P — Me Ο Η處理轉化成H C j?鹽，產生實施 例3 0泡沬狀固體。 MS (M + H)+473 分析計算 C31H28N40 · 2 · 1 5HC 1 ·1Η2〇 計算值Ζ C，6 5 .4 4 ; Η，Σ 5 · 6 9 ;Ν，9 • 8 5 實驗值： C ，6 5 • 5 6 ; Η ，ί ).2 6 ; ;Ν ，9 • 4 0 實施例3 1
Br
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 7 —溴一2 ，3 ，4 ，5—四氫一1—〔 2— ( 1 Η — 咪 嗤—4 —基）乙基〕—4 — (1一菓幾基）一 1Η—1 ， 4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 藉以下方法自7 _溴—1 ，4 一苯並二氮雜革（如實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -106 - 496863 A7 B7五、發明説明（104) 施例1 1化合物B挤述般地製備）製備實施例3 1化合物 :實施例4化合物A ;實施例2 9化合物A，攪拌2小時 ，於乙酸乙酯中層析；實施例2 9化合物B，硼烷還原回 流3小時，於6 0 °C下以H C 處理2小時，以氯仿：甲 醇：ΝΗ4〇Η (90 : 10 : 1)層析；實施例23化 合物C，矽膠層析，使用20%甲醇：氯仿，並使用40 一 1 00%Β梯度進行製備用HPLC。 MS ( Μ + Η ) + 4 7 5 分析計算 C25H23N4〇B r · 2HC 1 · 0 · 35Η2〇 計算值：C，55.41;H，4.67;N，9.79 實驗值：C，55.55;H，4.53; N ， 1 0 · 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 2
nh2 1—〔 〔1 一（2 —胺乙基）一 1H —味嗤—5 —基〕甲 基〕—2，3，4，5 —四氫一 4- ( 1—某羰基）—7 -苯基-1H-1，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -107 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（105) A · 1—〔 〔1—〔 （1 ’ 1—二甲基乙氧）羰基〕一1 Η —味嗤一4 —基〕甲基〕一2，3 ，4，5 —四氨一 4 —(1—棻幾基）—7 —苯基一 1Η— 1，4 一苯並二氮 雜革 1 5 0 mg ( 0 · 3 3 mmol )實施例 1 2、1 4 4 mg ( 0 · 6 6mmol)二碳酸二第三丁酯、及5mg二甲胺基吡陡 於2mj?二氯甲烷中之溶液於氬下攪拌隔夜。混合物於未 加工下進行快速層析（矽膠，5 0%乙酸乙酯一己烷）產生 1 4 2 mg ( 〇 . 2 5 mmol, 7 % )白色泡沬固狀化合物A。 B · 1—〔 〔1— (2 -（N —酞醯亞胺乙基）—1H — 咪唑一5 —基〕甲基〕一 2，3，4，5 —四氫一4 一（ 1 一某羰基）一 7 —苯基—1H— 1，4 一苯並二氮雜革 0 · 5g (2 . 6 mmol) N -羥乙基酞醯亞胺及 3 15//5 (3 · 9ππη〇1)吡啶於5mj2二氯甲烷中之冰 冷溶液於氬下逐滴添加5 2 7 // 5 ( 3 · 1 mmol )三氟甲 磺酸酐於5 m ί二氯甲烷中之溶液。於冷卻下持續攪拌 0 · 5小時，於室溫下1小時。得到大量沈澱物。反應藉 添加冰而水解，攪拌1 0分鐘。有機層以5% NaHS04及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，移除溶劑 產生6 1 5 mg ( 1 · 9 mmol，7 3%)白色固狀三氟甲擴 酸酯。44 mg (0.13 mmol )該三氟甲磺酸酯及7 5mg (0.13111111〇1)化合物八於1.5111又二氯甲烷中之溶 液於氬下攪拌隔夜。混合物於不加工下進行快速層析（砂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------裝------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -108 - 496863 A7 B7 五、發明説明（1G6) 膠，乙酸乙酯，隨後1 0%甲醇一氯仿）產生4 1 mg ( 〇 · 065 mmol，50%)白色泡沬固狀化合物B。 C · 1-〔 〔1— (2 —胺乙基）—1H —咪唑—5 -基 〕甲基〕一 2 ，3，4，5 —四氫一4 ( 1—棻羰基）一 7_苯基一 1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 60mg(0 · 0 9 5 mmol)化合物 C 及 100/z 又肼 於0 . 5mj?甲醇中之溶液於氬下攪拌隔夜。濾出形成之 沈澱物，澄清無色濾液於YMC S 5 〇 D S ( 3 0 X 2 5 0mm)管柱上進行製備用HPLC。由2 5至 100%溶劑B梯度洗提（A: 10%甲醇：水+0 · 1 %TFA，B : 10% 水：甲醇 + 〇 · 1%TFA)產生 白色固體，藉HC$— Me 0H處理轉化成HC 鹽，產 生1 1 mg ( 〇 · 1 8 mmol，1 9 % )實施例3 2非晶狀淡 黃色固體。 MS (M+H)+502 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1 H NMR (270MHz，CD30D，幾何異構物 / 構象物）：d 3.00(lH，m) ，3·43 (2H ，m) ，3.57(2H，m)，4.09(lH’m) ，4·20(1Η，^η)，4.50(lH，m) ’ 4.59(lH，m) ，4.72(2H，m) ’ 5.02(lH，m) ，6.09(lH，s)， 7.03(lH，m)，7·22-8·05(13Η’ 爪），9.12及9.18(111，111)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐） -109 - 496863 A7 B7 五、發明説明（107) IR: (KBr) : 764cm-1，781，1144, 1487，1510，1609，2924，3418° 實施例3 3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一（1H —咪唑一 4 —基甲基 )—7 —苯基—1H— 1，4 —苯並二氮雜革一 4 一羧酸 ，苯甲酯 A · 2 ，3 ，4，5 —四氫一 1— (1H — 咪唑一4 —基 甲基）一4 —〔 （1 ，1 一二甲基乙氧）一羰基〕一7 — 苯基一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 三乙醯氧硼氫化鈉（4 · 5g，21 mmol )於室溫下 添加於實施例30化合物A (4 · 6g，14 mmol)及4 —甲醯咪唑（2 · 7g，28 mmo 1 )於1 : 1二氯甲烷/ AcOH(40mj)中之溶液。混合物於室溫下攪拌 1 6小時，於真空下濃縮。殘留物溶於二氯甲烷（1 〇 〇 mj?)及 1/1 1 N NaOH/NH4OH(l〇〇 mi?)中，混合物於室溫下攪拌1 6小時。分離有機層， 水層以二氯甲烷（3 X 5 Omj?)萃取。結合之有機萃取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 110 496863 A7 — B7 五、發明説明（108) 物乾燥（M g S 〇 4 )、過濾並於真空下濃縮。殘留物快 速靥析（19/1 CHC々3/MeOH)純化產生固 狀化合物A(5.7g，100%) 〇MS: (Μ + η ) + 4 Ο 5 Β · 2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1Η —咪哩一4 一基 甲基）—7 —苯基—1 Η - 1 ，4 一苯並二氮雜革 將二_烷中之無水HC5 (4Μ，20mj? ，80 mmol)添加化合物A (2 · 0g，5 · Ommol)。混合物 於室溫下攪拌4小時’於真空下濃縮。殘留物溶於水（ lOmj?)中，添加 IN NaOH (15mj?)。溶液 以二氯甲烷（4 X 7 5m$ )萃取，結合之有機萃取物乾 燥（MgS04)，過濾並於真空下濃縮產生固狀化合物 B (1 · 45g，97%) °MS : ( Μ + Η ) + 3 0 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C · 2，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1Η —咪唑一 4 —基 甲基）一7 —苯基—1H—1 ，4 一苯並二氮雜革一 4一 羧酸，苯甲酯 將碳酸對硝苯基苄酯（0 · 04g，0 · 1 6mmol) 添加於化合物 B ( 0 · 2 Μ，1 · 〇 m 5，0 · 1 6 mmol )於DMF中之溶液。混合物於室溫下攪拌3小時，以乙 酸乙酯（50mi)稀釋，以 l〇%LiCj? (50mj? )洗滌。水層以乙酸乙酯（2x50mj?)再萃取。結合 有機提份，以10%LiC^ (2x50m又）洗滌，乾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -111 - 496863 A7 B7 五、發明説明（109) 燥（M g S 0 4 )，過濾並於真空下濃縮。殘留物藉快速 層析（19/1 /0.05 CHCj^a/MeOH/
Ac〇H)純化產生實施例33 (0 · 07g，93%) 白色固體。 MS ( Μ + Η ) + 4 3 9 分析計算 C27H26N402· 0 · 0 5Η2〇 計算值：C，72.52;H，6.08; N，1 2 · 5 3 實驗值：C，72.51;H，5.85; N ， 1 2 · 4 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 4
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1- (1H —咪唑一4 —基甲基 )—7 —苯基一4 —〔2 —（三氟甲氧）笮醯〕一1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革 HOAt(0.014，0.10 mmol )於 D M F ( 0·5m$)中之溶液於室溫下添加於鄰一三氟甲氧苄酸 (0 . 021g ，0 · lOmmol)中。將實施例3 3化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -112 - 496863 A7 B7 五、發明説明（110) 物 B 之 DMF 溶液（〇 · 2M，〇 · 50mj? ，〇 · 1 6 mmol)及二異丙基碳化二亞胺（DI C，〇 . 〇13m义 ，0 · 1 0 mmol，1 · 0當量）添加於混合物中，於室溫 下攪拌1 6小時。混合物於固相萃取匣上使用以下方法進 行離子交換層析而純化： 1 )以 1 Omj? Me〇H/CH2Cj?2 處理 Varian 固 相萃取管柱（1· 5g，SCX陽離子交換） 2 )使用1 Omj?注射器將系統加壓而將混合物置於管柱 上 3) 以 3X7 · 5Me〇H/CH2Cj?2(l : 1)洗滌 管柱 4) 以1x7 · 5m$ 0 · 01N氨甲醇溶液洗滌管柱 5) 以7 · 5mj? 1 · ON於MeOH中之氨洗提管柱 ，收集於已稱重之承接管中^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 含有產物之溶液於Savant Speed Vac上濃縮（約2 mmHg歷經20小時）。殘留物溶於CH3CN (1 mj?)及水（lmj?)中，並冷凍乾燥產生實施例34 ( 0 · 42g ， 85%)白色冷凍乾燥物。 MS: (M + H)+493 分析計算 C27H23N402F3· 0 · 6 8 Η 20 計算值：C，6 4 · 2 5 ; Η，4 · 8 6 ; Ν，1 1 · 2 9 實驗值：C，64.24;H，4.83; N，1 1 · 4 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -113 - 496863 A7 B7五、發明説明（m) 實施例3 5
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 ，2 ，3 ，5 —四氯一1— (1H —味哩一4 —基甲基 )—N 一 甲基 一 N，7 — —* 苯基—4H — 1 ’ 4 —本並—* 氮雜革一 4 —甲醯胺，二鹽酸鹽 A · 7 —苯基一1 ，2，3，5-四氫一N —甲基一 N — 苯基—4H— 1 ，4 —苯並二氮雜革—4 —甲醯胺 9 4 mg ( 〇 · 5 5 mmol ) N -甲基一N —苯基胺甲醯 氯於1 · 5mj? CH2Cj?2中之溶液於0°C下以3分鐘 添加於1 1 5 mg ( 〇 · 5 ιηιηο 1 )實施例1 2化合物B於3 m j? (：112(：义2及2.5111又 IN NaOH 中之攪 動混合物中。1 · 5小時後，反應以CH2Cj?2及水稀釋 並分層。水層以CH2C j?2( 2X)萃取，結合之有機層 乾燥（Na2S04)並濃縮產生1 77mg (9 9%)化合 物A玻璃狀殘留物。 B · 1 ，2 ，3 ，5 —四氫一1- (1H —咪唑一4 —基 甲基）一N —甲基一N，7 —二苯基一4H— 1 ’ 4 —苯 並二氮雜革一 4 一甲醯胺，二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -114 - 496863 A7 B7 五、發明説明（112) 如實施例1化合物D所述般地自化合物A製備實施例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 35化合物。層析（二氧化矽，7%甲醇，0 · 5%氫氧 化銨，9 3%二氯甲烷）之後轉化成鹽酸鹽，產生實施例 35 粉末，mp 97— 102 °C。 MS (M + H)+438 + 分析計算 C27H27N5〇· 1 · 2HC1 ·〇 · 75H2〇
• Ο · 2 5 C4H10O 計算值：C，65.51;H，6.32; N，13.64;C1，8.29 實驗值：C，65.55;H，5.98; N，13.50;C1 »8.42
實施例3 6 ο
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪嗤一4 —基甲基 )—4— (1—棻鑛基）—7— (1—六氫社D定礦醯）— 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 A · 2，3，4，5 —四氫—7 — (1—六氫Dttu定擴酸） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -115 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（113) —1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革—2，5 —二酮 實施例1化合物A (400 mg，2 · 3 mmol )於1 0 m义氯硫酸中之攪動溶液於1 〇 〇°C下攪拌6小時。溶液 倒入冰水中。含水之懸浮液以乙酸乙酯萃取。結合之有機 萃取物乾燥並過濾。濾液於0 °C下與六氫吡啶（〇 · 2 mj?)混合。反應進行30分鐘。形成之溶液以1 〇% HCj?，飽和NH4Cj?溶液洗滌，乾燥並濃縮。殘留物 以乙醚碾製產生白色固狀化合物A(2 5 0 mg，3 4%)。 (Μ - Η ) - 3 2 2。 Β · 2，3，4，5 —四氫一 7 — (1—六氫妣β定擴醯） —1Η - 1，4 —苯並二氮雜革 LAH ( 2 0 Omg，5mmol)於葛來米（glyme)中 之攪動懸浮液中分批添加化合物A ( 1 8 5 mg，〇 · 5 7 mmo 1 )。添加完成後，混合物於8 0 °C下於氬下加熱4小 時。混合物冷卻至0°C，連續添加乙酸乙酯（2 〇m义） 及NH4〇H (0 · 3mj?)溶液。混合物於室溫下攪拌 1 8小時。過濾形成之懸浮液。濾液濃縮產生油狀化合物 B (90 昵，53%) 〇 (Μ — H)-295 C. 2 ，3 ，4，5-四氫-1— (1H — 咪唑一4 —基 甲基）一 4 一（1—菓羰基）一 7— (1 -六氫吡啶磺醯 )一 7 —（1 一六氫吡啶磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜罩，單鹽酸鹽 -^^批衣------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -116 - 496863 A7 B7五、發明説明（114) 使用實施例2化合物C隨之實施例1化合物D之2階 法自化合物B製備實施例3 6。 MS: (M+H)+530+ 分析計算C29H3iN5〇3S · 1 · 1HC1 · 〇 · 2甲苯 • Ο · 5 C 4 Η 1 〇 Ο 計算值：C，62.22;H，6.27; N，11.2 0;S，5.13; Cl ，6 · 2 3 實驗值：C，62.38;H，6.45; N，11.18;S，5.23; Cl ，6 · 2 9 實施例3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-----------^^裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ，3 ，4，5-四氫一1 一（1H —咪唑一4 一基甲基 )—4 — (1—菓羰基）—7 — Dttn定—2 —基—1 Η— 1 ，4一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 A · 2 ，3 ，4，5 —四氫一 1— (1—二苯甲基味哇一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -117 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7___ 五、發明説明（115) 4 —基甲基）一4 — (1—某羰基）一7 -溴—1H—1 ，4_苯並二氮雜革 三苯甲基氯（6 · 83 mmol，1 · 9g)添加於實施 例 1 1 (6 · 83mmol，3 · 15g)，及三乙胺（34 mmol，4 · 7mj?)於乙睛（lOOmj?)中之溶液中， 反應攪拌2小時。形成之均勻黃色溶液於減壓下濃縮，藉 快速層析純化產生3 · 9 g (8 1%)白色固狀化合物A 〇MS(M+H)+703 〇 B · 2 ’ 3 ’ 4 ’ 5 —四氯一1 一（1H —味哩一 4 —基 甲基）—4 — (1—棻羰基）一 7 ——吡啶—2 —基一1 Η - 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 化合物 A (〇 · 28 mmol，200 mg) 、2 —（三正 丁基甲錫院基）B比u定（1 . 4mmol，520 mg)及Pd ( 卩？113)4(4〇1^，〇.〇34 111111〇1)於脫氣丁11卩（ 3mj?)中之混合物加熱至7 5°C歷經1 8小時。反應冷 卻至室溫，以30mj? MeOH稀釋，以2 · Omj? TFA處理。混合物攪拌1 2小時，濃縮，藉製備用 HP L C純化，轉化成HCj?鹽，產生4 6 mg (兩步驟3 0%)實施例37黃色固體。 MS (M + Ή )+460 + 分析計算 C29H25N50 · 3 · 0 9HC 1 計算值：C，60.07;H，4.95; N，1 2 · 2 4 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） "" " I 裝 訂 ^__w^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 A7 B7 五、發明説明（116) 實驗值：C，6 0 7 2 ; Η ， 5 · 0 9
N 2 6 喃 I 二 3 基。H 呋 4 並例丁%+ I I 苯施三 1 Μ 2 嗤 | 實 c 1 C {咪 4 如 I 率： II， 2 產 S 7 Η 1 及，Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基基氮 7 甲
氫基 3 3 四羰例例 II A 體 (Η 物固 I 1 合色 II 化綠 I \ly T 8 I--------^-裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -119 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（117 )
2 ，3 ，4 ，5-四氫一1— (1H —咪唑一4 一基甲基 )—4— (1—菓羰基）—7 -（2 —晴嗯基）—1H — 1 ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例3 7化合物B所述，自實施例3 7化合物A 及2 -（三丁基甲錫烷基）瞎吩製備實施例3 9綠色固體 ，產率1 0 %。 MS ( M + Η ) + 4 6 5
I 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 4 氫 四 唑 咪 - Η 基 甲 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -120 - 496863 A7 B7 __ _— ___________—-—*---~~. 五、發明説明（118) )一4 一（1—某羧基）一 7 -（4 一吡啶基）—1Η〜 1 ，4 一苯並二氮雜草，三鹽酸鹽 將三氟乙酸酐（0.4 mmol，6 0 m )添加於2， 3，4，5 —四氫-4— (1 一菓羰基）一 7 —溴— 一 1 ，4 一苯並二氮雜革（如實施例1 1所述般地製備， 〇 · 2 6 mmol，100mg)及 NEt3 (1·〇4 mmol， 150mj?)於CH2Cj?2(5mj?)中之溶液中’均勻 無色溶液於室溫下保持1小時。將反應濃縮，殘留物通經 矽膠短管柱（梯度洗提：3 0%乙酸乙酯/己烷至純乙酸 乙酯）以單離絮狀白色固體，不加純化地用於後續步驟。 此物質溶液甲苯（2 · 〇m$)中，同時有4一（三丁基 甲鍚烷基）吡啶（◦· 5 2 mmol，1 9 0 mg )及 Pd (PPh3)4(3〇mg，0 · 026 mmo 1 )，溶液以 氬排氣1 5分鐘。均勻棕色溶液加熱至1 1 5°C歷經2 〇 小時，產生黑色均勻溶液。反應濃縮，再溶於M e OH/ 2 N N a Ο Η ( a q ) ( 5 m 5 : 5 m j?)，於室溫下 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 攪拌30分鐘。於減壓下移除MeOH，反應分佈於ι〇 %異丙醇/ CH2Cj^2及2N Na〇H /飽和NaCj? (1 : 1 ，10m5)之間，以10%異丙醇/ C H2C j?2( 2 X 5mj?)萃取兩次。收集之有機相以 Na2S04乾燥、濃縮並通經矽膠短管柱（以95 : 5 : 1 CHCj?3: MeOH ·· TEA洗提）以移除極性雜 質。粗製物質攝取於1 ，2 —二氯乙烷：AC0H (1 : 1 ，總量2mj?)，以4 —甲醯咪唑（62 mg，〇 . 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 121 - 496863 A7 B7 五、發明説明（119) mmol)及 NaBH (〇Ac)3(〇 · 7 8mmol，165 mg )處理，溶液加熱至5 5 °C歷經2小時。將反應濃縮， 分佈於1 0%異丙醇/ CH2Cj^2及2N NaOH /飽 和NaC芡（1 : 1 ，10mj?)之間，以10%異丙醇 /CH2Cj?2(2x5mj?)萃取2X。將收集之有機相 濃縮，溶於 Me〇H/TFA (5mj? : 〇 · 5mi?)， 藉製備用HPLC純化（YMC S 5 ODS 3 0 X 250mm : Rt = 19 - 21分鐘；梯度洗提於30分 鐘內0至1 00%緩衝劑B ;緩衝劑A=MeOH : H2O:TFA(10:90:0.1);緩衝劑 B = MeOH：H20：TFA (90 · 10 · 0 . 1); 25mj?/min)。三氟乙酸鹽藉著於1M H C ( 2/51115)中冷凍乾燥而轉化成11(：$鹽，產生75 1^ (4步驟產率50%)實施例40灰黃色固體。MS : (Μ + Η ) + 4 6 0 實施例4 1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2，3，4，5 —四氫-1—〔3— (1Η-咪唑—2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -122 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7__ 五、發明説明（120 ) 基）丙基〕—4 — (1 一棻羰基）—7 —苯基一 1H—1 ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 A · 3 -〔咪唑—2 —基〕_丙烯酸，乙酯 氫化鈉（1 · 86g ’ 45 · 8mmol’於礦油中6〇 %分散液，以T H F預洗，以N 2乾燥）於1 ’ 2 —二甲 氧乙烷（DME ，20mj^)中之冷（0°C)溶液以15 分鐘逐滴添加溶於DME ( 1 Omj?)中之膦基乙酸三乙 酯（1 2 g，5 4 · 1 mmol )。溶液於室溫下攪拌1小時 ，隨後添加在2 Omj? DME中之2 —咪唑乙醛（4g ，4 1 · 6 mmol )。溶液攪拌並加熱回流（8 5 °C ) 1 5 分鐘，隨後冷卻至6 0 °C歷經1小時。冷卻時，溶液濃縮 成1/2體積並過濾。固體自甲醇/乙酸乙酯/己烷再結 晶產生5 · lg (74%)化合物A白色晶狀固體。 MS (M + H)+167 + B · 3 —〔咪唑—2 —基〕—丙酸，乙酯 化合物A ( 4 · 0 1 g，2 4 · 2 mmol )於無水乙醇 (1 0 Omj?，加熱至溶解）中之溶液於室溫下使用P d /C (〇 · 5g)氫化16小時。於真空下移除112後， 經由塞里塑料床濾除觸媒。濾液於真空下濃縮產生4·0 g (100%)化合物B之白色晶狀固體。 MS (M + H)+169+o C · 3 —〔N —三苯甲基咪唑一 2 —基〕丙酸，乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -123 - 496863 A7 B7 五、發明説明（121 ) 如實施例6化合物A所述般地自化合物A製備化合物 B ’使用二氯甲烷作爲溶劑，而三乙胺作爲鹼。經水性力口 工後，自乙酸乙酯/己烷再結晶產生化合物B之白色微晶 狀固體。MS (M + H) +411+。 D · 3 —〔N_三苯甲基咪唑_2 —基〕丙—1 一醇 化合物 C(0.80g，1.95 mmol )於 T H F ( 1 5 m 5 )中之溶液於氬下冷卻至〇 °C，於攪拌下逐滴添 加1 Μ氫化鋰鋁溶液（2 m j? ，2 mmo 1 )。反應於室溫下 攪拌1 6小時。緩緩添加水（2 m ί )並濃縮溶液。添加 水（40mj?)及乙醚（6 Omj?)並分層。乙醚層乾燥 (Mg S 04)並濃縮。殘留物進行層析（快速二氧化矽 ’ 10 : 1二氯甲烷：甲醇）。收集含產物之提份，濃縮 產生6 8 Omg ( 9 5%)白色晶狀固狀化合物D。 M S ( Μ + Η ) +。 Ε · 3 —〔Ν —三苯甲基咪唑—2 —基〕—丙醛 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 草醯氯（0 · 3m又，〇 · 6mmol)於2m又二氯甲 烷中之溶液於氬下冷卻至一 6 3 °C。以1 0分鐘添加在二 氯甲烷（0 · 5m^)中之 DMSO (〇 ·〇56ιη5 ， 0 · 8 mmol )，隨後於反應溫度保持低於5 0 °C下以1 5 分鐘添加在二氯甲院（6mj?)中之化合物D ( 1 4 7mg ，0 · 4 mmo 1 )。形成之澄清溶液於—6 3 °C下攪拌5 0 分鐘。使溶液保持低於- 5 0 °C下以1 5分鐘添加三乙胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -124 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（122) (0 · 25mj? ，1 · 8mmol)於二氯甲烷（lm 义）中 之溶液。混合物攪拌1 5分鐘。隨後添加1M硫酸氫鉀（ 4 · 5mj?)、水（20mj?)及乙醚（60mJ?)。分 層，水層以半飽和碳酸氫鈉水溶液調鹼，以乙酸乙酯（3 X 3 Omj^ )洗滌。將結合之有機層乾燥（Mg S04) ，濃縮產生1 4 6mg ( 2 9 9%)化合物E偏黃色膠。 F · 2，3，4，5—四氫—4 — (1-菓羰基）—7 — 苯基一 1H_1，4 一苯並二氮雜革 實施例 12 化合物 B (3 · 5g，15 · 63mmol) 及N，N —二異丙基乙胺（2 · 73m芡，15 · 63 mmol )於D M F ( 1 〇 m j?)中之溶液一次添加於E D C (3 . 0g » 15 . 63mmol)、H0Bt(2.1g， 15.63 111111〇1)及1一菓酸（2.42忌，14.06 mmol )於DMF (20mj?)中之攪動溶液中。混合物攪 拌4小時，倒入水（200mj?)中，產物以乙酸乙酯（ 2x 1 〇 〇m$)萃取。結合之乙酸乙酯層以水（3x 2 〇 0 m ^ )、鹽水（l〇〇mP)洗滌，乾燥（ MgS04)，濃縮並層析（矽膠，50%乙酸乙酯/己 烷）。收集含有所需化合物之提份，濃縮產生化合物A澄 清油（4.4g，93%) ，（M + H)+379+。 G · 2 ，3 ，4，5 —四氫一1—〔3 —（1 一三苯甲基 咪唑一 2 -基）丙基〕一 4一（1 一棻羰基）—7 —苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^^裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -125 - 496863 A7 B7 五、發明説明（123) 一 1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 化合物E (109mg，0 · 29mmol)及化合物F ( lOOmg，0 · 26mmol)之溶液溶於1 ，2 —二氯乙院 (lOmj?)。添加乙酸（O.lmj?)，隨後三乙醯氧 硼氫化鈉（8 4 mg，0 · 4 0 m m ο 1 )。混合物於5 0 °C下 攪拌2小時。添加飽和N a H C 0 3 ( 1 〇 m )，將混 合物濃縮，分佈於乙酸乙酯（50mj?)及水（2 Om义 )之間。分離有機層，乾燥（MgS04)，濃縮並層析 (矽膠，4 0%乙酸乙酯/己烷）。收集含有所需化合物 之提份，濃縮產生化合物G之澄清玻璃（100 mg，47 % ) ，MS (M + H)+729+o Η · 2 ，3 ，4，5 —四氫一 I —〔 3 — (1H —咪唑— 2 -基）丙基〕一 4 — (1 一某羰基）—7 —苯基一 1 Η 一 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物G ( 7 0 mg，〇 · 0 9 6 mmol )於二氯甲烷（ 7 m j? ) 、TFA(7mj?)、及三乙基矽烷（〇·36 mg，〇 · 5 0 m :，0 · 3 1 mmol )中之溶液於室溫下攪 拌3 0分鐘。將混合物濃縮，殘留物溶於二氯甲烷（6 0 m ί )並濃縮。此方法重複5次產生定量產量之粗產物白 色膠粘固體。此粗製固體藉製備純化（YMC S - 5 ODS — Α 管柱，3〇x25〇mm;溶劑 Α， 於90%水，10%甲醇中之〇 · i^TFA ;溶劑B， 於10%水，90%甲醇中之〇 · 1%TFA ··於60分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -126 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（124)
A7 B7 鐘中 2 0 - 1 0 0 % B 5 流速 2 5 m / m i n ) o 結合 含有所需產物之提份 o 濃縮並冷凍乾燥 o 此冷凍乾燥物溶 於甲 醇 (0 • 5 m 5 ) 及 1 Ν Η C ( 5 ) 中 0 將此混 合物濃縮並冷凍乾燥 o 重複此方法以產生實施例4 1 白色 固體 ( 15 mg 2 8 % ) 〇 MS ( Μ + Η ) + ‘ 4 8 7 + 1 Η - -N M R (C ] D 3 〇 D 4 0 0 M H z ) d 8 • 0 5 一 7 • 0 0 ( 1 6 Η ， m ) > 6 • 2 0 ( 1 Η m ) ， 4 . 4 7 - 4 • 2 6 ( 2 Η d d J = 1 5 • 0 ) 4 · 1 7 ( 1 Η m ) 4 • 0 8 ( 1 H m ) 3 · 4 8 ( 1 Η m ) 3 • 4 3 ( 1 H > m ) ， 3 · 3 3 ( 1 Η ， m ) 3 • 1 2 ( 1 H ， t ) ， 3 · 0 6 ( 1 Η ， t ) 2 • 9 8 ( 1 H ϊ m ) ， 2 · 1 6 ( 1 Η q ) ， 2 鲁 0 4 ( 1 H ， q ) O 實施例4 2
7 —溴—2，3，4，5 —四氫—4— (1H -咪唑—4—基甲基）—1 一（1—棻羰基）—1H— 1 ，4 —苯並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -127 - 496863 A7 B7 五、發明説明（125) 二氮雜革，二鹽酸蠱 使 用 以 下 方 法 白 7 — 溴 — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 ( 如 實 施 例 1 1 化 合 物 B 所 述 般 地 製 備 ) 製 備 實 施 例 4 2 稍 摻 黃 色 之 白 色 固 體 實 施 例 4 化 合 物 A 9 實 施 例 4 化 合 物 Β > 實 施 例 4 化 合 物 C 9 實 施 例 1 化 合 物 D 使 用 二 氯 甲 院 作 爲 溶 劑 > 藉 製 備 用 Η Ρ L C ( Υ Μ C S 5 〇 D S 3 0 X 2 5 0 m m > 使 用 於 4 5 分 鍾 內 0 至 1 0 0 % 緩 衝 劑 Β 之 梯 度 洗 提 9 緩 衝 劑 A = Μ e 〇 Η : Η 2〇 ：T F A ( 1 0 9 0 : 0 • 1 ) 9 緩 衝 劑 Β — Μ e 〇 Η : Η 2 0 Τ F A ( 9 0 : 1 0 ： 0 • 1 ) 9 2 5 m il / m i η ) 並 白 1 Μ Η C 冷 凍 乾 燥 而 轉 化 成 Η C J? 鹽 〇 Μ S ( Μ + Η + ) 4 6 2 ^ ,1 Η — N Μ R ( C D 3〇 D ) 3 • 5 ( b r S 2 Η ) 3 泰 8 0 ( m 9 2 Η ) 9 4 • 8 0 ( b r > 2 Η ) 5 • 3 0 ( b r 1 2 Η ) 9 6 • 6 0 ( m 1 Η ) 7 • 1 5 — 8 • 1 5 ( m 9 1 1 Η ) 5 9 1 0 ( S 1 Η ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例4 3
8 —氯—2，3，4，5-四氫-4— ( 1 H —咪唑一 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -128 - 496863 A7 B7 五、發明説明（126 ) — 基 甲 基 ) — 1 -( 1 — 某 羰 基 ) — 1 Η — 1 > 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 二 鹽 酸鹽 如 實 施 例 4 2所 述 般 地 白 實 施 例 2 化 合 物 B 製 備 實 施 例 4 3 稍 摻 =Ml m 色 之白 色 固 體 〇 Μ S ( Μ + Η + ) 4 5 9 〇 1 Η — N Μ R ( C D 3 ^ D D 丨） 3 • 4 0 — 3 • 8 0 ( b r S 4 Η ) ， 4 • 4 ( b r • ) 2 Η ) ，4 • 7 ( b r • 2 Η ) 5 • 2 0 ( b r • ϊ 2 Η ) ，6 • 6 5 ( d 1 Η ) ， 7 • 0 0 — 8 1 5 ( m 16 Η ) 9 0 0 ( s 1 H ) ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4 4
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -129 -
A7 B7 3 • 4 ο - 3 • 8 0 ( b r s ，4 H )， 4 • 4 ( b r . ，2 Η ) 4 • 7 (b r • ’ 2 H ) ， 5 • 2 0 ( b r . ，2 Η ) 6 • 6 5( d ，1 H )， 7 • 0 0 - 8 .1 5 ( m 1 6 Η ) ，9 0 0 ( s , 1 H ) O 496863 五、發明説明（127 ) 實施例4 5
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ，3 ，4，5 —四氫—1 ，4 —雙（1H-咪唑-4 — 基甲基）—7 —苯基一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二 鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實施例1化合物D所述般地自實施例1 2化合物B 製備實施例4 5之稍摻黃色之白色固體，使用二氯甲烷作 爲溶劑，4 · 3當量4 —甲醯咪唑，4 · 3當量三乙醯氧 硼氫化鈉並攪拌4小時。 MS (M + H+ ) 385 〇1H-NMR (CD3OD): 3 . 5 ( b r s，4H)，4.60(br，2H)， 4.9(br，4H) ，7.2 — 8.0(m，10H) ，8.90(s，lH) ，9.05(s，lH)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -130 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（128 ) 實施例4 6
2 ，3 ，4，5-四氫一1- (1H —咪唑一4 一基甲基 )一 4— (1_ 菓羰基）一 7 —苯基 _1H— 1 ’ 4 —苯 並二氮雜革，三氟乙酸鹽 將氫化鋰鋁（1M THF溶液，15mj? ’ 15 mmol)添加於實施例 1 2 (0 · 25g，0 · 5 5mmol) 於T H F ( 1 〇 m 5 )中之懸浮液中。懸浮液回流5小時 ，冷卻至0 °C，添加2 0 % N a Ο Η水溶液（1 0 m又） 及水（1 Omj?)。混合物以Na Cj?飽和，以CH2Cj?2 (2x50mj?)萃取。以Na2S04乾燥，蒸發溶劑產 生固體（0.21g)，其溶於MeOH/TFA(10 :1)中，藉製備用HPLC純化（YMC S 5 0 D S 3〇x25〇mm;使用於45分鐘內0至 1 0 0%緩衝劑B之梯度洗提；緩衝劑A = Me OH : H2〇：TFA(10:90:0.1);緩衝劑 B 二 Me 〇H:H2〇：TFA(90: 10:0.1); 25m又/ mi η)產生實施例46 (50 mg)稍摻黃色 之白色固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I-------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -131 - 496863 A7 B7_ 五、發明説明（129) M S ( M + Η + ) 4 4 5 分析計算 C3OH28N40 · 2HC 1 · Ο · 3Η2〇 計算值：C，68.90;H，5.90; N，1 Ο · 7 1 實驗值：C，6 8 · 9 4 ; Η，5 · 7 8 ; Ν，1 Ο . 4 3 實施例4 7 OMe
2 ，3 ，4 ，5 —四氯一1— (1Η —味嗤_4 —基甲基 )—7 —甲氧一 4 一（1 一 菓羰基）一1Η-1 ，4 —苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉以下方法自6 -羥基靛紅酸酐製備實施例4 7稍摻 黃色之白色固體：實施例1化合物A，回流1 8小時，以 水洗滌沈澱物；於室溫下，於K 2 C 0 3存在下，於D M F 中與1.3當量甲基碘一起攪拌12小時而形成甲醚；實 施例1化合物Β，以20%NaOH及水驟冷，隨後以 CH2C义2萃取；實施例2化合物C，不加層析地使用該 產物；實施例1化合物D，使用二氯甲烷，攪拌5小時， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~' "" —132 - 496863 A7 B7 五、發明説明（130 ) 藉快速層析純化（9 4 · 5 : 5 : 0 · 5 ，C H 2 C 2 :
MeOH：NH4OH)，之後形成鹽酸鹽。 分析計算 C24H24N4〇2· 2HC 1 · 0 · 6H20 計算值：C，60.50;H，5.53; N，1 1 · 2 9 實驗值：C，60.51;H，5.59; N，1 1 · 1 4 實施例4 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1- (1H-咪唑一4一基甲基 )—4 - (1-某羰基）—1H-1 ，4一苯並二氮雜革 一7-羧酸，二鹽酸鹽 n-BuLi (2.5M THF溶液，〇·22 m义，0 · 5 5 mmol )於—7 8 °C下添加於實施例1 1 ( 0.12g，0.26mmol)MTHF(10m^)*2 溶液中。形成之棕色溶液於-7 8 °C下攪拌4分鐘，以 C〇2排氣20分鐘，並以乙酸/水（2 : 1 ，2mj?) 驟冷。蒸發溶劑，殘留物溶於二氯甲烷中，溶液以鹽水洗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -133 - 496863 A7 B7 五、發明説明（131 ) 滌，乾燥（N a 2 S 04)並蒸發。殘留物藉製備用 HPLC 純化（YMC S 5 0 D S 3 0 x 2 5 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
mm ;於45分鐘內0至100%緩衝劑B梯度洗提；緩 衝劑 A=Me〇H : H2〇：TFA (10 : 90 : 0.1);緩衝劑 B=Me〇H:H2〇：TFA(90 :10:0.1) ； 2 5 m j? / m i n )，產物自 1M HCj?冷凍乾燥而轉化成HCj?鹽，產生實施例48 ( 5 0 mg，4 5%)稍摻黃色之白色固體。 MS (M + H+ ) 427 ^-NMR (CD3〇D) ： 3 . 0 5 ( b r m，lH )，3.20(m，lH)，4.00(br s，lH )，4.20(br s，lH) ，4.40(br d ，lH)，4.50(br s，lH)，4.65(s
，1H) ，5.05(s，lH) ，6.60(d，lH )，7.19-8.20(m，llH) ，8.85(s ，1H) ，8.95(s，lH) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例4 9
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -134 - 496863 A7 _____ B7 五、發明説明（l32) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 5 —基甲基 )—4 — (1—某羰基）—7 —環己基—1H— 1，4一 苯並二氮雜革，2 · 5鹽酸鹽。 n-BuLi (2.5M THF溶液，1.4m芡 ，3 · 5 mmol )於—7 8 °C添加於實施例1 1 ( 0 · 6 8 g ，1 · 4mmol)於THF (15m5)中之溶液。形成 之棕色溶液於一 7 8 °C下攪拌5分鐘，添加環己酮（ 1 · 5 m 芡，14 · 4 mmol)。於一78 °C 下攪拌 10 分 鐘後，反應以飽和NH4Cj? (3mp)及飽和 N aHC03( 1 Omj?)驟冷。水溶液以（：]^2(3艾2萃 取。將有機相乾燥（N a2S04)並蒸發。殘留物藉層析 純化（矽膠，10%CH3〇H，〇 . 5%AcOH之 CH2Cj?2溶液）產生粗製醇（8〇mg)，及2 5%產率 實施例50。TFA (3m$)於一 78°C下添加於粗製 醇（40mg)於CH2Cj?2(l 5mj?)中之溶液中。形 成之藍色溶液以固體NaBH4(〇 . 7g，18 · 5 mmol)處理。混合物溫至室溫’以NH4OH ( 1 〇mj? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 nx C 2 )Μ ηχ 1 m 自以 o 藉 > 1± » 釋 { 體 稀水固 } 鹽生 Ρ 及產 In}劑 ο 〇< 溶 2m發 C ο 蒸 1± , ， 燥 N乾 Η 1 C ( 以液 液溶 a 溶水 N 。 Η 以 冷 ο 〇 驟 a 條 }N洗 4 0 S 2 nx C Η 成 化 轉 而。 燥 >+) 乾mgH 凍 0 + 冷 nx C Η 色 黃 9 4 例 施 實 生 產 3 Μ Γν Γν 體 S 固 Μ 5 6 4 H 1
D ο 3 D c /(\ RM N m /(V ο 4 2 I ο 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 135 - 496863 A7 B7 五、發明説明（133 ) 1 0 Η ) 2 • 8 9 ( m 1 H )， 3 • 2 0 ( m 2 H ) 4 • 0 0 ( b r s 1 H )， 4 • 2 0 ( b r s 1 Η ) > 4 • 4 0 ( b r d ，1 H ) 4 • 5 0 ( b r s ， 1 H ) 4 • 6 5 ( s » 1 H ) > 4 • 9 5 ( S 1 Η ) 6 • 1 5 ( d 1 H ) ， 7 • 1 9 — 8 • 1 0 ( m ， 1 1 H ) > 8 • 8 5 ( s 1 H ) 8 9 5 ( s 1 H ) 0 實施例5 0
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 —丁基—2，3，4，5 —四氫-1- (1H — 咪唑— 4 —基甲基）—4 — (1—棻幾基）_1H— 1 ，4 —苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽 參照實施例4 9製備實施例5 0。 MS (M+H+) 439 ^-NMR (CD3〇D) :0.5-2.40 (m， 9 Η ) ，2.9(m，2H) ，3.20(m，2H)， 4 . 0 0 ( b r s，lH) ，4.20(br s，l 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -136 - A7 B7 Η ) ， 4 • 4 0 ( b r d 1 H ) ， 4 · 5 0 (b r S ， 1 Η ) 5 4 • 6 5 ( s 1 H ) ， 4 · 9 5 (s， 1 Η ) 6 • 0 0 ( b r s 1 H ) ，7 • 1 9 一 8 • 1 0 ( m y 1 1 H ) 8 • 8 5 ( s ， 1 H )， 8 9 5 ( s 1 H ) o 496863 五、發明説明（134 ) 實施例5 1
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1—〔 〔2 — (2 —胺乙基）一1H —咪嗤一4 —基〕甲 基〕—2，3，4，5 —四氫—4 — (1—菓幾基）—7 _苯基_1H — 1 ，4_苯並二氮雜革二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藉以下2階法製備實施例5 1。四氫—4 — (1 一某 幾基）—7 —苯基一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革（如實 施例1 2所述般地製備）如實施例1化合物D所述般地以 實施例2 0化合物B還原性烷基化，攪拌1 8小時。混合 物於不加工下進行快速層析（二氧化矽，6 0%乙酸乙酯 —己烷）產生雙-B 〇 c同質物。如實施例2 0化合物C 所述般地脫保護並純化產生實施例51稍摻黃色之白色粉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -137 - 496863 A7 B7 五、發明説明（135 ) 末。 MS ( M + Η ) + 5 0 2 分析計算 C32H31N5〇· 3HC 1 · Ο · 5Η2〇 計算值：C，61.99;H，5.69; N，1 1 · 2 9 實驗值：C，61.69;H，6.07; N ， 1 1 · 2 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5 2
1 一〔 〔2 — （胺甲基）_1H_咪唑一4 —基〕甲基〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —2，3 ，4，5 —四氫—4 — (1—菓羰基）一7 —苯 基一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 如實施例5 1所述般地自四氫-4— ( 1 -菓羰基） —7_苯基—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革及〔2 — (2 -〔〔（1 ，1-二甲基）一乙氧羰基〕胺基〕甲基）一 1— 〔 （1 ，1—二甲基）乙氧羰基〕咪唑一4 —基〕甲 醛（參照實施例2 1 )製備實施例5 2。 MS ( M + Η ) + 4 8 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -138 - 496863 A7 B7五、發明説明（136) 分析計算 C31H29N50 · 3HC 1 計算值：C，62.37;H，5.40; N，1 1 . 7 3 實驗值：C，62.13;H，5.67; N ， 1 1 · 7 3 實施例5 3
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1- (1H —咪唑一4 —基甲基 )_4 — (1—某幾基）—8 —〔N，N —雙（苯甲基） 胺基〕—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 三乙醯氧硼氫化鈉（0 · 079g，0 · 37mmol) 添加於實施例2 6 ( 0 · 5 0 g，0 · 1 2 ιηιηο 1 )，苄 醛（0.042，0.37 111111〇1)及八〇:〇11(11115) 於CH2Cj?2(lmj?)中之溶液。攪拌16小時後，反 應以 CH2Cj22(10mj?) 、NH4〇H(3mi?)及 NaHC03(3mj?)稀釋，攪拌30分鐘。分層，水 層以C H2C $ 2 ( 2 X 5 0 m j?)再萃取。結合之有機層 以Mg SO 4乾燥，過濾並濃縮。殘留物以HC艾/乙醚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ▼線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -139 - A7 B7 處理 形 成黃 色 固體 ，以 乙醚 碾 丨製 數 次 於 真 空 下 乾 燥 產 生實 施 例 5 3 ( 0 · 4 3 g ， 6 0 % ) ο MS ( Μ + Η ) + 5 7 9 1 Η - -] N M R (： 2 7 0 Μ Η :z ， C ] D 3 〇 D ) d 8 • 8 (d y 1 Η， J =2 OH Z ) ’ 8 • 0 4 — 7 • 9 ( m ， 2 Η ) 7 · 6 -7 • 2 (m 1 8 Η ) 7 • 0 ( S 0 · 5 Η )， 5 • 8 7( s , 0 • 5 Η ) ， 4 • 9 5 — 4 · 8 ( m » 5 Η ) ，4 .5 _ 4 1 ( m ’ 3 Η ) 496863 五、發明説明（137) 3.85(m，lH) ，3.4_3.2(m，2H)， 3 · Ο ( m ， 1 Η ) 〇 實施例5 4
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 ▼線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν —〔2，3 ，4，5-四氫-1— (1Η — 咪唑- 4-基甲基）—4 — (1_菓羰基）—1H—1 ，4 —苯並二 氮雜革一 8 -基〕苯磺醯胺，二鹽酸鹽 將苯磺醯胺（0 · 0 2 4 g，0 · 1 3 mmol )添加於 實施例 26 (0 · 50g，0 · 12 111111〇1)及三乙胺（ 0 · 0 1 9 m j? ， 0 · 13mmol)於 CH2Cj22(lmj? 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -140 - 496863 A7 B7 五、發明説明（138) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )中之溶液中。攪#16小時後，反應以CHCi3( l〇mj?)及NaHC〇3(3mj?)稀釋，並攪拌30 分鐘。分層，水層以CHCj?3(2x20mj?)再萃取 。結合之有機層以Mg S 0 4乾燥，過濾並濃縮。殘留物 以HC j? /乙醚處理，形成黃色固體，以乙醚碾製數次， 於真空下乾燥產生實施例54 (0 . 64 · 2g，83% )淡棕色固體。 MS ( M + Η ) + 5 3 8 ^-NMR (270MHz > CD3〇D) ： d 8 . 8 (d，lH，J=20Hz) ，8. 1 — 7.23 (m， 1 3 H ) ，7.1(d，0.5H，J=8H) ，7.0
(d，〇.5H，J=8Hz) ，6.9(d，0.5H ，J=8Hz) ，6.62(d，0.5H，J=8Hz )，6.12(d，〇.5H，J=8Hz) ，5·71 (d，〇.5H，J=8Hz) ，4.55(m，lH) ，4.55-3.9(m，3H) ，3.45 — 3.25 (m，2H) ，3.0 — 2.8 (m，2H) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例5 5
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -141 - 496863 A7 B7 五、發明説明（139) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N — 苯 基 — 2 3 y 4 ， 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 H — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 1 — 棻 γμι 基 ) — 1 Η — 1 ， 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 7 — 甲 醯 胺 > 二 鹽 酸 鹽 實 施 例 4 8 ( 5 0 mg 0 • 1 1 mmol ) P y Β R 〇 P ( 0 • 2 8 s ， 0 • 6 mmol ) 、 D M A P ( 0 • 0 4 g ， 0 鲁 3 mmol ) 及 D I E A ( 0 • 3 g 2 • 3 mmol ) 於 D M F ( 5 m ) 中 之 混 合 物 攪 拌 5 分 鐘 ， 苯 加 苯 胺 ( 1 m 5 1 1 mmol ) 形 成 之 均 勻 溶 液 攪 拌 2 曰 〇 移 除 D Μ F 後 ， 殘 留 物 藉 製 備 用 Η Ρ L C 純 化 ( Y Μ C S 5 〇 D S 3 0 X 2 5 0 m m ; R t 二 2 2 — 2 3 分 鐘 ; 使 用 於 4 5 分 鐘 內 0 至 1 0 0 % 緩 衝 劑 B 梯 度 洗 提 9 緩 衝 劑 A M e 〇 Η : Η 2 〇 : ：Τ F ^ L (] ί 0 : 9 0 ； 0 • 1 ) 9 緩 衝 劑 Β = Μ e 〇 Η Η 2C ) ：T F ，A ( 9 0 1 0 0 • 1 ) 2 5 m / m i n ) 白 1 Μ Η C ( 5 m 父 ) 冷 凍 乾 燥 而 轉 化 成 Η C 鹽 9 產 生 實 施 例 5 5 ( 4 0 mg 3 4 % ) 黃 色 固 體 ο Μ S ( Μ + Η ) + ! 5 0 2 1 Η - -N M R (CD3 〇 D ) : 3 幸 1 0 ( b r m 1 Η ) 3 • 2 5 ( m y 1 Η ) > 4 • 1 0 ( b r s 1 Η ) 4 • 2 5 ( b r s 1 Η ) ， 4 • 4 5 ( b r d 1 Η ) 4 • 5 5 ( b r S ， 1 Η ) ， 4 • 6 0 ( s ， 1 Η ) 5 • 1 0 ( s 1 Η ) 6 • 6 4 ( d 1 Η ) 7 1 9 — 8 2 0 ( m 1 1 6 Η ) ， 8 8 5 ( s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -142 - 496863 A7 B7 五、發明説明（140) ，1 Η ) ，8 · 9 5 ( s ，1 Η ) 〇 實施例5 6
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. Ν -〔 2 ，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1Η —咪唑一4 — 基甲基）—4— (1—菓鑛基）一 1H— 1 ，4 —苯並一 氮雜革一 8 —基〕一 3 -甲基笮醯胺，二鹽酸鹽 ▼線_ 如實施例2 7所述地自間甲苯醯氯及實施例2 6製備 實施例56，攪拌16小時。直接自粗產物形成HCJ?鹽 ，產生9 4%產率之實施例5 6棕色固體。 MS(M+H)+516 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iH-NMR (270MHz，CD3〇D) ： d 8 · 8 (d，lH，J=20Hz) ，8·15 — 7.2(m， 1 4 H ) ，6.8(d，0.5H，J=7Hz)， 5.95(d，0.5H，J=7Hz) ，4.98(s ，1H) ，4.7-4.19(m，3H) ，4·19 —
3 .9(m，lH) ，3·52 — 3.2(m，1.5H )，3.25-3.15(m，〇.5H) ，3.1 — 2.8(m，lH) ，2·46 - 2.33(m，3H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -143 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（141 ) 實施例5 7
N —〔 2 ，3 ，4，5 —四氫—1— ( 1H —咪唑一4 — 基甲基）—4 一（1—菓羰基）—1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革_8 —基〕_4 一甲基苄醯胺，二鹽酸鹽 如實施例5 6所述地自對甲苯醯氯及實施例2 6製備 實施例5 7。 MS(M+H)+516 l-NMR (270MHz，CD3〇D) : d 8.8 (d，lH，J=20Hz) ，8.15 — 7.72(m ，5H) ，7.7 — 7.2(m，9H) ，6.77(d ，〇.5H，J=7Hz) ，5.92(d，〇.5H， J=7Hz) ，4.98(s，lH) ，4·7 — 4.19(m，3H) ，4.12 — 3.9(m，lH) ，3·52 — 3·2(πι，1·5Η) ，3·25-
3.15(m，〇.5H) ，3.1 — 2.8(m，lH )，2.46 — 2.33(m，3H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -144 - 496863 A7 B7 五、發明説明（142) 實施例5 8
3 -氯一N —〔 2，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1H —咪 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 唑-4-基甲基）-4- (1-某羰基）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革一 8 —基〕苄醯胺，二鹽酸鹽 訂 如實施例5 6所述般地自3 -氯苄醯氯及實施例2 6 製備實施例5 8。 MS ( M + Η ) + 5 3 6 4 — NMR (270MHz，CD3〇D) ： d ▼線 8.87(d，lH，J=20Hz) ，8·05 —
7.82(m，4H) ，7·75 — 7.2(m，l〇H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )，6.8(d，0.5H，J=8Hz) ，5.9(d ，〇.5H，J=8Hz) ，4.96(s，lH)， 4·65 — 3.9(m，4H) ，3.4_3.3(m， 2H)，3.05 — 2.9(m，lH)。 實施例5 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -145 - 496863 A7 B7五、發明説明（143) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
7 —溴一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— 〔 〔 2 —〔（二甲 胺基）甲基〕一1H —味嗤一4 一基〕甲基〕一 4 一（1 —某羰基）—1H - 1 ，4_苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 實施例 11 (100 mg，0.22 mmol )，對甲醛（ 1 0 mg，0 · 3 3 mmol )及二甲胺（於水中 4 0 %， 0 · 0 4 1 m $ )於乙酸中之攪動懸浮液於9 0 °C下加熱 1 8小時。混合物分佈於乙酸乙酯及飽和N a H C Ο 3溶 液之間。分離有機層，乾燥並於真空中濃縮。殘留物藉快 速層析（30%MeOH，69%乙酸乙酯及1% NH4OH)純化產生固體，其溶於甲醇中。添加1 N HC P乙醚溶液，去除溶劑產生實施例5 9黃色固體（ ο 6 例 施 實 8 1± ο 5 ) + % ) 3 H + ，Μ mgc OS 3 Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -146 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（144)
CI
7 — (4 — 氯苯基）—2，3，4，5 —四氫—1- ( 1 H —咪唑一 4 —基甲基）一 4 — (1 一菓羰基）一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 實施例 37 (0 · 142g，0 . 2mmol)於 DMF (5mj?)及THF (l〇mj?)中之溶液以氬脫氣5分 鐘。添加四（三苯膦）鈀（〇 · l〇g，〇 · 〇8mmol) ，溶液以氬脫氣20分鐘。添加於脫氣H20 (2m又） 中之碳酸鈉（0.112，0.8111111〇1)，隨後4—氯苯 硼酸（0 · 17g，1 · lmmol)。形成之溶液加熱至 1 1 0 °C歷經1 4小時。蒸發溶劑，殘留物藉製備用 HP L C純化，如實施例4 8所述般地轉化成H C P鹽， 產生實施例60 (40mg，40%)灰色固體。 MS (M + H)+493 M — NMR (CD3〇D，3 0 0 MHz) d 2 · 95 (b r m，lH) ，3.30(m，lH) ，4.00 (b r s，lH)，4.20(br s，lH)， 4 . 4 0 ( b r d，lH)，4.60(m，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------裝------訂-----•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -147 - 496863 A7 B7 五、發明説明（145) 4.65(m，lH) ，5.05(s，lH)， 6.05(d，lH) ，7.00(d，lH)， 7.15 — 8.10(m，13H) ，8.85(s， 1 H ) ，8.95(s，lH) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 — ( 3 — 胺 苯 基 ) — 2 3 ， 4 1 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 1 — 菓 基 ) — 1 Η — 1 » 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 三 臨 ΊττΓ. 酸 鹽 如 實 施 例 6 0 所 述 般 地 白 實 施 例 3 7 化 合 物 A 及 3 — 胺 基 苯 硼 酸 ( 0 • 1 7 g 1 • 1 mmol ) 製 備 化 合 物 6 1 1 產 率 4 5 % 〇 Μ S ( Μ + Η ) + 4 7 4 ί 1 Η - -N M R i 〔' C D 3 〇 D 3 0 0 Μ Η z ) d 2 • 9 5 ( b r m 9 1 Η ) 3 • 3 0 ( m ’ 1 Η ) 4 • 0 0 ( b r S ， 1 Η ) 5 4 • 2 0 ( b r S 1 Η ) » 4 • 4 0 ( b r d 1 Η ) 4 • 6 0 ( m ， 1 Η ) 4 • 6 5 ( m 1 Η ) 1 5 • 0 5 ( s y 1 Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —148 — 496863 A7 B7 五、發明説明（146 ) 6.05(d，lH)，7.00(d，lH)， 7.15 — 8.10(m，13H) ，8.85(s， 1 Η ) ，8.95(s，lH)。 實施例6 2
1—甲基一N — 〔2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H — 味哩—4 —基甲基）—4 — (1—菓鑛基）—1H— 1 ’ 4 —苯並二氮雜革—8 —基〕_1 Η —吡咯—2 —甲醯胺 ，=鹽酸鹽 -^ ^TTTL· pJPC flTt^ 將實施例26化合物（Ο · 050g，Ο · 1 2mmol )添加於 E D C ( Ο · Ο 7 1 ，Ο · 3 7 mmol )、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
11〇八七（0.051忌，0.37 111111〇1)及1—甲基一 2 —吡咯羧酸（0 · 046g，0 · 37ππηο1)於 DMF (1 m $ )中之溶液中。攪拌1 6小時後，混合物以 CHCi^3(10m义）及NaHC〇3(3mj^)稀釋並 攪拌3 0分鐘。分層，水層以CHCj?3(2x2 Omj? )再萃取。結合之有機層以Mg S Ο 4乾燥，過濾並濃縮 。殘留物於矽膠管柱上純化，以CHC义3隨後C H C艾3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -149 - 496863 A7 B7 五、發明説明（147 ) /MeOH (1971)洗提。產物以HCj? /乙醚處理 產生黃色固體，以乙醚碾製數次，於真空下乾燥產生實施 6 S例 Μ Η 8 7 d 6 8 d ο ) 2 d /{\ . Η d ， R ο + ( m 3 5 Η ( (Μ Μ 8 ( . . Ν 2 ( 8 9 7 0 ο + 2 , 1 J ) 5 Η ο 5 Μ gΗ · 8 . ο ο 7 Η 5 ο II 5 7 淡%
D c z H 2 ) - 8 5 ο 5 II 7 Η 5 II 11ο J ， 11 J · II · ， XI/ ， · ， 4 J 3 (Η ζ m 6 Η _ ， ， ， LO LOΗ\)/ 8 5 ) 6 3 η II 8ΖΟ 5 J · Η , 4 d · 6 Η 實 1 · J ， ， VI /V ， 4 . 00 CO 2 7， m· 1 Nl/ ， 3 · 例 II H z ( 6 ·ΖΙΤ1，2 施 H 7 7 o m 5 H 4 7 3 Η ( Η _ ()9 5 3 5 5 - 2 Η · I ， 2 · 9 J 9 2 3 ， 7m· o · ， . ， lm。 。 doc7 ， 6 H 5 m 8 ( ) 體： 4 » d » 5»(93h El00 . Λ—y /{\ XJ · \1/ · · 1± 色 D，7N6HOH 3 3, 掠 〇 - Η 1 5 > 1 4 > Im z 2 8 . d - )3( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 / ΝΗ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -150 - 496863 A7 B7 五、發明説明（148) N —〔 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 - ( 1 Η -咪唑一4 — 基甲基）—4_ (1—某鑛基）—1Η—1’ 4 —苯並一 氮雜革—8 —基〕—3 -呋喃甲醯胺，二鹽酸鹽 如實施例6 2所述般地自實施例2 6及3 -糖酸製備 實施例6 3。 MS ( Μ + Η ) + 4 9 2 iH-NMR (27 0 MHz ，CD3〇D) ： d 8 • 8 8 ( d ， 1 H J = 2 0 H z ) 8 • 2 5 ( d ， 1 Η ， J = 1 6 H z ) 8 • 1 3 — 7 • 3 8 ( m > 9 H ) ， 7 • 3 8 ( d 0 • 5 H ， J = 6 H z ) ， 7 • 2 5 ( d 0 • 5 H J =； 6 H z ) ， 7 • 1 9 ( d ， 0 • 5 Η J 二 8 H z ) ϊ 6 • 9 5 ( d 0 • 5 H ，J = 1 7 Η ζ ) ， 6 • 7 2 — 6 • 6 8 ( m 1 H ) 5 • 9 3 ( d ， 0 • 5 H ， J = 8 H z ) > 5 • 0 — 4 • 9 ( m 2 H ) j 4 • 6 6 — 3 • 9 1 ( m ， 3 • 5 Η ) ， 3 • 4 — 3 • 3 ( m 2 H ) 3 • 0 5 - 2 8 9 ( m 1 H ) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -151 - 496863 A7 B7 五、發明説明（149)
7 — (3 —氯苯基）一2，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1 H —咪唑—4 —基甲基）—4 — (1—菓羰基）一 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例6 0所述般地自實施例3 7化合物A及3 -氯基苯硼酸（0 . 17g，1 · lmm〇l)製備實施例64 灰色固體，產率55%。 MS ( M + H ) + 4 9 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1 Η - -] Μ MR (c D 3 〇 D ， 3 0 0 M H z ) d 2 . 9 5 ( b r m y 1 H ) 3 • 3 0 ( m 1 H ) 4 · 0 0 ( b r s 1 H ) 4 • 2 0 ( b r s ， 1 Η ) 4 • 4 0 (b r d ， 1 H ) 4 • 6 0 ( m 5 1 Η ) > 4 • 6 5( m ϊ 1 H ) 5 • 0 5 ( s ， 1 H ) ，6 • 0 5 ( d ，1 H ) ϊ 7 • 0 0 ( d j 1 H ) 7 . 1 5 — 8 • 10 ( m 1 3 H ) 8 • 8 5 ( s ， 1 Η ) ϊ 8 9 5( s ， 1 H ) O 實施例6 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -152 - 496863 A7 B7 五、發明説明（150)
2 —甲基一N — 〔2 ，3 ，4 ，5_ 四氨 _1 一 （1H — 咪唑—4_基甲基）—4 — (1—某羰基）—1H— 1 ， 4_苯並二氮雜革—8 -基〕苄醯胺，二鹽酸鹽 如實施例5 6所述般地自鄰甲苯醯氯及實施例2 6製 備實施例6 5淡黃色固體，產率2 3%。 MS(M+H)+516 Μ — NMR(27 0 MHz，CD3〇D) ： d 8·8 (d，lH，J=20Hz) ，8·05 — 7.2(m， 1 3 . 5 Η ) ，7.1(d，〇.5H，J=6Hz)， 6. 7(d，〇.5H，J=8Hz) ，5.95(d， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇.5H，J=8Hz) ，5.1-4. 9(m，2H) ，4.7-3.9(m，3H) ，3.45 — 3.3(m ，2H) ，3.8-2.9(m，lH) ，2·5 — 2.4(d，3H，J = 15Hz)。 實施例6 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -153 - 496863 A7 B7 五、發明説明（151)
N —苯基一Ν' —〔2，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑—4 —基甲基）—4 一（1—某羰基）一1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革一 8 -基〕脲，二鹽酸鹽 將異氨酸本醋（0 · 0 1 ，〇 · 1 5mmol)添 加於實施例26 (0 · 050g，〇 · 12mmol)及三乙 胺（0 · 020mj? ，〇 · 15mmol)MCH2Cj?2(l mj?)中之溶液。攪拌16小時後，反應以CHCj?3 ( 1 Omj?)及 NaHC03(3m5)稀釋，攪拌 30 分 鐘。分層，水層以CHC$3(2x20m$)再萃取。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結合之有機層以Mg S 04乾燥，過濾並濃縮。殘留物於 矽膠上純化，以（19/1) CHCj?3/CH3〇H洗提 。將適當提份濃縮，殘留物以HC )2 /乙醚處理。固體以 乙醚碾製數次，於真空下乾燥，產生實施例66 ( 0.018g，25%)淡黃色固體。 MS (M+H)+517 NMR (400MHz，CD3OD) ： d 8.83(d，lH，J = 19Hz) ，8.07 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -154 - 496863 A7 B7 五、發明説明（152) 7 . 8 9 ( m » 2 H ) ，7.68-7.2(m，
1 1 . 5 Η ) ，7.07-6.98(m，lH)， 6.85(d，〇.5H，J = 6Hz) ，6.4(d， 0.5H，J=8Hz) ，5.89(d，〇.5H，J -8 H z ) ，5.1 — 4.9(m，lH) ，4·69 — 3.9(m，4H) ，3.45 — 3.3 (m，2H)， 3.05 — 2.88(m，lH)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 7
2 ，3 ，4 ，5-四氫一1- (1H —咪唑一4 —基甲基 )一 4— (1—某羰基）—7 -（3 -吡啶基）一 1H -1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實施例3 7化合物B所述般地自實施例3 7化合物 A及3 —（三丁基甲錫烷基）吡啶製備實施例6 7黃色固 體，產率8 %。 MS ( M + Η ) + 4 6 0 實施例6 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -155 - 496863 A7 B7 五、發明説明（l53)
2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )一 9 —甲氧一 4 一（1—菓羰基）一1H—1 ，4 —二 氮雜革，二鹽酸鹽 如以下多步驟序列所述般地自8 -甲氧靛紅酸酐及甘 胺酸乙酯鹽酸鹽製備實施例6 8淡黃色固體：實施例1化 合物A ;藉著於THF中使二酮溶液與5當量硼烷一 THF —起回流2 0小時而達成還原；冷卻至0°C，以 3 N HC$酸化，於100°C下加熱30分鐘，以5N N a OH中和，隨後以二氯甲烷萃取；實施例2化合物C ;實施例1化合物D。 MS(M + H)+413 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IR: (KBr) :― 2926，2837，1732, 1630，1580，1474，1252，1078, 804， 781 cm-1。 實施例6 9 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ -156 - 496863 A 7 B7 五、發明説明（脱)
2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 — (1 一菓羰基）—7 -苯基-1H -吡啶並〔2 ，3 — e〕— 1 ，4 —二氮雜革，三鹽酸鹽 A · 2，3，4，5 —四氫一7 -溴—1H —吡啶並〔2 ，3 — e〕— 1，4 一二氮雜革—5_ 酮 實施例2 3化合物A ( 1 0 0 mg，0 · 6 1 mmol )於 乙酸（10m$)中之溶液中添加溴， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 61mmol)。混合物攪拌30分鐘，之後添加另一當 量溴（3 2 # $ )以使反應完全。另經3 0分鐘後，反應 以30m义 Η 20 稀釋並以5Ν NaOH中和至pH 7 。混合物以Et20 (50mj?)及後續之CH2C^2 (2X1 00m$)萃取。結合有機層，以鹽水洗滌，並 以Na2SO 4乾燥。濃縮產生實施例A固體（1 16 mg， 7 9%) °MS (M+CH3CN)+283 Β · 2，3，4，5 —四氫—7—苯基—1H —吡啶並〔 2 ，3 — e〕一1 ，4 —二氮雜革一 5 -酮 化合物 A (27mg，0 · 1 lmmol)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -157 - 496863 A7 B7_ _ 五、發明説明（155) P h B (〇 Η ) 2 ( 3 4 mg，〇 · 2 8 mmol )、及 K3P〇4(59mg，0 · 28mmol)於無水 DMF ( 0 · 6mj?)及無水THF (〇 · 6mj?)中之溶液以 N 2流脫氣1小時。於此溶液中添加再結晶之 P d ( P P h 3 ) 4，溶液溫至6 5 °C歷經3 0小時。混合 物冷卻至室溫，以CH2C52(6mj?)稀釋。此者以 1 0%L i Cj?萃取，水層以CH2Cj?2(6m文）逆萃 取一次。結合有機層並以1 N HC 5洗滌。丟棄有機層 ，水層以5N NaOH鹼化，並以CH2Cj?2(3x 1 Omj?)萃取。此等有機層以1 〇%L i Cj再洗滌一 次，以N a2S 〇4乾燥，濃縮產生化合物B白色固體（ 18 mg，70%) oMS(M + H + CH3CN)+281 ο C · 2，3，4，5 —四氫—7-苯基—1Η —吡啶並〔 2，3 — e〕一 1，4 —二氮雜革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實施例2 3化合物B所述地製備化合物C，回流 60小時。將粗製物質層析（快速二氧化矽，230 -400 且，5 — 10%Me〇H/CHC^3)產生化合 物C白色固體（34%)。 MS (M + H+ CH3CN)+267 D · 2 ，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1H —咪唑一4 —基 甲基）-4 一（1 一棻羰基）—7 —苯基—1H —吡啶並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -158 - 496863 A7 B7 五、發明説明（156 ) 〔2，3 — e〕— ]； ，4_二氮雜革，三鹽酸鹽 如實施例2 3化合物C及實施例2 3化合物D所述般 地製備實施例6 9絮狀白色固體，總產率3 6%，使反應 完全所需之醛及氯化物共6份。 MS ( M + Η ) + 4 6 0 分析計算 C29H25N50 · Ο · 3HC 1 計算值：C，61.22;H，4.96; N，1 2 · 3 1 實驗值：C，61.50;H，5.21; N ， 1 2 · 2 9 實施例7 Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) - 2，3 ，4，5 —四氫—1— (1Η —咪唑一4 —基甲基）一3 — 〔2_ (甲硫）乙基〕一4 — (1—菓 羰基）一 1H_1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 如以下序列所述般地自靛紅酸酐及L -甲硫胺酸Ο — 甲酯鹽酸鹽製備實施例7 0黃色固體：實施例1化合物A ，回流1 8小時，蒸發溶劑並分佈於1 N鹽酸及二氯甲院 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -159 - 496863 A7 B7 五、發明説明（157 ) 之間；實施例1 7，不同處係爲游離鹼；實施例2化合物 C，於二氯化矽上快速層析，以乙酸乙酯：己酯（1 : 2 )洗提，實施例1化合物D〇mp 145 — 150 °C。 MS ( Μ + Η ) + 4 5 6 分析計算 C27H28N4〇S · 1 · 6Η20 · 1 · 3HC 1 計算值：C，60.86;H，6.15; N，10.5 1;S，8.65;
Cl ，6 · 0 2 實驗值：C，60.96;H，5.67; N，10.14;S，8.39;
Cl ， 5 · 6 8 實施例7 1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -160 - 496863 A7 B7 五、發明説明（158) 7 8 - 8 0 〇C。 MS ( M + Η ) + 4 7 3 分析計算 C31H28N40· 1 · 6Η20· 1 . 8HC1 計算值：C，65 · 66 ;Η，5 ·87;Ν，9 .88 ;C 1，1 1 · 2 5 實驗值：C，65.85;H，5.68;N，9.64 ;C 1 ，1 1 · 5 5 實施例7 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -161 - 496863 A7 B7 五、發明説明（159 )
分析計算 C26H26N4〇2· 1 · 0Η2〇· 1 · 3TFA 計算值：C，57.95;H，4.98;N，9.45 ;C 1 ，1 1 · 2 5 實驗值：C，58.09;H，4.71;N，9.32 ;C 1 ，1 1 · 5 5 實施例7 3
2 ，3 ，4 ，5 -四氫一4 — (1H —咪唑一4 —基甲基 )—3 —〔2 —(曱硫）乙基〕—4_ (1—菓羰基）一 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉以下方法自2，3，4，5 —四氫一3 —〔2—( 甲硫）乙基〕一1H— 1 ，4_苯並二氮雜革（如實施例 7 0所述般地自D，L —甲硫胺酸一 0_甲酯鹽酸鹽製備 )製備實施例7 3化合物：實施例4化合物A ;實施例2 化合物C，不加純化地進行；實施例4化合物C ;實施例 1化合物D，藉製備用HPLC純化（含有0 · 1% TFA之甲醇水溶液梯度）°mp 130 - 135 °C。 MS ( Μ + Η ) + 4 5 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -162 - 496863 A7 B7 五、發明説明（l6〇 )
分析計算（：2711281^4〇3 · 1 · 5Η2〇· 1 · 3TFA 計算值：C，56.27;H，5.15;N，8.87 ;S，5.07;F，11.73° 實驗值：C，56.24;H，4.84;N，8.74 ;S，5.10;F， 12.05 實施例7 4
(S) - 2，3 ，4，5-四氫—1- (1H-咪唑一4 —基甲基）一4 — (1—菓羰基）一3 —(苯甲基）一1 Η — 1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實施例7 0所述地自靛紅酸酐及L -苯基丙胺酸-〇一甲酯鹽酸鹽製備實施例7 4白色固體，最後以製備用 HPLC純化（含有0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度） 〇mp 152 — 154 〇Co MS ( Μ + Η ) + 4 7 3
分析計算 C31H28N4〇· 1 · 0Η2〇· 1 · 2TFA 計算值：C，63.94;H，5.01;N，8.93 ；C 1 ，1 0 · 9 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -163 - 496863 A7 B7 五、發明説明（161 ) 實驗值：C ，6 4 · 1 2 ; Η ，4 · 8 7 ; N ，8 · 7 3 ;C 1 ，1 1 · 0 1 實施例7 5 Br
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -164 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 立、發明説明（162) )灰色固體。 B · 7 —溴一 2 ，3 ，4 ，5-四氫一3 —（苯甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 化合物A (50 0 mg，1 · 45mmol)於乙二醇二甲 醚（無水，5 0 m ί )中之溶液於〇 °C下於氬下緩緩添力口 B Η 3 : THF 溶液（2〇mj? ，1Μ THF 溶液）。 溶液溫至室溫，加熱回流1 8小時，冷卻至〇 °C，以甲醇 (5 m p )驟冷，於真空中濃縮成油。該油於蒸汽浴上以 6 M HC芡（100m芡）處理2小時，其中有部分溶 解。混合物冷卻至0°C，以固體NaOH調至PH1 0。 形成之混合物分佈於乙酸乙酯（200mj?)中，以乙酸 乙酯（2xl00m义）萃取，乾燥（Na2S〇4)，於 真空中濃縮產生化合物B棕色固體（300 mg，〇 · 94 m m，6 5 % ) 〇 C · 4 —乙醯一7 —溴一 2，3，4，5 —四氫一 3 —( 苯甲基）一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革 化合物 B ( 2 0 0 mg，0 · 6 3 mmol )、二氯甲烷（ 5 m ^ )、及氫氧化鈉水溶液（lm$，lN)之混合物 結合並冷卻至〇°C。將乙醯氯（66mi，〇 . 94 mmo 1 )添加於混合物中，於〇 °C下攪拌2小時後，添加氫 氧化鈉水溶液（20m$ ，1N)及二氯甲烷（5〇mj? )’隨後以二氯甲烷（50mj?)萃取。結合有機部分， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I-------^^裝------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -165 - 496863 A7 B7五、發明説明（163 ) 乾燥（N a 2 S 0 4 )，並濃縮成粗製油（2 3 0 mg， 10 0%)。 D · 4-乙醯一7 —溴—2 ，3 ，4，5 —四氫一 1—( 1H —味嗤一 4 一基甲基）一 3—(苯甲基）一 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革 如實施例1化合物D所述般地自化合物C製備實施例 7 5白色固體，藉製備用HP L C純化最終產物（含有 〇 . 1%TFA之甲醇水溶液梯度）°mp 1 12°C。 MS ( Μ + Η ) + 4 4 0 分析計算 C22H23N4〇Br · 0 · 5Η2〇· 1 · 3 Τ F A 實驗值：C，49.53;H，4.27;N，9.39 ;F，1 2 · 4 2 實驗值：〇，49·44;Η，4·07;Ν，9·34 ;F ， 1 2 · 3 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 7 例 施 實
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -166 一 496863 A7 B7 五、發明説明（164 ) 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 — (1H —咪唑一 4 —基甲基 )—1— (1—棻羰基（―3 -（苯甲基）—1H— 1 ， 4 —苯並二氮雜革，1 · 5鹽酸鹽
藉以下方法自2 ，3 ，4，5_四氫一 3_ (苯甲基 )—1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革（如實施例7 1所述般 地製備）製備實施例7 6白色固體：實施例4化合物A ; 實施例2化合物C，使用催化量吡啶並於二氧化矽上純化 ，以己烷：乙酸乙酯（4: 1)洗提；實施例4化合物C ;實施例1化合物D，藉製備用HPLC純化（含有 0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度）《mp 117- 1 2 0 °C。 MS ( Μ + Η ) + 4 7 3
分析計算 C31H28N4〇Br · 〇 · 8Η2〇· 1 · 52 Τ F A 計算值：C，61.92;H，4.75;N，8.48 ;F，1 3 · 1 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實驗值：C，62.31;H，4.40;N，8.09 ;F，1 2 · 7 6 實施例7 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -167 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 _____B7 五、發明説明（165)
Br
7 —溴一 1 ，2，3 ，4 —四氫一1— (1H-咪唑一4 —基甲基）_3 —（苯甲基）一 4H— 1 ，4 —苯並二氮 雜革一4 一甲醯胺，三氟乙酸鹽 A · 7 —溴一2，3，4，5 — 四氫一 3 —(苯甲基（一 4H— 1 ，4 —苯並二氮雜革一 4 一甲醯胺 實施例7 5化合物3(20〇11^，〇.63111111〇1)、 T H F ( 2 0 m )、及異氰酸三甲基甲矽烷酯（ 〇 、1 3 m义，〇 · 0 9 5 mmol )之混合物於氬下於室溫 下攪拌18小時。添加水於溶液中（5mj?)，隨之鹽酸 水溶液（20mp，1N)。混合物以乙酸乙酯（2x 1 0 0m5)萃取，結合有機萃取物，乾燥（Mg S04 )，並於真空中濃縮產生化合物A黃色固體（200 mg， 8 8 % ) 〇 B · 7 —溴一1 ，2，3，4-四氫—1— (1H —咪嗤 一 4 —基甲基）一3 —（苯甲基）一 4 Η — 1 ，4 —苯並 二氮雜革一 4 —甲醯胺，三氟乙酸鹽 如實施例1化合物D所述般地自化合物Α製備實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -168 - 496863 A7 B7 五、發明説明（166) 77白色固體，藉製備用HPLC純化（含0 · 1% TFA之甲醇水溶液梯度）Qmp 162 — 165 °C。 MS ( Μ + Η ) + 4 4 Ο
分析計算（：2111221^5061' · 〇 · 3Η2〇· 1 · 2 Τ F A 計算值：C，48.24;H，4.12; N，12.02;Br，13.72; F，1 1 . 7 4 實驗值：C，48.23;H，3.91; N，11.95;Br，13.63; F，1 1 . 3 9 實施例7 8
Br
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 —溴—2，3，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑-4 —基甲基）_4 一 （甲磺醯）_3 — （苯甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 A · 7 —溴一2，3 ，4，5-四氫一4-(甲磺醯）— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —169 - 496863 A7 B7 五、發明説明（167) 3 -（苯甲基）—1 Η — 1 ，4 —苯並二氮雜革 實施例 7 5 化合物 Β ( 1 · 0 g，3 · 1 5 mmol )、 T H F ( 2 0 m j? ) 、DIEA(〇.6mj?，6.3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貢) mmol)及甲院擴醯氯（〇 · 5m义，6 · 3mm〇i)之混合 物於室溫下於氬下攪拌2小時。混合物分佈於鹽酸水溶液 (lOOmj? ，1N)及乙酸乙酯（l〇〇mi)中。水 相以乙酸乙酯（2x100m5)萃取，結合所結合之有 機層，乾燥（Mg S 04)並於真空下濃縮產生油。該油 快速層析（5 Og二氧化矽’以己烷：乙酸乙酯（3 : 1 )洗提產生化合物A澄清油（330 mg，27%)。 B · 7 —溴一 2，3，4，5 —四氫一 1— (1H —咪唑 —4 一基甲基）一4 —(甲擴醯）一 3—(苯甲基）一1 Η — 1 ，4_苯並二氮雜革，鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物A (330 mg，0 · 84 mmol )、甲醯咪唑（ 1 2 0 mg，1 · 2 6 mmol )、二氯乙烷（lOmj?)及乙 酸（2mj?)之攪動溶液於室溫下添加三乙醯氧硼氫化鈉 (2 6 7 mg，1 · 2 6 ιιηηο 1 )。溶液攪拌1小時，以乙酸 乙酯（20mj?)及氫氧化銨（2mj?，濃）稀釋，攪拌 另外1 8小時。混合物以乙酸乙酯（2x2 5mj )萃取 ’結合之有機萃取物以碳酸氫鈉水溶液（25m$ ，飽和 溶液）及氯化銨（2 5 m $，飽和水溶液）洗滌，乾燥（ N a 2 S Ο 4)，於真空中濃縮成半固體。藉製備用 HPLC純化（含有〇 · 1%TFA甲醇水溶液梯度）並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -170 - 496863 A7 B7 五、發明説明（168) 冷 凍 乾 燥 產 生 實 施 例 7 8 Τ F A 鹽 之 白 色 固 體 ( 3 3 0 mg 8 3 % ) m Ρ 1 1 8 — 1 2 0 °c ο 此 物 質 溶 於 甲 醇 ( 3 m ) 中 ， 添 加 1 Μ Η C ( 3 m ) 〇 蒸 發 溶 液 ， 殘 留 物 以 二 氯 甲 院 碾 製 產 生 實 施 例 7 8 白 色 固 體 > m P 1 7 8 — 1 8 0 °c 〇 Μ S ( Μ + Η ) + 47丨 6 分 析 計 算 C 2 1 Η 2 3 Ν 4 ^ 3 2 S Β r • 0 • 2 5 Η 2〇_ I 1 • 2 Η C 1 計 算 值 C 4 8 • 1 7 9 Η 9 4 • 7 5 y Ν 1 0 • 7 0 S 6 • 1 2 9 C 1 8 • 1 2 ; Β r 1 5 • 2 6 實 職 值 C y 4 8 • 5 3 •’ Η ， 4 • 6 0 9 Ν ， 1 0 • 2 5 ; S ， 6 • 9 5 9 C 1 ϊ 8 2 7 ; Β r 1 1 4 9 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -171 - 496863 A7 B7 五、發明説明（169) 4 一基甲基）一7 —苯基一3 —(苯甲基）一1H — 1 ’ 4 一苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽 A · 4 —乙醯一2 ，3 ，4，5 —四氫-7-苯基—7 — 苯基一 3 —(苯甲基）_1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 實施例7 5化合物C ( 5 0 0 mg，1 · 3 9 mmol )於 甲苯（20mj?)及NaHC03(5mj ，飽和溶液） 之溶液於氬下添加苯基硼酸溶液（3 4 0 mg，2 · 8 mmol ，於2m$乙醇中）。將四（三苯膦）鈀（0) (42 mg ，0 · 0 7 mmol )添加於混合物中，於氬下回流3小時。 混合物倒入鹽水中，以乙酸乙酯（2x 1 OOmj?)萃取 ，結合有機物並乾燥（Mg S04)，於真空下濃縮產生 粗製紅油，藉快速層析純化（5 0 g二氧化矽，以己烷： 乙酸乙酯洗提）產生化合物A白色固體（290 mg，59 % ) 〇 B · 4 —乙醯一2 ，3 ，4，5 —四氫一1- ( 1H -咪 唑一 4 —基甲基）一 7_苯基一3 —(苯甲基）一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實施例1化合物D所述地自化合物A製備實施例 79白色固體，產率79%，藉製備用HPLC純化（含 有0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度）》mp 120 — 1 2 3 〇C。 MS (M + H)+437 分析計算 C28H28N40· 1 · 3Η20· 1 · 05TFA 計算值：C，62.36;H，5.50;N，9.66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -172 - 496863 A7 B7 五、發明説明（170 ) ’· F，1 0 · 3 2 實驗值：C，62.42;H，5.17;N，9.61 ;F，1 〇 · 2 4 實施例8 0 Br
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -173 - 496863 A7 B7 五、發明説明（171) MS (Μ+Η)+398ο B · 7 —溴一3 —〔 （4 —氯苯基）甲基〕一2，3 ，4 ，5 —四氫—1H—1 ，4 —苯並二氮雜革一2 , 5 —二 酮 化合物 A (450mg，1 · 13 mmol ) 、E D C ( 7 3 7 mg，3 · 8 5 mm 〇 1 )、及 H〇Bt (519mg， 3 · 8 5mmol)溶於 DMF ( i Qmi)中，一次添加 DIEA (0 · 52mj? ，2 · 96mmol)。混合物攪持 1 6小時，倒入水（1 〇〇mi)中，產物以乙酸乙酯（ 2 X 5 〇mj?)萃取。結合之乙酸乙酯層以水（3 X 1 〇 〇 m又）、鹽水fl〇〇m又）洗滌，乾燥（MgS04) 並濃縮產生化合物B棕色玻璃（2〇〇 mg，46%)， MS (M+H)+380 C · 7 —溴 _3 —〔 （4 —氯苯基）甲基〕一 2，3 ，4 ，5 —四氫一1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 B ( 2 0 0 mg，〇 · 5 3 mmol )溶於 T H F ( 1 0 m )，添加硼烷（1M THF 溶液，4mj? ，4 mmol )。溶液回流3小時，冷卻至室溫。添加甲醇（5 mj?)，濃縮溶液。於濃縮液中添加5 N H C j? (10 m j?)，混合物回流4小時。混合物冷卻至室溫，以5 0 %NaOH中和至pH6 ，以二氯甲烷（3x50m^) 萃取。結合有機層，以鹽水（30mj?)洗滌，乾燥（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -174 - 496863 A7 B7 五、發明説明（172) M g S 0 4 )並濃縮產生化合物C淡黃色玻璃（6 0 mg， 3 2%) ，MS(M + H)+352〇 D · 4 —乙醯—7 —溴—3 —〔 （4 —氯苯基）甲基〕一 2 ，3 ，4，5 —四氫一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 化合物 D (60mg，0 · 17 mmol )溶於 T H F ( 5 m 义）中，添加 D I E A ( 3 0 // j? ，0 · 1 7 mmol )， 隨之乙醯氯，0 · 17 mmol)。溶液乾燥30 分鐘，濃縮，再溶於乙酸乙酯（5〇mj?)並水洗（3x 2 〇 m j?)。將有機層乾燥（MgS04)，濃縮產生化 合物D淡棕色玻璃。 E · 4 —乙醯一7 —溴一3 —〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑一4 —基甲基 )—1H-1 ，4 -苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實施例1化合物D所述般地自化合物D製備實施例 E白色固體，產率1 3%，藉製備用Η P L C純化（ YMC S — 5 ODS — Α 管柱，3〇x25〇mm; 溶劑A，於90%水，10%甲醇中之0 · 1%TFA ; 溶劑B，於1〇%水，90%甲醇中之〇 · 1%TFA， 於 60 分鐘內 20 — 100%B ，流速 25mj?/mi n )’藉添加IN HCj?於TFA鹽之甲醇溶液中並冷凍 乾燥而轉化成H C j?鹽。 MS ( Μ + Η ) + 4 7 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 一 175 _ 496863 A7 B7 五、發明説明（173) 1 Η - N M R ( C D 3 OD，400MHz)d 8 . 8 5 (lH，s) ，7·49 — 7.15(7H，m)， 6.81(lH，m) ，4.60(2H，m)， 4.49-4.35(2H，m) ，3.63(lH，m
)，2.84-2.63(lH，m) ，2.07(2H ，m) ，1.94(3H，s) 實施例8 1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -176 - 496863 A7 B7 五、發明説明（174) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m 9.)，溶液碾製產生棕色固體。濾出此物質，於高真空 下乾燥產生1 · 3g (87%)化合物A棕色固體。 MS(M+H)+317。 B · 4 —乙醯一2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H — 咪 唑一 4 一基甲基）一 3 —（苯甲基）—1H —菓並〔2， 3 — e〕一 1 ，4 一二氮雜革，單鹽酸鹽 藉以下方法自化合物A製備實施例81稍摻黃色之白 色固體··實施例80化合物C ;實施例80化合物D ’攪 拌1小時，於二氧化矽上快速層析純化，使用乙酸乙酯： 己烷（1 : 5-1 : 1) •，實施例80化合物E° MS(M+H)+411 分析計算 C26H26N4〇· 1 · 19Η2〇· 1 · 5HCJ2 計算值：C，64.44;H，6.17; N，11.02;C1，10.71 實驗值：C，64.04;H，6.38; N，11.40;C1，10.90 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例8 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -177 - 496863 A7 B7 五、發明説明（175)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H —咪唑—4_基甲基）—4 — (1—某羰基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革一 8 -基〕脲，二鹽酸鹽 如實施例6 6所述般自異氰酸環己酯製備實施例8 2 ，使用 CHCj?3/CH3〇H (19/1 隨 9/1)進行 管柱層析。 MS ( M + Η ) + 5 2 3 1 — NMR (270MHz ，CD3OD) ： d 8.83(d，lH，J = 19Hz) ，8.0 — 7.89(m，25H) ，7.63 — 7.3(m， 6 . 5 H ) ，7.23(d，〇.5H，J=7Hz)， 6.8(d，0.5H，J=8Hz)，6.31(d， 〇.5H，J=7Hz) ，5.83(d，〇.5H，J -8 H z ) ，4.8(s，lH) ，4·6 — 3.8(m ，4H) ，3.6-3.5(m，lH) ，3·45 — 3.3(m，2H) ，3.0-2.8(m，lH)， 1.9 — 1.58(m，5H)， 1.48 — 1.13( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _i7g _ 496863 A7 B7 五、發明説明（176) m，5 Η ) 〇 實施例8 3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) XMe 2 ，3 ，4 ，5 -四氫一1— (1H-咪唑一4 —基甲基 )—4 —(甲磺醯）一3 —(苯甲基）一1H —棻並〔2 ，3 — e〕一 1 ，4 —二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例78所述自2，3，4，5 —四氫一3—( 苯甲基）一1H —某並〔2 ’ 3 — e〕— 1 ’ 4 —二氮雜 革（如實施例8 1所述般地製備）製備實施例8 3稍摻黃 色之白色固體。 MS ( Μ + Η ) + 4 4 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iH-NMRCCDCls，400MHz) d 8 · 72 (lH，m) ，7.7-7.1(12H，m)， 5.01(lH，m)，4.43(lH，s)， 4.41(lH，s)，3.62(lH，m)， 3.15(lH，m) ，2.95(lH，m)， 2.72(lH，m)，2.3(3H，s)。 實施例8 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -179 - 496863 A7 B7 五、發明説明（177 )
