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KR100522983B1 - 파르네실단백질전이효소의저해제 - Google Patents

파르네실단백질전이효소의저해제 Download PDF

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KR100522983B1
KR100522983B1 KR1019980706651A KR19980706651A KR100522983B1 KR 100522983 B1 KR100522983 B1 KR 100522983B1 KR 1019980706651 A KR1019980706651 A KR 1019980706651A KR 19980706651 A KR19980706651 A KR 19980706651A KR 100522983 B1 KR100522983 B1 KR 100522983B1
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Abstract

본 발명은 파르네실 단백질 전이효소 및 라스 (ras) 단백질 파르네실화를 저해시키며, 이러한 성질 때문에 항암제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 이 화합물은 암 이외에 라스를 통해 작동되는 신호 형질도입 경로와 관련된 질병 및 라스 이외에 또한 효소 파르네실 단백질 전이효소에 의해 번역 후 변이되는 단백질과 관련된 질병의 치료에 유용하다. 또한, 이 화합물은 다른 프레닐 전이효소의 저해제로서 작용할 수 있고, 따라서 단백질의 다른 프레닐 변이와 관련된 질병의 치료에 효과적일 수 있다.

Description

파르네실 단백질 전이효소의 저해제 {Inhibitors of Farnesyl Protein Transferase}
<실시에 1>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
A. 1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
피리딘 40 ㎖ 중의 이사토산 무수물 (16.4 g, 0.1 ㏖) 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드의 용액을 교반하여 7 시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 현탁액을 18 시간 동안 0 ℃로 냉각했다. 침전물을 모아 에탄올 및 에테르로 세척하여 밝은 황색 고체로서의 화합물 A를 생성하였다.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 실온에서 THF (100 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (LAH, 3.5 g, 90 mmol)의 현탁액을 교반하여 고체 화합물 A를 나누어서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 현탁액을 18 시간 동안 아르곤 하에서 환류 가열하고, 0 ℃로 냉각하고, THF 30 ㎖ 중의 농 NH4OH (5 ㎖) 혼합물을 적가 깔대기를 통해 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반하고 여과했다. 여과액을 감압하에 농축시켜 오일로서의 화합물 B를 제조하였다.
C. 2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈렌일카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
촉매량의 디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재하에 소량의 아세토니트릴 중의 화합물 B (500 ㎎, 3.37 mmol) 및 1-나프토산, 페닐 에스테르 (750 ㎎, 3.02 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 18 시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각했다. 생성물을 플래시 (flash) 칼럼 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 분리시켜 백색 고체로서의 화합물 C (520 ㎎)를 제조하였다.
D. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
디클로로에탄 (2 ㎖) 및 아세트산 (1.0 ㎖)의 혼합물 중의 화합물 C (200 ㎎, 0.66 mmol) 및 4-포르밀이미다졸 (110 ㎎, 1.15 mmol)의 혼합물을 교반하여 NaBH(OAc)3 (190 ㎎)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하고 에틸 아세테이트 (25 ㎖), 농 NH4OH (3 ㎖)로 차례로 희석시켰다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반시키고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 포화 NaHCO3 (50 ㎖)의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리시키고 수성층은 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 포화 NH4Cl 용액 (50 ㎖)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 ㎖)에 녹이고, 에테르 (2 ㎖) 중의 1N HCl 용액을 첨가하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 감압하에 건조시켜 밝은 황색 고체로서의 실시예 1의 화합물 (240 ㎎)을 제조하였다.
MS: (M+H)+383+
C24H22N4O·1.75 HCl·2.5 H2O에 대해 계산된 분석
이론치: C, 58.67; H, 5.90; N, 11.41; Cl, 12.63.
실측치: C, 58.48; H, 6.10; N, 11.32; Cl, 12.46.
<실시예 2>
8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
A. 8-클로로-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
무수 피리딘 (120 ㎖) 중의 7-클로로-이사토산 무수물 (34 g, 0.17 ㏖) 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (24 g, 0.17 ㏖)을 1 시간 동안 80 ℃에서 가온시키고 하룻밤 동안 환류시켰다. 생성된 현탁액을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서의 화합물 A를 4.4 g 얻었다. 여과액을 증발시키고 생성된 고체를 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서의 화합물 A의 추가량 27.2 g을 제조하였다 (총 수율 85 %). MS (M+H) 211.
B. 8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (20 ㎖) 중의 화합물 A (1.4 g, 6.6 mmol)에 보란-THF (THF 20 ㎖ 중 1.0 M)을 첨가하였다. 이 맑은 용액을 6 시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 증발시키고 잔류물을 포화 탄산수소 나트륨으로 처리하였다. 상기 수용액을 염화 메틸렌로 추출하였다. 상기 유기 용액을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 증발시켜 오일을 얻었다 (1.0 g). 조 생성물을 크로마토그래피 (염화 메틸렌 중 10 % 메탄올)에 의해 정제하여 담황색 고체로서의 화합물 B를 제조하였다 (0.56 g, 46 %). MS (M+H) 183.
C. 8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
0 ℃에서, 염화 메틸렌(4 ㎖) 중의 화합물 B (0.154 g, 0.84 mmol) 및 수산화 나트륨 (1 N, 4 ㎖)의 용액에 염화 메틸렌 (1 ㎖) 중의 1-나프토일 클로라이드 (0.12 g, 0.84 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반하고, 유기층을 분리하고 수성층을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고 (황산 나트륨) 증발시켰다. 생성된 오일을 크로마토그래피 (실리카, 메탄올 5 %, 수산화 암모늄 0.5 %, 염화 메틸렌 94.5 %)에 걸어 황색 고체로서의 화합물 C (0.26 g, 90 %)를 제조하였다. MS(M-H) 335.
D. 8- 클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로, 화합물 C로부터 화합물 D를 제조하였다. 크로마토그래피 (실리카, 메탄올 5 %, 수산화 암모늄 0.5 %, 염화 메틸렌 94.5 %)에 이어서 분리용 HPLC에 건 다음, 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 160 내지 162 ℃인 회백색 고체로서의 실시예 2의 화합물을 제조하였다.
MS: (M+H)+ 383+
C24H21N4OCl·1.85 HCl·2.5 H2O에 대해 계산된 분석
이론치: C, 59.51; H, 4.76; N, 11.57.
실측치: C, 59.42; H, 4.84; N, 11.48.
<실시예 3>
1,2,3,4-테트라히드로-4-[(3H-이미다졸-4-일)메틸]-1-(나프탈렌-1-일카르보닐)퀴녹살린, 디히드로클로라이드.
A. 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린
Pt(IV)O2 (아담스 촉매, 200 ㎎)을 무수 EtOH (100 ㎖) 중의 퀴녹살린 (2.75 ㎎, 21 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 수소화시켰다 (1 atm). 상기 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고 여과액을 농축시켜 회백색 고체로서의 화합물 A를 2.74 g (97 %) 얻었다. MS (M+H) 135.
B. 1,2,3,4-테트라히드로-1-(나프탈렌-1-일카르보닐)퀴녹살린
-78 ℃에서, 나프토일 클로라이드 (1.12 ㎖, 7.45 mmol)을 CH2Cl2 (100 ㎖) 중의 화합물 A (1.0 g, 7.45 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA, 2.1 ㎖, 14.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 냉각욕을 제거하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, CHCl3:MeOH:NH4OH 95:5:0.1)로 정제시켜 회백색 고체로서의 화합물 B (2.04 g, 95 %)를 얻었다. MS (M+H) 289.
C. 1,2,3,4-테트라히드로-4-[(3H-이미다졸-4-일)메틸]-1-(나프탈렌-1-일카르보닐)퀴녹살린, 디히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로, 화합물 B로부터 화합물 C를 제조하였다. 크로마토그래피 (실리카, 10 % 에탄올/에틸 아세테이트)에 걸어 맑은 황색 오일을 제조하였고 이를 디옥산 (4 ㎖, 실온에서 2 시간 동안) 중 4N HCl로 히드로클로라이드로 전환시켜 회백색 고체로서의 실시예 3의 화합물을 얻었다.
MS: (M+H)+ 289+
C23H20N4O·1.9 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 63.10; H, 5.04; N, 12.47.
실측치: C, 63.10; H, 5.39; N, 12.47.
<실시예 4>
2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드,
A. 2,3,4,5-테트라히드로-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀
실시예 1의 화합물 B (300 ㎎)의 용액을 교반하여 디-t-부틸디카르보네이트 (400 ㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 상기 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(플래시, 실리카, 에틸 아세테이트:헥산 1:2)에 걸어 오일로서의 화합물 A (350 ㎎)을 얻었다.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 0℃에서 염화 메틸렌 중의 화합물 A (350 ㎎, 1.4 mmol)의 용액을 교반하면서 1-나프토일 클로라이드 (0.22 ㎖, 1.4 mmol), 이어서 피리딘 (0.25 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 염화 메틸렌 및 포화 NaHCO3의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리시키고, 10 % HCl (2×25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축시켜 오일로서의 화합물 B (450 ㎎, 80 %)를 얻었다.
C. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 B를 염화 메틸렌 및 TFA의 혼합물 (10 ㎖, 1:1)에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 CHCl3 중에서 희석시키고 10 N NaOH 용액으로 염기성화 하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 오일로서의 화합물 C (310 ㎎, 92 %)를 얻었다.
D. 2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 C 로부터 밝은 황색 고체로서의 실시예 4의 화합물을 제조하였다.
C24H22N4O·2.0 HCl·1.3 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 60.20; H, 5.60; N, 11.70; Cl, 14.82.
실측치: C, 60.21; H, 5.60; N, 11.48; Cl, 14.68.
<실시예 5>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-2-메틸-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
A. 2-메틸-1,4-벤조디아제핀-3-온
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로, 2-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-페닐메틸아민 및 메틸 피루베이트로부터 화합물 A의 Boc 유도체를 제조하였다. 생성된 오일을 염화 메틸렌 및 TFA (8 ㎖, 1:1)의 혼합물 중에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르 및 10 % HCl 용액에 분배시켜 수용액을 10 N NaOH 용액으로 pH 11로 염기성화하고 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 융점이 149 내지 151 ℃인 고체로서의 화합물 A (250 ㎎, 28 %)를 얻었다. MS (M+H) 177.
B. 2-메틸-1,4-벤조디아제핀
실온에서, 화합물 A (181 ㎎, 1.03 mmol)의 용액을 무수 THF (5 ㎖) 중 LAH (160 ㎎, 4.21 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 상기 용액을 환류되도록 5 시간 동안 가열하고, 0 ℃로 냉각시키고 THF (20 ㎖)로 희석하였다. 염수 (0.5 ㎖)를 적가하고 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 MgSO4 패드를 통해 여과했다. 상기 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고 모아진 여과액을 감압하에 농축시켜 반고체로서의 화합물 B (160 ㎎, 96 %)를 얻었다. MS (M+H) 163.
C. 2-메틸-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1,4-벤조디아제핀
실시예 2의 화합물 C에 설명된 대로, 화합물 B로부터 화합물 C를 제조하였다. 크로마토그래피 (플래시, 실리카, 에틸 아세테이트:헥산 1:1)에 걸어 융점이 75 ℃인 고체로서의 화합물 C를 얻었다. MS (M+H) 317.
D. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-2-메틸-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 C로부터 융점이 165 ℃인 밝은 황색 고체로서의 실시예 5 의 화합물(거품형)를 제조하였다. MS (M+H) 397.
C25H24N4O·2.4 HCl·1.0 H2O·0.5 CH3OH에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 59.12; H, 5.92; N, 10.84; Cl, 16.42.
실측치: C, 59.09; H, 5.58; N, 10.48; Cl, 16.28.
<실시예 6>
2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1-[[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸]-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1-[[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 실온에서 아세토니트릴(1 ㎖) 중의 실시예 1의 화합물 (90 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 TEA (0.14 ㎕, 1 mmol)에 이어서 트리페닐메틸클로라이드 (56 ㎎, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 14 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 여과액을 농축시켜 화합물 A (110 ㎎, 92 %)를 얻었다. MS (M+H)+ = 625.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1-[[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸]-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
아르곤 하 -78 ℃에서 THF (1㎖) 중의 벤질 알콜의 용액 (18 ㎕, 0.18 mmol)에 트리플산 무수물 (30 ㎕, 0.18 mmol) 및 DIPEA (35 ㎕, 2 mmol)을 첨가하였다. 20 분 후에, THF (1 ㎖) 중의 화합물 A (100 ㎎, 0.15 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 3 시간 이상 가온시키고 14 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (1.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 30 분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 상기 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 걸었다 (플래시, 실리카, 9:1 CHCl3:MeOH). 맑은 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 이 용액을 30 초 동안 HCl 가스로 버블링하였다. 증발시켜 실시예 6의 화합물 (33 ㎎. 총 33 %)를 얻었다.
MS (M+H)+ = 473. IR (KBr) 2853, 1630, 1508 ㎝-1
<실시예 7>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-4-(1-나프탈레닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
A. 2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
실시예 2의 화합물 C에 설명된 대로 실시예 1의 화합물 B 및 1-나프탈렌술포닐 클로라이드로부터 화합물 A를 제조하였다. 메탄올로부터의 결정화로 융점이 165 내지 166 ℃인 고체로서의 화합물 A를 얻었다. MS (M+H) 339.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-4-(1-나프탈레닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 A로부터 융점이 140 ℃인 백색 고체로서의 실시예 7의 화합물 (거품형)을 제조하였다 .
MS (M+H) 419.
C23H22N4O2S·1.5 HCl·1.0 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 56.34; H, 5.22; N, 11.43; Cl, 10.85; S, 6.54.
실측치: C, 56.70; H, 5.16; N, 11.04; Cl, 10.72; S, 6.54.
<실시예 8>
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[2-(메틸티오)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
하기와 같은 다단계 순서로 설명한 바와 같이, 이사토산 무수물 및 L-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 황색 고체로서의 실시예 8을 제조하였다. 실시예 1의 화합물 A; 실시예 1의 화합물 B, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 용매로서 사용하는 것은 제외; 실시예 2의 화합물 C; 실시예 1의 화합물 D. 융점 78 내지 80 ℃.
MS (M+H) 457
C27H28N4OS·1.6 HCl·2.3 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 58.28; H, 6.20; N, 10.07; S, 5.76; Cl, 10.19.
실측치: C, 58.02; H, 5.87; N, 12.23; S, 4.95; Cl, 10.27.
<실시예 9>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-N-메틸-N-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 히드로클로라이드,
A. 2,3,4,5-테트라히드로-N-메틸-N-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드
NaHCO3 (1.68, 20 mmol)의 존재하에서 THF 중 실시예 1의 화합물 B (0.5 g, 3.35 mmol)의 용액에 교반하면서 N-메틸-N-페닐-카르바모일 클로라이드(480 ㎎, 2.83 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 백색 고체로서의 화합물 A (720 ㎎, 76 %)를 얻었다. 융점: 159 내지 160 ℃.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-N-메틸-N-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 A로부터 융점이 145 ℃인 백색 고체로서의 실시예 9의 화합물을 제조하였다 (수축형).
MS (M+H) 362
C21H23N5O·1.8 HCl·1.0 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 56.67; H, 6.07; N, 15.74; Cl, 14.34.
실측치: C, 57.08, H, 6.03; N, 15.40; Cl: 14.53.
<실시예 10>
2-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-1H-1,4-벤조디아베핀-4-일]술포닐]벤조산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드,
하기 다단계로 설명한 바와 같이, 2-메톡시카르보닐벤젠술포닐 클로라이드 및 실시예 2의 화합물 B로부터 백색 고체로서의 실시예 10의 화합물을 제조하였다. 실시예 2의 화합물 C; 실시예 1의 화합물 D.
MS (M+H) 427
C21H22N4O4S·1.1 HCl·1.0 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 52.04; H, 5.22; N, 11.56; S, 6.62; Cl; 8.05.
실측치: C, 52.20; H, 5.11; N, 10.40; S, 7.20; Cl, 8.09.
<실시예 11>
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
A. 7-브로모-1,4-벤조디아네핀-2,5-디온
실시예 1의 화합물 A에 설명된 대로 6-브로모이사토산 무수물로부터 화합물 A를 제조하였다.
B. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
하기 다단계 순서로 설명한 바와 같이, 화합물 A로부터 고체로서의 실시예 8의 화합물을 제조하였다. 실시예 2의 화합물 B; 실시예 2의 화합물 C; 실시예 1의 화합물 D. 크로마토그래피 (메탄올 5 %, 수산화 암모늄 0.5 %, 염화 메틸렌 94.5 %)에 이어서 분리용 HPLC에 걸고, 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점 160 내지 162 ℃인 실시예 11의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H) 461
C24H21BrN4O·1.5 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 55.86; H, 4.39; N, 10.86.
실측치: C, 55.84; H, 4.49; N, 10.71.
<실시예 12>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
A. 7-페닐-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
DMF:THF 1:1 20 ㎖ 중의 실시예 11의 화합물 A (0.834 g, 3.1 mmol)의 용액을 질소로 탈기시켰다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하였다. 30 분 후에, 물(6 ㎖) 중의 무수 탄산 나트륨 (0.37 g, 3.5 mmol) 및 페닐보론산 (1.00 g, 8.3 mmol) 을 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고 난 후, 80 내지 90 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과했다. 침전물을 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 담회색 고체로서의 화합물 A (0.65 g, 84 %)를 얻었다. LC-MS (M+H)+ 253.
B. 7-페닐-1,4-벤조디아제핀
THF 중의 화합물 A (0.62 g, 2.5 mmol)의 현탁액에 THF 중의 LAH (THF 7 ㎖ 중 1.0 M)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 3 시간 동안 교반하고 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 수산화 나트륨 (1N, 5 ㎖)을 첨가하고 타르타르산 칼륨 나트륨 10 ㎖를 첨가하였다. 상기 수용액을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (황산 나트륨) 증발시켰다. 생성된 오일을 크로마토그래피 (염화 메틸렌 중 메탄올 10 %)로 정제하여 담황색 고체로서의 화합물 B (0.46 g, 58 %)를 제조하였다. LC-MS (M+H)+ 225.
C. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
하기 다단계 순서로 설명한 바와 같이, 화합물 B로부터 고체로서의 실시예 12의 화합물을 제조하였다. 실시예 2의 화합물 C; 실시예 1의 화합물 D. 크로마토그래피 (메탄올 5 %, 수산화 암모늄 0.5 %, 염화 메틸렌 94.5 %)에 이어서 분리용 HPLC에 걸어 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 158 내지 160 ℃인 실시예 12의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H) 459
C30H26N4O·2.0 HCl·0.58 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 66.50; H, 5.42; N, 10.34.
실측치: C, 66.56; H, 5.64; N, 10.00.
<실시예 13>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
디클로로에탄 (5 ㎖) 중의 실시예 1의 화합물 C (50 ㎎, 0.085 mmol)의 용액에 2-이미다졸 카르복스알데히드 (33 ㎎, 0.34 mmol), NaBH(OAc)3 (72 ㎎, 0.34 mmol) 및 아세트산 (0.2 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고 (0.5 ㎖) 상기 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 중의 0.1 % TFA 및 물 중의 0.1 % TFA의 50/50 혼합물에 용해시키고 YMC C18 칼럼 (S-5, ODS 30×250 ㎜)에 넣었다. 하기 조건하에서 HPLC 정제를 수행하였다. 용매 A; 물 90 % 중 TFA 0.1 %, 메탄올 10 %, 용매 B; 메탄올 90 % 중 TFA 0.1 %, 물 10 %; 30 분 이상 동안 A 중 B가 10 내지 90 %. 주요 피크를 함유하는 부분을 합하여 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다. 1M HCl (6 ㎖)를 첨가하고 상기 용액을 유리질로 농축시켰다. 이러한 단계를 반복하여 유리질의 백색 고체로서의 실시예 13의 화합물을 25 ㎎ (66 %) 얻었다.
MS (M+H)+ 383
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8.11 (2H, m), 7.7-7.1 (10H, m), 6.71 (0.5H, t, J=7.05 Hz), 6.07 (0.5H, d, J=7.05 Hz), 5.01 (1H, m), 4.7-4.0 (2H, m), 3.6-3.4 (4H, m), 3.1 (1H, m).
<실시예 14>
2,3,4,5-테트라히드로-1-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
A. 3-[이미다졸-2-일]-프로페논산, 에틸 에스테르
1,2-디메톡시에탄 (DME, 20 ㎖) 중의 수산화 나트륨 냉각 (0 ℃) 용액 (1.86 g, 45.8 mmol, THF로 미리 세척하고 N2로 건조시킨 광물성 오일 중의 60 % 분산액)에 DME (10 ㎖) 중에 용해시킨 트리에틸포스포노아세테이트 (12 g, 54.1 mmol)을 15 분 동안 적가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고 DME 20 ㎖ 중의 2-이미다졸 아세트알데히드 (4 g, 41.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 교반하고 15 분 동안 환류 온도 (85 ℃)로 가열시킨 후 1시간 동안 60 ℃로 냉각했다. 냉각시, 상기 용액을 1/2 부피로 농축시키고 여과했다. 상기 고체를 메탄올/에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 백색 결정성 고체로서의 화합물 A를 5.1 g (74 %) 얻었다. MS (M+H)+ 167+.
B. 3-[이미다졸-2-일]프로판산, 에틸 에스테르
무수 에탄올 (100 ㎖, 용해될 때까지 가열) 중의 화합물 A (4.01 g, 24.2 mmol)의 용액을 Pd/C (0.5 g)을 사용하여 주위 온도에서 16 시간 동안 수소화하였다. 감압하에 H2를 제거한 후, 촉매를 셀라이트의 층을 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 백색 결정성 고체로서의 화합물 B를 4.0 g (100 %) 얻었다. MS (M+H)+ 169+.
C. 3-[N-트리페닐메틸-이미다졸-2-일]-프로파노산, 에틸 에스테르
용매로서 염화 메틸렌을 사용하여, 실시예 6의 화합물 A에 설명된 대로 화합물 B로부터 화합물 C를 제조하였다. 수용성 공정 수행 후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 재결정으로 백색 결정성 고체로서의 화합물 C를 얻었다. MS (M+H)+ 411+
D. 3-[N-트리페닐메틸-이미다졸-2-일]프로판알
디클로로메탄(3 ㎖) 중의 화합물 C (300 ㎎, 0.73 mmol)의 용액을 교반하면서 -78 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(0.73 mmol, 0.73 ㎖) 중의 미리 냉각시킨 (-70 ℃) 1 M DIVAL 용액을 주사기로 주입하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 미리 냉각시킨 (-70 ℃) DIBVAL 용액을 추가로 일부 (0.3 ㎖, 0.3 mmol) 첨가하였다. 2 시간 동안 더 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액 (10 ㎖)에 이어서 0.1 N HCl (20 ㎖)를 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 염화 메틸렌 (30 ㎖)를 첨가하였다. 층들을 분리시키고 수성층을 염화 메틸렌으로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체로서의 화합물 D를 266 ㎎ (99 %) 수득하였다. 1H-NMR(CD3OD, 270 MHz) d 9.4 (1H, s), 7.38 (10H, m), 7.05 (7H, m), 2.7-2.2 (4H, m).
E. 2,3,4,5-테트라히드로-1-[3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-2-일)프로필]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
16 시간 동안 교반하면서, 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 실시예 1의 화합물 D 및 화합물 C로부터 화합물 E를 제조하였다. 크로마토그래피 (플래시, 실리카, 염화 메틸렌:메틸렌 9:1)하여 유리질로서의 화합물 E를 얻었다 (74 %). MS (M+H)+ 653.3.
F. 2,3,4,5-테트라히드로-1-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
TFA (5 ㎖) 중의 화합물 E(110 ㎎, 0.18 mmol), 염화 메틸렌(5 ㎖) 및 트리에틸실란(0.1 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔류물에 헥산을 교반하면서 첨가하고 상기 혼합물의 웃물을 따랐다. 잔류물을 메탄올 중의 0.1 % TFA 및 물 중의 0.1 % TFA의 50/50 혼합물에 용해시키고 YMC C18 칼럼 (S-5, ODS 30×250 ㎜)에 넣고 하기 조건하에서 HPLC 정제를 수행하였다. 용매 A; 물 90 % 중 TFA 0.1 %, 메탄올 10 %, 용매 B; 메탄올 90 % 중 TFA 0.1 %, 물 10 %; 30 분 이상 동안 A 중 B가 0 내지 100 %. 주요 피크를 함유하는 층들을 합하여 유성 잔류물로 동결 건조시켰다. 1M HCl 수용액 (6 ㎖)를 첨가하고 상기 용액을 유리질로 농축시켰다. 이러한 단계를 반복하여 백색 고체로서의 실시예 14의 화합물을 50 ㎎ (84 %) 얻었다.
MS (M+H)+ 411.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.05-7.95 (2H, m), 7.6-7.05 (12H, m), 6.71 (0.5H, m), 6.02 (0.5H, m), 4.4 (2H, m), 3.6-3.0 (8H, m), 2.2-2.0 (2H, m).
<실시예 15>
1-[3-아미노-3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
A. N-[2-(트리에틸실릴)에톡시메틸]이미다졸
NaH (2.1 g, 51 mmol, 헥산으로 미리 세척한 광물성 오일 중의 60 % 분산액) 및 DMF (60 ㎖)의 혼합물에 이미다졸 (3.0 g, 44 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에서 1 시간 동안 교반하고 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEM-Cl)를 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고 물 (5 ㎖)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 물 (80 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 맑은 액체로서의 화합물 A를 6.3 g (72 %) 수득하였다. MS (M+H)+ 199.
B. N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]이미다졸-2-카르복스알데히드
THF (75 ㎖) 중의 화합물 A (3.0 g, 15.1 mmol)의 냉각 (-40 ℃) 혼합물에 헥산 중의 nBuLi (2.5 M, 6.4 ㎖, 15.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 15 분 후, DMF (1.4 ㎖, 18.1 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액 (30 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 포화 NH4Cl 수용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 밝은 황색 오일로서의 화합물 B를 3.1 g (92 %) 수득하였다. MS (2M+H)+ 453.2.
C. 1-아미노-1-[N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]이미다졸-2-일]-부트-3-엔
Ar 하에서 THF (10 ㎖) 중의 화합물 B (1.22 g, 5.4 mmol)의 냉각 (-78 ℃) 혼합물에 THF 중의 미리 냉각시킨 (-78 ℃) 리튬 비스트리메틸실릴아미드 (1 M, 5.6 ㎖, 5.6 mmol) 용액을 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 -20 ℃로 가온하고 -78 ℃로 재냉각시켰다. 상기 혼합물에 미리 냉각시킨 (-78 ℃) 알릴마그네슘 브로마이드 용액 (에틸 에테르 중 1 M, 7.45 ㎖, 7.45 mmol)을 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 Ar 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N NaOH 수용액 (20 ㎖)으로 켄칭하고 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하여 황색 잔류물로 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 (5×20 ㎝) 상에 염화 메틸렌:메탄올 (9:1)에 이어서 수산화 암모늄:메탄올:클로로포름 (1:5:94)로 용리시켜 크로마토그래피하고 오렌지색 액체로서의 화합물 C를 0.55 g (38 %) 수득하였다. MS (M+S)+ 267.
D. 1-[(트리에틸실릴)에톡시카르보닐아미노]-1-[N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]이미다졸-2-일]-부트-3-엔
물 (2 ㎖) 중의 화합물 C (450 ㎎, 1.7mmol)의 현탁액을 교반하여 디옥산 (2 ㎖) 중의 TEA (0.32 ㎖, 2.3 mmol) 용액에 이어서 2-(트리에틸실릴)에톡시카르보닐석시니미드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 에테르 (30 ㎖) 및 1N KHSO4 수용액 (300 ㎖)를 첨가하였다. 상기 층들을 분리시키고 수성층을 에틸 에테르로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌:메탄올 (9:1)로 용리시켜 플래시 실리카 겔 칼럼 (5×20 ㎝) 상에 크로마토그래피하여 유리질로서의 화합물 D를 531 ㎎ (84 %) 수득하였다. MS (M+H)+ 412.
E. 3-[(트리에틸실릴)에톡시카르보닐아미노]-3-[N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]이미다졸-2-일]-프로판알
디옥산 (5 ㎖) 중의 화합물 D 및 물 (5㎖)의 혼합물을 교반하여 소듐 페리오데이트 (94 ㎎, 0.37 mmol) 및 사산화 오스뮴 (물 0.5 ㎖, 디옥산 0.5 ㎖ 중에 2 ㎎ 용해시킴)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 염화 메틸렌을 첨가하고, 상기 층들을 분리시켜 수성층을 염화 메틸렌으로 세척하였다. 모아진 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 염화 메틸렌:메탄올 (9:1)로 용리시켜 플래시 실리카 겔 칼럼 (5×20 ㎝) 상에 크로마토그래피하여 유리로서의 화합물 E를 90 ㎎ (90 %) 수득하였다.
F. 1-[[(트리에틸실릴)에톡시카르보닐아미노]-3-(1-(트리메틸실릴)에톡시메틸-이미다졸-2-일)프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
16 시간 동안 교반하면서, 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 실시예 1의 화합물 E 및 화합물 C로부터 화합물 F를 제조하였다. 크로마토그래피 (플래시, 실리카, 염화 메틸렌:메탄올 9:1)하여 유리로서의 화합물 F를 얻었다 (44 %). MS (M+H)+ 700.
G. 1-[3-이미노-3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드
THF (3㎖) 중의 화합물 F (20 ㎎, 0.029 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플로라이드 (44 ㎎, 0.17 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각시키는 동안, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 메탄올 중의 TFA 0.1 % 및 물 중의 TFA 0.1 %의 50/50 혼합물에 용해시키고 YMC C18 칼럼 (S-5, ODS 30 ×250 ㎜)에 넣었다. 하기 조건하에서 HPLC 정제를 수행하였다. 용매 A; 물 90 % 중의 TFA 0.1 %, 메탄올 10 %, 용매 B; 메탄올 90 % 중의 TFA 0.1 %, 물 10 %; 30 분 이상 동안 A 중 B가 0 내지 100 %. 주요 피크를 함유하는 층들을 합하여 유성 잔류물로 동결건조시켰다. 1M HCl 수용액 (6㎖)를 첨가하고 상기 용액을 백색 고체로 농축시켰다. 이러한 단계를 반복하여 백색 고체로서의 실시예 15의 화합물을 9 ㎎ (58 %) 얻었다.
MS (M+H)+ 425
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8.05-7.95 (2H, m), 7.7-7.05 (10H, m), 6.71 (0.5H, m), 6.02 (0.5H, m), 4.4 (2H, m), 4.0 (1H, m), 3.6-3.0 (7H, m), 2.9 (1H, m).
<실시예 16>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
실시예 8에 설명된 대로, 이사토산 무수물 및 D, L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 융점이 180 내지 185 ℃인 황색 고체로서의 실시예 16의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 397
C25H24N4O·1.3 HCl·1.3 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 64.26; H, 6.02; N, 11.99; Cl, 9.86.
실측치: C, 64.33; H, 5.82; N, 11.70; Cl, 9.65.
<실시예 17>
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[2-(메틸티오)에틸]-4-(1-나프탈레닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
아르곤하 0 ℃에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (무수물, 20 ㎖) 및 리튬 알루미늄 히드라이드 (17 ㎎, 0.45 mmol)의 현탁액에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중의 실시예 8의 화합물 (75 ㎎, 0.15 mmol)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반하고, 18 시간 동안 환류 온도 (85 ℃)로 가열하였다. 상기 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 테트라히드로푸란 및 물 (각각 1㎖)의 혼합물, 수산화 나트륨 수용액 (2 ㎖, 1N) 및 물 (1㎖)로 차례로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 여과액을 감압하에 농축시켜 호박유를 수득하였다. 이 물질을 메탄올 (2 ㎖)에 용해시키고, 염산 용액 (1 ㎖, 무수물, 에테르 중 2M)로 처리하고, 감압하에 농축시켜 융점이 115 내지 120 ℃인 황색 고체로서의 실시예 17의 화합물을 수득하였다.
MS (M+H)+ 443
C27H30N4S·2.4 HCl·2.6 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 56.21; H, 6.57; N, 9.71; Cl, 14.75.
실측치: C, 56.20; H, 6.55; N, 9.85; Cl, 14.81.
<실시예 18>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9-메틸-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
하기 다단계 순서로 설명한 대로, 8-메틸 이사토산 무수물 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 밝은 황색 고체로서의 실시예 18의 화합물을 제조하였다. 실시예 1의 화합물 A, 16 시간 동안 환류; 실시예 17, 용매로서의 THF 사용 제외; DMAP의 존재하에서 톨루엔 중의 1-나프토산의 4-니트로페닐 에스테르와 환류; 실시예 1의 화합물 D.
MS (M+H)+ 397
C25H24N4O·2 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 63.96; N, 5.58; N, 11.93.
실측치: C, 62.83; H, 5.77; N, 11.13.
<실시예 19>
2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9-메틸-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
하기 다단계 순서로 설명한 바와 같이, 9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀으로부터 실시예 19의 화합물을 제조하였다. 실시예 4의 화합물 A; 염화 메틸렌 중의 트리에틸아민을 사용하여 1-나프토일 클로라이드와 커플링; 디옥산 중의 4N HCl로 Boc 제거; 크로마토그래피(실리카, 플래시, CHCl3/CH3OH 9/1)에 이어서 에테르 중의 1M HCl로 처리하고 에테르로 처리하여 밝은 황색 고체로서의 실시예 19의 화합물을 얻었다.
MS (M+H)+ 397
1H NMR (270 MHz, CD3OD) d 9.12-8.9 (m, 1H), 8.5-8.23 (m, 1H), 8.1-7.9 (m, 3H), 7.9-7.0 (m, 7H), 57-5.28 (m, 1H), 4.85-4.1 (m, 3H), 4.0-3.05 (m, 4H), 2.9-2.55 (m, 1H), 1.9-1.75 (s, 3H).
<실시예 20>
1-[[2-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
A. [2-(2-[[(1,1-디메틸)-에톡시카르보닐]아미노]에틸)-1-[(1,1-디메틸)-에톡시카르보닐]-이미다졸-4-일]메탄올
문헌 [Buschauer 외., Arch. Pharm., 315, 563, (1982)]에 기재된 바와 같이 [2-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]메탄올 히드로클로라이드를 제조하였다. DMF 10 ㎖ 중의 상기 조 원료 1.0 g (약 4.7 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민을 2 ㎖ (14.1 mmol) 첨가하고 상기 현탁액을 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 반응 산물에 BOC 무수물 3.1 g (14.1 mmol)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 상기 반응물을 증발 건조시키고 잔류물을 실시카 겔의 100 cc 칼럼 상에 플래시 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트로 용리하여 점성이 있는 황색 오일로서의 화합물 A를 1.27 g (3.7 mmol, 79 %) 얻었다.
B. [2-(2-[[(1,1-디메틸)-에톡시카르보닐]아미노]에틸)-1-[(1,1-디메틸)-에톡시카르보닐]-이미다졸-4-일]카르복스알데히드
클로로포름 10 ㎖ 중의 화합물 A 1.2 g (3.5 mmol)의 용액에 이산화 망간 0.9 g (10 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 격렬히 교반하면서 50 ℃로 가열하였다. MnO2를 1, 2, 및 4 시간 가열 후 마다 추가 0.3 g 분량으로 첨가하였다. 50 ℃에서 6 시간 가열한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 후처리 없이 실리카 겔의 150 cc 칼럼 상에 플래시 크로마토그래피하였다. 50 % 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하여 백색 결정성 고체로서의 화합물 B를 673 ㎎ (57 %) 얻었다.
C. 1-[[2-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로, 실시예 1의 화합물 C를 화합물 B와 함께 환원성 아미노화하였다. 생성된 오일을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 50 % 에틸 아세테이트-헥산)하여 백색 거품으로서의 화합물 C의 비스-Boc 유사체를 얻었다. 4N HCl-디옥산 3 ㎖ 중 상기 물질 94 ㎎ (0.15 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 얻은 백색 거품 잔류물을 YMC S5 ODS (30 ×250 ㎜) 칼럼 상에 분리용 HPLC하였다. 용매 B (A: 10 % 메탄올:물 + 0.1 % TFA, B: 10 % 물:메탄올 + 0.1 % TFA) 0 내지 100 %로 구배 용리하여 오일 잔류물을 얻고 이에 메탄올계 HCl을 첨가하고 용매를 제거하여 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 상기 잔류물을 메탄올로부터 두 번 더 증발시켜 융점이 165 ℃인 백색 고체로서의 실시예 20의 화합물을 53 ㎎ (0.10 mmol, 66 %) 얻었다.
MS (M+H)+ 426
C26H27N5O·3 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 58.38; H, 5.65; N, 13.09.
실측치: C, 59.01; H, 6.15; N, 13.03.
<실시예 21>
1-[[2-(2-아미노메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
실시예 20에 설명된 대로, 클로로아세토니트릴 및 실시예 1의 화합물 C로부터 백색 고체로서의 실시예 21의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 412
C25H25N5O·3 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 57.65; H, 5.42; N, 13.45.
실측치: C, 57.41; H, 5.18; N, 13.17.
<실시예 22>
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]아세트아미드, 디히드로클로라이드.
A. 2-[2-[[(1,1-디메틸)-에톡시카르보닐]아미노]에틸아미노]-4-니트로-벤조산
메탄올 (150 ㎖) 중의 2-[[(1,1-디메틸)-에톡시카르보닐]아미노]아세트알데히드 (6.0 g, 38 mmol), 4-니트로안트라닐산 (3.8 g, 19 mmol) 및 아세트산 (2.0 ㎖)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (2.3 g, 38 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜, 1N HCl (100 ㎖)로 켄칭하였고 CH2Cl2 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/AcOH 19/1/0.05)로 정제하여 고체로서의 화합물 A (4.4 g, 72 %)를 얻었다. MS: (M+H)+ 326
B. 2-[(2-아미노)에틸아미노]-4-니트로-벤조산
디옥산 중의 무수 HCl (4M, 20 ㎖, 80 mmol)을 실온에서 화합물 B (2.8 g, 8.6 mmol)에 첨가하고 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 고체로서의 화합물 B를 얻었다(2.1 g, 84 %). MS: (M+H)+ 226
C. 8-니트로-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-5-온
디페닐포스포릴 아지드 (1.1 ㎖, 5.0 mmol)을 실온에서 DMF (12 ㎖) 중의 화합물 B (1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하고, N-메틸 모르폴린 (1.3 ㎖, 12 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10 % LiCl/10 % NaHCO3 (100 ㎖)으로 켄칭하고 이 수용액을 에틸 아세테이트 (5×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 10 % LiCl (2×60 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 디에틸에테르로 처리하여 고체로서의 화합물 C (0.42 g, 61 %)를 얻었다. MS: (M+CH3CN+H)+ 249
D. 8-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀
0 ℃에서 THF(5 ㎖) 중의 화합물 C (0.42 g, 2.0 mmol)의 용액에 보란 디메틸 술파이드 (10 M, 1.2 ㎖, 12 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온한 다음 환류 온도로 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (10 ㎖)를 신중히 첨가하고 상기 용액을 무수 HCl로 포화시켰다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 환류 온도로 가열하고, 감압하에 농축하고 디에틸 에테르로 처리하여 고체로서의 화합물 D (0.34 g, 65 %)를 얻었다. MS: (M+H)+ 194
E. 8-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
실시예 2의 화합물 C에 설명된 대로 화합물 D 및 1-나프토일 클로라이드로부터, 16 시간 동안 교반하여 화합물 E를 제조하였다. MS: (M+CH3CN+H)+ 389
F. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-8-니트로-1H-1,4-벤조디아제핀
메탄올을 용매로서 사용하고 유리 염기를 다음 반응에서 수행하는 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 E로부터 화합물 F를 제조하였다. MS (M+H)+ 428
G. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-8-아미노-1H-1,4-벤조디아제핀
실온에서 철 분말 (0.15 g, 2.6 mmol)을 에탄올/물/농 HCl 500/50/1 (26 ㎖) 중의 화합물 F (0.13 g, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류 온도로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 여과하여 여과액을 감압하에 농축시켰다. 이 잔류물을 CH2Cl2 용액 (100 ㎖)에 용해시키고, 1N NaOH (100 ㎖)로 세척하고, 수성층을 CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 재추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 감압하에 농축시켜 고체로서의 화합물 G (0.60 g, 52 %)를 얻었고 이는 추가의 정제 없이 사용하였다.
H. N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]아세트아미드, 디히드로클로라이드
실온에서 4-디메틸아미노피리딘 (0.005 g)을 CH2Cl2 (2㎖) 중의 화합물 G (0.050 g, 0.13 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.024 ㎖, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 10 % NaHCO3 (1 ㎖) 및 MeOH (0.50 ㎖)로 켄칭하고 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (5 ㎖)로 희석하고 이 용액을 CH2Cl2 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/NH4OH 19/1/0.01)로 정제하고 적당한 층들을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 ㎖)에 용해시키고, 1N HCl (2 ㎖)로 처리하고, 미세공을 통해 여과하여 동결건조시켜 고체로서의 실시예 22의 화합물 (0.018 g, 32 %)를 얻었다.
MS (M+H)+ 440
C26H25N5O2·2.0 HCl·1.16 CH3OH에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 59.35; H, 5.80; N, 12.74.
실측치: C, 59.35; H, 5.81; N, 12.22.
<실시예 23>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-피리도[2,3-e]-1,4-디아제핀, 트리히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[2,3-e]-1,4-디아제핀-5-온
에틸렌디아민 (25 ㎖) 중의 2-클로로니코틴아미드 (4.0 g, 25.5 mmol)의 용액을 24 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 용액에 5N NaOH (5.1 ㎖, 25.5 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 감압하게 농축시켰다. 상기 조 원료를 크로마토그래피 (실리카, CH3OH/CHCl3 5 내지 20 %)하여 밝은 황색 고체로서의 화합물 A (339 ㎎, 8 %)를 얻었다. MS (M+H+CH3CN)+ 205.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[2,3-e]-1,4-디아제핀
건조 톨루엔 (15 ㎖) 중의 화합물 A (100 ㎎, 0.61 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (헥산 중 1M, 3.1 ㎖, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 36 시간 동안 환류 온도로 가온하였다. 12 및 24 시간째에, DiBAH를 추가 분량 첨가하였다 (각각 3.1 ㎖). 36 시간이 다 되었을 때, 상기 반응 산물을 실온으로 냉각하고 메탄올로 켄칭하였다. 점성이 있는 겔을 형성시켜 1N HCl에 용해시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (15 ㎖)로 추출하고 유기층을 폐기하였다. 수성층을 5N NaOH로 염기성화하고 10 % i-PrOH/CH2Cl2 (5×15 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 B (79 ㎎, 87 %)를 얻었고 이는 곧장 수행되었다. MS (M+H+CH3CN)+ 191.
C. 2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-피리도[2,3-e]-1,4-디아제핀
무수 DMF (2 ㎖) 중의 화합물 B (79 ㎎, 0.53 mmol), 1-나프토산 (115.5 ㎎, 0.67 mmol), EDC (128.4 ㎎, 0.67 mmol), 및 HOBt (90.5 ㎎, 0.67 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.1 ㎖, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후, 상기 반응 산물을 EtOAc (5 ㎖)로 희석하고 10 % LiCl로 세척하였다. 유기층을 1N HCl로 세척하고 폐기하였다. 수성층을 5N NaOH로 염기성화하고 EtOAc (5×5 ㎖)로 추출하였다. 상기 5개의 유기층을 모아서 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 상기 조 원료를 크로마토그래피 (실리카, CH3OH/CHCl3 0 내지 5 %)하여 밝은 갈색 오일로서의 화합물 C (96 ㎎, 60 %)를 얻었다. MS (M+H+CH3CN)+ 345.
D. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-피리도[2,3-e]-1,4-디아제핀, 트리히드로클로라이드
디클로로에탄 (0.5 ㎖) 중의 화합물 C (30 ㎎, 0.10 mmol) 및 4-포르밀 이미다졸 (14.5 ㎎, 0.50 mmol) 및 아세트산 (0.25 ㎖)의 용액에 NaBH(OAc)3 (29.7 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안, 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 4-포르밀 이미다졸 (14.5 ㎎, 0.50 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (30 ㎎, 0.14 mmol)을 추가 분량 첨가하고 상기 반응 산물을 80 ℃까지 24 시간 동안 더 가온하였다. 상기 반응 산물을 실온으로 냉각하고 EtOAc (2 ㎖)로 희석하고 농 NH4OH (2 ㎖)를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, EtOAc (5 ㎖) 추가량과 함께 포화 NaHCO3 (3 ㎖)를 첨가하였다. 상기 층들을 분리하고 수성층을 EtOAc (3×5 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서 포화 NH4Cl (5 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 상기 조 원료를 메탄올 (2 ㎖)로 희석하고 HPLC (YMC S5 ODS 30×250 ㎜ 칼럼, 용매 A: 10 % MeOH/H2O w/0.1 % TFA, 용매 B: 90 % MeOH/H2O w/0.1 % TFA, 구배: 25 ㎖/분의 속도로, 60 분에 걸쳐 A 중 0 내지 100 %의 B, 220 ㎚에서 모니터)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 층들을 모아서, 감압하에 농축하고, 1N HCl에 용해시켜 동결건조하고, 물에 용해시켜 다시 동결건조하여 솜털 모양의 백색 고체로서의 실시예 23의 화합물 (4 ㎎, 8 %)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.87 (d, J1=1.3, 0.5H), 8.70 (d, J1=1.3, 0.5H), 8.06 (dd, J1=1.7, J2=5.6, 0.5H), 7.96 (d, J1=6.8, 0.5H), 7.83-7.91 (m, 2.5H) 7.60 (d, J1=1.3, 0.5H), 7.52 (dd, J1=1.7, J2=7.3, 0.5H), 7.34-7.49 (m, 4H), 7.26 (dd, J1=1.3, J2=7.6, 0.5H), 7.11 (dd, J1=1.3, J2=7.1, 0.5H), 7.05 (dd, J1=5.6, J2=7.3, 0.5H), 6.57 (d, J1=7.3, 0.5H), 6.52 (dd, J1=5.6, J2=7.7, 0.5H), 5.01 (d, J1=1.3, 1H), 4.95 (d, J1=1.3, 1H), 4.39-4.57 (m, 1.5H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.53-3.65 (m, 1.5H), 3.42-3.45 (m, 1H); MS (M+H)+ 384.
<실시예 24>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-나프토[2,3-e]-1,4-디아제핀, 디히드로클로라이드.
A. 2H-3,1-나프톡사진-2,4(1H)-디온
아르곤 하에서 아세토니트릴 70 ㎖ 중 80 % 2-아미노-3-나프토산 25 g (10.7 mmol) 및 트리포스겐 2.5 g (8.5 mmol)을 얼음으로 냉각시킨 현탁액에 트리에틸아민을 0.35 ㎖ (25 mmol)을 적가하였다. 냉각욕을 실온으로 가온하는 동안 교반을 계속한 후 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 생성된 현탁액에 메탄올 2 ㎖를 첨가하고 1시간 동안 더 교반하였다. 고체를 여과하여 밝은 갈색 분말로서의 조 화합물 A를 2.5 g (약 100 %) 얻었다.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-나프토[2,3-e]-1,4-디아제핀, 디히드로클로라이드
하기 다단계 순서로 화합물 A로부터 비결정성 회백색 고체로서의 실시예 24의 화합물을 제조하였다. 실시예 1의 화합물 A, 10 시간 동안 환류; 실시예 2의 화합물 B, 용매로서 THF의 사용 및 생성물:보란 복합물을 HCl 수용액 환류로 분해시키는 것은 제외; 실시예 2의 화합물 C, 크로마토그래피를 50 % 에틸 아세테이트-헥산으로 수행하는 것은 제외; 실시예 1의 화합물 D, 생성물을 분리용 HPLC (YMC S5 ODS (30×250 ㎜) 칼럼, 용매 B 40 내지 100 %로 구배 용리 (A: 10 % 메탄올:물 + 0.1 % TFA, B: 10 % 물:메탄올 + 0.1 % TFA)로 정제하고 HCl-MeOH로 처리하여 HCl 염으로 전환시킴.
C28H24N4O·1.5 HCl·0.25 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 68.39; H, 5.33; N, 11.39.
실측치: C, 68.41; H, 5.46; N, 11.31.
<실시예 25>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-8-니트로-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.91 g, 4.3 mmol)을 CH2Cl2 (4 ㎖) 중의 실시예 22의 화합물 E (0.50 g, 1.43 mmol), 4-포르밀 이미다졸 (0.41 g, 4.3 mmol) 및 AcOH (4 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 15 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 CH2Cl2 (10 ㎖), NH4OH (5 ㎖) 및 NaHCO3 (5 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 상기 층들을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2×50 ㎖)로 재추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 생성물을 CHCl3/CH3OH 19/1로 용리시켜 실시카 겔 칼럼으로 정제하여 밝은 황색 고체로서의 실시예 25의 화합물 (0.52 g, 85 %)를 얻었다. (또한, 실시예 25의 화합물은 실시예 22의 화합물 F이다.)
MS (M+H)+ 428.
<실시예 26>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-8-아미노-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
16 % TiCl3 (2 ㎖) 수용액을 AcOH/H2O (2 ㎖, 1:1) 중의 실시예 25의 화합물 (0.10 g, 0.23 mmol)에 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 상기 반응 산물을 1N NaOH 및 NaHCO3로 염기성화하고 30 분 동안 교반하였다. 상기 층들을 분리하고 수성층을 CHCl3/CH3OH (9/1)로 재추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켜 실시예 26의 화합물을 0.92 g (73%) 얻었다. 상기 원료의 표본 20 ㎎을 에테르 중의 1M HCl (2 ㎖)로 처리하였다. 형성된 밝은 황색 고체를 에테르로 몇번 처리하고 감압하에 건조시켜 밝은 황색 고체로서의 실시예 26의 화합물 (23 ㎎)을 얻었다. (또한, 실시예 26의 화합물은 실시예 22의 화합물 G이다.)
MS (M+H)+ 398.
<실시예 27>
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]벤즈아미드, 디히드로클로라이드.
0 ℃에서, 벤조일 클로라이드 (0.016 g, 0.013 ㎖)를 CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 실시예 26의 화합물 (0.042 g, 0.10 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.01 g, 0.016 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 NaHCO3 (2㎖) 및 CHCl3 (10 ㎖)로 희석하였다. 상기 층들을 분리하고 수성층을 CHCl3 (2×20 ㎖)로 재추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 CH3Cl/CH3OH (9/1)로 용리시켜 실리카 플래시 칼럼으로 정제하였다. 이 생성물을 에테르 중의 1M HCl (2 ㎖)로 처리하였다. 형성된 밝은 황색 고체를 에테르로 몇번 처리하고 감압하에 건조시켜 밝은 황색 고체로서의 실시예 27의 화합물 (0.015 g, 28 %)를 얻었다.
MS (M+H)+ 502.
IR: (KBr): 3434, 2930, 1611, 1508, 1424, 1263 ㎝-1.
<실시예 28>
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산아미드, 디히드로클로라이드.
실시예 27에 설명된 대로 실시예 26 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드로부터 실시예 28의 화합물을 제조하였다. 상기 조 생성물을 HCl/에테르로 직접 처리하였다. 형성된 황색 고체를 에테르로 몇번 처리하고 감압하에 건조시켜 황색 고체로서의 실시예 28의 화합물을 90 %의 수율로 얻었다.
MS (M+H)+ 508.
IR: (KBr): 3434, 2930, 1611, 1508, 1424, 1263 ㎝-1.
<실시예 29>
2,3,4,5-테트라히드로-1-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-1-[1-옥소-2-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)에틸]-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 -30 ℃에서, THF 3 ㎖ 중의 N-트리페닐메틸-4-이미다졸 아세트산 250 ㎎ (0.68 mmol) 및 트리에틸아민 94 ㎕ (0.68 mmol)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트 97 ㎕ (0.75 mmol)을 적가하였다. 10 분 동안 교반을 게속하고 THF 1 ㎖ 중의 실시예 4의 화합물 A 253 ㎎ (1.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하면서 7 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 용액을 염수, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 생성된 오일을 플래시 크로마토그래피 (실시카 겔, 75 % 에틸 아세테이트:헥산)하여 백색 거품형 고체로서의 화합물 A를 195 ㎎ (0.33 mmol, 48 %) 얻었다.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 THF 1 ㎖ 중의 화합물 A 100 ㎎ (0.17 mmol)의 용액에 THF 중의 1M 보란 1 ㎖ (1 mmol)을 첨가하였다. 초기의 거품 형성이 멈춘 후, 상기 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 가열하고 실온으로 냉각했다. 농 HCl (0.5 ㎖)을 첨가하고 상기 용액을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 이 용액을 에틸 아세테이트로 2번 세척하고, 40 % KOH-물을 적가함으로써 알칼리화하고, 염화 메틸렌 (3×)로 추출하였다. 모아진 염화 메틸렌 추출물을 염수 (2×)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 점성이 있는 오일 39 ㎎을 얻었다. 상기 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3:MeOH:NH4OH 80:20:2)에 걸어 오일로서의 화합물 B를 16 ㎎ (0.066 mmol, 40 %) 얻었다.
C. 2,3,4,5-테트라히드로-1-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
실시예 23의 화합물 C에 설명된 대로 화합물 B (30 ㎎, 0.12 mmol)로부터, 18 시간 동안 교반하면서 화합물 C를 제조하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 % 메탄올:클로로포름)에 걸어 재료 33 ㎎을 얻었고 이를 YMC S5 ODS (30×250 ㎜) 칼럼 상의 분리용 HPLC를 하였다. 용매 B (A: 10 % 메탄올:물 + 0.1 % TFA, B: 10 % 물: 메탄올 + 0.1 % TFA) 30 내지 100 %의 구배 용리로 맑은 유리 잔류물을 얻었고 이를 HCl-MeOH로 처리함으로써 HCl 염으로 전환시켜 거품형 고체로서의 실시예 29의 화합물을 20 ㎎ (0.04 mmol, 36 %) 얻었다.
MS (M+H)+ 397
C25H24N4O·2 HCl·1.5 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 60.48; H, 5.89; N, 11.28.
실측치: C, 60.69; H, 5.63; N, 11.12.
<실시예 30>
2,3,4,5-테트라히드로-1-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀
디-테르트-부틸 디카르보네이트 (6.1 g, 28 mmol)을 THF (50 ㎖) 중의 실시예 12의 화합물 B (5.2 g, 23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서의 화합물 A (5.7 g, 91 %)를 얻었다. MS: (M+H)+ 325
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
하기 3 단계 순서로 화합물 A로부터 실시예 30의 화합물을 제조하였다. 실시예 29 의 화합물 A; 실시예 29 의 화합물 B, 4 시간 동안 환류하고 메탄올을 적가함으로써 과량의 보란으로 켄칭; 실시예 3의 화합물 B, 실온에서 2 시간 동안 교반하고 10 % 메탄올/클로로포름으로 실리카 플래시 크로마토그래피에 건 다음 분리용 HPLC (YMC S5 ODS (30×250 ㎜) 칼럼에 걸음; 용매 B (A: 10 % 메탄올:물 + 0.1 % TFA, B: 10 % 물:메탄올 + 0.1 % TFA) 40 내지 100 %로 구배 용리; 맑은 유리질 잔류물을 HCl-MeOH로 처리하여 HCl 염으로 전환시켜 거품형 고체로서의 실시예 30의 화합물을 수득.
MS (M+H)+ 473
C31H28N4O·2.15 HCl·1 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 65.44; H, 5.69; N, 9.85.
실측치: C, 65.56; H, 5.26; N, 9.40.
<실시예 31>
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
하기 절차로 (실시예 11의 화합물 B에 설명된 대로 제조한) 7-브로모-1,4-벤조디아제핀으로부터 실시예 31의 화합물을 제조하였다. 실시예 4의 화합물 A; 실시예 29의 화합물 A, 2 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 중에서 크로마토그래피; 실시예 29의 화합물 B, 3 시간 동안 환류한 보란 환원, 60 ℃에서 2 시간 동안 HCl로 처리하고, 클로로포름:메탄올:NH4OH (90:10:1)로 크로마토그래피; 실시예 23의 화합물 C, 20 % 메탄올:클로로포름을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 및 B 구배를 40 내지 100 %로 사용하여 분리용 HPLC에 걸음.
MS (M+H)+ 475
C25H23N4OBr·2 HCl·0.35 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 55.41; H, 4.67; N, 9.79.
실측치: C, 55.55; H, 4.53; N, 10.00.
<실시예 32>
1-[[1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
A. 1-[[1-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀
염화 메틸렌 2 ㎖ 중의 실시예 12의 화합물 150 ㎎ (0.33 mmol), 디-t-부틸디카르보네이트 144 ㎎ (0.66 mmol), 및 디메틸아미노피리딘 5 ㎎의 용액을 아르곤 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 후처리 없이 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 50 % 에틸 아세테이트-헥산)에 걸어 백색 거품형 고체로서의 화합물 A를 142 ㎎ (0.25 mmol, 77 %) 얻었다.
B. 1-[[1-(2-(N-프탈이미도에틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤 하에서, 염화 메틸렌 5 ㎖ 중 N-히드록시에틸-프탈이미드 0.5 g (2.6 mmol) 및 피리딘 315 ㎕ (3.9 mmol)을 얼음으로 냉각시킨 용액에, 염화 메틸렌 5 ㎖ 중의 트리플산 무수물 527 ㎕ (3.1 mmol)을 적가하였다. 30 분 동안 냉각 교반하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 많은 양의 침전물을 얻었다. 상기 반응 산물에 얼음을 첨가하여 가수분해하고 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 5 % NaHSO4 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 제거하여 백색 고체로서의 트리플레이트를 615 ㎎ (1.9 mmol, 73 %) 얻었다. 염화 메틸렌 1.5 ㎖ 중의 상기 트리플레이트 44 ㎎ (0.13 mmol) 및 화합물 A 75 ㎎ (0.13 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 후처리 없이 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트, 다음에 10 % 메탄올-클로로포름)에 걸어 백색 거품형 고체로서의 화합물 B를 41 ㎎ (0.065 mmol, 50 %) 얻었다.
C. 1-[[1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
메탄올 0.5 ㎖ 중의 화합물 C 60 ㎎ (0.095 mmol) 및 히드라진 100 ㎕의 용액을 아르곤 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 맑은, 무색의 여과액을 YMC S5 ODS (30×250 ㎜) 칼럼 상의 분리용 HPLC에 걸었다. 용매 B (A: 10 % 메탄올: 물 + 0.1 % TFA, B: 10 % 물:메탄올 + 0.1 % TFA) 25 내지 100 %의 구배 용리로 백색 고체를 얻었고 이를 HCl-MeOH로 처리하여 HCl 염으로 전환시켜 비결정성의 담황색 고체로서의 실시예 32의 화합물을 11 ㎎ (0.18 mmol, 19%) 얻었다.
MS (M+H)+ 502
1H NMR (270 MHz, CD3OD, 회전이성체/이형태체의 혼합물로서): d 3.00 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.09 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.72 (2H, m), 5.02 (1H, m), 6.09 (1H, s), 7.03 (1H, m), 7.22-8.05 (13H, m), 9.12 및 9.18 (1H, m).
IR (KBr): 764 ㎝-1, 781, 1144, 1487, 1510, 1609, 2924, 3418.
