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CN107849053B - 螺环化合物 - Google Patents

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CN107849053B CN201680028591.0A CN201680028591A CN107849053B CN 107849053 B CN107849053 B CN 107849053B CN 201680028591 A CN201680028591 A CN 201680028591A CN 107849053 B CN107849053 B CN 107849053B
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约瑟夫·罗伯特·平奇曼
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Abstract

本文公开了螺环化合物，连同药物组合物，以及用本文所述的化合物中的一种或多种改善和/或治疗本文所述的癌症的方法。

Description

螺环化合物
对任何有优先权的专利申请的参考引用
根据37 CFR 1.57以及细则4.18和20.6，外国或本国有优先权的权利要求例如在如与本申请一起提交的申请资料表或申请书中被识别的任何和所有专利申请均在此以引用方式并入。
对序列表的参考
本申请与电子格式的序列表一同提交。序列表以名称为ZENO001.txt 的文件被提供，该文件创建于2016年3月31日，大小为约4kb。电子格式的序列表中的信息全文以引用方式并入本文。
背景技术
技术领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了螺环化合物，连同药物组合物，以及合成其的方法。本文还公开了利用本文所述的化合物中的一种或多种改善和/或治疗本文所述的癌症的方法。
描述
RAS/MAPK途径响应于生长因子结合而被激活，并且调节细胞生长、分化并存活于多种细胞类型中。该途径的激活通过蛋白质磷酸化事件的级联反应而发生，其最终导致ERK(ERK1和/或ERK2)的磷酸化和活化。 ERK位于RAS/MAPK途径中小GTPase RAS和蛋白激酶RAF和MEK的下游。在RAF被RAS活化之后，RAF磷酸化MEK，MEK继而磷酸化ERK。活化的ERK磷酸化控制细胞转录输出的其它底物。
发明内容
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所公开的一些实施方案涉及包含二环[1.1.1]戊基部分的化合物。
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及用于改善和/或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括：将有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物施用于患有本文所述的癌症的受治疗者。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制备用于改善和/或治疗本文所述的癌症的药物中的用途。本文所述的另一些实施方案涉及用于改善和/或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I) 的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制恶性赘生物或肿瘤的复制的方法，该方法可包括使赘生物或肿瘤与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触，其中恶性赘生物或肿瘤归因为本文所述的癌症。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制备用于抑制恶性赘生物或肿瘤的复制的药物中的用途，其中恶性赘生物或肿瘤归因为本文所述的癌症。本文所述的另一些实施方案涉及用于抑制恶性赘生物或肿瘤的复制的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，其中恶性赘生物或肿瘤归因为本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于改善或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括：使患有本文所述的癌症的受治疗者的恶性赘生物或肿瘤与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐) 或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐) 的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制备用于改善或治疗本文所述的癌症(可包括接触恶性赘生物或肿瘤)的药物中的用途，其中恶性赘生物或肿瘤归因为本文所述的癌症。本文所述的另一些实施方案涉及用于改善或治疗本文所述的癌症(可包括接触恶性赘生物或肿瘤)的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，其中恶性赘生物或肿瘤归因为本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的方法，该方法可包括将有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物提供给包含来自于本文所述癌症的癌细胞的样本。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物 (例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物 (例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制备用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的药物中的用途。本文所述的另一些实施方案涉及用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的有效量的本文所述的化合物 (例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物 (例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及用于改善或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括：使用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物来抑制ERK1和/或ERK2的活性。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制备通过抑制ERK1和/或 ERK2的活性来改善或治疗本文所述的癌症的药物中的用途。本文所述的另一些实施方案涉及通过抑制ERK1和/或ERK2的活性来改善或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
具体实施方式
ERK的抑制可在某些类型癌症的治疗中具有治疗效应。已经示出， RAS/MAPK/ERK途径可经由RAS和BRAF的激活突变而在某些肿瘤中被异常激活，并且该种激活与某些癌细胞的生长和病理行为相关。已在人类癌症中观察到该途径的组成性激活并且这与较高的癌细胞增殖率相关联。具有BRAF或RAS突变的肿瘤细胞通常依赖于改变的蛋白质生长和存活的活性，该现象被描述为“癌基因成瘾性”。RAS的激活突变已在约30％的所有癌症中有所报道，并且一些诸如胰腺癌和结肠癌分别具有约90％和约 50％突变率。已在约15％的黑素瘤和约30％的NSCLC(非小细胞肺癌)中鉴定出RAS突变。已在50％-70％的恶性黑素瘤中鉴定出BRAF体细胞突变，其中所有的突变都在激酶结构域之内并且单一取代(V600E)占突变的80％。BRAF激活突变也报道于多种人类癌症中，包括结肠直肠癌(约 10％)、NSCLC(2％-3％)和甲状腺癌(约36％)。高频率的突变针对该途径提供了癌症治疗的策略。因此，对这些疾病的改进的治疗(尤其是在晚期、顽固性愈合中)存在远远未能满足的医疗需求。
本文提供了可抑制ERK1的激酶活性和/或ERK2的激酶活性的化合物。本文所述的化合物也可抑制ERK1和ERK2的磷酸化，并因而可为ERK抑制剂(例如，ERK1抑制剂和/或ERK2抑制剂)。除了抑制RSK的ERK磷酸化之外，本文所述的化合物也可经由抑制MEK对ERK的磷酸化和激活两者，通过双重机制有效地抑制MAPK信号转导。作为ERK抑制剂，本文所述的化合物可用于改善和/或治疗各种癌症，诸如肺癌、胰腺癌、结肠癌、骨髓性白血病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、间充质源的癌症、恶性毒瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、肾癌、肝细胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和甲状腺未分化癌。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。除非另行指出，否则本文引用的所有专利、专利申请、已公布的专利申请及其它出版物均全文以引用方式并入。在本文的术语有多个定义的情况下，除非另行指出，否则以该部分的那些定义为准。
如本文所用，任何“R”基团诸如但不限于R1、R1a1、R1a2、R1b、R2a、 R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R4a、 R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g。R5h、R5i、R5j、R5k、R51和R6表示可连接于指定原子的取代基。R基团可为取代或未取代的。如果两个“R”基团被描述为“结合起来”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示“结合起来”，则意指它们可彼此共价键合形成环：
Figure BPA0000250869180000051
此外，作为一种替代形式，如果两个“R”基团被描述为与它们所连接的原子“结合起来”形成环，则R基团不限于此前定义的变量或取代基。
每当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可为未取代的或者被指定的取代基中的一个或多个所取代。同样，当基团被描述为“未取代或取代的”时，如果被取代，则取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果并未指示取代基，则意指所指示的“任选取代的”或“取代的”基团可单独或独立地被选自以下的一个或多个基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、酰基烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基酸、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟烷基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰酸基、叠氮基、硝基、甲硅烷基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲基磺酰基、三卤代甲基磺酰氨基、氨基、单取代的氨基基团和二取代的氨基基团。
如本文所用，“Ca至Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子数，或者环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团的环中的碳原子数。换言之，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可包含“a”至“b”个(包括端值)碳原子。因此，例如“C1至C4烷基”基团是指具有1至4 个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、 CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果并未对烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团指定“a”和“b”，则假定这些定义中描述最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和的(不含双键或三键)烃基的直链或支链的烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(每当其在本文出现时，数值范围诸如“1至20”是指给定范围中的各个整数；例如，“1至 20个碳原子”意指烷基基团可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多并且包含20个碳原子，但本发明定义也涵盖在未指定数值范围情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可命名为“C1-C4烷基”或类似的名称。仅以举例的方式，“C1-C4烷基”指示在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可为取代或未取代的。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链的烃链中包含一个或多个双键的烷基基团。烯基基团的示例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可为未取代或取代的。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链的烃链中包含一个或多个三键的烷基基团。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可为未取代或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(不含双键或三键)的单环或多环烃环系。当由两个或更多个环构成时，环可以以稠合的、桥联的或螺接的方式接合在一起。如本文所用，术语“稠合的”是指具有共用的两个原子和一个键的两个环。如本文所用，术语“桥联的环烷基”是指其中环烷基包含使一个或多个原子与不相邻原子相连接的键的化合物。如本文所用，术语“螺接”是指具有一个共用原子的两个环并且这两个环并不通过桥连接。环烷基基团可包含3至30个环原子、3至20个环原子、3至10个环原子、3至8个环原子或3至6个环原子。环烷基基团可为未取代或取代的。典型的单环烷基基团包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。稠合环烷基基团的示例为十氢化萘基、十二氢-1H-苯撑基和十四氢蒽基；桥联环烷基基团的示例为双环[1.1.1]戊基、双环 [2.1.1]庚烷、金刚烷基和降冰片基；并且螺接环烷基基团的示例包括螺[3.3] 庚烷和螺[4.5]癸烷。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或多个双键的单环或多环烃环系；但是，如果存在多于一个双键，则双键不可形成贯穿整个环的完全离域的π电子体系(否则基团将为如本文所定义的“芳基”)。环烯基基团可包含3至10个环原子或3至8个环原子。当由两个或更多个环构成时，环可以以稠合方式连接在一起。环烯基基团可为未取代或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有贯穿整个环的完全离域的π电子体系的碳环的(所有碳)单环或多环芳族环系(包括稠合环系，其中两个碳环共享一个化学键)。芳基基团中的碳原子数可以是变化的。例如，芳基基团可为C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团、或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可为取代或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指单环或多环芳族环系(具有完全离域的π电子体系的环系)，含有一个、两个、三个或更多个杂原子，即除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可以是变化的。例如，杂芳基基团可包含4至14个环原子、5至10个环原子或5至 6个环原子。此外，术语“杂芳基”包括稠环体系，其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环、或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键。杂芳基环的示例包括但不限于本文和以下描述的那些：呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可为取代或未取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三-、四-、五-、六-、七 -、八-、九-、十-、至多18-元单环、二环和三环环系，其中碳原子与1至5 个杂原子一起构成所述环系。然而，杂环可任选地包含以不存在贯穿整个环的完全离域的π电子体系的方式而定位的一个或多个不饱和键。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团，使得定义能够包括氧代体系和硫代体系，诸如内酰胺、内酯、环状亚胺、环状硫代亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，环可以以稠合或螺接方式接合在一起，如本文对“环烷基”所描述的那样。另外，杂环基中的任何氮可为季铵化的。杂环基或杂脂环基基团可为未取代或取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”基团的示例包括但不限于本文和以下描述的那些：1，3-二氧杂环己烯、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二氧杂环戊烷、1，3-二氧杂环戊烷、1，4-二氧杂环戊烷、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、 1，2，3-噁二唑-5(2H)-酮、1，3-氧硫杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、1，3-噻嗪烷、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、pyrrolidione、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫吗啉亚砜、硫吗啉砜、以及它们的苯并稠合的类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3，4-亚甲基二氧苯基)。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团作为取代基而连接的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可为取代或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团作为取代基而连接的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可为取代或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基烷基以及它们的苯并稠合的类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团作为取代基而连接的杂环或杂脂环基团。杂脂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可为取代或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶- 4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1，3-噻嗪烷-4-基 (甲基)。
“低级亚烷基基团”是直链-CH2-连接基团，形成经由其末端碳原子而连接分子片段的键。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(- CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可通过用列在“取代的”的定义中的取代基替换低级亚烷基基团的一个或多个氢进行取代。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基 (烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯酰氧基。烷氧基可为取代或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团作为取代基而连接的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可为取代或未取代的。
如本文所用，“酰基烷基”是指经由低级亚烷基基团作为取代基而连接的酰基。示例包括芳基-C(＝O)-(CH2)n-和杂芳基-C(＝O)-(CH2)n-，其中n是 1至6范围内的整数。
如本文所用，“烷氧基烷基”是指经由低级亚烷基基团作为取代基而连接的烷氧基基团。示例包括C1-4烷基-O-(CH2)n-，其中n是1至6范围内的整数。
如本文所用，“氨基烷基”是指经由低级亚烷基基团作为取代基而连接的任选取代的氨基基团。示例包括H2N(CH2)n-，其中n是1至6范围内的整数。
如本文所用，“羟烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基基团替代的烷基基团。示例性羟烷基基团包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2，2-二羟乙基。羟烷基可为取代或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基基团(例如，单-卤代烷基、二-卤代烷基和三-卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯-氟代烷基、氯-二氟烷基和2-氟异丁基。卤代烷基可为取代或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷氧基基团(例如，单-卤代烷氧基、二-卤代烷氧基和三-卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯-氟代烷基、氯-二氟烷氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可为取代或未取代的。
“硫基”基团是指“-SR”基团，其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。硫基可为取代或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)-R”基团，其中R可如同对硫基所定义的那样。亚磺酰基可为取代或未取代的。
“磺酰基”基团是指“SO2R”基团，其中R可如同对硫基所定义的那样。磺酰基可为取代或未取代的。
“O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-羧基可为取代或未取代的。
术语“酯基”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可如同对 O-羧基所定义的那样。酯基和C-羧基可为取代或未取代的。
“硫代羰基”基团是指“-C(＝S)R”基团，其中R可如同对O-羧基所定义的那样。硫代羰基可为取代或未取代的。
“三卤代甲基磺酰基”基团是指“X3CSO2-”基团，其中每个X为卤素。
“三卤代甲基磺酰氨基”基团是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中每个X为卤素，并且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。
“氰硫基”基团是指“-CNS”基团。
“异硫氰酸基”基团是指“-NCS”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“S-磺酰胺基”基团是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。S-磺酰胺基可为取代或未取代的。
“N-磺酰胺基”基团是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-磺酰胺基可为取代或未取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-氨甲酰基可为取代或未取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指“ROC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-氨甲酰基可为取代或未取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和 RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-硫代氨甲酰基可为取代或未取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指“ROC(＝S)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-硫代氨甲酰基可为取代或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。C-酰氨基可为取代或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-酰氨基可为取代或未取代的。
“脲”基团是指“N(R)-C(＝O)-NRARB基团，其中R可为氢或烷基，并且RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。脲可为取代或未取代的。
“肟”基团是指“-C(＝N-OH)RA”，其中RA可独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。肟可为取代或未取代的。
“酰基腙”是指“-C(＝N-NH-酰基)-RA”，其中酰基部分具有如本文对“酰基”所提供的结构，并且RA可独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基) 或杂环基(烷基)。酰基腙可为取代或未取代的。
“肼”是指“-NHNRARB”，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基 (烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。肼可为取代或未取代的。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表中第7列的任一种辐射稳定的原子，诸如氟、氯、溴和碘。
除非另行指出，如本文所用，
Figure BPA0000250869180000121
指示单键或双键。
在未规定取代基数目的情况下(例如，卤代烷基)，可能存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。又如，“C1-C3烷氧基苯基”可包括一个或多个相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团。
除非另外指明，如本文所用，任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写均依照其普遍用法、公认缩写、或IUPAC-IUB生物化学命名委员会 (IUPAC-IUB Commission onBiochemical Nomenclature)(参见Biochem. 11：942-944(1972))。
如本文所用，术语“保护基团”和“保护基”是指加至分子中的任何原子或原子团，从而防止分子中的现有基团经历不期望化学反应。为了公开合适的保护基团的有限目的，保护基团部分的示例在T.W.Greene和P. G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley& Sons，1999，以及J.F.W.McOmie，Protective Groups inOrganic Chemistry Plenum Press，1973中有所描述，这两篇文献均据此以引用方式并入。保护基团部分可以这样的方式选择，使得其对于某些反应条件是稳定的，并且可在适宜的阶段采用本领域已知方法容易地去除。保护基团的非限制性列表包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基 (BOC)、乙酰基、或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如苄氧羰基)；取代的甲醚(例如，甲氧基甲醚)；取代的乙醚；取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-异丙基甲硅烷氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯基 (例如苯甲酸酯基)；碳酸酯基(例如，甲氧基甲基碳酸酯基)；磺酸酯基(例如，甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基)无环缩酮(例如，二甲基乙缩醛)；环状缩酮(例如，1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷，以及本文所述的那些)；无环乙缩醛；环状乙缩醛(例如，本文所述的那些)；无环半缩醛；环状半缩醛；环状二硫代缩酮(例如，1，3-二噻烷或1，3-二硫戊环)；原酸酯基(例如，本文所述的那些)和三芳基甲基基团(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4，4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)； 4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；以及本文所述的那些)。
如本文所用，术语“离去基团”是指能够在化学反应中被另一个原子或部分置换的任何原子或部分。更具体地，在一些实施方案中，“离去基团”是指在亲核取代反应中被置换的原子或部分。在一些实施方案中，“离去基团”是作为强酸的共轭碱的任何原子或部分。合适的离去基团的示例包括但不限于甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟乙酸酯基和卤素(例如，I、Br和Cl)。为了公开离去基团的特性和示例的限制性目的，离去基团的非限制性特性和示例可见于例如Organic Chemistry，第2版，Francis Carey(1992)，第328-331页；Introduction to Organic Chemistry，第2版， Andrew Streitwieser and ClaytonHeathcock(1981)，第169-171页；以及 Organic Chemistry，第5版，John McMurry(2000)，第398和408页；这些专利均以引用方式并入本文。
术语“药学上可接受的盐”是指不对所施用的生物体产生显著刺激且不破坏化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，盐是化合物的酸加成盐。可药用盐可通过使化合物与无机酸诸如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸反应而获得。可药用盐也可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸反应而获得。可药用盐也可通过使化合物与碱反应获得，以形成盐诸如铵盐，碱金属盐诸如钠盐或钾盐，碱土金属盐诸如钙盐或镁盐，有机碱诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺的盐，以及与氨基酸诸如精氨酸和赖氨酸所形成的盐。
除非另行明确地指出，否则本专利申请(特别是在所附权利要求中) 中使用的术语和短语及其变型形式应当解释为与限制性相反的开放形式。作为前述的示例，术语“包括”应当理解为意指“包括但不限于”、“不受限制地包括”等；如本文所用，术语“包含”与“包括”、“含有”或“通过...来表征”同义，且是包括性或开放式的，并且不排除附加、未引用的要素或方法步骤；术语“具有”应当解释为“至少具有”；术语“包括”应当解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论术语的示例性实例，而非其穷举性或限制性列表；并且使用的术语如“优选地”、“优选的”、“期望的”或“所需的”以及类似含义的词语不应解释为意味着对结构或功能关键、必需或甚至重要的某些特征，而是仅旨在强调可以或不可应用于具体实施方案的可替代或附加特征。此外，术语“包括”解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法的上下文中使用时，术语“包括”意指方法至少包括所述步骤，但还可包括附加步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包括所述特征或组分，但也可包括附加特征或组分。同样，一组与连接词“和”相联系的事项不应视作要求在组中所示那些事项中的每个和每一个，除非另外明确指出，否则应该视作“和/或”。相似地，一组与连接词“或”相联系的事项不应视作需要在该组中相互排他，除非另行明确指出，否则应该视作“和/或”。
参照本文使用的大量任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可针对上下文和/或应用按需将复数转化为单数和/或将单数转化为复数。出于清晰起见，各个单数/复数互易可在本文明确地阐明。不定冠词“一个”或“一种”不排除多个。单个处理器或其它单元可实现权利要求中引用的若干项功能。在互相不同的从属权利要求中陈述的某些测量的纯粹事实并不表示不可使用这些测量的组合来获益。权利要求中的任何标记不应被解释为限制范围。
应当理解，在具有一个或多个手性中心的本文所述的任何化合物中，如果没有明确指示绝对立体化学，则每个中心可独立地为R构型或S构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯、对映体富集、外消旋的混合物、非对映体纯、非对映体富集、或立体异构混合物。此外，应当理解，在具有一个或多个产生几何异构体(可定义为E或Z)的双键的本文所述任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z、或它们的混合物。
同样，应当理解，在所述的任何化合物中，所用互变异构形式也旨在包括在内。
应当理解，在本文所公开的在化合物具有空缺化合价的情况下，用氢或其同位素例如氢-1(氕)和氢-2(氘)填充化合价。
应当理解，本文所述的化合物可为同位素标记的。用同位素例如氘取代可因较大的新陈代谢稳定性而提供某些的治疗优势，诸如例如体内半衰期延长或剂量要求降低。如化合物结构中所示的各个化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可被明确公开或理解为存在于化合物中。在可存在氢原子的化合物的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文清楚地另有指明，本文提及到化合物涵盖所有潜在的同位素形式。
应当理解，本文所述的方法和组合包括结晶形式(也称为多晶型，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、无定形相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等以溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物包含化学计量或非化学计量量的溶剂，并且可在结晶过程期间利用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等形成。在溶剂为水时形成水合物，或者在溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，就本文提供的化合物和方法的目的而言，溶剂化形式可视为等同形于非溶剂化形式。
在提供数值范围的情况下，应当理解，该范围的上限和下限、以及范围的上限和下限之间的每个插入值均涵盖于实施方案之内。
化合物
式(I)
本文所公开的一些实施方案涉及具有以下结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA0000250869180000161
其中，R1可选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的环烯基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)、羟基、任选取代的烷氧基、氰基、任选取代的C-羧基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的脲、硝基、任选取代的硫基、任选取代的卤代烷基、氨基、任选取代的单取代氨基基团、任选取代的二取代氨基基团和-(CR1a1R1a2)q-R1b，其中q可为1、2、3、4、5或6，每个R1a1和每个R1a2可各自独立地为氢、卤素或未取代的烷基，并且R1b可选自羟基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的N-亚磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的脲、任选取代的硫基、氨基、任选取代的单取代氨基基团和任选取代的二取代氨基基团； Y1、Y2和Y3可独立地为C(碳)或N(氮)，前提条件是当Y1为C(碳) 时，则R2a可选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基 (烷基)、羟基、任选取代的烷氧基、氰基、硝基、任选取代的硫基、氨基、任选取代的单取代氨基基团和任选取代的二取代氨基基团，并且当Y1为N (氮)时，则R2a不存在，前提条件是当Y2为C(碳)时，则R2b可选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基 (烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)、羟基、任选取代的烷氧基、氰基、硝基、任选取代的硫基、氨基、任选取代的单取代氨基基团和任选取代的二取代氨基基团，并且当Y2为N(氮)时，则R2b不存在，前提条件是当Y3为C(碳)时，则R2c可选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)、羟基、任选取代的烷氧基、氰基、硝基、任选取代的硫基、氨基、任选取代的单取代氨基基团和任选取代的二取代氨基基团，并且当Y3为N时，则R2c不存在，每个R3a、每个 R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j可独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的卤代烷氧基、氰基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的C-羧基、任选取代的肟、任选取代的酰基腙、任选取代的硫基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的磺酰基、氨基、任选取代的单取代氨基基团、任选取代的二取代氨基基团以及-(CH2)r-R3k，其中r可为1、2、3、4、5或6，并且R3k可选自卤素、羟基、氰基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的硫基和任选取代的肼；每个R4a和每个R4b可独立地为氢、氘或任选取代的烷基；R5a、 R5b、R5c、R5e、R5f、R5g和R5h可独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的C-羧基；或者 R5b和R5c可结合起来形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，并且R5a、R5e、R5f、R5g和R5h可独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的C- 羧基；或者R5f和R5g可结合起来形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，R5a、R5b、R5c、R5e和R5h可独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的C-羧基；或者R5b和R5c可结合起来形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，并且R5f和R5g可结合起来形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，并且R5a、R5e和R5h可独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基) 和任选取代的C-羧基；或者R5b和R5g可经由Y5连接，其中Y5为(CR5iR5j)s，其中s可为1、2或3，并且每个R5i和每个R5j可独立地为氢、卤素或未取代的烷基，并且R5a、R5c、R5e、R5f和R5h可独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的C- 羧基；R5c和R5e可经由Y6连接，其中Y6可为(CR5kR5l)t，其中t可为1、2 或3，并且每个R5k和每个R5l可独立地为氢、卤素或未取代的烷基，并且 R5a、R5b、R5f、R5g和R5h可独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的C-羧基；R6可为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；A1可选自任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；X1可为氢、O(氧)或S(硫)，前提条件是当 X1为氢时，则-------可为单键，并且当X1为O(氧)或S(硫)时，则------ -可为双键；X2可为O(氧)或S(硫)；Y4可为C(Y1a)、C(碳)或N (氮)，Y1a可选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和-O-C1-4烷基；
Figure BPA0000250869180000191
可为单键或双键；其中当Y4为C(Y1a)且
Figure BPA0000250869180000192
为单键时，则R5d可选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的C-羧基，其中当Y4为C且
Figure BPA0000250869180000193
为双键时，则R5d不存在，并且其中当Y4为N(氮)时，则
Figure BPA0000250869180000194
为单键并且R5d可选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的C-羧基；m 可为0、1或2；n可为0、1或2；并且p可为1、2或3。
在一些实施方案中，R1可为氢。在其它实施方案中，R1可为任选取代的烷基，诸如任选取代的C1-8烷基。C1-8烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)、己基 (支链和直链)、庚基(支链和直链)和辛基(支链和直链)。在另一些实施方案中，R1可为任选取代的烯基。
环状部分可存在于R1处。在一些实施方案中，R1可为任选取代的环烷基。例如，R1可为任选取代的C4-8环烷基。在其它实施方案中，R1可为取代或未取代的C5环烷基，例如取代或未取代的双环[1.1.1]戊烷。在另一些实施方案中，R1可为任选取代的环烯基，诸如任选取代的C6-8环烯基。在一些实施方案中，R1可为任选取代的芳基，例如任选取代的苯基或任选取代的萘基。在其它实施方案中，R1可为任选取代的杂芳基，诸如任选取代的单环杂芳基或任选取代的二环杂芳基。在另一些实施方案中，R1可为任选取代的杂环基。任选的杂环基的示例包括任选取代的单环杂环基或任选取代的二环杂环基。在另一些实施方案中，R1可为任选取代的环烷基(烷基)。在一些实施方案中，R1可为任选取代的环烯基(烷基)。在其它实施方案中， R1可为任选取代的芳基(烷基)，例如取代或未取代的苄基。在另一些实施方案中，R1可为任选取代的杂芳基(烷基)。在另一些实施方案中，R1可为任选取代的杂环基(烷基)。
在其它实施方案中，R1可为羟基。在另一些实施方案中，R1可为任选取代的烷氧基。在另一些实施方案中，R1可为氰基。在一些实施方案中， R1可为任选取代的C-羧基。在其它实施方案中，R1可为任选取代的N-酰氨基。在另一些实施方案中，R1可为任选取代的脲。在另一些实施方案中， R1可为硝基。在一些实施方案中，R1可为任选取代的硫基。在其它实施方案中，R1可为任选取代的卤代烷基。在另一些实施方案中，R1可为氨基。在另一些实施方案中，R1可为任选取代的单取代氨基基团。在一些实施方案中，R1可为任选取代的二取代氨基基团。在其它实施方案中，R1可为- (CR1a1R1a2)q-R1b，其中q可为1、2、3、4、5或6，每个R1a和每个R1a2可独立地为氢、卤素或未取代的烷基，并且R1b可选自羟基、任选取代的N- 酰氨基、任选取代的N-亚磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的脲、任选取代的硫基、氨基、任选取代的单取代氨基基团和任选取代的二取代氨基基团。在一些实施方案中，R1可为-(CH2)q-R1b。
Figure BPA0000250869180000201
的6-元环包含Y1、Y2和Y3。在一些实施方案中，Y-、 Y2和Y3可独立地为C(碳)或N(氮)。在一些实施方案中，Y1可为C (碳)，则R2a可选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)、羟基、任选取代的烷氧基、氰基、硝基、任选取代的硫基、氨基、任选取代的单取代氨基基团和任选取代的二取代氨基基团。在一些实施方案中，Y1可为C且R2a可为氢。在其它实施方案中，Y1可为C且R2a可为卤素或任选取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Y1可为N(氮)，则R2a不存在。
在一些实施方案中，Y2可为C(碳)，则R2b可选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)、羟基、任选取代的烷氧基、氰基、硝基、任选取代的硫基、氨基、任选取代的单取代氨基基团和任选取代的二取代氨基基团。在一些实施方案中，Y2可为C且R2b可为氢。在其它实施方案中，Y2可为C且R2b可为卤素或任选取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Y2可为N(氮)，则R2b不存在。
在一些实施方案中，Y3可为C(碳)，则R2c可选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)、羟基、任选取代的烷氧基、氰基、硝基、任选取代的硫基、氨基、任选取代的单取代氨基基团和任选取代的二取代氨基基团。在一些实施方案中，Y3可为C且R2c可为氢。在其它实施方案中，Y3可为C且R2c可为卤素或任选取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Y3可为N(氮)，则R2c不存在。
在一些实施方案中，
Figure BPA0000250869180000211
可为
Figure BPA0000250869180000212
在其它实施方案中，
Figure BPA0000250869180000213
可为
Figure BPA0000250869180000214
式(I)的化合物的螺接部分的各个环的大小可独立地变化。在一些实施方案中，m可为0，使得环为4-元环。在其它实施方案中，m可为1，使得环为5-元环。在另一些实施方案中，m可为2，使得环为6-元环。在一些实施方案中，n可为0，使得环为4-元环。在其它实施方案中，n可为1，使得环为5-元环。在另一些实施方案中，n可为2，使得环为6-元环。
在一些实施方案中，X1可为氢且-------可为单键。在其它实施方案中， X1可为O(氧)且-------可为双键。在另一些实施方案中，X1可为S(硫) 且-------可为双键。
式(I)的化合物的螺接部分可为取代或未取代的。在一些实施方案中，每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j可独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的卤代烷氧基、氰基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的C-羧基、任选取代的肟、任选取代的酰基腙、任选取代的硫基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的磺酰基、氨基、任选取代的单取代氨基基团、任选取代的二取代氨基基团和-(CH2)r-R3k，其中r可为1、2、3、4、5或6，并且R3k可选自卤素、羟基、氰基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的硫基和任选取代的肼。当螺接部分被取代时，可存在1、2、3、4、5个或更多个基团。在一些实施方案中，每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个 R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j可为氢。在其它实施方案中，每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j中的至少一者可为任选取代的C1-4烷氧基。在另一些实施方案中，每个R3a、每个R3b、 R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j中的至少一者可为任选取代的C1-4硫基。
在一些实施方案中，每个R4a和每个R4b可各自为氢。在其它实施方案中，每个R4a和每个R4b中的一者可为氘。在另一些实施方案中，每个R4a和每个R4b中的一者可为任选取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物的螺接部分的示例包括但不限于以下项：
Figure BPA0000250869180000231
在一些实施方案中，p可为1。在其它实施方案中，p可为2。在另一些实施方案中，p可为3。当p为1时，亚甲基基团可为未取代或取代的。当p为2时，亚乙基基团中的每个碳可为未取代或取代的。当p为3时，亚丙基基团中的每个碳可为未取代或取代的。在一些实施方案中，亚甲基 (当p为1时)、亚乙基(当p为2时)和亚丙基(当p为3时)可独立地被任选取代的烷基例如任选取代的C1-4烷基所取代。
在一些实施方案中，Y4可为C(Y1a)、C(碳)或N(氮)，
Figure BPA0000250869180000241
可为单键或双键，Y1a可选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和-O-C1-4烷基，并且各种基团可存在于R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h处。在一些实施方案中，R5a、R5b、R5c、R5e、R5f、R5g和R5h可独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基 (烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的 C-羧基。
在一些实施方案中，Y4可为C(Y1a)，
Figure BPA0000250869180000242
可为单键，并且R5d可选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基) 和任选取代的C-羧基。在其它实施方案中，Y4可为C(碳)，
Figure BPA0000250869180000243
可为双键，并且R5d可不存在。在另一些实施方案中，Y4可为N(氮)，
Figure BPA0000250869180000244
可为单键，并且R5d可选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的C-羧基。
在一些实施方案中，R5b和R5c可结合起来形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，并且R5a、R5e、R5f、R5g和R5h可独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基 (烷基)和任选取代的C-羧基。在其它实施方案中，R5f和R5g可结合起来形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，R5a、R5b、 R5c、R5e和R5h可独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的C-羧基。在另一些实施方案中， R5b和R5c可结合起来形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，并且R5f和R5g可结合起来形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，并且R5a、R5e和R5h可独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基 (烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的 C-羧基。
在一些实施方案中，R5b和R5g可经由Y5连接，其中Y5可为(CR5iR5j)s，其中s可为1、2或3，并且每个R5i和每个R5j可独立地为氢、卤素或未取代的烷基，并且R5a、R5c、R5e、R5f和R5h可独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的C- 羧基。在一些实施方案中，Y5可为(CH2)s。在其它实施方案中，R5c和R5e可经由Y6连接，其中Y6可为(CR5kR5l)t，其中t可为1、2或3，并且每个 R5k和R5l可独立地为氢、卤素或未取代的烷基，并且R5a、R5b、R5f、R5g和R5h可独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基(烷基)、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)和任选取代的C-羧基。在一些实施方案中，Y6可为(CH2)t。
Figure BPA0000250869180000261
环的示例包括但不限于以下项：
Figure BPA0000250869180000262
Figure BPA0000250869180000263
Figure BPA0000250869180000264
其中环A和环B可独立地选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，A1可为任选取代的C3-10环烷基。作为一个示例， A1可为任选取代的单环C5-10环烷基。又如，A1可为任选取代的二环C3-10环烷基。在一些实施方案中，A1可为取代或未取代的双环[1.1.1]戊烷。在一些实施方案中，A1可为任选取代的C3-10环烯基。任选取代的C3-10环烯基的示例包括任选取代的单环C5-10环烯基和任选取代的二环C3-10环烯基。在一些实施方案中，A1可为任选取代的芳基，诸如任选取代的苯基。在其它实施方案中，A1可例如为任选取代的杂芳基，诸如任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶和任选取代的噻唑。在另一些实施方案中，A1可为任选取代的杂环基。当A1为任选取代的杂芳基时，杂芳基可为任选取代的单环杂芳基或任选取代的二环杂芳基。当A1为任选取代的杂环基时，杂芳基可为任选取代的单环杂环基或任选取代的二环杂环基。
在一些实施方案中，R6可为任选取代的芳基，例如任选取代的苯基。在其它实施方案中，R6可为任选取代的杂芳基。在另一些实施方案中，R6可为任选取代的杂环基。合适的任选取代的杂芳基的示例包括任选取代的单环杂芳基(诸如任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶、任选取代的三唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噁唑、任选取代的咪唑和任选取代的吡唑) 和任选取代的二环杂芳基；任选取代的杂环基的示例包括任选取代的单环杂环基和任选取代的二环杂环基。在一些实施方案中，R6可为任选取代的 1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮或任选取代的1，2，3-噁二唑-5(2H)-酮。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的示例包括以下项：
Figure BPA0000250869180000271
Figure BPA0000250869180000281
Figure BPA0000250869180000291
Figure BPA0000250869180000301
Figure BPA0000250869180000311
或前述化合物的药学上可接受的盐。
式(I)的化合物的示例包括但不限于以下项：
Figure BPA0000250869180000321
Figure BPA0000250869180000331
Figure BPA0000250869180000341