2 ，2_ 二甲基 _N — 〔2 ，3 ，4 ，5_ 四氨一1—( 1H —咪唑—4 —基甲基）—4 — (1—某羰基）—1H 一 1 ，4 —苯並二氮雜革一 8 —基〕丙醯胺，二鹽酸鹽 如實施例2 7所述般自實施例2 6及特戊醯氯製備實 施例8 4。 MS ( M + Η ) + 4 8 2 l-NMR (270MHz ，CD3〇D) ： d 8.88(d，lH，J = 20Hz) ，8·05 —
7.89 (m，2H) ，7·8 - 7.4(m，6.5H ) ，7.35(d，0.5H，J=7Hz) ，7·22
(d，〇.5H，J=7Hz) ，7.1(d，0.5H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，J=8Hz) ，6.6(d，〇.5H，J = 8Hz) ，5.9(d，〇.5H，J=8Hz) ，4.6(s， 1H) ，4.5(m，2H) ，4.22 — 3.9 (m， 2 H ) ，3.4 — 3.3(m，2H) ，3·05 — 2.85(q，1H) ，1.3(d，9H，J = 1 6 H z )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -180 - 496863 A7 B7 五、發明説明（178 ) 實施例8 5
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一（1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 一（1—菓擴醯）—7 -苯基—1H— 1 ，4 —苯 並二氮雜革，單鹽酸鹽 A · 2，3，4，5—四氫—4 — ( 1 一 某磺醯）—7-苯基一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 實施例1 2化合物B ( 5 0 0 mg，2 · 2 mmol )於二 氯甲烷（2 Omi )中之溶液中添加1 一某磺醯氯（ 500 mg，2 · 2mmol)及三乙胺（0 · 31mj?， 2 . 2 mmol )。溶液攪拌1小時並濃縮。殘留物分佈於飽 和碳酸氫鈉水溶液（3 Omj?)及乙酸乙酯（4 Omj?) 之間。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 3 0 m j?)、 水（lx30m$) 、1M硫酸氫鉀水溶液（3x30 mj?)洗滌，乾燥（Na2S04)並濃縮產生8 0 Omg ( 88%)化合物A白色固體。MS(M + H) +4 1 5 · 2 B · 2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑一4 —基 甲基）一 4— (1—菓擴醯）—7 —苯基—1H — 1 ’ 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -181 - 496863 A7 B7 五、發明説明（179 ) — 苯 並 二 氮 雜 革 ，車 鹽 酸 鹽 如 實 施 例 1 化合 物 D 所 述 地 白 化 合 物 A 製 備 實 施 例 8 5 稍 摻 黃 色 之 白色 固 體 ， 產 率 8 3 % Ο Μ S ( Μ + Η ) + 4 ； L 5 1 Η - - N M R (c D 3 〇 D 2 7 0 Μ Η Ζ ) d 8 • 8 3 ( 1 Η 9 S ) ， 8 · 5 ( 1 Η m ) 5 8 • 2 4 ( 1 Η ’ d ϊ J = 8 Η Ζ )， 8 • 1 1 ( 1 Η y J = 8 Η ζ ) ， 7 • 9 4 ( 1 Η ,m ) ， 7 • 6 1 — 7 • 2 5 ( 9 Η m ) » 7 • 0 2 ( 1 Η j d > J = 8 Η ζ ) y 4 • 6 1 ( 2 Η s ) ， 4 .4 1 ( 2 Η S ) 9 3 • 5 2 ( 2 Η m ) 3 0 9 (2 Η m ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例8 6 Br
Y 0
4—乙酸一7 —溴一2 ，3 ，4，5 —四氫一1 一（1H —味嗤一4_基甲基）—3— (2 —菓甲基）—1H— 1 ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例8 0所述般自D，L — 2 -菓基丙胺酸製備 實施例86白色固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 182 496863 A 7 B7五、發明説明（180) MS ( Μ + Η ) + 4 7 5 NMR(CD3〇D，400MHz) d 8.81 (lH，s) ，7.84(4H，m) ，7·70(1Η ，m) ，7.50 — 7.25(5H，m) ，6.87( lH，m) ，4.73 — 4.54(3H，m)， 4 3 2 2 4 3 ( 1 H，m ) ，3 2 3 ( 1 H，m ) ，3 9 3 ( 1 H，m ) ，2 0 5 ( 3 H ， s ) 〇 7 3 ( 1 H，m ) 0 5 ( 1 H，m ) 1 3 ( 1 H ，m ) 實施例8 7
Br
Ύ O I. 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 —乙醯一 7 —溴一2，3 ，4，5 —四氫一1— (1H 一咪唑一4 —基甲基）_3— (1 —某甲基）一1H— 1 ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例80所述般地自D，L，— 1 製備實施例8 7白色固體。 MS ( M + Η ) + 4 7 5 菓基丙胺酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -183 - 496863 A7 _____B7 五、發明説明（181) 1 Η - N M R ( C D 3 OD，400MHz)d 8 . 5 3 (lH，s) ，7.87(lH，m) ，7·74(1Η ，m) ，7.55-7.23(8H，m) ,6.74( lH，m) ，4·57 — 4·43(2Η，ιη)， 4.15(lH，m) ，3.90(lH，m)， 3.83(lH，m) ，3.48(2H，m)， 3.12(lH，m) ，3.00(lH，m)， 2.06(2H，m)，2.01(3H，s)〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例8 8
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 — (2 —氯苯基）—2 ’ 3，4，5 —四氯—1 一（1 Η —咪嗤一4_基甲基）一4 一（1—菓羰基）一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 A · 2 —氯苯硼酸 將硼一THF (100m又，1〇〇 mm〇l)緩緩添力口 於2 —溴基氯苯（5 · 4m又，46 mmol )及錳（帶狀， 1 · 1 2g，46mmol)之混合物中。燒瓶置入水浴中並 以超音波振盪隔夜。緩緩添加水（3 0 m )以破壞過量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -184 - 496863 A7 B7 五、發明説明（182)
硼烷。水溶液回流2小時。蒸發溶劑，殘留物以H C j? 7]C 溶液中和。水溶液以乙醚（2x50mP)萃取，乾燥（ N a 2 S 0 4 )並蒸發產生化合物A (6 · 24g，86% B • 7 — ( 2 _ 氯苯基） 一 2 3 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 H — 咪唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 1 — 某羰基） — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮雜革 > 二 鹽 酸 围 ΤΪτΤ. 如實施例6 0 所述般地自化合物Α及實施例 3 7化合 物Α製備實施例 8 8灰色固體 > 產率 5 5 % o Μ s ( M + H ) + 4 9 3 1 Η - -N M R (C D a 〇 D » 3 0 0 Μ Η z ) d 2 • 9 5 ( b r m y 1 Η ) 3 • 3 0 ( m 1 H ) > 4 • 0 0 ( b r s > 1 Η ) ， 4 • 2 0 ( b r s 1 H ) ， 4 • 4 0 ( b r d ， 1 Η ) 4 • 6 0 ( m y 1 H ) 4 • 6 5 ( m y 1 Η ) 5 • 0 5 ( s ， 1 H ) 6 • 0 5 ( d > 1 Η ) 7 • 0 0 ( d 1 H ) 7 • 1 5 — 8 • 1 0 ( m 1 3 Η ) 1 8 • 8 5 ( s ， 1 H ) 8 9 5 ( S 1 Η ) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例8 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -185 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 ______ B7 五、發明説明（183)
2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 一基甲基 )一 7 -苯基一 1H— 1，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 4 — 〔 （1 ，1—二甲基乙 氧）羰基〕—7 -苯基一 1 Η - 1，4 一苯並二氮雜革（ 如實施例4化合物Α所述般地自實施例12化合物Β製備 ，0 · 20g)及 4 —甲醯咪唑（0 · 52g，5 · 6 mmol)於 CH2C^2(l〇mi2)及乙酸（2mj?)中之 溶液攪拌4 0分鐘。添加三乙醯氧硼氫化鈉（〇 . 9 g， 6 mmo 1 )，持續攪拌4小時。添加碳酸氫鈉（飽和，5 m j?)及氫氧化銨（濃，5 m P )，混合物攪拌另外3小 時。水層以CH2C$2( 3 X 5 )萃取。結合之有 機層以IN Na〇H (2xl〇m又）及濃NH40H (1 Omp)洗滌，乾燥（Na2S04)並蒸發。殘留固 體於MeOH(5mj?)及於二噚烷中之含水HCj?( 4M，1 Omj?)中乾燥隔夜。蒸發溶劑，殘留物以 CHCj?3碾製產生固體（〇.35g)，其藉製備用 HPLC純化（含有0 · 1%TFA之甲醇/水梯度）， 藉自1M HCj? (5mj?)冷凍乾燥而轉化成HC5鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -186 - 496863
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -187 - 496863 A7 B7 五、發明説明（185 ) ， 2 5 Η ) 9 7 • 7 — 7 * 2 ( m 6 Η ) 6 • 8 ( d ， 0 • 5 Η ) 1 5 • 9 ( m ， 0 • 5 Η ) 5 • 0 ( m ， 1 • 5 Η ) 9 4 • 6 ( S ， 1 Η ) > 4 參 5 ( m 5 2 Η ) 4 • 3 — 4 • 1 ( m 9 1 Η ) 4 • 0 5 — 3 • 9 ( m ， 1 Η ) J 3 • 6 — 2 • 7 ( m > 8 Η ) ， 2 • 3 ( t 1 1 Η ) ， 2 • 0 5 — 1 • 5 6 ( m > 3 Η ) 1 • 5 — 0 8 ( τη 9 3 Η ) ο 實施例9 1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-〔 2，3 ，4，5-四氫一1- (1H — 咪唑一4-基甲基）—4 — (1—菓鑛基）—1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革一8_基〕_4 一嗎啉甲醯胺，二鹽酸鹽 如實施例2 7所述般地自實施例2 6及嗎啉N -羰基 氯製備實施例91淡黃色固體。 MS(M+H)+511 丄11 — NMR (270MHz，CD3〇D) ： d 8.88(q，1H) ，8.1 — 7.88(m， 2 . 5 H ) ，7.7-7.3(m，6.5H) ，7.2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -188 - 496863 五、發明説明（186 ) A7 B7 (t 1 0 • 5 Η ) ， 6 • 9 ( d 0 • 5 Η ) ，6 5 ( d ， 0 5 Η ) 5 • 8 5 ( d 0 • 5 Η ) ， 5 · 0 8 - 4 . 9 ( m > 2 Η ) 4 • 6 — 4 • 1 5 ( m ，4 Η )， 3 . 7 一 3 • 6 5 ( m 3 Η ) > 3 • 6 — 3 • 4 ( m » 4 Η ) 3 • 4 — 3 • 2 8 ( m 2 Η ) 3 .1 5 — 2 . 8 ( m » 1 Η ) ο 實施例9 2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —〔 2 ，3 ，4，5 —四氫-1— ( 1H —咪唑一4-基甲基）—4 — (1_某裁基）一 1H— 1 ’ 4 一苯並一 氮雜革一 8 —基〕—3 —甲基丁醯胺，二鹽酸鹽 如實施例2 7所述般地自實施例2 6及異丁醯氯製備 實施例9 2淡黃色固體，產率6 7%，不同處係於未發現 起始物質後將反應混合物濃縮，殘留物以Me 0H及1 N N a Ο Η處理3 0分鐘，加工後，產物以H C j? /乙醚處 理。 MS ( Μ + Η ) + 4 8 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -189 - 496863 A7 B7 五、發明説明（187) 1 Η — N M R ( 2 7 0MHz，CD3OD) ： d 8.88(d，lH，J=21Hz) ，8·08 — 7.9(m，2.5H)，.7.7-7.19(m， 6 . 5 H ) ，6.81(d，〇.5H) ，5.9(d， 0-5H)，4-9 (m，lH)，4.6 — 3.9(m ，4H) ，3·6 — 3.08(m，2H) ，3.0 — 2.76(m，4H) ，2.3(m，lH) ，2·05 -1.5(m，3H) ，1.45 — 0.8(m，3H) o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例9 3
1 ，2 ，3 ，4 —四氫一4-〔 （1H —咪唑一4 —基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基〕—1—(某一 1—基磺醯）喹噚啉，二鹽酸鹽 A · 1 ，2，3，4 —四氫-1-(某-1—基磺醯）喹 D豈啉 實施例3化合物A ( 2 7 0 mg，2 mmol )於二氯甲院 (8 m )中之溶液於室溫下於氬下添加三乙胺（ 0.42111艾，3111111〇1)及菓磺醯氯（50〇11«，2.2 mmol ) 。1 8小時後，混合物連續以飽和N a H C 0 3及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -190 - 4%863 A7 ____B7_ 五、發明説明（I88) 鹽水（各1 OmJ?)洗滌，乾燥（MgS〇4)並濃縮。 於殘留黃色固體中添加二氯甲烷（lmi)，使化合物A 結晶。溶液藉矽膠管柱層析純化，以於己烷中之3 0 %乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸乙酯洗提，產生其他化合物A，總產量5 6 0 mg，8 7 % 〇 MS (m+H)+=325 + B · 1 ，2 ，3 ，4 —四氨 _4 —〔 （1H —味哇一4 — 基）甲基〕—1—(菓—1—基磺醯）喹噚啉，二鹽酸鹽 如實施例1化合物D所述般地自化合物A製備實施例 93淡黃色固體。藉快速矽膠管柱層析純化，以9:1 CHCj?3: MeOH洗提產生固體，其藉1M HCj? 乙醚溶液處理而轉化成HCj?鹽（95 mg ’80%)。 MS ( M + Η ) + 4 0 5 "Η - N M R ( free base) ( C D C 1 3) d 8·22 (lH，d，J=7.3Hz) ，8.15(lH，d， J = 8 H z ) ，8.02(lH，d，J=8Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.87(lH，d，J=7.3Hz) ，7.49( 2H，t，J=8Hz) ，7.39(lH，s)， 7.37(lH，s)，7.31(lH，t，J = 7.3Hz) ，7.26(lH，s) ，7·02(1Η ，t，J=7.3Hz)，6.65(lH，t，J = 7.3Hz) ，6.54(lH，d，J=8.0Hz) ，6.0(lH，s) ，4.0(2H，s) ，3·83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -191 - 496863 A7 B7 、發明説明（189) (2 Η，t ，J = 5.3Hz) ，2 · 8 E i 一 3 ,83( 2 Η ， t ， J = 5 .3 H z )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 ，2 ，3 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基 )—N，N，7 —三苯基—4H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 一4一甲醯胺，二鹽酸鹽 如實施例3 5所述般地自N，N -二苯基胺甲醯氯製 備實施例94淡粉紅色粉末，mp >200 °C。 MS ( Μ + Η ) + 5 0 0 分析計算 C32H29N50 · 0 · 4Η2〇· 1 . 〇HC 1 計算值：C，70.75;H，5.71; N，12.89;C1 ，6·53 實驗值：C，70.89;H，5.53; N，12.77;C1 »6.65 實施例9 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 實施例9 4
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -192 - 496863 A7 B7 五、發明説明（190 )
OMe
T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 ，2 ，3 ，4-四氫一1- (1H —咪唑一4 —基甲基 )—3 —(苯甲基）_4H —菓並〔2，3 — e〕一1 ， 4 —二氮雜革—4 一羧酸，甲酯，單鹽酸鹽 如實施例8 3所述般地自氯甲酸甲酯製備實施例9 5 稍摻黃色之白色固體。 MS ( M + Η ) + 4 2 7 4 — NMR(CD3〇D，400MHz) d 8.72 (lH，m) ，7.7-7.1 (12H，m)， 5.01(lH，m)，4.43(lH，s)， 4.41 (lH，s) ，3.62(lH，m)， 3.15(lH，m) ，2.95(lH，m)， 72(lH，m) ，2.6(3H，s)。 2 實施例9 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 193 - 496863 A7 B7 五、發明説明（191) 0
2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—7 —苯基一 4_〔（4_ 苯基—1，2，3 —瞎二嗤 —5 -基）幾基〕—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二氣 乙酸鹽 如實施例3 4所述般地自4 一苯基一 5 —羧基一 1 ， 2，3 -卩塞二唑製備實施例9 6白色冷凍乾燥物，產率 50%，藉製備用HPLC純化（含有0 .1%TFA之 甲醇水溶液梯度）。 MS ( M + Η ) + 4 9 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
分析計算（：2811241^6〇3*〇.11112〇*1.6 T F A 計算值：C，55.35;H，3.84; N，1 2 · 4 1 實驗值：C，55.28;H，3.71; N，1 2 · 3 7 實施例9 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -194 - 496863 A7 B7 五、發明説明（192)
2 ，3 ，4 ，5-四氫一1- (1H —咪唑一4-基甲基 )—7 —苯基—4_〔 （4 —苯基 _1 ，2，3 — P塞二哩 —5 —基）羰基〕—1 Η — 1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟 乙酸鹽 如實施例3 4所述般地自2，3 -甲二氧基苄酸製備 實施例9 7白色冷凍乾燥物，藉製備用HP L C純化（含 有0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度）。 MS ( Μ + Η ) + 4 5 3 ^-NMR (CD3〇D) :3.11(m，lH)， 3.61(m，lH)，3.87(br m，2H)， 4.61-4.64(m，2H) ，5.81，6.06 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (s，2H) ，5.96(s，2H) ，6.68 — 7-69 (m，2H) ，8.42(m，lH)， 8 . 8 9 ( m，1 H )。 實施例9 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -195 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Vt 〇 Me 五、發明説明（193)
Me
Me 8 —〔〔（環己胺基）羰基〕胺基〕一 2，3，4，5 — 四氫一1 一（1H —咪唑一4 —基甲基）一 3 —(苯甲基 )—1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革一 4 一羧酸，1 ，1 — 二甲基乙酯 A · 2 ，3 ，4，5 —四氫一3 —(苯甲基）一8 —硝基 —1H— 1 ，4_苯並二氮雜革一 2，5 —二酮 如實施例1化合物A所述般地自7 -硝基靛紅酸酐及 苯基丙胺酸製備化合物A，不同處係回流1日後，將混合 物濃縮。添加二甲基乙醯胺，混合物於1 5 0 °C下加熱4 小時’濃縮並添加水。濾出所得之橄欖綠色固體，風乾得 到化合物 A (80% 產率）°MS (M + H) + 3 1 2。 B · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一3 —(苯甲基）一8-硝基 —1H—1，4 一苯並二氮雜革 將在THF中之硼烷（1M，86mj?)添加於化合 物A(7.5g，24.01 mmol )，混合物回流2曰， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^-裝------訂-----•線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -196 - 496863 A7 _ B7 五、發明説明（194 ) 冷卻至室溫，以3N HCj?酸化，蒸汽加熱30分鐘。 濾出固體，乾燥產生化合物B (3 · 75g，95%)橄 欖綠色固體。MS (M + H)+254。濾液以5N NaOH 調鹼（pH8 — 9)，以 CHCj?3 萃取，以 MgS〇4乾燥，過濾並濃縮產生2，3，4，5 —四氫 —3 —(苯甲基—8 —胺基一 1H—1 ，4 —苯並二氮雜 革（1 · 1 g，2 1 % ) C · 8 —硝基一2 ’ 3 ’ 4 ’ 5 —四氫一 3—(苯甲基一 1 Η — 1 ，4 —苯並二氮雜革一4 —羧酸，1，1—二甲 基乙酯 於氬下將Β 〇 c酐（1 · 5 g，7 mmol )添加於化合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物8(2.〇2，7 111111〇1)及三乙胺（0.71忌，7 mmol )於T H F ( 3 0 m又）中之溶液中。攪拌6小時， 混合物以CHCj23(3x7〇mj?)萃取。結合之萃取 物以水（2x5〇mj?)及鹽水（lx5〇mj?)洗滌， 以Mg S〇4乾燥，過濾並濃縮。殘留物以己烷/ CHCj?3碾製以產生化合物C橄欖綠固體（0 · 89g ，34%) °MS (M-H)-382 D · 8 —硝基一2 ’ 3 ’ 4 ’ 5 —四氫一1— ( 1 Η —味 唑一4_基甲基）一3 —(苯甲基）一1Η— 1 ，4 —苯 並二氮雜革一 4 一羧酸，1 ，1—二甲基乙酯 如實施例1化合物D所述般地自化合物C製備化合物 ^本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐] ~ 496863 A7 B7 五、發明説明（195) D，攪拌 1 5 小時。M S ( M + Η ) + 4 6 4 Ε · 8 —胺基一2，3，4，5 —四氫—1— (iH -咪 唑一 4 —基甲基）一3 —(苯甲基）一1H—1 ，4 —苯 並二氮雜革一4一羧酸，1 ，1一二甲基乙酯 將 16%TiCj?3水溶液（2 · 66g，於 15 mj? H2◦中，17·2 mmol )添加化合物 D ( 1 〇 g ， 2 · 15mmol)於 Ac〇H/H2〇 （16mj? ， 1 :1)中之溶液中。攪拌5分鐘後，混合物以5N N a 0 Η調鹼，攪拌3 0分鐘，以1 0%異丙醇/ CH2C 萃取。分層，水層以1 〇%異丙醇/ CH2C 萃取，結合之有機層以Mg S04乾燥，過爐 並濃縮，產生化合物E (0 · 70g，75%) 〇MS (Μ + Η ) + 4 3 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F · 8 -〔〔（環己胺基）羰基〕胺基〕—2，3，4， 5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一3—(苯 甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革—4 —竣酸，1 ， 1 —二甲基乙酯 使用實施例2 7所述之方法，使用異氰酸環己酯自化 合物E製備化合物F。將反應混合物濃縮，殘留物以1 n N a 0H及Me 0H處理。乾燥3 0分鐘後，混合物以 CHCj^3及NaHC03稀釋。分層，水層以CHCj?3 再萃取兩次。結合之有機層以水、鹽水洗滌，以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -198 - 496863 A7 B7 五、發明説明（196) M g S 0 4乾燥，過售並濃縮產生實施例9 8淡黃色固體 °MS: 〔M + H〕+= 559 + MS (M+H)+559 實施例9 9
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N
H
2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H-咪唑一4 —基甲基 )一 8 —〔〔 （4 一甲苯基）擴醯〕胺基〕一 3 —（苯甲 基）—1H— 1 ，4_苯並二氮雜革一 4 —竣酸，1 ，1 —二甲基乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於0°C下於氬下將對甲苯磺醯氯（0 . 054g， 0 · 34mmol)添加於8 —胺基—2，3，4，5 —四氫 —1_ (1H —咪唑_4_基甲基）_3_ (苯甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革竣酸，1 ，1—二甲 基乙酯（如實施例9 8化合物E所述般地製備， 0.125忌，0.28 111111〇1)及三乙胺（0.048 m 又，〇 · 34mmol)於 CH2Cj?2(lmj2)中之溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -199 - 496863 Α7 Β7 五、發明説明（197) 中。乾燥1 6小時後，將混合物濃縮，殘留物以1 N NaOH (6mP)及 MeOH 處理。攪拌 3 0分鐘後，反應混合物以CHCJ?3(5mp)及 NaHC03(3m5)稀釋。分層，水層以CHCj?3( 2 X 2 Omj?)再萃取。結合之有機層以水（1 X 5m芡 )、鹽水（lx5mi)洗滌，以MgS04乾燥，過濾 並濃縮產生實施例9 9 (0 · 1 5g，89%)淡黃色固 體。MS (M+H)+588 實施例1 0 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
Br
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 —溴一 1 ，2，3 ，4 一四氫—1— (1H —咪唑一 4 一基甲基）一3_ (苯甲基）一 5H—1 ，4 一苯並二氮 雜革—5 -酮，二鹽酸鹽 A · 7 —溴一 2，3 ，4，5—四氫一 3 —(苯甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革一5 —酮 〇 · 5 g ( 1 · 4 5 mmol )實施例7 5化合物A於5 m又 T H F中之懸浮液於室溫下於氬下添加3 m P ( 3 mmo 1 ) 1 1硼烷之T H F溶液。添加時得到澄清亮黃色溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -200 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l98) 液。持續攪拌隔夜，之後添加其他2 m义（2 mmo 1 ) 1 Μ 硼烷之ΤΗ F溶液，持續乾燥另外8小時。藉逐滴添加甲 醇而使過量硼烷水解後，將反應蒸乾，殘留物溶於各 0 · 5mj?之甲醇及濃HCJ?中。形成之溶液加熱回流2 小時，冷卻至室溫並蒸乾。殘留物自甲醇蒸發另外三次， 溶於乙酸乙酯中，溶液以鹽水洗滌，乾燥，並去除溶劑產 生粘稠狀黃色油。於矽膠上快速層析，以5 0%乙酸乙酯 —己烷洗提產生205 mg (〇 · 62 mmol，43%)化合 物A白色固體。 B · 7 —溴一1 ，2，3，4 —四氫一1 一（ 1H —咪嗤 —4 —基甲基）一3 —(苯甲基）一5H—1 ，4 —苯並 二氮雜革一5 -酮，二鹽酸鹽 如實施例1化合物D所述般地自化合物A製備實施例 1 0 0近白色固體，產率6 0 %，藉製備用Η P L C純化 (含有0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度），藉H C又一 MeOH處理轉化成HCj?鹽。 MS(M + H)+411 分析計算 C20H19N4OBr · 0 · 5C2H10〇· 1 · 5 H C 計算值：C，5 2 · 5 3 ; H，5 · 1 1 ; N，1 1 . 1 4 實驗值：C，52.82;H，4.71; N，1 1 . 5 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -201 - 496863 A7 B7 五、發明説明（199) 眚施例101 — 201 各個羧酸相對於實施例3 3化合物B之偶聯係使用標 準HOA t/D I C調節偶聯法進行。使用Zymark Benchmate ® 自動工作枱進行試管之稱重及形成之醯胺產 物之純化。使用IBM PC進行Zymark Beuchmate ® 工作枱操作程式，並寫下Beuchmate ®方法。製備醯胺之 標準方法係藉以下實施例說明：於1 6 X 1 0 〇mm試管 中裝入適當羧酸（0 · lOmmol，1 · Oeq)及
Liquid Handler，隨後於試管上進行以下步驟： 1) 添加0 · 5mj?l —羥基_7 -氮雜苯並三唑（ H〇At)於DMF中之0·2M溶液 2) 添加0 · 5mj?於DMF中之實施例3 3化合物丑溶 液（0 · 2M， 0 · lOmmol， 1 · Oeq) 3) 添加1 · 〇mj?二異丙基碳化二亞胺之二氯甲烷溶液 (0.016mj?，0.10 mmol，1 · 0 e q ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 )藉著於速度3下迴盪3 0秒而混合試管內容物。 2 4小時後，混合物於Savant Speed Vac上濃縮（ 約2mmHg歷經72小時）。殘留物於固相萃取匣上藉 離子交換層析純化，使用以下方法而由Benchmate ®自動 工作抬調節： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -202 - 4,96863 A7 B7 五、發明説明（) 1)將5 · Omj?申醇/二氯甲烷（1 : 1)添加於反應 中 2 )藉於速度3下迴盪6 0秒而混合試管內容物 3) 使用〇 · 15mj?/sec之l〇m芡甲醇/二氯甲 烷處理Varian固相萃取管柱（1 · 5g，SCX陽 離子交換） 4) 於0 · 0 2mi2/s e c下將反應內容物置於管柱上 5) 於 0 · lmj?/s e c 下以 2x7 · 5m 芡甲醇 / 二 氯甲烷洗滌管柱 6) 於0 . lmj?/sec下以1X7 · 5m义甲醇洗滌 管柱 7) 以於甲醇中之0·01M氨洗滌管柱 8) 以7 · 5mj?於甲醇中之1M氨洗提管柱並於 0 . 0 5m$/s e c下收集於已稱重之承接試管中 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 所有溶液/溶劑輸送之後皆隨1·Omp空氣，而將 反應內容於置於離子交換管柱上之後，使用5秒鐘下壓延 滯。產物溶液於Savant Speed Vac上濃縮（約2 mmHg歷經20小時）產生主要化合物。主要化合物藉 分析用HPLC及質譜定性。 -203 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（201) 實施例結構 101
102
103
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質譜 2，3，4，5 —四氫一1 m/z 444 —(1 Η —咪哩一4 —基甲（M + H) 基）—4 —〔 1—氧基—3 一（1 —六氫Dttn定）丙基〕 —7 —苯基一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氨一1 m/z 460 —(1 Η —味嗤一4 —基甲（M + H) 基）—7 —苯基—4 — (4 —瞎琳鑛基）—1Η—1 ， 4一苯並二氮雜革，三鹽酸 鹽 4 —〔（ 5 —溴—3 — B 比陡 m/z 489 基）羰基〕—2，3，4， （M + H) 5 —四氯一1— (1H —味 嗤一 4_基甲基）—7—苯 基一 1H— 1 ，4_苯並二 氮雜革，三鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -204 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2G2) (S ) - 4 - 〔 2 —(二甲 m/z 480 胺基）—1—氧基—3 —苯（M + H) 丙基〕—2，3，4，5 — 四氫一1_(1H —咪唑一 4 —基甲基）—7 —苯基一 1H - 1 ，4_苯並二氮雜 革，三鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 m/z 524 一〔4 —經基—3 — ( 4 — (M + H) 嗎啉甲基）苄醯〕—1 —( 1H —咪唑一 4_基甲基） —7—苯基—1H— 1，4 -苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 (S)—2，3，4，5— m/z 416 四氨一1 — ( 1 Η —咪嗤一（M + H) 4 —基甲基）一4 —〔（1 —甲基一 2 — D比略Β定基）鑛 基〕—7—苯基—1H — 1 ，4一苯並二氮雜革，三鹽 酸鹽 * 104 105 106
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
>項再填{C ( CNS ) Λ4^ ( 21〇Χ297^ ) _ 496863 A7 B7 五、發明説明（203 ) 107
108
109
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4 ，5 — 四氫一1 m/z 484 —(1 Η —咪嗤一4 —基甲（M + H) 基）—7 —苯基一 4 —〔〔 2 —(丙硫）_3 — DttD定基 〕鑛基〕—1H— 1 ，4 — 苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 4 — 〔 （2 —氯一6 —甲基 m/z 458 -4 一吡啶基）羰基〕—2 (M + H) ，3 ，4 ，5_ 四氫一1_ (1H —咪唑_4 —基甲基 )—7 —苯基—1H - 1 ，4一苯並二氮雜革，三鹽 酸鹽 2，3，4，5 — 四氫一1 m/z 518 —(1H -咪唑一4 —基甲（M + H) 基）—7 -苯基—4 —〔〔 2 —(苯硫）一 3 — DttD定基 〕鑛基〕—1H— 1，4 — 苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -206 - 496863 A7 B7 五、發明説明（2G4) 110 - p'^Qh
2，3 —(1 基）一 ，4 Η - 4 - ，5 —四氫一1 咪唑一 4 一基甲 C [2-(4- m / ζ 5 16 (M + H) 甲苯氧）_ 3 -吡啶基〕羰 基〕—7—苯基—1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽 111
酸鹽2，3，4 —(1 Η — 基）— 3 —吡 苯基- ，5 —四氫一1 m/z 440 咪唑一4 —基甲（M + H) 4 — 〔 （2 — 甲氧一 陡基）鑛基〕一 7 — 1H - 1 ，4 —苯並 革 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 112
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 113 二氮雜革，三鹽酸鹽 2，3，4，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑一 4 —基甲 基）一 7 -苯基一 4 —〔（ 5 —苯基一 4 —噚唑基）羰 基〕_1H— 1 ，4_苯並 二氮雜革，二鹽酸鹽 醯一
m/z 347 (M + H) 雜革，二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） m/z 476 (M + H) -207 - 496863 Α7 Β7 五、發明説明（205 ) 114 〇〇^°
115
〇V 2 ， 3 ， 4 ， 5 -四氫一1 m/z 403 —(1H —味嗤一4—基甲（M + H) 基）—7—苯基—4 —〔（ 四氫—3 —呋喃基）鑛基〕 —1H— 1 ，4_苯並二氮 雜革，二鹽酸鹽 2，3，4，5—四氫一1 m/z 421 —(1H —咪唑一4 —基甲（M + H) 基）一4 — 〔（2 —甲氧乙 氧）乙醯〕—7 —苯基一 1H—1 ，4 —苯並二氮雜 +1^* -- tote 7ΤΓ·Ϊ> 卓，—鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 116
2，3，4 -(1 Η -基）—4 — 啉甲基）苄 ，5 - 咪唑一 〔4 — 醯〕一 四氯一1 4 _基甲 (4 一嗎 7 -苯基 m / ζ 5 0 8 (M + H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 117
—1H— 1 ，4—苯並二氮 雜革，三鹽酸鹽 2，3，4，5 — —(1 Η —咪唑— Ν 基）一4 — 〔4_ 四氫一1 m/z 487 4 —基甲（M + H) (甲磺醯 )苄醯〕一 一 1 ，4 - 鹽酸鹽 7 —苯基_ 1 Η 苯並二氮雜革， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -208 - 496863 A7 B7
119
120
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 121
2 ， 3 ， 4 ， 5—四氫—1 m/z 501 —(1H —咪唑一4 —基甲（M + H) 基）—4 —〔1_氧基—3 一（苯礦醯）丙基〕一 7 — 苯基—1H— 1 ，4 一苯並 二氮雜革，二鹽酸鹽 2，3，4，5 —四氫一1 m/z 424 —(1 Η —咪嗤一4 一基甲（M + H) 基）一 7 —苯基—4 一（3 —吡啶乙醯）—1 Η — 1 ， 4 一苯並二氮雜革，三鹽酸 臨 Trnr. 2 ，3 ，4 ，5 —四氨一 1 m/z 461 —(1H —咪唑一4 一基甲（M + H) 基）—7_苯基—4— (2 —瞎噚啉羰基）—1H-1 ，4 一苯並二氮雜革，四鹽 酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 m/z 460 —(1H —咪唑一4 一基甲（M + H) 基）—4 — (4~異睦啉幾 基）—7 —苯基_1H— 1 ，4一苯並二氮雜革，三鹽 酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 209 496863 A7 B7 五、發明説明（207) 122
123
124
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 125
4 —〔 （2 —氯—3 — Dftu定 m/z444 基）羰基〕—2，3，4， (M + H) 5 —四氨一—味 唑一4_基甲基）_7_苯 基一 1H— 1 ’ 4 一苯並二 氮雜革，三鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 m/z 410 —(1H —咪唑一4 —基甲（M + H) 基）—7_苯基_4_ (3 一 D比陡羰基）—1 Η — 1， 4一苯並二氮雜革，三鹽酸 鹽 4 — 〔（2，6 —二甲氧一m/z 470 3 — D比陡基）幾基〕—2， （M + H) 3，4，5_四氫一1—( 1H —咪唑_4一基甲基） —7 —苯基—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 -四氫一1 m/z 411 一 （1H_ 咪嗤一 4 —基甲（M + H) 基）—7_苯基一 4一（2 —吡嗪羰基）—1 Η - 1， 4 —苯並二氮雜革，四鹽酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -210 - 496863 A7 B7 五、發明説明（2Q8) 126
° 4 — ( 2 —乙氧笮醯）一2 m/z 453 ，3 ， 4 ， 5—四氨一1— (M+H) (1 Η —咪唑_4_基甲基 )-7 —苯基—1Η— 1 ， 4一苯並二氮雜革，二鹽酸 127
128
4 —〔 3 —(二甲胺基）爷 m/z 452 醯〕一2，3，4，5_四（!4 + 11) 氫—1— (1H —咪唑_4 一基甲基）一7 —苯基一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜 革，三鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氨一1 m/z 449 —(1H -咪唑一4 —基甲（M + H) 基）—7 —苯基—4 一〔（ 1一苯基環丙基）羰基〕一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜 革，二鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -211 - 496863 A7 B7 五、發明説明（209) 129
130
131
4 —〔（雙環〔4 · 2 · Ο ιη/ζ 435 〕辛-1，3，5 - 三烯—（Μ + Η) 7_基）羰基〕一2，3， 4 ，5 —四氫一1— (1Η _咪唑一4_基甲基）_7 —苯基—1Η—1 ，4 —苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽 4—爷醯—2，3，4，5 m/z 409 —四氫一1— (1H —咪唑（M + H) —4 —基甲基）一 7—苯基 一 1H— 1 ，4_苯並二氮 雜革，二鹽酸鹽 4 — (2 —氯爷酸）—2， m/z 443 3，4，5 —四氫一1— ( (M + H) 1 Η —味嗤一4 —基甲基） -7 -苯基-1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -212 - 496863 A7 B7 五、發明説明（210 132 4 — (2，3 -二氯苄醯）
-2，3 1 — ( 1 甲基）_ 1 ，4 -鹽酸鹽 N - ( 2 133
咪唑 苯基 二氮 苯基 2 ， 一四 一 4 —1 ,4 ，5 —四氫一 H_咪唑—4 一基 7 —苯基—1 H — 苯並二氮雜革，二 —〔〔2，3，4 氫一 1— ( 1 Η — _基甲基）一7 — Η — 1 ，4 —苯並 m/ζ 478 (M + H) m/ζ 466 (M + H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雜革—4 一基〕羰基〕 〕乙醯胺，二鹽酸鹽 3 ，4 ，5 —四氯一1 134
_ (1H —味哩一4 —基甲 一（2 —苯氧爷醯 —苯基—1H—1 並二氮雜革，二鹽 m / ζ 5 0 1 (M + H) -4 一 7 一苯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 135
基） 基） ，4 酸鹽 2，3，4，5_四氫一1 —(1H —咪唑一4 —基甲 基）一4 — (2_甲氧爷酸 )—7 —苯基—1H— 1 ， 4一苯並二氮雜革，二鹽酸 m / ζ 4 3 9 (M + H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -213 - 496863 A7 B7 五、發明説明（211) 136
4 — ( 2，)-2，3 —1 — ( 1 3 _二甲氧笮醯 ，4 ，5 —四氫 Η —咪唑—4 一 m/ζ 469 (M + H) 137 0〜
基甲基）一7 —苯基_1 Η —1，4 一苯並二氮雜革， 二鹽酸鹽 4 — (2 ，4 —二甲氧爷醯 m/z 469 )—2，3，4，5_ 四氫（M+H) —1— (1H —味哩—4 — 基甲基）一7—苯基_1Η —1，4 一苯並二氮雜革， 二鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 138
4 — ( 2， )—2，3 -1-(1 5 —二甲氧苄醯 ，4 ，5 —四氫 Η —咪唑_ 4 — in/ζ 4 6 9 (M + H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 139 0〜
基甲基）一7 —苯基—1 Η 一 1 ，4 —苯並二氮雜革， 二鹽酸鹽 4 — ( 2， )-2，3 -1-(1 基甲基）一 6 —二甲氧苄醯 ，4 ，5 —四氫 Η _咪唑—4 — 7 —苯基—1 Η m/ζ 469 (M + H) —1 ，4 —苯並二氮雜革 二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 214 - 496863 A7 B7 五、發明説明（212) 140 °
141
4 — (2，3 —二羥基爷醯 m/z 439 )—2，3，4，5—四氫（M+H) —1— (1H —味嗤—4 — 基甲基）—7 —苯基—1 Η —1 ，4 —苯並二氮雜革， 二鹽酸鹽 4 — (〔1 ，1 —聯苯基 m/z485 〕-2 —基羰基）—2，3 (M + H) ，4，5 -四氯 _1_ ( 1 H_咪唑一4 —基甲基） —7—苯基 _1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 142
)Ν-Λ —四氫一1 m/z 423 —4 —基甲（M + H) 一甲基爷醯 1 Η - 1 ， 2，3，4，5 一（1 Η —咪唑 基）—4 — ( 2 )—7 —苯基_ 4一苯並二氮雜革，二鹽酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 143
4 — (2，3 —二甲基卡醯 m/z 437 )—2 ，3 ，4 ，5_ 四氫（M + H) —1— (1H -咪唑—4 — 基甲基）一 7_苯基-1H _1，4_苯並二氮雜革， 二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 215 - 496863 A7 B7 五、發明説明（213) 144
145
147 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
4 — (3 —氰爷釀）—2， m/z 434 3，4，5 —四氫一1-( (M + H) 1 Η —咪唑一 4 —基甲基） —7 -苯基—1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 4 — (3 —氯爷釀）—2， m/z 443 3，4，5 —四氫一1-( (M + H) 1 Η —咪唑一4_基甲基） —7 —苯基—1Η-1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 m/z 501 —(1H —咪唑一4 —基甲（M + H) 基）—4 — (3_苯氧爷醯 )—7 —苯基—1H— 1 ， 4一苯並二氮雜革，二鹽酸 EM ΊπΓ 2，3，4，5_四氫一1111/2 439 —(1Η —咪唑一4 一基甲（M + H) 基）一 4 — (3_甲氧苄醯 )一7-苯基—1H—1 ， 4一苯並二氮雜革，二鹽酸 鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -216 - 496863 A7 B7 五、發明説明（214) 148
149
150
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 151
4 — (3 ，4 —二甲氧爷釀 m/z 469 )—2，3，4，5_ 四氫（M+H) —1— (1H —咪唑—4 — 基甲基）—7 —苯基—1 Η —1 ，4_苯並二氮雜革， 二鹽酸鹽 4 — (3 ，5 —二甲氧爷釀 m/z 469 )—2 ， 3 ， 4 ， 5—四氨（M+H) —1— (1H —咪唑—4 — 基甲基）—7 -苯基—1H —1，4一苯並二氮雜革， 二鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 m/z 423 -(1H -咪唑-4—基甲（M + H) 基）一 4 — (3_甲基；釀 )—7—苯基—1H— 1 ， 4一苯並二氮雜革，二鹽酸 臨 ΤττΓ. 4 — (1 ，2 —二氧基—2 m/z 437 —苯乙基）一2，3 ，4， （M + H) 5 —四氫一1— (1H —咪 唑一4 —基甲基）一 7_苯 基—1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革，二鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -217 - 496863 A7 B7 五、發明説明（215) 〔（2 —乙氧—1—某 152
基）羰基〕 2 ，3 m/z 503 (M + H) 氨-·1—〔1H —味 —基甲基）_7 —苯 5 -四 唑一4 基—1Η—1 ， 4_苯並二 153
154
氮雜革，二鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5—四氨一1 一 （1Η —味哩一 4 —基甲 基）一 4 一（2_棻羰基） —7 —苯基 _1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 4 一（氟苯基乙醯）一 2， 3 ，4 ，5 —四氨一1—( m/z 459 (M + H) m/z 441 (M + H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 咪唑一4一基甲基） 苯基—1 Η — 1 ，4 1 Η - -7 -一苯並二氮雜革 155 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
4 一（二苯基乙醯>—2， 3，4，5 —四氫一1—( 1 Η —味嗤一4 一基甲基） —7 —苯基—1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 m / ζ 4 9 9 (M + H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —218 - 496863 A7 B7 五、發明説明（216) 156
157
158
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 159
2，3，4，5—四氫一4 m/z453 -(2 -羥基-1—氧基-(M + H) 2 —苯丙基）—1— (1H —味嗤一4 —基甲基）一 7 一苯基—1H— 1 ’ 4—苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5_ 四氫一1 m/z 448 _ (1H -咪唑一4 -基甲（M + H) 基）—4_ (1H — 口引卩朵— 2 —基裁基）一 7 —苯基— 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜 革，二鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 m/z 448 —(1 Η —味嗤一4 —基甲（M + H) 基）—4 — (1H — 口引卩朵— 3_基簾基）—7 -苯基一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜 ，·^鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5_ 四氨一1 m/z 448 —(1H — 咪唑一4 一基甲（M + H) 基）—4 — (1H — D引晚— 5 —基羰基）苯基— 1H — 1 ，4_苯並二氮雜 革，二鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -219 - 496863 A7 B7
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經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 2 ， 3 ， 4 ， 5—四氫一1 m/z462 —(1 Η —味嗤 _ 4 —基甲（M + H) 基）一4 — 〔 （1—甲基一 1 Η -巧丨卩朵—2 —基）鐵基 〕—7_苯基—1H— 1， 4_苯並二氮雜革，二鹽酸 鹽 4 — ( 2 —苯並呋喃羰基）m/z 449 —2 ， 3 ， 4 ， 5_ 四氨一（M+H) 1— (1H —咪唑—4 —基 甲基）_7_苯基一1H— 1，4 —苯並二氮雜革，二 鹽酸鹽 2，3 ，4，5 —四氫一1 m/z 426 —(1H —咪唑一4 —基甲（M + H) 基）一 7_苯基—4 — (3 —D比D定鑛基）_ 1 Η — 1 ， 4 —苯並二氮雜革，Ν —氧 化物，二鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -220 - 496863 A7 B7 五、發明説明（218) 163
164
165
經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝 166
2，3，4，5_ 四氫一1 m/z 410 —(1H —咪嗤一4 —基甲（M + H) 基）—7 —苯基—4 — (2 —D比B定鑛基）—1 Η _ 1 ， 4 一苯並二氮雜革，三鹽酸 鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氨一1 m/z 460 一 （1H —味嗤一 4 —基甲（M + H) 基）—7 -苯基_4_ (2 —瞳咐羰基）_1H— 1， 4一苯並二氮雜革，三鹽酸 臨 ΊΐτΓ 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 m/z 460 —(1H —咪嗤一4 —基甲（M + H) 基）—7 —苯基_4 — (1 —異喹啉羰基）_1H— 1 ，4一苯並二氮雜革，三鹽 酸鹽 4 一（3 —氯—2 —硝书醯 m/z 488 )-2，3，4，5—四氫（M+H) 一 1 一（1H -咪唑- 4- 基甲基）一7 —苯基一1H —1，4 一苯並二氮雜革， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 221 496863 五、發明説明（219) 167 v.〇- ：ΝΛ
168
Α7 Β7 2 ， 3 ， 4 ， 5—四氨一1 m/z 454 —(1H —咪嗤一4 —基甲（M + H) 基）_4_ (2_硝笮醯） —7—苯基—1H— 1，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 2 ， 3 ， 4 ， 5—四氫一1 m/z 484 _ (1H_ 咪唑一4 —基甲（M + H) 基）一4 — (3 —甲氧一2 _硝苄醯）_7 —苯基— 1H— 1 ，4_苯並二氮雜 革，二鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 169
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 170
2，3，4，5 _ ( 1 Η _咪唑 基）-4 - ( 1 4 一基羰基）一 l Η - 1 ， 4 一 革，二鹽酸鹽 4 —〔（ 2，6 3 -菓基）羰基 ，4 ，5 —四氫 1 Η —咪唑—4 一 7 —苯基一 1 —四氫一1 _ 4 —基甲 Η —蚓跺— 7 —苯基― 苯並二氮雜 一二羥基一 〕-2，3 一卜（ 一基甲基） Η — 1 ， 4 m/z 448 (M + H) m/z 491 (M + H) _苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -222 - 496863 Α7 Β7 五、發明説明（220 ) 171 κ\
4 — ( 1 Η —苯並咪嗤—5 m/z 449 —基羰基）—2，3，4， (M + H) 5 —四氨一1— (1H —味 唑一 4_基甲基）_7_苯 基—1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革，三鹽酸鹽 4一（ 1 H —苯並三嗤—5 m/z 450 —基羰基）—2，3，4， (M + H) 5 —四氫一1 唑一 4 一基甲 基一1 Η — 1 -(1 Η —咪 基）—7 —苯 ，4 _苯並二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 173
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 174
氮雜革 2，3 一（1 基）— 2 -喹 基-1 氮雜革 Ν -〔 ，二鹽酸鹽 ，4 ，5 —四氫一1 Η —咪唑一4 —基甲 4 — 〔 （4 —甲氧一 啉）羰基〕_ 7 _苯 Η—1 ，4_ 苯並二 m/ζ 490 (M + H) 鹽酸鹽 3 -〔 四氨一 4 一基 1 Η -革一 4 咪唑一 苯基-二氮雜 苯基〕乙醯胺，二鹽酸鹽 〔2 ， 3 ， 4 m/z 466 1 一 （ 1 Η - （M+H) 甲基）一7 — 1 ，4 —苯並 一基〕羰基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -223 - 496863 A7 B7 五、發明説明（221175 j
176
177
2 ， 3 ， 4 ， 5—四氫一1 m/z 451 —(1H —咪唑一4 —基甲（M + H) 基）一4 — (2 —甲基一1 —氧基—2 —苯丙基）一 7 —苯基—1H— 1 ，4 —苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽 4 —〔 2 —(二甲胺基）爷 m/z 452 醯〕一2，3，4，5_ 四（M+H) 氨—1_ (1H —咪嗤—4 一基甲基）_7_苯基一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜 革，三鹽酸鹽 4 — (3 —乙氧爷醯）—2 m/z 453 ，3，4，5—四氫一1— (M + H) (1 H_味嗤一4 一基甲基 )—7 —苯基—1H— 1， 4一苯並二氮雜革，二鹽酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 224 - 496863 A7 B7 五、發明説明（222 ) 178
2，3 -(2 4 ，5 —四 M— 4 m/z 501 羥基〔1 ，1 > — (M + H) 179
聯苯基〕 1 - ( 1 甲基）_ 1 ，4 一 鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 m/z 485 —〔2 〔 （2 -羥乙基）硫（M + H) 一 3 -基羰基）一 H_咪唑_4一基 7 —苯基—1 H — 苯並二氮雜革，二 基〕苄醯 咪唑—4 苯基一 1 〕—1 — ( 1 Η — 一基甲基）—7-Η — 1 ，4 —苯並 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二氮雜革，二鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 m/z 489 180
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -(1H - 咪唑-4-基甲（M + H) 基）一4 —〔 （2_甲氧一 1—菓基）羰基〕一 7 —苯 基—1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革，二鹽酸鹽 一 225 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（223 ) 181
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 m/z 476 —〔（2 -羥基一 4 —喹啉（M + H) 基）羰基〕—1 一（1H — 咪唑一4_基甲基）一7 — 苯基—1H—1 ，4_苯並 二氮雜草，二鹽酸鹽 2 —〔〔2，3，4，5 — ιη/ζ 4 5 2 四氫一1— (1H -咪唑一（M + H) 4 —基甲基）_7 —苯基一 1H - 1 ，4—苯並二氮雜 革一 4 一基〕羰基〕苄醯胺 ，二鹽酸鹽 1^—(1，1-二甲基乙基111/2 508 )一2 -〔〔2，3，4， （M+H) 5 —四氨一1— (1H —味 唑一 4 一基甲基）一7_苯 基一 1H— 1 ，4 一苯並二 氮雜革一 4 一基〕羰基〕苄 醯胺，二鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -226 496863 A7 B7 五、發明説明（224 ) 184
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 186
N — (4 —氟苯基）—m/z561 -〔3_〔〔2，3，4， (M+H) 5 —四氯一 1— (1H —味 唑一4_基甲基）一 7 —苯 基—1H— 1 ，4_苯並二 氮雜革一 4 —基〕羰基〕苯 基〕脲，二鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氨一1 m/z 567 —(1H — 味嗤一 4 —基甲（M + H) 基）一4 一〔 （3 —甲基一 4 —氧基一 2 —苯基一 4 Η —苯並Dtt喃—8 -基）鑛基 〕一7—苯基—1H— 1 ， 4 —苯並二氮雜革，二鹽酸 鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 m/z 493 —(1H —味嗤一 4—基甲（M + H) 基）_7_苯基一 4 一〔3 _ (三氟甲氧）韦醯〕一 1H— 1，4_苯並二氮雜 革，二鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 227 - 496863 A7 B7 五、發明説明（225 ) 187 ^
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4 — (2 —氨基爷釀）—2 m/z 434 ，3，4，5—四氫一1— (M+H) (1 Η —咪唑一 4-基甲基 )—7 —苯基—1Η— 1 ， 4一苯並二氮雜革，二鹽酸 鹽 2 ，3 ，4 ，5 -四氫一1 m/z 578 —(1H —咪唑一4 —基甲（M + H) 基）—4 —〔2 —〔〔（4 一甲苯基）磺醯〕胺基〕苄 醯〕—7 —苯基—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽 酸鹽 2，3，4，5—四氫一1 m/z460 —(1 Η —味嗤 _ 4 —基甲（M + H) 基）—7 -苯基—4 — (6 一瞎啉羰基）—1H—1 ， 4一苯並二氮雜革，三鹽酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -228 496863 A7 B7 五、發明説明（226 ) 190
2 ，3 ，4 ，5 —四氨一1 m/z 460 —(1H -咪唑—4 —基甲（M + H) 基）—7 —苯基—4 — (8 一喹啉羰基）_1H—1 ， 4一苯並二氮雜革，三鹽酸 191
4 一（苯並 一基羰基） 5 _四氨_ 唑—4 _基 基一1 Η — 〔b〕Ρ塞吩—2 m/z 465 -2 ， 3 ， 4 ， (M+H) 1 — ( 1 Η —咪 甲基）一7 —苯 1 ，4 —苯並二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 193
氮雜革，二鹽酸鹽 4 — 〔 〔4 —(二甲胺基）m/z 502 —1—某基〕羰基〕一 2， 3，4，5 —四氫一 1—( 1 Η —咪唑一4_基甲基） —7 —苯基—1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 2，3，4，5_ —(1 Η _咪唑— 基）一 7 —苯基_ 1Η —嘌呤—6 — —1 Η — 1 ，4 — 雜革，三鹽酸鹽 (Μ + Η) 四氫一1 m/z 449 4 —基甲（M + H) 4 —( 基羰基） 苯並二氮 W^t^^(CNS)A4«(21〇X _ _ Α7 Β7 五、發明説明（227 194
2 ， 3 ， 4 ， 5—四氨一1 m/z 453 —(1 Η —咪嗤一4 —基甲（M + H) 基）一 4 —(甲氧苯乙釀） -7 —苯基—1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 195
2 ，3 196
5 —四氫一 1 m/z 489 唑一4 —基甲（M + H) (5 _甲基一 Η —吡唑_ 4 基）羰基〕一 7 -苯基一 1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜 革， 2 ， 3 ， 4 ， 5—四氫一1 m/z451 —(1 Η —咪嗤一4 —基甲（M + H) 基）一4 一 〔2 — (2 —甲 苯基）一 1—氧丙基〕—7 —苯基—1Η— 1，4 一苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽 —(1 基）-1 —苯 Η -咪 4 一〔 基一 1 羰基〕1，4 鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（228 ) 197
，4，5 _ 四 Η —咪唑一 4 7 _苯基—4 4 —苯基—2 2，3 -(1 基）— 四氫一 喃一 4 _基）羰基〕 —1 ，4 一苯並二氮 二鹽酸鹽 198
2，3 —(1 基）— 基）苄 ，4，5 _ 四 Η _咪唑—4 4 —〔 2 -( 醯〕_ 7 _苯 氫—1 m/z 493 一基甲（M + H)-〔（ Η -吡 -1 Η 雜革， 氫—1 m/z 531 —基甲（M + H) 甲苯胺 基一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 199
經濟部中央標準局員工消費合作社印f 1H— 1 ，4_苯並二氮雜 革，三鹽酸鹽 2，3，4，5 —四 —(1H—咪唑_4 基）—7_苯基—4 一暗啉羰基）—1H 4 一苯並二氮雜革， 化物，二鹽酸鹽 氫—1 m/z 476 一基甲（M + H) 一（4—1 ， N -氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -231 - 6863
A7 B7 五、發明説明（229 ) 200
201
N —甲基一N — (2 — Dttu定 m/z 557 甲基）-2— 〔〔2 ，3， (M+H) 4 ，5 —四氨 _1— (1H —咪唑_4一基甲基）_7 —苯基_1H— 1 ，4_苯 並二氮雜革—4 一基〕羰基 〕笮醯胺，三鹽酸鹽 2 ’ 3 ，4 ’ 5 —四氨一1 m/z 460 _ (1H —咪唑一4 —基甲（M + H) 基）—4 一（3 —異晻啉羰 基）一 7 —苯基—1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽 酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印— 實施例202 — 219 實施例4化合物八（3.83宮，15.4 111111〇1)及 4 —咪唑甲醛（2 · 22g，23 · lmmol)於 120 m 5 CH2C$2及3m$ AcOH中之混合物於室溫 下添加 NaBH (〇Ac)3(4 · 89g ，23 · lmmol )。混合物攪拌1.5小時，以200m5 C H 2 C ^ 2 稀釋，以5%NaHC03洗滌。有機相以Na2S04乾 燥，過濾並於真空中濃縮。殘留物於二氧化矽上快速層析 (以 5%Me OH/CH2Cj?2 及微量 NH4OH)產生 2.01g(40%)2，3，4，5 —四氫一 4 一 〔（ _ 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -232 - 496863 A7 B7 五、發明説明（230 ) 1 ，1—二甲基乙氧）羰基〕一1— (1H —咪唑一4 — 基甲基）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革。藉著將1 · 5 2高11,物質攪拌於1 : 1 : 1 THF/MeOH/ NH4OH)中而得到另外0 · 42g (8%)產物，以 EtOAc萃取，並快速層析。羥甲基樹脂（3 · 5g， 6 · 58mmol，1 · 88mmol/g)於 12 5mj?搖動燒 瓶中，於室溫下以50mj? 1 ，2 —二氯乙烷潤脹45 分鐘。添加對甲醛（0 · 1 5 g，5 · 0 mmol )。 HCj? (g)氣泡通經混合物歷經15分鐘。於反應混合 物中添加額外量之對甲醛（0 . 1 5g，5 · Ommol)。 H C j? ( g )氣泡於搖動下通經混合物歷經4小時。去除 1 ，2 —二氯乙烷，樹脂以1 ，2 —二氯乙烷（4x20 m )淋洗。 樹脂懸浮於20mj? 1 ，2 —二氯乙烷中，隨後以 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 — 〔 （ 1 ，1—二甲基乙氧） 羰基〕—1— (1H —咪唑一 4 一基甲基）—1H— 1 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —苯並二氮雜革（2 · 23g，6 · 78mmol)於 25 m 5 1 ，2 —二氯乙烷及6mi2 DIEA中之溶液處 理。混合物於室溫下搖動1 2小時。添加M e 0 Η ( 2 m 9.)，混合物搖動另外1 · 5小時。移除溶劑，樹脂依 序以 1 ，2 —二氯乙烷（2x2〇m^) 、DMF (2x 2〇inj2)及MeOH (2x2〇mj?)淋洗。該物質於 真空中乾燥產生4 · 58g (67%)樹脂，含有鍵結於 咪唑之2 ，3 ，4，5 —四氫一 4 一〔 （1 ，1 一二甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐""一 496863 A7 B7 五、發明説明（231)
乙氧）羰基〕一 1_ (1H —咪唑_4 一基甲基）一 1H 一 1 ，4 —苯並二氮雜革（％N=4 · 39)。 150mg(0 · 135mmol，0 · 90mmol / S)該 樹脂於5 m 聚丙烯注射筒中添加1 · 5 m 5在 CH2Cj?2 中之 3%Et3SiH 及 0 · 5mj? TFA 。試管置入vac-elute槽（2 4個注射筒容量）中’整體 裝置於軌道搖動器上搖動3小時。移除溶劑，樹脂依序以 各 2mj?之 CH2Cj?2、 2 5%E t3N/CH2Cj?2、 MeOH、DMF 及 CH2C52淋洗。樹脂以 〇 · 5mj? 含有1Μ DIEA及〇·5Μ ΗΟΒΤ之DMF溶液 潤脹。添加5 0 mg羧酸，隨之1 · 5 m $含有〇 · 2 Μ EDC之CH2C52溶液。混合物搖動18小時。去除溶 劑，樹脂依序以各2mj?之CH2Cj?2、25%E t3N /CH2Cj?2、MeOH、DMF 及 CH2Cj^2淋洗。重 複偶聯方法。藉著於HB r/TFA/苯硫基甲烷溶液（ 藉著混合45m$ TFA、1·苯硫基甲烷、 及5mj? 3 0%HB r/HOAc而製備）存在下搖動 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 8小時而自樹脂切除產物。去除溶劑，樹脂以M e〇H (3 x 3mj?)淋洗。於真空中移除溶劑，殘留物藉 HPLC 純化（C18，5〇xl〇Omm，含有 〇 · 1 %TFA 之 10% — 90%MeOH，1〇 分鐘梯度， 2 0 m j? / m i η )。藉分析用HPLC及質譜定性主要 化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -234 - 496863 A7 B7 五、發明説明（232 ) 實施例結構 202
I 質譜 2 ， 3 ， 4 ， 5—四氫一1 m/z429 —(1H —咪唑一4 -基甲（M + H) 基）—4 —〔（2 —某硫） 乙醯 1 Η 203 -0 並二氮雜革，三 1:2) 4 - C 3 - ( 3 1，4 —苯 氟乙酸鹽（ 二甲 m/z 421 氧苯基） 1 一氧丙基〕 (M + H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 204
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2，3，4，5 —四氫一1 一 （1H —味嗤一4 —基甲 基）-1H— 1，4 —苯並 二氮雜革，三氟乙酸鹽（1 :2 ) 4 — (〔 1 ，1 '—聯苯基 m/z 423 〕一4 —基乙醯）一2，3 (M + H) ，4，5 —四氫一1—( 1 Η —咪唑一4 —基甲基） 一 1Η—1 ，4 —苯並二氮 雜革，三氟乙酸鹽（ 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 235 496863 A7 B7 五、發明説明（233 205
206
207
2 ，3 ，4 ，5 —四氨-"1 m/z 397 —(1H —咪唑一4 —基甲（M + H) 基）—4 — (2 —棻乙醯） 一 苯並二氮 雜革，三氟乙酸鹽（1:2) 4 — (〔1 ，1 聯苯基 m/z 409 〕一2 —基鑛基）—2，3 (M + H) ，4 ，5 —四氫一1—( 1H_咪唑_4_基甲基） —1H— 1 ，4_苯並二氮 雜革，三氟乙酸鹽（1 : 2) 2 ， 3 ， 4 ， 5—四氫一1 m/z 460 —(1H —咪唑一4 —基甲（M + H) 基）—4 一〔（2 —苯基— 4一喹啉基）羰基〕_1H 一 1，4 一苯並二氮雜革， 三氟乙酸鹽（1 : 3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 208
2，3，4，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑一4_基甲 基）—4 — (3 — II比D定乙醯 )—1H - 1 ，4 —苯並二 氮雜革，三氟乙酸鹽（1: 3 ) m / z 3 4 8 (M + H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -236 - 496863 A7 B7 五、發明説明（234 ) 209
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 — (9H —荀一9 —基乙 m/z435 醯）一2，3，4，5—四（M+H) 氫一 1— (1H —咪唑—4 -基甲基）—1H-1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟乙酸 鹽（1 ·· 2 ) 對掌性（S) — 4 —〔 2 — m/z 404 二甲胺基）—1—氧基-3 (M + H) —苯丙基〕—2，3，4， 5 —四氨一1— (1H —味 唑一 4 —基甲基）_1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，三 氟乙酸鹽（1 : 3 ) (S)—2，3，4，5— m/z 432 四氨—1 — ( 1 Η —咪嗤—（M + H) 4 —基甲基）一4_〔 （2 —氧基—4 —苯基—3 —嘴 唑啶基）乙醯〕一 1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，三氟 乙酸鹽（1 : 2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 237 — 496863 A7 B7 五、發明説明（235 212
213 ◎。气。 214
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 — (9 —卩丫 D定幾基）—2 m/z434 ，3，4，5 —四氫一1— (M + H) (1 Η —咪唑一4_基甲基 )—1 Η — 1 » 4 —苯並二 氮雜革，三氟乙酸鹽（1: 3 ) 2，3，4，5—四氫一 1 m/z425 —(1H -咪唑-4-基甲（M + H) 基）一 4 一（3 -苯氧爷釀 )—1H— 1 ，4 一 苯並二 氮雜革，三氟乙酸鹽（1: 2 ) 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 m/z477 -(1H —咪唑-4—基甲（M + H) 基）一4 一〔〔4 —(三 氟甲基）〔1，1/ —聯苯 基〕一 2 -基〕羰基〕一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜 革，三氟乙酸鹽（1:2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 238 - 496863 A7 B7 五、發明説明（236 ◎ 215 216
2 ， 3 ， 4 ， 5—四氫一1 m/z425 —(1H —咪唑一4 —基甲（M + H) 基）—4 一（4_苯氧爷釀 )—1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革，三氟乙酸鹽（1: 2 ) 2，3，4，5-四氫一1 —(1H —咪唑一4 —基甲 基）一 4_ (2 —棻羰基） —1H— 1，4 一苯並二氮 雜革，三氟乙酸鹽（1:2 m/z 383 (M + H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 217 Νι \
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 218 厂Ν 2 ，3，4，5_四氫_1 —(1Η —咪唑一4 —基甲 基）_4 — (1—氧基—4 —苯丁基）—1H—1，4 _苯並二氮雜革，三氟乙酸 鹽（1 : 2 ) 2，3，4，5 — 四氫一1 _ (1H —咪唑一 4 —基甲 基）—4—〔 （2 —苯氧苯 基）乙醯〕 —苯並二氮雜革，三氣乙酸 鹽（1 : 2 ) m/z 375 (M + H) m/z 439 (M + H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -239 -
496863 A7 B7 五、發明説明（237) 2，3，4，5-四氫一1111/2471 —(1H -咪唑一 4 —基甲（M + H) 基）一 4 一〔2 -〔（4 — 甲苯基）亞硫醯〕笮醯〕一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜 革，三氟乙酸鹽（1: 2) 2 ’ 3 ’ 4 ’ 5 —四氨一 1 πι/ζ 438 —(1 Η —咪嗤一4 一基甲（M + H) 基）一4 —〔2 —〔（苯甲 基）胺基〕笮醯〕一1Η— 1 ，4一苯並二氮雜革，三 氟乙酸鹽（1 : 3 ) 實施例2 2 1
1 ，2 ，3 ，5 —四氫一 1- (1Η —咪唑一4 —基甲基 )-Ν，Ν —二苯基—4Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革—4 一甲醯胺，鹽酸鹽 如實施例9所述般地自Ν，Ν -二苯基羰基氯製備實 施例2 2 1淡黃色固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I. , 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -240 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 238 ) MS ( M + Η ) + 4 2 4 分析計算 C26H25N5〇· 2 · 2Η2〇· 2 · 2HC1 計算值：C，57.47;H，5.87; N，12.89;C1，14.35 實驗值：C，57.2 5;H，5.78; N，12.35;C1 ，14.73 實施例2 2 2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -241 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 239 ) 例1化合物D所述般地反應產生實施例2 2 2黃色固體。 MS ( M + Η ) + 4 5 3 分析計算 C28H28N4〇2· 〇 · 2 Η 2 0 · 2 · 5 H C 1 計算值：C，61.44;Η，5.69; N，10. 2 4;C1，16.19 實驗值：C，6 1 · 3 3 ; Η，5 · 8 8 ; N，9.94;C1 ， 16.00 實施例2 2 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 —乙醯一2，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一 3_ (苯甲基）—Η - 1 ，4 —苯並二氮 雜革，鹽酸鹽 如實施例7 1所述般地自靛紅酸酐及D，L 一苯基丙 胺酸一 0 —甲酯鹽酸鹽製備實施例2 2 3之褐色固體，但 以乙醯氯（0. 25當量）替代棻醯氯。 MS ( Μ + Η ) + 4 5 3 分析計算 C22H24N4〇· 1 · 5Η2〇· 1 · 2HC1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -242 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 496863 A7 _______B7 五、發明説明（240 ) 計算值：C，6 1 · 7 4 ; Η，6 · 2 6 ; N，13.26;C1，9·49 實驗值：C，61.80;H，6.62; N，13.1〇;Cl，9·12 實施例2 2 4
Br
(R) 一 7 —溴—2，3，4，5 — 四氫一 1— (1H — 咪唑一 4 一基甲基）一 4_ (甲磺醯）一3—（苯甲基） 一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 A·(尺）一7-溴一2，3，4，5-四氫一3—(苯 甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革一2，5 —二酮 溴基靛紅酸酐（150g，0 · 62mol )及D —苯 基丙胺酸甲酯鹽酸鹽（127 · 3g，0 · 59 m〇l )於 吡啶（1 5 0 0 m $ )中之攪動溶液於4 一二甲胺基吡u定 (2g)存在下，於氬下回流加熱3日。於真空中移除溶 劑，殘留物溶於二氯甲烷（3 L )中。溶液以1 〇 % H C 5溶液及鹽水洗滌。將有機溶乾燥，於真空中濃縮成 小體積。收集所形成之固體，乾燥產生152g (71% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -243 - 496863 A7 B7 五、發明説明（241) )化合物 A，m p 2 4 2 — 2 4 3 °C。 Β· (R)— 7 —溴一2，3，4，5 —四氫一3—(苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 化合物A (30g，87 mmol )於無水T H F ( 8 7 Omj?)中之攪動溶液於氬下於室溫下以硼烷一四氫 呋喃錯合物溶液（4 4 Omj? 1M溶液，440 mmo 1 ) 處理。溶液緩緩加熱至回流，於回流下加熱1 8小時。混 合物冷卻至0°C，添加甲醇（1 5 〇mj?)以破壞過量 B Η 3 。形成之溶液於真空中濃縮，殘留物溶於甲醇（ 25〇mj?)中，添加 7Ν HCJ?溶液（5〇mj?)。 混合物於蒸汽浴上加熱2小時。收集所形成之固體，再懸 浮於水（4 0 0 m又）中，水性懸浮液以5 N N a Ο Η 溶液調鹼至pHll，並以乙酸乙酯（2x300m芡） 萃取。結合有機萃取物，乾燥，於真空中濃縮，殘留物自 甲醇及水（9 : 1)結晶產生25g化合物B白色固體（ 9 1%) ，mp 135 — 138 〇C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲軍 攪，添 {雜 3 之 P ， I 氮 c jm時 4 二陡 Q 5 小 -並妣|5 2 氫苯、6 •拌 四 | } 4 ο 攪 I 401( T 5mm9 氯 。C ， 1 3 ’ 酿 ο 4 | 7 磺於 ,H .111院物 3 1 4 6 甲合 ， I ， ·加混 2 ) 1 添之 | 基 5 { 下成 溴甲 · A 氬形 I 苯 1 E 於。 7 c C I 下 j I | B DOC01 } 3 物及 omm RI 合 、於 1 < } 化 } 液 1 • 醯 P 溶· C 磺m動 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -244 - 496863 A7 B7 五、發明説明（242 ) MIN NaOH溶液（30mj?)。混合物攪拌2小時 ’分離有機層，以IN HCf溶液（2xl00mj?) 洗滌、乾燥及於真空中濃縮產生1·7g化合物C黃色固 體（9 1 % ) 〇 D·(尺）一7—溴一2，3，4，5—四氫一1—(1 Η —味嗤一 4—基甲基）一4 —(甲擴酸）一 3 —(苯甲 基）—1Η—1，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽 化合物C ( 1 8 g，4 5 · 6 mmol )於乙酸（5 0 mj?)及二氯乙烷（2 0 Omj?)中之攪動溶液於室溫下 添加4 —甲醯咪唑（6 · 6g，68 · 5 mmol)。混合物 於室溫下攪拌1 8小時，以乙酸乙酯（5 0 Omj?)稀釋 ，冷卻至0°C，以濃NH4OH溶液調鹼至pH9。混合 物攪拌2小時，分佈於乙酸乙酯及飽和N a H C 0 3溶液 之間。分離有機層，以飽和Ν Η 4 C $溶液洗滌， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N a 2S 0 4乾燥並於真空中濃縮。殘留物自甲醇結晶產生 白色固體（14g，65%)。該固體溶於乙酸乙酯中， 添加IN HCj?乙醚溶液（60mj?)。於真空中移除 溶劑，該固體於加熱爐中於真空下乾燥產生實施例2 2 4 白色固體，mp 180 — 185 °C。 MS ( Μ + Η ) + 4 7 6 〔a〕D20· + 58 (c~0 · 4 ,McOH) 實施例2 2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐1 ' 一~ -245 - 496863 A7 B7 五、發明説明（243 )
CN
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) σ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 2，3 ，4，5 —四氫一 1 一（1Η —咪唑一 4 —基甲基）一 4 一（甲礦酸）一 3 —（苯甲基）一 1Η — 1 ，4 一苯並二氮雜革_7 -睛，單鹽酸鹽 A. (R)—2，3，4，5 —四氫 一4 一（甲磺醯）一 3 —(苯甲基）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革一 7 —睛 實施例 224 化合物 C (6 · 9g，17 · 5mmol) 及氰化銅（4 · 0 g，4 4 mmo 1 )於N —甲基吡咯啶酮（ 9 0 m $ )中之攪動溶液於2 0 0 °C下加熱5小時。混合 物冷卻至室溫，倒入乙二胺之1 0%水溶液（8 0 Omj? )中。形成之懸浮液於室溫下攪拌2小時，以乙酸乙酯（ 3x1 5 〇m$)萃取。結合之有機萃取物以5% NH4OH溶液（2xl00mj?)、鹽水洗滌，以 Mg S Ο 4乾燥並濃縮。殘留物藉快速層析純化（乙酸乙 酯，己烷；1 : 1)產生化合物A泡沫（4 · 5g，75 % )。 B· (R)— 2，3，4，5_ 四氫一1— (1H —咪唑 —4一基甲基）一4 —(甲磺醯）一 3 —（苯甲基）一1 Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革一 7 -睛，單鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -246 - 496863 A7 B7__ 五、發明説明（ 244 ) 化合物 A ( 4 · 7 g，1 3 . 8 mmol )於乙酸（3 0 )及二氯乙烷（1 2 Omj?)中之攪動溶液於室溫下 沃加4 —甲醯咪唑（2 · lg，22 mmol)。混合物於室 溫下攪拌3 0分鐘。於形成之溶液中添加三乙醯氧硼氫化 鈉（4 · 4 g，2 2 mmol)。混合物於室溫下攪拌2小時 ，添加4 —甲醯咪唑（1 · 3 g，1 3 · 5 mmol )，混合 物攪拌30分鐘，添加三乙醯氧硼氫化鈉（3 . Og， 1 4 mmo 1)。此循環重複兩次直至消耗所有起始物質。如 實施例2 2 4化合物D所述般地進行產物單離加工，產生 實施例225之白色固體（4 · lg，65%) emp 1 6 5 °C。 MS ( Μ + Η ) + 4 2 2 〔a〕D2〇: + 218 (c = 0 · 23 ,MeOH) 分析 s十算 C22H23N5O2S · 1 · 7H2〇· 1HC 1 計算值：C，54.08;H，5.65; N，14.33;C1，7.26 實驗值：C，54.04;H，5.38; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N，14.33;C1，7.27 實施例2 2 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 247 - 496863 A7 _______B7 五、發明説明（ 245)
(R) — 4 —乙醯一 2 ，3 ，4 ，5 — 四氫一 1— (1H —咪唑一 4 一基甲基）一 7 —苯基一 3—(苯甲基）一 1 Η - 1 ，4 一苯並二氮雜草，單鹽酸鹽 A · 2 -胺基—5 -苯基笮酸 2 —胺基—5 -溴爷酸（3 0 · 0 g，1 3 9mmol) 、苯硼酸（18 · 6g，153 111111〇1)及1^2(：〇3( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 8 · 0 g，3 4 8 mmol )結合於水（300mj?)與 THF (300mj?)之混合物中。混合物劇烈地通以 A r氣泡歷經1小時以脫氣，以1小時逐滴添加乙酸鈀（ Π) (2.52忌，11.2〇1111〇1)於經脫氣丁1^?( 50mj?)中之溶液。混合物於Ar氣泡通過下於室溫下 攪拌1 6小時。將混合物濃縮，經塞里塑料墊過濾，冷凍 乾燥以去除水。冷凍乾燥物以9 0%二氯甲烷、1 0%甲 醇（5 0 )碾製。將濾液濃縮，自乙酸乙酯/己院 再結晶產生化合物A棕色固體（25g，84%) ，MS (Μ + Η ) + 2 1 4 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 οχ 297公釐） -248 - 496863 A7 B7 五、發明説明（246) B · 6 -苯基—3，1 一 D筹嗪一 2，4 — (1H)—二酮 化合物A (25 · Og，0 · 117mol )及三光氣 (25.0g，0.084 mol )於乙睛（250mj?) 中之溶液於0 °C下於N 2下以1小時逐滴添加三乙胺（ 3 · Og ，4 · lm 芡，〇 · 029m〇l )於乙睛（50 m j?)中之溶液。混合物於室溫下攪拌1 6小時，濾出固 體。濾渣以二氯甲烷洗滌，於真空下乾燥產生化合物B之 淡棕色固體（17. 8g，63%) ，MS(M + H) + 2 4 1° C . (R)— 2，3，4，5 —四氯一 7 —苯基一3—( 苯甲基）一 1H—1 ，4 一苯並二氮雜革一 2，5 —二酮 化合物 B(9.40g，0.0392 mol ) 、D — P h e ( 6 · 5 g，0 · 0 3 9 2 mol )及妣啶· H C 芡 (2 2 · 6 g ，0 · 1 9 6 mol )溶於吡啶（1 0 0 m j? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )中。溶液回流4小時、冷卻並濃縮。殘留物分佈於水（ 2 0 OmJ?)及乙酸乙酯（200mj?)之間。有機層以 水（3xl00mj?)、鹽水（50mj?)洗滌，乾燥（ Mg S 04)並濃縮產生化合物C偏黃色之玻璃狀物（ 6 . 0 g，45%) ，MS ( Μ + Η ) + 3 4 3 D . (R)— 2，3，4，5 — 四氫一 7 —苯基一 3 —（ 苯甲基）一 1H_1 ，4 一苯並二氮雜軍
化合物 C(6.0g，0.017 mol )溶於 THF 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -249 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 247 ) (lOOmp)中並添加硼烷（於THF中1M，50 m又，5 0 mmo 1 )。溶液回流4小時並冷卻至室溫。添加 甲醇以使殘留硼烷驟冷，並濃縮該溶液。於殘留物中添力口 IN H C 5 ( 1 0 0 m ^ )，混合物回流4小時。混合 物冷卻至室溫，以IN NaOH (1 lOmj?)酸化至 PH2，以二氯甲烷（3x200mi)萃取。結合有機 層，以鹽水（300mj?)洗滌，乾燥（Na2S04)& 濃縮產生化合物D之淡黃色玻璃狀物（5 . 5g，99% )，MS(M + H)+315。 Ε·(尺）_4—乙酸一2，3，4，5—四氫一7—苯 基—3_ (苯甲基）一 1Η — 1 ，4 一苯並二氮雜革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物D (5 · 0g，0 · 016m〇l )溶於二氯甲 烷（300mj?)中，一次添加 DIEA (2 · 06g ， 2 · 8mj? ，〇 · 〇16mol )。以30分鐘逐滴添加乙 酸酐（1.46忌，1.35 111又，〇.〇143 111〇1) 於二氯甲烷（20mj?)中之溶液。溶液攪拌30分鐘， 以飽和碳酸氫鈉（3xl00mj?)、水（3x100 m 9.)、鹽水（100mi)洗滌、乾燥（Na2S04) 並濃縮產生化合物E淡棕色玻璃狀物質（5 . 0g ，88 % ) 〇 ?.(11)一4-乙醯一2，3，4，5—四氫一1—( 1H —咪唑一 4 -基甲基）一 7 -苯基一 3 -（苯甲基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -250 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（248 ) 一 1H—1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 化合物E(5.0g，i4.〇 mmol )及4 —甲醯咪 嗤（4.45g’46.3 mino 1 )溶於 i，2— DCE( lOOmj?)及乙酸（5〇mj?)中。一次添加三乙醯氧 基硼氫化鈉（4 · 4 5 g，2 1 · 〇 mmol)，混合物於室 溫下攪拌1小時。添加飽和N a H C 〇 3 ( 5 0 m $ )， 隨之氫氧化銨（50mp)。混合物攪拌2小時，濃縮， 殘留物分佈於水（1 〇〇m$)及乙酸乙酯（2〇〇m芡 )之間。有機層以水（lOOmj?)、鹽水 )洗滌’乾燥（Na2S04)、濃縮並層析（矽膠，5· 1 X 1 5 cm，9 5%二氯甲烷，5%甲醇）產生實施例 2 2 5游離鹼棕色固體（4· 9 g)。棕色固體藉製備用 HPLC進一步純化（YMC S - 1 5 ODS管柱， 5 0x500mm;溶劑A，於90%水、10%甲醇中 之0 · 1%TFA ;溶劑B，於10%水、90%甲醇中 之 0 · 1%TFA ··於 60 分鐘中 20-100%B，流 速2 i η)。結合含有所需產物之提份，濃縮 並冷凍乾燥。該冷凍乾燥物溶於乙腈（5 〇mj?)及1 Ν HCj? (50 m ¢)中。將該混合物濃縮並冷凍乾燥。重 複此方法以提供實施例226黃色固體（2 · 3g，35 % ) 〇 MS ( M + Η ) + 4 3 7 1 Η - N M R ( C D a 〇 D，4 0 0 Μ Η z ) d (ppm) 8.95(lH，m) ，7.68 - 7·30(13Η， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210丨297公釐） " — -251 - ^^裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 A7 B7 五、發明説明（ 249 ) m ) ，7·04(ίΗ，ιη) ，5.21-5.10( lH，m) ，4.78-4.63 (2H，m)， 4.63 — 4.48(lH，m) ，4.38(lH，m )，3.81-3.76(lH，m) ，3.28 — 3.15(lH，m) ，2·98 - 2.93 (lH，m )，2·88 — 2.80(lH，m) ，2·09(2Η ，s) ，1.62( lH，s) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 2 7
7_溴一4_〔 〔2 —（二甲胺基）乙基〕磺醯〕一2 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 ，4，5_四氫一1— (1H —咪嗤一 4 —基甲基）一 3_ (苯甲基）_4H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三氟乙 酸鹽（1 : 2 ) A · 7 —溴一4 —〔乙烯磺醯〕一2，3 ，4，5 —四氫 —3 —(苯甲基）一 4H— 1 ，4_苯並二氮雜革 實施例 224 化合物 B (250 mg，〇 · 79 mmol) 於THF (2 0m$)中之混合物中依序添加2 —氯乙院 磺醯氯（0.1111又，0.95 111111〇1)及〇1£八（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -252 - 496863 A7 B7 五、發明説明（250) 0 · 1 8 m j? ，1 · 9 8 mmo 1 )。溶液於室溫下於氬下攪 拌18小時，分佈於鹽水溶液（100mj?，lN)、及 乙酸乙酯（1 OOmj?)之間，以乙酸乙酯（2x1 00 m义）萃取。結合有機層，乾燥（Mg S04)並於真空 中濃縮產生粗製油，其藉快速層析純化（二氧化矽，己院 :乙酸乙酯3 : 1)產生化合物A澄清油（85 mg，26 % )。 B · 7 —溴一 4 一〔 〔2 —(二甲胺基）乙基〕磺醯〕一 2 ，3 ，4 ，5-四氫一3 —(苯甲基）一4H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 於化合物 A ( 8 5 mg，0 . 2 1 mmol )於 T H F ( 5 mj?)中之溶液中添加二甲胺溶液（2mj?，於THF中 2 Μ )。溶液於密封加壓瓶中於6 0 °C下加熱4 8小時， 冷卻至室溫，於真空下濃縮產生油狀粗製化合物B。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C · 7 —溴—4 一〔 〔2 —(二甲胺基）乙基〕磺醯〕一 2 ’ 3 ’ 4 ，5 —四氨一 1— (1H —味嗤一 4 一基甲基 甲基）一3 —(苯甲基）_4H — 1 ，4_苯並二氮雜革 ，三氟乙酸鹽（1 : 2 ) 化合物B ( 9 0 mg，粗製，假設0 · 2 1 mmol ) 、4 一甲醯咪唑（30 mg，〇·32 mmol)、二氯乙烷（4 m又）及乙酸（)之攪動溶液於室溫下添加三乙醯 氧硼氫化鈉（6 7 mg，〇 · 3 2 mmol )。溶液攪拌4 8小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) -253 - 496863 A7 B7 五、發明説明（251) 時 以 乙 酸 乙 酯 ( 2 0 m 2 ) 及 氫 氧 化 銨 ( 5 m 2 ， 濃 ) 稀 釋 y 攪 拌 另 外 1 8 小 時 〇 混 合 物 以 乙 酸 乙 酯 ( 2 X 2 5 m ) 萃 取 結 合 之 有 機: 萃 取 物 以 碳 酸 氫 鈉 水 溶 液 ( 2 5 m il 飽 和 溶 液 ) 及 後 續: 氯 化 銨 ( 2 5 m 飽 和 水 溶 液 ) 洗 滌 ， 於 真 空 中 濃 縮成 半 固 體 〇 該 粗 製 物 藉 製 備 用 Η Ρ L C 純 化 ( 含 有 0 • 1 % 二 氟 乙 酸 之 甲 醇 水 溶 液 梯 度 C — 1 8 管 柱 ) 並 冷 凍乾 燥 產 生 實 施 例 2 2 7 白 色 固 體 RSz- ( 5 0 mg 白 化 合 物 A 開始 爲 4 4 % 產 率 ) m P 1 1 8 — 1 2 0 °c 〇 分 析 計 算 C 2 4 Η 3 0 N 5〇 S B r · * ] L · C )Η 2 0 • 2 • 0 T F A 計 算 值 C 4 3 • 2 0 ; Η 9 4 • 4 0 9 N 9 • 0 0 $ S > 4 • 1 2 Β r 1 0 • 2 6 實 職 值 ： C 4 3 春 8 5 Η y 4 • 0 0 ,· N > 8 • 3 5 9 S 1 4 3 9 Β r 9 4 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 2 8