<실시예 33>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 페닐메틸 에스테르.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀
실온에서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4.5 g, 21 mmol)을 염화 메틸렌/AcOH 1:1 (40 ㎖) 중의 실시예 30의 화합물 A (4.6 g, 14 mmol) 및 4-포르밀이미다졸 (2.7 g, 28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌 (100 ㎖) 및 1N NaOH/NH4OH 1/1 (100 ㎖)에 용해시키고 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 염화 메틸렌 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 감압하에 농축시켰다. 이 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH 19/1)로 정제하여 고체로서의 화합물 A (5.7 g, 100 %)를 얻었다. MS: (M+H)+ 405
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀
디옥산 중의 무수 HCl (4M, 20 ㎖, 80 mmol)을 화합물 A (2.0 g, 5.0 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 ㎖)에 용해시키고 1N NaOH (15 ㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 염화 메틸렌 (4×75 ㎖)로 추출하고 모아진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켜 고체로서의 화합물 B (1.45 g, 97 %)를 얻었다. MS: (M+H)+ 305
C. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 페닐메틸 에스테르
p-니트로페닐벤질카르보네이트 (0.04 g, 0.16 mmol)을 DMF 중의 화합물 B의 용액 (0.2 M, 1.0 ㎖, 0.16 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고 10 % LiCl (50 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 모아서, 10 % LiCl (2×50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하였다. 이 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/AcOH 19/1/0.05)로 정제하여 백색 고체로서의 실시예 33의 화합물 (0.07 g, 93 %)을 얻었다.
MS (M+H)+ 439
C27H26N4O2·0.05 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 72.52; H, 6.08; N, 12.53.
실측치: C, 72.51; H, 5.85; N, 12.47.
<실시예 34>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[2-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-1,4-벤조디아제핀.
실온에서, DMF (0.5 ㎖) 중의 HOAt (0.014 g, 0.10 mmol)의 용액을 o-트리플루오로메톡시벤조산 (0.021 g, 0.10 mmol)에 첨가하였다. DMF 중 실시예 33의 화합물 B (0.2 M, 0.50 ㎖, 0.16 mmol) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (DIC, 0.013 ㎖, 0.10 mmol, 1.0 당량) 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 하기 방법을 사용하여 고체상 추출 카트리지 상의 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다.
1) MeOH/CH2Cl2 10 ㎖로의 배리언(Varian) 고체상 추출 칼럼 (1.5 g, SCX 양이온 교환)의 조건 설정
2) 계를 가압하는 10 ㎖ 주사기를 사용하여 칼럼 상에 혼합물을 충전시킴
3) MeOH/CH2Cl2 (1:1) 3×7.5 ㎖로 칼럼을 세척
4) MeOH 중의 0.01 N 암모니아 1×7.5 ㎖로 칼럼을 세척
5) MeOH 중의 1.0 N 암모니아 7.5 ㎖로 칼럼을 용리시키고 무게를 단 수신관에 모음.
생성물을 함유하는 용액을 서반트 스피드 백 (Savant Speed Vac) (20 시간 동안 약 2 mmHg)으로 농축시켰다. 이 잔류물을 CH3CN (1 ㎖) 및 물 (1 ㎖)에 용해시키고 동결건조시켜 백색 동결건조물로서의 실시예 34의 화합물 (0.42 g, 85 %)를 얻었다.
MS: (M+H)+ 493
C27H23N4O2F3·0.68 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 64.25; H, 4.86; N, 11.29.
실측치: C, 64.24; H, 4.83; N, 11.40.
<실시예 35>
1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N-메틸-N,7-디페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 디히드로클로라이드.
A. 7-페닐-1,2,3,5-테트라히드로-N-메틸-N-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드
0 ℃에서, CH2Cl2 1.5 ㎖ 중의 N-메틸-N-페닐카르바밀 클로라이드 94 ㎎ (0.55 mmol)의 용액을 CH2Cl2 3 ㎖ 중의 실시예 12의 화합물 B 115 ㎎ (0.5 mmol) 및 1N NaOH 2.5 ㎖의 혼합물을 교반하면서 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 1.5 시간 후에 상기 반응 산물을 CH2Cl2 및 물로 희석하고 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2×)로 추출하고 모아진 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 유리질 잔류물로서의 화합물 A를 177 ㎎ (99 %) 얻었다.
B. 1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N-메틸-N,7-디페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 디히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 A로부터 실시예 35의 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피 (실리카, 메탄올 7 %, 수산화 암모늄 0.5 %, 염화 메틸렌 93 %)에 건 다음 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 97 내지 102 ℃인 분말로서의 실시예 35의 화합물을 제조하였다.
MS:(M+H)+ 438+
C27H27N5O·1.2 HCl·0.75 H2O·0.25 C4H10O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 65.51; H, 6.32; N, 13.64; Cl, 8.29.
실측치: C, 65.55; H, 5.98; N, 13.50; Cl, 8.42.
<실시예 36>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐-카르보닐)-7-(1-피페리디닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-7-(1-피페리디닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
클로로황산 10 ㎖ 중의 실시예 1의 화합물 A (400 ㎎, 2.3 mmol)의 용액을 교반하면서 100 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 얼음물에 부었다. 수현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조시키고 여과했다. 상기 여과액을 0 ℃에서 피페리딘 (0.2 ㎖)과 혼합하였다. 이 반응을 30 분 동안 계속하였다. 생성된 용액을 10 % HCl, 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 이 잔류물을 에테르로 처리하여 백색 고체로서의 화합물 A (250 ㎎, 34 %)를 얻었다. (M-H)- 322.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-7-(1-피페리디닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
글림 중 LAH (200 ㎎, 5 mmol)의 현탁액을 교반하면서 화합물 A를 나누어서 (185 ㎎, 0.57 mmol) 첨가하였다. 모두 첨가한 후, 상기 혼합물을 아르곤하 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각하고 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 및 NH4OH (0.3 ㎖) 용액을 연속 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과했다. 여과액을 농축하여 오일로서의 화합물 B (90 ㎎, 53 %)를 얻었다. (M-H)- 295
C. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-(1-피페리디닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
실시예 2의 화합물 C에 이어서 실시예 1의 화합물 D의 2 단계를 사용하여 화합물 B로부터 실시예 36의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 530+
C29H31N5O3S·1.1 HCl·0.2 톨루엔·0.5 C4H10O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 62.22; H, 6.27; N, 11.20; S, 5.13; Cl, 6.23.
실측치: C, 62.38; H, 6.45; N; 11.18; S, 5.23; Cl, 6.29.
<실시예 37>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-피리딘-2-일-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드
A. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-브로모-1H-1,4-벤조디아제핀
트리페닐메틸클로라이드 (6.83 mmol, 1.9 g)을 아세토니트릴 (100 ㎖) 중의 실시예 11의 화합물 (6.83 mmol, 3.15 g) 및 트리에틸아민 (34 mmol, 4.7 ㎖)의 용액에 첨가하고 상기 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 균질한 황색 용액을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 화합물 A를 3.9 g (81 %) 얻었다. MS (M+H)+ 703.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-피리딘-2-일-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
탈기된 THF (3 ㎖) 중 화합물 A (0.28 mmol, 200 ㎎), 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘 (1.4 mmol, 520 ㎎) 및 Pd(PPh3)4 (40 ㎎, 0.034 mmol)의 혼합물을 75 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 산물을 실온으로 냉각하고, MeOH 30 ㎖로 희석하고 TFA 2.0 ㎖로 처리하였다. 상기 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 분리용 HPLC로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 황색 고체로서의 실시예 37의 화합물을 46 ㎎ (2 단계에 대해 30 %) 얻었다.
MS: (M+H)+ 460+
C29H25N5O·3.09 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 60.07; H, 4.95; N, 12.24.
실측치: C, 60.72; H, 5.09; N, 12.16.
<실시예 38>
7-(2-푸라닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
실시예 37의 화합물 B에 설명된 대로 실시예 37의 화합물 A 및 2-(트리부틸스타닐)푸란으로부터 녹색 고체로서의 실시예 38의 화합물을 제조하였다.
MS: (M+H)+ 449+
<실시예 39>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-(2-티에닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
실시예 37의 화합물 B에 설명된 대로 실시예 37의 화합물 A 및 2-(트리부틸스타닐)티오펜으로부터 녹색 고체로서의 실시예 39의 화합물을 10 % 수율로 제조하였다.
MS: (M+H)+ 465
<실시예 40>
2,3,4,5-테트리히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프날레닐카르보닐)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
트리플루오로아세트산 무수물 (0.4 mmol, 60 ㎖)을 CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-브로모-1H-1,4-벤조디아제핀 (실시예 11에 설명된 대로 제조, 0.26 mmol, 100 ㎎) 및 NEt3 (1.04 mmol, 150 ㎖)의 용액에 첨가하고, 균질한, 무색 용액을 실온에서 1 시간 동안 유지하였다. 상기 반응을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 단칼럼 (구배 용리: 30 % 에틸 아세테이트/헥산에서 순수한 에틸 아세테이트로)에 통과시켜 솜털 모양의 백색 고체를 분리시키고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 상기 물질을 4-(트리부틸스타닐)피리딘 (0.52 mmol, 190 ㎎) 및 Pd(PPh3)4 (30 ㎎, 0.026 mmol)과 함께 톨루엔 (2.0 ㎖) 중에 용해시키고 상기 용액을 아르곤으로 15 분 동안 정제하였다. 상기 균질한 갈색 용액을 115 ℃에서 20 시간 동안 가열하여 흑색 불균질 용액을 얻었다. 상기 반응 산물을 농축시키고 MeOH/2N NaOH (수용액) (5 ㎖:5 ㎖) 중에 재용해시키고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고 상기 반응 산물을 10 % 이소프로판올/CH2Cl2 및 2N NaOH/포화 NaCl (1:1, 10 ㎖)에 분배시키고 10 % 이소프로판올/CH2Cl2 (2×5 ㎖)로 2번 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 실리카 겔 단칼럼 (CHCl3:MeOH:TEA 95:5:1로 용리)에 통과시켜 극성 불순물을 제거하였다. 상기 조 원료를 1,2-디클로로에탄:AcOH (1:1, 총 2 ㎖)에 용해시키고 4-포르밀 이미다졸 (62 ㎎, 0.65 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.78 mmol, 165 ㎎)으로 처리하고 상기 용액을 55 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 산물을 농축하고, 10 % 이소프로판올/CH2Cl2 및 2N NaOH/포화 NaCl (1:1, 10 ㎖)에 분배시키고 10 % 이소프로판올/CH2Cl2 (2×5 ㎖)로 2번 추출하였다. 합한 유기상을 농축하고, MeOH/TFA (5 ㎖:0.5 ㎖)에 용해시키고 분리용 HPLC (YMC S5 ODS 30×250 ㎜: Rt=19 내지 21 분; 30 분 이상 동안 완충액 B 0 내지 100 %로의 구배 용리; 완충액 A=MeOH:H2O:TFA (10:90:0.1); 완충액 B=MeOH:H2O:TFA (10:90:0.1); 25 ㎖/분)으로 정제하였다. 트리플루오로아세트산 염을 1M HCl (2×5 ㎖) 중에서 동결건조함으로써 HCl 염으로 전환시켜 밝은 황색 고체로서의 실시예 40의 화합물을 75 ㎎ (4단계에 거쳐 50 %의 수율) 얻었다.
MS: (M+H)+ 460
<실시예 41>
2,3,4,5-테트라히드로-1-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
A. 3-[이미다졸-2-일]-프로페노산, 에틸 에스테르.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 20 ㎖) 중의 수산화 나트륨 (1.86 g, 45.8 mmol, THF로 미리 세척하고 N2로 건조시킨 광물성 오일 중의 60 % 분산액)을 냉각시킨 (0 ℃) 용액에 DME (10 ㎖) 중에 용해시킨 트리에틸포스포노아세테이트 (12 g, 54.1 mmol)을 15 분 동안 적가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 DME 20 ㎖ 중의 2-이미다졸 아세트알데히드 (4 g, 41.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 교반하고 15 분 동안 환류 온도 (85 ℃)로 가열하고 1 시간 동안 60 ℃로 냉각했다. 냉각하는 동안, 상기 용액을 1/2 부피로 농축시키고 여과했다. 상기 고체를 메탄올/에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 백색 결정성 고체로서의 화합물 A를 5.1 g (74 %) 얻었다. MS (M+H)+ 167+.
B. 3-[이미다졸-2-일]-프로파노산, 에틸 에스테르
무수 에탄올 (100 ㎖, 가열하여 용해시킴) 중의 화합물 A (4.10 g, 24.2 mmol)의 용액을 Pd/C (0.5 g)을 사용하여 주위 온도에서 16 시간 동안 수소화하였다. 감압하에 H2를 제거하고 촉매를 셀라이트 층을 통해 여과 제거했다. 여과액을 감압하에 농축하여 백색 결정성 고체로서의 화합물 B를 4.0 g (100 %) 얻었다. MS (M+H)+ 169+.
C. 3-[N-트리페닐메틸-이미다졸-2-일]-프로파노산, 에틸 에스테르
염화 메틸렌을 용매로서 트리에틸아민을 염기로서 사용하여 실시예 6의 화합물 A에 설명된 대로, 화합물 A로부터 화합물 B를 제조하였다. 수용성 공정을 수행한 후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 고체로서의 화합물 B를 얻었다.
MS (M+H)+ 411+.
D. 3-[N-트리페닐메틸-이미다졸-2-일]-프로판-1-올
THF (15 ㎖) 중의 화합물 C (0.80 g, 1.95 mmol)의 용액을 아르곤 하에 0 ℃로 냉각하고 1M 리튬 알루미늄 히드라이드 (2 ㎖, 2 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 상기 반응 산물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (2 ㎖)를 천천히 첨가하고 상기 용액을 농축하였다. 물 (40 ㎖) 및 에틸 에테르 (60 ㎖)를 첨가하고 상기 층들을 분리하였다. 에테르 층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (플래시 실리카, 염화 메틸렌:메탄올 10:1)에 걸었다. 생성물을 함유하는 층들을 합하여 농축시켜 백색 결정성 고체로서의 화합물 D를 680 ㎎ (95 %) 얻었다. MS (M+H)+.
E. 3-[N-트리페닐메틸-이미다졸-2-일]-프로판알
염화 메틸렌 2 ㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 (0.3 ㎖, 0.6 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -63 ℃로 냉각하였다. 반응 온도를 -50 ℃ 미만으로 유지하면서, 염화 메틸렌 (0.5 ㎖) 중의 DMSO (0.056 ㎖, 0.8 mmol)를 10 분 동안 첨가하고 염화 메틸렌 (6 ㎖) 중의 화합물 D (147 ㎎, 0.4 mmol)를 15 분 동안 첨가하였다. 생성된 밝은 용액을 -63 ℃에서 50 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 -50 ℃ 미만으로 유지하면서, 염화 메틸렌 (1 ㎖) 중의 트리에틸아민 용액 (0.25 ㎖, 1.8 mmol)을 15 분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고 1M 황산 수소 칼륨 (4.5 ㎖), 물 (20 ㎖) 및 에틸 에테르 (60 ㎖)를 첨가하였다. 상기 층들을 분리하고 수성층을 반-포화된 탄산수소 나트륨 수용액을 사용하여 염기성화하고 에틸 아세테이트 (3×30 ㎖)로 세척하였다. 모아진 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 황색 검으로서의 화합물 E를 146 ㎎ (> 99 %) 수득하였다.
F. 2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀
DMF (10 ㎖) 중의 실시예 12의 화합물 B (3.5 g, 15.63 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.73 ㎖, 15.63 mmol)의 용액을 DMF (20 ㎖) 중의 EDC (3.0 g, 15.63 mmol), HOBt (2.1 g, 15.63 mmol) 및 1-나프토산 (2.42 g, 14.06 mmol)의 용액을 교반하면서 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 물 (200 ㎖)에 붓고 이 생성물을 에틸 아세테이트 (2×10 ㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물 (3×200 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하고 크로마토그래피 (실리카 겔, 50 % 에틸 아세테이트/헥산)하였다. 원하는 화합물을 함유하는 층들을 모아 농축시켜 맑은 오일로서의 화합물 A (4.4 g, 93 %)를 얻었다. (M+H)+ 379+.
G. 2,3,4,5-테트라히드로-1-[3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-2-일)프로필]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 E (109 ㎎, 0.29 mmol) 및 화합물 F (100 ㎎, 0.26 mmol)의 용액을 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 아세트산 (0.1 ㎖)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (84 ㎎, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (10 ㎖)를 첨가하고 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 물 (20 ㎖)에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 % 에틸 아세테이트/헥산)에 걸었다. 원하는 화합물을 함유하는 층들을 모아 농축시켜 맑은 유리로서의 화합물 G (100 ㎎, 47 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 729+.
H. 2,3,4,5-테트라히드로-1-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
염화 메틸렌 (7 ㎖) 중의 화합물 G (70 ㎎, 0.096 mmol), TFA (7 ㎖), 및 트리에틸실란 (0.36 ㎎, 0.50 ㎖, 0.31 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 이 잔류물을 염화 메틸렌 (60 ㎖)에 용해시키고 농축하였다. 이 과정을 5번 반복하여 점성이 있는 백색 고체로서의 조 생성물을 정량적인 수득량으로 얻었다. 이 조 고체를 분리용 HPLC (YMC S-5 ODS-A 칼럼, 30×250 ㎜; 용매 A, 물 90 %, 메탄올 10 % 중 0.1 % TFA; 용매 B, 물 10 %, 메탄올 90 % 중 0.1 % TFA: 60 분 내로는 B가 20 내지 100 %, 유속 25 ㎖/분)으로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 층들을 모아, 농축시키고 동결건조시켰다. 상기 동결건조물을 메탄올 (0.5 ㎖) 및 1N HCl (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 동결건조시켰다. 이 과정을 반복하여 백색 고체로서의 실시예 41의 화합물 (15 ㎎, 28%)를 제조하였다.
MS (M+H)+ 487+
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.05-7.00 (16H, m), 6.20 (1H, m), 4.47-4.26 (2H, dd, J=15.0), 4.17 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.12 (1H, t), 3.06 (1H, t), 2.98 (1H, m), 2.16 (1H, q), 2.04 (1H, q).
<실시예 42>
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
하기 절차를 사용하여 (실시예 11의 화합물 B에 설명된 대로 제조한) 7-브로모-1,4-벤조디아제핀으로부터 회백색 고체로서의 실시예 42의 화합물을 제조하였다. 실시예 4의 화합물 A; 실시예 4의 화합물 B; 실시예 4의 화합물 C; 실시예 1의 화합물 D, 용매로서 염화 메틸렌 사용, 분리용 HPLC (YMC S5 ODS 30×250 ㎜; 45 분 동안 완충액 B 0 내지 100 %로 구배 용리; 완충액 A=MeOH:H2O:TFA (10:90:0.1); 완충액 B=MeOH:H2O:TFA (90:10:0.1); 25 ㎖/분)에 의한 정제 및 1M HCl로부터 동결건조하여 HCl 염으로 전환시킴.
MS (M+H+) 462. 1H-NMR (CD3OD): 3.5 (br s, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.80 (br, 2H), 5.30 (br, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.15-8.15 (m, 11H), 9.10 (s, 1H).
<실시예 43>
8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
실시예 42에 설명된 대로 실시예 2의 화합물 B로부터 회백색 고체로서의 실시예 43의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H+) 459. 1H-NMR (CD3OD): 3.40-3.80 (br s, 4H), 4.4(br., 2H), 4.7 (br., 2H), 5.20 (br., 2H), 6.65 (d, 1H), 7.00-8.15 (m, 16H), 9.00 (s, 1H).
<실시예 44>
2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
실시예 42에 설명된 대로 실시예 12의 화합물 B로부터 회백색 고체로서의 실시예 44의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H+) 459, 1H-NMR (CD3OD): 3.40-3.80 (br s, 4H), 4.4 (br, 2H), 4.7 (br, 2H), 5.20 (br, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.00-8.15 (m, 16H), 9.00 (s, 1H).
<실시예 45>
2,3,4,5-테트라히드로-1,4-비스(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
4 시간 동안 교반하면서, 용매로서의 염화 메틸렌과 4-포르밀이미다졸 4.3 당량, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 4.3 당량을 사용하여, 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 실시예 12의 화합물 B로부터 회백색 고체로서의 실시예 45의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H+) 385. 1H-NMR (CD3OD): 3.5 (br s, 4H), 4.60 (br, 2H), 4.9 (br, 4H), 7.2-8.0 (m, 10H), 8.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).
<실시예 46>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중 1M, 15 ㎖, 15 mmol)을 THF (10 ㎖) 중의 실시예 12의 화합물 (0.25 g, 0.55 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 5 시간 동안 환류시키고, 0 ℃로 냉각하고, 20 % NaOH 수용액 (10 ㎖) 및 H2O (10 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 NaCl로 포화시키고 CH2Cl2 (2×50 ㎖)로 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 고체를 수득하고 (0.21 g) 이 고체를 MeOH/TFA (10:1)에 용해시키고 분리용 HPLC (YMC S5 ODS 30×250 ㎜; 45 분 동안 완충액 B 0 내지 100 %로 구배 용리; 완충액 A=MeOH:H2O:TFA (10:90:0.1); 완충액 B=MeOH:H2O:TFA (90:10:0.1); 25 ㎖/분)으로 정제하여 회백색 고체로서의 실시예 46의 화합물 (50 ㎎)을 제조하였다.
MS (M+H+) 445.
C30H28N4O·2 HCl·0.3 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 68.90; H, 5.90; N, 10.71.
실측치: C, 68.94; H, 5.78; N, 10.43.
<실시예 47>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-메톡시-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
하기 절차에 의해 6-히드록시-이사토산 무수물로부터 회백색 고체로서의 실시예 47의 화합물을 제조하였다. 실시예 1의 화합물 A, 18 시간 동안 환류하고 침전물을 물로 세척; K2CO3의 존재하에 실온에서 12 시간 동안 DMF 중의 메틸 요오다이드 1.3 당량과 함께 교반함으로써 메틸 에테르를 형성; 실시예 1의 화합물 B, 20 % NaOH 및 물로 켄칭한 후 CH2Cl2로 추출; 실시예 2의 화합물 C, 생성물을 크로마토그래피하지 않고 수행; 실시예 1의 화합물 D, 염화 메틸렌 사용, 5 시간 동안 교반하고 히드로클로라이드 염이 형성되기 전에 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH 94.5:5:0.5)로 정제함.
C24H24N4O2·2 HCl·0.61 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 60.50; H, 5.53; N, 11.29.
실측치: C, 60.51; H, 5.59; N, 11.14.
<실시예 48>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르복실산, 디히드로클로라이드.
-78 ℃에서 n-BuLi (THF 중 2.5 M, 0.22 ㎖, 0.55 mmol)을 THF (10 ㎖) 중의 실시예 11의 화합물 (0.12 g, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 -78 ℃에서 4 분 동안 교반하고, CO2로 20 분 동안 정제하고 아세트산/물 (2:1, 2 ㎖)로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 염화 메틸렌에 용해시키고, 상기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 분리용 HPLC (YMC S5 ODS 30×250 ㎜; 45 분 동안 완충액 B 0 내지 100 %로 구배 용리; 완충액 A=MeOH:H2O:TFA (10:90:0.1); 완충액 B=MeOH:H2O:TFA (90:10:0.1); 25 ㎖/분)으로 정제시키고 이 생성물을 1M HCl (5 ㎖)로부터 동결건조시킴으로써 HCl 염으로 전환시켜 회백색 고체로서의 실시예 48의 화합물 (50 ㎎, 45 %)를 제조하였다.
MS (M+H) 427.
1H-NMR (CD3OD): 3.05 (br m, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.65 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.19-8.20 (m, 11H), 8.85 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
<실시예 49>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-5-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-시클로헥실-1H-1,4-벤조디아제핀, 2.5 히드로클로라이드.
-78 ℃에서 n-BuLi (THF 중 2.5 M, 1.4 ㎖, 3.5 mmol)을 THF (15 ㎖) 중의 실시예 11의 화합물 (0.68 g, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 -78 ℃에서 5 분 동안 교반하고 시클로헥사논 (1.5 ㎖, 14.4 mmol)을 첨가하였다. -78 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 상기 반응 산물을 포화 NH4Cl (3㎖) 및 포화 NaHCO3 (10 ㎖)로 켄칭하였다. 상기 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중 CH3OH 10 %, AcOH 0.5 %)로 정제하여 조 알콜 (80 ㎎) 뿐만 아니라 실시예 50의 화합물을 25 %의 수율로 얻었다. -78 ℃에서 TFA (3 ㎖)를 CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 조 알콜 (40 ㎎)에 첨가하였다. 생성된 청색 용액을 고체 NaBH4 (0.7 g, 18.5 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하여 NH4OH (10 ㎖)로 켄칭하였다. 상기 용액을 CH2Cl2 (20 ㎖)로 희석하고 NaOH 수용액 (1 N, 10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 고체를 얻고 이를 1 M HCl로부터 동결건조시킴으로써 그의 HCl 염으로 전환시켜 황색 고체로서의 실시예 49의 화합물 (30 ㎎)을 제조하였다.
MS (M+H+) 465.
1H-NMR (CD3OD): 1.50-2.40 (m, 10H), 2.89 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 4.00 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 7.19-8.10 (m, 11H), 8.95 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
<실시예 50>
7-부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
실시예 50의 화합물의 제법은 실시예 49 참조.
MS (M+H)+ 439
1H-NMR (CD3OD): 0.5-2.40 (m, 9H), 2.9 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.00 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 7.19-8.10 (m, 11H), 8.85 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
<실시예 51>
1-[[2-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
실시예 51의 화합물은 다음의 2 단계 방법으로 제조하였다.
테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀 (실시예 12에서 설명된 것과 같이 제조)를 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 실시예 20의 화합물 B와 함께 18 시간 동안 교반하면서 환원에 의해 알킬화시켰다. 후처리 없이, 이 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 60 % 아세트산 에틸-헥산)하여 비스-Boc 유사체를 얻었다. 실시예 20의 화합물 C에 설명된 대로 탈보호 및 정제를 해서 회백색 분말로서의 실시예 51의 화합물을 얻었다. MS (M+H)+ 502
C32H31N5O·3 HCl·0.5 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 61.99; H, 5.69; N, 11.29.
실측치: C, 61.68; H, 6.07; N, 11.22.
<실시예 52>
1-[[2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
실시예 52의 화합물은 실시예 51에 설명된 대로 테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀 및 [2-(2-[[(1,1-디메틸)-에톡시카르보닐]아미노]메틸)-1-[(1,1-디메틸)-에톡시카르보닐]-이미다졸-4-일]카르복스알데히드 (실시예 21 참조)로부터 제조하였다.
MS (M+H)+ 488
C31H29N5O·3 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 62.37; H, 5.40; N, 11.73.
실측치: C, 62.13; H, 5.67; N, 11.73.
<실시예 53>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-8-[N,N-비스(페닐-메틸)아미노]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.079 g, 0.37 mmol)를 CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 실시예 26의 화합물 (0.50 g, 0.12 mmol), 벤즈알데히드 (0.04 g, 0.37 mmol) 및 AcOH (1 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 동안 교반시킨 후, 이 반응물을 CH2Cl2 (10 ㎖), NH4OH (3 ㎖) 및 NaHCO3 (3 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반시켰다. 층을 분리해서 수성층을 CH2Cl2 (2×50 ㎖)로 재추출하였다. 모아진 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 HCl/에테르로 처리하여 형성된 황색 고체를 에테르로 몇 번 처리하고, 감압하에 건조시켜서 실시예 53의 화합물(0.43 g, 60 %)을 얻었다.
MS (M+H)+ 579
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.8 (d, 1H, J=20 Hz), 8.04-7.9 (m, 2H), 7.6-7.2 (m, 18H), 7.0 (s, 0.5H), 5.87 (s, 0.5H), 4.95-4.8 (m, 5H), 4.5-4.1 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H).
<실시예 54>
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-4-(1-나프탈레닐-카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]페닐술폰아미드, 디히드로클로라이드.
벤젠술폰아미드 (0.024 g, 0.13 mmol)를 CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 실시예 26의 화합물 (0.50 g, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.019 ㎖, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 동안 교반시킨 후, 이 반응물을 CHCl3 (10 ㎖) 및 NaHCO3 (3 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 CHCl3 (2×20 ㎖)로 재추출하였다. 모아진 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 HCl/에테르로 처리하고, 형성된 황색 고체를 에테르로 몇 번 처리하여 감압하에 건조시켜서 밝은 갈색 고체로서의 실시예 54의 화합물 (0.642 g, 83 %)을 얻었다.
MS (M+H)+ 538
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.8 (d, 1H, J=20Hz), 8.1-7.23 (m, 13H), 7.1 (d, 0.5H, J=8 Hz), 7.0 (d, 0.5H, J=8 Hz), 6.9 (d, 0.5H, J=8 Hz), 6.62 (d, 0.5H, J=8 Hz), 6.12 (d, 0.5H, J=8 Hz), 5.71 (d, 0.5H, J=8 Hz), 4.55 (m, 1H), 4.55-3.9 (m, 3H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.0-2.8 (m, 2H).
<실시예 55>
N-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르복스아미드, 디히드로클로라이드.
DMF (5 ㎖) 중의 실시예 48의 화합물 (50 ㎎, 0.11 mmol), PyBROP (0.28 g, 0.6 mmol), DMAP (0.04 g, 0.3 mmol) 및 DIEA (0.3 g, 2.3 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 교반시키고, 아닐린 (1 ㎖, 11 mmol)을 첨가하고, 생성된 균질한 용액을 2 일 동안 교반시켰다. DMF 제거 후, 잔류물을 분리용 HPLC (YMC S5 ODS 30×250 mm: Rt=22-23 분; 45 분에 걸쳐 0 내지 100 % 완충액 B의 구배 용리액; 완충액 A=MeOH:H2O:TFA (10:90:0.1); 완충액 B=MeOH:H2O:TFA (90:10:0.1); 25 ㎖/분)로 정제하고, 1 M HCl (5 ㎖)로부터 동결건조함으로써 HCl 염으로의 전환을 수행해서 황색 고체로서의 실시예 55의 화합물 (40 ㎎, 34 %)을 수득하였다.
MS (M+H)+ 502
1H-NMR (CD3OD): 3.10 (br m, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.10 (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.45 (br d, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.60 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.19-8.20 (m, 16H), 8.85 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
<실시예 56>
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-3-메틸벤즈아미드, 디히드로클로라이드.
실시예 56의 화합물은, 16 시간 동안 교반시키면서, 실시예 27에 설명된 대로 염화 m-톨루오일 및 실시예 26의 화합물로부터 제조하였다. 조생성물로부터 직접 HCl 염을 형성하여 갈색 고체로 실시예 56의 화합물을 94 %의 수율로 얻었다.
MS (M+H)+ 516
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.8 (d, 1H, J=20 Hz), 8.15-7.2 (m, 14H), 6.8 (d, 0.5H, J=7 Hz), 5.95 (d, 0.5H, J=7 Hz), 4.98 (s, 1H), 4.7-4.19 (m, 3H), 4.19-3.9 (m, 1H), 3.52-3.2 (m, 1.5H), 3.25-3.15 (m, 0.5H), 3.1-2.8 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 3H).
<실시예 57>
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-4-메틸벤즈아미드, 디히드로클로라이드.
실시예 57의 화합물은 실시예 56에 설명된 대로 염화 p-톨루오일 및 실시예 26의 화합물로부터 제조하였다.
MS (M+H)+ 516
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.8 (d, 1H, J=20 Hz), 8.15-7.72 (m, 5H), 7.7-7.2 (m, 9H), 6.77 (d, 0.5H, J=7 Hz), 5.92 (d, 0.5H, J=7 Hz), 4.98 (s, 1H), 4.7-4.19 (m, 3H), 4.12-3.9 (m, 1H), 3.52-3.2 (m, 1.5H), 3.25-3.15 (m, 0.5H), 3.1-2.8 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 3H).
<실시예 58>
3-클로로-N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]벤즈아미드, 디히드로클로라이드.
실시예 58의 화합물은 실시예 56에 설명된 대로 염화 3-클로로벤조일 및 실시예 26의 화합물로부터 제조하였다.
MS (M+H)+ 536
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.87 (d, 1H, J=20 Hz), 8.05-7.82 (m, 4H), 7.75-7.2 (m, 10H), 6.8 (d, 0.5H, J=8 Hz), 5.9 (d, 0.5H, J=8 Hz), 4.96 (s, 1H), 4.65-3.9 (m, 4H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.05-2.9 (m, 1H).
<실시예 59>
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-[[2-[(디메틸아미노)-메틸]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
아세트산 중의 실시예 11의 화합물 (100 ㎎, 0.22 mmol), 파라포름알데히드 (10 ㎎, 0.33 mmol) 및 디메틸아민 (물 중 40 %, 0.041 ㎖)를 교반한 현탁액을 18 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 아세트산 에틸 및 포화 NaHCO3 용액에 분배하였다. 유기 층을 분리, 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (MeOH 30 %, 아세트산 에틸 69 % 및 NH4OH 1 %)로 정제하여 메탄올 중에 용해된 고체를 얻었다. 에테르 중의 1N HCl을 첨가하고, 용매를 제거하여 황색 고체로서의 실시예 59의 화합물 (30 ㎎, 23 %)을 얻었다.
MS (M+H)+ 518.
<실시예 60>
7-(4-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
DMF (5 ㎖) 및 THF (10 ㎖) 중의 실시예 37의 화합물 A (0.142 g, 0.2 mmol)의 용액을 아르곤으로 5 분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.10 g, 0.08 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 아르곤으로 20 분 동안 탈기시켰다. 탈기된 H2O (2 ㎖) 중의 탄산 나트륨 (0.11 g, 0.8 mmol), 이어서 4-클로로벤젠보론산 (0.17 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 14 시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (15 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 HSiMe3 (3 당량) 및 TFA (10 당량)로 처리하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 분리용 HPLC로 정제하고, 실시예 48에서 설명된 대로 HCl 염으로 전환시켜 회색 고체로서의 실시예 60의 화합물 (40 ㎎, 40 %)을 수득하였다.
MS (M+H)+ 493
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): d 2.95 (br m, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.15-8.10 (m, 13H), 8.85 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
<실시예 61>
7-(3-아미노페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
실시예 60에서 설명된 대로 실시예 37의 화합물 A 및 3-아미노벤젠보론산으로부터 회색 고체 (0.17 g, 1.1 mmol)로서의 화합물 61을 45 % 수율로 제조하였다.
MS (M+H)+ 474
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): d 2.95 (br m, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.15-8.10 (m, 13H), 8.85 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
<실시예 62>
1-메틸-N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-1H-피롤-2-카르복스아미드, 트리히드로클로라이드.
DMF (1 ㎖) 중의 EDC (0.071, 0.37 mmol), HOAt (0.051 g, 0.37 mmol) 및 1-메틸-2-피롤카르복실산 (0.046 g, 0.37 mmol)의 용액에 실시예 26의 화합물 (0.050 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 CHCl3 (10 ㎖) 및 NaHCO3 (3 ㎖)로 희석하고 30 분 동안 교반시켰다. 층을 분리해서 수성층은 CHCl3 (2×20 ㎖)로 재추출하였다. 모아진 유기 층은 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물은 CHCl3, 이어서 CHCl3/MeOH (19/1)로 용리하면서 실리카 겔 칼럼에서 정제하였다. 이 생성물을 HCl/에테르로 처리하여 황색 고체를 얻고, 몇 번을 에테르로 처리하고, 감압하에 건조시켜서 밝은 갈색 고체로서의 실시예 62의 화합물 (0.007 g, 11 %)을 얻었다.
MS (M+H)+ 505
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.88 (d, 1H, J=21 Hz), 8.07-7.9 (m, 2.5H), 7.72-7.4 (m, 5H), 7.3 (d, 0.5H, J=8 Hz), 7.23 (d, 0.5H, J=8 Hz), 7.16 (d, 0.5H, J=8 Hz), 7.0 (m, 0.5H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.7 (d, 0.5H, J=8 Hz), 6.15-6.1 (m, 1H), 5.92 (d, 0.5H, J=8 Hz), 5-4.9 (m, 2H), 4.65-4.15 (m, 4H), 3.98-3.9 (d, 3H, J=10), 3.43-3.3 (m, 2.5H), 3.05-2.87 (m, 1H).
<실시예 63>
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4,-벤조디아제핀-8-일]-3-푸란카르복스아미드, 디히드로클로라이드.
실시예 62에 설명된 대로 실시예 26의 화합물 및 3-푸로산으로부터 황색 고체로서의 실시예 63의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 492
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.88 (d, 1H, J=20 Hz), 8.25 (d, 1H, J=16 Hz), 8.13-7.38 (m, 9H) 7.38 (d, 0.5H, J=6 Hz), 7.25 (0.5H, J=6 Hz), 7.19 (d, 0.5H, J=8 Hz), 6.95 (d, 0.5H, J=17 Hz), 6.72-6.68 (m, 1H), 5.93 (d, 0.5H, J=8 Hz), 5.0-4.9 (m, 2H), 4.66-3.91 (m, 3.5H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 1H).
<실시예 64>
7-(3-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
화합물 64는 실시예 60에 설명된 대로 실시예 37의 화합물 A 및 3-클로로벤젠보론산 (0.17 g, 1.1 mmol)로부터 수율 55 %의 회색 고체로 제조되었다.
MS (M+H)+ 493
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): d 2.95 (br m, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.15-8.10 (m, 13H), 8.85 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
<실시예 65>
2-메틸-N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]벤즈아미드, 디히드로클로라이드.
실시예 56에 설명된 대로 염화 o-톨루오일 및 실시예 26의 화합물로부터 수율 23 %의 밝은 황색 고체로서의 실시예 65의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 516
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.8 (d, 1H, J=20 Hz), 8.05-7.2 (m, 13.5H), 7.1 (d, 0.5H, J=6 Hz), 6.7 (d, 0.5H, J=8 Hz), 5.95 (d, 0.5H, J=8 Hz), 5.1-4.9 (m, 2H), 4.7-3.9 (m, 3H), 3.45-3.3 (m, 2H), 3.8-2.9 (m, 1H), 2.5-2.4 (d, 3H, J=15 Hz).
<실시예 66>
N-페닐-N'-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]우레아, 디히드로클로라이드.
페닐 이소시아네이트 (0.016 ㎖, 0.15 mmol)를 CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 실시예 26의 화합물 (0.050 g, 0.12 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.020 ㎖, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 CHCl3 (10 ㎖) 및 NaHCO3 (3 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 CHCl3 (2×20 ㎖)로 재추출하였다. 모아진 유기층은 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3/CH3OH (19/1)로 용리하면서 실리카 겔로 정제하였다. 적당한 분획물을 농축시키고, 잔류물을 HCl/에테르로 처리하였다. 이 고체를 에테르로 몇 번 처리하고, 감압하에 건조시켜 밝은 황색 고체로서의 실시예 66의 화합물 (0.018 g, 25 %)을 얻었다.
MS (M+H)+ 517
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.83 (d, 1H, J=19 Hz), 8.07-7.89 (m, 2H), 7.68-7.2 (m, 11.5H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.85 (d, 0.5H, J=6 Hz), 6.4 (d, 0.5H, J=8 Hz), 5.89 (d, 0.5H, J=8 Hz), 5.1-4.9 (m, 1H), 4.69-3.9 (m, 4H), 3.45-3.3 (m, 2H), 3.05-2.88 (m, 1H).
<실시예 67>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-(3-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
실시예 67의 화합물은 실시예 37의 화합물 B에 설명된 대로 실시예 37의 화합물 A 및 3-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 수율 8 %의 황색 고체로 제조되었다.
MS (M+H)+ 460.
<실시예 68>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9-메톡시-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-디아제핀, 디히드로클로라이드.
실시예 68의 화합물은 다음의 다단계 순서로 설명된 대로 8-메톡시이사토산 무수물 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 밝은 황색 고체로 제조되었다: 실시예 1의 화합물 A; 디온의 용액을 THF 중의 보란-THF 5 당량과 함께 20 시간 동안 환류시킴으로써 환원을 수행; 0 ℃로 냉각, 3N HCl 로 산성화, 100 ℃에서 30 분 동안 가열, 5N NaOH로 중화, 염화 메틸렌으로 추출; 실시예 2의 화합물 C; 실시예 1의 화합물 D.
MS (M+H)+ 413
IR: (KBr):-2926, 2837, 1732, 1630, 1580, 1474, 1252, 1078, 804, 781 cm-1.
<실시예 69>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-피리도[2,3-e]-1,4-디아제핀, 트리히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-7-브로모-1H-피리도[2,3,-e]-1,4-디아제핀-5-온
아세트산 (10 ㎖) 중의 실시예 23의 화합물 A (100 ㎎, 0.61mmol)의 용액에 브롬 (32 ㎕, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 또 다른 동량의 브롬 (32 ㎕)을 첨가한 후, 반응이 완전히 일어나도록 이 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 30 분 동안 더 교반시킨 후, 반응물을 30 ㎖ H2O로 희석하고, 5 N NaOH로 pH가 7이 되도록 중화시켰다. 이 혼합물을 Et2O (50 ㎖), 이어서 CH2Cl2(2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층은 모아서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축하여 고체로서의 화합물 A (116 ㎎, 79 %)를 얻었다.
MS (M+CH3CN)+ 283.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-1H-피리도[2,3-e]-1,4-디아제핀-5-온
무수 DMF (0.6 ㎖) 및 무수 THF (0.6 ㎖) 중의 화합물 A (27 ㎎, 0.11 mmol), PhB(OH)2 (34 ㎎, 0.28 mmol) 및 K3PO4 (59 ㎎, 0.28 mmol)를 1 시간 동안 N2 스트림으로의 버블링에 의해 탈기시켰다. 이 용액에 재결정된 Pd(PPh3)4를 첨가시키고, 이 용액을 30 시간 동안 65 ℃로 가온하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (6 ㎖)로 희석하였다. 이를 10 % LiCl로 추출하고, 수성층은 CH2Cl2 (6 ㎖)로 한번 역추출하였다. 유기층은 모아서 1 N HCl로 세척하였다. 유기층은 버리고, 수성층은 5 N NaOH로 염기성화하고, CH2Cl2 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 이러한 유기층을 10 % LiCl로 한번 더 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축해서 백색 고체로서의 화합물 B (18 ㎎, 70 %)를 얻었다.
MS (M+H+CH3CN)+ 281.
C. 2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-1H-피리도[2,3-e]-1,4-디아제핀
화합물 C는 60 시간 동안 환류시키면서 실시예 23의 화합물 B의 방법을 수행하여 제조하였다. 조 물질을 크로마토크래피 (플래시 실리카, 230-400 메쉬 (mesh), 5 내지 10 % MeOH/CHCl3)하여 백색 고체로서의 화합물 C (34 %)를 얻었다.
MS (M+H+CH3CN)+ 267.
D. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-피리도[2,3-e]-1,4-디아제핀, 트리히드로클로라이드.
실시예 69의 화합물은 반응이 완전히 일어나는데 필요한 알데히드 및 히드라이드의 총 6부와 함께 실시예 23의 화합물 C 및 실시예 23의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 C로부터 36 % 수율의 솜털 모양의 백색 고체로 제조하였다.
MS (M+H)+ 460
C29H25N5O·3 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 61.22; H, 4.96; N, 12.31.
실측치: C, 61.50; H, 5.21; N, 12.29.
<실시예 70>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[2-(메틸티오)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
실시예 70의 화합물은 다음 순서로 설명된 대로 이사토산 무수물 및 L-메티오닌-O-메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 황색 고체로 제조되었다. 실시예 1의 화합물 A; 18 시간 동안 환류시키고, 용매는 증발시키고, 1 N 염산 및 디클로로메탄에 분배; 유리 염기로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 17을 따름; 실시예 2의 화합물 C, 아세트산 에틸:헥산 (1:2)로 용리하면서 실리카 플래시 크로마토그래피; 실시예 1의 화합물 D. 융점 145 내지 150 ℃.
MS (M+H)+ 456
C27H28N4OS·1.6 H2O·1.3 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 60.86; H, 6.15; N, 10.51; S, 8.65; Cl, 6.02.
실측치: C, 60.96; H, 5.67; N, 10.14; S, 8.39; Cl, 5.68.
<실시예 71>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
실시예 71의 화합물은 실시예 70에 설명된 대로 이사토산 무수물 및 D,L-페닐알라닌-O 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 황색 고체로 제조되었다. 융점 78 내지 80 ℃.
MS (M+H)+ 473
C31H28N4O·1.6 H2O·1.8 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 65.66; H, 5.87; N, 9.88; Cl, 11.25.
실측치: C, 65.85; H, 5.68; N, 9.64; Cl 11.55.
<실시예 72>
2,3,4,5-테트라히드로-3-(2-히드록시에틸)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
실시예 72의 화합물은 환원 단계에서 5 당량의 리튬 알루미늄 히드라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 70에 설명된 대로 이사토산 무수물 및 D,L-아스파르테이트-O-디메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였고, 최종 생성물은 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)로 정제하였다. 융점 155 내지 160 ℃.
MS (M+H)+ 427
C26H26N4O2·1.0 H2O·1.3 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 57.95; H, 4.98; N, 9.45; Cl, 11.25.
실측치: C, 58.09; H, 4.71; N, 9.32; Cl, 11.55.
<실시예 73>
2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[2-(메틸티오)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
실시예 73의 화합물을, 다음의 순서에 의해 2,3,4,5-테트라히드로-3-[2-(메틸티오)에틸]-1H-1,4-벤조디아제핀 (실시예 70에 설명된 대로 D,L-메티오닌-O 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조)로부터 제조하였다: 실시예 4의 화합물 A; 실시예 2의 화합물 C, 정제 없이 수행; 실시예 4의 화합물 C; 실시예 1의 화합물 D, 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)에 의해 정제. 융점 130 내지 135 ℃.
MS (M+H)+ 456
C27H28N4OS·1.5 H2O·1.3 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 56.27; H, 5.15; N, 8.87; S, 5.07; F, 11.73.
실측치: C, 56.24; H, 4.84; N, 8.74; S, 5.10; F, 12.05.
<실시예 74>
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
실시예 74의 화합물을, 실시예 70에서 설명된 대로 이사토산 무수물 및 L-페닐알라닌-O 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였고, 분리용 HPLC (0.1 % TFA와 함께 메탄올 수용액 구배)로 최종 정제하였다. 융점 152 내지 154 ℃.
MS (M+H)+ 473
C31H28N4O·1.0 H2O·1.2 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 63.94; H, 5.01; N, 8.93; Cl, 10.90.
실측치: C, 64.12; H, 4.87; N, 8.73; Cl, 11.01.
<실시예 75>
4-아세틸-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
A. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
브로모이사토산 무수물 (2.93 g, 12.1 mmol), D,L-페닐알라닌-O 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (2.62 g, 12.1 mmol), 디메틸아미노피리딘 (100 ㎎, 촉매성) 및 피리딘 (50 ㎖)을 48 시간 동안 아르곤하에서 환류시켰다 (중탕 온도 ∼140 ℃). 이 용액을 감압하에 반고체로 농축시키고, 잔류물을 1N HCl (200 ㎖) 및 디클로로메탄 (200 ㎖)으로 현탁시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 세척하고, 50 ℃의 감압하에 18 시간 동안 건조하여 회색 고체로서의 화합물 A (1.1 g, 26 %)를 수득하였다.
B. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 0 ℃에서, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (무수물, 50 ㎖) 중의 화합물 A (500 ㎎, 1.45 mmol)의 용액에 BH3:THF (20 ㎖, THF 중의 1M 용액) 용액을 천천히 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 환류하도록 가열하고, 냉각시켜 메탄올 (5 ㎖)로 켄칭하고, 감압하에 오일로 농축시켰다. 부분 분해가 일어나는 동안 이 오일을 2 시간 동안 스팀 중탕에서 6 M HCl (100 ㎖)로 처리하였다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 고체 NaOH로 pH가 10이 되도록 조정하였다. 생성된 혼합물을 아세트산 에틸 (200 ㎖) 중에 분배하고, 아세트산 에틸 (2×100 ㎖)로 추출하고, (Na2SO4) 건조하고, 감압하에 농축하여 갈색 고체로서의 화합물 B (300 ㎎, 0.94 mm, 65 %)를 얻었다.
C. 4-아세틸-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 B (200 ㎎, 0.63 mmol), 디클로로메탄 (5 ㎖) 및 수산화 나트륨 수용액 (1 ㎖, 1 N)의 혼합물을 모아서 0 ℃로 냉각하였다. 염화 아세틸 (66 ㎖, 0.94 mmol)을 이 혼합물에 첨가하고, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 수산화 나트륨 수용액 (20 ㎖, 1 N) 및 디클로로메탄 (50 ㎖)을 첨가하고, 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 (Na2SO4) 건조하고, 원유 (230 ㎎, 100 %)로 농축시켰다.
D. 4-아세틸-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 C로부터, 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 하고, 최종 생성물을 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)로 정제하여 백색 고체로서의 실시예 75의 화합물을 제조하였다. 융점 112 ℃.
MS (M+H)+ 440
C22H23N4OBr·0.5 H2O·1.3 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 49.53; H, 4.27; N, 9.39; F, 12.42.
실측치: C, 49.44; H, 4.07; N. 9.34; F, 12.32.
<실시예 76>
2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-(1-나프탈레닐-카르보닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 1.5 히드로클로라이드.
실시예 76의 화합물은 다음 과정에 의해 2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 (실시예 71에 설명된 대로 제조)로부터 백색 고체로 제조되었다: 실시예 4의 화합물 A; 실시예 2의 화합물 C, 촉매성 피리딘과 함께 헥산:아세트산 에틸 (4:1)로 용리하면서 실리카로 정제; 실시예 4의 화합물 C; 실시예 1의 화합물 D, 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)에 의해 정제. 융점 117 내지 120 ℃.
MS (M+H)+ 473
C31H28N4OBr·0.8 H2O·1.52 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 61.92; H, 4.75; N, 8.48; F, 13.12.
실측치: C, 62.31; H, 4.40; N, 8.09; F, 12.76.
<실시예 77>
7-브로모-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트.
A. 7-브로모-1,2,3,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드
아르곤하 실온에서, 실시예 75의 화합물 B (200 ㎎, 0.63 mmol), THF (20 ㎖), 및 트리메틸실릴이소시아네이트 (0.13 ㎖, 0.95 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반시켰다. 물 (5 ㎖)을 이 용액에 첨가하고, 염산 수용액 (20 ㎖, 1 N)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아세트산 에틸 (2×100 ㎖)로 추출하고, 유기 추출물은 모아서, (MgSO4) 건조하고, 감압하에 농축하여 황색 고체로서의 화합물 A (200 ㎎, 88 %)를 제공하였다.
B. 7-브로모-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트.
화합물 A로부터, 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 하고, 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액 구배)로 정제하여 백색 고체로서의 실시예 77의 화합물을 제조하였다. 융점 162 내지 165 ℃.
MS (M+H)+ 440
C21H22N5OBr·0.3 H2O·1.2 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 48.24; H, 4.12; N, 12.02; Br, 13.72; F, 11.74.
실측치: C, 48.23; H, 3.91; N, 11.95; Br, 13.63; F, 11.39.
<실시예 78>
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
A. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 실온에서, 실시예 75의 화합물 B (1.0 g, 3.15 mmol), THF (20 ㎖), DIEA (0.6 ㎖, 6.3 mmol) 및 염화 메탄술포닐 (0.5 ㎖, 6.3 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 염산 수용액 (100 ㎖, 1 N) 및 아세트산 에틸 (100 ㎖)에 분배시켰다. 수성층을 아세트산 에틸 (2×100 ㎖)로 추출하고, 유기 층은 모아서, (MgSO4) 건조하고, 진공하에 농축하여 오일을 얻었다. 이 오일을 플래시 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸 (3:1)을 용리액으로 하는 실리카 50 g)하고, 맑은 오일로서의 화합물 A (330 ㎎, 27 %)를 제조하였다.
B. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
실온에서 화합물 A (330 ㎎, 0.84 mmol), 포르밀 이미다졸 (120 ㎎, 1.26 mmol), 디클로로에탄 (10 ㎖) 및 아세트산 (2 ㎖)의 용액을 교반하여 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (267 ㎎, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 교반시키고, 아세트산 에틸 (20 ㎖) 및 농 수산화 암모늄 (2 ㎖)으로 희석하고, 18 시간 동안 더 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산 에틸 (2×25 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (25 ㎖) 및 염화 암모늄 (25 ㎖, 포화 수용액)으로 세척하고, (Na2SO4) 건조하고, 감압하에 반고체로 농축시켰다. 조 생성물을 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액 구배)로 정제하고, 동결 건조시켜 백색 고체로서의 실시예 78의 TFA염 (330 ㎎, 83 %)을 제조하였다. 융점 118 내지 120 ℃. 이 물질을 메탄올 (3 ㎖) 중에 용해시키고, 1 M HCl (3 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 염화 메틸렌으로 처리하여 백색 고체로서의 실시예 78의 화합물을 제조하였다. 융점 178 내지 180 ℃.
MS (M+H)+ 476
C21H23N4O2SBr·0.25H2O·1.2HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 48.17; H, 4.75; N, 10.70; S, 6.12; Cl, 8.12; Br, 15.26.
실측치: C, 48.53; H, 4.60; N, 10.25; S, 6.95; Cl, 8.27; Br, 14.93.
<실시예 79>
4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
A. 4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하에서 톨루엔 (20 ㎖) 중의 실시예 75의 화합물 C (500 ㎎, 1.39 mmol) 및 NaHCO3 (5 ㎖, 포화 용액)의 용액에 페닐보론산 (에탄올 2 ㎖ 중 340 ㎎, 2.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물에 테트라키스페닐포스핀 팔라듐(0) (42 ㎎, 0.07 mmol)을 첨가하고, 이를 아르곤하에서 3 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 염수에 붓고, 아세트산 에틸 (2×100 ㎖)로 추출하고 유기층을 모아서 (㎎4) 건조시키고, 감압하에 농축하여 적색 원유를 얻었고, 이 오일을 플래시 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸 1:1의 용리액으로 실리카 50 g)으로 정제하여 백색 고체로서의 화합물 A (290 ㎎, 59 %)를 얻었다.
B. 4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
실시예 1의 화합물 D에 대해 설명된 대로 화합물 A로부터, 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 실시예 79의 화합물을 79 % 수율로 제조하였다. 융점 120 내지 123 ℃.
MS (M+H)+ 437
C28H28N4O·1.3 H2O·1.05 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 62.36; H, 5.50; N, 9.66; F, 10.32.
실측치: C, 62.42; H, 5.17; N, 9.61; F, 10.24.
<실시예 80>
4-아세틸-7-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸)]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
A. D,L-N-(2-아미노-5-브로모벤조일)-4-클로로페닐알라닌
D,L-4-클로로페닐알라닌 (디메틸 술파이드와 함께 디옥산 중의 N-Boc-D,L-4-클로로페닐알라닌 및 4 N HCl로부터 제조) 및 6-브로모이사토산 무수물 (1.0 g, 4.15 mmol)을 피리딘 (50 ㎖) 중에 모으고, 이 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시켜 농축하고, 잔류물을 물 (200 ㎖) 및 아세트산 에틸 (200 ㎖)에 분배시켰다. 유기 층을 물 (3×100 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고, (MgSO4) 건조시키고, 농축시켜서 황색 유리로서의 화합물 A (450 ㎎, 27 %)를 얻었다.
MS (M+H)+ 398.
B. 7-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
화합물 A (450 ㎎, 1.13 mmol), EDC (737 ㎎, 3.85 mmol) 및 HOBt (519 ㎎, 3.85 mmol)을 DMF (10 ㎖) 중에 용해시키고, DIEA (0.52 ㎖, 2.96 mmol)을 즉시 첨가하였다. 이 혼합물을 16 시간 동안 교반시키고, 물 (100 ㎖)에 붓고, 이 생성물을 아세트산 에틸 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 아세트산 에틸 층을 물 (3×100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, (MgSO4) 건조시키고, 농축하여 갈색 유리로 화합물 B (200 ㎎, 46 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 380.
C. 7-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 B (200 ㎎, 0.53 mmol)를 THF (10 ㎖) 중에 용해시키고, 보란 (THF 4 ㎖ 중 1 M, 4 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 3 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (5 ㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 농축시켰다. 5 N HCl (10 ㎖)을 농축물에 첨가하고, 이 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 % NaOH로 pH가 6이 되도록 중화하고, 염화 메틸렌 (3×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 모아서, 염수 (30 ㎖)로 세척하고, (MgSO4) 건조시키고, 농축하여 담황색 유리로서의 화합물 C (60 ㎎, 32 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 352.
D. 4-아세틸-7-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 D (60 ㎎, 0.17 mmol)를 THF (5 ㎖) 중에 용해시키고, DIEA (30 ㎕, 0.17 mmol), 이어서 염화 아세틸 (12 ㎕, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 30 분 동안 교반시키고, 농축시켜서 아세트산 에틸 (50 ㎖) 중에 재용해시키고, 물 (3×20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 (MgSO4) 건조시키고, 농축하여 담갈색 유리로서의 화합물 D를 얻었다.
E. 4-아세틸-7-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
화합물 D로부터, 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 하고, 분리용 HPLC (YMC S-5 ODS-A 칼럼, 30×250 mm; 용매 A, 90 % 물, 10 % 메탄올 중의 0.1 % TFA; 용매 B, 10 % 물, 90 % 메탄올 중의 0.1 % TFA: 60 분 후에 용매 B 20 내지 100 %, 유속 25 ㎖/분)로 정제하고, TFA염의 메탄올 용액에 1 N HCl을 첨가시킴으로써 HCl염으로 전환시켜 동결건조하여, 수율 13 %의 백색 고체로서의 실시예 E의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 475.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.85 (1H, s), 7.49-7.15 (7H, m), 6.81 (1H, m), 4.60 (2H, m), 4.49-4.35 (2H, m), 3.63 (1H, m), 2.84-2.63 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.94 (3H, s).
<실시예 81>
4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-나프토[2,3-e]-1,4-디아제핀, 모노히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-나프토[2,3,-e]-1,4-디아제핀-2,5-디온
피리딘 (60 ㎖) 중의 이사토산 무수물의 2,3-나프틸 유사체 (아세토니트릴 중 3-아미노-2-나프토산, 트리포스겐 2.3 당량 및 트리에틸 아민으로부터 제조), D,L-페닐알라닌 (0.77 g, 4.7 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (540 ㎎, 4.7 mmol)의 용액을 질소하에서 20 시간 동안 환류시키고, 오일로 농축시켰다. 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 이 용액을 처리하여 갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 여과하고, 고감압하에 건조하여 갈색 고체로서의 화합물 A를 1.3 g (87 %) 얻었다. MS (M+H)+ 317.
B. 4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-나프토 [2,3-e]-1,4-디아제핀, 모노히드로클로라이드.
실시예 81의 화합물은 다음 절차에 의해 화합물 A로부터 회백색 고체로 제조하였다: 실시예 80의 화합물 C; 실시예 80의 화합물 D, 1시간 동안 교반시키고, 아세트산 에틸:헥산 (1:5 내지 1:1)으로 실리카 플래시 크로마토그래피; 실시예 80의 화합물 E.
MS (M+H)+ 411
C26H26N4O·1.19 H2O·1.5 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 64.44; H, 6.17; N, 11.02; Cl, 10.71.
실측치: C, 64.04; H, 6.38; N, 11.40; Cl, 10.90.
<실시예 82>
N-시클로헥실-N'-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]우레아, 디히드로클로라이드.