Figure BPA0000250869180000351
Figure BPA0000250869180000361
Figure BPA0000250869180000371
Figure BPA0000250869180000381
Figure BPA0000250869180000391
或前述化合物的药学上可接受的盐。
式(I)的化合物的另外示例包括：
Figure BPA0000250869180000401
或前述化合物的药学上可接受的盐。
化合物的示例包括二环[1.1.1]戊基部分，但不限于以下项：
Figure BPA0000250869180000402
Figure BPA0000250869180000403
或前述化合物的药学上可接受的盐。
合成
式(I)的化合物和本文所述的那些可按照各种方式合成。一些式(I)的化合物可商业获得和/或利用已知的合成过程制备。式(I)的化合物的一般合成路线和用于合成式(I)的化合物的起始物的一些示例在本文的方案1-12中示出和描述。本文示出和描述的路线仅为示例性的，并且无论如何并不旨在，也不应解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域的技术人员能够认识到本发明所公开的合成路线的修改形式并且基于本文的公开内容设计替代路线；所有此类修改形式和替代路线都在权利要求的范围之内。
方案1
Figure BPA0000250869180000404
式(I)的化合物可如方案1所示进行制备。在一些实施方案中，使合适的结构1的化合物与合适的结构2的化合物(其中LG1是合适的离去基团，诸如甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟乙酸酯基和卤素(例如，LG1＝Cl、 Br和I))的亲电体偶联，形成式(I)的化合物。在一些实施方案中，可在结构1的化合物与结构2的化合物的反应中使用胺碱。合适的胺碱的示例包括但不限于烷基胺(包括一-、二-和三-烷基胺(例如三乙胺)、任选取代的吡啶(例如三甲吡啶)和任选取代的咪唑(例如N-甲基咪唑)。在一些实施方案中，在任选地加热下，可使结构1的化合物和结构2的化合物在溶剂中适宜胺碱的存在下进行偶联。在一些实施方案中，溶剂可为N，N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，在结构1的化合物与结构2的化合物(其中结构2 的化合物包括LG2)之间反应之后，R6连接至A1。在一些实施方案中，A1可连接至任选取代的杂环基，诸如任选取代的1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。在一些实施方案中，芳基或杂芳基环可通过Pd-介导的交叉偶联反应连接至A1。合适的Pd-介导的交叉偶联反应的示例是Suzuki、Buchwald和/或Ullmann 交叉偶联反应。
方案2
Figure BPA0000250869180000411
获得式(I)的化合物的另一个方法提供于方案2中。可在合适的溶剂中利用合适的偶联剂使结构3的化合物和结构4的化合物进行偶联。合适的偶联剂的非限制性列表包括：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并 [4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和本领域的技术人员已知的任何此类酰胺偶联剂。在一些实施方案中，合适的溶剂可为N，N-二甲基甲酰胺。如果需要，反应可在加热下进行。
方案3
Figure BPA0000250869180000421
结构13和结构15的化合物可如方案3所概述的那样制备。在一些实施方案中，在任选地加热下，使结构5的卤化物化合物(其中X可为Br或 I)与硼试剂在钯催化剂和碱存在下在合适的溶剂中进行反应。硼试剂的合适示例是联(硼酸频那醇酯)，钯催化剂的合适示例是[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)复合物，并且合适溶剂的示例是二氯甲烷。在一些实施方案中，合适的碱可为乙酸钾并且合适的溶剂可为1，4-二氧杂环己烷。在一些实施方案中，在任选地加热下，可使结构5的卤化物化合物、联(硼酸频那醇酯)、与二氯甲烷复合的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、乙酸钾在1，4-二氧杂环己烷中进行反应。在一些实施方案中，在合适溶剂中，利用合适的钯催化剂和碱，使结构6的化合物和结构7的化合物(PG＝保护基团，诸如三苯甲基)在Suzuki交叉偶联条件下反应，以制备结构8的化合物。合适的钯催化剂的示例是[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)复合物，合适的溶剂的示例是二氯甲烷，并且合适的碱的示例是碳酸钾。在一些实施方案中，溶剂可为1，2-二甲氧基乙烷和水的混合物。如果需要，反应可在任选地加热下进行。在一些实施方案中，可在合适的溶剂(诸如甲醇、乙醇或者甲醇和甲苯的混合物)中使用钯催化剂对结构8的化合物进行氢化。在一些实施方案中，可利用Sandmeyer反应使结构9的芳基胺化合物转化为结构10的芳基卤化物，其中X可为Br或I。在一些实施方案中，结构9的化合物可在溴化铜(I)催化剂存在下与亚硝酸钠、氢溴酸反应，以制备结构10的化合物(其中X为Br)。在一些实施方案中，结构9的化合物可与亚硝酸钠、盐酸、碘钠化在碘化铜(I)存在下反应，以制备结构10的化合物(其中X为I)。在一些实施方案中，结构10的化合物的芳基卤化物(其中X为I)与结构11A(PG2＝Boc或Cbz)的酰胺可在Ullmann 偶联条件下进行偶联。在一些实施方案中，在任选地加热和合适碱(诸如磷酸钾)的存在下，可使结构10的化合物与结构11A(PG2＝Boc或Cbz) 的酰胺在合适的溶剂(例如二甲基亚砜)中在碘化铜(I)存在下进行反应。在一些实施方案中，在任选地加热下，可利用合适的钯催化剂和合适的溶剂，在Buchwald交叉偶联条件下使结构10的化合物(X＝Br或I)和结构 11A(PG2＝Boc或Cbz)的酰胺进行反应，以制备结构12的化合物。在一些实施方案中，当PG1是三苯甲基且PG2是Boc时，可在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中利用酸(诸如三氟乙酸)去除PG1和PG2保护基团。在一些实施方案中，当PG2是Cbz时，可在合适的溶剂(例如，甲醇)中，在由碳载钯所催化的氢化条件下去除Cbz基团，然后在酸性条件下去除PG1，以制备结构13的化合物。
在其它实施方案中，可在任选地加热下，使用合适的钯催化剂和合适的溶剂在Buchwald交叉偶联条件下使结构10的化合物和结构11B的胺反应，以制备结构14的化合物。在一些实施方案中，可利用制备结构13的化合物的类似条件来去除结构14的化合物的保护基团PG1和PG2。
方案4
Figure BPA0000250869180000431
结构12’的化合物如方案4所概述的那样制备。在一些实施方案中，可在Ullmann偶联条件下，使结构16的化合物(PG1＝三苯甲基且X＝I)的芳基卤化物与结构11A’(PG2＝Boc或Cbz)的酰胺进行偶联。在一些实施方案中，可在升高的温度(诸如100℃)下，在合适的溶剂(例如二甲基亚砜)中，在合适碱(诸如磷酸钾)的存在下，利用催化剂碘化铜(I)使结构16的化合物与结构11A’(PG2＝Boc或Cbz)的酰胺进行反应。在一些实施方案中，可在合适的溶剂中，使用合适的钯催化剂和合适的碱使结构16 的化合物(其中X为Br)和结构11A’的酰胺在Buchwald偶联条件下进行偶联。在一些实施方案中，可在酸性条件下对结构17的化合物(其中PG1＝三苯甲基且PG2＝Cbz)进行选择性地去保护。在一些实施方案中，可在环境温度下，在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中利用三氟乙酸对结构17的化合物进行去保护，以制备结构18的化合物。
在一些实施方案中，可使结构18的化合物与亲电卤化物试剂反应，以制备结构19的化合物(其中X为Br或I)。在一些实施方案中，可在任选地加热下，在合适的溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中，在碱(诸如氢氧化钾)的存在下使结构18的化合物与碘进行反应。在一些实施方案中，可在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在合适的碱存在下，使结构18的化合物与NBS进行反应，以制备结构19的化合物。在一些实施方案中，可在任选地加热下，在合适的溶剂(诸如乙腈)中，在碱(诸如碳酸钾)的存在下，使结构19的化合物与三苯甲基氯进行反应，以制备结构20的化合物。在一些实施方案中，可在Suzuki交叉偶联条件下使结构20的化合物与结构6的化合物的硼酸酯或硼酸进行反应，以制备结构12’的化合物。在一些实施方案中，钯催化剂可为与二氯甲烷复合的1，1’-双(二苯基膦)二茂铁] 二氯化钯(II)并且碳酸铯作为碱。在一些实施方案中，溶剂可为1，2-二甲氧基乙烷和水的混合物，并且反应可在任选地加热下进行。
方案5
Figure BPA0000250869180000451
结构27和结构29的化合物可如方案5所示的那样制备。结构21的化合物可利用合适的保护基团(PG1)进行保护。在一些实施方案中，可在任选地加热下，在合适的溶剂(诸如乙腈)中，在合适碱(诸如碳酸钾)的存在下，使结构21的化合物与三苯甲基氯进行反应。在一些实施方案中，可使结构22的化合物与mCPBA进行反应，之后与POCl3和PCl5进行反应，以制备结构23的化合物。在一些实施方案中，可使结构23的化合物与亲电卤素试剂反应，以制备结构24的化合物(其中X为Br或I)。在一些实施方案中，可在合适的溶剂中，在氢氧化钾存在下使结构18的化合物与碘进行反应，以制备结构24的化合物(其中X为I)，或者可在任选地加热下使结构23的化合物与NBS在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中进行反应，以制备结构24的化合物(其中X为Br)。在一些实施方案中，可在合适的溶剂中，利用合适的钯催化剂和碱，使结构5的化合物和结构24的化合物在Suzuki交叉偶联条件下进行反应，以制备结构25的化合物。合适的钯催化剂的示例是[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)复合物，合适的溶剂的示例是二氯甲烷，并且合适的碱的示例是碳酸钾。在一些实施方案中，溶剂可为1，2-二甲氧基乙烷和水的混合物，并且反应可在任选地加热下进行。在一些实施方案中，可在任选地加热下，利用合适的钯催化剂和合适的溶剂，在Buchwald交叉偶联条件下使结构25的化合物与结构11A或 11B(PG2＝Boc或Cbz)的化合物进行反应，以制备结构26或结构28的化合物。在一些实施方案中，当PG2是Boc时，可在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中利用三氟乙酸来去除Boc基团。在一些实施方案中，当PG2是 Cbz时，可在合适的溶剂(诸如甲醇)中，在由碳载钯所催化的氢化条件下去除Cbz基团，然后在酸性条件下去除PG1，以制备结构27或结构29 的化合物。
方案6
Figure BPA0000250869180000461
在一些实施方案中，结构36和结构39的化合物可如方案6所概述的那样制备。在一些实施方案中，可使结构30的化合物与盐酸气体在醇(诸如乙醇)中反应，以制备结构31的化合物。在一些实施方案中，可使化合物31与取代的肼在碱(诸如碳酸氢钠)的存在下在醇溶剂(诸如甲醇)中进行反应，以制备结构32的化合物。在一些实施方案中，可使结构32的化合物在甲酸的存在下进行环化形成三唑环，以制备结构33的化合物。在一些实施方案中，可在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，利用合适的钯催化剂(例如，钯催化剂是[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)复合物)和碱(例如碳酸钾)使结构33的化合物在Suzuki交叉偶联条件下反应，以制备结构34的化合物。在一些实施方案中，溶剂可为1，2-二甲氧基乙烷和水的混合物，并且反应可在任选地加热下进行。在一些实施方案中，可在任选地加热下，利用合适的钯催化剂和合适的溶剂，使结构33的化合物在 Buchwald交叉偶联条件下反应，以制备结构37的化合物。在一些实施方案中，可使结构34或结构37的化合物与酸(诸如盐酸)在合适的溶剂(诸如1，4-二氧杂环己烷)中进行反应，以制备结构35或结构38的化合物。在一些实施方案中，可在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在合适碱(诸如三乙胺)的存在下使结构35或结构38的化合物与氯乙酰氯或氯乙酸酐进行反应，以制备结构36和结构39的化合物(其中R为烷基或任选取代的烷基、环烷基或任选取代的环烷基)。
方案7
Figure BPA0000250869180000471
结构49、结构50和结构51的化合物可如方案7所提供的那样制备。在一些实施方案中，可在任选地加热下，使结构40的化合物与水合肼在合适的溶剂(诸如甲醇)中进行反应，以制备结构41的化合物。在一些实施方案中，可在任选地加热下，使结构41的化合物与1，1，1-三乙氧基乙烷、氯化铵在合适的溶剂(诸如乙醇)中进行反应，以制备结构43的化合物。在其它实施方案中，可在合适的溶剂(诸如四氢呋喃)中，在碱(诸如三甲胺)的存在下使结构41的化合物与异硫氰酸乙酯进行反应，以制备结构 42的化合物。在一些实施方案中，可在合适的溶剂中，在碱(诸如三甲胺) 的存在下使结构42的化合物与甲苯磺酰氯进行反应，以制备结构44的化合物。另选地，可在任选地加热下，使结构42的化合物与EDC在合适的溶剂(诸如二甲基亚砜)中进行反应，以制备结构45的化合物。在一些实施方案中，可使结构43、44和45的化合物在Suzuki交叉偶联条件下进行反应，以制备结构46、47和48的化合物。在一些实施方案中，可在任选地加热下，在溶剂的混合物(诸如1，2-二甲氧基乙烷和水)中，在钯催化剂(诸如[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)复合物)以及二氯甲烷和碱 (诸如碳酸钾)存在下，使结构43、44和45的化合物与硼酸酯(诸如4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯) 进行偶联。在一些实施方案中，可在溶剂(例如1，4-二氧杂环己烷)中利用酸(诸如盐酸)对结构46、47和48的化合物进行去保护。在一些实施方案中，可在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在合适碱(诸如三乙胺) 的存在下，利用氯乙酰氯或氯乙酸酐使用制备结构36和39的化合物的类似过程来制备结构49、50和51的化合物。
方案8
Figure BPA0000250869180000481
结构57的化合物可如方案8所示的那样制备。在一些实施方案中，可使结构52的化合物与亚硝酸钠、盐酸盐进行反应，之后与叠氮化钠进行反应，以制备结构53的化合物。在一些实施方案中，可在任选地加热下，使结构53的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔、抗坏血酸钠、硫酸铜(II)在合适的溶剂(诸如叔丁醇和水的混合物)中进行反应，以制备结构54的化合物。在一些实施方案中，可使用如方案6中所概述的制备结构36和39的化合物的类似过程，使结构54的化合物转化为结构57的化合物。
方案9
Figure BPA0000250869180000491
结构60的化合物可如方案9所概述的那样制备。在一些实施方案中，可在任选地加热下使结构58的化合物与叠氮化钠、抗坏血酸钠、碘甲烷在水中碘化铜(I)的存在下进行反应，以制备结构59的化合物。在一些实施方案中，可使用如方案6中所概述的制备结构36和39的化合物的类似过程，使结构59的化合物转化为结构60的化合物。
方案10
Figure BPA0000250869180000492
结构63和65的化合物可使用方案10所概述的过程制备。在一些实施方案中，可在任选地加热下，在溶剂的混合物(诸如1，2-二甲氧基乙烷和水)中，在钯催化剂(诸如[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)复合物) 以及二氯甲烷和碱(诸如碳酸铯)的存在下，使结构61的化合物与2-溴嘧啶和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯进行偶联，以制备结构62的化合物。在一些实施方案中，可在溶剂 (诸如1，4-二氧杂环己烷)中利用酸(诸如盐酸)对结构62的化合物进行去保护。在一些实施方案中，可在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在合适的碱(诸如三乙胺)的存在下，利用氯乙酰氯或氯乙酸酐，使用类似于制备结构36和39的化合物的那些的方法使去保护的结构62的化合物转化为结构63的化合物。在一些实施方案中，结构65的化合物可使用类似于制备结构63的化合物的那些的方法来制备。
方案11
Figure BPA0000250869180000501
结构72的化合物可如方案11所概述的那样制备。在一些实施方案中，可使用Suzuki交叉偶联条件来制备结构67的化合物。在一些实施方案中，可在任选地加热下，在溶剂的混合物(诸如1，2-二甲氧基乙烷和水)中，在钯催化剂(诸如二-三苯基膦氯化钯(II))和碱(诸如碳酸铯)的存在下，使结构66的化合物与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯进行偶联，以制备结构67的化合物。在一些实施方案中，可使结构67的化合物与氢氧化锂在合适的溶剂(诸如四氢呋喃和水) 中进行反应，以制备结构68的化合物。在一些实施方案中，可在任选地加热下，在合适的溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中，使结构68的化合物与 1，1′-羰基二咪唑进行反应，然后与1-甲基肼-1-羧酸叔丁酯进行反应，以制备结构69的化合物。在一些实施方案中，可使结构69的化合物与盐酸在合适的溶剂(诸如1，4-二氧杂环己烷)中进行反应。在一些实施方案中，结构70的化合物可采用合适的试剂(诸如双(三氯甲基)碳酸酯)和碱(诸如三甲胺)在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中进行处理，以制备结构71的化合物。
在一些实施方案中，可使用类似于如方案6中所概述的制备结构36和 39的化合物的那些的方法使71的化合物转化为结构72的化合物。
方案12
Figure BPA0000250869180000511
另选地，结构71和72的化合物可如方案12所概述的那样制备。在一些实施方案中，可在合适的溶剂(诸如四氢呋喃)中并且在合适的碱(诸如三乙胺)的存在下，使结构73的化合物与1-甲基肼-1-羧酸叔丁酯进行反应，以制备结构74的化合物。在一些实施方案中，可在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在合适的碱(诸如三乙胺)的存在下，使结构74的化合物与合适的试剂(诸如4-硝基苯氯甲酸酯)进行反应，以制备结构75的化合物。在一些实施方案中，可使用Suzuki交叉偶联条件来制备结构75的化合物。在一些实施方案中，可在任选地加热下，在溶剂的混合物(诸如1，2- 二甲氧基乙烷和水)中，在钯催化剂(诸如二-三苯基膦氯化钯(II))和碱 (诸如碳酸铯)的存在下，使结构75的化合物与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯进行偶联，以制备结构76 的化合物。在一些实施方案中，结构76的化合物可转化为结构72的化合物，如方案6所概述。贯穿整个说明书，基团及其取代基可由本领域的技术人员进行选择，以提供稳定的结构部分和/或化合物。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
术语“药物组合物”是指本文所公开的一种或多种化合物与其它化学组分诸如稀释剂或载体的混合物。药物组合物有利于将化合物施用于生物体。药物组合物也可通过使化合物与无机酸或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸和水杨酸进行反应而获得。药物组合物通常被调制为特异性的预定施用途径。
术语“生理上可接受的”定义了既不破坏化合物的生物活性和性质也不对组合物旨在所递送的动物造成明显的创伤或损伤的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，“载体”是指有利于使化合物引入细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是有利于使多种有机化合物摄入受治疗者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指缺乏明显药理活性但可能在配药学上必要或期望的药物组合物中的成分。例如，稀释剂可用于增大对制备和/或施用而言质量过小的有效药物的堆积体积。其也可为液体，以使待通过注射、摄取或吸入而施用的药物得以溶解。本领域中常见的稀释剂形式为缓冲的水溶液，诸如但不限于模拟人类血液的pH和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以不受限制地为组合物提供堆积体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解能力等的基本上呈惰性的物质。“稀释剂”是一类赋形剂。
可将本文所述的药物组合物自身施用于人类患者，或者在药物组合物中与其它活性成分(如在联合治疗中)、或载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合混合施用于人类患者。适当的制剂取决于所选择的施用途径。配制和施用本文所述的化合物的技术是本领域内的技术人员已知的。
本文所公开的药物组合物可以通过公知的方式制备，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研末、乳化、胶囊包封、包埋或制片工艺。另外，活性成分以有效实现其指定用途的量包含在内。本文所公开的药物组合中所用的多种化合物可提供为含药物上相容的抗衡离子的盐。
本领域中现有的多种施用化合物的技术包括但不限于口服、直肠、肺部、局部、气雾胶、注射和肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内和眼内注射。
也可将化合物以局部而非全身方式施用，例如，通过将化合物通常以长效或持续释放制剂的形式直接注射或植入到受疾病侵袭的区域中。此外，可以以靶向药物递送体系，例如以用组织特异性抗体包被的脂质体施用化合物。脂质体将靶向于器官并被选择性地吸收。例如，可能期望鼻内或肺部递送，以靶定呼吸道感染。
如本文所述，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可通过多种方法施用。在本文所述的一些方法中，施用可在1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、24小时或更久、或任何中间时间的过程内通过注射、输注和/或静脉内施用进行。本文所述的其它方法可包括口服、静脉内和/或腹膜内施用给对其有需要的受治疗者(例如施用给受治疗者)，以对ERK抑制剂作出响应来治疗本文所述的癌症。
组合物可根据需要存在于包装或分配装置中，该包装或分配器装置可包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有给药说明。包装或分配器也可附有与容器相关的以管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式出具的公告，所述公告表明所述机构批准所述形式的药物用于人类或兽类给药。此类公告可例如为美国食品与药品管理局(U.S.Food and DrugAdministration)批准的处方药标签或批准的产品插入页。可包含在相容性药物载体中配制的本文所述的化合物的组合物也可以在合适的容器中制备、放置，并且标明治疗的指定病症。
使用方法
本文所述的一些实施方案涉及用于改善和/或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括：将有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物施用于患有本文所述的癌症的受治疗者。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制备用于改善和/或治疗本文所述的癌症的药物中的用途。本文所述的另一些实施方案涉及用于改善和/或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I) 的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制恶性赘生物或肿瘤的复制的方法，该方法可包括使赘生物或肿瘤与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触，其中恶性赘生物或肿瘤归因为本文所述的癌症。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制备用于抑制恶性赘生物或肿瘤的复制的药物中的用途，其中恶性赘生物或肿瘤归因为本文所述的癌症。本文所述的另一些实施方案涉及用于抑制恶性赘生物或肿瘤的复制的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，其中恶性赘生物或肿瘤归因为本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于改善或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括：使患有本文所述的癌症的受治疗者的恶性赘生物或肿瘤与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐) 或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐) 的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制备用于改善或治疗癌症(可包括接触恶性赘生物或肿瘤)的药物中的用途，其中恶性赘生物或肿瘤归因为本文所述的癌症。本文所述的另一些实施方案涉及用于改善或治疗癌症(可包括接触恶性赘生物或肿瘤)的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，其中恶性赘生物或肿瘤归因为本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的方法，该方法可包括将有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物提供给包含来自于本文所述癌症的癌细胞的样本。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物 (例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物 (例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制备用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的药物中的用途。本文所述的另一些实施方案涉及用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的有效量的本文所述的化合物 (例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物 (例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及用于改善或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括：使用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物来抑制ERK1和/或ERK2的活性。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制备通过抑制ERK1和/或 ERK2的活性来改善或治疗本文所述的癌症的药物中的用途。本文所述的另一些实施方案涉及通过抑制ERK1和/或ERK2的活性来改善或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
合适的癌症的示例包括但不限于：肺癌(例如，肺腺癌和非小细胞肺癌，参见Adjei，A.A.，“The role of mitogen-activated ERK-kinase inhibitors in lungcancer therapy”Clin.Lung.Cancer(2005)7(3)：221-223以及Roberts等人，“Targetingthe Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment ofcancer”Oncogene(2007)26(22)：3291-3310)、胰腺癌 (例如，胰腺癌，诸如例如外分泌性胰腺癌，参见Hayes等人，“Long- Term ERK Inhibition in KRAS-Mutant PancreaticCancer Is Associated with MYC Degradation and Senescence-like GrowthSuppression”Cancer Cell(2016) 29(1)：75-89以及Morris等人，“Discovery of a novelERK inhibitor with activity in models of acquired resistance to BRAF and MEKinhibitors”Cancer Discov(2013)3(7)：742-750)、结肠癌(例如，结肠直肠癌，诸如例如结肠腺癌和结肠腺瘤，参见Fang等人，“The MAPK signalling pathways and colorectalcancer”Lancet Oncol(2005)6(5)：322-327)、骨髓性白血病(例如，急性骨髓性白血病(AML)、CML和CMML，参见Steelman等人，“Roles of the Ras/Raf/MEK/ERK pathway inleukemia therapy”Leukemia (2011)25(7)：1080-1094)、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌(参见Noguchi等人，“Replacement treatment with microRNA-143 and -145 induces synergistic inhibition of the growth of human bladder cancercells by regulating PI3K/Akt and MAPK signaling pathways”Cancer Lett(2013)328(2)：353-361)、表皮癌(参见Khavari等人，“Ras/Erk MAPK signaling in epidermalhomeostasis and neoplasia”Cell Cycle(2007)6(23)2928-2931)、黑素瘤(参见Morris等人，“Discovery of a novel ERK inhibitor with activity in models of acquiredresistance to BRAF and MEK inhibitors”Cancer Discov (2013)3(7)：742-750)、乳腺癌(参见Maiello等人，“EGFR and MEK Blockade in Triple Negative Breast CancerCells”J Cell Biochem(2015) 116(12)：2778-2785)、前列腺癌(参见Rodriguez-Berriguete等人，“Relationship between IL-6/ERK and NF-κB：a study in normal andpathological human prostate gland”Eur Cytokine Netw(2010)21(4)：251-250)、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌，参见Jimenez等人，“Mechanisms of Invasion in Head andNeck Cancer”Arch Pathol Lab Med(2015)139(11)：1334- 1348)、卵巢癌(参见Sheppard等人，“Synergistic inhibition of ovarian cancer cell growth by combiningselective PI3K/mTOR and RAS/ERK pathway inhibitors”Eur J Cancer(2013)49(18)：3936-3944)、脑癌(例如，神经胶质瘤，诸如神经胶质瘤多形性胚细胞瘤，参见Chen等人，“Glioma cell proliferation controlled by ERK activity-dependent surfaceexpression of PDGFRA”PLoS One(2014)9(1)e87281)、间充质源癌(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，参见Buonata等人，“ERK 1/2 blockade prevents epithelial- mesenchymaltransition in lung cancer cells and promotes their sensitivity to EGFRinhibition”Cancer Res(2014)74(1)：309-319)、恶性毒瘤(参见 Serrano等人，“RAS/MAPKpathway hyperactivation determines poor prognosis in undifferentiatedpleomorphic sarcomas”Cancer(2016)122(1)：99- 107)、畸胎癌(参见Chambers等人，“Self-renewal of teratocarcinoma and embryonic stem cells”Oncogene(2004)23(43)：7150-7160)、成神经细胞瘤 (参见Vieira等人，“LGR5 regulates pro-survivalMEK/ERK and proliferative Wnt/β-catenin signalling in neuroblastoma”Oncotarget(2015) 6(37)：40053-40067)、肾癌(参见Chen等人，“Expression andprognostic role of MEKK3 and pERK in patients with renal clear cellcarcinoma”Asian Pac J Cancer Prev(2015)16(6)：2495-2499)、肝细胞瘤(参见Huang等人，“Apelin-13 induces autophagy in hepatoma HepG2 cells through ERK1/2signaling pathway-dependent upregulation of Beclin1”Oncol Lett(2016) 11(2)：1051-1056)、非何杰金氏淋巴瘤(参见Carlo-Stella等人，“Sorafenib inhibits lymphomaxenografts by targeting MAPK/ERK and AKT pathways in tumor and vascularcells”PLoS One(2013)8(4)：e61603)、多发性骨髓瘤(参见Jin等人，“USO1 promotestumor progression via activating Erk pathway in multiple myeloma cells”BiomedPharmacother(2016)78：264- 271)、甲状腺未分化癌(参见Milosevic等人，“TargetingRAS-MAPK- ERK and PI3K-AKT-mTOR signal transduction pathways tochemosensitize anaplastic thyroid carcinoma”Trarsl Res(2014)164(5)：411-423)和多发性神经纤维瘤(NF-1)(参见Wang等人，“ERK inhibition rescues defects in fatespecification of Nf1-deficient neural progenitors and brain abnormalities”Cell(2012)150(4)：816-830)。
可使用的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可为段落-中所述的任何实施方案。
如本文所用，“受治疗者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、贝类、爬行动物，并且特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类，诸如猴、黑猩猩和类人猿，并且特别是人。在一些实施方案中，受治疗者可为人。在一些实施方案中，受治疗者可为儿童和/或婴儿，例如发烧的儿童或婴儿。在其它实施方案中，受治疗者可为成人。
如本文所用，术语“受治疗”、“处理”、“治疗”和“疗法”不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。任何程度上的疾病或病症的任何不期望的病征或症状的任何减轻都可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可包括使受治疗者的总体健康感觉或表面迹象恶化的行为，并且可积极地影响疾病的一个或多个症状或方面，同时对疾病的其它方面或可认为不期望的不相关体系有影响。
术语“治疗有效的量”和“有效量”用于指示引起所指出的生物或药物应答的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的治疗有效的量可为治疗、缓解或改善疾病的一种或多种症状或病症或延长被治疗的受治疗者的存活所需的量。这种响应可在组织、体系、动物或人中发生，并且包括减轻被治疗疾病的病征或症状。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力之内。
例如，化合物或辐射的有效量是导致以下结果的量：(a)癌症所引起的一种或多种症状的减少、减轻或消失，(b)肿瘤尺寸的减小，(c)肿瘤的消除，和/或(d)肿瘤的长期疾病稳定(生长停滞)。在肺癌(诸如非小细胞肺癌) 的治疗中，治疗有效量是缓解或消除咳嗽、呼吸短促和/或疼痛的量。又如， ERK抑制剂的有效量或治疗有效量是导致ERK(ERKI和/或ERK2)活性和/或磷酸化减小的量。ERK活性的减小对本领域的技术人员是已知的，并且可通过分析药效动力学标记物诸如磷酸化的RSKI，2和磷酸化的ERKI，2 和/或基因表达谱(mRNA)来确定。
作为一定剂量而需要的本文所公开的化合物的治疗有效量将取决于施用途径、受治疗的动物类型(包括人)、以及所考虑特定动物的物理特性。剂量可被调制为实现期望的效应，但将取决于诸如体重、饮食、并行药物之类的因素、以及药领域的技术人员认识到的其它因素。
用于确定治疗癌症的方法的效果的各种指标是本领域的技术人员已知的。合适指标的示例包括但不限于：癌症所引起的一种或多种症状的减少、减轻或消失，肿瘤尺寸的减小，肿瘤的消除，和/或肿瘤的长期疾病稳定 (生长停滞)。
如对本领域技术人员所显而易见的，待施用的体内可用剂量和特定施用模式将取决于年龄、体重、痛苦严重程度、以及受治疗的哺乳动物物种、所用的具体化合物、以及这些化合物所用的具体用途而变化。有效剂量水平即实现期望结果所需的剂量水平的测定可通过本领域技术人员使用常规方法例如人临床试验和体外研究来实现。
剂量可在较宽范围内变化，这取决于期望的效应和治疗学指征。另选地，剂量可基于患者的表面积并据此进行计算，如本领域的技术人员所理解的那样。虽然精确的剂量将基于逐个药物的基础确定，但在大多数情况中，可以制定关于剂量的某些一般准则。成人患者的日剂量方案可例如为介于0.01mg和3000mg、优选介于1mg和700mg，例如5mg至200mg的各活性成分的口服剂量。根据受治疗者的需要，在一天或多天的疗程中，剂量可以以单独的一次剂量或连续的二次或多次剂量提供。在一些实施方案中，将在一段连续治疗时间，例如一周或更久或数月或数年施用化合物。
在对于至少某些病症已确定的适于人类的化合物剂量的情况下，可使用那些相同的剂量，或介于约0.1％和500％，更优选介于约25％和250％的确定的适于人类的剂量的剂量。在未确定适于人类的剂量的情况下，如在新发现的药物化合物的情形中，合适的人类剂量可由ED50或ID50值，或其它由体外或体内研究得出的合适值推定，如由动物毒性研究和功效研究所证实。
在施用药学上可接受的盐的情况下，剂量可计算为游离碱。如将由本领域的技术人员所理解的，在某些情况下，可能需要以超过、或甚至远远超过上述优选的剂量范围的量施用本文所公开的化合物，从而有效地且积极地治疗特定进展性疾病或感染。
可以单独地调整给药剂量和间隔以提供足以保持调节效果的活性部分的血浆水平或最小有效浓度的(MEC)。每种化合物的MEC是不同的，但是可以从体外数据估算。实现MEC所需的剂量将取决于个体特性和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于测定血浆浓度。也可以用MEC值确定剂量间隔。应当采用一定的方案来施用组合物，该方案在10％-90％、优选介于30％-90％并最优选介于50％-90％的时间内维持高于MEC的血浆水平。就局部给药或选择性摄取而言，药物的有效局部浓度可能不与血浆浓度相关。
应该指出的是，主治医师应当知道根据毒性或器官机能障碍，如何及何时终止、中断、或调整给药。相反地，如果临床响应不足(排除毒性)，该主治医生也应当知道将治疗调节至较高水平。在目标障碍的管理中，施用剂量的大小将根据所治疗病症的严重程度和施用途径而改变。病症的严重程度可例如通过标准预后评估方法而部分地评估。另外，剂量和可能的剂量频率也根据个体患者的年龄、体重以及响应而变化。与上述讨论程序相当的程序可用于兽医学中。
可使用已知方法对本文所公开的化合物的功效和毒性进行评估。例如，可通过测定对细胞系诸如哺乳动物且优选人的细胞系的体外毒性来建立特定化合物的毒理学，或共享某些化学结构部分的该化合物的子集的毒理学。此类研究的结果通常预测动物，诸如哺乳动物或更具体地人体内的毒性。另选地，可利用已知方法测定特定化合物在动物模型，诸如小鼠、大鼠、兔子或猴体内的毒性。可利用几种公认的方法，诸如体外方法、动物模型或人临床试验来建立特定化合物的功效。当选择一定模型来确定功效时，技术人员可在现有技术指导下选择合适的模型、剂量、施用途径和/或方案。
实施例
附加实施方案进一步详细公开于以下实施例中，这些实施例不旨在以任何方式限定权利要求保护的范围。
中间体1
6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯
Figure BPA0000250869180000601
向搅拌的2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(4.5g，25.48mmol)在1，4-二氧杂环己烷(50mL)和水(50mL)的混合物中的溶液中添加碳酸氢钠(4.28g， 50.96mmol)，然后添加氯甲酸苄酯(5.46mL，38.22mmol)并在室温(rt) 下搅拌16h。将混合物倾注到水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶(100-200目，2％-3％甲醇溶于二氯甲烷)纯化残余物，得到呈灰白色固体的6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(4.5g， 16.42mmol，65％)。LCMS：275.3[M+H]+。
中间体1A
(R)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯
Figure BPA0000250869180000611
使外消旋的6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(中间体1) (2.89g)经受手性SFC分离(Chiralpak AD-H(250×4.6)mm，5u，100％甲醇)，得到(R)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(1.25g)作为第一洗脱峰(RT＝2.4min，99.8％ee)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.27 (m，5H)，5.87(br s，1H)，5.14(d，J＝2.4Hz，2H)，3.78-3.57(m，2H)，3.51-3.42(m， 1H)，3.41-3.32(m，3H)，2.33-2.01(m，3H)，1.89-1.68(m，1H)。LCMS：275.09 [M+H]+。
中间体1B
(S)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯
Figure BPA0000250869180000612
使外消旋的6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(中间体1) (2.89g)经受手性SFC分离(Chiralpak AD-H(250×4.6)mm，5u，100％甲醇)，得到(S)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(1.25g)作为第二洗脱峰(RT＝6.18min，99.0％ee)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48- 7.23(m，5H)，5.81(br s，1H)，5.14(d，J＝2.4Hz，2H)，3.81-3.58(m，2H)，3.52- 3.41(m，1H)，3.41-3.32(m，3H)，2.33-2.01(m，3H)，1.89-1.68(m，1H)。LCMS：275.09[M+H]+。
中间体2
5-碘-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑
Figure BPA0000250869180000621
步骤1：5-溴-2-异丙氧基吡啶：将2-碘丙烷(64.3mL，646.6mmol)滴加到5-溴吡啶-2-醇(75g，431.1mmol)和碳酸钾(178.7g，1293mmol)的 DMF(750mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监控反应进程。在反应完成之后，将混合物倾注到水中并用乙醚萃取。用水对有机层进行洗涤。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体的粗制5-溴-2-异丙氧基吡啶(60g，64％)。粗产物无需进一步纯化即直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，1H)， 7.60(dd，1H)，5.59(d，1H)，5.24-5.20(m，1H)，1.33(d，6H)。LCMS：216.1 [M+H]+。
Figure BPA0000250869180000622
步骤2：2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)吡啶：将PdCl2(dppf).CH2Cl2添加到5-溴-2-异丙氧基吡啶(60g，277.6mmol)、乙酸钾(81.8g，833.02mmol)和联(硼酸频那醇酯)(77.54g，305.36mmol) 在1，4-二氧杂环己烷(600mL)中的混合物。将混合物在80℃搅拌16h。通过TLC监控反应进程。在反应完成之后，通过添加水猝灭反应。用乙酸乙酯对溶液进行萃取，并且对合并的有机层进行浓缩。通过柱色谱法在硅胶(100-200目)上以含1％-10％乙酸乙酯的石油醚(PE)开始洗脱来纯化粗产物，得到呈黄色固体的2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷- 2-基)吡啶(55g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.5(d，1H)，7.89(dd， 1H)，6.64(d，1H)，5.38-5.29(m，1H)，1.34-1.32(m，18H)。
Figure BPA0000250869180000631
步骤3：3-溴-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑：将三苯甲基氯(155.4g， 557.8mmol)添加到3-溴-5-硝基-1H-吲唑(150g，619.8mmol)和碳酸钾 (411.1g，2975mmol)的CH3CN(3L)溶液中。将混合物在室温下搅拌 16h。通过TLC监控反应进程。在反应完成之后，用DCM(1.5L)对混合物进行稀释。用水对混合物进行洗涤。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。通过采用甲醇洗涤对粗制物进行纯化，得到呈淡黄色固体的3-溴-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(150g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.5(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.33-7.27(m.9H)，7.20- 7.16(m，6H)，6.42(d，1H)。
Figure BPA0000250869180000632
步骤4：3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑：将 PdCl2(dppf).DCM(17.06g，20.90mmol)添加至2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)吡啶、3-溴-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑和碳酸钾(144.4g，1045mmol)在DME(550mL)和水(100mL)的混合物中的溶液。将混合物在80℃搅拌16h。通过TLC监控反应进程。在反应完成之后，通过添加水猝灭反应。用乙酸乙酯萃取所得的溶液。对合并的有机层进行浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过柱色谱法在硅胶(100-200目)上以含5％-15％乙酸乙酯的PE开始洗脱进行纯化，得到呈粉红色固体的3-(6- 异丙氧基吡啶-3-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(60g，53％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.92(d，1H)，8.73(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.88(dd，1H)， 7.31-7.30(m，9H)，7.22-7.20(m，6H)，6.80(d，1H)，6.49(d，1H)，5.40-5.34(m， 1H)，1.40(d，6H)。LCMS：541.6[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000641
步骤5：3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-胺：向3-(6- 异丙氧基吡啶-3-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(45g，83.2mmol)在甲苯 (250mL)和甲醇(250mL)的混合物中的溶液中添加10％碳载钯 (11.25g)，并且将混合物在室温下氢化16h。通过TLC监控反应进程。在反应完成之后，通过硅藻土床对混合物进行过滤并用甲醇洗涤。对滤液进行真空浓缩，得到35g的粗产物，将该粗产物从甲醇中重结晶，得到呈粉红色固体的3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-胺(28g， 66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，1H)，8.00(d，1H)，7.26-7.25(m， 15h)，7.15(s，1H)，6.72(d，1H)，6.47(d，1H)，6.26(d，1H)，5.34-5.31(m，1H)， 3.55(s，2H)，1.36(d，6H)。LCMS：511.29[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000651
步骤6：5-碘-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑：将3-(6- 异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-胺(1.02g，2.0mmol)在浓HCl (3.0mL)和水(9.0mL)中的混合物冷却至-10℃至0℃，并且添加NaNO2 (0.36g，5.21mmol)。将混合物搅拌直至原料耗尽。然后，将混合物滴加到NaI(2.0g，13.34mmol)和CuI(220mg，1.15mmol)在水(30mL)中的混合物。将该混合物在室温下搅拌15h。在反应完成之后，用DCM (3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用Mg2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法在硅胶上纯化(0-30％乙酸乙酯溶于己烷)，得到5-碘-3- (6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(800mg，65％)。1H NMR (500MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，8.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.31(m，16H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.50(d，1H)，6.23(d，J＝7.8Hz，1H)，5.32(m，1H)，1.42(d， J＝7.2Hz，6H)。
中间体3
2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
Figure BPA0000250869180000652
Figure BPA0000250869180000661
步骤1：7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯：使火焰干燥的可重新密封的Schlenk管装入含有5-碘-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(中间体2)(1.0g， 1.608mmol)、2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(436mg，1.93mmol)、 Pd(OAc)2(36mg，0.16mmol)、Xantphos(183mg，0.32mmol)和Cs2CO3 (587mg，4.2mmol)的二氧杂环己烷(5.0mL)。用氩气对该管进行吹扫并密封。将混合物在100℃下加热并搅拌17h。使混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷(10mL)稀释，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上 (0-20％乙酸乙酯溶于己烷)纯化粗物质，得到7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3- 基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(574mg， 49％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.23-7.37(m，17H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.34(d，J＝7.8Hz，1H)，5.36(m，1H)， 3.29-3.47(m，8H)，1.91-1.95(m，4H)，1.46(s，9H)，1.39(d，J＝7.2Hz，6H)。
Figure BPA0000250869180000662
步骤2：2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷：将7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(0.165g，0.229mmol)的DCM(1.019mL)溶液用 TFA(0.340mL)和水(0.170mL)进行处理。使溶液在室温下搅拌过夜，然后用附加TFA(1.02mL)进行处理。在6h之后，使溶液冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液猝灭，接着进一步用乙酸乙酯进行稀释。用乙酸乙酯 (4×15mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱(0-10％甲醇(包含7N NH3)/DCM)进一步纯化该粗产物，提供呈灰色固体的产物(61.6mg，71％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.86(br s，1H)，8.70(d，J＝2.45Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.68，2.45Hz，1H)，7.43 (d，J＝9.05Hz，1H)，6.83-6.92(m，2H)，6.77-6.83(m，1H)，5.32(quin，J＝ 6.14Hz，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.11-3.30(m，3H)，2.83-3.00(m，2H)，2.65-2.77 (m，2H)，1.86-2.02(m，2H)，1.63-1.85(m，2H)，1.33(d，J＝6.11Hz，6H)。LCMS： 378.2[M+H]+。