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -254 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 252) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )一 7—苯基—4 —〔 （1 ，2，3，4 —四氫—1—瞎 啉基）羰基〕_1H - 1 ，4_苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例3 5所述般地自N -氯羰基一 1 ，2，3， 4 一四氫喹啉製備實施例2 2 8化合物，不同處係層析醯 化產物（二氧化矽，8 : 2氯仿：乙酸乙酯）。 MS ( M + Η ) + 4 6 4 分析計算 C29H29N5〇· 1 · 〇 Η 2 0 · 1 · 1 H C 1 · Ο · 2 5乙醚 計算值：C，66.70;H，6.46; N，12.96;C1 ，7·22 實驗值：C，66.88;H，6.36; N，12.62;C1 »7.30 實施例2 2 9
Η • Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —乙基一1 ，2 ，3 ，5-四氫一1— (1H —咪唑一 4 一基甲基）_N，7 —二苯基一4H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革一4一甲醯胺，單鹽酸鹽 如實施例3 5所述般地自N -氯羰基一 N -乙基一苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 255 - 496863 A7 B7五、發明説明（253 ) 胺製備實施例2 2 9。藉著將產物溶於甲醇中，添加於二 _烷中之4N HCP、蒸發、再溶於甲醇並以乙醚沈澱 而製備H C j?鹽。 MS ( Μ + Η ) + 4 5 2 分析計算（328Η29Ν50·〇·4Η20·1.2Η(：1 · Ο · 2 5乙醚 計算值：C，6 6 · 8 5 ; Η，6 · 4 8 ; N，13.44;C1 »8.16 實驗值：C，66.78;H，6.38; N，13.49;C1 »8.05 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 3 Ο
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 —〔（2，3 —二氫—1— D引卩朵—1—基）鑛基〕—2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪哗一4 —基甲基） —7—苯基-1H— 1，4-苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例2 2 9所述般地自N -氯羰基-蚓躲製備實 施例 230 化合物。mp 156 — 166 °C。 MS ( Μ + Η ) + 4 5 Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -256 - 496863 A7 B7 五、發明説明（254 ) 分析計算 C28H27N5〇· 〇 · 5Η2〇· 1 · 5HC1 計算值：C，65.52;H，5.79; N，13.65;C1 ，10.36 實驗值：C，65.40;H，5.74; N，13.4 7;C1 ，1〇·49 實施例2 3 1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 )—4 —(甲磺醯）一3—(苯甲基）一7— (4 —吡陡 基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 A· 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1—(二氣（乙醯）一4 —( 甲磺酿）一3 —(苯甲基）一7 —漠一1H— 1 ，4 —苯 並二氮雜革 將三氟乙酸酐（1 . 2 mmol，1 6 5 m义）添加於實 施例78化合物A (0 · 3 mmol)及三乙胺（2 . 75 mmol，3 8 4mj2 )於 CH2Cj?2(4m^ )中之溶液中 ，均勻溶液於室溫下保持5小時。將反應濃縮，藉快速層 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -257 - 496863 A7 B7 五、發明説明（255 ) 析純化（40%E fOAc/He X)以單離化合物A絮 狀白色固體（100 mg，68%) °MS(M + H) + 5 0 8 °
B · 2 ’ 3 ’ 4 ’ 5 —四氨一1—(二氣乙釀）一4 —( 甲擴酿）一 3 —(本甲基）一 7 — 定基）一1H 一 1 ，4 —苯並二氮雜革 化合物A ( 〇 · 1 5 mmo 1 ) 、4 —甲錫烷基吡啶（ 0.3 111111〇1，11〇11«)及15 111〇1%?〇1(??113)4 (26mg)於3m$ THF中於氬下脫氣並加熱回流。 於4 8小時時間內，添加另外2 0 mo 1 %觸媒，直至起始 物質完全消耗。將反應濃縮，藉快速層析純化（ 丑七0六（：）以單離化合物6之黃色油（46 1^，63% )〇MS(M + H) 490。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C · 2，3 ，4，5—四氫一 1 一（ 1H —咪唑一4 —基 甲基）一4 一 （甲磺醯）一 3 —（苯甲基）一7 — (4 — 吡啶基）—1H— 1，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 將N a Ο Η ( 5滴2 N N a ◦ Η水溶液）添加於化 合物 Β (40 mg，〇 · 082 mmol)於 3m 义 MeOH 中之溶液中，混合物於室溫下保持2 0分鐘並濃縮。殘留 物分佈於2N NaOH (5mj?)及10%異丙醇一 CH2Cj22( 5mj?)之間，以1 0%異丙醇一 CH2Cj?2(3x5mP)萃取，以Na2S04乾燥並濃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -258 - 496863 A7 B7 五、發明説明（256 ) 縮。此物質溶於lmj? 1:1 AcOH:二氯甲院中 ’以4 -甲醯咪唑（〇 · 66 mmol，6 3 mg )及
NaBH(〇Ac)3(0.66 mmol，1 4 0 mg )處理 ，混合物於5 0 °C下加熱2小時並濃縮。殘留物分佈於 2 N Na〇H -鹽水一飽和NH4〇H (10 : 10 : 0 · 3 ，共 23mj?)及 10% 異丙醇一CH2C^2(5 mj?)之間，水相以1 〇%異丙醇一 CH2Cj?2(2x5 )萃取。結合之有機相濃縮並以製備用HP L C純化 (YMC S 5 ODS 20x100mm，於 60 分 鐘內以1 5至7 5%緩衝劑B梯度洗提。緩衝劑A = MeOH：H20：TFA(l〇 ： 90 ： 0 . 1);緩 衝劑 B=Me〇H:H20:TFA (90 : 10 : 0.1);流速25m芡/min) 〇TFA鹽以IN BCj?轉化成HCj?鹽，產生實施例2 3 1之黃色固體（ 6 · 0 mg，1 3 % )。 MS ( M + Η ) + 4 7 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "H-NMR (CD3〇D) d 8.9(s，lH)， 8.7(m，2H) ，8.3(m，2H) ，7.8(m ，2H) ，7.5(s，lH) ，7.3(m，4H)， 7.0(d，J=9Hz，lH) ，4.8(d，J = 8Hz，2H) ，4.65(t，J = 14Hz，2H) ，4.45(br s，lH)，3.7(dd，J = 7 ，14Hz，lH) ，3.4(dd，J=7，5Hz， 1 H ) ，2.96(dd，J = 14，7Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 一 259 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 257 ) 2.8(dd，J = 14，7Hz，lH) ，2.3(s ，3 Η )。 實施例2 3 2
Η \ 0Χ0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 σ (R) — 4 —〔 〔2 —（二甲胺基）乙基〕擴醯〕一2 ， 3 ，4 ，5—四氯一1— (1Η —味嗤一4 —基甲基）一 7 —苯基一3 —(苯甲基）—1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜 革，三氟乙酸鹽（1 : 1) A . (1^)一7—溴_2，3，4，5_四氫一3—(苯 甲基）~ I Η — 1，4 —苯並二氮雜革 如實施例7 5化合物Β所述般地自實施例2 2 4化合 物Α製備化合物Α。 B . (R)-7 —苯基一2，3，4，5 —四氫一3—( 苯甲基）一1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 化合物 A (500 mg，1 · 58mmol)於甲苯（20 m 5 )及碳酸氫鈉水溶液（1 0 m P，飽和溶液）中之混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -260 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 258) 合物於氬下添加苯塞硼酸溶液（3 8 5 mg於5 mi?無水乙 醇中）。添加四（三苯膦）鈀（◦ ) ( 9 1 mg )，溶液加 熱至回流（〜8 0 °C ) 。1 8小時後，混合物冷卻至室溫 ’分佈於氫氧化鈉水溶液（1 0 Om$，3N)及乙酸乙 酯（1 OOmj?)之間。混合物以乙酸乙酯（2x200 )萃取，結合有機層，乾燥（Mg S04)並於真空 中濃縮成油，使用快速層析純化（6 0 g二氧化矽，1 0 :〇 · 5 : 0 · 05乙酸乙酯：甲醇：氫氧化銨）產生化 合物B (350 mg，70%)蠟狀固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C· (R)— 4 —乙嫌礦醯一2，3，4，5 —四氫一7 一苯基一 3 —（苯甲基）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 化合物B ( 4 5 mg，〇 · 1 4 mmol )於二氯甲烷（5 m j?)及氫氧化鈉水溶液（1 m又，1 Μ溶液）中之混合 物中添加2 —氯乙烷磺醯氯（0 · 8mj^ ，0 · 07mmol )。以6小時期間添加另外一份2 —氯乙烷磺醯氯（ 0.1mi2，0.2mj2，〇.2mj2)，混合物攪拌 1 8小時，倒入鹽水中，以乙酸乙酯（3X1 0 Omj?) 萃取。結合有機層，乾燥（Mg S04)並於真空中濃縮 成油，使用製備用HPLC純化（ODS管柱，含三氟乙 酸之甲醇水溶液梯度）。收集含有產物之適當試樣，於真 空下濃縮產生化合物C ( 1 〇 mg，1 7 % )澄清油。 D · (R) — 4 —〔 〔2 —(二甲胺基）乙基〕磺醯〕一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 一 261 - 496863 A7 ______B7 五、發明説明（259) 2 ，3 ，4，5 —四氫一7 —苯基一3 —(苯甲基）―工 Η— 1 ，4 —苯並二氮雜草 化合物C (2〇mg，〇 · 025 mmo 1 )於四氫呋喃（ 2m$ )中之溶液中添加一甲胺溶液（imp，於THF 中2 Μ )。溶液於密閉加壓瓶中於6 〇。(：下熱丄8小時， 冷卻至室溫並於真空中濃縮成油。 Ε· (R)— 4 —〔〔2 —（二甲胺基）乙基〕磺醯〕— 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1 一（1Η —咪唑一4 一基甲基 )—7 —苯基—3 —(苯甲基）—iH— 1 ，4 一苯並二 氮雜革，三氟乙酸鹽（1 : 1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物〇(2〇11^，粗製，假設〇.〇5111111〇1)及4 —甲醯咪唑（lOmg’0.1 mmol )於二氯乙烷（4mj? )及乙酸（2mj?)中之溶液於室溫下溶液3 〇分鐘。添 加三乙醯氧硼氫化鈉（22 mg，〇 · 1 mmo 1 )，溶液攪拌 48小時，以乙酸乙酯（20mj?)及氫氧化銨（5m义 ，濃）稀釋，攪拌另外3 0分鐘。混合物以乙酸乙酯（2 X 2 5mj?)萃取，結合之有機萃取物以碳酸氫鈉水溶液 (25mj?，飽和溶液）及後續之氯化銨（25mj，飽 和水溶液）洗滌，乾燥（N a 2 S 0 4 )並於真空中濃縮成 半固體。粗產物藉製備用HPLC純化（含有0 · 1%三 氟乙酸之甲醇水溶液梯度，C - 1 8管柱）並冷凍乾燥產 生實施例2 3 2白色固體（1 Omg，自化合物C開始爲 3 7%) 〇mp 115 — 120 〇C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -262 - 496863
五、發明説明（26Q A7 B7 MS ( Μ + Η )+ 5 3 0 1 Η - -] Ν Μ · R (2 0 0 ΜΗ ζ ，C D 3 〇 D ) d 8 • 8 ( d ， 1 Η ) 7 · 7 —7 · 4 (m ， 1 2 Η )， 7 參 1 ( d ， 1 Η ) 4 . 9 (s， 6 Η )， 3 • 4 -3 • 1 ( m ，8 Η )， 3 • 8 — 3 . 2 ( m，8 Η ) 2 · 7 ( s ， 6 Η ) ο 實施例2 3 3
°γ〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔2 ，3 ，4 ，5-四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲 基）—4 — (1—菓羰基）_1Η_1 ，4 —苯並二氮雜 革一8 —基〕胺甲酸，環己酯，二鹽酸鹽 環己醇（0.14m^，0.137g，1.38 mmol)及光氣（0 · 14m$ ，於THF中2M溶液）中 之溶液於4 °C下攪拌2小時。於此冷溶液中添加三乙胺（ 0 · 1 9mj? ，0 · 1 4g ，1 · 38mmol)及實施例 2 6 化合物（0 · 0 5 0 g，0 · 1 2 mmol )。於 4 °C 下 攪拌1 6小時後，混合物以氯仿及N a H C 0 3溶液稀釋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -263 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（261) 並分層。水層以CHC$3(2x30mj?)萃取，結合 之有機層以鹽水（1 X3 〇m$)洗滌，以Mg 3〇4乾 燥、過濾並濃縮。殘留物以MeOH及IN Na〇H處 理30分鐘。粗產物藉製備用HPLC純化（含有〇·1 %三氟乙酸之甲醇水溶液梯度，C 一 1 8管柱）並冷凍乾 燥。殘留物以HCj? /乙醚處理產生實施例2 3 3 ( 0 · 030g，46%)之淡黃色固體。 MS ( M + Η ) + 5 2 4 1 — NMR(270MHz，CD3OD) :d 8.〇 —6 .9(m，llH) ，6.81(d，0.5H，j =8 H z ) ，5.85(d，〇.5H，J=9Hz)， 5.85(m，lH) ，4·4 — 4.0(m，3H)， 3·9 — 3·7(γπ，〇·5Η) ，3·4 — 3.1(m -1 . 5 H ) ，2.88(m，lH) ，2·0 — 1.2 (m，1 2 H ) 〇 實施例2 3 4
Br
(R) — 7 —溴一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1 一甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------^^裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -264 - 496863 A7 B7 五、發明説明（262 ) 基一1H —咪嗤一5 —基）甲基）一4—(甲擴醯）一 3 一（苯甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 A. (尺）一7—溴一2，3，4，5—四氫一1—〔（ ((1 ，1 一二甲基乙氧）羰基）一 1H —咪唑一4 —基 )甲基〕一4 —(申擴醯）一3—(苯甲基）_1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 2 6 0 mg ( 0 · 5 5 mmol )實施例2 2 4化合物於 10mj?二氯甲烷中之溶液中添加131 mg (〇 · 60 mmol) Boc 酐及 3mg(0 · 025mmol) DMAP。澄 清無色溶液於室溫下於氬下攪拌3小時。添加另外4 0 mg B 〇 c酐，持續攪拌隔夜。混合物於不加工下置於3 0 c c矽膠管柱上，以2 5%乙酸乙酯：己烷洗提產生 290 mg (〇 · 55 mmol，1 0 0%)化合物A之固狀白 色泡沫。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B. (R)— 7-溴一2，3，4，5—四氫一1— (1 —甲基一 1H —咪唑一 5 —基）甲基）_4 一（甲磺醯） —3 —（苯甲基）_1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸 臨 Ίττί. 2 7 5 mg (〇 · 48mmol)化合物 Α 及 〇 · 〇 9 1 mj? (0 · 5 2mmol) D I EA 於 5mj?二氯甲院中之溶 液於一7 8 °C下於氬下逐滴添加0 · 0 5 9 m又（ 0 · 5 2 mmol )三氟甲磺酸甲酯。混合物以3小時溫至室 溫。添加另外 0 · 91m5 (0 · 52mmol) DI EA 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐Ί ~' """ -265 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 263 ) 0 . 059mj? (0 · 52mmol)三氟甲磺酸甲酯。持續 於室溫下攪拌隔夜。於1小時間隔下添加另外三份 0 · 09 1m义（〇 · 52 mmol)二異丙基乙胺及 0 · 059mj? (〇 · 52mmol)三氟甲磺酸甲酯。反應 於不加工下置於50 c c矽膠管柱上。以CHCj?3: MeOH (98 : 2)洗提產生134 mg實施例234游 離鹼之白色泡沬。此物質中以於2mj?乙酸乙酯中之溶液 之形式下逐滴添加0 · 26mj? IN HCj? /乙醚。 濾出形成之固體，產生實施例234 (102 mg，38% )白色固體。 MS(M + H)+489，491 分析計算C22H24N4〇2C1 ·〇·25Εΐ〇Α〇· 1 . 2 5 H C 1 計算值：C，49.59;H，5.11; N，1 0 · 0 6 實驗值：C，49.97;H，5.15; N，9 · 9 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -266 - 496863 A7 B7 五、發明説明（264 )
(R) - 7—氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1 一〔 （ 1 一甲基一 1H —咪唑一5 —基）甲基〕一4—(甲磺醯） 一 3 —（苯甲基）—1H—1 ，4 一苯並二氮雜革’單鹽 酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200 mg(0.38fflinol) (R)— 7 —氰基一 2’ 3 ，4 ，5 —四氫一1_ 〔 （ （ （1 ，1—二甲基乙氧） 羰基）一1H —咪唑—4 —基）甲基〕一 4 一（甲磺醯） 一 3 —(苯甲基）一 1H—1 ，4 一苯並二氮雜革（如實 施例2 2 5化合物A所述般地自實施例2 2 4化合物製備 )於2mj?二氯甲烷中之溶液於一 7 8 °C下於氬下逐滴添 加三氟甲磺酸甲酯（59//又，0 · 48 mmol)。反應溫 至室溫，其間得到白色沈澱物。於室溫下持續攪拌3小時 ，之後添加 (0 · 8 mmol ) D I E A，持續於 蛭溫下攪拌隔夜。混合物於不加工下於3 0 c c砍膠管柱 上進行快速層析。以2%Me 0H - CHCj?3洗提產生 1 2 2mg (〇 · 2 8mmol’ 74%)澄清無色油，其於方女 置時結晶。此物質藉著將0 . 28mj?於乙酸中^1M HC p添加於游離鹼之二氯甲烷溶液（2mj?)而轉化成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496863 A7 ____ B7 五、發明説明（ 265) 鹽酸鹽。不過濾而得到白色沈澱物，產生9 〇mg實施例 2 3 5白色粉末。 MS ( M + Η ) + 4 3 6 實施例2 3 6
(R) — 2 ’ 3 ’ 4，5 —四氨一1— (1Η —味嗤一4 一基甲基）一4—(甲磺醯）一 7 —苯基一3 —（苯甲基 )一 1Η—吡啶並〔3，2 — e〕— 1 ，4 —二氮雜革， 單鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) BMS — 214693 A · 2 —羥基一 5 —硝基一 6 -甲基吡啶 2 —胺基—5 -硝基一 6 —甲基吡啶及2 —胺基—3 一硝基一 6 - 甲基 D 比 u定（2 · 5g，1 6 · 3mmol)之 2 :1混合物於1 5 m P水中之懸浮液於0 °c下添加濃硫酸 (5 m j?)，隨之以90分鐘逐滴添加NaN02( 2 · 2 5 g，3 2 · 6 mmol )於5 m义水中之溶液。溶液 於溫至室溫下攪拌5小時，冷卻至0 °C並過濾。固體以水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -268 - 496863 A7 B7 五、發明説明（266) (2X)洗滌，於寘空下乾燥產生1·84g化合物A與 2 —經基_3 —硝基—6 —甲基D比n定之>4 : 1混合物（ HPLC測定）（73%)之灰褐色固體。 B · 2 —氯一5 —硝基—6 —甲基Dttn定 化合物A、2_羥基一 3 —硝基一 6 —甲基吡啶（ 〇 . 93g，6 · 05mmol)及五氯化磷（48 · 9g， 2 3 5mmol)於甲苯（1 Omj?)中之混合物於9 2°C下 加熱1 6小時並冷卻至0 °C。添加冰，攪拌混合物並分層 。水層以甲苯洗滌，將結合之有機相乾燥（硫酸鎂），過 濾並蒸發產生1 · 0 3g化合物B與2 -氯一 3 -硝基_ 6 -甲基吡啶之6 : 1混合物（1 〇 〇 % )之紅棕色晶狀 半固體。 C · 2 —苯基一5 —硝基—6 —甲基Dttu定 化合物B及氯_3-硝基一6-甲基吡啶（ 〇 . 42g ，2 · 40minol)於 THF (l〇mj?)中之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物以氮脫氣。添加四（三苯膦）鈀（2 8 mg， 〇.〇24mmol)，混合物攪拌30分鐘。添加苯基硼酸 (0 · 44g，3 · 6mmol)及 2M N a 2 C 0 3 ( 1 · 8 m ^ )，混合物於7 5 °C下加熱1 7小時，於室溫 下攪拌4 8小時。添加二氯甲烷，混合物經塞里塑料過濃 並分層。混合物以飽和N a H C ◦ 3水溶液洗滌，乾燥（ 硫酸鎂）、過濾並蒸發產生〇.77g棕色固體。快速層 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） '— -269 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（267) 析（二氧化矽’ It)%乙酸乙酯/己烷）產生〇 · 37g 化合物C (72%)之稍掾黃色之白色固體及0 · 〇5g 2 —苯基—3 —硝基一 6〜甲基吡啶（1 〇%)之油。 D · 2 —苯基一 5_胺基—6_甲基妣啶 化合物 C (3 · 0g，l4mmol)於濃 HC 芡（30 mj?)中之懸浮液以4 5分鐘分批添加氯錫二水合物（ 9 · 9 1 g，4 4 mmol )。溶液以2小時溫至室溫，於 一 7 8°C下加熱1 5分鐘，冷卻至〇°c，以4N Me Ο Η中和，並以二氯甲烷（3X)萃取。將結合之有 機相乾燥（硫酸鎂）、過濾並蒸發產生2 · 6 2 g化合物 D (100%)之黃色油，其於放置時結晶。 E · 2 —苯基—5 —(苯磺醯胺基）一 6 —甲基D比u定 2 —苯基—5 —胺基一 6 —甲基D比u定（2 · 29g， 12 · 4mmol)及苯擴醯氯（1 .65mj? ，12 · 9 mmo 1 )之混合物於8 8 °C下加熱1 5小時。將混合物冷卻 ，形成之玻璃狀物質溶於二氯甲烷/1 〇%N a 0H中。 分離混合物，有機相以1 〇%N a OH洗滌，結合之水相 以濃HC j?酸化，並以二氯甲烷（2X)萃取。將結合之 有機相乾燥（硫酸鎂）、過濾並蒸發產生3 · 40 g化合 物D (8 5%)淡黃色晶狀固體。
F · 2 —苯基一5_ (苯擴釀胺基）—6 —甲基D比b定一 N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I-------^^装------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百 〇 —270 - 496863 A7 _____B7 五、發明説明（268 ) 一氧化物 化合物 E (3 · Og ，9 · 24mmol)於乙酸（28 m义）中之懸浮液中添加3 0 %過氧化氫水溶液（ 9 · 2 5 m )。混合物於7 2 °C下加熱4小時，並於 6 2 °C下2 2小時。添加另外3 m ί Η 2 Ο 2，混合物於 於5 4 °C下加熱2 0小時並倒於冰上。混合物放置隔夜， 添加2 0 OmJ?水，濾出形成之固體，以水及乙醚洗滌， 於真空下乾燥產生1 · 43g (46%)化合物F而被化 合物E污染之黃色固體。結合之水及乙醚洗液以二氯甲烷 萃取以產生1 ，Og化合物E與化合物F之約4 : 1混合 物。MS (Μ+Η)+341 · 1 。 G · 2 —苯基一 5 —(苯磺醯胺基）一 6 -乙醯氧甲基吡 啶
粗製化合物F (0 · 50g，<1 · 47mmol)及乙 酸酐（2 · 5mj?)於乙酸（5mj?)中之溶液於90°C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下加熱4小時，冷卻，並倒於冰上。放置隔夜後，混合物 以二氯甲烷萃取兩次，將結合之有機乾燥（Mg S 〇4) ，過濾並蒸發產生化合物G (〇 · 〇6g，>1〇〇%) 黃色泡沫狀膠。 Η · 2 —苯基—5 -（苯磺醯胺基）一 6 -羥甲基吡啶 化合物 G (0 · 60g，<1 · 47romol)於 2Μ
NaOH (2m5)中之混合物於50°C下加熱2 · 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -271 - 496863 A7 B7 五、發明説明（269 ) 小時並冷卻至〇 °c。添加二氯甲烷，隨之濃H C 水溶液 直至固體溶解。添加固體N a 2Η Ρ 04直至水相爲ρ Η 7 ，分離混合物。水相以二氯甲烷萃取，將結合之有機萃取 物乾燥（MgS04)，過濾並蒸發。殘留物於二氧化矽 上快速層析，使用5 0 %乙酸乙酯/己烷產生〇 · 〇9 g 化合物F及0 · 2 4g化合物Η (自粗製化合物F起爲 4 8 % )之膠。 I · 2 —苯基—5 —(苯磺醯胺基）—吡啶一 6 —甲醛 於粗製化合物Η ( 〇 · 7 0 g，2 · 0 6 mmol )於 THF(l〇mj?)中之溶液中添加Μη02 (0.36 g，4 · 1 1 mmol )。混合物於室溫下攪拌，於以下時間 添加額外Μ η Ο 2 : 1小時、〇 · 3 6小時；2小時、 0 · 3 6小時；3小時、0 · 3 6小時；7 · 5小時、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 7 2 小時；2 2 · 5 小時、0 · 7 2 g ; 3 2 小時、 〇 · 72g。攪拌32 · 5小時後，經塞里塑料過濾混合 物’濾墊以塞里塑料洗滌三次，蒸發濾液產生0·55g 化合物I (79%)之橙色固體。MS(M + H) + 3 3 9 · 〇 〇 J · D〔N — (2 -苯基一 5 -(苯磺醯胺基）一 6 -吡 陡甲基）苯基丙胺酸〕，甲酯 化合物 I(0.55g，1.62 mmol ) 、D —苯基 丙胺酸甲酯鹽酸鹽（1 · 〇5g，4 · 88mmol)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -272 - 496863 A7 B7 五、發明説明（27〇 )
Na〇Ac(〇.4〇g，4.88 mmol )及 1 0 % P d /C (5 0mg)於4mj?甲醇/ 2mj?乙酸中之懸浮液以 氣球氫化1 8小時，經塞里塑料過濾。濾墊以甲醇淋洗兩 ，蒸發濾液。殘留物分佈於p Η 7磷酸鹽緩衝劑及二氯甲 烷之間。水相以二氯甲烷萃取，將結合有機萃取物乾燥（ M g S 0 4)、過濾並蒸發產生化合物J (1 · 21g， >10 0%)。 Κ· (R)— 2’3’4’5 —四氨一7 —苯基一3 —( 苯甲基）一 1Η-吡啶並〔3 ，2-e〕一 1 ，4 —二氮 雜革—2 —酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物：1(1.212，<1.62 111111〇1)及多磷酸 (1 6 g )之混合物於1 〇 〇 °C下加熱5小時。添加冰及 二氯甲烷，將混合物冷卻，以4N Na 0H調鹼並分離 。水相以二氯甲烷洗滌兩次，將結合之有機萃取物乾燥（ M g S 0 4)、過濾並蒸發。殘留物於二氧化矽上以7 5 %乙酸乙酯/己烷快速層析產生〇.3lg(自化合物I 始爲5 8%)化合物K稍摻黃色之白色固體。 MS(M + H)+330.0 〇 L . (R)— 2，3，4，5 —四氫一4—(甲磺醯）一 7 —苯基一 3 —（苯甲基）—1H —吡啶〔3，2-e〕 —1 ，4 —二氮雜革—2_酮 化合物 K ( 1 1 7 mg，0 · 3 6 mmol )及 T E A ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -273 - 496863 A7 _____B7 五、發明説明（271 ) 0 · 0 6 m芡，〇 · 4 3 mmol )於二氯甲烷（3 m义）中 之溶液於0°C下添加甲礦醯氯（〇 · 33m$，〇 · 43 mmol )。溶液於〇°C下攪拌3 0分鐘，於室溫下9 0分鐘 。添加其他TEA (〇 · 〇6m$)及甲磺醯氯（ 0 . 0 3 2 m j?)，溶液攪拌1小時，分佈於 N a HC03水溶液及含有微量異丙醇二氯甲烷（< 1 〇 %)。水層以二氯甲烷洗滌，將結合之有機萃取物乾燥（ MgS〇4)、過濾並蒸發產生14 5mg化合物L之固體 (100%)°MS(M + H)+408.1o Μ· (R)— 2，3，4，5 —四氫一1— (1Η —咪嗤 —4 一基甲基）一4 一（甲磺醯）一 7 —苯基一 3 —（苯 甲基）一1H —吡啶並〔3，2 — e〕_1 ，4 一二氮雜 革，單鹽酸鹽 化合物Μ (24 mg，〇 . 〇6 mmol)及咪唑一 4 -甲 醛（1 7 mg，〇 · 1 8 mmol )於二氯乙烷（lmj?) / 乙 酸（0 · 5mj?)中之溶液中添加三乙醯氧硼氫化鈉（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 2 mg，0 · 1 5 mmol )。溶液攪拌1小時，添加其他醛 (16 mg)及氫化物（16 mg)。溶液攪拌45分鐘，添 加其他氫化物（16mg)。添加NH4OH (0，5mj? )，隨之乙酸乙酯及NaHCO3水溶液。分離混合物， 水層以乙酸乙酯洗滌，結合之有機萃取物以飽和 NaHC03及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並蒸 發產生化合物N游離鹼（2 5mg，8 9%)白色泡沬狀膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 一 274 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 272 ) 。此物質溶於二氯申烷中，溶液經玻璃毛過濾並蒸發。殘 留物溶於甲醇中，添加0 · 5於乙醚中之1M HC义， 蒸發混合物。殘留物自甲醇蒸發，溶於2mj?甲醇，經玻 璃毛過濾溶液。蒸發濾液，殘留物溶於0.5mP甲醇中 。添加乙醚（10m$)，濾出形成之沈澱物，以乙醚淋 洗並乾燥產生實施例236 (24 mg)黃色固體。 MS ( Μ + Η ) + 4 7 4 . 3 1 Η ( C D a 〇 D ) d 2. 18，3H，s ； 2 . 7 6 -2.92，2H，m;3.65，lH，dd(J = 4.7，15.2Hz) ;3.98，lH，dd(J = 10.6，15.2Hz) ;4.75，lH，m; 5.18，lH，d(J = 18.8Hz) ;7·26 — 7.40，5H，m;7.58 — 7.61，4H，m; 7.76 — 7. 90 ，4H，m。 實施例2 3 7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -275 - 496863 A7 B7 五、發明説明（273) 3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1H —咪唑_4 一基甲基）一 7 —苯基一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 Η 0 A t (0.013g，0.092 mm〇l )於 DMF (〇 · 5m$)中之溶液添加於2 —（4 一氯苯基 )—2 —氧基乙酸（〇 . 〇17g，0 · 092 mm〇l)中 。於混合物中添加實施例3 3化合物（0 . 2M， 0.46mj?，〇. 〇92 mmol )及 D I C ( 〇 · 2 Μ ， 0 · 014mj? ，〇 · 〇92 111111〇1)於0乂？中之溶液添 加於混合物中，於室溫下添加1 6小時。混合物於固相萃 取匣上使用以下方法藉離子交換層析純化： 1 )以 1 Omj? Me 〇H/CH2C 芡 2 處理 Varian 固 相萃取管柱（1 · 5g，SCX陽離交換） 2 )使用1 Omj?注射器將混合物填於管柱上，使系統加 壓 3) 以 3x7 · 5 m 5 MeOH/CH2Cj?2(l ： 1 )洗滌管柱 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4) 以1x7 · 5mj? 0 · 01N氨甲醇溶液洗滌該管 柱 5) 以7 · 5mj? 1 · ON氨MeOH溶液洗提管柱並 收於已稱重之承接管中。 產物於Savant Speed Vac上濃縮（約2 m m H g歷 經2 0小時）。殘留物溶於C Η 3 C N ( 2 m又、1 N HCj? (〇 · l〇mj?)及水（lm芡）中，冷凍乾燥產 生實施例237 (0 · 042g，86%)之白色冷凍乾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐] -276 - 496863 A7 B7 五、發明説明（274) 燥物。 MS ( Μ + Η ) + 4 7 1 分析計算 C27H23N4〇2C 1 · 0 · 1 5 C H a C N · l.〇HCl-〇.84H20 計算值：C，61.40;H，4.93; N，1 〇 · 8 8 實驗值：0，61.41;11，5.02; Ν ， 1 1 · 2 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 3 8
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -277 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 275 ) 計算值：C，6 2 . 4 7 ; Η，5 · 8 0 ; Ν，1 3 · 2 5 實驗值：C，62.46;H，5.59; N ， 1 3 · 2 8 實施例2 3 9
2 ，3 ，4 ，5—四氨一1— (1H —味嗤一4 —基甲基 )一 4 —〔2 —（4 一 硝苯基）_1 ，2 —二氧乙基〕一 7 —苯基—1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 如實施例2 3 7所述般地自4 -硝苯基丙酮酸製備實 施例2 3 9。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MS ( Μ + Η ) + 4 8 2 分析計算 C27H23N5〇4· 1 · 0HC1 · 〇 · 38 Η 2 Ο 計算值：C，61.79;H，4.76; Ν，1 3 · 3 4 實驗值：C，61.80;H，4.72; Ν，1 3 · 5 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -278 - 496863 A7 B7 五、發明説明（276 ) 實施例2 4 0
2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 0 — 4 —〔2 — (4 —甲氧苯基）一1 ，2 —二氧乙基一 7 —苯基_1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 如實施例2 3 7所述般地自4 -甲氧苯基丙酮酸製備 實施例2 4 0化合物。 MS ( M + H ) + 4 6 7 分析計算 C28H26N4〇3· 1 · 0HC1 · 〇 · 79 Η 2 Ο 計算值：C，65.02;H，5.57; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N，1 〇 · 8 3 實驗值：C，65.01;H，5.66; N，1 〇 · 7 5 實施例2 4 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -279 - 496863 A7 B7 五、發明説明（277 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 3 > 4 5 — 四 氫_ 1 _ ( 1 Η _ 咪 唑 一 4 — 基 甲 基 ) — 7 — 苯 基 — 4 — (3 ， 3 3 — 三 氟 — 1 2 — 二 氧 丙 基 ) — 1 Η — 1 > 4 - 苯 並 二 氮 雜 革 ， 三 氟 ，乙 酸 鹽 ( 1 ： 2 ) 如 實 施 例 2 3 7 所述 般 地 白 二 氟 丙 酮 酸 製 :備 實 施 例 2 4 1 化 合 物 使 用 一氣 甲 院 作 爲 輔 溶 劑 〇 藉 :逆 相 製 備 用 Η Ρ L C 純 化 ( 甲 醇 水溶 液 0 • 1 % T F A ) Μ S ( Μ + Η ) + 4 2 9 分 析 計 算 C 2 2 Η 19 Ν 4 〇 2 F 3 # ] L . j T F ' k • 0 . 8 ] Η 2 〇 計 算 值 C 4 8 • 9 0 Η 3 • 6 3 ; N 9 9 • 1 2 實 驗 值 C 4 8 9 0 ； Η y 3 5 8 ； N 1 9 1 3 實施例2 4 2
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -280 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 278 ) (1^)—7—氯一2，3，4，5—四氫一1一〔（111 一咪唑一 4 一基）甲基〕一4_ (甲磺醯）一3 —（苯甲 基）一 1H —吡啶並〔3，2 — e〕一 1 ，4 一二氮雜革 ，鹽酸鹽 A · 2 —氯一5 —（苯磺醯胺基）一 6 -甲基吡啶 如實施例2 3 6化合物D及實施例2 3 6化合物E所 述，自實施例2 3 6化合物B製備化合物A。 B · 2 —氯一 5 —（苯磺醯胺基）一 6 —甲基吡啶—N — 氧化物 化合物 A(3.0g，10.6 mmol )於 T F A ( 1 2 · 5 m j?)中之懸浮液中添加3 0 %過氧化氫水溶液 (2 . 2 m j?)。混合物加熱回流8 0分鐘。添加另外 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 5 m ^ Η 2 0 2，混合物回流加熱1小時並倒於冰上 。混合物放置隔夜並過濾。固體以水洗滌，溶於1 0 %異 丙醇/二氯甲烷中，將溶液乾燥產生2 · 4 4 g被化合物 A污染之化合物B。稍後自含水濾液析出另外0 · 3 3 g 不純之化合物B，結合產量爲2 · 77g (88%)。 MS (M + H)+298 · 9 C · 2_氯一 5—(苯磺醯胺基）一 6 —羥甲基一吡啶 如實施例2 3 6化合物G及Η所述般地自化合物B製 備膠狀化合物C °MS (Μ+Η)+29 9 · 0。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -281 - 496863 A7 B7__ 五、發明説明（ 279 ) D · 2 —氯—5 —(苯磺醯胺基）一吡啶—6 —甲醛 化合物 C (2 · 45g，8 · 20mmol)於 THF ( 20mj?)中之溶液中添加Mn02 (1.43g， 1 6 · 4 mmo 1 )。混合物於室溫下攪拌’於以下時間添加 其他Μ η 0 2 : 1小時，2 · 8 6 g ; 2 8小時， 2 · 86g。攪拌21小時後，混合物直接快速層析（ 25%)乙酸乙酯/己烷）產生〇 · 82g粗化合物D。 E · D -〔N -（2 -氯—5_ (苯磺醯胺基）一 6 —吡 啶甲基）苯基丙胺酸，甲酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 D (0 · 81g，2 · 73mmol) 、D —苯基 丙胺酸甲酯鹽酸鹽（0 · 88g，4 · lOmmol)及 Na〇Ac (0 · 67g ，8 · 20mmol)於 1 5m 芡二 氯甲烷/ 3mj?乙酸中之溶液以9 0分鐘分批添加三乙醯 氧硼氫化鈉（0 · 8 7 g，4 · 1 0 mmol )。混合物攪拌 9 0分鐘，分佈於p H 7磷酸鹽緩衝劑及二氯甲烷之間。 水相以二氯甲烷萃取，將結合之有機萃取物乾燥（ M g S 0 4)、過濾並蒸發產生化合物E (1 · 62g， > 1 0 0 % )橙色膠。 F· (R)— 2，3，4，5_ 四氫一1— (1H —咪哩 一 4 一基甲基）一4 —(甲磺醯）一7 —氯一 3—(苯甲 基）-1H -吡啶並〔3，2 - e〕一 1，4 一二氮雜革 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -282 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 280 ) ;單鹽酸鹽 如以下序列所述地自化合物E製備實施例2 4 2化合 物：實施例236化合物K，實施例236化合物L，實 施例2 3 6化合物Μ，實施例2 3 6化合物N。使用乙醚 自異丙醇析出H C j?鹽，產生實施例2 4 2極具吸溼性之 泡沬物。 MS ( Μ + Η ) + 4 3 2 . 1 13 C ( C D C 1 3 ’ free base ) d 3 7.9 6， 39.60，47.97，48.34，55.73， 59.27，118.66，122.59， 124.89，126.91，128.64， 129. 16，135. 59，137.15， 138.88，139.63，144.10， 144 · 54 ，182 · 64ppm〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例2 4 3
6 ，7 ，8 ，9 —四氫一5— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—8— (1—某幾基）_2 —苯基—5H —喃D定並〔5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -283 - 496863 A7 B7 _ 五、發明説明（281) ，4 一 e〕一〔 1 ，4〕—二氮雜革，單鹽酸鹽 A . 2 —苯基一5 -溴一 4 —嘧D定羧酸 粘溴酸（1 6 g，6 2 mmol )於800m义水中之溶 液中添加鹽酸苄脒水合物（2 6 g，1 6 6 mmol )及 Trit〇nB(100m^，於水中40%)。溶液攪拌23 小時，濾出少量暗色固體，以濃H C j?酸化。濾出膠狀析 出物，自4 : 1乙醇：水再結晶產生5 · 87g (34% )化合物A之棕色晶狀固體。將母液濃縮產生另外 1 · 7 2 g (總產率 4 4 % )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B · 2 —苯基—5 — (2_胺乙胺基）—4 一嘧啶羧酸 3 · 0g (10 · 8 mmol)化合物 A 及 300 mg 硫酸 銅於各1 5 m P之水及乙二胺中之混合物於1 〇 〇 °C下加 熱3小時。將暗色溶液蒸乾，半固體殘留物以水稀釋產生 大量白色析出物，過濾，以水充分洗滌，風乾隔夜產生 2·45g化合物B淡灰褐色固體。將濾液蒸乾，殘留物 以水稀釋。於室溫下放置產生另外〇 . 6g化合物B。結 合該物質，該6 0°C下於真空下乾燥隔夜產生2 . 8 5 g (約1 0 0%)化合物B淡黃色固體。 C · 6 ，7，8，9 —四氫—2 —苯基一5H —嘧啶並〔 5，4 — e〕 〔1，4〕—二氮雜革一 9 —酮 2 · 8 g ( 1 0 · 8 mmol )化合物 B 於 1 0 0 m 又吡 啶中之懸浮液中添加3 · 1 g ( 1 6 · 3 mmol ) E D C及 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -284 - 496863 A7 B7 _ 五、發明説明（ 282 ) 2 · 2 g ( 1 6 · 3 mmol ) Η Ο B T，漿液於室溫下於氬 下攪拌3 6小時。將形成之霧狀溶液蒸乾，半固體殘留物 以1 〇%異丙醇：水稀擇並以鹽水（2Χ)洗滌。洗滌期 間於水層中形成亮黃色沈澱。濾出此物質產生1·9g粗 製化合物C。該物質懸浮於甲醇中，於蒸汽浴上加熱。濾 除殘留之不溶物，濾渣再以熱甲醇萃取。將結合之濾液蒸 乾產生1 · 53g (59%)化合物C淡黃色粉末。 D · 6 ，7 ，8 ，9 —四氫一 2 —苯基一5H —嘧啶並一 〔5，4 — e〕 〔1，4〕—二氮雜革 1 0 Omg ( 〇 · 4 2mmol)化合物C於易來米 (glyme )中之攪動溶液中添加8 5mg ( 2 · lmmol)氫 化鋰鋁，反應回流加熱1 8小時。於反應中添加〇 · 5 m又及另外8 mg L A Η，於8 5 °C持續加熱另外1 8小 時。混合物藉添加5mj?乙酸乙酯及後續之0 · 濃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NH4OH而驟冷。將形成之懸浮液過濾，濾渣以乙酸乙 酯充分洗滌。將濾液蒸乾，形成之粗產物於不加純化下用 於後續反應。此物質亦可於二氧化矽上使用1 0%甲醇： 乙酸乙酯快速層析產生純化合物D之橙色晶狀固體。 E · 6，7，8，9 —四氫—8 — ( 1—某羰基）—2 — 苯基一 5H —嘧啶並—〔5，4 — e〕〔1，4〕二氮雜 革 8 0 mg (假設0 · 3 5 mmol )粗製化合物D於3 m 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -285 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 283 ) 二氯甲烷及3 m ί 1 N氫氧化鈉中之溶液中添加6 0 // i? ( 0 · 4 mmol ) 1 —某醯氯。反應於0 °C下攪拌1小 時。蒸發有機層，以飽和氯化銨洗滌、乾燥（M g S 04 )並蒸發。殘留物於矽膠上進行快速層析。以乙酸乙酯-己烷（3 : 1)洗提產生40 mg (自化合物C始爲25% )化合物E泡沬物。 F · 6 ，7 ，8 ，9 —四氫一5— ( 1H-咪唑一4 —基 甲基）_8 — (1—菓羰基）—2 -苯基—5H —嘧啶並 —〔5，4 — e〕—二氮雜革，單鹽酸鹽 23 mg (0 · 062 mmol)化合物 E 於 lmj?二氯甲 烷及0 · 2 m义乙酸中之溶液中添加1 〇 mg ( 1 mmol ) 4 —甲醯咪唑。反應攪拌1 5分鐘，添加2 1 mg ( 1 mm〇l) 三乙醯氧硼氫化鈉。如前文於攪拌1 ，2，3及4小時後 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 添加另外1 0 mg量之咪唑及2 1 mg量之氫化物。反應以甲 醇稀釋，不加工下地於YMC ODS—A S10管柱 上使用0 - 1 0 0%溶劑B之梯度洗提進行製備用 HPLC (A : 10%Me〇H — H2〇 + 〇 · 1% TFA，B : 1〇%H20— MeOH+〇 · 1%TFA )。結合適當提份並蒸發。殘留物藉著以HCj?甲醇溶液 稀釋而轉化成鹽酸鹽，移除溶劑產生3 lmg黃色固體。此 物質溶於最少量甲醇中，藉著逐滴添加乙醚而析出，產生 1 2 mg ( 3 9%)純實施例24 3之黃色粉末。 MS (M + H)+461 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -286 - 496863 A7 B7 五、發明説明（284 )
1 Η - Ν Μ ： R (c D3 〇 D ) : d 3 • 6 9 ( 2 H 5 b s )， 3 • 9 0 ( 2 Η m ) » 4 • 2 0 ( 1 H m ) > 4 . 4 5 ( 1 Η m ) > 4 • 7 0 ( 1 H j m ) > 4 · 8 2 ( 1 Η m ) 5 • 4 9 ( 1 H ) m ) 7 · 3 2 — 8 • 3 0 ( 1 1 H m ) 8 • 4 3 ( 1 H， s ) y 8 • 6 0 ( 1 H s ) > 8 • 9 5 ( 1 H m )， 9 · 1 1 ( 1 Η s ) O 實施例2 4 4
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7—溴一2 ，3 ，4，5 — 四氫一 1— (1H — 味哇一4 —基乙釀）一4—(甲礦酿）一3 —（苯甲基） 一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 A .(尺）一7—溴一2，3，4，5—四氫一4_(1 ，1—二甲基乙氧鑛基）_3 —（苯甲基）一1H—1 ， 4 一苯並二氮雜革 2 5 0 mg ( 0 · 7 9 mmol )實施例2 2 4化合物B於 5 m j?二氯甲烷之溶液於室溫下於氬下添加1 9 2 mg ( 0 · 88mmol) Boc酐於lmj?二氯甲院中之溶液。於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -287 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 285 ) 1小時後，添加另外1 00 mg Bo c酐，持續攪拌另外 0 . 5小時。反應於不加工下於5 0 c c矽膠管柱上進行 快速層析。以2 0%E t OAc —己烷洗提產生3 1 9mg (96%)化合物A白色固體。 B . (R) — 7 —漠一2’3，4，5 —四氨一1— (1 _三苯甲基咪唑_4_基乙醯）一4_ (1 ，1—二甲基 乙氧羰基）一 3 —(苯甲基）一 1H — 1 ，4 一苯並二氮 雜革 2 · 2g (6 mmol) 1—三苯甲基一4 —咪唑乙酸於 5 0 m j? THF中之懸浮液於室溫下於氬下添加8 3 6 //又（6 mmol )三乙胺。形成之混濁溶液冷卻至一3 0 °C ，逐滴添加8 3 9 β义（6 · 6 mmol )氯甲酸異丁酯。於 —3 0 °C下攪拌另外0 · 5小時後，逐滴添加5 0 0 mg ( 1 · 2mmol)化合物A於l〇mj? THF中之溶液。反 應以3小時溫至室溫，持續攪拌隔夜。形成之黑色溶液以 乙酸乙酯稀釋，以鹽水（2X)洗滌並乾燥（Mg S04 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )，去除溶劑產生黑色泡沬狀殘留物，其於矽膠上進行快 速層析。以2 5%乙酸乙酯一己烷洗提產生3 7 6 mg ( 4 0%)化合物B灰色固體泡沬物，及2 9 4 mg化合物A。 C· (R) — 7 —溴一2，3，4，5 —四氫一 1— (1 一三苯甲基咪唑一 4 一基乙醯）一3—(苯甲基）一 1H 一 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -288 - 496863 A7 ___ B7_ 五、發明説明（ 286 ) 3 7 0 mg ( 〇 · 4 8 mmol )化合物 B 於 2 m 芡 1 M_ H Cj?乙酸溶液中之溶液於室溫下攪拌〇 · 5小時。反應 於低溫下蒸乾，殘留物以乙酸乙酯稀釋。濾出形成之固體 ，產生280 mg (8 3%)化合物C。 D· (R)— 7 —溴—2，3，4，5 —四氫一1— (1 —三苯甲基一咪嗤——4 一基乙醯）一4 一（甲擴醯）一3 _ (苯甲基）一 1H - 1 ，4_苯並二氮雜革 28〇mg(〇 · 4mmol)化合物C於3m々二氯甲烷 中之溶液於室溫下於氬下添加1 6 7 μ义（1 · 2 mmol ) 三乙胺，隨之46//又（0 · 6mmol)甲磺醯氯。攪拌 0 · 5小時後，添加另外167//$三乙胺及46从芡甲 磺醯氯，持續攪拌另外0 · 5小時。溶液於不加工下於 5 0 cc矽膠管柱上進行快速層析。以5 0%乙酸乙酯—己 烷洗提產生1 6 5mg (5 5%)化合物D之固狀白色泡沬。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) E· (R)— 7 —溴一2，3，4，5 —四氫一 1— (1 H —咪唑一 4 —基乙醯）一 4—(甲磺醯）一 3 — （苯甲 基）—1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 8 0 mg ( 〇 · 1 1 mmol )化合物D於2 m又二氯甲烷 中之溶液中添加0 · 5mj?三乙基矽烷及lmj? TFA ，溶液於室溫下於氬下攪拌3小時。將反應蒸乾產生白色 固體殘留物，以乙醚稀釋並攪拌0.5小時。傾除溶劑， 殘留物之不溶物以乙醚洗滌兩次。殘留固體攝取於乙酸乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 "" -289 - 496863 A7 B7_五、發明説明（ 287) 酯中，以飽和N a HC03、鹽水洗滌，乾燥（Mg S 〇4 )並去除溶劑，產生4 5 mg固體白色泡沫。此物溶於最少 量二氯甲烷中，逐滴添加90/zj? 1 M HCP乙酸溶 劑。反應以其他乙醚稀釋，形成之漿液於冷藏下*放® η 〇/ )實施例 。於氮氛圍下濾出固體’產生3 6 mg (6 2%)胃 244之白色粉末。 MS(M+H)+503。 分析計算 C22H23N4〇3S · 1 · 5HC 1 計算值：C，47.35;H，4.42; N ， 1 0 · 0 4
實驗值：C N 4 7 · 5 5 ; Η，4 · 4 9.92 實施例2 4 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2 (R) — 7 —溴一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一丄 1 Η —味嗤一 4 一基乙基）一 4—(甲礦酶） 甲基）一 1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸鹽8 0 mg ( 〇 . 1 〇 7 mmol )實施例2 4 4游離驗方〆 3 ---------------^^装------訂----- (請先閱讀背面之注意事項蒋填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -290 - 496863 A7 ^_一 五、發明説明（ 288 ) 0 · 5 m j? τ Η P中之溶液於室溫下於氬下添加1 m义
1 Μ硼烷T H F溶液。澄清無色溶液回流加熱2小時，添 加濃H C j?，於6 5 °C下持續加熱另外2小時。反應以水 稀釋，以乙酸乙酯洗滌兩次。結合之有機層以鹽水逆洗一 次，乾燥並去除溶劑產生澄清油狀殘留物，於3 0 c c矽 膠管柱上快速層析。以CHCj?3: MeOH : NH4〇H (95 : 5 : 0 · 5)洗提產生112 mg油。此物質以 0 · 5mj?濃HC$稀釋，於80°C下再加熱2小時。冷 卻至室溫後，反應以水稀釋，以乙酸乙酯萃取兩次。將結 合有機層乾燥（MgS04)，去除溶劑產生30 mg殘留 物。此物質以乙醚碾製產生白色固體，溶於0.2m又甲 醇中，藉著逐滴添加乙醚而析出。濾出形成之固體，產生 1 2 mg (2 1%)實施例245白色粉末。 M S ( M + H ) + ( high res ):計算值， 489·0957。實驗值，489·096。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13 C NMR(67.8MHz，（CD3OD)： 24·7，39·2，40·3，47.3，53.3, 58.1，60.8，113.3，11 8.1， 118·8，128·3，130·1，130·8， 131.0，132.4，134.0，135.3， 139.8，149.9ppm〇 實施例2 4 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -291 - 496863 A7 B7 五、發明説明（289 )
8 —〔（環己羰基）胺基〕一1 ，2，3，4_四氫—1 —(1H_味嗤一4 一基甲基）一3 —(苯甲基）一4H —1 ，4_苯並二氮雜革—4_羧酸，甲酯，二鹽酸鹽 A · 8 —胺基—2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪 唑一4 一基甲基）一3 —(苯甲基）一1H—1 ，4 —苯 並二氮雜革—4 一羧酸，1 ，1_二甲基乙酯 如實施例2 6所述般地自實施例9 8化合物D製備白 色固狀化合物A。得到粗製游離鹼。 MS (M + H)+= 434。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Β·8_(環己羰胺基）—2，3，4，5 —四氫—1 — (1H —咪唑_4 —基甲基）一3—(苯甲基）一1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革—4 一羧酸，1 ，1—二甲基乙酯 如實施例2 7所述般地自化合物A製備化合物B白色 泡沬狀固體。得到粗製游離鹼。 MS (M + H)+= 544。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -292 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 Α7 Β7 ___ 五、發明説明（29G) c · N —〔2 ，3 ，4，5 — 四氫一 1 一（1H —咪唑一 4 一基甲基）一3—(苯甲基）一1H 一 1 , 4 —苯並二 氮雜革—8 —基〕環己醯胺 於室溫下，於甲醇中以H c P /二11筹烷處理而自化合 物Β製備實施例C淡棕色固體。 MS (Μ+Η)+=4440 D · 8 —〔（環己羰基）胺基〕一 1 ，2，3，4 —四氫 —1— (1H —咪唑一4 一基甲基）一 3 —（苯甲基）一 4H — 1 ，4 一苯並二氮雜革一4 一羧酸，甲酯，二鹽酸 氯甲酸甲酯（〇 · 〇5g，Ο · 09mmol)於氬下於 室溫下添加於化合物C (0 · 05g，〇 · 09 mmol )於 CH2C又2中之攪動溶液中。攪拌3日後，混合物以 CHCj?3(5m^)及 NaHC〇3(2mj?)分配。水 層以CHCj?3(2x 1 Omj?)萃取。結合之有機層以 N a HCO 3及鹽水洗滌，以Mg SO 4乾燥，過濾並濃縮 。殘留物藉製備用HPLC純化，使用含有〇·1% TFA之50 — 100%甲醇水溶液，藉1M H C il / 乙醚處理而形成HCj?鹽。 MS (Μ + Η)+=502 ο iH — NMR(CD30D) ： δ 8.8(s，1H)， 7·45 - 7.1(in，7.5H)，7.〇5(m， 1 Η ) ，6·8(ιη，〇·5Η) »4-67 — 4*35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ~ 293 - 496863 五、發明説明（291) 實施例2 4 7
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
(m ， 4 Η )， 4 • 5 8 ( s ，3 H ) ，3 • 4 — 3 • 0 (m ， 3 Η )， 2 • 9 ( m 1 H ) 2 · 7 (m ， 1 H )，2 . 3 (m 1 Η ) y 1 • 9 — 1 • 2 ( m ， 1 0 H N —〔2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H-咪唑一4 — 基甲基）一 4 — (1—某鐵基）—1H—1 ，4 —苯並二 氮雜革一 8 —基〕一 1—六氫吡啶甲醯胺，二鹽酸鹽 羰基二咪唑（0 · 0 4 5 g，0 · 1 3 7 mmol )於室 溫下於氬下添加於實施例26 (0 · 050g， 0 · 125mm〇l)、及三乙胺（0 · 038mj?， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 · 275 mmol)於無水二氯甲烷（lmj?)中之溶液中 。攪拌2小時後，添加六氫吡啶（0 · 0 1 3 m义， 0-13 mmol )。攪拌1 5小時後，反應以N a H C〇3 及CHCj?3稀釋。有機層以NaHC03、水、及鹽水（ 各Ix3m5)洗滌，以MgS04乾燥、過濾並濃縮。 產物藉逆相HPLC純化，使用含有0·1%TFA之 4 0 — 9 0%甲醇水溶液，以1M HC$/乙醚處理轉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -294 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 292) 化成HCj?鹽，產生實施例247 (0 · 006g，10 % )。 MS (M + H)+509 〇 ^-NMR (CD3〇D) ： δ 8.5(d，lH，J = 19Hz) ，8·06 — 7·9 (m，2H)，
7·69 — 7-3(m，7H) ，7.2(d，〇-5H ，J=7Hz) ，6-9(d，0.5H，J=7Hz) ，6.5(d，0.5H，J=7Hz) ，5.89(t ，0·5Η) ，4·6-3·88(ιη，4·5Η)， 3· 6 — 3·3(ιη，6Η) ，3·18 — 2·85(ιη ，1·5Η)，1·65 — 1·55(ιη，6Η)。 實施例2 4 8
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) — 7—氰基一1 ，2 ，3 ，4 —四氫一1 — (1Η —咪唑一4 —基甲基）一3—(苯甲基）一4H — 1 ，4 —苯並二氮雜革一 4 一羧酸，乙酯，鹽酸鹽 A · (11)-7-溴一2，3，4，5—四氫一3—(苯 甲基）_1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革一 2，5 —二酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〇nr -295 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（ 293) 5 —溴靛紅酸酐（1 5 0 g，5 6 3mmol)於無水妣 啶（1·5L)中之攪動溶液於氬下添加D—苯基胺酸甲 酯鹽酸鹽（1 2 7 g，5 9 Ommol)及4 —二甲胺基Η比B定 (2 g )。形成之溶液回流3日並冷卻至室溫。蒸發溶劑 。殘留物溶於CH2Cj?2(3升）中，溶液以1 0% H C p及鹽水洗滌，以無水N a2S 04乾燥，蒸發產生泡 沬物，懸浮於E t20 (1 · 0L)中。攪拌混合物並添 加CH2C $2( 1 Omj?)以助於破壞乳化。於冰浴中冷 卻3小時後，濾出固體，以E t 2 ◦及少量C H 2 C $ 2洗 滌，於高真空中乾燥，產生152g(78·4%)化合 物Α 〇 13C — NMR (DMS0-d6) 33 · 31， 53·69，115.94，123.31， 126·43，128.22，129.39， 132·63，134.97，136.19， 137·76，166·45，177·11ρριη。 Β· (R)— 7 —溴一2,3,4，5 —四氫一3—(苯 甲基）一 1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革 化合物A(100g，290 mInol)於無水THF( 1 · 5 L )中之攪動冷（〇 °C，冰浴）溶液於氬下添加硼 烷四氫陕喃錯合物（1 · 〇M溶液，1450mj?， 1 4 5 0 mmol )。形成之溶液溫和回流隔夜。溶液冷卻至 0 °C，緩緩添加M e 〇 η直至停止發泡。將溶劑蒸乾。殘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· ，項再填， 裝· 訂 噃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -296 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（ 294 ) 留物以Me〇H稀釋（900mj?)，添加25%HCj? 水溶液（1 8 0 m j?)，混合物於氬下溫和回流2小時。 形成之溶液於冰浴中冷卻至0 °C，緩緩添加E t 2 0 ( 300m$)，混合物攪拌1小時。濾出固體。蒸發濾液 ，結合殘留物及該固體，以Et20 (500mj?)及丙 酮（500mj?)淋洗，懸浮於CH2Cj?2(2L)及水 (1L)中。漿液之pH以3N NaOH調至11。分 離CH2C層。水層以N a C j?飽和，以CH2C又2萃 取。結合之C H 2 C p 2萃取物以鹽水洗滌，以無水 Na2S04乾燥，蒸發產生89g (97%產率）化合物 B淡灰褐色固體。13C — NMR (CDC 13) 40·55，52·19，54-22，61·74， 112·52，120·25，126·50， 128·60，129·30，130·13， 132·09，133-96，138·52， 148 · 13ppm。C·(尺）一2，3，4，5—四氫一3—(苯甲華）一 1Η— 1 ，4一苯並二氮雜革一7 —甲睛 化合物B (60g ’ 190mmol)於無水1—甲基— 2 — D比咯啶酮（6 0 0 m $ )中之攪動懸浮液於氮下添加 氰化銅（I ) ( 5 1 g ’ 5 6 9 mmol )。混合物緩緩添加 於劇烈攪拌下之1 5 %乙二胺水溶液（1 · 5 L )中。攪 拌1.0小時後，漿液以EtOAc (3x750m^) (請先閲讀背面之注意事項再填> :寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -297 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 295 ) 萃取。結合E tOAc萃取物，以10%NH4〇H (2 X750mj?)及鹽水洗滌，以無水Na2S04乾燥，蒸 發產生黑色膠。此物通經矽膠墊（E. Merck 2 3 0-400 目，1 · 2kg)，以 EtOAc 洗提產生 40g ( 80%)化合物C灰褐色固體。 13C-NMR (CD〇3D) 40 · 84，49 · 23， 51·62，51·71，62·56，101-42, 119·14，120·99，127·56， 129·66，130·38，132·71，134· 86，139 ·82，156 ·29ρρπι° D · (R)— 7 -氰基-1，2，3，4 —四氫一1—( 1Η_咪唑一4 —基甲基）_3_ (苯甲基）一4Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革
化合物D係藉以下序列而自化合物C製備：實施例 9 8化合物C，於三乙胺不存在下進行，於二氧化矽上以 4 : 1己烷：乙酸乙酯快速層析純化；實施例1化合物D 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;於1 : 1二噚烷：乙酸乙酯中以4N HCj?處理。 MS (Μ + Η)+344ο Ε· (R)— 7 —氰基一1，2，3，5 —四氫一1—( 1H_咪唑一 4 —基甲基）_3_ (苯甲基）一4H-1 ，4 一苯並二氮雜革一 4 一羧酸，乙酯，鹽酸鹽 氯甲酸乙酯（0 · 023mj? ，0 · 24mmol)於 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -298 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 296 ) °C下於氬下添加化合物D ( 〇 · 1 0 g，〇 · 2 2 mmol ) 及 DIPEA (0 · 16mj? ，0 · 9mmol)於無水二氯 甲烷（lmj?)中之溶液中。攪拌2 · 5日後，反應以 NaHC〇3(5mj?)及 CHCj?3(20m 又）分離。 水層以CHC{3(2x 1 〇m$)萃取。結合之有機層 以N a HC03、水及鹽水洗滌，以Mg SO 4乾燥，過濾 並濃縮。產物於快速管柱上純化，以EtOAc (200 mj?)及 19/1 CHCj?3/CH3〇H (200mj? )洗提，以IN NaOH處理以去除咪唑上之醯化，以 HC$/乙醚處理產生實施例248 (0 · 047g ’ 5 2 % ) 〇 MS (M + H)+=416 1H NMR (CD3〇D) ： d 8-9(d，lH，J =1 6 H z ) ，7.48 — 7· 12 (m，8H)， 6 · 9 ( m » 1 H ) »5*0 — 4-4(m»5H)， 4.8 — 3.7(m，7H) ，3.4_3.2(m， 2 Η ) ，2·89 — 2-7(m，2H) ，1.03(m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，3 H )。 實施例2 4 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -299 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（297 )
N —〔2，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑—4 〜 基甲基）一 4_ (甲磺醯）一3—(苯甲基）一lH—i ，4 一苯並二氮雜革一 8 —基〕環己烷甲醯胺，二鹽酸鹽 甲院擴醯氯（0 · 024mj? ，0 · 38mmol)於室 溫下於氬下添加於實施例2 4 6化合物C ( 0 · 0 3 〇 g ，0 · 0 54mmol) 、DMF (〇 · 2mj?)、及三乙胺 (0 · 2m$)於無水二氯甲烷（〇 · 3mj?)中之均句 混合物中。攪拌2·5日後，添加另一當量之甲磺醯氯。 攪拌3小時後，混合物以N a HC03及CHC又3稀釋， 分層，水層以氯仿（2x20mj?)萃取。結合之有機層 以水（5 m又）及鹽水（5 m $ )洗滌，以M g S〇4乾 燥、過濾並濃縮。殘留物於二氧化矽快速管柱上純化，以 CHCiZs 及 9/1CHC 芡 3/CH3OH (各 200 mi?)洗提產生實施例249 (5 mg，17%)。 MS (Μ+Η)+=522 ο 1 H NMR (CD3〇D) :5 8 · 8 8 ( s ，1H) ，7-5(m，2H) ，7.3(m，5H) ，7·05 (d，lH，J=8Hz) ,6*8(d,lH,J:= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------IT-----瓏 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -300 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 298 ) 8Hz) ，4·8 — 4.2(m，5H) ，3.6(m， 1 Η ) ，3·2(ιη，1Η) ，3.0(m，lH) ’ 2·7(ιη，1Η) ，2·3(ιη，3Η) ，1·6 — 1.9(m，5H)，l.l-1.5(m，4H)， Ο · 9 ( m，2 Η ) 〇 實施例2 5 0
CN
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) σ (R) —7 —氰基_4 一〔 〔2_ (二甲胺基）乙基〕礎 醯〕—2，3 ，4，5 -四氫—1- (1Η —咪唑一 4 — 基甲基）一3 -(苯甲基）- 4H—1 ，4 一苯並二氮雜 卓，_鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A· (R) — 7_ 氰基一 4—(乙儲磺醯）—2 ，3 ，4 ，5_四氫_1_ (1H —咪唑一4_基甲基）一 3 —( 苯甲基）一4H — 1 ，4 —苯並二氮雜革 2 —氯乙烷磺醯氯（1 · 85g，11 · 4mmol)於 0°C下於氬下添加於實施例248化合物D (1 · Og， 3 · 79 mmol)及 D I PEA (2 · 6m 义，1 5 · 2 mmol)於二氯甲烷（1 6m又）中之溶液中。攪拌1 6小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -301 - 496863 A7 B7 五、發明説明（2") 時後，反應以氯仿及N a H C 03稀釋。分層，水層以氯 仿再萃取兩次。結合之有機萃取物以N a H C 03及鹽水 洗滌兩次，以M g S 04乾燥，過濾並濃縮。產物於二氧 化矽管柱純化，以7 5%及後續之5 0%己烷/乙酸乙酯 洗提產生化合物A (0 · 31g，23%)。 MS: (Μ + Η)+= 434ο B · (R) — 7 —氰基一4 —〔 〔2—(二甲胺基）乙基 〕磺醯〕一2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一3 —（苯甲基）一4H— 1 ，4一苯並二 氮雜革，二鹽酸鹽 化合物 A (〇 · 59g，1 · 36mmol)於 2M 二甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺T H F溶液（1 5 m又，3 0 mmo 1 )中於6 0 °C下於密 閉試管中溫熱1 6小時。將反應濃縮，殘留物藉製備用 HPLC純化（含有0 · 1%TFA之30-90%甲醇 水溶液梯度）。經純化之TFA鹽以HCj? /乙醚轉化成 HC$鹽，冷凍乾燥產生實施例250 (11 mg，1 · 7 % )。 MS (M + H)+= 479 0 1 H NMR (CD3〇D) :d 8.9(s，lH) ’ 7·5-7·2(τη，8Η) ，6.9(m，lH)， 4·8-4·4(πι，5Η) ，3.95(m，lH)， 3.4-3.1(m，5H)，3.0 — 2.7(m， 8 H ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -302 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 300 實施例2 5 1
〇 σ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7—氨基一2 ，3 ，4，5 —四氨一1— (1Η —咪嗤一4 —基甲基）一 4 —〔 〔2 — (4 —嗎琳基）乙 基〕擴釀〕_3_ (苯甲基）—4Η— 1 ’ 4 —苯並二氮 雜革，二鹽酸鹽 如實施例2 5 0所述般地自實施例2 5 0化合物Α及 嗎啉製備實施例2 5 1化合物（6 1 % )。 MS: (Μ + Η)+=521ο 1 H NMR(CD3〇D) :d 8.9(s，lH)， 7·75-7·2(πι，8Η) ，6·95(γπ，1Η) ，5·0 — 4.4(m’3H) ’4·1 — 3·7 (m’ 7 Η ) ，3·5 — 3·1(γπ，6Η) ，3.0(m， 3 Η ) ，2-85(m，lH) ，2·55(ιη，1Η) 實施例2 5 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -303 - 496863 A7 B7 五、發明説明（301)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N —〔2 ，3 ，4，5_ 四氫-1- (1H —咪唑一 4 — 基甲基）一4 — (2 —甲氧一一3 —甲基爷釀）一1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革—8 —基〕環己烷甲醯胺，二鹽酸 鹽 實施例2 4 6化合物C ( 4 6 mg，0 · 1 mmol )於 DMF (lmj?)中之溶液於室溫下於氬下依序添加2 -甲氧一3 —甲基爷酸（2〇mg，0 · 12mmol)、 DIPEA(0.09mj?，0.5 mmol ) 、Η 0 A t ( 1 6 mg，〇 · 1 2 mmo 1 )及 EDC (23mg，〇 · 12 mmol) 。18小時後，添加Na〇H (IN，lm义）及 M e 0 Η ( 2 m j? ) 。25分鐘後，於真空中移除揮發物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，殘留物分佈於氯仿（1 5mj?)及N a H C 03( 1 〇 )之間。分離有機層，乾燥並於真空中濃縮。殘留物 藉矽膠層析純化，以5%Me 0H氯仿洗提產生白色固體 (42mg，83%)，其溶於 Me〇H (lmj?)中，並 添加HCj?乙醚溶液（lN，2mj?)。混合物於真空中 濃縮產生實施例252黃色固體（50 mg)。 MS(M + H)+= 502，3〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -304 - 496863 A7 B7 i、發明説明（302) 實施例2 5 3
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 —〔（環己羰基）胺基〕一 2，3，4，5 —四氫一 1 一（1H —咪唑一4 —基甲基）一N —苯基—1H — 1 ， 4 一苯並二氮雜革一4 一甲醯胺，二鹽酸鹽 實施例246化合物C (46mg，〇 · 1 mmo 1 )於 DMF ( ImP )中之溶液於室溫下於氬下依序添加異氰 酸苯酯（13#^，0·12 mmo 1 )及 D I P E A ( 〇 · 09m芡，0 · 5mmol) 。18小時後，添加 Na〇H(lN，lmj^)及MeOH(2m芡）。25 分鐘後，於真空中移除揮發物，殘留物分佈於氯仿（1 5 mj?)及水（1 〇m$)之間。濾出某些析出之所需產物 。分離有機層，於真空中濃縮。殘留物與藉過濾所得之固 體混合，溶於Me OH/TFA混合物中，藉逆相製備用 HPLC純化，以含有0 · 1%TFA之50 — 90% M e Ο Η水溶液洗提。收集適當提份並濃縮。殘留物以 1 NHC $處理，隨後濃縮。歷經三次處理後，殘留物溶 於水中，冷凍乾燥產生實施例2 5 3黃色固體（3 Omg， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 305 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —^裝· 項再填寫太 訂 496863 A7 B7 五、發明説明（303) 5 5%)。 MS (M + H)+= 473 · 3 〇 實施例2 5 4
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —〔 2，3 ，4，5-四氫一1- ( 1H —咪唑一4-基甲基）_4_〔 （2 —甲苯基）磺醯〕一1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革—8 —基〕環己烷醯胺，二鹽酸鹽 如實施例2 5 3所述般地自實施例2 4 6化合物C及 2 —甲基苯磺醯氯製備實施例2 5 4黃色固體，不同處係 經驟冷經蒸發之反應混合物係藉製備用Η P L C直接純化 (29%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS(M + H)+= 508.2〇 實施例2 5 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -306 - 496863 A7 B7 五、發明説明（3G4 )
N —〔2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑一4 — 基甲基）一4 一〔 （2 —甲氧苯基）羰基〕一 1H — 1 ， 4 —苯並二氮雜革一 8 —基〕環己烷醯胺，二鹽酸鹽 如實施例2 5 2所述般地自實施例2 4 6化合物C及 2 _甲氧苄醯製備實施例2 5 5淡黃色固體。 MS (Μ + Η)+-488 · 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· •項再填· 裝-
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例2 5 6
媸 (R) —7 —氨基—1 ，2，3 ’ 5 —四氯一1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一3—(苯甲基）一4H— 1 ，4 —苯並二氮雜革一 4 —磺酸，乙酯，鹽酸鹽 A · (R)— 7 —氧基—1，2，3，5 —四氨一3 —( 苯甲基）—4H — 1,4 —苯並二氮雜革一 4 —磺酸，乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -307 - 496863 A7 B7 五、發明説明（3G5) 氯磺酸乙酯（0 · 49g，3 · 41mmol)於0°c下 於氬下添加於實施例2 4 8化合物C ( 0 · 3 g， 1 · 13 111111〇1)及〇1?丑八（0-78111义，4-55 mmol )於二氯甲烷（8mj?)中之溶液中。於溫至室溫下 攪拌1 6小時後，混合物以氯仿及N a H C Ο 3稀釋。分 層，水層以氯仿萃取。結合之有機萃取物以N a H C〇3 、水、1 N H C $及雙份鹽水洗滌，以M g S Ο 4乾燥 ，過濾並濃縮，產生化合物A (0 · 54g，13%)。 MS(M-H)-=370。 Β· (R)— 7 —氨基—1，2，3，5 —四氨一1 —( 1H_咪唑一4 —基甲基）一3_ (苯甲基）一4H— 1 ，4 一苯並二氮雜革一 4 一磺酸，乙酯，鹽酸鹽 如實施例1化合物D所述般地自化合物A製備實施例 2 5 6化合物，使用二氯乙烷及3A篩。藉製備用 HP L C純化，隨後轉化成HC P鹽，冷凍乾燥產生實施 例2 5 6化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MS(M + H)+= 535 o 1 H NMR(400MHz，CD3〇D)d 8·9( s，lH) ，7·5 - 7·2(ιη，8Η) ，6.9(d ，lH，J = 8Hz) ，5 — 4·4(γπ，4Η)， 4.3(m，lH) ，4-3-2(m，4H) ，3·0 (m，lH) ，2-8(m，lH) ，1.05(t， 3 H )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -308 - 496863 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（306 )
(3R) — 7_ 溴一 1 一〔氰基（1H -咪嗤—4 一基） 甲基〕一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 4 一 （甲磺醯）一 3 一 (苯甲基）一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 實施例2 2 4化合物C ( 3 9 〇 _ ’ 1 · 0 mmo1 )於 乙睛、甲醇及乙酸（3mj? ，1 : 1 : 1)之混合物中之 攪動溶液中添加4 —甲醯咪唑（1 〇 〇呢’ 1 · 0 4 mmo1 )及後續之氰化鈉（5 5 mg，1 · 1 2 mmol )。混合物於 室溫下攪拌兩日，以飽和碳酸鉀（2m又）驟冷’分佈於 乙酸乙酯及1 N NH4OH溶液之間。分離有機層’以 鹽水洗滌、乾燥並濃縮產生固體（400呢’ 80%) ° 一部分藉著溶於甲醇、添加1 N HCi乙醚溶液並移除 溶劑而轉化成H C ί鹽，產生實施例2 5 7化合物。 TLC Rf=0 · 50 (乙酸乙酯，兩點） MS (M + H)+500 實施例2 5 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x297公釐）_ 3〇9 __ ---------裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 A7 B7 五、發明説明（307 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3R) - 1—〔2 -胺基—1— (1H —咪唑—4一基 )乙基〕_2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4—(甲擴醯）一3 一（苯甲基）_1H — 1 ，4_苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 氫化鋰鋁（9 5 mg，2 · 5 mmol )於乙醚中之攪動懸 浮液於氬下於室溫下添加實施例2 5 7游離鹼（2 5 0 mg ，0 · 5 m m ο 1 )於無水T H F中之溶液。混合物於室溫下 攪拌8小時，以THF稀釋，隨之乙酸乙酯及氫氧化銨。 懸浮液於室溫下攪拌1 8小時並過濾。濾液於真空中濃縮 ’殘留物於二氧化矽上藉層析純化（乙酸乙酯/甲醇/ ΝΗ4〇Η，10 : 1 : 〇 · 1)產生半固體（80 mg， 38%)。其中一部分如實施例257所述般地轉化成 H C j?鹽。 MS(M + H)+426 o 實施例2 5 9 (請先閱讀背面之注意事 •項再填 :寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -310 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 308 )
(3R) — 1—〔2 —(二甲胺基）一1— (1H —咪嗤 -4 —基）乙基〕一2 ，3 ，4 ，5-四氫一4 —(甲擴 酸）—3_ (苯甲基）—1H— 1 ’ 4 —苯並一*氮雜革’ 二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 5 8游離鹼（20 mg)於甲醇（lmj?)及 含有乙酸鈉（100 mg)乙酸（0 · 5mj?)中攪動溶液 中添加30//$甲醛（37%水溶液），隨之 NaCNBH3(15mg)。混合物攪拌15分鐘，添加 其他甲醛（3 0//$)及Na CNBH3，混合物攪拌 3 0分鐘，以乙酸乙酯稀釋並以3m$ NH4OH溶液 驟冷。分離有機層，以1 N NH4OH溶液及鹽水洗滌 ，乾燥並濃縮。殘留物如實施例2 5 7所述般地轉化成 H C 又鹽（2 3 mg )。 MS (Μ + Η)+454ο 實施例2 6 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -311 - 496863 A7 B7 五、發明説明（3Q9)
( 3 R ) — 1 — C 2 — 胺基 — 1 — ( 1 Η - 咪唑 — 4 —基 ) 乙 基 ] — 7 — 溴 — 2 ，3 4 > 5 一 四氫 -4 — (甲磺 醯 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) -1 Η — 1 4 -苯 並二 氮 雜革， 二 m ΤΓΓΤ： 酸 鹽 實 施 例 2 5 8 游 離 鹼（ 2 0 mg ) 於 氯仿 (1 • 5 m芡 ) 中 之 攪 動 溶 液 中 添 加 過溴 化 四 丁 銨 〇 混合 物於 室 溫下攪 拌 1 0 分 趣 以 Ν a S 2 〇 3 水 溶 液 驟 冷 〇分 離有 機 層並以 氯 仿 洗 滌 〇 結 合 之 有 機 層以 Μ g S 〇 4乾燥， ，於真空中濃 縮 〇 殘 留 物 藉 管 柱 層 析 純化 ( 乙 酸 乙 酯 /甲 醇/ N Η 40 Η ； 1 0 :] L :0 •] L〕 1產生白色固體 (] L 7 mg ) 其 如 實 施 例 2 5 Ί 所述 般 地 轉 化 成 鹽酸 鹽。 Μ S ( Μ + Η ) + 5 0 4。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例2 6 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -312 - 496863 A7 B7
五、發明説明（31G
iU〇 •r
Me (3R) — 1-〔2 —（二甲胺基）一 1- (1H —咪唑 —4 一基）乙基〕一7 —漠—2，3 ’ 4 ’ 5 —四氨—4 —(甲磺醯）一3 —（苯甲基）一 1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例2 5 9所述般地自實施例2 6 0製備實施例 2 6 1° MS(M + H)+532。 實施例2 6 2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 —氰基一 1 ，3 ，4，5-四氫一 1- (1-甲基—1 Η —咪唑一 5 —基甲基）—3—(苯甲基）一 4 一（苯磺 醯）一2Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革—2 -酮，單鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -313 - 496863 A7 B7 五、發明説明（311 ) A · (R)— N_ (2_ 胺基一5 —溴一苯甲基）一 N — (甲烷磺醯）苯基丙胺酸甲酯 (R) — N —（2 —胺苯甲基）一N —(甲烷磺醯） 苯基丙胺酸甲酯（藉著使用2 -硝基爷醛而還原性胺化， 隨之於吡啶中與甲烷磺醯氯反應，並於乙酸乙酯中以氯化 亞錫還原而自D-苯基胺酸甲酯鹽酸鹽製備；7 · Og， 1 6 · 5 mmol )於氯仿（7 5 m义）中之攪動溶液於室溫 下分批添加過溴化四丁銨（7 · 1 g，1 4 · 8 mmol )。 混合物於室溫下攪拌3 0分鐘。添加飽和N a H C 03溶 液，隨之固體N a2S20 3混合物攪拌1小時，於真空中 濃縮，殘留物分佈於水及5 0%乙酸乙酯/己烷之間。分 離有機層，以水、鹽水洗滌，乾燥並於真空中濃縮。殘留 物藉快速管柱層析純化，產生油狀化合物A (4· 5g， 5 4%) 〇MS(M + H)+503 〇 〔α〕έ0:+29·6〇 (CHCj?3，c = 〇.25) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β · 7 —氰基一 1 ，3 ，4，5 —四氫一 3 —(苯甲基） —4 —(苯磺醯）—2Η— 1 ，4_苯並二氮雜革—2 — 酮 化合物 A (2 · 05g，4 · 07mmol)於 N —甲基 吡咯啶酮（1 〇m$ )中之溶液於1 9 5°C下於C u C N (1 · 1 g，1 2 · 3 mmol )存在下加熱4小時。混合物 冷卻至室溫，分佈於N Η 4 〇 Η溶液及二氯甲烷之間。分 離有機層，水層以二氯甲烷萃取。結合之有機層以鹽水洗 滌，乾燥並濃縮。殘留物自甲醇結晶’產生化合物Β之棕 -314 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（312) 色固體（1 · lg，65%) °MS (M + H)+416 °MP 222-223 °C。 C · 7 —氨基—1 ，3 ，4，5 —四氨—1— (1—二苯 甲基_1H —咪唑_4 —基甲基）一3—(苯甲基）一4 _ (苯磺醯）一 2H - 1 ，4 一苯並二氮雜革—2 -酮 化合物 B ( 3 1 0 mg，0 · 7 4 mmol ) 、N —三苯甲 基咪唑一4 —甲醇（51〇1^，1*5111111〇1)及三苯膦（ 4 5 0 mg，1 · 7 2 mmol )於甲苯及二氯甲烷（20m义 /3mj?)中之攪動溶液於6 0 °C下於氬下添加偶氮二羧 酸二乙酯（300/zj?，1 · 9mmol)。混合物於 60°C 下攪拌1小時，分佈於乙酸乙酯，及水之間。有機層以水 及鹽水洗滌，乾燥並於真空中濃縮，藉快速管柱層析純化 (乙酸乙酯/己烷2 : 3)產生油狀化合物C (4 5 0 mg ，8 2 % )。 MS (M + H)+740〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) D · 7 —氰基一 1 ，3 ，4，5—四氫一1— (1—甲基 —1H_咪唑一 5_基甲基）_3_ (苯甲基）一 4—( 苯磺醯）一 2H— 1，4 一苯並二氮雜革—2 —酮，單鹽 酸鹽 化合物 C ( 2 1 0 mg，0 · 2 8 mmol )於 T H F 中之 攪動溶液於室溫下於氬下添加三氟甲磺酸甲酯（3 5 //又 ，0 · 3 1 mmol )。混合物於室溫下攪拌1 0分鐘。添力口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -315 - 496863 A7 B7 五、發明説明（313) 乙酸（0 ，5mj)及三乙基矽烷（〇 · 25mi?)。混 合物於6 0°C下加熱3 0分鐘，分佈於IN NaOH及 乙酸乙酯之間。分離有機層，以鹽水洗滌、乾燥並於真空 中濃縮。殘留物藉快速管柱層析純化產生油狀化合物D游 離鹼（100 mg，71%)。此物溶於甲醇中，添加IN HC 乙醚溶液。移除溶劑，產生實施例2 6 2固體。 MS(M+H)+512o m p : 1 6 0 〇C 。 實施例2 6 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 —氰基一1 ，3，4，5 —四氫—1— (1H — 咪唑一 4 一基甲基）一 3 —（苯甲基）一 4 —(苯擴醯）_2H 一 1 ，4 —苯並二氮雜革—2 —酮，單鹽酸鹽 實施例 262 化合物 C (200 mg，〇 · 27 mmol ) 於CHCp3中之攪動溶液於氬下添加三氟乙酸（lmj? )，隨之三乙基矽烷（0 · 5mj^)。混合物於室溫下攪 拌2小時，分佈於IN NH4〇H及乙酸乙酯之間。分 離有機層，以鹽水洗滌並於真空中濃縮。殘留物藉快速管 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -316 - 496863 A 7 B7 五、發明説明（314) 柱層析純化（乙酸乙酯，甲醇9 5 : 5)產生實施例 263油狀游離鹼（11〇 mg，82%)。此物溶於甲醇 中，添加IN HCp乙醚溶液。去除溶劑產生固狀實施 例 2 6 3。 MS(M + H)+4 9 80 m p : 1 9 5 〇C 〇 實施例2 6 4
---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7—漠一2 ’ 3 ’ 4 ’ 5 —四氮—1— (1H —味哩—4 一基甲基）一4 —(甲磺醯）—3— (2 —苯乙基）一 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 A · 7_ 溴一2 ，3，4，5 —四氫一3— (2 —苯乙基 )—1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革 如以下次序所述般地自D，L — homo Phe及 6 —溴靛紅酸酐製備化合物a :實施例8 0化合物A，不 同處係使用D M F取代吡啶，於5 〇 °c下加熱2 4小時， 實施例8 0化合物Β ;實施例8 0化合物C。 -¾. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ΐ〇Χ297公釐） -317 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（315) B · 7 —溴一2 ，3 ，4，5 —四氫一4 一（甲磺醯）— 3— (2 —苯乙基）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革化合物 A (l〇〇mg，0 · 30mmol)溶於 THF ( 5mj?)中，添加 DIEA(211//j?， 1 · 21 ππη〇 1 )，隨之甲院磺醯氯（94//芡，1 · 21mm〇l)。溶液 攪拌30分鐘，濃縮，再溶於乙酸乙酯（5〇mp)並水 洗（3x20mj?)。將有機層乾燥（Na2S〇4)，濃 縮產生化合物B淡棕色玻璃狀物。 C · 7 —溴一2，3，4，5 —四氫一 1— (1H —咪嗤 一 4 —基甲基）一4—(甲磺醯）一3 —（2 —苯乙基） 一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 化合物C及4 一甲醯咪唑溶於1 ，2 — DCE (5 mj?)及乙酸（〇 · 5m$)中，添加三乙醯氧硼氫化鈉 。混合物於5 0 °C下攪拌2小時，添加飽和N a H C 0 3 (5 m )。將混合物濃縮，殘留物分佈於水（20m芡 )及乙酸乙酯（2 0m5)之間。有機層以水（1 Omj? )、鹽水（10mj?)洗滌，乾燥（MgS04)，濃縮 並藉製備用HPLC純化（0 · 1%TFA之甲醇水溶液 梯度）。結合適當提份，濃縮並冷凍乾燥。冷凍乾燥物溶 於甲醇（0.5mj?)及IN HC又（5m又）中。將 混合物濃縮並冷凍乾燥。重複此方法，以產生實施例 264之白色固體（15 mg，19%)。 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -318 - 496863 A7 B7 五、發明説明（316 ) MS(M + H)+ 4 9 0o 實施例2 6 5
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 —溴一3 —〔 （3—氯苯基）甲基〕一2 ，3 ，4，5 —四氨一1_ (1H —味嗤一4 —基甲基）一4 —(甲礦 醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 A· 2 —〔2 — (1 ，1—二甲基乙氧羰胺基）一3 —( 3-氯苯基）_丙胺基〕）_5-溴苄酸 1^_：8〇(：-3_氯苯基丙胺酸醛（80〇1^， 2 · 8mmol)及 2 —胺基—5 —溴笮酸（660 mg， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 · 06ππη〇1)溶於Me〇H (10m5)中。添加分子 篩（3A，7.0g)及冰醋酸（0·2ιηΡ)，混合物 攪拌3 0分鐘。以3 0分鐘分批添加氰基硼氫化鈉（ 2 0 0 mg，2 · 9 9 mmol )。混合物攪拌1 6小時，冷卻 至0°C，緩緩添加飽和NaHC03(3〇mj?)。混合 物攪拌3 0分鐘，濃縮並以乙酸乙酯萃取（1 0 0m5 ) 。乙酸乙酯層以水（100m义）、鹽水（l〇〇m芡） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -319 - 496863 A7 B7 五、發明説明（317) 洗滌，乾燥（MgS04)並濃縮。製備用HPLC (甲 醇水溶液梯度，0 · 1%TFA)產生化合物A澄清油（ 1 0 0 mg，7 % ) 〇 MS (M + H)+481 〇 B · 2 —〔2_胺基—3 — (3 -氯苯基）丙胺基〕—5 一溴笮酸 化合物A ( 1 0 0 mg，0 · 2 1 mmol )於二甲基硫醚 (0 · lmj?)及 4N HCj?二噚烷溶液（l〇mj?) 中攪拌3 0分鐘。將混合物濃縮，再溶於二氯甲烷（2 0 m义）並濃縮。後一個步驟重複三次以產生化合物B澄清 玻璃狀物。 C · 7 —漠一3 —〔 （3 —氯苯基）甲基〕_2 ，3 ’ 4 ，5_四氨一1_ (1H —味嗤一4_基甲基）一4 —( 甲磺醯）_1H_1 ，4_苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉以下次序自化合物B製備化合物C白色固體：實施 例80化合物B ;實施例80化合物C ;實施例264化 合物B;實施例264化合物C。 MS (M + H)+510 實施例2 6 6 本紙張尺度適用_國國家標準（匚奶）八4規格（210父297公釐） -320 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 318
s=o I ^ ch3 (r) -7 —溴一3 —(環己基甲基）一 2，3 ，4，5 —四氫一1— (1H—咪唑一4 一基甲基）_4 一 （甲磺 酶）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革’ 一·鹽酸鹽 如實施例2 6 5所述般地自D_N-B 〇 c —環己基 丙胺酸醛製備實施例2 6 6白色固體。 MS(M + H)+510o 實施例2 6 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
s=o I ch3 Cl 7 —溴一3 —〔 （2-氯苯基）甲基〕一 2，3 ，4，5 —四氫一1一 （1H —咪唑_4 一基曱基）一4 —(甲磺 醯）一1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例265所述般地自D，L 一 N — B 〇 c_2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —321 — 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（319) -氯苯基丙胺酸醛製備實施例2 6 7白色固體。 MS(M+H)+510〇
(S)-溴一3—(環己基甲基）一2 ，3 ，4 ，5 -四 氫一1— (1H —咪唑一 4_基甲基）一4—(甲磺醯） —1 Η 一 1 ，4 —苯並—*氮雜卓’ —*鹽酸鹽 如實施例2 6 5所述般地自L_N — Β 〇 c —環己基 丙胺酸醛製備實施例2 6 8白色固體。 MS(M + H)+482o 實施例2 6 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I-------1^·"裝------I 訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -322 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 320
s=o ch3 7 —溴一2，3 ，4，5 —四氫—1- (1H-咪唑—4 一基甲基）_3_ 〔 （4_甲氧苯基）甲基〕一4 一 （甲 磺醯）—1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例265所述般地自D，L — N_Boc — 4 一甲氧苯基丙胺酸醛製備實施例2 6 9白色固體。 MS(M + H)+506 〇 實施例2 7 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
4 —乙醯一 7 —溴一3 —〔 （2 —氯苯基）甲基〕一 2 ， 3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4_基甲基）— 1 Η - 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 323 - 496863 A7 B7 五、發明説明（321 )
如實施例8 0化合物D及E所述般地自7 -溴一 3 -〔（2 —氯苯基）甲基〕一2 ，3 ，4，5 —四氫一1H 一 1 ，4 一苯並二氮雜革製備實施例270白色固體。 MS(M + H)+475。