실시예 66에서 설명된 대로 시클로헥실이소시아네이트로부터, CHCl3/CH3OH (19/1 이어서 9/1)로 칼럼 크로마토그래피를 하여 실시예 82의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 523
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.83 (d, 1H, J=19 Hz), 8.0-7.89 (m, 2.5H), 7.63-7.3 (m, 6.5H), 7.23 (d, 0.5H, J=7 Hz), 6.8 (d, 0.5H, J=8 Hz), 6.31 (d, 0.5H, J=7 Hz), 5.83 (d, 0.5H, J=8 Hz), 4.8 (s, 1H), 4.6-3.8 (m, 4H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.45-3.3 (m, 2H), 3.0-2.8 (m, 1H), 1.9-1.58 (m, 5H), 1.48-1.13 (m, 5H)
<실시예 83>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-나프토[2,3-e]-1,4-디아제핀, 모노히드로클로라이드.
실시예 83의 화합물은 실시예 78에 설명된 대로 2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-나프토[2,3-e]-1,4-디아제핀 (실시예 81에 설명된 대로 제조)로부터 회백색으로 제조하였다.
MS (M+H)+ 447
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d 8.72 (1H, m), 7.7-7.1 (12H, m), 5.01 (1H, m), 4.43 (1H, s), 4.41 (1H, s), 3.62 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.3 (3H, s).
<실시예 84>
2,2-디메틸-N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]프로판아미드, 디히드로클로라이드.
실시예 84의 화합물은 실시예 27의 화합물에 설명된 대로 실시예 26의 화합물 및 염화 피발로일로부터 제조되었다.
MS (M+H)+ 482
1H NMR(270 MHz, CD3OD): d 8.88 (d, 1H, J=20 Hz), 8.05-7.89 (m, 2H), 7.8-7.4 (m, 6.5H), 7.35 (d, 0.5H, J=7 Hz), 7.22 (d, 0.5H, J=7 Hz), 7.1 (d, 0.5H, J=8 Hz), 6.6 (d, 0.5H, J=8 Hz), 5.9 (d, 0.5H, J=8 Hz), 4.6 (s, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.22-3.9 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.05-2.85 (q, 1H), 1.3 (d, 9H, J=16 Hz).
<실시예 85>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐술포닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐술포닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀
디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 실시예 12의 화합물 B (500 ㎎, 2.2 mmol)의 용액에 염화 1-나프틸술포닐 (500 ㎎, 2.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 ㎖, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (30 ㎖) 및 아세트산 에틸 (40 ㎖)에 분배시켰다. 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (2×30 ㎖), 물 (1×30 ㎖), 황산 수소 칼륨 1 M 수용액 (3×30 ㎖)으로 세척하고, (Na2SO4) 건조하고 농축시켜서 백색 고체로서의 화합물 A를 800 ㎎ (88 %) 얻었다. MS (M+H)+ 415.2.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐술포닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
실시예 85의 화합물은 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 A로부터 수율 83 %의 회백색 고체로 제조하였다.
MS (M+H)+ 415
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz): d 8.83 (1H, s), 8.5 (1H, m), 8.24 (1H, d, J=8 Hz), 8.11 (1H, J=8 Hz), 7.94 (1H, m), 7.61-7.25 (9H, m), 7.02 (1H, d, J=8 Hz), 4.61 (2H, s), 4.41 (2H, s), 3.52 (2H, m), 3.09 (2H, m).
<실시예 86>
4-아세틸-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(2-나프탈레닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
실시예 86의 화합물은 실시예 80에 설명된 대로 D,L-2-나프틸알라닌으로부터 백색 고체로 제조하였다.
MS (M+H)+ 475
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.81 (1H, s), 7.84 (4H, m), 7.70 (1H, m), 7.50-7.25 (5H, m), 6.87 (1H, m), 4.73-4.54 (3H, m), 4.43 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.13 (1H, m), 2.05 (3H, s).
<실시예 87>
4-아세틸-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(1-나프탈레닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
실시예 87의 화합물은 실시예 80에 설명된 대로 D,L-1-나프틸알라닌으로부터 백색 고체로 제조하였다.
MS (M+H)+ 475
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.53 (1H, s), 7.87 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.55-7.23 (8H, m), 6.74 (1H, m), 4.57-4.43 (2H, m), 4.15 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.48 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.06 (2H, m), 2.01 (3H, s).
<실시예 88>
7-(2-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
A. 2-클로로벤젠보론산
보란-THF (100 ㎖, 100 mmol)를 2-브로모클로로벤젠 (5.4 ㎖, 46 mmol) 및 마그네슘 (리본, 1.12 g, 46 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 플라스크를 물 중탕으로 놓고 하룻밤 동안 초음파 처리하였다. 물 (30 ㎖)을 천천히 첨가하여 과량의 보란을 제거하였다. 이 수용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 HCl 수용액으로 중화시켰다. 수용액을 에테르 (2×50 ㎖)로 추출하고, (Na2SO4) 건조하고, 증발시켜서 화합물 A (6.24 g, 86 %)를 얻었다.
B. 7-(2-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 88의 화합물은 실시예 60에 설명된 대로 화합물 A 및 실시예 37의 화합물 A로부터 수율 55 %의 회색 고체로 제조하였다.
MS (M+H)+ 493
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): d 2.95 (br m, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.15-8.10 (m, 13H), 8.85 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
<실시예 89>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
CH2Cl2 (10 ㎖) 및 아세트산 (2 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라히드로-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-7-페닐-1H-1,4,-벤조디아제핀 (실시예 4의 화합물 A에 설명된 대로 실시예 12의 화합물 B로부터 0.20 g 제조) 및 4-포르밀 이미다졸 (0.52 g, 5.6 mmol)의 용액을 40 분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.9 g, 6 mmol)를 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 (5 ㎖) 및 농 수산화 암모늄 (5 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 3 시간 더 교반시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 1 N NaOH (2×10 ㎖) 및 진한 NH4OH (10 ㎖)로 세척하고, (Na2SO4) 건조하고, 증발시켰다. 잔류 고체를 MeOH (5 ㎖) 및 디옥산 중의 HCl 수용액 (4 M, 10 ㎖) 중에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 용매는 증발시키고, 잔류물을 CHCl3로 처리하고 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올/물 구배)로 정제한 고체 (0.35 g)를 얻고, 1 M HCl (5 ㎖)로부터 동결건조함으로써 HCl 염으로 전환시켜 회백색 고체로서의 실시예 89의 화합물 (0.12 g, 57 %)을 제조하였다.
MS (M+H)+ 305
1H-NMR (CD3OD): 3.26 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.2-7.8 (m, 10H), 8.95 (s, 1H).
<실시예 90>
1-메틸-N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-2-피페리딘카르복스아미드, 트리히드로클로라이드.
실시예 90의 화합물은 실시예 62에 설명된 대로 실시예 26의 화합물 및 N-메틸-피페콜산으로부터 밝은 황색 고체로 제조하였다.
MS (M+H)+ 523
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.9 (d, 1H, J=22 Hz), 8.08-7.88 (m, 2.5H), 7.7-7.2 (m, 6H), 6.8 (d, 0.5H), 5.9 (m, 0.5H), 5.0 (m, 1.5H), 4.6 (s, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3-4.1 (m, 1H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.6-2.7 (m, 8H), 2.3 (t, 1H), 2.05-1.56 (m, 3H), 1.5-0.8 (m, 3H).
<실시예 91>
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐-카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-4-모르폴린카르복스아미드, 디히드로클로라이드.
실시예 91의 화합물은 실시예 27에 설명된 대로 실시예 26의 화합물 및 염화 모르폴린 N-카르보닐로부터 밝은 황색 고체로 제조하였다.
MS (M+H)+ 511
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.88 (q, 1H), 8.1-7.88 (m, 2.5H), 7.7-7.3 (m, 6.5H), 7.2 (t, 0.5H), 6.9 (d, 0.5H), 6.5 (d, 0.5H), 5.85 (d, 0.5H), 5.08-4.9 (m, 2H), 4.6-4.15 (m, 4H), 3.7-3.65 (m, 3H), 3.6-3.4 (m, 4H), 3.4-3.28 (m, 2H), 3.15-2.8 (m, 1H).
<실시예 92>
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐-카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-3-메틸부탄아미드, 디히드로클로라이드.
실시예 92의 화합물은 관측되는 출발 물질이 없게 된 후에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 30 분 동안 MeOH 및 1 N NaOH로 처리하고, 후처리 후 생성물을 HCl/에테르로 처리하는 것을 제외하고는 실시예 27에 설명된 대로 실시예 26의 화합물 및 염화 이소부티릴로부터 수율 67 %의 밝은 황색 고체로 제조하였다.
MS (M+H)+ 482
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.88 (d, 1H, J=21 Hz), 8.08-7.9 (m, 2.5H), 7.7-7.19 (m, 6.5H), 6.81 (d, 0.5H), 5.9 (d, 0.5H), 4.9 (m, 1H), 4.6-3.9 (m, 4H), 3.6-3.08 (m, 2H), 3.0-2.76 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.05-1.5 (m, 3H), 1.45-0.8 (m, 3H).
<실시예 93>
1,2,3,4-테트라히드로-4-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-1-(나프탈렌-1-일술포닐)퀴녹살린, 디히드로클로라이드
A. 1,2,3,4-테트라히드로-1-(나프탈렌-1-일술포닐)퀴녹살린
아르곤하의 실온에서 디클로로메탄 (8 ㎖) 중의 실시예 3의 화합물 A (270 ㎎, 2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.42 ㎖, 3 mmol) 및 염화 나프탈렌술포닐 (500 ㎎, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 후, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수 (각각 10 ㎖)로 연속 세척하고, (MgSO4) 건조하고 농축시켰다. 디클로로메탄 (1 ㎖)을 잔류 황색 고체 및 결정화된 화합물 A에 첨가하였다. 이 용액을 헥산 중의 30 % 아세트산 에틸로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 총수율 560 ㎎, 87 %로 추가의 화합물 A를 얻었다.
MS: (M+H)+=325+
B. 1,2,3,4-테트라히드로-4-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-1-(나프탈렌-1-일술포닐)퀴녹살린, 디히드로클로라이드
실시예 93의 화합물은 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 A로부터 담황색 고체로 제조하였다. 에테르 (95 ㎎, 80 %) 중의 1M HCl로 다루어 HCl염으로 전환시킨 고체를 9:1의 CHCl3:MeOH로 용리하면서 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS (M+H)+ 405
1H NMR (유리 염기) (CDCl3) d 8.22 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.15 (1H, d, J=8 Hz), 8.02 (1H, d, J=8 Hz), 7.87 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.49 (2H, t, J=8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.31 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.02 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.65 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.0 (1H, s), 4.0 (2H, s), 3.83 (2H, t, J=5.3 Hz), 2.85-3.83 (2H, t, J=5.3 Hz).
<실시예 94>
1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-7-트리페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 디히드로클로라이드.
실시예 94의 화합물은 실시예 35에 설명된 대로 염화 N,N-디페닐카르바밀로부터 담분홍색 분말로 제조하였다. 융점>200 ℃.
MS (M+H)+ 500
C32H29N5O·0.4H2O·1.0HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 70.75; H, 5.71; N, 12.89; Cl, 6.53.
실측치: C, 70.89; H, 5.53; N, 12.77; Cl, 6.65.
<실시예 95>
1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-나프토[2,3-e]-1,4-디아제핀-4-카르복실산, 메틸 에스테르, 모노히드로클로라이드.
실시예 95의 화합물은 실시예 83에 설명된 대로 메틸 클로로포르메이트로부터 회백색 고체로 제조하였다.
MS (M+H)+ 427
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.72 (1H, m), 7.7-7.1 (12H, m), 5.01 (1H, m), 4.43 (1H, s), 4.41 (1H, s), 3.62 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.6 (3H, s).
<실시예 96>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
실시예 96의 화합물은 4-페닐-5-카르복시-1,2,3-티아디아졸로부터, 실시예 34에 설명된 대로하고, 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액 구배)로 정제하여, 수율 50 %의 백색 동결 건조물로 제조하였다.
MS (M+H)+ 493
C28H24N6OS·0.11 H2O·1.6 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 55.35; H, 3.84; N, 12.41
실측치: C, 55.28; H, 3.71; N, 12.37.
<실시예 97>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
실시예 97의 화합물은 2,3-메틸렌디옥시-벤조산으로부터, 실시예 34에 설명된 대로 하고, 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액 구배)로 정제하여 ,수율 6 %의 백색 동결 건조물로 제조하였다.
MS (M+H)+ 453
1H-NMR (CD3OD): 3.11 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.87 (br m, 2H), 4.61-4.64 (m, 2H), 5.81, 6.06 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.68-7.69 (m, 12H), 8.42 (m, 1H), 8.89 (m, 1H).
<실시예 98>
8-[[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-8-니트로-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
화합물 A는 1 일 동안 환류시킨 후, 혼합물을 농축시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 A에 설명된 대로 7-니트로이사토산 무수물 및 페닐알라닌으로부터 제조하였다. 디메틸 아세트아미드를 첨가하고, 이 혼합물을 4 시간 동안 150 ℃에서 가열하고, 농축해서 물을 첨가하였다. 얻어진 올리브 녹색 고체를 여과하고, 공기 중에 건조시켜서 수율 80 %의 화합물 A를 얻었다. MS (M+H)+ 312
B. 2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-8-니트로-1H-1,4-벤조디아제핀
THF 중의 보란 (1M, 86 ㎖)을 화합물 A (7.5 g, 24.01 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 2 일 동안 환류시키고, 실온으로 식혀서 3 N HCl로 산성화시키고, 30 분 동안 스팀 가열하였다. 이 고체를 여과하고, 건조해서 올리브 녹색 고체로서의 화합물 B (3.75 g, 95 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 254. 이 여과물을 5 N NaOH (pH 8 내지 9)로 염기성으로 만들고, CHCl3로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과, 농축시켜서 2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-8-아미노-1H-1,4-벤조디아제핀 (1.1 g, 21 %)을 얻었다.
C. 8-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
아르곤 하에서, Boc 무수물 (1.5 g, 7 mmol)를 THF (30 ㎖) 중의 화합물 B (2.0 g, 7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.71 g, 7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 CHCl3 (3×70 ㎖)로 추출하였다. 모아진 추출물을 물 (2×50 ㎖) 및 염수 (1×50 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이 잔류물을 헥산/CHCl3로 처리하여 올리브 녹색 고체로서의 화합물 C (0.89 g, 34 %)를 얻었다. MS (M-H)- 382
D. 8-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
화합물 D는 15 시간 동안 교반하면서 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 C로부터 제조하였다. MS (M+H)+ 464
E. 8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
16 % TiCl3 수용액 (물 15 ㎖ 중 2.66 g, 17.2 mmol)을 AcOH/H2O (16 ㎖, 1:1) 중의 화합물 D (1.0 g, 2.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15 분 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 5 N NaOH로 염기성으로 만들고, 30 분 동안 교반시켜서 10 % 이소프로판올/CH2Cl2로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성층을 10 % 이소프로판올/CH2Cl2로 추출하고, 모아진 유기 층은 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 화합물 E (0.70 g, 75 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 434.
F. 8-[[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
화합물 F는 시클로헥실이소시아네이트를 사용하여 실시예 27에 설명된 방법을 사용하여 화합물 E로부터 제조하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물은 1 N NaOH 및 MeOH로 처리하였다. 30 분 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 CHCl3 및 NaHCO3로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층은 CHCl3로 두 번 추출하였다. 모아진 유기 층은 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켜서 밝은 황색 고체로서의 실시예 98의 화합물을 얻었다. MS: [M+H]+=559+.
MS (M+H)+ 559
<실시예 99>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]아미노]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르.
아르곤하 0 ℃에서, 염화 p-톨루엔술포닐 (0.054 g, 0.34 mmol)을 CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르 (실시예 98의 화합물 E에 설명된 대로 제조, 0.125 g, 0.28 mmol) 및 트리에틸아민 (0.048 ㎖, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1 N NaOH (0.6 ㎖) 및 MeOH (1 ㎖)로 처리하였다. 30 분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 CHCl3 (5 ㎖) 및 NaHCO3 (3 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리해서 수성층은 CHCl3 (2×20 ㎖)로 재추출하였다. 모아진 유기 층은 물(1×5 ㎖), 염수 (1×5 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켜서 밝은 황색 고체로서의 실시예 99의 화합물 (0.15 g, 89 %)을 얻었다.
MS (M+H)+ 588
<실시예 100>
7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온, 디히드로클로라이드.
A. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-5-온
아르곤하 실온에서, THF 5 ㎖ 중 실시예 75의 화합물 A 0.5 g (1.45 mmol)의 현탁액에 THF 중의 1 M 보란 3 ㎖ (3 mmol)를 첨가하였다. 첨가하자마자 투명하고 밝은 황색 용액이 얻어졌다. THF 중의 1 M 보란 2 ㎖ (2 mmol)를 추가로 첨가해서 8 시간 더 교반시킨 후, 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 메탄올을 적가하여 여분의 보란을 가수분해시킨 후, 이 반응물을 증발 건조하고, 잔류물은 메탄올 및 농 HCl 각각 0.5 ㎖ 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 2 시간 동안 환류시키면서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 증발 건조하였다. 이 잔류물을 메탄올로부터 3번 더 증발시키고, 아세트산 에틸에 용해하고, 이 용액을 염수로 세척, 건조하고, 용매는 제거해서 점성이 있는 황색 오일을 얻었다. 50 % 아세트산 에틸-헥산으로 실리카 겔 플래시 크로마토그래피를 하여 백색 고체로서의 화합물 A 205 ㎎ (0.62 mmol, 43 %)을 얻었다.
B. 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온, 디히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에서 설명된 대로 화합물 A로부터, 분리용 HPLC (0.1 % TFA을 함유하는 메탄올 수용액의 구배)로 정제하고, HCl-MeOH로 처리하여 HCl염으로 전환시켜 거의 백색인 고체로서의 실시예 100의 화합물을 수율 60 %로 얻었다.
MS (M+H)+ 411
C20H19N4OBr·0.5 C2H10O·1.5 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 52.53; H, 5.11; N, 11.14.
실측치: C, 52.82; H, 4.71; N, 11.52.
<실시예 101-201>
실시예 33의 화합물 B에 대한 각각의 카르복실산의 커플링을 표준 HOAt/DIC 매개 커플링을 사용하여 수행하였다. 이 과정은 해밀톤 2200 리퀴드 핸들러 (Hamilton 2200 Liquid Handler)를 사용함으로써 자동화되었다. 테스트 튜브를 칭량하고, 생성된 아미드 생성물의 정제를 수행하는데 지마크 벤치메이트 (Zymark Benchmate) (등록상표) 로봇식의 워크 스테이션을 사용하였다. 지마크 벤치메이트 워크 스테이션 작동 프로그램을 작동시키고, 벤치메이트 절차를 기록하기 위해 IBM PC를 사용했다. 아미드 제조를 위한 표준 방법이 다음 예로 설명된다.
16×100 mm 튜브를 적당한 카르복실산 (0.10 mmol, 1.0 당량)으로 채우고, 리퀴드 핸들러로 튜브에서 다음의 과정을 수행했다.
1) DMF 중의 0.2 M 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸 (HOAt) 용액 0.5 ㎖ 첨가
2) DMF 중의 실시예 33의 화합물 B (0.2 M, 0.10 mmol, 1.0 당량) 0.5 ㎖ 첨가
3) 디이소프로필카르보디이미드 (0.016 ㎖, 0.10 mmol, 1.0 당량) 중의 염화 메틸렌 용액 1.0 ㎖ 첨가
4) 30 초 동안 속도 3에서 볼텍싱시킴으로써 튜브안의 내용물 혼합
24 시간 후, 이 혼합물을 서반트 스피드 백 (Savant Speed Vac) (72 시간 동안 약 2 mmHg)에서 농축시켰다. 잔류물을 다음의 방법을 사용하여 벤치메이트 (등록상표) 로봇식 워크 스테이션에 의해 조정되는 고체상 추출 카트리지 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다.
1) 반응물에 메탄올/염화 메틸렌 (1:1) 5.0 ㎖ 첨가
2) 60 초 동안 속도 3에서 볼텍싱시킴으로써 튜브 안의 내용물을 혼합
3) 0.15 ㎖/초에서 메탄올/염화 메틸렌 10 ㎖로 배리언(varian) 고체상 추출 칼럼 (1.5 g, SCX 양이온 교환)의 조건 설정
4) 0.02 ㎖/초로 칼럼에 반응물 충전
5) 0.1 ㎖/초로 메탄올/염화 메틸렌 (1:1) 2×7.5 ㎖로 칼럼 세척
6) 0.1 ㎖/초로 메탄올 1×7.5 ㎖로 칼럼 세척
7) 메탄올 중의 0.01 M 암모니아로 칼럼 세척
8) 메탄올 중의 1 M 암모니아 7.5 ㎖를 칼럼에 용리하고, 칭량된 수집 튜브에 0.05 ㎖/초로 모았다.
모든 용액/용매 배출에 이어 공기 1.0 ㎖로 처리하고, 반응물을 이온 교환 칼럼에 건 후에 5 초 동안 푸시 딜레이 (push delay)를 주었다. 이 생성물 용액을 서반트 스피드 백 (20 시간 동안 약 2 mmHg)으로 농축하여 표적 화합물을 얻었다.
추가의 정제를 필요로하는 합성은 분리용 HPLC (YMC S3 ODS 50×100 mm, 30 ㎖/분, 0.1 % TFA를 함유하는 10 내지 90 %의 메탄올 수용액 10 분 구배, 220 nm에서 모니터)로 정제하였다. 적당한 분획물을 모아서 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 메탄올 (5 ㎖) 및 1 N HCl (1 ㎖) 중에 용해시켜서 서반트 스피드 백 (20 시간 동안 약 2mmHg)에서 농축해서 표적 화합물을 얻었다. 표적 화합물은 분석용 HPLC 및 질량 분광계로 분석하였다.
<실시예 101>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[1-옥소-3-(1-피페리디닐)프로필]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 444 (M+H)
<실시예 102>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(4-퀴놀리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 460 (M+H)
<실시예 103>
4-[(5-브로모-3-피리디닐)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 489 (M+H)
<실시예 104>
(S)-4-[2-(디메틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 480 (M+H)
<실시예 105>
2,3,4,5-테트라히드로-4-[4-히드록시-3-(4-모르폴리닐-메틸)벤조일]-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 524 (M+H)
<실시예 106>
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(1-메틸-2-피롤리디닐)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 416 (M+H)
<실시예 107>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[[2-(프로필티오)-3-피리디닐]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 484 (M+H)
<실시예 108>
4-[(2-클로로-6-메틸-4-피리디닐)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 458 (M+H)
<실시예 109>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[[2-(페닐티오)-3-피리디닐]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 518 (M+H)
<실시예 110>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[2-(4-메틸페녹시)-3-피리디닐]카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 516 (M+H)
<실시예 111>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-메톡시-3-피리디닐)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 440 (M+H)
<실시예 112>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(5-페닐-4-옥사졸릴)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 476 (M+H)
<실시예 113>
4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 347 (M+H)
<실시예 114>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(테트라히드로-3-푸라닐)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 403 (M+H)
<실시예 115>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-메톡시에톡시)아세틸]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 421 (M+H)
<실시예 116>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[4-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 508 (M+H)
<실시예 117>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[4-(메틸술포닐)벤조일]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 487 (M+H)
<실시예 118>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[1-옥소-3-(페닐술포닐)프로필]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 501 (M+H)
<실시예 119>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(3-피리디닐아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 424 (M+H)
<실시예 120>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(2-퀴녹살리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 테트라히드로클로라이드.
MS: m/z 461 (M+H)
<실시예 121>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(4-이소퀴놀리닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 460 (M+H)
<실시예 122>
4-[(2-클로로-3-피리디닐)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 444 (M+H)
<실시예 123>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(3-피리디닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 410 (M+H)
<실시예 124>
4-[(2,6-디메톡시-3-피리디닐)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 470 (M+H)
<실시예 125>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(2-피라지닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 테트라히드로클로라이드.
MS: m/z 411 (M+H)
<실시예 126>
4-(2-에톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 453 (M+H)
<실시예 127>
4-[3-(디메틸아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 452 (M+H)
<실시예 128>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(1-페닐시클로프로필)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 449 (M+H)
<실시예 129>
4-[(비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 435 (M+H)
<실시예 130>
4-벤조일-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 409 (M+H)
<실시예 131>
4-(2-클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 443 (M+H)
<실시예 132>
4-(2,3-디클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 478 (M+H)
<실시예 133>
N-[2-[[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]카르보닐]페닐]-아세트아미드, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 466 (M+H)
<실시예 134>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-페녹시벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
MS: m/z 501 (M+H)
<실시예 135>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-메톡시벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 439 (M+H)
<실시예 136>
4-(2,3-디메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 469 (M+H)
<실시예 137>
4-(2,4-디메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 469 (M+H)
<실시예 138>
4-(2,5-디메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 469 (M+H)
<실시예 139>
4-(2,6-디메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 469 (M+H)
<실시예 140>
4-(2,3-디히드록시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
MS: m/z 439 (M+H)
<실시예 141>
4-([1,1'-비페닐]-2-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 485 (M+H)
<실시예 142>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-메틸벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 423 (M+H)
<실시예 143>
4-(2,3-디메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 437 (M+H)
<실시예 144>
4-(3-시아노벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 434 (M+H)
<실시예 145>
4-(3-클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 443 (M+H)
<실시예 146>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-페녹시벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 501 (M+H)
<실시예 147>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-메톡시벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
MS: m/z 439 (M+H)
<실시예 148>
4-(3,4-디메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 469 (M+H)
<실시예 149>
4-(3,5-디메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 469 (M+H)
<실시예 150>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-메틸벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 423 (M+H)
<실시예 151>
4-(1,2-디옥소-2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 437 (M+H)
<실시예 152>
4-[(2-에톡시-1-나프탈레닐)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 503 (M+H)
<실시예 153>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 459 (M+H)
<실시예 154>
4-(플루오로페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 441 (M+H)
<실시예 155>
4-(디페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 499 (M+H)
<실시예 156>
2,3,4,5-테트라히드로-4-(2-히드록시-1-옥소-2-페닐프로필)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 453 (M+H)
<실시예 157>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1H-인돌-2-일카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 448 (M+H)
<실시예 158>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1H-인돌-3-일카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 448 (M+H)
<실시예 159>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1H-인돌-5-일카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 448 (M+H)
<실시예 160>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 462 (M+H)
<실시예 161>
4-(2-벤조푸라닐카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 449 (M+H)
<실시예 162>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(3-피리디닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, N-옥사이드, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 426 (M+H)
<실시예 163>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(2-피리디닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 410 (M+H)
<실시예 164>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(2-퀴놀리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 460 (M+H)
<실시예 165>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(1-이소퀴놀리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 460 (M+H)
<실시예 166>
4-(3-클로로-2-니트로벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 488 (M+H)
<실시예 167>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-니트로벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 454 (M+H)
<실시예 168>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-메톡시-2-니트로벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 484 (M+H)
<실시예 169>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1H-인돌-4-일카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 448 (M+H)
<실시예 170>
4-[(2,6-디히드록시-3-나프탈레닐)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 491 (M+H)
<실시예 171>
4-(1H-벤즈이미다졸-5-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 449 (M+H)
<실시예 172>
4-(1H-벤조트리아졸-5-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 450 (M+H)
<실시예 173>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-메톡시-2-퀴놀리닐)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 490 (M+H)
<실시예 174>
N-[3-[[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]카르보닐]페닐]-아세트아미드, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 466 (M+H)
<실시예 175>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-메틸-1-옥소-2-페닐프로필)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 451 (M+H)
<실시예 176>
4-[2-(디메틸아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 452 (M+H)
<실시예 177>
4-(3-에톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 453 (M+H)
<실시예 178>
2,3,4,5-테트라히드로-4-(2-히드록시[1,1'-비페닐]-3-일카르보닐)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 501 (M+H)
<실시예 179>
2,3,4,5-테트라히드로-4-[2-[(2-히드록시에틸)티오]벤조일]-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 485 (M+H)
<실시예 180>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-메톡시-1-나프탈레닐)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 489 (M+H)
<실시예 181>
2,3,4,5-테트라히드로-4-[(2-히드록시-4-퀴놀리닐)-카르보닐]-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 476 (M+H)
<실시예 182>
2-[[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]카르보닐]벤즈아미드, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 452 (M+H)
<실시예 183>
N-(1,1-디메틸에틸)-2-[[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]카르보닐]벤즈아미드, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 508 (M+H)
<실시예 184>
N-(4-플루오로페닐)-N'-[3-[[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]카르보닐]페닐]우레아, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 561 (M+H)
<실시예 185>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(3-메틸-4-옥소-2-페닐-4H-벤조피란-8-일)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 567 (M+H)
<실시예 186>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 493 (M+H)
<실시예 187>
4-(2-시아노벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 434 (M+H)
<실시예 188>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-[[(4-메틸페닐)술포닐]아미노]벤조일]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 578 (M+H)
<실시예 189>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(6-퀴놀리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 460 (M+H)
<실시예 190>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(8-퀴놀리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 460 (M+H)
<실시예 191>
4-(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 465 (M+H)
<실시예 192>
4-[[4-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 502 (M+H)
<실시예 193>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(1H-푸린-6-일카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 449 (M+H)
<실시예 194>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메톡시페닐아세틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 453 (M+H)
<실시예 195>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 489 (M+H)
<실시예 196>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-(2-메틸페닐)-1-옥소프로필]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 451 (M+H)
<실시예 197>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(테트라히드로-4-페닐-2H-피란-4-일)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 493 (M+H)
<실시예 198>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-(메틸페닐아미노)벤조일]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 531 (M+H)
<실시예 199>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(4-퀴놀리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, N-옥사이드, 디히드로클로라이드.
MS: m/z 476 (M+H)
<실시예 200>
N-메틸-N-(2-피리디닐메틸)-2-[[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]카르보닐]벤즈아미드, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 557 (M+H)
<실시예 201>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-이소퀴놀리닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
MS: m/z 460 (M+H)
<실시예 202-219>
실온에서 CH2Cl2 120 ㎖ 및 AcOH 3 ㎖ 중의 실시예 4의 화합물 A (3.83 g, 15.4 mmol) 및 4-이미다졸카르복스알데히드 (2.22 g, 23.1 mmol)의 혼합물에 NaBH (OAc)3 (4.89 g, 23.1 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5 시간 동안 교반시키고, CH2Cl2 200 ㎖로 희석하고 5 % NaHCO3로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과해서 감압하에 농축시켰다. 실리카에서 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2 및 소량의 NH4OH로 용리시킴)하여 2,3,4,5-테트라히드로-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀의 2.01 g (40 %)을 얻었다. 추가의 생성물 0.42 g (8 %)은 1:1:1의 THF/MeOH/NH4OH 중에서 높은 Rf 물질 1.5 g을 교반시키고, EtOAc로 추출하고, 플래시 크로마토그래피를 함으로써 얻어졌다.
실온에서, 히드록시메틸 수지 (3.5 g, 6.58 mmol, 1.88 mmol/g)를 125 ㎖ 쉐이크 플라스크 중에서 45 분 동안 50 ㎖의 1,2-디클로로에탄으로 팽윤시켰다. 이에 파라포름알데히드 (0.15 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. HCl (g)을 15 분 동안 이 혼합물 중에 버블링하였다. 이어서, 추가의 파라포름알데히드 (0.15 g, 5.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. HCl (g)을 4 시간 동안 흔들면서 혼합물 중에 버블링하였다. 1,2-디클로로에탄을 제거하고, 이 수지를 1,2-디클로로에탄 (4×20 ㎖)으로 세척하였다.
수지를 20 ㎖의 1,2-디클로로에탄 중에 현탁시키고, 이어서 1,2-디클로로에탄 25 ㎖ 및 DIEA 6 ㎖ 중의 2,3,4,5-테트라히드로-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 (2.23 g, 6.78 mmol) 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 흔들었다. MeOH (2 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 1.5 시간 더 흔들었다. 용매를 제거하고, 수지를 1,2-디클로로에탄 (2×20 ㎖), DMF (2×20 ㎖), 및 MeOH (2×20 ㎖)로 연속 세척하였다. 이 물질을 감압하에 건조시켜 이미다졸이 결합된 2,3,4,5-테트라히드로-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 (%N=4.39)을 함유하는 수지를 4.58 g (67 %) 얻었다. 5 ㎖ 폴리프로필렌 주사기 배럴에 담긴 상기 수지 150 ㎎ (0.135 mmol, 0.90 mmol/g)에 CH2Cl2 중의 3 % Et3SiH 1.5 ㎖ 및 TFA의 0.5 ㎖를 첨가하였다. 튜브를 백-일루트 (vac-elute) 챔버 (24 주사기 배럴의 용량)에 놓고, 장치 전부를 3 시간 동안 오르비탈 진탕기에 놓고 흔들었다. 용매를 제거하고, 수지를 CH2Cl2, 25 % Et3N/CH2Cl2, MeOH, DMF 및 CH2Cl2 각각 2 ㎖로 연속 세척하였다. 이 수지를 1 M DIEA 및 0.5 M HOBT를 함유하는 0.5 ㎖ DMF 용액으로 팽윤시켰다. 이 수지에 카르복실산 50 ㎎, 이어서 0.2 M EDC를 함유하는 CH2Cl2 용액 1.5 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 흔들었다. 용매를 제거하고, 수지를 CH2Cl2, 25 % Et3N/CH2Cl2, MeOH, DMF 및 CH2Cl2 각각 2 ㎖로 연속 세척하였다. 이 커플링 과정을 반복하였다. HBr/TFA/티오아니솔 용액 (TFA 45 ㎖, 티오아니솔 1.25 ㎖ 및 30 % HBr/HOAc 5 ㎖를 혼합함으로써 제조)의 존재하에서 18 시간 동안 흔들면서 수지로부터 이 생성물을 분할하였다. 용매를 제거하고, 수지를 MeOH (3×3 ㎖)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (C18, 50×100 mm, 0.1 % TFA와 함께 10 % 내지 90 % MeOH, 10 분 구배, 20 ㎖/분)으로 정제하였다. 표적 화합물을 분석용 HPLC 및 질량 분광광도법으로 분석하였다.
<실시예 202>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-나프탈레닐티오)아세틸]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 429 (M+H)
<실시예 203>
4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 421 (M+H)
<실시예 204>
4-([1,1'-비페닐]-4-일아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 423 (M+H)
<실시예 205>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-나프탈레닐아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 397 (M+H)
<실시예 206>
4-([1,1'-비페닐]-2-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 409 (M+H)
<실시예 207>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-페닐-4-퀴놀리닐)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:3).
MS: m/z 460 (M+H)
<실시예 208>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-피리디닐아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:3).
MS: m/z 348 (M+H)
<실시예 209>
4-(9H-플루오렌-9-일아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 435 (M+H)
<실시예 210>
(S)-4-[2-(디메틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:3).
MS: m/z 404 (M+H)
<실시예 211>
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-옥소-4-페닐-3-옥사졸리디닐)아세틸]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 432 (M+H)
<실시예 212>
4-(9-아크리디닐카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:3).
MS: m/z 434 (M+H)
<실시예 213>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-페녹시벤조일)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 425 (M+H)
<실시예 214>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 477 (M+H)
<실시예 215>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(4-페녹시벤조일)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 425 (M+H)
<실시예 216>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 383 (M+H)
<실시예 217>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-옥소-4-페닐부틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 375 (M+H)
<실시예 218>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-페녹시페닐)아세틸]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 439 (M+H)
<실시예 219>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-[(4-메틸페닐)술피닐]벤조일]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
MS: m/z 471 (M+H)
<실시예 220>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-[(페닐메틸)아미노]벤조일]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:3).
MS: m/z 438 (M+H)
<실시예 221>
1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-N,N-디페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 히드로클로라이드.
실시예 221의 화합물은 실시예 9에 설명된 대로 염화 N,N-디페닐카르바밀로부터 밝은 황색 고체로 제조하였다.
MS (M+H)+ 424
C26H25N5O·2.2H2O·2.2HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 57.47; H, 5.87; N, 12.89; Cl, 14.35.
실측치: C, 57.25; H, 5.78; N, 13.25; Cl, 14.73.
<실시예 222>
1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-a,7-디페닐-4H-l,4-벤조디아제핀-4-아세트산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드.
아르곤하의 실온에서 고체 K2CO3의 존재하에서 MeOH 중의 실시예 12의 화합물 B (220 ㎎, 1.0 mmol)을 교반한 현탁액에 메틸 브로모페닐아세테이트 (0.18 ㎖, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (3:2, 헥산 및 아세트산 에틸)로 정제하여 오일로서의 1,2,3,5-테트라히드로-a,7-디페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-아세트산, 메틸 에스테르 (220 ㎎, 63 %)를 얻었다. 이 물질을 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 반응시켜서 황색 고체로서의 실시예 222의 화합물을 얻었다.
MS (M+H)+ 453
C28H28N4O2·0.2H2O·2.5HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 61.44; H, 5.69; N, 10.24; Cl, 16.19.
실측치: C, 61.33; H, 5.88; N, 9.94; Cl, 16.00.
<실시예 223>
4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
실시예 223의 화합물은 염화 아세틸 (0.25 당량)을 염화 나프토일 대신 사용하는 것을 제외하고는 실시예 71에서 설명된 대로 이사토산 무수물 및 D,L-페닐알라닌-O 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 황갈색 고체로 제조하였다.
MS (M+H)+ 453
C22H24N4O·1.5H2O·1.2HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 61.74; H, 6.26; N, 13.26; Cl, 9.49.
실측치: C, 61.80; H, 6.62; N, 13.10; Cl, 9.12.
<실시예 224>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
A. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
피리딘 (1500 ㎖) 중의 4-디메틸아미노피리딘 (2 g)의 존재하에서 브로모이사토산 무수물 (150 g, 0.62 mmol) 및 D-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (127.3 g, 0.59 mol)을 교반한 용액을 3 일 동안 아르곤하에서 환류 온도에서 가열하였다. 감압하에 피리딘을 제거하고, 잔류물을 염화 메틸렌 (3 L) 중에 용해시켰다. 이 용액을 10 % HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 작은 부피로 건조 농축시켰다. 이렇게 형성된 고체를 모아 건조시켜서 화합물 A를 152 g (71 %)을 얻었다. 융점 242 내지 243 ℃.
B. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하에서 무수 THF (870 ㎖) 중의 화합물 A (30 g, 87 mmol)을 교반한 용액을 실온에서 보란-테트라히드로푸란 착화합물 용액 (440 mmol, 1 M 용액 440 ㎖)으로 처리하였다. 이 용액을 천천히 환류되도록 가열하고, 18 시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 메탄올 (150 ㎖)을 첨가하여 여분의 BH3를 제거하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물은 메탄올 (250 ㎖) 중에 용해시키고, 7 N HCl (50 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 증기욕에서 가열하였다. 이렇게 형성된 고체를 모아서 물 (400 ㎖) 중에 재현탁시키고, 수현탁액을 5 N NaOH 용액으로 pH 11로 염기성화 하고 아세트산 에틸 (2×300 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 메탄올 및 물 (9:1)로부터 결정화하여 백색 고체로서의 화합물 B 25 g (91 %)을 얻었다. 융점 135 내지 138 ℃.
C. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 B (1.5 g, 4.73 mmol), 피리딘 (3 ㎖) 및 DIEA (1.6 ㎖, 9.46 mmol)을 교반한 용액에 아르곤하의 0 ℃에서 염화 메탄술포닐 (0.55 ㎖, 7.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반시키고, 1 N NaOH 용액 (30 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, 유기층을 분리하여 1 N HCl 용액 (2×100 ㎖)으로 세척, 건조, 및 감압하에 농축시켜서 황색 고체로서의 화합물 C를 1.7 g (91 %) 얻었다.
D. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
실온에서 아세트산 (50 ㎖) 및 디클로로에탄 (200 ㎖) 중의 화합물 C (18 g, 45.6 mmol)을 교반한 용액에 4-포르밀이미다졸 (6.6 g, 68.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (14.5 g, 68.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 아세트산 에틸 (500 ㎖)로 희석하고, 0 ℃로 냉각하고, 진한 NH4OH 용액을 사용하여 pH 9로 염기성화 하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, 아세트산 에틸 및 포화 NaHCO3 용액에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 백색 고체 (14 g, 65 %)를 얻었다. 이 고체를 아세트산 에틸 중에 용해시키고, 에테르 (60 ㎖) 중의 1 N HCl 용액을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이 고체를 가열된 오븐에서 감압하에 건조시켜서 백색 고체로서의 실시예 224의 화합물을 얻었다. 융점 180 내지 185 ℃.
MS (M+H)+ 476
[a]D20: +58。 (c=0.4, MeOH).
<실시예 225>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 모노히드로클로라이드.
A. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴
N-메틸피롤리디논 (90 ㎖) 중의 실시예 224의 화합물 C (6.9 g, 17.5 mmol) 및 구리 시아나이드 (4.0 g, 44 mmol)을 교반한 용액을 200 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 % 에틸렌 디아민 수용액 (800 ㎖)에 부었다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 아세트산 에틸 (3×150 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 5 % NH4OH 용액 (2×100 ㎖), 염수로 세척, MgSO4로 건조, 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (아세트산 에틸, 헥산; 1:1)로 정제하여 거품으로서의 화합물 A (4.5 g, 75 %)를 얻었다.
B. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 모노히드로클로라이드
실온에서 아세트산 (30 ㎖) 및 디클로로에탄 (120 ㎖) 중의 화합물 A (4.7 g, 13.8 mmol)을 교반한 용액에 4-포르밀이미다졸 (2.1 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4.4 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 4-포르밀이미다졸 (1.3 g, 13.5 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.0 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 이러한 순환을 모든 출발 물질이 소비될 때까지 두 번 반복하였다. 실시예 224의 화합물 D에 설명된 대로 후처리 및 생성물 분리를 수행하여 백색 고체로서의 실시예 225의 화합물 (4.1 g, 65 %)을 제조하였다. 융점 165 ℃.
MS (M+H)+ 422
[a]D20: +218。 (c=0.23, MeOH).
C22H23N5O2S·1.7H2O·1HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 54.08; H, 5.65; N, 14.33; Cl, 7.26.
실측치: C, 54.04; H, 5.38; N, 14.33; Cl, 7.27.
<실시예 226>
(R)-4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
A. 2-아미조-5-페닐-벤조산
2-아미노-5-브로모-벤조산 (30.0 g, 139 mmol), 벤젠보론산 (18.6 g, 153 mmol) 및 K2CO3 (48.0 g, 348 mmol)을 물 (300 ㎖) 및 THF (300 ㎖)의 혼합물 중에 모았다. 이 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 아르곤으로 버블링하여 탈기시키고, 탈기된 THF (50 ㎖) 중의 아세트산 팔라듐 (II) (2.52 g, 11.2 mmol)의 용액을 1 시간 동안 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 아르곤 버블링과 함께 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 동결건조하여 물을 제거하였다. 동결 건조물을 90 % 디클로로메탄, 10 %메탄올 (500 ㎖)로 처리하였다. 여과액은 농축시키고, 아세트산 에틸/헥산으로부터 재결정하여 갈색 고체로 화합물 A (25 g, 84 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 214.
B. 6-페닐-3,1-옥사진-2,4(1H)-디온
질소하 0 ℃에서 아세토니트릴 (250 ㎖) 중의 화합물 A (25.0 g, 0.117 mmol) 및 트리포스겐 (25.0 g, 0.084 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (50 ㎖) 중의 트리에틸아민 (3.0 g, 4.1 ㎖, 0.029 ㏖) 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 밝은 갈색 고체로서의 화합물 B (17.8 g, 63 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 241.
C. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
화합물 B (9.40 g, 0.0392 ㏖), D-Phe (6.5 g, 0.0392 ㏖) 및 피리딘·HCl (22.6 g, 0.196 ㏖)을 피리딘 (100 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 4 시간 동안 환류, 냉각 및 농축시켰다. 이 잔류물을 물 (200 ㎖) 및 아세트산 에틸 (200 ㎖)에 분배하였다. 유기 층을 물 (3×100 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 농축시켜서 황색 유리로서의 화합물 C (6.0 g, 45 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 343.
D. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 C (6.0 g, 0.017 mol)를 THF (100 ㎖) 중에 용해시키고, 보란 (THF 중 1 M, 50 ㎖, 50 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 4 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (50 ㎖)을 첨가하여 잔류 보란을 처리하고, 이 용액을 농축시켰다. 1 N HCl (100 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N NaOH (110 ㎖)로 pH 2로 산성화하고, 디클로로메탄 (3×200 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (300 ㎖)로 세척하고, (Na2SO4) 건조하고, 농축하여 담황색 유리로서의 화합물 D (5.5 g, 99 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 315.
E. (R)-4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 D (5.0 g, 0.016 mol)을 디클로로메탄 (300 ㎖) 중에 용해시키고, 즉시 DIEA (2.06 g, 2.8 ㎖, 0.016 mol)을 첨가하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 무수 아세트산 용액 (1.46 g, 1.35 ㎖, 0.0143 ㏖)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 30 분 동안 교반하고, 포화 탄산 수소 나트륨 (3×100 ㎖), 물 (3×100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, (Na2SO4) 건조하고, 농축하여 밝은 갈색 유리 (5.0 g, 88 %)로서의 화합물 E를 얻었다.
F. (R)-4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
화합물 E (5.0 g, 14.0 mmol) 및 4-포르밀이미다졸 (4.45 g, 46.3 mmol)을 1,2-DCE (100 ㎖) 및 아세트산 (50 ㎖) 중에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4.45 g, 21.0 mmol)를 모두 한번에 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 (50 ㎖), 이어서 수산화 암모늄 (50 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 물 (100 ㎖) 및 아세트산 에틸(200 ㎖)에 분배하였다. 유기 층을 물 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, (Na2SO4) 건조, 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 5.1×15 cm, 95 % 디클로로메탄, 5 % 메탄올)에 걸어 갈색 고체 (4.9 g)로서의 실시예 225의 유리 염기를 얻었다. 이 갈색 고체를 분리용 HPLC (YMC S-15 ODS 칼럼, 50×500 mm; 용매 A, 90 % 물, 10 % 메탄올 중의 0.1 % TFA; 용매 B, 10 % 물, 90 % 메탄올 중의 0.1 % TFA; 60 분 후에 용매 B 20-100%, 유속 25 ㎖/분)로 더 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 층을 모아서, 농축 및 동결 건조시켰다. 이 동결 건조물을 아세토니트릴 (50 ㎖) 및 1 N HCl (50 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 농축하고, 동결 건조시켰다. 이 과정을 반복하여 황색 고체로서의 실시예 226의 화합물 (2.3 g, 35 %)을 얻었다.
MS (M+H)+ 437
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): d (ppm) 8.95 (1H, m), 7.68-7.30 (13H, m), 7.04 (1H, m), 5.21-5.10 (1H, m), 4.78-4.63 (2H, m), 4.63-4.48 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.81-3.76 (1H, m), 3.28-3.15 (1H, m), 2.98-2.93 (1H, m), 2.88-2.80 (1H, m), 2.09 (2H, s), 1.62 (1H, s).
<실시예 227>
7-브로모-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
A. 7-브로모-4-[에테닐술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀
THF (20 ㎖) 중의 실시예 224의 화합물 B (250 ㎎, 0.79 mmol)의 혼합물에 염화 2-클로로에탄 술포닐 (0.1 ㎖, 0.95 mmol) 및 DIEA (0.18 ㎖, 1.98 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 이 용액을 아르곤하 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 염산 수용액 (100 ㎖, 1 N) 및 아세트산 에틸 (100 ㎖)에 분배시키고, 아세트산 에틸 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 모아서, (MgSO4) 건조하고, 감압하에 농축시켜서 원유를 제조하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산: 아세트산 에틸 3:1)를 하여 맑은 오일로서의 화합물 A (85 ㎎, 26 %)를 제조하였다.
B. 7-브로모-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀
THF (5 ㎖) 중의 화합물 A (85 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 디메틸아민 (2 ㎖, THF 중의 2 M)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 48 시간 동안 60 ℃에서 봉합 압력 보틀에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 오일로서의 조 화합물 B를 얻었다.
C. 7-브로모-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
실온에서 화합물 B (90 ㎎, 조화합물, 약 0.21 mmol), 4-포르밀 이미다졸 (30 ㎎, 0.32 mmol), 디클로로에탄 (4 ㎖) 및 아세트산 (2 ㎖)를 교반한 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (67 ㎎, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 48 시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸 (20 ㎖) 및 농 수산화 암모늄 (5 ㎖)으로 희석하고, 18 시간 동안 더 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산 에틸 (2×25 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (25 ㎖), 이어서 포화 염화 암모늄 수용액 (25 ㎖)로 세척하고, (Na2SO4) 건조하고, 감압하에 농축하여 반고체를 얻었다. 조생성물을 분리용 HPLC (0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 메탄올 수용액 구배, C-18 칼럼)로 정제하고, 동결건조하여 백색 고체로서의 실시예 227의 화합물 (50 ㎎, 화합물 A로부터 수율 44 %)을 제조하였다. 융점 118 내지 120 ℃.
C24H30N5OSBr·1.0 H2O·2.0 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 43.20; H, 4.40; N, 9.00; S, 4.12; Br, 10.26.
실측치: C, 43.85; H, 4.00; N, 8.35; S, 4.39; Br, 9.43.
<실시예 228>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀리닐)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
실시예 228의 화합물은 아실화 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 클로로포름:아세트산 에틸 8:2)를 수행하는 것을 제외하고는 실시예 35에 설명된 대로 N-클로로카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린으로부터 제조하였다.
MS (M+H)+ 464
C29H29N5O·1.0 H2O·1.1 HCl·0.25 에테르에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 66.70; H, 6.46; N, 12.96; Cl, 7.22.
실측치: C, 66.88; H, 6.36; N, 12.62; Cl, 7.30.
<실시예 229>
N-에틸-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,7-디페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드.
실시예 229의 화합물은 실시예 35에 설명된 대로 N-클로로카르보닐-N-에틸-아닐린으로부터 제조하였다. HCl염은 메탄올 중에 생성물을 용해시키고, 디옥산 중의 4 N HCl을 첨가하고, 증발시키고, 메탄올 중에 재용해하고, 에테르로 침전시켜 제조하였다.
MS (M+H)+ 452
C28H29N5O·0.4 H2O·1.2 HCl·0.25 에테르에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 66.85; H, 6.48; N, 13.44; Cl, 8.16.
실측치: C, 66.78; H, 6.38; N, 13.49; Cl, 8.05.
<실시예 230>
4-[(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
실시예 230의 화합물을 실시예 229에 설명된 대로 N-클로로카르보닐-인돌린으로부터 제조하였다. 융점 156 내지 166 ℃.
MS (M+H)+ 450
C28H27N5O·0.5 H2O·1.5 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 65.52; H, 5.79; N, 13.65; Cl, 10.36.
실측치: C, 65.40; H, 5.74; N, 13.47; Cl, 10.49.
<실시예 231>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(트리플루오로아세틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-브로모-1H-1,4-벤조디아제핀
트리플루오로아세트산 무수물 (1.2 mmol, 165 ㎖)을 CH2Cl2 (4 ㎖) 중의 실시예 78의 화합물 A (0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (2.75 mmol, 384 ㎖)의 용액에 첨가하고, 균질한 용액을 실온에서 5 시간 동안 유지하였다. 이 반응물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (40 % EtOAc/Hex)로 정제하여 솜털 모양의 백색 고체로서의 화합물 A (100 ㎎, 68 %)를 분리하였다. MS (M+NH4) 508.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(트리플루오로아세틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
3 ㎖ THF 중의 화합물 A (0.15 mmol), 4-스탄닐피리딘 (0.3 mmol, 110 ㎎) 및 15 ㏖ % Pd(PPh3)4 (26 ㎎)을 탈기시키고, 아르곤하에서 환류하도록 가열하였다. 48 시간에 걸쳐 추가의 20 ㏖ % 촉매를 출발 물질을 완전히 소비할 때까지 첨가하였다. 이 반응물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서의 화합물 B (46 ㎎, 63 %)를 얻었다. MS (M+H) 490.
C. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리딜)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드
NaOH (2 N NaOH 수용액 5 방울)을 MeOH 3 ㎖ 중의 화합물 B (40 ㎎, 0.082 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 20 분 동안 실온에서 유지하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 2 N NaOH (5 ㎖) 및 10 % 이소프로판올-CH2Cl2 (5 ㎖)에 분배하고, 10 % 이소프로판올-CH2Cl2 (3×5 ㎖)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 이 물질을 AcOH:디클로로에탄 1:1 1 ㎖ 중에 용해시키고, 4-포르밀이미다졸 (0.66 mmol, 63 ㎎) 및 NaBH(OAc)3 (0.66 mmol, 140 ㎎)으로 처리하고, 이 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 2 N NaOH-염수-포화 NH4OH (10:10:0.3, 총 23 ㎖) 및 10 % 이소프로판올-CH2Cl2 (5 ㎖)에 분배하고, 수성층을 10 % 이소프로판올-CH2Cl2 (2×5 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 농축시켜 분리용 HPLC (YMC S5 ODS 20×100 mm, 60 분에 걸쳐 15 내지 75 % 농도의 완충액 B로 구배 용리. 완충액 A=MeOH:H2O:TFA (10:90:0.1); 완충액 B=MeOH:H2O:TFA (90:10:0.1); 유속 25 ㎖/분)로 정제하였다. 1 N HCl로 TFA염을 HCl염으로 전환시켜서 황색 고체로서의 실시예 231의 화합물 (6.0 ㎎, 13 %)을 제조하였다.
MS (M+H)+ 474
1H NMR (CD3OD) d 8.9 (s, 1H), 8.7 (m, 2H), 8.3 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.0 (d, J=9 Hz, 1H), 4.8 (d, J=8 Hz, 2H), 4.65 (t, J=14 Hz, 2H), 4.45 (br s, 1H), 3.7 (dd, J=7, 14 Hz, 1H), 3.4 (dd, J=7, 5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 2.8 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 2.3 (s, 3H).
<실시예 232>
(R)-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:1).
A. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 A는 실시예 75의 화합물 B에 설명된 대로 실시예 224의 화합물 A로부터 제조하였다.
B. (R)-7-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
톨루엔 (20 ㎖) 중의 화합물 A (500 ㎎, 1.58 mmol) 및 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (10 ㎖)의 혼합물에 페닐보론산 (무수 에탄올 5 ㎖ 중 385 ㎎)용액을 아르곤하에서 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (91 ㎎)을 첨가하고, 이 용액을 환류하도록 가열하였다 (∼80 ℃). 18 시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수산화 나트륨 수용액 (100 ㎖, 3 N) 및 아세트산 에틸 (100 ㎖)에 분배시켰다. 이 혼합물을 아세트산 에틸 (2×200 ㎖)로 추출하고, 유기층을 모아서 (MgSO4) 건조하고, 감압하에 오일로 건조시키고, 이 오일을 플래시 크로마토그래피 (60 g 실리카, 아세트산 에틸:메탄올:수산화 암모늄 10:0.5:0.05)를 사용하여 정제하여 왁스형 고체로서의 화합물 B (350 ㎎, 70 %)를 제조하였다.
C. (R)-4-에테닐술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
염화 메틸렌 (5 ㎖) 중의 화합물 B (45 ㎎, 0.14 mmol) 및 수산화 나트륨 수용액 (1 ㎖, 1 M 용액)의 혼합물에 염화 2-클로로에탄 술포닐 (0.8 ㎖, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 염화 2-클로로에탄 술포닐 추가량 (0.1 ㎖, 0.2 ㎖, 0.2 ㎖)을 6 시간에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 염수에 붓고, 아세트산 에틸 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서, (MgSO4) 건조시키고, 오일로 감압하에 농축시켜, 분리용 HPLC (ODS 칼럼, 트리플루오로아세트산을 함유하는 메탄올 용액 구배)를 사용하여 정제하였다. 샘플을 함유하는 적당한 생성물을 감압하에 농축시켜서 맑은 오일로서의 화합물 C (10 ㎎, 17 %)를 수득하였다.
D. (R)-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중의 화합물 C (20 ㎎, 0.025 mmol)의 용액에 디메틸 아민 용액 (1 ㎖, THF 중 2 M)을 첨가하였다. 이 용액을 봉합 압력 보틀에서 18 시간 동안 60 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜서 오일을 얻었다.
E. (R)-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:1)
디클로로에탄 (4 ㎖) 중의 화합물 D (20 ㎎, 조화합물, 약 0.05 mmol) 및 4-포르밀 이미다졸 (10 ㎎, 0.1 mmol)의 용액 및 아세트산 (2 ㎖)을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (22 ㎎, 0.1 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 48 시간 동안 교반시키고, 아세트산 에틸 (20 ㎖) 및 농 수산화 암모늄 (5 ㎖)으로 희석하고, 30 분 더 교반시켰다. 이 혼합물을 아세트산 에틸 (2×25 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (25 ㎖), 이어서 염화 암모늄 (25 ㎖, 포화 수용액)으로 세척하고, (Na2SO4) 건조하고, 감압하에 농축하여 반고체를 얻었다. 이 조생성물을 분리용 HPLC (0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 메탄올 수용액 구배, C-18 칼럼)로 정제하고, 동결건조하여 백색 고체로 실시예 232의 화합물 (10 ㎎, 화합물 C로부터 수율 37 %)을 제조하였다. 융점 115 내지 120 ℃.
MS (M+H)+ 530
1H NMR (200 MHz, CD3OD): d 8.8 (d, 1H), 7.7-7.4 (m, 12H), 7.1 (d, 1H), 4.9 (s, 6H), 3.4-3.1 (m, 8H), 3.8-3.2 (m, 8H), 2.7 (s, 6H).
<실시예 233>
[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]카르밤산, 시클로헥실 에스테르, 디히드로클로라이드.
시클로헥산올 (0.14 ㎖, 0.137 g, 1.38 mmol) 및 포스겐 (0.14 ㎖, THF 중의 2 M 용액)을 2 시간 동안 4 ℃에서 교반하였다. 이 차가운 용액에 트리에틸아민 (0.19 ㎖, 0.14 g, 1.38 mmol) 및 실시예 26의 화합물 (0.050 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 4 ℃에서 16 시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 클로로포름 및 NaHCO3 용액으로 희석하고, 각 층을 분리하였다. 수성층은 CHCl3 (2×30 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기 층은 염수 (1×30 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 1 N NaOH로 30 분 동안 처리하였다. 조생성물을 분리용 HPLC (0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 메탄올 수용액 구배, C-18 칼럼)로 정제하고, 동결건조하였다. 잔류물을 HCl/에테르로 처리하여 밝은 황색 고체로서의 실시예 233의 화합물 (0.030 g, 46 %)을 얻었다.
MS (M+H)+ 524
1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8.0-6.9 (m, 11H), 6.81 (d, 0.5H, J=8 Hz), 5.85 (d, 0.5H, J=9 Hz), 5.85 (m, 1H), 4.4-4.0 (m, 3H), 3.9-3.7 (m, 0.5H), 3.4-3.1 (m, 1.5H), 2.88 (m, 1H), 2.0-1.2 (m, 12H).
<실시예 234>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
A. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(((1,1-디메틸에톡시)-카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
염화 메틸렌 10 ㎖ 중의 실시예 224 260 ㎎ (0.55 mmol)의 용액에 BOC 무수물 131 ㎎ (0.60 mmol) 및 DMAP 3 ㎎ (0.025 mmol)을 첨가하였다. 맑은 무색의 용액을 아르곤하 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. BOC 무수물 40 ㎎을 추가로 첨가하고, 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 후처리 없이 실리카 겔의 30 cc 칼럼에 놓고, 25 % 아세트산 에틸:헥산으로 용리하여 백색 거품형 고체로서의 화합물 A를 290 ㎎ (0.55 mmol, 100 %) 얻었다.
B. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
아르곤하 -78 ℃에서, 염화 메틸렌 5 ㎖ 중의 화합물 A 275 ㎎ (0.48 mmol) 및 염화 메틸렌 5 ㎖ 중의 DIEA 0.091 ㎖ (0.52 mmol)의 용액에 메틸 트리플레이트 0.059 ㎖ (0.52 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 3 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. DIEA 0.091 ㎖ (0.52 mmol) 및 메틸 트리플레이트 0.059 ㎖ (0.52 mmol)을 추가로 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 계속해서 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 0.091 ㎖ (0.52 mmol) 및 메틸 트리플레이트 0.059 ㎖ (0.52 mmol)를 1 시간 간격으로 세 번 더 첨가하였다. 이 반응물을 후처리 없이 실리카 겔의 50 cc 칼럼에 놓았다. CHCl3:MeOH (98:2)로 용리하면서 백색 거품으로서의 실시예 234의 유리 염기 134 ㎎을 얻었다. 아세트산 에틸 2 ㎖ 중의 이 물질의 용액에 1 N HCl/에테르 0.26 ㎖를 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 백색 고체로서의 실시예 234의 화합물 (102 ㎎, 38 %)을 얻었다.
MS (M+H)+ 489, 491
C22H24N4O2Cl·0.25 EtOAc·1.25 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 49.59; H, 5.11; N, 10.06.
실측치: C, 49.97; H, 5.15; N, 9.90.
<실시예 235>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
아르곤하 -78 ℃에서 염화 메틸렌 2 ㎖ 중의 (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(((1,1-디메틸에톡시)-카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 (실시예 225의 화합물 A에 설명된 대로 실시예 224로부터 제조됨) 220 ㎎ (0.38 mmol)의 용액에 메틸 트리플레이트 59 ㎕ (0.48 mmol)을 적가하였다. 백색 침전이 얻어지는 동안 이 반응물을 실온으로 가온하였다. DIEA 140 ㎕ (0.8 mmol)을 첨가한 후, 3 시간 동안 실온에서 교반을 계속하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 후처리 없이, 실리카 겔의 30 cc 칼럼에서 플래시 크로마토그래피를 하였다. 2 % MeOH-CHCl3로 용리하면서 정치하면 결정이 되는 맑은 무색 오일 122 ㎎ (0.28 mmol, 74 %)을 얻었다. 에테르 중의 1 M HCl 0.28 ㎖를 유리 염기의 염화 메틸렌 용액 (2 ㎖)에 첨가하여 이 물질을 그의 염산염으로 전환하였다. 백색 침전이 얻어지면 여과하여 백색 분말로서의 실시예 235의 화합물 90 ㎎을 얻었다.
MS (M+H)+ 436
<실시예 236>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-피리도[3,2-e]-1,4-디아제핀, 모노히드로클로라이드. BMS-214693
A. 2-히드록시-5-니트로-6-메틸피리딘
0 ℃에서, 물 15 ㎖ 중의 2-아미노-5-니트로-6-메틸피리딘 및 2-아미노-3-니트로-6-메틸피리딘 (2.5 g, 16.3 mmol)의 2:1 혼합물의 현탁액에 진한 황산 (5 ㎖)을 첨가하고, 물 5 ㎖ 중의 NaNO2 (2.25 g, 32.6 mmol) 용액을 90 분 동안 적가하였다. 이 용액을 실온으로 가온하면서 5 시간 동안 교반시키고, 0 ℃까지 냉각시켜서 여과하였다. 이 고체를 물 (2회)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 황갈색 고체로서의, 화합물 A 및 2-히드록시-3-니트로-6-메틸피리딘 (73 %)의 a>4:1 혼합물 (HPLC로 분석)을 1.84 g 얻었다.
B. 2-클로로-5-니트로-6-메틸피리딘
톨루엔 중의 화합물 A, 2-히드록시-3-니트로-6-메틸피리딘 (0.93 g, 6.05 mmol) 및 사염화인 (48.9 g, 235 mmol)의 혼합물을 92 ℃에서 16 시간 동안 가열하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 얼음을 첨가하고, 혼합물을 교반하고 분배하였다. 수성층은 톨루엔으로 세척하고, 모아진 유기 층은 건조 (황산 마그네슘), 여과 및 증발시켜서 적갈색 결정질 반고체로서의 화합물 B 및 2-클로로-3-니트로-6-메틸피리딘 (100 %)의 6:1 혼합물을 1.03 g을 얻었다.
C. 2-페닐-5-니트로-6-메틸피리딘
THF (10 ㎖) 중의 화합물 B 및 2-클로로-3-니트로-6-메틸피리딘 (0.42 g, 2.40 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (28 ㎎, 0.024 mmol)을 첨가하였고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 페닐보론산 (0.44 g, 3.6 mmol) 및 2 M Na2CO3 (1.8 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 75 ℃에서 17 시간 동안 가열하고, 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 염화 메틸렌을 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 분배시켰다. 이 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (황산 마그네슘), 여과, 증발시켜서 갈색 고체 0.77 g을 얻었다. 회백색 고체로서의 화합물 C 0.37 g (72 %) 및 오일로서의 2-페닐-3-니트로-6-메틸피리딘 0.05 g (10 %)을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 10 % 아세트산 에틸/헥산)로 얻었다.
D. 2-페닐-5-아미노-6-메틸피리딘
진한 염산 (30 ㎖) 중의 화합물 C (3.0 g, 14 mmol)의 현탁액에 염화 주석 이수화물 (9.91 g, 44 mmol)을 나누어 45 분에 걸쳐 첨가하였다 이 용액을 2 시간 동안 실온으로 가온하고, 15 분 동안 78 ℃에서 가열하고, 0 ℃로 냉각하고, 4 M NaOH로 중화시켜서 염화 메틸렌 (3회)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조 (황산 마그네슘), 여과, 증발시켜서 정치하여 결정화된 황색 오일로서의 화합물 D를 2.62 g (100 %)을 얻었다.
E. 2-페닐-5-(페닐술포닐아미노)-6-메틸피리딘
2-페닐-5-아미노-6-메틸피리딘 (2.29 g, 12.4 mmol) 및 염화 벤젠술포닐 (1.65 ㎖, 12.9 mmol)의 혼합물을 88 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 생성된 유리를 염화 메틸렌/10 % NaOH 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 분리하고, 유기층을 10 % NaOH로 세척하고, 모아진 수성층은 진한 염산으로 산성화하여 염화 메틸렌 (2회)으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조 (황산 마그네슘), 여과 및 증발시켜서 밝은 황색 결정질 고체로서의 화합물 D를 3.40 g (85 %)을 얻었다.
F. 2-페닐-5-(페닐술포닐아미노)-6-메틸피리딘-N-옥사이드
아세트산 (28 ㎖) 중의 화합물 E (3.0 g, 9.24 mmol) 현탁액에 30 %의 과산화 수소 수용액 (9.25 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 72 ℃에서 4 시간 동안 및 62 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. H2O2 3 ㎖를 추가로 첨가하고, 이 혼합물을 54 ℃에서 20 시간 동안 가열하고, 얼음에 부었다. 이 혼합물을 그대로 하룻밤 정치하고, 물 200 ㎖를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 물 및 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 화합물 E로 오염된 황색 고체로서의 화합물 F를 1.43 g (46 %) 얻었다. 모아진 물 및 에테르 세척물을 염화 메틸렌으로 추출해서 화합물 E 및 화합물 F의 대략 4:1 혼합물을 1.0 g 얻었다. MS (M+H)+341.1
G. 2-페닐-5-(페닐술포닐아미노)-6-아세톡시메틸피리딘
아세트산 (5 ㎖) 중의 조화합물 F (0.50 g, <1.47 mmol) 및 무수 아세트산 (2.5 ㎖)의 용액을 90 ℃에서 4 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 얼음에 부었다. 하룻밤 정치한 후, 이 혼합물을 염화 메틸렌으로 두 번 추출하고, 모아진 유기 추출물을 건조 (MgSO4), 여과, 증발시켜서 황색 거품형 검으로서의 화합물 G (0.60 g, >100 %)를 얻었다.
H. 2-페닐-5-(페닐술포닐아미노)-6-히드록시메틸-피리딘
2 M NaOH (2 ㎖) 중의 화합물 G (0.60 g, <1.47 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 2.25 시간 동안 가열하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 염화 메틸렌을 첨가하고, 고체가 용해될 때까지 진한 HCl 수용액을 첨가하였다. 수성층의 pH가 7이 될 때까지 고체 Na2HPO4를 첨가하고, 이 혼합물을 분배시켰다. 수성층은 염화 메틸렌으로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류물은 50 % 아세트산 에틸/헥산으로 실리카 플래시 크로마토그래피하여 화합물 F 0.09 g 및 화합물 H 0.24 g (조화합물 F로부터 48 %)을 검으로 얻었다.
I. 2-페닐-5-(페닐술포닐아미노)-피리딘-6-카르복스알데히드
THF (10 ㎖) 중의 조화합물 H (0.70g, 2.06 mmol)의 용액에 MnO2 (0.36 g, 4.11 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반시키고, 추가의 MnO2를 1 시간, 0.36 g; 2 시간, 0.36 g; 3 시간, 0.36 g; 7.5 시간, 0.72 g; 22.5 시간, 0.72 g, 32 시간, 0.72 g으로 시간에 따라 첨가하였다. 32.5 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 셀라이트패드를 통해 여과하였고, 이 패드를 3번 세척하고, 여과액을 증발시켜 오렌지색 고체로서의 화합물 I를 0.55 g (79 %) 얻었다. MS(M+H)+339.0.
J. D-[N-(2-페닐-5-(페닐술포닐아미노)-6-피리디닐메틸)-페닐알라닌], 메틸 에스테르
메탄올 4 ㎖/아세트산 2 ㎖ 중의 화합물 I (0.55 g, 1.62 mmol), D-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.05 g, 4.88 mmol), NaOAc (0.40 g, 4.88 mmol) 및 10 % Pd/C (50 ㎎)의 현탁액을 18 시간 동안 벌룬 (balloon)을 이용하여 수소화시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 패드를 메탄올로 2번 헹구고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 pH 7의 인산 완충액과 염화 메틸렌에 분배시켰다. 수성층을 염화 메틸렌으로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켜서 화합물 J (1.21 g, >100 %)를 얻었다.
K. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-피리도[3,2-e]-1,4-디아제핀-2-온
화합물 J (1.21 g, <1.62 mmol) 및 폴리인산 (16 g)의 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 얼음 및 염화 메틸렌을 첨가하여 이 혼합물을 냉각시키고, 4 N NaOH로 염기성으로 만들어서 분배시켰다. 수성층은 염화 메틸렌으로 2번 세척하고, 모아진 유기 추출물은 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 75 % 아세트산 에틸/헥산으로 실리카 플래시 크로마토그래피하여 회백색 고체로서의 화합물 K를 0.31 g (화합물 I로부터 58 %)을 얻었다. MS (M+H)+330.0.
L. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-피리도[3,2-e ]-1,4-디아제핀-2-온
0 ℃에서 염화 메틸렌 (3 ㎖) 중의 화합물 K (117㎎, 0.36 mmol) 및 TEA (0.06 ㎖, 0.43 mmol)의 용액에 염화 메실 (0.033 ㎖, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 30 분, 및 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 추가의 TEA (0.06 ㎖) 및 염화 메실 (0.032 ㎖)를 첨가하고, 이 용액을 1 시간 동안 교반하고 NaHCO3 수용액 및 약간의 이소프로판올 (<10 %)을 함유하는 염화 메틸렌 사이에 분배시켰다. 수성층을 염화 메틸렌으로 세척하고, 모아진 유기 추출물을 건조 (MgSO4), 여과, 증발시켜서 고체로서의 화합물 L을 145 ㎎ (100 %) 얻었다. MS (M+H)+408.1.
M. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-피리도[3,2- e]-1,4-디아제핀
0 ℃에서, THF (2 ㎖) 중의 화합물 L (53 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 THF (0.39 ㎖) 중의 1 M 보란을 첨가하였다. 이 용액을 하룻밤 동안 실온으로 가온하고, 메탄올을 첨가하고 이 혼합물을 증발시컸다. 잔류물을 소량의 10 % 염산 및 메탄올 중에 용해시키고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 가온하고, 메탄올을 증발시켰다. 염화 메틸렌을 첨가하고, 수성층의 pH가 11이 될 때까지 고형 K2CO3을 첨가하였다. 혼합물을 분배하고, 수성층을 염화 메틸렌으로 세척하고, 모아진 유기 추출물을 건조 (MgSO4), 여과, 증발시켰다. 잔류물을 50 % 아세트산 에틸/헥산으로 실리카상 정제 TLC에 걸었다. 주요 중앙 Rf 밴드를 자르고, 메탄올을 몇방울 함유하는 염화 메틸렌으로 추출해서 밝은 황색 거품으로서의 화합물 M을 25 ㎎ (49 %) 얻었다.
N. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-피리도[3,2-e]-1,4-디아제핀, 모노히드로클로라이드
디클로로에탄 (1 ㎖)/ 아세트산 (0.5 ㎖) 중의 화합물 M (24 ㎎, 0.06 mmol) 및 이미다졸-4-카르복스알데히드 (17 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (32 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 교반시키고, 알데히드 (16 ㎎) 및 히드라이드 (16 ㎎)을 추가로 첨가하였다. 이 용액을 45 분 동안 교반시키고, 히드라이드 (16 ㎎)을 추가로 첨가하였다. NH4OH (0.5 ㎖), 이어서 아세트산 에틸 및 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 분배하고, 수성층을 아세트산 에틸로 세척하고, 모아진 유기 추출물은 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4), 여과, 증발시켜서 화합물 N (25 ㎎, 89 %)의 유리 염기를 백색 거품형 검으로 얻었다. 이 물질을 염화 메틸렌에 용해시키고, 이 용액을 글래스 울로 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 에테르 중의 1 M HCl 0.5 ㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 증발시켰다. 이 잔류물을 메탄올로부터 증발시키고, 메탄올 2 ㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 글래스 울로 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 메탄올 0.5 ㎖ 중에 용해시켰다. 에테르 (10 ㎖)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 황색 고체로서의 실시예 236 (24 ㎎)의 화합물을 얻었다. MS (M+H)+474.3.
1H (CD3OD): d 2.18, 3H, s; 2.76-2.92, 2H, m; 3.65, 1H, dd (J=4.7, 15.2 Hz); 3.98, 1H, dd (J=10.6, 15.2 Hz); 4.75, 1H, m; 5.18, 1H, d (J=18.8 Hz); 7.26-7.40, 5H, m; 7.58-7.61, 4H, m; 7.76-7.90 4H, m.
<실시예 237>
4-[2-(4-클로로페닐)-1,2-디옥소에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
DMF (0.5 ㎖) 중의 HOAt (0.013 g, 0.092 mmol)의 용액을 2-(4-클로로페닐)-2-옥소-아세트산 (0.017 g, 0.092 mmol)을 첨가하였다. DMF 중의 실시예 33의 화합물 B (0.2 M, 0.46 ㎖, 0.092 mmol) 및 DIC (0.2 M, 0.014 ㎖, 0.092 mmol)를 이 혼합물에 첨가하고, 이를 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 혼합물을 다음의 방법을 사용하여 고체상 추출 카트리지로 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1) 10 ㎖의 MeOH/CH2Cl2가 있는 배리언 고체상 추출 칼럼 (1.5 g, SCX 양이온 교환)의 조건 설정
2) 시스템을 압입시키기 위해 10 ㎖ 주사기를 사용하여 칼럼에 혼합물을 충전
3) MeOH/CH2Cl2 (1:1) 3×7.5 ㎖로 칼럼 세척
4) MeOH 중의 0.01 N 암모니아 1×7.5 ㎖로 칼럼 세척
5) MeOH 중의 1.0 N 암모니아 7.5 ㎖을 칼럼에 용리하고, 칭량된 수거 튜브에 모음
이 생성물을 서반트 스피드 백 (20 시간 동안 약 2 mmHg)에서 농축시켰다. 이 잔류물을 CH3CN (2 ㎖), 1 N HCl (0.10 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 중에 용해하고, 동결 건조하여 백색 동결 건조물로서의 실시예 237의 화합물 (0.042 g, 86 %)을 얻었다.
MS (M+H)+ 471
C27H23N4O2Cl·0.15CH3CN·1.0HCl·0.84H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 61.40; H, 4.93; N, 10.88.
실측치: C, 61.41; H, 5.02; N, 11.28.
<실시예 238>
4-(1,2-디옥소프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
실시예 237에 설명된 대로 피루브산으로부터 실시예 238의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 375
C22H22N4O2·1.0HCl·0.67H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 62.47; H, 5.80; N, 13.25.
실측치: C, 62.46; H, 5.59; N, 13.28.
<실시예 239>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-(4-니트로페닐)-1,2-디옥소에틸]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
실시예 237의 화합물에 설명된 대로 4-니트로페닐피루브산으로부터 실시예 239의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 482
C27H23N5O4·1.0HCl·0.38H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 61.79; H, 4.76; N, 13.34.
실측치: C, 61.80; H, 4.72; N, 13.54.
<실시예 240>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-(4-메톡시페닐)-1,2-디옥소에틸]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
실시예 237에 설명된 대로 4-메톡시페닐피루브산으로부터 실시예 240의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 467
C28H26N4O3·1.0HCl·0.79H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 65.02; H, 5.57; N, 10.83.
실측치: C, 65.01; H, 5.66; N, 10.75.
<실시예 241>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(3,3,3-트리플루오로-1,2-디옥소프로필)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
실시예 237에 설명된 대로 트리플루오로피루브산으로부터, 공용매로서의 염화 메틸렌과 함께 실시예 241의 화합물을 제조하였다. 역상 분리용 HPLC (메탄올 수용액, 0.1 % TFA)에 의해 정제하였다.
MS (M+H)+ 429
C22H19N4O2F3·1.5TFA·0.81H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 48.90; H, 3.63; N, 9.12.
실측치: C, 48.90; H, 3.58; N, 9.13.
〈실시예 242〉
(R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-피리도[3,2-e]-1,4-디아제핀, 히드로클로라이드
A. 2-클로로-5-(페닐술포닐아미노)-6-메틸피리딘
실시예 236의 화합물 D 및 실시예 236의 화합물 E에 설명된 대로 실시예 236의 화합물 B로부터 화합물 A를 제조하였다.
B. 2-클로로-5-(페닐술포닐아미노)-6-메틸피리딘-N-옥사이드
TFA (12.5 ㎖) 중의 화합물 A (3.0 g, 10.6 mmol)의 현탁액에 30 % 과산화수소 수용액 (2.2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 환류되도록 80분 동안 가열하였다. H2O2 2.5 ㎖를 추가로 첨가하고, 이 혼합물을 환류되도록 95분 동안 가열하였다. H2O2 2.5 ㎖를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 환류되도록 1시간 동안 가열하고, 얼음 위에 부었다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 정치시킨 뒤 여과하였다. 고형물을 물로 세척하고, 10 % 이소프로판올/염화 메틸렌에 용해시키고, 용액을 건조시켜 화합물 A가 섞인 화합물 B를 2.44 g을 얻었다. 불순 화합물 B 0.33 g을 여과액으로부터 추가로 침전시켜, 합계 2.77 g (88 %)을 얻었다. (M+H)+298.9.
C. 2-클로로-5-(페닐술포닐아미노)-6-히드록시메틸피리딘
실시예 236의 화합물 G 및 H에 설명된 대로 화합물 B로부터 검으로서의 화합물 C를 제조하였다. (M+H)+ 299.0.
D. 2-클로로-5-(페닐술포닐아미노)-피리딘-6-카르복스알데히드
THF (20 ㎖) 중의 조화합물 C (2.45 g, 8.20 mmol) 용액에 MnO2 (1.43 g, 16.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, MnO2를 1 시간째에 2.86 g, 24 시간째에 2.86 g를 추가로 첨가하였다. 21 시간 동안 교반한 뒤, 혼합물을 직접 플래시 크로마토그래피 (25 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 조화합물 D 0.82 g을 얻었다.
E. D-[N-(2-클로로-5-(페닐술포닐아미노)-6-피리디닐메틸)-페닐알라닌], 메틸 에스테르
염화 메틸렌 15 ㎖/아세트산 3 ㎖ 중의 조 화합물 D (0.81 g, 2.73 mmol), D-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.88 g, 4.10 mmol) 및 NaOAc (0.67 g, 8.20 mmol) 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.87 g, 4.10 mmol)을 나누어서 90분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 분 동안 교반하였고, pH 7의 인산 완충액 및 염화 메틸렌에 분배시켰다. 수성층을 염화 메틸렌으로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 오렌지색 검으로서의 화합물 E (1.62 g, ＞100 %)를 얻었다.
F. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-7-클로로-3-(페닐메틸)-1H-피리도[3,2-e]-1,4-디아제핀, 모노히드로클로라이드
하기 순서에 따라 화합물 E로부터 실시예 242를 제조하였다. 실시예 236의 화합물 K; 실시예 236의 화합물 L; 실시예 236의 화합물 M; 실시예 236의 화합물 N. 에테르를 사용하여 HCl 염을 이소프로판올로부터 침전시켜, 고흡습성의 거품으로서의 실시예 242의 화합물을 얻었다.
MS (M+H)+ 432.1
13C(CDCl3, 유리 염기) d 37.96, 39.60, 47.97, 48.34, 55.73, 59.27, 118.66, 122.59, 124.89, 126.91, 128.64, 129.16, 135.59, 137.15, 138.88, 139.63, 144.10, 144.54, 182.64 ppm.
〈실시예 243〉
6,7,8,9-테트라히드로-5-(1H-이미다졸-4-일메틸)-8-(1-나프탈레닐카르보닐)-2-페닐-5H-피리미도-[5,4-e][1,4]디아제핀, 모노히드로클로라이드
A. 2-페닐-5-브로모-4-피리미딘 카르복실산
물 800 ㎖ 중의 무코브롬산 (16 g, 62 mmol) 용액에 벤즈아미딘 히드로클로라이드 수화물 (26 g, 166 mmol) 및 트리톤 B (Triton B, 100 ㎖, 물 중 40 %)를 첨가하였다. 상기 용액을 23 시간 동안 교반하고, 소량의 흑색 고체를 여과하고, 농 HCl로 산성화시켰다. 검질 침전물을 여과하고, 4:1의 에탄올:물로 재결정시켜 갈색 결정성 고체로서의 화합물 A를 5.87 g (34 %) 얻었다. 모액을 농축하여 1.72 g (총수율 44 %)를 추가로 얻었다.
B. 2-페닐-5-(2-아미노에틸아미노)-4-피리미딘 카르복실산
물 및 에틸렌디아민 각각 15 ㎖ 중의 화합물 A 3.0 g (10.8 mmol) 및 황산 구리 300 ㎎의 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 흑색 용액을 증발 건조시키고, 반고형 잔류물을 물로 희석하여 큰 백색 침전물을 얻고, 이를 여과하고 물로 세척한 뒤, 하룻밤 동안 공기 중에 건조시켜, 연황갈색 고체로서 화합물 B를 2.45g 얻었다. 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물을 물로 희석하였다. 실온에서 정치한 뒤, 화합물 B 0.6 g을 추가로 얻었다. 상기 물질들을 모아 60 ℃, 감압하에서 하룻밤 동안 건조시켜, 담황색 고체로서 화합물 B를 2.85 g (약 100 %) 얻었다.
C. 6,7,8,9-테트라히드로-2-페닐-5H-피리미도-[5,4-e][1,4]-디아제핀-9-온
피리딘 100 ㎖ 중의 화합물 B 2.8 g (10.8 mmol) 현탁액에 EDC 3.1 g (16.3 mmol) 및 HOBT 2.2 g (16.3 mmol)을 첨가하고, 이 현탁액를 실온, 아르곤 하에서 36 시간 동안 교반하였다. 생성된 뿌연 용액을 증발 건조시키고, 반고형 잔류물을 10 % i-프로판올:물로 희석하고, 염수로 2회 세척하였다. 밝은 황색 침전물이 세척 동안 수성층에 형성되었다. 이 물질을 여과하여 조화합물 C 1.9 g을 얻었다. 이 물질을 메탄올에 현탁시키고, 증기욕에서 가열하였다. 잔류 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과 케이크를 뜨거운 메탄올로 다시 추출하였다. 모아진 여과액을 증발 건조시켜, 담황색 분말로서 화합물 C를 1.53 g (59 %) 얻었다.
D. 6,7,8,9-테트라히드로-2-페닐-5H-피리미도-[5,4-e][1,4]-디아제핀
글림 2 ㎖ 중의 화합물 C 100 ㎎ (0.42 mmol)를 교반한 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 85 ㎎ (2.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류되도록 18시간 동안 가열하였다. 반응물에 피리딘 0.5 ㎖ 및 추가의 LAH 80 ㎎을 첨가하고, 85 ℃에서 추가로 18 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 5 ㎖를 첨가하고, 이어서 진한 NH4OH 0.5 ㎖를 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 생성된 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 또한, 이 물질을 실리카 상에서 10 % 메탄올:에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피시켜 오렌지색 결정 고체로서 순수한 화합물 D를 얻었다.
E. 6,7,8,9-테트라히드로-8-(1-나프탈레닐카르보닐)-2-페닐-5H-피리미도- [5,4-e][1,4]디아제핀
염화 메틸렌 3 ㎖ 및 1 N 수산화 나트륨 3 ㎖ 중의 조 화합물 D 80 ㎎ (약 0.35 mmol로 가정) 용액에 염화 1 나프토일 60 ㎕ (0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염화 암모늄으로 세척, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켰다. 에틸 아세테이트-헥산 (3:1)로 용리시켜, 거품으로서의 화합물 E를 40 ㎎ (화합물 C로부터 25 %) 얻었다.
F. 6,7,8,9-테트라히드로-5-(1H-이미다졸-4-일메틸)-8-(1-나프탈레닐카르보닐)-2-페닐-5H-피리미도-[5,4-e][1,4]디아제핀, 모노히드로클로라이드
염화 메틸렌 1 ㎖ 및 아세트산 0.2 ㎖ 중의 화합물 E 23 ㎎ (0.062 mmol) 용액에 4-포르밀 이미다졸 10 ㎎ (1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 21 ㎎ (1 mmol)을 첨가하였다. 추가의 이미다졸 10 ㎎ 분량 및 히드라이드 21 ㎎ 분량을 교반하면서 1, 2, 3 및 4 시간 후에 위와 같이 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반을 지속하였다. 반응물을 메탄올로 희석하고, 추가의 처리없이 YMC ODS-A S10 칼럼 상에서 0 내지 100 %의 용매 B (A : 10 % MeOH-H2O + 0.1 % TFA, B : 10 % H2O-MeOH + 0.1 % TFA)의 구배로 분리용 HPLC를 수행하였다. 적당한 분획물을 모아 증발시켰다. 잔류물을 메탄올성 HCl로 희석시킴으로서 염산염으로 전환시키고, 용매를 제거하여 황색 고체 31 ㎎을 얻었다. 이 물질을 소량의 메탄올에 용해시키고, 에테르를 적가하여 침전시켜 황색 분말로서 12 ㎎의 순수한 실시예 243의 화합물 (39 %)를 얻었다.
MS(M+H)+461
1H NMR (CD3OD) : d 3.69 (2H, bs), 3.90 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.82 (1H, m), 5.49 (1H, m), 7.32-8.30 (11H, m), 8.43 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.95 (1H, m), 9.11 (1H, s).
〈실시예 244〉
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일아세틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
A. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
염화 메틸렌 5 ㎖ 중의 실시예 224의 화합물 B 250 ㎎ (0.79 mmol) 용액에 염화 메틸렌 1 ㎖ 중의 용액으로서 BOC 무수물 192 ㎎ (0.88 mmol)을 실온, 아르곤 하에서 첨가하였다. 1시간 후에, BOC 무수물 100 ㎎을 추가로 첨가하고, 추가로 0.5시간 동안 교반을 지속하였다. 후처리 없이, 실리카겔 50 cc 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피시켰다. 20 %의 EtOAc-헥산으로 용리시켜, 백색 고체로서 화합물 A 319 ㎎ (96 %)을 얻었다.
B. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일아세틸)-4-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
THF 50 ㎖ 중의 1-트리페닐메틸-4-이미다졸릴-아세트산 2.2 g (6 mmol) 현탁액에 트리에틸아민 836 ㎕ (6 mmol)을 실온, 아르곤 하에서 첨가하였다. 생성된 뿌연 용액을 -30 ℃로 냉각시키고, i-부틸클로로포르메이트 839 ㎕ (6.6 mmol)을 적가하였다. -30 ℃에서 0.5 시간 동안 추가로 교반한 뒤, THF 10 ㎖ 중의 화합물 A 500 ㎎ (1.2 mmol) 용액을 적가하였다. 3시간에 걸쳐 반응물을 가온하고, 하룻밤 동안 교반을 지속하였다. 생성된 흑색 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 2회 세척하고, (MgSO4) 건조시키고, 용매를 제거하여 흑색 거품 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켰다. 25 %의 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시켜, 화합물 A 294 ㎎과 마찬가지인 회색 고체 거품으로서 화합물 B 376 ㎎ (40 %)을 얻었다.
C. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일아세틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드
아세트산 중의 1M HCl 2 ㎖ 중의 화합물 B 370 ㎎ (0.48 mmol) 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 저온에서 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하여 화합물 C를 280 ㎎ (83 %) 얻었다.
D. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일아세틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
염화 메틸렌 3 ㎖ 중의 화합물 C 280 ㎎ (0.4 mmol) 용액에 트리에틸아민 167 ㎕ (1.2 mmol)을 실온, 아르곤 하에서 첨가한 뒤, 염화 메탄술포닐 46 ㎕ (0.6 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 뒤, 트리에틸아민 167 ㎕ 및 염화 메탄술포닐 46 ㎕를 추가로 첨가하고, 추가로 0.5 시간 동안 교반을 지속하였다. 후처리 없이, 용액을 실리카겔 50 cc 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피시켰다. 50 %의 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시켜 고형 백색 거품으로서의 화합물 D를 165 ㎎ (55 %)를 얻었다.
E. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일아세틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
염화 메틸렌 2 ㎖ 중의 화합물 D 80 ㎎ (0.11 mmol) 용액에 트리에틸실란 0.5 ㎖ 및 TFA 1 ㎖를 첨가하고, 용액을 실온, 아르곤 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조 증발시켜 백색 잔류물을 얻고, 이를 에테르로 희석하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 따르고, 잔류 불용성 물질을 에테르로 2회 이상 세척하였다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, (MgSO4) 건조시키고, 용매를 제거하여 고형 백색 거품 45 ㎎을 얻었다. 이 물질은 소량의 염화 메틸렌에 용해시키고, 에테르 중의 1M의 HCl 90 ㎕를 적가하였다. 반응물을 추가의 에테르로 희석하고, 생성된 현탁액을 냉장 하에 하룻밤 동안 정치시켰다. 고체를 질소 대기하에서 여과하여 백색 분말로서 실시예 244의 화합물 36 ㎎을 얻었다.
MS(M+H)+503
C22H23N4O3S·1.5 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치 : C, 47.35; H, 4.42; N, 10.04.
실측치 : C, 47.55; H, 4.41; N, 9.92.
〈실시예 245〉
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(2-1H-이미다졸-4-일에틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
THF 0.5 ㎖ 중의 실시예 244의 유리 염기 80 ㎎ (0.107 mmol) 용액에 THF 중의 1M 보란 1 ㎖을 실온, 아르곤 하에서 첨가하였다. 맑은 무색 용액을 환류되도록 2 시간 동안 가열하여 0.5 ㎖로 농축하였다. HCl을 첨가하고, 65 ℃에서 2 시간 동안 추가로 가열을 지속하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 세척하였다. 모아진 유기층을 염수로 1 회 다시 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하여 맑은 오일 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 30 cc 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피시켰다. CHCl3:MeOH:NH4OH (95:5:0.5)로 용리시켜 오일 112 ㎎을 얻었다. 이 물질을 진한 HCl 0.5 ㎖로 희석하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 다시 가열하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 모아진 유기층을 (MgSO4) 건조시키고, 용매를 제거하여 잔류물 30 ㎎을 얻었다. 이 물질에 에테르를 처리하여 백색 고체를 얻고, 이를 메탄올 0.2 ㎖에 용해시키고, 에테르를 적가하여 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하여 백색 분말로서의 실시예 245의 화합물 12 ㎎ (21 %)을 얻었다.
MS (M+H)+(다량) : 이론치, 489.0957 실측치, 489.096
13C NMR (67.8 MHz, CD3OD): 24.7, 39.2, 40.3, 47.3, 53.3, 58.1, 60.8, 113.3, 118.1, 118.8, 128.3, 130.1, 130.8, 131.0, 132.4, 134.0, 135.3, 139.8, 149.9 ppm.
〈실시예 246〉
8-[(시클로헥실카르보닐)아미노]-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 메틸 에스테르, 디히드로클로라이드
A. 8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 26에 설명된 대로 실시예 98의 화합물 D로부터 백색 고체로서의 화합물 A를 제조하였다. 조 유리 염기를 사용하였다.
MS(M+H)+=434
B. 8-(시클로헥실카르보닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 27에 설명된 대로 화합물 A로부터 백색 거품상 고체로서의 화합물 B를 제조하였다. 조 유리 염기를 사용하였다.
MS(M+H)+=544.
C. N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산아미드
화합물 B를 실온하에서 메탄올 중 HCl/디옥산으로 처리시킴으로써 밝은 갈색 고체로서의 화합물 C를 제조하였다.
MS(M+H)+=444.
D. 8-[(시클로헥실카르보닐)아미노]-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 메틸 에스테르, 디히드로클로라이드
아르곤하 실온에서, 메틸 클로로포르메이트 (0.05 g, 0.09 mmol)을 CH2Cl2 중의 화합물 C (0.05g, 0.09 mmol)를 교반한 용액에 첨가하였다. 3일 동안 교반한 후에, 혼합물을 CHCl3 (0.5 ㎖)과 NaHCO3 (2 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 CHCl3 (2×10 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액 50 내지 100 %의 구배로 HPLC로 정제하고, 1M HCl/에테르를 처리하여 HCl 염을 형성하였다.
MS(M+H)+=502.
1H NMR (CD3OD) : δ8.8 (s, 1H), 7.45-7.1 (m, 7.5 H), 7.05 (m, 1H), 6.8 (m, 0.5H), 4.67-4.35 (m, 4H), 4.58 (s, 3H), 3.4-3.0 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.9-1.2 (m, 10H).
〈실시예 247〉
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-1-피페리딘카르복스아미드, 디히드로클로라이드
아르곤하 실온에서, 카르보닐디이미다졸 (0.045 g, 0.137 mmol)을 건조 염화 메틸렌 (1 ㎖) 중의 실시예 26의 화합물 (0.050 g, 0.125 mmol) 및 트리에틸아민 (0.038 ㎖, 0.275 mmol) 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 피페리딘 (0.013 ㎖, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 15시간 동안 교반한 후에, 상기 반응물을 NaHCO3 및 CHCl3로 희석하였다. 유기층을 NaHCO3, 물 및 염수 (1×3 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 0.1 % TFA를 함유한 메탄올 수용액 40 내지 90 %의 구배로 역상 HPLC로 정제하고, 1M HCl/에테르를 처리하여 HCl 염을 형성하여 실시예 247의 화합물 (0.006 g, 10 %)를 얻었다.
MS(M+H)+509.
1H NMR (CD3OD) : δ 8.5 (d, 1H, J=19 Hz), 8.06-7.9 (m, 2H), 7.69-7.3 (m, 7H), 7.2 (d, 0.5H, J=7 Hz), 6.9 (d, 0.5H, J=7Hz), 6.5 (d, 0.5H, J=7Hz), 5.89 (t, 0.5H), 4.6-3.88 (m, 4.5H), 3.6-3.3 (m, 6H), 3.18-2.85 (m, 1.5H). 1.65-1.55 (m, 6H).
〈실시예 248〉
(R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 에틸 에스테르, 히드로클로라이드
A. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
무수 피리딘 (1.5 ℓ) 중의 5-브로모이사톤산 무수물을 아르곤 하에서 교반한 용액에 D-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (127 g, 590 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2 g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3 일 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (3 ℓ)에 용해시키고, 용액을 10 %의 HCl 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 거품을 얻고, 이를 Et2O (1.0 ℓ)에 현탁시켰다. 혼합물을 교반하고, CH2Cl2 (100 ㎖)을 첨가하여 유화성이 없어지게 하였다. 빙욕에서 3시간 동안 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, Et2O 및 소량의 CH2Cl2로 세척하고, 고감압 하에서 건조시켜 화합물 A를 152 g (78.4 %) 얻었다.
13C-NMR (DMSO-d6) 33.31, 53.69, 115.94, 123.31, 126.43, 128.22, 129.39, 132.63, 134.97, 136.19, 137.76, 166.45, 171.11 ppm.
B. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
무수 THF (1.5 ℓ) 중의 화합물 A (100 g, 290 mmol)을 아르곤 하에서 교반하고, 냉각 (0 ℃, 빙욕조)한 용액에 보란 테트라히드로푸란 착물 (1.0M 용액, 1450 ㎖, 1450 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 서서히 환류시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 거품이 나지 않을 때까지 MeOH를 천천히 첨가하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (900 ㎖)에 희석하고, 25 % HCl (180 ㎖) 수용액을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에서 2시간 동안 서서히 환류시켰다. 생성된 용액을 빙욕에서 0 ℃로 냉각시키고, Et2O (300 ㎖)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물 및 고체를 모아, Et2O (500 ㎖) 및 아세톤 (500 ㎖)로 세척하고, CH2Cl2 (2 ℓ) 및 물 (1 ℓ)에 현탁시켰다. 현탁액의 pH를 3 N NaOH로 11로 조정했다. CH2Cl2 층이 분리되었다. 수성층을 NaCl로 포화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 CH2Cl2 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 밝은 황갈색 고체로서 화합물 B를 89 g (수율 97 %) 얻었다.
13C-NMR (CDCl3) 40.55, 52.19, 54.22, 61.74, 112.52, 120.25, 126.50, 128.60, 129.30, 130.13, 132.09, 133.96, 138.52, 148.13 ppm.
C. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴
무수 1-메틸-2-피롤리디논 (600 ㎖) 중의 화합물 B (60 g, 190 mmol)을 질소하에서 교반한 현탁액에 시안화 구리 (I) (51 g, 569 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 200 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (1.5 ℓ) 중의 15 % 에틸렌디아민 용액에 격렬하게 교반하면서 천천히 첨가하였다. 1.0 시간 동안 교반한 후에, 현탁액를 EtOAc (3×750 ㎖)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 모아, 10 % NH4OH (2×750 ㎖) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 흑색 검을 얻었다. 검을 실리카 겔 패드 (E. Merck 230-400 매쉬, 1,2 ㎏)에 EtOAc로 용리시키면서 통과시킴으로써 황갈색 고체로서 화합물 C를 40 g (80%) 얻었다.
13C-NMR (CD3OD) 40.84, 49.23, 51.62, 51.71, 62.56, 101.42, 119.14, 120.99, 127.56, 129.66, 130.38, 132.71, 134.86, 139.82, 156.29 ppm.
D. (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀
하기 순서에 따라, 화합물 C로부터 화합물 D를 제조하였다. 실시예 98의 화합물 C, 트리에틸아민의 부재하에서 진행시키고, 실리카겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트 4:1로 플래시 크로마토그래피시켜 정제; 실시예 1의 화합물 D, 1:1의 디옥산:에틸 아세테이트 중의 4M HCl로 처리.
MS(M+H)+344.
E. (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 에틸 에스테르, 히드로클로라이드
에틸클로로포르메이트 (0.023 ㎖, 0.24 mmol)을 건조 염화 메틸렌 (1 ㎖) 중의 화합물 D (0.10 g, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.16 ㎖, 0.9 mmol) 용액에 아르곤 하의 0 ℃에서 첨가하였다. 2.5일 동안 교반한 후에, 반응물을 NaHCO3 (5 ㎖)과 CHCl3 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 CHCl3 (2×10 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 NaCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 플래시 칼럼 상에서 EtOAc (200 ㎖) 및 19/1의 CH3Cl3/CH3OH (200 ㎖)로 용리시켜 정제하고, 1N NaOH를 처리하여 이미다졸 상에 아실화된 기를 제거하고, HCl/에테르를 처리하여 실시예 248의 화합물 (0.047 g, 52 %)를 얻었다.
MS(M+H)+=416
1H NMR (CD3OD): d 8.9 (d, 1H, J=16 Hz), 7.48-7.12 (m, 8H), 6.9 (m, 1H), 5.0-4.4 (m, 5H), 4.8-3.7 (m, 3H), 3.4-3.2 (m, 2H), 2.89-2.7 (m, 2H), 1.03 (m, 3H).
〈실시예 249〉
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산카르복스아미드, 디히드로클로라이드
염화 메탄술포닐 (0.024 ㎖, 0.38 mmol)을 건조 염화 메틸렌 (0.3 ㎖) 중의 실시예 246의 화합물 C (0.030 g, 0.054 mmol), DMF (0.2 ㎖), 및 트리에틸아민 (0.2 ㎖)의 불균질 혼합물을 아르곤 하에서 첨가하였다. 2.5 일 동안 교반한 후에, 동량의 메실클로라이드를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 NaHCO3 및 CHCl3로 희석하고, 층이 분리되었으며, 수성층을 클로로포름 (2×5 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 (5 ㎖) 및 염수 (5 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 플래시 칼럼 상에서 CHCl3 및 CHCl3/CH3OH 9/1 (각각 200 ㎖)로 용리시켜 정제하여, 실시예 249의 화합물 (5 ㎎, 17 %)를 얻었다.
MS(M+H)+=522.
1H NMR (CD3OD) : δ 8.88 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.05 (d, 1H, J=8Hz), 6.8 (d, 1H, J=8Hz), 4.8-4.2 (m, 5H), 3.6 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.3 (m, 3H), 1.6-1.9 (m, 5H), 1.1-1.5 (m, 4H), 0.9 (m, 2H).
〈실시예 250〉
(R)-7-시아노-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
A. (R)-7-시아노-4-(에테닐술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀
2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1.85 g, 11.4 mmol)을 디클로로메탄 (16 ㎖) 중의 실시예 248의 화합물 D (1.0 g, 3.79 mmol) 및 DIPEA (2.6 ㎖, 15.2 mmol) 용액에 0 ℃ 아르곤 하에서 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 반응물을 클로로포름 및 NaHCO3로 희석하였다. 층이 분리되었고, 수성층을 클로로포름으로 2회 재추출하였다. 모아진 유기 추출물을 NaHCO3 및 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 실리카 플래시 칼럼 상에서 헥산/에틸 아세테이트 75 %에 이어서 50 %로 용리시켜 정제하여, 화합물 A (0.31 g, 23 %)을 얻었다.
MS(M+H)+=434.
B. (R)-7-시아노-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
THF (15 ㎖, 30 mmol) 중의 디메틸아민 2M 용액 중의 화합물 A (0.59 g, 1.36 mmol)을 봉합 튜브 중에서 60 ℃로 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 농축하여, 잔류물을 분리용 HPLC (0.1 % TFA을 함유하는 메탄올 수용액 30 내지 90 % 구배)로 정제하였다. 정제된 TFA 염을 HCl/에테르에 의해 HCl 염으로 전환시키고, 동결 건조시켜 실시예 250의 화합물 (11 ㎎, 1.7 %)를 얻었다.
MS:(M+H)+=479.
1H NMR (CD3OD) : d 8.9 (s, 1H), 7.5-7.2 (m, 8H), 6.9 (m, 1H), 4.8-4.4 (m, 5H), 3.95 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 5H), 3.0-2.7 (m, 8H).
〈실시예 251〉
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]술포닐]-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 250의 화합물에 설명된 대로 실시예 250의 화합물 A 및 모르폴린으로부터 실시예 251의 화합물 (61 %)을 제조하였다.
MS:(M+H)+=521.
1H NMR (CD3OD) : d 8.9 (s, 1H), 7.75-7.2 (m, 8H), 6.95 (m, 1H), 5.0-4.4 (m, 3H), 4.1-3.7 (m, 7H), 3.5-3.1 (m, 6H), 3.0 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.55 (m, 1H).
〈실시예 252〉
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-메톡시-3-메틸벤조일)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산카르복스아미드, 디히드로클로라이드
DMF (1 ㎖) 중의 실시예 246의 화합물 C (46 ㎎, 0.1 mmol) 용액에 2-메톡시-3-메틸벤조산 (20 ㎎, 0.12 mmol), DIPEA (0.09 ㎖, 0.5 mmol), HOAt (16 ㎎, 0.12 mmol) 및 EDC (23 ㎎, 0.12 mmol)을 차례로 실온, 아르곤 하에서 첨가하였다. 18시간 후에, NaOH (1N, 1 ㎖) 및 MeOH (2 ㎖)을 첨가하였다. 25 분 후에, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름 (15 ㎖)과 NaHCO3 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 감압하에 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 클로로포름 중의 5 %의 MeOH로 용리시켜 정제하여 백색 고체 (42 ㎎, 83 %)를 얻고, 이를 MeOH (1 ㎖)에 용해시키고, 에테르 중의 HCl (1N, 2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 황색 고체로서 실시예 252의 화합물 (50 ㎎)을 얻었다.
MS(M+H)+= 502.3.
〈실시예 253〉
8-[(시클로헥실카르보닐)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 디히드로클로라이드
아르곤하 실온에서, DMF (1 ㎖) 중의 실시예 246의 화합물 C (46 ㎎, 0.1 mmol) 용액에 페닐이소시아네이트 (13 ㎕, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.09 ㎖, 0.5 mmol)을 차례로 첨가하였다. 18시간 후에, NaOH (1N, 1 ㎖) 및 MeOH (2 ㎖)을 첨가하였다. 25 분 후에, 휘발성 물질을 진공하에서 제거시키고, 잔류물을 클로로포름 (15 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 침전된 목적하는 생성물을 여과하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에서 농축하였다. 고체와 혼합된 잔류물을 여과로 얻고, MeOH/TFA 혼합물에 용해시키고, 역상 분리용 HPLC로 0.1 % TFA를 함유하는 MeOH 수용액 50 내지 90 % 구배로 정제하였다. 적당한 분획물을 모아 농축하였다. 잔류물을 1N HCl로 처리하고, 농축하였다. 처리를 3 회 반복한 후에, 잔류물을 물에 용해시키고, 동결 건조시켜 황색 고체로서 실시예 253의 화합물 (30 ㎎, 55 %)를 얻었다.
MS(M+H)+=473.3.
〈실시예 254〉
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-메틸페닐)술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-시클로헥산아미드, 디히드로클로라이드
반응이 정지되고, 증발된 반응 혼합물을 분리용 HPLC로 직접 정제한다는 것을 제외하고는 실시예 253에 설명된 대로, 실시예 246의 화합물 C 및 염화 2-메틸벤젠술포닐로부터 황색 고체로서의 실시예 254의 화합물 (29 %)를 제조하였다.
〈실시예 255〉
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-메톡시페닐)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산아미드, 디히드로클로라이드
실시예 252에 설명된 대로 실시예 246의 화합물 C 및 2-메톡시벤조산으로부터 담황색 고체로서의 실시예 255의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+=488.3.
〈실시예 256〉
(R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰산, 에틸 에스테르, 히드로클로라이드
A. (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰산, 에틸 에스테르
아르곤하 0 ℃에서, 에틸 클로로술포네이트 (0.49 g, 3.41 mmol)을 디클로로메탄 (8 ㎖) 중의 실시예 248의 화합물 C (0.3 g, 1.13 mmol) 및 DIPEA (0.78 ㎖, 4.55 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 가온하면서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 클로로포름 및 NaHCO3으로 희석하였다. 층이 분리되었고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 NaHCO3, 물, 1N HCl 및 염수로 2 회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 A (0.54 g, 13 %)를 얻었다.
MS(M-H)-=370.
B. (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰산, 에틸 에스테르, 히드로클로라이드
디클로로에탄 및 3A 시이브를 이용하여 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 A로부터, 실시예 256의 화합물을 제조하였다. 분리용 HPLC로 정제한 후에, HCl 염으로 전환시키고, 동결건조시켜 실시예 256의 화합물을 얻었다.
MS(M+H)+=535.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : d 8.9 (s, 1H), 7.5-7.2 (m, 8H), 6.9 (d, 1H, J=8Hz), 5-4.4 (m, 4H), 4.3 (m, 1H), 4-3.2 (m, 4H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
〈실시예 257〉
(3R)-7-브로모-1-[시아노(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
아세토니트릴, 메탄올 및 아세트산 (3 ㎖, 1:1:1) 중의 실시예 224의 화합물 C (390 ㎎, 1.0 mmol)을 교반한 용액에 4-포르밀이미다졸 (100 ㎎, 1.04 mmol), 이어서 시안화 나트륨 (55 ㎎, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 포화 탄산 칼륨 (2 ㎖)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트와 1N NH4OH 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여, 염수로 세척하고, 건조 및 농축하여, 고체 (400 ㎎, 80 %)를 얻었다. 메탄올 중에 용해시키고, 에테르 중의 1N HCl을 첨가하여 HCl 염으로 전환시키고, 용매를 제거하여 실시예 257의 화합물을 얻었다.
TLC Rf = 0.50 (에틸 아세테이트, 2회 스파팅함)
MS(M+H)+ 500.
〈실시예 258〉
(3R)-1-[2-아미노-1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
에테르 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (95 ㎎, 2.5 mmol)을 실온, 아르곤 하에서 교반한 현탁액에 무수 THF 중의 실시예 257의 유리 염기 (250 ㎎, 0.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, THF 및 이어서 에틸 아세테이트 및 수산화 암모늄으로 희석하였다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH, 10:1:0.1)시켜, 반고형물 (80 ㎎, 38 %)을 얻었다. 일부를 실시예 257에 설명된 대로 HCl 염으로 전환시켰다.
MS(M+H)+ 426.
〈실시예 259〉
(3R)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
메탄올 (1 ㎖) 및 아세트산 (0.5 ㎖) 중의 실시예 258의 유리 염기 (20 ㎎)과 아세트산 나트륨 (100 ㎎)을 교반한 용액에 포름알데히드 (37 % 수용액) 30 ㎕에 이어서 NaCNBH3 (15 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 포름알데히드 (30 ㎕) 및 NaCNBH3을 추가로 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, NH4OH 용액 3 ㎖로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 1N NH4OH 용액 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실시예 257에 설명된 대로 HCl 염으로 전환시켰다 (23 ㎎).
MS(M+H)+ 454.
〈실시예 260〉
(3R)-1-[2-아미노-1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
클로로포름 (1.5 ㎖) 중의 실시예 259의 유리 염기 (20 ㎎)를 교반한 용액에 테트라부틸암모늄 퍼브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, NaS2O3 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 클로로포름으로 세척하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH; 10:1:0.1)로 정제하고, 실시예 257에 설명된 대로 염산염으로 전환시켜, 백색 고체 (17 ㎎)을 얻었다.
MS(M+H)+504.
〈실시예 261〉
(3R)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 259의 화합물에 설명된 대로 실시예 260의 화합물로부터 실시예 261의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+ 532.
〈실시예 262>
7-시아노-1,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온, 모노히드로클로라이드
A. (R)-N-(2-아미노-5-브로모-페닐메틸)-N-(메탄술포닐)-페닐알라닌 메틸 에스테르
클로로포름 (75 ㎖) 중의 (R)-N-(2-아미노페닐메틸)-N-(메탄술포닐)-페닐알라닌 메틸 에스테르 (D-페닐알라닌 메틸 에스테르 염화수소로부터 2-니트로벤즈알데히드로 환원성 아미노화시키고, 이어서 염화 메탄술포닐과 피리딘 중에서 반응시키고, 에틸 아세테이트 중의 염화 주석산으로 환원시킴으로써 제조됨; 7.0 g, 16.5 mmol)에 테트라부틸암모늄 퍼브로마이드 (7.1 g, 14.8 mmol)을 부분적으로 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 이어서 Na2S2O3 고형물을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰고, 잔류물을 물과 50 %의 에틸 아세테이트/헥산 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 화합물 A를 얻었다 (4.5 g, 54 %).
MS(M+H)+503.
[a]D20: +29.6。 (CHCl3, c = 0.25)
B. 7-시아노-1,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
N-메틸피롤리디논 (10 ㎖) 중의 화합물 A (2.05 g, 4.07 mmol) 용액을 CuCN (1.1 g, 12.3 mmol) 존재 하에서 195 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, NH4OH 용액과 염화 메틸렌 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜, 갈색 고체로서의 화합물 B를 얻었다 (1.1 g, 65 %).
MS(M+H)+416.
융점 : 222-223 ℃.
C. 7-시아노-1,3,4,5-테트라히드로-1-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
톨루엔 및 디클로로에탄 (20 ㎖/3 ㎖) 중의 화합물 B (310 ㎎. 0.74 mmol), N-트리틸이미다졸-4-메탄올 (510 ㎎, 1.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 (450 ㎎, 1.72 mmol)을 교반한 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 (300 ㎕, 1.9 mmol)을 60 ℃ 아르곤 하에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 2:3)으로 정제하여 오일로서 화합물 C (450 ㎎, 82 %)을 얻었다.
MS(M+H)+740.
D. 7-시아노-1,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온, 모노히드로클로라이드
THF 중의 화합물 C (210 ㎎, 0.28mmol)을 실온, 아르곤 하에서 교반한 용액에 메틸 트리플루오로메틸술포네이트 (35 ㎕, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 아세트산 (0.5 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고, 1N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 화합물 D의 유리 염기 (100 ㎎, 71 %)을 얻었다. 이를 메탄올에 용해시키고, 에테르 중의 1N HCl을 첨가하였다. 용매를 제거하여 고체로서의 화합물 262를 얻었다.
MS(M+H)+512.
융점 : 160 ℃
〈실시예 263〉
7-시아노-1,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온, 모노히드로클로라이드
CHCl3 중의 실시예 262의 화합물 C (200 ㎎, 0.27 mmol)을 실온, 아르곤 하에서 교반한 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ㎖), 및 이어서 트리에틸실란 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N NH4OH와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 메탄올 ; 95:5)로 정제하여 오일로서 실시예 263의 유리 염기 (110 ㎎, 82 %)을 얻었다. 이를 메탄올에 용해시키고, 에테르 중의 1N HCl 용액을 첨가하였다. 용매를 제거하여 고체로서의 실시예 263의 화합물을 얻었다.
MS(M+H)+498.
융점 : 195 ℃.
〈실시예 264〉
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
A. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
D,L-호모Phe 및 6-브로모이사토산 무수물로부터 하기 다단계 순서로 설명한 대로 화합물 A를 제조하였다. 실시예 80의 화합물 A, 피리딘 대신 DMF를 사용하고, 50 ℃로 가열한 것은 제외; 실시예 80의 화합물 B; 실시예 80의 화합물 C.
B. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 A (100 ㎎, 0.30 mmol)을 THF (5 ㎖) 및 DIEA (211 ㎕, 1.21 mmol)에 용해시키고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (94 ㎕, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 재용해시키고, 물 (3×20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 (Na2SO4) 건조시키고, 농축하여 밝은 갈색 결정으로서의 화합물 B를 얻었다.
C. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
화합물 C 및 4-포르밀이미다졸을 1,2-DEC (5 ㎖) 및 아세트산 (0.5 ㎖)에 용해시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (5 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (20 ㎖)과 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세척하고, (MgSO4) 건조시키고, 농축하고, 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)로 정제하였다. 적당한 분획물을 모아 농축하고, 동결건조하였다. 동결건조물을 메탄올 (0.5 ㎖) 및 1N HCl (5 ㎖)에 재용해시켰다. 혼합물을 농축하고, 동결건조시켰다. 이 과정을 반복하여 백색 고체로서 실시예 264의 화합물 (15 ㎎, 19 %)를 얻었다
MS(M+H)+490.
〈실시예 265〉
7-브로모-3-[(3-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
A. 2-[2-(1,1-디메틸-에톡시카르보닐아미노)-3-(3-클로로페닐)-프로필아미노])-5-브로모벤조산
N-Boc-3-클로로-페닐알라니날 (800 ㎎, 2.8 mmol) 및 2-아미노-5-브로모벤조산 (660 ㎎, 3.06 mmol)을 MeOH (10 ㎖)에 용해시켰다. 분자 시이브 (3A, 7.0 g) 및 특급 아세트산 (0.2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (200 ㎎, 2.99 mmol)을 30 분에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (30 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, (MgSO4) 건조시키고, 농축하였다. 분리용 HPLC (0.1 % TFA을 함유하는 메탄올 수용액의 구배)로 정제하여 맑은 오일로서 화합물 A (100 ㎎, 7 %)를 얻었다.
MS(M+H)+481.
B. 2-[2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노])-5-브로모벤조산
화합물 A (100 ㎎, 0.21 mmol)을 디메틸 술피드 (0.1 ㎖) 및 디옥산 중의 4 N HCl (10 ㎖) 중에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 염화 메틸렌 (20 ㎖)에 재용해시키고, 농축하였다. 이 과정을 3회 반복하여 투명한 결정으로서 화합물 B를 얻었다.
C. 7-브로모-3-[(3-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
하기 다단계 순서로 설명한 대로, 화합물 B로부터 백색 고체로서의 화합물 C를 제조하였다. 실시예 80의 화합물 B; 실시예 80의 화합물 C; 실시예 264의 화합물 B; 실시예 264의 화합물 C.
MS(M+H)+510.
〈실시예 266〉
(R)-7-브로모-3-(시클로헥실메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 265에 설명된 대로 D-N-Boc-시클로헥실알라니날로부터 백색 고체로서의 실시예 266의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+510.
〈실시예 267〉
7-브로모-3-[(2-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 265에 설명된 대로 D,L-N-Boc-클로로페닐알라니날로부터 백색 고체로서의 실시예 267의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+510.
〈실시예 268〉
(S)-7-브로모-3-(시클로헥실메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 265에 설명된 대로 L-N-Boc-시클로헥실알라니날로부터 백색 고체로서의 실시예 268의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+482.
〈실시예 269〉
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 265에 설명된 대로 D-B-Boc-시클로헥실알라니날로부터 백색 고체로서의 실시예 266의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+506.
〈실시예 270〉
4-아세틸-7-브로모-3-[(2-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 80의 화합물 D 및 E에 설명된 대로 7-브로모-3-[(2-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀으로부터 백색 고체로서의 실시예 270의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+475.
〈실시예 271〉
4-아세틸-7-브로모-3-[(3-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 270에 설명된 대로 7-브로모-3-[(3-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀으로부터 백색 고체로서의 실시예 271의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+475.
〈실시예 272〉
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[(4-히드록시페닐)메틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄 (5 ㎖) 혼합물 중의 실시예 269의 화합물 (30 ㎎, 0.059 mmol)의 용액에 BBr3 (디클로로메탄 중의 1M, 0.5 ㎖) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 5 % 수산화암모늄 (10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 교반하고, 농축하고, 잔류물을 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유한 메탄올 수용액의 구배)로 정제하였다. 적당한 분획물을 모아, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이 동결건조물을 메탄올 (0.5 ㎖) 및 1N HCl (5 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이 과정을 반복하여 백색 고체로서의 실시예 272의 화합물 (20 ㎎, 60 %)을 얻었다.
MS(M+H)+490.
〈실시예 273〉
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(3-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
하기 다단계 순서로 설명한 대로, D-피리딜알라닌 및 실시예 226의 화합물 B로부터 밝은 황색 고체로서의 실시예 273의 화합물을 제조하였다. 실시예 266의 화합물 C; 실시예 266의 화합물 D; 실시예 264의 화합물 B; 실시예 264의 화합물 C.
MS(M+H)+474.