中间体4
2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000671
步骤1：7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯：使火焰干燥的可重新密封的Schlenk 管装入含有5-碘-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(中间体2) (1.0g，1.608mmol)、6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯 (463mg，1.93mmol)、CuI(31mg，0.10mmol)、CsF(610mg，4.2mmol) 和N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(28mg，0.32mmol)的无水ACN(5.0mL)。然后用氩气对该管进行吹扫并密封。将混合物在100℃下加热并搅拌15h。使混合物冷却至室温，用二氯甲烷(10mL)进行稀释，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上用含有0-20％乙酸乙酯的DCM洗脱来纯化粗物质，得到7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(460mg，39％)。LCMS：734.3[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000681
步骤2：2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬 -1-酮：标题化合物根据对中间体3所述的过程进行制备，在步骤2中使用 7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，8.73 (d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.16(d，J＝1.9Hz，1H)，7.79 (dd，J＝9.0，1.9Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，5.33 (sep，J＝6.2Hz，1H)，3.94-3.86(m，2H)，2.92-2.81(m，4H)，2.16-2.10(m，1H)， 2.05-1.99(m，2H)，1.75-1.69(m，1H)，1.34(d，J＝6.2Hz，6H)。LCMS：392.2 [M+H+]。
中间体5
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000682
Figure BPA0000250869180000691
步骤1：5-碘-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑：将搅拌的 3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-胺(1.2g，2.35mmol)在浓 HCl(6mL)和水(12mL)中的溶液冷却至-10℃至0℃，并添加亚硝酸钠 (0.422g，6.11mmol)。将混合物搅拌直至原料耗尽，如由TLC所监控。然后，将混合物滴加到碘化钠(2.35g，15.68mmol)和碘化铜(I)(257mg， 1.35mmol)在水(12mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌15h。在反应完成之后，将水(15mL)添加到混合物中。接着，用乙酸乙酯(3×50mL) 萃取混合物。将合并的有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有3％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈灰白色固体的5-碘-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(850mg，1.36mmol，58％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(d，J＝1.0Hz，1H)，8.08- 7.91(m，1H)，7.30-7.25(m，8H)，7.24-7.18(m，7H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.21 (d，J＝8.8Hz，1H)，5.49-5.22(m，1H)，1.38(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS：622.2 [M+H]+。
Figure BPA0000250869180000692
步骤2：(R)-7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6- 氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯：向正搅拌和经脱气的5-碘-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(500mg，0.805mmol)和(R)-6-氧代- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(中间体1A)(0.220mg，0.805mmol) 的无水二甲基亚砜(10mL)溶液中添加碘化铜(I)(2.62g，18.98mmol)，然后添加磷酸钾(341mg，1.61mmol)。使溶液脱气30分钟，然后加热至 100℃保持36h。使混合物冷却至室温，并且添加水(10mL)。用乙酸乙酯 (3×50mL)萃取混合物。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有30％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到(R)-7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(250mg，0.325mmol，40％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.66(brd，J＝2.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.06(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.45-7.27 (m，15H)，7.24-7.17(m，6H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝9.2Hz，1H)， 5.31(td，J＝6.1，12.4Hz，1H)，5.08(br d，J＝2.6Hz，2H)，3.88(br t，J＝6.2Hz， 2H)，3.64-3.33(m，4H)，2.20-2.02(m，3H)，1.97(br d，J＝12.1Hz，1H)，1.32(d，J ＝6.2Hz，6H)。LCMS：768.3[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000701
步骤3：(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7- 二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：向(R)-7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(1g，1.302mmol)在甲苯(6.51mL)和甲醇(6.51mL)中的溶液中添加HCl水溶液(6.51mL， 13.02mmol)。采用氮气/真空循环(3×)对溶液进行脱气。一次性加入 Pd/C(0.139g，0.130mmol)，并且圆底烧瓶配备有氢气球囊。将混合物在 25℃下搅拌2天。在完成后，使混合物通过硅藻土过滤并用甲醇进行洗涤。去除溶剂，得到呈浅黄色泡沫体的(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮盐酸盐(1.1g，1.736mmol，133％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.25(s，1H)，8.07(d， 1H)，7.44(d，1H)，7.37-7.33(m，9H)，7.30-7.23(m，6H)，6.88(d，1H)，6.42(d， 1H)，5.3-5.25(m，1H)，3.83-3.81(m，2H)，3.18(s，1H)，2.88-2.79(m，4H)，2.20- 1.97(m，3H)，1.70-1.60(m，1H)，1.33(d，6H)。LCMS：634.30[M+H]+。
中间体6
(R)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000711
步骤1：(S)-7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯：标题化合物根据对中间体5所述的过程进行制备，在步骤2中使用5-碘-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基- 1H-吲唑和中间体1B。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.66(d，J＝1.8Hz，1H)， 8.24(s，1H)，8.06(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.45-7.27(m，15H)，7.25-7.18(m， 6H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(d，J＝9.2Hz，1H)，5.31(td，J＝6.2，12.5Hz， 1H)，5.08(br d，J＝2.6Hz，2H)，3.88(br t，J＝6.4Hz，2H)，3.64-3.35(m，4H)， 2.23-1.83(m，4H)，1.32(d，J＝5.9Hz，6H)。LCMS：768.3[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000721
步骤2：(R)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7- 二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：标题化合物根据对中间体5所述的过程进行制备，在步骤3中使用(S)-7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)- 6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯。LCMS：634.30[M+H]+。
中间体7
(R)-7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2- 羧酸苄酯
Figure BPA0000250869180000722
步骤1：5-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑：在0℃-5℃下，向搅拌的5-碘-1H- 吲唑(20g，81.95mmol)的乙腈(200mL)溶液中添加碳酸钾(56.62g， 409.7mmol)，然后添加三苯甲基氯(79.96g，286.82mmol)。将混合物加热至70℃保持4h。在反应完成之后，添加水(300mL)。用乙酸乙酯 (3×500mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(300mL)和盐水(300mL) 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅) 使用100％己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈变黄的固体的5-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑(30.0g，61.72mmol，75％收率)。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.81(s，1H)，7.55-7.41(m，2H)，7.39-7.27(m，9H)，7.21- 7.10(m，6H)。
Figure BPA0000250869180000731
步骤2：(R)-6-氧代-7-(1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯：向正搅拌和经脱气的5-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑(17.73g， 36.49mmol)、(R)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(中间体1A) (10.0g，36.49mmol)的无水二甲基亚砜(200mL)溶液中添加碘化铜(I) (0.694g，3.64mmol)，然后添加磷酸钾(15.49g，72.98mmol)。使溶液脱气30分钟，然后加热至100℃保持36h。使混合物冷却至室温，添加水(10mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。将有机层用水(10mL) 和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100- 200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到(R)-6-氧代-7-(1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(18.0g，28.48mmol，78％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.67-7.59(m，1H)，7.45-7.27(m，14H)，7.08(dd， J＝2.9，7.0Hz，6H)，5.09(s，2H)，3.83(br t，J＝6.8Hz，2H)，3.68-3.35(m，4H)， 2.15(br t，J＝6.8Hz，2H)，2.04-1.88(m，2H)。LCMS：632.9[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000732
步骤3：(R)-7-(1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯：在0℃-5℃下，向含有(R)-苄基6-氧代-7-(1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)- 2，7-二氮杂螺[4-4]壬烷-2-羧酸酯(18.0g，28.48mmol)的二氯甲烷(150mL) 中添加三氟乙酸(70mL)。将混合物在室温下搅拌4h。将反应物用碳酸氢钠水溶液猝灭并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×250mL)洗涤，干燥并浓缩，得到固体。用醚(100mL)进一步洗涤固体并干燥，得到呈灰白色固体的(R)-7-(1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(9.0g，23.07mmol，81％收率)。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ13.06(br s，1H)，8.06(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(br d，J ＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40-7.29(m，5H)，5.09(s，2H)，3.88(br t， J＝6.8Hz，2H)，3.61-3.38(m，4H)，2.22-1.94(m，4H)。LCMS：391.2[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000741
步骤4：(R)-7-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯：在0℃-5℃下，向搅拌的(R)-7-(1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(9.0g，23.07mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL) 溶液中添加氢氧化钾(4.78g，85.35mmol)，然后添加碘(11.6g， 46.14mmol)。将混合物加热至70℃保持2h。在反应完成之后，添加水 (150mL)。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取混合物。将合并的有机层用水 (150mL)和盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈变黄的固体的(R)-7-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(9.0g，17.44mmol，75％收率)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ13.56(br s，1H)，7.77(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(s，1H)， 7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40-7.30(m，5H)，5.09(br d，J＝2.4Hz，2H)，3.92(br t， J＝6.8Hz，2H)，3.64-3.40(m，4H)，2.21-2.09(m，3H)，2.03-1.94(m，1H)。 LCMS：516.6[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000742
步骤5：(R)-7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯：向冷却至0℃-5℃的正搅拌的(R)-7-(3-碘-1H-吲唑-5-基)- 6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(9.0g，17.44mmol)的乙腈 (150mL)溶液中添加碳酸钾(12.05g，87.2mmol)，然后添加三苯甲基氯 (18.68g，67.04mmol)。将混合物加热至70℃保持4h。在反应完成之后，添加水(150mL)。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈灰白色固体的(R)-7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5- 基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(6.0g，8.70mmol，50％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.41-7.29(m，15H)，7.15 (br d，J＝6.8Hz，6H)，6.36(d，J＝9.3Hz，1H)，5.08(br d，J＝3.9Hz，2H)，3.84(br t，J＝6.4Hz，2H)，3.56-3.37(m，4H)，2.15-2.04(m，3H)，1.99-1.90(m，1H)； [α]25 589＝-13.2°(C＝0.5，DCM)。LCMS：759.25[M+H]+。
中间体8
(S)-2-(3-(4-氟代苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1- 酮
Figure BPA0000250869180000751
步骤1：(R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯：向正搅拌和经脱气的(R)-7-(3-碘-1-三苯甲基- 1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(中间体7)(1.8g， 2.37mmol)和2-(4-氟代苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷(0.398g， 2.84mmol)的乙醇∶甲苯∶水(1∶1∶160mL)溶液中添加碳酸钾(1.63g， 11.85mmol)。使溶液脱气10分钟。添加[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(0.273g，0.237mmol)，并且继续脱气10分钟，然后回流3h。将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水。用乙酸乙酯(3×70mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(50mL)和盐水 (50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到(R)-7-(3- (4-氟代苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(1.5g，2.06mmol，87％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(br dd，J＝5.9，8.3Hz，2H)，7.42-7.28(m，17H)， 7.22(br d，J＝7.3Hz，6H)，6.45(d，J＝9.3Hz，1H)，5.08(br d，J＝3.9Hz，2H)， 3.87(br t，J＝6.4Hz，2H)，3.58-3.37(m，4H)，2.16-2.04(m，3H)，1.98-1.88(m， 1H)。[α]25 589＝-14.4°(C＝0.5，DCM)。LCMS：727.29[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000761
步骤2：(S)-2-(3-(4-氟代苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：向(R)-苄基7-(3-(4-氟代苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(0.5g，0.688mmol)在甲苯(3.44mL) 和甲醇(3.44mL)中的溶液中添加HCl(1.720mL，3.44mmol)。采用氮气 /真空循环(3×)对溶液进行脱气。添加Pd/C(0.073g，0.069mmol)，并且圆底烧瓶配备有氢气球囊。将混合物在25℃下搅拌过夜。在完成后，使混合物通过硅藻土过滤并用甲醇进行洗涤。去除溶剂，得到呈浅黄色泡沫体的(S)-2-(3-(4-氟代苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1- 酮盐酸盐(0.46g，0.776mmol，113％收率)。该物质无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，9.30(s，1H)，8.29(s，1H)， 7.89-7.85(m，2H)，7.40-7.30(m，11H)，7.23-7.21(m，6H)，6.47(d，2H)，3.90- 3.86(m，2H)，3.37-3.26(m，4H)，2.16-2.05(m，4H)。LCMS：593.30[M+H]+。
中间体9
(S)-2-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂 螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000771
步骤1：(R)-6-氧代-7-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑- 5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯：向正搅拌和经脱气的(R)-苄基7- (3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯 (中间体7)(1.88g，2.489mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷 -2-基)-2-(三氟甲基)吡啶的乙醇∶甲苯∶水(1∶1∶160mL)溶液中添加碳酸钾(2.14g，15.55mmol)。使溶液脱气10分钟。添加四(三苯基膦)钯(0) (0.360g，6.311mmol)，使溶液再脱气10分钟，然后回流3h。将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，用乙酸乙酯 (3×70mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL) 洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过grace柱色谱法(87％乙腈溶于0.1％甲酸水溶液)纯化粗制化合物，得到(R)-苄基6-氧代-7-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4- 基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(1.1g， 1.41mmol，45％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝5.1Hz， 1H)，8.39(s，1H)，8.24-8.12(m，2H)，7.52(br d，J＝9.2Hz，1H)，7.42-7.28(m， 14H)，7.19(dd，J＝1.8，7.7Hz，6H)，6.49(d，J＝9.2Hz，1H)，5.08(d，J＝3.3Hz， 2H)，3.92(br t，J＝6.4Hz，2H)，3.63-3.37(m，4H)，2.20-2.05(m，3H)，2.01-1.89 (m，1H)；[α]25 589＝-15.2°(C＝0.5，DCM)。LCMS：778.39[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000781
步骤2：(S)-2-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：标题化合物根据对中间体8所述的过程进行制备，在步骤3中使用(R)-6-氧代-7-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯。LCMS：644.25[M+H]+。
中间体10
(5S)-2-(3-(2-(三氟甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬- 1-酮
Figure BPA0000250869180000782
标题化合物根据对中间体9所述的过程进行制备，在步骤2中使用(R)- 6-氧代-7-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯和HCl水溶液(10当量)。LCMS：408.10[M+H]+。
中间体11
(S)-2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬-2-基)乙酸
Figure BPA0000250869180000791
步骤1：(S)-2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)- 6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酸叔丁酯：在0℃下，经由注射器向(S)- 2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬- 1-酮(0.17g，0.268mmol)在乙腈(2.68mL)中的悬浮液添加纯N，N-二异丙基乙胺(0.140mL，0.805mmol)，然后添加纯溴乙酸叔丁酯(0.040mL， 0.268mmol)。在添加完成之后，将混合物于0℃搅拌1h。将混合物加入分液漏斗中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗物质，将该粗物质在硅胶柱上用含有0-5％MeOH的DCM洗脱进行纯化，得到 (S)-叔丁基2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酸酯(0.08g，0.107mmol，39.9％收率)。 LCMS：692.3[M-tert-Bu+H]+。
Figure BPA0000250869180000792
步骤2：(S)-2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酸：将(S)-叔丁基2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酸酯(0.08g， 0.107mmol)在DCM(0.713mL)、TFA(0.238mL)和水(0.119mL)的混合物中的悬浮液在25℃下搅拌过夜。在完成后，在旋转蒸发仪上去除溶剂，得到粗产物。该粗物质无需进一步纯化即可使用。LCMS：450.20 [M+H]+。
中间体12
7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮
Figure BPA0000250869180000801
标题化合物根据对中间体4所述的过程进行制备，使用中间体2和6- 氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.33(s，1H)，8.90(br，1H)，8.76(s，1H)，8.25(dd，1H)，8.01(s，1H)，7.58(d， 1H)，7.30(dd，1H)，6.90(d，1H)，5.33-5.30(m，1H)，3.69-3.60(m，3H)，3.03(d， 1H)，2.47-2.45(m，3H)，1.99-1.93(m，5H)，1.33(d，6H)；LCMS：406.20 [M+H]+。
中间体13
6-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛-5-酮
Figure BPA0000250869180000802
Figure BPA0000250869180000811
步骤1：6-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-5-氧代- 2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯：采用真空/N2循环(3×)对5-碘-3-(6- 异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(0.687g，1.105mmol)、5-氧代- 2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(0.25g，1.105mmol)、碘化铜(I) (0.042g，0.221mmol)、磷酸钾(0.469g，2.210mmol)在DMSO (2.210mL)中的混合物进行脱气。将小瓶密封并在110℃下加热过夜。在完成后，使混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯进行洗涤。将滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗物质，将该粗物质在硅胶柱上用含有0-100％EA的己烷进行纯化，得到6-(3-(6-异丙氧基吡啶-3- 基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯 (0.78g，1.084mmol，98％收率)。LCMS：720.30[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000812
步骤2：6-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛 -5-酮：标题化合物根据对中间体4所述的过程进行制备，使用6-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2- 羧酸叔丁酯。LCMS：378.20[M+H]+。
中间体14
(S)-2-(3-(3-氟吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4] 壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000821
标题化合物根据对中间体8所述的过程进行制备，在步骤1中使用(R)- 7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯 (中间体7)和3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)吡啶。 LCMS：594.30[M+H]+。
中间体15
(S)-2-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000822
步骤1：(R)-7-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6- 氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯：采用真空/N2循环(3×)对(R)-苄基7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(中间体7)(0.3g，0.395mmol)、2-异丙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二杂氧戊硼烷-2-基)吡啶(0.104g，0.395mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.028g， 0.040mmol)和碳酸铯(0.258g，0.791mmol)在DME(1.797mL)和水 (0.180mL)中的混合物进行脱气。将混合物在100℃下加热3h。完成后，将混合物用水进行稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗物质，将该粗物质在硅胶柱上用含有0-100％乙酸乙酯的己烷进行洗脱来纯化，得到呈浅黄色泡沫体的(R)-苄基7-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(0.3g，0.391mmol，99％收率)。LCMS：768.30 [M+H]+。
Figure BPA0000250869180000831
步骤2：(S)-2-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7- 二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：标题化合物根据对中间体8所述的过程进行制备，在步骤2中使用(R)-7-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)- 6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯。LCMS：634.30[M+H]+。
中间体16
(S)-2-(3-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂 螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000832
标题化合物根据对中间体15所述的过程进行制备，在步骤1中使用 (R)-苄基7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2- 羧酸酯(中间体7)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶。LCMS：644.30[M+H]+。
中间体17
(S)-2-(3-吗啉代-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000841
步骤1：(R)-7-(3-吗啉代-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯：采用真空/N2循环(3×)对(R)-苄基7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(0.5g， 0.659mmol)、吗啉(0.287g，3.30mmol)、二乙酰氧基钯(0.015g， 0.066mmol)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(0.076g， 0.132mmol)和碳酸铯(0.429g，1.318mmol)在二氧杂环己烷(6.59mL) 中的混合物进行脱气。将混合物在100℃下加热过夜。在完成后，将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗物质，将该粗物质在硅胶柱上用0-100％乙酸乙酯/己烷进行洗脱来纯化，得到(R)-苄基7-(3-吗啉代-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(0.25g，0.348mmol，52.8％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(br s，1H)，7.35(br d，J＝2.9Hz，4H)，7.25(d，J＝6.2Hz，15H)，7.11(br d，J＝9.5Hz，1H)，6.26(d，J＝9.5Hz，1H)， 5.14(d，J＝3.3Hz，2H)，3.89-3.64(m，7H)，3.57-3.41(m，3H)，3.36-3.26(m，3H)， 2.30(br d，J＝16.9Hz，1H)，2.20-2.07(m，2H)，1.86(br s，1H)，1.31-1.21(m，2H)。 LCMS：717.4[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000851
步骤2：(S)-2-(3-吗啉代-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬 -1-酮：向搅拌的(R)-苄基7-(3-吗啉代-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7- 二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(0.500g，0.697mmol)的甲醇(20mL)溶液中添加10％湿Pd/C(500mg)。将混合物在室温和氢气气氛(20psi)下搅拌16h。通过硅藻土过滤混合物，并使有机级分浓缩为呈灰白色固体的(S)- 2-(3-吗啉代-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(0.280g， 0.514mmol，68％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(br s，1H)， 8.09-7.78(m，1H)，7.43-7.01(m，16H)，6.30(d，J＝9.3Hz，1H)，3.94-3.65(m， 6H)，3.40-3.02(m，8H)，2.31-1.89(m，4H)。LCMS：584.4[M+H]+。
中间体18
(S)-2-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000852
步骤1：1-(三氟甲基)环丙烷甲酰氯：在0℃下，向搅拌的1-(三氟甲基) 环丙烷甲酸(3g，19.48mmol)的DCM(30mL)溶液中添加草酰氯 (3.3mL，38.96mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。在反应完成之后，在惰性气氛下浓缩混合物，得到呈浅黄色胶状固体的1-(三氟甲基)环丙烷甲酰氯。粗物质无需进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BPA0000250869180000861
步骤2：1-羟基-5-甲氧基-1-(1-(三氟甲基)环丙基)戊-1，4-二烯-3-酮：在- 78℃下，向搅拌的4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(640mg，6.39mmol)的THF (10mL)溶液中滴加含有二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的THF(6.4mL， 6.39mmol)，并将混合物搅拌1h。在同一温度下添加含有1-(三氟甲基)环丙烷甲酰氯(550mg，3.19mmol)的THF(5mL)并在室温下继续搅拌16h。在反应完成之后，添加氯化铵水溶液(20mL)。用乙酸乙酯(2×10mL) 萃取混合物。将合并的有机层用水(15mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有10％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈浅黄色胶状液体的1-羟基-5-甲氧基-1-(1-(三氟甲基)环丙基)戊-1，4-二烯-3-酮(200mg，0.84mmol，30％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.69(s，1H)，5.31(t，J＝4.4Hz，1H)，3.53(s， 3H)，2.86-2.68(m，1H)，2.67-2.57(m，1H)，1.40-1.27(m，4H)。LCMS：237.11 [M+H]+。
Figure BPA0000250869180000862
步骤3：2-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-吡喃-4-酮：在0℃下，向搅拌的1- 羟基-5-甲氧基-1-(1-(三氟甲基)环丙基)戊-1，4-二烯-3-酮(500mg，2.11mmol) 的甲苯(5mL)溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。在搅拌下，使混合物在6h 时间段内升温至室温。在反应完成之后，添加水(20mL)，并且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(15mL)和盐水(10mL) 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅) 使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈浅黄色固体的2-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-吡喃-4-酮(0.2g，0.97mmol，46％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝5.5Hz，1H)，6.66(d，J＝1.8Hz，1H)， 6.52(dd，J＝2.6，5.9Hz，1H)，1.53-1.49(m，2H)，1.39-1.33(m，2H)。LCMS： 204.96[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000871
步骤4：2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4(1H)-酮：向2-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-吡喃-4-酮(0.4g，1.96mmol)中添加氢氧化铵溶液(4mL)。将混合物在回流温度下搅拌3h。在反应完成之后，添加水(5mL)。用2-甲基四氢呋喃(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过GRACE柱色谱法使用含有10％乙腈的0.1％甲酸作为洗脱液来纯化残余物，得到呈浅黄色固体的2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4(1H)-酮(330mg，1.61mmol，83％收率)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.73(br s，1H)，8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.70(dd，J＝ 2.2，5.5Hz，1H)，1.34(s，4H)。LCMS：203.97[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000872
步骤5：4-溴-2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶：在0℃下，向2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4(1H)-酮(2g，9.80mmol)中添加三溴氧化磷(4.2g， 14.7mmol)并使温度在30分钟时间段内达到120℃。在反应完成之后，添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有5％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈浅黄色胶状液体的4-溴-2-(1-(三氟甲基) 环丙基)吡啶(1.3g，4.90mmol，50％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.34(d，J＝4.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.36(dd，J＝1.7，5.1Hz，1H)，1.45-1.41(m， 4H)。LCMS：265.99[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000881
步骤6：(R)-苄基6-氧代-7-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯：向正搅拌和经脱气的4-溴-2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶(0.5g，1.88mmol)和联(硼酸频那醇酯) (0.996g，3.94mmol)的1，4-二氧杂环己烷(10mL)溶液中添加乙酸钾 (0.55g，5.64mmol)。使混合物脱气15分钟。向该混合物中添加[1，1′-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(76mg，0.094mmol)。继续脱气10分钟，然后回流2h。在原料耗完之后，将混合物冷却至室温并添加含有(R)-7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(1.18g，1.56mmol)的乙醇∶甲苯∶水(1∶1∶1，60mL)，然后添加碳酸钾(1.32g，9.58mmol)。使混合物脱气20分钟。向该混合物中添加四 (三苯基膦)钯(0)(110mg，0.095mmol)并继续脱气10分钟，然后在70℃下加热5h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(70mL) 和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过GRACE柱色谱法使用乙腈(在0.1％甲酸存在下)作为洗脱液来纯化粗制化合物，得到呈灰白色固体的(R)-苄基6-氧代-7-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(330mg，0.40mmol， 22％收率)。LCMS：818.45[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000882
步骤7：(S)-2-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：向搅拌的(R)-苄基6-氧代-7-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷 -2-羧酸酯(330mg，0.40mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加10％Pd/C (100mg)。将混合物在室温和氢气气氛(40psi)下搅拌16h。将混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩有机级分，得到呈无色胶状液体的 (S)-2-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(150mg，0.22mmol，55％收率)。LCMS：684.35 [M+H]+。
中间体19
(S)-2-(3-(2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二 氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000891
步骤1：4-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺：在10℃下，向搅拌的4-溴吡啶羧酸(15g，74.25mmol)的二甲基甲酰胺(150mL)溶液中添加二异丙基乙胺(39.25mL，222.7mmol)、HATU(36.63g，96.39mmol)。将混合物在10℃下搅拌30min。添加N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(8.68g， 89.10mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。将混合物倾注到水(150mL) 中并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(100- 200目二氧化硅)使用含有30％乙酸乙酯的石油醚来纯化残余物，得到4- 溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(15.0g，61.47mmol，83％收率)。1HNMR (300MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.82(br s，1H)，7.53(dd，J＝1.8， 5.1Hz，1H)，3.75(br s，3H)，3.39(s，3H)。LCMS：244.9[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000901
步骤2：1-(4-溴吡啶-2-基)乙酮：将正搅拌和经脱气的4-溴-N-甲氧基- N-甲基吡啶酰胺(11.0g，45.08mmol)的无水四氢呋喃(110mL)溶液冷却至0℃-5℃。添加甲基溴化镁(22mL，67.62mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应用氯化铵水溶液(100mL)猝灭并用乙酸乙酯(3×250mL) 萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有10％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到1-(4-溴吡啶-2-基)乙酮(5.0g，25.12mmol， 56％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，8.20(d， J＝1.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.0，5.4Hz，1H)，2.71(s，3H)。LCMS：201.5[M+2H]+。
Figure BPA0000250869180000902
步骤3：4-溴-2-(1，1-二氟乙基)吡啶：将1-(4-溴吡啶-2-基)乙酮(4.0g，20.10mmol)和三氟化二乙氨基硫(13.26mL，100.5mmol)在二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌16h。将反应用碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有 5％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到4-溴-2-(1，1-二氟乙基) 吡啶(2.0g，9.00mmol，45％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，J ＝5.1Hz，1H)，7.83(d，J＝1.5Hz，1H)，7.57-7.50(m，1H)，2.01(t，J＝18.7Hz， 3H)。LCMS：221.8[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000911
步骤4：(R)-苄基7-(3-(2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑 -5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯：向搅拌的4-溴-2-(1，1-二氟乙基)吡啶(0.750g，3.37mmol)和联(硼酸频那醇酯)(1.709g，6.756mmol) 的1，4-二氧杂环己烷(10mL)溶液中添加乙酸钾(0.975g，10.13mmol)。使溶液脱气15分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(0.138g，0.168mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流3h。将混合物冷却至室温并添加含有(R)-苄基7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代 -2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(2.02g，2.66mmol)(中间体7)的乙醇∶甲苯∶水(1∶1∶1，10mL)，然后添加碳酸钾(2.23g，16.65mmol)。使混合物脱气20分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.192g，0.05mmol)并使混合物脱气10分钟，然后回流3h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化粗制化合物，得到呈灰白色固体的(R)-苄基7-(3-(2-(1，1-二氟乙基) 吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(1.20g，1.55mmol，60％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(d， J＝5.1Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.07-7.99(m，2H)，7.49(br d，J＝9.5Hz，1H)，7.41- 7.29(m，15H)，7.23-7.14(m，6H)，6.48(d，J＝9.2Hz，1H)，5.08(d，J＝2.9Hz，2H)，3.90(br t，J＝6.2Hz，2H)，3.58-3.39(m，4H)，2.18-2.05(m，4H)，2.03(s，2H)，1.97-1.93(m，2H)。LCMS：774.5[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000921
步骤5：(S)-2-(3-(2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5- 基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：向搅拌的(R)-苄基7-(3-(2-(1，1-二氟乙基)吡啶 -4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯 (0.350g，0.452mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加10％湿Pd/C (350mg)。将混合物在室温和H2气氛(60psi)下搅拌16h。使混合物通过硅藻土过滤，并且浓缩有机级分，得到呈灰白色固体的(S)-2-(3-(2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮 (0.260g，8.70mmol，90％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(d， J＝4.8Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.09-8.00(m，2H)，7.49(br d，J＝9.2Hz，1H)，7.40- 7.28(m，9H)，7.24-7.12(m，6H)，6.47(d，J＝9.2Hz，1H)，4.09(q，J＝5.1Hz，2H)， 3.84(br s，2H)，2.90-2.77(m，2H)，2.73(s，1H)，2.12-1.92(m，7H)。LCMS： 640.33[M+1]+。
中间体20
(S)-2-(3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂 螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000922