4 —乙醯一7 —溴—3_〔 （3 —氯苯基）甲基〕—2 ， 3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一 1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例270所述般地自7 -溴一 3 —〔 （3 -氯 苯基）甲基〕一2 ，3 ，4，5 —四氫一1H— 1 ，4 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯並二氮雜革製備實施例2 7 1白色固體。 MS (M + H)+475 〇 實施例2 7 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -324 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（322 )
7 —溴一2，3，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑—4 —基甲基）一3 — 〔 （4 —羥苯基）甲基〕一4一 （甲磺 醯）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 實施例 269 (30 mg，0 · 059 mmol)於二氯甲 烷（5mj?)及1 ，2 —二氯乙烷（5mj?)中之溶液中 添加BBr3溶液（1M二氯甲烷溶液，0·5ιηί)。 混合物攪拌1 6小時，添加5 %氫氧化銨（1 0 m j?)。 混合物攪拌另外1小時，濃縮，殘留物藉製備用HP L C 純化（含有0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度）。收集適 當提份，濃縮並冷凍乾燥。該冷凍乾燥物溶於甲醇（ 0 · 5m芡）及IN HCj? (5m义）中。混合物濃縮 並冷凍乾燥。重複此步驟，產生實施例2 7 2白色固體（ 2 0 mg，6 0 % ) 〇 MS (M + H)+490〇 實施例2 7 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -325 - 496863 A7 B7 323 五、發明説明（
(R) — 2 ，3 ，4，5 —四氨一1— (1H —味嗤一 4 —基甲基）_4 —(甲擴酶）一7 —苯基一3 — (3 — D比 啶甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 使用以下順序自D —吡啶基丙胺酸及實施例2 2 6化 合物B製備實施例2 7 3淡黃色固體：實施例2 2 6化合 物C ;實施例226化合物D ;實施例264化合物B ; 實施例2 6 4化合物C。 MS (M + H)+474。 實施例2 7 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2
4，5 —四氫一8 —(經甲基）一1— (1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -326 - 496863 A7 B7 五、發明説明（324 ) 咪唑一4 一基甲基）一4一（1—菓羰基）—1H— 1 4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 A.8 — 〔2’3’4，5—四氨一1H— 1 ，4 —苯並 二氮雜革一 2，5 -二酮基〕—羧酸 7 -羧基靛紅酸酐（自三光氣及4 一羧基一 2 -胺基 笨酸製備，20g，0 · 09mmol)及乙基甘胺酸鹽酸鹽 (1 3 · 5 g，0 · 0 9 7 mmol )於無水吡啶（2 0 0 m 5 )中之混合物回流3 0小時並冷卻至室溫。蒸發吡啶 ，殘留物以水及後續E t OA c洗滌。固體於減壓下乾燥 產生化合物A (17 · 5g，88%)之白色固體。 B · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一8—(羥甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 將硼烷（1 · 0 Μ T H F溶液，1 L )添加於化合 物八（10忌，45 111111〇1)於乙二醇二甲醚（1〇111芡） 中之懸浮液中。懸浮液於室溫下攪拌1小時，回流8小時 ，冷卻至（KC並以6Ν HCj? (20mj?)驟冷。蒸發 溶劑，殘留物溶於水（3 0 m又）中，混合物以飽和 N a 2C 03中和並蒸發。殘留物自甲醇蒸發，藉快速管柱 層析純化（於 CH2Cj?2*l 0%MeOH，1% NH4OH )產生化合物B白色固體。 MS(M + H)+179。 C · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一8 — （經甲基）一 1— ( 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) ~ -327 - (請先閲讀背面之注意事 項再填· :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（325 ) Η —咪唑—4 —基甲基）—4 — (1—棻羰基）—1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例4 1化合物F所述般地自化合物Β及實施例 1化合物D製備實施例2 7 4稍摻黃色之白色固體，該化 合物F使用5%Me〇H/〇 · 5%ΝΗ1 2 3〇Η /二氯甲 烷層析，在形成HCj?鹽之前先藉製備用HP L C純化。 MS (M + H) 413 。 實施例2 7 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 ，3 ，4 ，5-四氫一 1 一（1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 — (1—某羰基）一 8_ (苯氧甲基）—1H-1 ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 實施例 274 (0 · 38g，0 · 9mmol)及 Boc2〇（1 · 2 g ， 5 · 4minol)於 CH2C^2( 2 1 Omj?)中之溶液p48小時並蒸發。殘留物藉快速層 純化（於CH2CP2中4%甲醇）產生經保護之咪唑同質 物白色固體（0 · 190g，40%)。一部分此物質（ 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -〇^〇 ~ 496863 A7 B7 五、發明説明（326 ) 42mg，〇 · 〇8mmol) 、Ph3P (28mg，〇 · 1 _〇l)、酣（3 Omg ’ Ο · 3mmol)及偶氮二羧酸二乙酯 (0 · 〇5mJ2 ， 〇 · 3mmol)於 THF (7mj^)中之 混合物攪拌48小時，於N2下添加IN H C ^ ( 5 m j?)。混合物攪拌1小時並蒸發。殘留物以6 μ HCj?處理，以（：^12〇：芡2(2/1〇111芡）萃取，水層 蒸發產生固體，藉製備用HPLC純化（含有〇 · 1% TFA之甲醇水溶液梯度），自1M HCj? (5m芡） 冷凍乾燥而轉化成HC ί鹽，產生實施例2 7 5白色固體 (10 mg，24%) 〇 MS (M + H)+489 〇 .¾衣--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 7 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
N —環己基一 2，3，4，5 —四氫一1— (1H —咪嗤 —4—基甲基）—4— (1—菓羰基）—1H— 1 ，4 — 苯並二氮雜革一 8 —甲醯胺，二鹽酸鹽 A · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一8 — （羥甲基）一1H— 1 訂----- _線- -329 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（327 ) ，4 —雙一（1—棻羰基）一苯並二氮雜軍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 菓醯 氯 ( 1 8 m 1 1 0 mrao 1 ) 添 加 於 實 施 例 2 7 4 化合 物 B ( 2 4 g ， 2 9 mmol ) 於吡 u定 ( 1 5 0 m ) 中之 溶 液 中 形 成 之 溶 液 攪 拌 1 0 小 時 並 倒 入 冰水 中 〇 濾 出形 成 之 沈 澱 物 > 固 體 水 洗 y 進 行 快 速 層 析 ( 於 C Η 2 C 5 2 冲 3 % Μ e 〇 Η ) 產 生 三 某 酸 酯 之 黃 色 固 體（ 8 • 4 g , 4 5 % ) 〇 — 部 分 此 物 質 ( 5 • 6 3 g 9 8 7 mmol ) 於Μ e 〇 Η ( 6 0 m ) 中 與 於 Μ e 〇 Η 中 之 1 Μ N a 〇 Me ( 4 0 m 义 ) *~- 起 攪 拌 1 0 小 時 並 蒸 發 〇 殘留 物 溶 於 C Η 2 C 2 ( 1 5 0 m ) 中 9 溶 液 以 Η 2 〇 ( 5 0 m il ) 及 1 Ν Η C ( 5 0 m ) 洗 滌 y 以 N a 2 S 0 ^ L乾 燥 並 蒸 發 〇 藉 快 速 層 析 純 化 ( 於 C Η 2 C芡2 中 5 % Me 〇 Η ) 產 生 化 合 物 A 白 色 固 體 ( 3 • 8 g 9 8 9 % )° Μ S ( Μ + Η ) + 4 8 ! 6 < > Β • 2 ，3 4 > 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 — 菓 厭 基 ) _ 4 - ( 1 — 菓羰 基 ) — 1 Η — 1 y 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 8 —竣 酸 Jones 試 劑 ( 於 1 0 % Η 2 S 0 4 水 溶 液 中 5 % C r 〇 3， 1 5 m J 1 ) 緩緩添加於化合物A < 〔2 · 7 g， 5 • 6 mmol) 於 丙 酮 ( 5 0 m 5 ) 中 之 0 V 溶 液 中 〇 溶液 於 室 溫 下攪 拌 1 小 時 j 藉 著 添 加 i P r 〇 Η 破 壞 週 量 C r 〇 3。水溶液以C Η 2 ：C 2 (3 X 1 〇 〇 m 芡） 萃取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事 •項再 本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 _____B7 五、發明説明（328 ) 。結合之有機層以N a2S 0 3乾燥，蒸發產生固體，其藉 快速層析純化（於CH2Cj?2*5%Me 0H)產生化合 物 B 固體（2.30g，82.7%)。 MS(m + H)+499。 C · 2，3 ，4，5 —四氫一 4 — ( 1—某羰基）—1H 一 1 ，4 —苯並二氮雜革一8 —羧酸 化合物 B(l.〇2g，2 mm〇i )於 M e 〇 Η ( 4 0 mj?)中之混合物與於Η2〇 (l〇m$)中之KOH ( 7 · 7 5 g，1 3 8 mmol ) —起回流4 0小時。蒸發 Me 0H，水溶液以濃HCj?中和。濾出形成之沈澱物並 水洗。固體乾燥產生化合物C白色固體（〇 · 6 3 5 g， 9 0%)。 MS (Μ + Η)+347ο D · N —環己基一2，3，4，5 —四氫—4— ( 1 —某 羰基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革一 8 —甲醯胺 環己胺（0 · 32g，3 · 2mmol)及二異丙基乙胺 (lmj? ，5 · 7m5)於 DMF (lmj?)中之溶液添 加於 EDC(0-12g，0-62 mmol ) 、Η Ο B T ( 0 · 13g ，0 · 9mmol)及化合物 C (20mg’ 0 · 0 6 mmol )於DMF (5mj?)中之溶液中。溶液攪 拌24小時並蒸發。殘留物溶於EtOAc (20mj?) 中，溶液以飽和NaHC〇3、IN H C 5 ( 5 m j?) 本紙張尺度適用中國國家標準（cns) a4規格（2丨〇'〆297公釐）—一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 、^1 496863 A 7 B7五、發明説明（329 ) 洗滌，以N a 2 S 0 4乾燥並蒸發產生化合物D淡黃色固體 (4 0 mg ) 〇 E · N —環己基一2，3 ，4，5 —四氫-1— ( 1H — 咪唑—4 —基甲基）—4 一（1—棻羰基）一 1H - 1 ， 4 一苯並二氮雜革一 8 -甲醯胺，二鹽酸鹽 如實施例1化合物D所述般地自化合物D製備化合物 E，於形成HCP鹽之前先藉製備用HPLC純化。 MS(M + H)+508 〇 實施例2 7 7
---------裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N—(環己基甲基）一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1 — ( 1 H —咪唑—4 —基甲基）一 4— (1—棻羰基）一 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革一 8 —甲醯胺，二鹽酸鹽 如實施例2 7 6化合物D及E所述般地自實施例 2 7 6化合物C及環己胺製備實施例2 7 7稍摻黃色之白 色固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -332 - 496863 A7 B7 五、發明説明（33G ) MS(M+H)+522。 實施例2 7 8
(請先閲讀背面之注意事 蟀 項再填· 裝-- :寫本頁) 、11 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基 )—4— (1—某羰基）一N—(苯甲基）—1H — 1 ， 4 —苯並二氮雜革—8 —甲醯胺，二鹽酸鹽 如實施例2 7 6化合物D及E所述般地自實施例 2 7 6化合物C及苄胺製備實施例2 7 8稍摻黃色之白色 固體。 MS (M+H)+517 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例2 7 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（331)
(R) — 4 —(乙醯一7 — 〔2 — 〔（二甲胺基）甲基〕 苯基〕—2，3，4，5 —四氫一 1- ( 1H —咪唑—4 一基甲基）一3 —(苯甲基）一1H — 1 ，4 一苯並二氮 雜革，二鹽酸鹽 A · 2 - 〔 （R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一3 —(苯甲 基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革—2，5 -二酮—7 —基〕—苄醛 如實施例1 2化合物A所述般地自實施例2 2 4化合 物A及4 一甲醛苯硼酸製備化合物A黃色固體，使用 T H F作爲溶劑，回流1 0小時，萃取加工。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (M+H)+371 。 Β· (R)— 7— (2 —二甲胺甲基）苯基）一2，3, 4 ，5 —四氫一3 —(苯甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革—2，5 —二酮 化合物A及二甲胺（於THF中1 · 〇M， 10m又 )於 1 : 10/Ac〇H:CH2C^2(20mj?)中之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -334 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 — -- ___ — 五、發明説明（332 ) 溶液攪拌1小時，添加NaBH (0Ac)3(2 · Og )。持續攪拌14小時。蒸發溶劑，殘留物以IN NaOH(10mj?)處理。水層以於CH2Ci2中之 1 0% i P r OH萃取。將有機相乾燥，蒸發產生淡黃色 固體，其藉快速層析純化（10%MeOH，1% E t3N，於CH2Cj?2中）產生化合物B白色固體（ 1 · 1 3 g，9 8 % ) 〇 MS(M + H)+400〇 C· (R)— 7— (2_(二甲胺甲基）苯基）一 2，3 ’ 4 ，5 —四氫一3 —(苯甲基）一 1H—1 ，4 —苯並 二氮雜革 化合物B (1 · 13g)於無水THF中之溶液於0 °C 下以 LAH (於 THF 中 1 · 〇M，15mj?)處理。 溶液回流1 0小時，冷卻至0 °C，添加Η 2 ◦ ( 5 m义） ，隨之 THF (l〇m 芡）及 20%Na〇H(5mj?) 。傾除THF溶液，固體以THF洗滌。將結合之THF 溶液蒸發，殘留物溶於CH2Cj?2(20m$)中。溶液 蒸發產生化合物C淡黃色固體（0 · 7g，67%) MS(M + H)+372 o D · (R) — 4 —乙醢一7 —〔2 —〔（二甲胺基）甲基 〕苯基〕一2，3，4，5-四氫一3-(苯甲基）一1 Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------^^裝------訂-----•線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -335 - 496863 A7 _ B7_____ 五、發明説明（333 ) 於 CH2Cj^2(〇 · 3mi?)中之乙醯氯（〇 · 03 m又，1 1 e d )添加於化合物c ( 〇 · 1 5 5 g， 〇 · 4 lmmol)及 D I EA (〇 · 4m^ ，2 · 7mmol) 於CH2Cj?2(l〇mj?)中之溶液中。混合物攪拌20 分鐘並蒸發。殘留物溶於E t 〇A c中’溶液以飽和 N a H C 03洗滌，以N a 2S 〇4乾燥’蒸發產生化合物 D 之油（0.14g，84%)° Ε· (R)— 4 —乙醯一7 — 〔2 —〔（二甲胺基）甲基 〕苯基〕一 2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑― 4 —基甲基）一3 —(苯甲基） 1H — 1 ’ 4 一本並—» 氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例2 7 6化合物E所述地自化合物D製備化合 物E。 MS (M + H)+492。 實施例2 (請先閲讀背面之注意事 項再填· :寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -336 - 496863 A7 B7五、發明説明（334 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 4 —乙酸—7 —氰基 _2，3 ，4，5 —四氫一 1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一3—(苯甲基）一 1 H— 1，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 A · (R)— 7 —氰基一2，3，4，5 —四氫一 3—〔 苯甲基）一4 —〔 （1 ，1_二甲基乙氧）羰基〕一1H 一 1 ，4 一苯並二氮雜革 如實施例4化合物A所述般地自實施例2 4 8化合物 C製備化合物A白色固體，於THF中攪拌1〇小時。 B.(尺）一7—氰基一2，3，4，5—四氫一1-( 1H —咪唑_4一基甲基）_3_ (苯甲基）一4 —〔（ 1 ，1—二甲基乙氧）羰基〕_1H— 1 ，4 —苯並二氮 雜革 如實施例1化合物D所述般自化合物A製備化合物B 〇 C · (R)-7 —氰基一2，3，4，5 —四氫一1—( 1H —咪唑一4 —基甲基）一3—(苯甲基）—1H— 1 (請先閱讀背面之注意事 4 -項再填. 裝— :寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -337 - 496863 A7 B7 五、發明説明（335 ) ，4 —苯並二氮雜革 於4 : 1乙酸乙酯：二噚烷中藉4M HCj?處理而 自化合物B製備化合物C。 MS (M + H)+244 D · (R)— 4 —乙醯一7 —氰基一2，3 ，4，5 —四 氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一3 —(苯甲基） _1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 於DMF中以D I EA、EDC、HOBT及乙酸處 理1 4小時而自化合物C製備化合物D。藉製備用 HPLC純化（含有0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度） 自1M HCp冷凍乾燥轉化成HCj?鹽，產生實施例 2 8 0固體。 MS(M + H)+386 。 實施例2 8 1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 一基甲基）_4— (1—氧丁基）一 3 —（苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -338 - 496863 A7 B7 五、發明説明（336 ) 甲基）一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例2 8 0化合物D所述般地自實施例2 8 0化 合物C及丁酸製備實施例2 8 1固體。 MS(M+H)+414o 實施例2 8 2
(R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1H —味嗤一4 —基甲基）_4 一（2 —甲基—1 一氧丙基） —3 —(苯甲基）—1H—1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽 酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實施例2 8 0化合物D所述地自實施例2 8 0化合 物C及丁酸製備實施例2 8 2固體。 MS(M — H)+414。 實施例2 8 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -339 - 496863 A7 B7 五、發明説明（337 )
(R) -7 —氰基一2，3 ，4，5 -四氫-1— (1H —咪唑_4_基甲基）一3 —(苯甲基）一4 — (2_D比 啶乙醯）一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例2 8 0化合物D所述般地自實施例2 8 0化 合物C及2 -吡啶基乙酸製備實施例2 8 3稍摻黃色之白 色固體。 MS (Μ + Η)+464ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -340 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 ______B7_ 五、發明説明（338 ) 八.（尺）一7—氰基一2，3，4，5—四氫一3-( 苯甲基）—4 — (2 -瞎嗯磺醯）—1H— 1 ，4 一苯並 二氮雜革 2 — P塞吩磺醯氯（34 · 56g，0 · 19mol )於 CH2C 52( 2 0 Omj?)中於室溫下添加於實施例 248 化合物 C(37-4g，0-142m〇l )及 D I EA (38mj^ ， 〇 · 23mol )於 CH2Cj?2( 500mj?)中之溶液中。溶液攪拌48小時並蒸發。殘 留物分佈於CH2C$2(500mj?)及飽和 NaHCO3(2x500m5)之間。將有機層乾燥（ N a 2S 04)並蒸發。殘留黃色油藉快速層析純化（2 Q %及後續5 0%乙酸乙酯/己烷）產生化合物A之黃色固 體（5 5 g，9 5 % )。 B · (R)—7 —氰基一2，3，4，5 —四氫一 1 〜（ 1H —咪唑一4_基甲基）一 3—(苯甲基）一4— (2 一 P塞嗯磺醯）_1H_1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 化合物A (55g，〜〇 · l34m〇l )與4 —甲釀 咪唑（51g，0-53 mol )於 A c Ο Η / CH2C 芡 CH2C 芡（140m 芡 / 600m^)中之混 合物於5 5 °C下於氬下攪拌5 0分鐘。以1 5小時添加 N a B Η (〇 A c ) 3 (總量：7 2 g ，0 · 3 4 mol ) (每1.5至2小時添加平均約6g)，直至HPLc分 析顯示不再有化合物A。添加MeOH (250mj?)並 I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
496863 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（339 ) 蒸發溶劑。殘留物與H20 (lOOmj?)及後續4% Na〇H (800mj?) —起攪拌30分鐘。水溶液以乙 酸乙酯（2x800mi)萃取。結合之有機層以5% Na〇H (80〇111义）洗滌並以Na2S04乾燥。蒸發 溶劑產生油（8 5 g )，藉快速層析純化（二氧化矽，於 E t OAc中5%MeOH)產生70g潮溼固體。 HCj? ( 1 · 〇M 乙醚溶液，400mj? ，〇 · 4mol ) 添加於該固體在E t OAc中之溶液（6 0 0m$)中。 形成之懸浮液攪拌2 0分鐘並蒸發。殘留物以E t OA c (2x500m々）及乙醚（2xi〇〇m义）洗滌，於 高真空下乾燥產生化合物B (63g，83%)稍摻黃色 之白色固體。 MS(M+H)+490。 I — NMR(CD3OD，300MHz) δ 2·9〇 (m，2H) ，3.15(m，2H)，3.90(m， 1 Η ) ，4·3 至 5·1(ιτι，4Η) ，6.40(d， 7Hz，1H) ，7·0 至 7.6(m，lH)， 8 · 9 0 ( s，1 Η )。 實施例285-295 如實施例284所述地自實施例248化合物C(實施例285、286、291、292、293、294 、295)、實施例224化合物Β(實施例287、 288)或實施例232化合物Β(實施例289 ， (請先閲讀背面之注意事 4 項再填. 裝II :寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 一 342 — 496863 A7 B7 五、發明説明（34° ) 2 9 0 )及適當磺醯氯製備實施例2 8 5 — 2 9 5。 實施例 質譜
—1 ，4 —苯並二氮雜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 革，單鹽酸鹽，BMS 一 2 1 4 6 6 5 286(R)—7—氰基—2， m / z
4一苯並二氮雜革，單 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鹽酸鹽，B M S — 2 1 4 6 6 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -343 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 341
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氮雜革，單鹽酸鹽BMS -2 1 5 3 5 4 288 (尺）-7-溴-2，3 ，4 ，5 —四氫一1 — (1 H —咪唑_4 —基 甲基）_3 —(苯甲基 )一 4 一（苯磺醯）— 1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革，單鹽酸鹽， BMS-215355 289 (R)— 2，3，4，5 —四氨—1— (1H — 咪唑一 4 一基甲基）一 7 —苯基一3 —（苯甲 基）(苯擴醯） —1H—1 ，4 —苯並 二氮雜革，單鹽酸鹽， BMS — 215356
Ph
m/ z 535 (M + H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_以4 --------裝------訂-----^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 五、發明説明（ 2 9 0 ( R ) A7 B7 342 ^ -2，3，4，5 —四氨—1— (1H — 咪唑一 4 —基甲基）一 7—苯基一3_(苯甲 基）一 4 一（丙磺醯） —1H— 1 ，4 —苯並 二氮雜革，單鹽酸鹽， 1 ，4 一苯並二氮雜革 ，單鹽酸鹽，BMS- 2 18 3 19 m/ z
B M S 2 1 5 3 5 7 29 1 (R) —7 —氰基—4 — 〔（4 一氟苯基）磺醯
--------裝------訂-----^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -345 - 496863 A7 B7 五、發明説明（343 ) 292 (R) — 7 —氰基—4 — 〔（3 —氰苯基）磺醯〕 —2，3，4，5 —四 氫一1_ (1H -咪唑 —4 —基甲基）一3 — (苯甲基）一1H— 1 ，4_苯並二氮雜革， 單鹽酸鹽，：6厘3-2 1 8 3 2 0 2 9 3 ( (苯甲基）一1 Η — 1 4 —苯並二氮雜革， 鹽酸鹽，：6%3-2 1 8 3 2 2 m/ z
--------裝------訂-----^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 346
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（344 ) 294 (R) — 4 —〔（3 —溴 苯基）磺醯〕一 7 —氰 基—2，3，4，5 — 四氨一1— (1H —味 唑一 4 —基甲基）一3 _ (苯甲基）_ 1 Η — 1 ，4 —苯並二氮雜革 ，單鹽酸鹽，BMS_ 2 1 8 7 3 5 295 (R)-N-〔5-〔〔 7 —氰基—2，3，4 ，5 _ 四氫 _ 1 — ( HN 1H —咪唑一4 —基甲 基）一3 —(苯甲基） —1 Η — 1 ’ 4 —苯並 二氮雜革一 4 _基〕擴 酸〕一4 —甲基一2_ 瞎唑基〕乙醯胺，二鹽 酸鹽，B M S — 2 1 8 7 3 6 實施例2 9 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 347 496863 A7 B7五、發明説明（ 345 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 —乙醯一2 ，3 ，4，5-四氫一1— (1H —咪唑一 4 一基甲基）—3 —(苯甲基）一7 — (4_〇比0定基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 A · 4 —乙醯一2 ，3 ，4，5 —四氫一1—三氟乙醯一 3 —(苯甲基）—7 —漠—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 乙醯氯（35mj2，0.4 7 mmol )於0 °C下添加於 實施例75化合物B (0 · 32 mmol，100 mg)及 NEt3 (220mj?，1.58mmol)於 5m 芡 CH2C 中之溶液中。5分鐘後，添加三氟乙酸酐（ 0· 63 mmol，90m又），反應攪拌另外10分鐘，濃 縮，殘留物藉快速層析純化（5 0%E t OA c/己烷） 產生化合物A白色固體（140 mg，兩步驟98%)。 MS (M + H) 455 〇 B · 4 —乙醯一2，3 ，4，5 —四氫一1—三氟乙醯一 3 —(苯甲基）—7— (4_Dftu定基）—1H — 1 ，4 — 苯並二氮雜革 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 348 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明（ 346 ) 化合物 A (〇 · 27mmol，1 24mg) 、4 —二丁基 甲錫烷基吡啶（0 · 5 4 mmol，2 0 0 mg )及 1 5 mol % )Pd (PPh3)4(47mg)於3mj?甲苯中之混合物 經脫氣並於氬下回流加熱。1 6小時後，將反應濃縮，藉 快速層析純化（10%EtOAc/己烷），單離化合物 B 之黃色油（60ing，49%)。 MS (M + H) 45 4 〇 C · 4 一乙醯一2 ，3 ，4 ，5-四氫一 3—(苯甲基） —7 — Dltu定基）—1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革 將N a ◦ Η ( 5滴2 N N a 0 Η水溶液）添加於化 合物 Β (60 mg，〇 · 13 mmol)於 3m 芡 M e Ο Η ) 中之溶液中，混合物於室溫下保持3 0分鐘，濃縮並分佈 於2Ν NaOH (5m芡）及10%異丙醇一 CH2C 5mj2 )之間。水層以1 〇%異丙醇一 CH2C 萃取3次，結合之有機層以N a2S 04乾燥並 濃縮產生化合物C。 D · 4 —乙醯一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— ( 1H —咪 唑一4 —基甲基）一3-(苯甲基）一 7— (4 —吡啶基 )—1H_1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 化合物 D 於 2mj? 1:1 A c Ο Η ： C芡CH2CH2C $中之混合物中添加4 —甲醯咪唑（ 0 · 3 9 mmol，38mg)及 NaBH ( 0 A c ) 3 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^ -349 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 項再填、 裝·
、1T 496863 A7 B7 五、發明説明（ 347 ) 0 · 3 9 mmo 1，8 3 mg )。混合物於5 0 °C下加熱4小時 ，濃縮並分佈於2N NaOH及10%異丙醇/ CH2Ci2(5mj?)之間。水層以1 0%異丙醇/ C H2C 萃取三次，結合之有機層以N a2S 04乾燥、 濃縮並藉製備用HPLC純化（含有0 · 1%TFA之甲 醇水溶液梯度）°TFA鹽以IN HCj?轉化成HC义 鹽，產生實施例29 6之黃色固體（32 mg，自化合物B 4 9%)。 MS(M + H)438o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 9 7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4— (2_ 苯基 _1 ，2 —二氧乙基）一7 — (4_ D比啶基）—1H—1，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 藉以下次序自7 —溴一 1，4 一苯並二氮雜革（參見 實施例1 1 )及苄醯甲酸製備實施例2 9 7黃色固體：實 施例252，於10:1二氯甲烷：DMF中，以50% E t OA c/己烷層析；以三氟乙酸酐處理並如實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -350 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 348 ) 2 9 6化合物A所述般地加工；實施例2 9 6化合物B、 C及D。 M + Η ( 4 3 8 ) 〇 實施例2 9 8
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪嗤一4 —基甲基 )_7 — (4_Dttu定基）一 4 —〔2 —(三氟甲氧）爷醯 〕一1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 如實施例2 9 7所述般地自2 -（三氟甲氧）苄酸製 備實施例298黃色固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS (M + H) 494。 實施例2 9 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -351 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 349 )
(R) — 2 ，3 ，4 ，5—四氫一1— 〔 （1 一甲基一1 Η —咪唑一5_基）甲基〕一 4—(甲磺醯）一7 —苯基 —3_ (苯甲基）—1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革 八.（尺）一2，3，4，5-四氫一4—(甲磺醯）一 7 —苯基一3 —(苯甲基）—1Η—1 ，4 —苯並二氮雜 革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲磺醯氯（0.12m 义，1.6 mmol )於一7 8 °C 下逐滴添加於實施例2 2 6化合物D ( 5 0 g，1 · 3 mmol)及 D I EA (〇 · 78mj? ，4 · 5mmol)於二氯 甲烷（2 0 m j?)中之溶液中。混合物溫至室溫，攪拌 1 6 小時，以 10%NaHC〇3(100mj?)驟冷， 以乙酸乙酯（3 X 1 5 Omi )萃取。將結合之有機層乾 燥（Na2S04)、過濾並於真空下濃縮。殘留物藉快速 層析純化（5/2己烷/乙酸乙酯）產生化合物A ( 0.52g，100%)之黃色固體。 B · 1— 〔1 ，1—二甲基乙氧羰基〕一 4 一咪唑甲醛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -352 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（35% 二碳酸二第三丁酯（55 · 4g，254 mmol)於室 溫下添加於4 —甲醯咪唑（2 0 · 〇 g，2 0 8 mmol )及 D I EA (36 · 2mj? ， 208mmol)於 400mj?二 氯甲烷中之懸浮液中。混合物加熱至4 0 °C，此時變成澄 清溶液，攪拌1 6小時，冷卻至室溫，以飽和
NaHC03(200m 义）驟冷並以 CH2Cj?2(3x 4 0 Omj?)萃取。將結合之有機萃取物乾燥（ N a 2 S Ο 4)、過濾並於真空下濃縮。殘留物藉快速層析 純化（5 — 5 0%乙酸乙酯/己烷）產生化合物B ( 35.2g，87%)之白色固體。 MS: (M + NH4+CH3CN)+256 〇 C · 1_甲基一5 —咪唑甲醛 三氟甲磺酸甲酯（22.3111义，197 111111〇1)於 一 78°C下緩緩添加於化合物B (35 · lg，179 mmol)於CH2Cj?2(740m^)中之溶液中。混合物 緩緩溫至室溫並攪拌1 6小時。形成之白色沈澱於室溫下 以飽和碳酸鉀溶液（1 1 2 g/1 0 0mi2 H2O )分批 驟冷。雙相溶液於室溫下攪拌3 0分鐘。分相’水層以9 /1 CH2C52/iPrOH(4x30〇m^)萃取 。將結合之有機萃取物乾燥（Na2S〇4)，過濾並於真 空下濃縮。殘留物藉快速層析純化（1 9/1 CHCj?3/MeOH)產生化合物 C (17 · 4g ， 8 8 % )白色固體）。 --------裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 353 _ 496863 A7 B7 351 五、發明説明（ MS ( M + Η ) + D. (R)— 2’3’4，5 —四氨一 1— 〔（1 一甲基 —1H —咪唑一 5 —基）甲基〕一 4—(甲磺醯）一7 — 苯基一3 —（苯甲基） Η — 1 4 一苯並二氮雜革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物C ( 〇 · 〇 6 5 g，0 · 5 9 mmol )添加於化 合物A (0 · 23g，〇 · 59 111111〇1)及3六分子篩於1 /1 DCE :乙酸（4m$)中之溶液中，混合物於 7 0°C下攪拌3 0分鐘。後一步驟再重複兩次。混合物冷 卻至室溫，以二氯甲烷（1 〇 m j?)稀釋，過濾，濾液於 真空下濃縮。殘留物以25%NH4〇H (l〇〇m又） 稀釋，於室溫下攪拌1 〇分鐘。溶液以CH2C $2( 3 X 1 〇 Omj )萃取，將結合之有機萃取物乾燥（ N a 2 S 0 4 )，過濾並於真空下濃縮。殘留物藉製備用 HPLC 純化（含有 〇 · 1%TFA 之 10 — 90% M e 0 Η水溶液），收集適當提份，並於真空下濃縮。殘 留物自 CH3OH (5m 又）及 IN H C ^ ( 3 m j?) 蒸發四次。殘留物溶於CH3CN (3m$)及水（3 mj?)中，冷凍乾燥產生實施例299 (0 · 26g， 80%)白色固體。mp : 106 — 114°C。 MS ( Μ + Η ) + 4 8 7 〔a〕D = + 91〇 (c = 0.35，CH3〇H) 元素分析C28H3oN402S — HC 1 — 0 · 9 Η 2 O 計算值：C，57.88;H，5.17;N，9.〇6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -354 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863
QFJO 五、發明説明（） A7 B7 ;C ，4 · 5 9 ;S，5 .18 實驗值： C， 5 7 . 8 8 ;Η，5 .4 9 ; ;Ν，9 · 1 4 ；C ，4 · 6 4 ;S ， 5 .3 1 實施例3 0 0
(R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1 一（1H —咪唑_4_基甲基）一4_(苯乙醯）_3_(苯甲基 )1H— 1 ，4 —苯並二氮雜軍，單鹽酸鹽 (R) —7 —氨基一2 ，3 ，4，5 —四氨一4 —( 苯乙醯）_3_ (苯甲基）—1H—1 ，4_苯並二氮雜 革（藉著與苯基乙酸EDC/HOA t偶聯而自實施例 248 化合物 C 製備，0 · 100g ，0 · 26mmol)及 4 —甲醯咪唑（0 · 025g，0 · 26 mmol )於 AcOH (〇 · 3mj?)及含有3A篩之二氯乙烷（ 0 · 5m5)中之回流溶液中添加三乙醯氧硼氫化鈉（ 0 · 0 5 5 g ，0 · 2 6 mmol )。混合物攪拌1 6小時， 隨之3日，每日添加其他醛及三乙醯氧硼氫化鈉（每次3 XI當量）。混合物以CHCi23(10mj2)、 I------裝------訂-----φ線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -355 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 353 ) NH4〇H (5m5)及NaHC〇3(5m^)稀釋並攪 拌30分鐘。分層，水層以CHCj23(2x2〇mj?) 萃取。結合之有機萃取物以N a H C 03、水及鹽水洗滌 ，以M g S 04乾燥、過濾並濃縮。產物藉製備用 HP L C純化（含有1%TFA之2 0 — 9 0%甲醇水溶 液梯度），形成HCj?鹽，產生實施例300淡黃色固體 (4 mg，3 % ) 〇 MS (M + H)+= 462 + 實施例3 0 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 — (2_苯並噻唑基）—2，3，4，5 -四氫—1 — (1H —咪唑—4 —基甲基）—7 —苯基—1H— 1 ，4 -苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 A · 4— ( 2 —苯並瞎唑基）—2，3 ，4，5 —四氫一 7 -苯基一 1H— 1，4_苯並二氮雜革 將氯苯並P塞唑（0 . 4 1 mmol，5 3 m义）添加於實 施例1 2化合物B ( 0 · 3 4 mmol，1 0 0 mg )及三乙胺 (1 · 3 6 mmol， 190mj?)於 DMF (1 · Omj?) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -356 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 354 )
中之溶液中，反應保持於6 0°C ° 1小時後，添加額外2 —氯苯並口塞嗤（6〇mj?) 。2小時後’反應以2N
Na〇H (l〇mj^)驟冷’以 CH2Cj?2 萃取（2x l〇mj?)，以Na2S04乾燥’並濃縮產生化合物 B · 4 —（2 —苯並噻唑基）一2，3，4，5 —四氫— 1— (1H —咪唑—4 —基甲基）一 7 —苯基—1H—1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 4 一甲醯咪唑（〇 · 68mmol，65mg)及 N a B Η ( 〇 A c ) 3 ( 0 · 5 1 mmol’ 1 0 8 呢）添加 於化合物A於1 : 1 Ac〇H / (CH2C5)2(2 m ί )中之溶液中。混合物攪拌1小時，以5 m 5飽和 NaHC〇3 驟冷，以 2N Na〇H (5〇mj?)稀釋 ，並以 10%I PA/CH2Cj?2萃取（2x25m 又） 。結合之有機萃取物以N a2S 〇4乾燥’蒸發’殘留物藉 快速層析純化（94 mg，於兩步驟內50%產率）。自1 N HCP冷凍乾燥產生實施例3 〇 1灰色固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS ( M + Η ) + 4 3 8 眚施例3 0 _ t -357 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（355 )
2 ，3 ，4，5 —四氫一 1- (1H —咪唑一4 —基甲基 )一 3—（苯甲基）一7 —（3 —吡啶基）一 4 —(三氟 乙醯）—1H - 1 ，4_苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 A · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一3-(苯甲基）一7 —溴一 1 ，4 —雙（三氟乙醯）—1H—1 ，4 一苯並二氮雜革 (CF3C0)20 (7 · 25 mmol，1 · 〇mj?)於 室溫下添加於在CH2C$2(10mj?)中之實施例75 化合物B ( 1 · 6 1 mmol，5 1 0 mg )及三乙胺（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 · 66 mmol，1 · 35mj?)中。30分鐘後，將反應 濃縮，藉快速層析純化產生化合物A之白色固體（7 7 0 mg，9 4 % ) 〇 MS (M-H)+507〇 B · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一（ 1H —咪唑一 4 —基 甲基）一3—(苯甲基）一7— (3 —吡啶基）一 4 —( 三氟乙醯）—1H—1，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 藉以下次序自化合物A製備實施例3 0 2黃色固體： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -358 - 496863 A7 B7 356 五、發明説明（ 實施例2 9 6化合物B，使用3 -三丁基甲錫烷基吡啶 實施例2 9 6化合物C ;實施例2 9 6化合物D。 MS(M + H)+492。 實施例3 0 3
fMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝---- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 —(甲磺醯）一3 — （苯甲基）一7— (3 —吡陡 基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 A · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一3 —(苯甲基）一7 — (3 —吡啶基）-1H— 1 ，4 —苯並二氮雜軍 固體K〇Η (150 mg)添加於2 ，3 ，4 ，5 —四 氫一3_ (苯甲基_7— (3_吡啶基）—1 ，4 —雙（ 三氟乙醯）一1H-1 ，4 一苯並二氮雜革（如實施例 302化合物B所述般地製備；l〇〇mg，〇 · 2mmol) 於MeOH (4mj?)中之溶液中。溶液於50°C下攪拌 3小時，濃縮，以2N NaOH (15mj?)稀釋，以 10%I PA/CH2Cj?2 萃取（3x5mj?)產生 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -359 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 357 ) mg化合物A。 B · 2，3 ，4，5 —四氫—1— ( 1H —咪唑一 4 —基 甲基）一 4 —(甲磺醯）一3—(苯甲基）一7 —（3 — 吡啶基）一 1 H — 1，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 甲院擴醯氯（0 · 3 9mmol，3 Omj?)添加於化合 物 A ( 〇 · 〇 8 6 mmol，27mg)及 DIEA(〇.86 mmol， 150mj?)於 CH2Cj?2(l〇m^)中之混合 物中。混合物攪拌1小時，濃縮，於2N N a Ο Η ( 1 Om 芡）中稀擇並以 1 〇%i pA/CH2Cj?2(2x 5m $ )萃取。溶液以N a2S 04乾燥並濃縮。殘留物溶 於 1 : 1 AcOH: (CH2C^)2(2m 又）中。添 加 4 —甲醯咪唑（〇 · 69 mm〇i，6 6 · 3 mg )及 NaBH(〇Ac)3(0.69 mmol，1 4 6 mg )，混 合物於50°C下加熱1 6小時，濃縮，以2n N a Ο Η (20mj?) / 飽和 NH4〇H (5mj?)稀釋，以 1〇 %I PA/CH2Cj?2萃取。將結合之有機萃取物濃縮， 藉製備用HPLC純化（含有〇 · 1%TFA之甲醇水溶 液梯度）。收集適當提份，蒸法，以IN HCj?將 丁 FA鹽轉化成HC $鹽，產生實施例3 0 3黃色固體（ 5 mg，三步驟產率：9%)。 MS (Μ + Η)+474ο 實施例3 0 4 (請先閱讀背面之注意事 #1 項再填> 裝— :寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -360 - 496863 A7 B7五、發明説明（ 358 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 —溴一3 — 〔 （1’ 1—二甲基乙氧）甲基〕一1 ’ 2 ，3 ，4_四氨一1— (1H —味嗤一4 —基甲基）一 5H— 1，4_苯並二氮雜革—5 —酮 A · 2 —〔 （2 —(芴甲氧羰胺基）一3 —（ 1 ，1—二 甲基乙氧）丙基）胺基〕一 5 —溴笮酸 D，L — Fmoc— (0 — tBu) —絲胺酸醛（藉 D » L — Fmoc — Se r(tBu)— N (Me) OMe ;1 8 g，4 9 mmol )、溴基鄰胺基苯酸（19g，88 mmol)及冰醋酸於無水甲醇（5mj?)及 THF (40mj?)中之溶液攪拌10分鐘，隨後以1小 時添加 NaBH3CN (5 · 5g，8 8 mmol )。持續攪 拌1小時。濾出沈澱產物，以水洗滌，於高真空下乾燥產 生25g (89·4%)化合物A之白色固體。 (M + Η ) + 5 6 9。 Β · 7 —溴一3 — 〔 （1 ，1-二甲基乙氧）甲基〕一1 ，2 ，3 ，4_四氫-5Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革一 5 -酮 --------裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -361 - 496863 A7 _____B7 五、發明説明（359 ) 化合物A (17g，29 111111〇1)於丁]^?中之溶液中 添加二乙胺（3 0 m j? ，2 9 0 mmol )。溶液攪拌2小時 並濃縮。形成之殘留物溶於乙醚（1 0 Omp )及1 N氯 化氫水溶液（400mj)中。形成極多白色沈澱，過濃 ，以己烷/乙醚洗滌，於高真空下乾燥。一部分所形成之 白色固體（8 · 2g，24mmol)與 EDC (4 · 5g ’ 2 4 mmol ) 、H〇Bt (3.2g，24 mmo1 )及 DIEA(12.4mj2，71mmol)-®lDMF( 80mj?)中攪拌16小時，倒入10%L i Ci?水溶液 (200mj?)及乙酸乙酯（9〇m5)之溶液中。分層
。有機層以4x40mj? 1 〇%L i Cj?水溶液、4X IN氯化氫水溶液、2x50m$鹽水及1Χ5〇ιηβζΚ 洗滌。將溶液乾燥（Na2S04)、過濾並濃縮產生 7 · 2g (兩步驟總產率83%)化合物B之白色固體° (Μ + Η ) + 3 2 9 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C · 7 —溴一3 —〔 （1 ，1—二甲基乙氧）甲基〕一1 ，2 ，3 ，4 —四氫一1— (1Η —咪唑一 4 一基甲基） —5Η—1 ，4 —苯並二氮雜革—5 —酮 如實施例2 2 4化合物D所述般地自化合物Β製備實 施例304白色固體，產率40%。 (Μ + Η ) + 4 0 9 〇 實施例3 0 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -362 - 496863 A7 B7 五、發明説明（36Q)
7 —溴一2 ，3 ，4，5-四氫-1— (1H —咪唑一4 一基甲基）_4 —(甲擴釀）一3_ (苯氧甲基）一1H —1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 A · 7 —溴一3 — 〔 （1 ，1-二甲基乙氧）甲基〕一1 ，2，3 ，4 —四氨—5H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 實施例304化合物B (0 · 5g，1 · 5mrool)與 l〇m 又 THF 及 1M LAH 之 THF 溶液（4mj? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，4 mmol )結合。溶液回流1 6小時。添加二乙醚（4 0 mj?)及IN NaOH (4〇mj?)，隨之鹽水，分層 。有機層IN NaOH水溶液洗滌，乾燥（Na2S〇4 )、過濾並濃縮產生413 mg (88%)化合物A玻璃狀 固體。 MS (Μ + Η)+314ο B · 7_溴一3 — 〔 （1 ，1—二甲基乙氧〕一4 —甲烷 礎釀一1 ，2，3，4 —四氫—5H— 1，4 —苯並二氮 雜軍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -363 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（361 ) 如實施例2 2 4化合物C所述般地自化合物A製備化 合物B之白色固體，產率7 1%。 MS (M + H— tBu)+337 ° C · 7 —溴-3 —(羥甲基）一4 一甲烷磺醯-1 ，2， 3 ，4 —四氫一5H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 化合物 B(l. lg，2.8 mmol )於 T F A ( 8 mj?)及二氯甲烷（8mj2 )中之溶液攪拌3小時並濃n 。以乙醚碾製，於真空下乾燥產生700 mg (74%)化 合物C白色固體。 MS(M + H)+337。 D · 7 —溴一2 ，3 ，4，5 —四氫一4—(甲擴醯）〜 3 —（苯氧甲基）一 1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 化合物C (5〇mg，0 · 15 mmol )於二氯甲烷（ 10m$)中之溶液中添加2，6 —二第三丁基一 4 一甲 基吡啶（6 2 mg，0 · 3 0 mmo 1 )。溶液於N2下冷卻至 —40°C。添加三氟甲磺酸酐（0 · 85mj?，〇 . 3〇 mmol )，溶液於一 4 0 °C下於N 2下攪拌1小時。於另_ 燒瓶中，將酣（lOOmg，1 · lmmol)添加於氫化鈉（ 4 4 mg，1 · 1 mmol，6 0 %礦油分散液，以己烷預洗） 於T H F ( 2 · 5 m $ )中之溶液中。溶液於室溫下於 N2下攪拌2 0分鐘，迅速添加於三氟甲磺酸酯溶液中。 攪拌2 0分鐘後，溶液以二氯甲烷（4 Omp )稀釋並以 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） I------------II-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 364 496863 A7 B7 五、發明説明（ 362 ) 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥（N a2S 04) 、過濾並濃縮產生固體。此物質於快速二氧化矽上層析， 以1 : 1乙酸乙酯：己烷洗提產生30 mg (49%)化合 物D稍摻黃色之白色固體。 MS(M + H)+411。 E · 7 —溴一2，3 ，4，5 —四氫一1 一（1H-咪唑 _4 —基甲基）一 4 —(甲磺醯）一 3_ (苯氧甲基）一 1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例2 2 4化合物D所述般地自化合物D製備實 施例305白色固體，產率27%。 MS (M + H)+491 〇 實施例3 0 6
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 —溴一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 3—(羥甲基）一1 — (1H —咪唑_4_基甲基）一4一（甲磺醯）一1H — 1 ，4一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例2 2 4化合物D所述般地自實施例3 0 5化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -365 - 496863 A7 B7五、發明説明（ 363 ) 合物C製備實施例3 0 6稍摻黃色之白色固體，產率1 2 %。 MS ( Μ + Η ) + 4 1 7 實施例3 Ο 7
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 —溴一3- 〔 （ 1 ，1—二甲基乙氧）甲基〕一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基）一4 —(甲擴酸）一1Η — 1 ，4 一苯並二氮雜革 如實施例2 2 4化合物D所述般地自實施例3 0 5化 合物Β製備實施例3 0 7之稍摻黃色之白色固體，產率 2 3%。 MS (M + H)+472 實施例3 Ο 8 1線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -366 - 496863 A7 B7 五、發明説明（364 )
〔7 —溴一2，3，4，5 —四氫一1— (1H —咪嗤― 4 一基甲基）一3 —（苯甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二 氮雜革一8_基〕甲胺酸，2 —甲基丙酯，三鹽酸鹽 Α·2’3’4’5 —四氫一3 —(苯甲基）一 4 —〔（ 1 ，1—二甲基乙氧）羰基〕—8 —胺基一1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ，3 ，4，5 —四氫一3 —(苯甲基）一8 —胺基 一 1 Η — 1 ，4 一苯並二氮雜革（實施例9 8化合物Β所 述，1 · Og ， 3 · 5mmol)及 Boc 酐（〇 . 77g ， 3 · 5 mmol )之溶液於T H F ( 1 5 m义）中之溶液於室 溫下於氬下攪拌。1 6小時後，將混合物濃縮。殘留物以 己烷及C H C 碾製產生橄欖灰色固體。將濾液濃縮， 以己烷及C H C j? 3碾製產生其他橄欖綠色固體。結合該 固體，藉快速矽膠層析純化（於己烷中2 0%及後績3 0 %Et〇Ac)產生化合物 A (〇 · 542g ，40%) °MS (M + H) 354 +。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -367 - 496863 A7 ___B7_ 五、發明説明（ 365 ) B . 〔2，3，4，5—四氫一3—(苯甲基）一4 —〔 (1 ，1—二甲基乙氧）羰基〕一1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革一 8 —基〕胺甲酸，2 —甲基丙酯 化合物A (115 mg，〇· 3 mmol )於二氯甲烷（2 m j?)中之溶液於氬下逐滴添加D I P E A ( 〇 · 1 m义 ，0 · 6mmol)及氯甲酸異丁酯。20分鐘後，添加水（ 及飽和NaHC03，混合物以氯（1 5m义） 萃取。將有機層乾燥（MgS04)，於真空中濃縮，產 生固體，藉快速層析純化，以於己烷中之2 0% 丑1:0六〇洗提，產生化合物8(125 11«，92%)之 白色固體。MS (M + H) +=454 + C· 〔7—溴一2，3，4，5—四氫一3—（苯甲基） 一 4 一〔 （1 ，1—二甲基乙氧）羰基〕一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革一 8_基〕胺甲酸，2 —甲基丙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 B ( 1 〇 〇 mg，〇 · 2 2 mmol )於氯仿（2 mj?)中之溶液以5分鐘逐滴添加三溴四丁銨（1 0 6mg ，0 . 2 2 mmol )於氯仿（lmj?)中之溶液。1〇分鐘 後，混合物以硫酸氫鈉（5 m j?)洗滌，乾燥（
Mg S 04)並濃縮。藉矽膠管柱層析純化，以於己烷中 之20%Et〇Ac洗提產生化合物C (ll〇mg，94 % )之固體。 MS (M + H)+= 532 + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -368 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（ 366 ) D· 〔7 —溴一2，3，4，5 —四氫一1— (1H — 咪 哇一4 一基甲基）一3 —(苯甲基）一4 —〔 （1 ’ 1 — 二甲基乙氧）羰基〕一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革一8 一基〕胺甲酸，2 —甲基丙酯 化合物C ( 1 OOmg，〇 · 1 9πιιηο1)及4 —甲醯咪 嗤（3 6呢’ 〇 · 3mmol)於二氯甲院（2m芡）及乙酸 (0 · 6mj?)之混合物中之溶液中添加3A分子篩，混 合物攪拌1 5分鐘。添加三乙醯氧硼氫化鈉（1 〇 5mg ’ 0 . 5 mmol )，混合物攪拌隔夜（1 8小時）。添加另一 份醛及硼氫化物試劑（各爲3 6 mg及1 0 5 mg ) 。4小時 後，經塞里塑料過濾混合物，以氯仿洗滌。將濾液濃縮， 以氯仿及NH40H (各l〇mj?)處理。劇烈攪拌30 分鐘後，分離有機層，乾燥（MgS04)，於真空中濃 縮產生化合物D (110 mg，86%)。 MS (M + H)+=612+。 Ε· 〔7_ 溴—2，3，4，5 — 四氫一 1— (1Η —咪 唑一 4 —基甲基）一3 —(苯甲基）一1H— 1 ，4 —苯 並二氮雜革一8 —基〕胺甲酸，2 —甲基丙酯，三鹽酸鹽 化合物 D ( 1 0 5 mg，〇 · 1 7 mmol )於氯仿（1 mj?)中之溶液中添加HCj?二噚烷溶液（3mj2 ，4M 溶液）。4小時後，將混合物濃縮。添加氯仿（5 m又） ，混合物於真空中濃縮產生實施例3 0 8之稍摻黃色之白 色粉末（110 mg，100%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -oby - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 7) MS (M + H) +=5 1 2 實施例3 0
〔4 一乙醯一7 —溴一 2，3 ，4，5 —四氫一1— (1 Η —咪唑一 4 —基甲基）一 3 —（苯甲基）一1H— 1 ， 4 一苯並二氮雜革一8 —基〕胺甲酸，2 —甲基丙酯 實施例 308 (18 mg，〇 · 〇3 mmo 1 )於 D M F ( 0 · 2mj?)中之溶液中添加吡啶（〇 · 3mj?)、乙酸 酐（〇.2m$)、及DMAP(l〇mg)，混合物攪拌 2 0小時。添加乙酸酐（0 · 1 m j?)，混合物攪拌4小 時。混合物分佈於氯仿及水（各1 〇mj?)之間。分離有 機層，以飽和CuS04(2xi〇m$)洗滌，乾燥（ K2C〇3)並濃縮。藉RP HPLC純化，於C — 1 8 管柱上以含有〇·1%TFA之40-90%甲醇水溶液 洗提，產生固體，以IN HCj水溶液（2x 1 又 )處理後濃縮。該固體溶於水中，冷凍乾燥產生實施例 309淡黃色固體（13 mg，70%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -370 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 368 ) MS (M + H)+=5 54 實施例3 1 Ο
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν — 〔4—乙釀一2 ，3 ，4 ，5—四氨一1— (1Η — 味嗤一4 一基甲基）一3—(苯甲基）一1H— 1 ’ 4 — 苯並二氮雜革—8 —基〕環己烷甲醯，二鹽酸鹽 如實施例3 0 9所述般地自實施例2 4 6化合物C製 備實施例3 1 0淡黃色固體，產率5 0%。 MS (M + H)+= 486。 實施例3 1 1 h3
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -371 496863 A7 B7 五、發明説明（ 369 ) 〔7 -溴一2 ，3，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一 4 —(甲磺醯）一3 —(苯甲基）一 1H —1 ，4 —苯並二氮雜革一8_基〕胺甲酸，2 —甲基丙 酯 實施例 3 0 8 ( 3 1 mg，0 · 0 5 mmol )於 D M F (
0 · 2mj?)中之溶液於室溫下添加TEA (0 · 2m5 )、二氯甲烷（0 · 2mp)、及甲烷磺醯氯（〇 · 024 m 5 ，〇 · 3 mmol )，混合物攪拌1 8小時，分佈於氯仿 及飽和NaHC03(各1 〇mj?)之間。分離有機層， 乾燥（K2C03)並濃縮。藉RPHPLC純化，於C 一 18管柱上，以含有0 · 1%TFA之40 — 90%甲醇 水溶液洗提，產生固體，以1 N H C j?水溶液（2 X 1 OmP )處理之後濃縮。該固體溶於水中，冷凍乾燥產 生實施例311淡黃色固體（13 mg，70%)。 MS (M + H)+= 590 〇 實施例3 1 2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) — 2，3 ，4，5 —四氫—1— ( 1H —咪唑一4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -372 - 496863 A 7 B7 五、發明説明（370 ) —基甲基）一 4 一（苯磺醯）一3 —(苯甲基）—1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革一 7 -睛，單鹽酸鹽 A· (R)— 2，3，4，5 —四氫一4 一（苯磺醯）一 3—（苯甲基）一 in 一 1 ，4 —苯並二氮雜革—7 —睛 實施例 248 化合物 C (45g ’ · 54ininol )於無水 CH2Cj?2(lL)中含有 Dl EA (50mj? ’ 2 8 7 mmol )之攪動冰冷（0° ，冰浴）溶液於氬下逐 滴添加苯擴醯氯（3 〇mj? ，2 3 5mm〇l)於無水 CH2C$2(50m$)中之溶液。添加完全後，混合物 溫至室溫並攪拌4小時。溶液以CH2C 5 0 Omj? )稀釋，以水（2x50m芡）、10%KHS〇4( 750mj2)、飽和NaHC03及鹽水洗滌，自 EtOAc —己烷結晶產生65g (94%)化合物A固 體。MS (M - H) - 402。 13C — NMR (CDC13) 40 · 22，46 · 00， 47.23，61.36，116.34，119.55 ，120·99，126.99，127.11， 128.10，12 9 .76，129.40， 131.97，132.09，134.03， 136.77，139.53 ，150.77ppm。 B. (R)— 2，3，4，5 — 四氫一 1 一（1Η —咪哩 —4 —基甲基）一4_ (苯磺醯）一3 —（苯甲基）一1 Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革_7 -睛，單鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填· :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 373 - 496863 A7 B7 五、發明説明（371) 化合物A(64.3g，159 mmol )及4 —甲醯咪 唑（15.3忌，159 111111〇1)於1^0八〇(冰，15 mj?)及1 ，2_二氯乙烷（720mj?)之混合物中之 攪動溶液於氬下添加三乙醯氧硼氫化鈉（3 3 . 8 g， 1 5 9 mmo 1 )。混合物加熱至6 0 °C歷經6小時。添加其 他4 一甲醯咪唑（15 · 3g)及三乙醯氧硼氫化鈉（ 3 3 . 8 g )。重複添加三次，直至HPLC顯示有7% 未反應之化合物A。形成之溶液冷卻至室溫。緩緩添加 MeOH (250mj?)，混合物攪拌30分鐘並蒸發。 殘留物與甲苯（2 X 5 0 〇m$ )共沸。膠狀殘留物以飽 和N a H C 0 3溶液稀釋並攪拌。添加固體N a H C ◦ 3直 至停止發泡。漿液以EtOAc (3X1L)萃取。結合 之E t 0 A c萃取液以飽和N a H C Ο 3溶液及鹽水洗滌 ，以無水Mg S Ο 4乾燥並蒸發產生發泡物。此物於矽膠 管柱上快速層析（E. Merck，320 — 400目，1 · 6 kg)，以 EtOAc— MeOH (95 : 5)洗提產生實 施例312之游離鹼。此物溶於EtOAc (1·0L) 中，以 1 · ON HCj?之 Et20 溶液（250mj?) 處理，混合物攪拌30分鐘並過濾。固體以EtOAc ( 500mj?)及 Et2〇 (500m^)洗滌，於 50° 高真空中乾燥隔夜產生58g (70%)實施例3 12之 固體。 MS (M + H)+=484 分析計算（：271^51^5〇23.0.7112〇.111(：1· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事_ #1 ，項再填. 裝—— :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -374 - 496863 372 A7 B7 五、發明説明（ 0.05Et〇Ac.0.05 乙醚 計算值：C，60.85;H，5.25; N，12.99;C1 ，6·57; S，5 · 9 4 實驗值：C，6 Ο · 8 5 ; Η，5 · 1 9 ; N，13.05;C1 ，6.60; S，5 · 9 5 實施例3 1 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 —氣（一1 ，2 ，
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雜革_4 —乙醯胺 A · 7 —溴一1 ，2，3 ，5-四氫一3-(苯甲基）一 4H—1 ，4 —苯並二氮雜革一 4_乙酿胺 實施例 7 5 化合物 B ( 2 5 0 mg，〇 · 7 4 mmol )、 DIEA(0·067mj^，0·74mInol)及2-氯乙 醯胺（6 9 mg，0 · 7 4 mmol )於 T H F ( 1 〇 m 义）中 之混合物於氬下於室溫下攪拌8小時。混合物分佈於鹽水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 375 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 373 ) (5 Om义）及乙酸乙酯（50mj?)中，水層以乙酸乙 酯（2X5 Omj?)萃取，將結合之有機層乾燥（ M g S Ο 4 )，濃縮產生化合物A澄清油（2 6 Omg， 9 4%)。 B · 7_ 漠一1 ’ 2 ’ 3 ，5 —四氫一1— (1H —咪嗤 —4—基甲基）一3 _ (苯甲基）一1H-咪唑一4 一基 甲基一4 —乙酶胺 如實施例1化合物D所述般地自化合物A製備實施例 313白色固體，產率38%，攪拌18小時，藉製備用 Η P L C純化。 MS (Μ + Η)+=454
分析計算 C22H24N5〇Br ·〇 · 3Η2〇· 1 · 5 T F A 計算值：C，45.81;H，3.95; N，10.35;Br，11.81; F，1 6 · 0 1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實驗值：C，45.43;H，3.80; N，9.96;Br，11.50; F，1 5 · 7 4 實施例3 1 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -376 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 374
7 —溴一 4 —〔（二甲胺基）乙醯〕—2，3，4，5 — 四氫一 1— (1H —咪嗤一4 —基甲基）一，4： 一苯並二氮雜革 A · 7 —溴-4—(溴乙醯）—2，3，4，5〜四氯— 3 —（苯甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 如實施例3 1 3化合物A所述般地自實施例7 匕# 物B製備化合物A澄清油，使用快速層析純化（二_ % @ ，3 : 1己烷：乙酸乙酯） B · 7 —溴一4 —〔（二甲胺基）乙醯〕一2 , 3 ，4， 5 —四氫一3 —(苯甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜 革化合物 A (126mg，〇 · 29mmol)於丁 Ηρ (2 mj?)中之溶液中添加二甲胺（2mj?，於ΤΗρψ1Μ )。溶液於室溫下於密閉加壓管中攪拌7小時，倒人7jc巾 ，以乙酸乙酯萃取。將溶液乾燥（Mg S 04)並濃縮成 油狀化合物B ( 1 1 0 mg，9 4 % )。 ---------^------1T-----•線、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -377 - 496863 A7 B7 五、發明説明（375) c · 7 —溴一4 —〔（二甲胺基）乙醯〕一2 ，3 ，4 ， 5 —四氫一1— (1H—咪唑一4 —基甲基）一3—(苯 甲基）一1H—1 ，4_苯並二氮雜革 如實施例3 1 3化合物B所述般地自化合物B製備化 合物C白色固體，產率6 5%。 MS (M + H)+=483
分析計算 C24H28N5OBr · 1 · 2Η2〇· 2 · 1 T F A 計算值：C，45.56;H，4.41;N，9.42 ;Br，10. 75;F，16.10 實驗值：C，45.75;H，4.02;N，9.19 ;Br，11.14;F，16.0 8 實施例3 1 5
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) _7 —漠—4— (1 ，2 —二氧丙基）—2 ’ 3 ’ 4 ，5 —四氫一1— (1H_咪唑一4 —基甲基）一3 — (苯甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽 於DMF中進行丙酮酸之由EDC/HOB t調節之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -378 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 376 ) 偶聯而自實施例2 2 4化合物B製備實施例3 1 5白色固 體，總產率 2 5 %，藉快速層析純化 ( 二 氧化砂，4 1 己烷：乙 酸 乙 酯 )，隨之進行實施例 3 1 3化合物Β 之方 M S ( Μ + Η ) + =468 〇 分析計算 C 2 3 Η 2 3 N 4 〇 2 B r · 0 . 8 Η 2 〇 · 0 . 9 ϊ Τ F A 計算值： C 5 0.68； Η， 4 . 3 6 ;Ν，9 · 4 9 9 Β r ，1 3 · 5 4 ; F ， 9 • 18 實驗值= C 5 0.37； Η， 4 · 0 4 ;Ν，9 · 2 3 9 Β r ，1 4 · 0 7 ; F ， 9 5 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 1 6
(R) — 7 —溴 _4 一（環丙羰基）—2，3，4，5 — 四氫一1 一（1H —咪唑一4 —基甲基）一3 — （苯甲基 )—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽 藉實施例3 1 5所述之二階法自實施例2 2 4化合物 B及環丙烷羧酸製備實施例3 1 6白色固體，總產率6% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -〇79 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 377) ，中間物不純化。 MS (M + H)+= 466 〇
分析計算 C24H25N4〇Br · 1 · 0Η2〇· 〇 · 8 T F A 計算值：C，52.59;Η，4·68;Ν，9·43 ;Br，13.46;F，9.60 實驗值：C，52.62;H，4.37;N，9.46 ;Br，12.23;F，9.46 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 1 7
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— (1H 一咪嗤一4_基甲基）一3 —（苯甲基）一4 一 （丙擴醯 )—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 A . (R)— 7 —氰基—2，3，4，5 —四氫一3 —( 苯甲基）—4 —(丙磺醯）_1H_1 ，4 —苯並二氮雜 革 正丙基磺醯氯於一 7 8 °C下逐滴添加於實施例2 4 8 化合物 C(6.0g，23 mmol )及 DIEA(12mj? 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -380 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 378 )’ 68_〇1)於二氯甲烷（12〇1115)中之溶液中。混 合物溫至室溫並攪拌1 6小時，以1 〇%N a HC03( 5 〇mj?)驟冷，以二氯甲烷（3X7 5mj?)萃取。將 結合之有機層乾燥（Na2S04)，過濾並於真空下濃縮 。殘留物藉快速層析純化（2/1己烷/乙酸乙酯）產生 化合物A (7 · lg，85%)黃色固體。 MS ( M + Η ) + 3 7 0 分析計算 C2〇H23N302S · 0 · 1 9Η2〇 計算值：C，64.42;H，6.32; N，1 1 · 2 7 實驗值·· C，6 4 · 4 3 ; Η，6 · 2 5 ; Ν，1 1 · 〇 9 Β·(尺）一7—氨基一2，3，4’5—四氨一1—( 1Η—味嗤一 4 —基甲基）_3 —（本甲基）一4 一（丙 磺醯）—1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 將4 —甲醯咪唑（3 . 1 g，3 3 mmol )添加於化合 物 A (6 · Og，16 111111〇1)及3八分子篩於1/1 CH2C52:乙酸（80mj?)中之溶液中，混合物於 7 0 °C下攪拌1小時。添加三乙醯氧硼氫化鈉（6 . 9 g ，3 3 mmol )，混合物於7 0 °C下攪拌3 0分鐘。再於混 合物中添加4 —甲醯咪唑（3 · lg，33 mmol，2 · 0 當量），於70 °C下持續攪拌1小時。添加三乙醯氧硼氫 化鈉（6 · 9 g，3 3 mmol ) ，2 · 0當量，混合物於 (請先閱讀背面之注意事_ 項再填· 裝-- :寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -381 - 496863 A 7 B7 五、發明説明（ 379 ) 7 〇°C下攪拌3 0分鐘。重複添加其他甲醯咪唑及氫化物 8次。混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷（2 0 0 m j?)稀 釋’過濾並於真空下濃縮濾液。殘留物以2 5% NH4〇H (200mj?)稀釋。溶液於室溫下攪拌1〇 分鐘’以CH2Cj? 2 (2x200mJ?)萃取，將結合之 有機萃取物乾燥（Mg S04)、過濾並濃縮。殘留物藉 製備用HPLC純化（含有0 · 1%TFA之MeOH水 溶液梯度），單離適當提份，並於真空下濃縮。殘留物溶 於 CH3〇H (20mj?)及 IN H C j? ( 4 0 m ) 中，於真空下濃縮，此步驟重複3X。殘留物溶於 CH3CN(20m^)及 IN HCj?(30m5)中 ，冷凍乾燥產生實施例317 (6 · 8g，74%)白色 固體，mp : 140 — 151QC。 MS ( Μ + Η ) + 4 5 0 分析 Η十算 C24H27N5〇2S · 1 · 1HC 1 · Q · 5Q H 20 計算值：C，57.62;H，5.90; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N，14.00;C1 »7.79； S，6 · 4 1 實驗值：C，57.61;H，5.70; N，13.97;C1，7.62; S，6 · 4 4 〔a〕D = +201〇 (c = 141，CH3〇H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -382 - 496863 A7 B7 五、發明説明（38Q ) 實施例3 1 8
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν’ 7 —溴—2 ，3 ，4，5 —四氫—1 ，4 —雙（1Η —咪 唑一4 —基甲基）一 3 —(苯甲基）一1H—1，4_苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例化合物D所述般地自實施例7 5化合物B製 備實施例3 1 8白色固體，產率5 5%，使用3當量甲醯 咪唑並攪拌2小時。 MS (Μ + Η)+= 477ο 實施例3 1 9
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 —溴—2，3，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑—4 —基甲基）一N，N —二甲基一3 —(苯甲基）一 4H — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -383 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（381) 1 ，4 —苯並二氮雜革一 4 一磺醯胺，單鹽酸鹽 A. 7 —溴一1 ，2 ，3 ，5 —四氫一N，N —二甲基一 3—(苯甲基）一4H— 1 ，4 —苯並二氮雜革一4 —擴 醯胺 實施例 7 5 化合物 B ( 1 0 0 mg，〇 · 3 2 mmol )、 N，N —二甲基胺磺醯氯（50 mg，0 · 35 mmol)及 DI PEA (61//义，0 · 35 mmol)於乙睛中之攪動 溶液於催化量之D M A P存在下回流加熱1 8小時。混合 物分佈於乙酸乙酯與1 N HCP溶液之間。分離有機層 ，乾燥（M g S Ο 4 )並濃縮。殘留物藉快速層析純化（ 1 : 2 ，己烷：乙酸乙酯）產生油狀化合物A。 B · 7-溴一1 ，2 ，3 ，5 —四氫一1一（1H —咪嗤 —4 —基甲基）一N，N —二甲基一 3_ (苯甲基）一 4H-1 ，4 —苯並二氮雜革一 4 —磺醯胺，單鹽酸鹽 如實施例2 2 4化合物D所述般地自化合物A製備實 施例319之固體，產率92%。 MS (M+H)+504 分析計算C22H26N5〇2SBr · 1 · 0 H C 1 · 0 · 5 乙醚 計算值：C，49.88;H，5.58; N，12.12;Br，13.82; S，5 · 5 5 實驗值：C，49.90 ;Η，5·42; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —384 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 382 ) N，12· 13;Br，13.22 S ， 6 · 4 4 實施例3 2 0
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4_ (甲磺醯）_3 — （苯甲基）一1H-1 ，4_ 苯並二氮雜革一 7-腈，單鹽酸鹽 如以下順序所述般地自實施例7 5化合物B製備實施 例320黃色固體：實施例224化合物C，實施例 2 2 5化合物A及實施例2 2 5化合物B。 MS (M + H)+422 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分析計算 C22H23N502S · 1 · 0HC1 · 〇 · 2 C Η a 〇 Η 計算值：C，57.42;H，5.38; N，15.08;C1 ，7·63; S，6 · 9 0 實驗值：C，57.12;H，5.58; N，11.94;C1，7.77; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -385 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 383 ) S ，4 · 9 5 實施例3 2 1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) — 7 —氨基一1 ，2，3，5 —四氨一1— (1H —味嗤一4 一基甲基）_N，N —二甲基一3_ (苯甲基 )_4H_1 ，4 —苯並二氮雜革一4_甲醯胺，單鹽酸 鹽 藉以下順序自實施例2 4 8化合物C製備實施例 3 2 1黃色固體：實施例3 1 9化合物A，使用二甲基胺 甲醯氯並於60 °C下攪拌2小時，使用1 : 1己烷：乙酸 乙酯層析；實施例225化合物Bemp : 147 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15 0。。。 MS (M + H)+=415 分析計算 C24H26N6〇· 0 · 74H20 · 1 · OHC 1 計算值：C，62.09;H，6.18; N，18.10;C1，7.61 實驗值：C，62.09;H，6.04; N，17.86;C1，7.91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -386 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（ 384 ) 〔a〕D20:+ 2 44〇 (c = 0. 24，Me〇H) 實施例3 2 2
N，N —二乙基一2 ，3 ，4 ，5-四氫一1— ( 1H-咪嗤一4 —基甲基）一 4 一（甲礎酶）一 3 —（苯甲基） —1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革—7 —甲醯胺，單鹽酸鹽 A · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4—(甲磺醯一3 —(苯甲 基）一 1H—1 ，4 —苯並二氮雜革—7 —羧酸 實施例 225 化合物 A (200 mg，〇 · 59mmol) 於乙醇中之溶液於ION NaOH溶液（4mj? ，40 mmo 1 )存在下加熱回流5小時。混合物冷卻至室溫，濃縮 ，添加H C $水溶液以將p Η調整至3。將混合物濃縮。 殘留物分佈於1 N HC j?及乙酸乙酯之間。分離有機層 ，以Mg S 0 4乾燥並濃縮。殘留物以甲醇碾製產生固狀 化合物 A (156 mg，73%)。 Β ·Ν，Ν —二乙基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 —(甲 磺醯）一 3 —(苯甲基）—1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜草 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 批衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -387 - 496863 A7 B7 385 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 一 7 _甲醯胺 化合物A (50mg，〇 · 14 mm〇i )於D M F中之溶 液中添加二乙胺（50/ζ$)，隨之催化量ΗΟΒΤ及 DMAP，隨之EDC (3〇mg)。混合物於室溫下攪拌 兩日，分佈於乙酸乙酯及IN HC$溶液之間。分離有 機層，以飽和N a HC〇3溶液洗滌，乾燥（Mg S 04) ，濃縮產生油狀化合物B。 C ·Ν，Ν -二乙基—2，3，4，5—四氫一 I — (1 Η —咪哇一 4 一基甲基）一4 一（甲礦醯）一3 —（苯甲 基）一 1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革—7 —甲醯胺，單鹽 酸鹽 如實施例2 2 5化合物Β所述般地自化合物Β製備化 合物C 〇 MS (M + H)+=496 2 4
氫 四 唑 咪 I Η 1± 基 甲 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -388 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 386 ) )—7 —苯基一 4 一（1 一苯基—1H —四唑—5 —基） —1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 A · 2，3 ，4，5 —四氫一7 —苯基—4 — (1—苯基 —1H —四唑一5 —基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 實施例12化合物B (100 mg，〇 · 45 mmol )於 DMF ( 2mj?)中之溶液於碳酸鉀（6 Omg)存在下以 5 -氯一 1-苯基四唑（1〇〇 mg’ 0 · 55 mmol)處理 。混合物於6 0°C下攪拌1 8小時’分佈於乙酸乙酯及飽 和N H 4 C j?溶液之間。有機層以飽和N a H C Ο 3溶液洗 滌，乾燥（Mg S 04)並濃縮。殘留物藉管柱層析純化 ，產生化合物A白色固體（75 mg，45%) ，mp: 150 - 151 0C。 B · 2 ，3 ，4，5 —四氫一1 一（1H —咪唑一4 —基 甲基）一 7 —苯基_4— (1 一苯基—1H —四唑—5 — 基）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜草，單鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實施例1化合物D所述般地自化合物A製備化合物 B黃色固體，mp 158 °C。 分析計算 C26H24N8〇· 0 · 5CH3〇H · 2 · 5 H C 1 計算值：C，57.28;H，5.17; N，2 0 · 1 6 實驗值：C，57.62;H，5.12; N ， 1 9 · 9 3 -389 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（387 ) 賨施例3 2 4
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —味嗤一4 —基甲基）一3—(苯甲基）_4_ (2 — B比 嗪羰基）—4H—1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 藉以下順序自實施例2 4 8化合物C及吡嗪羧酸製備 實施例324黃色固體：實施例322化合物B，攪拌 1 8小時，藉快速層析純化（3 : 2，乙酸乙酯：己烷） ;實施例225化合物B。 MS (M + H)+=450 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分析計算 C26H23N7〇· 1 · 2Η20· 1 · 〇 H C 1 · 1 · 2 甲苯 計算值：C，66.09;H，5.78; N，16.35;C1 »5.91 實驗值：C，65.83;H，5.45; N，16.11;C1，5.96 實施例3 2 5 -390 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（388 )
1H —味嗤一4_基甲基）一 3 —（苯甲基）一4H— 1 ，4_苯並二氮雜革一 4 —基〕—4_氧基丁酸，甲酯， 單鹽酸鹽 A . (R)-4 —〔7 —溴一2，3，4，5 —四氫一3 —(苯甲基）—4H—1 ，4 —苯並二氮雜革—4 —基〕 一 4 —氧基丁酸，甲酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 2 2 4 化合物 B ( 1 〇 〇 mg，〇 · 3 1 mmol ) 之攪動溶液以於乙酸乙酯中之琥珀酐（40 mg，0 · 40 mmol )處理。混合物於室溫下攪拌1 8小時，並分佈於1 N HCj?溶液。將有機層乾燥（MgS04)，濃縮產 生化合物A。 B . (R)-4-〔7 —溴一2，3，4，5 —四氫一1 —(1H —咪嗤一4 —基甲基）一3—(苯甲基）一4H —1 ，4 —苯並二氮雜革一4 —基〕-4 —氧基丁酸，甲 酯，單鹽酸鹽 如實施例2 2 5化合物B所述般地自化合物A製備化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -391 - 496863 A7 B7 五、發明説明（389 ) 合物B黃色固體。 MS (M + H)+=511 實施例3 2 6
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) —7 —氨基—2，3，4，5—四氨一1— (1H —味哩一4_基甲基）—4— (4 —嗎琳鑛基）一3—( 苯甲基）一 1H-1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例3 2 1所述般地自實施例2 4 8化合物C及 嗎啉胺甲醯氯製備實施例3 2 6黃色固體。 MS (M + H)+-457 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分析計算 C26H28N602· Ο · 8Η20· 1 · 2HC 1 • Ο · 2乙醚 計算值：C，6 Ο · 7 9 ; Η，6 · 2 4 ; Ν，15.87，Cl，8·03 實驗值：C，6 Ο · 8 5 ; Η，6 · Ο 2 ; N，15.56，C1 »8.06 實施例3 2 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -ουΖ - 496863 A7 B7 五、發明説明（39G )
(R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一 1— (1H 一咪唑_4 一基甲基）一3 —（苯甲基）一4 一 〔 〔2 — (1—吡咯啶基）乙基〕磺醯〕—1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例2 5 0化合物B所述般地自實施例2 5 0化 合物A及吡咯啶製備實施例3 2 7淡黃色固體，產率4 6 % 〇 MS (M + H)+=505 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -393 - 496863 A7 B7 五、發明説明（391 ) —基甲基）_4_ (甲磺醯）_7_苯基一3—（3 —吡 啶甲基）一1H— 1 ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 藉以下順序自L 一（ 3 -吡啶基）丙胺酸及實施例 2 2 6化合物B製備實施例3 2 8稍摻黃色之白色固體： 實施例226化合物C;實施例226化合物D;實施例 264化合物B ;實施例264化合物C。 MS ( M + H ) + 4 7 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 實施例3 2 9
、1T (R) — 2，3 ，4，5 —四氫—1— ( 1Η —咪唑一4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —基甲基）_7_苯基一3 — (3 —吡啶甲基）一4 —( 2 —卩塞嗯磺醯）—1Η— 1 ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸 m ΤΪΤΓ 藉以下順序自（R) ，3，4，5 —四氫—7 — 苯基一3 — (3 —吡啶甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮 雜革（如實施例2 7 3所述般地製備）及2 -瞎吩磺醯氯 製備實施例3 2 9稍摻黃色之白色固體：實施例2 2 4化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -394 - 496863 A7 B7 五、發明説明（392 ) 合物C ;實施例2 2 4化合物D。 MS(M+H)+542。 實施例3 3 0
N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) — 2 ，3 ，4，5 —四氫—1— ( 1H —咪唑一4 —基甲基）一 7 —苯基—4 —(丙擴醯）—3 — (3 — D比 啶甲基）—1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 A.(尺）_2，3，4，5_四氨—7—苯基一4—( 丙磺醯）—3_ (3 —吡啶甲基）—1H— 1 ，4 —苯並 二氮雜革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 2 ，3，4，5 -四氫一7 —苯基一3 —( 3_吡啶甲基）_1H— 1 ，4_苯並二氮雜革（如實施 例273所述般地製備；200 mg，0 · 63 mmol)及 DIEA(〇.33mj?，1.9 mmol )之攪動溶液於 一 6 0°C下於氬下添加丙烷磺醯氯（0 . 1 lmi?， 0 · 9 4 mmol )。混合物於4 °C下保持2日，以飽和 NaHC〇3水溶液（10mP)驟冷，以CH2Cj^2( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -395 - 496863 A7 B7 ,393 五、發明説明Γ 3 X 1 Omi?)萃取。將結合之萃取物乾燥（Na2s〇4 )，於減壓下蒸發產生化合物A黃色固體。 MS(M + H)+422〇 B . (R)— 2，3 ’4，5 —四氫一1— (1H —咪嗖 一 4 一基甲基）—7 —苯基一 4_ (丙磺醯）—3 —（3 —吡啶甲基）一 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例2 2 4化合物D所述般地自化合物A製備化 合物B黃色固體，產率4 5%，藉製備用HPL C純化（ 含有0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度）。將1N H C p乙醚溶液添加於T F A鹽於乙酸乙酯中之溶液中並 蒸發而製備HCj?鹽。 MS: ( Μ + Η ) + 5 0 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 3 1
(R ) — 7 —溴一2 5 —四氨 咪唑一4 一基甲基）一 4_ (甲磺醯）一 3-（ 2 一 D比Β定 甲基）—1Η—1，4 -苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 396 - 496863 A7 B7 五、發明説明（394 ) 使用以下順序自D -（ 2 _吡啶基）丙胺酸及實施例 2 2 6化合物B製備實施例3 3 1黃色固體：實施例 226化合物C ;實施例226化合物D，回流48小時 ;實施例264化合物B，藉製備用HPLC純化，使用 含有0.1%丁？六之甲醇水溶液梯度；實施例264化 合物C。 MS ( M + H ) + 4 7 8 實施例3 3 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4 ，5-四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 )—4 一 （甲擴醯）一3—(苯甲基）一7— (2 —喷陡 基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例2 3 1化合物B及實施例2 3 1化合物C所 述般地自實施例2 3 1化合物A及2 -甲錫烷基嘧啶製備 實施例332黃色固體。 MS(M + H)+475 o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -397 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 395 實施例3 3 3
cf3
(R) — 7-溴一2 ，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1H — 味嗤一4一基甲基）一 3—(苯甲基）一4 —〔（二氣甲 基）磺醯〕—1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例2 2 4化合物C (使用三氟甲烷磺醯酐而非 甲烷磺醯氯）及實施例2 2 4化合物D所述般地自實施例 2 2 4化合物B製備實施例3 3 3稍摻黃色之白色固體。 MS ( M + Η ) + 5 2 8 實施例3 3 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(R) — 2 ，3，4，5 —四氫一1 一（1Η —咪唑一4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -398 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 396) —基甲基）一7 —苯基一3 —（苯甲基）一4 —(二氟乙 醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 藉著於二氯甲烷中與三氟乙酸酐及D I EA反應，隨 後使用實施例2 6 4化合物C方法，藉製備用HP L C純 化（含有0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度）而自實施例 2 2 6化合物D製備實施例3 3 4白色固體，產率2 6% 。藉著自IN HCJ冷凍乾燥兩次而製備HCj?鹽。 MS (M + H)+491 〇 實施例3 3 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝-