〈실시예 274〉
2,3,4,5-테트라히드로-8-(히드록시메틸)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
A. 8-[2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디오닐]-카르복실산
7-카르복시이사톤산 무수물 (트리포스겐 및 4-카르복실산-2-아미노-벤조산으로부터 제조됨, 20 g, 0.09 mol) 및 무수 피리딘 (200 ㎖) 중의 에틸 글리신 히드로클로라이드 (13.5 g, 0.097 mol)의 혼합물을 30 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하였다. 피리딘을 증발시키고, 잔류물을 물 및 이어서 EtOAc로 세척하였다. 고형물을 감압하에 건조시켜 백색 고체로서의 화합물 A (17.5 g, 88 %)을 수득하였다.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-8-(히드록시메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
보란 (THF 중의 1.0M, 1 ℓ)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10 ㎖) 중의 화합물 A (10 g, 45 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 8시간 동안 환류시킨 후, 0 ℃로 냉각시키고, 6N HCl (20 ㎖)로 켄칭시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (30 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 포화 Na2CO3로 중화시키고, 증발시켰다. 이 잔류물을 메탄올로부터 증발시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 10 % MeOH, 1 % NH4OH)로 정제하여 백색 고체로서의 화합물 B를 얻었다.
MS(M+H)+179.
C. 2,3,4,5-테트라히드로-8-(히드록시메틸)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 41의 화합물 C로부터, 5 % MeOH/0.5 % NH4OH/염화 메틸렌을 이용하여 크로마토그래피시키고, 또한 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 HCl 염이 형성되기 전에 분리용 HPLC로 정제하고, 화합물 F에 설명된 대로 실시예 274의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)413.
〈실시예 275〉
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-8-(페녹시메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 실시예 274의 화합물 (0.38 g, 0.9 mmol) 및 Boc2O (1.2 g, 5.4 mmol) 용액을 48 시간 동안 교반하고 증발하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 4 % MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 보호된 이미다졸 유사체 (0.190 g, 40 %)를 얻었다. THF (7 ㎖) 중의 이 물질의 일부분 (42 ㎎, 0.08 mmol), Ph3P (28 ㎎, 0.1 mmol), 페놀 (30 ㎎, 0.3 mmol) 및 디에틸아조디카르복실레이트 (0.05 ㎖, 0.3 mmol)의 혼합물을 N2 하에 48 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 증발하였다. 잔류물을 6M HCl로 처리하고, CH2Cl2 (2×10 ㎖)로 추출하였고, 수성층을 증발시켜 고형물을 얻었으며, 이를 분리용 HPLC (0.1 % THF를 함유하는 수성 메탄올의 구배)로 정제하고, 1M HCl (5 ㎖)로 동결건조하고, 그의 HCl 염으로 전환시켜 백색 고체로서 실시예 275의 화합물 (10 ㎎, 24 %)을 얻었다.
MS(M+H)+489
〈실시예 276〉
N-시클로헥실-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-카르복스아미드, 디히드로클로라이드
A. 2,3,4,5-테트라히드로-8-(히드록시메틸)-1H-1,4-비스-(1-나프탈레닐카르보닐)-벤조디아제핀
염화 나프토일 (18 g, 110 mmol)을 피리딘 (150 ㎖) 중의 실시예 274의 화합물 B (24 g, 29 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 10 시간 동안 교반하고, 얼음물에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 고형물을 물로 세척하고, 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 3 % MeOH)시켜 황색 고체로서 트리나프토에이트 (8.4 g, 45 %)을 얻었다. MeOH (60 ㎖) 중의 상기 물질 (5.63 g, 87 mmol) 분량을 MeOH (40 ㎖) 중의 1M NaOMe와 함께 10 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (150 ㎖)에 용해시키고, 용액을 H2O (50 ㎖) 및 1N HCl (50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체로서의 화합물 A (3.8 g, 89 %)을 얻었다.
MS(M+H)+ 486.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-카르복실산
존스 시약 (Jones reagent; H2O 중의 10 % H2SO4 중의 5 % CrO3, 15 ㎖)을 아세톤 (50 ㎖) 중의 화합물 A (2.7 g, 5.6 mmol) 용액에 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. iPrOH를 첨가하여 과량의 CrO3을 제거하였다. 수용액을 CH2Cl2 (3×100 ㎖)로 세척하였다. 모아진 유기상을 Na2SO3로 건조시키고, 증발시켜 고체를 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5 % MeOH)로 정제하여 고체로서의 화합물 B (2.30 g, 82.7 %)를 얻었다.
(M+H)+499.
C. 2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-카르복실산
MeOH (40 ㎖) 중의 화합물 B (1.02 g, 2 mmol) 혼합물을 H2O (10 ㎖) 중의 KOH (7.75 g, 138 mmol)과 함께 40 시간 동안 환류시켰다. MeOH를 증발시키고, 수용액을 진한 HCl로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, H2O로 세척하였다. 고체를 건조시켜 백색 고체로서의 화합물 C (0.635 g, 90 %)를 얻었다.
MS(M+H)+ 347.
D. N-시클로헥실-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-카르복스아미드
DMF (1 ㎖) 중의 시클로헥실아민 (0.32 g, 3.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1 ㎖, 5.7 ㎖) 용액을 DMF (5 ㎖) 중의 EDC (0.12 g, 0.62 mmol), HOBT (0.13 g, 0.9 mmol) 및 화합물 C (20 ㎎, 0.06 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 24시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 포화 NaHCO3, 1N HCl (5 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 담황색 고체로서의 화합물 D (40 ㎎)을 얻었다.
E. N-시클로헥실-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-카르복스아미드, 디히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로, 화합물 D로부터 HCl염을 형성하기 전에 분리용 HPLC로 정제하여 화합물 E를 제조하였다.
MS(M+H)+ 508.
〈실시예 277〉
N-(시클로헥실메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-카르복스아미드, 디히드로클로라이드
실시예 276의 화합물 D 및 E에 설명된 대로 실시예 276의 화합물 C 및 시클로헥실아민으로부터 회백색 고체로서의 실시예 277의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+ 522.
〈실시예 278〉
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐-카르보닐)-N-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-카르복스아미드, 디히드로클로라이드
실시예 276의 화합물 D 및 E에 설명된 대로 실시예 276의 화합물 C 및 벤질아민으로부터 회백색 고체로서의 실시예 278의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+ 517.
〈실시예 279〉
(R)-4-아세틸-7-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
A. 2-[(R)-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온-7-일]-벤즈알데히드
실시예 224의 화합물 A 및 4-포르밀벤젠보론산으로부터 , 용매로서 THF를 사용하고, 10시간 동안 환류시키고, 추출하고, 실시예 12의 화합물 A에 설명된 대로 황색 고체로서의 화합물 A를 제조하였다.
MS(M+H)+ 371.
B. (R)-7-(2-디메틸아미노메틸)-페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
1:10의 AcOH:CH2Cl2 (20 ㎖) 중의 화합물 A 및 디메틸아민 (THF 중의 1.0 M, 10 ㎖) 용액을 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (2.0 g)을 첨가하였다. 교반을 14 시간 동안 지속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1N NaOH (10 ㎖)로 처리하였다. 수성상을 CH2Cl2 중의 10 % iPrOH로 추출하였다. 유기상을 건조 및 증발시켜 담황색 고체를 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 10 % MeOH, 1 % Et3N)로 정제하여 백색 고체로서의 화합물 B (1.13 g, 98 %)를 얻었다.
MS(M+H)+ 400.
C. (R)-7-(2-(디메틸아미노메틸)-페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
건조 THF 중의 화합물 B (1.13 g) 용액을 LAH (THF 중의 1.0 M, 15 ㎖)로 0 ℃에서 처리하였다. 이 용액을 10 시간 동안 환류시키고, 0 ℃로 냉각하고, H2O (5 ㎖)에 이어서 THF (10 ㎖) 및 20 % NaOH (5 ㎖)을 첨가하였다. THF 용액을 제거하고, 고형물을 THF로 세척하였다. 모아진 THF 용액을 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 증발시켜 담황색 고체로서 화합물 C (0.7 g, 67 %)를 얻었다.
MS(M+H)+ 372.
D. (R)-4-아세틸-7-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
CH2Cl2 (0.3 ㎖) 중의 염화 아세틸 (0.03 ㎖, 1.1 평형)을 CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 화합물 C (0.155 g, 0.41 mmol) 및 DIEA (0.4 ㎖, 2.7 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 증발시켰다. 이 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 오일로서 화합물 D (0.14 g, 84 %)를 얻었다.
E. (R)-4-아세틸-7-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
실시예 276의 화합물 E에 설명된 대로 화합물 D로부터 화합물 E를 제조하였다.
MS(M+H)+ 492.
〈실시예 280〉
(R)-4-아세틸-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
A. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀
실시예 248의 화합물 C로부터 10시간 동안 THF 중에서 교반하고, 실시예 4의 화합물 A에 설명된 대로 백색 고체로서의 화합물 A를 제조하였다.
B. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 A로부터 화합물 B를 제조하였다.
C. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 B로부터, 4:1의 에틸 아세테이트:디옥산 중의 4M HCl로 처리함으로써 화합물 C를 제조하였다.
MS(M+H)+ 244.
D. (R)-4-아세틸-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
화합물 C로부터 DMF 중의 DIEA, EDC, HOBT 및 아세트산으로 14시간 동안 처리함으로써 화합물 D를 제조하였다. 분리용 HPLC (0.1 % TFA로 메탄올 수용액의 구배)로 정제하고, 1M HCl로부터 동결건조시킴으로써 HCl 염으로 전환시켜 고체로서의 실시예 280의 화합물을 얻었다.
MS(M+H)+386.
〈실시예 281〉
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-옥소부틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
실시예 280의 화합물 D에 설명된 대로 실시예 280의 화합물 C 및 부티르산으로부터 고체로서의 실시예 281의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+ 414.
〈실시예 282〉
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-메틸-1-옥소프로필)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
실시예 280의 화합물 D에 설명된 대로 실시예 280의 화합물 C 및 이소부티르산으로부터 고체로서의 실시예 282의 화합물을 제조하였다.
MS(M-H)+414.
〈실시예 283〉
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-피리디닐아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
실시예 280의 화합물 D에 설명된 대로 실시예 280의 화합물 C 및 2-피리딜아세트산으로부터 회백색 고체로서의 실시예 283의 화합물을 제조하였다.
MS(M-H)+ 464.
〈실시예 284〉
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
A. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
CH2Cl2 (200 ㎖) 중의 염화 2-티오펜술포닐 (34.56 g, 0.19 mol)을 CH2Cl2 (500 ㎖) 중의 실시예 248의 화합물 C (37.4 g, 0.142 mol) 및 DIEA (38 ㎖, 0.23 mol) 용액에 실온에서 첨가하였다. 용액을 48 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물은 CH2Cla2 (500 ㎖)과 포화 NaHCO3 (2×500 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 (Na2SO4) 건조 및 증발시켰다. 잔류 황색 오일을 플래시 크로마토그래피 (20 %에 이어서 50 %의 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 고체로서의 화합물 A (55 g, 95%)를 얻었다.
B. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
AcOH/CH2ClCH2Cl (140 ㎖/600 ㎖) 중의 화합물 A (55 g, 약 0.134 mol) 및 4-포르밀이미다졸 (51 g, 0.53 mol) 혼합물을 N2 하에 55 ℃에서 50 분 동안 가열하였다. NaBH(OAc)3 (총 72 g, 0.34 mol)을 HPLC 분석에서 화합물 A가 검출되지 않을 때까지 15시간에 걸쳐 첨가하였다 (1.5 내지 2시간 마다, 평균 약 6 g을 첨가함). MeOH (250 ㎖)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O (100 ㎖)로, 그 뒤 4 % NaOH (800 ㎖)로 30 분 동안 교반하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2×800 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 5 % NaOH (800 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일 (85 g)을 얻었고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc 중의 5 % MeOH)로 정제하여 습윤성 고체 70 g을 얻었다. HCl (에테르 중의 1.0 M, 400 ㎖, 0.4 mol)을 EtOAc (600 ㎖) 중의 고체 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20 분 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (2×500 ㎖) 및 에테르 (2×100 ㎖)로 세척하고, 고압하에 건조시켜 회백색 고체로서의 화합물 B (63 g, 83 %)을 얻었다.
MS(M+H)+490.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.90 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.3-5.1 (m, 4H), 6.40 (d, 7Hz, 1H), 7.0-7.6 (m, 11H), 8.90 (s, 1H).
〈실시예 285-295〉
실시예 284의 화합물에 설명된 대로, 실시예 248 (실시예 285, 286, 291, 292, 293, 294, 295)의 화합물 C, 실시예 224 (실시예 287, 288)의 화합물 B 또는 실시예 232 (실시예 289, 290)의 화합물 B 및 적당한 염화 술포닐로부터 실시예 285 내지 295의 화합물을 제조하였다.
<실시예 285>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(1-메틸에틸)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드. BMS-214665
MS: m/z 450 (M+H)
<실시예 286>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드. BMS-214666
MS: m/z 476 (M+H)
<실시예 287>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드. BMS-215354
MS: m/z 501 (M+H)
<실시예 288>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드. BMS-215355
MS: m/z 539 (M+H)
<실시예 289>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드. BMS-215356
MS: m/z 535 (M+H)
<실시예 290>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드. BMS-215357
MS: m/z 501 (M+H)
<실시예 291>
(R)-7-시아노-4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드. BMS-218319
MS: m/z 502 (M+H)
<실시예 292>
(R)-7-시아노-4-[(3-시아노페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드. BMS-218320
MS: m/z 509 (M+H)
<실시예 293>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드. BMS-218322
MS: m/z 488 (M+H)
<실시예 294>
(R)-4-[(3-브로모페닐)술포닐]-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드. BMS-218735
MS: m/z 563 (M+H)
<실시예 295>
(R)-N-[5-[[7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]술포닐]-4-메틸-2-티아졸릴]아세트아미드, 디히드로클로라이드. BMS-218736
MS: m/z 562 (M+H)
〈실시예 296〉
4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
A. 4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-트리플루오로아세틸-3-(페닐메틸)-7-브로모-1H-1,4-벤조디아제핀
염화 아세틸 (35 ㎖, 0.47 mmol)을 CH2Cl2 5 ㎖ 중의 실시예 75의 화합물 B (0.32 mmol, 100 ㎎) 및 NEt3 (220 ㎖, 1.58 mmol) 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 5 분 후에, 무수 트리플루오로아세트산 (0.63 mmol, 90 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 추가로 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (50 % EtOAc/헥산)으로 정제하여 백색 고체로서의 화합물 A (140 ㎎, 2 단계 동안 98 %)을 얻었다.
MS(M+H) 455.
B. 4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-트리플루오로아세틸-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
톨루엔 3 ㎖ 중의 화합물 A (0.27 mmol, 124 ㎎), 4-트리부틸스탄닐피리딘 (0.54 mmol, 200 ㎎) 및 15 ㏖ % Pd(PPh3)4 (47 ㎎) 혼합물을 탈기시키고, 아르곤 하에 환류 온도로 가열하였다. 16시간 후에, 반응물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (10 % EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 오일로서의 화합물 B (60 ㎎, 49 %)를 분리하였다.
MS(M+H) 454.
C. 4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
NaOH (2N NaOH 수용액 5방울)을 MeOH 3 ㎖ 중의 화합물 B (60 ㎎, 0.13 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 유지시키고, 농축하고, 2N NaOH (5 ㎖)과 10 % 이소프로판올-CH2Cl2 (5 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 10 % 이소프로판올-CH2Cl2로 3 회 추출하고, 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 화합물 C를 얻었다.
D. 4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드
AcOH:ClCH2CH2Cl 1:1 2 ㎖ 중의 화합물 D의 혼합물에 4-포르밀이미다졸 (0.39 mmol, 38 ㎎) 및 NaBH(OAc)3 (0.39 mmol, 83 ㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하고, 농축하고, 2N NaOH와 10 % 이소프로판올/CH2Cl2 (5 ㎖)사이에 분배시키고, 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)로 정제하였다. TFA염을 1N HCl을 사용하여 HCl염으로 전환시켜, 황색 고체로서의 실시예 296의 화합물 (32 ㎎, 화합물 B로부터 49 %)을 얻었다.
MS(M+H) 438.
〈실시예 297〉
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-페닐-1,2-디옥소에틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
하기 절차에 따라 7-브로모-1,4-벤조디아제핀 (실시예 11을 참조) 및 벤조일포름산으로부터 실시예 297의 화합물을 제조하였다. 실시예 252에 설명된 대로 10:1의 염화 메틸렌:DMF 중에서 50 % EtOAc/헥산으로 크로마토그래피; 실시예 296의 화합물 A에 설명된 대로 무수 트리플루오로아세트산으로 처리 및 공정 수행; 실시예 296의 화합물 B, C 및 D.
M+H (438).
〈실시예 298〉
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-(4-피리디닐)-4-[2-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드
실시예 297의 화합물에 설명된 대로 2-(트리플루오로메톡시)-벤조산으로부터 황색 고체로서의 실시예 298의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H) 494.
〈실시예 299〉
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
A. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
염화 메실 (0.12 ㎖, 1.6 mmol)을 염화 메틸렌 (20 ㎖) 중의 실시예 226의 화합물 D (0.50 g, 1.3 mmol) 및 DIEA (0.78 g, 4.5 mmol)을 -78 ℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하고, 10 % NaHCO3 (100 ㎖)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×150 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 (Na2SO4) 건조, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5/2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서의 화합물 A (0.52 g, 100 %)를 얻었다.
B. 1-[1,1-디메틸에톡시카르보닐]-4-이미다졸카르복스알데히드
디-테르트-부틸 디카르보네이트 (55.4 g, 254 mmol)을 염화 메틸렌 400 ㎖ 중의 4-포르밀 이미다졸 (20.0 g, 208 mmol) 및 DIEA (36.2 ㎖, 208 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 40 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (200 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2 (3×400 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 (Na2SO4) 건조, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5-50 % 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 고체로서의 화합물 B (35.2 g, 87 %)을 얻었다.
MS:(M+NH4+CH3CN)+256.
C. 1-메틸-5-이미다졸카르복스알데히드
메틸 트리플레이트 (22.3 ㎖, 197 mmol)을 CH2Cl2 (740 ㎖) 중의 화합물 B (35.1 g, 179 mmol) 용액에 -78 ℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 서서히 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 실온에서 포화 탄산 칼륨 용액 (112 g/100 ㎖ H2O)으로 부분적으로 가하여 켄칭시켰다. 2상 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상이 분리되었고, 수성상을 9/1 CH2Cl2/iPrOH (4×300 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 (Na2SO4) 건조, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (19/1 CHCl3/MeOH)로 정제하여 백색 고체로서의 화합물 C (17.4 g, 88 %)를 얻었다.
MS(M+H)+111.
D. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
화합물 C (0.065 g, 0.59 mmol)을 1/1 DEC:아세트산 (4 ㎖) 중의 화합물 A (0.23 g, 0.59 mmol) 및 3A 분자 시이브의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.13 g, 0.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 절차를 2 회 이상 반복하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 염화 메틸렌 (10 ㎖)로 희석하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 25 % NH4OH (100 ㎖)로 희석하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 (3×100 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기상을 (Na2SO4) 건조, 여과 및 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 10-90 % MeOH 수용액)으로 정제하고, 적당한 분획물을 모아, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH3OH (5 ㎖) 및 1N HCl으로부터 4 회 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN (3 ㎖) 및 물 (3 ㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 실시예 299의 화합물 (0.26 g, 80 %)를 얻었다. 융점 : 106-114 ℃
MS(M+H)+ 487
[a]D = +91。 (c=0.35, CH3OH)
C28H30N4O2S-HCl-0.9 H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 57.88; H, 5.17; N, 9.06; Cl, 4.59; S, 5.18
실측치 : C, 57.88; H, 5.49; N, 9.14; Cl, 4.64; S. 5.31
〈실시예 300〉
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(페닐아세틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
AcOH (0.3 ㎖) 및 디클로로에탄 (0.5 ㎖) 중의 (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-4-(페닐아세틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 (실시예 248의 화합물 C로부터, 페닐아세트산과 결합시키는 EDC/HOAt에 의해 제조됨, 0.100 g, 0.26 mmol) 및 4-포르밀이미다졸 (0.025 g, 0.26 mmol) 용액을 3A 분자 시이브와 환류시킨 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.055 g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 교반하고, 3 일 후에 알데히드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3×각각 1당량)을 매일 첨가하였다. 혼합물을 CHCl3 (10 ㎖), NH4OH (5 ㎖) 및 NaHCO3 (5 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 층이 분리되었고, 수성층을 CHCl3 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 분리용 HPLC (1 % TFA를 함유하는 20 내지 90 % 메탄올 수용액의 구배)로 정제하고, HCl염을 형성시켜 밝은 황색 고체로서의 실시예 300의 화합물 (4 ㎎, 3 %)를 얻었다.
MS(M+H)+=462+.
〈실시예 301〉
4-(2-벤조티아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드
A. 4-(2-벤조티아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀
클로로벤조티아졸 (0.41 mmol, 53 ㎖)을 DMF (1.0 ㎖) 중의 실시예 12의 화합물 B (0.34 mmol, 100 ㎎) 및 트리에틸아민 (1.36 mmol, 190 ㎖) 용액에 첨가하고, 반응물을 60 ℃로 유지시켰다. 1 시간 후에, 2-클로로벤조티아졸 (60 ㎖)을 추가로 첨가하였다. 2 시간 후에, 2N NaOH (10 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2 (2×10 ㎖)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 화합물 A를 얻었다.
B. 4-(2-벤조티아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드
4-포르밀이미다졸 (0.68 mmol, 65 ㎎) 및 NaBH(OAc)3 (0.51 mmol, 108 ㎎)을 1:1 AcOH/(CH2Cl)2 (2 ㎖) 중의 화합물 A 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 2N NaOH (50 ㎖)로 희석하고, 10 % IPA/CH2Cl2 (2×25 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (94 ㎎, 2 단계에서의 수율 50 %). 1N HCl로부터 동결건조시켜, 회색 고체로서 실시예 310의 화합물을 얻었다.
MS(M+H)+438.
〈실시예 302〉
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-7-(3-피리디닐)-4-(트리플루오로아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-7-브로모-1,4-비스(트리플루오로아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
(CF3CO)2O (7.25 mmol, 1.0 ㎖)을 CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 실시예 75의 화합물 B (1.61 mmol, 510 ㎎) 및 트리에틸아민 (9.66 mmol, 1.35 ㎖)에 실온에서 첨가하였다. 30 분 후에, 반응물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피시켜, 백색 고체로서의 화합물 A (770 ㎎, 94 %)를 얻었다.
MS(M-H)+ 507.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-7-(3-피리디닐)-4-(트리플루오로아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드
하기 절차에 따라 화합물 A로부터 실시예 302의 화합물을 제조하였다. 실시예 296의 화합물 B, 3-트리부틸스타닐피리딘을 사용; 실시예 296의 화합물 C; 실시예 296의 화합물 D.
MS(M+H)+ 492.
〈실시예 303〉
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(3-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드
A, 2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-7-(3-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
고형 KOH (150 ㎎)을 MeOH (4 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-7-(3-피리디닐)-1,4-비스(트리플루오로아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 (실시예 302의 화합물 B에 설명된 대로 제조함, 100 ㎎, 0.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축하고, 2N NaOH (15 ㎖)로 희석하고, 10 % IPA/CH2Cl2 (3×5 ㎖)로 추출하여 화합물 A를 60 ㎎ 얻었다.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(3-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드
염화 메탄술포닐 (0.39 mmol, 30 ㎖)을 CH2Cl2 (1.0 ㎖) 중의 화합물 A (0.086 mmol, 27 ㎎) 및 DIEA (0.86 mmol, 150 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 2N NaOH (10 ㎖)에 희석하고, 10 % IPA/CH2Cl2로 (2×5 ㎖) 추출하였다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 1:1 AcOH:(CH2Cl)2 (2 ㎖)에 용해시켰다. 4-포르밀이미다졸 (0.69 mmol, 66.3 ㎎) 및 NaBH(OAc)3 (0.69 mmol, 146 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하고, 농축하고, 2N NaOH (20 ㎖)/포화 NH4OH (5 ㎖)에 희석하고, 10 % IPA/CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 농축시키고, 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유한 메탄올 수용액 구배)로 정제하였다. 적당한 분획물을 모아, 증발시키고, TFA염을 1N HCl을 사용하여 HCl염으로 전환시켜, 황색 고체로서의 실시예 303의 화합물 (5 ㎎, 3단계에서의 수율 : 9 %)을 얻었다.
MS(M+H)+474.
〈실시예 304〉
7-브로모-3-[(1,1-디메틸에톡시)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온
A. 2-[(2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-(1,1-디메틸에톡시)프로필)아미노]-5-브로모-벤조산
건조 메탄올 (5 ㎖) 및 THF (40 ㎖) 중의 D, L-Fmoc-(O-tBu)-세리날 (D, L-Fomc-Ser(tBu)-N(Me)OMe의 LAH 환원에 의해 제조됨; 18 g, 49 mmol), 브로모안트라닐산 (19 g, 88 mmol) 및 특급 아세트산 (2 ㎖) 용액을 1 시간에 걸쳐 NaBH3CN (5.5 g, 88 mmol)을 첨가한 후에 10 분 동안 교반하였다. 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 고압하에 건조시켜 백색 고체로서의 화합물 A (25 g, 89.4 %)를 얻었다.
(M+H)+ 569.
B. 7-브로모-3-[(1,1-디메틸에톡시)-메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온
THF (150 ㎖) 중의 화합물 A (17 g, 29 mmol) 용액에 디에틸아민 (30 ㎖, 290 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 에테르 (100 ㎖) 및 1N 염화수소 용액 (400 ㎖)에 용해시키고, 헥산/에틸 에테르로 세척하고, 고압하에 건조시켰다. 생성된 백색 고체 일부분 (8.2 g, 24 mmol)을 DMF (80 ㎖) 중의 EDC (4.5 g, 24 mmol), HOBt (3.2 g, 24 mmol) 및 DIEA (12.4 ㎖, 71 mmol)과 함께 16 시간 동안 교반하고, 10 % LiCl (200 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (90 ㎖) 용액에 부었다. 층이 분리되었다. 유기층을 10 % LiCl 수용액 40 ㎖로 4회, 1N 염화수소 수용액으로 4회, 염수 50 ㎖로 2회 및 물 50 ㎖로 1회 세척하였다. 이 용액을 (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축시켜 백색 고체로서의 화합물 B (7.2 g, 2 단계 전체에서 83 %)를 얻었다.
(M+H)+ 329.
C. 7-브로모-3-[(1,1-디메틸에톡시)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온
실시예 224의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 B로부터, 백색 고체로서의 실시예 304의 화합물을 40 %의 수율로 제조하였다.
〈실시예 305〉
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페녹시메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
A. 7-브로모-3-[(1,1-디메틸에톡시)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-5H-1,4-벤조디아제핀
실시예 304의 화합물 B (0.5 g, 15 mmol)을 THF 10 ㎖ 및 THF (4 ㎖, 4 mmol) 중의 1M LAH와 섞었다. 상기 용액을 16 시간 동안 환류시켰다. 디에틸 에테르 (40 ㎖) 및 1N NaOH (40 ㎖) 및 이어서 염수를 첨가하였고, 층이 분리되었다. 유기층을 1N NaOH 수용액으로 세척하고, (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축시켜 유리질 고체로서의 화합물 A (413 ㎎, 88 %)을 얻었다.
MS(M+H)+314.
B. 7-브로모-3-[(1,1-디메틸에톡시)메틸]-4-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-5H-1,4-벤조디아제핀
실시예 224의 화합물 C에 설명된 대로 화합물 A로부터 백색 고체로서의 화합물 B를 71 %의 수율로 제조하였다.
MS(M+H-tBu)+337.
C. 7-브로모-3-(히드록시메틸)-4-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-5H-1,4-벤조디아제핀
TFA (8 ㎖) 및 염화 메틸렌 (8 ㎖) 중의 화합물 B (1.1 g, 2.8 mmol) 용액을 3 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 에틸 에테르로 처리하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체로서의 화합물 C (700 ㎎, 74 %)를 얻었다.
MS(M+H)+ 337.
D. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페녹시메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
염화 메틸렌 (10 ㎖) 중의 화합물 C (50 ㎎, 0.15 mmol) 용액에 2,6-디-테르트-부틸-4-메틸피리딘 (62 ㎎, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 용액을 N2 하에 -40 ℃로 냉각하였다. 트리플산 무수물 (0.85 ㎖, 0.30 mmol)을 첨가하고, 용액을 40 ℃에서 1 시간 동안 N2하에 교반하였다. 다른 플라스크에는, 페놀 (100 ㎎, 1.1 mmol)을 THF (2.5 ㎖) 중의 나트륨 히드라이드 (44 ㎎, 1.1 mmol, 광유 중의 60 % 분산액, 헥산으로 전세척함) 용액에 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 20분 동안 N2하에 교반하고, 재빨리 트리플레이트 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후에, 용액을 염화 메틸렌 (40 ㎖)로 희석하고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축시켜 고체를 얻었다. 이 물질을 1:1의 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 화합물 D를 30 ㎎ (49 %) 얻었다.
MS(M+H)+411.
E. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페녹시메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 224의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 D로부터 백색 고체로서의 실시예 305의 화합물을 27 %의 수율로 얻었다.
MS(M+H)+ 491.
〈실시예 306〉
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(히드록시메틸)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
실시예 224의 화합물 D에 설명된 대로 실시예 305의 화합물 C로부터, 회백색 고체로서의 실시예 306의 화합물을 12 %의 수율로 제조하였다.
MS (M+H)+ 417.
〈실시예 307〉
7-브로모-3-[(1,1-디메틸에톡시)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
실시예 224의 화합물 D에 설명된 대로 실시예 305의 화합물 B로부터, 23 %의 수율로 회백색 고체로서의 실시예 307의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+472.
〈실시예 308〉
[7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]카르밤산, 2-메틸프로필 에스테르, 트리히드로클로라이드
A. 2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-8-아미노-1H-1,4-벤조디아제핀
2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-8-아미노-1H-1,4-벤조디아제핀 (실시예 98의 화합물 B에 기재함, 1.0 g, 3.5 mmol) 및 Boc 무수물 (0.77 g, 3.5 mmol) 용액을 실온에서 아르곤하에 THF (15 ㎖) 중에서 교반하였다. 16 시간 후에, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 CHCl3로 처리하여 올리브 회색 고체를 얻었다. 여과액을 농축시키고, 헥산 및 CHCl3로 처리하여 올리브 녹색 고체를 추가로 얻었다. 고체를 모아 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 20 %-30 % EtOAc)로 정제하여 화합물 A (0.542 g, 40 %)를 얻었다.
MS(M+H) 354+.
B. [2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]카르밤산, 2-메틸프로필 에스테르
아르곤 하의, 디클로로메탄 (2 ㎖) 중의 화합물 A (115 ㎎, 0.3 mol) 용액에 DIPEA (0.1 ㎖, 0.6 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 20 분 후에, 물 (2 ㎖) 및 포화 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (15 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 (MgSO4) 건조 및 감압하에 농축시켜 고체를 얻고, 이를 헥산 중의 20 % EtOAc로 용리시키면서 플래시 실리카겔로 정제하여 고체로서 화합물 B (125 ㎎, 92 %)를 얻었다.
MS(M+H)+=454+.
C. [7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]카르밤산, 2-메틸프로필 에스테르
클로로포름 (2 ㎖) 중의 화합물 B (100 ㎎, 0.22 mmol) 용액에 클로로포름 (1 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (106 ㎎, 0.22 mmol) 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 10 분 후에, 혼합물을 이황산 나트륨 용액 (5 ㎖)로 세척하고, (MgSO4) 건조 농축하였다. 헥산 중의 20 % EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서의 화합물 C (110 ㎎, 94 %)를 얻었다.
MS(M+H)+=532+.
D. [7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]카르밤산, 2-메틸프로필 에스테르
디클로로메탄 (2 ㎖) 및 아세트산 (0.6 ㎖) 혼합물 중의 화합물 C (100 ㎎, 0.19 mmol) 및 4-포르밀이미다졸 (36 ㎎, 0.3 mmol) 용액에 3A 분자 시이브를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (105 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 (18 시간) 교반하였다. 추가의 알데히드 및 보로히드라이드 시약 (각각 36 ㎎, 105 ㎎)을 첨가하였다. 4 시간 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 클로로포름 및 NH4OH (각각 10 ㎖)을 처리하였다. 30 분 동안 격렬하게 교반한 후에, 유기층을 분리하고, (MgSO4) 건조, 및 감압하에 농축하여 화합물 D (110 ㎎, 86 %)를 얻었다.
MS(M+H)+=612+.
E. [7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]카르밤산, 2-메틸프로필 에스테르, 트리히드로클로라이드
클로로포름 (1 ㎖) 중의 화합물 D (105 ㎎, 0.17 mmol) 용액에 디옥산 (3 ㎖, 4 M 용액) 중의 HCl을 첨가하였다. 4 시간 후에 혼합물을 농축하였다. 클로로포름 (5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켜 회백색 분말로서 실시예 308의 화합물 (110 ㎎, 100 %)을 얻었다.
MS(M+H)+=512.
〈실시예 309〉
[4-아세틸-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]카르밤산, 2-메틸프로필 에스테르
DMF (0.2 ㎖) 중의 실시예 308의 화합물 (18 ㎎, 0.03 mmol) 용액에 피리딘 (0.3 ㎖), 아세트산 무수물 (0.2 ㎖) 및 DMAP (10 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 아세트산 무수물 (0.1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름과 물 (각각 10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 CuSO4 (2×10 ㎖)로 세척하고, (K2CO3) 건조 및 농축시켰다. C-18 칼럼 상에서, 0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액 40-90 %로 용리시키면서 RP HPLC로 정제하여 고체를 얻고, 이를 1N HCl 수용액 (2×10 ㎖)로 처리하고, 농축하였다. 고체를 물에 용해시키고, 동결건조시켜 담황색 고체로서의 실시예 309의 화합물 (13 ㎎, 70 %)를 얻었다.
MS(M+H)+=554.
〈실시예 310〉
N-[4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산카르복스아미드, 디히드로클로라이드
실시예 309의 화합물에 설명된 대로 실시예 246의 화합물 C로부터, 50 %의 수율로 담황색 고체로서의 실시예 310의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+=486.
〈실시예 311〉
[7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]카르밤산, 2-메틸프로필 에스테르
DMF (0.2 ㎖) 중의 실시예 308의 화합물 (31 ㎎, 0.05 mmol) 용액에 실온에서 TEA (0.2 ㎖), 디클로로메탄 (0.2 ㎖) 및 염화 메탄술포닐 (0.024 ㎖, 0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 클로로포름과 포화 NaHCO3 (각각 10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, (K2CO3) 건조 및 농축시켰다. C-18 칼럼 상에서, 0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액 40-90 %로 용리시키면서 RP HPLC로 정제하여 고체를 얻고, 이를 1N HCl 수용액 (2×10 ㎖)로 처리하고, 농축하였다. 고체를 물에 용해시키고, 동결건조시켜 담황색 고체로서 실시예 309의 화합물 (13 ㎎, 70 %)를 얻었다.
MS(M+H)+=590.
〈실시예 312〉
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(페닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 모노히드로클로라이드
A. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-4-(페닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴
무수 CH2Cl2 (1 ℓ) 중의 DIEA (50 ㎖, 287 mmol)을 함유하는 실시예 248의 화합물 C (45 g, 171.54 mmol)을 교반하고, 냉각시킨 용액 (0 ℃, 얼음욕)에 아르곤 하에서 무수 CH2Cl2 (50 ㎖) 중의 염화 벤젠술포닐 (30 ㎖, 235 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 (500 ㎖)로 희석하고, 물 (2×250 ㎖), 10 % KHSO4 (750 ㎖), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, EtOAc-헥산으로부터 결정화시켜 고체로서의 화합물 A를 65 g (94 %) 얻었다.
MS(M-H)-402.
13C-NMR(CDCl3) 40.22, 46.00, 47.23, 61.36, 116.34, 119.55, 120.99, 126.99, 127.11, 128.10, 129.76, 129.40, 131.97, 132.09, 134.03, 136.77, 139.53, 150.77 ppm.
B. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(페닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 모노히드로클로라이드
HOAc (특급, 150 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄 (720 ㎖)의 혼합물 중의 화합물 A (64.3 g, 159 mmol) 및 4-포르밀이미다졸 (15.3 g, 159 mmol)을 아르곤 하에 교반한 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (33.8 g, 159 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 4-포르밀이미다졸 (15.3 g) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (33.8 g)을 추가로 첨가하였다. 상기 추가를 HPLC에서 미반응 화합물 A를 7 % 나타낼 때까지 3 회 반복하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각하였다. MeOH (250 ㎖)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (2×500 ㎖)과 공비 혼합시켰다. 검질 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, 교반하였다. 고형 NaHCO3를 거품 형성이 그칠때까지 첨가하였다. 현탁액를 EtOAc (3×1 ℓ)로 추출하였다. 모아진 EtOAc 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 거품을 얻었다. 이를 실리카 겔 칼럼 (E. Merck 230-400 메쉬, 1.6 ㎏) 상에서 EtOAc-MeOH (95:5)로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피에 걸어 실시예 312의 유리 염기를 얻었다. 이를 EtOAc (1.0 ℓ)에 용해시키고, Et2O (250 ㎖) 중의 0.1N HCl 용액을 처리하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 고형물을 EtOAc (500 ㎖) 및 Et2O (500 ㎖)로 세척하고, 50 ℃ 고압에서 하룻밤 동안 건조시켜 고체로서의 실시예 312의 화합물을 58 g (70 %) 얻었다.
MS(M+H)+=484.
C27H25N5O2S·0.7 H2O·1 HCl·0.05 EtOAc·0.03에테르에 대해 계산한 분석
이론치 : C, 60.85; H, 5.25; N, 12.99; Cl, 6.57; S, 5.94.
실측치 : C, 60.85; H, 5.19; N, 13.05; Cl, 6.60; S, 5.95.
〈실시예 313〉
7-브로모-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-아세트아미드
A. 7-브로모-1,2,3,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-아세트아미드
THF (10 ㎖) 중의 실시예 75의 화합물 B (250 ㎎, 0.74 mmol), DIEA (0.067 ㎖, 0.74 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (69 ㎎, 0.74 mmol) 혼합물을 실온, 아르곤 하에 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (50 ㎖)와 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 사이에 분배시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기층을 (MgSO4) 건조 및 농축시켜 맑은 오일로서 화합물 A (260 ㎎, 94 %)를 얻었다.
B. 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-아세트아미드
실시예 1의 화합물 A로부터, 화합물 D에 설명된 대로하고, 18시간 동안 교반하고, 분리용 HPLC로 정제하여, 38 %의 수율로 백색 고체로서의 실시예 313의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+=454.
C22H24N5OBr·0.3 H2O·1.5 TFA에 대해 계산한 분석
이론치 : C, 45.81; H, 3.95; N, 10.35; Br, 11.81; F, 16.01.
실측치 : C, 45.43; H, 3.80; N, 9.96; Br, 11.50; F, 15.74.
〈실시예 314〉
7-브로모-4-[(디메틸아미노)아세틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
A. 7-브로모-4-(브로모아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
실시예 313의 화합물 A에 설명된 대로 플래시 크로마토그래피 (실리카, 3:1 헥산:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제하고, 실시예 75의 화합물 B 및 브롬화 브로모아세틸로부터 맑은 오일로서의 화합물 A를 제조하였다.
B. 7-브로모-4-[(디메틸아미노)아세틸]-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
THF (2 ㎖) 중의 화합물 A (126 ㎎, 0.29 mmol) 용액에 디메틸 아민 (2 ㎖, THF 중의 1M)을 첨가하였다. 용액을 봉압 튜브에서 실온에서 7시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 (MgSO4) 건조 및 농축시켜 오일로서의 화합물 B (110 ㎎, 94 %)를 얻었다.
C. 7-브로모-4-[(디메틸아미노)아세틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
실시예 313의 화합물 B에 설명된 대로 화합물 B로부터 65 %의 수율로 백색 고체로서의 화합물 C를 제조하였다.
MS(M+H)+=483.
C24H28N5OBr·1.2 H2O·2.1 TFA에 대해 계산한 분석
이론치 : C, 45.56; H, 4.41; N, 9.42; Br, 10.75; F, 16.10.
실측치 : C, 45.75; H, 4.02; N, 9.19; Br, 11.14; F, 16.08.
〈실시예 315〉
(R)-7-브로모-4-(1,2-디옥소프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트
실시예 313의 화합물 B의 방법에 따라, 실시예 224의 화합물 B로부터 DMF 중에서 EDC/HOBt이 매개하여 피루브산을 결합시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 전체 수율이 25 %인 백색 고체로서의 실시예 315의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+=468.
C23H23N4O2Br·0.8 H2O·0.95 TFA에 대해 계산한 분석
이론치 : C, 50.68; H, 4.36; N, 9.49; Br, 13.54; F, 9.18.
실측치 : C, 50.37; H, 4.04; N, 9.23; Br, 14.07; F, 9.55.
〈실시예 316〉
(R)-7-브로모-4-(시클로프로필카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트
실시예 224의 화합물 B 및 시클로프로판카르복실산으로부터, 중간체를 정제하지 않고 실시예 315의 화합물에 설명된 대로 2 단계 절차에 따라 전체 수율이 6 %인 백색 고체로서의 실시예 316의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+=466.
C24H25N4OBr·1.0 H2O·0.8 TFA에 대해 계산한 분석
이론치 : C, 52.59; H, 4.68; N, 9.43; Br, 13.46; F, 9.60.
실측치 : C, 52.62; H, 4.37; N, 9.46; Br, 12.23; F, 9.46.
〈실시예 317〉
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
A. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
-78 ℃에서, n-프로필술포닐클로라이드 (3.4 ㎖, 34 mmol)을 염화 메틸렌 (120 ㎖) 중의 실시예 248의 화합물 C (6.0 g, 23 mmol) 및 DIEA (12 ㎖, 68 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하고, 10 % NaHCO3 (50 ㎖)로 켄칭시키고, 염화 메틸렌 (3×75 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 (Na2SO4) 건조시키고, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (2/1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서의 화합물 A (7.1 g, 85 %)를 얻었다.
MS(M+H)+370.
C20H23N3O2S·0.19 H2O에 대해 계산된 분석
이론치 : C, 64.42; H, 6.32; N, 11.27.
실측치 : C, 64.43; H, 6.25; N, 11.09.
B. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
4-포르밀이미다졸 (3.1 g, 33 mmol)을 1/1 CH2Cl2:아세트산 (80 ㎖) 중의 화합물 A (6.0 g, 16 mmol) 및 3A 분자 시이브 용액에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (6.9 g, 33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 4-포르밀이미다졸 (3.1 g, 33 mmol, 2.0 당량)을 혼합물에 추가로 첨가하고, 70 ℃에서 1시간 동안 교반을 지속하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (6.9 g, 33 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 포르밀이미다졸 및 히드라이드를 8회 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화 메틸렌 (200 ㎖)로 희석하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 이 잔류물을 25 % NH4OH (200 ㎖)로 희석하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, CH2Cl2 (2×200 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 (MgSO4) 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 MeOH 수용액의 구배)로 정제하고, 적당한 분획물을 분리하여, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH3OH (20 ㎖) 및 1N HCl (20 ㎖)에 용해시키고, 감압하에 농축하며, 이 과정을 3회 반복하였다. 잔류물을 CH3CN (20 ㎖) 및 1N HCl (20 ㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 백색 고체로서의 실시예 317의 화합물 (6.8 g, 74 %)를 얻었다. 융점 : 140 내지 151 ℃.
MS(M+H)+450.
C24H27N5O2S·1.1 HCl·0.59 H2O에 대해 계산한 분석.
이론치 : C, 57.62; H, 5.90; N, 14.00; Cl, 7.79; S, 6.41.
실측치 : C, 57.61; H, 5.70; N, 13.97; Cl, 7.62; S, 6.44.
[a]D=+201。 (c=1.41, CH3OH).
〈실시예 318〉
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-비스(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 1의 실시예 75의 화합물 B로부터, 3 당량의 포르밀이미다졸을 가하고, 2시간 동안 교반하고, 화합물 D에 설명된 대로 55 %의 수율로 백색 고체로서의 실시예 318의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+=477.
〈실시예 319〉
7-브로모-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-디메틸-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰아미드, 모노히드로클로라이드
A. 7-브로모-1,2,3,5-테트라히드로-N,N-디메틸-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰아미드
아세토나트릴 중의 실시예 75의 화합물 B (100 ㎎, 0.32 mmol), 염화 N,N-디메틸술파모일 (50 ㎎, 0.35 mmol) 및 DIPEA (61 ㎕, 0.35 mmol)을 촉매량의 DMAP 존재하에서 교반한 용액을 환류되도록 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, (MgSO4) 건조 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (1:2의 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 화합물 A를 얻었다.
B. 7-브로모-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-디메틸-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰아미드, 모노히드로클로라이드
실시예 224의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 A로부터 92 %의 수율로 고체로서의 실시예 319의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+504.
C22H26N5O2SBr·1.0 HCl·0.5 에테르에 대해 계산한 분석.
이론치 : C, 49.88; H, 5.58; N, 12.12; Br, 13.82; S, 5.55.
측정치 : C, 49.90; H, 5.42; N, 12.13; Br, 13.22; S, 6.44.
〈실시예 320〉
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 모노히드로클로라이드
하기 순서로 설명한 대로 실시예 75의 화합물 B로부터 실시예 320의 화합물을 제조하였다. 실시예 224의 화합물 C; 실시예 225의 화합물 A; 실시예 225의 화합물 B.
MS(M+H)+422.
C22H23N5O2S·1.0 HCl·0.2 CH3OH에 대해 계산한 분석.
이론치 : C, 57.42; H, 5.38; N, 15.08; Cl, 7.63; S, 6.90.
측정치 : C, 57.12; H, 5.58; N, 11.94; Cl, 7.77; S, 4.95.
〈실시예 321〉
(R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-디메틸-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드
하기 순서로 설명한 대로 실시예 248의 화합물 C로부터 황색 고체로서의 실시예 321의 화합물을 제조하였다. 실시예 319의 화합물 A, 염화 디메틸카르바모일을 사용하고, 60 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 1:1의 헥산:에틸 아세테이트로 크로마토그래피; 실시예 225의 화합물 B. 융점 : 147 내지 150 ℃
MS(M+H)+=415.
C24H26N6O·0.74 H2O·1.0 HCl에 대해 계산한 분석.
이론치 : C, 62.09; H, 6.18; N, 18.10; Cl, 7.61.
측정치 : C, 62.09; H, 6.04; N, 17.86; Cl, 7.91.
[a]D20 : +244。 (c=0.24, MeOH).
〈실시예 322〉
N,N-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드
A. 2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르복실산
10N NaOH 용액 (4 ㎖, 40 mmol) 존재하에 에탄올 중의 실시예 225의 화합물 A (200 ㎎, 0.59 mmol) 용액을 환류되도록 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, HCl 수용액을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하여 고체로서의 화합물 A (156 ㎎, 73 %)를 얻었다.
B. N,N-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르복스아미드
DMF 중의 화합물 A (50 ㎎, 0.14 mmol) 용액에 디에틸아민 (50 ㎕)을 첨가하고, 이어서 촉매량의 HOBT 및 DMAP 및 EDC (30 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 1N HCl 용액 사에에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 오일로서의 화합물 B를 얻었다.
C. N,N-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드
화합물 B로부터, 실시예 225의 화합물 B에 설명된 대로 화합물 C를 제조하였다.
MS(M+H)+=496.
〈실시예 323〉
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
A. 2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)-1H-1,4-벤조디아제핀
DMF (2 ㎖) 중의 실시예 12의 화합물 B (100 ㎎, 0.45 mmol) 용액을 탄산 칼륨 (60 ㎎) 존재하에서 5-클로로-1-페닐테트라졸 (100 ㎎, 0.55 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60 ℃에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, (MgSO4) 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 화합물 A (75 ㎎, 45 %)를 얻었다. 융점 : 150 내지 151 ℃.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 A로부터 황색 고체로서의 화합물 B를 제조하였다. 융점 : 158 ℃.
C26H24N8·0.5 CH3OH·2.5 HCl에 대해 계산한 분석.
이론치 : C, 57.28; H, 5.17; N, 20.16.
측정치 : C, 57.62; H, 5.12; N, 19.93.
〈실시예 324〉
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-피라지닐카르보닐)-4H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
하기 순서로 설명한 대로 실시예 248의 화합물 C 및 피라진카르복실산으로부터 황색 고체로서의 실시예 324의 화합물을 제조하였다. 실시예 322의 화합물 B, 18시간 동안 교반하고, 플래시 크로마토그래피 (3:2의 에틸 아세테이트:헥산)로 정제; 실시예 225의 화합물 B.
MS (M+H)+=450.
C26H23N7O·1.2 H2O·1.0 HCl·1.2 톨루엔에 대해 계산한 분석.
이론치 : C, 66.09; H, 5.78; N, 16.35; Cl, 5.91.
측정치 : C, 65.83; H, 5.45; N, 16.11; Cl, 5.96.
〈실시예 325〉
(R)-4-[7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-일]-4-옥소부타노산, 메틸 에스테르, 모노히드로클로라이드
A. (R)-4-[7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-일]-4-옥소부타노인산, 메틸 에스테르
실시예 224의 화합물 B (100 ㎎, 0.31 mmol)을 교반한 용액을 에틸 아세테이트 중의 숙신산 무수물 (40 ㎎, 0.40 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 1N HCl 용액으로 분배시켰다. 유기층을 (MgSO4) 건조, 및 농축시켜 화합물 A를 얻었다.
B. (R)-4-[7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-일]-4-옥소부타노산, 메틸 에스테르, 모노히드로클로라이드
실시예 225의 화합물 B에 설명된 대로 화합물 A로부터 화합물 B를 제조하였다.
MS(M+H)+=511.
〈실시예 326〉
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-일메틸)-4-(4-모르폴리닐카르보닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
실시예 321의 화합물에 설명된 대로 실시예 248의 화합물 C 및 염화 모르폴리노카르바모일로부터 실시예 326의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+=457.
C26H28N6O2·0.8 H2O·1.2 HCl·0.2 에테르에 대해 계산한 분석.
이론치 : C, 60.79; H, 6.24; N, 15.87; Cl, 8.03.
측정치 : C, 60.85; H, 6.02; N, 15.56; Cl, 8.06.
〈실시예 327〉
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[[2-(1-피롤리디닐)에틸]술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 250의 화합물 B에 설명된 대로 실시예 250의 화합물 A 및 피롤리딘으로부터 담황색 고체로서의 실시예 327의 화합물을 46 %의 수율로 제조하였다.
MS(M+H)+=505.
〈실시예 328〉
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(3-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
하기 순서에 따라 L-(3-피리딜)알라닌 및 실시예 226의 화합물 C로부터 회백색 고체로서의 실시예 328의 화합물을 제조하였다. 실시예 226의 화합물 C; 실시예 226이 화합물 D; 실시예 264의 화합물 B; 실시예 264의 화합물 C.
MS(M+H)+474.
〈실시예 329〉
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(3-피리디닐메틸)-4-(2-티에닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
하기 순서에 따라 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-3-(3-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 (실시예 273의 화합물에 설명된 대로 제조) 및 염화 2-티오펜술포닐로부터 백색 고체로서의 실시예 329의 화합물을 제조하였다. 실시예 224의 화합물 C; 실시예 224의 화합물 D.
MS(M+H)+ 542.
〈실시예 330〉
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(프로필술포닐)-3-(3-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
A. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-4-(프로필술포닐)-3-(3-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-3-(3-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 (실시예 273에 설명된 대로 제조함; 200 ㎎, 0.63 mmol) 및 DIEA (0.33 ㎖, 1.9 mmol)을 교반한 용액에 염화 프로판술포닐 (0.11 ㎖, 0.94 mmol)을 아르곤 하에 -60 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃로 2일 동안 유지시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (10 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 모아진 추출물을 (Na2SO4) 건조, 및 감압하에 증발시켜 황색 고체로서의 화합물 A를 얻었다.
MS(M+H)+422.
B. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(프로필술포닐)-3-(3-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
화합물 A로부터, 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)로 정제하고, 실시예 224의 화합물 D에 설명된 대로 45 %의 수율로 황색 고체로서의 화합물 B를 제조하였다. HCl염은 에테르 중의 1N HCl을 에틸 아세테이트 중의 TFA 염용액에 첨가하고, 증발시킴으로써 제조하였다.
MS:(M+H)+ 502.
〈실시예 331〉
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(2-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
하기 절차에 따라, D-(2-피리딜)알라닌 및 실시예 226의 화합물 B로부터 황색 고체로서의 실시예 331의 화합물을 제조하였다. 실시예 226의 화합물 C; 실시예 226의 화합물 D, 48시간 환류시키고, 0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배를 이용하여 분리용 HPLC로 정제; 실시예 264의 화합물 C.
MS(M+H)+478.
〈실시예 332〉
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(2-피리미디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
실시예 231의 화합물 A 및 2-스탄닐피리미딘으로부터, 실시예 231의 화합물 B 및 실시예 231의 화합물 C에 설명된 대로 황색 고체로서의 실시예 332의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+475.
〈실시예 333〉
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
실시예 224의 화합물 B로부터, 실시예 224의 화합물 C (염화 메탄술포닐 대신에 트리플루오로메탄술포닐 무수물을 사용함) 및 실시예 224의 화합물 D에 설명된 대로 44 %의 수율로 회백색 고체로서의 실시예 333의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+528.
〈실시예 334〉
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-4-(트리플루오로아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
실시예 226의 화합물 D로부터, 염화 메틸렌 중에서 트리플루오로아세트산 무수물 및 DIEA와 반응시키고, 실시예 264의 화합물 C의 방법을 수행하고, 이어서 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)로 정제하여 26 %의 수율로 백색 고체로서의 실시예 334의 화합물을 제조하였다. HCl 염은 1N HCl로부터 2 회 동결 건조시킴으로써 제조하였다.
MS(M+H)+491.
〈실시예 335〉
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
A. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
톨루엔 (2000 ㎖) 중의 실시예 224의 화합물 A (55.6 mmol, 19.2 g), 4-스탄닐피리딘 (111 mmol, 40.9 g) 및 Pd(PPh3)4 (8.24 mmol, 9.6 g) 혼합물을 탈기시키고, 110 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축시키고, 1:1의 에테르/헥산으로 희석하고, 여과하였다. 고형물을 1:1의 에테르/헥산 500 ㎖로 세척하여 화합물 A 16.7 g을 얻었다. 모아진 여과액을 농축 및 여과하여 화합물 A를 5.8 g (총 수율 80 %) 얻었다.
MS(M+H)+344.
B. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
THF (250 ㎖) 중의 화합물 A (16.7, 32 mmol) 현탁액을 BH3·THF (THF 중 1.0 M)로 처리하였다. 혼합물을 환류되도록 12 시간 동안 가열하고, 6N HCl (500 ㎖)을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. THF를 감압하에 제거하고, 잔류 수용액은 농축 NaOH를 서서히 첨가하여 염기성으로 만들었다. 수성상을 10 % IPA-CH2Cl2 (3×300 ㎖)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물 B 9.0 g (90 %의 수율)을 분리하였다.
MS(M+H)+316.
C. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
CH2Cl2 (200 ㎖) 중의 화합물 B (28.5 mmol, 9.0 g) 용액에 TEA (142.5 mmol, 20 ㎖) 및 염화 메탄술포닐 (37.5 mmol, 2.9 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2N NaOH (500 ㎖)에 붓고, 10 % IPA-CH2Cl2 (3×250 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 톨루엔과 공비 혼합시켜 화합물 C를 얻었다.
D. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
조화합물 C를 NaBH(OAc)3 (123 mmol, 26 g) 및 4-포르밀이미다졸 (123 mmol, 11.8 g)과 함께 1:1의 AcOH:CH2Cl2 300 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 55 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 2N NaOH (500 ㎖)로 희석하고, 10 % IPA-CH2Cl2 (3×250 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 증발시키고, 잔류믈을 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)로 정제하였다. TFA 염을 1N HCl (2×150 ㎖)을 사용하여 HCl 염으로 전환시켜, 황색 고체로서의 화합물 D (2.9 g, 화합물 B로부터 18 %)를 얻었다.
MS(M+H)+491.
〈실시예 336-343〉
실시예 336 내지 343의 화합물은 적당한 염화 술포닐 및 실시예 335의 화합물 B로부터 실시예 335 (실시예 336 내지 338)의 화합물 C 및 D에 설명된 대로, 또는 실시예 248의 화합물 C로부터 실시예 317의 화합물 A (0 ℃ 내지 실온) 및 실시예 335의 화합물 D에 설명된 대로 제조하였다.
<실시예 336>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-4-(2-티에닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드. BMS-218962
MS: m/z 542 (M+H)
<실시예 337>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드. BMS-218963
MS: m/z 536 (M+H)
<실시예 338>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드. BMS-219395
MS: m/z 502 (M+H)
<실시예 339>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드. BMS-220904
MS: m/z 539 (M+H)
<실시예 340>
(R)-7-시아노-4-[(4-시아노페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드. BMS-221604
MS: m/z 509 (M+H)
<실시예 341>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드. BMS-221764
MS: m/z 490 (M+H)
<실시예 342>
(R)-[(5-브로모-2-티에닐)술포닐]-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드. BMS-221766
MS: m/z 569 (M+H)
<실시예 343>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드. BMS-221970
MS: m/z 514 (M+H)
〈실시예 344〉
N-[[7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]메틸]벤즈아미드, 디히드로클로라이드
A. N-[[7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]메틸]벤즈아미드
염화 메틸렌 (10 ㎖) 중의 실시예 305의 화합물 C (50 ㎎, 0.15 mmol) 용액에 2,6-디-테르트-부틸-4-메틸피리딘 (62 ㎎, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 N2하에 -40 ℃로 냉각하였다. 트리플산 무수물 (0.85 ㎖, 0.30 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 N2하 -40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. NH3 가스를 캐뉼러 (cannula)를 통해 주입시키고, -40 ℃에서 10분 동안 버블링을 계속하였다. 버블링을 계속하면서 용액을 서서히 실온으로 가온하였다. 에틸 에테르 (30 ㎖) 및 포화 탄산 수소 나트룸 수용액 (30 ㎖)을 첨가하였고, 층이 분리되었다. 유기층을 1N HCl 수용액으로 세척하였다. 수성층을 5N NaOH 수용액으로 염기화시키고, 생성물을 염화 메틸렌 (30 ㎖)로 추출하였다 유기층을 (Na2SO4) 건조시키고, 5 ㎖로 농축시켰다. 벤조산 (26 ㎎, 0.21 mmol) 및 EDC (40 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 16 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (플래시 실리카 겔, 1:5 내지 1:1의 에틸 아세테이트:헥산)에 걸어, 백색 고체로서의 화합물 A 15 ㎎ (2단계에 대해 15 %)를 얻었다.
MS(M+H)+439.
B. N-[[7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]메틸]벤즈아미드, 디히드로클로라이드
실시예 224의 화합물 D에 설명된 대로 16 %의 수율로 백색 고체로서의 화합물 B를 제조하였다.
MS(M+H)+518.