步骤1：4-溴-2-(二氟甲基)吡啶：向4-溴甲吡啶醛(5.0g，26.88mmol) 中添加三氟化二乙氨基硫(7.03mL，53.7mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16h。将反应用碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭并用乙酸乙酯 (3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有5％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液进行纯化，得到4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(3.0g， 14.492mmol，54％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.48(d，J＝4.9Hz， 1H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66-7.50(m，1H)，6.60(t，1H)。LCMS：207.9 [M+H]+。
Figure BPA0000250869180000931
步骤2：(R)-苄基7-(3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5- 基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯：向搅拌的4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(0.520g，2.51mmol)和联(硼酸频那醇酯)(1.270g，5.02mmol)的1，4- 二氧杂环己烷(15mL)溶液中添加乙酸钾(0.740g，7.53mmol)。使溶液脱气15分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物 (0.102g，0.125mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流3h。使混合物冷却至室温并且添加含有(R)-苄基7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代 -2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(中间体7)(1.523g，2.009mmol)的乙醇∶甲苯∶水(1∶1∶1，15mL)，然后添加碳酸钾(1.733g，12.56mmol)。使溶液脱气20分钟。添加四(三苯基膦)钯(O)(0.145g，0.125mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流3h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化粗制化合物，得到呈灰白色固体的(R)-苄基7-(3-(2-(二氟甲基)吡啶 -4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯 (0.500g，0.658mmol，33％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(d， J＝5.1Hz，1H)，8.37(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09-8.00(m，2H)，7.50(br d，J＝9.5Hz，1H)，7.43-7.27(m，14H)，7.20(dd，J＝1.8，7.7Hz，7H)，6.49(d，J＝9.2Hz，1H)， 5.08(d，J＝3.3Hz，2H)，3.91(br t，J＝6.4Hz，2H)，3.66-3.36(m，4H)，2.22-2.03 (m，3H)，1.97(br d，J＝4.8Hz，1H)。LCMS：260.44[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000941
步骤3：(S)-2-(3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：向搅拌的(R)-苄基7-(3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)- 1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(0.350g， 0.461mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加湿Pd/C(350mg)。将混合物在室温和H2气氛(20psi)下搅拌16h。将混合物通过硅藻土过滤，并且浓缩有机级分，得到呈灰白色固体的(S)-2-(3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(0.260g，0.48mmol，90％收率)。LCMS：626.55[M+H]+。
中间体21
(S)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4] 壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000942
Figure BPA0000250869180000951
步骤1：5-碘-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑：标题化合物根据对中间体2所述的过程进行制备，在步骤4中使用3-溴-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑和(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。LCMS：578.10[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000952
步骤2：(S)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：标题化合物根据对中间体5所述的过程进行制备，在步骤2中使用5-碘-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑和(R)-6-氧代-2，7- 二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(中间体1A)。LCMS：590.30[M+H]+。
中间体22
(R)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4] 壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000953
化合物根据对中间体21所述的过程进行制备，在步骤2中使用5-碘-3- (2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑和(S)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷- 2-羧酸苄脂(中间体1B)。LCMS：590.30[M+H]+
中间体23
2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬- 1-酮
Figure BPA0000250869180000961
化合物根据对中间体21所述的过程进行制备，在步骤2中使用5-碘-3- (2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑和6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(中间体1)。LCMS：590.30[M+H]+。
中间体24
2-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬- 1-酮
Figure BPA0000250869180000962
化合物根据对中间体21所述的过程进行制备，使用3-溴-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑、(6-甲基吡啶-3-基)硼酸和6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2- 羧酸苄酯(中间体1A)。LCMS：590.3[M+H]+。
中间体25
(S)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000971
步骤1：(R)-苄基7-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5- 基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯：向正搅拌和经脱气的(R)-苄基 7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯 (中间体7)(500mg，0.66mmol)的乙醇∶甲苯∶水(1∶1∶1，15mL)溶液中添加碳酸钾(455mg，3.29mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(192mg，0.92mmol)。使混合物脱气20分钟。添加四(三苯基膦)钯(O)(38mg，0.033mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流16h。在原料耗尽后，使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过联合型快速柱色谱法使用含有50％的乙酸乙酯的己烷来纯化粗制化合物，得到呈灰白色固体的(R)-苄基7-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(300mg，0.42mmol，65％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，8.04(s，1H)，7.83(s， 1H)，7.43(br d，J＝9.3Hz，1H)，7.39-7.26(m，13H)，7.20(br d，J＝7.3Hz，6H)， 6.34(d，J＝9.3Hz，1H)，5.08(br d，J＝4.4Hz，2H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.95- 3.84(m，5H)，3.64-3.41(m，3)，2.18-2.05(m，3H)，2.01-1.89(m，1H)。LCMS： 713.57[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000981
步骤2：(S)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7- 二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：向搅拌的(R)-苄基7-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(400mg， 0.56mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加10％Pd/C(400mg)。将混合物在室温和H2气氛(30psi)下搅拌2h。将混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤，并且浓缩有机级分。通过联合型快速柱色谱法使用含18％甲醇的二氯甲烷来纯化粗制化合物，得到呈无色胶状液体的(S)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(210mg， 0.36mmol，65％收率)。LCMS：579.44[M+H]+。
中间体26
(S)-2-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180000982
步骤1：(R)-7-(3-环丙基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯：向正搅拌和经脱气的(R)-苄基7-(3-碘-1-三苯甲基- 1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(中间体7)(500mg， 0.65mmol)在甲苯∶水(30∶10mL)混合物中的溶液添加环丙基三氟硼酸钾 (0.125g，0.84mmol)、二(1-金刚烷基)-正丁基膦(7mg，0.02mmol)和碳酸铯(0.636g，1.95mmol)。使混合物脱气30分钟。添加乙酸钯(II) (13mg，0.02mmol)。使混合物在密封管中脱气10分钟，然后在100℃搅拌16h。在原料完全耗尽之后(如由LCMS所测)，使混合物冷却至室温。将混合物通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯 (3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(20mL) 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过联合型快速柱色谱法使用含有30％乙酸乙酯的己烷来纯化粗制化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物 (250mg，0.37mmol，56％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(s， 1H)，7.43-7.25(m，15H)，7.19-7.13(m，6H)，6.26(d，J＝9.2Hz，1H)，5.08(d，J＝ 2.6Hz，2H)，3.82(br t，J＝6.8Hz，2H)，3.64-3.39(m，4H)，2.31-2.17(m，2H)， 2.11(brt，J＝7.0Hz，2H)，1.95(m，1H)，0.99-0.91(m，2H)，0.85-0.78(m，2H)。 LCMS：673.14[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000991
步骤2：(R)-7-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷- 2-羧酸苄酯：向搅拌的(R)-苄基7-(3-环丙基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(350mg，0.52mmol)的二氯甲烷 (10mL)溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌5h。将反应物用碳酸氢钠水溶液猝灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，干燥并浓缩，得到呈灰白色固体的(R)-苄基7- (3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(200mg，0.46mmol，90％收率)。LCMS：431.33[M+H]+。
Figure BPA0000250869180000992
步骤3：(S)-2-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-2，7-2氮杂螺[4.4]壬-1-酮：向搅拌的(R)-苄基7-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(300mg，0.43mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加10％Pd/C (300mg)。将混合物在室温和H2气氛(30psi)下搅拌2h。使混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩有机级分，得到呈无色胶状液体的标题化合物(150mg，0.50mmol，75％收率)。LCMS：297.19[M+H]+。
中间体27
(S)-5-(1-氢代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BPA0000250869180001001
步骤1：(S)-2-(1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：在室温下，向正搅拌和经脱气的(R)-苄基7-(1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷- 2-羧酸酯(2.0g，5.128mmol)的甲醇(100mL)溶液中添加10％Pd/C (500mg)。将混合物在室温和H2气氛(30psi)下搅拌4h。使混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。浓缩有机级分，得到(S)-2-(1H-吲唑-5-基)-2，7- 二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(1.1g，4.296mmol，84％收率)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝9.3Hz，2.4Hz， 1H)，7.53(d，1H)，4.10(br s，1H)，3.83(t，J＝6.6Hz，2H)，3.16(s，1H)，2.93-2.81 (m，3H)，2.19-2.15(m，3H)，1.76-1.70(m，1H)。LCMS：257.17[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001002
步骤2：(R)-叔丁基7-(1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2- 羧酸酯：在4h内，在室温下向(S)-2-(1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1- 酮(1.1g，4.296mmol)的THF∶H2O(1∶1，20mL)溶液中添加NaHCO3 (1.08g，12.890mmol)，然后添加Boc2O(0.79mL，3.437mmol)。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机层用 Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法使用50％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液纯化粗制物，得到呈灰白色固体的(R)-叔丁基7-(1H-吲唑-5-基)-6-氧代- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(1.0g，2.808mmol，63％收率)。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ10.15(br s，1H)，8.06(s，1H)，7.84-7.79(m，2H)，7.50(d，J ＝9.0Hz，1H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73-3.64(m，2H)，3.52-3.38(m，2H)， 2.37-2.20(m，3H)，1.91-1.85(m，1H)，1.47(s，9H)。LCMS：357.28[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001011
步骤3：(R)-叔丁基7-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯：在0℃下，向搅拌的(R)-叔丁基7-(1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7- 二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(1.0g，2.808mmol)的DMF(20mL)溶液中添加K2CO3(1.5g，11.235mmol)，然后添加I2(0.78g，3.089mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将反应用硫代硫酸钠溶液(100mL)猝灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液纯化粗制物，得到呈灰白色固体的(R)-叔丁基7-(3-碘-1H-吲唑- 5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(1.0g，2.074mmol，74％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.51(s，1H)，7.95(s，1H)，7.77(dd，J＝ 9.6Hz，2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，3.93-3.89(m，2H)，3.54- 3.43(m，2H)，3.35-3.26(m，2H)，2.16-2.03(m，2H)，1.95-1.93(m，2H)。LCMS： 483.04[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001021
步骤4：(R)-叔丁基7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯：在室温下，向搅拌的(R)-叔丁基7-(3-碘-1H-吲唑- 5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(1.0g，2.074mmol)的乙腈 (10mL)溶液中添加K2CO3(1.4g，10.373mmol)、TBAI(0.038g， 0.103mmol)和三苯甲基氯(00.635g，2.282mmol)。将混合物在75℃搅拌 4h。将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法使用含有30％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液纯化粗制物，得到呈灰白色固体的(R)-叔丁基7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(900mg，124.309mmol，60％收率)。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.43-7.31(m，10H)，7.16-7.13(m，6H)，6.37(d，J＝9.3Hz，1H]，3.83(t，J＝6.9Hz，2H)，3.46-3.28(m，4H)， 2.11-2.07(m，3H)，1.84-1.96(m，1H)，1.40(s，9H)。LCMS：669.23[M-tBu+H]+。
Figure BPA0000250869180001022
步骤5：(R)-叔丁基7-(3-氰基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯：在室温下，向正搅拌和经脱气的(R)-叔丁基7- (3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯 (0.31g，428.176mmol)的DMF(15mL)溶液中添加Zn(CN)2、Zn粉末和 Pd(PPh3)4。将混合物在100℃搅拌16h。将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法使用20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液来纯化粗制物，得到呈灰白色固体的(R)-叔丁基7-(3-氰基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(150mg， 288.924mmol，56％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.11(m， 2H)，7.30-7.28(m，9H)，7.13-7.10(m，1H)，6.47(d，J＝9Hz)，3.85(t，J＝6.9Hz， 2H)，3.70-3.58(m，2H)，3.47-3.33(m，2H)，2.35-2.10(m，3H)，1.88-1.80(m，1H)，1.46(s，9H)。LCMS：568.38[M-tBu+H]+。
Figure BPA0000250869180001031
步骤6：(S)-5-(1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑- 3-甲腈盐酸盐：在室温下，向(R)-叔丁基7-(3-氰基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5- 基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(150mg，288.92mmol)的1，4- 二氧杂环己烷(5mL)溶液中添加4.0M HCl：1，4-二氧杂环己烷(3mL)。将混合物在室温下搅拌2h。在反应完成之后，使溶剂蒸发并用Et2O(5mL) 进行研磨，得到呈灰白色固体的(S)-5-(1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1- 三苯甲基-1H-吲唑-3-甲腈盐酸盐(0.125g，0.223mmol，93％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(br s，1H)，9.08(br s，1H)，8.145(d，J＝1.5Hz， 1H)，7.59(dd，J＝9.3Hz，1.5Hz，1H)，7.39-7.27(m，9H)，7.18-7.11(m，6H)，6.56 (d，9.6Hz，1H)，3.92-3.86(m，2H)，3.36-3.25(m，4H)，2.25-2.02(m，4H)。
中间体28
(S)-2-(3-(乙基氨基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001032
Figure BPA0000250869180001041
步骤1：(R)-苄基7-(3-(乙基氨基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯：向正搅拌和经脱气的(R)-苄基7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(850mg， 1.12mmol)的DMSO(15mL)溶液中添加碳酸钾(774mg，5.60mmol)、 L-脯氨酸(38mg，0.36mmol)、CuI(21mg，0.12mmol)和乙胺盐酸盐 (300mg，2.24mmol)。使混合物在密封管中脱气20分钟并在80℃下搅拌 16h。在原料耗尽之后，使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过联合型快速柱色谱法使用含有50％的乙酸乙酯的己烷来纯化粗制化合物，得到呈灰白色固体的(R)-苄基7-(3-(乙基氨基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(400mg，0.60mmol，53％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(br s，1H)，7.41-7.17(m，21H)，6.20(d，J＝ 9.5Hz，1H)，6.08(br s，1H)，5.07(d，J＝2.6Hz，2H)，3.75(br t，J＝6.6Hz，2H)， 3.64-3.34(m，4H)，3.20-3.05(m，2H)，2.11(br t，J＝6.8Hz，2H)，2.04-1.86(m， 2H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS：676.49[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001042
步骤2：(S)-2-(3-(乙基氨基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬-1-酮：向搅拌的(R)-苄基7-(3-(乙基氨基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)- 6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(250mg，0.26mmol)的甲醇(5mL) 溶液中添加10％Pd/C(250mg)。将混合物在室温和H2气氛(30psi)下搅拌2h。将混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩有机级分。通过联合型快速柱色谱法使用含有18％甲醇的二氯甲烷纯化粗制化合物，得到呈灰白色固体的(S)-2-(3-(乙基氨基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬-1-酮(150mg，0.27mmol，75％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δ7.83(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39-7.16(m，16H)，6.21(d，J＝9.2Hz，1H)，6.08(t， J＝5.3Hz，1H)，3.73(br t，J＝6.8Hz，2H)，3.20-2.97(m，6H)，2.19-1.95(m，4H)， 1.92-1.77(m，1H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS：542.43[M+H]+。
中间体29
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001051
步骤1：3-(二氟甲基)-1H-吲唑：在0℃下，将DAST(6.6g，0.041mol) 添加到1H-吲唑-3-甲醛(3.0g，0.020mol)中，并将混合物在室温下搅拌5h。将反应小心地用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并用EtOAc(3×300mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(100-200目硅胶)来纯化残余物，得到呈灰白色固体的3-(二氟甲基)-1H-吲唑(1.37g，收率40％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.2(bs，1H)，7.96(d，J＝11.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t， J＝8.4Hz，1H)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H)，7.00(bt，J＝54.4Hz，1H)。LCMS： 168.99[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001061
步骤2：3-(二氟甲基)-5-硝基-1H-吲唑：在0℃下，向搅拌的3-(二氟甲基)-1H-吲唑(1.3g，0.0077mol)的硫酸(4mL)溶液中添加H2SO4∶HNO3 (1∶1，3.6mL)的混合物。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物用水稀释并用EtOAc(3×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(100-200目硅胶) 来纯化残余物，得到呈灰白色固体的3-(二氟甲基)-5-硝基-1H-吲唑(0.96g，收率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(dd，J ＝9.2，2.4Hz，1H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.02(bt，J＝ 53.6Hz，1H)。LCMS：212.12[M-H]+。
Figure BPA0000250869180001062
步骤3：3-(二氟甲基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑：向搅拌的3-(二氟甲基)-5-硝基-1H-吲唑(1.2g，0.0056mol)的乙腈(30mL)溶液中添加固体K2CO3(2.30g，0.0168mol)和(氯甲烷三基)三苯(2.33g，0.0084mol)。将混合物在室温下搅拌5h。将混合物用水稀释并用EtOAc(2×250mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(100-200目硅胶)来纯化残余物，得到呈灰白色固体的3-(二氟甲基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(1.65g，收率65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d， J＝1.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.35-7.25(m，15H)，6.91(bt，J＝ 54.0Hz，1H)，6.51(d，J＝9.2Hz，1H)。
Figure BPA0000250869180001071
步骤4：3-(二氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-胺：在H2下，向3-(二氟甲基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(1.6g，0.0035mol)的甲醇(20mL)溶液中添加10％Pd/C(0.8g)，并且将混合物在室温下搅拌16h。使混合物通过硅藻土床过滤并减压浓缩。获得的粗制物无需任何进一步纯化即用于下一步骤，以得到3-(二氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-胺(1.2g，收率 80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.25(m，9H)，7.15-7.10(m，7H)， 6.82(d，J＝1.2Hz，1H)，6.49(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，6.15(d，J＝9.0Hz，1H)， 5.04(s，2H)。LCMS：426.31[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001072
步骤5：3-(二氟甲基)-5-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑：向搅拌的3-(二氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-胺(1.2g，0.0028mol)的THF(20mL)溶液中添加亚硝酸异戊酯(0.99g，0.0084mol)、CuI(0.53g，0.0028)和CH2I2 (3.73g，014mol)。将混合物加热至75℃保持30分钟。将混合物用水 (100mL)稀释并用EtOAc(2×250mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(100-200目硅胶)来纯化残余物，得到呈灰白色固体的3-(二氟甲基)-5-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑(700mg，收率 46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.32-7.21(m，9H)，7.20-7.10(m，6H)，6.85(bt，J＝54.0Hz，1H)，6.20(d，J＝ 9.3Hz，1H)。
Figure BPA0000250869180001081
步骤6：(R)-苄基7-(3-(二氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯：向正搅拌和经脱气的3-(二氟甲基)-5-碘-1- 三苯甲基-1H-吲唑(700mg，1.305mmol)、(R)-苄基6-氧代-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬烷-2-羧酸酯(357mg，1.305mmol)的无水DMSO(15mL)溶液中添加碘化铜(I)(24.7mg，0.1305mmol)，然后添加磷酸钾(553mg， 2.610mmol)。使混合物脱气30分钟并加热至100℃保持36h。使混合物冷却至室温。添加水(100mL)，然后用乙酸乙酯(3×350mL)萃取。将有机层用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有70％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈浅黄色固体的(R)-苄基7-(3-(二氟甲基)-1-三苯甲基-1H- 吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(580mg，65％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40-7.10(m， 20H)，6.87(br t，J＝54.3Hz，1H)，6.41(d，J＝9.3Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.90-3.65 (m，4H)，3.55-3.40(m，2H)，2.40-2.10(m，4H)。LCMS：683.42[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001082
步骤7：(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬-1-酮：在H2下，向搅拌的(R)-苄基7-(3-(二氟甲基)-1-三苯甲基-1H- 吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(400mg，0.586mmol) 的甲醇(10mL)溶液中添加10％Pd/C(400mg)。将混合物在室温下搅拌 3h。使混合物通过硅藻土床过滤并用10％MeOH：DCM洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩合并的有机层，得到粗制(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吲唑- 5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(200mg，62％收率)。该物质无需任何进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.45 (dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.40-7.28(m，10H)，7.16-7.10(m，6H)，6.45(d，J＝ 9.3Hz，1H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.92-2.78(m，4H)，2.15-1.93(m，3H)，1.74- 1.67(m，1H)。LCMS：549.41[M+H]+。
中间体30
4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶二盐酸盐
Figure BPA0000250869180001091
步骤1：4-溴苯亚氨酸乙酯盐酸盐：在0℃下，向搅拌的悬浮于无水乙醇(800mL)的4-溴代苄腈(40g，222mmol)的溶液中，初始剧烈鼓入 HCl气体(由NaCl和H2SO4产生)1h，然后缓慢鼓入5h。使溶液在室温下搅拌过夜。对溶剂进行浓缩。将所得固体用醚(300mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的4-溴苯亚氨酸乙酯盐酸盐(40g，573mmol，68％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝12.71(br s，1H)，12.01(br s，1H)，8.28(d， J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，4.94(q，J＝6.9Hz，2H)，1.80-1.49(m，3H)。 LCMS：228.11(M+H)+。
Figure BPA0000250869180001092
步骤2：2-((4-溴苯基)(亚氨基)甲基)-1-甲基肼-1-羧酸叔丁酯：在室温下，向4-溴苯亚氨酸乙酯盐酸盐(35g，132.5mmol)的吡啶(350mL)溶液中添加1-甲基肼羧酸叔丁酯(23.73mL，159.0mmol)，并将混合物搅拌 16h。对溶剂进行减压浓缩。对所得的胶状液体用乙醚(200mL)进行研磨，得到固体，将该固体过滤，进一步用乙醚(100mL)洗涤并干燥，得到2- ((4-溴苯基)(亚氨基)甲基)-1-甲基肼羧酸叔丁酯盐酸盐(35g，106.3mmol， 79％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(d，2H)，7.58(d，2H)，5.10(s， 2H)，3.10(s，3H)，1.45(s，9H)。LCMS：328.17[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001101
步骤3：3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑：在室温下，向2-((4-溴苯基)(亚氨基)甲基)-1-甲基肼羧酸叔丁酯盐酸盐(50g，8.79mmol)中添加甲酸(750mL)，然后回流16h。将混合物浓缩，并且用饱和碳酸氢钠水溶液对残余物进行处理。用乙酸乙酯(3×800mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×150mL)洗涤，干燥并浓缩，得到固体。将固体用醚(300mL)洗涤，得到呈灰白色固体的3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑 (22g，92.4mmol，77％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H)， 7.96(d，2H)，7.56(d，2H)，3.64(s，3H)。LCMS：238.05[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001102
步骤4：4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(22g， 92.43mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-羧酸叔丁酯(31.41g，101.68mmol)的1，2-二甲氧基乙烷∶水(5∶1， 240mL)溶液中添加碳酸钾(38.26g，277.2mmol)。使混合物脱气10分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(3.77g， 4.62mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流16h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有 3％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4- 三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(20g，58.65mmol，63％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06-8.04(m，3H)，7.45(d，2H)，6.12(s， 1H)，4.09(s，2H)，3.97(s，3H)，3.65(t，2H)，2.56(br，2H)，1.49(s，9H)。LCMS： 341.27[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001111
步骤5：4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶：向含有4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯 (20g，58.65mmol)的1，4-二氧杂环己烷(100mL)中添加4M HCl：1，4-二氧杂环己烷(300mL)，并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚(300mL)进行研磨，得到呈灰白色固体的4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(15.5g，56.15mmol，96％收率)。粗制物无需纯化即用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.48(br s， 2H)，8.65(br s，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.29(br s， 1H)，3.94(s，3H)，3.75(br s，2H)，3.30(br s，2H)，2.73(br s，2H)。LCMS： 241.34[M+H]+。
中间体31
2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基) 乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001112
在0℃下，向搅拌的4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(38g，137.68mmol)的二氯甲烷(1520mL)溶液中添加三乙胺(191.26mL，826.08.mmol)，然后添加氯乙酰氯(683mL， 413.08mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用水(1000mL)稀释并用二氯甲烷(3×1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将化合物在DMSO∶H2O(1∶100，2.5L)中进行研磨，得到呈浅褐色固体的2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(24.3g，76.65mmol，55％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(dd， J＝4.8，8.1Hz，2H)，6.28(br s，1H)，4.46(d，J＝7.7Hz，2H)，4.25-4.10(m，2H)， 3.92(s，3H)，3.77-3.62(m，2H)，2.67-2.58(m，2H)。LCMS：317.12[M+H]+。
中间体32
2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001121
步骤1：1-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪三氟乙酸盐：向4- (4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g，4.37mmol) 的DCM(10mL)溶液中添加TFA(5mL)。将混合物搅拌6h。在减压下去除溶剂，得到无需进一步纯化即用于下一步骤的粗物质。
Figure BPA0000250869180001122
步骤2：2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮：将1-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪三氟乙酸盐溶解于DCM (10mL)，然后添加Et3N(3.0mL，21.52mmol)。在室温下添加氯乙酸酐 (600mg，3.50mmol)，并且将混合物搅拌过夜。在反应完成之后，将混合物倾注到水中并用DCM萃取。将有机层用Mg2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过快速色谱法在硅胶柱上用含有0-20％乙酸乙酯的DCM洗脱来纯化，得到2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮 (706mg，51％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.95(s，3H)，3.87(t，J＝7.2Hz， 2H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，3.30(t，J＝7.2Hz，2H)，3.27(t，J＝7.2Hz，2H)。
中间体33
2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BPA0000250869180001131
步骤1：4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：向 4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯 (2.5g，7.35mmol)的甲醇(100mL)溶液中添加10％湿Pd/C(1g)。将混合物氢化8h。然后使混合物通过硅藻土，并且浓缩滤液，得到4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，5.84mmol，80％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，4.08(br d，J＝11.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.93-2.57(m， 3H)，1.77(br d，J＝12.8Hz，2H)，1.60-1.31(m，2H)，1.30(s，9H)。LCMS： 287.16[M-叔丁基+Hl]+。
Figure BPA0000250869180001132
步骤2：4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶盐酸盐：向搅拌的 4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，5.84mmol) 的1，4-二氧杂环己烷(50mL)溶液中添加含有4M HCl的1，4-二氧杂环己烷(100mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚 (50mL)研磨，得到呈灰白色固体的4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基) 哌啶盐酸盐(1.6g，5.74mmol，99％收率)。粗制物无需进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BPA0000250869180001133
步骤3：2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮：在0℃下，向搅拌的4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶盐酸盐 (1.6g，5.74mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中添加三乙胺(4.83mL， 34.47mmol)，然后添加氯乙酰氯(1.37mL，17.23mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用水(70mL)稀释并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶(100-200目)柱使用含有5％甲醇的二氯甲烷纯化残余物，得到呈灰白色固体的2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮 (940mg，2.95mmol，52％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s， 1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，4.49(brd，J＝13.2Hz，1H)， 4.41(s，2H)，3.99-3.89(m，4H)，3.18(br t，J＝12.0Hz，1H)，2.88-2.80(m，1H)， 2.71(br t，J＝12.0Hz，1H)，1.84(br d，J＝12.7Hz，2H)，1.72-1.60(m，1H)，1.57-1.41(m，1H)。LCMS：319.08[M+H]+。
中间体34
2-氯-1-(4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1 (2H)-基)乙酮
Figure BPA0000250869180001141
步骤1：4-溴苯甲酰肼：在室温下，向搅拌的4-溴苯甲酸甲酯(10g， 46.51mmol)的甲醇(200mL)溶液中添加水合肼(23.2g，465.1mmol)。然后使混合物回流16h。浓缩混合物，用水(70mL)稀释并用乙酸乙酯 (3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用乙醚(30mL)对残余物进行研磨，得到呈灰白色固体的4-溴苯甲酰肼(8g，37.38mmol，80％收率)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ7.68-7.53(m，4H)，7.38(brs，1H)，4.10(br s，2H)。LCMS：216.89 [M+2H]+。
Figure BPA0000250869180001142
步骤2：2-(4-溴苯甲酰基)-N-乙基肼硫代甲酰胺：向搅拌的4-溴苯甲酰肼(7g，32.55mmol)的THF(200mL)溶液中添加三乙胺(3.28g， 32.55mmol)，然后添加异硫氰酸乙酯(3.39g，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩并用乙醚(50mL)研磨，得到呈灰白色固体的2-(4-溴苯甲酰基)-N-乙基肼硫代甲酰胺(9g，29.9mmol，92％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.26(s，1H)，8.12(br t，J ＝5.1Hz，1H)，7.85(d，J＝5.1Hz，2H)，7.72(d，J＝5.1Hz，2H)，3.44(q，J＝6.8Hz， 2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS：304.2[M+2H]+。
Figure BPA0000250869180001151
步骤3：5-(4-溴苯基)-N-乙基-1，3，4-噻二唑-2-胺：向搅拌的2-(4-溴苯甲酰基)-N-乙基肼硫代甲酰胺(9g，29.9mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮 (220mL)溶液中添加对甲苯磺酰氯(8.55g，44.8mmol)，然后添加三乙胺(9.05g，89.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物倾注到冰- 水(70mL)中，并且对固体进行过滤，得到呈灰白色固体的5-(4-溴苯基)-N-乙基-1，3，4-噻二唑-2-胺(6.5g，22.96mmol，77％收率)。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ7.99(t，J＝5.1Hz，1H)，7.76-7.62(m，4H)，3.40-3.29(m， 2H)，1.20(br t，J＝6.9Hz，3H)。LCMS：284.15[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001152
步骤4：4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的5-(4-溴苯基)-N-乙基-1，3，4-噻二唑- 2-胺(3g，10.63mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.61g，11.70mmol)的1，2-二甲氧基乙烷∶水 (5∶1，200mL)溶液中添加碳酸钾(4.4g，31.89mmol)。使混合物脱气10 分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(868mg， 1.063mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流16h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯(3×70mL)萃取混合物。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3g，7.77mmol，73％收率)。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.12(br s，1H)，5.13(br s，1H)，4.10(br s，2H)，3.65(t，J＝5.8Hz，2H)，3.50-3.40(m，2H)， 2.54(brs，2H)，1.50(s，9H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS：387.38[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001161