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一4—(甲磺醯）一3_ (苯甲基）一7—( 4—吡啶基）-1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 A . (R)— 2，3，4，5_ 四氫一3—(苯甲基）一 7— (4_吡啶基）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革—2 ，5 —二酮 實施例 224 化合物 A (55 · 6 mmol，1 9 · 2g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -399 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 一 B7 五、發明説明（397) )、4 一甲錫烷基吡啶（1 1 1 mmol，4 0 · 9 g )及 Pd (pPh3)4(8 · 24mmol，9 · 6g)於甲苯（
2 0 〇m$ )中之混合物脫氣並加熱至1 1 0°C歷經1 6 小時。將反應濃縮，以1:1乙/己烷稀釋並過濾。該固 體以500m$l:1乙醚/己烷洗滌產生16.7g化 合物A。將結合之濾液濃縮，過濾產生5 . 8 g化合物A (總產率8 0 % )。 MS (Μ + Η)+344ο B · (R) — 2 ，3 ，4，5-四氫一 3—(苯甲基）一 （4 一吡啶基）—1H—1，4 —苯並二氮雜革 化合物 A(16.7，32 mmol )於 T H F ( 2 5 0 m芡）中之懸浮液以ΒΗ3· THF (於THF中1 · 0 Μ )處理。混合物加熱回流1 2小時，緩緩添加6 N HCj? (500m5)以驟冷。於減壓下移除THF ，殘 留溶液藉緩緩添加濃N a Ο Η而調鹼。水相以1 〇 % I PA-CH2Cj?2(3x300m 又）萃取，以 Na2S04乾燥，濃縮以單離9 · Og (產率9 0%)化 合物B。 MS(M+H)+316° C . (R)— 2，3，4，5_ 四氫一4—(甲磺醯）一 3 —(本甲基）一7 — (4 — Dttn定基）一1H — 1 ’ 4 — 苯並二氮雜革 ---------^11-裝------訂-----^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -400 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（ 398 ) 化合物 B ( 2 8 · 5 mmol，9 · Og)於 CH2Cj?2 (200m芡）中之溶液中添加TEA (142 · 5 mmol ’ 20mjZ)及甲烷磺醯氯（37 · 5mm〇l，2 · 9m又 )。混合物於室溫下攪拌1小時，倒於2 N N a Ο Η ) (500mj?)上，以 10%Ι PA — CH2Cj?2(3x 2 5 0m5 )萃取。結合之有機層以Na2S04乾燥，濃 縮，並與甲苯共沸產生化合物C。 D· (R)-2，3，4，5 —四氫一 1 一（1H —咪唑 —4 一基甲基）一4 一（甲磺醯）一3 —(苯甲基）一7 —(4 一吡啶基）—1H - 1，4 —苯並二氮雜革，二鹽 酸鹽 粗化合物 C 與 NaBH (〇Ac)3(123mmol， 26忌）及4 —甲醯咪唑（123 111111〇1，11.8呈）一 起溶於 300mj? 1:1 AcOH: CH2C^2 中， 混合物加熱至5 5 °C歷經3小時。將反應濃縮，以2 N Na〇H (500mj?)稀釋並以1〇%1卩八一 CH2C j?2( 3 X 2 5 〇m$ )萃取。將結合之有機層蒸 發，殘留物藉製備用HPLC純化（含有0 · 1%TFA 之甲醇水溶液梯度）°TFA鹽以IN H C j? ( 2 X 1 5 Omj?)轉化成HC 鹽，產生化合物D黃色固體（ 2.9宮，自化合物6始18%)。 MS ( M + Η ) + 4 9 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -401 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝------訂-----線 496863 A7 B7 399、 質譜
五、發明説明（ 實施例336-343 如實施例3 3 5化合物C及D所述般地自適當磺醯氯 及實施例335化合物B (實施例336 — 338)或如 實施例A (自〇°C至室溫）及實施例3 3 5化合物D所述 般地自實施例248化合物C (實施例339 — 343) 製備實施例336 — 343。 實施例 (2 —瞎嗯磺醯）一 1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革，二鹽酸鹽， BMS — 218962
--------A_w—^------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -402 - 496863 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m / ζ
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ 400 ) 337(R)— 2，3，4 —四氫一1 — ( 1 咪唑一4一基甲基 3 —(苯甲基）一 (苯礎醯）_7- —Dtt u定基）_ 1 Η ，4 —苯並二氮雜
二鹽酸鹽，B M S 2 1 8 9 6 3 338 (R)— 2，3，4 —四氨—1— (1 咪唑一4一基甲基 3 — （苯甲基）一 (丙磺醯）_ 7 -_ Dlt u定基）_ 1 Η ，4 一苯並二氮雜 二鹽酸鹽，B M S 2 1 9 3 9 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -403 - 496863 A7 B7 五、發明説明（4G1 339 (R) — 7 —氰基—2， 3 ，4 ，5 —四氨一1 —(1H —咪唑—4 — 基甲基）_3_ (苯甲Hl
NII m/ z 539 基）一4 一 〔 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —二甲基異噚唑一4 _ 基）磺醯〕—1 Η - 1 ，4 一苯並二氮雜革， 二鹽酸鹽，BMS_ 2 2 0 9 0 4 340 (R) — 7 —氰基—4 — 〔（4 一氰苯基）磺醯 〕-2，3， 四氫一1 _ ( 唑一 4 —基甲 —(苯甲基）一1H — 1 ，4_苯並二氮雜革 ，二鹽酸鹽，BMS_ 2 2 1 6 0 4 5
(M + H)
I-------φ-裝------訂-----φ線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -404 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4Q2) 3 4 1 ( R ) — 7 2 4 3 A7 B7 —氰基—2， 5 —四氫一1 唑 咪 - Η 1± 基 甲 基 基 氟 I 革 三 Η 雜 I 1 1 氮 S 2 I 二 Μ ,3 並 Β
NII 3 酸 鹽 二 4 6 7 1 2 2 二 6 並 ，6 溴 J , C 甲 } 苯鹽 7 I 醯 3 | 基基 | 酸 1 5 磺， 1 | 甲 4 鹽 2 ( ) 2 | 4 苯 ， 二 2 —基一氫 I ^ 1 ， I I 嗯基四唑 I I 革 S >瞎氰 I 咪 3Η 雜 Μ R I 15 1 | 1 氮 Β m / z 490 I 甲 4 苯 2 醯苯 ， 磺 -2)4 C 基， C 乙 1
Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 線_ -405 -
實施例3 4 4
496863 A7 B7 五、發明説明（4Q3) 343 (R) -7-氰基—2， 3 ，4 ，5 —四氫一1 —(1H —咪唑—4 —々 基甲基）一4 —〔 （4 一甲氧苯基）磺醯〕一 3 —(苯甲基）一1H _1 ，4_苯並二氮雜 革，二鹽酸鹽，BMS -2 2 1 9 7 0 N —〔 〔7 —溴一2 ，3 ，4，5-四氫一1— (1H — 咪唑一4_基甲基）—4 一（甲磺醯）一1H— 1 ，4 — 苯並二氮雜革—3 —基〕甲基〕笮醯胺，二鹽酸鹽 A · N- 〔 〔7-溴一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 —(甲 磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革—3 —基〕甲基〕 笮醯胺 實施例3 0 5化合物C ( 5 0 mg，〇 · 1 5 mmol )於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） --------裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -406 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 ____B7_ 五、發明説明（4〇4) 二氯甲烷（1 OmJ?)中之溶液中添加2 ，6 —二第三丁 基—4 —甲基D比啶（6 2mg，〇 · 30mmol)。溶液於 N2下冷卻至一40°C。添加三氟甲磺酸酐（〇 · 85 m芡，0 · 3 0 mmol )，溶液於一 4 0 t下於N 2下攪拌 1小時。經由導管添加N Η 3氣體，於—4 0 °C下持續冒 泡1 0分鐘。溶液於持續冒泡下緩緩溫至室溫。添加乙醚 (30mj?)及飽和碳酸氫鈉水溶液（30mj?)，並分 層。有機層以1 N H C j?水溶液洗滌。水層以5 N N a OH水溶液調鹼，產物以二氯甲烷（3 Omj?)萃取 。將有機乾燥（Na2S04)並濃縮成5m$。添加笮酸 (2 6 mg，〇 · 2 1 mmol )及 E D C ( 4 0 mg，0 · 2 1 mmol )，溶液攪拌1 6小時並濃縮。將殘留物層析（也速 矽膠，1 : 5 — 1 : 1 ;乙酸乙酯：己烷）產生15 mg ( 兩步驟16%)化合物A白色固體。 MS(M+H)+439o B · N —〔 〔 7 —溴一2 ，3 ，4，5-四氫一1— (1 Η —咪唑一4 —基甲基）一4_ (甲磺醯）一1H—1 ， 4 一苯並二氮雜革一 3 —基〕甲基〕苄醯胺，二鹽酸鹽 如實施例2 2 4化合物D所述般地製備化合物Β白色 固體，產率1 6 %。 MS(M + H)+518。 實施例3 4 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -407 - --------—裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（ 405) 〜
(R) — 7 —氰基—1 ，2 ，3 ，5 —四氫一 1一（1H —咪唑—4_基甲基）—N，N〜二甲基一 3一 （苯甲基 )—4H—1 ，4 一苯並二氮雜革—4 —磺醯胺，鹽酸鹽
A · (R) — 7 —氰基一 1 ，2 ，3 ，5 —四氫一N，N 一二甲基一3_ (苯甲基）一4H— 1 ，4 一苯並二氮雜 革一 4 —磺醯胺 二甲基胺磺醯氯（0 · I2mj? ，〇 · 16g ， 1 · 1 3 fflmo 1 )於0 °C下於氬下添加於實施例2 4 8化合 物 c (〇 · 2g，0 · 75mmol)及 DIEA (〇 · 19 m芡，1 · 1 3 mmol )於乙腈（3m芡）中之溶液。於室 溫下攪拌1 6小時後，反應以氯仿（2〇mj?)及 NaHC03(5mj2)稀擇。分層，水層以氯仿（2x 2 Omj?)萃取。結合之有機萃取物以NaHC03( 2 X 5 m j?)、水（lxlOmj?)、及鹽水（2xl〇 m又）洗滌，以M g S 0 4乾燥，過濾並濃縮。殘留物於 快速二氧化矽管柱上使用於己烷中之3 0%E t〇A c純 化，產生化合物A黃色油（0.14g，51%)。 MS (M + H)+=371 + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 4〇8 - ~裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 _ B7 五、發明説明（4〇6) B . (R)— 7 —氰基一1，2，3，5 — 四氫—1—( 1H —咪唑一 4 一基甲基）一 N，N—二甲基一3—(苯 甲基）一4H— 1 ，4 —苯並二氮雜革—4 —磺醯胺，鹽 酸鹽 化合物 A(0.068g，0.18 mmol ) 、4 —甲 醯咪嗤（0 · 017g，0 · 18mmol)及 Ac〇H ( 〇 · 5mj?)於二氯乙烷（0 · 5mj?)及3A分子篩之 溶液回流1小時。添加三乙醯氧硼氫化鈉（0 · 0 3 8 g ，0 · 1 8mmol)。每日添加其他醛及三乙醯氧硼氫化鈉 歷經6日（每次1當量）。攪拌6日後，混合物以 CHC 芡 3(l〇mi2) 、NH40H(5m 芡）及 NaHC03(5mj?)稀釋，攪拌30分鐘。分層，水 層以CHCj?3( 3 X 3 Omj?)萃取。結合之有機萃取 物以Mg S 〇4乾燥，過濾並濃縮。產物藉製備用 HPLC純化（含有0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度） 產生化合物B淡黃色固體（40 mg，50%) ° MS (M + H)+=451 實施例3 4 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -409 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____^B7 五、發明説明（4〇7)
(R) — 7 —氰基一1 ，2 ，3 ，5 —四氫一N，N —二 甲基一1 一 〔 （1—甲基一lH —咪唑一5 —基）甲基〕 一 3 —（苯甲基）—4H—1 ，4 —苯並二氮雜革—4_ 磺醯胺，鹽酸鹽 實施例345化合物A (〇 · 〇68g，0 . 18 mmol) 、1—甲基一5 —甲醯咪嗤（〇 · 〇41 g ， 〇 · 36mmol) 、Ac〇H (〇 · 2mj?)及 3A 分子飾 於二氯乙烷（0 · 5 m $ )中之溶液溫熱2小時。添加三 乙醯氧硼氫化鈉（0 · 0 7 6 g，〇 · 3 6 mmol )。於 1 · 5、3及4 · 5小時添加其他醛及三乙醯氧硼氫化鈉 (每次2當量）。攪拌2日後，混合物以CHC$3( 10m 芡）、NH4〇H(5m芡）及NaHC03(5 m又）稀釋，並攪拌3 0分鐘。分層，水層以C H C芡3 (3 X 3 Omj?)萃取。結合之有機萃取物以 NaHC03及鹽水（各2x5mj?)洗滌，以MgS〇4 乾燥，過濾並濃縮。產物藉逆相製備用HP L C純化（含 有0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度），轉化成HCj?鹽 ，產生實施例246淡黃色固體（32 mg，38%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------IT-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -410 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（4〇8) MS(M + H)+ 465 。 實施例3 4 7
(R) —7 —氯一2 ，3 ，4 ，5-四氫一1— 〔 （1 — 甲基一1H —咪唑一5 —基）甲基〕一4 一 （甲磺醯）一 3—(苯甲基）_1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸 A· (R)— 7 -氯一2，3，4，5_ 四氫一3—(苯 甲基）一1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革一 2，5 —二酮 氯基靛紅酐（25g，0 . 126m〇l ) 、D —
Phe 甲酯（27.2g，0.126mol )及 DMAP (Ο · 4g)於吡啶（275mj?)中之混合物回流5曰 。將混合物濃縮並溶於CH2Cj?2*。溶液以1 0% HCj? (3xl00mj?)洗滌，以MgS〇4乾燥，過 濾並濃縮產生粉紅色固體（39g)，自乙醚/ CH2C52再結晶3次，產生化合物A (15 · Og ， 4 0%)。 MS (M + H) +=301 + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -411 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4G9) Β· (R) — 7 —氯一2，3，4，5 —四氫—3—(苯 甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜軍 將於THF中之硼烷（1M，300mj?)添加於在 THF (200mi?)中之化合物 A (20g ，66 · 5 mmo 1 )中。混合物回流1日，於冰浴中冷卻，緩緩添加μ e〇H (1 1 5miT)，將混合物濃縮。殘留物以 MeOH (200mj?)稀釋，添加 40m 芡 25% H C j?，混合物回流2小時，濃縮至乾，產生白色固體， 產生稍摻黃色之白色固體，以乙醚碾製數次，並懸浮於水 中。將NaOH (1N，至pHl 1)添加於懸浮液中， 濾出形成之固體，以乙醚洗滌，於真空中乾燥產生7 · 9 g化合物B淡黃色固體。將濾液濃縮產生另外1 〇 . 5 g 化合物B淡黃色固體（1 0 0 % )。MS (M + H)+=273 C· (R)-7 —氯一2，3，4，5 —四氫一4—(甲 礎醯）一3 —(苯甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 甲烷磺醯氯（3 · 68mj? ，47 · 6mmol)於 0°C 下於氬下以在CH2C $2( 2 Omp )中之溶液形式逐滴 添加於化合物B ( 1 0 g，3 6 · 6 mmol )於C H 2 C芡2 (1 3 Omj?)中之溶液。於室溫下攪拌1 6小時後，反 應以水（20mj?)稀釋。分層，水層以CH2C52(2 x4〇m5 )萃取。結合之有機層以水（1 X3 Omj?) (請先閱讀背面之注意事 •I ▼項再填· 裝— :寫本頁)
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -412 -
A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 __B7 五、發明説明（41Q) 、KHS〇4(2x3〇mj?)、水（lx30mj?)、 NaHC〇3(2x3〇mj?)。鹽水（1x30m 芡） 洗_，以Mg S 〇4乾燥，過濾並濃縮產生金黃棕色油。 該油自E t OA c/己烷結晶，黃色固體以己烷碾製，乾 燥產生化合物C (10 · 6g，82%)。 MS: ( Μ + Η ) += 3 5 1 D. (R)-7 —氯一2，3，4，5 —四氫一1—〔（ 1 一甲基一1H —咪唑一5 —基）甲基〕一4—(甲磺醯 )—3 -（苯甲基）一 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，單 鹽酸鹽 ΓΤΠ. ΗΡν πττ ‘ 將三乙醯氧硼氫化鈉（4 · 8 3 g，2 2 · 8 mmol ) 添加於化合物C ( 4 · 0 g，1 1 · 4 mmol ) 、1 —甲基 —5 —甲醯咪唑（2 · 6g，22 · 8mmol)及 AcOH (22m5)於CH2C^2(22mj?)中之溶液中。攪 拌2日後，混合物以CH2Cj?2(30mj)、 NH40H (30m 义）及 NaHC〇3(30m 芡）稀釋 ，攪拌30分鐘。分層，水層以CH2C$2(3x50 m义）萃取。結合之有機層以NaHC03、水、鹽水（ 3x30mj?)洗滌，以MgS04乾燥，過濾並濃縮產 生6 · 0 g泡沬狀固體。產物於快速管柱上純化，以7 / 3 Et〇Ac/ 己烷（1L)及 19/1 CHC 又 3 /MeOH (2L)洗提產生白色泡沬狀固體，其以1N HCP乙醚溶液（2x25mj?)處理。固體以乙醚碾製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------^—裝^------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -413 - 496863 A7 B7五、發明説明（411) ，乾燥產生化合物D淡黃色固體（3 · 44g，63%) MS (Μ + Η)+445 〇 實施例3 4 8
(請先閱讀背面之注意事 •I •項再填* 裝— :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7 —氯一2 ，3 ，4，5 —四氨一1— (1H — 咪唑一4 —基甲基）一4 一（甲磺醯）_3 —（苯甲基） _1H_1 ，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例2 4 7化合物D所述般地自實施例2 4 7化 合物C製備實施例3 4 8淡黃色固體，產率7 0%，使用 4 一甲醯咪唑，回流1小時並於室溫下攪拌1 6小時。 MS (M + H)+=431。 實施例3 4 9 、-ιτ 線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -414 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（412)
(R) _7_ 氯 _2’ 3 ，4 ，5 —四氨一1—〔 （1 — 甲基一1H_味嗤_5 —基）甲基〕一4—(苯礦酸）_ 3—（苯甲基）_1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸 鹽 藉以下順序自實施例2 4 7化合物B製備實施例 249淡黃色固體：實施例247化合物C，使用苯磺醯 氯，於室溫下攪拌3小時，於二氧化矽上使用7 / 3己院 /EtOAc層析（57%);實施例247化合物D， 於室溫下攪拌1 2小時，添加另一當量氫化物及醛後攪拌 2曰；藉逆相HPLC純化（含有0·1%TFA之甲醇 水溶液梯度；5 2 % )。 MS (M + H)+=507 實施例3 5 0 --------裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -415 - 496863 A7 _____B7五、發明説明（413)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7 —氰基一2，3，4，5 —四氫一1— (1H 一咪唑一4 一基甲基）一3—(吡啶—3 —基甲基）一 4 —(甲磺醯）一1H—1 ，4 一苯並二氮雜革，四鹽酸鹽 A .(尺）—7—溴一2，3，4，5—四氫—3—(11比 啶一 3 —基甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 硼院一THF (1M，168m^ ，0 · 168mmol )於0 °C下逐滴添加於（R ) — 7 _溴—2，3，4，5 —四氫一 3 —(吡啶一3 —基甲基）一 1H — 1 ，4 —苯 並二氮雜革一 2，5 —二酮（如實施例2 2 6化合物C所 述般地自5 -溴靛紅酸酐及D - 3 -吡啶基丙胺酸甲酯鹽 酸鹽製備；ll·2g，32·4Inmol)於THF(50 m又）中之溶液中。停止發泡後，混合物加熱回流4小時 ，冷卻至0°C，添加另一當量1M硼烷一 THF ( 3 2 · 4 m又，3 2 · 4 mmol )。混合物回流2小時，冷 卻至0 °C，藉著逐滴添加6 N H C j? ( 1 2 5 m $ )而 驟冷，隨之使混合物回流1小時。反應冷卻至室溫並於真 空下濃縮。該固體溶於水（lOOmj?)中，溶液以 Et2〇 （3xl00mj^)萃取。水層冷卻至〇°C，添 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -416 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ，項再填· 裝· 訂 -·線 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（414 ) 加氫氧化鈉（5 0 % )直至溶液變鹼。鹼性溶液以9 / 1 cH2Cj?2/i PrOH (3x200mi)萃取。將結 合之有機萃取物乾燥（Mg S04)，過濾並於真空下濃 縮，產生化合物A (8 · 〇g，80%)。 MS(M + H)+318。 Β· (R)— 7 —氰基—2，3，4，5 —四氫一3—( 吡啶一 3 —基甲基）一1H— 1 ，4_苯並二氮雜革 氰化銅（2 · 6 g，2 9 mmo 1 )於室溫下添加於化合 物 A (8 · 3g ，26mmol)於 NMP (41 · 5m 芡） 中經氮排氣之溶液中。混合物加熱至1 9 5 °C歷經3小時 ，冷卻至室溫，以濃NH4OH (l〇〇m$)驟冷。添 加水，混合物以9/lCH2Cj^2/iPrOH(3x 2 0 Omj?)萃取。結合之有機萃取物於真空下濃縮。殘 留物溶於6N HCj? (200mj?)中，以乙酸乙酯（ 4 X 2 0 0 m P )萃取。水溶液冷卻至〇 °c，以濃氫氧化 銨調鹼，以 9/1 CH2Cj?2/i PrOH (3x 2 0 Omj?)萃取。將結合之有機萃取物乾燥（ Na2S04)、過濾並於真空下濃縮。殘留物快速層析（ 分階梯度，乙酸乙酯，19/1 C H 2 C 2/ iPrOH， 4/1/0 · 2 CH2Cj?2/MeOH/ 三乙胺）。適當提份於真空下濃縮產生化合物B (4 . 1 g，60%)棕色固體。 MS (M + H)+265。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 _ •項再填· 裝II :寫本頁) 、^1 _線 -417 - 496863 A7 B7 五、發明説明（） C· (R)— 氰基一2，3，4，5 —四氫—3—( D比B定一3 —基甲基）一4—(甲擴醯）—iH— 1 ，4 — 苯並二氮雜革 甲基磺醯氯（〇 · 031m^ ，〇 · 39mm〇1)於 一 78°C下逐滴添加於化合物B (〇 . 〇7〇g， 0 · 27mmol)及 DI EA (〇 · 14mj2 ，〇 . go mmol)於二氯甲院（2m )中之溶液。混合物緩緩温至 室溫，於室溫下攪拌1 6小時。混合物以1 〇 % N a HC〇3( 1 Omj?)驟冷’溶液以二氯甲院（3 X l〇m$)萃取。將結合之有機層乾燥（Na2S〇4)、 過濾並於真空下濃縮。殘留物快速層析純化（i 9/1二 氯甲烷/iPrOH)產生化合物C (〇 · 〇64g， 8 5 % )之固體。 MS ( M + Η ) + 3 4 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) D· (11)—7-氰基一2，3，4，5—四氫一1—( 1H -咪唑一4 —基甲基）-3—(吡啶-3 —基甲基） —4 —(甲擴醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，四鹽 酸鹽 將 4 —甲醯咪唑（0 · 062g，0 · 64mmol)添 加於化合物C (0 · 55g，0 · 16 111111〇1)及3八分子 篩於1/1 DCE :乙酸（2mj?)中之溶液。混合物 於7 0 °C下攪拌1小時。添加三乙醯氧硼氫化鈉（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -418 - 496863 A7 ________ 五、發明説明（416) 0 · 0 3 4 g，〇 · 3 2 mmol )，混合物於7 0°c下攪拌 30分鐘。添加4 —甲醯咪唑（0 · 〇32g，〇 · 32 mmol)，混合物於7 0 °C下攪拌1小時。添加三乙醯氧硼 氫化鈉（0 · 34g，0 · 32mmol)，混合物於70°C 下攪拌3 0分鐘。後兩步驟重複六次。混合物冷卻至室溫 ’以二氯甲烷（3 Omj?)稀釋，過濾並於真空下濃縮濾 液。殘留物25%NH4〇H (50mj)稀釋，溶液以 CH2Cj?2(2x200mj2)萃取。將結合之有機萃取 物乾燥（Na2S04)、過濾並於真空下濃縮。殘留物藉 製備用HPLC純化（含10 · 1%TFA之甲醇水溶液 梯度），適當提份於真空下濃縮。殘留物自CH3OH( lmj?)及IN HCj? (lmj?) 4X蒸發。殘留物溶 於 CH3CN(lm 又）及 IN HC 义（lmj?)中， 冷凍乾燥產生化合物D (0 · 040g，50%)固體。 mp :高於180°C下分解。 MS: (M + H)+423 〔a〕D = + 89〇 (c = 0.39，CH3〇H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分析計算 C21H22N602S · 1 · 4H20 · 4HC 1 計算值：C，42.44;H，4.90; N，1 4 · 1 4 實驗值：C，42.44;H，4.66; N，1 4 · 0 1 實施例3 5 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -419 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 417 f
(R) — 7 —溴一2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H — 味哩一 4_基甲基）一4—(甲擴酶）_3 —（苯甲基） —1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革’ —^*鹽酸鹽 如實施例1化合物D所述般地自實施例2 2 4化合 物C及2 -甲醯咪唑製備稍摻黃色之白色固狀產物，產率 5 4%。 MS (M + H)+=476 實施例3 5 2 --------裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(R)— 7 —漠一2，3，4，5 —四氫 _1_ (1H — 咪唑一4 —基甲基）一4 一〔 （1 一甲基一1H —咪唑_ 4_基）磺醯〕—3—(苯甲基）—1H - 1 ，4_苯並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 420 496863 A7 B7 五、發明説明（） 二氮雜革，三鹽酸鹽 如實施例2 2 4化合物C及D所述般地自實施例 2 2 4化合物B及1 一甲基咪唑一 4 一磺醯氯製備實施例 3 5 2稍摻黃色之白色固體’產率5 4%。 MS (Μ + Η)+= 542 ο 實施例3 5 3
〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7 —氯一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1—甲 基咪嗤一5 —基甲基）—4 —〔 （2 —嗎琳一4 一基乙基 )磺醯〕一 3 —(苯甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜 革，二鹽酸鹽 A . (R)— 7 —氯一2，3，4，5_ 四氫一4 —(乙 烯磺醯）一 3 —(苯甲基）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜 革 4 · 4 g ( 1 6 · 1 mmol )實施例3 4 7化合物6於 7 5m文二氯甲烷中之溶液於—7 8 °C下於氬下逐滴添加 於 2 · 5m5 (2 4 · 2mmol) 2 -氯擴醯氯 1 5m 芡二 氯甲烷中之約一半溶液中。隨後迅速逐滴添加5 m又 --------裝------訂-----^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -421 一 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） D I PEA，隨之殘留磺醯氯溶液，及其他2 · 4m芡 DIPEA (共有 7.4m 义，40.3 mmol)。形成之 淡黃色溶液於—7 8 °C下攪拌0 · 5小時，溫至室溫，並 減至一半體積。粗化合物A溶液直接使用。 B.(尺）_7_氯一2，3，4，5—四氫一4—〔（ 2 —嗎啉一4 —基乙基）磺醯〕一 3—(苯甲基）—1H 一 1 ，4 一苯並二氮雜革 嗎啉（1 5 m j?)迅速逐滴添加於化合物A溶液中， 於室溫下持續攪拌隔夜。反應以水及鹽水洗滌，乾燥（ M g S 0 4)，移除溶劑產生橙色油狀殘留物，其於矽膠 上進行快速層析（5%乙酸乙酯一己烷）產生3.9g( 5 4%)化合物B之固體白色泡沫。 C· (R)-7 —氯一2，3，4，5 —四氫一1 一（1 —甲基咪唑一5_基甲基）-4 —〔 （2—嗎啉一 4 —基 乙基）磺醯〕一3—(苯甲基）—1H— 1 ，4 一苯並二 氮雜革，二鹽酸鹽 3 · 9g (8 · 7mmol)化合物 B 於 40mj?二氯甲 烷及4 m 乙酸中之溶液於室溫下於氬下添加3 · 8 g ( 34mmol) 1 —甲基_5 —咪唑甲醛。攪拌0 · 5小時後 ’添加1 . 9 g ( 9 mmol )三乙醯氧硼氫化鈉，溶液於 4 0 °C下加熱。於1及2 · 5小時下添加另一份1 · 9 g 氫化物。4小時後，添加另外1 · 0g醛及1 · 9g氫化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨0'〆297公釐） -422 - 496863 A7 B7 五、發明説明（420) 物，於室溫下持續攪拌隔夜。將反應蒸乾，殘留物以乙酸 乙酯及飽和N a H C 03稀釋。分批添加其他固體 N a H C 0 3直至水層變鹼。分離有機層，水層以乙酸乙 酯萃取兩次。結合之有機提份以鹽水洗滌，乾燥（ M g S 0 4)，去除溶劑產生粘稠油狀殘留物，於二氧化 矽上快速層析（10%甲醇一氯仿），隨之製備用 HPLC純化（含有0 · 1%TFA之甲醇水溶液之甲醇 水溶液梯度）產生3.2g游離鹼之固狀白色泡沬。游離 胺於乙酸乙酯中之溶液中添加過量1 Μ乙醚溶液，過濾收 集形成之白色沈澱，產生3·2g(63%)化合物C白 色粉末。 MS: ( Μ + Η ) + 5 4 4 分析計算 C27H34N503SC 1 · 2HC 1 · Η20 計算值：C，51.07;H，6.03; N，1 1 · 〇 3 實驗值：C，50.76;H，5.94; N，1 1 · 1 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 5 4 -423 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496863 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（421) Λ b (R) — 7 —氯一 2 ，3 ，4，5 —四氨 _1— (1H — 咪唑一 4 一基甲基）—4-〔 （2 —嗎啉一 4 —基乙基） 擴醯〕—3 —（苯甲基）—1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革 ，二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 3 5 3 化合物 B ( 0 · 1 〇 g，〇 · 2 2 mmol )、4 -甲醯咪唑（O.〇42g，〇.32mm〇l)、 3A分子篩及AcOH (〇 · 3mj)之混合物於二氯乙 院（0 · 3mP)中於氬下回流2小時。添加三乙醯氧硼 氫化鈉（0 · 0 7 g，〇 · 3 2 m m 〇 1 )，混合物回流1小 時，於室溫下攪拌1 6小時，以CHCj?3、NH40H、 及N aHC03(各5m5)稀釋。分層，水層以 CHCj?3(2x20mj?)萃取。結合之有機萃取物以 水及鹽水（各2x5mj?)洗滌，以MgS04乾燥，過 濾並濃縮。殘留物藉製備用HPLC純化（含0 · 1% TFA之Me0H水溶液梯度）。將適當提份濃縮，殘留 物自Me〇H (lm芡）及IN HCj? (Imj2)蒸發 三次。殘留物溶於水中，冷凍乾燥產生實施例3 5 4 ( 0 · 034g，29%)之固體。 -424 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 外6863 A7五、發明説明（422 ) mS(m + H)-=529。 wmm 3
(請先閱讀背面之注意事 •Ί 項再填· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) _7_ 氯—4 —〔（二甲膜基）磺醯〕一 i —〔（ 1一甲基一 1H —咪唑一5_基）甲基〕一 3 —(苯甲基 )—1H — 1 ，4 —苯並二氮雜箪’單鹽酸鹽 A . (r) 一 7 一氯—4一〔（二甲胺基）磺醯〕一 3 — (苯甲基）—1H - 1 ，4 —苯竑二氮雜革 二甲基胺磺醯氯（0 · 058爪义’ 0 · 54mmol) 〇°C下於氬下逐滴添加於實施例347化合物B (〇 · 1 8，0.36 111111〇1)及〇1丑八（〇.〇95111芡， 〇 · 54mmol)於CH3CN (2mj?)中之溶液中。混 合物以1 6小時緩緩溫至室溫，以NaHC03( 3m又 )及CHCj?3(l Omi?)稀釋。分層，水層以CHCj?3 (2 X 3 Omj?)萃取。結合之有機層以NaH C03( lxiOmj?)、水（lxlOmj?)及鹽水（1χΐ〇 mj?)洗滌，以Mg SO 4乾燥，過濾並濃縮產生橙色油 ’於矽膠快速管柱上純化（3 0%E t 〇A c/己烷）產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 士1^-ί - I -I I I—i 一rj1« IK m. in . :寫本頁) -425 - 496863 A7 B7五、發明説明（ 423 ) 生化合物A橙清油2 (0 · 44g，32%)。 MS(M + H)+380。 B . (R) _7 —氯—4_〔（二甲胺基）磺醯〕—1 一 〔（1—甲基一1H —咪唑_5_基）甲基〕一3_ (苯 甲基）—1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例3 5 3化合物C所述般地自化合物A製備化 合物B白色固體，產率5 2%，回流4小時，藉製備用 Η P L C純化。 MS (M + H)+474。 實施例3 5 6
--------裝------訂-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7—氯一2 ，3 ，4 ，5 —四氨一1— (1—甲 基一味嗤—5—基甲基）—4 —〔 （4 —甲基六氯iD比陡一 4 —基乙基）磺醯〕一3_ (苯甲基）_1H_1 ，4 — 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例3 5 3化合物B所述般地自實施例3 5 3化 合物A及1 一甲基六氫吡啶（使用於己烷中2 0 %丙酮及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -426 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（ 424 ) 續於CHCj?3中10 %甲醇層析）及實施例3 5 3化合 物C製備實施例3 5 6淡黃色固體，產率2 8%，僅藉製 備用HPLC純化。 MS: (Μ+Η)+= 557ο 實施例3 5 7
(R) - 7—溴一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— ( 1—甲 基咪唑一5-基甲基）一4 —〔 （4-甲基六氫吡啶—4 —基乙基）磺醯〕—3—(苯甲基）—1H— 1 ，4 —苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽 藉以下順序自實施例2 2 4化合物B及1 -甲基六氫 吡啶製備實施例3 5 7白色固體，產率2 3% :實施例 3 5 3化合物A ;實施例3 5 3化合物B，使用9/1 CHC^3/MeOH層析；實施例353化合物C，僅 藉製備用HPLC純化。 MS: (Μ + Η)+=601ο 實施例3 5 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -427 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 425
(R) — 7 —氰基-1 ，2，3 ，5 —四氫一1 一（1H —咪唑一4_基甲基）一3—(苯甲基）一4H—1 ，4 一苯並二氮雜革一 4 一羧酸，異丙酯，鹽酸鹽 根據以下順序自實施例2 4 8化合物C製備實施例 3 5 8淡黃色固體，產率4 2% :實施例2 4 8化合物E ，使用氯甲酸異丙酯之甲苯溶液，使於E t OA c中之 40%己烷層析，得到游離鹼；實施例3 54。 MS: (M + H)+=430 實施例3 5 9
F (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(R) — 7 —溴一2，3 ，4，5 —四氫一4 — 〔 〔2 — (1H —咪唑一4 —基）乙基〕磺醯〕—1 一（ 1H —咪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 4^8 - 496863 A7 B7五、發明説明（ 426 ) 唑一4 —基甲基）一 3 —(苯甲基）一1H— 1 ，4 —苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽 根據以下順序自實施例2 2 4化合物B製備實施例 3 5 9淡黃色固體，產率2 1 % ··實施例3 5 3化合物A ;實施例353化合物B，使用咪唑酸鈉，2 : 1THF :IPA作爲溶劑，使用於CHC$3中之10% E t OAc及後續之E t OA c層析；實施例3 5 3化合 物C，每日添加醛及氫化物歷經8日，不純化。 MS:(M + H)+= 557。 實施例3 6 0
--------—裝------訂-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 — ( 1H —味嗤—4 一基甲基）一 4—(丙擴釀）—3 — (3 — D比 啶甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 如實施例3 5 0化合物C及D所述般地自正丙烷磺氯 及實施例3 5 0化合物B製備實施例3 6 0白色固體，產 率 1 5 % 〇 MS: ( Μ + Η ) + 4 5 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -429 - 實施例3 6 1
496863 A7 B7 五、發明説明（ 427 ) 分析計算 C23H26N602S · 2 · 6HC1 · 2 · 02 Η 20 計算值：C，47.50;H，5.65; N，1 4 · 4 5 實驗值：C，47.50;H，5.51; N，1 4 · 1 0
Ph 7 —溴一2，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 一基甲基）一3 —(苯甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮 雜革一5—酮，鹽酸鹽 A · 7 —溴一2 ，3 ，4，5 —四氫一3—(苯甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革—5_酮 〇 · 5g (1 · 45 mmol)實施例75化合物A於5 mj?THF中之懸浮液於室溫下於氬下添加3mj? (3 ππηοΐ) ΙΜϋ烷THF溶液。持續攪拌隔夜，之後添加另 外2 m j? ( 2 mmol ) 1硼烷THF溶液，持續攪拌另外 1 8小時。藉著逐滴添加甲醇使過量硼烷水解後，將反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -------裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 428 ) 蒸乾，殘留物溶於各0.5m$之甲醇及濃HC$中。形 成之溶液回流加熱2小時，冷卻至室溫並蒸乾。殘留物再 自甲醇蒸發三次。粗產物溶於乙酸乙酯中，溶液以鹽水洗 滌，乾燥，蒸發溶劑產生粘稠黃色油，其於矽膠上進行快 速層析（5 0%乙酸乙酯/己烷）產生20 5 mg (43% )化合物A白色固體。 B · 7 —漠一2 ’ 3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪哩 —4 —基甲基）一3 —(苯甲基）一1H— 1 ，4 一苯並 二氮雜革—5 —酮，鹽酸鹽 2 0 5 mg ( 0 · 6 2mmol)化合物 A 於 1 〇mj?二氯 甲烷及lmj?乙酸中之懸浮液中添加120mg(l · 25 mmol ) 4 —甲醯咪唑。溶液攪拌1小時，添加1 9 7 mg ( 0 · 9 3 mmol )三乙醯氧硼氫化鈉，持續攪拌隔夜。添加 另外6 0 mg 4 —甲醯咪唑及1 0 Omg三乙醯氧硼氫化鈉， 持續攪拌另外4小時。將反應蒸乾。殘留物以二氯甲烷稀 釋，溶液以飽和N a H C 0 3及鹽水洗滌，乾燥（ M g S 0 4)，移除溶劑以產生淡黃色固體泡沬殘留物， 進行製備用HPLC (含有0 · 1%TFA之甲醇水溶液 梯度）。將適當提份濃縮澄清油狀殘留物，藉HCj? — Me OH處理轉化成HC5鹽，產生1 87mg ( 6 0%) 化合物B接近白色之固體。 MS: ( Μ + Η ) + 4 1 1 分析計算（：2011191^4〇81' · 1 · 5HC1 · 0 · 5 --------"裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -431 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（429 ) C 2 Η 1 〇 0 計算值：C，52.53;H，5.11 N，1 1 · 1 4 實驗值：C，52.82;H，4.71 N ， 1 1 · 5 2 實施例3 6 2
(R) — 7 —溴一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— ( 1H — 咪唑一 1—基乙醯）_4 一（甲磺醯）—3—(苯甲基） —1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽 A . (R)-7-溴—2，3，4，5 -四氫—1—(氯 乙醯）一4 一 （甲磺醯）一3_ (苯甲基）一 1H— 1 ， 4 一苯並二氮雜革 實施例 224 化合物 C (2 · Og，5 · 06mmol) 及 D I EA (4 · 4mj? ，25mmol)於二氯甲烷（ 1 0 0mj2 )中之混合物於冰浴中於氬下添加氯乙醯氯（ 2 · 0 m义，2 5 · 3 mmol )。混合物攪拌30分鐘，倒 入氫氧化鈉水溶液中（200mP，1N)並以二氯曱院 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------^^裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -432 - 496863 A7 B7 五、發明説明（43ί)) (2xl00m$)萃取。結合有機層，以鹽水（200 m j?)、及水（200m^)洗條，乾燥（MgS〇4) 並濃縮成油，藉快速層析純化（60g二氧化矽，3 : 1 己烷··乙酸乙酯）產生化合物A (760mg，1 · 62 mmol，3 3 % )無色油。 Β· (R) — 7 — 溴一2，3，4，5 -四氫一1—( 1H —咪唑一1—基乙醯）一4一（甲磺醯）一3 —（苯 甲基）一1H—1 ，4_苯並二氮雜草，三氟乙酸鹽 化合物A (300 mg，0 · 64mm)、碳酸鉀（ 1 7 7 mg，1 · 2 8 mmol )及咪唑（8 7 mg，1 · 2 8 ) 之混合物攪拌4 8小時，混合物倒入鹽酸水溶液（ 200m义，1N)及乙酸乙酯（200m义）中，分離 ，水相以固體氫氧化鈉調至ρ Η 1 1。鹼性水溶液以乙酸 乙酯（2 0 0 m j?)萃取，結合有機萃取物並乾燥（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N a 2 S 0 4)，於真空中濃縮產生半固體，其藉製備 HP LC純化（含有〇 · 1%三氟乙酸之甲醇水溶液梯度 ，C- 1 8管柱），冷凍乾燥產生化合物B白色固體（ 1 0 0 mg，3 2 % )。 MS: ( Μ + Η ) + 5 0 4 實施例3 6 3 -433 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（431)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 ，2 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—2 —（2 —苯乙基）一 3H—1 ，4 —苯並二氮雜革 —3 —酮 A · 1 ，2 ，4，5 —四氫一2 —（2 —苯乙基）一3H 一1 ，4 一苯並二氮雜革一 3 —酮 N — Boc— (2 —胺基）—苄胺（1 · 〇g， 4 · 5mm〇l)及2 -氧基一 4 一苯基丁酸乙酯於二氯乙院 (20mj?)及乙酸（1 · 〇m$)中之攪動溶液於室溫 下於Μ下一次添加N a BH (〇A c ) 3。混合物攪拌 1 8小時，添加T F A ( 4 m又），混合物於6 0 °C下於 氬下加熱2小時。去除溶劑，殘留物溶於甲醇（1 5mj? )中。溶液冷卻至0°C，添加ION NaOH溶液直至 PH11 。溶液於室溫下攪拌18小時。移除溶劑，殘 留物分佈於乙酸乙酯及飽和N a H C 0 3溶液之間。分離 有機層，以Mg SO 4乾燥，並於真空中濃縮。殘留物自 Me 0H結晶產生化合物A (48 0 mg，4 0%)白色固 體，mp : 147 — 148〇C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434 一 496863 A7 __B7五、發明説明（ 432 ) B · 1 ，2，4，5 —四氫一 1— (1H —咪唑一 4 —基 甲基）一2 —（2 —苯乙基）—3H—1 ，4一苯並二氮 雜革一 3 —酮 如實施例1化合物D所述般地自化合物A製備化合物 B白色體。 MS: (M + H)+347m mm ^__R4
(請先閲讀背面之注意事 0, 項再填· 裝— :寫本頁) 丁 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (iH —咪唑—4 —基甲基 )—4 一（甲磺醯）_2— (2 —苯乙基）—iH—i ， 4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 A. 2，3 ，4，5 —四氫一 1一（iH 一咪嗤—4 —基 甲基）一 2 — (2 —苯乙基）一 iH— 1 ，4 —苯並二氮 雜革 氫化鋰鋁（1 6 0 mg )於葛來米中之攪拌懸浮液於室 溫下於氨下添加實施例3 6 3游離驗（1 5 〇ing)於葛來 米中之溶液。混合物於室溫下攪拌1 8小時，添加乙酸乙 酯（20mj?)及後續氫氧化銨（〇 · 5mj?)以驟冷， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 435 -線 496863 Α7 Β7 五、發明説明（ 433 ) 攪拌2小時並過濾。濾液於真空中濃縮以產生油狀化合物 A 〇 B · 2 ，3 ，4，5 —四氫一1 一（1H —咪哩一4 一基 甲基）一4 —(甲磺醯）一2 — (2-苯乙基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 化合物A ( 5 Omg)於二氯甲焼（)中之攪動 溶液於室溫下於K 2 C 0 3存在下添加1 〇 〇 // j?甲烷磺醯 氯。溶液攪拌3 0分鐘，以1 0m$甲醇及後續lm义 1 ON NaOH溶液稀釋，攪拌2小時並濃縮。殘留物 分佈於乙酸乙酯及飽和NH4C p溶液之間。分離有機層 ’以Mg S Ο 4乾燥，並於真空中濃縮。殘留物藉管柱層 析純化（乙酸乙酯/甲醇/ NH4〇H; 10 : 1 : 〇 · 1 )產生油，如實施例1化合物D所述般地轉化成 H C义鹽。 MS: ( Μ + Η ) 4 1 1 --------裝------訂-----^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 6 F5
一 436 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（434 ) (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— ( 1H —咪唑一4 —基甲基）一4 —(甲磺醯）一7 —苯基—3 — (4 — D比 啶甲基）—1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 根據以下順序自實施例226化合物B及D-（4一 吡啶基）丙胺酸製備實施例3 6 5淡黃色固體，產率9 9 %):實施例226化合物C;實施例226化合物D; 實施例264化合物B ;實施例264化合物D。 MS(M + H)+474o 實施例3 6 6
CN
(R) - 2 ，3，4，5 —四氫—1- ( 1H — 咪唑一2 —基甲基）一4—(甲磺醯）一 3 —（苯甲基）一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革一 7_腈，鹽酸鹽 如實施例1化合物D所述般地自實施例31 2化合物 A及2 —甲醯咪唑製備實施例3 6 6黃色固體，產率9 5 %。 MS (Μ + Η)+= 484 · 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -437 - 496863 A7 B7五、發明説明（435 ) 分析計算 C27H25N5〇2S · 0 · 6Η2〇· 1 · 1 H C 1 計算值：C，60.67;H，5.15; N，13.10;S，5.99; Cl ，7 · 2 9 實驗值：C，60.34;H，5.16; N，12.81;S，5.74; Cl ， 7 · 4 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--- 實施例3 6 7
、1T _線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7 —氰基—1 ，2，3 ，5 —四氫—1— (1H 一味嗤一4 —基甲基）一 N，N —二甲基一 3— (3 — D比 啶甲基）一4H— 1 ，4 —苯並二氮雜革一 4 —甲醯胺， 二鹽酸鹽 根據以下順序自N，N -二甲基胺甲醯氯及實施例 3 5 0化合物B製備實施例3 6 7固體，產率2 % :實施 例3 5 0化合物C，使用1 0%異丙醇/二氯甲烷萃取； 實施例3 5 0化合物D，使用1 0%異丙醇/二氯甲烷萃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496863 A7 B7五、發明説明（436 ) 取並自IN HCj? /甲醇冷凍乾燥。 HRMS: (M+H)+計算值：416.2198 ;實 驗值：416.2211。 實施例3 6 8
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7 —氰基一1 ，2，3 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一N，N —二甲基一3— (3 — D比 啶甲基）—4H— 1 ，4 —苯並二氮雜革一 4 —磺醯胺， 二鹽酸鹽 如實施例3 6 7所述般地自N，N_二甲基胺磺醯氯 及實施例3 5 0化合物B製備實施例3 6 8固體，產率1 %。 HRMS: (M + H)+計算值：452. 1868;實 驗值：4 5 2 · 1 8 6 0。 實施例3 6 9 •裝------訂-----線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（）
4 一〔 （4 一氟苯基）磺醯〕—2，3，4，5 —四氫一 1— (1 一甲基一1H —咪唑一5 —基）一3 —(苯甲基 )—1H—P塞嗯並〔2，3 — e〕— 1 ，4 —苯並二氮雜 革，單鹽酸鹽 A · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一3 — （苯甲基）一 1H-瞎 嗯並〔2，3 — e〕一 1 ，4 —苯並二氮雜革—2，5_ 一酮 D，L — N— (2 —氰基—1—氧乙基）一苯基丙胺 酸，甲酯（5 · Og，20mmol)、二 P塞烷二醇（1 · 6 g ，10 · 5mmol)、六氫 D比陡（2 · Omj? ，20 · 2 mmol)及 TEA (2 · 8mj? ，20 · 2fflm〇l)於乙醇（ 3 0 m )中之攪拌溶液回流加熱3小時並蒸發。殘留物 自甲苯蒸發三次。乾燥殘留物溶於吡啶中，添加氯化吡η定 織（2 · 0 g )。溶液於1 3 0 °C下於氬下加熱3日並蒸 發。殘留物溶於二氯甲烷中，溶液以IN HC又溶液（ 2 X 1 0 Omj?)洗滌。將有機層乾燥並於真空中濃縮。 殘留物以乙醚碾製產生化合物A棕色固體（2 · 0g ’ 4 0%) ，mp 268-270 〇C。 (請先閲讀背面之注意事_ 辞 >項再填， 裝-- :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -440 - 496863 A7 B7 五、發明説明（438
B 2 4，5 —四氫一3 —(苯甲基）一 1H —瞎 嗯並〔2，3 — e〕 4 一苯並二氮雜革 氫化鋰鋁（4 0 0 mg )於葛來米（giyme )中之懸浮 液於室溫下於氬下小批量地添加化合物A ( 5 0 〇呢’ 2 · Ο 5 mmo 1 )。形成之懸浮液加熱回流3日，冷卻至〇 °C，緩緩添加乙酸乙酯以破壞過量L A Η。添加 ΝΗ4ΟΗ溶液（lm$)，過濾形成之懸浮液，濾渣以 乙酸乙酯洗滌。濾液於真空中濃縮。殘留物於乙醚中碾製 ，產生化合物B棕色固體（220 mg) ，mp 139 — 1 4 1 °C。 MS: ( Μ + Η ) + 2 4 5 C.4_〔 （4 —氟苯基）礦醯〕—2，3，4，5 —四 氫一3—(苯甲基）一1H—U塞嗯並〔2，3 — e〕一 1 ，4 一苯並二氮雜革 化合物B (150 mg，〇 · 6 mmol )於二氯甲烷中含 有飽和N a H C 03溶液之攪動溶液中添加4 一氟苯磺醯 氯（300 mg，1 · 55mmol)。混合物於室溫下攪動 1 8小時，以甲醇稀釋。添加1 〇 N N a 0 H，混合物 攪拌2小時。添加濃N Η 4 Ο Η，混合物攪拌1 8小時並 於真空中濃縮。殘留物分佈於乙酸乙酯及飽和 N a H C 0 3之間。分離有機層，以μ g s 〇 4乾燥，並於 真空中濃縮。殘留物藉層析純化（1 : 4，乙酸乙酯及己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 之 注 意 事 再 填 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -441 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（439 ) 烷）產生化合物C油。（120 mg，50%)。 D.4 —〔（4 —氟苯基）磺醯〕—2，3，4，5 —四 氫一 1—〔 （1—甲基一1H —咪嗤一5 —基）一3—( 苯甲基）—1H —噻嗯並〔2，3 — e〕— 1 ，4 —苯並 二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例2 2 4化合物D所述般地自化合物C及1 一 甲基一5 —甲醯咪唑製備化合物D。 MS(M+H)+497。 實施例3 7 0
(R) — 2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1— (4 —氰苯 基甲基）_咪唑一5 —基甲基）一4_ (甲磺醯）一3 — (苯甲基）—1H— 1 ，4_苯並二氮雜革—7 —睛，鹽 酸鹽 A .(尺）一2，3，4，5-四氫一1-(1—(三苯 甲基）一咪唑一4 一基甲基）_4_ (甲磺醯）一 3—( 苯甲基）—1H — 1 ，4—苯並二氮雜革一7 —睛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝 訂 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -442 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 _______B7_ 五、發明説明（440 ) 1 · 2 g ( 2 · 8 5 mmol )實施例2 2 5游離鹼於 2 乙睛中之溶液於室溫下於氬下添加1 · 2mj?( 8 · 55 mmol) TEA，隨之 1 · 2g (4 · 3 mmol)三 苯基甲基氯。持續攪拌隔夜。將形成之混濁溶液蒸乾，殘 留物於1 0 0 c c矽膠管柱上進行快速層析（5 0%乙酸 乙酯一己烷）產生1 · 2g (64%)化合物A粘稠白色 泡沫物。 B· (R)— 2，3，4，5 — 四氫一1— (1— (4 — 氰基苯甲基）一咪哇—5 —基甲基）一 4一（甲礎醯）一 3 —（苯甲基）—1H— 1 ，4_苯並二氮雜草一7 —睛 ，鹽酸鹽 2 0 0 mg ( 〇 · 3 mmol )化合物 A 及 5 9 mg ( 0 . 3 mmol) 4 —籤爷基溴於〇 · DMF中之溶液於 1 0 0°C下於氬下加熱1 〇小時。反應以二氯甲烷稀釋， 添加0 · lmj?三乙基矽烷，隨之〇 · 5mj^ TFA。 混合物攪拌1小時，蒸發產生黃色粘稠油狀殘留物，與得 自類似反應之物質結合，進行二氧化矽快速層析（2%甲 醇一氯仿）產生7 6 mg粘稠灰褐色泡沬物。第二次二氧化 矽快速層析（1%甲醇一氯仿，隨之3%甲醇一氯仿）產 生5 3 mg化合物B游離鹼之固體白色泡沬物。5 0 mg游離 鹼於乙酸乙酯中之溶液中添加90//P 1 M HCj?乙 醚溶液。過濾收集形成之白色沈澱，乾燥產生4 3 mg ( 0 · 07mmol)化合物B白色固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） I------裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（441 ) 分析計算（：2〇11281^61^23 · HC 1 · H2〇 計算值：C，60.96;H，5.29; N，1 4 · 2 2 實驗值：C，61.11;H，5.10; N，1 4 · 0 7 MS (M + H)+=537 實施例3 7 1
(R) — 2 ，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1— (4 —氰苯 甲基）一咪唑一4 一基甲基）一4—(甲磺醯）一3—( 苯甲基）—1H— 1 ，4-苯並二氮雜革—7 —睛，鹽酸 臨 ΤΐτΓ Α·(尺）一2，3，4，5-四氫一1—(1—((1 ，1—二甲基）一乙氧羰基）一咪唑一4 —基甲基）一4 一（甲磺醯）一3 —(苯甲基）一1Η— 1 ，4 —苯並二 氮雜革—7 —睛 2 5 Omg (0 · 5 3mmol)實施例2 2 5游離鹼及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -444 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（442 ) 0 · 6mg(0 · 0 0 5mmol) DMAP 於 2mj2 二氯甲院 中之溶液於室溫下氬下添加1 4 4 mg ( 0 · 6 6 mmol ) B o c酐於2mj?二氯甲烷中之溶液。持續攪拌1小時。 反應於不加工地5 0 c c矽膠管柱上進行快速層析（4 5 %乙酸乙酯—己烷）產生3 0 7 mg (約1 0 〇%)化合物 A固狀白色泡沬物。 B·(尺）一2，3，4，5—四氫一1—(1—(4一 氰苯甲基）一咪唑一 4 一基甲基）一 4 一（甲磺醯）一 3 一（苯甲基）一1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革一 7 —睛， 鹽酸鹽 60呢（0.115111111〇1)化合物八及23呢（ 0 . 1 1 5mmol) 4 —氰笮基溴於lm又 DMF中之溶 液於1 0 0 °C下於氬下加熱1 0小時並蒸發。殘留物以二 氯甲烷及飽和NaHC〇3稀釋，攪拌0 · 5小時。分離 有機層，乾燥（Mg S 〇4)並去除溶劑產生澄清無色玻 璃殘留物。粗產物於2 5 c c矽膠管柱上進行快速層析（ 1%甲醇一氯仿，隨之3%甲醇氯仿）產生6 mg化合物B 游離鹼固體白色泡沬物。於最少量乙酸乙酯中之此物質中 添加10〇M$ 1 M HCj?乙醚溶液。過濾收集形成 之白色沈澱，乾燥產生4 · 5 mg (7%)化合物B白色固 體。 MS: (Μ+Η)+537ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -445 - 496863 A7 B7 五、發明説明（443 ) 實施例3 7 2
(請先閱讀背面之注意事' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 4 —苄醯一 7 -氰基—2，3 ，4，5一 四氫— 1 一（1H —咪唑一4 —基甲基）一3—(苯甲基）—1 Η — 1 ，4_苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 A . (R)— 4 —笮醯—7 —氰基一2，3，4，5 —四 氫—3 —(苯甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 笮醯氯（2 · 2 m 5，1 · 9 mmol)於〇 t下於氬下 添加於實施例248化合物C及DIEA(〇·32m又 ，1 · 99mmol)於二氯甲院（3mj?)中之溶液中。溶 液緩緩溫至室溫。於1 5及3 0小時後，添加〇 · 5當量 苄醯氯及D I EA。攪拌2日後，混合物以氯仿（20 mj?)及N aHC03(5mj?)稀釋。分層，水層以氯 仿（2x 1 5mj?)萃取。結合之有機萃取物以 NaHC03(2x5mi)、水（1x10m芡）及鹽 水（2 X 1 0 m $ )洗滌，以M g S 0 4乾燥，過濾並濃 縮。於快速管柱上純化，使用於己烷中之2 0%及3 0% EtOAc洗提，產生化合物A黃色油2 (0 · 21g ’ 7 7%)。 #1 ▼項再填. 裝— :寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -446 496863 A7 B7 五、發明説明（444 ) MS(M + H)+ 3 6 8 o Β· (R)— 4 — 笮醯一 7 — 氰基一 2，3 ，4，5 —四 氫_1_ (1H —咪唑一 4_基甲基）一3 —（苯甲基） —1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 化合物 A(0.1g，0.27 mmo 1 ) 、4 —甲醯咪 哇（0 · 0 3 9 g ，0 · 4 0 mmo 1 ) 、Ac〇H ( 〇 . 3 111又）於甲苯（1111$)中及3人分子舖中之混合物回流 15小時。添加三乙醯氧硼氫化鈉（〇 · 〇86g， 0 · 4 mmol )，混合物回流8小時，冷卻至室溫並攪拌 1 5小時。添加另一當量醛，溶液攪拌3 0分鐘，添加另 一當量氫化物，溶液攪拌1 6小時。如前添加另一當量酸 及氫化物，混合物攪拌4小時，以CHC$3( 1 〇mj? )、NH40H(5m 芡）及 NaHC03(5mj?)稀釋 ，攪拌10分鐘。分層，水層以CHCj?3(3x30 mj?)萃取。結合之有機萃取物以N a HC03、水、及 鹽水（各2x 1 Omj?)洗滌，以MgS04乾燥，過濾 並濃縮。產物藉製備用HPLC純化（含有0 · 1% TFA之甲醇水溶液梯度）。適當提份於真空下濃縮。殘 留物自 MeOH (lm^)及 IN HCj? (lmj?)蒸 發三次。殘留物溶於水中，冷凍乾燥產生淡黃色固體（ 3 6 mg，3 0 % )。 MS(M + H)+=448o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐）_ 447 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（445 ) 實施例3 7 3
(r) —7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1—〔 （ 1 —甲基一1H -咪唑一5 —基）甲基〕一3_ (吡啶一3 —基甲基）_4_ (甲擴醯）一1H — 1 ，4 —苯並一氮 雜革，二鹽酸鹽 如實施例3 5 0化合物C及實施例3 5 0化合物D所 述般地自實施例3 5 0化合物B製備實施例3 7 3固體， 產率1 3%，使用1—甲基一 5_甲醯咪唑。 MS: ( M + Η ) + 4 3 7 分析計算 C22H24N6〇2S · 2HC 1 · 2 · 1Η2〇 計算值：C，48.28;H，5.56; N，1 5 · 3 6 實驗值：C，48.28;H，5.42; N，1 5 · 4 5 實施例3 7 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） I-------裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -448 - 496863 A7 B7 五、發明説明（446 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) — 7 -氰基一2 ，3 ，4，5-四氫一1—〔 （ 1 —甲基一1H —咪唑一5-基）甲基〕一3—(吡啶一3 _基甲基）—4 —(丙磺醯）一 1 ，4 —苯並二氮雜革， 二鹽酸鹽 如實施例3 7 3所述般地自丙烷磺醯氯製備實施例 374固體，產率11%。 MS: (M + H)+465 分析計算 C24H28N6〇2S · 3HC1 · Ο · 26H2〇 計算值：C，49.82;H，5.49; N ， 1 4 · 5 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 4 4 1 c N 值 驗 實
7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —449 — 496863 A7 B7 五、發明説明（ 447)
(R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫-1—〔 （ 1 H —咪嗤一4 —基）甲基〕一3 — (D比u定一3 —基甲基） —4 —(苯擴醯）_1H_1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽 酸鹽 如實施例3 5 0化合物C (使用苯磺醯氯）及實施例 3 5 0化合物D所述般地自實施例3 5 0化合物B製備實 施例375固體，產率2%。 MS: ( M + Η ) + 4 8 5 實施例3 7 6
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -450 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（ 448) )一4 一（甲擴醯）一苯基_3_ (苯甲基）一 1H 一 1 ，4 一苯並二氮雜革 A · 2 ，3 ，4，5 —四氫一7—苯基一3 —(苯甲基） 一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革 實施例75化合物B (200mg，0 . 63 mmol )於 甲苯（20mP)及碳酸氫鈉水溶液（10mj?，飽和溶 液）中之混合物於氬下添加苯基硼酸溶液（於5 m j?無水 乙醇中153 mg)。添加四（三苯膦）鈀（Ο) (36 mg )，溶液加熱回流（〜8 0 °C ) 1 8小時，冷卻至室溫， 分佈於氫氧化鈉水溶液（1 Omp，3N)及乙酸乙酯（ 1 OOmj?)之間。混合物以乙酸乙酯（2X2 0 0m又 )萃取，結合有機層，乾燥（MgS04)，於真空中濃 縮成粗製油，使用快速層析純化（二氧化矽，10 : 0 · 5 : 0 · 05乙酸：甲醇：氫氧化銨）產生化合物A (90 mg，45%)蠘狀固體。 B · 2，3 ，4，5—四氫一1— (1H —咪嗤一 4 一基 甲基）一4 一（甲磺醯）_7 —苯基一3—(苯甲基）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 根據以下順序自化合物A製備化合物B白色固體，產 率4 0% :實施例7 8化合物A，攪拌1 8小時且不層析 ;實施例7 8化合物B。 MS: (M + H)+473 分析計算 C27H28N4〇2· 0 · 5H2〇· 0 · 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋϋ ϋ-ιϋ I ϋϋ— mi· 一In··— Bail mi -451 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（ 449 )
T F A 計算值：C，59.97;H，5.24;N，9.78 ;S，5.60;F，7.96 實驗值：C，59.94;H，4.87;N，8.21 ;S，4.4 8;F，7.86 實施例3 7 7
1 ，2 ，3 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )-N— (1—某基）—7 —苯基—4H— 1 ，4 —苯並 二氮雜革一 4 一甲醯胺，單鹽酸鹽 A · 1 ，2 ，3 ，5 —四氫一N — ( 1—菓基）一7 —苯 基一4H— 1 ，4_苯並二氮雜革—4 —甲醯胺 將實施例1 2化合物B ( 1 4 8 mg，0 · 6 6 mmol ) 加入於氬氣下之3mj2乾CH2C j?2中之異氰酸1 一某酯 (1 1 6 mg，0 . 6 6 mmol )中，並攪拌該混合物1 6小 時，並濃縮製得粗製化合物A ( 2 6 7 mg )。 B · 1 ，2 ，3 ，5 -四氫一1- (1H-咪唑一 4 —基 --------Up裝------訂-----'·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙Λ尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -452 - 496863 A7 B7五、發明説明（45Q ) 甲基）一N — (1—菓基）—7 —苯基 _4H— 1 ’ 4 — 苯並二氮雜革一 4 一甲醯胺，單鹽酸鹽 如實施例1化合物D所述般，自化合物A製備淡粉紅 色固體化合物B，產率46%°mp 170-177 °C 分解。 MS: ( Μ + Η ) + 4 7 4 分析計算 C30H27N5〇.1.2HC1 ·0·6Η2〇· 0 · 2 5 E t 2 〇 計算值：C，68.11;H，5.88; N，12.81;C1，7.78。 實驗值：C，68.02;H，5.92; N，12.61;C1，7.75。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 7 8
(3)—7—溴一2，3，4，5—四氫一1—(1^1 — 咪唑一4 —基甲基）一4—(甲磺醯）一 3—(苯甲基） 一 1H-1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 使用對掌相製備用HP LC (Chiral Technologies 訂-----線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -453 - 496863 A7 B7五、發明説明（451) Inc.所製之 Chiralpak AD 管柱（5 Omx 5 0 Omm) ，25 : 75 : Ο · 1異丙醇：己烷：三乙胺，流率55 mj? /分）純化異丙醇（5mj?)中之實施例78游離鹼 溶液（1 0 0 mg，0 · 3 1 ιηιηο 1 )，於置留時間3 6分鐘 時製得異構物A (18 mg，13%，實施例378之游離 鹼），於54分鐘時製得異構物B。如實施例224化合 物D所述般製備鹽酸鹽。 MS: ( Μ + Η ) + 4 7 6 分析計算 C21H23N402SBr · 1 · 2 Η 2 0 · 0 · 7 H C又 計算值：C，47.43;H，4.85; N，10.54;S，6.03; Br，15.03;Cl，8.00。 實驗值：C，4 7 · 7 1 ; Η，4 · 6 6 ; N，9.71;S，5.59; Br，12.54;Cl ，8.14。 I-------1^1—裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 7 9
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -454 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（ 452) N —〔2 ，3 ，4，5 —四氫一 1— (1H — 咪唑一 4-基甲基）一 4— (2，3 —二甲基节醯基）一1H— 1 ， 4 一苯並二氮雜革一 8 —基〕環己烷甲醯胺，二鹽酸鹽 A · 8 -硝基—2，3 ，4，5 —四氫—4 一 Fmoc — 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 將 Fmo c 〇Su (19 · Og ’ 56 · 4minol) 加入一 l〇°C二氯甲烷（lOOmj?)中之實施例22化 合物D之二鹽酸溶液（15 · 〇g，56，4 mm〇l)及 DIEA (19 · 6mj2 ，113mmol)。該混合物於 〇 °C攪拌2小時，以1 〇 % N a H C〇3 ( 1 〇 〇 m义）驟 冷，並以 CH2Ci22(2xl00mj?)萃取。以 IN HCP (2xl00mj?)清洗該混合有機萃取物。以 1 0%NaHC〇3(2xl OOmj?)清洗該有機級份 ，於真空下乾燥（MgS04)，過濾及濃縮。以醚碾製 該殘留物，並於真空下乾燥製得化合物A，其爲白色固體 (15.6g，67%) 〇 MS: (M + H)+416 B · 8 —硝基一 2 ’ 3 ，4，5 —四氨一 1— (1H —味 唑一4 一 基甲基）一4 — Fmoc — 1H— 1 ，4 —苯並 二氮雜革 將4 —甲基咪唑（7.16宮，74.6 111111〇1)加入 l/lCH2Cj?2/AcOH (200mj?)中化合物 A (15 · 5g，37 · 3mmol)含有 4A 分子筛（6mg) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 455 - ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 496863 A7 B7 五、發明説明（ 453 ) 之溶液。該混合物於室溫攪拌2小時。於1 5分鐘內分批 加入三乙醯氧基硼氫化鈉（1 1 · 9 g，5 6 mmol )，並 攪拌形成溶液3小時。加入4 —甲基咪唑（1 · 10g， 1 1 · 5 mmol )並攪拌該混合物1小時。於1 5分鐘內逐 滴加入三乙醯氧基硼氫化鈉（2 · 3 9 g，1 1 · 3 mmol )，並攪拌形成溶液1 6小時。過濾該混合物，並於真空 下濃縮該濾液。將形成殘留物溶解於CH2C )?2( 1 0 0 m 芡）中，並以 10%NaHCO3(200mj?)驟冷 。分離該有機級份並以CH2Cj?2(2xl OmJ?)萃取 水層。乾燥（M g S 0 4 )該混合有機級份，並於真空過 濾及濃縮。以矽膠層析法（以C H 2 C β 2洗提，傾析所有 級份並以9/1 CHCi3/Me ΟΗ)去除該產物）純 化殘留物，製得化合物B (17. 6g，95%)，其爲 玻璃狀固體。 (Μ + Η ) + 4 9 6 C · Ν —〔 2，3 ，4，5 —四氫—1— (1Η —咪唑一 4 一基甲基）_4_ (2，3 —二甲基爷醯基）一1H — 1 ，4_苯並二氮雜革一 8 —基〕環己烷甲醯胺，二鹽酸 鹽 於室溫下在玻璃搖動器燒瓶中，先以DCE (50 mj?)回盪將DCE (70mj?)中之化合物B ( 1 2 · 0g，24 · 2 mmol)溶液加入2 -氯基三苯甲基 氯化聚苯乙烯樹（13 · 9g，24 · 2 mmol，裝填 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事- 4, 項再填· 裝-- :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -456 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 1 · 7 4mmol / g ’ Advanced Chem Tech)。力口入 DIEA(4.19m 又，24·2 mmol )，並於室溫搖 動該混合物72小時。過濾該樹脂並以DCE(4x50 m j?)清洗。以M e Ο Η ( 4 X 5 0 m )清洗該樹脂， 過濾並於真空下乾燥，製得經由咪唑基黏著於樹脂之化合 物 B(23.1g，89%;裝填 0 · 9 0 mmol/ g，以 氮分析爲基準），其爲橙色球狀。以DMF(50m又） 潤脹該樹脂（2 3 · 1 g，2 3 · 1 mmol ) 1 5分鐘。加 入六氫吡啶（50mp)，並搖動該混合物5小時，過濾 以D M F ( 5 0 m )?)清洗並過濾之。添加d M F ( 5 0 m 5 )並搖動該混合物1 5分鐘。添加六氫吡啶（5 0 m又），並搖動該混合物5小時。過濾該樹脂，添加每種 溶劑後，以 DMF(3x50m^) 、CH2Cj?2(3x 50mj?)及 MeOH (3x80m^)連續處理 15 分 鐘清洗過濾該樹脂以平衡樹脂。於真空中乾燥該樹脂，製 得脫保護但鍵結在樹脂上之物質（18 · 2g，80%， 裝填1 · 17mmol/g，其以氮分析爲基準），其爲橙色 珠狀。將樹脂（0 · 275g，0 · 322 mm〇l)置於 2 5 m 芡 Varian Bond Elut Reservoir 管，其填有 2 0 m M Var ian燒結玻璃及聚丙烯leure管尖活塞。將該管 附著 Innova 2000 Platform搖動器之 Vac Elut SPS24上 。以C H 2 C $ 2 ( 2 m j?)潤脹該樹脂1 5分鐘。將 0 · 77M DMF2 ，3 —二甲基苯酸（1 · 25mj? )溶液加入該樹脂。將0·92M DMF之HOAT溶 (請先閱讀背面之注意事 噼 項再填· 裝-- :寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -457 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 455) 液（1 .04m 芡）及 0.46M CH2Cj^2iDlC 溶液（2 · 08mj?)加入該樹脂混合物中。以285 RPM之平台式搖動器混合該固相反應物1 6小時。過濾 該管，每次添加溶劑後以DMF(3x5mp)， CH2Cj?2(3x5mj2)及Me〇H (3x5mj?)連 續處理清洗過濾該樹脂1 5分鐘以平衡樹脂。再以 CH2Cj?2(2mj2)潤脹樹脂15分鐘。將〇 · 77M 之2，3 —二甲苯酸（1 · 25m$)之DMF溶液加入 該榼脂。將0·92M HOAT之DMF溶液（ 1 · 04mj?)及 〇 · 46M DI C 之 CH2Ci22溶液 (2 · 08mj?)加入樹脂混合物中。該平台式搖動器 2 8 5 RPM混合該固相反應物1 6小時。過濾該管，每 次添加溶劑後以DMF (3x5mj^) ，CH2Cj?2(3 X5m$)及MeOH(3x5m$)連續處理清洗過濾 1 5分鐘以平衡該樹脂。提供結合N 4 -丙烯基化樹脂材 料之順序係於下一步驟進行。該樹脂以1 /1 DMF/ CH2Cj?2(2m^)潤脹 15 分鐘。將 0 . 23M 之 S n C 2 β 2 Η 2 〇 (0 · 2 2 2 g ’ 0 · 9 7mmol)溶 液及 CH2C^2(4m5)中之 TEA (〇 · 672m 芡 ，4 · 8 3 mmol )加入該樹脂混合物中。搖動該樹脂1 6 小時。該管經過濾，添加每種溶劑後，以D M F ( 3 X 5 m 芡）、CH2Cj?2(3x5mj?)及 Me〇H(3x5 mj?)連續處理清洗過濾1 5分鐘，以平衡該樹脂。該樹 脂以 l/lDMF/CH2C52(2mj?)潤脹 1 5 分鐘 (請先閱讀背面之注意事 #1 項再填< 裝— ;寫本頁) -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -458 — 496863 A7 B7__ 五、發明説明（ 456) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，並重複此步驟全部程序二次。提供結合8 -胺基樹脂材 料之順序係於下一步驟進行。該樹脂以CH2C j?2( 2 m又）潤脹1 5分鐘。將Ο · 77M環己基羧基之DMF 溶液（1 · 25mj?)加入該樹脂。添加Ο · 92M H〇AT的DMF溶液（l·04mj^)及0·46M D I C之CH2C$2溶液。該平台式搖動器以285RP Μ混合該固相反應物1 6小時。過濾該管，每次添加溶劑 後以 DMF(3x5m 又）> CH2Cj22(3x5m^) 及MeOH(3x5mP)連續處理清洗過濾15分鐘以 平衡該樹脂。該樹脂再以C Η 2 C $ 2 ( 2 m )潤脹1 5 分鐘。將0·77M環己基羧酸DMF溶液（1·25 mj?)加入該樹脂。將0·92Μ HOAT之DMF溶 液（1.04mj?)及 0.46M DIC 之 CH2C^2 溶液（2 · 08mj?)加入該樹脂混合物。以平台式搖動 器於2 8 5 RPM混合該固相反應物1 6小時。過濾該管 並於添加每種溶劑後，以DMF (3x5mp)、 CH2Cj?2(3x5m5)及 MeOH (4x5m^)連 續處理清洗過濾該樹脂1 5分鐘，以平衡該樹脂。提供結 合8 -丙烯化樹脂材料之順序係於下一步驟進行。該樹脂 以CH2C52(4mj?)潤脹1 5分鐘。加入三乙基矽烷 (0 · 51m又，3 · 2mm〇l，10當量）。該樹脂混合 物係以TFA(4mj)處理並搖動該反應物1小時。以 真空過濾收集該濾液。再以CH2Cj?2(4mj2 )潤脹樹 脂15分鐘。添加三乙基矽烷（0 · 51 mj? ，3 · 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -459 - 外外863 A7 --------B7 五、發明説明（45?) mmol，1 〇當量），該樹脂混合物以τ F A ( 4 m 5 )處 理’並搖動該反應物1小時。以真空過濾收集該濾液。該 混合濾液於真空下濃縮。該殘留物以製備之HPLC(具 有0·1TFA之含水甲醇組份）純化，收集適當級份並 於真空下濃縮。該殘留物溶解於CH3CN (2mj?)中 ’以IN HCj? (lm$)處理，並於真空下濃縮四次 。該殘留物溶解於CH3CN(2m$)，以IN HCj? (lmj?)處理，冷凍乾燥該溶液，製得實施例379 ( 0.0075g，全體產率4%)，其爲玻璃狀固體。 MS ( M + Η ) + 4 8 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 8 0
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7—氰基—Ν —〔2—(二甲胺基）乙基〕一2 ，3 ，4，5-四氫一1— (1Η —咪唑一4 一基甲基） —Ν —甲基一 3 —(苯甲基）一 1Η — 1 ，4 一苯並一•氮 雜革一 4 一甲醯胺，三氟乙酸酯（1 : 2) A . (R) — 7 —氰基一2，3，4，5 — 四氫一 4—( 4 一硝苯基氧代羰基）—3 —(苯甲基）一 1H — 1 ，4 -460 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 458 ) _苯並二氮雜革 在氬氣下，於THF (20mj?)中之實施例248 化合物C ( 2 0 0 mg，〇 · 7 6 mmol )溶液中加入氯甲酸 4 —硝基苯酯（〇 · 88mj? ，〇 · 76mmol)。該溶液 攪拌8小時，倒入含冰鹽酸（1 5 0 m j?，1 N )，以乙 酸乙酯萃取（2xl50mp)，乾燥並濃縮成油，其係 使用快速層析法純化（50g矽膠，2 : 1己烷：乙酸乙 酯）’製得化合物A (230 mg，70%)，其爲清徹油 狀。 B · (R) — 7 —氰基一 N —〔2_ (二甲胺基）乙基〕 —2 ，3 ，4 ，5_四氫一N —甲基一3 —(苯甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革一 4 —甲醯胺 將N ’ N，N>_三甲基伸乙基二胺（2111又）中之 化合物A ( 1 1 〇 mg，〇 · 2 6 mmol )溶液於密封壓力管 中以1 1 0 °C加熱1 8小時。冷卻至室溫後，將該溶液倒 入氫氧化鈉水溶液（1 〇 Omj?，1 N)，以乙酸乙酯萃 取（2乂15〇1!1芡），乾燥（1^忌3〇4)並於真空下 濃縮，製得粗製化合物B，其爲棕色漿液（產率> 1 〇 〇 % )。 c· (R)— 7 —氰基一 N —〔2_(二甲胺基）乙基〕 —2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一（1H-咪唑一4 —基甲 基）一N —甲基一3 —(苯甲基）一 1H— 1 ，4 —苯並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------訂-----A線 -461 — 496863 A7 B7 五、發明説明（ 459 ) 二氮雜革—4 —甲醯胺，三氚乙酸酯（1 : 2) 將化合物 B ( 1 4 0 mg，0 · 3 5 mmol )溶液，4 — 甲醯基咪唑（68mg，〇.7 mmol )、二氯乙烷（2 m又 )及醋酸（2mj?)於室溫下攪拌3 0分鐘，並加入三乙 醯氧基硼氫化鈉（1 50mg，0 · 7mmol)。該溶液加熱 至6 0°C，攪拌1 8小時，並加入另外一批4 一甲醯基咪 哇及二乙釀氧基硼氫化鈉（每批0 · 2mmol，於8小時中 加入4批）；以乙酸乙酯（20mj?)及氫氧化銨（5 τηβ，濃縮）稀釋該混合物，另外攪拌30分鐘。以乙酸 乙酯（2 X 2 5mj?)萃取該混合物，並以重碳酸鈉水溶 液（2 5 m $ ，飽和溶液），而後以氯化銨（2 5 m义， 飽和水溶液）清洗該混合有機萃取物，乾燥（Mg S 04 )，並於真空濃縮成半固態。以製備之HP L C (含有 0 · 1TFA之含水甲醇，C— 18管柱）純化該粗產物 ’並冷凍乾燥製得化合物C，其爲白色固體（80 mg， 4 8 % ) 〇 MS: ( Μ + Η ) + 4 7 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
分析計算 C27H33N7〇 1 · 1H20 · 2 · 1TFA 計算值： C， 5 1 • 2 7 ;Η， 5 • 1 4 9 N， 1 3 • 4 2 ；F ， 1 6 • 3 8 實驗值： C， 5 1 • 6 0 ；Η， 4 書 9 3 j N ， 1 3 • 4 7 ;F ， 1 6 2 8 實施例3 8 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -462 - 496863 A7 B7五、發明説明（46Q )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 一 漠基一 2 ’ 3 ，4 ’ 5 —四氨一 1— (1H —味嗤— 4 一基甲基）一4_ (甲磺醯基）一 2 —合氧基一 3 —（ 苯甲基）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二氟乙酸酯 A . N —（ （2 —硝基苯基）一甲基）—苯丙胺酸甲酯 2 -硝基苄醛（5g，33 mmol)於乙酸（150 mi?)中之溶液中添加D，L 一苯基丙胺酸一 0 —甲酯（ 8.54宮，4〇111111〇1)及後續乙酸鈉（3.5忌，43 mmol )。緩緩添加三乙醯氧硼氫化鈉（9 · 0 9 g，4 3 mmo 1 )，混合物加熱至8 0 °C歷經4小時，冷卻至室溫， 於真空下濃縮成糊槳（〜20mj?)，溶於乙酸乙酯（ 1 0 Omj?)中。溶液以飽和碳酸鈉中和並以乙酸乙酯（ 3 X 2 Omj?)萃取。將結合有機層乾燥（Mg S04) ，濃縮產生化合物A棕色油（11 · 25g，>100% )° Β · N — ( (2 —硝苯基）甲基）—N—(甲烷磺醯）一 苯基丙胺酸甲酯 化合物 A (1 · 12g，3 · 5mmol)於 D 比啶（1〇 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事 4, 項再填. 裝—— :寫本頁)
、1T -463 - 496863 A7 B7 五、發明説明（461) mj?)中之溶液於冰浴中於氬下緩緩添加甲烷磺醯氯（ 1 · 0 8 m 5 ，1 4 · 0 mmol )。溶液溫至室溫，倒入鹽 酸水溶液中（250m$，lN)，以乙酸乙酯萃取（2 X 2 0 0 m ^ )，將結合有機層乾燥（MgS04)並濃 縮。該油藉快速層析純化（4:1己烷：乙酸乙酯）產生 化合物B ( 6 6 0 mg，4 8 % )澄清油。 C · N_ ( ( 2 —胺苯基）甲基）一 N —（甲烷磺醯）苯 基丙胺酸甲酯 化合物 B (660 mg，1 · 68 mmol )、氯化錫（Π )(1.52宮，6.7111111〇1)及乙酸乙酯（7 5 111芡） 之混合物於室溫下攪拌1 8小時，以碳酸鉀水溶液及後續 固體驟冷（5mj?，隨之5g)。將混合物過濾，分離濾 液，將有機相乾燥（MgS〇4)，於真空中濃縮，使用 快速層析純化（3 : 1己烷：乙酸乙酯）產生化合物C ( 3 1 5 mg，5 2 % )澄清油。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D · N— ( (2 —胺基一 5 -溴苯基）一甲基）一 N —（ 甲烷磺醯）一苯基丙胺酸甲酯 如實施例2 6 2化合物A所述般地自化合物C製備化 合物D白色固體，產率6 0% ’不同處係藉著自甲醇結晶 而純化產物。 E · N —〔 〔 2—(((咪唑一 4 —基）甲基）胺基）苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 464 - ^6863 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 462 ) 基〕甲基〕一 N —（甲烷磺醯）一苯基丙胺酸甲酯 如實施例1化合物D所述般地自化合物D製備化合物 E半固體，產率1 0 0%，攪拌4小時，直接得到粗製游 離鹼。 F · N —〔 〔2 —（（（咪唑一4_基）甲基）胺基）苯 .基〕甲基〕一 N —（甲烷磺醯）一苯基丙胺酸 化合物 E (200mg，0 · 38 mmol )及 L i 〇 Η ( 8 〇 mg，2 mmol )於 THF(6mj?)、甲醇（lm 又） 及水（1 m j?)中之溶液於室溫下攪拌1小時，於真空下 濃縮成2m$，倒入鹽酸水溶液（2 0mj?，含水）中。 混合物以乙酸乙酯（2 X 5 0 m P )萃取，將結合之有機 層乾燥（MgS04)，濃縮產生化合物F (150 mg， 7 8 % )澄清油。 G · 7 —溴一2 ，3 ，4，5 —四氫一1 一（1H —咪嗤 —4—基甲基）一 4—(甲磺醯）一2 —氧基一 3 —(苯 甲基）一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽 化合物 F (150mg，〇 · 29mmol) 、DMF (3 m 5 ) 、DIEA(0.66mj?，0.725 mmol )及 BOP (193 mg，0·43 mmol )之混合物於室溫下攪 拌3小時。混合物分佈於碳酸鈉（1 〇 〇 m p，飽和溶液 )及乙酸乙酯（1 0 Omj?)之間，水相以乙酸乙酯（2 X 5 0 m j?)萃取，將結合之有機萃取物乾燥（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇><297公釐） 一 465 (請先閱讀背面之注意事- •Ί 項再填· 裝-- :寫本頁) 訂 線 496863 A7 B7 五、發明説明（ 463 )
Mg S 04)並濃縮。殘留物藉製備用HP L C純化（含 有0 . 1%三氟乙酸之甲醇水溶液梯度，C 一 18管柱） 並冷凍乾燥產生化合物G白色固體（6 5mg，4 6%)。 MS: (M + H)+490 分析計算（：2111211^4〇3· 1 · 1 Η 20 · 1 · OTFA 計算值：C，44·33 ;Η，3·91;Ν，8.99 ;S，5.14;Br，12.82 實驗值：C，44.29;H，3.59;N，8.74 ;S，5.05;Br， 12.78 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 8 2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) _7_ 氰基一 4 — (2 —呋喃羰基）—2 ，3，4 ，5_四氨_1— (1H_味嗤一4 —基甲基）一3_ ( 苯甲基）_1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽（ 1:1) A · (R) — 7 —氰基—4— (2 —呋喃羰基）一2，3 ，4 ，5—四氨一 3 —（苯甲基）一1H— 1 ，4 —苯並 二氮雜革 -466 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496863 A7 B7五、發明説明（ 464 ) 如實施例3 8 1化合物G所述般地自實施例2 4 8化 合物C及呋喃—2_羧酸製備油狀化合物A，產率1 0 0 %，攪拌1 8小時，以檸檬酸加工，不純化。 B· (R)— 7-氰基—4— (2 -呋喃羰基）—2，3 ，4 ，5_四氫一1— (1H —咪唑一4_基甲基）一3 —(苯甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟乙酸 鹽（1 : 1 ) 如實施例3 8 0化合物C所述般地自化合物A製備化 合物B白色固體，產率70%。 MS: ( M + Η ) + 4 3 8 分析計算 C26H23N5〇2· 2 · 0Η2〇· 1 · OTFA 計算值：C，57.24;H，4.80; N，1 1 · 9 2 實驗值：C，57.22;H，4.26; N，1 1 · 7 4 實施例3 8 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -467 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 465
(R) — 7 —氰基 _2 一咪唑一4一基甲基） —(苯甲基）一1 Η - 1 3，4，5 — 四氫一1— (1H 4 —〔（4 —硝苯基）礎釀〕_ 3 4 一苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽 根據以下順序自4 -硝基苯磺醯氯及實施例2 4 8化 合物C製備實施例3 8 3白色固體：實施例3 5 0化合物 C，不同處係於室溫下進行反應且不進行純化；實施例 3 8 0化合物C。 MS: ( M + Η ) + 5 2 9 --------------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例3 8 4 Me-O
(R)-7 —氰基—2，3，4
—四氫一1 一 （1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -468 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 466 ) 一咪唑一4 —基甲基）一4 —〔 〔4 — (4 —甲基一 1 — 六氫Dttu定）苯基〕礦醯〕—3—(苯甲基）一1H— 1 » 4 _苯並二氮雜革 A . (R) — 7—氰基—2，3，4，5 —四氫一4-〔 〔4 — (4 —甲基一 1 一六氫Dttn定）苯基〕擴醣〕—3 — (苯甲基）一1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7 —氨基一2，3 ，4，5 —四氨一4 —〔 〔（4 —氟苯基）擴醯〕一 3 —（苯甲基）—1H—1 » 4 —苯並二氮雜革（200 mg，〇 · 48 mmol，如實施例 2 9 1所述般地製備）於DMF (2mj?)中之混合物中 添加N —甲基六氫吡啶（2 m j?)。溶液加熱至1 1 0 °C 並攪拌6小時，倒入鹽酸水溶液（150mj?，1M)中 ，以乙酸乙酯（2xl00mj?)萃取。結合有機層，乾 燥（M g S 0 4 )，濃縮，殘留物自二氯甲烷結晶產生化 合物A (50 mg，21%)灰色固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B (尺）_7_氨基一2’3，4’5—四氨一1—( 1H —咪唑一 4_基甲基）一4 —〔 〔4— (4 —甲基 一 1—六氫吡啶）苯基〕磺醯〕-3—(苯甲基）一 1H 一 1 ，4_苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽 如實施例3 8 0化合物C所述般地自化合物A製備化 合物B白色固體，6 5%產率，於室溫下攪拌 MS: ( Μ + Η ) + 5 8 1 分析計算 C32H35N7〇3S · 2 · 0Η2〇· 2 · 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -469 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 467 "" 五、發明説明（）
T F A 計算值：C，51.12;H，4.89; N，11.59;S，3.79 實驗值：C，50.83;H，4.68; N，11.43;S，4.47 實施例3 8 5
(R) — 7 —氨基一2，3 ，4，5—四氣一1— (1H —咪唑一 4 一基甲基）_4 一〔 〔 （4_二甲胺基）苯基 〕磺醯〕—3—(苯甲基）-1H—1 ，4-苯並二氮雜 革，三氟乙酸鹽 A . (R)-7 —氰基一2，3，4，5 —四氫一4 —〔 〔（4 —二甲胺基）苯基〕磺醯〕一3—(苯甲基）_ 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5—四氫一4 —〔 (4_氟苯基）礎醯〕一 3—(苯甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革（200 mg，0 · 48 mmol，如實施例 29 1所述般地製備）於二甲胺（2mj?，於THF中 --------1^—裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -470 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（468 ) 2 Μ )中之溶液於6 0 °C下於密閉加壓管中攪拌2 4小時 。添加其他二甲胺（4mj?，於THF中2M)，溶液攪 拌另外6小時。反應於真空下濃縮成糊漿，殘留物自甲醇 結晶產化合物A (50 mg，25%)灰色固體。 B · - 7-氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫-1— ( 1H — 味嗤一 4 一基甲基）_4 一〔〔 （4—二甲胺基）苯基〕 磺醯〕一 3 —(苯甲基）—1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革 ，三氟乙酸鹽 如實施例3 8 0化合物C所述般地自化合物A製備化 合物B白色固體，產率43%。 分析計算 C29H30N6〇2S· 1 · 3Η2〇·〇 · 9 T F A 計算值：C，5 6 · 6 8 ; H，5 · 1 7 ; N，12.88;S，4.91;F，7.80 實驗值：C，56.36;H，5.07; N，12.51;S，5.39;F，7.78 實施例3 8 6 (請先閲讀背面之注意事 4 ，項再填. 裝-- :寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —471 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 469 )