〈실시예 345〉
(R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-디메틸-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰아미드, 히드로클로라이드
A. (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-N,N-디메틸-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰아미드
0 ℃, 아르곤 하에서, 염화 디메틸술파모일 (0.12 ㎖, 0.16 g, 1.13 mmol)을 아세토니트릴 (3 ㎖) 중의 실시예 248의 화합물 C (0.2 g, 0.75 mmol) 및 DIEA (0.19 ㎖, 1.13 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응물을 클로로포름 (20 ㎖) 및 NaHCO3 (5 ㎖)로 희석하였다. 층이 분리되었고, 수성층을 클로로포름 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 NaHCO3 (2×5 ㎖), 물 (1×10 ㎖) 및 염수 (2×10 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 30 % EtOAc로 용리하면서 플래시 실리카 칼럼상에서 정제하여 황색 오일로서의 화합물 A (0.14 g, 51 %)를 얻었다.
MS[M+H]+=371+.
B. (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-디메틸-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰아미드, 히드로클로라이드
디클로로에탄 (0.5 ㎖) 및 3A 분자 시이브 중의 화합물 A (0.068 g, 0.18 mmol), 4-포르밀이미다졸 (0.017 g, 0.18 mmol) 및 AcOH (0.5 ㎖) 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.038 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 6 일 동안 매일 알데히드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 추가로 첨가하였다 (각각 1당량). 6 일 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 CHCl3 (10 ㎖), NH4OH (5 ㎖) 및 NaHCO3 (5 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 층이 분리되었고, 수성층을 CHCl3 (3×30 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)로 정제하여 밝은 황색 고체로서의 화합물 B (40 ㎎, 50 %)를 얻었다.
MS(M+H)+=451.
〈실시예 346〉
(R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-N,N-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰아미드, 히드로클로라이드
디클로로에탄 (0.5 ㎖) 중의 실시예 345의 화합물 A (0.068 g, 0.18 mmol), 1-메틸-5-포르밀이미다졸 (0.041 g, 0.36 mmol), AcOH (0.2 ㎖) 및 3A 분자 시이브 용액을 2 시간 동안 가온하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.076 g, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 알데히드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (각각 2당량)을 1.5, 3 및 4.5시간 째에 추가로 첨가하였다. 2 일 동안 교반한 후에, 혼합물을 CHCl3 (10 ㎖), NH4OH (5 ㎖) 및 NaHCO3 (5 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 층이 분리되었고, 수성층을 CHCl3 (3×30 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 NaHCO3 및 염수 (각각 2×5 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 역상 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)로 정제하고, HCl 염으로 전환시켜, 밝은 황색 고체로서의 실시예 246의 화합물 (32 ㎎, 38 %)를 얻었다.
MS(M+H)+465.
〈실시예 347〉
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
A. (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
피리딘 (275 ㎖) 중의 클로로이사톤산 무수물 (25 g, 0.126 mol), D-Phe 메틸 에스테르 (27.2 g, 0.126 mol) 및 DMAP (0.4 g) 혼합물을 5 일 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2에 용해시켰다. 이 용액을 10 % HCl (3×100 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 분홍색 고체 (39 g)를 얻었고, 이를 에테르/CH2Cl2로 3 회 재결정시켜 화합물 A (15.0 g, 40 %)를 얻었다.
MS[M+H]+=301+.
B. (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
THF (1M, 300 ㎖) 중의 보란을 THF (200 ㎖) 중의 화합물 A (20 g, 66.5 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 1일 동안 환류시키고, 빙욕에서 냉각시키고, MeOH (115 ㎖)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (200 ㎖)로 희석하고, 25 % HCl 40 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 농축 건조시켜 회백색 고체를 얻고, 이를 에테르로 수회 처리하고, 물에 현탁시켰다. NaOH (1N, pH 11)를 현탁액에 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜, 밝은 황색 고체로서의 화합물 B 7.9 g을 얻었다. 이 여과액을 농축시켜 밝은 황색 고체로서의 화합물 B 10.5 g (100 %)을 추가로 얻었다.
MS[M+H]+=273.
C. (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
0 ℃, 아르곤 하에서, 염화 메탄술포닐 (3.68 ㎖, 47.6 mmol)을 CH2Cl2 (20 ㎖) 중의 용액상으로 CH2Cl2 (130 ㎖) 중의 화합물 B (10 g, 36.6 mmol) 용액에 적가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물 (20 ㎖)로 희석하였다. 층이 분리되었고, 수성층을 CH2Cl2 (2×40 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 (1×30 ㎖), KHSO4 (2×30 ㎖), 물 (1×30 ㎖), NaHCO3 (2×30 ㎖), 염수 (1×30 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 황갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시키고, 황색 고체를 헥산으로 처리하고, 건조시켜 화합물 C (10.6 g, 82 %)를 얻었다.
MS:[M+H]+=351.
D. (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4.83 g, 22.8 mmol)을 CH2Cl2 (22 ㎖) 중의 화합물 C (4.0 g, 11.4 mmol), 1-메틸-5-포르밀이미다졸 (2.6 g, 22.8 mmol) 및 AcOH (22 ㎖) 용액에 첨가하였다. 2 일 동안 교반한 후에, 혼합물을 CH2Cl2 (30 ㎖), NH4OH (30 ㎖) 및 NaHCO3 (30 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 층이 분리되었고, 수성층을 CH2Cl2 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 NaHCO3, 물, 염수 (3×50 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 거품상 고체 6.0 g을 얻었다. 이 생성물을 7/3 EtOAc/헥산 (1 ℓ) 및 19/1 CHCl3/MeOH (2 ℓ)로 용리시키면서 플래시 칼럼 상에서 정제하여, 거품상 고체를 얻었고, 이를 에테르 중의 1N HCl (2×25 ㎖)로 처리하였다. 고체를 에테르로 처리하고, 건조시켜, 밝은 황색 고체로서의 화합물 D (3.44 g, 63 %)를 얻었다.
MS(M+H)+445.
〈실시예 348〉
(R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
실시예 247의 화합물 C로부터 4-포르밀이미다졸를 사용하고, 1시간 동안 환류시키고, 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 실시예 247의 화합물 D에 설명된 대로 70 %의 수율로 밝은 황색 고체로서의 실시예 348의 화합물을 제조하였다.
MS(M+H)+=431.
〈실시예 349〉
(R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(페닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
하기 절차에 따라 실시예 247의 화합물 B로부터 밝은 황색 고체로서의 실시예 249의 화합물을 제조하였다. 실시예 247의 화합물 C, 염화 벤젠술포닐을 사용하여, 실온에서 3일 동안 교반하고, 7/3 헥산/EtOAc (57 %)로 실리카 크로마토그래피; 실시예 247의 화합물 D, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 추가로 히드라이드 및 알데히드를 첨가하면서 2일 동안 교반시키고, 역상 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배; 52 %)로 정제.
MS(M+H)+=507.
〈실시예 350〉
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 테트라히드로클로라이드
A. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
0 ℃에서, 보란-THF (1M, 168 ㎖, 0.168 mmol)을 THF (50 ㎖) 중의 (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온(무수 5-브로모이사톤산 및 D-3-피리딜알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 실시예 226의 화합물 C에 설명된 대로 제조함) 용액에 첨가하였다. 끓음이 그치면, 혼합물을 환류되도록 4 시간 동안 가열하고, 0 ℃로 냉각시키고, 1M 보란-THF (32.4 ㎖, 32.4 mmol) 1당량을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 6N HCl (125 ㎖)를 적가하여 켄칭시키고, 이어서 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 고체를 물 (100 ㎖)에 용해시키고, 용액을 Et2O (3×100 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 0 ℃로 냉각하고, 수산화 나트륨 (50 %)를 용액이 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 이 염기성 용액을 9/1의 CH2Cl2/iPrOH (3×200 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 (MgSO4) 건조, 여과 및 감압하에 농축시켜 화합물 A (8.0 g, 80 %)를 얻었다.
MS(M+H)+ 318, 320.
B. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
시안화 구리 (2.6 g, 29 mmol)을 NMP (41.5 ㎖) 중의 질소가 제거된 화합물 A (8.3 g, 26 mmol) 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 195 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농 NH4OH (100 ㎖)로 켄칭시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 9/1의 CH2Cl2/iPrOH (3×200 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 6N HCl (200 ㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (4×200 ㎖)로 추출하였다. 수용액을 0 ℃로 냉각시키고, 농 수산화 암모늄으로 염기성으로 만들고, 9/1의 CH2Cl2/iPrOH (3×200 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 (Na2SO4) 건조, 여과 및 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 19/1 CH2Cl2/iPrOH, 4/1/0.2 CH2Cl2/MeOH/트리에틸아민, 단계별 구배)시켰다. 적당한 분획물을 모아 감압하에 농축하여 갈색 고체로서의 화합물 B (4.1 g, 60 %)를 얻었다.
MS(M+H)+ 265.
C. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
-78 ℃에서, 염화 메틸술포닐 (0.031 ㎖, 0.39 mmol)을 염화 메틸렌 (2 ㎖) 중의 화합물 B (0.070 g, 0.27 mmol) 및 DIEA (0.14 ㎖, 0.80 mmol) 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 10 % NaHCO3 (10 ㎖)로 켄칭시키고, 용액을 염화 메틸렌 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 (Na2SO4) 건조, 여과 및 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (염화 메틸렌/iPrOH 19/1)로 정제하여 고체로서의 화합물 C (0.064 g, 85 %)를 얻었다.
MS(M+H)+343.
D. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 테트라히드로클로라이드
4-포르밀이미다졸 (0.062 g, 0.64 mmol)을 DCE:아세트산 1/1 (2 ㎖) 중의 화합물 C (0.55 g, 0.16 mmol) 및 3A 분자 시이브 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.034 g, 0.32 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 4-포르밀이미다졸 (0.032 g, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.34 g, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 2 단계를 6 회 반복하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화 메틸렌 (30 ㎖)로 희석하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 25 % NH4OH (50 ㎖)로 희석하고, 용액을 CH2Cl2 (2×200 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 (Na2SO4) 건조, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 MeOH 수용액의 구배)로 정제하고, 적당한 분획물을 모아 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH3OH (1 ㎖) 및 1N HCl (1 ㎖)로부터 4회 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN (1 ㎖) 및 1N HCl (1 ㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 고체로서의 화합물 D (0.040 g, 50 %)를 얻었다. 융점 : 180 ℃ 초과시 분해됨.
MS(M+H)+ 423.
[a]D=+89。 (c=0.39, CH3OH).
C21H22N6O2S·1.4H2O·4HCl에 대해 계산된 분석.
이론치 : C, 42.44; H, 4.90; N, 14.14.
측정치 : C, 42.44; H, 4.66; N, 14.01.
<실시예 351>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드클로라이드.
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 실시예 224의 화합물 C 및 2-포르밀 이미다졸로부터 54 %의 수율로 회백색 고체로서의 생성물을 제조하였다.
MS (M+H)+=476.
<실시예 352>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
실시예 224의 화합물 C 및 D에 설명된 대로 실시예 224의 화합물 B 및 1-메틸이미다졸-4-술포닐 클로라이드로부터 회백색 고체로서의 실시예 352를 54 %의 수율로 제조하였다.
MS (M+H)+=542.
<실시예 353>
(R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
A. (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-4-(에테닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 -78 ℃에서, 염화 메틸렌 75 ㎖ 중의 실시예 347의 화합물 B 4.4 g (16.1 mmol)의 용액에 염화 메틸렌 15 ㎖ 중의 2-클로로술포닐 클로라이드 2.5 ㎖ (24.2 mmol)의 용액을 약 반 정도 적가하였다. 그 다음, 신속하게 DIPEA 5 ㎖를 적가하고, 나머지 술포닐 클로라이드 용액을 첨가하고 DIPEA를 추가로 2.4 ㎖ (총 7.4 ㎖, 40.3 mmol) 적가하였다. 생성된 담황색 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온으로 가온하고 절반 부피로 감소시켰다. 조 화합물 A의 용액을 직접 사용하였다.
B. (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
모르폴린 (15 ㎖)를 화합물 A의 용액에 신속하게 적가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 산물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 용매를 제거하여 오렌지색 잔유를 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (5 % 에틸 아세테이트-헥산)에 걸어 백색 거품형 고체로서의 화합물 B를 3.9 g (54 %) 얻었다.
C. (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
아르곤하 실온에서, 염화 메틸렌 40 ㎖ 중의 화합물 B 3.9 g (8.7 mmol) 및 아세트산 4 ㎖의 용액에 1-메틸-5-이미다졸카르복스알데히드 3.8 g (34 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1.9 g (9 mmol)을 첨가하고 이 용액을 40 ℃로 가열하였다. 1 및 2.5 시간째에 수소화물을 추가 1.9 g 분량 첨가하였다. 4 시간째에 알데히드 1.0 g 및 수소화물 1.9 g을 추가로 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 산물을 증발 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3로 희석하였다. 수성층이 알칼리성으로 될 때까지 고체 NaHCO3를 추가로 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 2번 더 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 용매를 제거하여 점성이 있는 잔유를 얻었고, 이를 실리카 플래시 크로마토그래피 (10 % 메탄올-클로로포름)에 이어서 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액으로 구배)로 정제하여 백색 거품형 고체로서의 유리 염기를 3.2 g 얻었다. 에틸 아세테이트 중의 자유 아민의 용액에 1M HCl-에테르를 과잉 첨가하고 생성된 백색 침전물을 모아 여과하여 백색 분말로서의 화합물 C를 3.2 g (63 %) 얻었다.
MS: (M+H)+ 544
C27H34N5O3SCl·2 HCl·H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 51.07; H, 6.03; N, 11.03.
실측치: C, 50.76; H, 5.94; N, 11.13.
<실시예 354>
(R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
아르곤하 2 시간 동안 실시예 353의 화합물 B (0.10 g, 0.22 mmol), 4-포르밀이미다졸 (0.042 g, 0.32 mmol), 3A 시이브 및 AcOH (0.3 ㎖)의 혼합물을 디클로로에탄 (0.3 ㎖) 중에서 환류시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.07 g, 0.32 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하고, CHCl3, NH4OH, 및 NaHCO3 (각각 5 ㎖)로 희석하였다. 상기 층들을 분리하고 수성층을 CHCl3 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물 및 염수 (각각 2×5 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 분리용 HPLC (0.1 % TFA와 MeOH 수용액으로 구배)로 정제하였다. 적당한 층들을 농축시키고 MeOH (1 ㎖) 및 1N HCl (1 ㎖)로부터 잔류물을 3번 증발시켰다. 이 잔류물을 물에 용해시키고 동결건조하여 고체로서의 실시예 354 (0.034 g, 29 %)를 얻었다.
MS (M-H)-=529.
<실시예 355>
(R)-7-클로로-4-[(디메틸아미노)술포닐]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
A. (R)-7-클로로-4-[(디메틸아미노)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 0 ℃에서 디메틸술파모일 클로라이드 (0.058 ㎖, 0.54 mmol)을 CH3CN (2 ㎖) 중의 실시예 347의 화합물 B (0.1 g, 0.36 mmol) 및 DIEA (0.095 ㎖, 0.54 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 NaHCO3 (3 ㎖) 및 CHCl3 (10 ㎖)로 희석하였다. 상기 층들을 분리하고 수성층을 CHCl3 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 NaHCO3 (1×10 ㎖), 물 (1×10 ㎖) 및 염수 (1×10 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래시 칼럼 (30 % EtOAc/헥산)으로 정제하여 맑은 오일 2로서의 화합물 A (0.44 g, 32 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 380.
B. (R)-7-클로로-4-[(디메틸아미노)술포닐]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
4 시간 동안 환류하고 분리용 HPLC 만으로 정제하고, 실시예 353의 화합물 C에 설명된 대로 화합물 A로부터 백색 고체로서의 화합물 B를 52 %의 수율로 제조하였다.
MS (M+H)+ 474.
<실시예 356>
(R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-4-[(4-메틸-피페리딘-4-일-에틸)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
헥산 중 아세톤 20 %에 이어서 CHCl3 중의 메탄올 10 % 및 실시예 353의 화합물 C를 사용하고, 분리용 HPLC로만 정제하여, 실시예 353의 화합물 B에 설명된 대로 실시예 353의 화합물 A 및 1-메틸피페라진으로부터 밝은 황색 고체로서의 실시예 356을 28 %의 수율로 제조하였다.
MS: [M+H]+=557.
<실시예 357>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-4-[(4-메틸-피페리딘-4-일-에틸)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
하기 절차로 설명된 대로 실시예 224의 화합물 B 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체로서의 실시예 357을 23 %의 수율로 제조하였다. 실시예 353의 화합물 A; 실시예 353의 화합물 B, CHCl3/MeOH 9/1을 사용하여 크로마토그래피; 실시예 353의 화합물 C, 분리용 HPLC로만 정제함.
MS: [M+H]+=601.
<실시예 358>
(R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 이소프로필 에스테르, 히드로클로라이드.
하기 절차에 의해 실시예 248의 화합물 C로부터 밝은 황색 고체로서의 실시예 358을 42 %의 수율로 제조하였다. 실시예 248의 화합물 E, EtOAc 중의 헥산 40 %를 사용한 크로마토그래피 및 생성되는 자유염기와 함께 이소프로필 클로로포르메이트의 톨루엔 용액을 사용; 실시예 354.
MS: [M+H]+=430.
<실시예 359>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-[[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]술포닐]-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
하기 절차에 설명된 대로 실시예 224의 화합물 B부터 밝은 황색 고체로서의 실시예 359를 21 %의 수율로 제조하였다. 실시예 353의 화합물 A; 실시예 353의 화합물 B, 소듐 이미다졸레이트, 용매로서 THF:IPA를 2:1로 사용하고, CHCl3 중 EtOAc 10 %를 사용한 후 EtOAc를 사용하여 크로마토그래피; 실시예 353의 화합물 C, 8일 동안 매일 알데히드 및 수소화물을 첨가하고, 정제하지 않음.
MS: [M+H]+=557.
<실시예 360>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(프로필술포닐)-3-(3-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
실시예 350의 화합물 C 및 D에 설명된 대로 n-프로판술포닐클로라이드 및 실시예 350의 화합물 B로부터 백색 고체로서의 실시예 360의 화합물을 15 %의 수율로 제조하였다.
MS: (M+H)+ 451
C23H26N6O2S·2.6 HCl·2.02 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 47.50; H, 5.65; N, 14.45.
실측치: C, 47.50; H, 5.51; N, 14.10.
<실시예 361>
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-5-온, 히드로클로라이드.
A. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-5-온
아르곤하 실온에서, THF 5 ㎖ 중의 실시예 75의 화합물 A 0.5 g (1.45 mmol)의 현탁액에 THF 중의 1M 보란을 3 ㎖ (3 mmol) 첨가하였다. 하룻밤 동안 계속 교반하고, THF 중의 1M 보란 2 ㎖ (2 mmol)을 추가로 첨가한 후 8 시간 동안 계속 더 교반하였다. 메탄올을 적가하여 과량의 보란을 가수분해한 후, 상기 반응 산물을 증발 건조시키고 잔류물을 각각 0.5 ㎖의 메탄올 및 농 HCl 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 2 시간 동안 환류되도록 가열하고, 실온으로 냉각하고 증발 건조시켰다. 이 잔류물을 메탄올로부터 증발시키고 3번 더 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 상기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하여 점성이 있는 황색 오일을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (50 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체로서의 화합물 A를 205 ㎎ (43 %) 얻었다.
B. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-5-온, 히드로클로라이드
염화 메틸렌 10 ㎖ 중의 화합물 A 205 ㎎ (0.62 mmol) 및 아세트산 1 ㎖의 현탁액에 4-포르밀이미다졸 120 ㎎ (1.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 197 ㎎ (0.93 mmol)을 첨가하고 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 4-포르밀이미다졸 60 ㎎ 및 소듐 트리아세톡시-보로히드라이드 100 ㎎을 추가로 첨가하고 4 시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응 산물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌으로 희석시키고 이 용액을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 담황색 거품형 고체 잔류물을 얻었고, 이를 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액 구배)에 걸었다. 적당한 층들을 농축하여 맑은 잔유를 얻었고 이를 HCl-MeOH로 처리하여 HCl 염으로 전환시켜 백색에 가까운 고체로서의 화합물 B를 187 ㎎ (60 %) 얻었다.
MS: (M+H)+ 411.
C20H19N4OBr·1.5 HCl·0.5 C2H10O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 52.53; H, 5.11; N, 11.14.
실측치: C, 52.82; H, 4.71; N, 11.52.
<실시예 362>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-1-일아세틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
A. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(클로로아세틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤 하에 빙욕 중에서, 디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 실시예 224의 화합물 C (2.0 g, 5.06 mmol) 및 DIEA (4.4 ㎖, 25 mmol)의 혼합물에 클로로아세틸 클로라이드 (2.0 ㎖, 25.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 수산화 나트륨 수용액 (200 ㎖, 1N)에 붓고 디클로로메탄 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서, 염수 (200 ㎖) 및 물 (200 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 오일로 농축시켜, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 60 g, 헥산:에틸아세테이트 3:1)로 정제하여 무색 오일로서의 화합물 A (760 ㎎, 1.62 mmol, 33%)를 제조하였다.
B. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-1-일아세틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트
화합물 A (300 ㎎, 0.64 ㎜), 탄산 칼륨 (177 ㎎, 1.28 mmol) 및 이미다졸 (87 ㎎, 1.28)의 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 염산 수용액 (200 ㎖, 1N) 및 에틸 아세테이트 (200 ㎖)에 붓고, 분리하고, 이 수용액을 고체 수산화 나트륨으로 pH 11에 맞추었다. 염기성 수용액을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 추출하고 유기 추출물을 모아서 건조시키고 (NaSO4), 감압하에 반-고형으로 농축시키고 이를 분리용 HPLC (0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 메탄올 수용액 구배, C-18 칼럼)으로 정제하고 동결건조하여 백색 고체로서의 화합물 B (100 ㎎, 32 %)를 제조하였다.
MS: (M+H)+ 504
<실시예 363>
1,2,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-(2-페닐에틸)-3H-1,4-벤조디아제핀-3-온
A. 1,2,4,5-테트라히드로-2-(2-페닐에틸)-3H-1,4-벤조디아제핀-3-온
아르곤하 실온에서, 디클로로에탄 (20 ㎖) 중의 N-Boc-(2-아미노)-벤질아민 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 에틸 2-옥소-4-페닐부티레이트 (1.0 ㎖, 5.3 mmol) 및 아세트산(1.0 ㎖)의 용액을 교반하면서 NaBH(OAc)3를 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, TFA (4 ㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤하 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올 (15 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 10 N NaOH 용액을 pH 11이 될 때까지 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액에 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 결정화하여 융점이 147 내지 148 ℃인 백색 고체로서의 화합물 A (480 ㎎, 40 %)를 얻었다.
B. 1,2,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-(2-페닐에틸)-3H-1,4-벤조디아제핀-3-온
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 A로부터 백색 고체로서의 화합물 B를 제조하였다.
MS: (M+H)+ 347.
<실시예 364>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-2-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 실온에서 글림 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (160 ㎎)의 현탁액을 교반하면서 글림 중의 실시예 363의 유리 염기 (150 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에 이어서 수산화 암모늄 (0.5 ㎖)를 첨가하여 켄칭하고, 2 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 오일로서의 화합물 A를 얻었다.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-2-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
실온에서 고체 K2CO3의 존재하에 염화 메틸렌 (5 ㎖) 중의 화합물 A (50 ㎎)의 용액을 교반하면서 메탄술포닐 클로라이드를 100 ㎕ 첨가하였다. 상기 용액을 30 분 동안 교반하고, 메탄올 10 ㎖에 이어서 10N NaOH 용액 1 ㎖로 희석하고, 2 시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 NH4Cl 용액에 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH; 10:1:0.1)로 정제하여 오일을 얻었고, 이를 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 그의 HCl 염으로 전환시켰다.
MS: (M+H) 411.
<실시예 365>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(4-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
하기 절차에 따라 실시예 226의 화합물 B 및 D-(4-피리딜)알라닌으로부터 밝은 황색 고체로서의 실시예 365를 99 %의 수율로 제조하였다. 실시예 226의 화합물 C; 실시예 226의 화합물 D; 실시예 264의 화합물 B; 실시예 264의 화합물 D.
MS (M+H)+ 474.
<실시예 366>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-(페닐-술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 히드로클로라이드.
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 실시예 312의 화합물 A 및 2-포르밀 이미다졸로부터 황색 고체로서의 실시예 366의 화합물을 수율 95 %로 제조하였다.
MS (M+H)+=484.1.
C27H25N5O2S·0.6 H2O·1.1 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 60.67; H, 5.15; N, 13.10; S, 5.99; Cl, 7.29.
실측치: C, 60.34; H, 5.16; N, 12.81; S, 5.74; Cl, 7.46.
<실시예 367>
(R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-디메틸-3-(3-피리디닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 디히드로클로라이드.
하기 절차로 설명한 바와 같이 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 및 실시예 350의 화합물 B로부터 고체로서의 실시예 367의 화합물을 2 %의 수율로 제조하였다. 실시예 350의 화합물 C, 10 % 이소프로판올/염화 메틸렌을 사용하여 추출; 실시예 350의 화합물 D, 10 % 이소프로판올/염화 메틸렌을 사용하여 추출하고 1N HCl/메탄올로부터 동결건조시킴.
HRMS: (M+H)+ 이론치: 416.2198; 실측치; 416.2211.
<실시예 368>
(R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-디메틸-3-(3-피리디닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰아미드, 디히드로클로라이드.
실시예 367에 설명된 대로 N,N-디메틸술파모일 클로라이드 및 실시예 350의 화합물 B로부터 고체로서의 실시예 368의 화합물을 1 %의 수율로 제조하였다.
HRMS: (M+H)+ 이론치: 452.1868; 실측치: 452.1860.
<실시예 369>
4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(페닐메틸)-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀, 모노히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2,5-디온
에탄올 (30 ㎖) 중의 D,L-N-(2-시아노-1-옥소에틸)-페닐알라닌, 메틸 에스테르 (5.0 g, 20 mmol), 디티안디올 (1.6 g, 10.5 mmol), 피페리딘 (2.0 ㎖, 20.2 mmol) 및 TEA (2.8 ㎖, 20.2 mmol)의 용액을 교반하면서 환류되도록 3 시간 동안 가열하고 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 3번 증발시켰다. 건조된 잔류물을 피리딘에 용해시키고, 피리디늄 클로라이드 (2.0 g)을 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤하 130 ℃에서 3 일 동안 가열하고 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌에 용해시키고 상기 용액을 1N HCl 용액 (2×100 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르로 처리하여 융점이 268 내지 270 ℃인 갈색 고체로서의 화합물 A (2.0 g, 40 %)를 얻었다.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀
아르곤하 실온에서 글림 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (400 ㎎)의 현탁액을 교반하면서 화합물 A (500 ㎎, 2.05 mmol)을 소량으로 나누어 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류되도록 3 일 동안 가열하고, 0 ℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트를 천천히 첨가하여 과잉의 LAH를 소실시켰다. NH4OH 용액 (1 ㎖)를 첨가하여 생성된 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르로 처리하여 융점이 139 내지 141 ℃인 갈색 고체로서의 화합물 B (220 ㎎)를 얻었다.
MS: (M+H)+ 245.
C. 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀
포화 NaHCO3 용액과 염화 메틸렌 중의 화합물 B (150 ㎎, 0.6 mmol)의 용액을 교반하면서 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (300 ㎎, 1.55 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 메탄올로 희석하였다. 10 N NaOH를 첨가하고 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 농축된 NH4OH를 첨가하고 상기 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3에 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 이 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:4)로 정제하여 오일로서의 화합물 C (120 ㎎, 50 %)를 얻었다.
D. 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(페닐메틸)-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀, 모노히드로클로라이드
실시예 224의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 C 및 1-메틸-5-포르밀이미다졸로부터 고체로서의 화합물 D를 48 %의 수율로 제조하였다.
MS (M+H)+ 497.
<실시예 370>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-(4-시아노페닐메틸)-이미다졸-5-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페니메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 히드로클로라이드.
A. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-(트리페닐메틸)-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴
아르곤하 실온에서, 아세토니트릴 20 ㎖ 중의 실시예 225의 유리 염기 1.2 g (2.85 mmol)의 용액에 TEA 1.2 ㎖ (8.55 mmol)에 이어서 트리페닐메틸 클로라이드 1.2 g (4.3 mmol)을 첨가하였다. 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 생성된 뿌연 용액을 증발 건조시키고 이 잔류물을 실리카 겔의 100 cc 칼럼 플래시 크로마토그래피 (50 % 에틸 아세테이트-헥산)하여 점성이 있는 백색 거품으로서의 화합물 A를 1.2 g (64 %) 얻었다.
B. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-(4-시아노페닐메틸)-이미다졸-5-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 히드로클로라이드
아르곤하에서, DMF 0.5 ㎖ 중의 화합물 A 200 ㎎ (0.3 mmol) 및 4-시아노벤질 브로마이드 59 ㎎ (0.3 mmol)의 용액을 10 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 상기 반응 산물을 염화 메틸렌으로 희석하고 트리에틸실란 0.1 ㎖에 이어서 TFA 0.5 ㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 증발시켜 점성이 있는 황색 잔유를 얻었고 이를 유사한 반응으로 얻은 물질과 조합하고 실리카 플래시 크로마토그래피 (2 % 메탄올-클로로포름)하여 점성이 있는 황갈색 거품 76 ㎎을 얻었다. 2번째 실리카 플래시 크로마토그래피 (1 % 메탄올-클로로포름, 다음에 3 % 메탄올-클로로포름)하여 백색 거품형 고체로서의 화합물 B의 유리 염기 53 ㎎을 얻었다. 에틸 아세테이트 중의 유리 염기 50 ㎎의 용액에 에테르 중의 1M HCl을 90 ㎕ 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 모아 건조시켜 백색 고체로서의 화합물 B를 43 ㎎ (0.07 mmol) 얻었다.
C20H28N6N2S·HCl·H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 60.96; H, 5.29; N, 14.22.
실측치: C, 61.11; H, 5.10; N, 14.07.
MS (M+H)+=537.
<실시예 371>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-(4-시아노페닐메틸)-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 히드로클로라이드.
A. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-((1,1-디메틸)-에톡시카르보닐)-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴
아르곤하 실온에서, 염화 메틸렌 2 ㎖ 중의 실시예 225의 유리 염기 250 ㎎ (0.53 mmol) 및 DMAP 0.6 ㎎ (0.005 mmol)의 용액에 염화 메틸렌 2 ㎖ 중의 BOC 무수물 144 ㎎ (0.66 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 후처리 없이, 상기 반응 산물을 실리카 겔의 50 cc 칼럼 플래시 크로마토그래피 (45 % 에틸 아세테이트-헥산)하여 백색 거품형 고체로서의 화합물 A를 307 ㎎ (약 100%) 얻었다.
B. (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-(4-시아노페닐메틸)-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 히드로클로라이드
DMF 1 ㎖ 중의 화합물 A 60 ㎎ (0.115 mmol) 및 4-시아노벤질 브로마이드 23 ㎎ (0.115 mmol)의 용액을 아르곤하 100 ℃에서 10 시간 동안 가열하고 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌 및 포화 NaHCO3로 희석하고 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 용매를 제거하여 맑은 무색 유리 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 25 cc 칼럼 플래시 크로마토그래피 (1 % 메탄올-클로로포름, 다음에 3 % 메탄올 클로로포름)하여 백색 거품형 고체로서의 화합물 B의 유리 염기를 6 ㎎ 얻었다. 광물성 에틸 아세테이트 중의 이 물질에 에테르 중의 1M HCl을 100 ㎕ 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 모아서 건조시켜 백색 고체로서의 화합물 B를 4.5 ㎎ (7 %) 얻었다.
MS (M+H)+ 537
<실시예 372>
(R)-4-벤조일-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
A. (R)-4-벤조일-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 0 ℃에서 벤조일 클로라이드 (2.2 ㎖, 1.9 mmol)을 디클로로메탄 (3 ㎖) 중의 실시예 248의 화합물 C 및 DIEA (0.32 ㎖, 1.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 천천히 가온하였다. 15 및 30 시간째에, 벤조일 클로라이드 및 DIEA를 0.5 당량 첨가하였다. 2 일 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 클로로포름 (20 ㎖) 및 NaHCO3 (5 ㎖)로 희석하였다. 상기 층들을 분리하고, 수성층을 클로로포름 (2×15 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 NaHCO3 (2×5 ㎖), 물 (1×10 ㎖) 및 염수 (2×10 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼상에 헥산 중의 EtOAc 20 내지 30 %로 용리하면서 정제하여 황색 오일 2로서의 화합물 A를 얻었다 (0.21 g, 77 %). MS (M+H)+ 368.
B. (R)-4-벤조일-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
톨루엔 (1 ㎖) 중의 화합물 A (0.1 g, 0.27 mmol), 4-포르밀이미다졸 (0.039 g, 0.40 mmol), AcOH (0.3 ㎖) 및 3A 시이브의 혼합물을 15 시간 동안 환류하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.086 g, 0.4 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 8 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 15 시간 동안 교반하였다. 알데히드를 추가 당량 첨가하고, 상기 용액을 30 분 동안 교반하고, 수소화물을 추가 당량 첨가하고 상기 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 상기와 같이 알데히드 및 수소화물을 추가 당량 첨가하고, 상기 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, CHCl3 (10 ㎖), NH4OH (5 ㎖) 및 NaHCO3 (5 ㎖)로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 상기 층들을 분리하고 수성층을 CHCl3 (3×30 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 NaHCO3, 물, 및 염수 (각각 2×10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축하였다. 상기 생성물을 분리용 HPLC로 정제하였다 (0.1 % TFA와 MeOH 수용액으로 구배). 적당한 층들을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH (1 ㎖) 및 1N HCl (1 ㎖)로부터 3번 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 동결건조시켜 밝은 황색 고체로서의 화합물 B를 얻었다 (36 ㎎, 30 %)
MS (M+H)+=448.
<실시예 373>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
1-메틸-5-포르밀이미다졸을 사용하여, 실시예 350의 화합물 C 및 실시예 350의 화합물 D에 설명된 대로 실시예 350의 화합물 B로부터 고체로서의 실시예 373의 화합물을 13 %의 수율로 제조하였다.
MS: (M+H)+ 437
C22H24N6O2S·2 HCl·2.1 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 48.28; H, 5.56; N, 15.36.
실측치: C, 48.28; H, 5.42; N, 15.45.
<실시예 374>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
실시예 373에 설명된 대로 프로판술포닐 클로라이드로부터 고체로서의 실시예 374의 화합물을 11 %의 수율로 제조하였다.
MS: (M+H)+ 465
C24H28N6O2S·3 HCl·0.26 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 49.82; H, 5.49; N, 14.52.
실측치: C, 49.81; H, 5.37; N, 14.58.
<실시예 375>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
벤젠 술포닐 클로라이드를 사용한 실시예 350의 화합물 C 및 실시예 350의 화합물 D에 설명된 대로, 실시예 350의 화합물 B로부터 고체로서의 실시예 375의 화합물을 2 %의 수율로 제조하였다.
MS: (M+H)+ 485
<실시예 376>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤 하에서 톨루엔 (20 ㎖) 중의 실시예 75의 화합물 B (200 ㎎, 0.63 mmol) 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (10 ㎖)의 혼합물에 페닐보론산 용액 (무수 에탄올 5 ㎖ 중 153 ㎎)을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (36 ㎎)을 첨가하고, 상기 용액을 18 시간 동안 환류 온도 (∼80 ℃)로 가열하고, 실온으로 냉각하고 수산화 나트륨 수용액 (100 ㎖, 3N) 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 분배하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×200 ㎖)로 추출하고 유기층을 모아서, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 조 오일을 얻었고 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트:메탄올:수산화 암모늄 10:0.5:0.05)를 사용하여 정제하여 납질의 고체로서의 화합물 A (90 ㎎, 45 %)를 제조하였다.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸-술포닐)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
하기 절차에 의해 화합물 A로부터 백색 고체로서의 화합물 B를 40 %의 수율로 제조하였다. 실시예 78의 화합물 A, 18 시간 동안 교반하고 크로마토그래피 하지 않음; 실시예 78의 화합물 B.
MS: (M+H)+ 473
C27H28N4O2·0.5 H2O·0.8 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 59.97; H, 5.24; N, 9.78; S, 5.60; F, 7.96.
실측치: C, 59.94; H, 4.87; N, 8.21; S, 4.48; F, 7.86.
<실시예 377>
1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N-(1-나프탈레닐)-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드.
A. 1,2,3,5-테트라히드로-N-(1-나프탈레닐)-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드
아르곤 하에서 실시예 12의 화합물 B (148 ㎎, 0.66 mmol)을 건조 CH2Cl2 3 ㎖ 중의 1-나프틸이소시아네이트 (116 ㎎, 0.66 mmol)에 첨가하고 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하고 농축시켜 조 화합물 A (267 ㎎)을 얻었다.
B. 1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N-(1-나프탈레닐)-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 A로부터 밝은 분홍색 고체로서의 화합물 B를 46 %의 수율로 제조하였다. 융점 170 내지 177 ℃ 감소.
MS: (M+H)+ 474
C30H27N5O·1.2 HCl·0.6 H2O·0.25 Et2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 68.11; H, 5.88; N, 12.81; Cl, 7.78.
실측치: C, 68.02; H, 5.92; N, 12.61; Cl, 7.75.
<실시예 378>
(S)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
이소프로판올 (5㎖) 중의 실시예 78의 유리 염기 (100 ㎎, 0.31 mmol)의 용액을 키랄상 분리용 HPLC (키랄 테크날러지사 (Chiral Technologies Inc.)에 의해 제조된 키랄팩 (chiralpak) AD 칼럼. (50 ㎜×500 ㎜), 이소프로판올:헥산:트리에틸아민 25:75:0.1, 유속 55 ㎖/분)을 사용하여 정제하고 36 분째 보유 시간에 이성질체 A (18 ㎎, 13 %, 실시예 378의 유리 염기) 및 54 분 째 보유 시간에 이성질체 B를 제조하였다. 실시예 224의 화합물 D에 설명된 대로 히드로클로라이드를 제조하였다.
MS: (M+H)+ 476
C21H23N4O2SBr·1.2 H2O·0.7 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 47.43; H, 4.85; N, 10.54; S, 6.03; Br; 15.03; Cl, 8.00.
실측치: C, 47.71; H, 4.66; N, 9.71; S, 5.59; Br, 12.54; Cl, 8.14.
<실시예 379>
N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2,3-디메틸벤조일)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산카르복스아미드, 디히드로클로라이드.
A. 8-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-4-Fmoc-1H-1,4-벤조디아제핀
FmocOSu (19.0 g, 56.4 mmol)을 디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 실시예 22의 화합물 D의 디히드로클로라이드 (15.0 g, 56.4 mmol) 및 DIEA (19.6 ㎖, 113 mmol)의 -10 ℃ 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 10 % NaHCO3 (100 ㎖)로 켄칭하고 CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 1N HCl (2×100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 10 % NaHCO3 (2×100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하고 감압하에 건조시켜 백색 고체로서의 화합물 A를 얻었다 (15.6 g, 67 %). MS: (M+H)+ 416
B. 8-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-Fmoc-1H-1,4-벤조디아제핀
4-포르밀이미다졸 (7.16 g, 74.6 mmol)을 CH2Cl2/AcOH 1/1 (200 ㎖) 중의 4A 분자 시이브 (6 ㎎)과 함께 화합물 A (15.5 g, 37.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (11.9 g, 56 mmol)을 15 분에 걸처 소량으로 나누어 첨가하고 생성된 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 4-포르밀이미다졸 (1.10 g, 11.5 mmol)을 첨가하여 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.39 g, 11.3 mmol)을 15 분에 걸처 소량으로 나누어 첨가하고 생성된 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 ㎖)에 용해시키고 10 % NaHCO3 (200 ㎖)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2로 용리, 모든 층을 제거하고 CHCl3/MeOH 9/1로 생성물을 제거)로 정제하여 유리질 고체로서의 화합물 B (17.6 g, 95 %)를 얻었다. (M+H)+ 496
C. N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2,3-디메틸벤조일)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산-카르복스아미드, 디히드로클로라이드
유리 진탕기 플라스크 중의, 실온에서 DCE (50 ㎖)로 미리 팽윤시킨 2-클로로트리틸클로라이드 폴리스티렌 수지 (13.9 g, 24.2 mmol, 1.74 mmol/g 충전, Advanced ChemTech사 제품)에 DCE (70 ㎖) 중의 화합물 B (12.0 g, 24.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. DIEA (4.19 ㎖, 24.2 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 흔들었다. 상기 수지를 여과하고 DCE (4×50 ㎖)로 세척하였다. 상기 수지를 MeOH (4×50 ㎖)로 세척하고, 여과하고 감압하에 건조시켜 이미다졸기를 통해 수지에 부착된 오렌지색 비드로서의 화합물 B (23.1 g, 89 %; 질소 분석을 기준으로 하여 0.09 mmol/g 충전)을 얻었다. 상기 수지 (23.1 g, 23.1 mmol)을 15 분 동안 DMF (50 ㎖)로 팽윤시켰다. 피페리딘 (50 ㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 5 시간 동안 흔들고, 여과하고, DMF (50 ㎖)로 세척하고, 여과하였다. DMF (50 ㎖)를 첨가하고 상기 혼합물을 15 분 동안 흔들었다. 피페리딘 (50 ㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 시간 동안 흔들었다. DMF (3×50 ㎖), CH2Cl2 (3×50 ㎖), 및 MeOH (3×80 ㎖)로 연속 처리하여 상기 수지를 여과하고, 세척 여과하여 각각의 용매를 첨가한 후 15 분 동안 수지를 평형화하였다. 상기 수지를 감압하에 건조시켜 오렌지색 비드로서의 보호기가 제거된 수지 결합 물질 (18.2 g 80 %, 질소 분석을 기준으로 하여 1.17 mmol/g 충전)을 얻었다. 수지 (0.275 g, 0.322 mmol)을 20 mM의 배리언 프릿 및 폴리프로필렌 레우에르 팁 (leuer tip) 스탑 콕이 장착된 25 ㎖의 배리언 본드 일루트 저장기 튜브 (Varian Bond Elut Reservoir tube) 중에 놓았다. 상기 튜브를 인노바 (Innova) 2000 플랫폼 진탕기 상의 Vac Elut SPS 24에 부착시켰다. 상기 수지를 CH2Cl2 (2㎖)로 15 분 동안 팽윤시켰다. 2,3-디메틸벤조산의 0.77 M DMF 용액 (1.25 ㎖)를 상기 수지에 첨가하였다. 0.92 M DMF 중의 HOAT 용액 (1.04 ㎖) 및 0.46 M CH2Cl2 중의 DIC 용액 (2.08 ㎖)를 상기 수지 혼합물에 첨가하였다. 플랫폼 진탕기로 고체상 반응 산물 285 RPM에서 16 시간 동안 혼합하였다. 상기 튜브를 여과하고 상기 수지를 DMF (3×5 ㎖), CH2Cl2 (3×5 ㎖), 및 MeOH (3×5 ㎖)로 연속 처리하여 세척 여과하고 각각의 용매를 첨가한 후 15 분 동안 수지를 평형화하였다. 상기 수지를 또 다시 CH2Cl2 (2 ㎖)로 15 분 동안 부풀렸다. 0.77 M DMF 중의 2,3 디메틸벤조산 용액 (1.25 ㎖)를 상기 수지에 첨가하였다. 0.92 M DMF 중의 HOAT 용액 (1.04 ㎖) 및 0.46 M CH2Cl2 중의 DIC 용액 (2.08 ㎖)를 상기 수지 혼합물에 첨가하였다. 플랫폼 진탕기로 고체상 반응 산물 285 RPM에서 16 시간 동안 혼합하였다. 상기 튜브를 여과하고 상기 수지를 DMF (3×5 ㎖), CH2Cl2 (3×5 ㎖), 및 MeOH (3×5 ㎖)로 연속 처리하여 세척 여과하고 각각의 용매를 첨가한 후 15 분 동안 수지를 평형화하였다. 이러한 공정을 수행하여 N4-아실화 수지-결합 물질을 얻었고 이를 다음 과정에 사용하였다. 상기 수지를 DMF/CH2Cl2 1/1 (2 ㎖)로 15 분 동안 팽윤시켰다. SnCl2·2 H2O의 0.23 M (0.222 g, 0.97 mmol) 용액, 및 CH2Cl2 (4 ㎖) 중의 TEA (0.672 ㎖, 4.83 mmol)을 상기 수지 혼합물에 첨가하였다. 상기 수지 혼합물을 16 시간 동안 흔들었다. 상기 튜브를 여과하고 상기 수지를 DMF (3×5 ㎖), CH2Cl2 (3×5 ㎖), 및 MeOH (3×5 ㎖)로 연속 처리하여 세척 여과하고 각각의 용매를 첨가한 후 15 분 동안 수지를 평형화하였다. 상기 수지를 DMF/CH2Cl2 1/1 (2 ㎖)로 15 분 동안 팽윤시키고 이 단계를 위한 전체 공정을 2번 반복하였다. 이러한 공정을 수행하여 8-아미노 수지-결합 물질을 얻었고 이를 다음 과정에 사용하였다. 상기 수지를 CH2Cl2 (2 ㎖)로 15 분 동안 팽윤시켰다. 0.77 M DMF 중의 시클로헥실카르복실산 용액 (1.25 ㎖)를 상기 수지에 첨가하였다. 0.92 M DMF 중의 HOAT 용액 (1.04 ㎖) 및 0.46 M CH2Cl2 중의 DIC 용액 (2.08 ㎖)를 첨가하였다. 플랫폼 진탕기로 고체상 반응 산물 285 RPM에서 16 시간 동안 혼합하였다. 상기 튜브를 여과하고 상기 수지를 DMF (3×5 ㎖), CH2Cl2 (3×5 ㎖), 및 MeOH (3×5 ㎖)로 연속 처리하여 세척 여과하고 각각의 용매를 첨가한 후 15 분 동안 수지를 평형화하였다. 상기 수지를 또 다시 CH2Cl2 (2 ㎖)로 15 분 동안 부풀렸다. 시클로헥실카르복실산의 0.77 M DMF 용액 (1.25 ㎖)를 상기 수지에 첨가하였다. HOAT의 0.92 M DMF 용액 (1.04 ㎖) 및 DIC의 0.46 M CH2Cl2 용액 (2.08 ㎖)를 상기 수지 혼합물에 첨가하였다. 플랫폼 진탕기로 고체상 반응 산물 285 RPM에서 16 시간 동안 혼합하였다. 상기 튜브를 여과하고 상기 수지를 DMF (3×5 ㎖), CH2Cl2 (3×5 ㎖), 및 MeOH (4×5 ㎖)로 연속 처리하여 세척 여과하고 각각의 용매를 첨가한 후 15 분 동안 수지를 평형화하였다. 이러한 공정을 수행하여 8-아실화 수지-결합 물질을 얻었고 이를 다음 과정에 사용하였다. 상기 수지를 CH2Cl2 (4 ㎖)로 15 분 동안 팽윤시켰다. 트리에틸실란 (0.51 ㎖, 3.2 mmol, 10당량)을 첨가하였다. 상기 수지 혼합물을 TFA (4 ㎖)로 처리하고 상기 반응 산물을 1 시간 동안 흔들었다. 여과액을 모아서 감압 여과하였다. 상기 수지를 또 다시 CH2Cl2 (4 ㎖)로 15 분 동안 팽윤시켰다. 트리에틸실란 (0.51 ㎖, 3.2 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 상기 수지 혼합물을 TFA (4 ㎖)로 처리하고 상기 반응 산물을 1 시간 동안 흔들었다. 여과액을 모아서 감압 여과하였다. 모아진 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분리용 HPLC (0.1 % TFA와 메탄올 수용액으로 구배)로 정제하고 적당한 층들을 모아 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH3CN (2 ㎖)에 용해시키고, 1N HCl (1 ㎖)로 처리하고 감압하에 4번 농축하였다. 잔류물을 CH3CN (2 ㎖)에 용해시키고, 1N HCl (1 ㎖)로 처리하고 상기 용액을 동결건조시켜 유리질 고체로서의 실시예 379의 화합물 (0.0075 g, 총 수율 4 %)를 얻었다.
MS (M+H)+ 486
<실시예 380>
(R)-7-시아노-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N-메틸-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:2).
A. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-4-(4-니트로페닐-옥시카르보닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤 하에서 THF (20 ㎖) 중의 실시예 248의 화합물 C (200 ㎎, 0.76 mmol)의 용액에 4-니트로페닐클로로포르메이트 (0.88 ㎖, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 8 시간 동안 교반하고, 염산 수용액 (150 ㎖, 1N)을 붓고, 에틸 아세테이트 (2×150 ㎖)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 오일을 얻었고 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 50 g, 헥산:에틸 아세테이트 2:1)을 사용하여 정제하여 맑은 오일로서의 화합물 A (230 ㎎, 70 %)를 얻었다.
B. (R)-7-시아노-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-N-메틸-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드
N,N,N'-트리메티에틸렌 디아민 (2 ㎖) 중의 화합물 A (110 ㎎, 0.26 mmol)의 용액을 봉합 압력 튜브 내에서 110 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 용액을 수산화 나트륨 수용액 (100 ㎖, 1N)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2×150 ㎖)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 갈색 페이스트로서의 조 화합물 B를 얻었다 (수율>100 %).
C. (R)-7-시아노-N-[2-(디메틸아미노)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N-메틸-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:2)
화합물 B (140 ㎎, 0.35 mmol), 4-포르밀 이미다졸 (68 ㎎, 0.7 mmol), 디클로로에탄 (2 ㎖) 및 아세트산 (2 ㎖)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (150 ㎎, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 60 ℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하고, 4-포르밀 이미다졸 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 추가량 (각각 0.2 mmol, 8 시간 동안 4 부분) 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 및 농 수산화 암모늄 (5 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 더 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×25 ㎖)로 추출하고 모아진 유기 추출물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (25 ㎖)에 이어서 포화 암모늄 클로라이드 용액 (25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 반-고형으로 농축시켰다. 조 생성물을 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액으로 구배, C-18 칼럼)으로 정제하고 동결건조시켜 백색 고체로서의 화합물 C (80 ㎎, 48 %)를 얻었다.
MS: (M+H)+ 471
C27H33N7O·1.1 H2O·2.1 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 51.27; H, 5.14; N, 13.42; F, 16.38.
실측치: C, 51.60; H, 4.93; N, 13.47; F, 16.28.
<실시예 381>
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-2-옥소-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
A. N-((2-니트로페닐)-메틸)-페닐알라닌 메틸 에스테르
아세트산 (150 ㎖) 중의 2-니트로벤즈알데히드 (5 g, 33 mmol)의 용액에 D,L 페닐알라닌-O-메틸 에스테르 (8.54 g, 40 mmol)를 첨가하고 그 다음에 아세트산 나트륨 (3.5 g, 43 mmol)를 첨가하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (9.09 g, 43 mmol)을 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 페이스트 (∼20 ㎖)로 농축시키고 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 탄산 나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트 (3×200 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 갈색 오일로서의 화합물 A를 제조하였다 (11.25 g, >100 %).
B. N-((2-니트로페닐)-메틸)-N-(메탄술포닐)-페닐알라닌 메틸 에스테르
아르곤하 빙욕 중에서 피리딘 (10 ㎖) 중의 화합물 A (1.12 g, 3.5 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.08 ㎖, 14.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온시키고, 염산 수용액 (250 ㎖, 1N)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2×200 ㎖)로 추출하고 모아진 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 상기 오일을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 맑은 오일로서의 화합물 B (660 ㎎, 48 %)를 제조하였다.
C. N-((2-아미노페닐)-메틸)-N-(메탄술포닐)-페닐알라닌 메틸 에스테르
화합물 B (660 ㎎, 1.68 mmol), 염화 주석 (II) (1.52 g, 6.7 mmol) 및 에틸 아세테이트 (75 ㎖)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 물로 켄칭한 다음 고체 탄산 나트륨 (5 ㎖ 다음에 5 g)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 이 여과액을 분배하여 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 3:1)을 사용하여 정제하여 맑은 오일로서의 화합물 C (315 ㎎, 52 %)를 제조하였다.
D. N-((2-아미노-5-브로모페닐)-메틸)-N-(메탄-술포닐)-페닐알라닌 메틸 에스테르
생성물을 메탄올로부터의 결정화에 의해 정제하는 것을 제외하고는 실시예262의 화합물 A에 설명된 대로 화합물 C로부터 백색 고체로서의 화합물 D를 60 %의 수율로 제조하였다.
E. N-[[2-(((이미다졸-4-일)-메틸)-아미노)-페닐]-메틸]-N-(메탄술포닐)-페닐알라닌 메틸 에스테르
4 시간 동안 교반하고 조 유리 염기를 직접 사용하면서, 실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 D로부터 반-고형으로서의 화합물 E를 100 %의 수율로 제조하였다.
F. N-[[2-(((이미다졸-4-일)-메틸)-아미노)-페닐]-메틸]-N-(메탄술포닐)-페닐알라닌
THF (6 ㎖) 중의 화합물 E (200 ㎎, 0.38 mmol) 및 LiOH (80 ㎎, 2 mmol)의 용액, 메탄올 (1 ㎖) 및 물 (1 ㎖)를 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 2 ㎖로 농축시키고 염산 수용액 (20 ㎖)에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하고 모아진 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 맑은 오일로서의 화합물 F (150 ㎎, 78 %)를 제조하였다.
G. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-2-옥소-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트
화합물 F (150 ㎎, 0.28 mmol), DMF (3 ㎖), DIEA (0.66 ㎖, 0.725 mmol), 및 BOP (193 ㎎, 0.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 탄산 나트륨 (100 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 분배시키고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하고 모아진 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 이 잔류물을 분리용 HPLC (0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 메탄올 수용액 구배, C-18 칼럼)으로 정제하고 동결건조시켜 백색 고체로서의 화합물 G (65 ㎎, 46 %)를 제조하였다.
MS: (M+H)+ 490
C21H21N4O3·1.1 H2O·1.0 TFA에 대해 게산된 분석.
이론치: C, 44.33; H, 3.91; N, 8.99; S, 5.14; Br, 12.82.
실측치: C, 44.29; H, 3.59; N, 8.74; S, 5.05; Br, 12.78.
<실시예 382>
(R)-7-시아노-4-(2-푸라닐카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:1).
A. (R)-7-시아노-4-(2-푸라닐카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
실시예 248의 화합물 C 및 푸란-2-카르복실산으로부터, 18 시간 동안 교반하면서 시트르산을 사용하고, 정제하지 않고, 실시예 381의 화합물 G에 설명된 대로 오일로서의 화합물 A를 100 %의 수율로 제조하였다.
B. (R)-7-시아노-4-(2-푸라닐카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:1)
실시예 380의 화합물 C에 설명된 대로 화합물 A로부터 백색 고체로서의 화합물 B를 7 %의 수율로 제조하였다.
MS: (M+H)+ 438
C26H23N5O2·2.0 H2O·1.0 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 57.24; H, 4.80; N, 11.92.
실측치: C, 57.22; H, 4.26; N, 11.74.
<실시예 383>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-니트로페닐)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
하기 절차에 의해 4-니트로벤젠 술포닐클로라이드 및 실시예 248의 화합물 C로부터 백색 고체로서의 실시예 383의 화합물을 3 %의 수율로 제조하였다. 실시예 350의 화합물 C, 반응을 실온에서 수행하고 정제하지 않는 것은 제외; 실시예 380의 화합물 C.
MS: (M+H)+ 529
<실시예 384>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
A. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-4-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
DMF (2 ㎖) 중의 (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 (200 ㎎, 0.48 mmol, 실시예 291에 설명된 바와 같이 제조)의 혼합물에 N-메틸피페라진 (2 ㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 110 ℃로 가열하고 6 시간 동안 교반하고, 염산 수용액 (150 ㎖, 1M)에 붓고 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서, 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄으로부터 결정화하여 회색 고체로서의 화합물 A (50 ㎎, 21 %)를 제조하였다.
B. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트
실온에서 교반하면서, 실시예 380의 화합물 C에 설명된 대로 화합물 A로부터 백색 고체로서의 화합물 B를 65 %의 수율로 제조하였다.
MS: (M+H)+ 581
C32H35N7O3S·2.0 H2O·2.0 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 51.12; H, 4.89; N, 11.59; S, 3.79.
실측치: C, 50.83; H, 4.68; N, 11.43; S, 4.47.
<실시예 385>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[(4-디메틸아미노)페닐]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트.
A. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-4-[[(4-디메틸아미노)페닐]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
디메틸아민 (2 ㎖, THF 중 2 M) 중의 (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 (200 ㎎, 0.48 mmol, 실시예 291에 설명된 대로 제조)의 용액을 봉합 압력 튜브 중에서 24 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 디메틸아민 (4 ㎖, THF 중 2M) 추가량을 첨가하고 상기 용액을 6 시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응 산물을 감압하에 페이스트로 농축시키고 이 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 회색 고체로서의 화합물 A (50 ㎎, 25 %)를 제조하였다.
B. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[(4-디메틸아미노)페닐]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트
실시예 380의 화합물 C에 설명된 대로 화합물 A로부터 백색 고체로서의 화합물 B를 43 %의 수율로 제조하였다.
C29H30N6O2S·1.3 H2O·0.9 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 56.68; H, 5.17; N, 12.88; S, 4.91; F, 7.80.
실측치: C, 56.36; H, 5.07; N, 12.51; S, 5.39; F, 7.78.
<실시예 386>
(R)-7-브로모-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로크로라이드.
A. (R)-7-브로모-4-[에테닐술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀
0 ℃에서 디클로로메탄 (120 ㎖) 중의 실시예 224의 화합물 B (10 g, 31.5 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (3.2 ㎖, 30 mmol)의 용액을 적가하였다. DIEA (5.2 ㎖, 30 mmol)을 적가하였다. 15 분 후, 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1.5 ㎖, 15 mmol)에 이어서 DIEA (10.4 ㎖, 60 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 가온하고 물 (80 ㎖)에 부었다. 유기층을 분리하고, 1N HCl 및 포화 NaHCO3 (각각 80 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 황색 거품형 고체로서의 화합물 A (15.2 g)을 얻었다. MS: (M+H)+=406+
B. (R)-7-브로모-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀
화합물 A (7g) 및 THF 중의 디메틸아민 용액 (2M, 20 ㎖)을 플라스크에 채웠다. 상기 플라스크를 막고 이 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 농축시키고 클로로포름 중 아세톤 20 %로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B (실시예 224의 화합물 B로부터 48 %)를 얻었다.
C. (R)-7-브로모-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 화합물 B (5.3 g, 11.7 mmol)의 용액에 아세트산 (15 ㎖) 및 4-포르밀이미다졸 (1.15 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.54 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후, 4-포르밀이미다졸 (0.5 g, 5.8 mmol) 및 보로히드라이드 (1.2 g, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 후, 알데히드 (0.5 g) 및 보로히드라이드 (1.2 g)을 첨가하였다. 5 시간 후, 상기 혼합물을 농축시켰다. 암모니아 수용액 (100 ㎖) 및 클로로포름 (100 ㎖)를 잔류물에 첨가하고 상기 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 두 층을 분리하고 유기층을 암모니아 수용액 (100 ㎖)으로 또 다시 세척하였다. 모아진 수성층을 클로로포름 (100 ㎖)으로 추출하고, 상기 두 유기층을 모아서, 건조시키고 (K2CO3), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 MeOH 5 % 및 10 %로 단계 구배)로 정제하여 고체를 얻었고 이를 디클로로메탄 (50 ㎖)에 용해시키고 HCl 가스를 상기 용액에 버블링하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 고체를 얻고 이를 물에 용해시키고 동결건조시켜 화합물 C (5.2 g, 73 %)를 얻었다.
MS: (M+H)+ 532
C24H30BrN5O2S. 2HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 47.61; H, 5.33; N, 11.57.
실측치: C, 47.36; H, 5.45; N, 11.34.