步骤5：N-乙基-5-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺盐酸盐：向搅拌的4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-羧酸叔丁酯(3g，7.77mmol)的甲醇(100mL)溶液中添加含有4M HCl的1，4-二氧杂环己烷(100mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚(30mL)研磨，得到呈灰白色固体的N-乙基-5-(4- (1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(2.5g，7.75mmol，99％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(br s，2H)，8.36(br s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.32(br s，1H)，3.77(br s，2H)，3.42- 3.27(m，4H)，2.67-2.56(m，2H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS：287.32 [M+H]+。
Figure BPA0000250869180001162
步骤6：2-氯-1-(4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮：在0℃下，向搅拌的N-乙基-5-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基) 苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(2.5g，7.75mmol)的DCM(100mL)溶液中添加三乙胺(6.26mL，46.51mmol)，然后添加氯乙酰氯(1.85mL， 23.25mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用水(70mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶(100-200目)柱使用含有5％甲醇的 DCM来纯化残余物，得到呈白色固体的2-氯-1-(4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(850mg，2.348mmol，30％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95(br s，1H)，7.73(br d，J＝7.7Hz， 2H)，7.54(br d，J＝7.0Hz，2H)，6.30(br s，1H)，4.47(br d，J＝7.3Hz，2H)，4.18(br d，J＝19.1Hz，2H)，3.68(br s，2H)，3.35-3.33(m，2H)，2.61(br s，2H)，1.20 (br t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS：363.32[M+H]+。
中间体35
2-氯-1-(4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1 (2H)-基)乙酮
Figure BPA0000250869180001171
步骤1：5-(4-溴苯基)-N-乙基-1，3，4-噁二唑-2-胺：向搅拌的2-(4-溴苯甲酰基)-N-乙基肼硫代甲酰胺(6g，19.93mmol)的DMSO(60mL)溶液中添加EDC.HCl(3.71g，23.92mmol)。将混合物在60℃搅拌2h。将混合物用水(70mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶(100-200 目)柱使用含有50％乙酸乙酯的石油醚来纯化残余物，得到呈灰白色固体的5-(4-溴苯基)-N-乙基-1，3，4-噁二唑-2-胺(3g，11.23mmol，56％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)， 4.66(br s，1H)，3.50(m，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS：268.14[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001181
步骤2：4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的5-(4-溴苯基)-N-乙基-1，3，4-噁二唑- 2-胺(3g，11.23mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.85g，12.35mmol)的1，2-二甲氧基乙烷∶水 (5∶1，300mL)溶液中添加碳酸钾(3.47g，33.69mmol)。使混合物脱气 10分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(458mg， 0.63mmol)。使混合物脱气20分钟，然后回流16h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯(3×70mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2- 基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3g，8.08mmol，72％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.71(m，3H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，6.30 (br s，1H)，4.03(br s，2H)，3.55(t，J＝5.4Hz，2H)，3.38-3.20(m，4H)，1.43(br s，9H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMS：371.19[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001182
步骤3：N-乙基-5-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺盐酸盐：向搅拌的4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-羧酸叔丁酯(2.8g，7.56mmol)的甲醇(100mL)溶液中添加4M HCl：1，4-二氧杂环己烷(100mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚(30mL)研磨，得到呈灰白色固体的N-乙基-5-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(2.3g，7.51mmol，99％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(br s，2H)，7.913(br s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz， 2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，6.34(br s，1H)，3.77(br s，2H)，3.40-3.24(m，4H)， 2.72(br s，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS：271.31[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001191
步骤4：2-氯-1-(4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮：在0℃下，向搅拌的N-乙基-5-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基) 苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(2.3g，7.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中添加三乙胺(6.31mL，45.02mmol)，然后添加氯乙酰氯(1.789mL， 22.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用水(70mL)稀释并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶(100-200目)柱使用含有5％甲醇的二氯甲烷来纯化残余物，得到呈浅黄色固体的2-氯-1-(4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4- 噁二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(1.5g，4.33mmol，63％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.74(m，3H)，7.65-7.56(m，2H)， 6.34(br s，1H)，4.47(d，J＝7.7Hz，2H)，4.25-4.11(m，2H)，3.74-3.63(m，2H)， 3.31-3.20(m，2H)，2.62(br s，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS：346.95 [M+H]+。
中间体36
2-氯-1-(4-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙 酮
Figure BPA0000250869180001192
步骤1：2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑：向搅拌的4-溴苯甲酰肼 (8g，37.2mmol)的乙醇(150mL)溶液中添加氯化铵(5.97g， 111.6mmol)，然后添加原乙酸三乙酯(8.28mL，40.93mmol)。将混合物回流40h。将混合物浓缩，用水(70mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL) 萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶(100-200目)柱使用含有25％乙酸乙酯的石油醚来纯化残余物，得到呈灰白色固体的2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(4.8g， 20.16mmol，54％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.65(m，J＝8.4Hz，2H)，2.61(s，3H)。LCMS：238.94[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001201
步骤2：4-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(3g， 12.6mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-羧酸叔丁酯(2.85g，13.86mmol)的1，2-二甲氧基乙烷∶水(5∶1， 300mL)溶液中添加碳酸钾(3.47g，37.8mmol)。使混合物脱气10分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(342mg，0.63mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流16h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯(3×70mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2- 基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3g，8.79mmol，70％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)， 6.18(br s，1H)，4.12(br d，J＝2.7Hz，2H)，3.66(t，J＝5.7Hz，2H)，2.62(s，3H)， 2.56(br s，2H)，1.50(s，9H)。LCMS：342.39[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001202
步骤3：2-甲基-5-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，3，4-噁二唑盐酸盐：向搅拌的4-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3g，8.79mmol)的甲醇(100mL)溶液中添加4M HCl：1，4-二氧杂环己烷(100mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚 (30mL)进行研磨，得到呈灰白色固体2-甲基-5-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基) 苯基)-1，3，4-噁二唑盐酸盐(2.3g，8.3mmol，94％收率)。粗制物无需纯化即用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20-8.95(m，2H)，7.94(d， J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.38(br s，1H)，3.79(br s，2H)，3.40- 3.27(m，2H)，2.72(brs，2H)，2.50(s，3H)。
Figure BPA0000250869180001211
步骤4：2-氯-1-(4-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-基)乙酮：在0℃下，向搅拌的2-甲基-5-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，3，4-噁二唑盐酸盐(2.3g，8.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中添加三乙胺(7mL，49.8mmol)，然后添加氯乙酰氯(2mL，24.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用水(70mL)稀释并用二氯甲烷 (3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶(100-200目)柱使用含有5％甲醇的二氯甲烷来纯化残余物，得到呈灰白色固体的2-氯-1-(4-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基) 苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(800mg，2.52mmol，30％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.65(m，2H)，6.39 (br s，1H)，4.47(d，J＝6Hz，2H)，4.27-4.12(m，2H)，3.79-3.62(m，2H)，2.63-2.58 (m，5H)。LCMS：317.96[M+H]+。
中间体37
1-(4-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氯乙酮
Figure BPA0000250869180001212
Figure BPA0000250869180001221
步骤1：1-叠氮基-4-溴苯：在0℃下，向搅拌的4-溴苯胺(5g， 29.06mmol)的6N HCl(50mL)溶液中添加NaNO2水溶液(2.17g，8mL， 31.97mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下添加NaN3(2.07g， 31.97mmol)的H2O(8mL)溶液，并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈胶状液体的1-叠氮基-4-溴苯(3.5g，17.6mmol，61％收率)。FT-IR＝2129cm-1。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)。
Figure BPA0000250869180001222
步骤2：1-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑：向搅拌的1-叠氮基-4-溴苯(3.5g，17.6mmol)的叔丁醇∶水(1∶1，60mL)溶液中添加三甲基硅烷基乙炔 (8.67g，88.3mmol)，然后添加硫酸铜(II)(1.4g，8.8mmol)和抗坏血酸钠(1.05g，5.28mmol)。在密封管中，将混合物于55℃搅拌16h。将混合物浓缩，用水(70mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶 (100-200目)柱使用含有30％乙酸乙酯的石油醚来纯化残余物，得到呈灰白色固体的1-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑(1.2g，5.357mmol，30％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.87(s，1H)，7.70-7.62(m，4H)。 LCMS：223.96[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001223
步骤3：4-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的1-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑(1.2g，5.357mmol) 和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.82g，5.892mmol)的1，2-二甲氧基乙烷∶水(5∶1，60mL)溶液中添加碳酸钾(2.21g，16.07mmol)。使混合物脱气10分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(437mg，0.535mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流16h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯(3×70mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.4g，4.29mmol，80％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s， 1H)，7.86(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，6.14(br s， 1H)，4.12(br d，J＝2.4Hz，2H)，3.67(br t，J＝5.6Hz，2H)，2.56(br s，2H)，1.50(s， 9H)。LCMS：327.11[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001231
步骤4：4-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐：向搅拌的4-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.4g， 4.29mmol)的1，4-二氧杂环己烷(30mL)溶液中添加4M HCl：1，4-二氧杂环己烷(50mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚 (30mL)进行研磨，得到呈灰白色固体的4-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)- 1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(1.0g，3.816mmol，90％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，8.85(s，1H)，7.99(s，1H)，8.00-7.90(m， 3H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.34(br s，1H)，3.80(br s，2H)，3.35(br s，2H)，2.76 (br s，2H)。LCMS：227.39[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001232
步骤5：1-(4-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氯乙酮：在0℃下，向搅拌的4-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(1.0g，3.816mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中添加三乙胺 (3.2mL，22.90mmol)，然后添加氯乙酰氯(0.91mL，11.45mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷 (3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶(100-200目)柱使用含有5％甲醇的二氯甲烷来纯化残余物，得到呈浅褐色固体的1-(4-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5，6- 二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氯乙酮(800mg，2.649mmol，70％收率)。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，7.98(d，J＝1.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz， 2H)，7.72-7.63(m，2H)，6.36(br s，1H)，4.53-4.42(m，2H)，4.19(br d，J＝16.5Hz， 2H)，3.76-3.63(m，2H)，2.64-2.55(m，2H)。LCMS：303.23[M+H]+。
中间体38
2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基) 乙酮
Figure BPA0000250869180001241
步骤1：4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑：在室温下，向搅拌的1-溴 -4-乙炔苯(2g，11.049mmol)的水(20mL)溶液中添加叠氮化钠 (797.2mg，12.26mmol)、碘甲烷(0.819mL，13.25mmol)和碘化铜 (419mg，2.209mmol)。将混合物加热至75℃保持16h。将混合物用水 (30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水 (30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有5％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈灰白色固体的4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑(800mg，3.37mmol，30％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，4.09(m，3H)。LCMS：238.21[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001251
步骤2：4-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的5-(4-溴苯基)-N-乙基-1，3，4-噻二唑-2-胺 (1.5g，6.32mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.15g，6.96mmol)的1，2-二甲氧基乙烷∶水(5∶1， 200mL)溶液中添加碳酸钾(2.62g，18.98mmol)。使混合物脱气10分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(516mg， 0.63mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流16h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤液添加到冷水中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有30％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)- 5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.4g，4.11mmol，65％收率)。1HNMR (300MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz， 2H)，6.22(br s，1H)，4.12-4.05(m，4H)，4.02(br s，2H)，3.55(brt，J＝5.7Hz，2H)， 3.17(d，J＝5.1Hz，4H)，1.43(s，9H)。LCMS：341.15[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001252
步骤3：4-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐：向搅拌的4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.4g，4.11mmol)的1，4-二氧杂环己烷(30mL)溶液中添加含有4M HCl的1，4-二氧杂环己烷(20mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚(30mL)进行研磨，得到4-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(1.09g，3.95mmol，96％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，6.27(br s，1H)，4.09(s，3H)，3.78(br s，2H)，3.33 (br s，2H)，2.72(br s，2H)。LCMS：241.10[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001261
步骤4：2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-基)乙酮：在0℃下，向搅拌的4-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)- 1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(1.2g，4.34mmol)的DCM(40mL)溶液中添加三乙胺(4.2mL，30.37mmol)，然后添加氯乙酰氯(1.04mL， 13.01mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用水(30mL)稀释并用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶(100-200目)柱使用含有5％甲醇的二氯甲烷来纯化残余物，得到呈白色固体的2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4- 基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(580mg，1.84mmol，42％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(br dd，J ＝4.6，7.9Hz，2H)，6.26(br s，1H)，4.50-4.41(m，2H)，4.17(brd，J＝17.2Hz，2H)， 4.09(s，3H)，3.83-3.54(m，2H)，2.66-2.29(m，2H)。LCMS：363.32[M+H]+。
中间体39
2-氯-1-(4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基)乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001262
步骤1：4-溴-3-氟苯亚氨酸乙酯盐酸盐：在0℃下，向搅拌的4-溴-3- 氟苄腈(5g，25.12mmol)的无水乙醇(100mL)溶液中，初始剧烈鼓入 HCl气体(由NaCl和H2SO4产生)1h，然后在0℃缓慢鼓入5h。将混合物在室温下搅拌过夜。对溶剂进行浓缩。将固体用醚(100mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的4-溴-3-氟苯亚氨酸乙酯盐酸盐(5g，17.79mmol，71％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(br s，2H)，8.18(br t，J＝9.5Hz， 1H)，8.08-7.98(m，1H)，7.90(br d，J＝6.4Hz，1H)，4.67-4.55(m，2H)，1.47(t，J ＝7.1Hz，3H)。
Figure BPA0000250869180001271
步骤2：2-((4-溴-3-氟代苯基)(亚氨基)甲基)-1-甲基肼羧酸叔丁酯盐酸盐：在室温下，向4-溴-3-氟苯亚氨酸乙酯盐酸盐(5g，17.79mmol)的吡啶(50mL)溶液中添加1-甲基肼羧酸叔丁酯(3.2g，21.34mmol)。将混合物搅拌16h。对溶剂进行减压浓缩。将所得的胶状液体用乙醚(50mL) 研磨，得到固体，将该固体过滤，用乙醚(50mL)进一步洗涤并干燥，得到2-((4-溴-3-氟代苯基)(亚氨基)甲基)-1-甲基肼羧酸叔丁酯盐酸盐(5g， 13.12mmol，74％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.12(br s，1H)， 10.52-9.66(m，2H)，8.08(dd，J＝7.2，8.3Hz，1H)，7.87(br d，J＝8.1Hz，1H)， 7.59(br d，J＝8.4Hz，1H)，3.13(s，3H)，1.44(s，9H)。LCMS：348[M+3H]+。
Figure BPA0000250869180001272
步骤3：3-(4-溴-3-氟代苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑：在室温下，向2- ((4-溴-3-氟代苯基)(亚氨基)甲基)-1-甲基肼羧酸叔丁酯盐酸盐(5g， 13.12mmol)中添加甲酸(75mL)。使混合物回流16h。对混合物进行浓缩，并且用饱和碳酸氢钠水溶液处理残余物。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥并浓缩，得到呈灰白色固体的3-(4-溴-3-氟代苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(2.5g，9.65mmol，74％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，7.83-7.74(m，3H)，3.95 (s，3H)。LCMS：256.15[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001281
步骤4：4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的3-(4-溴-3-氟代苯基)-1-甲基-1H- 1，2，4-三唑(2g，7.84mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)- 5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.66g，8.62mmol)的1，2-二甲氧基乙烷∶水(5∶1，60mL)溶液中添加碳酸钾(3.24g，23.52mmol)。使混合物脱气 30分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(320mg， 0.392mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流16h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2g，5.58mmol，72％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.83(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.77(dd， J＝1.2，12.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，6.02(br s，1H)，4.09(br d，J＝ 2.0Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.63(br t，J＝5.6Hz，2H)，2.54(br s，2H)，1.50(s，9H)。 LCMS：359.67[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001282
步骤5：4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐：向含有4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-羧酸叔丁酯(2g，5.57mmol)的1，4-二氧杂环己烷(10mL)中添加 4M HCl：1，4-二氧杂环己烷(15mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚(30mL)进行研磨，得到呈灰白色固体的4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(1.2g，4.65mmol，86％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(br s，2H)，8.58(s，1H)，7.83(dd， J＝1.2，8.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.2，12.5Hz，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，6.12 (br s，1H)，3.93(s，3H)，3.77(br s，2H)，3.30(br s，2H)，2.69(br s，2H)。LCMS： 259.06[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001291
步骤6：2-氯-1-(4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮：使用4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)- 1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐和氯乙酰氯，根据对中间体34所述的过程来制备化合物。LCMS：335.10[M+H]+。
中间体40
2-氯-1-(4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基)乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001292
步骤1：4-溴-2-氟苯亚氨酸乙酯盐酸盐：在0℃下，向搅拌的4-溴-2- 氟苄腈(5g，25.12mmol)的无水乙醇(100mL)溶液中，初始剧烈鼓入 HCl气体(由NaCl和H2SO4产生)1h，然后在0℃缓慢鼓入5h。将混合物在室温下搅拌过夜。对溶剂进行浓缩。将固体用醚(100mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的4-溴-2-氟苯亚氨酸乙酯盐酸盐(5g，17.79mmol，71％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.76(br s，1H)，7.91(dd，J＝2.1， 10.8Hz，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.70(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，4.64(q，J＝6.9Hz， 2H)，1.43(t，J＝6.9Hz，3H)。
Figure BPA0000250869180001301
步骤2：2-((4-溴-2-氟代苯基)(亚氨基)甲基)-1-甲基肼羧酸叔丁酯盐酸盐：在室温下，向4-溴-2-氟苯亚氨酸乙酯盐酸盐(5g，17.79mmol)的吡啶(50mL)溶液中添加1-甲基肼羧酸叔丁酯(3.2g，21.34mmol)，并且将混合物搅拌16h。对溶剂进行减压浓缩。将所得的胶状液体用乙醚 (50mL)研磨，得到固体，将该固体过滤，用乙醚(50mL)进一步洗涤并干燥，得到2-((4-溴-2-氟代苯基)(亚氨基)甲基)-1-甲基肼羧酸叔丁酯盐酸盐 (5g，13.12mmol，74％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.25(br s， 1H)，10.35-10.07(m，2H)，7.95(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.75-7.63(m，2H)，3.12 (s，3H)，1.45(s，9H)。LCMS：346.10[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001302
步骤3：3-(4-溴-2-氟代苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑：在室温下，向2- ((4-溴-2-氟代苯基)(亚氨基)甲基)-1-甲基肼羧酸叔丁酯盐酸盐(5g， 13.12mmol)中添加甲酸(75mL)。使混合物回流16h。对混合物进行浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥并浓缩，得到呈灰白色固体的 3-(4-溴-2-氟代苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(2.5g，9.65mmol，74％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，7.95(t，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J ＝1.7，10.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，3.94(s，3H)。LCMS：256.15 [M+H]+
Figure BPA0000250869180001311
步骤4：4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的3-(4-溴-2-氟代苯基)-1-甲基-1H- 1，2，4-三唑(2g，7.84mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)- 5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.66g，8.62mmol)的1，2-二甲氧基乙烷∶水(5∶1，60mL)溶液中添加碳酸钾(3.24g，23.52mmol)。使混合物脱气 30分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(320mg， 0.392mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流16h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯(3×100mL) 萃取混合物。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(3-氟-4-(1-甲基-1H- 1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2g，5.58mmol，72％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10-8.0(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)， 6.16(br s，1H)，4.09(br s，2H)，4.0(s，3H)，3.65(t，J＝5.1Hz，2H)，2.53(br s， 2H)，1.49(s，9H)。LCMS：359.24[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001312
步骤5：4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐：向含有4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-羧酸叔丁酯(1g，2.79mmol)的1，4-二氧杂环己烷(20mL)中添加 4M HCl：1，4-二氧杂环己烷(15mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚(30mL)进行研磨，得到呈浅黄色固体的4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(700mg，2.38mmol， 85％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，2H)，8.60(s，1H)，8.0(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，6.39(br s，1H)，3.94(s，3H)，3.76(br s， 2H)，3.30(br s，2H)，2.72(br s，2H)。LCMS：259.16[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001321
步骤6：2-氯-1-(4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮：使用4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)- 1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐和氯乙酰氯，根据对中间体34所述的过程来制备标题化合物。LCMS：335.10[M+H]+。
中间体41
2-氯-1-(4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮
Figure BPA0000250869180001322
步骤1：4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的3-(4-溴-2-氟代苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(2.5g， 9.803mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.3g，39.215mmol)的甲苯(100mL) 溶液中添加碳酸铯(25.55g，78.431mmol)和(2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘) (0.610g，0.980mmol)。使混合物脱气40分钟。添加Pd(OAc)2(0.11g， 0.490mmol)。使混合物脱气10分钟，然后在100℃下加热16h。将混合物冷却至室温。添加水，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有70％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8g，4.986mmol，51％收率)。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.95(t，J＝8.7Hz，1H)，7.27(d，J＝1.2Hz，1H)，6.76-6.65(br s，1H)，3.98(s，3H)，3.59(t，J＝4.5Hz，4H)，3.24(t，J＝4.5Hz，4H)， 1.49(s，9H)。LCMS：362.35[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001331
步骤2：1-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪盐酸盐：向含有4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1羧酸叔丁酯(1.8g， 3.61mmol)的1，4-二氧杂环己烷(100mL)中添加4M HCl：1，4-二氧杂环己烷(100mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚 (100mL)研磨，得到呈灰白色固体的1-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苯基)哌嗪盐酸盐(1.4g，96％收率)。粗制物无需纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(br s，2H)，8.58(s，1H)，7.84(t，J＝8.8Hz， 1H)，6.93-6.89(m，2H)，3.91(s，3H)，3.51(t，J＝5.2Hz，4H)，3.19(br s，4H)。 LCMS：294.10[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001332
步骤3：2-氯-1-(4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1基) 乙酮：在0℃下，向搅拌的1-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪盐酸盐(1.4g，4.761mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中添加三乙胺 (3.9mL，28.571mmol)，然后添加氯乙酰氯(1.1mL，14.285mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。用水(100mL)对混合物进行稀释并用二氯甲烷 (3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法使用5％甲醇：DCM作为洗脱液来纯化粗制物，然后用含有5％甲醇：DCM的乙醚(1∶100，100mL)进行研磨，得到呈浅黄色固体的2-氯-1-(4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1基)乙酮(1.2g，3.560mmol，75％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ8.47(s，1H)，7.81(t，J＝9.0Hz，1H)，9.87-6.81(m，2H)，4.44(s，2H)，3.89(s， 3H)，3.60(t，J＝4.5Hz，4H)，3.28(t，J＝4.5Hz，4H)。LCMS：338.22[M+H]+。
中间体42
2-氯-1-(4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001341
使用3-(4-溴-3-氟代苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑，根据对中间体37所述的过程来制备标题化合物。LCMS：338.20[M+H]+。
中间体43
5-(嘧啶-2-基)-1’，2’，3’，6’-四氢-2，4’-联吡啶盐酸盐
Figure BPA0000250869180001342
步骤1：4-(5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的6-溴吡啶-3-基硼酸(6g，29.73mmol)、2-溴代嘧啶 (4.7g，29.73mmol)的1，2-二甲氧基乙烷∶水(9∶1，160mL)溶液中添加碳酸铯(38.6g，118.92mmol)。使混合物脱气10分钟。添加二(三苯基膦) 二氯化钯(II)(2.0g，2.973mmol)。使混合物脱气10min然后回流2h。添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(9.1g，29.73mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流16h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯 (3×100mL)萃取混合物。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅) 使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液进行纯化，并且通过Reveleris C- 18反相柱使用含有95％乙腈的甲酸水溶液(0.1％)进一步纯化，得到4-(5- (嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.04g，3.07mmol， 10％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(d，J＝1.5Hz，1H)，8.95(d，J＝4.9Hz，2H)，8.65(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(t，J＝ 4.9Hz，1H)，6.86(br s，1H)，4.09(br s，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，2.62(br d，J ＝1.5Hz，2H)，1.44(s，9H)。LCMS：339.17[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001351
步骤2：5-(嘧啶-2-基)-1’，2’，3’，6’-四氢-2，4’-联吡啶盐酸盐：使用4-(5- (嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，根据对中间体37所述的过程来制备标题化合物。LCMS：239.2[M+H]+。
中间体44
2-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶盐酸盐
Figure BPA0000250869180001352
标题化合物根据对中间体39所述的过程进行制备，在步骤1中使用(4- 溴苯基)硼酸、2-溴嘧啶和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。LCMS：238.2[M+H]+。
中间体45
5-氟-2-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶盐酸盐
Figure BPA0000250869180001353
标题化合物根据对中间体39所述的过程进行制备，在步骤1中使用(4- 溴苯基)硼酸、2-溴-5-氟嘧啶和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)- 5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。LCMS：256.2[M+H]+。
中间体46
4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶二盐酸盐
Figure BPA0000250869180001361
步骤1：4-(4-溴苯基)-1H-咪唑：将2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(7.0g， 25.3mmol)在甲酰胺(28mL)中的混合物于140℃加热24h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(100mL) 洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈浅褐色固体的4-(4-溴苯基)-1H-咪唑 (5g，22.52mmol，89％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)， 7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(s，1H)。LCMS：222.78 [M+H]+。
Figure BPA0000250869180001362
步骤2：4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑：在0℃下，向4-(4-溴苯基)-1H- 咪唑(2.0g，9.0mmol)和碳酸铯(2当量)在THF(35mL)中的混合物添加碘甲烷(2.55g，18mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(80mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅褐色固体的4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑(780mg，3.30mmol，37％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.51-7.43(m，3H)，7.16(s，1H)，3.72(s，3H)。LCMS：236.78 [M+H]+。
Figure BPA0000250869180001363
步骤3：4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑(1.0g，6.355mmol) 和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.25g，6.991mmol)的1，2-二甲氧基乙烷∶水(5∶1，54mL)溶液中添加碳酸钾(1.98g，19.06mmol)。使混合物脱气10分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(517mg，0.635mmol)。使混合物脱气10分钟，然后在80℃下加热16h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水(50mL)，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有 80％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(4-(1-甲基-1H-咪唑- 4-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(955mg，2.817mmol，42％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(s，1H)， 7.59(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.16(s，1H)，4.0(br s，2H)，3.54(t，J＝ 5.4Hz，2H)，2.47(br s，2H)，1.43(s，9H)。LCMS：340.23[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001371
步骤4：4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶二盐酸盐：使用4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，根据对中间体37所述的过程来制备标题化合物。LCMS：240.2[M+H]+。
中间体47
4-氟-4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶盐酸盐
Figure BPA0000250869180001372