(請先閱讀背面之注意事 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) —7 —漠一4 —〔 〔2 —(二甲胺基）乙基〕礎釀 〕一2 ，3 ，4，5 —四氫一1- (1H-咪唑一4 —基 甲基）一3 —(苯甲基）一4H—1 ，4_苯並二氮雜革 ，一鹽酸鹽 A. (R)— 7_ 溴—4 —〔乙烯磺醯〕—2，3，4, 5 —四氫一3 —（苯甲基）_4H— 1 ，4 —苯並二氮雜 革 實施例2 2 4化合物B ( 1 〇 g，3 1 · 5 nunol )於 二氯甲烷（1 2 0 m $ )中之溶液於0 °C下逐滴添加2 — 氯乙院擴醯氯（3 · 2m5 ，30mmol)於二氯甲院（ lOmj?)中之溶液。逐滴添加DIEA (5 · ， 30 mmo 1) 。15分鐘後，添加2 -氯乙烷磺醯氯，隨之 DIEA(10.4m5，60mmol)。混合物溫至室溫 並倒入水中（80mj?)。分離有機層，以IN HCi2 及飽和Na HC03水溶液（各8 Omj?)洗滌，乾燥（ Mg S 04)並真空中濃縮產生化合物A偏黃色泡沬狀固 體（1 5 · 2 g )。 MS: (M + H)+= 406 + ▼項再填· 裝-- :寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -472 - 496863 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（47ί)) Β · (R) _7 —溴一4 —〔 〔2_ (二甲胺基）乙基〕 磺醯〕一 2 ，3 ，4，5 —四氫一3 —(苯甲基）一4Η 一 1 ，4 一苯並二氮雜革 燒瓶內充填化合物A (7g)圾二甲胺THF溶液（ 2M，20mj?)。將燒瓶上塞，混合物攪拌18小時 ，濃縮，藉矽膠管柱層析純化，以於氯仿中之2 0%丙酮 洗提產生化合物B (自實施例2 2 4化合物B起爲4 8% )c C . (R)— 7 —溴一 4 一〔〔2 —（二甲胺基）乙基〕 磺醯〕—2，3，4，5-四氫一 1— (1H —咪唑一4 —基甲基）_3 —（苯甲基）一 4H— 1 ’ 4 —苯並二氮 雜革，二鹽酸鹽 化合物B (5 · 3g，11 · 7 1〇111〇1)於二氯甲烷（ 1 OOmj?)中之溶液中添加乙酸（1 5m$)及4 —甲 醯咪唑（1 · 15g，12mmol)。於10分鐘後添加三 乙醯氧硼氫化鈉（2 · 5 4 g，1 2 mmol )。於3小時後 添加4 —甲醯咪嗤（0 · 5g，5 · 8mmol)及硼氫化物 (1 · 2 g，5 · 5 mmol )。於1 8小時後添加醛（ 0 · 5g)及硼氫化物（1 · 2g)。於5小時後將混合 物濃縮。將氨水溶液（1 OOmj?)及氯仿（1 0 Omj? )添加於殘留物中，混合物劇烈攪拌0 · 5小時。分離兩 層，有機層再次以氨水（1 0 0 m p )洗滌。結合之水層 (請先閱讀背面之注意事 項再填. 裝-- :寫本頁) 、·1Τ ·線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —473 - 496863 A7 _B7五、發明説明（471) 以氯仿（1 〇 〇 m P )萃取，結合兩份有機萃取物，乾燥 (K2c 03)並濃縮。殘留物藉快速矽膠管柱層析純化於 氯仿中5%至1 〇%Me 0H分階梯度）產生固體，其溶 於二氯甲烷（50mj?) ，HCj?氣泡通經溶液。混合物 於真空中濃縮產生固體，其溶於水中，冷凍乾燥產生化合 物 C(5.2g，73%)。 分析計算 C24：H3〇Bt N502S · 2HC 1 計算值：C，47.61;H，5.33; N，1 1 · 5 7 實驗值：C，47.36;H，5.45; N ， 1 1 · 3 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 8 7
(R) — 7 —氰基一2，3，4，5 —四氫一1 — ( 1 Η 一咪唑一 4 一基甲基）一 3 —(苯甲基）一 4 — (3 — Dtt 啶磺醯）—1H— 1，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 如實施例2 8 4所述般地自實施例2 4 8化合物C及 3 —吡啶磺醯氯製備實施例3 8 7黃色固體，產率1 5% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -474 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i、發明説明（472 ) ο MS: ( Μ + Η ) + 4 8 5 實施例3 8 8
2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 一 （甲磺醯）一3—(苯甲基）一 1H— 1 ，4 — 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 將 BuL i (於 THF 中 1 · 〇M，5mmol)添加於 實施例224游離鹼（〇.1〇4忌，0.19 111111〇1)於 THF (lOmj^)中之一78°C溶液中。於5分鐘後， 添加Η 2 0 / T H F ( 1 ·· 1 ，1 〇 m芡）。溶液以 N a Cj?飽和。水層以CH2Cj?2萃取。結合之有機相以 N a2S 0 4乾燥。蒸發溶劑產生固體，藉逆相製備用 HPLC純化（含〇 . 1%TFA之甲醇水溶液梯度）， 轉化成HCj?鹽，產生2 5 mg (30%)實施例3 8 8黃 色固體。 MS: (M + H)+397 I--------Ι^ΙΓ 裝------訂-----·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -475 - 496863 A7 B7五、發明説明（ 473 ) 實施例3 8 9
Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7—漠一 2 ，3 ，4 ，5 —四氨一1— 〔 （1 — 甲基一1H —味嗤_4_基）甲基〕一4—(甲礦釀）一 3—(苯甲基）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸 鹽 將NaH(於礦油中60%，lg)添加於實施例 224 游離鹼（0.23g，0.19 mmol )於 D M F / THF (1 : 1 ，10mi2)中之一10°C 溶液中。20 分鐘後，添加Mel (0.7mi2)。混合物於一 5°C下 攪拌1小時，以MeOH (5mj?)驟冷，以CH2Cj?2 (20mj?)稀釋。有機相以2 · 5%NaOH洗滌。有 機相以N a2S 0 4乾燥。蒸發溶劑產生固體，藉逆相製備 用HPLC純化（含0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度） ，隨之製備用 TLC (8%Me〇H，2%iP γ2ΝΗ ，於 CH2Cj?2*)，產生 10 mg 實施例 389 ( 1 0 % )白色固體。 MS: ( Μ + Η ) + 4 9 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -476 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 474 — 五、發明説明（) 實施例3 9 0
(R) — 4 —〔 〔3 -（二甲胺基）丙基〕磺醯〕一 2 ， 3 ，4 ，5_四氫一 1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一 7 —苯基—3 —(苯甲基）—1H— 1 ，4 —苯並一氮雜 革，二鹽酸鹽 A . (R)— 4_〔〔3 —氯丙基〕擴釀〕—2，3’4 ，5 —四氯一7—苯基一3—(苯甲基）一1H— 1 ’ 4 一苯並二氮雜革 實施例226化合物D (4 · 7g，15mmol)及 D I EA (7mj? ， 40mmol)於 CH2C^2(40mj? )中之溶液於0°C下緩緩添加於CH2Cj?2(5mj?)中 之3 —氯丙烷磺醯氯（2m义，16 mmol) 。2小時後， 蒸發溶劑。殘留物溶於CH2Cj?2(20mj?)中，溶液 WIN NaOH (2x50mj?)洗滌，乾燥並蒸發產 生化合物A之油（5 · 5g)。 B. (R)— 4 -〔〔3 -氯丙基〕磺醯〕一 2，3，4 ，5—四氫一1— (1H —咪嗤一4 —基甲基）一 7 —苯 -------"mpn裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -477 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 475 ) 基一 3—(苯甲基）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 化合物A (5 · 5g)及4_甲醯咪唑（3g，30 mmol)於 Ac〇H/CH2Cj?2(l : 5 ， 300mj?) 中之溶液攪拌1小時。添加NaBH (OAc) 3(共9 g，4 2 mmol )(每4小時3 g )，溶液攪拌1 2小時。 蒸發溶劑，殘留物以3%NaOH (50m$)處理。濾 出固體，水洗（5xl00mj?)，乾燥產生化合物B( 7 · 5 g ) 〇 C . (R)— 4 —〔〔3_(二甲胺基）丙基〕磺醯〕— 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一（1H —咪唑一4 —基甲基 )—7 —苯基一3 —(苯甲基）_1H— 1 ，4 —苯並一* 氮雜革，二鹽酸鹽 化合物B (7g)及二甲胺（於THF中2 · 0M， 75111义，15〇111111〇1)於〇以？（15〇111义）中之溶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液溫至80 °C (密封管）歷經30小時。去除DMF。殘 留物通經短矽膠管柱（5%MeOH，〇 · 5% NH40H，於CH2Cj?2*)。將洗提液蒸發，殘留物 藉逆相製備用HPLC純化（含0 · 1%TFA之甲醇水 溶液梯度），轉化成HCj?鹽，產生化合物C稍摻黃色之 白色固體（5 · 0g，自實施例226化合物D始爲60 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -478 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 476 ) MS: (M + H)+544 1 Η - N M R (CD3 〇 D 3 0 0 Μ h ζ ) d : 1 • 8 0 (m ， 2 Η ) ，2 • 8 ( m > 2 Η ) y 3 • 0 ( m 4 H )，3 • 2 0 (τη » 2 Η ) 3 • 6 0 ( m 2 H ) 5 4 . 3 0 ( m ，1 Η ) 4 • 6 ( m ， 2 Η ) ， 6 • 8 ( d，7 Η ζ 1 Η ) 7 • 1 至 7 • 6 ( m 1 3 H ) 8 . 9 2 ( s ，1 Η ) ο 實施例3 9 1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫一1 — ( 1H —咪唑一4 —基甲基）一3_ (苯甲基）一1H— 1 ，4 -苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 實施例3 9 1爲實施例2 8 0化合物C。 MS (M + H)+244。 實施例3 9 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -479 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（477 )
4_ 丁基 _2，3 ，4，5 —四氫一1 一（1H — 咪嗤— 4_基甲基）一 3 —(苯甲基）一1H — 1 ，4 一苯並二 氮雜革，三鹽酸鹽 實施例 391 (0.23g，0.7 mmol )及丁醛（ 1G，14mmol)於 1 : 4AcOH/CH2Cj?2(25 m又）中之溶液於室溫下攪拌1小時。添加 NaBH(〇Ac)3(3.0g，14mmol)，持續擾 拌1 4小時。反應以濃NH40H驟冷，以於CH2C又2 中10%i PrOH (50mj?)稀釋。有機相以in NaOH (2x2〇mj?)洗滌，以 Na2S04 乾燥，蒸 發產生黃色固體（0.4g)，藉逆相製備用HPLC純 化（含0·1%TFA之甲醇水溶液梯度），自1N HCP冷凍乾燥以轉化成HCP鹽，產生實施例3 9 2黃 色固體（45 mg，12%)。 MS (Μ + Η)+400ο 實施例3 9 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝------訂-----·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -480 - 496863 A7 B7 五、發明説明（478)
〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7 —溴一2，3 ，4 ，5 —四氫一 1 一（1H — 咪唑-4—基甲基）一 4 —〔 〔2 — (4 —嗎啉基）乙基 〕一磺醯〕_3 -（苯甲基）一1H— 1 ，4 一苯並二氮 一 2 ，3 ，4，5 — 四氫一 4 —〔〔 乙基〕磺醯〕一3 —（苯甲基）— 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革 實施例 386 化合物 A (0 · 23g，〇 · 34mmol ，6 1%純）於THF (1 · 5mi)中之溶液於室溫下 添加嗎啉（0 · 2 m $ )。混合物攪拌1 6小時，以乙酸 乙酯（1 5mj?)稀釋，以水及鹽水（各1 5m$)洗滌 ，乾燥並於真空中濃縮。殘留物藉快速矽膠管柱層析純化 ，以於氯仿中之2 0%丙酮洗提產生化合物A白色固體（ 1 3 0 mg，7 7 % )。 雜革，二鹽酸鹽 A · ( R ) — 7 —溴 2 -（ 4 —嗎啉基） B· (R)— 7 —溴一2，3，4，5 —四氫一1—( 1H —味嗤一4 一基甲基）—4 —〔 〔2 -（4 —嗎琳基 )乙基〕一磺醯〕一 3—（苯甲基）一 1H — 1 ，4 —苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 481 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 B7 五、發明説明（479 ) 並二氮雜革，二鹽酸鹽 化合物 A(〇.〇60g，〇.12 mm〇i ) 、4 —甲 醯咪唑（0 · Ollg，〇 · 12mmol) 、3A分子篩及 Ac〇H (〇 · 2mj?)於二氯乙烷（〇 · 3mj?)中之 混合物於室溫下於氬下攪拌。2小時後，添加三乙醯氧硼 氫化鈉（0.025g，0.12 mmol )。攪拌1 6小時 後，混合物以CHCj?3(l〇m芡）、NH4〇H(5 mj?)及NaHC03(5mj?)稀釋並攪拌30分鐘。 分層，水層以CHCi?3(2x20mj?)萃取。結合之 有機萃取物以N a H C 03、水、鹽水（各3 X 1 0 m芡 )洗滌，以M g S Ο 4乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉逆相 製備用HPLC純化（含〇 · 1%TFA之甲醇水溶液梯 度）。適當提份於真空下濃縮。殘留物自MeOH(l m$)及IN HC$ (lmj?)蒸發3次。殘留物溶於 水中，冷凍乾燥產生化合物B淡黃色固體（0 . 0 1 9 g ，2 8 % )。 MS (M + H)+574 實施例3 9 4 I--------裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） -482 - 496863 A7 B7
五、發明説明（48Q) Ο (r) -7-溴一2 ，3 ，4，5 —四氫一1-〔 （1 — 甲基_1H —咪哩_5_基）甲基〕_4_〔 〔2 — (4 _嗎啉基）乙基〕—磺醯〕—3—(苯甲基）—1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例3 9 3化合物B所述般地自實施例3 9 3化 合物A及N —甲基—5 -甲醯咪唑製備實施例3 9 4淡黃 色固體，產率2 3%，回流攪拌7小時後添加氫化物，冷 卻至室溫，添加氫化物後攪拌1 6小時。 MS ( Μ + Η ) + 5 8 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 9 3 例 施 實 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1± I 基 氰 I 7 I R Γν 唑 咪 I Η 基 甲 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -483 - 496863 A 7 B7 五、發明説明（481) 4 一（4 —嗎啉磺醯）一 3—(苯甲基）一 1H—1 ，4 -苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 A . (R) — 7 —氰基—4 一（4 —嗎啉磺醯）—3 —( 苯甲基）一 1H— 1 ，4_苯並二氮雜革 實施例2 4 8化合物C ( 2 6 3 mg，1 mmol )於乙睛 (2 m P )中之溶液於室溫下於氬下添加嗎啉胺磺醯氯（ 37 1 mg，2mmol)及 DIEA (0 · 35m 芡，2 mmol )。形成之棕色混合物攪拌65小時並濃縮，殘留物分佈 MIN HCp及氯仿（各1 Omj?)之間。分離有機層 ，以飽和N a H C Ο 3洗滌，乾燥（M g S Ο 4 )並濃縮。 殘留物藉快速矽膠管柱純化，以於己烷中4 0%及5 0% E t OAc之分階梯度洗提，產生化合物A (9 5 mg，7 1 % )淡黃色固體。 MS(M + H)+=413° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β· (R)— 7 —氰基—1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 )—4 — (4 —嗎啉磺醯）—3—(苯甲基）一1H— 1 ，4一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 化合物 A (206 mg，0 · 5ininol)於 1 ，2 —二氯 乙烷（)中之溶液於室溫下於氬下添加4 一甲醯咪 唑（380mg，4mmol) 、H〇Ac (0 · 5mj?)及 3 A分子篩。混合物溫至5 0 °C，添加三乙醯氧硼氫化鈉 (3 3 0 mg，1 · 5 mmol ) 。1 8小時後，添加其他氫化 物（2 1 2 mg，1 mmol )。歷經另外5小時後’混合物冷 484 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496863 A7 ____B7_ 五、發明説明（ 482 ) 卻至室溫，經塞里塑料過濾，小心地以3 0 % Ν Η 4〇Η (1 Omj?)及氯仿（1 〇mj?)處理。混合物劇烈攪拌 1小時，分離有機層，以1 5%氨溶液（1 5mj?)洗滌 ，乾燥（K2C03)並濃縮。所得之棕色油藉矽膠管柱層 析純化，以於氯仿中之5 % M e Ο Η洗提產生化合物B游 離驗（150 mg，61%)白色固體。25 mg該固體以 1 N HCj?乙醚溶液處理，隨後於真空中濃縮產生化合 物 B ( 2 8 mg )。 MS (Μ + Η)+=493 ; (Μ — Η)-=49 1。 實施例3 9 6 (請先閱讀背面之注意事 項再填、 :寫本頁)
Me o'
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7 —氰基 _1—〔 （1_ 甲基一 1H — 咪嗤 一5 —基）甲基〕—4_〔 （4 一嗎啉基）擴醯〕一 3—(苯 甲基）一1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 A . (R) — 7 —氰基一1—〔 （1 一三苯甲基一 1H — 咪喽一 4 —基）甲基〕—4 —〔 （4 —嗎啉）磺醯〕—3 —(苯甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 實施例3 9 5游離鹼（1 2 0 mg，0 · 2 4 mmol )於 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210'χ297公釐）—485 496863 A7 B7 五、發明説明（483 ) 乙腈（2mj?)中之溶液於室溫下於氬下添加三苯甲基氯 (83mg，〇 · 3mmol)及 DIEA (0 · 〇53mj?， 0 · 3mmol)。混合物回流4小時’冷卻至室溢並濃縮。 殘留物溶於氯仿（15mj?)，以水及飽和NaHC03 (各1 5mj?)洗滌。將有機層乾燥（MgS04)並濃 縮。殘留物以溫己烷（2x5mj?)洗滌產生化合物A ( 178 mg，100%)淡黃色固體。 B · (R) — 7 — 氰基一 1—〔 （1—甲基一1H — 咪唑 —5—基）甲基〕一 4 一〔 （4 —嗎琳基）擴酶〕—3 — (苯甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 化合物A (170 mg，0 · 23 mmol )於二氯甲烷（ 2m$)中之溶液於一 7 8 °C下於氬下添加三氟甲磺酸甲 酯（0 · 0 2 7 m又，0 · 2 4 mmol ) 。1小時後，去除 冷浴，置換冰浴（0 °C ) 。2小時後，添加5 0 %乙酸水 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液（2 m j?)，混合物回流4 0分鐘。添加氯仿及飽和 N a H C 0 3 (各1 〇 m j?)，混合物小心攪拌直至停止 發泡。小心添加固體K 2 C 0 3，直至水層p Η爲1 1。分 離有機層，乾燥（K2C03)並於真空中濃縮。固體殘留 物以溫己烷及乙醚（各2x 1 Omj?)洗滌。固體溶於 Et〇Ac (5m又）中，添加IN HC义乙醚溶液（ 。收集沈澱物，以EtOAc(3x5mj?)洗 滌。固體於4 0°C下於真空中乾燥產生化合物B淡黃色固 體（110 mg，84%)。 本紙張尺度顧中關家鮮（CNS ) A4規格（210X297公釐)~ -486 - 496863 A7 B7五、發明説明（484 ) MS: (Μ + Η)+=5〇7ο 分析計算 C26H3〇N603S · 1 · 7HC 1 計算值：C’54.75;H，5.61; N，1 4 · 7 3 實驗值：C，55.15;H，5.68; N ’ 1 4 . 2 9 實施例3 9 7
-裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 nh2 (R) — 7 —氰基一1 一（in 一咪唑—4 一基甲基）一 4 —〔 （4_胺苯基）磺醯〕一 3 一（苯甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 實施例3 8 3游離鹼（5 mg)於乙酸乙酯中之攪動溶 液中添加S n C p 2 。溶液於室溫下攪拌1 8小時。添加 ΝΗ4〇Η，隨之Mg s〇4。過濾懸浮液，濾液於真空中 濃縮。殘留物溶於甲醇中，添加IN HCi乙醚溶液。 去除溶劑產生2· 〇 mg實施例397 (40%)黃色固體 、?τ ·線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -487 - 496863 A7 B7五、發明説明（485 ) 實施例3 9 8
2 ，3 ，4，5-四氫一1- (1H-咪唑一4 —基甲基 )—4 —〔 （4 — D比卩定硫基）乙釀〕—7—苯基一1H_ 1 ，4_苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 如實施例1 0 1 - 20 1所述般地自實施例3 3化合 物B製備實施例398。 MS(M + H)+456° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 9 9
N N— (4 —氯苯基）—N^_ 氰基—1，2，3 ，5 —四 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 488 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（486 ) 氫一1— (1H —咪唑—4 —基甲基）—7 —苯基—4H —1 ，4 一苯並二氮雜革一 4 一亞胺醯胺，單鹽酸鹽 A · N— (4 —氯苯基）—N，一氰基—1 ，2，3，5 一四氫—7 —苯基一4 — 1 ，4 —苯並二氮雜革—4 一亞 胺醯胺 實施例1 2化合物B ( 1 1 0 mg，〇 . 5 mmol )於 DMF中之攪動溶液中依序添加N -（4 一氯苯基）一 Ν' -氰基硫脲（130 mg，0.62 mmol )、及 E D C (1 2 0 mg，〇 · 6 1 mmol )。溶液於室溫下攪拌1 8小 時，分佈於乙酸乙酯及飽和NH4C p溶液之間。分離有 機層，以飽和N a H C 0 3溶液及鹽水洗滌，乾燥並濃縮 。殘留物自Me 0Η結晶產生化合物Α固體（1 5 Omg， 7 5%)。 MS:402 (M + H)。 Β ·Ν— (4 —氯苯基）—N^ —氰基—1，2，3，5 一四氫一1— (1H —咪唑一4 一基甲基）一7 —苯基一 4H — 1 ，4 —苯並二氮雜革—4 一亞胺醯胺，單鹽酸鹽 如實施例1化合物D所述般地自化合物A製備化合物 B固體，產率78%。 MS:482 (M + H)。 分析計算 C27H23N7C 1 · 2 · 2HC 1 · 2H20 計算值：C，54.30;H，4.93; N，16.42;C1 ，18.99 (請先閱讀背面之注意事_ #1 -項再填< 裝-- 寫本頁) _線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -489 - 496863 A7 __B7__ 五、發明説明（487 ) 實驗值：C，54.57;H，4.90; N，16.76;C1 ，18.90 實施例4 0 0
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-乙醯一 7 —溴一 1 ，2，4，5，1 / ，3 六氫 一 1— (1H—咪唑一 4 —基甲基）螺〔3H—1 ，4 — 苯並二氮雜革—3，2/ —〔2H〕$j5〕，二鹽酸鹽 A · N —〔 （2 -胺基—5 -溴苯基）羧基〕一 2 -胺基 一 2 -氫15羧酸 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 2 -胺基-2-氫喆羧酸（680 mg，4 · 1 5mmol )、溴基靛紅酸酐（1 · 〇 g，4 · 1 5 mm〇 1 )及吡啶· HCj? (2 · 0g ，1 · 72mmol)於 D比 D定（30m 芡） 中之溶液回流4小時，冷卻並濃縮。殘留物分佈於水（ 200m义）及乙酸乙酯（200m义）之間。有機層以 水（3xl00mi)、鹽水（50m又）洗滌，乾燥（ Mg S 04)並濃縮產生化合物A偏黃色玻璃狀物（ 35〇mg，22%) 0 MS (Μ+Η)+375 〇 -490 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（488 ) B · 7 —溴一1 , 2，3，4，1' , —六氫—螺〔 3H— 1 ，4-苯並二氮雜革一2 ，5 —二酮一3 ，2〆 -C 2 Η ] ei?] 化合物 A (35 0 mg，〇 · 93 mmo 1 ) 、Ε D C ( 203 mg’ 1 · 〇2ιηιηο1) 、DIEA (0 · 35mj? ’ 2 · OOmmol)及 H〇Bt (135mg，1 · OOmmol) 於DMF(1〇mi)中之溶液攪拌16小時並倒入水中 (lOOmj?)。混合物以乙酸乙酯（2x50mj?)萃 取。結合之乙酸乙酯層以水（3xl OOmj?)、鹽水（ 1 0 Omj?)洗滌，乾燥（Mg S〇4)並濃縮產生化合 物B棕色玻璃狀物（150 mg，45%)。 MS(M + H)+358。 C · 7 —溴 一1 ，2 ，4 ，5 ， 1〆，3〆—六氫一螺〔 3H— 1 ，4 —苯並二氮雜革—3，2 / —〔2〕喆〕 化合物 B ( 1 5 0 mg，〇 · 4 2 mmol )於 T H F ( 1 Omj)中之溶液中添加硼烷（於THF中1Μ，3 m芡，3 mmo 1 )。溶液回流3小時，冷卻至室溫。添加甲 醇（5mj?)，將溶液濃縮。添加5N H C ^ (10 m又），混合物回流4小時，冷卻至室溫，以5 0 % NaOH中和至pH6 ，並以二氯甲烷（3x50m芡） 萃取。結合之有機層以鹽水（3 0 m ί )洗滌，乾燥（ Mg S 04)並濃縮產生化合物C淡黃色玻璃（7 Omg， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------裝------訂-----•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -491 - ^6863 A7 B7 i、發明説明（489 ) 5 〇 % )。 MS(m+H)+33〇。 〇·4 —乙醯—7 一溴一工，2，4,5，1，，3〆— 六氫〜螺〔3Η — 1，4 —苯並二氮雜革—3 ’ 2 / —〔 2 Η ] |5 ] 化合物 C (7〇_’ 〇 · 21mmol)溶於 THF (5 m^)中，添加 DlEA (37// 芡 ’ 0 · 21mmol) ’ 隨之乙酸乙酯（15〆义’ 〇 · 21mm〇l) 。溶液攪拌 3〇分鐘，濃縮，溶於乙酸乙酯（50m$) ’水洗（3 X 2 〇 m )。將有機層乾燥（mSs〇4) ’濃縮產生 化合物D淡棕色玻璃。 E · 4-乙醯—7 一溴 _工，2 ， 4 ， 5 ， 1 〆，3 六氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）螺〔3H— 1 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4一苯並二氮雜革一3，2/—〔211〕品〕，二鹽酸鹽 化合物D及4 一甲醯咪唑溶於1 ’ 2 — DCE (5 m又）中，添加乙酸（0 · 5 m $ ) ’隨之一"乙釀氧棚氨 化鈉。混合物於5 〇 °C下攪拌2小時’添加飽和 NaHC03(5m5)。將混合物濃縮’殘留物分佈於 水（20mj?)及乙酸乙酯（20mj?)之間。有機層以 水（10mj?)、鹽水（l〇m$)洗滌’乾燥（ M g S Ο 4 )，濃縮，藉Rp製備用HPLC純化（含 0·1%TFA之甲醇水溶液梯度）。結合含有所需產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -492 - 496863 A7 ______Β7__ 五、發明説明（49G) 之提份’濃縮並冷凍乾燥。該冷凍乾燥物溶於甲醇（ 〇 · 5mj?)及IN HCj? (5mj?)中。將混合物濃 縮’並冷凍乾燥。重複此步驟以產生化合物E白色固體（ 1 2 mg，1 3 % )。 MS (M + H)+45 1 。 實施例4 0 1
7 —溴一4 —〔3 —（二甲胺基）—1—氧丙基〕一2， 3 ’ 4 ’ 5 —四氨一1— (1H —味嗤一4 —基甲基）一 3 —(苯甲基）一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三氟乙 酸鹽（1 : 1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據以下順序自實施例2 2 4化合物B製備實施例 4 0 1白色固體，總產率6% :於DMF中丙烯酸進行由 E D C/HOB t所調節之偶聯，藉快速層析純化；實施 例2 3 2化合物D ;實施例2 24化合物D。 MS: ( M + Η ) + 4 6 6 實施例4 Ο 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -493 - 496863 Α7 Β7 五、發明説明（491)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 2 ，3 ，4’ 5_ 四氨一 1— (1 一甲基一1H 一咪唑一 5 —基甲基）一4_ (苯磺醯）一 3 —（苯甲基 )一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革一 7 —睛，單鹽酸鹽 (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5-四氫一 1一〔 (((1 ，1_二甲基乙氧）羰基）一 1H —咪唑一 4 — 基）甲基〕一 4—(苯擴釀）一3 —（苯甲基）一1H — 1 ，4一苯並二氮雜革（0 · 23g，〇 · 4mmol，如實 施例2 3 4化合物A所述般地自實施例3 1 2製備）於 CH2Cj?2(3m5)中之溶液於一 78°C下以30分鐘 添加三氟甲磺酸甲酯（2mj? ，17 · 6 mmol )於 CH2Cj?2(l〇mj2)中之冷溶液中。溶液於4小時內 緩緩溫至0°C。添加PBS緩衝劑（l〇mp)，攪拌 2 0分鐘。分離有機相。水層以CH2C $2(2 X 1 0 mj?)萃取。結合之有機層以N a2S 04乾燥，蒸發產生 油，藉RP製備用HPLC純化（含〇·1%TFA之甲 醇水溶液梯度），轉如成HCP鹽，產生實施例402黃 色固體（60 mg，289%)。 MS ( M + Η ) + 4 9 8 (請先閱讀背面之注意事- 4 ，項再填. 裝-- .寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -494 - 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（49 ) 實施例4 0 3
2 ，3 ’ 4 ’ 5 —四氫一1 一 〔 （1—甲基一1H — 咪哗 —5 —基）甲基〕一4 —(甲磺醯）一7 —苯基一3 —( 吡啶一 3 —基甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽 酸鹽（1:1·5)，三氟乙酸（1:0.75)鹽 將1 一甲基一5 —甲醯咪唑（〇 · 060g ， 0 · 54mmol)添加於 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 —(甲 磺醯）—7 —苯基一 3 — (Dttn定—3 —基甲基）一 1H — 1 ，4 一 苯並二氮雜革（0 · 1 1 g，0 · 27 mmo 1，如 實施例328所述般地製備）於1/1 DCE :乙酸（ 1 · 8mj?)中含3A分子筛之溶液中，混合物於 下攪拌1小時。添加三乙醯氧硼氫化鈉（0 · 0 5 7 g , 0 · 2 7 mmol )，混合物於70 °C下攪拌30分鐘。重複 後一步驟。混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷（1 Omj?) 稀釋，過濾，於真空下濃縮濾液。殘留物以1 N NaOH (lOmj?)稀釋，於室溫下攪拌10分鐘。溶 裝 訂 線 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -495 - 496863 A7 B7 — - -— 五、發明説明（） 液以CH2C j?2( 3 X 5 Omj?)萃取，將結合之有機萃 取物乾燥（Na2S04)，過濾並於真空下濃縮。殘留物 藉製備用HPLC純化（含有〇 · 1%TFA之甲醇水溶 液梯度），單離適當提份，於真空下濃縮。殘留物自 C H a C N (5mj?)及 IN HCj? (imj?)蒸發 3 次。殘留物溶於CH3CN (lmj?)及IN H c j?( 2mj?)中，冷凍乾燥產生實施例403 (0 · 〇25g ，1 9 % )白色固體。 MS： (M + H)+488 分析計算 C27H29N5〇2S· 1 · 5HC1.2 · 〇2 H2O-0.75TFA 計算值：C，51.54;H，5.36; N，1 〇 · 5 4 實驗值：C，51.27;H，5.72; N ， 1 〇 · 9 5 實施例4 0 4
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 4〔4一（氟苯基）磺醯〕—2，3，4，5 -四氫一1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -496 - 496863 A7 B7五、發明説明（494 ) —(1H —味哩_4 —基甲基）一 2_ (2 —苯乙基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例3 6 4化合物B所述般地自實施例3 6 4化 合物A及4 一氟苯磺醯氯製備實施例4 0 4固體，產率 4 1%。 MS: (Μ + Η)+491ο 實施例4 Ο 5
χ I Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 —溴一2 ，3，4，5 —四氫—1— (1H-咪唑一4 —基甲基）一4 —(甲擴醯）_2 — (2 —苯乙基）一1 Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 A · 2 ，3 ，4 ，5 —四氯一2— (2—苯乙基）一1H —1 ，4 一苯並二氮雜革 實施例 3 6 3 化合物 A ( 1 4 0 mg，〇 · 5 2 mmol ) 於無水THF中之攪動溶液於室溫下添加LAH ( 1 1 0 mg )。形成之懸浮液於室溫下攪拌1 8小時，藉添加乙酸 乙酯及後續0 · 5mj?濃NH4OH溶液而驟冷並過濾。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 49了 496863 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（495 ) 濾液於真空中濃縮產生油狀化合物A(1 1 0 mg, 8 4%)。 B · 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 —(甲擴釀）一2 — (2 —苯乙基）_1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 化合物 C (80 mg，0 · 24 mmol )於 C H C j? 3中 之攪動溶液中一次添加過溴化四丁銨（1 2 0 mg， 0 · 24mmol)。混合物於室溫下攪拌3 0分鐘並蒸發。 殘留物分佈於水及5 0%乙酸乙酯與己烷之間。分離有機 層，以水、飽和N Η 4 C $溶液洗滌，乾燥並濃縮產生化 合物 C 之油（100 mg，100%)。 D · 7—溴一2 ，3，4，5 —四氫一1— (1H —咪嗤 —4 一基甲基）一 4 —(甲磺醯）一2 — (2 —苯乙基） —1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例2 2 4化合物D所述般地自化合物C製備化 合物D固體，產率92%。 MS: ( Μ + Η ) + 4 8 9 實施例4 0 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁 . ·線 -498 - 496863 A7 B7 五、發明説明（496 )
(R) -7-氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1 — 甲基一1H —味嗤_5_基甲基）一4 一〔 〔2 — (1 — 嗎啉）乙基〕磺醯〕一 3_ (苯甲基）—1H-1 ，4 — 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 A.(尺）一7—氰基_2，3，4，5—四氫一4—〔 乙烯磺醯〕—3 —(苯甲基）—1H — 1 ，4 —苯並二氮 雜革 2 —氯乙院磺醯氯（1 · 85g，1 1 · 4mmol)於 —°C下於氬下添加於實施例2 4 8化合物C ( 1 · 0 g， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.79mmol)及DIEA(2·6mj^，15·16 mmol )於二氯甲烷（1 6 m 5 )中之溶液中。攪拌1 6小 時後，反應以氯仿（20m$)及NaHC03( 5mj? )稀釋。分層，水層以氯仿（2x50mj)萃取。結合 之有機萃取物以NaHC03(2x2〇mj?)及鹽水（ 2x50mj?)洗滌，以MgS04乾燥，過濾並濃縮， 產生化合物 A(1.55g，116.5%)。 B .(尺）一7—氰基一2，3，4，5—四氫一1—( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -499 - 496863 Α7 Β7 五、發明説明（497 ) 甲基一 1H —咪唑一 5_基甲基）—4 —〔 〔2 — (1〜嗎啉基）乙基〕磺醯〕一 3 一（苯甲基）—1H — 4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 根據以下順序製備化合物B淡黃色固體，總產率1 2 實施例353化合物B，使用1 : 1乙酸乙酯：己院 層析；實施例353化合物C，於室溫下反應，攪拌2日 ，藉RP製備用HPLC純化（含有〇 · i%TFA之甲 醇水溶液梯度）。 Ms:(M + H)+535 實施例4 0
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 了裝------訂----- 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 (R) — 7 —溴一2，3，4，5 —四氫-1— (1H-咪唑一 4 一基甲基）一 4一（甲磺醯）一 3 —（4 —溴苯 甲基一1H — 1 ，4一苯並二氮雜革’鹽酸鹽 如實施例2 2 4所述般地自D - 4 一溴苯基丙胺酸製 備實施例407 ;粗產物藉RP製備用HpLC純化（含 0.1%TFA之甲醇水溶液梯度）。結合含有所需產物 之提份，以飽和N a 2 C 0 3水溶液中和，以C H 2 c $ 2萃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -500 - 496863 A7 B7 五、發明説明（498 ) 取，將結合之萃取物乾燥（Na2S04)，於減壓下蒸發 。殘留物溶於乙酸乙酯（1 Omj?)中，添加於乙醚中 1 N HCj?溶液。於真空中移除溶劑產生實施例4 0 7 黃色固體。 MS (M+H)+555 〇 實施例4 0 8
(R) —漠一2，3 ，4，5 —四氫一1 一（1H —咪嗤 一 4 —基甲基）一4 —(甲磺醯）_3_ (P塞唑一4 —基 甲基）一 1H—1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實施例4 0 7所述般地自D-(瞎唑—4 —基）丙 胺酸製備實施例4 0 8黃色固體。 MS (M + H)+484 實施例4 0 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -501 - 496863 A7 B7五、發明説明（4")
(R)—漠一2 ，3 ’ 4，5—四氨一1— (1H —味嗤 —4—基甲基）一 4—(丙磺醯）_3_ (P塞唑一4 —基 甲基）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽 如實施例4 0 8所述般地製備實施例4 0 9 ，不同處 係使用丙烷磺醯氯以取代甲烷磺醯氯。 MS ( M + Η ) + 5 1 0 實施例4 1 Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(R) — 7 —溴—2，3，4，5 —四氫一 1— ( 1Η- 咪嗤一 4 一基甲基）一 4 一（丙擴醯）一 3— (4 —溴苯 甲基）—1H—1 ，4 —苯並二氮雜革’鹽酸鹽 如實施例4 0 7所述般地製備實施例4 1 0 ，使用丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -502 - 496863 A7 B7 五、發明説明（_) 烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯。 MS ( Μ + Η ) + 5 8 3 實施例4 1 1
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ, •項再填. 裝· >線_ (R) — 7 —溴一2 ，3 ，4，5 —四氫一1- (1Η-味嗤_4 —基甲基）_3_ (D比Β定一3 —基甲基）一4_ (甲磺醯）一 1Η - 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 根據以下順序自實施例3 5 0化合物Α製備實施例 4 1 1淡黃色固體，產率1 6%之實施例3 5 0化合物C ，於0 °C下添加done ，使用乙酸乙酯層析；實施例 350化合物D，於60 °C下加熱。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (M + Η ) + 4 7 6 〇 分析計算（：2011221^56 r〇2S · 3 · 00HC 1 · 0 . 1 7 Η 20 計算值：C，40.80;H，4.34; N，1 1 · 8 9 實驗值：C，40.79;H，4.36; N ， 1 1 · 7 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -503 - 496863 A7 B7五、發明説明（5ί)1 ) 實施例4 1 2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7 —溴一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η — 1—甲基咪唑一 5 —基甲基）一 3—(吡啶一 3 —基甲基 )—4 一（甲擴醯）一1Η—1 ，4 —苯並二氮雜革，二 鹽酸鹽 如實施例3 5 0化合物D所述般地自（R) - 7 -溴 —2 ，3 ，4，5 -四氫一3 —(吡啶一3-基甲基）一 4_ (甲磺醯）一 1Η_1 ，4 一苯並二氮雜革（如實施 例4 1 1所述般地製備）及1 一甲基一 5 -甲醯咪唑製備 實施例4 1 2淡黃色固體，產率3 1%，於6 0°C下加熱 〇 (Μ + Η ) + 4 9 0 分析計算C21H24N5Br02S·2·25HCl· 1 · 3 8 Η 2 〇 計算值：C，42.23;H，4.90; N，1 1 · 7 2 實驗值：C，42.23;H，4.90; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -504 - 496863 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1、發明説明（5 ) N ， 1 1 · 6 6 實施例4 1 3
1 ，2 ，3 ，4 一四氫一7—漠一 4 —〔 （1H —咪嗤一 4 一基）甲基〕—2 —苯甲基一 1 一（苯甲氧羰基）喹_ 啉，鹽酸鹽 A · N -（2 -硝苯基）—苯基丙胺酸 D L —苯基丙胺酸（4 9 Omg，3mmol)於水中之懸 浮液於室溫下添加碳酸氫鈉（0 · 8 4 g，1 〇 mmol )及 2 —氟硝基苯（0 · 6 3mj?，6mmol)。混合物加熱至 80°(：。16小時後，添加乙醇（95%，3111芡）。6 小時後，混合物部分濃縮以去除乙醇，形成之溶液以乙酸 乙酯及氯仿（各lOmj?)洗滌。分層酸化至pHl ，以 氯仿（2 X 1 〇m$)萃取。結合氯仿萃取物，乾燥（ M g S Ο 4 )，並於真空中濃縮產生化合物A固體（ 0 · 8 1 g，9 4 % ) 〇 MS (Μ + Η)+287 ο ---------裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -505 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496863 A7 _B7_______ 五、發明説明（5()3 ) B · n —（2 —硝苯基）—苯基丙胺酸，甲酯 化合物 A ( 7 8 0 mg，2 · 7 mmol )於 M e 0 H ( 1 5mJ2 )中之溶液於室溫下添加HC义二_院溶液（3 m又，4 Μ ) 。1 8小時後，將混合物濃縮。殘留物溶於 氯仿（15m义）中，以飽和NaHC〇3(l〇mj?) 及鹽水（1 5mj?)洗滌。將有機層乾燥（Mg S04) 並於真空中濃縮。黃色油層析（二氧化矽，快速’ 2 0% EtOAc /己烷）產生化合物B (74〇mg，91%) 黃色固體。 MS(M+H)+301。 c · 1 ，2，3 ，4 —四氫—3 —氧基一 2 —苯甲基瞎噚 啉 化合物B ( 7 2 0 mg，2 · 3 4 mmol )於乙酸乙酯（ 5mj?)中溶液於室溫下添加20%Pd (OH) 2/c (4 0 mg )。燒瓶經由氣球充填氫氣。5小時後’混合物 經塞里塑料過濾，濾液於真空中濃縮。無色固體層析（二 氧化矽，快速，30%EtOAc/己烷）產生化合物C (550 mg，98%)固體。 MS(M + H)+239 o D · 1 ，2 ，3 ，4_四氫一3 —氧基一 2 —苯甲基一 1 -（苯甲氧羰基）喹噚啉 化合物C (525 mg，2 · 2mmol)於二氯甲烷（6 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1rnR —一 ' --------------、^Τ-----•線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496863 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（504) mj?)中之溶液於〇°C下添加D I EA (〇 · 52m芡， 3 mmol )及氯甲酸笮酯。混合物以3小時溫至室溫。添加 DMAP(lOmg)及吡啶（imp)，混合物攪拌隔夜 (1 6小時）。混合物於真空中濃縮，殘留物分佈於乙酸 乙酯（2〇mj?)及 IN HCj? (15mj?)之間。分 離有機層，以IN HC$ (15mjT)洗滌，乾燥（ M g S Ο 4)，並於真空中濃縮。殘留物層析（二氧化矽 ，快速，10%EtOAc/氯仿）產生化合物D固體（ 44〇mg，54%)。 MS (M + H)+373.1〇 E · 1 ，2 ，3 ，4 一四氫一2 —苯甲基一1-(苯甲氧 羰基）暗噚啉 化合物 D (380 mg，1 · 〇2 mmol)及於 THF 中 之硼烷（1M，3mj?)之混合物於室溫下氬下攪拌。 2 4小時後，小心地添加M e ◦ Η ( 1 〇 m j?)，隨之1 N HCj?(於乙醚中1M，5mj?) 。1小時後，於真 空中濃縮混合物。前述步驟再重複一次，產生白色固體， 隨後以氯仿及1 0%氫氧化銨（各2 Omp )處理，並劇 烈攪拌。1小時後，分離有機層，乾燥（MgS04)， 並於真空中濃縮產生化合物E固體（366 mg，100% )〇MS (M + H)+359 · 1。 F · 1 ，2 ，3 ，4 —四氫一7 —溴一2 —苯甲基一1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 噗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） rAr? -ου ί - 496863 A7 B7 五、發明説明（5G5) (苯甲基一氧羰基）喹噚啉 化合物 E ( 3 4 0 mg，〇 · 9 5 mmol )於氯仿（3 mj?)中攪動溶液於室溫下以2分鐘添加三溴化四丁銨（ 4 5 7 mg，〇 · 9 5mmol)於氯仿（2mj?)中之溶液。 1 0分鐘後，添加硫代硫酸氫鈉水溶液（1 0 m P )，混 合物以氯仿（1 Omj?)萃取。分離有機層，乾燥（
Mg S 04)並於真空中濃縮。殘留物層析（二氧化矽， 快速，15%EtOAc /己烷）產生化合物F (355 mg，8 6 % )之粘稠油。 MS (M + H)+437，439 o G· 1 ，2 ，3 ，4 —四氨一7 —漠一4 —〔 （1H —味 唑一4 —基）甲基〕一 2 —苯甲基一1 一（苯甲氧羰基） 喹噚啉，鹽酸鹽 化合物F (345mg，0 · 79 mmol )於二氯甲烷（ 3mj?)中之溶液於至溫下添加4 一甲醯咪唑（0 · 3g ，3 · lmmol)、乙酸（lmj?) 、3A筛及三乙醯氧硼 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氫化鈉（2 1 2 mg，1 mmol ) 。1 5小時後，過濾混合物 ，濾液於真空中濃縮。殘留物溶於氯仿（1 5mP )中， 與氨水（15mj?) —起劇烈攪拌。1小時後，分離有機 層，乾燥（Mg S04)並於真空中濃縮。層析（’二氧化 ，快速，於氯仿中1 〇%i P rOH)產生游離鹼（ 280 mg，69%)。將IN HC芡乙醚溶液（2m芡 )添加於該固體（2 5mg)中，混合物於真空中乾燥產生 -508 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（5()6) 化合物G ( 2 8 mg )。 MS (M+H)+=517 ， 519 。 實施例4 1 4
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(R) — 7—氨基—2，3 ，4，5—四氯—1— (1H 一咪唑一4 —基甲基）一4—(甲磺醯）一3_ (4 —氰 苯甲基）_1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，鹽酸鹽 根據以下順序自（R) — 7 -溴—2，3，4，5 -四氫一3 — (4 —溴苯甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮 雜革（如實施例4 0 7所述般地製備）製備實施例4 1 4 固體，產率12%:實施例248化合物C ;實施例 224化合物C，使用苯磺醯氯；實施例224化合物D ，藉逆相製備用HPLC純化（含有0 · 1%TFA之甲 醇水溶液梯度）。 MS (M+H)+509 ， 13 C NMR (CD3〇D，100MHz) 39 · 60 ，47.69，50.29，55.65，60.46, 102.42， 111.55， 116.13， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -509 - 496863 A7 B7五、發明説明（5Q7) 1 1 8 . 4 7， 1 1 9 • 8 7， 1 2 5 .0 0， 1 2 8 · 2 2， 1 2 9 • 7 3， 1 3 2 .1 4， 1 3 3 · 3 4， 1 3 3 • 4 8， 1 3 3 • 6 2， 1 3 5 · 3 2， 1 3 6 .2 2， 1 4 1 .2 4 ， 1 4 4 . 6 0 ， 1 5 2 .5 3 p P m 〇 實施例4 1 5
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) —7 —氰基_4 —〔 （N —甲基一 N —苯甲基）胺 磺醯〕一1—〔 （1H —咪唑—4 —基）甲基〕一3 —( 苯甲基）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 根據以下順序自N-甲基-N—苯甲基胺磺醯氯及實 施例2 4 8化合物C製備實施例4 1 5絮狀固體，產率8 % :實施例3 5 5化合物A，於〇°C至室溫下反應，使用 2 0%乙酸乙酯/己烷層析；實施例3 5 3化合物C，於 3 A分子篩存在下於回流反應。 MS: (Μ + Η)+= 527ο 實施例4 1 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -510 - 496863 A7 B7 五、發明説明（5 )
(R) - 7 —氰基一 4 —〔N —(四氫喹啉）磺醯〕—〔 (1H —咪唑一4 —基）甲基〕一3_ (苯甲基）一1H _1，4一苯並二氮雜軍，單鹽酸鹽 如實施例415如所般地自四氫異喹啉胺磺醯氯及實 施例2 4 8化合物C製備實施例4 1 6白色固體，產率 11%。 MS: (Μ+Η)+= 539 ο 實施例4 1 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ ，項再填· 裝· 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5—四氫一1 — ( 1H —咪唑—4 一基甲基）—4—(苯磺醯）一3 — (2 — P塞 嗯甲基）—1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽 如實施例4 0 7所述般地自2 -（卩塞嗯基）丙胺酸及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -511 - 496863 A7 B7 五、發明説明（509 ) 溴基靛紅酸酐製備實施例4 1 7黃色固體，使用苯磺醯氯 取代甲烷磺醯氯。 MS ( M + Η ) + 4 9 0 實施例4 1 8
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 順式—2，3，4，5 —四氫—1 ，5-雙（1Η —咪嗤 一 4 —基甲基）一3_ (苯甲基）一1Η— 1 ，5 —苯並 二氮雜革一2 —羧酸乙酯，三氟乙酸鹽（1 : 2) A · 2 —氧基一3 —苯甲基一丁 一 3 —烯酸，乙酯 2 —氧基—4 一苯基丁酸乙酯（3 1 · 8mmol， 6 . 0 m ^ ) 、N，N，N^ ，N^-四甲基二胺基甲院 (6 · 6mj? ，54 mmol)及乙酸酐（10m 又，106 mmol )於D M F ( 1 0 0 m义）中之溶液於室溫下攪拌 1 6小時，並蒸發。殘留物層析（快速二氧化矽，2 0% EtOAc/己烷）產生化合物A澄清油（6 · 46g， 9 3%)。 MS(M+H)+236。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -512 - 496863 A7 B7 五、發明説明（510) B · 2 ，3 —二氫一3 —(苯甲基）一1H— 1 ，5 —苯 並二氮雜革一 2 —羧酸乙酯 化合物 A (6 · 46g，29 · 6mmol)、苯二胺（ 3.5忌，32.6111111〇1)及氫醒（30〇11^，2-72 mmol)於甲苯（2 5 Omj?)中之混合物於汀斯達克條件 下加熱回流6小時。將混合物濃縮，殘留物藉快速層析純 化（2 0%E t OA c/己烷）產生化合物B之粘稠黃色 油（3.3g，36%)。 MS (M+H)+309 〇 C ·順式-2 ，3 ，4，5 —四氫—1 ，5-雙（1H-咪唑一4 —基甲基）一3—(苯甲基）_1H— 1 ，5 — 苯並二氮雜革—2 -羧酸乙酯，三氟乙酸鹽（1 : 2) 化合物 B ( 1 6 5 mg，〇 · 9 6 mmol )溶於 2 m 义 Ac〇Η及2m又 CH2C^2中，以4 一甲醯咪唑（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 8 3 mg，1 · 9 mmol )及 NaBH(OAc)3( 645fflg，3 · Omrool)處理。混合物於室溫下攪拌16 小時，濃縮並分佈於飽和NaHC03( 5 Omj?)及 1 〇 %異丙醇—C Η 2 C j? 2之間。有機相以飽和 NaHC03(5〇mj?)洗滌，以Na2S〇4乾燥，溶 於MeOH 中，藉逆相製備HPLC純化（含 有0 · 1%TFA之甲醇水溶液梯度）產生黃色油（ 1 2 Omg，2 3%)，自水冷凍乾燥產生化合物C之稍摻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -513 - 496863 A7 B7 五、發明説明（511) 黃色之白色絮狀固體。 MS (M + H)+471 。 實施例4 1 9
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) - 7 —氰基一 4 一〔 （N —六氫Dttu定）擴酸〕—1 一 〔（1H —咪唑一4 —基）甲基〕一3 —(苯甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，單鹽酸鹽 如實施例4 1 5所述般地自N -六氫吡啶胺磺醯氯及 實施例2 4 8化合物C製備實施例4 1 9絮狀白色固體， 產率2 6%，使用5%甲醇/氯仿進行最終層析。 MS (M + H)+=491。 實施例4 2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -514 - 496863 A7 __B7 五、發明説明（512)
(R) — 7 —氰基一 2，3 ，4，5 —四氫一1— (1H 一 1—甲基一咪唑一5 —基甲基）一 3 —(苯甲基）一 4 一（2 —瞎嗯磺醯）一 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽 酸鹽 實施例 284 化合物 A (150 mg，0 · 366 mmol )、1-甲基—5 —甲醯咪唑（121mg，l · lOmmol )及 200 mg 3A 分子篩於 2mj? 3:1 DCE/ A c 0 Η中之混合物於6 0 °C下加熱。於1小時、4小時 、7小時及1 0小時後，添加一份三乙醯氫硼氫化鈉（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 6mg，0 · 549mmol)。於3小時、6小時及9小 時後，添加1份醛（9 1 mg，〇，· 9 4 6 mmol )。於9 小時亦添加乙酸（1 m j?)。最後一次添加氫化物後，混 合物於60 °C下攪拌2小時，以5mj?甲醇稀釋，過濾並 於真空中濃縮。殘留物以1 〇〇m$ E t OA c稀擇， 以IN Na〇H (3x50m$)及鹽水洗滌。有機層 以N a 2S 0 4乾燥、過濾並於真空中濃縮。殘留物藉逆相 製備用HPLC純化（含〇 · 1%TFA之甲醇水溶液梯 度），將適當提份濃縮。殘留物溶於1M H C j? ( 3 x
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 「1C -515 - 496863 A7 B7 五、發明説明（513) 5mj?)中並於真空中濃縮。殘留物溶於最少量乙腈中， 以水稀釋，冷凍乾燥產生6 0 mg ( 2 9 %)實施例4 2 0 白色固體。 (M + Η ) + 5 0 4 〇 分析計算 C26H25N5〇2S2· 1 · 5 0 H C 1 · Ο . 6 6 Η 20 計算值：C，54.77;H，4.92; N，1 2 · 2 8 實驗值：C，54.77;H，4.92; N ，1 2 · 2 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4 2 1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R)—氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1— ( 1H —咪 嗤一4 —基甲基）一3 — (DitD定_3 —基甲基）一4 —〔 〔2_ (二甲胺基）乙基〕磺醯〕_1H— 1 ，4_苯並 二氮雜革，三鹽酸鹽 A.(尺）一7-氰基-2，3，4，5—四氫一3—( 吡啶一3 —基甲基）一4 —〔 〔2—(二甲胺基）乙基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -516 - 496863 A7 __B7_ 五、發明説明（514) 磺醯〕一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 2 —氯乙焼擴釀氯（0 · 7 9111^ ’ 7 · 6mm〇l)添 加於實施例3 5 0化合物B ( 1 · 〇 g，3 · 8 mmol )及 D I EA (0 · 66m 芡，3 · 8mmol)於 CH2Cj^2中 之一 78 °C溶液中。混合物於一 78 °C下攪拌1 5分鐘。 添加 D I EA (0 · 66mj^ ，3 · 8mmol)，混合物方含 —7 8 °C下攪拌1小時。反應混合物再於一 7 8。(：下添加 DI EA (2 · 6m芡，15 · 2mmol)。混合物溫至室 溫，持續攪拌1 6小時。溶液於真空下濃縮。殘留物溶於 3/1 THF/CH2Cj?2(4mj?)中。混合物以二 甲胺飽和，於室溫下使用乾冰冷卻指冷凝。混合物於室溫 下攪拌2小時。形成之溶液以10%NaHCO3( lOOmj?)稀釋，溶液以 9/1 CH2Cj?2/ i PrOH (3X1 50mj?)萃取。將結合之有機萃取 物乾燥（Na2S04)、過濾並於真空下濃縮產生化合物 A(1.5g，100%)。 MS: (M + H)+400。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β· (R)— 7 —氰基一2，3，4’5 -四氫一1 一（ 1Η —味哩一 4 —基甲基）_3 —（D比陡一 3 —基甲基） —4 —〔 〔2—(二甲胺基）乙基〕礦酶〕一1Η— 1 ， 4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 4 一甲醯咪唑（0 · 14g，1 · 5mmol)添加 1 ( 0 · 30g，0 . 75mmol)及 3A 分子篩於 1/1 -517 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（515) DCE :乙酸（5m$)中之溶液中，混合物於70°C下 攪拌0 · 5小時。添加三乙醯氧硼氫化鈉（0 · 3 2 g， 1 . 5 mmol )，混合物於7 0 °C下攪拌1 5分鐘。添加4 —甲醯咪唑（0 · 14g，1 · 5mmol)，混合物於70 。(：下攪拌0 · 5小時。添加三乙醯氧硼氫化鈉（〇 · 3 2 g，1 · 5mmol)，混合物於7 0 °C下攪拌15分鐘。後 兩步驟重複4次。混合物冷卻室溫，以二氯甲烷（3 0 mj?)稀釋，過濾，濾液於真空下濃縮。殘留物以2 5% NH4OH(50m 芡）稀釋，溶液以 9/1 CH2Cj?2 /iPrOH (4x50m$)萃取。將結合之有機萃取 物乾燥（Na2S04)，過濾並於真空下濃縮。殘留物藉 逆相製備用HPLC純化（含0 · 1%TFA之甲醇水溶 液梯度），單離適當提份，於真空下濃縮。殘留物自1/ 1 CH30H/1 N HCj? (2mj?)蒸發 5 次。殘 留物溶於CH3NH (2m又）及IN HC又（4mj? )中，並冷凍乾燥產生化合物B (〇 · 〇7lg，16% )之固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分析 §十算 C24：H29N7〇2S · 3 · 3HC 1 · 〇 . 7 4 Η 2〇 計算值：C，47.01;H，5.55; N，15.99;S，5.23; C 1，1 9 · 0 8 實驗值：C，47.00;H，5.43; N，15.53;S，5.00; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -518 ~ 496863 A7 ___B7五、發明説明（516 ) C 1 ，1 8 · 9 8 實施例4 2 2
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —1 一甲基一咪唑一 5 —基甲基）一3—(苯甲基）一4 —(丙磺醯）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽 3 2 0 mg ( 〇 · 8 7 mmol )實施例3 1 7化合物A於 5mj?二氯乙烷及5 0 0m$冰醋酸中之溶液以4 7 8 mg (4 · 34 mmol) 1—甲基咪唑一5 —甲醛及3A分子篩 處理。混合物加熱至6 0 °C，攪拌5小時，以7 6 3 mg ( 3 · 60mmol)三乙醯氧硼氫化鈉處理。混合物冷卻至室 溫，攪拌1 8小時並過濾。濾液於真空中濃縮。殘留物分 佈於1 50mj? IN氫氧化鈉及1 50mj?乙酸乙酯之 間。有機層以鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾並於 真空中濃縮。棕色油藉逆相製備用HP L C純化（含 0·1TFA之甲醇水溶液梯度）。形成之白色泡沐物自 氯化氫甲醇溶液蒸發3次。白色泡沬物溶於水中，冷凍乾 燥產生實施例422 (59 mg，15%)白色冷凍乾燥物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -519 - 496863 A7 ______B7 五、發明説明（517) MS: (M + H)+= 464 + 實施例4 2 3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —(氰基）一N 一一甲基一1 ，2 ，3 ，5 —四氫一1 _ (1H —咪唑—4 —基甲基）一7 -苯基一 4H— 1 ， 4 一苯並二氮雜革一 4 一亞胺醯胺，鹽酸鹽 A · N—(氰基）—〇 —苯基 _1 ，2，3，5 —四氫— 7 —苯基一 4H—1 ，4_苯並二氮雜革—4 一亞胺酸酯 5 0 0 mg ( 1 · 5 8 mmol )實施例2 2 4化合物B於 2 0 m ^ DMF中之溶液於氬下以390 mg (1 · 64 mmol)氰基羰基亞胺酸二苯酯及後續之275//又（ 1 · 5 8 mmo 1 ) D I EA 及 97mg(0 · 79mmol) DMAP處理。混合物於室溫下攪拌1 5分鐘，於8 0°C 下3 · 5小時且於室溫下8 0小時。混合物分佈於2 5 0 m义乙酸乙酯及2 5 Omj? 1 N氫氧化鈉之間。水層以 1 OOmp乙酸乙酯萃取3次。結合之有機層以鹽水洗滌 ，乾燥（Na2S04)、過濾並於真空中濃縮。該油藉快 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 一 520 - 496863 A7 B7____ 五、發明説明（518) 速層析純化（二氧化矽，4 0%乙酸乙酯/己烷）產生 4 5 6 mg (6 3%)化合物A白色固體。 B · N —(氛基）一N〆一甲基一1 ，2 ，3 ，5 —四氫 一 7 一本基一4H—1 ，4 —苯並二氮雜革—4 —亞胺醯 胺 1 8 0 mg ( 〇 · 3 9 mmol )化合物 A 於 1 m 芡 DMF中之溶液以242//又（1 · 94 mmol )於乙醇中 3 3 %甲胺溶液處理。混合物於室溫下攪拌1小時並濃縮 。殘留物溶於1 0 〇mj?乙酸乙酯中，以鹽水洗滌，乾燥 (N a2S04)並於真空中濃縮產生1 2 5mg ( 8 7%) 化合物B白色固體。 MS (M + H)+=400 〇 C · N —(氰基）一N 一 一甲基一1 ，2，3 ，5 —四氫 一 1 一（1H —咪唑一4 —基甲基）—7 —苯基一4H — 1 ，4 —苯並二氮雜軍一 4 一亞胺醯胺，鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 5 mg ( 〇 · 2 9 mmol )化合物 B 於 2 · 5mi2 二 氯乙烷及2 · 5mj?冰醋酸中之溶液以69 mg (0 · 71 mmol) 4 —咪唑甲醛、3A分子篩處理，於室溫下攪拌 1 8小時。混合物一次以1 2 2 mg ( 〇 · 5 8 mmol )三乙 醯氧硼氫化鈉處理，於室溫下攪拌3 0分鐘並過濾。濾液 分佈於100m又乙酸乙酯及100m5 IN氫氧化鈉 之間。有機層以鹽水洗滌，乾燥（N a2S 〇4)並於真空 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -521 - 496863 A 7 B7 五、發明説明（519 ) 中濃縮。該油藉逆相製備用HPLC純化（含有〇 · 1 TFA之甲醇水溶液梯度）。黃色泡沫物自氯化氫甲醇溶 液蒸發三次。泡沬物溶於水中，冷凍乾燥產生3 0 mg ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 22%)黃色冷凍乾燥物。 MS: (M + H)+=480〇 實施例424-430 根據以下順序所述地自實施例化合物C及適當磺醯氯 製備實施例424-430:實施例299化合物A;實 施例3 1 7化合物B。實施例4 2 4 — 4 3 0得到令人滿 意之C、Η及N分析值。 實施例 質胃 4 24(R) —氰基—4 —〔 Nrj m /2 (2 —硝苯基）—磺醯 529 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〕-2，3，4，5 —四氫一1- (1Η-咪唑一4一基甲基）一 3 —(苯甲基）一1 Η 一 1 ，4 —苯並二氮雜 革，鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -522 - 496863 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（52G) 425 (R)-氰基—4-〔 (4 一甲基苯基）擴醯 〕-2，3，4，5 — 四氫一1— (1H —咪 唑一4 —基甲基）一3 ⑽ —(苯甲基）一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革 ，鹽酸鹽 4 26 (R) - 7-氰基一 4 _ ( 丁磺醯）—2，3 ，4，5 —四氫—1 — (1Η_咪唑一4一基 甲基）一 3 —(苯甲基 )—1Η— 1，4 —苯 並二氮雜革，鹽酸鹽 427 (R) — 7 —氰基—4 一〔（2 —三氟甲苯基 )磺醯〕-2，3，4 ，5—四氫一1—(
in/ ζ 464 (M + H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）一 3 —(苯甲基） —1Η—1 ，4 —苯並 二氮雜革，鹽酸鹽
in/ ζ 552 (M + H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523 - 496863 A7 B7 五、發明説明（521) 428 (R) — 7 -氰基—4 一 〔（2 —三氟甲氧苯 基）磺醯 4，5 — 1 Η -咪 基）—3 —1 Η — 〕-2，3， 四氫一1 -( 唑一 4 一基甲 一（苯甲基） 1 ，4 _苯並
CN
m/ ζ 568 (M + H) 二氮雜革，鹽酸鹽 429 (R) — 7-氰基—4
—1 Η — 1 ，4 —苯並 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
，5 —四 1 Η —咪 基）3 -1 Η — 1 二氮雜革，鹽酸鹽 4 3 0 (R) — 7 —氰基—4 一〔（2 —甲氧幾苯基 )磺醯〕-2，3，4 氫一 1 一（ 唑一4 _基甲 (苯甲基）一 ，4 —苯並二 氮雜革，鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 524 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 522 ) 實施例4 3 1 使用本發明所述方法及熟習此技藝者所已知之方法製 備以下實施例。 (R) — 7 —氰基一2，3，4，5 —四氫— m/z562 1— (1H — 咪哩一4 —基甲基）一3 —(苯 （M + H) 甲基）一 4_ ( (4 一甲擴醯）一苯基）一礎 醯）_1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7 —氨基—2，3，4，5 —四氫 _l m/z 552 —(1 Η —咪唑一4 —基甲基）一3 —(苯甲基 （Μ + Η) )—4 一（ （4 一三氟甲基）一苯基）—礎醯） _1Η_1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基—2 ，3，4，5 —四氫—1 m/z 480 —(1H —咪嗤一 4 —基甲基）—3 —(苯甲基 （M + H) )—4 — ( (3 —甲氧丙基）一苯基）一擴醯） —1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7 —氛基—2，3，4，5 —四氨—1 m/z 544 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —(1H —味嗤一 4 —基甲基）一3 —(苯甲基 （M + H) )—4 一（ （3，4—二甲氧苯基）—苯基）一 磺酸）—1H—1 ，4 一苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基—2 ，3 ，4，5 —四氫一1 m/z 502 —(1H —咪嗤一4 —基甲基）一3 — ( (4— (M + H) 氣苯基）一甲基）_4_ (苯擴醢）一 1H— 1 ，4_苯並二氮雜革 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -525 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 523 ) (R) — 7 —氨基一 4 一〔 （N —環丙基甲基一 m/z 519 N —丙基）—胺磺醯〕一 1—〔 （1H —咪唑— （M + H) 4 —基）甲基〕一3 —(苯甲基）一1H— 1 ， 4 一苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基—4 —〔 （N，N —(二丁胺 m/z 535 基）磺醯〕一1—〔 （1H -咪唑—4-基）甲 （M + H) 基〕_3_ (苯甲基）一1H— 1 ，4_苯並二 氮雜革 (R) - 7—氯一4 —(甲烷磺醯）一2 ，3 ， m/z 432 4 ，5 —四氫一 1— (1H —咪唑一4 —基甲基 （M + H) )—3—(苯甲基）一1H —吡啶並〔3，4 — e〕— 1 ，4 —二氮雜革 1 ， 2 ， 3 ， 4—四氨一7—漠一4— 〔 （1H m/z 460 —味嗤一4 —基）甲基〕一 2 —苯甲基_1 一 （ （M + H) 甲磺醯）喹曙啉 (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一 1 m/z424 —(1H —咪唑一4 -基甲基）一3 —(苯甲基 （M + H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )—4—((咪唑一4 —基）甲磺醯）一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革 根據前述方法，製得以下化合物：
(R) -7-氰基一2，3 ，4，5-四氫一 1 — ( 1H —咪唑一4_基甲基）一3 — ( (2—P塞嗯基）甲基）一 4 —(丙擴酿）—擴醜）_1H— 1 ’ 4 —苯並—*氮雜革 (R) -7-氰基一2，3 ，4，5 —四氫一 1 — ( 1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -0^0 一 496863 A7 B7 五、發明説明（ 524) —咪唑一4 —基甲基）_3 — ( (2_P塞嗯基）甲基）一 4 — ( (2 —瞎嗯基）礦釀）—1H— 1 ，4 —苯並一氮 雜革 (R) - 7-氰基一2，3，4，5 —四氫一1— ( 1H —味嗤一4_基甲基）_3_ (苯甲基）_4_ ( (3_ 甲硫丙基）—擴釀）1 Η — 1 ，4 一苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基—2，3 ，4，5 —四氫—1— (1Η _味嗤一 4 一基甲基）一3_ (苯甲基）一4— ( ( (3 一甲硫代）丙基）_擴釀）—1Η— 1 ’ 4 一苯並一氮雜 革 (R) -7-氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1Η 一味嗤一4 —基甲基）一3—(苯甲基）一4— ( ( (3 _甲礦釀）丙基）一擴酸）1Η— 1 » 4 —苯並一*氮雜革 (R) — 7—氨基一2，3 ，4，5 —四氨一1— (1Η _咪嗤_4_基甲基）一3_ (苯甲基）_4 一 （ （2 — 甲基丙基）_磺醯）1Η_1 ，4_苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1 — ( 1Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —味嗤—4—基甲基）—3—(苯甲基）—4—(環戊基 —磺醯）1Η— 1 ，4_苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1 — ( 1Η —味嗤一 4 一基甲基）一3—(苯甲基）一4_ ( (4 ’ 4，4 —二氟丁基）—擴醯）1Η— 1 ，4 —苯並一氮雜 革 (R) - 7—氰基一2，3，4，5 —四氫一1 — ( 1Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -527 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 525 ) 一味嗤一4 —基甲基）一3—(苯甲基）一 4—((苯甲 基）_磺醯）1H—1 ，4_苯並二氮雜革 (R) - 7-氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1H —味嗤_4 —基甲基）一3—(苯甲基）一4 —〔 〔2_ (5 — ( N -苄醯）胺甲基）P塞嗯〕-磺醯〕1 Η - 1 ， 4 _苯並二氮雜革 (R) — 7 —氛基 _2，3 ，4，5 —四氯一1— (1Η —咪唑_4_基甲基）_3—（苯甲基）一4 —〔 〔2 — (1— (3 —氯一 5 -甲基吡啶—2 —基））吡咯基〕— 磺醯〕1Η—1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— (1Η _咪唑一 4 一基甲基）_3_ (苯甲基）一4_ ( (4 — 羧苯基）一磺醯）1Η—1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基）一3—(苯甲基）一 4— ( (3 — 甲基—1 ，2，4 —噚二唑一 5 —基）苯基）—磺醯） 1Η—1 ，4_苯並二氮雜革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) — 7—氰基—2，3，4，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基）—3 —（苯甲基）一4_ ( (2 ， 5—二甲氧苯基）一礦醯）1 Η - 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7 —氧基—4 —〔 （Ν —四氫喹琳）磺醯〕—1 _〔 （1Η —咪唑一4_基）甲基〕_3_ (苯甲基）一 1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基—4 —〔 （Ν，Ν —雙—〔1— (2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） -528 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 526 ) 甲基丙基）胺基〕磺醯〕—1—〔 （1H_咪唑—4 —基 )甲基〕一3—（苯甲基）一1H— 1 ，4 一苯並一氮雜 革 (R) — 7 —氛基—4 —〔 （N —甲基—N —苯基）胺礦 醯〕一 1_〔 （1H —咪唑—4_基）甲基〕-3—(苯 甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革
(R) — 7—氰基—2，3 ，4，5—四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一3— (2— (2 ，6 —二甲苯基 )乙基）一4 —(甲磺醯）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜 革 (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— (1 — (N —酞醯胺乙基）咪唑一5 —基甲基）一3—(苯甲基 )—4 —(甲擴酸）—1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) —7 —氨基一2 ，3 ，4，5 —四氨一1 一〔 （2 —(N，N —二甲胺基）一乙基）一咪唑一5 —基甲基〕 _3_ (苯甲基）一4 -(甲烷磺醯）_1H— 1 ，4 一 苯並二氮雜革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) — 7-氰基一2，3 ，4，5 —四氫 一1 —〔 （2 —胺乙基）一咪嗤—5 —基甲基〕一 3—(苯甲基）一 4 —(甲院礦醢）_1H_1 ，4 一苯並二氮雜革 (R) — 7_ 溴一4—(甲烷磺醯）一2，3 ，4，5 — 四氫一1— 〔 （1H —咪唑一4 一基甲基）一3 — （苯甲 基）—1H —瞎嗯並〔2，3 — e〕— 1 ，4 —二氮雜革 (R) — 7 —溴一4—(甲烷磺醯）—2 ，3 ，4 ，5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -529 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 527 ) 四氫一1— 〔 （1H —咪唑一4 —基甲基）一 3—(苯甲 基）—1H — P塞嗯並〔3,2— e〕— 1 ，4 —二氮雜革 (R) — 4 —(甲烷磺醯）一2，3 ，4，5—四氫一1 —〔（1H —味嗤_4_基甲基）一3—(苯甲基）一 1H- 8 —氧基喃B定並〔4，5_e〕— 1，4 —二氮雜 革 (R) —7—氨基一2 ，3 ，4，5 —四氨一1— (1H -咪唑一4 一基甲基）一3— ( (4— (2 —甲氧乙氧） 苯基）甲基）—4_ (苯基擴酸）—1H—1 ，4 一苯並 二氮雜革 (R) — 7 —氨基一2，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一 3_ ( (4— (2—(二甲胺基 )乙氧）苯基）甲基）—4_ (苯基磺醯）—1H - 1 ， 4 一苯並二氮雜革
(R) — 7 —氰基一2，3，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑一 4 —基磺醯）一3_ (苯甲基）一 4—(甲基磺 醯）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) — 7—氰基一2 ，3 ，4，5—四氫一1— (1H —味嗤—4 一基擴酸）—3—(苯甲基）_4_ (丙基擴 醯）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7-氰基—2，3，4，5-四氫一1 — ( 1H —咪唑一 4 一基磺醯）—3-(苯甲基）一 4—(苯基磺 醯）—1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革
(R) — 7 —氰基一2，3，4，5 —四氫—1— (1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -530 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 528 ) —味嗤一4 —基擴釀）—3 —(苯甲基—4_ (2 — P蕃嗯 礦酶）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7-氰基—2，3，4，5-四氫-1— ( 1H —咪嗤一4—基甲基）_3— (R) _〔 （R) — 1—苯
乙基〕一4 —甲基磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫-1— ( 1H —味嗤一4 —基甲基）一3_ (R) _〔 （R) — 1—苯
乙基〕_4 一丙基擴釀）—1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) - 7—氰基一2 ，3 ，4，5-四氫一1— ( 1H —味嗤一4—基甲基）一3— (R) —〔 （R) — 1—苯 乙基〕_4 —苯基磺醯）—1H—1 ，4_苯並二氮雜革 (R) — 7-氰基一2，3，4，5 —四氫—1— ( 1H —味嗤一4_ 基甲基）一3— (R) _〔 （R) — 1—苯 乙基〕一4 — ( (2 — P塞嗯基）—礦醯）—1H— 1 ’ 4 一苯並二氮雜革
(R) - 7—氰基—2，3，4，5 —四氫—1— ( 1H —咪嗤一4 —基甲基）一3— (S) —〔 （R) —1—苯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
乙基〕一 4_甲基磺醯）_1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 (R) - 7—氰基一2，3，4，5 -四氫—1 — ( 1H —味哩 _4_ 基甲基）—3— (S) —〔 （R) — 1—苯 乙基〕—4 —丙基磺醯）—1H - 1，4 一苯並二氮雜革 (R)— 7 —氰基一2，3，4，5_ 四氫一1— (1H 一咪嗤一 4 —基甲基）—3_ (S) —〔 （R) — 1—苯 乙基〕一 4 一苯基磺醯）_1H - 1，4 一苯並二氮雜革 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -531 496863 A7 B7 五、發明説明（ 529 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
( R ) — 7 - 氰基 — 2 ， 3 j 4 ， 5 一四 氫 _ 1 -( 1 Η — 咪唑 — 4 - 基甲 基 ) — 3 — ( S ) -〔 ( R ) -1 —苯 乙 基〕 — 4 - (( 2 — 瞎嗯基） — 磺醯） — 1 Η -1 ，4 — 苯並二氮雜革 ( R ) — 7 - 氰基 — 2 3 4 5 —四氨 — 1 -( 1 Η — 咪唑 — 4 - 基甲 基 ) — 3 — ( R ) _〔 ( S ) -1 一苯 乙 基〕 — 4 - 甲基磺醯） — 1 Η — 1 ，4 — 苯 並 二氮雜革 ( R ) — 7 - 氰基 — 2 ， 3 4 5 一四 氫 — 1 -( 1 Η — 咪唑 — 4 - 基甲 基 ) — 3 — ( R ) _〔 ( S ) -1 一苯 乙 基〕 — 4 一 丙基磺醯） — 1 Η — 1 ，4 — 苯並二氮雜革 ( R ) — 7 - 氰基 — 2 3 ， 4 ， 5 —四氯 — 1 -( 1 Η 一 咪唑 — 4 - 基甲 基 ) — 3 — ( R ) 一〔 ( S ) -1 —苯 乙 基〕 — 4 - 苯基磺醯） — 1 Η — 1 ,4 — 苯 並 二氮雜革 ( R ) — 7 - 氰基 — 2 3 5 4 > 5 —四 氫 — 1 —( 1 Η — 咪唑 — 4 - 基甲 基 ) — 3 — ( R ) _〔 ( S ) 一 1 一苯 乙 基〕 一 4 - (( 2 — P塞嗯基） — 磺醯） — 1 Η 一 1 ，4 — 苯並二氮雜革 ( R ) — 7 - 氰基 — 2 3 > 4 > 5 一四 氫 — 1 -( 1 Η — 咪唑 — 4 - 基甲 基 ) — 3 — ( S ) 一〔 ( S ) -1 一苯 乙 基〕 — 4 - 甲基磺醯） — 1 Η — 1 ，4 — 苯 並 二氮雜革 ( R ) — 7 - 氰基 — 2 1 3 4 > 5 —四氫 — 1 一（ 1 Η — 咪唑 — 4 - 基甲 基 ) — 3 — ( S ) 一〔 ( S ) -1 —苯 乙 基〕 一 4 - 丙基磺醯） _ 1 Η — 1 ，4 — 苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基一 2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -532 - 496863 A7 B7 五、發明説明（53G) —咪嗤一4 —基甲基）—3_ (S) —〔 （S) — 1—苯 乙基〕—4 —苯基磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) - 7—氰基—2，3 ，4，5 —四氫—1 一（ 1H —咪唑一4 —基甲基）_3_ (S) _〔 （S) — 1—苯 乙基〕一4_ ( (2 — U塞嗯基）一擴醯）—1H— 1 ’ 4 -苯並二氮雜革
(R) — 7 —氰基-2 ，3 ，4，5 —四氫—1 一（ 1H —咪唑一 4_基甲基）_3— (R) —〔 （R) -苯環丙 基〕一4 —甲基擴釀）_1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7 —氨基一2，3，4，5—四氨一1— (1H _味嗤—4 一基甲基）一 3— (R) —〔 （R) —苯環丙 基〕—4 —丙基擴酶）—1H— 1 ’ 4—苯並一氮雜革 7 —氰基—2 ，3，4，5 —四氫—1- (1H —咪唑― 4 —基甲基）一3_ (R) _〔 （R) -苯環丙基〕—4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —苯基磺醯）_1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 7 —氰基—2 ，3，4，5-四氫-1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）_ 3 -（R) -〔 （R)—苯環丙基〕—4 _ ((瞎嗯基）—磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 7—氰基一2 ，3，4，5-四氫-1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）—3 — (R) —〔 （R)-苯環丙基）_4 —(甲磺醯）一1H—1 ，4_苯並二氮雜革 7-氰基—2 ，3，4，5 -四氫—1- (1H — 咪唑-4-基甲基）-3— (R) —〔（S)—苯環丙基）—4 —(丙擴醯）—1H - 1，4 —苯並二氮雜革 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496863 A7 B7 五、發明説明（531) 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑― 4 —基甲基）_3_ (R) _〔 （S) _苯環丙基）_4 —(苯磺醯）—1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 7_ 氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑— 4 —基甲基）—3_ (R) -〔 （S) _苯環丙基）一4 —((2 —瞎嗯基）—磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮 雜革 7-氰基-2 ，3 ，4，5—四氫—1— (1H —咪唑― 4 一基甲基）_3_ (S) _〔 （R)—苯環丙基）—4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ (甲磺醯）_1H_1 ，4_苯並二氮雜革 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 -四氫一1— (1H —咪唑— 4 一基甲基）_3_ (S) _〔 （R) —苯環丙基）一 4 —(丙磺醯）—1H—1，4 —苯並二氮雜革 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫-1- (1H —咪唑一 4 —基甲基）一 3 —（S) —〔 （R)—苯環丙基）一4 —(苯磺醯）_1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 7 —氰基一2 ，3，4，5-四氫—1— (1H —咪唑― 4 —基甲基）—3 — (S) —〔 （R)—苯環丙基）一4 —((2 — U塞嗯基）-磺醯）—1H— 1 ，4-苯並二氮 雜革 7 —氰基-2，3，4，5-四氫-1- (1H —咪唑― 4 —基甲基）_3_ (S) —〔 （R)-苯環丙基）一4 —(甲擴酸）一1H—1 ，4 一苯並二氮雜革 7 —氰基—2，3，4，5-四氫-1- (1H-咪唑— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -534 - 496863 A7 B7 五、發明説明（ 532 ) 4 —基甲基）一3— (S) _〔 （S) —苯環丙基）—4 —(丙磺醯）一 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑― 4 一基甲基）—3 -（S) —〔 （S)—苯環丙基）一 4 一（苯磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 7—氰基-2，3，4，5-四氫—1- (1H —咪唑― 4 —基甲基）一3— (S) _〔 （S) _苯環丙基）—4 一（（2 — P塞嗯）—礦釀）—1H— 1 ，4 一苯並一氮雜 革
(R) — 7 —氨基 _2，3 ，4，5_ 四氨一 1— (1H 一咪唑一 4 —基甲基）一3—(苯甲基）一4_ 〔2_ ( 5— (B比陡—2 —基）_P塞嗯）—擴醯〕）—1H—1 ， 4 一苯並二氮雜革
(R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1 — ( 1H 一咪唑一 4 —基甲基）一3—(苯甲基）一4 一 〔2—( 5 — (1 ，2異曙唑—3 —基）—P塞嗯基）—磺醯〕）— 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜罩 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) — 7 —氰基—2 ，3 ，4，5 —四氫一1 — (3 — (1H —咪唑一 2 —基）-丙基）—3—(苯甲基）_4 —(苯磺醯）—1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革 (R) — 7 —氰基—2，3，4，5 —四氫—1 — ( 3 — (1H —咪唑-2—基）-丙基）-3—(苯甲基）一4 —(甲磺醯）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7-氰基—2，3 ，4，5 —四氫一1 — (3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -535 - 496863 A7 B7 五、發明説明（533 ) (1H-咪唑一 2 —基）一丙基）一3—(苯甲基）—4 —(丙礦釀）—1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7—氰基一2，3 ，4，5 —四氫-1— (3 — (1H_咪唑一 2_基）一丙基）_3_ (苯甲基）一 4 —((2 — U塞嗯基）_礎釀）—1H— 1 ，4 —苯並一氮 雜革 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— (2 — (1H —咪唑_2_基）一乙磺醯）一3 —（苯甲基）一 4_ (苯磺醯）_1H_1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7—氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— (2-(1H —咪唑—2 —基）—乙磺醯）一 3—（苯甲基）— 4 —(甲磺醯）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) - 7—氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— (2 — (1H —咪唑一 2 —基）_乙磺醯）一 3 —（苯甲基）一 4_ (丙磺醯）—1H—1，4 —苯並二氮雜革 (R) — 7—氨基一2 ’ 3 ’ 4 ’ 5_ 四氨 _ 1 — ( 2 — (111-咪唑-2—基）—乙磺醯）—3-（苯甲基）_ 4— ( (2 — U塞嗯基）—乙磺醯）—1H—1 ，4 —苯並 二氮雜革 (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5—四氫一4 — (1H 一咪唑一4_基甲基）一3—(苯甲基）一4— ( (1 — 合氧乙基）胺基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) —7 —氨基一2，3 ，4，5 —四氨一4— (1H 一咪唑_4_基甲基）一3_ (苯甲基）_4_ (甲烷擴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -536 - 496863 A7 B7
五、發明説明（534 ) 醯胺基）—1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R) -7 —氰基一2，3 ，4，5—四氫—4— (1H 基， 甲 1 基| 一 Η 4 1 - I 嗤 } 咪基 _ 胺 基革 甲雜 苯氮 (二 I 並 3 苯 醯 磺 苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -537 -

Claims (1)

  1. 496863 A8 一、 N B8 C8 D8 申請專利範圍 附件一：第8 6 1 0 2 6 6 8號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年5月修正 一種下式之化合物 I修補充 正 !! RS,R:
    R'R5
    A
    R3及 ------------#裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線Φ! R'R'R3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1 - 496863 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 其鏡像異構物、非鏡像異構物、及其醫藥上可接受之鹽和 抑制涉及拉司致癌基因表現之法呢烷基蛋白質 轉移酶，於式I - IV及整體說明書中，前述符號如定義： m、η、r 、s及t爲Ό'或、〆； 或選 C 1 係自 ' X 選 ο 、 係 爲WY 係、及 Ρ V Ζ 2 自 Η Ν 2 〇 S C
    R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 6 R7、R9、Rll、R12、R24、R25、R26、R27 、R28、R32、R33可選自包括c i ^基、或經 下列基取代之C 1 一 6嫁4 (取代基爲苯^、c 1 ―以烷 硫基、胺‘、二一（c 1 \/6烷）胺基、氰泰/基）、梦基 9 R4、R5係選自包括氫"、鹵展、碑^、氰㉟及U —肢/23 ; U 係選自包括 Μ#4、S<、c9/2、NR0〇2 、N R m C (χ/ R 27、 N R q/o 2、 R N _ 〇、 C〇N 3 3、或U不/¥在；R1、R2、R3係選自包括C 1 ~ 基、c U/6烷氧羰，、經取代之cj- 6烷基（取代基爲c丄_^烷 硫篆g、苯xi、某'義、。3 邊 苯二；' = I i l__i ·ϋ n n n ϋ 一 n ϋ 1 ·ϋ l (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •L裝 線k ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 醯胺基、噻以基、氰苯^基）； 尺8及尺23係選自氫/、（：1一沃4棊、經取代之（：1 — 6 烷基（取代基爲苯、胺j、六氫毗啶、羥‘、C ^ 6 烷氧羰基、苯 吡歧/基、C 3 6環為基、C 1 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 k氧C1 — 6墩氧基、苯磺孽/基、、c玉_ 6等氣基、 菓巧/基勿vk、2 —氧基一 4 基一 3 — _唑啶基、嗎 啉毽、咪1%½、吡咯〆基、二—（c丄_ 6烷 甲基八氫® ^哄基）、C 3 — 6\^院基、c 方基、經取代C 6Λ/1Ϊ 〇芳基（取代基爲c 1 一^烷氧羰 基、C 1 — 6 S 烷▲基、C 1 — 6 基、_▲、胺/4、 基、嗎啉—¥基、甲烷擴_基、C i 一 6馬義基、：^乙（ Cl 一 6院）胺基、乙醯声基、苯氡/—、爾、苯▲、叔 基、羥乙碁/硫基、胺甲基、Cl〜6烷胺/甲醯基、4 一 甲基一六氫_阱基、鹵苯胺甲^胺基、C 1 - 6V^烷基、 甲苯磺醯^^基、甲苯胺^、吡啶甲基甲醯基、三氣/卓基 苯基、甲苯亞焉^基、苯甲¥基、二—（Cl /6烷）胺 C1 一 6烷基，包含1至4個選自氧/氮、硫組成之可經 取代之5 - 6員飽和或不飽合雜環，或苯並環（取代基 爲C 1 一 6廢/基、苯/基、齒、C 1 一 6稼/¼基、苯硫^基 、羥基/、氧基/、C 1 一 6焼^基、甲苯^基）； R1、R2、R3中任何二者可連接成C 3 - 院基； R、s〆T選自包括Cl/2、CH ((：#2) pQ，其中Q 爲 Ν^ί/。、p 爲 0^2 ; A、Β、C、D爲碳或氣，且A、Β、C、D中最多僅有 被基、4 一、；I/O 之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 3 - 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專p範圍 二個爲''奩(。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自包括r4，r5
    R8
    A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 .如申請專利範圍第2項之化合物 而ABCD爲碳環。 4 .如申請專利範圍第3項之化合物 苯並環。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物 具下式 其中m爲零 其中該碳環爲 其中該化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 496863 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍R4,R5