<실시예 387>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(3-피리디닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
실시예 284에 설명된 대로 실시예 248의 화합물 C 및 3-피리딘술포닐 클로라이드로부터 황색 고체로서의 실시예 387의 화합물을 15 %의 수율로 제조하였다.
MS: (M+H)+ 485
<실시예 388>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조-디아제핀, 디히드로클로라이드.
-78 ℃에서 BuLi (THF 중 1.0 M, 5 mmol)을 THF (10 ㎖) 중의 실시예 224의 유리 염기 (0.104 g, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, H2O/THF (1:1, 10 ㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 NaCl로 포화시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기상들을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 고체를 얻고 이를 역상 분리용 HPLC (0.1 % TFA와 메탄올 수용액으로 구배)로 정제하고 그의 HCl 염으로 전환시켜 황색 고체로서의 실시예 388의 화합물을 25 ㎎ (30 %) 얻었다.
MS: (M+H)+ 397
<실시예 389>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
-10 ℃에서 NaH (광물성 오일 중 60 %, 1g)을 DMF/THF (1:1, 10 ㎖) 중의 실시예 224의 유리 염기 (0.23 g, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20 분 후, Mel (0.7 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -5 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, MeOH (5 ㎖)로 켄칭하고 CH2Cl2 (20 ㎖)로 희석하였다. 이 유기상을 2.5 % NaOH로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 고체를 얻었고 이를 역상 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액 구배)에 이어서 분리용 TLC (CH2Cl2 중 iPr2NH 2% MeOH 8 %)로 정제하여 백색 고체로서의 실시예 389의 화합물을 10 ㎎ (10 %) 얻었다.
MS: (M+H)+ 491
<실시예 390>
(R)-4-[[3-(디메틸아미노)프로필]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
A. (R)-4-[[3-클로로프로필]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
0 ℃에서 CH2Cl2 (40 ㎖) 중 실시예 226의 화합물 D (4.7 g, 15 mmol) 및 DIEA (7 ㎖, 40 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 3-클로로프로판술포닐 클로라이드 (2 ㎖, 16 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 상기 용액을 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 ㎖)에 용해시키고 상기 용액을 1N NaOH (2×50 ㎖)로 세척하고, 건조 증발시켜 오일로서의 화합물 A (5.5 g)을 제조하였다.
B. (R)-4-[[3-클로로프로필]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
AcOH/CH2Cl2 (1:5, 300 ㎖) 중의 화합물 A (5.5 g) 및 4-포르밀이미다졸 (3 g, 30 mmol)의 용액을 1 시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (총 9 g, 42 mmol)을 첨가하고 (4 시간 마다 3 g) 상기 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 잔류물을 3 % NaOH (50 ㎖)로 처리하였다. 상기 고체를 여과하고 물 (5×100 ㎖)로 세척하고 건조시켜 화합물 B (7.5 g)을 얻었다.
C. (R)-4-[[3-(디메틸아미노)프로필]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
DMF (150 ㎖) 중의 화합물 B (7 g) 및 디메틸아민 (THF 중 2.0 M, 75 ㎖, 150 mmol)의 용액을 30 시간 동안 80 ℃ (봉합관)로 가온시켰다. DMF를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 단칼럼 (CH2Cl2 중 MeOH 5 %, NH4OH 0.5 %)에 통과시켰다. 용리액을 증발시키고 잔류물을 역상 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액 구배)로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 회백색 고체로서의 화합물 C (5.0 g, 실시예 226의 화합물 D로부터 60 %)를 제조하였다.
MS: (M+H)+ 544
1H-NMR (CD3OD, 300 Mhz) d: 1.80 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 6.8 (d, 7Hz, 1H), 7.1-7.6 (m, 13 H), 8.92 (s, 1H).
<실시예 391>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
실시예 391의 화합물은 실시예 280의 화합물 C이다.
MS (M+H)+ 244.
<실시예 392>
4-부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
AcOH/CH2Cl2 1:4 (25 ㎖) 중의 실시예 391의 화합물 (0.23 g, 0.7 mmol) 및 부티르알데히드 (1 g, 14 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (3.0 g, 14 mmol)을 첨가하고 14 시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 산물을 농 NH4OH로 켄칭하고 CH2Cl2 중의 10 % iPrOH (50 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 1N NaOH (2×20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 황색 고체 (0.4 g)를 얻었고 이를 역상 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액 구배)로 정제하고 1N HCl로 동결건조시킴으로써 HCl 염으로 전환시켜 황색 고체로서의 실시예 392의 화합물 (45 ㎎, 12 %)를 얻었다.
MS (M+H)+ 400.
<실시예 393>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
A. (R)-7-브로모-2,3,4,5--테트라히드로-4-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
실온에서 THF (1.5 ㎖) 중의 실시예 386의 화합물 A (0.23 g, 0.34 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.2 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (15 ㎖)로 희석하고, 물 및 염수 (각각 15 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 갑압하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 중의 20 % 아세톤으로 용리하면서 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 화합물 A (130 ㎎, 77 %)를 얻었다.
B. (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
아르곤하 실온에서 디클로로에탄 (0.3 ㎖) 중 화합물 A (0.060 g, 0.12 mmol), 4-포르밀이미다졸 (0.011 g, 0.12 mmol), 3A 시이브 및 AcOH (0.2 ㎖)의 혼합물을 교반하였다. 2 시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.025 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 CHCl3 (10 ㎖), NH4OH (5 ㎖) 및 NaHCO3 (5 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 상기 층들을 분리하고 수성층을 CHCl3 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 NaHCO3, 물, 염수 (각각 3×10 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 농축하였다. 이 잔류물을 역상 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액의 구배)로 정제하였다. 적당한 층들을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (1 ㎖) 및 1N HCl (1 ㎖)로부터 3번 증발시켰다. 이 잔류물을 물에 용해시키고 동결건조시켜 밝은 황색 고체로서의 화합물 B (0.019 g, 28 %)를 얻었다.
MS (M+H)+ 574.
<실시예 394>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
수소화물을 첨가하기 전에 7 시간 동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, 수소화물을 첨가하고, 수소화물을 첨가한 후 16 시간 동안 교반하면서, 실시예 393의 화합물 B에 설명된 대로 실시예 393의 화합물 A 및 N-메틸-5-포르밀이미다졸로부터 밝은 황색 고체로서의 실시예 394의 화합물을 23 %의 수율로 제조하였다.
MS (M+H)+ 588.
<실시예 395>
(R)-7-시아노-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(4-모르폴리닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
A. (R)-7-시아노-4-(4-모르폴리닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 실온에서 아세토니트릴 (2 ㎖) 중의 실시예 248의 화합물 C (263 ㎎, 1 mmol)의 용액에 모르폴린술파모일 클로라이드 (371 ㎎, 2 mmol) 및 DIEA (0.35 ㎖, 2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 65 시간 동안 교반하고 농축시키고, 이 잔류물을 1N HCl 및 클로로포름 (각각 10 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 상기 잔류물을 헥산 중의 EtOAc 40% 및 50 %로 단계 구배하여 용리하면서 플래시 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 담황새 고체로서의 화합물 A (95 ㎎, 71 %)를 얻었다.
MS (M+H)+=413
B. (R)-7-시아노-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(4-모르폴리닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
아르곤하 실온에서 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖) 중의 화합물 A (206 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 4-포르밀이미다졸 (380 ㎎, 4 mmol), HOAc (0.5 ㎖) 및 3A 시이브를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃로 가온시키고 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (330 ㎎, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후, 수소화물 (212 ㎎, 1 mmol)을 더 첨가하였다. 5 시간이 더 지난 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 30 % NH4OH (10 ㎖) 및 클로로포름 (10 ㎖)로 신중히 처리하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반시키고, 유기층을 분리하고 15 % 암모니아 용액 (15 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3) 농축하였다. 수득한 갈색 오일을 클로로포름 중의 5 % MeOH로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 화합물 B의 유리 염기 (150 ㎎, 61 %)를 얻었다. 상기 고체 26 ㎎을 에테르 중의 1N HCl로 처리하고 농축시켜 화합물 B (28 ㎎)을 얻었다. MS (M+H)+=493; (M-H)-=491.
<실시예 396>
(R)-7-시아노-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-[(4-모르폴리닐)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디자에핀, 모노히드로클로라이드.
A. (R)-7-시아노-1-[(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-[(4-모르폴리닐)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 실온에서 아세토니트릴 (2 ㎖) 중의 실시예 395의 유리 염기 (120 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 트리틸 클로라이드 (83 ㎎, 0.3 mmol) 및 DIEA (0.053 ㎖, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 이 잔류물을 클로로포름 (15 ㎖)에 용해시키고 물 및 포화 NaHCO3 (각각 15 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 상기 잔류물을 따뜻한 헥산 (2×5 ㎖)으로 세척하여 담황색 고체로서의 화합물 A (178 ㎎, 100 %)를 얻었다.
B. (R)-7-시아노-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-[(모르폴리닐)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
아르곤하 -78 ℃에서 디클로로메탄 (2 ㎖) 중의 화합물 A (170 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 메틸 트리플레이트 (0.027 ㎖, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 냉각욕을 제거하고 빙욕 (0 ℃)으로 대체하였다. 2 시간 후, 50 % 아세트산 수용액 (2 ㎖)를 첨가하고 상기 혼합물을 40 분 동안 환류시켰다. 클로로포름 및 포화 NaHCO3 (각각 10 ㎖)를 첨가하고 발포가 가라앉을 때까지 상기 혼합물을 신중하게 교반하였다. 수성층이 pH 11이 될 때까지 고체 K2CO3를 신중하게 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (K2CO3) 감압하에 농축시켰다. 상기 고체 잔류물을 따뜻한 헥산 및 에테르 (각각 2×10 ㎖)로 세척하였다. 상기 고체를 EtOAc (5 ㎖)에 용해시키고 에테르 중의 1N HCl (2 ㎖)을 첨가하였다. 침전물을 모아서 EtOAc (3×5 ㎖)로 세척하였다. 이 고체를 40 ℃에서 감압하에 건조시켜 담황색 고체로서의 화합물 B (110 ㎎, 84 %)를 얻었다.
MS: (M+H)+=507.
C26H30N6O3S·1.7 HCl에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 54.75; H, 5.61 N, 14.73.
실측치: C, 55.15, H, 5.68; N, 14.29.
<실시예 397>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-아미노페닐)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
에틸 아세테이트 중의 실시예 383의 유리 염기 (5 ㎎)의 용액을 교반하면서 SnCl2를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. NH4OH에 이어서 MgSO4를 첨가하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 상기 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 에테르 중의 1N HCl을 첨가하였다. 상기 용매를 제거하여 황색 고체로서의 실시예 397의 화합물을 2.0 ㎎ (40 %) 얻었다.
<실시예 398>
2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-피리딜티오)아세틸]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
실시예 101 내지 201에 설명된 대로 실시예 33의 화합물 B로부터 실시예 398의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 456.
<실시예 399>
N-(4-클로로페닐)-N'-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-이미다미드, 모노히드로클로라이드.
A. N-(4-클로로페닐)-N'-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-이미다미드
DMF 중의 실시예 12의 화합물 B (110 ㎎, 0.5 mmol)의 용액을 교반하면서 N-(4-클로로페닐)-N'-시아노티오우레아 (130 ㎎, 0.62 mmol), 및 EDC (120 ㎎, 0.61 mmol)을 계속하여 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 및 포화 NH4Cl 용액에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 이 잔류물을 MeOH로부터 결정화하여 고체로서의 화합물 A (150 ㎎, 75 %)를 얻었다. MS: 402 (M+H).
B. N-(4-클로로페닐)-N'-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-이미다미드, 모노히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 A로부터 고체로서의 화합물 B를 78 %의 수율로 제조하였다.
MS: 482 (M+H)
C27H23N7Cl·2.2 HCl·2 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 54.30; H, 4.93; N, 16.42; Cl, 18.99.
실측치: C, 54.57; H, 4.90; N, 16.76; Cl, 18.90.
<실시예 400>
4-아세틸-7-브로모-1,2,3,5,1',3'-헥사히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)스피로[3H-1,4-벤조디아제핀-3,2'-[2H]인덴], 디히드로클로라이드.
A. N-[(2-아미노-5-브로모페닐)카르보닐]-2-아미노-2-인단카르복실산
피리딘 (30 ㎖) 중의 2-아미노-2-인단카르복실산 (680 ㎎, 4.15 mmol), 브로모이사토산 무수물 (1.0 g, 4.15 mmol) 및 피리딘·HCl (2.0 g, 1.72 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류하고, 냉각시키고 농축하였다. 상기 잔류물을 물 (200 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (200 ㎖)에 분배시켰다. 유기층을 물 (3×100 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 황색 유리로서의 화합물 A (350 ㎎, 22 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 375.
B. 7-브로모-1,2,4,5,1',3'-헥사히드로-스피로[3H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온-3,2'-[2H]인덴]
DMF (10 ㎖) 중의 화합물 A (350 ㎎, 0.93 mmol), EDC (203 ㎎, 1.02 mmol), DIEA (0.35 ㎖, 2.00 mmol) 및 HOBt (135 ㎎, 1.00 mmol)의 용액을 16 시간 동안 교반하고 물 (100 ㎖)에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물 (3×100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 갈색 유리로서의 화합물 B (150 ㎎, 45 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 358.
C. 7-브로모-1,2,4,5,1',3'-헥사히드로-스피로[3H-1,4-벤조디아제핀-3,2'-[2H]인덴]
THF (10 ㎖) 중의 화합물 B (150 ㎎, 0.42 mmol)의 용액에 보란 (THF 중 1M, 3 ㎖, 3 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 3 시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각하였다. 메탄올 (5 ㎖)를 첨가하고 이 용액을 농축시켰다. 5N HCl (10 ㎖)를 첨가하고 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 50 % NaOH로 pH 6으로 중화시키고 염화 메틸렌 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수 (30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 담황색 유리로서의 화합물 C (70 ㎎, 50 %)를 얻었다.
MS (M+H)+ 330.
D. 4-아세틸-7-브로모-1,2,4,5,1',3'-헥사히드로-스피로[3H-1,4-벤조디아제핀-3,2'-[2H-인덴]
화합물 C (70 ㎎, 0.21 mmol)을 THF (5 ㎖)에 용해시키고 DIEA (0.37 ㎕, 0.21 mmol)에 이어서 염화 아세틸 (15 ㎕, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 30 분 동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 용해시키고 물 (3×20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 밝은 갈색 유리로서의 화합물 D를 얻었다.
E. 4-아세틸-7-브로모-1,2,4,5,1',3'-헥사히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)스피로[3H-1,4-벤조디아제핀-3,2'-[2H]인덴], 디히드로클로라이드
화합물 D 및 4-포르밀이미다졸을 1,2-DCE (5 ㎖)에 용해시키고 아세트산 (0.5 ㎖)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 포화 NaHCO3 (5 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 이 잔류물을 물 (20 ㎖) 및 에틸 에세테이트 (20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 물 (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하고 RP 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액으로 구배)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유한는 층들을 모아서, 농축시켜 동결건조하였다. 이 동결건조물을 메탄올 (0.5 ㎖) 및 1N HCl (5 ㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 동결건조시켰다. 이러한 절차를 반복하여 백색 고체로서의 화합물 E (12 ㎎, 13 %)를 제조하였다.
MS (M+H)+ 451.
<실시예 401>
7-브로모-4-[3-(디메틸아미노)-1-옥소프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:1).
하기 절차에 의해 실시예 224의 화합물 B로부터 백색 고체로서의 실시예 401의 화합물을 총 수율 6 %로 제조하였다. DMF 중의 아크릴산의 EDC/HOBt 중개 커플링, 플래시 크로마토그래피로 정제; 실시예 232의 화합물 D; 실시예 224의 화합물 D.
MS: (M+H)+ 466.
<실시예 402>
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸)-4-(페닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 모노히드로클로라이드.
CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(((1,1-디메틸에톡시)-카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(페닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 (0.23 g, 0.4 mmol, 실시예 234의 화합물 A에 설명된 대로 실시예 312로부터 제조)의 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 메틸 트리플레이트 (2 ㎖, 17.6 mmol)을 냉각한 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 4 시간 동안 0 ℃에서 천천히 가온하였다. PBS 완충액 (10 ㎖)을 첨가하고 20 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2×10 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었고 이를 RP 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액으로 구배)로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 황색 고체로서의 실시예 402의 화합물 (60 ㎎, 289 %)를 얻었다.
MS: (M+H)+ 498
<실시예 403>
2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메틸]-4-(메틸-술포닐)-7-페닐-3-(피리딘-3-일-메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드 (1:1.5), 트리플루오로아세테이트 (1:0.75) 염.
1-메틸-5-포르밀이미다졸 (0.060 g, 0.54 mmol)을 DCE:아세트산 1/1 (1.8 ㎖) 중의 3A 분자 시이브 (50 ㎎)와 함께 2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(피리딘-3-일-메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 (0.11 g, 0.27 mmol, 실시예 328에 설명된 대로 제조)의 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.057 g, 0.27 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 1-메틸-5-포르밀이미다졸 (0.060 g, 0.54 mmol)을 이 혼합물에 첨가하고 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.057 g, 0.27 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 마지막 절차를 반복하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화 메틸렌 (10 ㎖)로 희석하고, 여과시키고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1N NaOH (10 ㎖)로 희석하고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이 용액을 CH2Cl2 (3×50 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 건조시키고 (NaSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 MeOH 수용액으로 구배)로 정제하고 적당한 층들을 분리하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN (5 ㎖) 및 1N HCl (1 ㎖)로부터 3번 증발시켰다. 상기 잔류물을 CH3CN (1 ㎖) 및 1N HCl (2 ㎖)에 용해시키고 동결건조시켜 백색 고체로서의 실시예 403의 화합물 (0.025 g, 19 %)를 얻었다.
MS: (M+H)+ 488
C27H29N5O2S·1.5 HCl·2.02 H2O·0.75 TFA에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 51.54; H, 5.36; N, 10.54.
실측치: C, 51.27; H, 5.72; N, 10.95.
<실시예 404>
4-[4-(플루오로페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
실시예 364의 화합물 B에 설명된 대로 실시예 364의 화합물 A 및 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로부터 고체로서의 실시예 404의 화합물을 41 %의 수율로 제조하였다.
MS: (M+H)+ 491
<실시예 405>
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-4-(메틸-술포닐)-2-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
A. 2,3,4,5-테트라히드로-2-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
실온에서 무수 THF 중의 실시예 363의 화합물 A (140 ㎎, 0.52 mmol)의 용액을 교반하면서 LAH (110 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트에 이어서 농 NH4OH 용액을 첨가함으로써 켄칭하고 여과하였다. 이 여과액을 감압하에 농축시켜 오일로서의 화합물 A (110 ㎎, 84 %)를 얻었다.
B. 2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-2-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
실시예 224의 화합물 C에 설명된 대로 화합물 A로부터 오일로서의 화합물 B를 61 %의 수율로 제조하였다.
C. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-2-(2-페닐-에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
CHCl3 중의 화합물 C (80 ㎎, 0.24 mmol)의 용액을 교반하면서 테트라부틸암모늄 퍼브로마이드 (120 ㎎, 0.24 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 증발시켰다. 이 잔류물을 물 및 50 % 에틸 아세테이트 및 헥산에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물, 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 오일로서의 화합물 C (100 ㎎, 100 %)를 얻었다.
D. 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-4-(메틸술포닐)-2-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드
실시예 224의 화합물 D에 설명된 대로 화합물 C로부터 고체로서의 화합물 D를 92 %의 수율로 제조하였다.
MS: (M+H)+ 489
<실시예 406>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸)-4-[[2-(1-모르폴리닐)에틸]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
A. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-4-[에테닐술포닐]-3-(페닐-메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
아르곤하 0 ℃에서 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1.85 g, 11.4 mmol)을 디클로로메탄 (16 ㎖) 중의 실시예 248의 화합물 C (1.0 g, 3.79 mmol) 및 DIEA (2.6 ㎖, 15.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 산물을 클로로포름 (20 ㎖) 및 NaHCO3 (5 ㎖)로 희석하였다. 상기 층들을 분리하고, 수성층을 클로로포름 (2×50 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 NaHCO3 (2×20 ㎖) 및 염수 (2×50 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜, 화합물 A (1.55 g, 116.5 %)를 얻었다.
B. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸)-4-[[2-(1-모르폴리닐)에틸]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드
하기 절차에 의해 밝은 황색 고체로서의 화합물 B를 12 %의 총 수율로 제조하였다. 실시예 353의 화합물 B, 에틸 아세테이트:헥산 1:1로 크로마토그래피; 실시예 353의 화합물 C, 실온에서 반응시키고, 2 일 동안 교반하고 RP 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액으로 구배)로 정제함.
MS: (M+H)+ 535
<실시예 407>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸-술포닐)-3-(4-브로모페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
실시예 224에 설명된 대로 D-4-브로모페닐알라닌으로부터 실시예 407을 제조하였다. 조 생성물을 RP 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액으로 구배)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 층들을 모아서, 포화 Na2CO3 용액으로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 증발시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중에 용해시키고 에테르 중의 1N HCl 용액 (10 ㎖)를 첨가하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체로서의 실시예 407을 얻었다.
MS (M+H)+ 555
<실시예 408>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸-술포닐)-3-(티아졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로크로라이드.
실시예 407에 설명된 대로 D-(티아졸-4-일)알라닌 메틸 에스테르로부터 황색 고체로서의 실시예 408의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 484
<실시예 409>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(프로필-술포닐)-3-(티아졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
프로판술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 408에 설명된 대로 실시예 409의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 510.
<실시예 410>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(프로필술포닐)-3-(4-브로모페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
프로판술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 407에 설명된 대로 실시예 410의 화합물을 제조하였다.
MS (M+H)+ 583
<실시예 411>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
하기 절차에 의해 실시예 350의 화합물 A로부터 담황색 고체로서의 실시예 411의 화합물을 16 %의 수율로 제조하였다. 실시예 350의 화합물 C, 0 ℃에서 첨가하고 에틸 아세테이트로 크로마토그래피; 실시예 350의 화합물 D, 60 ℃에서 가열.
(M+H)+ 476.
C20H22N5BrO2S·3.00 HCl·0.17 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 40.80; H, 4.34; N, 11.89.
실측치: C, 40.79; H, 4.36; N, 11.79.
<실시예 412>
(R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-4-메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드.
60 ℃에서 가열하면서, 실시예 350의 화합물 D에 설명된 대로 (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀 (실시예 411에 설명된 대로 제조) 및 1-메틸-5-포르밀이미다졸로부터 담황색 고체로서의 실시예 412의 화합물을 31 %의 수율로 제조하였다.
(M+H)+ 490.
C21H24N5BrO2S·2.25 HCl·1.38 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 42.23; H, 4.90; N, 11.72.
실측치: C, 42.23; H, 4.90; N, 11.66.
<실시예 413>
1,2,3,4-테트라히드로-7-브로모-4-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-페닐-메틸-1-(페닐메틸옥시카르보닐)퀴녹살린, 히드로클로라이드.
A. N-(2-니트로페닐)-페닐알라닌
실온에서 물 중의 DL-페닐알라닌 (490 ㎎, 3 mmol)의 현탁액에 탄산수소 나트륨 (0.84 g, 10 mmol) 및 2-플루오로니트로벤젠 (0.63 ㎖, 6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 가열하였다. 16 시간 후, 에탄올 (95 %, 3㎖)를 첨가하였다. 6 시간 후, 상기 혼합물을 부분적으로 농축시켜 에탄올을 제거하고 생성된 용액을 에틸 아세테이트 및 클로로포름 (각각 10 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 pH 1로 산성화하고 클로로포름 (2×10 ㎖)로 추출하였다. 상기 클로로포름 추출물을 모아서, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 고체로서의 화합물 A (0.81 g, 94 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 287
B. N-(2-니트로페닐)-페닐알라닌, 메틸 에스테르
실온에서 MeOH (15 ㎖) 중의 화합물 A (780 ㎎, 2.7 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl (3 ㎖, 4M)을 첨가하였다. 18 시간 후, 상기 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 (15 ㎖)에 용해시키고 포화 NaHCO3 (10 ㎖) 및 염수 (15 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축시켰다. 이 황색 오일을 크로마토그래피 (실리카, 플래시, 20 % EtOAc/헥산)에 걸어 황색 고체로서의 화합물 B (740 ㎎, 91 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 301
C. 1,2,3,4-테트라히드로-3-옥소-2-페닐메틸-퀴녹살린
실온에서 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 화합물 B (720 ㎎, 2.34 mmol)의 용액에 20 % Pd(OH)2/C (40 ㎎)을 첨가하였다. 이 플라스크를 벌룬 (balloon)을 통해 수소 가스로 채웠다. 5 시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이 여과액을 감압하에 농축시켰다. 이 무색의 고체를 크로마토그래피 (실리카, 플래시, 30 % EtOAc/헥산)하여 고체로서의 화합물 C (550 ㎎, 98 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 239.
D. 1,2,3,4-테트라히드로-3-옥소-2-페닐메틸-1-(페닐메틸옥시-카르보닐)퀴녹살린
0 ℃에서 디클로로메탄 (6 ㎖) 중의 화합물 C (525 ㎎, 2.2 mmol)의 용액에 DIEA (0.52 ㎖, 3 mmol) 및 벤질클로로포르메이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 가온시켰다. DMAP (10 ㎎) 및 피리딘 (1 ㎖)를 첨가하고 상기 혼합물을 하룻밤 (16 시간) 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 및 1N HCl (15 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 1N HCl (15 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 플래시, 10 % EtOAc/클로로포름)하여 고체로서의 화합물 D (440 ㎎, 54 %)를 얻었다.
MS (M+H)+ 373.1.
E. 1,2,3,4-테트라히드로-2-페닐메틸-1-(페닐메틸옥시-카르보닐)퀴녹살린
THF (1M, 3 ㎖) 중의 화합물 D (380 ㎎, 1.02 mmol) 및 보란의 혼합물을 아르곤하 실온에서 교반하였다. 24 시간 후, MeOH (10 ㎖)에 이어서 1N HCl (에테르 중 1 M, 5 ㎖)를 신중히 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 절차를 1번 더 반복하여 백색 고체를 얻었고 이를 클로로포름 및 10 % 수산화 암모늄 (각각 20 ㎖)로 처리하고 격렬하게 교반하였다. 1 시간 후, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축시켜 고체로서의 화합물 E (366 ㎎, 100 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 359.1.
F. 1,2,3,4-테트라히드로-7-브로모-2-페닐메틸-1-(페닐-메틸-옥시카르보닐)퀴녹살린
실온에서 클로로포름 (3 ㎖) 중의 화합물 E (340 ㎎, 0.95 mmol)의 용액을 교반하면서 클로로포름 (2 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (457 ㎎, 0.95 mmol)의 용액을 2 분에 걸쳐 첨가하였다. 10 분 후, 아황산수소나트륨의 수용액 (10 ㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 클로로포름 (10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 플래시, 15 % EtOAc/헥산)에 걸어 진한 오일로서의 화합물 F (355 ㎎, 86 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 437, 439.
G. 1,2,3,4-테트라히드로-7-브로모-4-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-페닐메틸-1-(페닐메틸옥시카르보닐)퀴녹살린, 히드로클로라이드
실온에서 디클로로메탄 (3 ㎖) 중의 화합물 F (345 ㎎, 0.79 mmol)의 용액에 4-포르밀이미다졸 (0.3 g, 3.1 mmol), 아세트산 (1 ㎖), 3A 시이브 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (212 ㎎, 1 mmol)을 첨가하였다. 5 시간 후, 소듐 보로히드라이드 (212 ㎎, 1 mmol)을 첨가하였다. 15 시간 후, 상기 혼합물을 여과하고 이 여과액을 감압하에 농축하였다. 상기 잔류물을 클로로포름 (15 ㎖)에 용해시키고 암모니아 수용액 (15 ㎖)와 함께 격렬하게 교반하였다. 1 시간 후, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카, 플래시, 클로로포름 중 10 % i-PrOH)하여 자유 염기 (280 ㎎, 69 %)를 얻었다. 에테르 중의 1N HCl (2㎖)을 이 고체 (25 ㎎)에 첨가하고 상기 혼합물을 감압하에 건조시켜 화합물 G (28 ㎎)을 얻었다.
MS (M+H)+=517, 519.
<실시예 414>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(페닐-술포닐)-3-(4-시아노페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
하기 절차에 의해 (실시예 407에 설명된 대로 제조한) (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(4-브로모페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀으로부터 고체로서의 실시예 414의 화합물을 12 %의 수율로 제조하였다. 실시예 248의 화합물 C; 실시예 224의 화합물 C, 벤젠술포닐 클로라이드 사용; 실시예 224의 화합물 D, 역상 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액으로 구배)로 정제.
MS (M+H)+ 509,
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) 39.60, 47.69, 50.29, 55.65, 60.46, 102.42, 111.55, 116.13, 118.47, 119.87, 125.00, 128.22, 129.73, 132.14, 133.34, 133.48, 133.62, 135.32, 136.22, 141.24, 144.60, 152.53 ppm.
<실시예 415>
(R)-7-시아노-4-[(N-메틸-N-페닐메틸)아미노술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
하기 절차에 의해 N-메틸-N-페닐메틸-술파모일 클로라이드 및 실시예 248의 화합물 C로부터 솜털 모양의 고체로서의 실시예 415의 화합물을 8 %의 수율로 제조하였다. 실시예 355의 화합물 A, 0 ℃ 내지 실온에서 반응시키고 20 % 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피; 실시예 353의 화합물 C, 3A 시이브의 존재하에 환류 온도에서 반응시킴.
MS: [M+H]+=527.
<실시예 416>
(R)-7-시아노-4-[N-(테트라히드로이소퀴놀리닐)술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
실시예 415에 설명된 대로 테트라히드로이소퀴놀리닐술파모일 클로라이드 및 실시예 248의 화합물 C로부터 백색 고체로서의 실시예 416의 화합물을 11 %의 수율로 제조하였다.
MS: [M+H]+=539.
<실시예 417>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(페닐술포닐)-3-(2-티에닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
메탄술포닐 클로라이드 대신에 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 407에 설명된 대로 2-(티에닐)알라닌 및 브로모이사토산 무수물로부터 황색 고체로서의 실시예 417의 화합물을 제조하였다.
MS: (M+H)+ 490.
<실시예 418>
시스-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-비스(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐-메틸)-1H-1,5-벤조디아제핀-2-카르복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:2)
A. 2-옥소-3-페닐메틸-부트-3-에노산, 에틸 에스테르
DMF (100 ㎖) 중의 에틸-2-옥소-4-페닐부티레이트 (31.8 mmol, 6.0 ㎖), N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄 (6.6 ㎖, 54 mmol) 및 아세트산 무수물 (10 ㎖, 106 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 이 잔류물을 크로마토그래피 (플래시 실리카, 20 % EtOAc/헥산)에 걸어 맑은 오일로서의 화합물 A (6.46 g, 93 %)를 얻었다. MS (M+NH4)+ 236.
B. 2,3-디히드로-3-(페닐메틸)-1H-1,5-벤조디아제핀-2-카르복실산 에틸 에스테르
톨루엔 (250 ㎖) 중의 화합물 A (6.46 g, 29.6 mmol), 페닐렌디아민 (3.5 g, 32.6 mmol) 및 히드로퀴논 (300 ㎎, 2.72 mmol)의 혼합물을 딘-스타크 (Dean-Stark) 조건하에서 6 시간 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 이 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (20 % EtOAc/헥산)으로 정제하여 점성이 있는 황색 오일로서의 화합물 B (3.3 g, 36 %)를 얻었다. MS (M+H)+ 309.
C. 시스-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-비스(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐-메틸)-1H-1,5-벤조디아제핀-2-카르복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:2)
화합물 B (165 ㎎, 0.76 mmol)을 AcOH 2 ㎖ 및 CH2Cl2 2 ㎖ 중에 용해시키고 4-포르밀이미다졸 (183 ㎎, 1.9 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (645 ㎎, 3.0 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축시키고 포화 NaHCO3 (50 ㎖) 및 10 % 이소프로판올-CH2Cl2에 분배하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 (50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, MeOH (2 ㎖)에 용해시키고 역상 분리용 HPLC (0.1 % TFA와 메탄올 수용액으로 구배)로 정제하여 황색 오일 (120 ㎎, 23 %)를 얻었고 이를 물로부터 동결건조시켜 회백색 솜털모양 고체로서의 화합물 C를 얻었다.
MS (M+H)+ 471.
<실시예 419>
(R)-7-시아노-4-[(N-피페리디닐)술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드.
5 % 메탄올/클로로포름을 사용한 최종 크로마토그래피를 하여, 실시예 415에 설명된 대로 N-피페리디닐술파모일 클로라이드 및 실시예 248의 화합물 C로부터 솜털모양의 백색 고체로서의 실시예 419의 화합물을 26 %의 수율로 제조하였다.
MS (M+H)+=491.
<실시예 420>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
DCE/AcOH 3:1 2 ㎖ 중의 실시예 284의 화합물 A (150 ㎎, 0.366 mmol), 1-메틸-5-포르밀이미다졸 (121 ㎎, 1.10 mmol) 및 3A 분자 시이브 200 ㎎의 혼합물을 60 ℃에서 가열하였다. 1 시간, 4 시간, 7 시간 및 10 시간째에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (116 ㎎, 0.549 mmol)를 일부 첨가하였다. 3 시간 , 6 시간 및 9 시간째에 알데히드 (91 ㎎, 0.946 mmol)를 일부 첨가하였다. 또한 아세트산 (1 ㎖)를 9 시간째에 첨가하였다. 수소화물을 마지막으로 첨가한 후, 상기 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 메탄올 5 ㎖로 희석하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이 잔류물을 EtOAc 100 ㎖로 희석하고 1N NaOH (3×50 ㎖), 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액으로 구배)로 정제하고 적당한 층들을 농축시켰다. 이 잔류물을 1M HCl (3×5 ㎖)에 용해시키고 감압하에 농축하였다. 이 잔류물을 광물성 아세토니트릴에 용해시키고, 물로 희석하고 냉-건조시켜 백색 고체로서의 실시예 420을 60 ㎎ (29 %) 얻었다.
(M+H)+ 504.
C26H25N5O2S2·1.50 HCl·0.66 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 54.77; H, 4.92; N, 12.28.
실측치: C, 54.77; H, 4.92; N, 12.25.
<실시예 421>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드.
A. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-3-(피리딘-3-일메틸)-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀
-78 ℃에서 2-클로로에탄 술포닐 클로라이드 (0.79 ㎖, 7.6 mmol)을 CH2Cl2 중의 실시예 350의 화합물 B (1.0 g, 3.8 mmol) 및 DIEA (0.66 ㎖, 3.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. DIEA (0.66 ㎖, 3.8 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. -78 ℃에서 DIEA (2.6 ㎖, 15.2 mmol)을 상기 반응 혼합물에 또 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 가온하고 16 시간 동안 계속 교반하였다. 상기 용액을 감압하에 농축하였다. 이 잔류물을 THF/CH2Cl2 3/1 (4 ㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 디메틸아민으로 포화시키고, 실온에서 드라이 아이스 콜드 핑거 (cold finger)를 사용하여 축합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 10 % NaHCO3 (100 ㎖)로 희석하고 이 용액을 CH2Cl2/iPrOH 9/1 (3×150 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 A (1.5 g, 100 %)를 얻었다. MS: (M+H)+ 400
B. (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-1H-1,4-벤조-디아제핀, 트리히드로클로라이드
4-포르밀이미다졸 (0.14 g, 1.5 mmol)을 DCE:아세트산 1/1 (5 ㎖) 중의 1 (0.30 g, 0.75 mmol) 및 3A 분자 시이브의 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.32 g, 1.5 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 4-포르밀이미다졸 (0.14 g, 1.5 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.32 g, 1.5 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 후자의 2 단계를 4 번 반복하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화 메틸렌 (30 ㎖)로 희석하고, 여과하고 이 여과액을 감압하에 농축하였다. 이 잔류물을 25 % NH4OH (50 ㎖)로 희석하고 상기 용액을 CH2Cl2/iPrOH 9/1 (4×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하였다. 이 잔류물을 역상 분리용 HPLC (0.1 % TFA와 MeOH 수용액으로 구배)로 정제하고 적당한 층들을 분리하고 감압하에 농축하였다. 상기 잔류물을 CH3OH/1N HCl 1/1 (2 ㎖) 5×로부터 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN (2 ㎖) 및 1N HCl (4 ㎖)에 용해시키고 동결건조시켜 고체로서의 화합물 B (0.071 g, 16 %)를 얻었다.
MS: (M+H)+ 480
C24H29N7O2S·3.3 HCl·0.74 H2O에 대해 계산된 분석.
이론치: C, 47.01; H, 5.55; N, 15.99; S, 5.23; Cl, 19.08.
실측치: C, 47.00; H, 5.43; N, 15.53; S, 5.00; Cl, 18.98.
<실시예 422>
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
디클로로에탄 5 ㎖ 중의 실시예 317의 화합물 A 320 ㎎ (0.87 mmol)의 용액 및 특급 아세트산 500 ㎖를 1-메틸-이미다졸-5-카르복스알데히드 478 ㎎ (4.34 mmol) 및 3A 시이브로 처리하였다. 상기 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 763 ㎎ (3.60 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 18 시간 동안 교반하고 여과하였다. 이 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1N 수산화 나트륨 150 ㎖ 및 에틸 아세테이트 150 ㎖에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하였다. 이 갈색 오일을 역상 분리용 HPLC (0.1 % TFA와 메탄올 수용액으로 구배)로 정제하였다. 생성된 백색 거품을 메탄올계 염화 수소로부터 3× 증발시켰다. 상기 백색 거품을 물에 용해시키고 동결건조시켜 백색 동결건조물로서의 실시예 422의 화합물 (59 ㎎, 15%)를 얻었다.
MS: (M+H)+=464+
<실시예 423>
N-(시아노)-N'-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-이미다미드, 히드로클로라이드.
A. N-(시아노)-O-페닐-1,2,3,5-테트라히드로-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-이미데이트
아르곤 하에서, DMF 20 ㎖ 중의 실시예 224의 화합물 B 500 ㎎ (1.58 mmol)의 용액을 디페닐 시아노카르본이미데이트 390 ㎎ (1.64 mmol)에 이어서 DIEA 275 ㎕ (1.58 mmol) 및 DMAP 97 ㎎ (0.79 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안, 80 ℃에서 3.5 시간 동안, 실온에서 80 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 250 ㎖ 및 1N 수산화 나트륨 250 ㎖에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 100 ㎖로 3× 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하였다. 이 오일을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 40 % 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 고체로서의 화합물 A를 456 ㎎ (63 %) 얻었다.
B. N-(시아노)-N'-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-이미다미드
DMF 1㎖ 중의 화합물 A 180 ㎎ (0.39 mmol)의 용액을 에탄올 중의 33 % 메틸아민 용액 242 ㎕ (1.94 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 농축하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ㎖에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축시켜 백색 고체로서의 화합물 B를 125 ㎎ (87 %) 얻었다. MS (M+H)+=400.
C. N-(시아노)-N'-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-이미다미드, 히드로클로라이드
디클로로에탄 2.5 ㎖ 중의 화합물 B 115 ㎎ (0.29 mmol) 및 특급 아세트산 2.5 ㎖의 용액을 4-이미다졸-카르복스알데히드 69 ㎎ (0.71 mmol), 3A 시이브로 처리하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 122 ㎎ (0.58 mmol)로 한꺼번에 처리하고 실온에서 30 분 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트 100 ㎖ 및 1N 수산화 나트륨 100 ㎖에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 이 오일을 역상 분리용 HPLC (0.1 % TFA를 함유하는 메탄올 수용액으로 구배)로 정제하였다. 이 황색 거품을 메탄올계 염화 수소로부터 3 회 증발시켰다. 상기 거품을 물에 용해시키고 동결건조시켜 황색 동결건조물로서의 화합물 C를 30 ㎎ (22 %) 얻었다.
MS: (M+H)+=480.
<실시예 424-430>
하기 절차에 설명된 대로 실시예 248의 화합물 C 및 적당한 술포닐 클로라이드로부터 실시예 424 내지 430의 화합물을 제조하였다. 실시예 299의 화합물 A; 실시예 317의 화합물 B. 실시예 424 내지 430의 화합물에 대해 만족스러운 C, H 및 N 분석을 얻었다.
<실시예 424>
(R)-7-시아노-4-[(2-니트로페닐)-술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐-메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
MS: m/z 529 (M+H)
<실시예 425>
(R)-7-시아노-4-[(4-메틸-페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
MS: m/z 498 (M+H)
<실시예 426>
(R)-7-시아노-4-(부틸술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
MS: m/z 464 (M+H)
<실시예 427>
(R)-7-시아노-4-[(2-트리플루오로-메틸페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
MS: m/z 552 (M+H)
<실시예 428>
(R)-7-시아노-4-[(2-트리플루오로메톡시페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
MS: m/z 568 (M+H)
<실시예 429>
(R)-7-시아노-4-[(2-메톡시-카르보닐페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1`H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
MS: m/z 568 (M+H)
<실시예 430>
(R)-7-시아노-4-[(2-메틸-술포닐페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드.
MS: m/z 562 (M+H)
<실시예 431>
하기 실시예는 본원에 기재된 방법 뿐만 아니라 당 업계의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조하였다.
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(((4-메틸술포닐)-페닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀 m/z 562 (M+H)
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(((4-트리플루오로메틸)-페닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀 m/z 552 (M+H)
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((3-메톡시프로필)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀 m/z 480(M+H)
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((3,4-디메톡시페닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀 m/z 544 (M+H)
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-((4-플루오로페닐)메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀 m/z 502 (M+H)
(R)-7-시아노-4-[(N-시클로프로필메틸-N-프로필)-아미노술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 m/z 519 (M+H)
(R)-7-시아노-4-[(N,N-(디부틸아미노))-술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 m/z 535 (M+H)
(R)-7-클로로-4-(메탄술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-피리도[3,4-e]-1,4-디아제핀 m/z 432 (M+H)
1,2,3,4-테트라히드로-7-브로모-4-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-페닐메틸-1-(메틸술포닐)퀴녹살린 m/z 460 (M+H)
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((이미다졸-4-일)메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀 m/z 424 (M+H)
상기 절차에 따라, 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-((2-티에닐)메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-((2-티에닐)메틸)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((3-메틸티오프로필)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(((메틸티오옥소)-프로필)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(((3-메틸술포닐)-프로필)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((2-메틸프로필)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(시클로펜틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((4,4,4-트리플루오로부틸)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((페닐메틸)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페틸메틸)-4-[[2-(5-(N-벤조일)-아미노메틸)-티에닐]-술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페틸메틸)-4-[[2-(1-(3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일))-피롤릴]-술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페틸메틸)-4-((4-카르복시페닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페틸메틸)-4-[((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페닐)-술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페틸메틸)-4-((2,5-디메톡시페닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-4-[(N-테트라히드로퀴놀리닐)술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페틸메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-4-[(N,N-비스-[1-(2-메틸프로필)아미노]-술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-4-[(N-메틸-N-페닐)아미노술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(2-(2,6-디메틸페닐)-에틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-(N-프탈이미도에틸)-이미다졸-5-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(2-(N,N-디메틸아미노)-에틸)-이미다졸-5-일메틸]-3(페닐메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(2-아미노에틸)-이미다졸-5-일메틸]-3-(페닐메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-브로모-4-(메탄술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀
(R)-7-브로모-4-(메탄술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-티에노[3,2-e]-1,4-디아제핀
(R)-4-(메탄술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-8-옥소-피리미디노[4,5-e]-1,4-디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-((4-(2-메톡시에톡시)-페닐)메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-((4-(2-(디메틸아미노)-에톡시)-페닐)메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-((2-티에닐-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(2-(5-(피리딘-2-일))-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(2-(5-(1,2-이소옥사졸-3-일))-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(3-(1H-이미다졸-2-일)-프로필)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(3-(1H-이미다졸-2-일)-프로필)-3-(페닐메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(3-(1H-이미다졸-2-일)-프로필)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(3-(1H-이미다졸-2-일)-프로필)-3-(페닐메틸)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸술포닐)-3-(페닐메틸)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((1-옥소에틸)-아미노)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(메탄술포닐아미노)-1H-1,4-벤조디아제핀
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐아미노)-1H-1,4-벤조디아제핀
본 발명은 파르네실 단백질 전이효소 및 라스 (ras) 단백질 파르네실화를 억제시키며, 이러한 성질 때문에 항암제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 이 화합물은 암 이외에 라스를 통해 작동되는 신호전달 경로와 관련된 질병 및 라스 이외에 또한 효소 파르네실 단백질 전이효소에 의해 번역 후 변이되는 단백질과 관련된 질병의 치료에 유용하다. 또한, 이 화합물은 다른 프레닐 전이효소의 저해제로서 작용할 수 있고, 따라서 단백질의 다른 프레닐 변이와 관련된 질병의 치료에 효과적일 수 있다.
포유동물 라스 유전자군은 H-라스, K-라스 및 N-라스의 세가지 유전자로 이루어진다. 라스 단백질은 세포 성장과 세포 분화를 조절하는 GTP-결합 및 가수분해 단백질 군이다. 정상적인 라스 단백질, 또는 그의 GTPase 활성을 저해하는 돌연변이의 과다 생성은 조절 불능의 세포 분열을 초래할 수 있다.
라스의 신호전달 작용은 원형질막에 대한 이 단백질의 작용 부위에 따라 좌우된다. 이러한 막 결합은 세포질의 라스 단백질의 일련의 번역 후 변이를 통해 일어난다. 이러한 일련의 사건의 첫 단계 필수 단계는 이들 단백질의 파르네실화이다. 이 반응은 효소 파르네실 단백질 전이효소 (FPT)를 촉매로 하여 이루어지며, 파르네실 피로포스페이트 (FPP)는 이 반응에서 파르네실기 공여체로서 기능한다. 라스 C-말단은 "Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa" 박스 [(CAAX 박스), 여기서 Cys는 시스테인, Aaa는 지방족 아미노산, Xaa는 세린 또는 메티오닌임]이라 칭하는 서열 모티브를 함유한다. 파르네실화는 CAAX 박스 (Cys-186)의 시스테이닐 잔기에서 발생하며, 그럼으로써 티오-에테르 결합을 통하여 프레닐기가 단백질에 부착된다.
본 발명에 있어, 하기 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 제약상 허용되는 염, 프로드러그 및 용매화물은 라스 발암 유전자의 발현에 관여하는 효소인 파르네실 단백질 전이효소를 저해한다. 화학식 I 내지 IV 및 본 명세서 전체에서, 하기 부호들을 다음과 같이 정의한다.
m, n, r, s 및 t는 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
V, W 및 X는 산소, 수소, R1, R2 또는 R3로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Z 및 Y는 CHR9, SO2, SO3, CO, CO2, O, NR10, SO2NR11, CONR12, , 로 구성되는 군으로부터 선택되거나 Z가 없을 수 있고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, 및 R38은 수소, 저급 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4, R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노 및 U-R23로 구성되는 군으로부터 선택되고;
U는 황, 산소, NR24, CO, SO, SO2, CO2, NR25CO2, NR26CONR27, NR28SO2, NR29SO2NR30, SO2NR31, NR32CO, CONR33, PO2R34 및 PO3R35로 구성되는 군으로부터 선택되거나, U가 없고;
R1, R2, 및 R3는 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아랄킬, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들면, CONH2) 또는 치환된 카르바밀 (CONH 알킬, CONH 아릴, CONH 아랄킬, 또는 질소 상에 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택된 두개의 치환기가 있는 경우 중에서 추가로 선택됨)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R8 및 R23는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아랄킬, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R1, R2, 및 R3중 임의의 2개가 함께 연결되어 시클로알킬기를 형성할 수 있고;
R, S 및 T는 CH2, CO 및 CH(CH2)pQ (여기서, Q는 NR36R37, OR38, 또는 CN임)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
A, B, C 및 D는 탄소, 산소, 황 또는 질소이되,
단, 1. m이 0일 때, V 및 W 중 적어도 하나는 산소가 아니거나,
2. 화학식 I 및 II에 있어서, Z가 부재하거나, O, NR10, CHR9, , 또는 일 경우에만 W 및 X가 동시에 산소일 수 있거나,
화학식 III 및 IV에 있어서, Y가 O, NR10, CHR9, , 또는 일 경우에만 V 및 X가 동시에 산소일 수 있거나,
3. U가 SO, SO2, NR25CO2 또는 NR28SO2인 경우를 제외하고는 R23이 수소일 수 있거나,
4. Z가 SO2, CO2, 또는 인 경우를 제외하고는 R8이 수소일 수 있다.
하기, 본 발명을 설명하는데 사용된 여러 가지 용어를 정의한다. 이들 정의는 특정 예에서 달리 한정되지 않는 한 본 명세서 전체에서 개별적으로 또는 보다 큰 기의 일부로서 사용된 용어들에 적용된다.
"알킬"이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 20, 탄소 원자수가 바람직하게는 1 내지 7인 직쇄 또는 분지쇄의 비치환된 탄화수소기를 의미한다. "저급 알킬"이라는 표현은 탄소 원자수 1 내지 4의 비치환된 알킬기를 의미한다.
"치환된 알킬"이라는 용어는 예를 들면, 1 내지 4개의 치환기 [예를 들면, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 이치환된 아민 (여기서 2개의 아미노 치환기는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택됨), 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들면, SO2NH2), 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들면, CONH2), 치환된 카르바밀 (예를 들면, CONH 알킬, CONH 아릴, CONH 아랄킬; 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택된 2개의 치환기가 질소 상에 있는 경우), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로 (예를 들면, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등)]로 치환된 알킬기를 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐기 (각각 치환될 수 있음)과 같이, 고리 부분에 탄소 원자수 6 내지 12를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기를 의미한다.
"아랄킬"이라는 용어는 벤질과 같이 알킬기를 통해 직접적으로 결합된 아릴기를 의미한다.
"치환된 아릴"이라는 용어는 예를 들면, 1 내지 4개의 치환기 (예를 들면, 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등)으로 치환된 아릴기를 의미한다. 이 치환기는 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는 탄소 원자수 2 내지 20, 탄소 원자수가 바람직하게는 2 내지 15, 및 탄소 원자수가 더 바람직하게는 2 내지 8인, 1 내지 4개의 이중 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화 수소기를 의미한다.
"치환된 알케닐" 이라는 용어는 예를 들면, 1 내지 2개의 치환체 [예를 들면, 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티올, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노 및 헤테로시클로 (예를 들면, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등)]으로 치환된 알케닐기를 의미한다.
"알키닐"이라는 용어는 탄소 원자수 2 내지 20, 탄소 원자수가 바람직하게는 2 내지 15, 및 더 바람직하게는 2 내지 8인, 1 내지 4개의 삼중 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화 수소기를 의미한다.
"치환된 알키닐"이라는 용어는 예를 들면, 1개의 치환기 [할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노 및 헤테로시클로 (예를 들면, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등)]으로 치환된 알키닐기를 의미한다.
"시클로 알킬"이라는 용어는 바람직하게는 고리수가 1 내지 3이고 고리당 탄소수가 3 내지 7이고 불포화 C3 내지 C7 카르보시클릭 고리와 추가로 융합될 수 있는, 임의로 치환된, 포화 환형 탄화 수소 고리계를 의미한다. 에로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 및 아다만틸이 포함된다. 치환기의 예에는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 알킬기, 또는 알킬 치환기로서 상기 기술된 하나 이상의 기가 포함된다.
"헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"라는 용어는 하나 이상의 탄소 원자 함유 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환된, 완전 포화 또는 불포화의, 방향족 또는 비방향족 시클릭기, 예를 들면, 4 내지 7원의 모노시클릭, 7 내지 11원의 비시클릭, 또는 10 내지 15원의 트리시클릭 고리계를 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 가질 수 있고, 여기서, 질소 및 황 헤테로원자도 또한 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 또한 임의로 4급화 될 수 있다. 헤테로시클릭기는 어떠한 헤테로 원자 또는 탄소 원자에라도 결합될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭사이드, 테트라히드로티오피라닐술폰, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥소란 및 테트라히드로-1, 1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐, 및 트리아졸릴 등이 포함된다.
비시클릭 헤테로시클릭기의 예에는 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴뉴클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 코우마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예를 들면, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐], 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들면, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프틸리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등이 포함된다.
치환기의 예에는 상기 기재된 하나 이상의 알킬기, 또는 알킬 치환기로서 상기 기재된 하나 이상의 기가 포함된다. 에폭사이드 및 아지리딘과 같이 더 작은 헤테로시클로도 또한 포함된다.
"헤테로원자"라는 용어에는 산소, 황 및 질소가 포함된다.
"ABC" 고리, 및 디아제핀 고리로의 "ABCD" 융합 고리는 모노시클릭 또는 비시클릭, 예를 들면, 사실상 나프틸 또는 퀴놀릴일 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 단리하거나 정제하는 데에 다른 염도 유용하기는 하지만, 제약상 허용되는 (즉, 비독성이고, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨, 칼륨 및 리튬), 알칼리 토금속 (예를 들면, 칼슘 및 마그네슘), 유기 염기 [예를 들면, 디시클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘 및 아미노산 (예를 들면, 아르기닌, 리신 등)]과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은, 예를 들어 만약 카르복실산을 함유한다면 화학식 I 내지 IV 중의 카르복실산 양성자를, 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 원하는 이온으로 교환시킨 후 증발시켜 얻을 수 있다. 다른 염은 당업계 숙련자에게 공지된 바와 같이 형성될 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 여러 가지 유기 및 무기산을 형성할 수 있다. 이러한 염은 염산, 히드록시 메탄 술폰산, 브롬화 수소산, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 다른 다양한 산과 형성된 염 (예를 들면, 질산염, 인산염, 붕산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 살리실산염 등)을 포함한다. 이러한 염은 화학식 I 내지 IV를 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 등가량의 산과 반응시킨 후 증발시켜 제조될 수 있다.
또한, 쯔비터 이온 ("분자 내염")도 제조할 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 또한 프로드러그 형태를 가질 수도 있다. 생체 내에서 전환되어 생체 활성제 (즉, 화학식 I 내지 IV의 화합물)을 제공하는 모든 화합물이 본 발명의 범위 및 기술 사상에 포함되는 프로드러그이다.
예를 들면, 화학식 I 내지 IV의 화합물은 카르복실산 에스테르 잔기일 수 있다. 카르복실산 에스테르는 상기 개시된 고리 구조(들)에 있는 임의의 카르복실산 관능기를 에스테르화하여 용이하게 형성될 수 있다.
당 업계에는 다양한 형태의 프로드러그가 공지되어 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예는 하기 문헌에 기재되어 있다.
a) H. Bundgaard 편집, Design of Prodrugs , (Elsevier, 1985) 및 K. Widder 외 편집, Methods in Enzymology , Vol. 42, p. 309-396, (Academic Press, 1985)
b) Krosgaard-Larsen 및 H. Bungaard 편집, A Textbook of Drug Design and Development , 제5장, H. Bundgaard의 "Design and Application of Prodrugs", p. 113-191 (1991),
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews , 8, 1-38 (1992),
d) H. Bundgaard 외, Journal of Pharmaceutical Sciences , 77, 285, (1998), 및
e) N. Kakeya 외, Chem Phar Bull , 32, 692 (1984).
추가로, 화학식 I 내지 IV의 용매화물 (예를 들면, 수화물)도 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 용매화 방법은 당 업계에 일반적으로 공지되어 있다.
바람직한 잔기
본 발명의 화합물에 있어서, 하기 잔기들이 바람직하다:
화학식 I, II, III 및 IV (여기서, m은 0)의 화합물
보다 바람직하게는, 화학식 I, II, III 및 IV (여기서, m은 0이고 n은 1)의 화합물.
가장 바람직하게는, 화학식 I [여기서, m, r, s 및 t는 0이고, n은 1이고 "ABCD"는 카르보시클릭 고리 (예를 들면, 벤조)]의 화합물.
용도 및 유용성
화학식 I 내지 IV의 화합물은 S-파르네실 단백질 전이효소의 저해제이다. 따라서, 이들은 하기된 것들 (한정하는 것은 아님)을 비롯한 여러 가지 암의 치료에 유용하다.
- 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암을 비롯한 폐암, 난소암, 전립선암, 정소암, 췌장암, 식도암, 위암, 담낭암, 자궁경부암, 갑상선 및 편평세포 암종을 비롯한 피부암을 포함하는 암종,
- 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프구아성 백혈병, B-세포 림프구 종양, T-세포 림프구 종양, 호지킨 (Hodgkins) 림프구 종양, 비-호지킨 림프구 종양, 헤어리 세포 림프구 종양, 및 부르케트 (Burketts) 림프구 종양을 포함하는 림프구 계열의 조혈구 종양,
- 급성 및 만성 골수성 백혈병, 척수 이형성 증후군 및 전골수성 백혈병을 포함하는 골수 계열의 조혈구 종양,
- 신경교성상세포종, 신경아세포종, 신경교종, 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양,
- 섬유 육종, 횡문근육종, 및 골육종을 포함하는 간엽 기관의 종양,
- 흑색종, 외인성 진피 색소화, 각화극세막종, 정상피종, 갑상선 포상암 및 이형암을 포함하는 기타 종양.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 결장, 폐 및 췌장암과 같이 라스가 관여하는 고발병율의 종양의 치료, 및 프레닐 전이효소가 종양의 유지, 종양의 성장 또는 종양 발병의 한 원인이 되는 종양치료에서 특히 유용하다. 본 발명의 화합물 중의 하나 (또는 혼합물)을 함유하는 조성물의 투여에 의해, 포유동물 숙주 내에서의 종양의 발병이 저하되거나, 종양 하중이 저하하거나, 종양 퇴행이 발생한다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 또한 종양의 맥관형성을 억제함으로써, 종양의 성장에 영향을 끼칠 수 있다. 또한, 화학식 I 내지 IV의 화합물의 이러한 항-맥관형성 특성은 망막 혈관신생에 연관된 소정 형태의 실명의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 화학식 I 내지 IV의 화합물은 라스를 통해 작동되는 신호전달 경로와 연관될 수 있는 암 이외의 질병, 예를 들면, 신경 섬유종, 아테롬성동맥경화증, 폐동맥 섬유종, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관형성술 또는 혈관수술 후의 재협착증, 비대 반흔 형성, 다방성 신장 질환 및 내독소중독 쇼크의 치료에 유용할 수도 있다. 화학식 I 내지 IV의 화합물은 항진균제로서 유용할 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 아포프토시스 (apoptosis), 즉 정상적인 발육 및 항상성에 중요한 생리적인 세포 괴사 과정을 유도하거나 억제한다. 이러한 아포프토시스 경로의 변경은 다양한 인간의 질병 발병의 한 원인이 된다. 아포프토시스의 조절자로서의 화학식 I 내지 IV의 화합물은 암 (구체적으로는, 포상 림프구 종양; p53 돌연변이를 갖는 암종; 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존성 종양; 및 가족성 용상 선종과 같은 전암성 병변이 있으나 이에 국한되지는 않음), 바이러스성 감염 [포진 바이러스, 천연두 바이러스, 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스 (Sindbis) 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 국한되지는 않음], 자기 면역 질환 [전신계 낭창 홍반, 면역-매개의 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 보울 (bowl) 질환 및 자기 면역 진성 당뇨병을 포함하나 이에 국한되지는 않음], 신경 변성 장애 (알츠하이머 질환, 에이즈에 관련된 치매, 파킨슨 질환, 근위축 측색 경화증, 색소성 망막염, 척수 근육 위축 및 소뇌 변성을 포함하나 이에 국한되지는 않음), 에이즈, 척수이형성 증후군, 무형성 빈혈, 허혈 손상과 연관된 심근 경색증, 발작 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성동맥경화증, 독소-유도된 또는 알콜 유도된 간 질환, 혈액 질환 (만성 빈혈 및 무형성 빈혈을 포함하나 이에 국한되지는 않음), 근골격계의 변성 질환 (골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 국한되지는 않음), 아스피린-민감성 비동병, 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환, 및 암 통증을 비롯한 아포프토시스의 이상을 나타내는 인간의 다양한 질환을 치료하는 데에 유용할 것이다.