步骤1：4-羟基-4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：向冰冷(-78℃)和搅拌的3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(2.7g， 11.34mmol)的THF(60mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M溶于己烷中， 5.4mL，13.61mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h。在-78℃下，向该混合物添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.25g，11.34mmol)的THF(30mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌2h。将反应物用NH4Cl水溶液(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水 (80mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(100- 200目二氧化硅)使用含有40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液进行纯化，并且通过Reveleris C-18反相柱使用含有65％乙腈的甲酸水溶液(0.1％)进一步纯化，得到呈灰白色固体的4-羟基-4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，3.35mmol，29％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ8.15-7.94(m，2H)，7.53-7.30(m，3H)，4.09(s，3H)，3.95(br d，J＝11.7Hz，2H)， 3.38(br t，J＝11.5Hz，2H)，2.36(s，1H)，2.33-2.22(m，2H)，2.04(s，1H)，1.91(br d，J＝13.2Hz，2H)，1.48(s，9H)。LCMS：358.92[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001381
步骤2：4-氟-4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：在-78℃下，向搅拌的4-羟基-4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1- 羧酸叔丁酯(1.2g，3.33mmol)的DCM(60mL)溶液中添加DAST (0.7mL，4.99mmol)。在搅拌下，使混合物在2h时间段内升温至室温。在反应完成之后，添加饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷(3×70mL)萃取。将合并的有机层用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有15％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈白色固体的4-氟-4-(4-(1-甲基-1H- 1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg，2.50mmol，75％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(dd，J＝1.7，8.1Hz，2H)，7.49-7.30(m，3H)， 4.06(d，J＝2.0Hz，5H)，3.29(br t，J＝12.0Hz，2H)，2.46-2.22(m，2H)，2.22-2.09 (m，2H)，1.49(s，9H)。LCMS：382.92[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001382
步骤3：4-氟-4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶盐酸盐：向搅拌的4-氟-4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.77mmol)的1，4-二氧杂环己烷(30mL)溶液中添加含有4M HCl的1，4- 二氧杂环己烷(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚(30mL)研磨，得到呈灰白色固体的4-氟-4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶盐酸盐(570mg，1.92mmol，68％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(br s，1H)，7.97(dd，J＝1.2，8.1Hz，2H)，7.57-7.36 (m，3H)，4.03(d，J＝2.0Hz，3H)，3.43-3.34(m，2H)，3.26-3.14(m，2H)，2.64- 2.53(m，2H)，2.53-2.44(m，2H)。LCMS：261.14[M+H]+。
中间体48
2-氯-1-(4-(4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基) 乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001391
步骤1：4-(4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：采用真空/氮气循环(3×)对5-(4-溴苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑 (0.5g，2.091mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.647g，2.091mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.147g，0.209mmol)和碳酸铯(1.363g，4.18mmol)的混合物进行脱气。将该混合物在100℃下加热过夜。在完成后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制物，将该粗制物在硅胶上用含0-100％乙酸乙酯的己烷洗脱来进行纯化，得到4-(4- (3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.3g， 0.879mmol，42.0％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.55(d， 2H)，6.22(br，1H)，4.15(br，2H)，3.69(s，2H)，2.58(br，2H)，2.49(s，3H)，1.49(s， 9H)。LCMS：342.20[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001401
步骤2：3-甲基-5-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，2，4-噁二唑盐酸盐：在室温下，将4-(4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.3g，0.879mmol)在含有4M HCl的二氧杂环己烷中搅拌过夜。将混合物直接在旋转蒸发仪上浓缩并干燥，得3-甲基-5-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，2，4-噁二唑盐酸盐(0.16g，0.663mmol，75％收率)。该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS：242.10[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001402
步骤3：2-氯-1-(4-(4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，6-二氢吡啶- 1(2H)-基)乙-1-酮：在0℃下，向3-甲基-5-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)- 1，2，4-噁二唑盐酸盐(0.16g，0.663mmol)在DCM(6.63mL)中的悬浮液添加纯三乙胺(0.277mL，1.989mmol)。在0℃下搅拌10分钟之后，一次性加入固体氯乙酸酐(0.113g，0.663mmol)。使混合物在0℃下搅拌1h。在完成后，将混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制2-氯-1-(4-(4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮，其无需进一步纯化即可使用。LCMS：318.00[M+H]+。
中间体49
2-氯-1-(4-(5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001403
步骤1：6-氯烟碱亚氨酸乙酯：在0℃下，向搅拌的悬浮于无水乙醇 (800mL)的6-氯烟腈(50g，362.3mmol)的溶液中，初始剧烈鼓入HCl 气体(由NaCl和H2SO4产生)1h，然后缓慢鼓入5h。使溶液在室温下搅拌过夜。对溶剂进行浓缩。将所得的固体用醚(300mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的6-氯烟碱亚氨酸乙酯(50g，271mmol，75％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(d，J＝2.7Hz，1H)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69 (d，J＝8.7Hz，1H)，4.43-4.26(m，2H)，1.32(s，3H)。LCMS：185.6[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001411
步骤2：2-((6-氯吡啶-3-基)(亚氨基)甲基)-1-甲基肼羧酸叔丁酯：在室温下，向6-氯烟碱亚氨酸乙酯(15g，81.5mmol)的吡啶(150mL)溶液中添加1-甲基肼羧酸叔丁酯(11.5mL，81.5.0mmol)。将混合物搅拌16h，并且对溶剂进行减压浓缩。将所得的胶状液体用乙醚(200mL)研磨，得到固体，将该固体过滤，用乙醚(100mL)进一步洗涤并干燥，得到2-((6- 氯吡啶-3-基)(亚氨基)甲基)-1-甲基肼羧酸叔丁酯(14g，49.3mmol，60％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，10.0-10.01(m，1H)， 10.02-10.04(m，1H)，8.09(s，1H)，3.01(s，3H)，1.04(s，9H)。LCMS：284.03 [M+H]+。
Figure BPA0000250869180001412
步骤3：2-氯-5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶：在室温下，向2-((6- 氯吡啶-3-基)(亚氨基)甲基)-1-甲基肼羧酸叔丁酯(30g，105.6mmol)中添加甲酸(350mL)。使混合物回流16h，并且对混合物进行浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×150mL)洗涤，干燥并浓缩，得到固体，将该固体用醚 (300mL)进一步洗涤并干燥，得到2-氯-5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(8g，41.2mmol，41％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.08(s，1H)， 8.06-8.04(m，1H)，8.01-8.02(m，1H)，8.09(s，1H)，3.72(s，3H)。LCMS：194.18 [M+H]+。
Figure BPA0000250869180001421
步骤4：4-(5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将2-氯-5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(4g，20.61mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.6g，41.mmol)在NMP(20mL)中的混合物在密封管中加热 36h。将混合物冷却至室温并添加冷水。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×250mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有2％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑 -3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.8g，8.1mmol，40％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.68(d，J＝1.8Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(dd，J＝ 2.1，Hz，1H)，6.91(d，J＝9.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.54(d，J＝3Hz，2H)，3.48(s， 3H)，3.42(d，J＝5.4Hz，2H)。LCMS：344.02[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001422
步骤5：1-(5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐：向含有4-(5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g， 4.36mmol)的1，4-二氧杂环己烷(10mL)中添加4M HCl：1，4-二氧杂环己烷 (6mL)。将混合物在室温下搅拌2h。对混合物进行浓缩并用乙醚(20mL) 研磨，得到呈灰白色固体的1-(5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(1g，3.57mmol，83％收率)。粗制物无需进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.652(br s，1H)，8.68(s，1H)，8.61(d，J ＝2.1，Hz，1H)，8.32(dd，J＝2.1Hz，1H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，3.91(m，4H)， 3.93(s，3H)，3.234(brs，4H)。LCMS：245.15[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001431
步骤6：2-氯-1-(4-(5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基) 乙酮：在0℃下，向搅拌的1-(5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(0.8g，3.26mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三乙胺(3mL， 22.08.mmol)，然后添加氯乙酰氯(3mL，9.79mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有2％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈灰白色固体的2-氯-1-(4-(5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(0.400g，1.25mmol，43％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.18-8.17(d，J＝1.8，Hz，1H)，8.09(s， 1H)，6.73-6.70(d，J＝9Hz，1H)，4.13(s，4H)，3.96(s，3H)，3.77-3.76(d，5.1Hz， 4H)，3.66-3.62(m，2H)。
中间体50
2-氯-1-(4-(4-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基) 乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001432
步骤1：4-溴-N’-乙基苯甲亚胺酸酰肼盐酸盐：在室温下，向4-溴苯亚氨酸乙酯盐酸盐(1g，3.82mmol)的吡啶(15mL)溶液中添加乙肼草酸盐 (687mg，4.58mmol)。将混合物搅拌16h，并且对溶剂进行减压浓缩，得到胶状液体。将胶状物质用乙醚(100mL)研磨，得到固体，将该固体过滤，进一步用乙醚(50mL)洗涤并干燥，得到4-溴-N’-乙基苯甲亚胺酸酰肼盐酸盐(0.9g，3.24mmol，85％收率)。LCMS：244.04[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001441
步骤2：3-(4-溴苯基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑：在室温下，向4-溴-N’-乙基苯甲亚胺酸酰肼盐酸盐(7g，29.04mmol)中添加甲酸(70mL)并回流 16h。对混合物进行浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥并浓缩，得到固体，将该固体进一步用醚(150mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的3-(4-溴苯基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(1.5g，5.97mmol，23％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.60-7.54(m，2H)， 4.25(q，J＝7.3Hz，2H)，1.57(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS：252.10[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001442
步骤3：4-(4-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(1g， 3.91mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-羧酸叔丁酯(1.35g，4.38mmol)的1，2-二甲氧基乙烷∶水(5∶1， 60mL)溶液中添加碳酸钾(1.61g，11.73mmol)。使混合物脱气10分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(0.16g，0.195mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流16h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有3％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(4-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.6g，1.69mmol，43％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝ 7.8Hz，2H)，6.24(brs，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02(br s，2H)，3.55(br t，J ＝5.6Hz，2H)，1.48-1.39(m，12H)。LCMS：354.91[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001451
步骤4：4-(4-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐：向含有4-(4-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.41mmol)的1，4-二氧杂环己烷(10mL)中添加4M HCl：1，4- 二氧杂环己烷(5mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚(50mL)进行研磨，得到呈灰白色固体的4-(4-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(0.3g，1.03mmol，75％收率)。粗制物无需进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(br s，2H)，8.58(s，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，6.29(br s， 1H)，4.25(q，J＝7.3Hz，2H)，3.78(br s，2H)，3.34(br s，2H)，2.72(br s，2H)，1.44 (t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS：255.56[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001452
步骤5：2-氯-1-(4-(4-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-基)乙酮：在0℃下，向搅拌的4-(4-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)- 1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(0.3g，1.03mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三乙胺(0.8mL，6.20mmol)，然后添加氯乙酰氯(0.2mL，3.11mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用水(30mL)稀释并用二氯甲烷 (3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈浅褐色固体的2-氯-1-(4-(4-(1-乙基 -1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(150mg，4.54mmol， 50％收率)。LCMS：331.34[M+H]+。
中间体51
2-氯-1-(4-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基)乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001461
步骤1：1-(2-羟乙基)肼羧酸叔丁酯：在0℃下，向2-肼基乙醇(3g， 39.47mmol)的乙醇(30mL)溶液中添加添加二碳酸二叔丁酯(7.7mL， 33.52mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。对溶剂进行减压浓缩，得到呈油状液体的1-(2-羟乙基)肼羧酸叔丁酯(5g，28.4mmol，72％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.53(t，J＝5.9Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.53-3.45(m，2H)，3.31-3.25(m，2H)，1.42-1.37(m，9H)。
Figure BPA0000250869180001462
步骤2：2-((4-溴苯基)(亚氨基)甲基)-1-(2-羟乙基)肼羧酸叔丁酯盐酸盐：在室温下，向4-溴苯亚氨酸乙酯盐酸盐(2g，7.63mmol)的吡啶(20mL) 溶液中添加1-(2-羟乙基)肼羧酸叔丁酯(1.6mg，4.58mmol)，并将混合物搅拌16h。对溶剂进行减压浓缩。将所得的胶状液体用乙醚(100mL)研磨，得到固体，将该固体过滤，进一步用乙醚(50mL)洗涤并干燥，得到呈胶状固体的2-((4-溴苯基)(亚氨基)甲基)-1-(2-羟乙基)肼羧酸叔丁酯盐酸盐(1.3g，3.30mmol，44％收率)。LCMS：358.15[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001463
步骤3：甲酸2-(3-(4-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酯：在室温下，向 2-((4-溴苯基)(亚氨基)甲基)-1-(2-羟乙基)肼羧酸叔丁酯盐酸盐(0.8g， 2.24mmol)中添加甲酸(8mL)，并将混合物回流16h。对混合物进行浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥并浓缩，得到呈灰白色固体的甲酸2-(3-(4-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酯。粗物质无需进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BPA0000250869180001471
步骤4：2-(3-(4-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇：在0℃下，向甲酸 2-(3-(4-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酯(0.6g，2.03mmol)中添加6N HCl (8mL)。将混合物在室温下搅拌2h。对混合物进行浓缩并将残余物用醚 (150mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的2-(3-(4-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(0.4g，1.49mmol，70％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ8.52(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，4.98(t，J＝5.3Hz， 1H)，4.24(t，J＝5.3Hz，2H)，3.76(q，J＝5.1Hz，2H)。LCMS：268.11[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001472
步骤5：3-(4-溴苯基)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-1H-1，2，4-三唑：在0℃下，向含有2-(3-(4-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(2g， 7.49mmol)的二氯甲烷(20mL)中添加叔丁基氯二甲基硅烷(1.7g， 11.23mmol)、咪唑(1.3g，18.72mmol)和DMAP(80mg，0.74mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。反应用冷水猝灭，并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈灰白色固体的3- (4-溴苯基)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-1H-1，2，4-三唑(1.8g， 4.72mmol，64％收率)。LCMS：382.25[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001481
步骤6：4-(4-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的3-(4-溴苯基)- 1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-1H-1，2，4-三唑(2g，5.24mmol)和4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯 (1.94g，6.29mmol)的1，4-二氧杂环己烷∶水(5∶1，60mL)溶液中添加碳酸钠(2.1g，15.72mmol)。使混合物脱气10分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(0.213g，0.262mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流4h。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水，并且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有4％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈灰白色固体的4-(4-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.5g， 3.10mmol，60％收率)。LCMS：484.99[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001482
步骤7：2-(3-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇盐酸盐：向含有4-(4-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-1H-1，2，4-三唑- 3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.7g，5.55mmol)的1，4-二氧杂环己烷(10mL)中添加4M HCl：1，4-二氧杂环己烷(10mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用乙醚(100mL)进行研磨，得到呈灰白色固体的2-(3-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇盐酸盐(0.9g，2.94mmol，90％收率)。LCMS：271.18[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001491
步骤8：2-氯乙酸2-(3-(4-(1-(2-氯乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酯：在0℃下，向搅拌的2-(3-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇盐酸盐(1g，3.26mmol)的二氯甲烷 (10mL)溶液中添加三乙胺(2.63mL，19.56mmol)，然后添加氯乙酰氯 (0.73mL，9.08mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用水(30mL) 稀释并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈灰白色固体的 2-氯乙酸2-(3-(4-(1-(2-氯乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑- 1-基)乙酯(900mg，2.13mmol，65％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ8.60(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(br d，J＝8.1Hz，2H)，6.29(br s，1H)， 4.53(s，4H)，4.49-4.43(m，3H)，4.38(s，2H)，4.18(br d，J＝19.1Hz，2H)，3.75- 3.64(m，2H)，2.62(br s，1H)。LCMS：423.16[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001492
步骤9：2-氯-1-(4-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮：在0℃下，向2-氯乙酸2-(3-(4-(1-(2-氯乙酰基)-1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酯(0.9g，2.13mmol)在 THF∶MeOH∶H2O(1∶1∶1，15mL)的混合物中的溶液添加氢氧化锂(268mg， 6.40mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(30mL)稀释并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈灰白色固体的2-氯-1-(4- (4-(1-(2-羟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮 (0.6g，1.73mmol，82％收率)。LCMS：347.22[M+H]+。
中间体52
2-氯-1-(4-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶- 1(2H)-基)乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001501
在0℃下，向2-氯乙酸2-(3-(4-(1-(2-氯乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基) 苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酯(0.4g，2.17mmol)的DMF(10mL)溶液中添加氢化钠(260mg，10.83mmol)和碘甲烷(0.2mL，3.25mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷 (2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目二氧化硅)使用含有5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈浅绿色固体的2-氯-1-(4-(4-(1-(2- 甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(0.2g， 0.55mmol，50％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.97(d， J＝8.4Hz，2H)，7.59-7.50(m，2H)，6.29(br s，1H)，4.49-4.43(m，2H)，4.39(t，J＝ 5.1Hz，2H)，4.18(br d，J＝17.6Hz，2H)，3.77-3.66(m，4H)，3.25(s，3H)，2.62(br s，1H)。LCMS：361.34[M+H]+。
中间体53
2-氯-1-(4-(4-(1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001502
步骤1：1-环丙基肼-1，2-二羧酸二叔丁酯：向搅拌的重氮烯-1，2-二羧酸二叔丁酯(30g，0.131mol)的DMF(300mL)溶液中添加环丙基硼酸 (22.6g，0.263mol)和Cu(OAc)2(2.38g，0.013mol)。将混合物加热至85℃保持5h。使混合物冷却至室温，用冷水(500mL)稀释并用EtOAc (2×1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。通过快速柱色谱法(100-200目硅胶) 使用10％-20％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈灰白色固体的 1-环丙基肼-1，2-二羧酸二叔丁酯(20g，收率57％)。1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.98(bs，0.7H)，8.87(bs，0.3H)，2.82-2.74(m，1H)，1.39-1.37(m，18H) 0.70-0.48(m，4H)。
Figure BPA0000250869180001511
步骤2：环丙基肼二盐酸盐：向搅拌的1-环丙基肼-1，2-二羧酸二叔丁酯(20g，0.073mol)的1，4二氧杂环己烷(40mL)溶液中添加含有4M HCl的二氧杂环己烷(200mL)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物在旋转蒸发仪上直接浓缩并用乙醚研磨。所得的粗制物(10g，99％收率)无需任何进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(bs，6H)，2.65-2.59(m，1H)，0.61-0.53(m，4H)。
Figure BPA0000250869180001512
步骤3：4-溴-N’-环丙基苯甲亚胺酸酰肼：向4-溴苯亚氨酸乙酯盐酸盐 (5.0g，0.022mol)的吡啶(50mL)溶液中添加环丙基肼二盐酸盐(3.8g， 0.026mol)。将混合物在室温下搅拌16h。对溶剂进行减压浓缩，得到胶状液体，将该胶状液体用乙醚研磨数次，得到4-溴-N’-环丙基苯甲亚胺酸酰肼。该物质无需进一步纯化即用于下一步骤(4.4g，粗制物80％收率)。 LCMS：254.06[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001521
步骤4：3-(4-溴苯基)-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑：向搅拌的4-溴-N’-环丙基苯甲亚胺酸酰肼(4.4g，1.9mmol)溶液加入甲酸(50mL)，加热回流 16h。将混合物直接在旋转蒸发仪上进行浓缩。将残余物溶解于EtOAc (300mL)中并用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(100-200目硅胶)使用50％-60％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到呈灰白色固体的3-(4-溴苯基)-1-环丙基-1H- 1，2，4-三唑(250mg，5％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)， 7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，3.67-3.59(m，1H)，1.22-1.12(m， 4H)。LCMS：264.04[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001522
步骤5：4-(4-(1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)- 羧酸叔丁酯：向正搅拌和经脱气的3-(4-溴苯基)-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑 (230mg，0.871mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6- 二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(322.9mg，1.045mmol)的1，2-二甲氧基乙烷∶水(5∶1，6mL)溶液中添加K2CO3(240.3mg，1.742mmol)。使混合物脱气10分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物 (71mg，0.087mmol)。使混合物脱气10分钟，然后回流16h。将混合物冷却至室温，用冷水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法 (100-200目二氧化硅)使用60％-70％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化残余物，得到4-(4-(1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(190mg，60％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)， 8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.12(br s，1H)，4.09(d，J＝ 2.4Hz，2H)，3.69-3.60(m，3H)，2.60-2.52(m，2H)，1.49(s，9H)，1.29-1.10(m， 4H)。LCMS：367.3[M+H]+
Figure BPA0000250869180001531
步骤6：4-(4-(1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐：向搅拌的4-(4-(1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)- 羧酸叔丁酯(220mg，0.601mmol)的1，4-二氧杂环己烷(1mL)溶液中添加含有4M HCl的1，4-二氧杂环己烷(3mL)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩并用乙醚(3mL)进行研磨，得到呈浅黄色固体的4-(4-(1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(170mg，94％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(br s，2H)，8.67(s，1H)，7.99(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.28(br s，1H)，3.90-3.70(m，3H)，3.31(br s， 2H)，2.72(brs，2H)，1.19-1.02(m，4H)。
Figure BPA0000250869180001532
步骤7：2-氯-1-(4-(4-(1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶- 1(2H)-基)乙酮：在0℃下，向搅拌的4-(4-(1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(170mg，0.562mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加三乙胺(0.55mL，3.934mmol)，然后添加氯乙酰氯(190mg， 1.686mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用水(40mL)稀释并用二氯甲烷(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶100-200目)使用3％甲醇/DCM作为洗脱液来纯化残余物，得到2-氯-1-(4-(4-(1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(92mg，48％收率)。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.4， 4.5Hz，2H)，6.28(br s，1H)，4.46(d，J＝7.5Hz，2H)，4.25-4.13(m，2H)，3.85-3.77 (m，1H)，3.73-3.66(m，2H)，2.65-2.50(m，2H)，1.18-1.0(m，4H)。LCMS：343.2 [M+H]+。
中间体54
(S)-2-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4] 壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001541
标题化合物根据对中间体8所述的过程进行制备，在步骤1中使用(R)- 7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯 (中间体7)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸。LCMS：590.3[M+H]+。
中间体55
(S)-2-(3-(4-(甲磺酰)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4] 壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001542
标题化合物根据对中间体8所述的过程进行制备，在步骤1中使用(R)- 7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯 (中间体7)和(4-(甲磺酰)苯基)硼酸。LCMS：653.20[M+H]+。
一般过程A：仲胺的烷基化
Figure BPA0000250869180001551
在25℃下，向对应的仲胺(A)(1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.1-0.5M，仲胺在DMF中的初始浓度基于溶解度从0.1M至0.5M变化)溶液中，添加纯N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3-6当量，使用过量N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，或者N-乙基-N-异丙基丙-2-胺用三甲胺替换)，然后一次性加入对应的烷化剂(B)(1.0-1.1当量，优选地使用1当量的烷化剂，从而对于烷基化而言最小化)。将混合物在室温下搅拌6-24h(如果需要，将混合物在50℃下加热)。在完成后(如由LCMS所测)，将混合物1)直接在旋转蒸发仪上浓缩，得到无需进一步纯化即用于下一步骤的粗制混合物，或者2)在硅胶柱上用含有甲醇的二氯甲烷洗脱来纯化，或者在RP-C18柱上用含有乙腈的水洗脱(在0.1％甲酸存在下)来纯化，得到所期望的式(I)的化合物。
一般过程B：吲唑的去保护
Figure BPA0000250869180001561
在25℃下，将受保护的吲唑(三苯甲基或THP)(C)(1当量)的二氯甲烷∶三氟乙酸∶水(3∶1∶0.5，0.05或0.5M，在某些制备中使用基于起始物和二氯甲烷/三氟乙酸的混合物的溶解度而变化的条件)溶液搅拌过夜。在完成之后(如由LCMS所测)，将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并用二氯甲烷萃取(或用乙酸乙酯或者乙酸乙酯/四氢呋喃的混合物萃取)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(D)。然后，将粗产物(D)如下纯化：1)在硅胶柱上用0-100％(含0-10％7M氨的甲醇)：二氯甲烷洗脱，或者2)在RP-C18柱上在0.1％甲酸存在下用0-100％乙腈：水洗脱来纯化，得到纯化合物(D)(当在RP-C18 HPLC柱(或C-18柱)上纯化粗物质时，使用饱和碳酸氢钠水溶液使化合物呈游离碱性，并且用二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸乙酯：THF混合物对其进行萃取)。
一般过程C：盐酸盐的制备
将化合物(D)溶解于合适的溶剂(0.1-0.5M，二氯甲烷、甲醇或异丙醇，并且在一些情况下，在添加盐酸之前添加约10％甲醇)中并冷却至0℃。经由注射器添加盐酸(1-3当量，2.0M溶于乙醚)。将沉淀物在0℃下搅拌 5-10分钟。使用旋转蒸发仪在0℃下去除过量的溶剂和盐酸。对产物进行干燥，得到对应的盐酸盐(通过1H NMR分析对盐酸盐的当量进行测定)。
实施例1
2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4- 三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001571
使用2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体4)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃；HCl盐)δ13.09(s，1H)，10.17(s，0.5H)， 8.74(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.22(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.18(s， 1H)，8.00-7.98(m，2H)，7.74(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，6.90(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.35(p，J＝ 6.2Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.93(s，6H)，3.74-3.68(m，3H)，3.32-3.21(m，3H)， 2.64-2.57(m，3H)，2.33-2.22(m，3H)，2.14-2.05(m，1H)，1.36(d，J＝6.1Hz，6H)。 LCMS：672.3[M+H]+。
实施例2
2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2- 基)-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001581
使用2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(中间体3)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙- 1-酮(中间体32)，根据一般过程A制备标题化合物。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，8.70(d，J＝2.32Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.19(dd，J＝8.56，2.45Hz，1H)，7.83(d，J＝8.80Hz，2H)，7.40(d，J＝8.93Hz，1H)，7.01(d，J ＝8.93Hz，2H)，6.86(d，J＝9.00Hz，2H)，6.80(s，1H)，5.26-5.35(m，1H)，3.88(s， 3H)，3.72(br s，2H)，3.59(br s，2H)，3.31-3.36(m，5H)，3.12-3.28(m，5H)，2.64- 2.74(m，2H)，2.53-2.64(m，2H)，1.90-2.06(m，2H)，1.76-1.89(m，2H)，1.32(d，J ＝6.11Hz，6H)。LCMS：661.40[M+H]+。
实施例3
2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4- 三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001591
使用2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体4)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基) 乙-1-酮(中间体32)，根据一般过程A和C制备标题化合物。1H NMR (400MHz，DMSO-d6，80℃；HCl盐)δ13.04(s，1H)，8.72(d，J＝2.5Hz，1H)， 8.35(s，1H)，8.20(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.14(d，J＝1.9Hz，1H)，7.86-7.84(m， 2H)，7.74(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01-6.97(m，2H)， 6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，5.39-5.30(m，1H)，3.96-3.87(m，4H)，3.69(brs，4H)， 3.39(s，2H)，3.27(br s，4H)，3.10-3.09(2H)，2.97-2.92(m，1H)，2.85(d，J＝9.0Hz，1H)，2.74(d，J＝9.0Hz，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.28-2.11(m，2H)，1.85- 1.79(m，1H)，1.36(d，J＝6.1Hz，6H)。LCMS：675.3[M+H]+。
实施例4
2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2- 基)-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮
Figure BPA0000250869180001601
使用2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(中间体3)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶- 1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δ12.63(s，1H)，8.70(d，J＝2.20Hz，1H)，8.44 (s，1H)，8.19(dd，J＝8.68，2.32Hz，1H)，7.94-7.99(m，2H)，7.52(d，J＝8.31Hz， 2H)，7.41(d，J＝8.93Hz，1H)，6.81-6.93(m，3H)，6.26(brs，1H)，5.33(quin，J＝ 6.17Hz，1H)，4.09-4.36(m，2H)，3.93(s，3H)，3.76(br s，2H)，3.26-3.43(m，6H)， 2.59-2.81(m，6H)，1.94-2.09(m，2H)，1.79-1.94(m，2H)，1.34(d，J＝6.12Hz，6H)。LCMS：658.40[M+H]+。
实施例5
7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4- 三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮
Figure BPA0000250869180001602
使用7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮(中间体12)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.3(br，1H)，8.66(s，1H)，8.09-8.01(m，4H)，7.70 (s，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.13(t，1H)，6.77(d，1H)，6.10(d，1H)，5.36-5.33(m， 1H)，4.30-4.24(m，1H)，3.98(s，3H)，3.68-3.66(m，6H)，3.10-3.09(m，2H)，2.90 (m，1H)，2.58(m，3H)，2.11-2.00(m，8H)，1.38(d，6H)。LCMS：686.30[M+H]+。
实施例6
7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2- 氧乙基)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001611
使用2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体23)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)- 3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A和B制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.10(br，1H)，8.62(d，1H)，8.15-8.04 (m，4H)，7.75-7.68(m，3H)，7.52-7.45(m，3H)，6.19(d，1H)，4.30-4.27(m，2H)， 3.99(s，3H)，3.89-3.82(m，4H)，3.55-3.54(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.91-2.80 (m，2H)，2.67(s，3H)，2.60(s，br，1H)，2.40-2.38(m，2H)，2.30(br，1H)，1.95- 1.93(m，2H)。LCMS：628.30[M+H]+。
实施例7
7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2- 氧乙基)-2-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001621
使用2-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体24)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)- 3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A和B制备标题化合物。LCMS：628.30[M+H]+。
实施例8
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001622
使用(S)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体21)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)- 3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A和B制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.10(br，1H)，8.62(d，1H)，8.15-8.04 (m，4H)，7.75-7.68(m，3H)，7.52-7.45(m，3H)，6.19(d，1H)，4.30-4.27(m，2H)， 3.99(s，3H)，3.89-3.82(m，4H)，3.55-3.54(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.91-2.80 (m，2H)，2.67(s，3H)，2.60(s，br，1H)，2.40-2.38(m，2H)，2.30(br，1H)，1.95- 1.93(m，2H)。LCMS：628.30[M+H]+。