    其中m係爲零，而AB CD係爲碳環。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中該碳環係 爲苯並環。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 基雜 II 甲氮 唑 4 基二 咪， -並 -1 4 苯HI II 1 Η 嗤4 ( 1 咪， II | 1 1 Niy HI 一基 1 Η 氫Μ (1 四基 - _ I ί奈 1 5 | -基 ， 1 ; 氫鑛 4 < 鹽 四基 ，一酸 I 某 3 4 鹽 5 1 - ， 1 •’ 2 XI/ 革 4 { 鹽 I 基雜 ， I 酸基甲氮 3 4 鹽氯基二 ， I ， I 一並 • 2 } 革 8 4 苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ， _ , 1 ， 基 3 1 4 C 鹽 4 甲 ， I ， I 酸， -2 r-N 3 1 臨皿 3 2 ，基， I ， ， I 1 甲 2 革 2 XI/ ) 基雜 基 I 基·，甲氮 甲 4 I 鹽基二 基， 4 酸 I 並 II I 鹽 4 苯 4 1 唑二- I -Η 味， 嗤4 哇 1 I 啉咪， 咪| HDi- 1 -) 3DiH I Η 基 ()1 Η 1 鑛 C 基彳 1 C 基 I 羰 I I I 某 4 基 1 } II I I I 基 II 氫 1 氫m氫{ 四 I 四基 四一 I ί奈 I ί奈 14 4 C 5 | 5 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - 496863 A8 < Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫—4 — (1—棻基類基）—1—〔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔1—(苯甲基）一1H —咪唑一5 —基〕甲基一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 — (1—棻基羰基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜 革，鹽酸鹽； (S) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氨一1— (1H — 味嗤一4 —基甲基）一3 — 〔2 —甲硫）乙基〕一4 一 （1_棻基 羰基）—1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 一基甲基 )一 N —甲基一 N —苯基—4H — 1 ，4 —苯並二氮雜革 一 4 一甲醯胺，鹽酸鹽； 2 — 〔2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 — 基甲基）—1H — 1 ，4 —苯並一·氮雜革一 4 一基〕礎酿 〕苯酸，甲酯，鹽酸鹽； 7 —溴基—2 ，3 ，4 ，5 - 四氫一 1— (1H -咪唑- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 —基甲基）—4 — (1—棻基羰基）—1H — 1 ’ 4 — 苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑一4 -基甲基 )—4 一 （1—棻基羰基）一 7 —苯基—1H — 1 ，4 — 苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一2 —基甲基 )—4— (1 一棻基羰基）—1H—1 ，4 —苯並二氮雜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) -6 一 496863 Αδ ( Β8 C8 D8 t、申請專利範圍 革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 -四氫一1— 〔 （3 — (1H - 咪唑一2 —基）丙基〕—4一（1—棻基羰基）—1H—1 ，4 — 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 1 一 〔3 —胺基_3 -（1H -咪唑一 2 -基）丙基〕一 2 ，3 ，4 ，5 —四氫—4 — (1—棻基鑛基）—1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 2 ，3 ，4 ，5 —四氨一1— (1H —味哗一 4 —基甲基 )—3 —甲基—4 — (1—某基鑛基）—1H — 1 ’ 4 — 苯並二氮雜革，鹽酸鹽； (S) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H — 咪唑一4 —基甲基）一3 — 〔2 —(甲硫）乙基〕一4 一 （1—某 基羰基）一 1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基 )—9 —甲基—4 — (1—某基羰基）-1H — 1 ，4 — 苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氮一1— (1H —咪哇一4 —基甲基 )—9 —甲基—1— (1-某基羰基）—1H — 1 ，4 — 苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 1— 〔 〔2 — (2 —胺基）一1H —咪唑—4 一基）甲基 〕—2 ，3 ，4，5 — 4 — ( 1—菓基羰基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 1 一 〔 〔2 —胺甲基）一1H —咪唑一 4 —基〕甲基〕_ 2 ，3 ，4 ，5-四氫—4— (1—菓基羰基）—1H — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7 - 496863 A8 Βδ C8 D8 、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1 ， 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 三 鹽 酸 鹽 j N — [ 2 3 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 1 — 棻 基 ¥山 m 基 ) — 1 Η — 1 ， 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 8 — 基 二 鹽 酸 鹽 9 2 j 3 4 y 5 — 四 氫 一 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 1 — 某 基 簦山 m 基 ) — 1 Η — 吡 υ定 並 c 2 ， 3 — e ] — 1 > 4 — 二 氮 雜 革 > 二 鹽 酸 鹽 f 2 1 3 ， 4 ， 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 一 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 1 — 某 基 羰 基 ) — 1 Η — 棻 並 [ 2 5 3 — e 〕 — 1 4 — 二 氮 雜 革 鹽 酸 鹽 ; 2 3 4 ， 5 一 四 氫 — 1 一 ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 1 — 某 基 羰 基 ) — 8 — 硝 基 — 1 Η 一 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 一 鹽 酸 鹽 9 2 5 3 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) 一 4 — ( 1 — 某 基 羰 基 ) 一 8 — 胺 基 — 1 Η — 1 ， 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 一 鹽 酸 鹽 9 N — C 2 3 贅 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 1 — 某 基 羰 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 8 — 基 〕 甲 醯 胺 二 鹽 酸 鹽 j N — [ 2 3 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 1 — 某 基 •^山 m 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 8 — 基 ] 環 己 醯 胺 二 鹽 酸 鹽 1 2 1 3 4 5 _ 四 氫 一 1 — [ 2 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基）乙基〕一 4— (1 一棻基羰基）一 1H— 1 ，4 一苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 8 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 、 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— 〔2— (1H —咪唑一4 — 基）乙基〕-4 一（1—棻基羰基）—7 —苯基—1H-1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 7 —溴基—2 ，3 ，4 ，5 -四氫—1— 〔2 - （1H — 咪唑—4 一基）乙基〕一 4 — (1—棻基羰基）—1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 1 一 〔 〔 1 一 （2 —胺乙基）一 1H —咪唑一5 —基〕甲 基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 4 — (1—棻基羰基）—7 一苯基一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 一基甲基 )一7 —苯基—1H—1 ，4 一苯並二氮雜革—4 —羧酸 ，苯基甲酯； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪嗤一4 一基甲基 )一 7 —苯基一 4 — 〔2 —(三氟甲氧基）苄醯〕一1H 一 1，4 —苯並二氮雜革； 1 ，2 ，3 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑一 4 —基甲基 )—N —甲基一 N，7 —二苯基一 4H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革—4 —甲醯胺，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基 )—4 一 （1 一棻基羰基）—7— (1 -六氫吡啶磺醯） —1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪哗一4 —基甲基 )一 4— (1 一棻基羰基）—7 —吡啶—2 -基—1H — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------养 -9 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 7 — (2 —映喃基）—2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— (1 Η —咪唑—4 一基甲基）—4— (1—某基羰基）—1H —1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 )一 4 — (1 一菓基羰基）—7 -（2 — H塞嗯基）—1Η —1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基 )—4 — (1—棻基鑛基）—7 — (4 - Ditu定基）—1H 一 1 ，4 —苯並二氮雜草，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氣一1— 〔3 — (1H —咪嗤一2 — 基）丙基〕—4 — (1 一棻基羰基）_7 -苯基—1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 7 —溴基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 4 — (1H —咪唑一 4 —基甲基）一 1— (1—某基羰基）—1H— 1 ，4 — 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 8 —氯基—2 ，3 ’ 4 ，5 —四氫一 4 — (1H —咪唑— 4 —基甲基）一 1— (1—棻基羰基）—1H— 1 ，4 — 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 — (1H —咪唑一 4 一基甲基 )—1— (1—棻基羰基）—7 —苯基—1H— 1 ，4 — 苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1 ，4 —雙（1H —咪唑—4 — 基甲基）—7 —苯基一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 一 10 - -------------^裳--------訂---------線. 了填 、 (請先閱讀背面之注意事項再$寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 ， B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Η —咪唑一4 —基甲基）一 4 一 （1—棻基羰基）—1H —1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 1—甲基一Ν — 〔2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1Η — 咪唑—4 —基甲基）—4 — (1—棻基羰基）一 1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜¥ — 8 —基〕—1Η — D比略一 2 —甲酿 胺，三鹽酸鹽； Ν — 〔 2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— ( 1Η -咪唑一4 — 基甲基）一4— (1—棻基羰基）—1Η— 1 ，4 —苯並 二氮雜革—8 -基〕—3 -呋喃甲醯胺，二鹽酸鹽； 7 — (3 — 氯苯基）—2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1 Η —咪唑—4 —基甲基）—4 一 （1—某基羰基）—1Η —1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 —甲基一Ν — 〔 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— ( 1Η — 味哩—4 一基甲基）—4 — (1—某基鐵基）一 1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革—8 —基〕苯醯胺，二鹽酸鹽； Ν —苯基一Ν，一 〔2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —味嗤—4 —基甲基）一 4— (1—奈基鐵基）一 1Η — 1 ，4 —苯並二氮雜革—8—基〕脲，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1Η —咪唑一4 —基甲基 )一 4 一 （1—棻基羰基）一 7 — (3 —吡啶）—1Η — 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 )—9 —甲氧基—4 一 （1—棻基鑛基）—1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- -13 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 ^ B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑一4 —基甲基 )_4_ (1—某基幾基）一 7_苯基—1H —卩比11定並〔 2 ，3 — e〕— 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 > (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H -咪唑一4 _基甲基）一3 — 〔2 —(甲硫）乙基〕一4 一 （1—棻 基羰基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1- (1H -咪唑一4 —基甲基 )_4_ (1—某基羰基）—3 —(苯甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一3 — （2 — 羥乙基）一 1— ( 1 H —咪嗤一4_基甲基）—4 — (1—某基鐵基）—1H —1 ，4 一苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 — (1H —咪唑一4 —基甲基 )一 3 — 〔2 —(甲硫）乙基〕—4 一 （1—棻基鐵基） —1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽； (S) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— ( 1H —咪唑一4 一基甲基）—4 — (1—菓基羰基）一 3 - （苯甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽； 4 —乙醯基—7 —溴基—2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1—( 1H —咪唑一 4一基甲基）一3 —(苯甲基）一 1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 一 （1H —咪唑一 4 —基甲基 )—1— (1—菓基羰基）—3 —(苯甲基）一 1H— 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n H ·ϋ n n «ϋ n 一δ,ν I n 1 n n n ϋ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 . B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 7 —溴基一1 ，2 ，3 ，5 —四氫—1— (1H —咪唑― 4 —基甲基）一 3 —(苯甲基）一4H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革一 4 一甲醯胺，三氟乙酸鹽； 7 —溴基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— (1H —咪唑― 4 一基甲基）一4 —(曱磺醯）一3 -(苯甲基）一 1H 一 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 4 —乙醯基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1 一 （1H —咪唑 —4 —基甲基）一7 —苯基一3 —(苯甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽； 4 一乙釀基一 7 —溴基—3 — 〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 —乙醯基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑 —4 —基甲基）一3 —(苯甲基）一1H —某並〔2 ，3 一 e〕— 1 ，4_二氮雜革，一鹽酸鹽； N -環己基一Ν' — 〔2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1 Η —咪唑一 4 —基甲基）—4 一 （1 一棻基羰基）〕—1 Η— 1 ，4 —苯並二氮雜¥—8 —基〕脲，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 )—4 -(甲磺醯）一 3 —(苯甲基）一1Η —某並〔2 ，3 — e〕— 1 ，4 一二氮雜軍，一鹽酸鹽； 2 ，2 —二甲基一N — 〔2 ，3 ，4 ，5-四氫一1 一 （ 1H —咪哇一 4 —基甲基）一 4 — (1—菓基鐵基）—1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ -15 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Η - 1 4 一苯並二氮雜革一 8 -基〕丙醯胺，二鹽酸鹽 2 3 4 - ( 1 氫一 1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 親基）—7 —苯基—1Η - 1 苯並二氮雜革 4 —乙醯基一 1 Η —咪唑— 1 Η - 1 ，4 4 一乙醯基— 1 Η —咪唑一 5 -四 一某基 ，一鹽酸鹽； 7 —溴 4 —基甲基）一3 — (2 —某基甲基）一 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 7 —溴基一 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1—( 4 —基甲基）_3 — (1 —棻基甲基）一1 基一2 ， 3 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 苯基—2 ，3 ，4 Η — 1 ，4 — 7 -（ 2 —氯 一味哇一4 一基甲基）一4 — (1 4 —四氫一1 —( 5 —四氫一1 — 一某基羰基）一 1 Η 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 Η 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； )一 7 —苯基—1 Η 氫—1 — (1 —1 ，4 一苯並二氮雜革 Η —咪唑一4 一基甲基 一鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1—甲基一Ν — 〔2 四氫一1 一 （1Η — 咪唑一 4 一基甲基）—（1—菓基羰基）—1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜罩—8 —基〕—2 —六氫吡啶甲醯胺，三鹽 酸鹽； Ν 2 4 —四氫—1— (1Η —咪唑一4- 基甲基）—4 — (1 一棻基羰基）—1Η— 1 ，4 —苯並 二氮雜革一 8 -基〕一 4 —嗎啉甲醯胺，二鹽酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣 496863 A8 . B8 C8 D8 t、申請專利範圍 N — [ 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1H —味哩—4 — 基甲基）一4 — (1 一棻基羰基）—1H— 1 ，4 —苯並 二氮雜革一8 —基〕—3 -甲基〕醯胺，二鹽酸鹽； 1 ，2 ，3 ，4 —四氫一4 — 〔 （1H -咪唑—4 —基） 甲基〕—1—(某—1—基磺醯）喹噚啉，二鹽酸鹽； 1 ，2 ，3 ，5 —四氫—1- (1H -咪唑—4 —基甲基 )—N — N — 7 —二苯基一 4H— 1 ，4 —苯並—*氮雜革 —4 —甲醯胺，二鹽酸鹽； 1 ，2 ，3 ，5 —四氫一1— (1H -咪唑一4 —基甲基 )—(1—某基羰基）—4H -某並〔2 ，3 — e〕— 1 ，4_二氮雜革—4 一羧酸，甲酯，一鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪哗一 4 —基甲基 )—7 —苯基—4 —〔 （4 —苯基—1 ，2 ，3 —噻二唑 一 5 —基）羰基〕—1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革，三氟 乙酸鹽； 8 — 〔〔（環己胺基）羰基〕胺基〕一 2 ，3 ，4 ，5 — 四氫一 1— (1H —咪唑一 4 一基甲基）—（1—某基羰 基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革—4 一羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—8 — 〔〔 （4 —甲苯基）磺醯〕胺基〕一3 — （苯甲 基）—1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革—4 —羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯； 7 —溴基—1 ，2，3 ，4— 1 一（1H - 咪唑—4 —基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    -17 - 496863 A8 , BS C8 D8 六、申請專利範圍 甲基）一 3 —(苯甲基）一5H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 一 5 -酮—二鹽酸鹽； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 — 〔1—合氧基—3 — (1_六氫吡啶基）丙基〕 一 7 —苯基—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氨一 1— (1H —味嗤一4 —基甲基 )—7 —苯基—4 — (4 —暗啉基羰基）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 4 — 〔 （5 —溴基一 3 -吡啶基）羰基〕—2 ，3 ，4 ， 5 —四氫一 1— (1 Η —咪嗤一 4 —基甲基）一 7 —苯基 一 1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； (S) — 4 一 〔2 —(二甲胺基）一1—合氧一3 —苯丙 基〕一2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— (1Η —咪唑一4 — 基甲基）—7 —苯基_1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三 鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 — 四氫一 4 — 〔4 一羥基一3 — （4 —嗎 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 啉基—甲基）笮醯〕—1— (1Η —咪唑一 4 一基甲基） —7 —苯基—1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； (S) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1 一 （1Η — 咪唑一4 一基甲基）—4 一 〔 （1—甲基—2 —吡咯啶）羰基〕— 7 —苯基一 1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 )—7 —苯基一 4 —〔 〔2 -（丙硫）—3 —吡啶基〕鐵 基〕—1Η — 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 本紙張尺度適用f國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ -18 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 . B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 — 〔 （2 —氯基—6 -甲基—4 —吡啶基）羰基〕—2 ，3 ，4 ，5 —四氨一1 一 （1H —味哩—4 —基甲基） —7 —苯基—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1 一 （1H —咪唑一4 —基甲基 )—7 —苯基—4 一 〔 〔2 —(苯硫）—3 — Dtttt定基）鑛 基〕—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 一 〔 〔2 - （4 —甲基苯氧基）一 3 — Btt淀基〕鑛 基〕一 7 —苯基—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸 鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )-4 一 〔 （2_甲氧基一 3-吡啶基）羰基〕一 7 —苯 基—1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氬一1— (1H —咪嗤一4 —基甲基 )一 7 -苯基—4 —〔 （5 —苯基—4 — 唑基）羰基〕 一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 —乙醯基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑 —4 一基甲基）—7 -苯基一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜 革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )一 7 -苯基一 4 一〔（四氫—3 -映喃基）鑛基〕一 1 H_1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基 )—4 一 〔 （2 —甲氧基乙氧基）乙醯基〕_7 —苯基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ~ -19 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------终 496863 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 1— (1H -咪唑—4 啉基甲基）笮醯〕—7 2，3，4，5 —四氨一 )—4 — 〔4 — (4 —嗎 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 四氫 1 -( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一基甲基 一苯基一 一基甲基 1 Η - 1 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 咪唑 1 Η - 甲磺醯）笮醯〕一 7 —苯基 2，3，4，5-)-4-(4-( ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ， 3 ， 4 ， 5 — )—4 一〔1—合 基—1 Η — 1 ，4 2，3，4，5 —四氫一 )—7 —苯基—4— (3 4 一苯並二氮雜革 四氫一1 一 （1Η —咪唑_4 一基甲基 氧基—3 - （苯磺醯）丙基〕一 7 -苯 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 —吡啶基乙醯基）一 1 Η — 1 ， 本 頁 2 鹽酸鹽； 4 ，5 —四氫一1—( -喹_ 7 —苯基一4 (2 1Η_咪唑一 4 一基甲基 啉羰基）—1 Η - 1 ，4 一苯並二氮雜革，四鹽酸鹽； 2，3，4，5 — 四氫一1 — (1Η —咪唑一4 一基甲基 —7 —苯基—1Η — 1 ’ )—4 — (4 一異瞎啉基羰基） 4一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 4 — 〔 （2 —氯基—3— [IttB定基）線基〕—2 ' 5 —四氫一1 一 （1Η —咪哩一4 一基甲基）一 一 1Η — 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2，3，4，5—四氫一1—( )一 7 —苯基—4 一（3 -吡啶 1 Η —咪唑—4 基羰基）一 1 Η 7 -苯基 基甲基 一 1 ， 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 496863 A8 . B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 4 一 〔 （2 ，6 —二甲氧基—3 —吡啶基）羰基〕一 2 ， 3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑一4 —基甲基）一 7 —苯基一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 一基甲基 )一 7 —苯基—4 — (2 —吡嗪基羰基）—1H— 1，4 一苯並二氮雜革，四鹽酸鹽； 4— (2 —乙氧基苄醯）一 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 — (1H —咪嗤一 4 一基甲基）一7 —苯基一 1H — 1 ’ 4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 — 〔 3 —(二甲胺基）苄醯〕_2 ，3 ，4 ，5 —四氫 _1 一 （1H —咪唑一4 一基甲基）—7 —苯基一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )一 7 -苯基—4 —〔 （1 一苯環丙基）羰基〕一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4一〔（雙環〔4.2.0〕辛—1，3，5-三烯—7 —基〕羰基〕—2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— ( 1H —咪 唑一 4 —基甲基）—7 —苯基—1H— 1 ，4 一苯並二氮 雜革，二鹽酸鹽； 4 —苄醯—2 ，3 ，4 ，5 -四氫—1— (1H —咪唑― 4 一基甲基）—7 —苯基—1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 ，二鹽酸鹽； 4 一 （2 —氯笮醯）—2 ，3 ，4 ，5 — 四氫一 1 — ( 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 « -21 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔衣 496863 A8 . Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 H —咪唑一 4 —基甲基）—7 —苯基一1H— 1 ，4 —苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 一 （ 2 ，3 —二氯笮醯）—2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1 —(1H —咪唑_4 一基甲基）—7 —苯基，1H— 1 ， 4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； N — 〔2 — 〔 〔2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪 唑一 4 —基甲基）一 7 —苯基—1H—1 ，4 —苯並二氮 雜革一 4 一基〕羰基〕苯基〕—乙醯醯胺，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1- (1H —咪唑一 4 —基甲基 )一 4— (2 —苯氧基笮醯）—7 —苯基—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H -咪唑一4 —基甲基 )—4— (2 —甲氧基苄醯）一7 —苯基一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 一 （2 ，3 —二甲氧基苄醯）一2 ，3 ，4 ，5 —四氫 一 1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）—7 —苯基—1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4— (2 ，4 —二甲氧基爷醯）_2 ，3 ，4 ，5 —四氫 一 1 一 （1H —咪唑一4 -基甲基）—7 —苯基一1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 一 （2 ，5 —二甲氧基爷醯）一2 ，3 ，4 ，5 —四氫 一 1— (1H —咪唑—4一基甲基）—7 —苯基—1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4— (2 ，6 —二甲氧基苄醯）一2 ，3 ，4 ，5 —四氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 « -22 - 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一 1_ (1H —咪唑一4 —基甲基）一 1，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4— (2，3 —二羥基笮醯）—2，3 1 一 （1H —咪唑一4_基甲基）一7 ，4_苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 — (〔 1，1 4 ， 5 —四氨一 7 -苯基— ，4 ，5 — 一苯基一 1 苯基〕一 2 —基羰基）—2 1 Η —咪唑一4 一基甲基） 苯基一 1 Η — 1 —雙 1 -( ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 1 Η - 四氫一 Η - 1 ，3， -7 - 請 先 閱 讀 背 s 之 注 意 事 項 再 2 5 —四氫一1 )—4 — ( 2 -苯並二氮雜革， 甲基爷酿）一 二鹽酸鹽； (1 Η - 7 -苯基 咪唑一 4 一基甲基 -1 Η — 1 ， 4 一 本 頁 4 — ( 2，3 _ —(1Η —咪唑—4 — 4 _苯並二氮雜革，—^» 4 — (3_氰基苄醯— Η —咪唑一 4 —基甲基 並二氮雜革，二鹽酸鹽 二甲基苄醯一 2 ，3 基甲基）一 7 鹽酸鹽； 2 5 )—7 苯基 4 ，5 —四 苯基—1 Η —四氫—1 1 Η — 1 ， 氫一1 4 一苯 經濟部智慧財產局MOCX消費合作故印釗农 2 I χ)χ 醯 ί卞 基 氯 一 3 Γν I 4 唑 咪- Η τ-Η 基 甲 基 3 7 氫 四 I 5 Η rH I 基 苯 4 鹽 I 酸氫 鹽四 二 I ， 5 革 ， 雜 4 氮， 二 3 並， 苯 2 唑 咪- Η 1± 基 甲 基 4 二 並 苯 2 3 醯鹽 1 苄酸 I 基鹽氫 氧二四 苯 ，I I 革 5 3 雜， C 氮 4 Η- 基 苯 I 7 唑 咪 I Η 1 基 甲 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 . B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )—4 — (3 —甲氧基笮醯）一7 —苯基—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4— ( 3 ，4 —二甲氧基笮醯）一2 ，3 ，4 ，5 —四氫 —1— (1H —咪唑一4 —基甲基）—7 —苯基—1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4— ( 3 ，5 —二甲氧基笮醯）一2 ，3 ，4 ，5 —四氫 —1 一 （1H —咪唑一4 —基甲基）—7 —苯基—1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 — (3 —甲基笮醯）一7 —苯基一 1H— 1 ，4 一 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4_ (1 ，2 —二合氧基一 2 —苯乙基）一2 ，3 ，4 ， 5 —四氮一1— (1H —味嗤一4 —基甲基）—7 —苯基 一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 — 〔 （2 —乙氧基—1—某基）羰基〕—2 ，3 ，4 ， 5 —四氫一1— (1H —咪嗤一4 —基甲基）一7 —苯基 一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )-4— (.2 —某基羰基）—7 —苯基—1H— 1 ，4 — 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 —(氟苯乙薩基）一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1 H —咪嗤—4 —基甲基）一7 —苯基—1H— 1 ’ 4 —苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4—(二苯乙醯基）一2，3，4，5 — 四氫一 1— (1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ~ -24 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 、 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Η —味嗤一 4 一基甲基）一 7 —苯基—1 Η — 1 ，4 一苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 -四氫—4 — (2 —羥基一 1—合氧基一 2 —苯丙基）一 1_ (1Η —咪唑—4 —基甲基）—7 -苯基一 1Η - 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 -四氫一 1 一 （1Η —咪唑一4 -基甲基 )一 4 — (1Η - 4丨晚一 2 —基鑛基）一 7—苯基—1Η —1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； \^2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )一 4 — (1H —蚓跺一 3 —基羰基）—7 —苯基—1H 一 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 — (1H —蚓跺一 5 —基羰基）—7 -苯基—1H —1 ，4 —苯並二氮雜草，二鹽酸鹽·， 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 — 〔 （1_甲基—1H — 口引卩朵一 2 —基）鐵基〕一 7 —苯基一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4_ (2 —苯並呋喃基鑛基）—2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1_ (1H —咪唑一4 —基甲基）—7 —苯基一 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 -四氫—1- (1H —咪唑一4 —基甲基 )-7-苯基—4 一（3 —吡啶基羰基）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，N -氧化物，二氫氯酸； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 -基甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 -25 - 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ) — 7 一 苯 基 — 4 — ( 2 — 吡 u定 基 •¥山 m 基 ) 一 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 1 —- 鹽 酸 鹽 2 ， 3 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 7 — 苯 基 — 4 一 ( 2 — 喹 啉 基 f灰 基 ) — 1 Η — 1 ， 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 二 鹽 酸 鹽 9 2 ， 3 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 7 — 苯 基 — 4 — ( 1 — 異 喹 啉 基 簦山 m 基 ) — 1 Η — 1 > 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 三 鹽 酸 鹽 4 — ( 3 — 氯 基 — 2 — 硝 基 醯 ) — 2 ， 3 ， 4 ， 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η 一 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 7 — 苯 基 — 1 Η — 1 > 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 二 鹽 酸 鹽 f 2 ， 3 4 ， 5 — 四 氫 一 1 — ( 1 Η 一 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 2 — 硝 基 苄 醯 ) — 7 — 苯 基 — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 二 鹽 酸 鹽 > 2 3 4 ϊ 5 — 四 氫 一 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 3 — 甲 氧 基 — 2 — 硝 基 醯 ) — 7 — 苯 基 — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 一 鹽 酸 鹽 2 ， 3 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η 一 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 1 Η — 口引 跺 — 4 一 基 羰 基 ) — 7 — 苯 基 — 1 Η — 1 j 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 ， 二 鹽 酸 鹽 > 4 — C ( 2 ， 6 — 二 羧 基 — 3 — 菓 基 ) 羰 基 ) — 2 9 3 ， 4 5 — 四 氫 一 1 — ( 1 Η 一 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 7 — 苯 基 — 1 Η — 1 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 二 鹽 酸 f 4 一 ( 1 Η — 苯 咪 唑 — 5 — 基 尹灰 基 ) 一 2 ， 3 4 5 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    -26 - 496863 A8 , Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 四氫一 1— (1H —咪嗤一4 一基甲基）一7 —苯基— 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 4 一 （ 1 H —苯並三唑—5 —基羰基）—2 ，3 ，4 ，5 一四氨一1 一 （1H —味嗤一4 一基甲基）一 7 —苯基一 1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1 一 （1H —咪唑—4 —基甲基 )—4 — 〔 （4 —甲氧基一2 —喹啉基）羰基〕—7 —苯 基—1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； N — 〔3 — 〔 〔2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H — 咪 唑一 4 —基甲基）_7 —苯基一 1H— 1 ，4 —苯並二氮 雜革—4 一基〕羰基〕苯基〕一乙醯醯胺，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1H —咪哇一4 —基甲基 )—4 — (2 —甲基一1—合氧基一2 —苯丙基）一7 — 苯基一 1H — 1 ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 一 〔 2—(二甲胺基）苄醯〕一2 ，3 ，4 ，5 —四氫 一 1 一 （1H —咪唑一4 —基甲基）—7 —苯基一1H — 1，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線： 4 — 〔3 — 〔乙氧基苄醯）一2，3，4，5 —四氫一 1 一 （1H —味嗤一4 —基甲基）一7 —苯基—1H — 1 ， 4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 - (2 —羥基（1 ，1 雙 苯基〕—3 —基羰基〕一1一 （1H -咪唑—4_基甲基 )一 7 —苯基—1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)織格(綱97公楚） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 , B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 — 〔2 — 〔 （2 —經基乙基） 硫代〕笮醯〕_1— (1H —咪唑—4 —基甲基）—7 — 苯基一 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基 )一 4 一 〔 （2 —甲氧基—1—棻基）羰基〕—7 -苯基 —1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫—4 —〔 （2 —羥基一 4 —喹啉基 )一羰基〕一 1— (1H —咪唑—4 —基甲基）一 7 —苯 基一 1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 — 〔 〔 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1- (1H — 咪唑一4 —基甲基）—7 —苯基—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革_ 4 一基〕羰基〕苯醯胺，二鹽酸鹽； N - ( 1 ，1—二甲基乙基）一2 — 〔 〔2 ，3 ，4 ，5 一四氫一1— (1H —咪唑一4 一基甲基）一 7 —苯基一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革—4 —基〕羰基〕苯醯胺， 二鹽酸鹽； N — (4 —氟苯基）—Ν' -〔3 —〔 〔2 ，3 ，4 ’ 5 一四氫一 1— (1Η —咪嗤—4 一基甲基）一7 —苯基一 1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革—4 —基〕羰基〕脲，二鹽 酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1- (1Η —咪唑一4 —基甲基 )—4 — 〔 （3 —甲基—4 —合氧基—2 —苯基一4Η — 苯並吡喃一 8 -基）羰基〕—7 —苯基一 1Η— 1 ，4 一 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    -28 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 . B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )一 7 —苯基—4 — 〔3 —(三氣< 甲氧基）书酿〕一 1H 一 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 — (2 —氰基窄醣）—2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1—( 1H —咪唑一4 —基甲基）一7 —苯基—1H— 1 ，4 — 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1 一 （1H —咪唑一4 —基甲基 )一 4 一 〔2 — 〔〔 （4 —甲苯基）磺醯〕胺基〕笮醯〕 —7 —苯基一 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—7 —苯基—4— (6 —喹啉基羰基）_1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—7 -苯基—4— (8 -暗啉基羰基）—1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 4 —(苯並〔b〕硫化苯—2 —基羰基）一 2 ，3 ，4 ， 5 —四氫< —1 — ( 1 H —味嗤一4 一基甲基）一 7 —苯基 —1Η - 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 — 〔 〔4—(二甲胺基）一1一某基〕羰基〕—2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基）一7 一苯基—1Η — 1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η -咪唑一4 —基甲基 )—7 —苯基一 4 —〔1Η —嘌呤一 6 —基羰基）一 1Η —1 ，4 —苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~~ -29 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    496863 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H -咪唑一4 —基甲基 )—4 一 （甲氧基苯乙醯基）一7 —苯基一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 一 〔 （5 —甲基一1 一苯基—1H —社嗤—4 一基 )羰基〕—7 —苯基—1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，三 鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1- (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 一 〔2— (2 —甲基苯基）一1 一合氧丙基〕一7 _苯基一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—7 —苯基—4 一 〔四氫一 4 —苯基—2H—II比喃—4 一基）羰基〕一 1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 ， 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 一 [ 2 — ( 甲 基 苯 基 胺 基 ) 笮醯 ] — 7 — 苯 基 — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 二 鹽 酸 鹽 j 2 3 ， 4 ， 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 7 — 苯 基 — 4 — ( 4 — 喹啉基羰基 ) 一 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 ， Ν — 氧化物 二 鹽 酸 鹽 > Ν — 甲 基 — Ν — ( 2 一 吡喃基甲基 ) — 2 一 C ( 2 3 1 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 7 — 苯 基 一 1 Η 一 1 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 4 — 基 ] f灰 基 ] 苯 醯胺 鹽酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30 - 496863 Α8 Β8 C8 D8 t、申請專利範圍 2 ，3 ，4 ，5 —四 )—4 — ( 3 —異喹 一苯並二氮雜革，三 2 ，3 ，4 ，5 —四 )—4 —〔（2 —某 二氮雜革，三氟乙酸 4 —〔 3 -（ 3，4 — 2，3，4，5 — 基）一1 Η — 1 ， 4 氫—1 一 （1Η —咪 啉羰基）一 7 —苯基 鹽酸鹽； 氨—1— (1Η - 味 硫）乙醯基〕一 1 Η 鹽； 一二甲氧基苯基）一 四氫一 1 一 （ 1 Η — 一苯並二氮雜革，三
    Λ—/ 2 0〇 1± ， I 2 ) - 基 甲 基基 醯| 乙 4 基| I 唑 4 咪 I I >—- Η 基 1 苯< 雙 I I 1 ' I 1 0 ， 四 1 I C 5 1^·- Η 2 3 4 4 4 2 /(V 革 1 基 雜 I 醯 氮氫乙 二四基 並 I 某 苯 5 1 : 4 1 I C 唑 鹽咪 酸| 乙Η 氣 1 三 C Η 2 並 苯 - 4 基氮 甲二 基 ;線· 2 1± κιν 鹽 酸 乙 氟 三 革 ”一三 雜 基 苯 雙 3 2 I 基 羰 基 I 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 1 I 氫 四 I 5 唑 咪 I Η 1± 4 3 4 苯 革氫 雜四 氮 I 二 5 並， 苯 4 酸 乙 氟 三 4 鹽H 基 曱 基 唑 咪 基 CM 羰 ： \)κ 1 基 C 啉鹽 喹酸 I 乙 4 氛 I 三 基， 苯革 I 雜 2 氮 (二 ί 並 唑 1 咪| I Η Η 1 1 I ( ) I 基 1 0 I 乙 氫基 四啶 1 吡 5 I ， 3 4 ( ί I 3 4 > 1 2 ) Η 1± 2 基 甲 基 Η 1± 基二 甲並 基苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 31 - 496863 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 氮雜革 氟乙酸鹽（1 4 — ( 9H —氟一9 —基乙醯基）一2 ，3 ，4 ，5 —四 氫一1 一 （1H - 咪唑—4 —基甲基）—1H— 1 ，4 一 苯並二氮雜革 氟乙酸鹽（ 2 (S) — 4 — 〔2 — （二甲基胺基）一1—合氧基—3 — 苯丙基〕一2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H -咪唑— 4 —基甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜罩，三氟乙酸 鹽 (S) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H — 咪唑一4 —基甲基）一4 — 〔 （2 —合氧基一4 —苯基一 3 —噚唑 啉基）乙醯基〕 酸鹽（1 : 2 ) 1 Η — 1 4 一苯並二氮雜革，三氟乙 4 — (9 —吖啶基羰基）一2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1 — (1Η -咪唑一 4一基甲基）—1Η— 1 ，4 一苯並二氮 鹽 酸 乙 ， 0 4 三 ， ， 3 革， 雜 2 5 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
    t 訂 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸 5 乙， 氟 4 三 ， , 3 革 ’ 雜 2 苯鹽 基氮 甲 二 基並 - 苯 4 一 I 4 嗤 ， 咪 1 I I Η Η 1± 1± ; ( I I \J/ 3 10 :一 ί卞 1 氫基 C 四氧 1 氨 C 四 三 丨線： 2 唑 咪 - Η rH vX 基 甲 基 基 甲 氟 2 基 Η 1± 3 氣 基三 苯 ， 雙革 一 雜 - 氮 1 二 , 並 1 苯 \)/ 2 1± /IV 鹽 酸 乙 1 醯 I ί卞 氫基 四氧 1 苯 5 | ， 4 4 ( ) I 3 4 ) I 2 ) 基氮 甲二 基並 I 苯 4 | I 4 嗤， 味 1 I _ Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32 - 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜 革 二 氟 乙 酸 鹽 ( 1 2 ) 9 2 3 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) 一 4 — ( 2 — Μ 基 Ψ灰 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 — 氮 雜 革 二 氟 乙 酸 鹽 ( 1 2 ) 9 2 1 3 4 9 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 1 — 合 氧 基 — 4 — 苯 基 丁 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 9 三 氣 乙 酸 豳 ΊΤΠ. ( 1 : 2 ) 2 y 3 9 4 ， 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( ( 2 — 苯 氧 基 ) 乙 醯 基 ] 一 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 二 氟 乙 酸 鹽 ( 1 2 ) j 2 1 3 ， 4 5 一 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 2 — C ( 4 — 甲 苯 基 ) 亞 硫 醯 基 醯 ] — 1 Η — 1 y 4 一 苯 並 二 氮 雜 革 二 氟 乙 酸 鹽 ( 1 2 ) > 2 3 4 ， 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — C 2 — C ( 苯 甲 基 ) 胺 基 ] 苄 酸 ] — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 二 氟 乙 酸 鹽 ( 1 3 ) > 1 2 3 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — N ， N — 二 苯 基 — 4 Η — 1 ， 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 4 — 甲 醯 胺 j Trrt 酸 鹽 j 1 ϊ 2 3 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 一 4 — 基 甲 基 ) — a y 7 — 二 苯 基 — 4 Η — 1 ， 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 4 — 醋 酸 甲 酯 鹽 酸 鹽 V 4 一 乙 醯 基 — 2 y 3 4 1 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 一 4 一 基 甲 基 ) 一 3 — ( 苯 甲 基 ) — 1 Η — 1 1 4 — 苯 並 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線 « -33 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 496863 A8 . B8 C8 D8 六、申請專利範圍 二氮雜革，鹽酸鹽； (R) — 7 —溴基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪嗤一 4 —基甲基）一 4 —(甲礎釀）(苯甲基 )—1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （ 1H —咪唑一4 —基甲基）一4 一 （甲磺醯）一3 —(苯甲基）一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革一 7 —甲醯胺，一鹽酸鹽； (R) — 4 —乙醯基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1 Η —咪嗤—4 一基甲基）一7 —苯基一 3 —(苯甲基）一 1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； 7 —溴基一 4_ 〔 〔2 —(二甲胺基）乙基〕磺醯〕一 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基） —3_ (苯甲基）—4Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟 乙酸鹽（1 : 2 ); 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 )—7 —苯基—4 一 〔 （1 ，2 ，3 ，4 —四氫一1—暗 啉基）羰基〕—1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，一鹽酸鹽 9 Ν —乙基一1 ，2 ，3 ，5 —四氫一1 一 （1Η —咪唑一 4 —基甲基）—Ν，7 —二苯基一4Η—1 ，4 —苯並二 氮雜革一 4 一甲醯胺，一鹽酸鹽； 4 —〔 （2 ，3 -二氫—1Η — D引卩朵—1—基）鐵基〕— 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H -咪唑一4 —基甲基 )—7_苯基一 1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 34 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 496863 A8 ， B8 C8 D8六、申請專利範圍 f 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 —(甲磺醯）一3 —(苯甲基）一7 — (4 —吡啶 )-1 Η - 1 ，4 —苯並二氮雜革 (R ) - 4 -〔〔 2 -5 —四氫一 1 —3 —(苯甲 7 - 4 ， 苯基 三氟乙酸鹽（1 : 三鹽酸鹽； (二甲胺基）乙基〕磺醯〕一2, 一 （1Η —咪唑一4 —基甲基）一 基）—1Η—1 ，4 一苯並—‘氮雜 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項再, 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 革 〔2，3 基）—4 — (1—某基羰基）—1Η— 1 ，4 一苯並二氮 雜革一8 —基〕甲酸，環己酯，二鹽酸鹽； (R) — 7 —溴基—2 ，3 ，4 ，5 —四氫-1— ( 1Η 一咪唑一 4 一基甲基）一 4 一 （甲磺醯）一3 — （苯甲基 )—1Η - 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1- 〔 （1 一甲基一 1Η_味嗤一5 —基）甲基〕_4_ (甲礎釀） —3 — （苯甲基）—1Η—1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽 酸鹽； (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— ( 1Η — 咪唑一4 —基甲基）一4 —(甲磺醯）一7 —苯基一3 — （苯甲基 )—1Η - 吡啶並〔3 ，2 — e〕-1Η-1 ，4 —苯並 二氮雜革，一鹽酸鹽； 4 — 〔2 — （4 一氯苯基）—1 ，2 -二合氧乙基〕一 2 ，3 ，4 ，5 —四氫_1 一 （1H —咪唑一 4 一基甲基） 4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一 4 —基甲 寫 本 頁 I 訂
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35 - 496863 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 —7 —苯基_1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 4 — (1 ，2 —二合氧丙基—2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 —(1 Η —味嗤一4 —基甲基）—7 —苯基—1H — 1 ， 4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 )一 4 一 〔2_ (4 —硝基苯基）一 1 ，2—二合氧乙基 〕一7 —苯基—1Η - 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 )—4 — 〔2 — (4 —甲氧丙基）一1 ，2 —二合氧乙基 〕一7_苯基—1Η - 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氨一 1— (1Η —味哩一4 —基甲基 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
    頁 二鹽 I 酸 2 乙 ’ 氟 1 三 I » 基革 氟雜 三氮 -二 3 並 ， 苯 3 | ， 4 3 , ( 1一 _ 4 Η I 1 基 I 苯 } I 基 7 丙 - 氧 ) 合 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 2 } 3 氫 I 基 t 四 基甲並 I 氯基啶 9 ;I lDtt， )74-8 2 | | Η ， -·· } 哗 1 7 8 1R咪 I ， I ( ( | ) 6 ) 4 6 Η基.，基 5 1 甲鹽甲 C ^苯酸基 I I ^ 鹽 I 並 1 一 ， 4 淀 I 3 革- - ; 氫 I 雜唑 5 鹽 四 } 氮咪 I 酸 I 醯二 I 基鹽 5 磺 I Η 苯一 ’ 甲 /—^ 1 I ， 4 ( e C 2 革 ,- - I -雜 3 4 2 5 ) Μ ， I ， I 基二 羰 3 基 4某， I 1 1 [ ( ) 1 3 鹽 1 -一酸 I 氫 } 鹽氫 四醯一四 -磺， I 5 甲革 5 ，C 雜 ， 4 | 氮 4 ， 4 二 ， 3 | 並 3 ， > 苯 ， 2 基 I 2 ΙΜ4 I 基乙，基 溴基 1 溴 - I - I 7 4 Η 7 1 111 嗤 I 尺咪 } R c - 基 c /V /{V Η甲 1 苯 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36 - 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1H —咪唑_4 一基乙基）一 4一 （甲磺醯）一 3 — （苯 甲基）—1H— 1 ，4一苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (請先閱讀背面之注意事項再坤寫本頁) 8_ 〔（環己基羰基）胺基〕1 ，2 ，3 ，5 —四氫一 1 —(1H —咪唑一4 —基甲基）一3 — （苯甲基）一4H —1 ，4 一苯並二氮雜革一 4_羧酸，甲酯，二鹽酸鹽； N — 〔2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 — 基甲基）一4 — (1 一某基羰基）—1H—1 ，4 —苯並 二氮雜革一 8 —基〕一 1—六氫吡啶甲醯胺，二鹽酸鹽； (\ R)) — 7 —氰基一1 ，2 ，3 ，5 —四氫一1— (1H —咪嗤一4 —基甲基）一 3 — （苯甲基）一4H — 1 ，4 一苯並二氮雜革一 4 —羧酸，乙酯，鹽酸鹽； N — 〔2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H — 咪唑一4 — 基甲基）一4 —(甲礎醯）一3 —(苯甲基）一1H—1 ，4 一苯並二氮雜革—8 —基〕環己烷曱醯胺，二鹽酸鹽 R— 7 —氰基一 4 一 〔 〔2 —(二甲胺基）乙基〕磺醯〕 —2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 基）—3 —(苯甲基）—4H— 1 ，4_苯並二氮雜革， 二鹽酸鹽； R— 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— (1H —咪 唑一 4 —基甲基）—4 — 〔 〔2— (4 -嗎啉基）乙基〕 磺醯〕一 3 - （苯甲基）—4H— 1 ，4 —苯並二氮雜革 ，二鹽酸鹽； N — 〔2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪哩一4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -37 - 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 496863 A8 . B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基甲基）一4 — (2 —甲氧基一3 —甲基爷醯）一1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革一 8 -基〕環己烷醯胺，二鹽酸鹽 8 —〔（環己基羰基）胺基〕—2 ，3 ，4 ，5 —四氫— 1 — ( 1 H —味嗤一4_基甲基）—N —苯基—1 Η — 1 ，4 一苯並二氮雜革—4 —甲醯胺，二鹽酸鹽； N — 〔2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 — 基甲基）一4 一 〔 （2 —甲苯基）磺醯〕一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革一 8 —基〕環己醯胺，二鹽酸鹽； N — 〔2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4- 基甲基）一4 一 〔 （2 —甲氧苯基）羰基〕一1H-1 ， 4 —苯並二氮雜革—8 -基〕環己醯胺，二鹽酸鹽； (R) — 7 -氰基一1 ，2 ，3 ，5 -四氫—1- ( 1H —咪唑一4 —基甲基）一3 —(苯甲基）一4H— 1 ，4 —苯並二氮雜革一 4 一磺酸，乙酯，鹽酸鹽； (3R) — 7 —溴基—1—〔氰基（1H —咪唑—4 一基 )甲基〕一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一4 —(甲磺醯）一3 一（苯甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，一鹽酸鹽 > (3R) — 1-〔2 - 胺基—1— (1H —咪唑—4 —基 )乙基〕一2 ，3 ，4 ，5 -四氫一4 —(甲磺醯）一3 一（苯甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 > (3R) — 1— 〔2 — （二甲胺基）一1— (1H —咪嗤 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 -38 - 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 — 4 — 基 ) 乙 基 ] — 2 1 3 贅 4 5 — 四 氫 — 4 一 ( 甲 礎 醯 ) 3 瞒 — ( 苯 甲 基 ) — 1 Η — 1 » 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 y 3 ( 酸 R 盟 ) 1 — C 2 — 胺 基 一 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 ) 乙 基 ] — 7 — 溴 基 — 2 3 4 5 — 四 氫 — 4 — ( 甲 磺 醯 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 > 二 鹽 酸 鹽 f ( 3 R ) — 1 — C 2 — ( 二 甲 胺 基 ) — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 一 基 ) 乙 基 ) 一 7 — 溴 基 — 2 3 4 5 — 四 氫 — 4 — ( 甲 磺 醯 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 二 鹽 酸 鹽 f 7 — 氰 基 — 1 9 3 9 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 — 甲 基 — 1 Η — 咪 唑 — 5 — 基 甲 基 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 4 — ( 甲 磺 醯 ) — 2 Η — 1 9 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 2 — 酮 — 鹽 酸 鹽 > 7 — 氰 基 — 1 9 3 4 5 一 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 4 — ( 甲 磺 醯 ) — 2 Η — 1 4 — 苯 並 咪 唑 — 2 — 酮 — 鹽 酸 鹽 9 7 — 溴 基 — 2 1 3 4 5 一 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 一 基 甲 基 ) — 4 — ( 甲 擴 醯 ) 一 3 — ( 2 — 苯 乙 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 > 二 鹽 酸 鹽 > 7 — 溴 基 — 3 — [ ( 3 — 氯 苯 基 甲 基 〕 — 2 3 4 5 — 四 氫 — 1 一 ( 1 Η 一 咪 唑 一 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 甲 擴 醯）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39 - 496863 A8 · B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (r) — 7 —溴基一3 —(環己基甲基）—2 ，3 ，4 ， 5 —四氨一1— (1H —味嗤一4 —基甲基）一4 —(甲 磺醯）一 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 7 —溴基一3 — 〔 （ 2 —氯苯基）甲基〕_2 ，3 ，4 ， 5 —四氨一1— (1H —味嗤一4 —基甲基）一4 —(甲 磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (S) — 7 —溴基一3 —(環己基甲基）一2 ，3 ，4 ， 5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一4 —(甲 磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 7 —溴基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1- (1H —咪唑一 4 一基甲基）一3 — 〔 （4 一甲氧基苯基）丙基〕一 4 一 (甲磺醯）一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 —乙醯基一7 —溴基—3 — 〔 （2 —氯苯基）甲基〕一 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )一 1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 4 一乙酿基—7_溴基—3 — 〔 （3 —氯苯基）甲基〕一 2 ，3 ，4 ，5 -四氫一1— (1H -咪唑一4 —基甲基 )一 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 7 —溴基—2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— (1H —咪唑一 4 一基甲基）一3 — 〔 （4 —羥基苯基）甲基〕一 4 一 （ 甲磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) — 2 ，3 ，4 ，5 -四氫—1— ( 1H —咪唑一4 一基甲基）一4 —(甲擴酿）一7 —苯基一3 — (3 — Dlt 啶甲基）—1H—1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 . B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 8— （經甲基）一 1— (1H — 咪唑一4 一基甲基）—4 — (1—棻基鐵基）—1H—1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1 一 （1H —咪唑一4 —基甲基 )—4 — (1 一某基羰基）—8 - （苯氧甲基）—1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； N —環己基—2 ’ 3 ’ 4 ’ 5 —四氫一1— (1H —咪嗤 一 4 —基甲基）—4 — (1—菓基羰基）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革—8 —甲醯胺，二鹽酸鹽； N —(環己基甲基）一 2 ’ 3 ’ 4 ’ 5 —四氫一1— (1 H —咪唑—4 —基甲基）—4 — (1 一某基羰基）—1H 一 1 ，4 一苯並二氮雜革_8 —甲醯胺，二鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑—4 —基甲基 )—(1 一菓基羰基）一 N — （苯甲基）-1H-1 ，4 —苯並二氮雜革一 8 —甲醯胺，二鹽酸鹽； (R) — 4 —乙醯基一7_ 〔2 — 〔（二甲胺基）甲基〕 苯基〕—2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1- ( 1H —咪唑一4 一基甲基）一 3 —(苯甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮 雜革，二鹽酸鹽； (R) — 4 —乙酶基一7 —氨基一2 ，3 ，4 ’ 5 —四氨 —1 一 （1H —味嗤一4 —基甲基）一3 —(苯甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) - 7—氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 — ( 1H 一咪唑—4 一基甲基）—4 一 （1—合氧丁基）—3 —( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------訂i n n n n —i ·1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    « -41 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 496863 A8 , B8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯甲基）一 1H_1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1H —味嗤一 4 一基甲基）一 4 一 （2 —甲基一1—合氧丙基 )—3 —(苯甲基）—1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，一 鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— (1H —味嗤一4 —基甲基）一3 — （苯甲基）一 4 — (2 — B比 啶基乙醯基）—1H_1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 (R ) 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H — 咪唑一4 —基甲基）一3 —(苯甲基）一4 — (2 — P塞嗯 —1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 7 —氧基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一 4 一 〔 （1_甲基乙基）磺醯〕 —3 —(苯甲基）一1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽 酸鹽； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一 3 — （苯甲基）一 4 —〔（三錄 甲基）磺醯〕一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽 > (R) — 7 —溴基一 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H 一咪唑一4 —基甲基）一 3 —(苯甲基）_4 一 （丙磺酿 )一 1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 7 —溴基—2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1 — ( 1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ^~ 一 42 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    訂---------線 496863 A8 . B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一咪唑一4 —基甲基）一 3 — （苯甲基）一 4 —(苯磺醯 )—1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1- ( 1H —咪唑一4 —基甲基）一 7 —苯基—3 — （苯甲基）一 4—(苯擴酿 )一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— ( 1H —咪唑一4 —基甲基）一7 —苯基—3 —(苯甲基）—4—(丙礎釀 )—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一 4 一〔 （4_氟苯基）磺醯〕一 2 ， 3 ，4 ，5 —四氫一1_ (1H —咪嗤一 4 一基甲基）一 3 — （苯甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸 鹽； (R) - 7 —氰基—4 —〔 （3 —氰丙基）磺醯〕—2 ， 3 ，4 ，5_四氫一1一 （1H —咪唑一4 —基甲基）一 3 —(苯甲基）—1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸 鹽； 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項
    I 訂 線 R) - 7 —氰基—2 4 ，5 -四氫一1 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 —咪唑一4 —基甲基）一4 — 〔 （1 一甲基一1Η —咪唑 —2 —基）磺醯〕—3 —(苯甲基）一 1Η — 1 ，4 一苯 並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) - 4 —〔 （3 -溴苯基）磺醯〕_7 -氰基—2 ， 3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪唑—4 一基甲基）一 3 —(苯甲基）—1Η-1 ，4—苯並二氮雜革，一鹽酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43 - 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印制π 496863 A8 . B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (R) — N — 〔5 — 〔 〔7 —氨基一2 ，3 ，4 ，5 —四 氯一1 一 （1H —味哩一 4 —基甲基）一 3 — （苯甲基） —1H—1 ，4 一苯並二氮雜革—4 —基〕磺醯〕—4一 甲基一 2 -噻嗯基〕乙醯胺，二鹽酸鹽； 4 —乙醯基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1H —咪唑 —4 —基甲基）一3 —(苯甲基）一7 — (4 — D比B定基） 一 1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑一 4 —基甲基 )—4 — (2 —苯基一 1 ，2 -二合氧乙基）—7 — (4 —吡啶基）一 1H — 1 ，4一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基 )—7 — (4 —吡啶）一 4 一 〔2_ (三氟甲氧基）笮醯 〕一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； (R)-2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 〔 （1 一甲基一1 Η —咪嗤一5 —基）甲基〕一4 一 （甲擴醯）一 7 —苯基 —3 — （苯甲基）一1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η 一咪唑一4 一基甲基）_4 —(苯乙醯基—3 —(苯甲基 )一 1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； 4 — (2 -苯並瞎唑基）—2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1 — (1Η —咪唑一4 —基甲基）一7 —苯基一1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一4 —基甲基 )—3—(苯甲基）一7— (3 —吡啶基）一4 —(三氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------*5^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    « -44 - 496863
    A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、 申請專利範圍 乙 醯 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氣 雜 革 三 鹽 酸 鹽 1 2 9 3 ， 4 ， 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 甲 磺 醯 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 7 一 ( 3 — 吡 u定 基 ) — 1 Η — 1 j 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 二 鹽 酸 鹽 > 7 — 溴基 — 3 — C ( 1 1 — 二 甲 基 乙 氧 基 ) 甲 基 ] — 1 2 9 3 4 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 ) — 5 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 5 — 酮 j 7 — 溴 基 — 2 j 3 4 ， 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) 一 4 一 ( 甲 磺 醯 ) — 3 — ( 苯 氧 甲 基 ) — 1 Η — 1 9 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 > 一 鹽 酸 鹽 > 7 — 溴 基 一 2 3 4 5 — 3 — ( 羥 甲 基 ) — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 甲 磺 醯 ) — 1 Η — 1 ， 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 一 鹽 酸 鹽 > 7 — 溴 基 — 3 — C ( 1 ， 1 — 二 甲 基 乙 氧 基 ) 甲 基 ] — 2 3 9 4 9 5 — 四 氫 — 1 一 ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 甲 磺 醯 ) — 1 Η — 1 4 — 苯並二氮雜革 C 7 — 溴基 — 2 3 ， 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 一 4 — 基 甲 基 ) 一 3 — ( 苯 甲 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 8 — 基 ] 甲 酸 ， 2 — 甲 基 丙 酯 > 二 鹽 酸 鹽 C 4 — 乙 醯 基 — 7 — 溴 基 — 2 3 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 1 Η — 1 y 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 8 — 基 ] 甲 酸 2 — 甲 基 丙 酯 N — 〔 4 — 乙醯基 — 2 3 ， 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 1 Η — 1 y 4 請 先 閱 讀 背 面 之 注 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 項