또한, 화학식 I 내지 IV의 화합물은 파르네실 단백질 전이효소에 의해 번역후 변이되는, 라스 이외의 파르네실 전이효소 기질 (예를 들면, 뉴클리어 라민, 트랜스듀신, 로돕신 키나아제, cGMP 포스포디에스테라아제, TC21, 포스포릴라아제 키나아제, Rap2, RhoB, RhoE, PRL1)과 연관된 질병의 치료에도 유용하다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 또한 다른 프레닐 전이효소 (예를 들면, 게라닐게라닐 전이효소 I 및 II)의 저해제로서 작용하여, 단백질 (예를 들면, rap, rab, rac 및 rho 유전자 산물 등)의 다른 프레닐 변이 (예를 들면, 게라닐게라닐화)와 관련된 질병의 치료에 효과적일 수 있다. 예를 들면, 이 화합물은, 간염 델타 바이러스 (HDV)의 델타 항원의 대형 아이소폼의 게라닐게라닐화 반응이 증식성 바이러스 감염의 한 요건인 것으로 밝혀진 최근의 발견이 시사하고 있는 바와 같이, 이 화합물은 HDV 감염에 대한 약물로서의 용도를 가질 수 있다는 것을 알았다 [문헌: J. S. Glen 외, Science, 256, 1331 (1992)].
또한, 본 발명의 화합물은 공지된 항암제 및 항세포독소제 및 방사선 치료를 비롯한 치료와 병용할 수도 있다. 소정의 고정 투여량으로 제제화할 경우, 이와 같은 혼합 산물은 하기 기재한 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 허용 투여량 범위 내의 다른 제약적 활성제를 사용한다. 화학식 I 내지 IV의 화합물은 조합 제형이 부적당할 경우 공지된 항암제 또는 항세포독소제 및 방사선을 비롯한 치료와 함께 연계하여 사용할 수 있다.
파르네실 전이효소 분석은 문헌 [V. Manne 외., Drug Development Research, 34, 121-137, (1995)]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 실시예 1 내지 431의 화합물은 파르네실 전이효소를 0.1nM 내지 100uM의 IC 50으로 저해하였다.
본 발명의 화합물은 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 복부내, 근육내, 직장, 질 또는 국소적인 투여를 위해 제약학적 부형제 또는 희석제와 함께 제제화할 수 있다. 경구 투여는 생체내 분해성 중합체 또는 프로드러그와 같은, 서방성 제형의 사용을 수반할 수 있다. 약제 조성물은 목적하는 투여법에 맞는 고체 또는 액체 부형제, 희석제 및 첨가제를 사용하여 고전적인 방법으로 제제화할 수 있다. 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 과립제, 분제 등의 형태로 경구로 투여할 수 있다. 이 화합물은 약 0.05 내지 200 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 100 ㎎/㎏/일 미만인 투여량 범위로 1회 투여 또는 2 내지 4회 분할 투여할 수 있다.
제조 방법
단계 1
제1 단계는 실온 내지 50 ℃ 범위에서 혼합 물/ 유기 용매 중의 포스겐 등가물, 예를 들면 포스겐 또는 트리포스겐과 안트라닐산을 반응시킴으로써 수행된다.
단계 2
상기 생성물을 승온하에 바람직하게는 환류하면서, 피리딘 중의 아미노산 염산염 또는 아미노산 에스테르 염산염과 반응시켰다. 반응식 1의 단계 2는, 0℃ 내지 환류 온도에서 피리딘과 같은 유기 용매 중에서 이사토산 무수물을 아미노산과 축합시키고, 표준 아미드 결합 형성 조건, 예를 들면 0 ℃ 내지 실온에서 DMF와 같은 유기 용매 중의 HOBt/카르보디이미드를 사용하여, 생성된 안트라닐로일 아미노산을 고리화하는 2 단계로 수행할 수 있다. R1이 할로겐인 반응식 1의 화합물 중 몇가지는 시판되지 않는다. R1이 할로겐인 반응식 1의 3, 4 또는 5의 화합물은 R1이 수소인 반응식 1의 화합물 3, 4 또는 5로부터, 예를 들면 0 ℃ 내지 실온에서 아세트산과 같은 유기 용매 중에서 브롬과 반응시킴으로써 할로겐화에 의해 제조할 수 있다. R1이 아릴 또는 헤테로 아릴인 화합물 3은, 실온 내지 90 ℃에서, 예를 들면 탄산 나트륨과 같은 염기의 존재하에서, 예를 들면 THF/DMF/물과 같은 혼합된 물/유기 용매 중에서 아릴 또는 헤테로아릴 메탈로이드 유도체 (예를 들면, 페닐보론산)의 팔라듐 커플링에 의해 R1이 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시인 화합물 3으로부터 제조할 수 있다. [별법으로, R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 반응식 1의 화합물도 또한, 실온 내지 100 ℃에서, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서, 탈산소화된 유기 용매 (예를 들면, THF) 또는 수용성 NaHCO3/톨루엔과 같은 혼합된 물/유기 용매계 중에서, R1이 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시인 반응식 5의 화합물 2로부터 페닐보론산 또는 트리부틸-스타닐피리딘과 같은 아릴 메탈로이드 유도체와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 그 다음에, 보호기를 제거하여 목적하는 화합물을 수득한다.] 별법으로, 이러한 스즈끼(Suzuki) 또는 스틸(Stille) 커플링을 반응식 1의 화합물 1, 또는 반응식 1의 화합물 4, 또는 반응식 1의 화합물 5 (여기서, 비아실화 벤조디아제핀 질소를, 예를 들면, 트리플루오로아세틸기로 임의로 보호한 다음 보호기 제거할 수 있음)에 대해 수행할 수 있다. R1이 알콕시인 화합물 3은, 표준 조건하에서 상응하는 히드록시 화합물의 알킬화에 의해 제조된다. R1이 알킬아미노알킬아릴인 화합물 3은, 표준 조건하에서 환원성 아미노화에 의해 R1이 아릴 알데히드인 화합물 3으로부터 제조된다.
단계 3
그 다음, 화합물 3을 실온 내지 환류 온도에서 테트라히드로-푸란과 같은 불활성 유기 용매 중에서 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 보란과 같은 환원제와 반응시킨다. R1 또는 R2가 관능기, 예를 들어 CO2R을 함유하여, 예를 들어 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해, 예를 들어 CH2OH로 환원된다면, 이들 기들은 또한 단계 3에 의해 환원될 것이다. R1이 CN인 화합물 4 또는 6은, 고온에서 NMP와 같은 불활성 용매 중에서, CuCN과의 치환 반응에 의해 R1이 할로겐인 화합물 4 또는 6으로부터 제조할 수 있다. R1이 CO2H인 화합물 4는, 예를 들면 100 ℃에서 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 수산화 나트륨 수용액과 함께 가열함으로써 가수분해에 의해 R1이 CN인 화합물 4로부터 제조할 수 있다. 그 다음에, R1이 CONR5R6인 생성물을 표준 아미드 결합 커플링 조건에서 제조할 수 있다.
단계 4
그 다음에, 생성물을 -78 ℃ 내지 실온에서 표준 조건하에서, 아실화하거나 또는 술포닐화한다 [불활성 유기 용매, 예를 들면 아세토니트릴 중에서 또는 혼합된 물/유기 용매, 예를 들면 NaOH/디클로로에탄 중에서 X가 Cl 또는 Br인 할로겐화 R3COX와의 반응에 의해 형성; 불활성 유기 용매, 예를 들면 아세토니트릴 중에서 O-페닐 에스테르와의 반응에 의해 형성; DMF와 같은 불활성 유기 용매 중에서 커플링제, 예를 들면 DCC 또는 EDC의 존재하에서 카르복실산과의 반응에 의해 형성; 디이소프로필에틸아민과 같은 임의의 염기의 존재하에 0 ℃ 내지 실온에서 에틸, 이소프로필 또는 4-니트로페닐클로로포르메이트와 같은 할로포르메이트와의 반응에 의해 카르바메이트를 형성하고, 이들 중 몇몇을, 예를 들면 4-니트로페닐 카르바메이트를 실온 내지 110 ℃에서 아민, 예를 들면, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민과 반응시켜 우레아를 형성; 디이소프로필에틸아민과 같은 임의의 염기의 존재하에 0 ℃ 내지 실온에서 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 피리딘과 같은 불활성 용매 중에서 숙신산 무수물 또는 트리플루오로메탄술포닐 무수물과 같은 카르복실산 무수물 또는 술포닐 무수물과의 반응에 의해 형성; THF와 같은 불활성 용매 중에서 이소시아네이트와의 반응에 의해 형성; 디이소프로필에틸아민/디메틸-아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서, X가 Cl 또는 Br인 염화 카르바밀 R5R6NCOX와의 반응에 의해 형성; 혼합된 물/유기 용매, 예를 들면 NaOH/CH2Cl2 중에서 X가 Cl 또는 Br인 술포닐 할라이드 R3SO2X와의 반응에 의해 형성; CH2Cl2와 같은 불활성 용매 중에서, X가 Cl 또는 Br인 할로술포네이트 ROSO2X와의 반응에 의해 형성; 디이소프로필에틸아민/디메틸-아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서, X가 Cl 또는 Br인 염화 술파모일 R5R6NSO2X와의 반응에 의해 형성; 대략 실온에서 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에서 N-시아노-티오우레아 NH(CN)C(S)NR5R6과의 반응에 의해 형성; 실온 내지 80 ℃에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 DMF와 같은 적당한 용매 중의 디페닐시아노카르본이미데이트와 같은 시아노카르본이미데이트와 반응시키고 난 후, 대략 실온에서 메틸아민과 같은 아민과의 반응에 의해 형성]. R1이 할로겐, 예를 들면 브롬인 화합물 5는, R1이 H인 화합물 5로부터 대략 실온에서 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 할로겐화제, 예를 들면 테트라부틸암모늄 퍼브로마이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R1 또는 R2가 CH2OH를 함유하면, 아실화는 디아미드 에스테르를 얻는 것과 같은 방법으로 수행할 수 있다. 그 다음, 에스테르를 메탄올 중에서, 예를 들면 소듐 메톡사이드에 의해 분할하여, 생성된 알콜을, 예를 들면 존스 시약에 의해 산화시켜 산이 되고; 그 다음, N1 아미드는 환류하에 메탄올 수용액 중에서, 예를 들면 KOH에 의해 분할될 수 있고, 산은 표준 펩티드 커플링 조건하에서 아민과 커플링시켜, R1 또는 R2가 카르복스아미드인 반응식 1의 화합물 5를 형성할 수 있다. R1 또는 R2가 CH2O-보호기를 함유하면, 그 보호기, 예를 들어 Boc은, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 TFA와 같은 산으로 처리함으로써 제거하여, R1 또는 R2가 CH2OH인 화합물 5 또는 6을 형성할 수 있다. R1 또는 R2가 아릴옥시알킬인 화합물 5는, R1 또는 R2가 CH2OH인 화합물 5로부터 이 알콜을 트리플레이트와 같은 이탈기로 전환시킴으로써, 예를 들어 -40 ℃의 디클로로메탄 중에서 트리플산 무수물로 처리하고 예를 들면, -40 ℃ 내지 실온의 디클로로메탄 내에서 아랄콕사이드 염과 치환반응시킴으로써 제조된다. R1 또는 R2가 CH2NH2인 화합물 5는, R1 또는 R2가 CH2OH인 화합물 5로부터 이 알콜을 트리플레이트와 같은 이탈기로 전환시킴으로써, 예를 들어 -40 ℃의 디클로로메탄 중에서 트리플산 무수물로 처리하고 예를 들면, -40 ℃ 내지 실온의 디클로로메탄 중에서 암모니아와 치환반응시킴으로써 제조된다. 이 아민은 이어서 표준 아미드 결합 커플링 조건에 의해 카르복실산에 커플링시킬 수 있다. 화합물 5가 베타-할로알킬술포닐 할라이드에 의해 술포닐화된 경우는, 그 다음에 이 할라이드를 디이소프로필에틸아민과 같은 염기에 의해 제거한 다음, 생성된 불포화 술폰 아미드에, 디메틸아민 또는 이미다졸산 나트륨과 같은 친핵체를 실온 내지 환류 온도에서 THF 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서의 처리에 의해 첨가할 수 있다. 화합물 5를 이탈기, 예를 들면 클로라이드 또는 브로마이드를 함유하는 아실화제 또는 술포닐화제로 아실화 또는 술포닐화한 경우는, 이탈기를 0℃ 내지 110 ℃에서 디이소프로필에틸아민과 같은 임의의 염기의 존재하에 THF 또는 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 친핵체, 예를 들면 디메틸아민 또는 N-메틸피페라진과 같은 아민에 의해 치환할 수 있다.
단계 5
그 다음에, 대략 실온에서 불활성 유기 용매 (예를 들면, 디클로로에탄) 중에서 산 (예를 들면, 아세트산), 환원제 [예를 들면, NaBH(OAc)3]의 존재하에서 여러 생성물을 환원성 알킬화할 수 있다. 또한, 환원성 알킬화는, 대략 실온에서 아세트산과 같은 산의 존재하에 에탄올과 같은 용매 중에서 수소, 및 Pd 담지 탄소와 같은 촉매를 사용하여 수행할 수도 있다.
그 다음에, R1이 할로겐인 반응식 1의 화합물을 금속화 또는 켄칭(quench)할 수 있는데, 예를 들면, 물을 이용하여 R1이 H인 화합물을 형성하거나, 또는 이산화 탄소를 이용하여 R1이 CO2H인 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 산을 표준 펩티드 결합 조건 하에서 아민과 커플링하여 R1이 카르복스아미드인 반응식 1의 화합물을 형성할 수 있다. R1이 할로겐인 반응식 1의 화합물을 시클로헥사논과 같은 케톤으로 금속화 및 켄칭시킨 후, 이 알콜을 예를 들면 트리플루오로아세트산/소듐 보로히드라이드로써 환원시켜 R1이, 예를 들면 시클로헥실인 화합물을 형성할 수 있다. 이미다졸이 2-디메틸아미노메틸기를 함유하는 반응식 1의 화합물은 표준 만니히 (Mannich) 조건으로 제조할 수 있다. R1이 OH인 반응식 1의 화합물은 R1이 OMe인 반응식 1의 화합물로부터 알킬 제거 반응에 의해, 예를 들면 BBr3로 처리함으로써 제조할 수 있다. R1이 아릴O알킬인 반응식 1의 화합물은 R1이 HO알킬인 반응식 1의 화합물로부터 알릴 알콜과의 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응에 의해 제조할 수 있다. R3가 아릴-NH2 또는 헤테로아릴-NH2인 반응식 1의 화합물은 R3가 아릴-NO2 또는 헤테로아릴-NO2인 반응식 1의 화합물로부터 표준 조건 하에서의 환원 (예를 들면, SnCl2)에 의해 제조할 수 있다. 이 생성물을 표준 조건 하에서 계속해서 아실화, 술포닐화 또는 환원성 아미노화할 수 있다.
단계 1
반응식 2에서는, 출발 물질을 산화 플래티늄의 존재하에 수소화에 의해 환원시킨다. 상기 반응은 대략 실온에서 알콜, 예를 들면 에탄올의 존재하에서 수행된다.
단계 2 및 3
그 다음에, 생성물을 -78 ℃ 내지 실온에서 표준 조건하에서 (예를 들면, 불활성 유기 용매, 예를 들면 아세토니트릴 또는 혼합 물/유기 용매, 예를 들면 NaOH/염화 메틸렌 중에서 X가 Cl 또는 Br인 할로겐화산 R2COX과의 반응에 의해, 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 유기 용매, 예를 들면 CH2Cl2 중에서 X가 Cl 또는 Br인 술포닐 할라이드 R3SO2X와의 반응에 의해) 모노아실화 또는 모노술포닐화한다 . 그 다음에, 생성물을 반응식 1의 마지막 단계에 설명한 바와 같이 환원성 알킬화시킨다.
반응식 3에서는, 화합물 1을, 예를 들면 테트라부톡시카르보닐기에 의해 적절하게 보호한다. 상기 반응은 대략 실온에서 불활성 유기 용매, 예를 들면 THF 중에서 수행한다. R1이 아민인 화합물 2는, 예를 들면 실온에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 염화 메틸렌과 같은 불활성 용매 중에서 이소부틸클로로포르메이트와의 반응에 의해 선택적으로 아실화 할 수 있다. R1이 R5CONH이고 또 다른 R1이 Br인 화합물 2는 대략 실온에서 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서, 예를 들면 테트라부틸암모늄 트리브로마이드에 의한 브롬화에 의해 R1이 R5CONH인 화합물로부터 제조할 수 있다. 그 다음에, 화합물 2를, 약 0 ℃ 내지 실온에서 디클로로에탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 피리딘의 존재하에서 화학식 R3COCl의 화합물과 반응시킨다. 그 다음에, 화합물 3를, 예를 들면, 대략 실온에서 디클로로에탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 트리플루오로아세트산과 반응시켜 보호기를 제거한다. 그 다음에, 화합물 4를 반응식 1에 설명한 단계를 따라 환원성 알킬화한다.
반응식 4에서는, 화합물 1을, 대략 실온에서 디클로로에탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서, 유기산 (예를 들면, 아세트산), 환원제 (예를 들면, NaCNBH3 또는 NaBH(OAc)3)의 존재하에서 화학식 R2COCO2Me의 화합물과 반응시킨다. 그 다음에, 중간체를 대략 실온에서 불활성 유기 용매, 예를 들면, CH2Cl2 중에서, 예를 들면 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 보호기를 제거하고, 예를 들면 60 ℃에서의 가열에 의해 고리화되어 화합물 2를 형성한다. 그 다음에, 화합물 2를 반응식 1에 설명한 바와 같이 환원성 알킬화하여 화합물 3을 형성한다. 화합물 3을, 예를 들면 리튬 알루미늄 히드라이드로써 화합물 4로 환원시킬 수 있고, 화합물 4를 반응식 12에 설명된 바와 같이 반응시켜 화합물 6을 형성할 수 있다. 별법으로는, 화합물 2를 반응식 1에 설명한 바와 같이 화합물 5로 환원시키고, 화합물 5를 반응식 1에 설명한 바와 같이 반응시킨다.
반응식 5에서는, 화합물 1을, 대략 실온 내지 환류 온도에서 불활성 유기 용매, 예를 들면 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들면 트리페닐메틸 클로라이드 또는 Boc 무수물과 반응시킴으로써 보호한다. 그 다음에, 화합물 2를, -78 ℃ 내지 실온에서 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매 중에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, L이 트리플레이트와 같은 이탈기인 화학식 R4-L의 화합물과 반응시킨다. R4는, 예를 들면 히드라진에 의해 제거할 수 있는 보호기, 예를 들면 프탈이미드를 함유할 수 있다. 또한, 반응식 5에서 화합물 1을 R4-L과 반응시켜 보호/보호기 제거 없이 화합물 3을 직접 생성할 수도 있다.
반응식 6에서는, 시아노아세틸아미노산을, 실온 내지 80 ℃에서 피페리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 디티안디올과 반응시킨다. 그 다음에, 이 중간체를, 130 ℃와 같은 고온에서 피리디늄 히드로클로라이드와 같은 촉매의 존재하에 피리딘과 같은 적절한 용매 중에서 고리화시킨다. 그 다음에, 화합물 2를 반응식 1에 설명한 바와 같이 반응시킨다.
반응식 7에서는, 화합물 1을 표준 조건하에서, 예를 들면 Fe, SnCl2, 또는 TiCl3로 환원시킨다. 화합물 2를 표준 조건하에서 (예를 들면, 무수물 및 아실화 촉매 (에를 들면, DMAP)와의 반응, 할로겐화산과의 반응, 표준 펩티드 결합 조건하에서 카르복실산과의 반응, 알콕시카르보닐클로라이드와의 반응, 이소시아네이트와의 반응, 술포닐 할라이드와의 반응 또는 술파밀 클로라이드와의 반응에 의해) 아실화 또는 술포닐화시키거나, 또는 표준 조건하에서 (예를 들면, 0 ℃ 내지 실온에서 아세트산과 같은 산의 존재하에 디클로로에탄 또는 DMF와 같은 유기 용매 중에서, 알데히드 및 NaCNBH3 또는 Na(OAc)3BH와 같은 환원제와 반응시킴으로써) 환원성 알킬화한다.
<반응식 8>
반응식 8에서는, 화합물 1을 에틸렌디아민과 반응시키고 생성물 2를 환원시키고, 선택적 아실화 또는 술포닐화시키고 환원성 알킬화하여 반응식 1에 설명한 바와 같이 화합물 3을 생성한다. 별법으로는, 반응식 8의 단계 1은 2 단계, 즉 고온에서 그 자체로 또는 유기 용매 중에서 에틸렌디아민을 할로겐화 헤테로사이클과 축합시켜 생성된 아미노산을, 예를 들면 0℃ 내지 실온에서 DMF 또는 피리딘과 같은 유기 용매 중에서 표준 아미드 결합 형성 조건하에서, 예를 들면 HOBt/카르보디이미드를 사용하여 고리화한다. R1이 할로겐인 반응식 8의 화합물 1 중 몇가지는 시판되지 않는다. R1이 할로겐인 반응식 8의 이러한 화합물 2는 R1이 수소인 반응식 8의 화합물 2로부터 할로겐화에 의해, 예를 들면 0 ℃ 내지 실온에서 아세트산과 같은 유기 용매 중에서 브롬과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물 2는, 반응식 1의 단계 2에 설명된 바와 같이 표준 스즈끼(Suzuki) 또는 스틸 (Stille) 결합에 의해, R1이 할로겐 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시인 화합물 2로부터 제조될 수 있다. 그 다음에, 반응식 1에 설명한 바와 같이 생성물을 환원시키고, 아실화 또는 술포닐화시키고, 환원성 알킬화시킨다. 반응식 8의 화합물 2 자체를 반응식 1에 설명된 바와 같이 알데히드 함유 이미다졸과 환원성 알킬화시켜 목적하는 화합물을 얻는다.
(이미다졸 알데히드)
소정의 이미다졸 알데히드는 하기와 같이 제조한다. 알데히드 함유 이미다졸을, 약 0 ℃ 내지 실온에서 디메톡시에탄과 같은 유기 용매 중에서 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 트리에틸포스포노아세테이트의 화합물과 비티히 (Wittig) 반응시킨다. 생성물을 대략 실온에서 알콜, 예를 들면 에탄올 중에서 수소화시키고, 약 -78 ℃에서, 예를 들면 디클로로에탄 중에서 DIBAL과 반응시켜 환원시킨다. 별법으로는, 공지된 방법 [예를 들면, Buschauer 외, Arch. Pharm., 315, 563, (1982)]으로 제조한, 이미다졸릴알카놀 함유 아미노알킬을 반응식 3의 단계 1과 같이 Boc기로써 보호하고, 예를 들면 스웨른 (Swern) 조건하에서 산화시킨다.
반응식 10에서는, 출발 물질을 약 -78 ℃ 내지 실온에서 불활성 용매, 예를 들면 THF 중에서 리튬 헥사메틸디실라지드의 존재하에 알릴 마그네슘 브로마이드와 반응시킨다. 상기 생성물을, 대략 실온에서 물/유기 용매, 예를 들면 디옥산 수용액 중에서, 예를 들면 Teoc기로 보호한다. 상기 생성물을 대략 실온의 디옥산 수용액 중에서, 예를 들면 OsO4/NaIO4와 반응시켜 산화시킨다. 그 다음에, 상기 생성물을 반응식 1과 같이 환원성 알킬화한 후, 상기 생성물을, 실온 내지 50 ℃에서 THF 중에서 테트라부틸암모늄 플로라이드로써 보호기를 제거한다.
반응식 11에서는, 출발 물질을 약 0 ℃ 내지 환류 온도에서 불활성 유기 용매, 예를 들면 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서, 예를 들면 리튬 알루미늄 히드라이드로써 환원시킨다.
반응식 12의 단계 1에서는, 반응식 3에 설명된 바와 같은 단일보호된 벤조디아제핀을, -30 ℃ 내지 실온에서 THF와 같은 유기 용매 중에서 이소부틸클로로포르메이트와 같은 표준 아미드 결합 형성법을 사용하여 임의로 보호된 이미다졸 함유 카르복실산과 커플링시킨다. 반응식 12 의 단계 2 에서는, 생성된 아미드를, 실온 내지 환류 온도에서 THF와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들면 보란으로 환원시킨다. 반응식 12의 화합물 3은, 예를 들면 TiCl3에 의해 아민으로 환원시킨 다음 반응식 7에 설명된 바와 같이 아실화 또는 술포닐화시킬 수 있는 니트로기를 함유할 수 있다. 반응식 12의 단계 3에서, 아민 보호기를 제거한다 (예를 들면, 염화 메틸렌과 같은 유기용매 중에서 TFA와 같은 산에 의한 Boc을 제거함). 반응식 12의 단계 4에서, 생성된 화합물을 표준 조건하에서 각종 활성 아실화제 또는 술포닐화제와 반응시켜 목적하는 화합물을 형성한다 (예를 들면, 카르보디이미드 조건하에서 산 또는 산 염화물과 반응시켜 아미드를 형성, 카르보네이트 또는 클로로포르메이트와 반응시켜 카르바메이트를 형성, 카르바밀 클로라이드 또는 이소시아네이트와 반응시켜 우레아를 형성, 술포닐 클로라이드와 반응시켜 술폰아미드를 형성, 할로술포네이트와 반응시켜 술파메이트를 형성, 술파모일 클로라이드와 반응시켜 술포닐우레아를 형성). 반응식 12 의 단계 4에서, 생성된 화합물을 별법으로 표준 환원성 아미드화 조건하에서 반응식 1의 단계 5에 설명된 바와 같이 알데히드와 반응시켜 목적하는 화합물을 형성한다. 이미다졸을 임의로 보호하는 경우에는, 보호기를 제거한다.
반응식 13의 단계 1에서는, 반응식 3에 설명된 바와 같은 단일보호된 벤조디아제핀을, 0℃ 내지 실온에서 아세트산과 같은 산의 존재하에 디클로로에탄 또는 DMF와 같은 유기 용매 중에서 알데히드 함유 이미다졸과 NaCNBH3 또는 Na(OAc)3BH와 같은 환원제로써 환원성 알킬화한다. 그 다음에, 생성물을 반응식 12에 설명된 바와 같이 반응시킨다. 생성물 2는 고체 지지체, 예를 들면 폴리스티렌 수지에 고착시켜, 반응식 1의 반응을 수지에 결합된 물질에 대해 수행할 수 있다. 지지체로부터의 제거, 예를 들면 대략 실온에서 트리에틸렌실란과 같은 스케빈저 (scavenger)의 존재하에서 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여, 반응식 1의 화합물 6을 얻는다.
반응식 14의 단계 1에서, 아미노벤조산을, 표준 조건하에서 예를 들면, 0 ℃ 내지 대략 실온에서 아세트산과 같은 산의 존재하에서 염화 메틸렌 또는 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드와 같은 수소화물 시약과 반응시켜 N-보호된 아미노알데히드와 환원성 아미노화한다. 상기 생성물을, 예를 들면 대략 실온에서 염화 메틸렌 또는 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 디메틸술파이드와 같은 임의의 스케빈저 존재하에 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 처리하여 Boc를 제거하거나, 또는 대략 실온에서 테트라히드로푸란 중의 2급 아민으로 처리하여 Fmoc를 제거함으로써 보호기를 제거한다. 그 다음에, DMF와 같은 유기 용매 중에서 디페닐포스포릴 아지드로 처리하는 것과 같은 표준 아미드 결합 형성 조건하에 생성물을 고리화한다. 그 다음에, 상기 생성물을 반응식 1에 설명한 바와 같이 반응시킨다.
반응식 15의 단계 1에서는, 벤조디아제핀디온을 클로로술폰산으로 술포닐화시키고 생성된 술포닐 클로라이드를 아민과 축합시킨다. 그 다음에, 반응식 1에 설명한 바와 같이 생성물을 반응시킨다.
반응식 16의 단계 1에서는, 반응식 1의 벤조디아제핀을, 0 ℃ 내지 실온에서 아세트산과 같은 산의 존재하에 디클로로에탄 또는 DMF와 같은 유기 용매 중에서 알데히드 함유 이미다졸, 및 NaCNBH3 또는 Na(OAc)3BH와 같은 환원제로써 이중 환원성 알킬화할 수 있다.
반응식 17의 단계 1에서는, 반응식 1의 벤조디아제핀을, 0 ℃ 내지 100 ℃에서 디이소프로필에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에서 DMF, THF 또는 염화 메틸렌과 같은 불활성 용매 중에서 R3-L (여기서, L은 클로라이드, 블로마이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트와 같은 이탈기이고 R3는 치환된 알킬기, 치환된 아릴기 또는 치환된 헤테로시클릭기임)과 반응시킬 수 있다. 그 다음에, 상기 생성물을 반응식 1에 설명한 바와 같이 반응시킨다.
단계 1
제1 단계는, 실온 내지 75 ℃에서 아세트산 수용액 또는 트리플루오로아세트산 수용액과 같은 적절한 용매 중에서 과산화 수소와 같은 산화제와, 보호 아미노기 및 메틸기 함유 피리딘을 반응시킴으로써 수행한다.
단계 2
상기 생성물을 아세트산 무수물과 같은 아실화제로써 아실화하고, 아세트산과 같은 적절한 용매 중에서 실온 내지 90 ℃에서 가열하여 전위시킨다.
단계 3
상기 생성물을 실온 내지 50 ℃에서, 예를 들면 수소화 나트륨 수용액으로써 아실기를 제거하고, 대략 실온에서 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서, 예를 들면 MnO2로써 알데히드로 산화시킨다.
단계 4
상기 생성물을 표준 조건 하에서, 예를 들면 메탄올과 같은 불활성 용매 중에서 수소화시키거나 또는 대략 실온에서 염화 메틸렌/아세트산와 같은 적절한 용매 중에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 수소화물 시약과 반응시켜, 아미노산 에스테르로써 환원성 아미노화한다.
단계 5
상기 생성물을 실온 내지 100 ℃에서, 예를 들면 폴리인산으로 처리하여 보호기를 제거하거나 또는 고리화시킨다.
단계 6
상기 생성물을 반응식 1의 단계 4에 설명한 바와 같이 술포닐화한다.
단계 7
상기 생성물을 반응식 1의 단계 3에 설명한 바와 같이 환원시킨다. 그 다음에, 상기 생성물을 반응식 1의 단계 5에 설명한 바와 같이 반응시킨다.
제1 단계는 실온 내지 100 ℃에서 CuSO4와 같은 촉매의 존재하에 물과 같은 적절한 용매 중에서 임의로 단일보호된 디아민과 할라이드 및 카르복실산기 함유 피리미딘을 반응시켜 수행한다. 그 다음에, 상기 생성물을 반응식 14에 설명한 바와 같이 반응시킨다.
단계 1
제1 단계는 표준 조건하에서, 예를 들면 대략 실온에서 염화 메틸렌/아세트산과 같은 적절한 용매 중에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 수소화물 시약과 반응시켜, 아미노산 에스테르로써 니트로벤즈알데히드를 환원성 아미노화하여 수행한다.
단계 2
반응식 1의 단계 4에 설명한 바와 같이 상기 생성물을 술포닐화한다.
단계 3
상기 생성물의 니트로기는 표준 조건하에서, 예를 들면 SnCl2 또는 TiCl3와 반응시켜, 아민으로 환원시킨다. R1이 Br인 화합물은, 대략 실온에서 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 테트라부틸암모늄 퍼브로마이드와 반응시키는 것과 같은 브롬화에 의해, R1이 H인 화합물로부터 제조할 수 있다.
단계 4
상기 생성물은 실온 내지 195 ℃에서 N-메틸피롤리디논과 같은 불활성 용매 중에서 CuCN과 가열에 의해 고리화한다. R1이 CN인 화합물은 똑같은 조건하에서 R1이 할로겐인 화합물로부터 제조한다.
단계 5
미쯔노부 조건하에서 임의로 보호된 이미다졸릴알카놀로써 상기 생성물을 알킬화한다. 그 다음에, 반응식 5에 설명한 바와 같이 생성물을 임의로 반응시킨다.
반응식 1의 화합물 3을, 예를 들면 대략 실온에서 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매 중에서 보란과 같은 환원제와 반응시킴으로써 선택적으로 환원시킬 수 있다. 그 다음에, 반응식 1에 설명한 바와 같이 상기 생성물을 환원성 아미노화한다.
단계 1
반응식 20의 화합물 4를 우선, 반응식 1의 단계 5에 설명한 바와 같이 환원성 아미노화할 수 있다.
단계 2
생성물의, 임의로 에스테르화한 에스테르를, 예를 들면 실온 내지 환류 온도에서 알콜 수용액과 같은 적절한 용매 중에서 알칼리 수산화물과 반응시킴으로써 가수분해시킨다.
단계 3
상기 생성물을 표준 아미드 결합 형성 조건에 의해, 예를 들면 대략 실온에서 디이소프로필에틸아민과 같은 임의의 염기의 존재하에 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 BOP와 반응시켜 고리화한다.
반응식 12의 화합물 2는 반응식 12의 단계 3에 설명한 바와 같이 직접 보호기를 제거할 수 있고 반응식 12의 단계 4에 설명한 바와 같이 반응시킬 수 있다. 별법으로는, 반응식 12의 화합물 5는 환원, 예를 들면 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 보란으로써 반응식 23의 화합물 3 (여기서 Z1은 CO가 아님)을 환원시켜 제조할 수 있다.
반응식 1의 화합물 5를, 대략 실온에서 메탄올/아세토니트릴과 같은 적절한 용매 중에서 아세트산과 같은 산의 존재하에 알데히드 함유 이미다졸 및 NaCN과 같은 알칼리 시안화물과 반응시켜 화합물 2를 형성할 수 있다. 화합물 2는 대략 실온에서 에테르와 같은 적절한 용매 중에서, 예를 들면 리튬 알루미늄 히드라이드로써 환원시켜 화합물 3을 형성할 수 있다. R1이 할로겐, 예를 들면 브롬인 화합물 3은, R1이 H인 화합물 3으로부터 대략 실온에서 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서, 할로겐화제, 예를 들면 테트라부틸암모늄 퍼브로마이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 3을 표준 조건하에서 환원성 아미노화시켜 화합물 4를 형성할 수 있다.
반응식 25의 단계 1에서는, 아미노산을 1-플루오로-2-니트로벤젠과 반응시키고 에스테르화시킴으로써 얻을 수 있는 N-(2-니트로아릴)-아미노산 에스테르를, 예를 들면 실온 정도에서 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매 중에서 수소 및 팔라듐 촉매로써 환원시킨다. 생성된 아민을 환원 조건하에서 화합물 2로 고리화한다. 상기 화합물 2를 반응식 1의 단계 4에 설명한 바와 같이 아실화 또는 술포닐화한다. 화합물 3을, 예를 들면 대략 실온에서 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 보란으로써 환원시킨다. R1이 할로겐, 예를 들면 브롬인 화합물 3은 R1이 H인 화합물 3으로부터 대략 실온에서 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 할로겐화제, 예를 들면 테트라부틸암모늄 퍼브로마이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 4는 반응식 1의 단계 5에 설명한 바와 같이 알데히드 함유 이미다졸로 환원성 아미노화시킨다.
반응식 26의 단계 1에서는, 화합물 1을 대략 실온에서 아세트산 무수물 및 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 N,N,N'N'-테트라메틸-디아미노메탄과 같은 메틸렌화제와 반응시킨다. 그 다음에, 히드로퀴논의 존재하에, 탈수 조건하에서, 예를 들면 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)으로, 약 115 ℃에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 화합물 2를 1,2-페닐렌디아민과 반응시킨다. 그 다음에, 반응식 1의 단계 5에 설명한 바와 같이 화합물 3을 환원 및 환원성 아미노화시킨다.
이하, 본 발명은 이제 본 발명의 바람직한 형태인 하기 공정 실시예(들)에 의해 추가로 설명된다. 모든 온도는 달리 기재하지 않는 한 섭씨(℃)이다. 이러한 실시예는 제한적이기 보다는 예시적이다.

Claims (4)

  1. 라스(ras) 발암 유전자의 발현에 관여하는 효소인 파르네실 단백질 전이효소를 저해하는 하기 화학식 I, II 및 III의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 I>
    [상기 식에서,
    A는 탄소 또는 질소;
    B, C 및 D는 탄소;
    m은 0;
    n은 1;
    r, s 및 t는 0 또는 1;
    p는 0, 1 또는 2;
    X는 O 또는 2개의 H;
    V 및 W는 2개의 H;
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 H, 메틸, 메틸티오에틸, 벤질, 히드록시에틸, 클로로벤질, 나프틸메틸, 페닐에틸, 시클로헥실메틸, 메톡시벤질, 히드록시페닐메틸, 피리디닐메틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 히드록시메틸, 벤즈아미딜메틸, 피리디닐에틸, 페닐메틸 또는 티에닐메틸이거나 또는 R1, R2 및 R3 중 임의로 두개가 스피로인데닐기를 형성하고;
    Y는 CHR9 또는 CO;
    Z는 CHR9, CO, CO2, SO2, SO3, CONR12, CN(CN), CN(CN)NR13이거나, 또는 Z가 없을 수 있고;
    R4는 H;
    R5는 H, 할로, 니트로, 시아노, 페닐, 클로로페닐, 아미노페닐, 메틸, 히드록시메틸, 페녹시메틸, 디메틸아미노페닐, 부틸, 푸라닐, 피리디닐, 티오페닐, 피리미디닐, 메톡시, 시클로헥실, 디벤질아미노 또는 U-R23로, 여기서, U는 -NR24, SO2, CO2, -NR24, NR25CO2, NR26CONR27, -NR28SO2, -NR32CO, -CONR33이거나, 또는 U가 없고;
    R4 및 R5는 함께 페닐 환을 형성할 수 있고;
    R23은 H, 메틸, 에틸, 부틸, 시클로헥실, 피페라딘, N-메틸피페라딘, 모르폴린, 시클로헥실메틸, 시클록헥실옥시, 페닐, 벤질, 메틸페닐, 푸라닐, 메틸이미다졸, 티오페닐, 아미노페닐 또는 할로페닐;
    R24는 H, 페닐, 메틸페닐 또는 벤질;
    R26, R27 및 R28은 H;
    R32 및 R33은 H 또는 에틸;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, 메틸, 벤질, 시아노페닐메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸;
    R9, R12, R13은 독립적으로 H, 메틸, 아미노에틸, 페닐 또는 -CN;
    R8은 H 또는 치환 또는 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 아미노(상기 치환기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 히드록실, 시클로프로필, 피페라진, 모르폴린, 아미노, 페닐, 피리딘, 페닐티오, 비페닐, 나프탈렌, 아미노, 옥사졸리딘, 페녹시페닐, 할로, 이미다졸, 메톡시에톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨)이거나, 또는 R8은 나프틸, 페닐 또는 아크리디닐(상기 기들은 메틸, 메톡시, 에톡시, 아실, 아미노, 트리플루오로메톡시, 니트로, 페닐, 술포닐, 아세트아미도, 할로, 페녹시, 시아노, 티오, 카르보닐 또는 아미도로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R8은 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 또는 푸라닐이거나, 또는 이미다졸, 티아디아졸릴, 퀴놀린, 피리딘, 티오피리딘, 인돌, 피라졸, 티오펜, 티아졸, 이속사졸, 티에닐, 푸린, 벤조티아졸릴 또는 벤조티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴로, 임의로 페닐로 치환되고;
    R, S 및 T는 CH2, CO 및 CH(CH2)pQ로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q는 NR36R37 또는 CN이고, R36 및 R37은 H이고;
    단, U가 SO2인 경우를 제외하고는 R23는 수소일 수 있고; Z가 SO2 또는 CO2인 경우를 제외하고는 R8은 수소일 수 있음]
    <화학식 II>
    [상기 식에서,
    X, V, W는 2개의 수소이고, R1, R2, R4 및 R5는 수소;
    A는 황;
    B 및 C는 탄소;
    m, r, s 및 t는 0;
    n은 1;
    Y는 CH2;
    Z는 SO2;
    R3는 벤질;
    R6는 수소;
    R7은 C1 내지 C4 알킬; 또한,
    R8은 할로겐기로 치환된 페닐임]
    <화학식 III>
    [상기 식에서,
    A, B, C 및 D는 탄소;
    Y는 CH2;
    X, V, W는 2개의 수소이고, R3, R6 및 R7은 수소;
    r, s, t 및 m은 0;
    n은 1;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬, 할로 또는 페닐;
    R8은 나프틸, C3 내지 C7 시클로알킬, 또는 C1 내지 C4 알킬(아미노 또는 C1 내지 C4 디알킬아미노로 치환됨);
    Z는 CO 또는 CH2;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐 또는 메틸티오로 치환된 C1 내지 C4 알킬임]
  2. 제1항에 있어서, m이 0이고, ABCD가 벤조인 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
  3. 제1항에 있어서,
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    1,2,3,4-테트라히드로-4-[(3H-이미다졸-4-일)메틸]-1-(나프탈렌-1-일카르보닐)퀴녹살린, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-1-(1-1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-2-메틸-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1-H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1-[[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸]-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-4-(1-나프탈레닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (S)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[2-(메틸티오)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-N-메틸-N-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 히드로클로라이드;
    2-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]술포닐]벤조산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드;
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    1-[3-아미노-3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (S)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[2-(메틸티오)에틸]-4-(1-나프탈레닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9-메틸-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9-메틸-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    1-[[2-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    1-[[2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]아세트아미드, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-피리도[2,3-e]-1,4-디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-나프토[2,3-e]-1,4-디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-8-니트로-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-8-아미노-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]벤즈아미드, 디히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산아미드, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    1-[[1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 페닐메틸 에스테르;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[2-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-1,4-벤조디아제핀;
    1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N-메틸-N,7-디페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-(1-피페리디닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-피리딘-2-일-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    7-(2-푸라닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-(2-티에닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1,4-비스(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-메톡시-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르복실산, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-5-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-시클로헥실-1H-1,4-벤조디아제핀, 2.5 히드로클로라이드;
    7-부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    1-[[2-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    1-[[2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-8-[N,N-비스(페닐-메틸)아미노]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]페닐술폰아미드, 디히드로클로라이드;
    N-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조-디아제핀-7-카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-3-메틸벤즈아미드, 디히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-4-메틸벤즈아미드, 디히드로클로라이드;
    3-클로로-N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조-디아제핀-8-일]벤즈아미드, 디히드로클로라이드;
    7-브로모-[2,3,4,5-테트라히드로-1-[[2-[(디메틸아미노)-메틸]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    7-(4-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    7-(3-아미노페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    1-메틸-N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-1H-피롤-2-카르복스아미드, 트리히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-3-푸란카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    7-(3-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2-메틸-N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]벤즈아미드, 디히드로클로라이드;
    N-페닐-N'-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]우레아, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-(3-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9-메톡시-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-피리도[2,3-e]-1,4-디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[2-(메틸티오)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-3-(2-히드록시에틸)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[2-(메틸티오)에틸]-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    (S)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    4-아세틸-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-(1-나프탈레닐카르보닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 1.5 히드로클로라이드;
    7-브로모-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트;
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    4-아세틸-7-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-나프토[2,3-e]-1,4-디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    N-시클로헥실-N'-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]우레아, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-나프토[2,3-e]-1,4-디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    2,2-디메틸-N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]프로판아미드, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐술포닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    4-아세틸-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(2-나프탈레닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-아세틸-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(1-나프탈레닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    7-(2-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    1-메틸-N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-2-피페리딘카르복스아미드, 트리히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-4-모르폴린카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-3-메틸부탄아미드, 디히드로클로라이드;
    1,2,3,4-테트라히드로-4-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-1-(나프탈렌-1-일술포닐)퀴녹살린, 디히드로클로라이드;
    1,2,3,5-테트라히드로-1-[(1H-이미다졸-4-일메틸]-N,N,7-트리페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸]-3-(페닐메틸)-4H-나프토[2,3-e]-1,4-디아제핀-4-카르복실산, 메틸 에스테르, 모노히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    8-[[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]아미노]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르;
    7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[1-옥소-3-(1-피페리디닐)프로필]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(4-퀴놀리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    4-[(5-브로모-3-피리디닐)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    (S)-4-[2-(디메틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-4-[4-히드록시-3-(4-모르폴리닐-메틸)벤조일]-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    (S)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(1-메틸-2-피롤리디닐)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[[2-(프로필티오)-3-피리디닐]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    4-[(2-클로로-6-메틸-4-피리디닐)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[[2-(페닐티오)-3-피리디닐]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[2-(4-메틸페녹시)-3-피리디닐]카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-메톡시-3-피리디닐)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(5-페닐-4-옥사졸릴)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(테트라히드로-3-푸라닐)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-메톡시에톡시)아세틸]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[4-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[4-(메틸술포닐)벤조일]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[1-옥소-3-(페닐술포닐)프로필]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(3-피리디닐아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(2-퀴녹살리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 테트라히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(4-이소퀴놀리닐카르보닐)-7-페닐-H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    4-[(2-클로로-3-피리디닐)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(3-피리디닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    4-[(2,6-디메톡시-3-피리디닐)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(2-피라지닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 테트라히드로클로라이드;
    4-(2-에톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-[3-(디메틸아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(1-페닐시클로프로필)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-[(비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-벤조일-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(2-클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(2,3-디클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    N-[2-[[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]카르보닐]페닐]-아세트아미드, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-페녹시벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-메톡시벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(2,3-디메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(2,4-디메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(2,5-디메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(2,6-디메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(2,3-디히드록시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-([1,1'비페닐]-2-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-메틸벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(2,3-디메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(3-시아노벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(3-시클로벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-페녹시벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-메톡시벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(3,4-디메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(3,5-디메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-메틸벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(1,2-디옥소-2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-[(2-에톡시-1-나프탈레닐)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-나프탈레닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(플루오로페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(디페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-4-(2-히드록시-1-옥소-2-페닐프로필)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1H-인돌-2-일카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1H-인돌-3-일카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1H-인돌-5-일카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(2-벤조푸라닐카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(3-피리디닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, N-옥사이드, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(2-피리디닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(2-퀴놀리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(1-이소퀴놀리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    4-(3-클로로-2-니트로벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-니트로벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-메톡시-2-니트로벤조일)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1H-인돌-4-일카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-[(2,6-디히드록시-3-나프탈레닐)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(1H-벤즈이미다졸-5-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    4-(1H-벤조트리아졸-5-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-메톡시-2-퀴놀리닐)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    N-[3-[[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]카르보닐]페닐]-아세트아미드, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-메틸-1-옥소-2-페닐프로필)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-[2-(디메틸아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    4-(3-에톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-4-(2-히드록시[1,1'-비페닐]-3-일카르보닐)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-4-[2-[(2-히드록시에틸)티오]벤조일]-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-메톡시-1-나프탈레닐)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-4-(2-히드록시-4-퀴놀리닐)-카르보닐]-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2-[[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]카르보닐]벤즈아미드, 디히드로클로라이드;
    N-(1,1-디메틸에틸)-2-[[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]카르보닐]벤즈아미드, 디히드로클로라이드;
    N-(4-플루오로페닐)-N'-[3-[[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]카르보닐]페닐]우레아, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(3-메틸-4-옥소-2-페닐-4H-벤조피란-8-일)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-(2-시아노벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-[[(4-메틸페닐)술포닐]아미노]벤조일]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(6-퀴놀리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(8-퀴놀리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    4-(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-[[4-(디메틸아미노)-나프탈레닐]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(1H-푸린-6-일카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메톡시페닐아세틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)카르보닐]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-(2-메틸페닐)-1-옥소프로필]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(테트라히드로-4-페닐-2H-피란-4-일)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-(메틸페닐아미노)벤조일]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(4-퀴놀리닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, N-옥사이드, 디히드로클로라이드;
    N-메틸-N-(2-피리디닐메틸)-2-[[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]카르보닐]벤즈아미드, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-이소퀴놀리닐카르보닐)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-나프탈레닐티오)아세틸]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    4-([1,1'-비페닐]-4-일아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-나프탈레닐아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    4-([1,1'-비페닐]-2-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-페닐-4-퀴놀리닐)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:3);
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-피리디닐아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:3);
    4-(9H-플루오렌-9-일아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    (S)-4-[2-(디메틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:3);
    (S)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-옥소-4-페닐-3-옥사졸리디닐)아세틸]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    4-(9-아크리디닐카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:3);
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(3-페녹시벤조일)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(4-페녹시벤조일)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-옥소-4-페닐부틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-페녹시페닐)아세틸]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-[(4-메틸페닐)술피닐]벤조일]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-[(페닐메틸)아미노]벤조일]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:3);
    1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-N,N-디페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 히드로클로라이드;
    1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-a,7-디페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-아세트산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드;
    4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 모노히드로클로라이드;
    (R)-4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    7-브로모-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-[(1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀리닐)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    N-에틸-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,7-디페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드;
    4-[(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    (R)-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:1);
    [2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]카르밤산, 시클로헥실 에스테르, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-피리도[3,2-e]-1,4-디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    4-[2-(4-클로로페닐)-1,2-디옥소에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    4-(1,2-디옥소프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-(4-니트로페닐)-1,2-디옥소에틸]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[2-(4-메톡시페닐)-1,2-디옥소에틸]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(3,3,3-트리플루오로-1,2-디옥소프로필)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-피리도[3,2-e]-1,4-디아제핀, 히드로클로라이드;
    6,7,8,9-테트라히드로-5-(1H-이미다졸-4-일메틸)-8-(1-나프탈레닐카르보닐)-2-페닐-5H-피리미도-[5,4-e][1,4]디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일아세틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(2-1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    8-[(시클로헥실카르보닐)아미노]-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 메틸 에스테르, 디히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-1-피페리딘카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 에틸 에스테르, 히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]술포닐]-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-메톡시-3-메틸벤조일)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    8-[(시클로헥실카르보닐)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-메틸페닐)술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산아미드, 디히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-메톡시페닐)카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산아미드, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰산, 에틸 에스테르, 히드로클로라이드;
    (3R)-7-브로모-1-[시아노(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (3R)-1-[2-아미노-1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (3R)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (3R)-1-[2-아미노-1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (3R)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    7-시아노-1,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온, 모노히드로클로라이드;
    7-시아노-1,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸]-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온, 모노히드로클로라이드;
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    7-브로모-3-[(3-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-3-(시클로헥실메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    7-브로모-3-[(2-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (S)-7-브로모-3-(시클로헥실메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[(4-(메톡시페닐)메틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-아세틸-7-브로모-3-[(2-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    4-아세틸-7-브로모-3-[(3-클로로페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[(4-히드록시페닐)메틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(3-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-8-(히드록시메틸)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-8-(페녹시메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    N-시클로헥실-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    N-시클로헥실메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-N-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    (R)-4-아세틸-7-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-4-아세틸-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-옥소부틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-메틸-1-옥소프로필)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-피리디닐아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(1-메틸에틸)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-[(3-시아노페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-4-[(3-브로모페닐)술포닐]-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-N-[5-[[7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-일]술포닐]-4-메틸-2-티아졸릴]아세트아미드, 디히드로클로라이드;
    4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(2-페닐-1,2-디옥소에틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-(4-피리디닐)-4-[2-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(페닐아세틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    4-(2-벤조티아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-7-(3-피리디닐)-4-(트리플루오로아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(3-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    7-브로모-3-[(1,1-디메틸에톡시)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온;
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페녹시메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-3-(히드록시메틸)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    7-브로모-3-[(1,1-디메틸에톡시)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    [7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]카르밤산, 2-메틸프로필 에스테르, 트리히드로클로라이드;
    [4-아세틸-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]카르밤산, 2-메틸프로필 에스테르;
    N-[4-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    [7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]카르밤산, 2-메틸프로필 에스테르;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(페닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 모노히드로클로라이드;
    7-브로모-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-아세트아미드;
    7-브로모-4-[(디메틸아미노)아세틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-브로모-4-(1,2-디옥소프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    (R)-7-브로모-4-(시클로프로필카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-비스(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    7-브로모-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-디메틸-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰아미드, 모노히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-디메틸-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드;
    N,N-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-피라지닐카르보닐)-4H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-4-[7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-일]-4-옥소부타노산, 메틸 에스테르, 모노히드로클로라이드;
    (R)-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(4-모르폴리닐카르보닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[[2-(1-피롤리디닐)에틸]술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (S)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(3-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(3-피리디닐메틸)-4-(2-티에닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4-(프로필술포닐)-3-(3-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(2-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(2-피리미디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-4-(트리플루오로아세틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-7-(4-피리디닐)-4-(2-티에닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-7-(4-피리디닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-[(4-시아노페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-[(5-브로모-2-티에닐)술포닐]-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    N-[[7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]메틸]벤즈아미드, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-디메틸-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰아미드, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-N,N-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰아미드, 히드로클로라이드;
    (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(페닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 테트라히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-클로로-4-[(디메틸아미노)술포닐]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-4-[(4-메틸-피페리딘-4-일-에틸)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-4-[(4-메틸-피페리딘-4-일-에틸)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실산, 이소프로필 에스테르, 히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-4-[[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]술포닐]-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(프로필술포닐)-3-(3-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-5-온, 히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-1-일아세틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    1,2,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-(2-페닐에틸)-3H-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-2-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(4-피리디닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-(페닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-디메틸-3-(3-피리디니메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N,N-디메틸-3-(3-피리디닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀-4-술폰아미드, 디히드로클로라이드;
    4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(페닐메틸)-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-(4-시아노페닐메틸)-이미다졸-5-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 히드로클로라이드;
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-(4-시아노페닐메틸)-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 히드로클로라이드;
    (R)-4-벤조일-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N-(1-나프탈레닐)-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드;
    (S)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    N-[2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸]-4-(2,3-디메틸벤조일)-1H-1,4-벤조디아제핀-8-일]시클로헥산카르복스아미드, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N-메틸-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-2-옥소-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    (R)-7-시아노-4-(2-푸라닐카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:1);
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-니트로페닐)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[(4-디메틸아미노)페닐]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트;
    (R)-7-브로모-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(3-피리디닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조-디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(메틸술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-4-[[3-(디메틸아미노)프로필]술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    4-부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(4-모르폴리닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-[(4-모르폴리닐)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-아미노페닐)술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-피리딜티오(아세틸]-7-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    N-(4-클로로페닐)-N'-시아노-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-이미다미드, 모노히드로클로라이드;
    4-아세틸-7-브로모-1,2,4,5,1',3'-헥사히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)스피로[3H-1,4-벤조디아제핀-3,2'-[2H]-인덴], 디히드로클로라이드;
    7-브로모-4-[3-(디메틸아미노)-1-옥소프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리플루오로아세테이트 (1:1);
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸)-4-(페닐술포닐)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 모노히드로클로라이드;
    2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메틸]-4-(메틸-술포닐)-7-페닐-3-(피리딘-3-일-메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드 (1:1.5), 트리플루오로아세테이트 (1:0.75) 염;
    4-[4-(플루오로페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-4-(메틸-술포닐)-2-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸)-4-[[2-(1-모르폴리닐)에틸]술포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸-술포닐)-3-(4-브로모페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(메틸-술포닐)-3-(티아졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(프로필-술포닐)-3-(티아졸-4-일메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(프로필술포닐)-3-(4-브로모페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    (R)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 디히드로클로라이드;
    1,2,3,4-테트라히드로-7-브로모-4-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-페닐메틸-1-(페닐-메틸옥시카르보닐)퀴녹살린, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(페닐-술포닐)-3-(4-시아노페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-[(N-메틸-N-페닐메틸)아미노술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-[N-(테트라히드로이소퀴놀리닐)술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(페닐술포닐)-3-(2-티에닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    시스-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-비스(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,5-벤조디아제핀-2-카르복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:2);
    (R)-7-시아노-4-[(N-피페리디닐)술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 모노히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-4-[[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀, 트리히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-1-메틸-이미다졸-5-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    N-(시아노)-N'-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-4H-1,4-벤조디아제핀-4-이미다미드, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-[(2-니트로페닐)-술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐-메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-[(4-메틸-페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-(부틸술로닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-[(2-트리플루오로-메틸페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-[(2-트리플루오로메톡시페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-[(2-메톡시-카르보닐페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-4-[(2-메틸-술포닐페닐)술포닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 히드로클로라이드;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(((4-메틸술포닐)-페닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(((4-트리플루오로메틸)-페닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((3-메톡시프로필)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((3,4-디메톡시페닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-((4-플루오로페닐)메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-4-[(N-시클로프로필메틸-N-프로필)-아미노술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-4-[(N,N-(디부틸아미노))-술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-클로로-4-(메탄술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-피리도[3,4-e]-1,4-디아제핀;
    1,2,3,4-테트라히드로-7-브로모-4-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-페닐메틸-1-(메틸술포닐)퀴녹살린;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((이미다졸-4-일)메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-((2-티에닐)메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-((2-티에닐)메틸)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((3-메틸티오프로필)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(((3-메틸티옥소)-프로필)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(((3-메틸술포닐)-프로필)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((2-메틸프로필)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(시클로펜틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((4,4,4-트리플루오로부틸)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((페닐메틸)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[[2-(5-(N-벤조일)-아미노메틸)-티에닐]-술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[[2-(1-(3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일))-피롤]-술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((4-카르복시페닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페닐)-술포닐]-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((2,5-디메톡시페닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-4-[(N-테트라히드로퀴놀리닐)술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-4-[(N,N-비스-[1-(2-메틸프로필)아미노]-술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-4-[(N-메틸-N-페닐)아미노술포닐]-1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(2-(2,6-디메틸페닐)-에틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1-(N-프탈이미도에틸)-이미다졸-5-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(2-(N,N-디메틸아미노)-에틸)-이미다졸-5-일메틸]-3-(페닐메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(2-아미노에틸)-이미다졸-5-일메틸]-3-(페닐메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-브로모-4-(메탄술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀;
    (R)-7-브로모-4-(메탄술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-티에노[3,2-e]-1,4-디아제핀;
    (R)-4-(메탄술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-8-옥소-피리미디노[4,5-e]-1,4-디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-((4-(2-메톡시에톡시)-페닐)메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-((4-(2-디메틸아미노)-에톡시)-페닐)메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-1-페닐-에틸]-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-1-페닐-에틸]-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(R)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(R)-페닐시클로프로필)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(S)-[(S)-페닐시클로프로필)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(2-(5-(피리딘-2-일))-티에닐)-술포닐])-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-[(2-(5-(1,2-이소옥사졸-3-일))-티에닐)-술포닐])-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(3-(1H-이미다졸-2-일)-프로필)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(3-(1H-이미다졸-2-일)-프로필)-3-(페닐메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(3-(1H-이미다졸-2-일)-프로필)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(3-(1H-이미다졸-2-일)-프로필)-3-(페닐메틸)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸술포닐)-3-(페닐메틸)-4-(프로필술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸술포닐)-3-(페닐메틸)-4-((2-티에닐)-술포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-((1-옥소에틸)-아미노)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(메탄술포닐아미노)-1H-1,4-벤조디아제핀; 및
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐술포닐아미노)-1H-1,4-벤조디아제핀
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 하기 화학식의 화합물 및 그의 염.
    <화학식>
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