实施例9
(R)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001631
使用(R)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体22)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A和B制备标题化合物。LCMS：628.30[M+H]+。
实施例10
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1， 2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001641
步骤1：(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-7- (2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：在室温下，向搅拌的(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5) (5g，7.898mmol)的DMF溶液中添加DIPEA(8.16mL，47.393mmol)，然后添加2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)乙酮(中间体31)(2.49g，7.898mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。在反应完成之后，将混合物用冷水(250mL)稀释并用乙酸乙酯 (3×250mL)萃取。将有机层合并，用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过联合型柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体的(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(2- (4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(5g，5.47mmol，70％收率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.65(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.22(s，1H)，8.06(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.95-7.93(m，2H)，7.54-7.52(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，7.35-7.27 (m，9H)，7.22-7.20(m，6H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(d，J＝9.6Hz，1H)，6.26 (s，1H)，5.32-5.27(m，1H)，4.31-4.02(m，2H)，3.91(s，3H)，3.84-3.65(m，4H)， 3.45-3.33(m，2H)，2.95-2.73(m，2H)，2.66-2.56(m，4H)，2.18-1.99(m，3H)， 1.81-1.73(m，1H)，1.31(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS：914.52[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001651
步骤2：(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：在0℃下，向搅拌的(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶- 1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(5g，5.47mmol)的DCM (170mL)溶液中添加TFA(100mL)。在5分钟之后将混合物缓慢升温至室温，然后在室温下搅拌3h。将反应用碳酸氢钠水溶液猝灭并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机层合并，用水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过联合型柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体的 (S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮 (2.64g，3.9mmol，73％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12(s， 1H)，8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.21(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.15(s， 1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80-7.73(m，1H)，7.60-7.51(m，3H)，6.89(d，J＝ 8.4Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.40-5.28(m，1H)，4.33-4.29(m，1H)，4.14-4.10(m， 1H)，3.95-3.82(m，5H)，3.81-3.66(m，2H)，3.47-3.35(m，2H)，2.96-2.90(m，1H)， 2.87-2.80(m，1H)，2.70-2.63(m，4H)，2.22-2.08(m，3H)，1.87-1.76(m，1H)，1.33 (d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS：672.47[M+H]+。
实施例11
(R)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1， 2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001661
使用(R)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A和B 制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.4-10.3(br，1H)，8.74(d， 1H)，8.15-8.02(m，5H)，7.79(m，1H)，7.51-7.44(m，3H)，6.84(d，1H)，6.19(d， 1H)，5.41-5.38(m，1H)，4.27(br，1H)，4.00(s，3H)，3.90-3.87(m，5H)，3.66(m， 3H)，2.99-2.90(m，2H)，2.67-2.61(m，2H)，2.46-2.41(m，2H)，2.39-2.28(m，1H)， 2.10-2.00(m，1H)，1.42(d，6H)。LCMS：672.30[M+H]+。
实施例12
(5S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(2-(三氟甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬- 1-酮
Figure BPA0000250869180001671
使用(5S)-2-(3-(2-(三氟甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体10)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6- 二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A制备标题化合物。LCMS：688.30[M+H]+。
实施例13
6-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4- 三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛-5-酮
Figure BPA0000250869180001672
使用6-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛-5-酮(中间体13)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.30(br，1H)，8.73(s，1H)，8.51(s，1H)，8.23- 8.21(dd，1H)，8.16(s，1H)，7.97(d，2H)，7.73(d，1H)，7.56-7.54(m，2H)，6.90(d， 1H)，6.28(s，1H)，6.35-6.32(m，1H)，4.19(s，2H)，4.10(s，2H)，3.92(s，3H)， 3.92-3.888(m，2H)，3.68-3.65(m，2H)，3.44-3.36(m，3H)，3.36-3.32(m，4H)， 2.61(s，2H)，1.35(d，6H)。LCMS：658.30[M+H]+。
实施例14
(S)-7-(2-(4-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧 乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001681
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和1-(4-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氯乙酮(中间体37)，根据一般过程A、B和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6-HCl盐)δ13.30-13.2(br，1H)，10.60(br， 0.6H)，10.30(br，0.4H)，8.87(d，1H)，8.75(s，1H)，8.24-8.21(m，2H)，7.99(s， 1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.70-7.64(m，3H)，6.93(d，1H)，6.35(br，1H)，5.34-5.31 (m，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.22(br，2H)，4.10(br，2H)，4.10-3.95(m，2H)，3.80- 3.78(m，2H)，3.77(br，1H)，3.40-3.37(m，2H)，2.51(br，1H)，2.50(br，1H)，2.40- 2.210(m，4H)，1.34(d，6H)。LCMS：658.30[M+H]+。
实施例15
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1， 2，3-三唑-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001691
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(中间体38)，根据一般过程A、B和C 制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6-HCl盐)δ13.30(br，1H)， 10.60(br，0.6H)，10.40(br，0.4H)，8.75(s，1H)，8.54(d，1H)，8.24-8.20(m，2H)， 7.85-7.82(m，3H)，7.65-7.54(m，3H)，6.92(dd，1H)，6.29(s，1H)，5.34-5.31(m， 1H)，4.65-4.50(m，2H)，4.10(s，1H)，4.09(s，3H)，4.09-3.90(m，2H)，3.80-3.70 (m，2H)，3.61-3.60(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，2.60(s，1H)，2.50-2.20(m，4H)， 1.35(dd，6H)；LCMS：672.30[M+H]+。
实施例16
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1， 2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001692
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮(中间体33)，根据一般过程A、B和C制备标题化合物。LCMS：674.40[M+H]+。
实施例17
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(5-甲基-1，3， 4-噁二唑-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氢乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001701
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(中间体36)，根据一般过程A、B和C 制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6-HCl盐)δ13.35(br，1H)， 10.50(br，0.6H)，10.25(br，0.4H)，8.75(s，1H)，8.24-8.20(m，2H)，7.99-7.96(m， 2H)，7.73-7.62(m，4H)，6.91(dd，1H)，6.41(s，1H)，5.34-5.32(m，1H)，4.65-4.50 (m，2H)，4.23-4.10(m，5H)，3.79-3.78(m，2H)，3.61-3.60(m，1H)，3.45-3.35(m， 2H)，2.60(s，1H)，2.55(s，3H)，2.50-2.40(m，4H)，1.35(dd，6H)。LCMS：673.30 [M+H]+。
实施例18
(S)-7-(2-(4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4] 壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001711
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2- 基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(中间体35)，根据一般过程A、B 和C制备标题化合物。LCMS：702.30[M+H]+。
实施例19
(S)-7-(2-(4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4] 壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001721
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(4-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑-2- 基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(中间体34)，根据一般过程A、B 和C制备标题化合物。LCMS：718.30[M+H]+。
实施例20
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬- 1-酮
Figure BPA0000250869180001722
使用(S)-2-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体9)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A、B 和C制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6-HCl盐)δ14.0(br，1H)， 10.60(br，0.6H)，10.40(br，0.4H)，8.90(dd，1H)，8.55(s，1H)，8.36-8.31(m，3H)， 7.99(m，2H)，7.87-7.85(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，6.31(s， 1H)，4.70-4.60(m，2H)，4.21(br，2H)，4.14(br，2H)，3.93(s，3H)，3.82-3.77(m， 3H)，3.61-3.60(br，1H)，3.41-3.39(m，2H)，2.70(br，1H)，2.60(br，1H)，2.40- 2.10(m，4H)。LCMS：682.30[M+H]+。
实施例21
7-苄基-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬- 1-酮
Figure BPA0000250869180001731
使用2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体4)和(溴甲基)苯，根据一般过程A制备标题化合物。LCMS： 482.20[M+H]+。
实施例22
(S)-2-(3-(6-异丙氢基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-氧代-2-(4-(4-(嘧啶- 2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001741
在25℃下，向(S)-2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酸(中间体11)(0.2g，0.240mmol)和2-(4- (1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶盐酸盐(中间体44)(0.057g， 0.240mmol)在DMF(2.403mL)中的混合物，添加纯N-乙基-N-异丙基丙- 2-胺(0.126mL，0.721mmol)，然后添加2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3- 基)-1，1，3，3-四甲基脲(HATU)(0.085g，0.360mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在通过LCMS确定反应完成后，在旋转蒸发仪上去除溶剂，得到粗物质，将该粗物质直接在RP C18 Luna柱上在0.1％甲酸存在下用0- 50％乙腈/水洗脱来进行纯化。合并所述级分并浓缩，以得到甲酸盐。将该盐溶解于二氯甲烷(0.1M)中并冷却至0℃。向该溶液中，添加2M HCl (3当量2.0M溶于醚)。将混合物在旋转蒸发仪上进行浓缩并干燥，得到盐酸盐形式的标题化合物(0.15g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6- HCl盐)δ13.30(br，1H)，10.50(br，0.6H)，10.40(br，0.4H)，8.91(d，2H)，8.75(s， 1H)，8.40(dd，2H)，8.24-8.20(m，2H)，7.73(m，1H)，7.67-7.62(m，3H)，7.46-7.44 (m，1H)，6.92(dd，1H)，6.40(br，1H)，5.34-5.32(m，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.23 (br，1H)，4.15(br，1H)，4.10-3.99(m，2H)，3.78(br，3H)，3.40-3.30(m，2H)，2.70 (br，1H)，2.59(br，1H)，2.34-2.20(m，4H)，1.34(d，6H)。CMS：669.30[M+H]+。
实施例23
(S)-7-(2-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)- 2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001751
使用(S)-2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酸(中间体11)和5-氟-2-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶盐酸盐(中间体45)，根据对实施例22所述的过程来制备标题化合物。LCMS：687.30[M+H]+。
实施例24
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(3-(1-甲基-1H-1， 2，4-三唑-3-基)二环[1.1.1]戊-1-基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1- 酮
Figure BPA0000250869180001752
步骤1：4-(3-碘双环[1.1.1]戊-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：在-50℃下，利用注射泵，采用甲基锂(1.6M溶于Et2O，12.15mL，19.44mmol)对螺桨烷 (0.23M溶于Et2O，85mL，19.44mmol，0.23M)和4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.5g，17.68mmol)的溶液进行处理。在添加完成之后，使混合物逐渐升温至室温并反应过夜。在23h之后，使反应冷却至-40℃并用MeOH(20mL)处理。然后，将混合物升温至0℃并添加到冷H2O(150mL)中。将水层用Et2O(3×)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色/橙色油状物(2.15g，89％粗制物收率)，其在静置后固化。粗制碘化物不经进一步纯化即用于后续反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.13(s，2H)，2.63(t，J＝12.8Hz，2H)，2.18(s，6H)，1.61-1.49(m，3H)，1.47(s，9H)，1.14-1.03(m，2H)。
Figure BPA0000250869180001761
步骤2：3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸：将4- (3-碘双环[1.1.1]戊-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.26g，3.34mmol)的THF (16.70mL)溶液冷却至-78℃并逐滴用叔丁基锂(1.7M溶于Et2O，4.13mL， 7.01mmol)进行处理。在-78℃下进行30分钟之后，用CO2处理混合物5 分钟，然后升温至室温。在室温下保持20分钟之后，将反应用H2O猝灭。添加乙酸乙酯，并且使有机层分离。将水层在冰浴中冷却，并且小心地用 1MHCl水溶液酸化并用DCM(3×)萃取。在酸化之后，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的期望的化合物 (0.90g 91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14(brs，2H)，2.68-2.59(m， 2H)，1.90(s，6H)，1.60-1.48(m，3H)，1.45(s，9H)，1.11-1.02(m，2H)。LCMS： 196.10[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001762
步骤3：4-(3-氨基甲酰基二环[1.1.1]戊-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将3- (1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(1g，3.39mmol)的 DMF(22.57mL)溶液用DIPEA(2.54mL，14.56mmol)和HATU(1.931g， 5.08mmol)进行处理。在20分钟之后，添加固体氯化铵(0.362g， 6.77mmol)，并且在室温下搅拌混合物。在3h之后，添加水，并用DCM (3×)萃取混合物。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱法纯化产物，得到呈黄色固体的期望产物(299.0mg， 30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.50(s，1H)，5.31(s，1H)，4.14(d，J＝ 13.2Hz，2H)，2.63(t，J＝12.8Hz，2H)，1.86(s，6H)，1.61-1.45(m，3H)，1.45(s， 9H)，1.12-1.02(m，2H).)。LCMS：195.10[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001771
步骤4：4-(3-(亚氨基(甲氧基)甲基)二环[1.1.1]戊-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：在室温下，将4-(3-氨基甲酰基二环[1.1.1]戊-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.510mmol)的溶液用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(83mg， 0.560mmol)进行处理。将反应加热至65℃。在45分钟之后，通过1H NMR分析确认反应似乎完成了约50％(如由起始酰胺的消失所示)。添加附加的三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.5，当量，83mg，0.560mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，将混合物真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物。粗制亚氨酸酯用于后续反应。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.21(s，3H)，4.13(s， 2H)，2.62(t，J＝12.8Hz，2H)，2.08(s，6H)，1.61-1.49(m，3H)，1.45(s，9H)，1.07 (qd，J＝12.7，4.1Hz，2H)。
Figure BPA0000250869180001772
步骤5：4-(3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)二环[1.1.1]戊-1-基)哌啶：在0℃下，将4-(3-(亚氨基(甲氧基)甲基)二环[1.1.1]戊-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0.157g，0.510mmol)的吡啶(2.55mL)溶液用1-甲基肼羧酸叔丁酯 (0.083mL，0.561mmol)进行处理，并使混合物升温至室温。在75分钟之后，1H NMR分析显示起始亚氨酸酯已被耗尽。对混合物进行真空浓缩，得到褐色油状物。将甲酸(2.55mL)添加到粗产物中，并将混合物加热至 105℃(外部温度)。在90分钟之后，对混合物进行真空浓缩。通过在RP- C18柱(H2O：CH3CN，0.1％甲酸)上纯化粗产物，然后与HCl(2M溶于 Et2O)进行盐交换，得到呈白色固体的HCl盐形式的产物(41mg，35％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，3.87(s，3H)，3.43-3.39(m，2H)，2.98 (td，J＝13.0，3.0Hz，2H)，2.01(s，6H)，1.92-1.87(m，2H)，1.80(tt，J＝11.9， 3.7Hz，1H)，1.47-1.36(m，2H)。LCMS：233.10[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001781
步骤6：(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)二环[1.1.1]戊-1-基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：标题化合物根据对实施例22所述的过程进行制备，步骤5中使用(S)-2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬-2-基)乙酸(中间体11)和4-(3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)二环 [1.1.1]戊-1-基)哌啶。LCMS：664.40[M+H]+。
实施例25
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-氧代-2-(5-(嘧啶-2- 基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001791
使用(S)-2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酸(中间体11)和5-(嘧啶-2-基)-1’，2’，3’，6’-四氢-2，4’-联吡啶盐酸盐(中间体43)，根据对实施例22所述的过程制备标题化合物。 LCMS：670.30[M+H]+。
实施例26
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-咪 唑-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001792
使用(S)-2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酸(中间体11)和4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)- 1，2，3，6-四氢吡啶二盐酸盐(中间体46)，根据对实施例22所述的过程来制备标题化合物。LCMS：671.40[M+H]+。
实施例27
((S)-7-(2-(4-氟-4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧 乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001801
使用(S)-2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酸(中间体11)、4-氟-4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苯基)哌啶盐酸盐(中间体47)，根据对实施例22所述的过程来制备标题化合物。LCMS：692.30[M+H]+。
实施例28
(S)-7-(2-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)- 2-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001802
使用(S)-2-(6-氧代-7-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酸和5-氟-2-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶盐酸盐 (中间体45)，根据对实施例22所述的过程来制备标题化合物。LCMS： 697.20[M+H]+。
实施例29
(S)-2-3-(4-氟代苯基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑- 3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001811
使用(S)-2-(3-(4-氟代苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体8)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A、B和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6-HCl盐)δ 13.35(br，1H)，10.50(br， 0.6H)，10.30(br，0.4H)，8.53(s，1H)，8.20(s，1H)，8.02-7.97(m，4H)，7.76-7.63 (m，1H)，7.58-7.54(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，6.31(s，1H)，4.64-4.63(m，2H)， 4.21(br，2H)，4.14(br，2H)，3.94(s，3H)，3.78-3.77(m，3H)，3.61-3.60(br，1H)， 3.41-3.40(m，2H)，2.73(br，1H)，2.60(br，1H)，2.40-2.10(m，4H)。LCMS： 631.30[M+H]+。
实施例30
(S)-2-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1， 2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001821
使用(S)-2-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体15)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A、B和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6-HCl盐)δ 13.70(br，1H)， 10.55(br，0.6H)，10.40(br，0.4H)，8.54(s，1H)，8.30-8.26(m，2H)，8.00-7.97(m， 2H)，7.77-7.68(m，2H)，7.59-7.54(m，3H)，7.24-7.23(m，1H)，6.31(s，1H)，5.35- 5.33(m，1H)，4.70-4.60(m，2H)，4.21(br，2H)，4.13(br，2H)，3.93(s，3H)，3.80- 3.77(m，2H)，3.61-3.60(br，1H)，3.45-3.30(m，2H)，2.70(br，1H)，2.60(br，1H)， 2.40-2.10(m，4H)，1.35(dd，6H)。LCMS：672.30[M+H]+。
实施例31
(S)-2-(3-(3-氟吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三 唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001822
使用(S)-2-(3-(3-氟吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体14)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)- 3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A和B制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.10(br s，1H)，8.65(s，1H)，8.54(s， 1H)，8.09-8.06(m，3H)，7.93-7.83(m，3H)，7.53-7.46(m，3H)，6.19-6.14(d，1H)， 4.27(s，2H)，4.00(s，3H)，3.91-3.81(m，4H)，3.55-3.41(m，2H)，3.14-3.05(m， 2H)，2.98-2.61(m，4H)，2.44-2.37(m，2H)，2.25-2.20(m，1H)，1.94-1.92(m，1H)。 LCMS 632.30[M+H]+。
实施例32
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1， 2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001831
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(中间体32)，根据一般过程A、B和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6-HCl盐)δ 13.30(s，1H)，10.80(br，0.6H)， 10.40(br，0.4H)，8.99(s，1H)，8.75(d，1H)，8.22(dd，2H)，7.96-7.93(m，2H)， 7.65-7.62(m，2H)，7.17-7.15(m，2H)，6.93(d，1H)，5.35-5.20(m，1H)，4.60-4.59 (m，2H)，4.05-3.95(m，2H)，3.94(s，3H)，3.82-3.77(m，1H)，3.70(br，2H)，3.57- 3.56(m，2H)，3.47-3.33(m，7H)，2.45-2.33(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.34(dd，6H)。LCMS：675.40[M+H]+。
实施例33
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H- 基)-2-氧乙基)-2-(3-吗啉代-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001841
使用(S)-2-(3-吗啉代-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体17)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A、B和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6-HCl盐)δ 12.30(s，1H)，10.60(br，0.6H)， 10.30(br，0.4H)，8.57(s，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.90(s，1H)，7.64-7.54(m，3H)， 7.42-7.39(m，1H)，6.31(s，1H)，4.62-4.61(m，2H)，4.20(br，1H)，4.13(br，1H)， 3.93(s，3H)，3.93-3.90(m，2H)，3.89-3.80(m，7H)，3.60(br，1H)，3.45-3.35(m， 1H)，3.30-3.29(m，5H)，2.67(br，1H)，2.57(br，1H)，2.40-2.32(m，4H)。LCMS 622.30[M+H]+。
实施例34
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬- 1-酮
Figure BPA0000250869180001842
使用(S)-2-(3-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体16)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A、B 和C制备标题化合物。LCMS 682.30[M+H]+。
实施例35
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1， 2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001851
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(中间体49)，根据一般过程A、B和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.27(s，1H)，8.72(dd，J＝6.8， 2.4Hz，2H)，8.46(s，1H)，8.21(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.05(dd，J＝ 8.8，2.4Hz，1H0，7.77(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96-6.87 (m，2H)，5.36-5.29(m，1H)，3.93-3.89(m，5H)，3.68-3.58(m，8H)，3.38(br s，2H)， 2.93(br s，1H)，2.86-2.84(m，1H)，2.67-2.64(m，2H)，2.22-2.09(m，3H)，1.82- 1.79(m，1H)，1.34(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS：675.43[M+H]+。
实施例36
(S)-2-(1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6- 二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001861
步骤1：(R)-7-(1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯：向搅拌的(R)7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4] 壬烷-2-羧酸苄酯(中间体7)(330mg，0.435mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加10％湿Pd/C(100mg)。将混合物在室温和氢气气氛(60psi)下搅拌16h。通过硅藻土过滤混合物，并将有机级分浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(150mg，0.384mmol，88％收率)。LCMS：391.3[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001862
步骤2：(S)-2-(1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：向搅拌的(R)- 7-(1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(150mg， 0.384mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加10％湿Pd/C(100mg)。将混合物在室温和氢气气氛(60psi)下搅拌16h。通过硅藻土过滤混合物，并将有机级分浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ 13.06(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.8，9.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，3.83(br t，J＝7.2Hz，2H)，3.60(s，1H)， 2.94-2.81(m，4H)，2.01-1.99(m，3H)，189-1.80(m，1H)。LCMS：257.1[M+H]+。
Figure BPA0000250869180001871
步骤3：(S)-2-(1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮：在室温下，向搅拌的(S)-2-(1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(80mg，0.312mmol) 的DMF(5mL)溶液中添加2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)- 5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(中间体31)(99mg，0.312mmol)和DIPEA (241.4mg，1.87mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。在反应完成之后，添加水。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得的残余物通过Reveleris C-18反相柱使用含40％乙腈的甲酸(0.1％)水溶液进行纯化，得到标题化合物(60mg，0.111mmol，36％收率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ 13.07(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.07(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)， 7.88(br d，J＝3.4Hz，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.58-7.52(m，3H)，6.29(br s，1H)， 4.25-4.13(m，2H)，3.93-3.81(m，6H)，3.71(ddd，J＝6.1，12.1，18.0Hz，2H)，3.12 (br s，4H)，2.68-2.44(m，3H)，2.31-2.13(m，3H)，1.97(br s，1H)。LCMS：537.3 [M+H]+。
实施例37
(S)-5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧乙 基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BPA0000250869180001881
使用(S)-5-(1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲腈盐酸盐(中间体27)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(中间体32)，根据一般过程A、B和C制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 14.18(s，1H)，8.42(s，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.85-7.82(m，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，3.95-3.88(m， 5H)，3.72-3.60(m，4H)，3.38-3.20(m，6H)，2.96-2.91(m，1H)，2.84-2.82(m，1H)， 2.91-2.81(m，1H)，2.65-2.62(m，2H)，2.20-2.11(m，4H)，1.85-1.75(m，1H)。 LCMS：565.38[M+H]+。
实施例38
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂 螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001882
使用(S)-2-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体18)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4- 三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A和B制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.64(s，1H)， 8.67(d，J＝4.4Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.22(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99-7.83(m， 4H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，6.28(br s，1H)，4.31(br s，1H)， 4.13(d，J＝4.9Hz，1H)，3.98-3.85(m，5H)，3.85-3.68(m，2H)，3.55-3.35(br d，J ＝11.7Hz，2H)，3.01-2.82(m，2H)，2.76-2.53(m，4H)，2.30-2.09(m，3H)，1.83(br s，1H)，1.52-1.42(br d，J＝5.9Hz，4H)。LCMS：722.38[M+H]+。
实施例39
(S)-2-(3-(2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲 基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001891
使用(S)-2-(3-(2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)- 2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体19)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程 A和B制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.73(s，1H)，8.79 (br d，J＝4.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22(s，1H)，8.13(d，J＝4.9Hz， 1H)，7.95(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(br t，J＝7.3Hz，1H)，7.68(d，J＝9.3Hz， 1H)，7.59-7.50(m，2H)，6.29(br s，1H)，4.38-4.25(m，1H)，4.13(br d，J＝6.8Hz， 1H)，3.92(s，5H)，3.81-3.68(m，1H)，3.53-3.34(m，2H)，3.04-2.79(m，3H)，2.73- 2.57(m，2H)，2.29-1.96(m，8H)，1.88-1.74(m，1H)。LCMS：678.31[M+H]+。
实施例40
(S)-2-(3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H- 1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1- 酮
Figure BPA0000250869180001901
使用(S)-2-(3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体20)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A和B 制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.75(s，1H)，8.81(br d，J ＝4.9Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.32-8.20(m，2H)，8.16(br d，J＝4.9Hz，1H)，7.96 (br d，J＝7.9Hz，2H)，7.86(br t，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.06(t，J＝55Hz，1H)，6.29(br s，1H)，4.39-4.05(m，2H)， 4.00-3.85(br m，5H)，3.85-3.62(m，2H)，3.52-3.36(m，2H)，3.02-2.80(m，2H)， 2.65-2.55(br m，4H)，2.30-2.05(br m，3H)，1.90-1.62(br m，1H)。LCMS： 664.38[M+H]+。
实施例41
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬- 1-酮
Figure BPA0000250869180001911
使用(S)-2-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体9)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基) 苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(中间体38)，根据一般过程A、B和C 制备标题化合物。LCMS：682.30[M+H]+。
实施例42
(S)-7-(2-(4-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬- 1-酮
Figure BPA0000250869180001912
使用(S)-2-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体9)和2-氯-1-(4-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基) 苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(中间体36)，根据一般过程A、B和C 制备标题化合物。LCMS：683.20[M+H]+。
实施例43
(S)-7-(2-(4-(4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬- 1-酮
Figure BPA0000250869180001921
使用(S)-2-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体9)和2-氯-1-(4-(4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基) 苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体48)，根据一般过程A、B 和C制备标题化合物。LCMS：683.30[M+H]+。
实施例44
(S)-2-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基） 苯基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001922
使用(S)-2-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体 26)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(中间体32)，根据一般过程A制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 12.53(s，1H)，8.42(s，1H)，7.89-7.81(m，3H)，7.66(dd，J＝1.7，9.0Hz，1H)， 7.42(d，J＝9.3Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.86-3.79(m，2H)， 3.72(br s，2H)，3.61(br s，2H)，3.39(br s，2H)，3.30-3.15(m，5H)，2.94(br d，J＝ 5.4Hz，1H)，2.84(br d，J＝8.8Hz，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.28-2.03(m，4H)， 1.85-1.75(m，1H)，1.02-0.88(m，4H)。LCMS：580.40[M+H]+。
实施例45
(S)-2-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001931
使用(S)-2-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体 26)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基) 乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A制备标题化合物。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ 12.53(s，1H)，8.51(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87 (br d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(br d，J＝9.2Hz，1H)，7.55(br d，J＝8.1Hz，2H)，7.42 (d，J＝8.8Hz，1H)，6.29(br s，1H)，4.31(br s，1H)，4.15(br s，1H)，3.92(s，3H)， 3.88-3.69(m，4H)，3.52-3.37(m，2H)，2.99-2.78(m，3H)，2.74-2.56(m，3H)， 2.30-2.09(m，4H)，1.82(m，1H)，1.01-0.88(m，4H)。LCMS：577.40[M+H]+。
实施例46
(S)-7-(2-(4-(4-(-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1- 酮
Figure BPA0000250869180001941