    頁 -45 - 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 8 — 基 環 己 院 甲 醯 胺 二 鹽 酸 鹽 ί C 7 — 溴 基 — 2 3 > 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 甲 擴 醯 ) — 3 — / 苯 甲 基 ) — 1 Η 一 1 4 一 苯 並 二 氮 雜 革 — 8 — 基 ] 甲 酸 2 — 甲 基 丙 酯 > ( R ) — 2 ， 3 > 4 ， 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 苯 磺 醯 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 1 Η — 1 » 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 7 — 睛 一 鹽 酸 鹽 9 7 — 溴 基 — 1 2 3 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 4 Η — 1 4 — 苯 並 一 氮 雜 革 — 4 — 乙 醯 胺 ， 7 — 溴 基 — 4 — [ ( 二 甲 胺 基 ) 乙 Μ 基 ] — 2 3 4 ， 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 1 Η 一 1 ί 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 ( R ) — 7 — 溴 基 — 4 — ( 1 ， 2 — 二 合 氧 丙 基 ) 一 2 3 ， 4 y 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 二 氟 乙 酸 鹽 » ( R ) — 7 — 溴 基 — 4 — ( 環 丙 基 μ山 m 基 ) 一 2 3 > 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 ’ —" 氟 乙 酸 鹽 $ ( R ) — 7 — 溴 基 — 2 > 3 ， 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 一 基 甲 基 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 4 一 ( 丙 磺 醯 ) _ 1 Η 一 1 4 一 苯 並 二 氮 雜 革 ， 鹽 酸 鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線- -46 - 496863 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 7 —溴基—2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1 ，4 —雙（1H — 味嗤一4 一基甲基）_3_ (苯甲基）一1H—1 ，4 一 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 7 —溴基一 1 ，2 ，3 ，5 -四氫—1— (1H —咪唑— 4 —基曱基）一N ，二甲基一3 —(苯甲基）一4H _1 ，4 一苯並二氮雜革—4 —磺醯胺，一鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪哇一4 一基甲基 )—4_ (甲擴酿）一3 —(苯甲基）一 1H— 1 ，4一 苯並二氮雜革—7_睛，一鹽酸鹽； (R) — 7 -氰基一1 ，2 ，3 ，5 -四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一 N ，N —二甲基一 3 —(苯甲基 )一 4H — 1 ，4 —苯並二氮雜革一 4 —甲醯胺，一鹽酸 鹽； 4 ，5 —四氫一1 一 （1H — N ，N —二乙基一 2 咪唑一 4 一基甲基）一 4 —(甲磺醯）一3 — （苯甲基） —1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革一 7 —腈，一鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1- (1H —咪唑一4 一基甲基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )一 7 —苯基一 4 一 （1 一苯基—1H -四唑—5_基） 一 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪嗤一 4 一基甲基）·~3 —(苯甲基）一 4 — (2 — B比 鹽酸鹽； 請 先 閱 讀 背 δ 之 注 意 事 項 再 填< 寫 本 頁 嗪鑛基）一 4H - 1 ，4一苯並二氮雜革 (R) — 4 — 〔 7 —溴基 一2 ，3 ，4 ，5 -四氫一1 — (1H —咪唑一4 —基甲基）一3 —(苯甲基）一4H — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47 - 496863 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？农 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 — 4 — 基 ] — 4 — 合 氧 丁 酸 ， 甲 酯 一 鹽 酸 鹽 9 ( R ) — 7 — 氰 基 — 2 3 ， 4 5 — 四 氫 一 1 — ( 1 Η 一 咪 唑 — 4 一 基 甲 基 ) — 4 — ( 4 — 嗎 啉 羰 基 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 一 鹽 酸 鹽 9 ( R ) — 7 — 氰 基 — 2 3 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 3 一 ( 苯 甲 基 ) — 4 — [ [ 2 — ( 1 — 吡 咯 u定 基 ) 乙 基 ) 磺 醯 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 二 鹽 酸 鹽 S ) — 2 3 4 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 一 ( 甲 磺 醯 ) — 7 — 苯 基 — 3 — ( 3 — 吡 陡 基 甲 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 一 鹽 酸 鹽 f ( R ) — 2 3 4 > 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 7 — 苯 基 — 3 — ( 3 — 吡 n定 基 甲 基 ) — 4 — ( 2 — 口塞 嗯 基 磺 醯 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 > — 鹽 酸 鹽 > ( R ) — 2 3 4 ， 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 7 — 苯 基 — 4 — ( 丙 磺 醢 ) — 3 — ( 3 — 吡 u定 基 甲 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 一 鹽 酸 鹽 9 ( R ) — 7 — 溴 基 — 2 3 4 ， 5 — 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 甲 礦 醯 ) — 3 — ( 2 — 吡 u定 基 甲 基 ) — 1 Η — 1 4 — 苯 並 二 氮 雜 革 ， 一 鹽 酸 鹽 9 2 3 4 5 一 四 氫 — 1 — ( 1 Η — 咪 唑 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 — ( 甲 磺 醯 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 7 — ( 2 — 嘧 啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線 -48 - 496863 A8 . B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) — 7 —溴基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— ( 1H —咪唑一4 —基甲基）一3 — （苯甲基）一4 一 〔（三氟 甲基）磺醯〕一 1H— 1 ，4_苯並二氮雜革，一鹽酸鹽 > (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一7 —苯基一3 —(苯甲基）一4 —(三氟乙 醯基）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1H —咪嗤一4 — 基甲基）一4_ (甲磺醯）一3 — （苯甲基）一 7 — (4 —Dttii定基）—1 Η — 1 ’ 4 —苯並二氮雜革’二鹽酸鹽； (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1— ( 1H —咪唑一4 —基甲基）一4 —(甲磺醯）一 7 — (4 —吡啶基）一 4 —(2 -卩塞嗯基磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革， 二鹽酸鹽； (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —基甲基）一 3_ (苯甲基）一 4 —(苯磺醯）一7 — （ 4 —卩比啶基）—1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 t (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— ( 1H —咪唑一4 _基甲基）一3 —(苯甲基）一4 一 （丙磺醯）一7 — （ 4 —吡啶基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽 j (R) — 7 —氰基一 2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— (1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -49 - 496863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 一咪唑一4 一基甲基）一3—（苯甲基）一4 一〔 （3 ， 5 —二甲基一異晴哩—4 —基）礦釀〕—1H— 1 ’ 4 — 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) - 7 -氰基一 4一〔 （4_氰苯基）磺酶〕—2， 3 ，4 ，5 —四氫一 1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一 3—(苯甲基）—1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸 鹽； (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— ( 1 Η 一咪唑一4 —基甲基）一 3 —（苯甲基）一4 — 〔 （2 ， 2 ，2 -三氟乙基）磺醯〕—1Η— 1 ，4_苯並二氮雜 革，二鹽酸鹽； (R) -〔 （5 —溴基一 2 —卩塞嗯基）礎醯—7 —氰基一 2 ，3 ，4 ，5 —四氯一1— (1Η —味哩一4 —基甲基 )—3—(苯甲基）—1Η — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二 鹽酸鹽； (R) -7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫一1 一 （1Η 一咪嗤一 4 —基曱基）一 4 一〔 （4_甲氧苯基）礦醯〕 一 3 —(苯甲基）一 1Η— 1 ，4_苯並二氮雜革，二鹽 酸鹽； Ν — 〔 〔 7 —溴基一 2，3 ，4，5 —四氫一1 一 （ 1Η 一味哩一4 一基甲基）一4 一 （甲擴釀）一1Η — 1 ，4 一苯並二氮雜革—3 —基〕甲基〕苯醯胺，二鹽酸鹽； (R) —7 —氨基一1 ，2 ，3 ，5 —四氨一1 一（1Η —味哗一 4 一基甲基）一 Ν，Ν —二甲基一 3—(苯甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    線 0 -50 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )一 4H - 1 ，4 一苯並二氮雜革，4 —磺醯胺，鹽酸鹽 > (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— ( 1H —咪唑一4 _基甲基）一4 —(甲磺醯）一3 —(苯甲基）一 1H-1 ，4_苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 7 —氯基—2，3，4，5 —四氫—1 一基〔（ 1 一甲基一1H —咪唑一5 —基）甲基〕一4 —(苯磺醯 )一 3_ (苯甲基）_1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，一 鹽酸鹽； (R) — 7 — 氰基一 2 ，3 ，4，5 —四氫—1 一（1H —味哇一4 一基甲基）一 3—（11比陡一 3 —基甲基）一4 —(甲磺醯）一1H—1 ，4 一苯並二氮雜革，四鹽酸鹽 > (R) — 7 -溴基一2，3，4，5 —四氫—1 一 （ 1H 一咪唑一2基一甲基）_4—(甲磺醯）一3—(苯甲基 )—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) — 7 -溴基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1 一 （ 1H —味嗤一4—基甲基）一4 —〔 （1—甲基_1 Η —味哩 —4 一基）礦釀〕—3—(苯甲基）—1Η— 1 ，4 一苯 並二氮雜革，三鹽酸鹽； (R) — 7 —氯基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1 一 （1 — 甲基一咪哇一5 —基）一4 —〔 （2 —嗎琳—4 —基一乙 基）磺醯〕—3 -（苯甲基）—1Η— 1 ，4 —苯並二氮 雜罩，二鹽酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -51 496863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 (R) — 7 —氯基一2 ，3 ，4，5_ 四氨—1— (1H —味嗤一4 一基甲基）一4 一〔 （2 —嗎咐一4 —基一乙 基）擴酿基〕—3 -（苯甲基）一 1H— 1 ，4 —苯並二 氮雜革，二鹽酸鹽； (R) _7 —氯基—4 —〔（二甲胺基）擴醢〕一 1一〔 (1 —甲'基一1H —咪唑一5 —基）甲基〕一3 —(苯甲 基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 7 —氯基一2 ，3 ，4，5—四氫—1— (1 — 甲基一1H —咪唑一5 —基甲基）一4-〔 （4 —甲基一 六氫D比陡一 4 —基—乙基）礎醯〕一 3 -（苯甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) — 7 -溴基—2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1 — 甲基一咪嗤一 5 —基甲基）一4 —〔 （4 —甲基一六氫D比 啶一4 —基—乙基）磺醯〕一3—（苯甲基）一 1H — 1 ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) — 7 —氯基一1 ，2 ，3 ，5 —四氫—1 一 （1H —咪嗤一 4 —基甲基）一3_ (苯甲基）一4H — 1 ，4 一苯並二氮雜革—4 —羧酸，異丙酯，鹽酸鹽； (R) — 7 —溴基—2 ，3 ，4，5 —四氫一4 一〔 〔2 一 （1H—咪唑一1 一基）乙基〕磺醯〕—1— (1H — 咪唑一4 —基甲基）一3 —（苯甲基）一 1H-1 ，4_ 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —味哩一 4 —基甲基）一 4 一（丙擴醯）—3 - （3 — H比 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 _ -52 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 啶基甲基）一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 7 —溴基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1- (1H —咪唑一 4 —基甲基）一3 —(苯甲基）一1H— 1 ，4 一苯並二 氮雜革—5 —酮，鹽酸鹽； (R) -7 —溴基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H 一咪唑一4 —基甲基）一 4—(甲磺醯）一 3—(苯甲基 )_1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽； 1 ，2 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 一基甲基 )—2 — (2 —苯乙基）—3H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 —3 -酮； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4-基甲基 )—4 —(甲礎釀）一 2 — (2 —苯乙基）一1H— 1 ， 4一苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一4 一（甲礦醯）一7 —苯基一 3 — （4 —社 啶基甲基）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) — 2 ，3 ，4，5 —四氫-1— ( 1H —咪唑一2 一基甲基）一4 一 （苯磺醯）一3 —(苯甲基）一1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革一 7 —腈，鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一1 ，2 ，3 ，5 —四氫一1— (1H 一咪唑一4 —基甲基）一 N，N-二甲基一3- ( 3 —吡 陡甲基）—4H— 1 ，4—苯並二氮雜革一 4 —睛—二鹽 酸鹽； (R) — 7 —氰基一1 ，2 ，3 ，5 —四氫一1— (1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    -53 - 496863 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 一味嗤一4 —基甲基）一N，N — 一^甲基—3— (3 —社 〇定甲基）—4H— 1 ’ 4_苯並二氮雜革一 4 —礦釀胺’ 二鹽酸鹽； 4 — 〔 （4 —氟苯基）磺醯〕一 2，3 ，4，5 -四氫一 1— 〔 （1—甲基一1H —咪嗤一 5 —基）一3 —(苯甲 基）—1H — P塞嗯並〔2，3 — e〕一 1 ，4 —二氮雜革 ，一鹽酸鹽； (R) — 2 ，3 ，4，5 —四氫一 1 一（1- (4 —氰苯 基甲基）一咪唑一 5 —基甲基）一 4 一 （甲磺醯）一 3 — (苯甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革一 7 —睛，鹽 酸鹽； (R) — 2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1— (4 —氰苯 基甲基）一咪唑一 4 —基一甲基）一4 一（甲磺醯）一 3 —(苯甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革一7 —睛’ 鹽酸鹽； (R) — 7 —苄醯一7 —氰基—2，3 ，4，5 —四氫一 1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一 3—(苯甲基）一1 Η - 1 ，4 一苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R)— 7 —氰基一2，3，4，5 —四氫一1 一 〔 （1 -甲基—1Η-咪唑一5 —基）甲基〕—3—(吡啶一3 —基甲基）一 4一（甲磺醯）—1Η— 1 ，4-苯並二氮 雜革，二鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一2，3，4，5 — 四氫—1 一 〔 （1 一甲基一1Η —咪唑一5 —基〕一甲基〕一3 —(吡啶一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    訂---------線 « -54 - 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 —基甲基）一4 —(丙磺醯—1H— 1 ，4 一苯並二氮 雜革，三鹽酸鹽； (R) — 7 —氨基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1 一〔 （1 H —咪唑一4 —基）甲基〕一3—(吡啶—3 —基甲基） —4—(苯磺醯）—1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，二鹽 酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑一4 一基甲基 )—4 —(甲礎醯）一7 —苯基一 3—(苯甲基）一1H 一1，4一苯並二氮雜革； 1 ，2 ，3 ，5 —四氨一1— (1H —味哩一4 一基甲基 )—N — (1—棻基）—7 —苯基—4H— 1 ，4 —苯並 二氮雜革一 4 —甲醯胺，一鹽酸鹽； (S) — 7 —漠基一2 ，3 ，4 ，5 —四氣—1 一 （1H 一咪唑一 4 —基甲基）一4—(甲磺醯）_3— （苯甲基 )一 1H-1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； N - [ 2，3，4，5 —四氫—咪唑一 4 —基甲基）一4— ( 2 ，3 —二甲基笮醯）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革一 8 —基〕環己烷甲醯胺，二鹽酸鹽 f (R) — 7 —氰基-N —〔2—(二甲胺基）乙基〕—2 ，3 ，4 ，5—四氫一1— (1H —咪唑一4—基甲基） 一 N —甲基一 3 —(苯曱基）—1H— 1 ，4 —苯並一氮 雜革一4 —甲醯胺，三氟乙酸鹽（1 : 2)； 7 —溴基—2，3，4，5 —四氫—1— (1H — 咪唑一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -55 - 496863 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 4 —基甲基）一 4 —(甲擴釀）一2 —合氧基一 3—(苯 甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽； (R) - 7 —氰基—4 一（2 —呋喃羰基）—2，3，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪嗤一4 一基甲基）一3 —( 苯甲基）_1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽（ 1:1)； (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 — 四氫一 1 一（1H 一咪唑一 4 一基甲基）一 4 一〔 （4 一硝基苯基）磺醯〕 一 3—(苯甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，三氟 乙酸鹽； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫一1 一（ 1H 一味嗤一4 —基甲基）一4 — 〔 〔4 一 （4 一甲基一1 — 六氫吡啶）苯基〕磺醯〕一 3—(苯甲基）一 1H — 1 ， 4 —苯並二氮雜革，三氟乙酸鹽； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫一1 一（1H —味嗤一 4 一基甲基）一 4_〔〔 （4 一二甲胺基）苯基 礎酸〕一3 —(苯甲基）_1H— 1 ，4 —苯並—·氮雜革 ，三氟乙酸鹽； (R) —7 —溴基一4 一〔 〔2—(二甲胺基）乙基〕磺 醯〕—2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— ( 1H — 咪唑一 4 — 基甲基）一3 —(苯甲基）一 4H—1 ，4 一苯並一·氮雜 革，二鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一3—(苯甲基）一4— (3 —吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------訂--------- « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -56 - 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 U定基擴醯） 1 Η - 1 4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 2 4 —四氫一1 一 （1Η —咪唑一4 —基甲基 )一 4 —(甲擴酿）一3 — （苯甲基）一1Η— 1 ，4 — 苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) — 7 —溴基一2 ，3 ，4，5 —四氫一1—〔 （1 Η —咪唑—4 一 甲基）一1 Η — —甲基一1 _ 3 _ (苯 基）甲基〕一4 —(甲磺醯） 1，4_苯並二氮雜革，二鹽 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 酸鹽； (R ) - 4 -〔〔 3 5 —四氫一 (二甲胺基）丙基〕磺醯〕 2
    頁 3 4 1 —( 7 —苯基一3 —（苯甲基） 1Η —咪唑一4 一基甲基）一 —1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜 ¥ 鹽 (R ) — 7 一咪唑一 4 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 — 四氫一 1— ( 1Η _基甲基）一3 —(苯甲基）一1Η — 1 ’ 4 -苯並二氮雜革，三鹽酸鹽 4 — 丁基—2，3，4，5 4 一基甲基）一 3 — （苯甲 一四氫一1— (1Η —咪唑一 基）—1Η - 1 ，4 一苯並—· I I訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 氮雜革，三鹽酸鹽； (R ) — 7 2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1Η —〔〔2 — ( 4 —嗎啉基）乙 基〕磺醯〕—3—(苯甲基）—1Η— 1 ，4 —苯並二氮 溴基一 一咪唑—4 —基甲基 )—4 雜革，二鹽酸鹽； (R) — 7 —溴基—2，3 —甲基一1Η —咪唑一5 — ，4，5 —四氫一1— 〔（1 基）甲基〕一4 — 〔〔2 — （ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57 - 496863 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 4 —嗎啉基）乙基〕磺醯〕一 3—(苯甲基）一 1H - 1 ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一 1_ (1H —咪唑—4 —基甲基）一 4— (4 一嗎啉基磺醯）—3—(苯甲基）一 1H—1 ， 4一苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 7 —氨基—1—〔 （1—甲基一1H -味嗤一5 —基）甲基〕—4 一〔 （4 一嗎琳基）擴醢〕一 3 —（苯 甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基—2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1 一 （1H 一咪哩一 4 一基甲基）—4 一〔 （4 一胺苯基）礦酿〕一 3—(苯甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽 j 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 一基甲基 )—4 —〔 （4 —吡啶硫）乙醯基—7 —苯基—1H— 1 ，4一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N— (4 -氯苯基）—N -氰基—1 ，2，3 ，5 —四 氨—1 一（1H —味嗤—4 —基甲基）一7 —苯基一 4H —1 ，4 一苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； 4 —乙醯基—7 —溴基—1 ，2，4，5 ，1 一 ，3 一一 六氫一 1— (1H —咪嗤一 4 一基甲基）螺〔3H — 1 ’ 4 —苯並二氮雜革—3，2> —〔2H〕|5〕，二鹽酸鹽 7 -溴基一 4 一〔3 -（二甲基胺基）—1 一合氧丙基〕 —2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基）一3 —（苯甲基）一 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革， 三鹽酸鹽（1 : 1 ); (R) — 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （ 1—甲基一1H 一味哇一 5 —基甲基）一 4 —(苯擴酿）一3 — （苯甲基 )—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革—7 -睛，一鹽酸鹽； 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 〔 （1—甲基一1H —咪唑 —5 —基）甲基〕一 4 一（甲擴酿）一 7 —苯基一 3 —( 吡啶一3 —基甲基）一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽 酸鹽（1:1.5)，三氟乙酸鹽（1:0.75); 4 —〔 4 —(氟苯基）磺醯〕一 2，3 ，4，5 —四氫— 1— (1H —咪唑一4 一基甲基）一2 — (2 —苯乙基） 一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； 7 —溴基—2 ，3 ，4，5 —四氫—1 一（1H —咪唑— 4 —基甲基）一 4 —(甲礦酶）一2 — （2 —苯乙基一1 Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— (1 — 甲基一1H —咪嗤一5 —基甲基）一4 —〔 〔2— (1 — 嗎啉基）乙基〕磺醯〕—3—(苯甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革，二鹽酸鹽； (R) — 7 —溴基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1 — ( 1H _味哗一 4 —基甲基）一4 一（甲礦釀）一 3 — （4 一漠 苯基甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； (R) — 7 —溴基一2 ，3 ，4，5 — 四氫一 1— (1H 一咪唑一4 —基甲基）一 4 —(甲磺醯）一3 — (d塞唑一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *tr°J.. -線· -59 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 一基甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氣雜革，鹽酸鹽； (R) — 7 —溴基一2，3 ，4，5 —四氫—1— (1H 一咪唑一 4 一基甲基）—4 一（丙磺醯）一 3 —（噻唑一 4 —基甲基）_1 Η — 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； (R) — 7 —溴基一2，3 ，4，5 —四氫一1— (1Η 一味哇一 4 一基甲基）一 4—(甲擴釀）一3 —（4 一溴 基苯基甲基）—1Η - 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽； (R) — 7 —溴基—1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革—3 — (吡啶一3 —基甲基）一4-(甲磺醯）一1Η—1 ，4 一苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； (R) — 7 — 溴基一 2 ，3 ，4，5 —四氫—1一（1Η —甲基一咪唑_5 —基甲基）一 3—(吡啶一 3 —基甲基 )一 4—(甲磺醯）—1Η—1 ，4_苯並二氮雜革，二 鹽酸鹽； 1 ，2 ，3 ，4一 四氫一7 —溴—4 —〔 （1Η —咪唑一 4 一基）甲基〕一 2 —苯甲基一 1—(苯基甲氧基羰基） 喹噚啉，鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基—2 ，3 ，4 ，5 -四氫一1 一 （ 1Η —味哇一 4 —基甲基）一4 —(甲擴醯）一 3 — (4 —氰 基苯基甲基）一 1Η— 1 ，4_苯並二氮雜革，鹽酸鹽； (R) — 7_氰基一 4 —〔 （Ν —甲基一Ν —苯甲基）胺 基磺醯〕—1 一（ （1Η_咪唑一 4_基甲基）一 3 — （ 苯甲基）—1Η - 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基—4 一〔Ν -（四氫異喹啉基）磺醯〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： --線_ -60 - 496863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 —1 一 〔 （1H —咪唑一 4 一基）甲基〕一 3—(苯甲基 )一 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫一 1— (1H 一咪哗—4 —基甲基）一 4 —(甲礙酿）—3 — (2 — 口塞 嗯基甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； 順式—2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1 ，5 —雙（1H -咪唑 一 4 —基甲基）一3 — （苯甲基）一1H— 1 ，5 —苯並 二氮雜革—2 —羧酸乙酯，三氟乙酸鹽（1 : 2); (R) - 7 -氰基—4 —〔 （N -吡啶基）磺醯〕—1 — 〔（1H —咪唑一4 一基）甲基〕—1H — 1 ，4 —苯並 二氮雜革，一鹽酸鹽； (R) -7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一（1H —甲 基一咪嗤一 5 —基甲基）一3 —（苯甲基）一4 一 （2 — P塞嗯基磺醯）—1H - 1 ，4 一苯並二氮雜罩，鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一3 —(吡啶一3 —基甲基）一 4 —〔〔2 —(二甲胺基）乙基〕磺醯〕一 1H— 1 ，4 — 苯並二氮雜革，三鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5—四氫一（1H —甲 基一咪唑一 5 —基甲基）一 3 —（苯甲基）一 4 一 （丙磺 醯）一 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽酸鹽； N — （氰基）一N 甲基一 1 ，2 ，3 ，5 —四氫一1 —(1H —咪唑一 4 —基甲基）—7 —苯基一4H— 1 ， 4 一苯並二氮雜革一 4 一亞胺醯胺，鹽酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐_) (請先閱讀背面之注意事項再
    · -線· -61 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (R) — 7 -氰基一 4 —〔 （2 —硝基苯基）一擴酿〕— 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑一4 一基甲基 )—3 —（苯甲基）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜軍，鹽 酸鹽； (R) — 7 —氰基一4 —〔 （4 一甲基_苯基）磺醯〕— 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H —咪唑一4 一基甲基 )—3 —（苯甲基）一1H—1 ，4 —苯並二氮雜革，鹽 酸鹽； (R) — 7 —氰基一 4 — ( 丁磺醯一 2，3 ，4，5 —四 氫一1— (1H —咪唑一4 —基甲基）一3 —(苯甲基） 一 1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革，鹽酸鹽； (R) - 7 —氰基一 4 —〔 （2 -二氣—甲基苯基）礦釀 〕一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 —基 甲基）一3 —(苯甲基）一 1H—1 ，4 —苯並二氮雜革 ，鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一 4 一〔 （2 —二氟甲氧苯基）礦酸〕 —2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 一 （1H-咪唑一4 —基甲 基）—3 —(苯甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革， 鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基—4 一〔 （2 -甲氧基—鐵基）磺酶〕 -2 ，3 ，4 ，5 — 四氫一 1— (1H —咪唑一 4 —基甲 基）一3 — （苯甲基）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革， 鹽酸鹽； (R) — 7 —氰基一 4 一〔 （2 -甲基磺醯苯基）磺醯〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一：0, · 線- -62 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 496863 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 —2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4-基甲 基）一 3 —(苯甲基）一1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革， 鹽酸鹽； (R) — 7 —氨基一2 ，3 ，4，5 —四氨—1— (1H 一咪哩一 4 —基甲基）一3—(苯甲基）一4— (( (4 —甲磺醯）—苯基）磺醯）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜 革； (R) — 7 —氨基一 2 ，3 ，4，5 —四氨—1— (1H —味嗤一 4 —基甲基）一 3 —（苯甲基）一 4 — (( (4 —三氟甲基）苯基）一磺醯）一 1H - 1 ，4 一苯並二氮 雜革； (R) — 7 —氰基一 2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— ( 1H —咪哇一4 —基甲基）一3 — （苯甲基）一 4 一 （ （3 — 甲氧丙基）—磺醯）一 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一3—(苯甲基）一4— ( (3 ， 4 —二甲氧苯基）磺醯）—1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革 > (R) — 7 —氰基—2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H 一咪唑一4 一基甲基）一 3— ( (4 —氟苯基）甲基）一 4 一（苯磺醯）一 1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 -氰基一 4 —〔 （N —環丙基甲基一 N -丙基 )—胺基磺醯〕一 1 一〔 （1H -咪唑—4 —基）甲基〕 —3 —（苯甲基）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱：) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · •線· -63 - 496863 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 (R) - 7 -氰基—4 一〔 （N，N —(二 丁胺基））磺 醯〕一1 一〔 （1H —咪唑—4 一基）甲基〕—3 -（苯 甲基）—1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革； (R) — 7 —氯基一4 —(甲磺醯）一2，3 ，4，5 — 四氫一1_ (1H —咪唑_4 一基甲基）一3 —(苯甲基 )—1H — B 比 H定並〔3，4 — e〕— 1 ，4 —二氮雜革； 1 ，2，3 ，4 —四氫—7 —溴基—4 —〔 （ 1 Η -咪唑 —4 —基）甲基〕一2 —苯甲基—1—(甲磺醯）喹噚啉 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 Η -1 唑 C 咪； I ( 革 1 _ 雜 I 4 氮 氫 I 二 四 } 並 1 基苯 5 甲 | ， 苯 4 4 C , ， I 1 3 3 | ， I Η 2 1 I 基 I 基甲 } 氰基醯 I I 磺 7 4 甲 I I ) } 哇基 R咪-( | 4 3 3 1 I 2 ) I 基 基甲 氰基 I I 7 4 I I } 哩 R 咪 Η I 1—- Ν)/ C 基 I 甲 1 Λ—y I 基 氫嗯 四噻 一 I 5 2， /{V | 2 Η I 1 基 I 氰 基| 醯 7 磺| 丙 > I R 4 ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -(; _ 一基 唑 <¥} 唑丙 咪 I 雜 R 咪硫 I 4 氮 c I 甲 \)y \1/ 基基 甲嗯 基瞎 - I 4 2 3 3 醯 磺 革 I 雜氫 氮四 二-並 5 苯 ’ Η rH Γν -二 } 並 基苯 甲 I ) 4 基， 嗯 1 DII I Η 2 1 ( I I ( 革 1 - 雜 I 4 氮 氫-二 四 } 並 1 基苯 5 甲 | ， 苯 4 4 C ， ， I 1 3 3 | ， I Η 2 1 I 基 I 基甲 } 氰基醯 - - 磺 7 4) 1 I 1 4 氫一 四 I 基 5 甲 ， 苯 4 ( » I 3 3 > I 2 ) - 基 基甲 氰基 I I 7 4 I I } 唑 R 咪 Η 3 Η 3 1 ( /1\ /(\ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -64 - 496863 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 —甲硫合氧基）丙基）磺醯）一 1H — 1 ，4 一苯並二氮 雜革； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1 一（ 1H 一咪唑一 4 —基甲基）一3—（苯甲基）一 4 一 （ （ （3 一甲磺醯）丙基）磺醯—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 —氨基一 2，3 ，4，5 —四氨一 1 一（1H —味嗤一 4 —基甲基）一 3 —（苯甲基）一4 一 （ （2 — 甲丙基）磺醯）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革； (R) — 7 — 氰基一 2，3 ，4，5 —四氫—1 一（1H 一咪嗤一4 一基甲基）一3 —（苯甲基）一 4 一（環戊基 磺醯—1 Η — 1 ，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 —氨基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— (1H —味哗一 4 —基甲基）一3—(苯甲基）一 4 一 （ （4 ’ 4，4 一二氟丁基）一礎酿）一 1H— 1 ，4 一苯並一氮 雜革； (R) — 7 —氰基—2 ，3 ，4 ，5 —四氫一 1 一 （ 1H —咪唑一 4_基甲基）一3—(苯甲基）一 4 一 （（苯甲 基）磺醯）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革； (R) — 7 —氨基一2 ，3 ，4，5 —四氨—1 一 （1H —咪唑一4 —基甲基）一3—(苯甲基）一 4 一 〔 〔2 — (5 —（N —爷酿）—胺甲基）—噻嗯基〕磺_，1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1 一 （1H —味嗤一4 —基甲基）一3—(苯甲基）一 4_ 〔 〔4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----J------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 «· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -65 - 496863 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印？衣 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 (1 一（3 -氯基—5 —甲基一吡啶一 2 —基）一吡咯基 〕磺醯〕，一鹽酸鹽； (R) — 7 —氨基一2 ，3 ，4 ，5 —四氨—1— (1H —味嗤一4 —基甲基）一 3 — （苯甲基）一 4 一 （ （4 一 羧苯基）磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基一 2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一 3 — （苯甲基）一4 —〔（ （3 —甲基—1 ，2，4 一噚二唑一5 —基）苯基）磺醯一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫一1 一（1H —咪唑一4 一基甲基）一 3 —（苯甲基）一4— ( (2 ， 5 -二甲氧基苯基）磺醯）一 1H - 1 ，4 一苯並二氮雜 革； (r) — 7 —氰基一 4 —〔 （N —四氫喹啉基）磺醯〕一 1— 〔 （1H —咪唑一4 —基）甲基〕一 3 — （苯甲基） —1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 — 氰基一 4 —〔 （N，N -雙—〔1— (2 — 甲基丙基）胺基〕—磺醯〕一 1 一〔 （1H -咪唑一 4 一 基）甲基〕一 3 —(苯甲基）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮 雜革； (R) - 7 -氰基—4_〔 （N —甲基—N -苯基）胺基 磺醯〕一1 一〔 （1H —咪唑一4 —基）甲基〕一 3 —( 苯甲基）一1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱_) 一 66 - (請先閱讀背面之注意事項再
    汀·· -線- 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再巧寫本頁) —味哩一4 一基甲基）一 3 — (2 — (2 ，6 —二甲基苯 基）一乙基一4 一（甲磺醯）一1H—1 ，4 —苯並二氮 雜革； (R) — 7 —氨基一2 ，3 ，4 ，5 —四氨一1— (1 — (N -酞亞胺基乙基）—咪哩—5 —基甲基）—3—(苯 甲基）-4—(甲磺醯）—1H— 1 ，4-苯並二氮雜革 ί (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1—〔 （2 —(Ν，Ν —二甲胺基）乙基）一咪唑一5 —基甲基〕一 3—(苯甲基一4 —(甲磺醯）一1Η—1 ，4 —苯並二 氮雜革； (R) — 7 —氰基—2 ，3 ，4，5 — 1 —〔 （2 —胺乙 基）一咪嗤一 5 —基甲基〕一 3 —(苯甲基）一4 一 （甲 磺醯）一 1Η— 1 ，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 —溴基-4-(甲烷磺醯）—2，3 ，4 ，5 —四氨一1 一 （1Η —味哇一 4 —基甲基）一 3 —(苯甲 基）一 1Η —噻嗯並〔2，3 — e〕— 1 ，4 —二氮雜革 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 > (R) — 7 —溴基—4—(甲烷磺醯）—2，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H —咪唑一4 一基甲基）一 3 —(苯甲 基）—1H — P塞嗯並〔3，2 — e〕—二氮雜革； (R) — 4 —(甲烷磺醯）一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 —(1H —咪唑一4 一基甲基）一3 —（苯甲基）一 1H —8 —合氧一嘧啶並〔4，5_e〕— 1 ，4_二氮雜革 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -67 - 496863 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 t、申請專利範圍 (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— ( 1H 一味嗤一4 —基甲基）一3 — （ （4 — (2 —甲氧基乙氧 基）—苯基）甲基）—4 —(苯礎酿）一 1H— 1 ，4 一 苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5—四氫—1— (1H —味哇一4 —基甲基）一 3 — ( (4 — （2 —(二甲胺基 )一乙氧基）苯基）甲基）一 4 一（苯磺醯）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H 一味嗤一4 —基擴酿）一 3 —（苯甲基）—4 一 （甲擴酿 )—1H— 1 ，4 —苯並—·氮雜革； (R) — 7 —氣基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H 一味哩一 4一基礎釀）—3 -（苯甲基）一 4 一（丙礦酿 )—1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7—氨基一2 ，3 ，4，5 —四氨一1— (1H 一咪嗤一 4 —基擴酿）一 3 —（苯甲基）4 一（苯礎釀） —1H— 1，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (1H 一咪嗤—4_基擴酿）—3 -（苯甲基）—4— (2 — 口基 嗯基礎釀）—1 Η — 1 ，4 —苯並二氮雜革； 7 —氰基—2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑— 4 —基甲基）一 3 — (R) —〔 （R)—苯乙基〕一4一 (甲磺醯）一 1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ~ -68 - (請先閱讀背面之注意事項再
    .. --線· 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7—氰基—2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑— 4 一 基甲基）一3 — （R) — 〔 （R) — 1 一苯乙基〕一 4 —(丙磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革； 7 —氰基—2 ，3 ，4，5 —四氫—1 一（1H —咪唑一 4 —基甲基）一3 — (R) _〔 （R) — 1—苯乙基〕一 4 —(苯磺醯）一 1H — 1 ，4 —苯並二氮雜革； 7 —氰基—2 ，3 ，4，5 —四氫一 1 一（1H —咪唑― 4 —基甲基）一3 — (R) —〔 （R) — 1—苯乙基〕一 4 一（ （2 —卩塞嗯基）礎醯）—1H—1 ，4_苯並二氮 雜革； 7 —氰基—2，3 ，4，5 —四氫—1- (1H —咪唑— 4 —基甲基）一3 — ( S) —〔 （R)—苯乙基〕一 4 — (甲磺醯）一1H—1 ，4 —苯並二氮雜革； 7 —氰基—2 ，3，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑一 4 一 基甲基）一3 —（S) —〔 （R) — 1—苯乙基〕一 4 —(丙磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革； 7 —氰基—2 ，3 ，4，5 -四氫—1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一3 —（S) —〔 （R) — 1—苯乙基〕一 4 —(苯磺醯）—1H - 1 ，4 —苯並二氮雜革； 7 —氰基—2 ，3，4，5 —四氫一 1 一（1H —咪唑一 4 一基甲基）一 3 — (S) —〔 （R) — 1—苯乙基〕一 4 — ( (2 —瞎嗯基）磺醯—1H - 1 ，4 —苯並二氮雜 革； 7 — 氰基一 2，3，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再
    -線. 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印制衣 -69 - 496863 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (請先閱讀背面之注意事項再$寫本頁) 訂： --線- 六、申請專利範圍 4 一基甲基）一 4 一 （甲磺醯） 7 —氰基一 2， 4 —基甲基）一 4 一（丙磺醯） 7 -氰基—2， 4 —基甲基）一 4 一（苯磺醯） 7 -氰基一 2， 4 —基甲基）一 4 — ( ( 2 — 口塞 雜革； 7 -氰基—2， 4 —基甲基）一 (甲磺醯）一1 7 —氰基一 2， 4 —基甲基）一 4 —(丙磺醯） 7 —氰基—2， 4 —基甲基）一 4 一（苯磺醯） 7 -氰基—2， 4 —基甲基）一 4 — ( ( 2 — 噻 3 - ( R )一 [ ( S -1 Η — 1， 4 — 苯 3， 4 5 - 四 氫 — 3 - ( R )- C ( S -1 Η — 1， 4 — 苯 3， 4 5 - 四 氫 — 3 - ( R )一 C ( S 一 1 Η 一 1， 4 一 苯 3， 4 ， 5 - 四 氫 — 3 - ( R )- C ( S 嗯基） 磺醯） —— 1 Η 3， 4 5 —四 氫一 3 - ( S )一〔 (S Η 一 1 4 —苯並二 3， 4 ， 5 -四 氫一 3 - ( s )一〔 (S -1 Η — 1，4 —苯 3， 4 5 —四 氫一 3 - ( s )-〔 (S -1 Η — 1，4 -苯 3， 4 5 —四 氫一 3 - ( s )—〔 (S 嗯基） 磺醯）一 1 Η )—1—苯乙基〕— 並二氮雜罩； 1 一（1H - 咪唑— )—1—苯乙基〕— 並二氮雜革； 1 一（1H - 咪唑一 )—1—苯乙基〕— 並二氮雜革； 1— (1H — 咪唑一 )一 1 —苯乙基〕一 —1 ，4 一苯並二氮 1 一（1H — 咪唑一 )一苯乙基〕一4 一 氮雜革； 1— (1H — 咪唑一 )—1—苯乙基〕一 並二氮雜革； 1— (1H —咪唑一 )一 1—苯乙基〕— 並二氮雜革； 1 一（1H — 咪唑一 )—1—苯乙基〕— —1 ，4 —苯並二氮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -70 - 496863 六、申請專利範圍 雜革； 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 -四氫一 1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）—3 — (R) —〔 （R)—苯環丙基〕—4 —(甲磺醯）一1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革； 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫-1— (1H-咪唑— 4 —基甲基）一 3 —（R) —〔 （R) — 1—苯環丙基〕 一 4一（丙磺醯）—1H — 1 ，4_苯並二氮雜革； 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑— 4 一基甲基）—3 — (R) —〔 （R)—苯環丙基〕一 4 一（苯磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮雜革； 7 —氰基一2 ’ 3 ’ 4，5 —四氫—1 一（1H —咪嗤— 4 —基甲基）一 3 — (R) —〔 （R)—苯環丙基〕一 4 —((卩塞嗯基）_擴醯）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革 > 7 —氰基—2 ，3 ，4，5 —四氫一 1— (1H —咪唑— 4 一基甲基）一 3_ (R) —〔 （S)—苯環丙基〕一 4 一（甲磺醯）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革； 7 —氰基—2，3 ，4，5 —四氫-1— (1H —咪唑― 4 —基甲基）—3 —（R) —〔 （S)—苯環丙基〕一4 —(丙礎酶）一 1H— 1 ’ 4 一苯並二氮雜革； 7 —氰基-2，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一 3 — (R) -〔 （S)—苯環丙基〕一4 —(苯磺醯）一 1H— 1 ，.4一苯並二氮雜革； 7 —氰基一2，3 ，4，5 —四氫—1 一（1H —咪唑一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再
    -•線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -71 - 496863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 —基甲基）一3 — (R) —〔 （S) —苯環丙基〕—4 _( (2 -卩塞嗯基）磺醯）—1H— 1 ，4 一苯並二氮雜 革； 7 —氰基—2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— (1H —咪唑— 4 一基甲基）一 3 — (S) -〔 （R)—苯環丙基〕—4 一（甲磺醯）一 1H — 1 ，4 一苯並二氮雜革； 7 — 氰基一 2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1H —咪唑― 4 一基甲基）一 3 — (S) —〔 （R)—苯環丙基〕一 4 —(丙磺醯）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革； 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一 3 — (S) —〔 （R)—苯環丙基〕一 4 一（苯磺醯）—1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革； 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫一1 一（1H —咪唑一 4 —基甲基）一 3 — (S) —〔 （R) —苯環丙基〕一4 —((2 —噻嗯基）—磺醯）—1H— 1 ，4 —苯並二氮 雜革； 7 —氰基一 2，3 ，4，5 —四氫一1 一（1H —咪唑一 4 —基甲基）—3 — (S) —〔 （S)—苯環丙基〕一4 —(甲磺醯）—1H—1 ，4 一苯並二氮雜革； 7 —氰基—2，3 ，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）—3 — (S) —〔 （S)—苯環丙基〕一 4 一（丙磺醯）一 1H— 1 ，4 一苯並二氮雜革； 7 —氰基—2，3，4，5 —四氫—1— (1H —咪唑一 4 —基甲基）一 3 —（S) -〔 （S) - 1 一苯環丙基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公I) (請先閲讀背面之注意事項再
    訂. -線- -72 - 496863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 一 4—(苯磺醯）_1H— 1 ，4_苯並二氮雜革； 7 —氰基—2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1— (1H —咪唑— 4 一基甲基）一3 — (S) —〔 （S)—苯環丙基〕—4 —((2 -卩塞嗯基）—擴釀）—1H— 1 ，4 —苯並一氮 雜革； (R) — 7 —氨基一2 ，3 ，4，5—四氫—1— (1H —咪嗤一4 —基甲基）一 3 —（苯甲基）一4 —〔 （2 — (5 —吡啶一 2 —基））—P塞嗯）磺醯〕）一 1 Η — 1 ， 4 一苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基—2，3 ，4，5 —四氫一 1 一（3 — (1Η —咪唑一2 —基）一丙基）—3 —（苯甲基）一4 一（苯礎酶）—1Η - 1 ，4 —苯並一氮雜革； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫—1— (3 — (1Η —咪唑一 2 —基）丙基—3 —(苯甲基）一4 —( 甲磺醯）—1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基—2 ，3 ，4，5_ 四氫-1— (3 — (1Η —咪唑一2 —基）丙基）—3 —(苯甲基）一4 一 (丙磺醯）—1Η—1 ，4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1— (3 — (1Η —咪唑—2 —基）丙基）—3_ (苯甲基）一4一 ((2 -卩塞嗯基）磺醯）—1Η—1 ，4 一苯並二氮雜革 (R) — 7— 氰基一2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1 — ( 2 — (1Η —咪唑一 2 —基）一乙磺醯）—3—(苯甲基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再今寫本頁) C -線- -73 - 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 —(苯擴酿）—1H - 1 ，4 一苯並二氮雜革； -1 (R) — 7 —氰基—2 ，3，4，5 —四氫—1— (2 — ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 Η —咪嗤一2 —基）—乙礎醯）一3 —（苯甲基）一 4 —(甲磺醢）一1Η— 1 ’ 4 一苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基—2 ，3 ，4，5 —四氫一 1— (2 — (1Η —咪唑一 2 —基）一乙磺醯）一3 —（苯甲基）一 4 一（丙磺酿）一 1 Η - 1 ’ 4 —苯並二氮雜革； (R) — 7 —氰基一 2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (2 — (1 Η —咪哗一 2 —基）乙擴醯）—3 —（苯甲基）一 4 —((2 —瞎嗯基）磺醯基）一 1Η— 1 ，4 一苯並二氮 雜革； (R) — 7 —氰基一2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1Η —咪哇一 4 一基甲基）一 3 —(苯甲基）一 4 一 （ （1一 合氧乙基）胺基）一 1 Η - 1 ’ 4 一苯並二氮雜革； •線· (R) — 7 —氰基—2 ，3 ，4，5 —四氫一1— (1Η —咪唑一 4 一基甲基）一 3 — （苯甲基）一4 一 （甲烷磺 醯胺基）一 1Η - 1 ，4 一苯並二氮雜革； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (R) — 7 —氰基—2，3 ，4，5 —四氫一1— (1Η 一咪唑一 4 —基甲基）一3 —（苯甲基）一 4—(苯磺醯 胺基）一 1Η— 1 ，4 一苯並二氮雜革； 8 . —種用以抑制法呢烷基蛋白質轉移酶之醫藥組合 物，其包含可有效抑制法呢烷基蛋白質轉移酶之量之如申 請專利範圍第1項之化合物。 9 . 一種用以抑制異戊烯轉移酶之醫藥組合物，其包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ -74 - 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 含可有效抑制異戊烯轉移酶之量之如申請專利範圍第1項 之化合物 10 以抑制腫瘤之醫藥組合物，其包含可有 效抑制腫瘤之量之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 1 · 一種用以治療與經由拉司致癌基因（r as 訊息轉導路徑有關之疾病之醫藥組合物 療該疾病之量之如申請專利範圍第1項 種用 oncogene )操作之 ，其包含可有效治 之化合物 2 . —種用以治療與經、由法呢烷基蛋白質轉移酶進 白質有關之疾病之醫藥組合物，其包含 之量之如申請專利範圍第1項之化合物 行轉譯後修飾之蛋 可有效治療該疾病 1 3 . —種用以治療與經由樾牛兒基樾基蛋白質 轉移酶進行轉譯修飾之蛋白質有關之疾病之醫藥組合物， 其包含可有效治療該疾病之量之如申請專利範圍第1項之 化合物 4 · 種下式之化合物 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·--------線， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
    C 其中Ri係選自、Br、苯基、吡啶基或氰基，而 R 2爲可經鹵差或C 1 - 6崎氧基、羥雀或氰、塞所取代之 苯基一C1一6烷基或棻基一C1一6烷基、或爲雜環一 本紙張K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 75 - 496863 A8 B8 C8 D8 /、、申明專利乾圍 c 1 一 6院基（其中雜環基爲吡啶、晦吩或卩塞唑基）。 15 ·—種下式之化合物
    其中Ri係選自CP、Br、苯基、吡啶基或氰基，而 R2爲可經_素或C 1 一 6烷氧基、羥基或氰基所取代之 苯基—C1 — 6烷基或棻基—C1 一 6烷基、或爲雜環一 C 1 一 6烷基（其中雜環基爲吡啶、卩塞吩或卩塞唑基）。 16· —種下式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ra係選自Cj?、Br*、苯基、吡啶基或氰基；r2 爲可經鹵素或C 1 - 6烷氧基、羥基或氰基所取代之苯基 —C1 一 6院基或棻基一 C1 — 6院基、或爲雜環一 C 1 一 6烷基（其中雜環基爲吡啶、卩塞吩或瞎唑基）； (1^)爲經取代之C 1 一 6綠(取代基爲苯基、胺基、六 氫吡啶、羥基、C 1 一 6烷氧羰基、苯氧基、吡啶基、 C3 - 6環烷基、C1 一 6烷氧基一 C1 — 6烷氧基、苯 磺醯基、鹵素、C1 一 6烷氧基、菓硫基、芴基、2 —氧 基一 4 一苯基一 3 -噁唑啶基、嗎啉基、咪唑基、吡咯B定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -76 - 496863 A8 B8 C8 D8
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、申請專利範圍 基、—（Cl 一 6烷基）胺基、4 —甲基—六氫吡阱基） ’ ^取代之C6 — 10芳基（取代基爲C1 — 6烷氧羰基 C 1 6鹵烷氧基、C1 — 6烷基、鹵素、胺基、羥基 、嗎啉甲基、甲烷礎醯基、c i〜6院氧基、二（ C1 一 6烷基）胺基、乙醯胺基、苯氧基、硝基、苯基、 氰基、羥乙基硫基、胺甲醯基、〇1一6烷基胺甲醯基、 4〜甲基一六氫吡阱基、_苯胺甲醯胺基、ςι — 6鹵烷 基、甲本磺醯胺基、甲苯胺基、吡啶甲基胺甲醯基、三氟 甲基苯基、甲苯亞磺醯基、苯甲胺基、二（C1_6烷基 )胺基C1 一 6烷基），或包含1至4個選自氧、氮、硫 組成之經取代之5 - 6員飽和或不飽和雜環或苯並雜環（ 取代基爲C1 — 6烷基、苯基、鹵素、（：1一6烷硫基、 苯硫基、羥基、氧基、C1 — 6烷氧基、甲苯氧基）； “Zi 係選自 c〇、S〇2、 C〇2、 C0NHR5、 so3、 S〇2R5 及 C (NCN) NR5; H、 C 1 一 6 烷基 、經取代之Cl 一 6烷基（取代基爲苯基、甲硫基、胺基 、二一（C1 一 6烷基）胺基、氰苯基），或苯基。 17· —種下式之化合物
    Prot 其中Ri係選自Cj?、Br 、苯基、吡啶基或氰基；R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） * —^1 i^i ^^1 ^^1 i ^^1 —-4— i^i n I n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 爲可經齒素或C 1 - 6烷氧基、羥基或氰基所取代之苯基 一 C 1 一 6烷基或㊣基一 C 1 一 6烷基、或爲雜環一 C 1 一 6烷基（其中雜環基爲吡啶、卩塞吩或p塞唑基）； I/R3爲經取代之C1 一 6烷基（取代基爲苯基、胺基、六 氫⑯啶、羥基、C1 一 6烷氧羰基、苯氧基、吡啶基、 C3 — 6環氧基、C1 一 6烷氧基—C1 — 6烷氧基、苯 磺醯基、鹵素、C1 一 6烷氧基、某硫基、芴基、2 -氧 基—4 一苯基一 3 -噁唑啶基、嗎啉基、咪唑基、吡咯啶 基、二（C1 — 6烷基）胺基、4 一甲基—六氫吡阱基） ，經取代之C6 - 10芳基（取代基爲C1 一 6烷氧羰基 、C1一6鹵烷氧基、C1一6院基、鹵素、胺基、經基 、嗎啉甲基、甲烷磺醯基、。1一6烷氧基、二（0：1 — 6烷基）胺基、乙醯胺基、苯氧基、硝基、苯基、氰基、 學乙基硫基、胺甲醯基、C1 — 6烷基胺甲醯基、4 一甲 基—六氫吡阱棊、鹵苯，胺甲醯胺基,、C 1 一 6鹵烷基、甲 苯磺醯胺基、甲苹胺基、吡啶.甲基胺甲醯基、三氟甲基苯 基、、甲苯、亞磺1基、苯甲胺基、二（C1 一 6烷基）勝基 C1 — 6烷碁），或包含1至4個選自氧、氮、硫屬成之 經取代之5 - 6員飽和或不飽和雜環或苯並雜環，（取代基 爲C1 一 6烷基、苯基、鹵、素、C 1 — 6烷硫基、苯硫基 、經—基·、氧基、C1, 一 6烷氧基、甲苯氧基）；Z '係選 自 C〇、S〇2、 CO 2、 c 0 N H R 5 . S03、 S O 2 R 5 及C ( N C N ) N R P r o p爲三苯基甲基或Bo c - ——‘.—.、…— ;R 5爲Η、C 1 一 β烷基、經取代之C 1 一 6烷基（取 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -78 - 496863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 代基爲苯基、甲硫基、胺基、二一（Cl一6烷基）胺基 、氰苯基），或苯基。 1--1¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------—訂：--------線一 經濟部智慧財產局員工消费仑竹社印製 一 79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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RU (1) RU2225405C2 (zh)
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TW (1) TW496863B (zh)
UA (1) UA52642C2 (zh)
WO (1) WO1997030992A1 (zh)

Families Citing this family (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117641A (en) 1996-04-11 2000-09-12 Mitotix, Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents and uses related thereto
US6727082B1 (en) 1996-04-11 2004-04-27 Gpc Biotech Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto
CA2251593A1 (en) 1996-04-11 1997-10-16 Mitotix, Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto
AU709409B2 (en) 1996-07-15 1999-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
AU8921398A (en) * 1997-08-27 1999-03-16 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6458783B1 (en) * 1997-09-29 2002-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Non-imidazole benzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
JP2001519387A (ja) * 1997-09-29 2001-10-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネシルたんぱく転移酵素のインヒビター
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
AU763024B2 (en) * 1997-12-22 2003-07-10 Bayer Healthcare Llc Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
US6423519B1 (en) 1998-07-15 2002-07-23 Gpc Biotech Inc. Compositions and methods for inhibiting fungal growth
WO2000034239A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6284755B1 (en) 1998-12-08 2001-09-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
UA67825C2 (uk) * 1999-01-21 2004-07-15 Брістол-Майерс Сквібб Ко. КОМПЛЕКС ІНГІБІТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗИ ТА ПРОСТОГО СУЛЬФОБУТИЛОВОГО ЕФІРУ 7-<font face="Symbol">b</font>-ЦИКЛОДЕКСТРИНУ АБО 2-ГІДРОКСИПРОПІЛ-<font face="Symbol">b</font>-ЦИКЛОДЕКСТРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ІНГІБІТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗИ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ
AU3386600A (en) * 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
CN101481359A (zh) 1999-04-15 2009-07-15 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂
US20060025388A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
EP1187605A4 (en) * 1999-06-18 2004-05-26 Thyreos Corp TREATMENT OF NON-MALIGNANT CONDITIONS WITH RAS ANTAGONISTS
US20020115696A1 (en) 1999-06-18 2002-08-22 Yoel Kloog Treatment of post-angioplasty restenosis and atherosclerosis with ras antagonists
AU5667900A (en) 1999-06-30 2001-01-22 Prescient Neuropharma Inc. 2-aminoindane analogs
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
US6100395A (en) * 2000-01-10 2000-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Reductive alkylation of secondary amines with hydrosilane
ES2293972T3 (es) 2000-02-24 2008-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Regimen de dosificacion que comprende un inhibidor de la farnesil proteina transferasa para el tratamiento del cancer.
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
WO2001076629A1 (fr) * 2000-04-07 2001-10-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Promoteurs solubles de secretion du precurseur de la proteine beta-amyoide
WO2002042296A1 (en) * 2000-11-21 2002-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
PT1339407E (pt) * 2000-11-28 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da proteina farnesil transferase para o tratamento de doenca inflamatoria do intestino
EP1347966B1 (en) * 2000-12-27 2006-03-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives
ES2263684T3 (es) * 2000-12-27 2006-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 4-heterociclil-quinolina y -quinazolina que inhiben la farnesil transferasa.
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US6645966B2 (en) * 2001-01-22 2003-11-11 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
DK1353668T3 (da) 2001-01-25 2008-06-30 Bristol Myers Squibb Co Fremgangsmåder til fremstillingen af farmaceutiske sammensætninger, der indeholder epothilonanaloger, til behandlingen af cancer
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
JP4366081B2 (ja) 2001-05-22 2009-11-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 高度に精製されたアンチエンドトキシン化合物
EP1288713A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-05 Chugai Photo Chemical Co. Ltd. Processing agent for silver halide color photosensitive material and processing method thereof
US20030134846A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
WO2003041658A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of 3,7-disubstituted-2,3,4,5- tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine compounds
CA2475703C (en) 2002-02-11 2016-12-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
CN1318404C (zh) 2002-02-11 2007-05-30 拜耳制药公司 作为激酶抑制剂的芳基脲类化合物
ES2290436T3 (es) * 2002-03-15 2008-02-16 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Uso de 4-aminopiridinas para el tratamiento antimicrobiano de superficies.
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
AU2003229142A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Cortical Pty Ltd Naphthalene derivatives which inhibit the cytokine or biological activity of macrophage inhibitory factor (MIF)
AU2003276648A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f¿1?f¿0? atp hydrolase and methods of inhibiting f¿1?f¿0? atp hydrolase
EP1534862A4 (en) * 2002-08-07 2007-10-10 Exelixis Inc RABGGT MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
AU2003302084A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
WO2004067008A1 (ja) * 2003-01-28 2004-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体作動薬
JP2004346059A (ja) * 2003-01-28 2004-12-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動薬
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
DE602004011340T2 (de) 2003-05-20 2008-11-06 Bayer Healthcare Llc Diaryl-harnstoffe mit kinasehemmender wirkung
EP1663978B1 (en) 2003-07-23 2007-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
JP2007535479A (ja) 2003-08-13 2007-12-06 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター ＧＴＰａｓｅを調節するためのキメラペプチド
WO2005017160A2 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
JP4691041B2 (ja) 2003-11-20 2011-06-01 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター Ｇｔｐアーゼ阻害剤および使用方法
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
WO2005089504A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050288298A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089518A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Uch-l1 expression and cancer therapy
WO2005089515A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
EP1744751A4 (en) * 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
US7323455B2 (en) * 2004-03-24 2008-01-29 Wyeth 7-aryl 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3H)-one derivatives and their use as progesterone receptor modulators
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
WO2006052718A2 (en) * 2004-11-05 2006-05-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferase inhibitors for treating sepsis
AU2005306464A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising Ixabepilone, and preparation thereof
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
CA2602351A1 (en) * 2005-03-25 2006-10-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use of these
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
EP2527337A1 (en) * 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
WO2006135790A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant kit protein
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
JP2009508809A (ja) 2005-07-29 2009-03-05 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター ＲＡＣ−１ＧＴＰａｓｅのＧＴＰａｓｅ阻害因子とその使用方法およびその結晶構造
EP1934203B1 (en) * 2005-08-25 2010-08-18 Schering Corporation 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine and 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazine COMPOUNDS AS ALPHA2C ADRENORECEPTOR AGONISTS
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
EA014370B1 (ru) 2005-09-16 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
US20090099197A1 (en) * 2005-11-15 2009-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods of Identifying and Treating Individuals Exhibiting MDR-1 Overexpression With Protein Tyrosine Kinase Inhibitors and Combinations Thereof
ATE479434T1 (de) * 2006-02-14 2010-09-15 Vertex Pharma Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine
EP2021335B1 (en) 2006-04-20 2011-05-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
JP5331679B2 (ja) 2006-04-20 2013-10-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
WO2008070672A2 (en) 2006-12-04 2008-06-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and cpg rich dna
JP5385150B2 (ja) 2006-12-14 2014-01-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミド誘導体の製造方法
WO2008089135A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 University Of South Florida Identification of biomarkers predictive of dasatinib effects in cancer cells
RU2009133473A (ru) 2007-02-08 2011-03-20 Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Иллинойс (Us) Композиции и способы для предотвращения рака с помощью купредоксинов
KR20100017766A (ko) * 2007-05-10 2010-02-16 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤조-1,4-디아제핀 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도
WO2008144981A1 (fr) * 2007-05-25 2008-12-04 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédés et intermédiaires pour préparer une 4-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1h-1,4-benzodiazépine
CA2694860A1 (en) 2007-06-05 2008-12-18 Schering Corporation Polycyclic indazole derivatives and their use as erk inhibitors for the treatment of cancer
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
AU2008350907A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
SG10201609105YA (en) * 2008-05-05 2016-12-29 Sanofi Aventis Acylamino-substituted fused cyclopentanecarboxylic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2011011027A1 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US8343996B2 (en) * 2008-11-13 2013-01-01 Astrazeneca Ab Azaquinolinone derivatives and uses thereof
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
CN102459248A (zh) * 2009-05-26 2012-05-16 埃克塞里艾克西斯公司 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧杂环庚三烯以及它们使用与制造方法
MX2011013016A (es) 2009-06-05 2012-04-20 Link Medicine Corp Derivados de aminopirrolidinona y usos de los mismos.
JP2013506669A (ja) 2009-09-30 2013-02-28 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
CA2915237C (en) 2009-11-17 2017-10-10 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
BR122017022932B1 (pt) * 2010-04-06 2018-05-15 Nippon Soda Co., Ltd. Método de produção de composto heterocíclico que contém nitrogênio
AU2014201036B2 (en) * 2010-04-06 2015-07-16 Nippon Soda Co., Ltd Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
BR112013018534B1 (pt) 2011-01-20 2021-04-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Agente de contraste, seus métodos de preparação, e produto de combinação
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
WO2013166043A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
BR112015001308A2 (pt) 2012-07-31 2017-07-04 Dow Global Technologies Llc método para preparar sal de tetracis(pentafluorofenil)borato de amônio, composição catalisadora útil na polimerização de uma ou mais olefinas e processo de polimerização
JP6359537B2 (ja) 2012-08-07 2018-07-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 複素環エステル誘導体の調製プロセス
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
AU2014239542A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
MX2017000181A (es) 2014-06-27 2017-05-01 Univ California Celulas madre limbales de mamifero cultivadas, metodos para generarlas y sus usos.
MX2017012979A (es) 2015-04-10 2017-11-28 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y metodos de uso de los mismos.
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2741782T3 (es) 2015-08-17 2020-02-12 Kura Oncology Inc Métodos para tratar pacientes con cáncer a partir de inhibidores de la farnesiltransferasa
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US20190119758A1 (en) 2016-04-22 2019-04-25 Kura Oncology, Inc. Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors
EP4067347B1 (en) 2016-05-24 2024-06-19 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 for the treatment of cancer
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
EA201991091A1 (ru) 2016-11-03 2019-11-29 Способы лечения пациентов со злокачественными новообразованиями с применением ингибиторов фарнезилтрансферазы
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
ES2927228T3 (es) 2017-02-21 2022-11-03 Kura Oncology Inc Métodos de tratamiento del cáncer con inhibidores de farnesil transferasa
US9956215B1 (en) 2017-02-21 2018-05-01 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
MX2019013954A (es) 2017-05-25 2020-08-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras.
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
MX2020001207A (es) 2017-08-07 2020-03-20 Kura Oncology Inc Metodos de tratamiento del cancer con inhibidores de farnesiltransferasa.
EP3681885B1 (en) 2017-09-15 2024-02-28 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as cbp/p300 inhibitors
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
CA3105099A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting creb binding protein (cbp)
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
AU2019372141A1 (en) 2018-11-01 2021-05-27 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
CA3124616A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Kura Oncology, Inc. Therapies for squamous cell carcinomas
US20220142983A1 (en) 2019-03-01 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
TW202108170A (zh) 2019-03-15 2021-03-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法
AU2020254492A1 (en) 2019-03-29 2021-11-11 Kura Oncology, Inc. Methods of treating Squamous Cell Carcinomas with farnesyltransferase inhibitors
WO2020205387A1 (en) 2019-04-01 2020-10-08 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2020223583A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Kura Oncology, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors
EP3972978A4 (en) * 2019-05-20 2023-04-26 California Institute Of Technology KRAS G12C INHIBITORS AND THEIR USES
EP4461315A3 (en) 2019-08-16 2025-03-05 Children's Hospital Medical Center Cdc-42 inhibitors for use in the treatment of age-related depression, sarcopenia or frailty
WO2021220132A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Novartis Ag Methods and compositions for ocular cell therapy
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
CN115745960B (zh) * 2021-09-02 2024-08-30 中国科学院上海药物研究所 一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN114230529A (zh) * 2021-11-03 2022-03-25 河南大学 四氢喹喔啉磺酰胺衍生物及其制备方法与用途
CN118556044A (zh) * 2022-01-29 2024-08-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024097606A1 (en) * 2022-10-31 2024-05-10 Eli Lilly And Company Ahr agonists

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923821A1 (de) * 1969-05-09 1970-11-19 Wuelfing J A Fa 1,2,4,5-Tetrahydro-[3H]-benzo-1,4-diazepin-2,5-dion-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten
JPS6168487A (ja) * 1984-09-12 1986-04-08 Sumitomo Chem Co Ltd カルバモイルアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
EP0322779A3 (en) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
JP2729545B2 (ja) 1991-06-05 1998-03-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料用の処理液及びそれを用いた処理方法
US5352705A (en) * 1992-06-26 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
NZ259802A (en) * 1992-12-21 1997-10-24 Smithkline Beecham Corp Bicyclic derivatives and pharmaceutical compositions
WO1994020473A1 (en) * 1993-03-11 1994-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2160786A1 (en) 1993-05-14 1994-11-24 James C. Marsters, Jr. Ras farnesyl transferase inhibitors
CA2170766A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Gary Louis Bolton Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase
CA2190846A1 (en) * 1994-05-20 1995-11-30 John S. Wai Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CZ382496A3 (en) * 1994-06-29 1997-12-17 Smithkline Beecham Corp Compounds representing antagonists of vitronectin receptors, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical composition containing the compounds and their use
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
EP1007525A1 (en) 1997-08-29 2000-06-14 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1214685A (zh) 1999-04-21
EP0892797A4 (en) 2004-10-20
CA2239187C (en) 2003-04-22
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UA52642C2 (uk) 2003-01-15
BG64951B1 (bg) 2006-10-31
PL328868A1 (en) 1999-03-01
AU2136697A (en) 1997-09-10
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US6455523B1 (en) 2002-09-24
IL141908A0 (en) 2002-03-10
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WO1997030992A1 (en) 1997-08-28
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AU718676B2 (en) 2000-04-20
IL141908A (en) 2003-04-10
NZ330287A (en) 2000-03-27
BG102738A (en) 1999-09-30
CN100376569C (zh) 2008-03-26
NO983892D0 (no) 1998-08-25

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