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(4-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体50)，根据一般过程A、B和 C制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.25(s，1H)，8.73(d，J＝ 2.2Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.22(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.97(br d，J ＝7.7Hz，2H)，7.77(br d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(brdd，J＝8.8，12.5Hz，3H)，6.90(d， J＝8.4Hz，1H)，6.29(br s，1H)，5.33(td，J＝6.0，12.3Hz，1H)，4.35-4.08(m，4H)， 4.00-3.63(m，4H)，3.40(br d，J＝11.7Hz，2H)，3.02-2.80(m，2H)，2.74-2.55(m， 4H)，2.32-2.03(m，3H)，1.81(br s，1H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34(d，J＝ 6.2Hz，6H)。LCMS：686.43[M+H]+。
实施例47
(S)-7-(2-(4-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4] 壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001951
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体51)，根据一般过程A、 B和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.27(s，1H)，8.74 (d，J＝2.0Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.22(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.97 (br d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(br t，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.52(m，3H)，6.90(d，J＝ 8.3Hz，1H)，6.29(br s，1H)，5.33(td，J＝6.1，12.2Hz，1H)，5.00(t，J＝5.1Hz，1H)， 4.25(br t，J＝5.4Hz，3H)，4.14(br s，1H)，3.91(br d，J＝7.3Hz，2H)，3.83-3.62 (m，8H)，3.00(br s，3H)，2.73-2.57(m，1H)，2.30-2.09(m，3H)，1.89(br d，J＝ 15.7Hz，1H)，1.34(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS：702.44[M+H]+。
实施例48
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1- 酮
Figure BPA0000250869180001952
使用(S)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体25)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A和B制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，8.51(s，1H)， 8.30(s，1H)，8.01-7.92(m，4H)，7.82-7.73(m，1H)，7.53(br t，J＝9.4Hz，3H)， 6.29(br s，1H)，4.30(br s，1H)，4.14(br s，1H)，3.93(d，J＝5.1Hz，8H)，3.80-3.62 (m，2H)，3.45(br s，2H)，3.04-2.81(m，2H)，2.76-2.54(m，4H)，2.30-2.05(m，3H)， 1.85(br d，J＝7.0Hz，1H)。LCMS：617.41[M+H]+。
实施例49
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-(2-甲氧基 乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001961
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体52)，根据一般过程 A、B和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.24(s，1H)， 8.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.22(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，8.15(s，1H)， 7.96(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(br t，J＝6.8Hz，1H)，7.56(br dd，J＝8.8，15.2Hz， 3H)，6.89(br d，J＝8.8Hz，1H)，6.29(br s，1H)，5.33(td，J＝5.9，12.1Hz，1H)， 4.38(t，J＝5.1Hz，2H)，4.31(br d，J＝8.3Hz，1H)，4.13(br s，1H)，3.97-3.83(m， 2H)，3.81-3.61(m，5H)，3.40(br d，J＝11.7Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.00-2.76(m， 2H)，2.65(br d，J＝16.6Hz，2H)，2.27-2.03(m，3H)，1.81(br dd，J＝6.1，12.0Hz，1H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS：716.47[M+H]+。
实施例50
(S)-7-(2-(4-(4-(1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1- 酮
Figure BPA0000250869180001971
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(4-(1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体53)，根据一般过程A、B 和C制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，8.73(d， J＝2.4Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.21(d，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.95(d，J ＝8.8Hz，2H)，7.78-7.74(m，1H)，7.56-7.52(m，3H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)， 6.28(s，1H)，5.38-5.30(m，1H)，4.30-4.12(m，2H)，3.95-3.60(m，5H)，3.55-3.40 (m，2H)，3.00-2.80(m，3H)，2.65-2.50(m，2H)，2.25-2.10(m，4H)，1.85-1.75(m， 1H)，1.33(d，6H)，1.15-1.02(m，4H)。LCMS：698.48[M+H]+。
实施例51
(S)-5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BPA0000250869180001981
使用(S)-5-(1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲腈盐酸盐(中间体27)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)- 3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A、B和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.36(s，1H)，8.50(s，1H)， 8.01-7.95(m，4H)，7.77(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，6.29(br s， 1H)，4.35-4.27(m，1H)，4.35-4.27(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.92-3.67(m，7H)， 3.48-3.38(m，2H)，2.98-2.80(m，3H)，2.72-2.60(m，3H)，2.25-2.08(m，3H)， 1.87-1.76(m，1H)。LCMS：562.41[M+H]+。
实施例52
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001982
使用(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体29)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A、B和C制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.60(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.02- 7.95(m，3H)，7.85-7.75(m，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.33 (bt，J＝54.0Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.30-4.12(m，2H)，3.92(s，3H)，3.90-3.70(m， 4H)，3.45-3.38(m，2H)，2.99-2.80(m，2H)，2.75-2.55(m，3H)，2.28-2.10(m，4H)， 1.90-1.75(m，1H)。LCMS：587.42[M+H]+。
实施例53
(S)-2-(3-(乙基氨基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180001991
使用(S)-2-(3-(乙基氨基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体28)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A、B和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34(s，1H)，8.51(s，1H)，7.96(d，J ＝8.3Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.65-7.50(m，3H)，7.21(d，J＝9.3Hz，1H)，6.28(br s， 1H)，5.87-5.82(m，1H)，4.29(br s，1H)，4.13(brd，J＝6.4Hz，1H)，3.92(s，3H)， 3.83-3.67(m，5H)，3.57-3.37(m，2H)，3.28-3.21(m，2H)，3.04-2.80(m，3H)，2.64 (br d，J＝19.6Hz，2H)，2.26-2.04(m，3H)，1.81(br s，1H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)。 LCMS：580.34[M+H]+。
实施例54
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(3-甲基-1，2， 4-噁二唑-5-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180002001
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体48)，根据一般过程A、B和 C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，8.74(d， 1H)，8.22(dd，1H)，8.16(d，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.76-7.68(m，3H)，7.58(d， 1H)，6.89(d，1H)，6.42(s，1H)，5.32(m，1H)，4.30(br，1H)，4.10(q，1H)，3.91- 3.89(m，3H)，3.75-3.60(m，2H)，3.39-3.30(m，3H)，2.90-2.80(m，2H)，2.70-2.60 (m，2H)，2.42(s，3H)，2.20-2.15(m，3H)，1.80-1.75(m，1H)，1.34(d，6H)。
实施例55
(S)-7-(2-(4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4] 壬-1-酮
Figure BPA0000250869180002002
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体39)，根据一般过程A、 B和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，8.74 (d，1H)，8.55(s，1H)，8.22(dd，1H)，8.16(s，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.70-7.66(m， 1H)，7.60-7.58(d，1H)，7.48(t，1H)，6.90(d，1H)，6.12(br，1H)，5.33(m，1H)， 4.30(br，1H)，4.13(br，1H)，3.93(s，3H)，3.90-3.88(m，2H)，3.88(m，2H)，3.42- 3.40(m，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.67-2.52(m，4H)，2.21-2.19(m，3H)，1.85-1.80 (m，1H)，1.34(d，6H)。
实施例56
(S)-7-(2-(4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4] 壬-1-酮
Figure BPA0000250869180002011
使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体5)和2-氯-1-(4-(3-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体40)，根据一般过程A、 B和C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，8.74 (d，1H)，8.56(s，1H)，8.22(dd，1H)，8.15(s，1H)，7.96(t，1H)，7.77(m，1H)，7.59 (d，1H)，7.42-7.39(m，2H)，6.90(d，1H)，6.39(br，1H)，5.33(m，1H)，4.30(br， 1H)，4.10(br，1H)，3.94(s，3H)，3.91-3.88(m，2H)，3.80-3.75(m，2H)，3.43-3.39 (m，2H)，2.83-2.81(m，2H)，2.62-2.51(m，4H)，2.21-2.17(m，3H)，1.85-1.80(m， 1H)，1.34(d，6H)。
实施例57
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180002021
使用(S)-2-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体54)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A和B制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.74(br s，1H)，10.53(br s， 0.60H)，10.30(br s，0.40H)，9.14(s，1H)，8.68(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.21(s， 1H)，7.98(m，2H)，7.98-7.78(m，2H)，7.72-7.69(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)， 7.28-7.11(m，1H)，6.30(s，1H)，4.64-4.53(m，2H)，4.20(s，1H)，4.13(s，1H)， 4.12-3.95(m，1H)，3.92(s，3H)，3.82-3.75(m，4H)，3.32-2.83(m，4H)，2.71(s， 3H)，2.68-2.63(m，2H)，2.35-2.25(m，2H)，2.21-2.06(m，1H)。LCMS：628.3 [M+H]+。
实施例58
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-2-氧乙基)-2-(3-(4-(甲磺酰)苯基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
Figure BPA0000250869180002031
使用(S)-2-(3-(4-(甲磺酰)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体55)和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)- 3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中间体31)，根据一般过程A和B制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.56(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.25- 8.23(m，3H)，8.08-8.05(m，2H)，7.97-7.95(m，2H)，7.83(m，1H)，7.65(d，1H)， 7.57-7.54(m，2H)，6.29(s，1H)，4.26-4.24(m，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.92(s， 3H)，3.92-3.87(m，2H)，8.80-8.65(m，2H)，3.47-3.37(m，2H)，3.28(s，3H)，2.99- 2.90(m，1H)，2.87-2.82(m，1H)，2.69-2.55(m，2H)，2.23-2.10(m，4H)，1.85-1.83 (m，2H)。LCMS：691.10[M+H]+。
实施例59
式(I)的化合物
对于一些化合物，前述合成是示例性的并且可用作起始点以制备附加的式(I)的化合物。附加的式(I)的化合物的示例在下文示出。这些化合物可以各种方式制备，包括本文示出和描述的那些合成方案。本领域的技术人员能够认识到本发明所公开的合成路线的修改形式并且基于本文的公开内容设计路线；所有此类修改形式和替代路线都在权利要求的范围之内。
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺 [4.4]壬-1-酮；
(S)-7-(2-(4-(4-(1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)-2，7- 二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-2-(3-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬 -1-酮；
(S)-2-(3-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬 -1-酮；
(5S)-2-(3-(6-(1-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基 -1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬- 1-酮；
(S)-2-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬 -1-酮；
(S)-2-(3-(4-甲氧苯基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-4-(5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶- 1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-2-甲氧基-4-(5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-2-甲氧基-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-2-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H- 1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬 -1-酮；
(S)-2-(3-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基- 1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶- 1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基腈；
(S)-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶- 1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基腈；
(S)-2-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H- 1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬 -1-酮；
(S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮；
(S)-4-(5-(7-(2-(4-(4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-3-(5-(7-(2-(4-(4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-2-甲氧基-4-(5-(7-(2-(4-(4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基) 苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-2-甲氧基-5-(5-(7-(2-(4-(4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基) 苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-3-甲基-5-(4-(1-(2-(7-(3-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮；
(S)-3-甲基-5-(4-(1-(2-(7-(3-吗啉代-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮；
(S)-3-甲基-5-(4-(1-(2-(6-氧代-7-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，3，4-噁二唑- 2(3H)-酮；
(S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-1，3，4-噁二唑- 2(3H)-酮；以及
(S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-1，3，4-噁二唑- 2(3H)-酮。
实施例A
活性ERK1和ERK2激酶测定
活化的ERK1和ERK2活性如下在迁移率变动分析(MSA)模式中测定：化合物和激酶溶液利用测定缓冲液(20mM HEPES、0.01％Triton X- 100、2mM DTT，pH7.5)进行制备并混合，并且在室温下温育30分钟。然后，通过添加F1-底物、ATP和金属溶液来活化ERK1&ERK2，并且在室温下温育1h。在1h之后，通过将70mL的Termination缓冲液(QuickScoutScreening Assist MSA；Carna Biosciences)添加到孔中来终止反应。将反应混合物施加到LabChipTM系统(PerkinElmer)中，并且使产物和底物肽的峰分离，分析并且定量。激酶反应通过由产物(P)和底物(S)肽的峰高计算产物比率(P/(P+S))来进行评估。
式(I)的化合物在该测定中呈活性，如表1所示，其中A＝单个IC50≤50nM；B＝单个IC50≥50nM且≤250nM；C＝单个IC50≥250nM。
表1
Figure BPA0000250869180002061
Figure BPA0000250869180002071
实施例B
ERK和RSK靶向结合生物标记物(pERK和pRSK蛋白质印记)规程
将BRAF突变型黑素瘤细胞A375以约1×106个细胞/10cm皿铺板到生长培养基(RPMI 1640，10％FBS，非必需氨基酸和谷氨酰胺)中。次日移除培养基，并且用不含血清的培养基(RPMI 1640，0.1％FBS，非必需氨基酸和谷氨酰胺)替换并使其培养过夜。第二天，移除不含血清的培养基，并且用新鲜的包含化合物的不含血清的培养基替换。用于药物治疗的典型浓度为300nM、100nM、30nM、10nM、3nM和1nM，最终DMSO浓度为 0.1％。对照包括：仅具有最终浓度为0.1％的DMSO的一个板，以及用10 nM最终浓度的化合物对照进行处理的另一个板。将细胞处理24h。在收获时，将细胞直接刮取到培养基中并以1800rpm进行离心，从而捕获浮置的死亡细胞，或者同样捕集浮置的濒死细胞。用5mL的PBS完成一次洗涤，并且对细胞沉淀进行冷冻或者使其立即在裂解缓冲液中裂解。溶解物的蛋白质浓度使用Pierce BCA蛋白质测定试剂盒进行测定，并且将50μg的总细胞裂解液加载到每条泳道的15个孔、1.5mm宽度Tris甘氨酸凝胶中。使凝胶在125伏特恒定电压下进行电泳，直至染料泳动出凝胶。使用Invitrogen 转移设备以25伏特将其转移到硝化纤维膜上2h。在室温下，将硝化纤维膜在5％(重量/体积)的TBS/Tween中的无脂干性奶蛋白中封闭30分钟。将印迹与抗-RSK或抗-ERK抗体一起温育。在剧烈摇动下，将硝化纤维膜在 50mL TBS/Tween中洗涤3次，每次10分钟，然后在室温下用HRPx-标记的第二抗体温育1h。采用2％的TBS/Tween中的无脂干性奶蛋白对第二抗体进行稀释。
如上洗涤硝化纤维，然后用新鲜制备的ECL试剂显影。用5mL ECL 试剂将硝化纤维膜温育1分钟。过量的试剂通过在干净纸巾上吸干而去除，并且将膜以玻璃纸包裹，然后曝光于胶片。对于各个印迹，对胶片进行几次曝光。(蛋白质印记可通过其它方式显影和/或定量，如果可用)。谱带密度通过密度计量学进行定量，并且扫描的密度用XLfit绘制，以给出剂量响应曲线。
实施例C
增殖测定
使A375(黑素瘤)、Colo-205(结肠癌)、Miapaca(胰腺癌)、 HPAFII(胰腺癌)、sNF02.0(1型神经纤维瘤病)、sNF96.2(2型神经纤维瘤病)和8505(甲状腺癌)细胞在包含100U/mL青霉素-链霉素和10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中生长和维持。使细胞在96-孔不透明壁的透明底部板中的生长培养基中生长，并且在处理之前于CO2培养箱中温育过夜。将细胞用经DMSO稀释的化合物进行处理，并且完成10个点3倍连续稀释液。将板置于37℃，5％CO2中以培养3天。在通过将100μL的 CellTiter-Glo试剂(Promega)添加到测定板中显影之前，将板短暂摇动2 分钟并使其在室温下培养10分钟。将板的底部粘贴上白背密封件，并且发光采用Flexstation3记录，设定发光积分时间为500ms。
式(I)的化合物在该测定中呈活性，如表2-5所示。在表2中：A＝单个 IC50≤500nM；B＝单个IC50≥500nM且≤1.0μM；C＝单个IC50≥1.0μM。在表3中：A＝单个IC50≤500nM；B＝单个IC50≥500nM且≤1.0μM；C＝单个 IC50≥1.0μM。在表4中：A＝单个IC50≤500nM；B＝单个IC50≥500nM且≤ 1.0μM；C＝单个IC50≥1.0μM。在表5中：A＝单个IC50≤500nM；B＝单个 IC50≥500nM且≤1.0μM；C＝单个IC50≥1.0μM。
表2
Figure BPA0000250869180002091
表3
Figure BPA0000250869180002101
表4
Figure BPA0000250869180002102
表5
Figure BPA0000250869180002103
此外，尽管为了清晰和理解起见已通过例证和实施例在前面进行了详细描述，本领域技术人员应当理解可以作多种和各种修改而不脱离本公开的实质。因此，应该明确理解的是本文所公开的形式仅是示例性的并且不旨在限制本公开的范围，而是也涵盖本发明的范围和实质内的所有修改形式和替代形式。
Figure ISB0000168956680000011
Figure ISB0000168956680000021

Claims (93)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002551989930000011
其中：
R1选自氢、未取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-元至10-元杂芳基、任选取代的3-元至18-元杂环基、氰基、未取代的卤代-C1-6烷基、氨基、单取代的C1-6烷基氨基基团和二取代的C1-6烷基氨基基团；
Y1为C或N，
前提条件是当Y1为C时，则R2a选自氢、卤素、未取代的C1-6烷基、羟基、未取代的C1-6烷氧基、氰基、硝基和氨基，并且当Y1为N时，则R2a不存在；
Y2为C，并且R2b选自氢、卤素、未取代的C1-6烷基、羟基、未取代的C1-6烷氧基、氰基、硝基和氨基；
Y3为C，并且R2c选自氢、卤素、未取代的C1-6烷基、羟基、未取代的C1-6烷氧基、氰基、硝基和氨基；
每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j独立地选自氢、卤素、未取代的C1-6烷基、羟基、未取代的C1-6烷氧基和氨基；
每个R4a和每个R4b独立地为氢或氘；
R5a、R5b、R5c、R5e、R5f、R5g和R5h独立地选自氢和未取代的C1-6烷基
R6为任选取代的苯基、任选取代的单环杂芳基或任选取代的单环杂环基；
A1选自任选取代的双环[1.1.1]戊基、任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基；
X1为氢、O或S，前提条件是当X1为氢时，则-------为单键，并且当X1为O或S时，则-------为双键；
X2为O或S；
Y4为C(Y1a)、C或N，
Y1a选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和-O-C1-4烷基；
Figure FDA0002551989930000021
为单键或双键；
其中当Y4为C(Y1a)并且
Figure FDA0002551989930000022
为单键时，则R5d选自氢和未取代的C1-6烷基，
其中当Y4为C并且
Figure FDA0002551989930000023
为双键时，则R5d不存在，并且
其中当Y4为N时，则
Figure FDA0002551989930000024
为单键并且R5d选自氢和未取代的C1-6烷基；
m为1或2；
n为1或2；
p为1；以及
术语“杂芳基”是指单环或多环芳族环系，其含有一个、两个、三个或更多个选自氮、氧和硫的杂原子；
术语“杂环基”是指单环、双环或三环环系，其包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子并且任选地包含以不存在贯穿整个环的完全离域的π电子体系的方式而定位的一个或多个不饱和键；
当基团是“任选取代的”时，所述基团是未取代的或被选自C1-6烷基、C3-8环烷基、酰基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、氨基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、酰基、氰基、卤素、硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、氨基、单取代的C1-6烷基氨基和二取代的C1-6烷基氨基的一个或多个取代基取代；以及
术语“硫基”是指-SR基团，其中R可以为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-14芳基、4-元至14-元杂芳基、3-元至18-元杂环基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、C6-14芳基(C1-6烷基)、4-元至14-元杂芳基(C1-6烷基)或3-元至18-元杂环基(C1-6烷基)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中m为1。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中m为2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X1为氢，并且-------为单键；并且每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自为氢。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X1为O，并且-------为双键；并且每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自为氢。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X1为S，并且-------为双键；并且每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自为氢。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为任选取代的环烷基；X1为O，并且-------为双键；并且每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自为氢。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为任选取代的C4-8环烷基。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为未取代的苯基；X1为O，并且-------为双键；并且每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自为氢。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为取代的苯基；X1为O，并且-------为双键；并且每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自为氢。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为任选取代的杂芳基；X1为O，并且-------为双键；并且每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自为氢。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂芳基。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为任选取代的二环杂芳基。
15.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；X1为O，并且-------为双键；并且每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自为氢。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂环基。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中R1为任选取代的二环杂环基。
18.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Y1为C；R2a为氢、卤素或未取代的C1-4烷基；R2b为氢、卤素或未取代的C1-4烷基；并且R2c为氢、卤素或未取代的C1-4烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R2a、R2b和R2c各自为氢。
20.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Y1为N；R2a不存在；R2b为氢、卤素或未取代的C1-4烷基；并且R2c为氢、卤素或未取代的C1-4烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R2b和R2c各自为氢。
22.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每个R4a和每个R4b各自为氢；Y4为C(Y1a)并且
Figure FDA0002551989930000041
为单键；R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自为氢；X2为O；并且A1为任选取代的双环[1.1.1]戊基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中A1为未取代的双环[1.1.1]戊基。
24.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每个R4a和每个R4b各自为氢；Y4为C(Y1a)并且
Figure FDA0002551989930000042
为单键；R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自为氢；X2为O；并且A1为任选取代的苯基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中A1为未取代的苯基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R6为任选取代的苯基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中R6为任选取代的单环杂芳基。
28.根据权利要求25所述的化合物，其中R6为任选取代的单环杂环基。
29.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每个R4a和每个R4b各自为氢；Y4为C(Y1a)并且
Figure FDA0002551989930000051
为单键；R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自为氢；X2为O；并且A1为任选取代的单环杂芳基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中A1为未取代的单环杂芳基。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R6为任选取代的苯基。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中R6为任选取代的单环杂芳基。
33.根据权利要求30所述的化合物，其中R6为任选取代的单环杂环基。
34.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每个R4a和每个R4b各自为氢；Y4为C，
Figure FDA0002551989930000052
为双键，并且R5d不存在；R5a、R5b、R5c、R5e、R5f、R5g和R5h各自为氢；X2为O；并且A1为任选取代的双环[1.1.1]戊基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中A1为未取代的双环[1.1.1]戊基。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R6为任选取代的苯基。
37.根据权利要求35所述的化合物，其中R6为任选取代的单环杂芳基。
38.根据权利要求35所述的化合物，其中R6为任选取代的单环杂环基。
39.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每个R4a和每个R4b各自为氢；Y4为C，
Figure FDA0002551989930000053
为双键，并且R5d不存在；R5a、R5b、R5c、R5e、R5f、R5g和R5h各自为氢；X2为O；并且A1为任选取代的苯基。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中A1为未取代的苯基。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R6为任选取代的苯基。
42.根据权利要求40所述的化合物，其中R6为任选取代的单环杂芳基。
43.根据权利要求40所述的化合物，其中R6为任选取代的单环杂环基。
44.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每个R4a和每个R4b各自为氢；Y4为C，
Figure FDA0002551989930000061
为双键，并且R5d不存在；R5a、R5b、R5c、R5e、R5f、R5g和R5h各自为氢；X2为O；并且A1为任选取代的单环杂芳基。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中A1为未取代的单环杂芳基。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中R6为任选取代的苯基。
47.根据权利要求45所述的化合物，其中R6为任选取代的单环杂芳基。
48.根据权利要求45所述的化合物，其中R6为任选取代的单环杂环基。
49.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002551989930000062
Figure FDA0002551989930000071
Figure FDA0002551989930000081
Figure FDA0002551989930000091
Figure FDA0002551989930000101
或其可药用盐。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中每个R3a、每个R3b、R3c、R3d、每个R3e、每个R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自为氢。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自为氢。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中R2a、R2b和R2c各自为氢。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂芳基；A1为未取代的双环[1.1.1]戊基；并且R6为取代的单环杂芳基。
54.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂芳基；A1为未取代的苯基；并且R6为取代的单环杂芳基。
55.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂芳基；A1为未取代的单环杂芳基；并且R6为取代的单环杂芳基。
56.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的双环杂芳基；A1为未取代的双环[1.1.1]戊基；并且R6为取代的单环杂芳基。
57.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的双环杂芳基；A1为未取代的苯基；并且R6为取代的单环杂芳基。
58.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的双环杂芳基；A1为未取代的单环杂芳基；并且R6为取代的单环杂芳基。
59.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂环基；A1为未取代的双环[1.1.1]戊基；并且R6为取代的单环杂芳基。
60.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂环基；A1为未取代的苯基；并且R6为取代的单环杂芳基。
61.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂环基；A1为未取代的单环杂芳基；并且R6为取代的单环杂芳基。
62.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的双环杂环基；A1为未取代的双环[1.1.1]戊基；并且R6为取代的单环杂芳基。
63.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的双环杂环基；A1为未取代的苯基；并且R6为取代的单环杂芳基。
64.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的双环杂环基；A1为未取代的单环杂芳基；并且R6为取代的单环杂芳基。
65.根据权利要求52所述的化合物，其中R1选自氢、未取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、氰基、未取代的卤代-C1-6烷基、氨基、单取代的C1-6烷基氨基基团和二取代的C1-6烷基氨基基团；A1为未取代的双环[1.1.1]戊基；并且R6为取代的单环杂芳基。
66.根据权利要求52所述的化合物，其中R1选自氢、未取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、氰基、未取代的卤代-C1-6烷基、氨基、单取代的C1-6烷基氨基基团和二取代的C1-6烷基氨基基团；A1为未取代的苯基；并且R6为取代的单环杂芳基。
67.根据权利要求52所述的化合物，其中R1选自氢、未取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、氰基、未取代的卤代-C1-6烷基、氨基、单取代的C1-6烷基氨基基团和二取代的C1-6烷基氨基基团；A1为未取代的单环杂芳基；并且R6为取代的单环杂芳基。
68.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂芳基；A1为未取代的双环[1.1.1]戊基；并且R6为取代的单环杂环基。
69.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂芳基；A1为未取代的苯基；并且R6为取代的单环杂环基。
70.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂芳基；A1为未取代的单环杂芳基；并且R6为取代的单环杂环基。
71.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的双环杂芳基；A1为未取代的双环[1.1.1]戊基；并且R6为取代的单环杂环基。
72.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的双环杂芳基；A1为未取代的苯基；并且R6为取代的单环杂环基。
73.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的双环杂芳基；A1为未取代的单环杂芳基；并且R6为取代的单环杂环基。
74.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂环基；A1为未取代的双环[1.1.1]戊基；并且R6为取代的单环杂环基。
75.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂环基；A1为未取代的苯基；并且R6为取代的单环杂环基。
76.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的单环杂环基；A1为未取代的单环杂芳基；并且R6为取代的单环杂环基。
77.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的双环杂环基；A1为未取代的双环[1.1.1]戊基；并且R6为取代的单环杂环基。
78.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的双环杂环基；A1为未取代的苯基；并且R6为取代的单环杂环基。
79.根据权利要求52所述的化合物，其中R1为任选取代的双环杂环基；A1为未取代的单环杂芳基；并且R6为取代的单环杂环基。
80.根据权利要求52所述的化合物，其中R1选自氢、未取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、氰基、未取代的卤代-C1-6烷基、氨基、单取代的C1-6烷基氨基基团和二取代的C1-6烷基氨基基团；A1为未取代的双环[1.1.1]戊基；并且R6为取代的单环杂环基。
81.根据权利要求52所述的化合物，其中R1选自氢、未取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、氰基、未取代的卤代-C1-6烷基、氨基、单取代的C1-6烷基氨基基团和二取代的C1-6烷基氨基基团；A1为未取代的苯基；并且R6为取代的单环杂环基。
82.根据权利要求52所述的化合物，其中R1选自氢、未取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、氰基、未取代的卤代-C1-6烷基、氨基、单取代的C1-6烷基氨基基团和二取代的C1-6烷基氨基基团；A1为未取代的单环杂芳基；并且R6为取代的单环杂环基。
83.根据权利要求53至67中任一项所述的化合物，其中所述单环杂芳基选自吡啶、嘧啶、三唑、异噁唑、噁唑、咪唑和吡唑。
84.根据权利要求68至82中任一项所述的化合物，其中所述单环杂环基选自1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮和1,2,3-噁二唑-5(2H)-酮。
85.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002551989930000141
Figure FDA0002551989930000151
Figure FDA0002551989930000161
Figure FDA0002551989930000171
Figure FDA0002551989930000181
Figure FDA0002551989930000191
Figure FDA0002551989930000201
Figure FDA0002551989930000211
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-7-(2-(4-(4-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-2-(3-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-2-(3-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(5S)-2-(3-(6-(1-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-2-(3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-2-(3-(4-甲氧苯基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-4-(5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-2-甲氧基-4-(5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-2-甲氧基-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-2-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-2-(3-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基腈；
(S)-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基腈；
(S)-2-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；
(S)-4-(5-(7-(2-(4-(4-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-3-(5-(7-(2-(4-(4-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-2-甲氧基-4-(5-(7-(2-(4-(4-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-2-甲氧基-5-(5-(7-(2-(4-(4-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯基腈；
(S)-3-甲基-5-(4-(1-(2-(7-(3-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；
(S)-3-甲基-5-(4-(1-(2-(7-(3-吗啉代-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；
(S)-3-甲基-5-(4-(1-(2-(6-氧代-7-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；以及
(S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮，或其可药用盐。
86.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002551989930000241
和(S)-2-(3-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮，或其可药用盐。
87.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002551989930000242
或其可药用盐。
88.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002551989930000251
或其可药用盐。
89.一种化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002551989930000252
或其可药用盐。
90.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1-88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
91.有效量的根据权利要求1-88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求90所述的药物组合物在制备用于改善或治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、结肠癌、骨髓性白血病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、间充质源的癌症、恶性毒瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、肾癌、肝细胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺未分化癌和多发性神经纤维瘤。
92.有效量的根据权利要求1-88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求90所述的药物组合物在制备用于抑制恶性赘生物或肿瘤的复制的药物中的用途，其中所述恶性赘生物或肿瘤归因为选自以下的癌症：肺癌、胰腺癌、结肠癌、骨髓性白血病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、间充质源的癌症、恶性毒瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、肾癌、肝细胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺未分化癌和多发性神经纤维瘤。
93.有效量的根据权利要求1-88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求90所述的药物组合物在制备用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的药物中的用途。
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